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WO2008018427A1 - Aminophosphoric acid ester derivative and s1p receptor modulator containing the same as active ingredient - Google Patents

Aminophosphoric acid ester derivative and s1p receptor modulator containing the same as active ingredient Download PDF

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WO2008018427A1
WO2008018427A1 PCT/JP2007/065397 JP2007065397W WO2008018427A1 WO 2008018427 A1 WO2008018427 A1 WO 2008018427A1 JP 2007065397 W JP2007065397 W JP 2007065397W WO 2008018427 A1 WO2008018427 A1 WO 2008018427A1
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WO
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chemical
general formula
compound
amino
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Yasushi Kohno
Kiyoshi Fujii
Tatsuhiro Saito
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the present invention relates to a highly safe amino acid ester derivative useful as a SIP (sphingosine monophosphate) receptor modulator, a salt and a hydrate thereof.
  • SIP sphingosine monophosphate
  • Sphingosine mono 1-phosphate (S1P) is considered to be only an intermediate metabolite in sphingosine metabolism! /, But has the effect of promoting cell proliferation and controlling cell motility functions.
  • S1P Sphingosine mono 1-phosphate
  • This lipid has both an action as an intracellular second messenger and two actions as an intercellular mediator. In particular, research on the action as an intercellular mediator has been actively conducted.
  • G protein-coupled receptor Endothelial
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • Edg_l Differentiation Gene
  • Edg_3 Edg_5, Edg-6 and Edg-8, each of which is SIP, SIP, SIP, SIP, S1P.
  • S 1P receptor modulators exhibiting agonistic or antagonistic activity on this receptor exert their effectiveness against various diseases.
  • S 1P receptor modulators exhibiting agonistic or antagonistic activity on this receptor exert their effectiveness against various diseases.
  • a compound acting on Edg-5 is effective for arteriosclerosis, renal fibrosis, pulmonary fibrosis, and liver fibrosis.
  • Patent Document 2 Chronic bronchial asthma, diffuse hamartoma pulmonary vascular myomatosis, adult respiratory distress syndrome (ARD S), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer, hypersensitivity It is effective as a treatment and prevention agent for respiratory diseases such as pneumonitis (Patent Document 2) It is disclosed.
  • compounds with Edg-1 agonist action may be obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, Birja's disease, diabetic neuropathy peripheral arterial disease, sepsis, vasculitis, nephritis, pneumonia, cerebral infarction, myocardium Infarction, edema disease, arteriosclerosis, hemorrhoids, varicose veins such as anal fissure, fistula, dissecting aortic aneurysm, angina pectoris, DIC, pleurisy, congestive heart failure, multiple organ failure, failure, burn, ulcerative It is effective as a treatment and prevention agent for colitis, Crohn's disease, heart transplantation, kidney transplantation, skin transplantation, liver transplantation, bone marrow transplantation, osteoporosis, chronic hepatitis, cirrhosis, chronic renal failure, and glomerulosclerosis.
  • Patent Document 3 proposes the treatment and prevention agent for colitis, Crohn's
  • Non-Patent Document 4 Non-Patent Document 5
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, lupus nephritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's disease, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I and type II diabetes, Crohn's disease
  • allergic diseases such as atopic dermatitis, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic contact dermatitis, inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease or ulcerative colitis
  • Patent Document 4 a phosphoric acid derivative similar to the above (Patent Document 4) and (Patent Document 5) is also disclosed in (Patent Document 6) as an S1P receptor antagonist.
  • Patent Documents 7 to 62 various compounds such as amino alcohol derivatives, phosphate ester derivatives, and carboxylic acid derivatives
  • the S1P receptor is greatly involved in immune cells such as leukocytes and the immune system.
  • S1P receptor agonists with such a wide variety of medical uses, there is a great deal of attention, and all S1P receptor agonists are not always desired for the living body. ! /, Does not provide any action! / ... For example, clinical trials have shown the effectiveness of suppressing organ transplant rejection! /, S1P receptor agonists have seen bradycardia as a side effect after administration, and this action is directed against S1P receptors. There are also reports of non-patent literature 6 and non-patent literature 7! There are also reports that agonists for the S1P receptor inhibit myocardial blood flow (Non-patent Document 8), cerebral artery spasm (Non-patent Document 9), and pulmonary edema (Non-patent Document 10).
  • Patent Document 1 WO0198301
  • Patent Document 2 WO03020313 Nonfret
  • Patent Document 3 WO02092068 Nonfret
  • Patent document 4 WO0218395
  • Patent Document 5 WO02076995 Nonfret
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2003-137894
  • Patent Document 7 WO03040097 Nonfret
  • Patent Document 8 WO02064616 Nonfret
  • Patent Document 9 WO02062389 Nonfret
  • Patent Document 10 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2002-316985
  • Patent Document 11 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-267936
  • Patent Document 12 WO03051876
  • Patent document 13 WO03061567 non-fret
  • Patent Document 14 WO03062248 Nonfret
  • Patent Document 15 WO03062252 Nonfret
  • Patent Document 16 WO03073986
  • Patent Document 17 WO03074008 Nonfret
  • Patent Document 18 WO03105771 Nonfret
  • Patent Document 19 WO04010949 Nonfret
  • Patent Document 20 WO04024673 Nonfret
  • Patent Document 21 WO04058149 Nonfret
  • Patent Document 22 WO04071442 pamphlet Patent Document 23: WO04096752 Nonfret Patent Document 24: WO04096757 Nonfret Patent Document 25: WO04103279 Nonfret Patent Document 26: WO04103306 Nonfret Patent Document 27: WO04103309 Nonfret Patent Document 28: WO04110979 Nonfret Patent Document Patent Document 30: WO04074297 Nonfret Patent Document 31: WO05014603 Nonfret Patent Document 32: WO05020882 Nonfret Patent Document 33: WO04002531 Nonfret Patent Document 34: WO05032465 Nonfret Patent Document 35: WO04113330 WO05041899 Nonfret Patent Document 36: WO05058848 Nonfret Patent Document 37: WO05070886 Nonfret Patent Document 38: WO05082089 Nonfret Patent Document 39: WO05082841 Nonfret Patent Document 40: WO05021503 Non
  • Patent Document 52 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-307439
  • Patent Document 53 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-307440
  • Patent Document 54 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-307441
  • Patent Document 55 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-307442
  • Patent Document 56 WO0604 Plate No. 5
  • Patent Document 57 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-137208
  • Patent Document 58 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-41867
  • Patent Document 59 JP-A-2005-47899
  • Patent Document 60 WO05040091 Pamphlet
  • Patent Document 61 WO05063671 Nonfret
  • Patent Document 62 WO05079788 Non-fret
  • Non-patent literature l Y. Takuma et al., Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3 (2001).
  • Non-Patent Document 2 Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845, 19 (1998).
  • Non-patent document 3 H. Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res. Commun., 190, 1104 (1993).
  • Non-patent document 4 S. Mandala et al., Science, 296, 346 (2002).
  • Non-Patent Document 5 V. Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277, 21453 (2002).
  • Non-Patent Document 6 M. G. Sanna et al., J. Biol. Chem., 279, 13839 (2004).
  • Non-Patent Document 7 M. Forrest et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 309, 758 (2004).
  • Non-Patent Document 8 B. Levkau et al., Circulation, 110, 3358 (2004).
  • Non-Patent Document 9 S. Salomone et al., Eur. J. Pharmacol. 469, 125 (2003).
  • Non-Patent Document 10 Y. Gon et al., PNAS 102, 9270 (2005).
  • the problem to be solved by the present invention is that the agonist action on S1P weakens S1P and / or
  • the present inventors have an agonist action on SIP and / or SIP receptor, and on S1P receptor
  • R 1 represents a chlorine atom or a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted by halogen;
  • R 2 represents a fluorine atom or a chlorine atom;
  • a chain alkyl group, X represents an oxygen atom or sulfur atom, ⁇ represents 2 or 3]
  • aminophosphate derivative represented by the formula: a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof;
  • R 1 represents a chlorine atom or a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be halogen-substituted
  • R 2 represents a fluorine atom or a chlorine atom
  • A represents a halogen atom
  • X represents Oxygen atom or sulfur atom
  • n represents 2 or 3
  • R 3 represents a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 6 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group
  • the aminoamino acid ester derivative according to 1) which is produced by a step of reacting the compound represented by formula (1) and a step of treating the product obtained by the above step with acid decomposition or halogenosilane, is pharmacologically acceptable. Its salt or its hydrate,
  • An S1P receptor modulator comprising as an active ingredient the aminomino ester derivative according to any one of 1) to 5), a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical comprising the amino acid ester derivative according to any one of 1) to 5), a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention has been found that a novel aminomino ester derivative has an excellent S1P receptor modulating action.
  • Such compounds with S 1P receptor modulating action are arteriosclerosis, obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, renal fibrosis, hepatic fibrosis, chronic bronchial asthma, diffuse hamartoma pulmonary vascular Myomatosis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer, hypersensitivity pneumonitis, Birja's disease, diabetic neurobaty Arterial disease, sepsis, vasculitis, nephritis
  • the linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms of R 1 and R 3 is a methyl group, an ethyl group, or an n-propyl group.
  • the no and the rogen of the "may be substituted with a norogen! / Lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms" of R 1 are a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 1 is preferably an ethyl group, a propyl group or a trifluoromethyl group, and more preferably a trifluoromethyl group.
  • X is a sulfur atom.
  • S is preferable.
  • the configuration of R 3 is the synthesis route B (compound (12) described later). It is preferable that the configuration is produced as a main product.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt in the present invention include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt and aluminum salt.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced, for example, by the route A as shown below.
  • Step A-1 Can be produced by acting in the presence of a base (step A-1).
  • the reaction is carried out using methanol, ethanol, 1,4 dioxane, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF) or the like as a reaction solvent, sodium hydride, potassium hydride, etc. , Sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert butoxide, potassium carbonate, etc., and the reaction temperature is preferably 0 ° C to under reflux with heating. Can be performed at 80 ° C to 100 ° C.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • the reaction solvent is methanol, ethanol, 1,4 dioxane, D MF, DMSO, THF, etc. can be used and the reaction temperature can be 0 ° C to heating under reflux.
  • potassium hydroxide as a base and to act at 50 ° C. in an ethanol solvent.
  • the compound according to the present invention is preferably an optically active compound! /, But there is no particular limitation on the timing of optical resolution. At this stage, optical resolution is performed by HPLC using a chiral column. It is also possible to obtain a compound having an asymmetric center.
  • R 5 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, X and n are as described above]
  • a general method for converting a carboxyl group into force rubamate can be used.
  • a method consisting of a combination of chloroethyl carbonate and NaN, oxalyl chloride and NaN, or a method using only diphenyl phosphate azide (DPPA) can be used.
  • diphenyl phosphate azide is heated to reflux in a solvent such as benzene and toluene in the presence of an organic base such as triethylamine.
  • optical resolution can be performed by HPLC using a chiral column to obtain a desired compound having an asymmetric center.
  • the compound represented by general formula (5) can be produced by reducing the compound represented by general formula (5) (step A-4).
  • metals such as diisobutylaluminum hydride ((iBu) A1H), sodium borohydride (NaBH), lithium borohydride (LiBH), lithium aluminum hydride (LiAlH)
  • a hydrogen complex compound preferably LiBH
  • the reaction night solvent is THF, 1,4-dioxax
  • optical resolution can be performed by HPLC using a chiral column to obtain a compound having a desired asymmetric center.
  • R 6 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group, X and n are as described above]
  • reaction is carried out at 0 ° C to room temperature in the presence of carbon tetrabromide and pyridine in the absence of solvent or in a small amount of methylene chloride, chloroform, acetonitrile, ethyl acetate, THF, ether or the like as a solvent. Can do.
  • the compound represented by the general formula (1) is obtained by treating the compound represented by the general formula (7) with an acid digestion or a halogenosilane such as trimethylsilyl bromide or trimethylsilyl iodide. Can be manufactured (Step A-6).
  • the acid decomposition reaction can be carried out with heating under reflux in an inorganic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, or in a mixed solution of an organic solvent such as methanol or ethanol and an inorganic acid.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • an organic solvent such as methanol or ethanol and an inorganic acid.
  • acetonitrile, methylene chloride, etc. are used as reaction solvents, and trimethylenosilylolebamide, trimethylsilyl chloride and sodium methyl bromide and sodium bromide or sodium iodide at 0 ° C to room temperature. Act.
  • the compound represented by can also be produced by synthetic route B.
  • 1,4 dioxane, THF, ether or the like is used as a reaction solvent, and a base such as n-butylenolithium or lithium diisopropylamide, preferably n-butyllithium is used, and the general formula (12) is used at 78 ° C.
  • a base such as n-butylenolithium or lithium diisopropylamide, preferably n-butyllithium is used, and the general formula (12) is used at 78 ° C.
  • the compound represented by the general formula (2) is allowed to react at 78 ° C. and react while gradually raising the temperature to room temperature.
  • the compound represented by the general formula (5a) is obtained by acid-decomposing the compound represented by the general formula (11), and then replacing the nitrogen atom with a t-butoxycarbonyl group (Boc group). It can be manufactured by protecting it (Step B-2).
  • the reaction is carried out using methanol, ethanol, THF, 1,4 dioxane, ethyl acetate, preferably 1,4 dioxane containing hydrochloric acid in which hydrochloric acid is dissolved under heating and refluxing, and then neutralized with a base.
  • methanol, ethanol, THF, 1,4 dioxane, ethyl acetate, preferably 1,4 dioxane containing hydrochloric acid in which hydrochloric acid is dissolved under heating and refluxing and then neutralized with a base.
  • ethyl acetate, THF, DMF, 1,4-dioxane, methylene chloride, chloroform, methanol, ethanol, acetonitrile, etc. as the solvent, and let Boc react at 0 ° C to room temperature. It is preferable.
  • the compound represented by the general formula (6a) can be produced by reducing the compound represented by the general formula (5a) (step B-3).
  • the reaction is carried out by using an alkylborane derivative such as borane or 9 BBN, or (iBu) A1H, NaBH,
  • Metal hydride complex compounds such as LiBH and LiAlH, preferably LiBH, are used as the reaction night solvent.
  • THF 1,4 dioxane
  • ethanol 1,4 dioxane
  • methanol preferably at room temperature.
  • the compound represented by the general formula (7a) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (6a) with the compound represented by the general formula (10). (Process B 4). [0084] The reaction is performed in the presence of carbon tetrabromide and pyridine in the absence of a solvent or in a small amount of methylene chloride, chloroform, acetonitrile, ethyl acetate, THF, ether, or the like as a solvent at 0 ° C to room temperature. Can do.
  • the method for synthesizing the compound represented by the general formula (2) can be produced by the method described in each of the non-frets of WO03029184, WO03029205, WO04026817, WO04074297, and WO050444780. it can.
  • the compound of the present invention can be used for arteriosclerosis, obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, renal fibrosis, hepatic fibrosis, chronic bronchial asthma, diffuse hamartoma pulmonary vascular myomatosis, adult Respiratory distress syndrome (ARDS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer, hypersensitivity pneumonitis, Birja's disease, diabetic neurobaty's peripheral arterial disease, Sepsis, vasculitis, nephritis, pneumonia, cerebral infarction, myocardial infarction, edematous disease, varicose vein, dissecting aortic aneurysm, angina pectoris, DIC, pleurisy, congestive heart failure, multiple organ failure, illness, burn, ulcerative Treatment and prevention of colitis, Crohn's disease, etc., and prevention or treatment of
  • the required dosage will of course vary depending on the mode of administration, the particular condition being treated and the effect desired. In general, a daily dosage of about 0.03 to 2.5 mg per kg of body weight is preferred.
  • the indicated daily dose in mammals, eg, humans, is in the range of about 0.5 mg to about 10 mg, preferably administered in divided doses or delayed form no more than 4 times daily.
  • Suitable unit dosage forms for oral administration contain about;! -50 mg of active ingredient.
  • the compounds of the invention may be administered by any conventional route, in particular enterally, for example orally, for example in tablet or capsule form, or parenterally, for example in injectable solution or suspension form. It can be administered topically, for example in the form of a lotion, gel, ointment or cream, or in the form of a nasal or suppository.
  • a pharmaceutical composition comprising a free form or pharmaceutically acceptable salt form of a compound of the present invention together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent is conventionally used by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. In a specific way Can be manufactured.
  • the present invention exhibits a higher effect when used in combination with an immunosuppressive agent and / or a drug having an anti-inflammatory action based on other mechanisms.
  • Substances that can be used in combination include acute or chronic rejection of allogeneic and xenografts, immunosuppressive agents used for the treatment and prevention of inflammatory diseases and autoimmune diseases, immunosuppressive agents with immunomodulating effects and / or anti-inflammatory, malignant It is an anti-inflammatory agent having cell growth inhibition.
  • the compound in the non-frets of WO03029184, WO03029205, W004026817, WO04074297, and WO050444780 can be used.
  • (5S) -3 6-diethoxy-1-5-isopropylinole 2-methyl-1-2,5-dihydrovirazine
  • (5S) -3 6-dimethoxy-1-5-isopropylinole 2-methyl-1-2,5- Dihydropyrazine
  • (5S) -2-arylinole 3,6-diethoxy-5-isopine pinole 2,5-dihydropyrazine are obtained from Ulrich Shollkopf et.al Synthesis 969 (1981) and C hunrong Ma et.al., J. Org. Chem., 66, 4525 (2001).
  • the intermediates newly synthesized based on the experimental procedures described in these references are described below as reference examples.
  • the product of interest was obtained as a light brown oil by reacting 3 propylphenol and 2 chloroguchi 4 fluorobenzaldehyde by the same experimental procedure as in Reference Example 1 of WO030291 84 pamphlet.
  • the target product was obtained as a colorless oil by sequentially reacting the compound of Reference Example 6 with Reference Example 10 and the same experimental procedure as Reference Example 11.
  • the target product was obtained as a colorless oil by reacting the compound of Reference Example 9 by the same experimental procedure as in Reference Example 327 of WO04074297 pamphlet.
  • the target product was obtained as a colorless oil by reacting the compound of Reference Example 11 in the same manner as in Reference Example 164 of the pamphlet of WO03029184.
  • the target product was obtained as a pale yellow oil by reacting the compound of Reference Example 12 in the same experimental manner as Reference Example 164 of the pamphlet of WO03029184.
  • the target product was obtained as a colorless oil by reacting the compound of Reference Example 14 in the same experimental manner as Reference Example 164 of the pamphlet of WO03029184.
  • the target product was obtained as a yellow oil by reacting the compound of Reference Example 15 in the same experimental manner as in Reference Example 164 of WO03029184 pamphlet.
  • Example 9 The compound of Example 9 was reacted in the same manner as in Example 12 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • the target product was obtained as a colorless oil by reacting the compound of Example 10 in the same manner as in Example 12.
  • Example 2 The compound of Example 2 was reacted in the same manner as in Example 12 to obtain an ester, and then this ester was reacted in the same manner as in Example 16 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 3 The compound of Example 3 was reacted in the same manner as in Example 12 to obtain an ester, and then this ester was reacted in the same manner as in Example 16 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 4 The compound of Example 4 was reacted in the same manner as in Example 12 to obtain an ester, and then this ester was reacted in the same manner as in Example 16 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 5 The compound of Example 5 was reacted in the same manner as in Example 12 to obtain an ester, and then this ester was reacted in the same manner as in Example 16 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 6 The compound of Example 6 was reacted in the same manner as in Example 12 to obtain an ester, and then this ester was reacted in the same manner as in Example 16 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 7 The compound of Example 7 was reacted in the same manner as in Example 12 to obtain an ester, and then this ester was reacted in the same manner as in Example 16 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 8 The compound of Example 8 was reacted in the same manner as in Example 12 to obtain an ester, and then this ester was reacted in the same manner as in Example 16 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 13 The compound of Example 13 was reacted in the same manner as in Example 16 to obtain the target product as a colorless oil.
  • Example 15 The compound of Example 15 was reacted in the same manner as in Example 16 to obtain the target product as a colorless oil.
  • Example 11 The compound of Example 11 was reacted in the same manner as in Example 12 to obtain an ester, and then this ester was reacted in the same manner as in Example 16 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 17 The compound of Example 17 was reacted in the same manner as in Example 28 to obtain the target product as a colorless oil.
  • Example 18 The compound of Example 18 was reacted in the same manner as in Example 28 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 19 The compound of Example 19 was reacted in the same manner as in Example 28 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 20 The compound of Example 20 was reacted in the same manner as in Example 28 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 21 The compound of Example 21 was reacted in the same manner as in Example 28 to obtain the desired product as a yellow oil.
  • Example 23 The compound of Example 23 was reacted in the same manner as in Example 28 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 24 The compound of Example 24 was reacted in the same manner as in Example 28 to obtain the target product as a colorless oil.
  • Example 25 The compound of Example 25 was reacted in the same manner as in Example 28 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • the target product was obtained as a colorless oil by reacting the compound of Example 26 in the same manner as in Example 28.
  • Example 27 The compound of Example 27 was reacted in the same manner as in Example 28 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 28 To a solution of the compound of Example 28 (533 mg) in acetonitrile (8 mL), iodine trimethylsilane (478 a L) was added dropwise under an argon atmosphere under ice cooling, followed by stirring for 30 minutes under ice cooling. Water (100 mL) was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes under ice-cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed thoroughly with water and ethyl acetate and dried to obtain the desired product (310 mg) as a white powder.
  • Example 29 The compound of Example 29 was reacted in the same manner as in Example 40 to obtain the target product as a white powder.
  • Example 3300 was reacted with the reaction in the same manner as Example 4400, and the target product was white and white powder powder. And obtained. .
  • Elemental element analysis Actual measured values CC 4477..8833 %%, HH 44..3333 %%, NN 33..0022 %%, CC HH CC11FF NNOO PP..11 // 22 HH OO as total
  • Example 31 The compound of Example 31 was reacted in the same manner as in Example 40 to obtain the target product as a white powder.
  • Example 33 The compound of Example 33 was reacted in the same manner as in Example 40 to obtain the target product as a white powder.
  • Example 35 The compound of Example 35 was reacted in the same manner as in Example 40 to obtain the target product as a pale yellow powder.
  • H-NMR (DMSO-d-dTFA, 400 MHz): ⁇ 0.86 (3 ⁇ , t, J 7.3 Hz), 1.17 (3H, s), 1.
  • Example 36 The compound of Example 36 was reacted in the same manner as in Example 40 to obtain the target product as a white powder.
  • Example 37 The compound of Example 37 was reacted in the same manner as in Example 40 to obtain the target product as a white powder.
  • Example 39 The compound of Example 39 was reacted in the same manner as in Example 40 to obtain the target product as a white powder.
  • Example 16 After reacting the compound of Example 57 in the same manner as in Example 16, the obtained compound was converted to a phosphate ester in the same manner as in Example 28 and then reacted in the same manner as in Example 40 to obtain the target product as a white powder. It was.
  • hSIP receptor expression CHO-K1 cells (hSIP receptor expression CHO-K1 cells, hSIP) subcultured in Ham's F-12 medium containing 10% urine fetal serum and 400 g / mL Geneticin Receptor-expressing CHO-K1 cells and hSIP receptor-expressing CHO-K1 cells) were used. hSIP
  • CHO-K1 cells are 7 X 10 4 cells / well, hSIP receptor expression CHO-
  • K1 cells were seeded in 96-well black clear bottom culture plates (BD Falcon) at 10 4 cells / well and cultured overnight at 37 ° C and 5% CO. Aspirate the medium in the well and add the attached reagent (Loading buffer) to the Calcium Kit_Fluo3 reagent (Dojindo Laboratories) as a Ca 2+ -binding fluorescent indicator, under conditions of 37 ° C and 5% CO. Incubated for 80 minutes. After incubation, the wells were washed with PBS, the attached reagent (Recording buffer) was added to the Calcium Kit_Fluo3 reagent, and incubated at 37 ° C, 5% CO for 20 minutes.
  • the attached reagent Recording buffer
  • the fluorescence intensity at an excitation wavelength of 485 nm and a detection wavelength of 525 nm was measured using a microplate fluorescence spectrophotometer (FLEX Station, molecular device).
  • EC values were determined using PRISM software (GraphPad) as the intracellular calcium mobilization inducing action of the test compounds. For 10 nmol / L> EC value ⁇ lnmol / L, +, lnmol
  • S1P receptor modulatory compounds are arteriosclerosis, obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, renal fibrosis, liver fibrosis, chronic bronchial asthma, diffuse hamartoma pulmonary vasculature Myomatosis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer, hypersensitivity pneumonitis, Birja's disease, diabetic neuropathy Arterial disease, sepsis, vasculitis, nephritis, pneumonia, cerebral infarction, myocardial infarction, edema disease, varicose vein, dissecting aortic aneurysm, angina, DIC, pleurisy, congestive heart failure, multiple organ failure, misplacement

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Description

明 細 書
ァミノリン酸エステル誘導体及びそれらを有効成分とする SIP受容体調節 剤
技術分野
[0001] 本発明は、 SIP (スフインゴシン 1 リン酸)受容体調節剤として有用な安全性の 高いァミノリン酸エステル誘導体、その塩及び水和物に関する。
背景技術
[0002] スフインゴシン一 1—リン酸（S1P)は、スフインゴシン代謝における中間代謝物にす ぎな!/、とみなされて!/、たが、細胞増殖促進作用や細胞運動機能の制御作用を有す ることが報告されるに至り、アポトーシス作用、細胞形態調節作用、血管収縮などの 多彩な生理作用を発揮する新しい脂質メディエーターであることが明らかとなってき ている (非特許文献 1、非特許文献 2)。この脂質は細胞内セカンドメッセンジャーとし ての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つ力 特に細胞間メ ディエーターとしての作用に関する研究が活発に行なわれており、細胞膜表面上に 存在する複数の G蛋白質共役型受容体 (Endothelial
Differentiation Gene, EDG)を介して情報伝達がなされていることが報告されている（ 非特許文献 1、非特許文献 3)。現在 S 1P受容体には Edg_l、 Edg_3、 Edg_5、 Edg-6 及び Edg-8の 5つのサブタイプが知られており、各々 SIP、 SIP、 S IP、 S IP、 S 1Pとも
1 3 2 4 5 呼ばれている。
[0003] これら S 1P受容体に対する様々な研究から、この受容体へのァゴニスト活性あるい はアンタゴニスト活性を示す、いわゆる S 1P受容体調節剤が多岐にわたる疾患に対 し有効性を発揮する報告がなされるようになった。例えば Edg-5(S1P )に作用する化 合物が動脈硬化症、腎線維症、肺線維症、肝線維症に有効であることが（特許文献 1 )に開示されている。又、 Edg-l(SlP )、 Edg-3(S1P )又は Edg_5へ作用する化合物が
1 3
、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群 (ARD S)、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性 肺臓炎などの呼吸器疾患の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献 2)に 開示されている。さらに Edg-1ァゴニスト作用を有する化合物が閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓血管炎、バージャ一病、糖尿病性ニューロバチ一の末梢動脈疾患、敗 血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核 、裂肛、痔ろうなどの静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、 DIC、胸膜炎、うつ血性心 不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、 皮膚移植、肝移植、骨髄移植、骨粗しょう、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球 体硬化症の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献 3)に開示されて!/、る
〇
[0004] さらに、 S1P受容体ァゴニスト活性を有する化合物が白血球の遊走を調節すること 力 非特許文献 4、非特許文献 5)に報告され、またこれらの非特許文献に紹介され た一連の誘導体が各種臓器移植、 GVHDに対する有効性以外に関節リウマチ、ル 一ブス腎炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、 I及 び II型糖尿病、クローン病などの自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻 炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症 性腸疾患或いは潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効であることが（特許文献 4、 特許文献 5)に開示されている。また、上記 (特許文献 4)ならびに（特許文献 5)に類 似したリン酸誘導体が S1P受容体拮抗薬として (特許文献 6)にも開示されている。最 近では、ァミノアルコール誘導体、リン酸エステル誘導体、カルボン酸誘導体など様 々な化合物が（特許文献 7〜62)に S1P受容体を中心とした SIP
1 1〜S1P受容体調節
5
剤として、あるいは免疫抑制剤として開示されてレ、る。
[0005] さらに S1P受容体については白血球などの免疫担当細胞や免疫系に大きく関与す
4
る臓器に極度に分布することから、免疫系への深い関与が示唆されており、実際に S LE、リウマチなどの自己免疫疾患や喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患 や炎症性疾患治療薬を目的に S1Pァゴニスト活性を有する化合物が（特許文献 30
4 、
35、 46)に開示されている。
[0006] このように多岐にわたる医学的用途の可能性を秘めた S1P受容体作動薬について は多くの関心が集められている力、すべての S1P受容体作動薬が必ずしも生体にとつ て望まし!/、作用を提供してくれるわけではな!/、。 たとえば、臨床試験におレ、て臓器移植拒絶反応を抑制する有用性が示されて!/、る S1P受容体ァゴニストが、投与後に副作用として徐脈が認められ、この作用に関して は S1P受容体に対するァゴニスト作用が起因して!/、るのではな!/、かと!/、つた報告もあ る (非特許文献 6、非特許文献 7)。また、 S1P受容体に対するァゴニストは心筋の血流 を阻害したり（非特許文献 8)、大脳動脈の攣縮 (非特許文献 9)、肺水腫 (非特許文 献 10) を引き起こすといった報告もある。
特許文献 1： WO0198301号パンフレツ卜
特許文献 2 :WO03020313号ノ ンフレット
特許文献 3： WO02092068号ノ ンフレット
特許文献 4 :WO0218395号パンフレツ卜
特許文献 5： WO02076995号ノ ンフレット
特許文献 6 :特開 2003— 137894号公報
特許文献 7： WO03040097号ノ ンフレット
特許文献 8 :WO02064616号ノ ンフレット
特許文献 9： WO02062389号ノ ンフレット
特許文献 10 :特開 2002— 316985号公報
特許文献 11 :特開 2003— 267936号公報
特許文献 12 :WO03051876号ノ ンフレット
特許文献 13 :WO03061567号ノ ンフレット
特許文献 14 :WO03062248号ノ ンフレット
特許文献 15： WO03062252号ノ ンフレット
特許文献 16： WO03073986号パンフレツ卜
特許文献 17： WO03074008号ノ ンフレット
特許文献 18 :WO03105771号ノ ンフレット
特許文献 19： WO04010949号ノ ンフレット
特許文献 20 :WO04024673号ノ ンフレット
特許文献 21： WO04058149号ノ ンフレット
特許文献 22： WO04071442号パンフレット 特許文献 23 : WO04096752号ノ ンフレット 特許文献 24:WO04096757号ノ ンフレット 特許文献 25： WO04103279号ノ ンフレット 特許文献 26： WO04103306号ノ ンフレット 特許文献 27： WO04103309号ノ ンフレット 特許文献 28: WO04110979号ノ ンフレット 特許文献 29: WO04113330号パンフレツ卜 特許文献 30:WO04074297号ノ ンフレット 特許文献 31： WO05014603号ノ ンフレット 特許文献 32： WO05020882号ノ ンフレット 特許文献 33:WO04002531号ノ ンフレット 特許文献 34:WO05032465号ノ ンフレット 特許文献 35:WO05041899号ノ ンフレット 特許文献 36： WO05058848号ノ ンフレット 特許文献 37： WO05070886号ノ ンフレット 特許文献 38： WO05082089号ノ ンフレット 特許文献 39:WO05082841号ノ ンフレット 特許文献 40:WO05021503号ノ ンフレット 特許文献 41： WO05040091号ノ ンフレット 特許文献 42:WO05085179号ノ ンフレット 特許文献 43: WO05118523号ノ ンフレット 特許文献 44:WO05014525号パンフレット 特許文献 45:WO06020951号ノ ンフレット 特許文献 46:WO06001463号パンフレット 特許文献 47:WO03029184号ノ ンフレット 特許文献 48： WO03029205号ノ ンフレット 特許文献 49:WO04026817号ノ ンフレット 特許文献 50:WO04074297号ノ ンフレット 特許文献 51： WO05021503号ノ ンフレット
特許文献 52：特開 2004— 307439号公報
特許文献 53：特開 2004— 307440号公報
特許文献 54 :特開 2004— 307441号公報
特許文献 55：特開 2004— 307442号公報
特許文献 56 : WO0604皿 5号ノ ンフレット
特許文献 57：特開 2004— 137208号公報
特許文献 58：特開 2005— 41867号公報
特許文献 59：特開 2005— 47899号公報
特許文献 60 : WO05040091号パンフレット
特許文献 61： WO05063671号ノ ンフレット
特許文献 62： WO05079788号ノ ンフレット
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発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明が解決しょうとする課題は、 S1Pに対するァゴニスト作用が弱ぐ S1P及び/
3 1 又は S1P受容体に対し優れたァゴニスト作用を有する副作用の少ないァミノリン酸ェ
4
ステル誘導体を提供することにある。
課題を解決するための手段 [0009] 本発明者らは、 SIP及び/又は SIP受容体にァゴニスト作用を有し、 S1P受容体に
1 4 3 対するァゴニスト作用の弱レ、安全性の高レ、化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結 果、新規なァミノリン酸エステル誘導体が上記目的を達成することを見出し、本発明 を完成した。
[0010] 即ち、本発明は
1) 一般式 (1)
[0011] [化 1]
Figure imgf000008_0001
[0012] [式中、 R1は塩素原子又はハロゲン置換してもよい炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基 を、 R2はフッ素原子又は塩素原子を、 は炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基を、 Xは 酸素原子又は硫黄原子を、 ηは 2又は 3を示す]
で表されるァミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和 物、
[0013] 2) 前記一般式（1)で表される化合物が、一般式（la)
[0014] [化 2]
Figure imgf000008_0002
[0015] [式中、 R3、 X及び nは前記定義に同じ]
で表される 1)記載のァミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又は その水和物、
[0016] 3) 前記一般式（1)又は（la)において R3がメチル基である 1)又は 2)に記載のァミノ リン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
[0017] 4) 前記一般式（1)で示される化合物が、
(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフエノキシ）フエ二ノレ] 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル、
(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二 ノレ] 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル、
(R)—2 アミノー 4— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフエノキシ）フエ二ノレ] 2—メチルブチルホスホン酸モノエステル、
(R)—2 アミノー 4— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二
Figure imgf000009_0001
(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 ェチノレフエ二ノレチォ）フエ二ノレ]— 2 メ チルペンチルホスホン酸モノエステル、
(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二 ノレ ] 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル、又は
(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二 ル ] 2—プロピルペンチルホスホン酸モノエステルである 1 )記載のアミノリン酸エス テル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
[0018] 5)—般式 (2)
[0019] [化 3]
Figure imgf000009_0002
[0020] [式中、 R1は塩素原子又はハロゲン置換してもよい炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基 を、 R2はフッ素原子又は塩素原子を、 Aはハロゲン原子を、 Xは酸素原子又は硫黄 原子を、 nは 2又は 3を示す]
で表される化合物と一般式（12)
[0021] [化 4]
Figure imgf000009_0003
[0022] [式中、 R3は炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基を、 R4は炭素数 1〜6のアルキル基を 示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、酸分解し、 t ブトキシカルボ ニル基にて窒素原子を保護した後、還元する工程、一般式（10) P (OR6) (10)
3
[式中、 R6は炭素数 1〜 6のアルキル基又はベンジル基示す]
で表される化合物を反応させる工程、及び、前記工程により得られる生産物を酸分 解若しくはハロゲノシランにより処理する工程により製造される 1)記載のァミノリン酸 エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
[0023] 6) 1)〜5)の何れかに記載のァミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるそ の塩又はその水和物を有効成分とする S1P受容体調節剤。
[0024] 7) 1)〜5)の何れかに記載のァミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるそ の塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬に関する。
発明の効果
[0025] 本発明は、新規なァミノリン酸エステル誘導体が優れた S1P受容体調節作用を有 することを見出したものである。このような S 1P受容体調節作用を有する化合物は、 動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎繊維症、肝繊維症、慢性 気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群 (ARDS)、慢 性閉塞性肺疾患 (COPD)、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎 、バージャ一病、糖尿病性ニューロバチ一の末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎
、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、 DI C、胸膜炎、うつ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン 病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移 植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリトマ トーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、ァレ ルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予防又は治療 薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0026] 本発明において R1及び R3の炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基とは、メチル基、ェチ ル基、又は n-プロピル基である。
[0027] 本発明にお!/、て R1の「ノヽロゲン置換してもよ!/、炭素数 1〜3の低級アルキル基」の ノ、ロゲンとは、フッ素原子又は塩素原子である。 [0028] 高い安全性を得る目的から R1はェチル基、プロピル基又はトリフルォロメチル基が 好ましぐ更に好ましくはトリフルォロメチル基である。また、 はメチル基が好ましぐ nは 3であることが好ましい。
[0029] また、 S1P受容体に対する高いァゴニスト作用を得る目的から Xは、硫黄原子であ ること力 S好ましく、 R3の立体配置は、後述する合成経路 B (化合物（12)を使用する） により主生成物として製造される立体配置であることが好ましい。
[0030] 本発明において薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグ ネシゥム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられる。
[0031] 本発明によれば、一般式（1)で表される化合物は、例えば以下に示すような経路 A により製造することカでさる。
[0032] <合成経路 A〉
[0033] [化 5]
Figure imgf000011_0001
[0034] 合成経路 Aで一般式（3)
[0035] [化 6]
Figure imgf000011_0002
[0036] [式中、
Figure imgf000011_0003
R2、 R3、 R4、 X及び nは前述の通り] で表される化合物は、一般式（2)
[0037] [化 7]
Figure imgf000012_0001
[0038] [式中、 1^、 、 A、X及び nは前述の通り]
で表される化合物と一般式 (8)
[0039] [化 8]
C02R4
R3-< (8)
C02R4
[0040] [式中、 R3及び R4は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（ェ 程 A— 1)。
[0041] 反応は、メタノール、エタノール、 1 , 4 ジォキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO) 、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、テトラヒドロフラン（THF)などを反応溶媒とし て用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、 ナトリウム tーブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、 炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては 0°C〜加熱還流下、好まし くは 80°C〜 100°Cにて行うことができる。
[0042] 合成経路 Aで一般式 (4)
[0043] [化 9]
Figure imgf000012_0002
[0044] [式中、
Figure imgf000012_0003
R2、 R3、 R4、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（3)で表される化合物を加水分解することによって製造 すること力 Sできる（工程 A— 2)。
[0045] 反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液な どの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 1 , 4 ジォキサン、 D MF、 DMSO、 THFなどを用い、反応温度は 0°C〜加熱還流下に行うことができる。 特に水酸化カリウムを塩基として用いエタノール溶媒中、 50°Cにて作用させることが 好ましい。
[0046] 本発明に係る化合物は光学活性化合物であることが好まし!/、が、光学分割の時期 には特に制限はなぐこの段階でキラルカラムを用いた HPLCにて光学分割を行い、 望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。
[0047] 合成経路 1で一般式（5)
[0048] [化 10] nWX ^Tn NHCOzR5
(C 斗 (5)
R3
[0049] [式中、 R5は炭素数 1〜6のアルキル基を示し、
Figure imgf000013_0001
X及び nは前述の通 り]
で表される化合物は、一般式 (4)で表される化合物を Curtius転位させることによって 製造すること力 Sできる（工程 A— 3)。
[0050] 反応は、カルボキシル基を力ルバマートに変換する一般的手法を用いることができ る。例えばクロル炭酸ェチルと NaN、ォキザリルクロリドと NaNの組み合わせからなる 手法ゃジフエニルリン酸アジド（DPPA)のみを用いて行う手法を利用できる。好ましく はジフエニルリン酸アジドをトリエチルァミンなどの有機塩基存在下、ベンゼンゃトノレ ェン溶媒中加熱還流した後に、一般式（9)
R5OH (9)
[式中、 R5は前述の通り]
で表されるアルコールを加えて加熱撹拌を継続する力、、もしくはベンゼンやトルエン を留去後、一般式（9)で表されるアルコールを反応溶媒として用いて加熱還流下に 反応させること力 Sできる（工程 A— 3)。
[0051] この段階においてキラルカラムを用いた HPLCにて光学分割を行い、望みとする不 斉中心を有する化合物を得ることもできる。
[0052] 合成経路 Aで一般式（6) [0053] [化 11]
Figure imgf000014_0001
[式中、
Figure imgf000014_0002
R2、 R3、 R5、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（5)で表される化合物を還元することによって製造する ことができる（工程 A— 4)。
[0055] 反応は、ボランや 9 ボラビシクロ [3. 3.1]ノナン（9
Figure imgf000014_0003
誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（(iBu) A1H)、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH )、水素化ホウ素リチウム（LiBH )、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH )などの金属
4 4 4
水素錯化合物、好ましくは LiBHを用い、反応夜溶媒としては THF、 1 , 4ージォキサ
4
ンゃエタノール、メタノールなどを用い、 0°C〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行 うこと力 Sでさる。
[0056] またこの段階においてキラルカラムを用いた HPLCにて光学分割を行い、望みとす る不斉中心を有する化合物を得ることもできる。
[0057] 合成経路 Aで一般式（7)
[0058] [化 12]
Figure imgf000014_0004
[0059] [式中、 R6は炭素数 1〜6のアルキル基又はベンジル基を示し、
Figure imgf000014_0005
X及 び nは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（6)で表される化合物と一般式（10)
P (OR6) (10)
3
[式中、 R6は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程 A— 5)。
[0060] 反応は、四臭化炭素及びピリジンの存在下、無溶媒もしくは塩化メチレン、クロロホ ルム、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 THF、エーテルなどを溶媒として少量用い、 0°C 〜常温下にて行うことができる。 [0061] また、またこの段階にお!/、てもキラルカラムを用いた HPLCにて光学分割を行い、 望みとする不斉中心を有する化合物を得ることができる。
[0062] 合成経路 Aで一般式（1)で表される化合物は一般式（7)で表される化合物を酸分 解もしくはトリメチルシリルブロミド、トリメチルシリルョージドなどのハロゲノシランで処 理することによって製造することができる（工程 A— 6)。
[0063] 酸分解反応の場合、塩酸、臭化水素酸などの無機酸中、あるいはメタノール、エタ ノールなどの有機溶媒と無機酸との混合溶液中、加熱還流下に行うことができる。ま た好ましくはァセトニトリル、塩化メチレンなどを反応溶媒として用い、 0°C〜常温下に トリメチノレシリノレブ口ミド、トリメチルシリルョージドを用いるカ トルメチルシリルクロリド と臭化ナトリウム、又はヨウ化ナトリウムを作用させる。
[0064] 合成経路 Aで一般式（5)で表される化合物のうち、 R5力 ¾ ブチル基である化合物 、即ち一般式（5a)
[0065] [化 13] -
Figure imgf000015_0001
[0066] [式中、 Bocは t—ブトキシカルボ二ル基を示し、
Figure imgf000015_0002
R4、 X及び nは前述の通 り]
で表される化合物、
合成経路 Aで一般式（6)で表される化合物のうち、 R5力 ¾ーブチル基である化合物、 即ち一般式 (6a)
[0067] [化 14]
Figure imgf000015_0003
[0068] [式中、
Figure imgf000015_0004
R2、 R3、 X、 Boc及び nは前述の通り]
で表される化合物、
及び合成経路 Aで一般式（7)で表される化合物のうち、 R5力 ¾ーブチル基である化合 物、即ち一般式（7a) [0069] [化 15]
R,' ^¾¥'X' ^; ^' NHBoc
V U(CH2) 卿^ (7a)
R3
[0070] [式中、
Figure imgf000016_0001
R2、 R3、 R6、 X、 Boc及び nは前述の通り]
で表される化合物は合成経路 Bによっても製造することができる。
[0071] <合成経路 B>
[0072] [化 16]
Figure imgf000016_0002
[0073] 合成経路 Bで一般式（11)
[0074] [化 17]
Figure imgf000016_0003
[0075] [式中、
Figure imgf000016_0004
R2、 R3、 R4、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（2)で表される化合物と一般式（12)
[0076] [化 18]
Figure imgf000017_0001
[0077] [式中、 R3及び R4は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（ェ 程 B - 1)。
[0078] 反応は、 1 , 4 ジォキサン、 THF、エーテルなどを反応溶媒として用い、 n ブチ ノレリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、好ましくは n ブチルリチウムを 用い、 78°Cにて一般式（12)で表される化合物を処理した後、一般式（2)で表され る化合物を 78°Cにて作用させ徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させ ること力 Sでさる。
[0079] 合成経路 Bで前述一般式（5a)で表される化合物は、一般式（11)で表される化合 物を酸分解した後に、 t ブトキシカルボニル基 (Boc基）にて窒素原子を保護するこ とによって製造することができる（工程 B— 2)。
[0080] 反応は、塩酸を溶解させたメタノール、エタノール、 THF、 1 , 4 ジォキサン、酢酸 ェチル、好ましくは塩酸含有 1 , 4 ジォキサンを用いて加熱還流下に反応させた後 、塩基で中和しァミノエステル体を得た後に酢酸ェチル、 THF、 DMF、 1 , 4ージォ キサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、メタノール、エタノール、ァセトニトリルなどを溶 媒として用い、 Boc 0と 0°C〜常温下に作用させることが好ましい。
[0081] 合成経路 Bで一般式（6a)で表される化合物は、一般式（5a)で表される化合物を 還元することによって製造することができる（工程 B— 3)。
[0082] 反応は、ボランや 9 BBNのようなアルキルボラン誘導体、又は (iBu) A1H、 NaBH、
2 4
LiBH、 LiAlHなどの金属水素錯化合物、好ましくは LiBHを用い、反応夜溶媒として
4 4 4
は THF、 1 , 4 ジォキサンやエタノール、メタノールなどを用い、 0°C〜加熱還流下 、好ましくは常温下にて行うことができる。
[0083] 合成経路 Bで一般式（7a)で表される化合物は、一般式（6a)で表される化合物を 一般式（10)で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程 B 4)。 [0084] 反応は、四臭化炭素及びピリジンの存在下、無溶媒もしくは塩化メチレン、クロロホ ルム、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 THF、エーテルなどを溶媒として少量用い、 0°C 〜常温下にて行うことができる。
[0085] なお、一般式（2)で表される化合物の合成法については、 WO03029184号、 WO 03029205号、 WO04026817号、 WO04074297号、 WO050444780号の各ノ ンフレットに記載された方法によって製造することができる。
[0086] 本発明の化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎繊 維症、肝繊維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促 迫症候群 (ARDS)、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、間質性肺炎、特発性間質性肺 炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャ一病、糖尿病性ニューロバチ一の末梢動脈疾患 、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離 性大動脈瘤、狭心症、 DIC、胸膜炎、うつ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷 、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮 膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ルー ブス腎炎、全身性エリトマト一デス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病 、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮 膚炎等の予防又は治療薬として有用である。
[0087] 上記使用の場合、必要とされる用量は、勿論投与方式、処置される特定の病状お よび所望の効果により変化する。一般に、体重 lkgにっき約 0.03〜2.5mgの一日用 量が好ましい。哺乳類、例えばヒトにおける指示一日用量は、約 0.5mg〜約 lOOmg の範囲であり、好的には一日 4回以下の分割用量または遅延形態で投与される。経 口投与に適切な単位用量形態は、約；!〜 50mgの有効成分を含む。
[0088] 本発明化合物は、任意の慣用的経路により、特に経腸的、例えば経口的に、例え ば錠剤またはカプセル形態で、または非経口的に、例えば注射可能溶液または懸濁 液形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリーム形態で、または経 鼻または坐剤形態で投与され得る。本発明化合物の遊離形態または医薬上許容さ れる塩形態を少なくとも 1種の医薬上許容される担体または希釈剤と共に含む医薬 組成物は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することによる慣用的方法で 製造され得る。
[0089] 本発明は、他のメカニズムにもとづく免疫抑制剤及び/又は抗炎症作用を持つ薬 剤との併用において、より高い効果を発揮する。併用できる物質としては、同種およ び異種移植の急性あるいは慢性拒絶、炎症性疾患、自己免疫疾患の治療や予防に 用いる免疫抑制剤、免疫調節作用を有する免疫抑制剤及び/又は抗炎症、悪性細 胞増殖抑制を有する抗炎症剤である。具体的にはカルシニューリン阻害剤であるシ クロスポリン Aや FK506、 mTOR阻害薬であるラパマイシン、 40— O— (2—ヒドロキ シメチル）ーラパマイシン、 CCI779、 ABT578、免疫抑制作用を持つァスコマイシン 類である ABT281、 ASM981及びミコフエノール酸、ミコフエノール酸モフエチル、ァ ザチォプリン、ミゾリビン、シクロフォスフアミドなどがある。また葉酸代謝拮抗薬である メトトレキサート、広く抗炎症作用を示す副腎皮質ステロイド、免疫調節作用のあるォ ーラノフィン、ァクタリット、メサラジン又はスルフアサラジンなどや抗 TNF a抗体であ るインフリキシマブ、抗 IL— 6受容体抗体である MRA、抗インテグリン抗体であるナタ リズマブなどがある。
[0090] (実施例）
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定される ものではない。
[0091] また一般式（2)で表される中間体等は WO03029184号、 WO03029205号、 W 004026817号、 WO04074297号、 WO050444780号のノ ンフレット中のィ匕合 物を利用することカできる。また（5S)— 3, 6—ジエトキシ一 5—イソプロピノレー 2—メ チル一 2, 5—ジヒドロビラジン、 （5S)— 3, 6—ジメトキシ一 5—イソプロピノレー 2—メ チルー 2, 5—ジヒドロピラジン及び（5S)— 2—ァリノレー 3, 6—ジエトキシー 5—イソプ 口ピノレー 2, 5—ジヒドロピラジンは Ulrich Shollkopf et.al Synthesis 969 (1981)及び C hunrong Ma et.al., J. Org. Chem., 66， 4525 (2001)に従って合成した。なお、これら の参考文献に記載された実験操作に基づいて新規に合成した中間体などは以下に 参考例として記載する。
[0092] <参考例 1 >
O— 3—（ジフルォロメチル）フエニルジメチルカルバモチォエート [0093] [化 19]
Figure imgf000020_0001
[0094] 常温にて 3—ジフルォロメチルフエノール（6.44 g)の N， N—ジメチルホルムアミド（ 149 mL)溶液に 1， 4ージァザビシクロ [2.2.2]オクタン (9.03 g)、ジメチルチオカルバモ ィノレクロリド（9.95 g)を加え、 4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽 出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)にて精 製し、 目的物 (7.04 g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 3.36 (3H， s)， 3.46 (3H， s),6.66 (1H， t， J = 57 Hz), 7
.19 (1H， dt， J = 7.9, 1.2 Hz),7.23 (1H， br s)， 7.39 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.48 (1H， t， J = 7.9 Hz).
EMS (+)： 231 [M] +.
[0095] <参考例 2 >
S— 3—（ジフルォロメチル）フエニルジメチルカルバモチォエート
[0096] [化 20]
Figure imgf000020_0002
参考例 1の化合物（2.34 g)のジフヱニルエーテル（12 g)溶液を 250°Cにて 2.5時間 攪拌した。反応液を常温に戻し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 2)にて精製し、 目的物（1.92 g)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 3.04 (3H， s)， 3.10 (3H， s)，6.65 (1H， t， J = 57 Hz),7
.48 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.54 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.61 (1H， t， J= 7.9 Hz), 7.64 (1H， s).
EMS (+)： 231 [M] +.
<参考例 3 >
2—クロロー 4一（3—ジフルォロメチルフエ二ルチオ）ベンズアルデヒド [0098] [化 21]
Figure imgf000021_0001
[0099] 水素化アルミニウムリチウム (959 mg)のジェチルエーテル（48 mL)溶液に、氷冷下 にて参考例 2の化合物（4.17 g)のジェチルエーテル（12 mL)溶液を滴下し、氷冷下 にて 20分間攪拌した。反応液に 0.5 mol/L塩酸 (30 mL)を加え、ジェチルエーテルで 抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去 した。得られた残渣と 2 クロロー 4 フルォロベンズアルデヒドを WO03029184号 パンフレットの参考例 1と同様な実験操作で反応させ目的物を無色粉末として得た。 'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 6.67 (1H， t， J = 56 Hz), 7.09 (1H， dd， J = 7.9, 1.8
Hz), 7.16 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.53-7.64 (3H， m)， 7.68 (1H， s)， 7.79 (1H， d， J =7.9 H z)， 10.37 (1H， s)
EIMS (+)： 298 [M]
<参考例 4 >
2 フルォロ 4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）ベンズアルデヒド
[0100] [化 22]
Figure imgf000021_0002
[0101] アルゴン雰囲気下、常温にて 4ーブロモー 2—フルォロベンズアルデヒド（4.06 g) の 1,4-ジォキサン（42 mL)溶液にェチルジイソプロピルアミン（7.0 mL)、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)クロ口ホルム付加体（518 mg)、キサントフォス（57 8 mg)、 3 トリフルォロメチルチオフエノール（3.56 g)を加え、 5時間加熱還流した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 30： 1)にて精製し、 目的物 (4.08 g)を無色油状物として得 た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 6.86 (1H， dd， J = 10， 1.8 Hz), 7.02 (1H， dd， J = 7.9
， 1.8 Hz), 7.58 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.68—7.73 (2H， m)， 7.76 (1H， t， J= 7.9 Hz), 7.80 (1H， s)， 10.26 (1H， s)
EIMS (+)： 300 [M] +·
[0102] <参考例 5〉
2 クロロー 4一（3 クロ口フエ二ルチオ）ベンズアルデヒド
[0103] [化 23]
Figure imgf000022_0001
[0104] 3 クロ口ベンゼンチオールと 2 クロロー 4 フルォロベンズアルデヒドを WO030 29205号パンフレットの参考例 1と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物 として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 7.11 (1H， dd， J = 9.2, 1.8 Hz), 7.17 (1H， d, J = 1.8
Hz), 7.36-7.44 (3H， m)， 7.52 (1H， t， J = 1.8 Hz), 7.80 (1H， d， J = 7.9 Hz), 10.37 (1 H， s)
EIMS (+)： 282 [M]
[0105] <参考例 6〉
2 クロロー 4一（3 メチルフエノキシ）ベンズアルデヒド
[0106] [化 24]
Figure imgf000022_0002
[0107] m—タレゾールと 2 クロロー 4 フルォロベンズアルデヒドを WO03029184号パ ンフレットの参考例 1と同様な実験操作で反応させ目的物を無色粉末として得た。 'H-NMR (CDC1， 400 MHz) : δ 2.38 (3H， s)， 6.87—6.96 (4H， m)， 7.07 (1H， d, J = 7.
3 Hz), 7.31 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.90 (1H， d， J = 8.6 Hz), 10.36 (1H， s).
EIMS (+)： 246 [M]
[0108] <参考例 7〉
2 クロロー 4一（3 ェチルフエ二ルチオ）ベンズアルデヒド
[0109] [化 25]
Figure imgf000023_0001
[0110] 3 ェチルベンゼンチオールと 2 クロロー 4 フルォロベンズアルデヒドを WO03 029205号パンフレットの参考例 1と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状 物として得た。
'H-NMR (CDC1 ， 400 MHz) : δ 1.26 (3H， t, J = 7.3 Hz), 2.680 (2H， q, J = 7.3 Hz),
7.04-7.11 (2H， m)， 7.28-7.40 (4H， m)， 7.76 (1H， d， J = 8.6 Hz), 10.35 (1H， s).
EIMS (+)： 276 [M]
[0111] <参考例 8〉
2 クロロー 4一（3 プロピルフエノキシ）ベンズアルデヒド
[0112] [化 26]
Figure imgf000023_0002
[0113] 3 プロピルフエノールと 2 クロ口一 4 フルォロベンズアルデヒドを WO030291 84号パンフレットの参考例 1と同様な実験操作で反応させ目的物を淡褐色油状物と して得た。
'H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.95 (3H， t, J = 7·3Ηζ)， 1.62-1.68 (2H， m)， 2.61 (2
H， t， J= 7.3Hz), 6.89-6.94 (3H， m)， 6.96 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.08 (1H， d， J= 7.9Hz) ， 7.31-7.35 (1H， m)， 7.90 (1H， d, J = 8. 9Hz), 10.36 (1H， d， J= 0.6 Hz).
EIMS (+)： 274 [M]
[0114] <参考例 9〉
[2 クロロー 4一（3 ェチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]ァセトアルデヒド
[0115] [化 27]
Figure imgf000023_0003
[0116] 参考例 7の化合物を WO04074297号パンフレットの参考例 326と同様な実験操作 で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
[0117] <参考例 10〉 3— [2—クロロー 4一（3—ェチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]アクリル酸ェチル
[0118] [化 28] ^^C02Et
[0119] 参考例 7の化合物を WO03029205号パンフレットの参考例 10と同様な実験操作 で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
EIMS (+)： 346 [M]
[0120] <参考例 11〉
3— [2—クロ口一 4— (3—ェチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]プロパン一 1—ォーノレ
[0121] [化 29]
Figure imgf000024_0001
[0122] 参考例 10の化合物を WO03029205号パンフレットの参考例 19と同様な実験操作 で反応させ、ついで WO03029205号パンフレットの参考例 35と同様な実験操作で 還元し目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 ΜΗζ,): δ 1.22 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.84 -1.90 (2H， m)， 2.62
(2H， q， J= 7.6 Hz), 2.78—2.82 (2H， m)， 3.69 (2H， t， J = 6.1 Hz), 7.10-7.18 (4H， m)， 7.23-7.29 (3H， m).
[0123] <参考例 12〉
3— [2—クロ口一 4— (3—プロピルフエノキシ）フエ二ノレ]プロパン一 1—ォーノレ
[0124] [化 30]
Figure imgf000024_0002
[0125] 参考例 8の化合物を参考例 10ついで、参考例 11と同様な実験操作で順次反応させ 目的物を無色油状物として得た。
H-NMR (CDC1， 400 ΜΗζ,): δ 0.94 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.37 (1H， br s)， 1.58—1.68 (2H， m)， 1.85-1.92 (2H， m)， 2.57 (2H， t， J = 7.6 Hz), 2.80 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.70 (2H， dt， J = 6.1, 4.6 Hz), 6.80-6.85 (3H， m)， 6.95 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.00 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.17 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.24 (1H， t， J = 7.9 Hz).
EIMS (+)： 304 [M] +·
[0126] <参考例 13〉
3— [2—フルォロ 4— (3—トリフルオトメチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]プロパン一 1 オール
[0127] [化 31]
Figure imgf000025_0001
[0128] 参考例 4の化合物を参考例 10ついで、参考例 11と同様な実験操作で順次反応させ 目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 1.88 (2H， tt， J = 6.7, 6.1 Hz), 2.75 (2H， t, J = 6.7H z)， 3.69 (2H， t， J = 6.1 Hz), 7.05 (1H， dd， J = 10， 1.8 Hz), 7.10 (1H， dd， J =7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.38-7.51 (3H， m)， 7.55 (1H， s).
[0129] <参考例 14〉
3— [2—クロ口一 4— (3—クロ口フエ二ノレチォ）フエ二ノレ]プロパン一 1—ォーノレ
[0130] [化 32]
Figure imgf000025_0002
[0131] 参考例 5の化合物を参考例 10ついで、参考例 11と同様な実験操作で順次反応させ 目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 1.33 (1H， br s)， 1.83—1.95 (2H， m)， 2.81—2.85 (2H， m)， 3.70 (2H， br s)， 7.15-7.23 (5H， m)， 7.24-7.29 (1H， m)， 7.38 (1H， d， J = 1.8 Hz).
[0132] <参考例 15〉
3— [2 クロ口一 4— (3 メチルフエノキシ）フエニル]プロパン一 1—ォーノレ
[0133] [化 33]
Figure imgf000026_0001
[0134] 参考例 6の化合物を参考例 10ついで、参考例 11と同様な実験操作で順次反応させ 目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl ， 400 MHz) : δ 1.31 (1H， brs), 1.87—1.90 (2Η， m)， 2.34 (3Η， s)， 2.8
0 (2Η， t， J= 7.3 Hz), 3.70 (2H， dd， J = 11.6, 6.1 Hz), 6.79-6.86 (3H， m)， 6.94 (1H， d， J = 7.3 Hz), 6.99 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.18 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.22 (1H， t, J = 7. 3 Hz).
EIMS (+)： 276 [M] +·
[0135] <参考例 16〉
3— [2—クロロー 4一（3—ジフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]プロパン 1ーォ 一ノレ
[0136] [化 34]
Figure imgf000026_0002
[0137] 参考例 3の化合物を参考例 10ついで、参考例 11と同様な実験操作で順次反応させ 目的物を無色油状物として得た。
:H-NMR (CDCl ， 400 MHz): δ 1.32 (1H， t, J = 4.9 Hz), 1.85—1.93 (2H， m)， 2.81—2
.85 (2H， m)， 3.70 (2H， q， J = 6.7 Hz), 6.59 (1H， t， J = 56 Hz), 7.17-7.23 (2H， m)， 7.
36-7.41 (4H， m)， 7.45 (1H， s).
[0138] <参考例 17〉
2 クロロー 4一（3 ェチルフエ二ルチオ）ー1 （2 ョードエチル）ベンゼン
[0139] [化 35]
Figure imgf000026_0003
参考例 9の化合物を WO04074297号パンフレットの参考例 327と同様な実験操作 で反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl ， 400 MHz) : δ 1.22 (3H， t, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H， q, J = 7.3 Hz), 3 .23-3.28 (2H， m)， 3.32-3.35 (2H， m)， 7.09-7.29 (7H， m).
EIMS (+)： 402 [M] +·
[0141] <参考例 18〉
2 クロロー 4一（3 ェチルフエ二ルチオ）ー1 （3 ョードプロピノレ）ベンゼン
[0142] [化 36]
Figure imgf000027_0001
[0143] 参考例 11の化合物を WO03029184号パンフレットの参考例 164と同様な実験操 作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) : δ 1.22 (3H， t, J = 7.3 Hz), 2.12 (2H， quintet, J = 7.3
Hz), 2.63 (2H， q， J = 7.3 Hz), 2.81(2H, t， J = 7.3 Hz), 3.19 (2H， t， J = 7.3 Hz), 7.09
-7.19 (4H， m)， 7.24—7.28 (3H， m).
EIMS (+)： 416 [M] +.
[0144] <参考例 19〉
2 クロ口一 1— (3 ョードプロピル） 4— (3 プロピルフエノキシ）ベンゼン
[0145] [化 37]
Figure imgf000027_0002
[0146] 参考例 12の化合物を WO03029184号パンフレットの参考例 164と同様な実験操 作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 0.94 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.60—1.68 (2H， m)， 2.10-
2.17 (2H， m)， 2.57 (2H， t， J = 7.6 Hz), 2.81 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.21 (2H， t， J = 7.0 Hz), 6.80-6.85 (3H， m)， 6.96 (1H， d， J = 7.9 Hz), 6.99 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.19 (1H ， d， J = 8.3 Hz), 7.25 (1H， t， J= 7.9 Hz).
EIMS (+)： 414 [M] +.
[0147] <参考例 20〉
2 フルオロー 1一（3 ョードプロピル）ー4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ） ベンセン [0148] [化 38]
Figure imgf000028_0001
[0149] 参考例 13の化合物を WO03029184号パンフレットの参考例 164と同様な実験操 作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 2.13 (2H， quintet, J = 7.3 Hz), 2.76 (2H， t, J = 7.3
Hz), 3.18 (2H， t， J = 6.7 Hz), 7.03 (1H， dd， J = 10， 1.8 Hz), 7.09(1H, dd， J =7.9, 1.
8 Hz), 7.20 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.39-7.52 (3H， m)， 7.57 (1H， s).
EIMS (+)： 404 [M] +·
[0150] <参考例 21〉
2—クロロー 4一（3—クロ口フエ二ルチオ）ー1ー（3—ョードプロピノレ）ベンゼン
[0151] [化 39]
Figure imgf000028_0002
[0152] 参考例 14の化合物を WO03029184号パンフレットの参考例 164と同様な実験操 作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 2.14 (2H， tt， J = 7.3, 6.7 Hz), 2.84 (2H， t, J = 7.3
Hz), 3.20 (2H， t， J = 6.7 Hz), 7.16-7.25 (5H， m)， 7.28 (1H， t， J= 1.8 Hz), 7.36 (1H d， J = 1.8 Hz).
EIMS (+)： 422 [M]
[0153] <参考例 22〉
2—クロロー 1ー（3—ョードプロピル）ー4一（3—メチルフエノキシ）ベンゼン
[0154] [化 40]
Figure imgf000028_0003
参考例 15の化合物を WO03029184号パンフレットの参考例 164と同様な実験操 作で反応させ目的物を黄色油状物として得た。 Ή-NMR (CDC1 ， 400 MHz) : δ 2.13 (2H， quint, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H， s)， 2.81 (2H
3
t， J= 7.3 Hz), 3.21 (2H， t， J = 7.3 Hz), 6.81-6.84 (3H， m)， 6.95 (1H， d， J= 7.9 Hz),
6.99 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.18 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.23 (1H， t， J = 7.9 Hz).
EIMS (+)： 386 [M] +·
[0156] <参考例 23〉
2 クロロー 4一（3 ジフルォロメチルフエ二ルチオ）ー1 （3 ョウドプロピノレ）ベン ゼン
[0157] [化 41]
Figure imgf000029_0001
[0158] 参考例 16の化合物を WO03029184号パンフレットの参考例 164と同様な実験操 作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 2.10-2.17 (2H， m)， 2.84 (2H， t, J = 7.3 Hz), 3.20 (2
3
H， t， J= 6.7 Hz), 6.60 (1H， t， J = 56 Hz), 7.18 (1H， dd， J = 7.9, 1.2 Hz), 7.22(1H, d， J = 7.9 Hz), 7.36 (1H， d， J = 1.2 Hz), 7.41 (3H， d， J = 1.2 Hz), 7.47 (1H， s).
[0159] <実施例 1〉
(2R, 5S)—2— [2 クロロー 4一（3 トリフルォロメチルフエノキシ）フエ二ノレ]プロピ ルー 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン
[0160] [化 42]
Figure imgf000029_0002
アルゴン雰囲気下、—78°cにて（5S)—3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2— メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン （905 mg) の THF (16 mU溶液に n_ブチルリチウ ム一へキサン溶液（1.54 mol I L， 3.59 mL)を加え、 78°Cにて 30分間攪拌した。 つ いで 2 クロロー 1 （3 ョードプロピル）ー4一（3 トリフルォロメチルフエノキシ）ベ ンゼン (2.47 g) の THF (4 mL)溶液を加えて 78°Cにて 30分間、 0°Cにて 1時間攪 拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後 、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 60： 1)にて精製し、 目的物（1.59 g)を無色油状物と して得た。
:H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.70 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.05 (3H， d， J = 6.7 Hz),
1.18-1.50 (9H， m)， 1.32 (3H， s)， 1.86-1.97 (1H， m)， 2.21-2.30 (1H， m)， 2.65 (2H，t， J = 7.6 Hz), 3.90 (1H， d， J = 2.1 Hz), 3.97-4.21 (4H， m)， 6.84 (1H， dd， J = 7.9, 2.4 Hz), 7.00 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.15 (2H， d， J = 7.9 Hz), 7.24 (1H， br s)， 7.36 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.44 (1H， t， J = 7.9 Hz).
[0162] <実施例 2〉
(2R, 5S)—2— [2 クロロー 4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]プロ ピル 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン
[0163] [化 43]
Figure imgf000030_0001
[0164] (5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン と 2 クロロー 1 （3 ョードプロピル）ー4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）ベ ンゼンを実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.63 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.07 (3H， d， J = 6.7 Hz),
1.18-1.29 (10H, m)， 1.34-1.66 (2H， m)， 1.79-1.91 (1H， m)， 2.25-2.33 (1H， m)， 2.70 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.85 (1H， br s)， 3.99-4.23 (4H， m)， 7.16 (2H， d， J = 7.9 Hz), 7. 20 (1H， dd， J = 7.9, 1.8 Hz), 7.36-7.42 (3H， m)， 7.44-7.50 (1H， m)， 7.52 (1H， br s).
[0165] <実施例 3〉
(2R, 5S)—2— [2 クロロー 4一（3 トリフルォロメチルフエノキシ）フエ二ノレ]ェチル - 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン
[0166] [化 44]
Figure imgf000031_0001
[0167] (5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2—メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン と 2 クロロー 1 （2 ョードエチル）ー4一（3 トリフルォロメチルフエノキシ）ベンゼ ンを実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.72 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.08 (3H， d， J = 6.7 Hz),
1.29 (6H， t， J = 7.3 Hz), 1.36 (3H， s)， 1.74-1.82 (1H， m)， 2.13-2.20 (1H， m)， 2.25- 2.32 (1H， m)， 2.39-2.56 (2H， m)， 3.95 (1H， d， J =3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H， m)， 6.83 ( 1H， dd， J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H， d， J= 2.4 Hz), 7.12-7.15 (2H， m)， 7.23(1H, br s) ， 7.35 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.44 (1H， t， J = 7.8 Hz).
EIMS (+)： 524 [M]
[0168] <実施例 4〉
(2R, 5S)—2— [2 クロロー 4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]ェ チルー 3, 6 ジエトキシー 5 イソプロピル 2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン
[0169] [化 45]
Figure imgf000031_0002
[0170] (5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン と 2 クロロー 1 （2 ョードエチル）ー4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）ベ ンゼンを実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.72 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.08 (3H， d， J = 6.7 Hz),
1.28 (6H， t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H， s)， 1.68—1.90 (1H， m)， 2.10-2.19 (1H， m)， 2.38- 2.57 (1H， m)， 3.95 (1H， d， J = 3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H， m)， 7.13 (1H， d， J = 7.9 Hz),
7.18 (1H， dd， J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35-7.42 (3H， m)， 7.43-7.48 (1H， m)， 7.54 (1H， br s). [0171] <実施例 5〉
(2R, 5S)—2— [2 クロロー 4 （3 ェチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]ェチルー 3, 6 ジエトキシ 5 イソプロピル 2 メチルー 2 , 5 ジヒドロビラジン
[0172] [化 46]
Figure imgf000032_0001
[0173] (5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2—メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン と参考例 17の化合物を実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ， 400 MHz): δ 0.72 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1
.21 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.28 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.29 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.34 (3H， s)， 1.70-1.79 (1H， m)， 2.09-2.16 (1H， m)， 2.24-2.32 (1H， m)， 2.35-2.52 (2H， m)， 2.
61(2H， q， J = 7.3 Hz), 3.95 (1H， d， J= 3.1 Hz), 4.03-4.20 (4H， m)， 7.04-7.15 (4H， m)， 7.21-7.26 (3H， m).
ESIMS (+)： 501 [M+H] +.
[0174] <実施例 6〉
(2R, 5S)—2— [2 クロ口一 4— (3 メチルフエノキシ）フエ二ノレ]プロピル一 3, 6— ジメトキシ 5 イソプロピノレ一 2 メチル 2 , 5 ジヒドロビラジン
[0175] [化 47]
Figure imgf000032_0002
[0176] (5S)— 3, 6 ジメトキシ一 5 イソプロピル一 2—メチル 2, 5 ジヒドロビラジンと 参考例 22の化合物を実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ， 400 MHz) : δ 0.68 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1.
33 (3H， s)， 1.36-1.43 (1H， m)， 1.55-1.62 (1H， m)， 1.86-1.92 (1H， m)， 2.24- 2·26(1Η ， m)， 2.34 (3H， s)， 2.62 (2H， t， J = 7.9 Hz), 3.65 (3H， s)， 3.66 (3H， s)， 3.94 (1H， d， J = 3.7 Hz), 6.79-6.82 (3H， m)， 6.93 (1H， d， J= 7.3 Hz), 6.96 (1H， d，J = 2.4 Hz), 7. 09 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.22 (1H， t， J = 7.9 Hz).
EIMS (+) ： 456 [M] +·
[0177] <実施例 7〉
(2R, 5S)—2— [2 クロロー 4一（3 ェチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]プロピル 3, 6 ジエトキシ 5 イソプロピル 2 メチルー 2 , 5 ジヒドロビラジン
[0178] [化 48]
Figure imgf000033_0001
[0179] (5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2—メチルー 2, 5 ジヒドロビラジンと 参考例 18の化合物を実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl， 400 MHz) : δ 0.68 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1.04 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1.
20-1.26 (9H， m)， 1.31 (3H， s)， 1.36-1.43 (1H， m)， 1.50-1.57 (1H， m)， 1·85_1·92(1Η ， m)， 2.21-2.28 (1H， m)， 2.60—2.65 (4H， m)， 3.88 (1H， d， J= 3.7 Hz), 4.00- 4· 16(4Η， m)， 7.06-7.16 (4H， m)， 7.22-7.27 (3H， m).
ESIMS (+) : 515 [M+H] +.
[0180] <実施例 8〉
(2R, 5S)—2— [2 クロ口一 4— (3 クロ口フエ二ノレチォ）フエ二ノレ]プロピノレー 3, 6 ジエトキシ 5 イソプロピル 2 メチルー 2 , 5 ジヒドロビラジン
[0181] [化 49]
Figure imgf000033_0002
(5S)— 3, 6 ジエトキシ一 5 イソプロピル一 2 メチル 2, 5 ジヒドロビラジン と参考例 21の化合物を実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDCI， 400 MHz): δ 0.69 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1 .18-1.29 (7H， m)， 1.31 (3H， s)， 1.34-1.47 (1H， m)， 1.50-1.63 (1H， m)， 1.85-1.95 (1 H， m)， 2.20-2.30 (1H， m)， 2.65 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.89 (1H， d, J = 3.1 Ηζ)，3·99- 4· 23 (4H， m)， 7.11-7.23 (6H， m)， 7.35 (1H， d， J= 1.8 Hz).
ESIMS (+)： 521 [M+H] +.
[0183] <実施例 9〉
(2R, 5S)—2— [2 フルオロー 4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエニル] プロピノレー 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン
[0184] [化 50]
Figure imgf000034_0001
[0185] (5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2—メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン と参考例 20の化合物を実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl， 400 MHz): δ 0.67 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1.06(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.
18-1.29 (7H， m)， 1.33 (3H， s)， 1.36-1.66 (2H， m)， 1.85-1.95 (1H， m)， 2.23-2.33 (1 H， m)， 2.67 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.89 (1H， d, J = 3.1 Hz), 3.99-4.23 (4H， m)， 7.02 (1 H， dd， J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H， dd， J= 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H， t， J = 7.9 H z)， 7.38-7.50 (3H， m)， 7.55 (1H， s).
[0186] <実施例 10〉
(2S, 5S) 2 ァリノレー 2— [2 クロロー 4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ） フエニル]プロピル 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピル 2, 5 ジヒドロビラジン
[0187] [化 51]
Figure imgf000034_0002
[0188] (5S)— 2 ァリノレ一 3, 6 ジエトキシ一 5 イソプロピル一 2, 5 ジヒドロビラジンと 2 クロロー 1 （3 ョードプロピル）ー4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）ベ ンゼンを実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。 Ή-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.67 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.05 (3H， d， J = 6.7 Hz),
1.23 (3H， t, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H， t, J = 6.4 Hz), 1.30-1.64 (3H， m)， 1.80—1.90 (1H ， m)， 2.23-2.39 (2H， m)， 2.53 (1H， dd， J = 12.4, 7.3 Hz), 2.65 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3 .83 (1H， d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.18 (4H， m)， 4.92-5.04 (2H， m)， 5.60—5.73 (1H， m)， 7.13 (2H， d， J= 7.9 Hz), 7.18 (1H， dd， J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.36 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.38-7.42 (2H， m)， 7.44-7.49 (1H， m)， 7.55 (1H， br s).
[0189] <実施例 11〉
(2R, 5S)—2— [2 クロロー 4一（3 ジフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]プロ ピル 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2 メチルー 2, 5 ジヒドロビラジン
[0190] [化 52]
Figure imgf000035_0001
[0191] 5S)— 3, 6 ジエトキシー5 イソプロピルー2—メチルー 2, 5 ジヒドロビラジンと 参考例 23の化合物を実施例 1と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。 'H-NMR (CDC1 ， 400 MHz): δ 0.70 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.06 (3H， d， J = 6.7 Hz),
1.20-1.32 (7H， m)， 1.33 (3H， s)， 1.35-1.48 (1H， m), 1.58-1.60 (1H， m)， 1.85-1.95 ( 1H， m)， 2.24-2.32 (1H， m)， 2.66 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.90 (1H， d， J= 3.7 Hz), 3.99- 4.22 (4H， m)， 6.61 (1H， t， J = 56 Hz), 7.14 (1H， d， J= 7.9 Hz), 7.19 (1H， dd， J = 7.9 ， 1.8 Hz), 7.36 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.39 (3H， s)， 7.46 (1H， s).
ESIMS (+)： [M+H]
[0192] <実施例 12〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチル フエノキシ）フエニル] 2—メチルペンタン酸ェチル
[0193] [化 53]
Figure imgf000035_0002
[0194] 実施例 1の化合物 (1.59 g)の 1 , 4 ジォキサン (60 mL)溶液に 0.5 mol/L塩酸 (30 m L)を加え、常温で 1時間攪拌後、常温で一晩放置した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣をァセトニトリル (15 mL) に溶解し、ジ -tert ブトキシジカルボネート (1.55 g)を加えた。常温で 4時間攪拌し、 常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水 の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)にて精製し、 目的物（1.00 g) を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 1.26 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H， s)， 1.53 (3H， s)，
1.45-1.68 (2H， m)， 1.80—1.90 (1H， m)， 2.12-2.30 (1H， m)， 2.69 (2H， t， J= 7.6 Hz), 4.16-4.24 (2H， m)， 5.33 (1H， br s)， 6.85 (1H， dd， J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.02 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.15 (1H， dd， J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.17 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.24 (1H， b r s)， 7.37 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.45 (1H， t， J = 7.9 Hz).
[0195] <実施例 13〉
(R)—2— t—ブトキシカルボニルアミノー 5— [2 フルオロー 4一（3 トリフルォロメ チルフエ二ルチオ）フエニル] 2—メチルペンタン酸ェチル
[0196]
Figure imgf000036_0001
[0197] 実施例 9の化合物を実施例 12と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 1.26 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H， s)， 1.51 (3H， s)，
1.45-1.68 (2H， m)， 1.77-1.86 (1H， m)， 2.09-2.20 (1H， m)， 2.69 (2H， t， J= 7.6 Hz), 4.13-4.23 (2H， m)， 5.29 (1H， br s)， 7.02 (1H， dd， J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H， dd: J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H， m)， 7.55 (1H， s).
[0198] <実施例 14〉
(S)—2 ァリル一 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフ ルォロメチルフエ二ルチオ）フエニル]ペンタン酸ェチル [0199] [化 55]
Figure imgf000037_0001
[0200] 実施例 10の化合物を実施例 12と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz) δ 1.24 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.29 - 1.39 (1H， m)， 1.43 (
9H， s)， 1.60-1.70 (1H， m)， 1.78-1.86 (1H， m)， 2.32-2.50 (2H， m)， 2.66—2.73 (2H， m )， 2.99-3.10 (1H， m)， 4.19 (2H， q)， 5.03 (1H， d， J = 3.1 Hz), 5.09 (1H， s)， 5.49 (1H， br s)， 5.54-5.68 (1H， m)， 7.16 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.19 (1H， dd， J = 7.9, 1.8 Hz), 7 .35 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H， m)， 7.45-7.50 (1H， m)， 7.54 (1H， br s).
[0201] <実施例 15〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチル フエ二ルチオ）フエニル] 2—プロピルペンタン酸ェチル
[0202] [化 56]
Figure imgf000037_0002
[0203] 実施例 14の化合物 (400 mg)の酢酸ェチル (20 mL)溶液にパラジウム 活性炭素.ェ チレンジアミン錯体 (100 mg)を加え、水素置換下常温にて 24時間攪拌した。反応液 をセライトろ過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 30： 1)にて精製し、 目的物（293 mg)を無色油状物として得た。 :H-NMR (CDC1， 400 MHz)： δ 0.91 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H， s)， 1.15-1.77 (8
H， m)， 2.72 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.63 (1H， d， J = 12 Hz), 3.67 (1H， d， J= 12 Hz), 4.5 2 (1H， br s)， 7.19-7.22 (2H， m)， 7.39 (1H， s)， 7.40-7.50 (3H， m)， 7.54 (1H， br s). FABMS (+)： 532 [M+H]
[0204] <実施例 16〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチル フエノキシ）フエニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ [0205]
Figure imgf000038_0001
[0206] 実施例 12の化合物 (1.00 g)の THF(14 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム (229 mg)を加え、次いでエタノール (1.4 mL)を滴下し、氷冷下にて 1時間攪拌した。反 応液に 10 %クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗 浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1)にて精製し、 目的物（910 mg)を無色 油状物として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 1.16 (3H， s)， 1.43 (9H， s)， 1.53-1.74 (3H， m)， 1.81
-1.93 (1H， m)， 2.73 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.61 (1H， d， J = 12 Hz), 3.65 (1H， d， J = 12 Hz), 4.58 (1H， br s)， 4.58 (1H， br s)， 6.86 (1H， dd， J = 7.9, 2.4 Hz), 7.03 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.16(1H, dd， J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.21 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.24 (1H， br s)， 7.37 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.45 (1H， t， J = 7.9 Hz).
[0207] <実施例 17〉
(R)— 2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2—クロ口一 4— (3—トリフルォロメチル フエ二ルチオ）フエニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ
[0208]
Figure imgf000038_0002
[0209] 実施例 2の化合物を実施例 12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステ ルを実施例 16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 1.14 (3H， s)， 1.42 (9H， s)， 1.48-1.76 (4H， m)， 1.81
-1.90 (1H， m)， 2.74 (2H， t， J = 6.7 Hz), 3.61 (1H， d， J = 12 Hz), 3.65 (1H， d， J = 12 Hz), 4.56 (1H， br s)， 4.58 (1H， br s)， 7.20 (2H， d， J = 1.2 Hz), 7.37—7.50 (4H， m)， 7.54 (1H， br s).
旋光度： [ α ] 27+14.31 (c 0.63, CHC1 ). [0210] <実施例 18〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 4— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチル フエノキシ）フエ二ノレ] 2—メチノレブタン 1ーォーノレ
[0211] [化 59]
Figure imgf000039_0001
[0212] 実施例 3の化合物を実施例 12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステ ルを実施例 16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl ， 400 MHz): δ 1.26 (3H， s)， 1.45 (9Η， s)， 1.80—1.88 (1Η， m)， 2.05
-2.12 (1Η， m)， 2.66-2.80 (2Η， m)， 3.68 (1Η， d， J = 11.6 Hz), 3.73 (1H， d， J = 11.6 Hz), 4.70 (1H， br s)， 6.86 (1H， dd， J = 8.5, 2.5 Hz), 7.03 (1H， d， J = 2.5 Hz), 7.13- 7.16 (1H， m)， 7.22-7.24 (2H， m)， 7.37 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.45 (1H， t， J = 7.9 Hz).
FABMS (+)： 474 [M+H]
[0213] <実施例 19〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 4— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチル フエ二ルチオ）フエニル] - 2—メチルブタン一 1—ォーノレ
[0214] [化 60]
Figure imgf000039_0002
[0215] 実施例 4の化合物を実施例 12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステ ルを実施例 16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl ， 400 MHz)： δ 1.25 (3H， s)， 1.44 (9H， s)， 1.79—1.89 (1H， m)， 2.05
-2.13 (1H， m)， 2.66-2.83 (2H， m)， 3.68 (1H， d， J = 12 Hz), 3.71 (1H， d， J = 12 Hz), 4.69 (1H， br s)， 7.20-7.23 (2H， m)， 7.37-7.42 (3H， m)， 7.45-7.50 (2H， m)， 7.55 (1 H, br s).
[0216] <実施例 20〉 (R)—2— t—ブトキシカノレポニノレアミノー 4— [2 クロロー 4一（3 ェチノレフエ チォ）フエニル] 2ーメチルブタンー 1ーォーノレ
[0217] [化 61]
Figure imgf000040_0001
[0218] 実施例 5の化合物を実施例 12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステ ルを実施例 16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl ， 400 MHz)： δ 1·22(3Η， t， J = 7.3 Hz), 1.24 (3H， s)， 1.44 (9H， s)，
1.77-1.85 (1H， m)， 2.02—2.09 (1H， m)， 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.63—2.78 (2H， m)， 3.64-3.73 (2H， m)， 4.08(1H, br), 4.68 (1H， br s)， 7.10-7.17 (4H， m)， 7.22-7.28 (3H ， m).
ESIMS (+)： 450 [M+H]
[0219] <実施例 21〉
(R)—2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 メチルフエノキシ) フエニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ
[0220] [化 62]
Figure imgf000040_0002
[0221] 実施例 6の化合物を実施例 12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステ ルを実施例 16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl ， 400 MHz) : δ 1.15 (3H， s)， 1.43 (9Η， s)， 1.61—1.67 (3Η， m)， 1.83-
1.87 (1Η， m)， 2.34 (3Η， s)， 2.70 (2Η， t， J = 7.0 Hz), 3.62-3.65 (2H， m)， 4.57 (1H， s) ， 6.81-6.84 (3H， m)， 6.94 (1H， d， J = 7.3 Hz), 6.98 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7.15 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.22 (1H， t， J = 7.9 Hz).
ESIMS (+)： 434 [M+H]
[0222] <実施例 22〉
(R)—2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 ェチルフエニル チォ）フエニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ
[0223] [化 63]
Figure imgf000041_0001
[0224] 実施例 7の化合物を実施例 12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステ ルを実施例 16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 400 MHz) : δ 1.14 (3H s)， 1.22 (3H t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H s)，
1.54-1.70 (3H m)， 1.79-1.89 (1H m)， 2.62(2H, q J = 7.3 Hz), 2.70 (2H t J = 7.0 Hz), 3.57-3.66 (2H m)， 4.05 (1H br), 4.55 (1H br s)， 7.10-7.17 (4H m)， 7.17-7.2 8(3H m).
ESIMS (+)： 464 [M+H]
[0225] <実施例 23〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 プロピルフエノキ シ）フエニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ
[0226] [化 64]
Figure imgf000041_0002
[0227] 参考例 19の化合物と（5S)— 3, 6 ジエトキシー 5 イソプロピル 2—メチルー 2 , 5—ジヒドロピラジンを実施例 1と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例 12 と同様にして反応させエステル体とした。このエステルを実施例 16と同様に反応させ 目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 400 MHz): δ 0.94 (3H t, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H s)， 1.24-1.28 (2
H m)， 1.43 (9H s)， 1.60—1.69 (3H m)， 1.80-1.90 (1H m)， 2.57 (2H t, J = 7.6Hz)， 2.70 (2H t J = 7.6Hz), 3.58-3.67 (2H m)， 4.11 (1H br s)， 4.58 (1H br s)， 6.79-6· 85 (3H m)， 6.95 (1H d J = 7.9Hz), 6.99 (1H d J = 2.8Hz), 7.15 (1H d J = 8.3Hz )， 7.24 (1H t J = 7.9Hz).
[0228] <実施例 24〉 (R)— 2— t—ブトキシカノレポニノレアミノ一 5— [2—クロ口一 4— (3—クロ口フエニノレチ ォ）フエニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ
[0229] [化 65]
Figure imgf000042_0001
[0230] 実施例 8の化合物を実施例 12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステ ルを実施例 16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl， 400 MHz): δ 1.14 (3H， s)， 1.43 (9Η， s)， 1.58-1.74 (3Η， m)， 1.79
-1.92 (1Η， m)， 2.73 (2Η， t， J = 6.7 Hz), 3.61 (1H， d， J = 12 Hz), 3.64 (1H， d， J = 12 Hz), 4.08 (1H， br s)， 4.57 (1H， br s)， 7.17-7.27 (6H， m)， 7.37 (1H， s).
ESIMS (+)： 470 [M+H]
[0231] <実施例 25〉
(R)—2— t—ブトキシカルボニルアミノー 5— [2—フルオロー 4一（3—トリフルォロメ チルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]— 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ
[0232] [化 66]
Figure imgf000042_0002
[0233] 実施例 13の化合物を実施例 16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl， 400 MHz): δ 1.14 (3H， s)， 1.42 (9Η， s)， 1.55-1.74 (3Η， m)， 1.75
-1.85 (1Η， m)， 2.65 (2Η， t， J = 6.7 Hz), 3.58-3.64 (2H， m)， 4.03 (1H， br s)， 4.55 (1
H， br s)， 7.04 (1H， dd， J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.10 (1H， dd， J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.17
(1H， t， J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H， m)， 7.54 (1H， br s).
[0234] <実施例 26〉
(R)—2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2—クロ口一 4— (3—トリフルォロメチル フエ二ルチオ）フエニル] - 2—プロピルペンタン一 1—ォーノレ
[0235] [化 67]
Figure imgf000043_0001
[0236] 実施例 15の化合物を実施例 16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
:H-NMR (CDCl 400 MHz): δ 0.92 (3H t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H s)， 1.14-1.80 (8
H m)， 2.72 (2H t J = 7.3 Hz), 3.62 (1H d J = 12 Hz), 3.66 (1H d J= 12 Hz), 4.5 4 (1H br s)， 7.16-7.22 (2H m)， 7.39 (1H s)， 7.40-7.48 (3H m)， 7.55 (1H br s). FABMS (+)： 532 [M+H]
[0237] <実施例 27〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ 4— (3 ジフルォロメチル フエ二ルチオ）フエニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォー
[0238] [化 68]
Figure imgf000043_0002
[0239] 実施例 11の化合物を実施例 12と同様にして反応させエステルを得た後、このエス テルを実施例 16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
:H-NMR (CDCl 400 MHz): δ 1.14 (3H s)， 1.42 (9Η s)， 1.51-1.73 (3Η m)， 1.79
-1.92 (1Η m)， 2.73 (2Η t J = 6.7 Hz), 3.57-3.67 (2H m)， 4.05 (1H br s)， 4.57 (1 H br s)， 6.60 (1H t J = 56 Hz), 7.19 (2H d J = 1.2 Hz), 7.36 (1H s)， 7.39 (3H b r s)， 7.44 (1H s).
ESIMS (+): 537[M+H] +.
[0240] <実施例 28〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ 4— (3 トリフルォロメチル フエノキシ）フエニル] 1ージメトキシホスホリルォキシ 2—メチルペンタン
Figure imgf000043_0003
実施例 16の化合物 (456 mg)のピリジン (5 mL)溶液に氷冷下にて四臭化炭素 (620 mg)と亜リン酸トリメチル (219 L)を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応液に 10 %クェン 酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナ トリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、
Figure imgf000044_0001
サン：酢酸ェチル = 1 : 2)にて精製し、 目的物（533 mg)を無色油状物として得た。 :H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 1.26 (3H， s)， 1.42 (9H， s)， 1.52-1.70 (3H， m)， 1.86
3
-1.97 (1H， m)， 2.71 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.78 (6H， d， J = 11 Hz), 4.00 (1H， dd， J = 9 .8， 4.9 Hz), 4.16 (1H， dd， J = 9.8, 4.9 Hz), 4.52 (1H， br s)， 6.86 (1H， dd， J = 7.9, 2. 4 Hz), 7.03 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.16(1H, dd， J = 7.9, 2.4 Hz), 7.19 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.24 (1H， br s)， 7.37 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.45 (1H， t， J = 7.9 Hz).
[0243] <実施例 29〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチル フエ二ルチオ）フエニル] 1ージメトキシホスホリルォキシ 2—メチルペンタン
[0244] [化 70]
Figure imgf000044_0002
[0245] 実施例 17の化合物を実施例 28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 1.25 (3H， s)， 1.42 (9H， s)， 1.53-1.68 Hz (3H， m)， 1
3
.85-1.97 (1H， m)， 2.73 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.77 (6H， d，
J = 11 Hz), 3.98 (1H， dd， J = 9.8, 4.9 Hz), 4.15 (1H， dd， J = 9.8, 4.9 Hz), 4.52 (1H， br s)， 7.18-7.21 (2H， m)， 7.38 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.40-7.43 (2H，
m)， 7.46 7.50 (1H， m)， 7.54 (1H， br s).
[0246] <実施例 30〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 4— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチル フエノキシ）フエニル] 1ージメトキシホスホリルォキシ 2—メチルブタン
[0247] [化 71]
Figure imgf000045_0001
[0248] 実施例 18の化合物を実施例 28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl ， 400 MHz): δ 1.38 (3H， s)， 1.45 (9Η， s)， 1.77-1.85 Hz (1H， m)， 2
.04-2.17 (1H， m)， 2.66 - 2.79 (2H， m)， 3.79 (6H， d， J = 11 Hz), 4.04 (1H， dd， J= 9. 8， 4.9 Hz), 4.24 (1H， dd， J = 9.8, 4.9 Hz), 4.64 (1H， br s)， 6.86 (1H， dd， J = 8.5, 2. 5 Hz), 7.02(1H, d， J = 2.5 Hz), 7.14-7.16 (1H， m)， 7.21 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.24 (1 H， bs s)， 7.36-7.38 (1H， m)， 7.45 (1H， t , J = 8.0 Hz).
FABMS (+)： 582 [M+H]
[0249] <実施例 31〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 4— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチル フエ二ルチオ）フエニル] 1ージメトキシホスホリルォキシ 2—メチルブタン
[0250] [化 72]
Figure imgf000045_0002
[0251] 実施例 19の化合物を実施例 28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
:H-NMR (CDCl ， 400 MHz): δ 1.37 (3H， s)， 1.45 (9Η， s)， 1.74—1.84 (1Η， m)， 2.06
-2.18 (1Η， m)， 2.64-2.81 (2Η， m)， 3.79 (6Η， d, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H， dd， J = 9.8, 4.9 Hz), 4.23 (1H， dd， J = 9.8, 4.9 Hz), 4.64 (1H， br s)， 7.20 (2H， d, J = 1.2 Hz), 7. 38 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.40-7.42 (1H， m)， 7.42 (1H， d， J = 1.2 Hz), 7.45-7.50 (1H， m)， 7.55 (1H， br s).
[0252] <実施例 32〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 4— [2 クロ口一 4— (3 ェチルフエニル チォ）フエ二ノレ ] 1ージメトキシホスホリルォキシ 2—メチルブタン
[0253] [化 73]
Figure imgf000046_0001
[0254] 実施例 20の化合物を実施例 28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
:H-NMR (CDCl 400 MHz): δ 1·22(3Η t J = 7.3 Hz), 1.36 (3H s)， 1.44 (9H s)，
3
1.73-1.81 (1H m)， 2.06-2.18 (1H m)， 2.64(2H, q J = 7.3 Hz), 2.65—2.76 (2H m)， 3.78(6H, d J = 11.0 Hz), 4.03 (1H dd J = 9.8, 4.9 Hz), 4.22 (1H dd J = 9.8, 4.9 Hz), 4.62 (1H br s)， 7.09—7.17 (4H m)， 7.22-7.27 (3H m).
ESIMS (+)： 558 [M+H]
[0255] <実施例 33〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ 4— (3 メチルフエノキシ)
[0256] [化 74]
Figure imgf000046_0002
[0257] 実施例 21の化合物を実施例 28と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl 400 MHz) : δ 1.26 (3H s)， 1.42 (9Η s)， 1.58—1.65 (3Η m)， 1.89-
3
1.91 (1Η m)， 2.34 (3Η s)， 2.69 (2Η t J = 7.3 Hz), 3.77 (6H t J = 11.0 Hz), 4.00 (1H dd J = 9.8, 4.9 Hz), 4.15 (1H dd J = 9.8, 4.9 Hz), 4.52 (1H brs), 6.79-6.84 ( 3H m)， 6.94 (1H d J = 7.3 Hz), 6.98 (1H d J = 2.4 Hz), 7.13 (1H d J = 7.9 Hz), 7.22 (1H t J= 7.9 Hz).
ESIMS (+)： 542 [M+H] +·
[0258] <実施例 34〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ 4— (3 ェチルフエニル チォ）フエ二 1ージメトキシホスホリルォキシ 2—メチルペンタン
[0259] [化 75]
Ei ^ ^^ ^Y'a NHBoc [0260] 実施例 22の化合物を実施例 28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。 :H-NMR (CDCl， 400 MHz): δ 1.22 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H， s)， 1.41 (9H， s)，
1.53-1.65 (3H， m)， 1.84-1.93 (1H， m)， 2.63 (2H， q, J = 7.3Hz), 2.66—2.71 (2H， m)， 3.76 (3H， d， J = 11.0Hz), 3.78 (3H， d， J = 11.0Hz), 3.98 (1H， dd， J = 9.8, 4.9Hz), 4. 14 (1H， dd， J = 9.8, 4.9Hz), 4.50 (1H， br s)， 7.11-7.27 (7H， m).
ESIMS (+)： 572 [M+H] +.
[0261] <実施例 35〉
(R)— 2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2—クロ口一 4— (3—プロピルフエノキ
[0262] [化 76]
Figure imgf000047_0001
[0263] 実施例 23の化合物を実施例 28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl， 400 MHz): δ 0.94 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H， s)， 1.42 (9H， s)，
1.56-1.68 (5H， m)， 1.85—1.95 (1H， m)， 2.57 (2H， t， J = 7.6Hz), 2.69 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.77 (3H， d， J = 11.0Hz), 3.78 (3H， d， J = 11.0Hz), 4.00 (1H， dd， J = 9.8, 4.9H z)， 4.15 (1H， dd， J = 9.8, 4.9Hz), 4.52 (1H， br s)， 6.79—6.85 (3H， m)， 6.95 (1H， d， J = 7.9Hz), 6.98 (1H， d， J = 2.4Hz), 7.13 (1H， d， J = 8.3Hz), 7.24 (1H， t， J= 7.9Hz). ESIMS (+)： 570 [M+H] +·
[0264] <実施例 36〉
(R)— 2— t—ブトキシカノレポニノレアミノ一 5— [2—クロ口一 4— (3—クロ口フエニノレチ
[0265] [化 77]
Figure imgf000047_0002
[0266] 実施例 24の化合物を実施例 28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
H-NMR (CDC1， 400 MHz): δ 1.25 (3H， s)， 1.42 (9H， s)， 1.58-1.67 Hz (3H， m)， 1 .86-1.96 (1H， m)， 2.72 (2H， t， J = 6.7 Hz), 3.77 (6H， d， J = 11 Hz), 3.98 (1H， dd， J = 9.8, 4.9 Hz), 4.15 (1H， dd， J = 9.8, 4.9 Hz), 4.52 (1H， br s)， 7.15-7.24 (5H， m)， 7 .36 (1H， d， J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) 578 [M+H] +·
[0267] <実施例 37〉
(R)—2— t—ブトキシカルボニルアミノー 5— [2 フルオロー 4一（3 トリフルォロメ チルフエ二ルチオ）フエ二ノレ ] 1ージメトキシホスホリルォキシ 2—メチルペンタン
[0268] [化 78]
Figure imgf000048_0001
[0269] 実施例 25の化合物を実施例 28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl， 400 MHz): δ 1.25 (3H， s)， 1.42 (9Η， s)， 1.53-1.68 Hz (3H， m)， 1
.85-1.97 (1H， m)， 2.73 (2H， t， J = 6.7 Hz), 3.56 (3H， d， J = 11 Hz), 3.57 (3H， d， J = 11 Hz), 3.98 (1H， dd， J = 9.8, 4.9 Hz), 4.13 (1H， dd， J= 9.8, 4.9 Hz), 4.50 (1H， br s)， 7.03 (1H， dd， J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H， dd， J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.16 (1H， t
, J = 7.9 Hz), 7.38-7.51 (3H， m)， 7.55 (1H， br s).
ESIMS (+) 596 [M+H] +·
[0270] <実施例 38〉
(R)—2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチル フエ二ルチオ）フエ二ノレ ] 2—プロピル 1ージメトキシホスホリルォキシペンタン [0271] [化 79]
Figure imgf000048_0002
実施例 26の化合物を実施例 28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl， 400 MHz): δ 0.91 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.18—1.31 (3H， m),1.41 (9
H， s)， 1.48-1.58 (4H， m)， 1.75—1.88 (1H， m)， 2.71 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.76 (6H， d， J = 10 Hz), 4.07 (1H， dd， J = 9.7, 4.3 Hz), )， 4.14 (1H， dd， J = 9.7, 4.3 Hz), 4.40 (1 H， br s)， 7.19 (1H， s)， 7.20 (1H， d， J= 1.8 Hz), 7.38 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.41-7.49 (
3H， m)， 7.55 (1H， br s).
FABMS (+)： 640 [M+H] +·
[0273] <実施例 39〉
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 ジフルォロメチル フエ二ルチオ）フエニル] 1ージメトキシホスホリルォキシ 2—メチルペンタン
[0274] [化 80]
Figure imgf000049_0001
[0275] 実施例 27の化合物を実施例 28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl， 400 MHz): δ 1.24 (3H， s)， 1.42 (9Η， s)， 1.51-1.67 Hz (3H， m)， 1
.83-1.99 (1H， m)， 2.73 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.77 (6H， d， J = 11 Hz), 4.00 (1H， dd， J = 9.8, 4.9 Hz), 4.17 (1H， dd， J = 9.8, 4.9 Hz), 4.54 (1H， br s)， 6.61 (1H， t, J = 56 H z)， 7.19 (2H， d， J = 1.2 Hz), 7.34-7.42 (4H， m)， 7.45 (1H， s).
ESIMS (+)： 594[M+H] +.
[0276] <実施例 40〉
(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフエノキシ）フエ二ノレ] 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル
[0277] [化 81]
Figure imgf000049_0002
実施例 28の化合物 (533 mg)のァセトニトリル (8 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷 下にてョードトリメチルシラン (478 a L)を滴下し、氷冷下にて 30分間攪拌した。水 (100 mL)を加え、さらに氷冷下にて 30分間攪拌した後、析出晶をろ取した。得られた結晶 を水、酢酸ェチルでよく洗浄し乾燥後、 目的物 (310 mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d -dTFA, 400 MHz)： δ 1.16 (3Η， s)， 1.51-1.71 (4Η， m)， 2.66 (2Η
， t， J = 7.9 Hz), 3.78 (1H， dd， J = 11.0, 4.9 Hz), 3.83 (1H， dd， J= 11.0, 4.9 Hz), 6.9 8 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.13 (1H， br s)， 7.26 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.27 (1H， br s)， 7.3 5 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.44 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.57 (1H， t， J = 7.9 Hz).
FABMS (+)： 468 [M+H]+.
元素分析：実測値 C 48.28%, H 4.62%, N 2.86%, C H C1F NO P.1/4 H Oとして計
19 22 3 5 2 算値 C 48.32%, H 4.80%, N 2.97%.
旋光度： [ a ] 2?+6.62 (c 0.55, DMSO_l%TFA).
D
[0279] <実施例 41〉
(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二 ノレ 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル
[0280] [化 82]
Figure imgf000050_0001
[0281] 実施例 29の化合物を実施例 40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
:H-NMR (DMSO-d— dTFA, 400 MHz): δ 1.15 (3H， s)， 1.49-1.68 (4H， m)， 2.67 (2H
6
， t， J = 7.4 Hz), 3.76 (1H， dd， J = 11.0, 4.9 Hz), 3.81 (1H， dd， J = 11.0, 4.9 Hz), 7. 32 (1H， dd， J = 7.9, 2.4 Hz), 7.38 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.46 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.5 3 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.56 (1H， d， J= 7.9 Hz), 7.60 (1H， br s)， 7.62 (1H， t， J = 7.9 Hz).
FABMS (+)： 484 [M+H]+.
元素分析：実測値 C 46.85%, H 4.35%, N 2.66%, C H C1F NO PSとして計算値
19 22 3 4
C 47.16%, H 4.58%, N 2.89%.
旋光度： [ a ] 27 +7.27 (c0.55, DMSO_l%TFA).
D
[0282] <実施例 42〉
(R)—2 アミノー 4— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフエノキシ）フエ二ノレ] 2—メチルブチルホスホン酸モノエステル
[0283] [化 83]
Figure imgf000051_0001
[0284] 実実施施例例 3300のの化化合合物物をを実実施施例例 4400とと同同様様にに反反応応ささせせ目目的的物物をを白白色色粉粉末末ししてて得得たた。。
''HH--NNMMRR ((DDMMSSOO--dd --ddTTFFAA,, 440000 MMHHzz)):: δδ 11..3300 ((33HH，， ss))，， 11..7700——11..9900 ((22HH，， mm))，， 22..7722 ((22HH
66
，， tt，， JJ == 88..66 HHzz)),, 33..8888 ((11HH，， dddd，， JJ == 1111..00,, 55..55 HHzz)),, 33..9944 ((11HH，， dddd，， JJ== 1111..00 HHzz,, 55..55 HHzz)),, 77..0044((11HH,, dddd，， JJ == 77..99,, 22..44 HHzz)),, 77..2200((11HH,, dd，， JJ == 22..44 HHzz)),, 77..3300((11HH,, dddd，， JJ == 77..99,, 22..44HHzz)),, 77..3344 ((11HH，， bbrr ss))，， 77..3399((11HH,, dd，， JJ == 77..99 HHzz)),, 77..5511((11HH,, dd，， JJ == 77..99 HHzz)),, 77..6622((11HH,, dd,, JJ == 77.. 99 HHzz))..
FFAABBMMSS ((++))：： 445544 [[MM++HH]]++..
元元素素分分析析：：実実測測値値 CC 4477..8833%%,, HH 44..3333%%,, NN 33..0022%%,, CC HH CC11FF NNOO PP..11//22 HH OOととししてて計計
1188 2200 33 55 22 算算値値 CC 4466..7722%%,, HH 44..5577%%,, NN 33..0033%%..
[0285] < <実実施施例例 4433〉〉
((RR))——22——アアミミノノーー 44—— [[22——ククロロ口口一一 44—— ((33——トトリリフフノノレレオオロロメメチチノノレレフフェェニニノノレレチチォォ））フフエエ二二
Figure imgf000051_0002
[0286]
Figure imgf000051_0003
[0287] 実施例 31の化合物を実施例 40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
'H-NMR (DMSO-d -dTFA, 400 MHz): δ 1.28 (3H， s)， 1.70—1.90 (2H， m)， 2.73 (2H
6
， t， J = 8.6 Hz), 3.87 (1H， dd， J = 11.0, 4.9 Hz), 3.94 (1H， dd， J= 11.0, 4.9 Hz), 7.3 3 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.39 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.46 (1H， br s)， 7.50-7.58 (3H， m). FABMS (+)： 470 [M+H]+.
元素分析：実測値 C 45.32%, H 4.09%, N 2.90%, C H C1F NO PS.1/4 H Oとして
18 20 3 4 2 計算値 C 45.57%, H 4.36%, N 2.95%.
[0288] <実施例 44 >
(R)—2—アミノー 4— [2—クロ口一 4— (3—ェチノレフエ二ノレチォ）フエ二ノレ]— 2—メ チルブチルホスホン酸モノエステル [0289] [化 85]
Figure imgf000052_0001
実施例 32の化合物を実施例 40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。 H-NMR (DMSO-d -dTFA, 400 MHz): δ 1.37 (3Η， t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H， s)， 1.7
2-1.85 (2H， m)， 2.58 (2H， t， J = 7.3 Hz), 2.67—2.72 (2H， m)， 3.86 (1H， dd， J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H， dd， J = 11.0, 4.9 Hz), 7.17-7.21 (3H， m)， 7.25-7.26 (2H， m)， 7. 31 (2H， t， J = 7.3 Hz).
ESIMS (+)： 430 [M+H]+.
元素分析：実測値 C 52.56%, H 5.79%, N 3.21%, C H C1NO PS.1/4 H 0として計
19 25 4 2 算値 C 52.53%, H 5.79%, N 3.21%.
[0291] <実施例 45〉
(R)—2—アミノー 5— [2—クロ口一 4— (3—メチノレフエノキシ）フエ二ノレ]— 2—メチノレ ペンチルホスホン酸モノエステル
[0292] [化 86]
Figure imgf000052_0002
[0293] 実施例 33の化合物を実施例 40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
:H-NMR (DMSO-d -dTFA, 400 MHz) : δ 1.17 (3H， s)， 1.53-1.71 (4H， m)， 2.28 (3
6
H， s)， 2.59-2.69 (2H， m)， 3.78-3.83 (2H， m)， 6.80 (1H， dd， J = 7.9, 2.4 Hz), 6.84 (1 H， s)， 6.92 (1H， dd， J = 7.9, 2.4 Hz), 6.98 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.02 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.27 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.33 (1H， d， J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+)： 414.12313 (C H C1NO Pとして計算値 414.12371).
19 26 5
元素分析：実測値 C 54.87%, H 5.89%, N 3.27%, C H C1NO Pとして計算値 C 55.14
19 25 5
%， H 6.09%, N 3.38%.
旋光度： [ α ] 25 +7.93 (c 1.20, DMSO_l%TFA).
D
[0294] <実施例 46〉 (R)—2—アミノー 5— [2—クロ口一 4— (3—ェチノレフエ二ノレチォ）フエ二ノレ]— 2—メ チルペンチルホスホン酸モノエステル
[0295] [化 87]
Figure imgf000053_0001
実施例 34の化合物を実施例 40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。 H-NMR (DMSO-d -dTFA, 400 MHz): δ 1.41 (3Η， t, J = 7.3 Hz), 1.16 (3H， s)， 1.
51-1.69 (4H， m)， 2.58 (2H， t, J = 7.3Hz), 2.63—2.80 (2H， m)， 3.78 (1H， dd， J = 11.0 ， 4.9Hz), 3.81 (1H， dd， J = 11.0, 4.9Hz), 7.16-7.33 (7H， m).
ESIMS (+)： 444 [M+H] +·
元素分析：実測値 C 53.87%, H 6.04%, N 3.11%, C H C1NO PSとして計算値 C 54
20 27 4
.11%, H 6.13%, N 3.16%.
[0297] <実施例 47〉
(R)—2—アミノー 5— [2—クロ口一 4— (3—プロピノレフエノキシ）フエ二ノレ]— 2—メチ ノレペンチルホスホン酸モノエステル
[0298] [化 88]
Figure imgf000053_0002
実施例 35の化合物を実施例 40と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末して得た。 H-NMR (DMSO-d -dTFA, 400 MHz): δ 0.86 (3Η， t, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H， s)， 1.
51-1.67 (6H， m)， 2.53 (2H， t， J = 7.3Hz), 2.64 (2H， t， J = 7.3Hz), 3.78 (1H， dd， J = 11.0, 4.9Hz), 3.83 (1H， dd， J = 11.0, 4.9Hz), 6.81 (1H， dd， J = 7.9, 1.8Hz), 6.86 (1 H， t， J = 1.8Hz), 6.91 (1H， dd， J = 8.6, 2.4Hz), 7.00 (1H， d， J = 7.9Hz), 7.02 (1H， d ， J = 2.4Hz), 7.29 (1H， t， J = 7.9Hz), 7.33 (1H， t， J= 8.6Hz).
ESIMS (+)： 442 [M+H] +·
元素分析：実測値 C 56.80%, H 6.40%, N 3.04%, C H C1NO Pとして計算値 C 57.
21 29 5
08%, H 6.61%, N 3.17%. 旋光度： [ α ] +8.33 (c 0.90, DMSO_l%TFA).
D
[0300] <実施例 48〉
(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 クロ口フエ二ノレチォ）フエ二ノレ]— 2 メチ ノレペンチルホスホン酸モノエステル
[0301] [化 89]
Figure imgf000054_0001
[0302] 実施例 36の化合物を実施例 40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
'H-NMR (DMSO-d -dTFA, 400 MHz): δ 1.17 (3H， s)， 1.53-1.71 (4H， m)， 2.68 (2H
6
， t， J = 6.7 Hz), 3.78 (1H， dd， J = 11， 4.9 Hz), 3.83 (1H， dd， J= 11， 4.9 Hz), 7.24(1 H， dt， J = 7.3, 1.8 Hz), 7.28-7.40 (5H， m)， 7.43 (1H， d， J = 1.8 Hz).
ESIMS (+)： 450 [M+H]+.
元素分析：実測値 C 47.64%, H 4.72%, N 3.07%, C H CI NO PSとして計算値 C 4
18 22 2 4
8.01%, H 4.92%, N 3.11%.
旋光度： [ α ] 27 +8.12 (c 0.55, DMSO_l%TFA).
D
[0303] <実施例 49〉
(R)—2 ァミノ一 5— [2 フルォロ一 4— (3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ 二ノレ] 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル
[0304] [化 90]
Figure imgf000054_0002
[0305] 実施例 37の化合物を実施例 40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
'H-NMR (DMSO-d -dTFA, 400 MHz): δ 1.16 (3H， s)， 1.54-1.66 (4H， m)， 2.60 (2H
6
， br s)， 3.77 (1H， dd， J = 11， 4.9 Hz), 3.82 (1H， dd， J = 11， 4.9 Hz), 7.19 (1H， dd， J = 7.9, 1.8 Hz), 7.23 (1H， dd， J = 9.8, 1.8 Hz), 7.36 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.52-7.66 ( 4H, m).
ESIMS (+)： 468 [M+H]+.
元素分析：実測値 C 48.00%, H 4.59%, N 2.88%, C H F NO PS.1/2 H Oとして計 算値 C 47.90%, H 4.87%, N 2.94%.
[0306] <実施例 50〉
(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二 ノレ] 2—プロピルペンチルホスホン酸モノエステル
[0307] [化 91]
Figure imgf000055_0001
実施例 38の化合物を実施例 40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
H-NMR (DMSO-d -dTFA, 400 MHz): 0.84 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.21 (2H， q， J
Hz), 1.42-1.62 (6H， m)， 2.64-2.71 (2H， m)， 3.81 (2H， d， J= 4.9 Hz), 7.34 (1H， ddj = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.48 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.53 (1H， d， J =
7.9 Hz), 7.54-7.66 (3H， m).
FABMS (+) : 512 [M+H]+.
元素分析：実測値 C 47.89%, H 4.94%, N 2.65, C H C1F NO PS.H Oとして計算
21 26 3 4 2
値 C 47.65%, H 5.33%, N 2.65%.
[0309] <実施例 51〉
(R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 ジフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二ノレ
]一 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル
[0310] [化 92]
Figure imgf000055_0002
[0311] 実施例 39の化合物を実施例 40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
'H-NMR (DMSO-d -dTFA, 400 MHz): δ 1.16 (3H， s)， 1.50-1.71 (4H， m)， 2.62-2.7
6
3 (2H， m)， 3.78 (1H， dd， J= 11.0, 4.9 Hz), 3.83 (1H， dd， J = 11.0, 4.9 Hz), 6.98 (1H ， dd， J= 56， 1.8 Hz), 7.27 (1H， dd， J = 7.9, 1.8 Hz), 7.37 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.39 ( 1H， d， J = 1.8 Hz), 7.43-7.56 (4H， m).
ESIMS (+)： 466 [M+H]+. 元素分析：実測値 C 48.51%, H 4.79%, N 2.93%, C H C1F NO PS.1/5 H Oとして
19 23 2 4 2 計算値 C 48.51%, H 5.02%, N 2.98%.
旋光度： [ α ] 27 +5.32 (c0.50, DMSO_l%TFA).
D
[0312] <実施例 52〉
2— {3— [2—クロ口一 4— (3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ]プロピノレ}—
2—メチルマロン酸ジェチル
[0313] [化 93]
Figure imgf000056_0001
[0314] 2—クロロー 1ー（3—ョードプロピル）ー4一（3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ）ベ ンゼンと 2—メチルマロン酸ジェチルとを WO04026817号実施例 152と同様な操作 にて反応させ目的物を無色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) : δ 1.25 (6H， t, J = 7.4 Hz), 1.40 (3H， s)， 1.51—1.63 (2
3
H， m)， 1.90-1.97 (2H， m)， 2.73 (2H， t， J = 7.9 Hz), 4.17 (4H， q， J = 7.4 Hz), 7.17-7
.23 (2H， m)， 7.38 (1H， d, J = 2.2 Hz), 7.39-7.44 (2H， m)， 7.45-7.50 (1H， m)，
7.55 (1H， s).
EIMS (+)： 502 [M] +·
[0315] <実施例 53〉
( ± )—5— [2—クロロー 4一（3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フエ二ノレ ]ー2—エト キシカルボ二ルー 2—メチルペンタン酸
[0316] [化 94]
Figure imgf000056_0002
実施例 52の化合物（16.8 g)のエタノール（167 mL)溶液に水酸化カリウム（2.40 g) を加え、 50°Cにて 24時間攪拌した。反応液に水を加え、 2 mol/L塩酸にて中和し、酢 酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。溶媒を留去し、
Figure imgf000056_0003
：酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 目的物（11.2 g)を無色油状物として得た。 Ή-NMR (CDC1 400 MHz) : δ 1.26 (3H t, J = 7.4 Hz), 1.47 (3H s)， 1.55—1.66 (2
H m)， 1.87-2.06 (2H m)， 2.73 (2H t J = 7.9 Hz), 4.22 (2H q, J = 7.4 Hz), 7.18 (1
H d J = 7.9 Hz), 7.20 (1H dd J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H d J = 1.8 Hz), 7.39-7.4
4 (2H m)， 7.45-7.50 (1H m)， 7.54 (1H s).
ESIMS (+)： 475 [M+H] +·
[0318] <実施例 54〉
( ± )— 5— [2 クロ 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二ノレ]— 2 メト キシカルボニルアミノー 2—メチルペンタン酸ェチル
[0319] [化 95]
Figure imgf000057_0001
[0320] 実施例 53の化合物（15.8 g)のベンゼン（166 mL)溶液にジフヱニルホスホリルアジ ド（7.86 mL)とトリエチルァミン (6.01 mL)を加え、 1.5時間加熱還流した。反応液を常 温に戻してメタノール (20 mL)を 20分かけて滴下し 30分間加熱還流した後、さらにナ トリウムメトキシド（3.58 g)を加え 1.5時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し、 目的物（15.6 g)を無色油状物とし て得た。
'H-NMR (CDC1 400 MHz) : δ 1.25 (3H t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.47 (1H m)， 1.52-1
.67 (1H m)， 1.57 (3H s)， 1.80—1.90 (1H m)， 2.20-2.37 (1H m)， 2.62—2.76 (2H m) 3.64 (3H s)， 4.15-4.25 (2H m)， 5.62 (1H br s)， 7.16 (1H d J = 7.9 Hz), 7.20 (1 H dd J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H d J = 1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H m)， 7.45-7.50 (1H m)， 7.55 (1H s).
ESIMS (+)： 504 [M+H] +·
[0321] <実施例 55〉
( ± )— 5— [2 クロ 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ二ノレ]— 2 メト キシカルボニルアミノー 2—メチルペンタン 1ーォー [0322] [化 96]
Figure imgf000058_0001
[0323] 実施例 54の化合物 (15.6 g)の THF(249 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウ ム (3.75 g)を加え、次いでエタノール (16.6 mL)を滴下し、氷冷下にて 1時間攪拌した。 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に 洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 目的物（12.9 g)を無色 油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ， 400 MHz) : δ 1.18 (3H， s)， 1.54—1.74 (3H， m)， 1.78—1.89 (1H， m)，
2.73 (2H， t， J= 7.9 Hz), 3.63 (3H， s)， 3.56—3.70 (2H， m)， 4.23 (1H， br s)， 7.17-7.2
2 (2H， m)， 7.38-7.50 (4H， m)， 7.54 (1H， s).
ESIMS (+)： 462 [M+H] +·
[0324] <実施例 56〉
(土） 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチ ノレフエ二ルチオ）フエニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ
[0325] [化 97]
Figure imgf000058_0002
[0326] 実施例 55の化合物 (12.9 g)の THF(60 mL)およびメタノール (120 mL)混合溶液に氷 冷下にて 5 mol/L水酸化カリウム水溶液 (60 mL)を加え、 86時間加熱還流した。反応 液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナト リウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣を 1,4-ジォキサン（ 279 mL)に溶解し、ジ — tert ブトキシジカルボネート (9.13 g)を加えた。常温で 2時間攪拌し、常温でー晚 放置した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄 後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト '一 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、 目的物（13.0 g)を無色油状 物として得た。
:H-NMR (CDC1， 400 MHz) : δ 1.14 (3Η， s)， 1.42 (9Η， s)， 1.53-1.74 (3Η， m)， 1.79-
3
1.92 (1Η， m)， 2.74 (2Η， t， J = 7.9 Hz), 3.58-3.69 (2H， m)， 4.05 (1H， br s)， 4.57 (1H ， br s)， 7.20-7.22 (2H， m)， 7.38-7.50 (4H， m)， 7.54 (1H， s).
ESIMS (+)： 504 [M+H] +·
[0327] <実施例 57及び 58〉
(+ )— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフルォロメチ ノレフエ二ルチオ）フエニル] 2—メチルペンタン 1 オール及び（一） 2— t—ブト キシカルボニルアミノー 5— [2 クロロー 4一（3 トリフルォロメチルフエ二ルチオ）フ ェニル] - 2—メチルペンタン一 1—ォーノレ
実施例 56の化合物を高速液体クロマトグラフィー（CHIRALCEL OJ_H、へキサン：ィ ソプロパノール：ジェチルァミン =98 : 2 : 0.1 (v/v)、測定波長： UV 278nm、流速： 1 .OmL/min)で光学分割し、前溶出部分から [ a ] 25+15.08 (c 0.63， CHC1 )の無色油
D 3 状物（実施例 57)を、後溶出部分から [ a ] 26-13.91 (c 0.63， CHC1 )の無色油状物（実
D 3
施例 58)を得た。
[0328] <実施例 59〉
(+ )—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフエノキシ）フエ二ノレ] 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル
実施例 57の化合物を実施例 16と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例 28 と同様にしてリン酸エステルとしついで実施例 40と同様に反応させ目的物を白色粉 末として得た。
FABMS (+)： 484 [Μ+Η]
旋光度： [ α ] 25 +8.86 (cl.OO, DMSO_l%TFA).
D
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
[0329] <実験例 1〉 ヒト S1P (スフインゴシン- 1-リン酸)受容体発現細胞に対する被験化合 物の細胞内カルシウム動員誘導試験
10%のゥシ胎児血清、及び 400 g/mLの Geneticinを含む Ham' s F-12培地で継代 培養したヒト S1P受容体発現 CHO-K1細胞（hSIP受容体発現 CHO-K1細胞、 hSIP 受容体発現 CHO-K1細胞及び hSIP受容体発現 CHO-K1細胞）を使用した。 hSIP
4 1 及び hSIP受容体発現 CHO-K1細胞は 7 X 104cells/wellで、 hSIP受容体発現 CHO-
3 4
K1細胞は X 104 cells/wellで 96穴黒色クリアボトム培養プレート（BD Falcon)に播種し 、 37°C、 5%CO条件下で一晩培養した。ゥエル内の培地を吸引除去し、 Ca2+結合性蛍 光指示薬として Calcium Kit_Fluo3試薬（同仁化学研究所）に添付の試薬 (Loading bu ffer)を添加し、 37°C、 5%CO条件下で 80分間培養した。培養後、 PBSでゥエルを洗浄 し、 Calcium Kit_Fluo3試薬に添付の試薬 (Recording buffer)を添加し、 37°C、 5%CO 条件下で 20分間培養した。マイクロプレート蛍光分光光度計（FLEX Station,モレキ ユラ一デバイス）を用いて、励起波長 485nm、検出波長 525nmにおける蛍光強度を測 定した。最終濃度の 10倍の濃度になるよう培地で調製した S1P、あるいは被験化合物 (最終 DMSO濃度 0.1%)を蛍光測定開始 18秒後に添加し、 1.5秒毎で添加後 100秒ま で蛍光強度を連続測定した。測定データより最大蛍光強度から最小蛍光強度を引い た値 (蛍光増加量)を算出し、溶媒を添加したときの蛍光増加量と S1Pを 10— 6Mで作用 させたときの蛍光増加量の差を 100%として、被験化合物の蛍光揄チ率 (％)を算出した 。これを
被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、 PRISMソフトウェア（GraphPad) を用いて EC 値を求めた。なお 10nmol/L〉EC 値≥ lnmol/Lについては +、 lnmol
50 50
/L〉EC 値については + +と表記し、表 1に示した。
50
[表 1]
実施例番号 S1 P1 S1 P3 S1 P4
40 ++ >10μητιοΙ/し +
41 + + >10μπηοΙ/し +
42 ++ >10μπτ )Ι/Ι_
43 ++ >10μηηοΙ/し +
44 ++ >10μηποΙ/し +
45 ++ >10μπιοΙ /し +
46 ++ >10μΓηοΙ/し +
47 ++ >10μηηοΙ/Ι_ +
48 + >10μΓηοΙ/Ι_ ++
49 ++ >10μΓΠθΙ/ί +
50 ++ >10μπηοΙ/し +
51 + >10μπηοΙ/し +
[0331] 以上の結果力 本発明化合物はヒト S1P受容体に作用が弱ぐ S1P及び S1P受容
3 1 4 体に作用が強いことが認められた。
産業上の利用可能性
[0332] 本発明は、新規なアミノリン酸エステル誘導体とその付加塩が優れた S1P受容体調 節作用を有することを見出したものである。このような S1P受容体調節作用を有する 化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎繊維症、肝繊 維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ ARDS)、慢性閉塞性肺疾患（COPD)、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過 敏性肺臓炎、バージャ一病、糖尿病性ニューロパチ一の末梢動脈疾患、敗血症、血 管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、 狭心症、 DIC、胸膜炎、うつ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸 炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移 植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全 身性エリトマト一デス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性 皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予 防又は治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000062_0001
[式中、 R1は塩素原子又はハロゲン置換してもよい炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基 を、 R2はフッ素原子又は塩素原子を、 R3は炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基を、 Xは 酸素原子又は硫黄原子を、 ηは 2又は 3を示す]
で表されるァミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和 物。
[2] 前記一般式（1)で表される化合物が、一般式（la)
[化 2]
F3C^^X^ ^CI NH2
ΌΡΟ(ΟΗ)2
(CH2)n ' i (1 a)
R3
[式中、 R3、 X及び nは前記定義に同じ]
で表される請求項 1記載のァミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその 塩又はその水和物。
[3] 前記一般式（1)又は（la)において R3がメチル基である請求項 1又は 2に記載のァ ミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
[4] 前記一般式（1)で示される化合物が、
1) (R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフエノキシ）フエ二ノレ ]一 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル、
2) (R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ 二ノレ] 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル、
3) (R)—2 アミノー 4— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフエノキシ）フエ二ノレ ]一 2—メチルブチルホスホン酸モノエステル、
4) (R)—2 アミノー 4— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ 二ノレ] 2—メチルブチルホスホン酸モノエステル、
5) (R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 ェチノレフエ二ノレチォ）フエ二ノレ]— 2— メチルペンチルホスホン酸モノエステル、
6) (R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ 二ノレ] 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル、又は
7) (R)—2 アミノー 5— [2 クロ口一 4— (3 トリフノレオロメチノレフェニノレチォ）フエ ニル ]ー2—プロピルペンチルホスホン酸モノエステルである請求項 1記載のアミノリン 酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
[5] 一般式 (2)
[化 3]
Figure imgf000063_0001
[式中、 R1は塩素原子又はハロゲン置換してもよい炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基
R2はフッ素原子又は塩素原子を、 Aはハロゲン原子を、 Xは酸素原子又は硫黄原子 を、 nは 2又は 3を示す]
で表される化合物と一般式（12)
[化 4]
Figure imgf000063_0002
[式中、 は炭素数 1〜3の直鎖状アルキル基を、 R4は炭素数 1〜6のアルキル基を 示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、酸分解し、 t ブトキシカルボ ニル基にて窒素原子を保護した後、還元する工程、一般式（10)
P (OR6) (10)
3
[式中、 R6は炭素数 1〜 6のアルキル基又はベンジル基を示す]
で表される化合物を反応させる工程、及び、前記工程により得られる生産物を酸分 解若しくはハロゲノシランにより処理する工程により製造される請求項 1記載のアミノリ ン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
[6] 請求項 1〜5の何れかに記載のァミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうる その塩又はその水和物を有効成分とする S1P受容体調節剤。
[7] 請求項 1〜5の何れかに記載のァミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうる その塩又はその水和物を有効成分とする医薬。
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