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WO2004074297A1 - アミノホスホン酸誘導体とその付加塩及びs1p受容体調節剤 - Google Patents

アミノホスホン酸誘導体とその付加塩及びs1p受容体調節剤 Download PDF

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WO2004074297A1
WO2004074297A1 PCT/JP2004/001783 JP2004001783W WO2004074297A1 WO 2004074297 A1 WO2004074297 A1 WO 2004074297A1 JP 2004001783 W JP2004001783 W JP 2004001783W WO 2004074297 A1 WO2004074297 A1 WO 2004074297A1
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WO
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carbon atoms
compound
colorless oil
benzyloxyphenylthio
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PCT/JP2004/001783
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yasushi Kohno
Kiyoaki Tanaka
Kazuhiko Kuriyama
Wataru Hori
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to AT04712184T priority patent/ATE504590T1/de
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Priority to AU2004213297A priority patent/AU2004213297B2/en
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    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to an aminophosphonic acid derivative, an addition salt thereof, and a hydrate thereof which are useful as an S1P (sphingosine-monophosphate) receptor modulator.
  • Patent document 1 pamphlet of WO 0198301
  • Patent Document 2 WO 03020313 pamphlet
  • Patent document 3 pamphlet of WO02092068
  • Patent Document 4 WO 0218395 pamphlet
  • Patent Document 5 WO 02076995 pamphlet
  • Patent Document 6 JP-A-2003-137894
  • Patent Document 7 WO03040097 pamphlet
  • Patent document 8 W ⁇ 02064616 pamphlet
  • Patent Document 9 WO 02062389 pamphlet
  • Patent document 10 W 1003051876 pamphlet
  • Patent Document 11 WO 03061567 Breadlet
  • Patent Document 12 pamphlet of WO03062248
  • Patent document 13 WO03062252 pamphlet
  • Patent document 14 WO 03073986 pamphlet
  • Non-patent document 1 Y.Takuma et al., Mol.Cell.Endocrinol., 177, 3 (2001)
  • Non-patent document 2 Y. Igarashi, Ann, NY Acad.Sci., 845, 19 (1998)
  • Non-Patent Document 3 H. Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res. Co. nand., 190, 1104 (1993)
  • Non-Patent Document 4 S. Mandala et al., Science, 296, 346 (2002)
  • Non-Patent Document 5 V. Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277, 21453 (2002) Sphingocin-monophosphate (hereinafter abbreviated as S1P) is only an intermediate metabolite in the metabolism of sphingocin
  • S1P Sphingocin-monophosphate
  • it has been reported that it has cell growth-promoting and cell-motility-controlling effects, and is a new physiological agent that exerts various physiological effects such as apoptosis, cell morphology regulation, and vasoconstriction. It is becoming clear that it is a lipid mediator (Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2). This lipid has both an action as an intracellular second messenger and an action as an intercellular mediator.
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • EDG Endothelial Differentiation Gene
  • Patent Document 1 discloses that a compound acting on Edg-5 is effective for arteriosclerosis, renal fibrosis, pulmonary fibrosis, and hepatic fibrosis.
  • Patent Document 2 discloses that it is effective as an agent for treating and preventing respiratory diseases such as interstitial pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer, and irritable pneumonitis.
  • the compound is obstructive atherosclerosis, obstructive thromboangiitis, Badger's disease, diabetic neuropathic peripheral artery disease, sepsis, vasculitis, nephritis, pneumonia, cerebral infarction, myocardial infarction, edema disease, Arteriosclerosis, hemorrhoids, anal fissure, varicose veins such as hemorrhoid fistula, dissecting aortic aneurysm, angina pectoris, DIC, pleurisy, congestive heart failure, multiple organ failure, swelling, burn, ulcerative colitis, Crohn's disease, heart transplant , Renal transplant, skin transplant, liver transplant, bone marrow transplant, bone roughening, chronic hepatitis, liver cirrhosis, chronic renal failure, renal glomerulosclerosis Is disclosed.
  • Non-patent Document 4 Non-Patent Document 5
  • a series of derivatives introduced in the aforementioned Non-patent Document Is effective against various organ transplants, G VHD, and other autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, lupus nephritis, systemic erythematosus, Hashimoto's disease, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I and II diabetes, and Crohn's disease
  • allergic diseases such as atopic dermatitis, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic contact dermatitis, inflammatory bowel disease, and ulcerative colitis
  • Patent Document 4 a phosphate derivative similar to the above (Patent Document 4) and (Patent Document 5) is also disclosed in (Patent Document 6) as an S 1 P receptor antagonist.
  • Patent Document 7 a phosphate derivative similar to the above (Patent Document 4) and (Patent Document 5) is also disclosed in (Patent Document 6) as an S 1 P receptor antagonist.
  • Patent Document 8 a phosphate derivative similar to the above (Patent Document 4) and (Patent Document 5) is also disclosed in (Patent Document 6) as an S 1 P receptor antagonist.
  • Patent Document 7 Patent Document 7
  • Patent Document 8 Patent Document 9
  • Patent Document 10 also disclose S 1 P receptor modulators.
  • Patent Documents 11 compounds having both an amino group and a phosphonic acid unit have been disclosed as S 1 P receptor agonists in (Patent Documents 11), (Patent Documents 12) and (Patent Documents 13).
  • S 1 P receptor agonists in (Patent Documents 11), (Patent Documents 12) and (Patent Documents 13).
  • Patent Documents 11 compounds having both an amino group and a phosphonic acid unit have been disclosed as S 1 P receptor agonists in (Patent Documents 11), (Patent Documents 12) and (Patent Documents 13).
  • Patent Document 14 discloses a compound having a similar structure, but does not include the compound of the present application.
  • An object of the present invention is to provide an aminophosphonic acid derivative that has an excellent regulatory effect on S1P receptors and has few side effects.
  • the present inventors have conducted intensive studies to create compounds having S 1 P receptor modulatory activity and high safety, and as a result, are known S 1 P receptor modulators.
  • the present inventors have found that an aminophosphonic acid derivative having a novel diaryl sulfide group or a diaryl ether group having a different structure has a potent S 1 P receptor regulating action, and thus completed the present invention.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen-substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, a phenyl group, an aralkyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl Oxy, optionally substituted phenoxy, cyclohexylmethyloxy, optionally substituted aralkyloxy, pyridylmethyloxy, cinnamyloxy, naphthylmethyloxy , Phenoxymethyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, lower alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms, lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, benzylthio group, acetyl group , A nitro group or a cyano group, R 2 represents a hydrogen atom
  • R '3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, triflate Ruo Russia methyl group, a lower ⁇ alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy group, Benjiruokishi group, phenyl group, 1 to carbon atoms 4 represents a lower alkoxymethyl group, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms,
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxymethyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthiomethyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxymethyl group, a phenyl group, and an aralkyl group.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
  • n an integer of 1 to 4.
  • An aminophosphonic acid derivative, an optical isomer and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof, the S1P receptor modulator comprising at least one active ingredient as an active ingredient. is there.
  • the present invention relates to the general formula (1) JR. n YPO (OR 5 ) 2 (1)
  • R 3 , R 4 , X and n are the same as defined above, and are represented by the following formula: 3) -aminophosphonic acid derivatives, optical isomers and pharmacologically acceptable salts thereof, and water thereof.
  • the pharmacologically acceptable addition salts of the compound represented by the general formula (1) in the present invention include alkali addition salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, and aluminum salt. Is mentioned.
  • Acid addition salts of such compounds include acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, citrate, and tartrate.
  • the “halogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and includes “a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms”, “1 to 4 carbon atoms”.
  • the term "lower alkyl group” such as a lower alkoxymethyl group having 4 to 4 carbon atoms means a straight or branched hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and t-butyl.
  • a phenoxy group which may have a substituent and "an aralkyl group which may have a substituent” refer to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like at an arbitrary position on a benzene ring. Examples thereof include those having a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the “aralkyl group” in the “aralkyl group” and the “aralkyloxy group” includes a benzyl group, a diphenylmethyl group, a phenethyl group and a phenylpropyl group.
  • Y of the compound represented by the general formula (1) is - Compound CH 2 0- in which R 5 is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, i.e. the general formula (lc) ( CH2) n H ⁇ : O R P 4 O (OR 6 ) 2 (1C)
  • R 6 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 , R 3 , R 4 , X and n are as described above].
  • R 7 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 , R 3 , R 4 , X and n are as described above]
  • A represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom
  • R 2 , R 3 , X, and n are as described above.
  • R 4 and R 7 are as described above] Can be produced by acting a compound represented by the formula in the presence of a base.
  • the reaction is carried out using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, dimethylsulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), etc. as the reaction solvent, sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide
  • the reaction can be carried out in the presence of an inorganic base such as potassium alkoxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like, at a reaction temperature of 0 ° C to reflux under heating, preferably at 80 ° C to 100 ° C.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution, and methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like is used as a reaction solvent.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, or the like is used as a reaction solvent.
  • ⁇ can be carried out under heating and reflux.
  • potassium hydroxide is allowed to act at 50 ° C. in an ethanol solvent.
  • the reaction can be carried out by a general method for converting a hepatic hydroxyl group into hepatic bamate, for example, a method using ethyl chlorocarbonate and NaN 3 , or preferably, diphenyl linsan azide (DPPA) in the presence of a base such as triethylamine.
  • a base such as triethylamine.
  • a lower alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, or toluene
  • the reaction can be carried out with stirring under heating, preferably under reflux with heating, as a reaction solvent.
  • Reactions include alkyl porane derivatives such as porane (BH 3 ) and 9-porabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN), diisobutylaluminum hydride ((iBu) 2 A1H), sodium borohydride (NaBH 4 ), Lithium aluminum hydride
  • a metal hydride complex compound such as (LiAlH 4 ), preferably lithium borohydride (LiBH 4 ) is used, and the reaction solvent is THF, 1,4-dioxane, ethanol, methanol, etc., and the reaction temperature is 0 ° C.
  • the reaction can be carried out under heating to reflux, preferably at room temperature.
  • the compound represented by the general formula (6) is a compound represented by the general formula (6)
  • Step E Can be produced by reacting a compound represented by the following formula (Step E). The reaction should be performed in the presence of carbon tetrabromide and pyridine, insoluble or using methylene chloride, chloroform, acetonitrile, ethyl acetate, THF, ether, etc. as diluting solvent at o ° c to normal temperature. Can be.
  • the compound represented by the general formula (lc) can be produced by acid-decomposing or hydrolyzing the compound represented by the general formula (7) (step F).
  • the reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, or trifluoroacetic acid, or a mixed solution with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, or ethyl acetate.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 ° C. to normal temperature.
  • methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, etc. as the reaction solvent, and adjust the reaction temperature in the presence of a base such as aqueous sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide.
  • R 4 is a hydrogen atom or a hydroxymethyl group of the compound represented by formula (1)
  • R 5 is lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • Y is - compound is CH 2 0-, i.e. (CH 2) n H ⁇ : O R P 9 O (ORe) 2 (1d) wherein R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxymethyl group, and R 2 , R 3 , R 6 , X and n are as described above]
  • Boc represents a t-butoxycarbonyl group
  • R 2 , R 3 , R 7 , X and n are as described above
  • Step G Can be produced by allowing the compound represented by the formula to act in the presence of a base (step G).
  • the reaction uses methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, etc. as the reaction solvent, and reacts with inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 to under reflux with heating, preferably at 80 ° C to 10 ° C.
  • the reaction is an alkyl borane derivative like BH 3 and 9- BBN, (iBu) 2 A1H , NaBH 4, metal hydrogen complex compounds such as LiAlH 4, preferably using LiBH 4, is as a reaction solvent THF, 1, 4 Using dioxane, ethanol, methanol, or the like, the reaction can be carried out at a reaction temperature of up to reflux with heating, preferably at room temperature.
  • the compound represented by the general formula (11) is a compound represented by the general formula (11) T / JP2004 / 001783
  • the reaction can be carried out in the presence of carbon tetrabromide and pyridine in the absence of a solvent or at 0 ° C and room temperature using methylene chloride, chloroform, acetonitrile, ethyl acetate, THF, ether, etc. as solvents. it can.
  • the compound represented by the above general formula (Id) can be produced by acid-decomposing the compound represented by the above general formula (12) (step).
  • the reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, or trifluoroacetic acid, or a mixed solution with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, or ethyl acetate.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 to normal temperature.
  • the compound represented by can be produced by the following synthetic route 3. ⁇ Synthetic route 3>
  • a commonly used oxidation method of alcohol to aldehyde can be used.
  • chromium oxide-pyridine complex such as pyridinium chromate and pyridinium dichromate
  • metal oxide such as chromium oxide, silver carbonate, manganese dioxide, etc.
  • Oxidation with DMSO using various agents such as oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, DCC, sulfur trioxide-pyridine complex and the like.
  • Step L The reaction is carried out in the presence of sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, preferably n-butyllithium, using a reaction solvent such as THF, ether, 1,4-dioxane, etc. It can be performed at 78 ° C to normal temperature.
  • the reaction is carried out in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid, or with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane or ethyl acetate.
  • the reaction is carried out in a mixed solution, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C to normal temperature.
  • methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMS ⁇ , DMF, THF, etc. as the reaction solvent and react in the presence of a base such as aqueous sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide, and the reaction temperature.
  • a base such as aqueous sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide
  • the reaction is carried out in the presence of catalytic reduction catalysts such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon, etc., in a solvent such as ethanol, methanol, THF DMF, ethyl acetate, etc., at normal pressure to hydrogen pressure under normal pressure and normal temperature. It can be implemented at
  • the reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, or trifluoroacetic acid, or in a mixed solution with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF14-dioxane, or ethyl acetate.
  • the reaction can be performed at a reaction temperature of 0 ° C. to normal temperature.
  • reaction solvent methanol, ethanol, 14-dioxane, DMSO DMF THF or the like as a reaction solvent
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous lithium hydroxide solution
  • the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C to under reflux with heating, preferably at 80 ° C to 100 ° C.
  • step ⁇ it can also be produced by reducing the compound represented by the general formula (16) (step ⁇ ).
  • the reaction is carried out in the presence of catalytic reduction catalysts such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon, etc., in a solvent such as ethanol, methanol, THF, DMF, ethyl acetate, etc., under normal pressure to pressurized hydrogen pressure. It can be performed at room temperature.
  • catalytic reduction catalysts such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon, etc.
  • a solvent such as ethanol, methanol, THF, DMF, ethyl acetate, etc.
  • Q is - CH-CF -, - C CHF- indicates, R 2, R 3, 4 , R 6, X and n are as described above]
  • the reaction can be carried out at -78 ° C. to o ° C. using n-butyllithium or lithium diisopropylamide as a base, and using 1,4-dioxane, ether, preferably THF as a solvent.
  • the reaction is carried out in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid, or with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane or ethyl acetate.
  • the reaction is carried out in a mixed solution, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C to normal temperature.
  • methanol, ethanol, 1, 4-di Oxane, DMS ⁇ , DMF, THF, etc. as the reaction solvent, in the presence of a base such as aqueous sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and the reaction temperature between 0 ° C and heating to reflux.
  • a base such as aqueous sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and the reaction temperature between 0 ° C and heating to reflux.
  • it can be carried out at 80: to 100.
  • the reaction is carried out in the presence of catalytic reduction catalysts such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon, etc., in a solvent such as ethanol, methanol, THF, DMF, ethyl acetate, etc., under normal pressure to pressurized hydrogen pressure. It can be performed at room temperature.
  • catalytic reduction catalysts such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon, etc.
  • a solvent such as ethanol, methanol, THF, DMF, ethyl acetate, etc.
  • the compound represented by the general formula (21) is produced by reducing the compound represented by the general formula (21) (step T) or by acid-decomposing or hydrolyzing the compound represented by the general formula (22). (Step U).
  • the reduction reaction is carried out in the presence of catalytic reduction catalysts such as palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon, etc. in the presence of ethanol, methanol, THF, DMF,
  • the reaction can be carried out in a solvent such as ethyl acetate under normal pressure to hydrogen pressure under pressure at normal temperature.
  • the decomposition reaction is carried out in inorganic or organic acids such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid, or with organic solvents such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane and ethyl acetate.
  • organic acids such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid
  • organic solvents such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane and ethyl acetate.
  • the reaction is carried out in a mixed solution, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C to normal temperature.
  • reaction solvent as the reaction solvent, and adjust the reaction temperature in the presence of a base such as aqueous sodium hydroxide, aqueous hydroxide, or aqueous lithium hydroxide.
  • a base such as aqueous sodium hydroxide, aqueous hydroxide, or aqueous lithium hydroxide.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 0 to under reflux with heating, preferably at 80 to 100 ° C.
  • R 5 is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the formula (1)
  • Y is - CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CHF -, - CH 2 CF 2 - , compound words General formula (1) ( 1g)
  • T is - CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, - CH 2 CFH_, - CH 2 F 2 - indicates, R have R 2, R 3 R. R 6 , X and n are described above Street]
  • u represents an iodine atom, a bromine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, and R 2 , R 3 , R 4 , R 8 , X and n are as described above]
  • the methyl sulfonyloxylation or trifluoromethyl sulfonyloxylation reaction uses an organic solvent such as methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, THF, etc. It is preferable to use 1,4,6-trimethylpyridine as a base and react with methanesulfonyl chloride or anhydrous trifluoromethanesulfonate at -45 ° C to normal temperature.
  • the methanesulfonyloxy obtained in the above reaction is used in a solvent such as toluene, benzene or THF, and sodium bromide, sodium iodide, potassium bromide, potassium iodide, or bromide is used.
  • a solvent such as toluene, benzene or THF
  • sodium bromide, sodium iodide, potassium bromide, potassium iodide, or bromide is used.
  • Lithium iodide and lithium iodide can be used under normal temperature to superheated reflux.
  • the reaction is preferably carried out without solvent, using the compound of the formula (27) in a solvent amount at 100 to 150 ° C, or under reflux.
  • V represents a methylene group which may be substituted by a fluorine atom
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 8 , X and n are as described above
  • Step W-2 Can be produced by reacting the compound represented by the formula (1) in the presence of a base (Step W-2).
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and lithium tetramethylpiperidide using THF, 1,4-dioxane as a reaction solvent, and the reaction temperature is -78 ° C to room temperature.
  • a base such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and lithium tetramethylpiperidide using THF, 1,4-dioxane as a reaction solvent
  • the compound represented by the general formula (lg) can be produced by acid-decomposing or hydrolyzing the compound represented by the general formulas (26-1) and (26-2). (Step X).
  • the reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or a mixed solution with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 ° C. to normal temperature.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as an aqueous solution of water, an aqueous solution of hydroxylated water, or an aqueous solution of lithium hydroxide, at a reaction temperature of 0 ° C to 100 ° C under reflux, preferably 80 ° C100.
  • a base such as an aqueous solution of water, an aqueous solution of hydroxylated water, or an aqueous solution of lithium hydroxide
  • R 5 is a lower alkyl group having 14 carbon atoms and Y is —CH (0H) CF 2 — in the general formula (1), that is, the general formula (1 h)
  • the reaction can be carried out at -78 ° C to 0 ° C using n-butyllithium, preferably lithium diisopropylamide as a base, and using 1,4-dioxane, ether, preferably THF as a solvent.
  • the compound represented by the general formula (lh) can be produced by acid-decomposing or hydrolyzing the compound represented by the general formula (29) (Step Z).
  • the reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or a mixed solution with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 ° C. to normal temperature.
  • methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, etc. as the reaction solvent, and adjust the reaction temperature in the presence of a base such as aqueous sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide.
  • a base such as aqueous sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide.
  • a compound represented by the general formula (1) wherein R 5 is a hydrogen atom that is, a compound represented by the general formula (1ti)
  • the compound represented by the general formula (31) [Where,. Represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , X, Y and n are as described above]
  • the reaction is preferably carried out in an inorganic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid or in a mixed solution with an organic solvent such as methanol or ethanol, and the reaction is carried out under heating to reflux.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • an organic solvent such as methanol or ethanol
  • Acetonitrile or methylene chloride may be used as a solvent, and trimethylsilyl chloride or trimethylsilyl chloride may be used, or trimethylsilyl chloride and sodium bromide or sodium iodide may be allowed to act.
  • the reaction is preferably performed at a reaction temperature of 0 ° C to room temperature.
  • the compound in which X in each of the general formulas is s ⁇ and so 2 can also be produced by oxidizing the corresponding compound in which X is S.
  • the reaction uses 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, salt methylene, chloroform as the reaction solvent, and potassium manganate, m-chloroperbenzoic acid, and hydrogen peroxide are used as oxidants.
  • the reaction can be carried out under heating to reflux, preferably at normal temperature.
  • Potassium carbonate was added to a solution of 2-chloro-4-fluorobenzaldehyde (1.15g) and 3- (trifluoromethyl) thiophenol (1.33g) in DMF (20inL).
  • reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the desired product (1.30 g) was obtained as a colorless oil.
  • the compound of Reference Example 119 (540 mg) was dissolved in ethanol (20 mL), 10% -Pd / C (80. Oitig) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen stream. After filtering off the catalyst, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as a colorless oil (method B).
  • the obtained powder was dissolved in DMF (50 mL), potassium carbonate (1.04 g) and benzyl bromide (0.602 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Pour the reaction mixture into ice water, extract with ethyl acetate, and add water and saturated saline in this order. After washing, it was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product as a brown oil.
  • ⁇ Reference example 318-2> 4-[(3_benzyloxyphenylthio) 1-2-chlorophenyl] ethyl ester After reacting the compound of 318-1 in the same manner as in Reference Example 60, the unsaturated bond was reduced in the same manner as in Reference Example 122 to obtain the desired ethyl ethyl butyrate derivative.
  • the compound of the above 318-2 was reacted in the same manner as in Reference Example 189 to obtain an alcohol, and then reacted in the same manner as in Reference Example 252 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • the target compound was obtained as a pale yellow oil by reacting with the compound of Reference Example 56 in the same manner as in Reference Example 318.
  • Example 326 Using the above-mentioned Example 326, it was converted into an alcohol form in the same manner as in Reference Example 189, and then iodinated in the same manner as in Reference Example 252 to obtain the desired product as a pale yellow oil.
  • Example 2 The same procedures used in Example 1 were carried out except for using the compound of Reference Example 321, to give the desired product as a pale yellow oil.
  • Example 69 2-tert-butoxycarponylamino-2-ethoxycarbone 5-ethyl [4- (3-isopropoxyphenoxy) phenyl] pentyl benzoate
  • the compound of Example 69 was catalytically reduced in the same manner as in Reference Example 123.
  • the obtained phenol form (850 mg) was dissolved in DMF (20 mL), and 2-propopropane (0.2 mL) and potassium carbonate (500 mg) were dissolved. ) And stirred at 60 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 73 The same procedures used in Example 73 above were carried out except for using the compound prepared in Example 64 to give a desired product as a colorless oil.
  • Example 75 Separate synthesis of Example 9
  • Example 69 The compound of Example 69 was catalytically reduced in the same manner as in Reference Example 123, and the obtained phenol compound was reacted with 3,5-bis (trifluoromethyl) phenylboronic acid in the same manner as in Example 71 to give the desired product as a pale yellow color Obtained as an oil.
  • Example 77 2-t-butoxycarbonylamino-5 [2-chloro-41- (3-trifluoromethylphenylthio) phenyl] pentane-1-ol
  • the compound of Example 1 (1.87 g) was dissolved in THF (30 mL), and lithium borohydride (675 mg) was added with stirring at 0 ° C. Subsequently, ethanol (5 mL) was added, and the mixture was stirred overnight while gradually warming to room temperature, and ice water was added to the reaction solution, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was adjusted to pH 3 with 10% aqueous solution of citric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 185 The same procedures used in Example 185 were carried out except for using the compound prepared in Example 82 to give a desired product as a colorless oil.
  • Example 188 The compound of Example 188 (1.47 g) was dissolved in THF (30 mL), NaSMe (210 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentrate the solvent under reduced pressure and
  • Example 195 The same procedures used in Example 195 were carried out except for using the compound of Reference Example 317 to give the desired product as a colorless oil.
  • Example 194 The compound of Example 194 (2.74 g) was dissolved in ethanol (10 mL), and aqueous hydroxide (330 mg) was added, followed by stirring at 50 ° C.
  • the reaction solution was diluted with water, added with 2 mol / L hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • Example 198 The same procedures used in Example 198 were carried out except for using the compound of Example 195 to give a desired product as a yellow oil.
  • Example 198 The same procedures used in Example 198 were carried out except for using the compound of Example 196 to give a desired product as a pale yellow oil.
  • Example 198 The same procedures used in Example 198 were carried out except for using the compound of Example 197 to give a desired product as a pale yellow oil.
  • reaction solution was diluted with water, extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • Example 202 The same procedures used in Example 202 were carried out except for using the compound prepared in Example 199 to give a desired product as a yellow oil.
  • Example 202 The same procedures used in Example 202 were carried out except for using the compound prepared in Example 201 to give a desired product as a pale yellow oil.
  • Example 76 The same procedures used in Example 76 were carried out except for using the compound of Example 202 to give the desired product as a colorless oil.
  • Example 76 The same procedures used in Example 76 were carried out except for using the compound prepared in Example 203 to give a desired product as a pale yellow oil.
  • Example 76 The same procedures used in Example 76 were carried out except for using the compound prepared in Example 204 to give a desired product as a colorless oil.
  • Example 76 The same procedures used in Example 76 were carried out except for using the compound prepared in Example 205 to give a desired product as a colorless oil.
  • Example 215 was optically resolved under the same preparative conditions as in Examples 213 and 214.
  • Example 199 The compound of Example 199 was used, and t-butanol was used instead of methanol.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 203, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 76 to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 126 The compound of Example 126 (4.00 g) was dissolved in methylene chloride (100 mL),
  • a colorless oil (Example 220) was obtained from the pre-eluted portion, and a colorless oil (Example 221) was obtained from the post-eluted portion.
  • Example 219 The same procedures as in Example 219 were carried out using Example 128 to give the desired product as a colorless oil.
  • Example 223 The same procedures as in Example 223 were carried out except that the target product was obtained as a colorless oil using Example 220 (pre-eluted portion).
  • (+) 1-4-1 [4- (3-benzyloxyphenylthio) -2-cyclohexyl] -1-2-t-butoxycarbonylamino-2-methoxymethoxyloxymethyl-1-dimethoxyphosphoryloxy Butane
  • Example 223 The same procedures as in Example 223 were carried out using Example 221 (post-eluting portion) to give the desired product as a colorless oil.
  • Example 206 The compound of Example 206 (527 mg) was dissolved in a mixed solvent of a 5 mol / L aqueous potassium hydroxide solution (2 mL), tetrahydrofuran (2 mL) and methanol (3 mL), and the mixture was refluxed and stirred for 4 days.
  • the reaction solution was diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • Example 226 The same procedures used in Example 226 were carried out except for using the compound of Example 207 (pre-eluted portion) to give the desired product as a pale yellow oil.
  • Example 226 The same procedures used in Example 226 were carried out except for using the compound of Example 208 (post-eluting portion) to give the desired product as a pale yellow oil.
  • Example 227 The compound of Example 227 (410 mg) was dissolved in acetonitrile (10 mL), Boc 20 (303 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 5: 1) to give tert-butoxycarbonylamino (473 mg) as a pale yellow oil. The obtained compound (473mg) and carbon tetrabromide (434mg) were converted to pyridine. (2.
  • Example 229 The same procedures used in Example 229 were carried out except for using the compound of Example 228 to give a desired product as a pale yellow oil.
  • Example 223 The same procedures used in Example 223 were carried out except for using the compound prepared in Example 222 to give a desired product as a colorless oil.
  • Example 232 The compound of Example 232 (300 mg) was added with 10% hydrochloric acid-containing methanol under ice-cooling.
  • Example 234 The compound of Example 234 was reacted in the same manner as in Example 233 to obtain the desired product as a pale brown oil.
  • Example 236 The same procedures used in Example 236 were carried out except for using the compound of Example 223 to give a desired product as a colorless powder.
  • Example 236 The experiment of Example 236 was carried out at room temperature, not under ice-cooling, to obtain the desired product as a colorless powder.
  • Example 229 The compound of Example 229 was reacted in the same manner as in Example 236 to obtain the desired product as a colorless powder.
  • Example 236 The same procedures used in Example 236 were carried out except for using the compound of Example 228 to give a desired product as a colorless powder.
  • Example 236 The same procedures used in Example 236 were carried out except for using the compound of Example 234 to give a desired product as a colorless powder.
  • Example 236 The same procedures used in Example 236 were carried out except for using the compound of Example 232 to give a desired product as a colorless powder.
  • Example 223 The same procedures used in Example 223 were carried out except for using the compound of Example 213 to give a desired product as a pale brown oil.
  • Example 223 The same procedures used in Example 223 were carried out except for using the compound prepared in Example 214 to give a desired product as a pale brown oil.
  • Example 236 The same procedures used in Example 236 were carried out except for using the compound of Example 247 to give a desired product as a colorless powder.
  • Example 236 The same procedures used in Example 236 were carried out except for using the compound of Example 248 to give a desired product as a colorless powder.

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Description

明細 ΐ ァミノホスホン酸誘導体とその付加塩及び S 1 Ρ受容体調節剤 技術分野
本発明は、 S1P (スフインゴシン一 1一リン酸） 受容体調節剤として有用なァ ミノホスホン酸誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。 背景技術
特許文献 1 WO 0198301号パンフレット
特許文献 2 WO 03020313号パンフレット
特許文献 3 WO02092068号パンフレット
特許文献 4 WO 0218395号パンフレット
特許文献 5 WO 02076995号パンフレット
特許文献 6 特開平 2003- 137894号公報
特許文献 7 WO03040097号パンフレット
特許文献 8 W〇 02064616号パンフレット
特許文献 9 WO 02062389号パンフレット
特許文献 10 W〇 03051876号パンフレット
特許文献 11 WO 03061567号パンフレツ卜
特許文献 12 WO 03062248号パンフレット
特許文献 13 WO 03062252号パンフレット
特許文献 14 WO 03073986号パンフレット
非特許文献 1 Y. Takuma et al., Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3 (2001) 非特許文献 2 Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845, 19 (1998) 非特許文献 3 H. Okazaki et al. , Biochem. Biophs. Res. Co匪 n.， 190, 1104(1993)
非特許文献 4 S. Mandala et al., Science, 296, 346(2002)
非特許文献 5 V. Brinkmann et al., J. Biol. Chem. , 277, 21453(2002) スフインゴシン一 1一リン酸 （以下 S 1 Pと略記） は、 スフインゴシン代謝に おける中間代謝物にすぎないとみなされていたが、 細胞増殖促進作用や細胞運動 機能の制御作用を有することが報告されるに至り、 アポト一シス作用、 細胞形態 調節作用、 血管収縮などの多彩な生理作用を発揮する新しい脂質メディエーター であることが明らかとなってきている（非特許文献 1、 非特許文献 2)。 この脂 質は細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用と、 細胞間メデイエ一タ一とし ての二つの作用を併せ持つが、 特に細胞間メディエー夕一として作用に関する研 究が活発に行なわれており、 細胞膜表面上に存在する複数の G蛋白質共役型受容 体 (Endothelial Differentiation Gene, EDG) を介して情報伝達がなされてい ることが報告されている' （非特許文献 1、 非特許文献 3) 。 現在 S I P受容体に は Edg- 1、 Edg- 3、 Edg - 5、 Edg-6及び Edg- 8の 5つのサブタイプが知られており、 各々 S1Pい S1P3、 S1P2、 S1P4、 S1P5とも呼ばれている。
これら S 1 P受容体に対する様々な研究から、 この受容体へのァゴニスト活性 あるいはアンタゴニスト活性を示す、 いわゆる S 1 P受容体調節剤が多岐にわた る疾患に対し有効性を発揮する報告がなされるようになった。 例えば Edg- 5に 作用する化合物が動脈硬化症、 腎線維症、 肺線維症、 肝線維症に有効であること が （特許文献 1) に開示されている。 又、 Edg- 1、 Edg- 3又は Edg- 5へ作用する 化合物が、 慢性気管支喘息、 びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、 成人呼吸促迫症候 群 （ARDS) 、 慢性閉塞性肺疾患 （COPD) 、 間質性肺炎、 特発性間質性肺 炎、 肺癌、 過敏性肺臓炎などの呼吸器疾患の治療及び予防剤として有効であるこ とが （特許文献 2) に開示されている。 さらに Edg- 1ァゴニスト作用を有する 化合物が閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓血管炎、 バ一ジャー病、 糖尿病性ニュロ パチ一の末梢動脈疾患、 敗血症、 血管炎、 腎炎、 肺炎、 脳梗塞、 心筋梗塞症、 浮 腫性疾患、 動脈硬化症、 痔核、 裂肛、 痔ろうなどの静脈瘤、 解離性大動脈瘤、 狭 心症、 D I C、 胸膜炎、 うつ血性心不全、 多臓器不全、 とこずれ、 火傷、 潰瘍性 大腸炎、 クローン病、 心移植、 腎移植、 皮膚移植、 肝移植、 骨髄移植、 骨粗しよ う、 慢性肝炎、 肝硬変、 慢性腎不全、 腎糸球体硬化症の治療及び予防剤として有 効であることが （特許文献 3 ) に開示されている。 さらに、 S 1 P受容体ァゴニ スト活性を有する化合物が白血球の遊走を調節することが （非特許文献 4、 非特 許文献 5 ) に報告され、 又前述の非特許文献に紹介された一連の誘導体が各種臓 器移植、 G VHDに対する有効性以外に関節リウマチ、 ループス腎炎、 全身性ェ リテマトーデス、 橋本病、 多発性硬化症、 重症筋無力症、 I及び I I型糖尿病、 クローン病などの自己免疫疾患、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 アレル ギー性結膜炎、 アレルギー性接触皮膚炎などのアレルギ一性疾患、 炎症性腸疾患、 潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効であることが （特許文献 4、 特許文献 5 ) に開示されている。 又、 上記 （特許文献 4 ) ならびに （特許文献 5 ) に類似した リン酸誘導体が S 1 P受容体拮抗薬として （特許文献 6 ) にも開示されている。 その他、 （特許文献 7 ) 、 （特許文献 8 ) 、 （特許文献 9 ) 及び （特許文献 1 0 ) といった特許文献にも S 1 P受容体調節剤が開示されている。
本発明者らは様々な疾患に関与する S 1 P受容体に対して調節作用を有する化 合物の開発を目的に鋭意研究を行った結果、 従来の化合物とは構造を事にするァ ミノホスホン酸誘導体に着目し、 新しいタイプの S 1 P受容体調節剤の探索を行 つた。 なお、 ごく最近になってァミノ基とホスホン酸ユニットを同時に有する化 合物が S 1 P受容体ァゴニストとして （特許文献 1 1 ) 、 （特許文献 1 2 ) 及び (特許文献 1 3 ) に開示されたが、 これらはアミノ基を連結鎖内に組み込んだ構 造を特徴としており、 アミノ基を連結鎖上に導入した 3—ァミノホスホン酸、 又 はァーァミノホスホン酸構造を特徴とする本願の化合物とは構造を異にするもの である。 さらに （特許文献 1 4 ) に類似の構造を有する化合物が開示されている が本出願化合物は含まれない。 ， 発明の開示
本発明は、 S 1P受容体に対し優れた調節作用を有し、 かつ副作用の少ないアミ ノホスホン酸誘導体を提供することにある。
本発明者らは、 S 1 P受容体調節作用を有し、 かつ安全性の高い化合物を創製 すべく鋭意研究を重ねた結果、 これまでに知られている S 1 P受容体調節剤とは 構造を異にした新規なジァリ一ルスルフィド基またはジァリールエーテル基を有 するアミノホスホン酸誘導体が強力な S 1 P受容体調節作用を有することを見出 し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は一般式 （1 )
Figure imgf000006_0001
[式中、 は水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン置換しても良い炭素数 1〜4 の低級アルキル基、 ヒドロキシ基、 フエニル基、 ァラルキル基、 炭素数 1〜4の 低級アルコキシ基、 トリフルォロメチルォキシ基、 置換基を有しても良いフエノ キシ基、 シクロへキシルメチルォキシ基、 置換基を有しても良いァラルキルォキ シ基、 ピリジルメチルォキシ基、 シンナミルォキシ基、 ナフチルメチルォキシ基、 フエノキシメチル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 炭素数 1〜4 の低級アルキルチオ基、 炭素数 1〜4の低級アルキルスルフィニル基、 炭素数 1 〜 4の低級アルキルスルホニル基、 ベンジルチオ基、 ァセチル基、 ニトロ基、 シ ァノ基を示し、 R 2は水素原子、 八ロゲン原子、 ハロゲン置換しても良い炭素数 1 ~ 4の低級ァ ルキル基、 炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、 ァラルキル基、 ァラルキルォキシ 港 示し、
R'3は水素原子、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜4の低級ァ ルキル基、 炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ベンジルォキシ基、 フエニル基、 炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基、 炭素数 1〜4の低級アル キルチオ基を示し、
R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜4の低級アルキル基、 炭素数 1〜4 の低級アルコキシメチル基、 炭素数 1〜4の低級アルキルチオメチル基、 ヒドロ キシメチル基、 フエニル基、 ァラルキル基を示し、
R 5は水素原子、 炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、
Xは〇、 S、 S〇、 S〇2を示し、
Yは- CH20-、 - CH2_、 - CH-CH -、 -CH=CF -、 - CH2CH2-、 - CH2CFH -、 - CH2CF2 -、 -
CH (0H) CF2 -を示し、
nは 1〜4の整数を示す]
で表されることを特徴とするアミノホスホン酸誘導体、 その光学異性体及び薬理 学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする S 1 P受容体調節剤である。
さらに詳しくは
(I) 本発明は一般式 （1 ) J R。 n YPO(OR5)2 (1)
[式中、 R 2、 R 3、 R 4、 R s、 Y、 nは前記定義に同じ] で表されることを特徴とするァミノホスホン酸誘導体、 その光学異性体及び薬理 学的に許容しうる塩並びにその水和物、
(II) 一般式 （la)
Figure imgf000008_0001
[式中、 R3、 R4、 X及び nは前記定義に同じ] で表されることを特徴とする 2ーァミノホスホン酸モノエステル誘導体、 その光学異性体及び薬理学的に許容 しうる塩並びにその水和物、
(III) 一般式 （la) において、 R3が塩素原子である 2—ァミノホスホン酸 モノエステル誘導体、 その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水 和物、
(IV) 一般式 (lb)
Figure imgf000008_0002
[式中、 Zは- CH2_、 -CH=CH-、 -CH=CF -、 - CH2CH2 -、 - CH2CHF -、 _CH2CF2-、 - CH(0H)CF2 -を示し、 R3、 R4、 X及び nは前記定義に同じ、 ] で表されること を特徴とする 3—ァミノホスホン酸誘導体、 その光学異性体及び薬理学的に許容 しうる塩並びにその水和物、
(V) 一般式 （lb) において、 R3が塩素原子である 3—ァミノホスホン酸誘 導体、 その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、 および (VI) (I) 〜 （V) 記載の化合物の少なくとも一種類以上を有効成分とする S 1 P受容体調節剤である。
本発明における上記一般式 （1) 、 一般式 （1 a) 及び一般式 （l b) は新規 化合物である。
本発明の好ましい化合物として、
1) 2—アミノー 5_ [4— （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口 フエニル] - 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル、
2) 2—アミノー 4一 [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口 フエニル]一 2—メチルブチルホスホン酸モノエステル、
3) 2 -ァミノ— 5 _[4 - (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) 一 2—クロ口 フエニル]一 2—ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸モノエステル、
4) 2—アミノー 4— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口 フエニル]一 2—ヒドロキシメチルブチルホスホン酸モノエステル、
5) 3—アミノー 5— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口 フエニル]— 3—ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸、 または
6) 3—アミノー 6— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口 フエニル]一 3—ヒドロキシメチルへキシルホスホン酸、 である請求項 1記載の ァミノホスホン酸エステル誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにそ の水和物が挙げられる。 発明を実施するための最良の形態
本発明における一般式 （1) で表される化合物の薬理学的に許容されるアル力 リ付加塩には、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 ァ ルミニゥム塩のようなアルカリ付加塩が挙げられる。 また一般式 （1) で表され る化合物の酸付加塩には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 メタンスルフォン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。 また、 本発明の一般式 （1 ) において、 「ハロゲン原子」 とはフッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を表し、 「炭素数 1〜4の低級アルキル基」 、 「炭素数 1〜4の低級アルコキシ基」 、 「炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基」 、 「炭素数 1〜 4の低級アルキルスルフィニル基」 、 「炭素数 1〜4の低級アルキ ルスルホニル基」 、 「炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基」 などの 「低級ァ ルキル基」 とは、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t 一ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数 1〜 4の炭化水素が挙げられる。 「置換基を有しても良いフエノキシ基」 、 「置換基を有しても良いァラルキル 基」 とは、 ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子などのハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜4の低級アルキ ル基、 炭素数 1〜4の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。 「ァラルキ ル基」 、 「ァラルキルォキシ基」 の 「ァラルキル基」 とはべンジル基、 ジフエ二 ルメチル基、 フエネチル基、 フエニルプロピル基が挙げられる。
本発明によれば、 上記一般式 （1 ) で表される化合物のうち Yが- CH20-で R 5 が炭素数 1〜4の低級アルキル基である化合物、 すなわち一般式 （l c ) (CH2)nHヽ: ORP4O(OR6)2 (1C)
[式中、 R 6は炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、 R 2、 R 3、 R 4、 X 及び nは前述の通り] で表される化合物は、 例えば以下に示すような経路により製造することができる ( く合成経路 1 >
Figure imgf000011_0001
合成経路 1で一般式 （3)
(3)
Figure imgf000011_0002
[式中、 R7は炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、 R2、 R3、 R4、 X 及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 一般式 （2) - ,Α (2)
R2 '(CHaJn"
[式中、 Aは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を示し、 R2、 R3、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物と一般式 （8)
C02R7
R4-< (8)
C02R7
[式中、 R4及び R7は前述の通り] で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる
(工程 A) 。
反応はメタノール、 エタノール、 1， 4一ジォキサン、 ジメチルスルホキシド (DMSO) 、 N, N—ジメチルホルムアミド （DMF) 、 テトラヒドロフラン (THF) などを反応溶媒として用い、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナ トリウムアルコキシド、 カリウムアルコキシド、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム などの無機塩基の存在下、 反応温度としては 0°C〜加熱還流下にて、 好適には 8 0°C〜 100°Cにて行うことができる。
合成経路 1で一般式 （4)
Figure imgf000012_0001
[式中、 R 、 R2、 R3、 R4、 R7、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 上記一般式 （3) で表される化合物を加水分解することに よって製造することができる （工程 B) 。
反応は水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化カリウム水溶液、 水酸化リチウム水溶 液などの塩基の存在下、 反応溶媒としてはメタノール、 エタノール、 1, 4ージ ォキサン、 DMF、 DMSOなどを用い、 反応温度は O 〜加熱還流下に行うこ とができる。 また、 好ましくは水酸化カリウムをエタノール溶媒中で 50°Cにて 作用させる方法が良い。
合成経路 1で一般式 （5)
Figure imgf000012_0002
[式中、 R8は炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、 R2、 R3、 R4、 R7、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 上記一般式 （4) で表される化合物を Curtius転位させ ることによって製造することができる （工程 C) 。
反応は、 力ルポキシル基を力ルバマートに変換する一般的手法を用いることが でき、 例えばクロル炭酸ェチルと NaN3を用いる方法や、 好ましくはジフエニル リンサンアジド （DPPA) をトリエチルァミンなどの塩基存在下、 ベンゼンや トルエン溶媒中加熱撹拌した後にメタノール、 エタノール、 プロパーノール、 ィ ソプロパノール、 ブタノ.ール、 tーブ夕ノールなどの低級アルコールを加えて加 熱撹拌を継続するか、 もしくは低級アルコールのみを反応溶媒として用い加熱撹 拌下、 好ましくは加熱還流下に行うことができる。
合成経路 1で一般式 （6)
Figure imgf000013_0001
[式中、 R2、 R3、 R4、 R8、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 上記一般式 （5) で表される化合物を還元することによつ て製造することができる （工程 D) 。
反応は、 ポラン （BH3) や 9—ポラビシクロ [3.3.1]ノナン （9— BBN) の ようなアルキルポラン誘導体、 ジイソブチルアルミニウムヒドリド （ （iBu) 2 A1H) 、 水素化ホウ素ナトリウム （NaBH4) 、 水素化アルミニウムリチウム
(LiAlH4) 等の金属水素錯化合物、 好ましくは水素化ホウ素リチウム （LiBH4) を用い、 反応溶媒としては THF、 1, 4 _ジォキサンやエタノール、 メタノー ルなどを用い、 反応温度は 0°C〜加熱還流下、 好適には常温下にて行うことがで きる。 合成経路 1で一般式 （7)
Figure imgf000014_0001
[式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R6、 R8、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 上記一般式 （6) で表される化合物を一般式 （9)
P (OR6) 3 (9)
[式中、 R6は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる （工程 E) 。 反応は、 四臭化炭素およびピリジンの存在下、 無溶踩下もしくは塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 酢酸エヂル、 THF、 エーテルなどを希釈溶媒 として用い、 · o°c〜常温下に行うことができる。
合成経路 1で前述一般式 （l c) で表される化合物は上記一般式 （7) で表さ れる化合物を酸分解するか加水分解することによって製造することができる （ェ 程 F) 。
反応は、 酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸など の無機酸または有機酸中、 あるいはメタノール、 エタノール、 THF、 1, 4- ジォキサン、 酢酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、 反応温度は 0°C〜常温下に行うことができる。 またはメタノール、 エタノール、 1, 4ージ ォキサン、 DMSO、 DMF、 THFなどを反応溶媒として用い、 水酸化ナトリ ゥム水溶液、 水酸化カリウム水溶液、 水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、 反応温度としては 0°C〜加熱還流下にて、 好適には 80°C〜1 00eCにて行うこ とができる。 一般式 （1) で表される化合物のうち R4が水素原子またはヒドロキシメチル 基で、 R5が炭素数 1〜4の低級アルキル基であり、 Yが- CH20-である化合物、 すなわち一般式 （I d) .(CH2)nHヽ: ORP9O(ORe)2 (1d) [式中、 R9は水素原子、 ヒドロキシメチル基を示し、 R2、 R3、 R6、 X 及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 以下に示すような経路によっても製造することができる。
Figure imgf000015_0001
合成経路 2で一般式 （10)
Figure imgf000015_0002
[式中、 Bocは t一ブトキシカルポ二ル基を示し、 R2、 R3、 R7、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 前述一般式 （2) で表される化合物と一般式 （13)
Figure imgf000015_0003
[式中、 R7及び Bocは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによつて製造することができる (工程 G) 。
反応はメタノール、 エタノール、 1， 4—ジォキサン、 DMSO、 DMF、 T HFなどを反応溶媒として用い、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナトリウ ムアルコキシド、 カリウムアルコキシド、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどの 無機塩基の存在下、 反応温度としては 0 〜加熱還流下にて、 好適には 80°C〜 10 o°cにて行うことができる。
合成経路 2で一般式 （11)
Figure imgf000016_0001
[式中、 R2、 R3、 R9、 X、 Boc及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 上記一般式 （10) で表される化合物を還元することによ つて製造することができる （工程 H) 。
反応は、 BH3や 9— BBNのようなアルキルボラン誘導体、 （iBu) 2A1H、 NaBH4、 LiAlH4等の金属水素錯化合物、 好ましくは LiBH4を用い、 反応溶媒とし ては THF、 1， 4一ジォキサンやエタノール、 メタノールなどを用い、 反応温 度は 〜加熱還流下、 好適には常温下にて行うことができる。
合成経路 2で一般式 （12)
Figure imgf000016_0002
[式中、 Rい R2、 R3、 R6、 R9、 X、 Boc及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 上記一般式 （1 1) で表される化合物を一般式 （9) T/JP2004/001783
P(OR6)3 (9)
[式中、 R6は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる （工程 I) 。
反応は、 四臭化炭素およびピリジンの存在下、 無溶媒下もしくは塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 THF、 エーテルなどを溶媒とし て用い、 0°C 常温下に行うことができる。
合成経路 2で前述一般式 （I d) で表される化合物は、 上記一般式 （12) で 表される化合物を酸分解することによって製造することができる （工程】） 。 反応は、 酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸など の無機酸または有機酸中、 あるいはメタノール、 エタノール、 THF、 1, 4一 ジォキサン、 酢酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、 反応温度は 0 〜常温下に行うことができる。
一般式 （1) で表される化合物のうち Yが- CH=CH -、 -CH2CH2-、 で R5が低級ァ ルキル基である化合物、 すなわち一般式 （le)
W、PO(ORe)2
[式中、 Wは- CH=CH -、 - CH2CH2 -を示し、 R2、 R3、 R4、 R6、 X及び nは 前述の通り]
で表される化合物は、 下記に示す合成経路 3によって製造することができる。 <合成経路 3 >
Figure imgf000018_0001
合成経路 3で一般式 （14) 《CH2)n CHO
[式中、 R2、 R3、 R4、 R8、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 前述一般式 （6) で表される化合物を酸化することによつ て製造することができる （工程 K) 。
反応は、 一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化手法を用いること ができ、 例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニクロム酸ピリジニゥムなどの酸 化クロム一ピリジン錯体ゃ酸化クロム、 炭酸銀、 二酸化マンガン等の金属酸化剤 や、 塩化ォキザリル、 無水トリフルォロ酢酸、 無水酢酸、 DCC、 三酸化硫黄— ピリジン錯体等の各種 DM S O活性化剤を用いた DM S〇酸化が挙げられる。 .合成経路 3で一般式 （15)
Figure imgf000018_0002
[式中、 R，、 R2、 R。、 R 、 R6、 R8、 X及び nは前述の通り] で表される化合物は、 上記一般式 （14) で表される化合物と一般式 （19) 尸 0(OR6)2
く (19)
PO(ORs)2
[式中、 R 6は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に反応させることによつて製造することができる
(工程 L) 。 反応は、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナトリウムアルコキシド、 カリ ゥムアルコキシド、 好ましくは n—ブチルリチウムの存在下、 反応溶媒としては THF、 エーテル、 1, 4一ジォキサンなどを用い、 反応温度は- 78°C〜常温下 にて行うことができる。
合成経路 3で一般式 （16)
Figure imgf000019_0001
[式中、 R2、 R3、 R4、 R6、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 上記一般式 （15) で表される化合物を酸分解するか加水 分解することによって製造することができる （工程 M) 。
反応は、 酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸など の無機酸または有機酸中、 あるいはメタノ一ル、 エタノール、 THF、 1, 4- ジォキサン、 酢酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、 反応温度は 0°C〜常温下に行うことができる。 またはメタノール、 エタノール、 1， 4ージ ォキサン、 DMS〇、 DMF、 THFなどを反応溶媒として用い、 水酸化ナトリ ゥム水溶液、 水酸化カリウム水溶液、 水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、 反応温度としては 0 〜加熱還流下にて、 好適には 80T：〜 10 にて行うこ とができる 合成経路 3で一般式 （17)
(17)
Figure imgf000020_0001
[式中、 R2 R3 R4 R6 R8 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 前記一般式 （15) で表される化合物を還元することによ つて製造することができる （工程 N)
反応は、 接触還元触媒であるパラジウム炭素、 白金炭素、 酸化白金、 ロジウム 炭素、 ルテニウム炭素等の存在下、 エタノール、 メタノール、 THF DMF 酢酸ェチル等の溶媒中、 常圧〜加圧下の水素圧下に常温にて実施することができ る。
合成経路 3で一般式 （18)
Figure imgf000020_0002
[式中、 R2 R3 R4 R6 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 上記一般式 （17) の化合物を酸分解するか加水分解する ことによって製造することができる （工程 O)
反応は、 酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸など の無機酸または有機酸中、 あるいはメタノール、 エタノール、 THF 1 4- ジォキサン、 酢酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、 反応温度は 0°C〜常温下に行うことができる。 またはメタノール、 エタノール、 1 4—ジ ォキサン、 DMSO DMF THFなどを反応溶媒として用い、 水酸化ナトリ ゥム水溶液、 水酸化カリウム水溶液、 水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、 反応温度としては 0°C〜加熱還流下にて、 好適には 80°C〜100Όにて行うこ とができる。
また、 上記一般式 （16) で表される化合物を還元することによつても製造す ることができる （工程 Ρ) 。
反応は、 接触還元触媒であるパラジウム炭素、 白金炭素、 酸化白金、 ロジウム 炭素、 ルテニウム炭素等の存在下、 エタノール、 メタノール、 THF、 DMF、 酢酸ェチル等の溶媒中、 常圧〜加圧下の水素圧下に常温にて実施することができ る。
一般式 （1) で表される化合物のうち Yが- CH=CF -、 - CH2CHF-で、 R5が炭素 数 1〜4の低級アルキル基である化合物即ち一般式 （1
Figure imgf000021_0001
[式中、 Qは- CH-CF -、 - C CHF-を示し、 R2、 R3、 4, R6、 X及び nは 前述の通り]
で表される化合物は下記に示す合成経路 4によって製造することができる。
ぐ合成経路 4 >
Figure imgf000021_0002
合成経路 4で一般式 （20)
Figure imgf000022_0001
[式中、 R2、 R3、 R4、 R6、 R8、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 前記一般式 （14) で表される化合物と一般式 （24)
FBr2CPO(OR6)2 (24)
[式中、 R 6は前述の通り]
で表される化合物をクロロトリメチルシランの存在下に反応させることによって 製造することができる （工程 Q) 。
反応は、 n—ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミドを塩基として用 い、 溶媒は 1， 4—ジォキサン、 ェ一テル、 好ましくは THFを用い、 - 78°C〜 o°cにて行なうことができる。
合成経路 4で一般式 （21)
Figure imgf000022_0002
[式中、 R 、 R2、 R3、 R4、 R6、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 前記一般式 （20) で表される化合物を酸分解するか加水 分解することによって製造することができる （工程 R) 。
反応は、 酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸など の無機酸または有機酸中、 あるいはメタノ一ル、 エタノール、 THF、 1, 4- ジォキサン、 酢酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、 反応温度は 0°C〜常温下に行うことができる。 またはメタノール、 エタノール、 1, 4—ジ ォキサン、 DMS〇、 DMF、 THFなどを反応溶媒として用い、 水酸化ナトリ ゥム水溶液、 水酸化カリウム水溶液、 水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、 反応温度としては 0°C〜加熱還流下にて、 好適には 80 ：〜 100 にて行うこ とができる。
合成経路 4で一般式 （22)
Figure imgf000023_0001
[式中、 R2、 R3、 R4、 R6、 R8、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 前記一般式 （20) で表される化合物を還元することによ つて製造することができる （工程 S) 。
反応は、 接触還元触媒であるパラジウム炭素、 白金炭素、 酸化白金、 ロジウム 炭素、 ルテニウム炭素等の存在下、 エタノール、 メタノール、 THF、 DMF、 酢酸ェチル等の溶媒中、 常圧〜加圧下の水素圧下に常温にて実施することができ る。
合成経路 4で一般式 （23)
Figure imgf000023_0002
[式中、 R2、 R3、 R4、 R6、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 前記一般式 （21) で表される化合物を還元するか （工程 T) 、 前記一般式 （22) で表される化合物を酸分解するか加水分解することに よって製造することができる （工程 U) 。
還元反応は接触還元触媒であるパラジウム炭素、 白金炭素、 酸化白金、 ロジゥ ム炭素、 ルテニウム炭素等の存在下、 エタノール、 メタノール、 THF、 DMF、 酢酸ェチル等の溶媒中、 常圧〜加圧下の水素圧下に常温にて実施することができ る。
また分解反応は酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢 酸などの無機酸または有機酸中、 あるいはメタノール、 エタノール、 THF、 1， 4一ジォキサン、 酢酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、 反応温 度は 0°C〜常温下に行うことができる。 またはメタノール、 エタノール、 1, 4 —ジォキサン、 DMS〇、 DMF、 THFなどを反応溶媒として用い、 水酸化ナ トリゥム水溶液、 水酸化力リゥム水溶液、 水酸化リチウム水溶液などの塩基の存 在下、 反応温度としては 0で〜加熱還流下にて、 好適には 80 〜 100°Cにて 行うことができる。
一般式 （1) で R5が炭素数 1〜4の低級アルキル基で、 Yが- CH2-、 - CH2CH2-、 -CH2CHF -、 - CH2CF2-である化合物即ち一般式 (1 ) (1g)
Figure imgf000024_0001
[式中、 Tは- CH2-、 -CH2CH2-、 - CH2CFH_、 - CH2F2 -を示し、 Rい R2、 R3 R. R6、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路 5によって合成することができる。
<合成経路 5>
Figure imgf000024_0002
合成経路 5で一般式 （25)
Figure imgf000025_0001
[式中、 uはヨウ素原子、 臭素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロ メタンスルホ二ルォキシ基を示し、 R2、 R3、 R4、 R8、 X及び nは前述 の通り]
で表される化合物は、 前述一般式 （6) で表される化合物から製造することがで きる （工程 V) 。
メ夕ンスルホニルォキシ化やトリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ化反応は塩 化メチレン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 THFなどの有機溶媒を用い、 トリエ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 2, 4, 6- トリメチルピリジンを塩基として用い、 メタンスルホニルクロリドあるいは無水 トリフルォロメ夕ンスルホネ一トと- 45°Cから常温下に反応させることが好まし い。
また、 臭素およびヨウ素体の合成は上記の反応で得られたメタンスルホニルォ キシ体をトルエン、 ベンゼン、 THFなどの溶媒を用い、 臭化ナトリウム、 ヨウ 化ナトリウム、 臭化カリウム、 ヨウ化カリウム、 臭化リチウム、 ヨウ化リチウム と常温から過熱還流下に行うことができる。
合成経路 5で一般式 （26 - 1)
Figure imgf000025_0002
[式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R6、 R8、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は、 上記一般式 （25) で表される化合物と一般式 （27)
PO(OR6)3 (27)
[式中、 R6は前述の通り] で表される化合物を反応させることによって製造することができる （工程 W—
1)
反応は好ましくは無溶媒下、 式 （27) の化合物を溶媒量用い 100~150°C、 あるいは還流下に行うことが好ましい。
合成経路 5で一般式 （ 26— 2 )
Figure imgf000026_0001
[式中、 Vはフッ素原子によって置換されていても良いメチレン基を示し、 R2、 R3、 R4、 R6、 R8、 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式 （25) で表される化合物と一般式 （28) HVPO(OR6)2 (28)
[式中、 R6及び Vは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下反応させることによって製造することができる (工程 W - 2) 。
反応はリチウムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 リ チウムテトラメチルピペリジド等の塩基の存在下、 THF、 1, 4一ジォキサン などを反応溶媒として用い反応温度は- 78°C〜常温下に行うことができる。
合成経路 5で一般式 （l g) で表される化合物は上記一般式 （26-1) 、 (26-2) で表される化合物を酸分解するか加水分解することによって製造す ることができる （工程 X) 。
反応は、 酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸など の無機酸または有機酸中、 あるいはメタノール、 エタノール、 THF、 1, 4一 ジォキサン、 酢酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、 反応温度は 0°C〜常温下に行うことができる。 またはメタノール、 エタノール、 1， 4ージ ォキサン、 DMSO、 DMF、 THFなどを反応溶媒として用い、 水酸化ナトリ ゥム水溶液、 水酸化力リゥム水溶液、 水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、 反応温度としては 0°C〜加熱還流下にて、 好適には 80°C 100 にて行うこ とができる。
一般式 （1) で R 5が炭素数 1 4の低級アルキル基で、 Yが- CH(0H)CF2 -で ある化合物、 即ち一般式 （1 h)
Figure imgf000027_0001
[式中、 R R2 R3 R4 R6 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路 6によって合成することができる。
<合成経路 6>
Figure imgf000027_0002
合成経路 6で一般式 （29)
Figure imgf000027_0003
[式中、 R2 R3 R4 R6 R8 X及び nは前述の通り]
で表される化合物は前述一般式 （14) で表される化合物と一般式 （30)
HCF2PO(OR6)2 (30)
[式中、 R 6は前述の通り] で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができ る （工程 Y) 。
反応は、 n—ブチルリチウム好ましくはリチウムジイソプロピルアミドを塩基 として用い、 溶媒は 1， 4一ジォキサン、 エーテル、 好ましくは THFを用 い、 -78°C〜0°Cにて行なうことができる。
合成経路 6で一般式 （l h) で表される化合物は上記一般式 （29) で表され る化合物を酸分解するか加水分解することによって製造することができる （工程 Z) 。
反応は、 酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸など の無機酸または有機酸中、 あるいはメタノール、 エタノール、 THF、 1， 4- ジォキサン、 酢酸ェチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、 反応温度は 0°C〜常温下に行うことができる。 またはメタノール、 エタノール、 1， 4ージ ォキサン、 DMSO、 DMF、 THFなどを反応溶媒として用い、 水酸化ナトリ ゥム水溶液、 水酸化カリウム水溶液、 水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、 反応温度としては 0 〜加熱還流下にて、 好適には 80 〜100°Cにて行うこ とができる。 一般式 （1) で表される化合物のうち R5が水素原子である化合物、 即ち一般 式 （1 ti)
Figure imgf000028_0001
[式中、 R2、 R3、 4, X、 Y及び nは前述の通り]
で表される化合物は一般式 （31)
Figure imgf000028_0002
[式中、 。は水素原子、 炭素数 1〜4の低級アルコキシ力ルポ二ル基を示し、 Rい R 2、 R 3、 R 4、 R 6、 X、 Y及び nは前述の通り]
で表される化合物を酸分解もしくはトリメチルシリルプロミド、 トリメチルシリ ルョージドで処理することによって製造することができる。
酸分解反応の場合、 塩酸、 臭化水素酸などの無機酸中、 あるいはメタノール、 エタノールなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、 反応温度は加熱還流下に 行なうことが好ましい。
また、 ァセトニトリル、 塩化メチレンを溶媒として用い、 トリメチルシリルブ 口ミド、 トリメチルシリルョージドを用いるか、 トリメチルシリルクロリドと臭 化ナトリウム、 またはヨウ化ナトリウムを作用させることもできる。 反応温度 0 °c〜常温下に行うことが好ましレ^ .
また、 各一般式中の Xが s〇、 s o 2である化合物は、 対応する Xが Sである 化合物を酸化することによつても製造することができる。
反応は 1， 4—ジォキサン、 D M S O、 D M F、 T H F、 塩ィ匕メチレン、 クロ 口ホルムなどを反応溶媒として用い、 酸化剤として過マンガン酸カリウムや m— クロ口過安息香酸、 過酸化水素水を用い、 〜加熱還流下にて、 好適には常温 にて行うことができる。
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、 これらの例によって本発明が限定さ れるものではない。
<参考例 1 >
2—クロロー 4一 [ ( 3—トリフルォロメチル） フエ二ルチオ]ベンズアルデ ヒド
Figure imgf000030_0001
2—クロロー 4—フルォロベンズアルデヒド (1.15g) 、 3— (トリフルォロ メチル） チォフエノール （1.33g) の DMF (20inL) 溶液に炭酸カリウム
(2.76g) を加え 120°Cにて 1時間加熱撹拌した。 反応液を水にあけ酢酸ェチル にて抽出し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =10 : 1) にて精製した。 目的物 （1.96g) を淡黄色油状物として得た。 <参考例 2 ~ 57 >
以下、 種々のチォフエノール及びフエノールを用い、 上記参考例 1と同様な方 法によって表 1に示す化合物を合成した。
表 1
Figure imgf000031_0001
参考例 R1 R2 R3 R4 X 参考例 1 R2 R3 R4 X
2 CI c-CI H CI 0 30 i-PrO c-iPr H CI O
3 t-Bu H H H O 31 i-PrO c-iPr H H O
4 Me H H H 0 32 P O H H CI O
5 i-Pr c-i-Pr H CI O 33 PhCH20 H H H O
6 H H H O 34 PhCH20 H H Br O
7 C7H15 H H H 0 35 PhCH20 H H SMe O
8 CF3 H H H O 36 PhCH20 H H Me O
9 CF3 H O e H O 37 PhCHzO H H a O
10 CF3 H H UMe O 38 C- 1 1 U
11 CF3 H 謹 H O 39 ΡΠ Η^ϋ H H CF3 O
12 CF3 H CF3 H 0 40 PhCH20 H H Ph O
13 CF3 H H CF3 0 41 PnCH20 C-PnCH20 H CI O
CF3 C-CF3 H i t u Π M2U C- Π M n \J
15 CF3 c-CF3 H CI 0 43 PhCH20 c-PhCHaO H i-Pr O
16 CF3 b-CI H H O 44 MeO c-CF3 H H O
17 CF3 a-CI H H O 45 eS H H H 0
18 CF3 d-CI H H O 46 PhCH2S H H H 0
Ί9 CF3 c- eO H CI O 47 PhCH S H H CI 0
20 Ph(CH2)2 H H CI O 48 CI c-CI H H s
21 Ph{CH2)2 H H CF3 O 49 CF3 c-CF3 H CI s
22 Ph(CH2)2 c-CF3 H H 0 50 CF3 C-CF3 H H s
23 Ph(CH2)2 c-CF3 H CI 0 51 CFg H H H s
24 Ph(CH2)2c-Ph(CH2)2 H H 0 52 CF3 H H CF3 s
25 Ph(CH2)2c-Ph(CH2)2 H CF3 0 53 MeO H H CI s
26 Pb(CH2)2c-Ph(CH2)2 H CI 0 54 MeO H H H s
27 CF3 c-N02 H H 0 55 MeO H H CF3 s
28 CF3 H CI H 0 56 PhCH20 H H CI 0
29 CF3 H H CI 0 57 PhCH20 H H i-Pr 0
<参考例 58>
2—フルオロー 4一 [ ( 3—トリフルォロメチル） フエノキシ]ベンズアルデヒ ド
Figure imgf000031_0002
3 - (トリフルォロメチル） フエニルホウ酸 （1. 03g) 、 2—フルオロー 4一 ヒドロキシベンズアルデヒド （760mg) を塩化メチレン （20mL) に溶解し撹拌下、 酢酸銅 （985mg) 、 モレキュラーシーブス 4 A (800mg) 、 トリェチルァミン
(3. 76mL) を加えた。 6時間後、 さらに 24時間後酢酸銅を同量追加し、 48時間 撹拌後不溶物を濾去し濾液を水にあけ酢酸ェチルにて抽出した。 水、 飽和食塩水 の順に洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 1後 2 ： 1 ) にて精製した。 目的物 （265mg) を黄色油状物として得た。
<参考例 59>
4 - [ ( 3—ベンジルォキシ） フエノキシ]一 2—フルォロベンズアルデヒド
Figure imgf000032_0001
3一べンジルォキシフエニルホウ酸と 2 _フルオロー 4ーヒドロキシベンズァ ルデヒドを用い参考例 58 と同様な方法によって目的物を無色油状物として得た c <参考例 60>
2 '—クロ口— 4 '一 [ ( 3—トリフルォロメチル） フエ二ルチオ]ケィヒ酸ェ チル
Figure imgf000032_0002
アルゴンガス気流下、 O :にてジェチルホスホノ酢酸ェチル （1 . 35mL) の T H F (30mL) 溶液に 60 %水素化ナトリウム （272mg) を加えて 30分撹拌後、 参 考例 1の化合物 （1. 96g) の T H F (15mL) 溶液を滴下した。 同温にて 2時間撹 拌した後、 水を加え、' 酢酸ェチルにて抽出した。 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10： 1 ) にて精製した。 目的物
(1. 72g) を無色油状物として得た。
<参考例 61〜118>
参考例 2〜 59の化合物を用い上記参考例 60と同様な方法によって表 2に示す 化合物を合成した。 表 2
Figure imgf000033_0001
参考例 R1 2 R3 R4 X 参考例 R1 R2 3 R4 X
61 CI c-CI H CI o 90 1-PrO c-iPr H CI 0
62 t-Bu H H H 0 91 i-PrO - c-iPr H H 0
63 Me H H H 0 92 PhO H H CI 0
64 l-Pr c-i-Pr H CI 0 93 PhCH20 H H H 0
65 Csh" H H H 0 94 PhCHzO H H Br O
66 H H H 0 95 PhCHaO H H SMe O
67 CF9 H H H 0 96 PhCH20 H H Me 0
68 CF3 H O e H 0 97 PhCH20 H H Et 0
69 CF3 H H OMe 0 98 PhCHaO c-CI H CI 0
70 CF3 H H OCH2Ph 0 99 PhCHaO H H CF3 0
71 CF3 H CF3 H 0 100 PhCH20 H H Ph 0
72 CF3 H H CF3 0 101 PhCHaO c-PhCHzO H CI 0
73 CF3 c-CF3 H H 0 102 PhCHaO c-PhCH20 H H 0
74 CF3 c-CF3 H CI 0 103 PhCH20 c-PhCH20 H i-Pr 0
75 CF3 b-CI H H 0 104 MeO c-CF3 H H 0
76 CF3 a-CI H H 0 105 MeS H H H o
77 CF3 d-CI H H 0 106 PhCH2S H H H 0
78 CF3 c-MeO H CI 0 107 PhCH2S H H CI 0
79 Ph(CH2)z H H CI 0 108 CI C-CI H H s
80 Ph(CH2)2 H H CF3 0 109 CF3 c-CF3 H CI s
81 c-CF3 H H 0 110 CF3 c-CF3 H H s
82 PhtCHJz c-CF3 H CI 0 111 GF3 H H H s
83 PhiCHJa H H 0 112 CF3 H H CF3 s
84 Ph(CH2)2 c-Ph(CH2)i H CF3 0 113 eO H H CI s
85 Ph(CH2)2 c-P (CH2)2 H CI o 114 MeO H H H s
86 CFa H H F 0 115 MeO H H CF3 s
87 PhCH20 H H F 0 116 CF3 C-N02 H H 0
88 CF3 H CI H 0 117 PhCH20 H H CI 0
89 CF3 H H CI 0 118 PhCH20 H H i-Pr 0
<参考例 1 19〉 4， 一 （3—ェチルフエノキシ） ケィヒ酸メチル
Figure imgf000034_0001
3—ェチルフエノール （1.13g) 、 4'一フルォロケィヒ酸メチル （834mg) の DMF (50mL) 溶液に炭酸カリウム （1.92g) を加え 140°Cにて 8時間加熱撹拌 した。 反応液を水にあけ酢酸ェチルにて抽出し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =30： 1) にて精製した。 目的物
(540mg) を黄色油状物として得た。
<参考例 120>
4'一 （3 _イソプチルフエノキシ） ケィヒ酸メチル
Figure imgf000034_0002
3 _イソブチルフエノール （451mg) 、 4'—フルォロケィヒ酸メチル
(541mg) の DMF (10mL) 溶液に炭酸カリウム （622mg) を加え 140°Cにて 8時 間加熱撹拌した。 反応液を水にあけ酢酸ェチルにて抽出し、 水、 飽和食塩水の順 に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =30： 1) にて精製し た。 目的物 （278mg) を黄色油状物として得た。
<参考例 121>
4' -[ (3—フエノキシメチル） フエノキシ]ケィヒ酸ェチル
Figure imgf000034_0003
参考例 63の化合物 （2.82g) を四塩化炭素 （50mL) に溶解し、 N—プロモコ ハク酸イミド （2.3 lg) を加え光照射下に加熱撹拌した。 24時間後、 溶媒を減 圧留去し、 残渣を酢酸ェチルにて抽出後、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) にて精製し、 4'一 [ (3—ブ ロモメチル） フエノキシ]ケィヒ酸ェチル （1.30 g) を黄色油状物として得た。 得られたブロモ体 （l,24g) の DMF (25mL) 溶液にフエノール （380mg) 、 炭 酸カリウム （500mg) を加え 60°Cにて 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ酢酸ェ チルにて抽出し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製した。 目的物 （1.30g) を無色油状物として 得た。
<参考例 122>
2' _クロ口— 4'一 （3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ） ジヒドロケィ ヒ酸ェチル
Figure imgf000035_0001
参考例 60 の化合物 （1.72g) をエタノール （70mL) に溶解し 0 にて撹拌下、 塩化ビスマス （703mg) を加えた。 水素化ホウ素ナトリウム （673mg) を少量ず つ加えた後、 同温にて 1時間、 室温にて 3時間撹拌した。 反応液に氷水を加え析 出する不溶の無機残渣をセライト濾去し、 酢酸ェチルにて抽出した。 水、 飽和食 塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 目的 物 （1.50g) を無色油状物として得た （方法 A) 。
<参考例 123>
4' ― (3—ェチルフエノキシ） ジヒドロケィヒ酸メチル CTOv
参考例 119の化合物 （540mg) をエタノール （20mL) に溶解し、 10%— Pd/C (80. Oitig) を加え水素気流下、 室温にて 3時間撹拌した。 触媒を濾去後、 減圧 濃縮し目的物を無色油状物として得た （方法 B) 。
<参考例 124>
2， 一ベンジルォキシー 4' 一 [ (3—トリフルォロメチル） フエノキシ]ジ ヒドロケィヒ酸ェチル
Figure imgf000036_0001
参考例 70の化合物 （2.29g) を酢酸ェチル （30mL) に溶解し、 5%— Pd/C— エチレンジアミン錯体 （230mg) を加え水素気流下、 室温にて 3.5 時間撹拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧留去し、 目的物 （2.30g) を淡黄色油状物として得た
(方法 C) 。
<参考例 125>
4' 一 [ (3—メチルチオ） フエノキシ]ジヒドロケィヒ酸メチル
Figure imgf000036_0002
アルゴンガス気流下、 参考例 105の化合物 （4.07g) をメタノール （50mL) に 溶解し 10°Cにて撹拌下に、 マグネシウム （l.OOg) を加えた。 同温にて 3時 間撹拌後、 希塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 目的物 （3.70g) を無色 油状物として得た (方法 D)。
<参考例 126〜182> 参考例 61 69 71 104 106 1 1 6 1 1 7 1 18 120 1 21の化合物を用い、 上 記と同様な方法によって表 3に示す化合物を合成した。 表 3
Figure imgf000037_0001
©考例 R1 R2 R3 R4 X 方法 考例 R1 R2 R3 R4 X 方法
126 CI c-CI H CI 0 A 155 i-PrO c-iPr H CI O c
127 t-Bu H H H 0 B 156 i-PrO c-iPr H H 0 B
128 Me H H H 0 B 157 PhO H H CI O A
129 i-Pr c小 Pr H CI A 158 PhCH H H H O A
130 C5H11 H H H 0 B 159 PhCH20 H H Br 0 A
1 1 U lb οΜθ O A 3 101 Π H2U H Μθ O A
133 CF3 H 0 A
Figure imgf000037_0002
135 CF3 H CF- H B 164 PhCH H H CF o A
136 CF3 H H B 165 PhCH H H Ph A
CF3 c-CF3 loo M2 c- 1 U A
138 CF3 c-CF3 H CI 0 B 167 PhCH20 c-PhCH20 H H O A
139 CF3 b-CI H H 0 A 168 P CH20 c-PhCH20 H i-Pr O A
140 CF3 a-CI H H O A 169 eO c-CF3 H H O B
141 CF3 d-CI H H 0 A 170 PhCHzS H H H O A
142 CF3 c-MeO H CI 0 B 171 PhCH2S H H a 0 A
143 Ph(CH2)2 H H CI A 172 CI H H H s D
144 Ph(CH2)a H H CF3 B 173 CF3 c-CF3 H CI S A
145 Ph(CH2)2 C-CFg H H B 174 CF3 c-Me H H S
146 Ph(CH2)2 c-CF3 H CI 0 A 175 CF3 H H H s A
147 Ph(CH2)2 c-Ph(CHa)2 H H 0 B 176 CF3 H H CF, s A
148 h(CH2)2 c-Ph<CHa)2 H CF3 0 B 177 MeO H H CI s A
149 Ph(CHa)2 c-Ph(CH2)2 H CI 0 A 178 MeO H H H s A
150 CF3 H H F 0 B 179 MeO H H CF3 s A
151 PhCH20 H H F 0 A 180 i-Bu H H H 0 B
152 PhOCH2 H H H A 181 P CH H H CI A
153 CF3 H CI H 0 A 182 PhCHzO H H iPr 0 A
154 CF3 H H CI 0 A
D=Methyl ester
<参考例 1 83>
4 '一 [ 3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル）フエ
ェチル
Figure imgf000038_0001
参考例 116の化合物を用い参考例 124と同様な方法で反応させ、 4'一 [3— ァミノ— 5— (トリフルォロメチル）フエノキシ]ジヒドロケィヒ酸ェチルを得た 後、 この化合物 （1.27g) の MeCN (15mL) 溶液を、 塩化銅 （725mg) 、 tBuONO
(0.51mL) の MeCN (40m 溶液に加えた。 室温にて 3時間撹拌後、 水を加え酢 酸ェチルにて抽出し、 水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣'をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20： 1) にて精製後、 目的物 （1.10g) を淡黄色油状物として得た。
<参考例 184>
4' _ [3—ベンジルォキシー 5— (トリフルォロメチル）フエノキシ]ジヒドロ ゲイヒ酸べンジル
Figure imgf000038_0002
参考例 169の化合物 （840mg) を塩化メチレン （20mL) に溶解し 0°Cにて撹拌 下に、 lmol/L—三臭化ホウ素一塩化メチレン溶液 （3.42mL) を滴下し、 その後 室温で一晩撹拌した。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 水、 飽和食 塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 4' - (3—トリフルォロメチルー 5—ヒドロキシフエノキシ） ジヒドロケィヒ酸 (750mg) を淡褐色粉末として得た。 得られた粉末を DMF (50mL) に溶解し、 炭酸カリウム （1.04g) 、 ベンジルブロミド (0.602mL) を加え室温にて 8時間 撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 水、 飽和食塩水の順に 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 目的物を褐色油 状物として得た。
<参考例 185>
4'一 (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) 一 2'—クロロジヒドロケィヒ酸べ ンジル
Figure imgf000039_0001
参考例 177の化合物を用い上記参考例 184と同様に行い、 目的物を黄色油状 物として得た。
<参考例 186>
4'一 (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) ージヒドロケィヒ酸べンジル
Figure imgf000039_0002
参考例 178の化合物を用い上記参考例 184と同様に行い、 目的物を黄色油状 物として得た。
<参考例 18 7>
4'一 [3—ベンジルォキシ一 5—（トリフルォロメチル）フエノキシ ]一 2 '— クロロジヒドロケィヒ酸ェチル
Figure imgf000039_0003
参考例 142の化合物を参考例 184の場合と同様な操作で 2'—クロ 4'一 (3—トリフルォロメチルー 5—ヒドロキシフエノキシ） ジヒドロケィヒ酸を得 た後、 このケィヒ酸 （1.47g) をエタノール （lOmL) に溶解し、 0 にて撹拌下 に塩化チォニル （3mL) を滴下した。 同温にて 2時間撹拌した後、 溶媒を減圧 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10： 1後 6 ： 1) にて精製後、 2' _クロロー 4'一 （3—トリフルォロメチル— 5—ヒドロキシフエノキシ） ジヒドロケィヒ酸ェチル （1.38g) を無色油状物と して得た。 得られたエステルを炭酸カリウム、 ベンジルブ口ミドを用い参考例 184 の場合と同様にしてベンジルエーテル化し、 目的物を無色油状物として得た <参考例 188>
4' - (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2'—トリフルォロメチルジヒ ドロケィヒ酸ェチル
Figure imgf000040_0001
参考例 179の化合物を上記参考例 187の場合と同様にして、 目的物を無色油 状物として得た。
<参考例 189>
4' -[ (3—ベンジルォキシ） フエ二ルチオ]一 2'—クロロジヒドロシンナ ミルアルコール
Figure imgf000040_0002
参考例 185 の化合物 （7.40g) を THF (lOOmL) に溶解し、 0 にて撹拌下、 水素化アルミニウムリチウム （500mg) を加えた。 10分後、 20%NaOH水溶液を加 え、 析出する不溶の無機残渣をセライト濾去し、 酢酸ェチルにて抽出した。 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し 目的物 （6. 37g) を無色油状物として得た。
<参考例 190 251>
参考例 122 141 143 168 170 177 180 188の化合物を用い、 上記参考 例 189と同様な方法によって表 4に示す化合物を合成した。 表 4
Figure imgf000041_0001
参考例 1 R2 3 R4 X 例 R1 R2 R3 R4 X
190 CI c-CI H CI O 221 i-PrO c-iPr H CI O
191 t-Bu H H H O 222 PrO c-iPr H H O
192 Me H H H O 223 PhO H H CI 0
193 i-Pr c-i-Pr H CI O 224 PhCHaO H H H 0
Figure imgf000041_0002
C7 H "2 olVle O
CF3 H H H 0 227 PhCH20 H H Me 0
197 CF3 H OMe H 0 228 PhCHzO H H Et 0
198 CF3 H H OMe 0 229 PhCHzO c-CI H CI 0
199 CF3 H CF3 H 0 230 PhCH20 H H CF3 0
200 CF3 H H CF3 0 231 PhCH20 H H Ph 0
201 CF3 c-CF3 H H 0 232 PhCH20 c-P CHzO H CI 0
202 ' CF3 c-CF3 H CI 0 233 PhCH20 c-PhCH20 H H 0
203 CF3 b-CI H H 0 234 PhCH20 c-PhCH20 H i-Pr 0
204 CF3 . a-CI H H 0 235 PhCH20 c-CF3 H H 0
205 CF3 d-CI H H 0 236 PhCH2S H H H 0
206 CF3 c-PhCH20 H CI 0 237 PhCH2S H H CI 0
207 Ph(CH2)2 H H CI 0 238 CI H H H s
208 Ph(CH2)2 H H CF3 0 239 CF3 c-CF3 H CI s
209 Ph(CH2)2 c-CF3 H H 0 240 CF3 c-Me H . H s
210 Ph(CH2)2 c-CF3 H CI 0 241 CF3 H H H s
211 Ph(CH2)2 c-Ph(CH2)2 H H 0 242 CF3 H H CF3 s
212 Ph(CH2)2 c-Ph(CH2)2 H CF3 0 243 MeO H H CI s
213 Ph(CH2)2 c-P (CH2)2 H CI 0 244 P CH20 H H H s
214 CF3 H H F 0 245 PhCH20 H H CF3 s
215 PhCH20 H H F 0 246 i-Bu H H H 0
216 CF3 H H CI s 247 PhOCH2 H H H 0
217 Et H H H 0 248 CF3 c-CI H H 0
218 CF3 H H 1 PhCH20 0 249 MeS H H H 0
219 CF3 H CI H 0 250 PhCH20 H H CI 0
220 CF3 H H CI 0 251 PhCH20 ' H - H i-Pr 0 ぐ参考例 252>
4'一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2'—クロロージヒドロシンナ ミルョージド
Figure imgf000042_0001
参考例 189の化合物 （1.38g) を THF (20mL) に溶解し、 0°Cにて撹拌下ィ ミダゾール （545mg) 、 トリフエニルホスフィン （2.10g) 、 ヨウ素 （2.00g) を 加えた。 同温にて 2時間、 室温にて 1.5時間撹拌後、 イミダゾール （160mg) 、 トリフエニルホスフィン (600mg) 、 ヨウ素 （500mg) を追加した。 そのまま一 晚撹拌した後、 反応液に水を加えた後、 チォ硫酸ナトリウムを加え、 酢酸ェチル にて抽出した。 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =50 : 1) にて精製した。 目的物 （1.55g) を無色油状物として得た。 <参考例 253〜314>
参考例 190〜251の化合物を用い、 上記参考例 252と同様な方法によって表 5に 示す化合物を合成した。
表 5
Figure imgf000043_0001
參者例 R1 R2 R3 R4 X 参考例 R1 R2 R3 R4 X
253 CI c-CI CI O 284 i-PrO c-iPr H CI 0 u u i-PrO レ 「 n
255 Me H H H O 286 PhO H H CI O
256 i-Pr oi-Pr H CI O 287 PhCH20 H H H O
257 csHn H H H 0 288 PhCHzO H H Br O
258 H H H 0 289 PhCHzO H H SMe O
259 CF3 H H H •0 290 PhCH20 H H Me O
260 CF3 H OMe H 0 291 PhCHzO H H Et O
261 CF3 H H OMe 0 292 PhCH20 c-CI H CI 0
.262 CF3 H CF3 H 0 293 PhCH20 H H CF3 0
263 CF3 H H CF3 0 294 PhCH20 H H Ph 0
264 CF3 c-CF3 H H 0 295 PhCH20 c-PhCH20 H CI 0
265 CF3 c-CF3 H CI 0 296 PhCH20 c-PhCH20 H H 0
266 CF3 b-CI H H 0 297 PhCH20 c-PhCH20 H i-Pr 0
267 CF3 a-CI H H 0 298 PhCH20 c-CF3 H H 0
268 CF3 d-CI H H 0 299 PhCH2S H H H 0
269 CF3 c-PhCH20 H CI 0 300 PhCH2S H H CI 0
270 Ph(CH2)2 H H CI 0 301 CI H H H s
271 Ph(CH2)2 H H CF3 0 302 CF3 c-CF3 H CI s
272 Ph(CH,)2 c-CF3 H H 0 303 CF3 c- e H H s
273 Ph(CH2)2 c-CF3 H CI 0 304 CF3 H H H s
274 Ph(CH2)2 c-Ph(CH2)2 H H 0 305 CF3 H H CF3 s
275 Ph(CH2)2 c-Ph(CH2)2 H CF3 0 306 MeO H H CI s
276 Ph(CH2)2 c-Ph(CH2)2 H CI 0 307 PhCHzO H H H s
277 CF3 H H F 0 308 PhCH20 H H CF3 s
278 PhCH20 H H F 0 309 i-Bu H H H 0
279 CF3 H H CI s 310 PhOCH2 H H H 0
280 Et H H H 0 311 CF3 c-CI H H 0
281 CF3 H H PhCH20 0 312 MeS H H H 0
282 CF3 H. CI H 0 313 PhCH26 H H CI 0
283 CF3 H H CI 0 314 PhCH20 H H i-Pr 0
<参考例 315>
4一 （3， 5—ジクロロフエノキシ） ベンジルブロミド
Figure imgf000043_0002
3, 5—ジクロロフエノールと 4一フルォロベンズアルデヒドを用い、 参考例 1と同様に反応させ 4一 （3, 5—ジクロロフエノキシ） ベンズアルデヒドを得 た後、 水素化アルミニウムリチウムのかわりに水素化ホウ素ナトリウムを用い、 参考例 189と同様に反応させ 4— (3， 5—ジクロロフエノキシ） ベンジルァ ルコールを得た。 得られたアルコール （2.03g) 、 四臭化炭素 （2.75g) の塩化 メチレン （30mL) 溶液を 0°Cにて撹拌下、 トリフエニルホスフィン （2.17g) を 加えた。 0°Cにて 1時間、 室温にて 30分撹拌後溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20： 1) にて精製 した。 目的物 （3.12g) を無色油状物として得た。
<参考例 316>
1—ョードプロピル—4— [ (3—メタンスルフィニル) フエノキシ]ベンゼ ン
Figure imgf000044_0001
参考例 312 の化合物 （1.80g) を塩化メチレン （30mL) に溶解し、 0°C撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 （770mg) を少量ずつ加えた。 同温にて 1時間、 室温にて 24時間撹拌後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1後 1 ： 2) にて精製した。 目的物 （1.29g) を黄色油状物として得た。
<参考例 317>
4'— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2'—クロロフエネチルョージ ドヽ
Figure imgf000045_0001
<参考例 317- 1>
2， 一クロロー 4' 一 （3—メトキシフエ二ルチオ） ベンジルシアニド
Figure imgf000045_0002
参考例 53の化合物を参考例 189と同様に処理しアルコール体を得た後、 アル コール （5.64g) を塩化メチレン （lOOmL) に溶解し三臭化リン （2.25mL) を滴 下した。 室温にて 1時間撹拌後氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩 水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し淡黄色油状物 を得た。 得られた油状物、 シアン化カリウム （1.56g) の DM SO (25mL) 、 水
(lOmL) 溶液を 90°Cにて 5時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出 後、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留 去し、 残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) にて精製した。 目的とするシァノ体 （3.81g) を淡黄色油状物として得 た。
<参考例 317- 2>
2 ' —クロ口— 4， 一 （3—メトキシフエ二ルチオ） フエニル酢酸ェチル
Figure imgf000045_0003
上記シァノ体 （3.81g) 、 水酸化カリウム （3.68g) のエタノール （80mL) 、 水 （10mL) 溶液を 6時間加熱還流した。 冷後不溶物を濾去し、 濾液を希塩酸で 中和した。 酢酸ェチルにて抽出後、 水、 飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。 溶媒を留去し得られた残渣にエタノール （50mL) 、 塩化チォ ニル （2mL) を加え室温にて 1時間撹拌後、 溶媒を留去した。 残渣をシルカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10： 1 ) にて精製した。 ェチルエステル体 （3. 89g) を無色油状物として得た。
<参考例 317- 3>
4 '一 （3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2 '—クロロフエネチルョージド 上記ェチルエステルを参考例 187と同様に反応させ 4 ' 一 （3—ベンジルォ キシフエ二ルチオ） —2 ' —クロ口フエニル酢酸ェチルを得た後、 参考例 189 と同様に還元しアルコール体を得た。 ついで、 参考例 252と同様に反応させ目 的物を無色油状物として得た。
<参考例 318>
1一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） — 3—クロロー 4一ョードブチルベ ンゼン
Figure imgf000046_0001
<参考例 318-1 >
4 - ( 3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロロフエネチルアルデヒド
Figure imgf000046_0002
参考例 317- 3で得られる 4， 一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2， 一クロ口フエニル酢酸ェチルをアルカリ加水分解後、 N、 〇ージメチルヒドロキ シァミンと縮合させアミド体を得た後、 参考例 189と同様に還元し目的とする アルデヒド体を黄色油状物として得た。
<参考例 318- 2> 4 - [ ( 3 _ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]酪酸ェチル
Figure imgf000047_0001
上記 318-1の化合物を参考例 60と同様に反応させた後、 参考例 122と同様に 不飽和結合を還元し目的とする酪酸ェチル誘導体を得た。
ぐ参考例 318- 3>
1一 ( 3 _ベンジルォキシフエ二ルチオ) 一 3—クロ口— 4一ョ一ドブチルベン ゼン
上記 318-2の化合物を参考例 189と同様に反応させアルコール体を得た後、 参考例 252と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
<参考例 319>
4， — [ ( 3—ベンジルォキシ） フエノキシ ]— 2， ークロロフエネチルョ一 ジド
Figure imgf000047_0002
参考例 56の化合物を用い前記参考例 317と同様に反応させ、 目的物を黄色油 状物として得た。
<参考例 320>
4— [ ( 3—ベンジルォキシ） フエノキシ] 一 2—クロロー 1—ョ一ドブチル ベンゼン k>入 o、 ,0、
〕 〕 参考例 56の化合物を用い、 参考例 318と同様に反応させ目的物を淡黄色油状 物として得た。
く参考例 321>
Figure imgf000048_0001
4 '一べンジルォキシジヒドロシンナミルアルコールを用い参考例 252と同様 に反応させ、 目的物を黄色粉末として得た。
<参考例 322>
4 ' - ( 3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） _ 2， 一クロ口ベンジルブロミド
Figure imgf000048_0002
2 _クロ口一 4一フルォロベンズアルデヒドのかわりに 2—クロ口— 4—フル ォ口べンゾニトリルを用いて参考例 1と同様に反応させ 2—クロ口— 4一 （3— メトキシフエ二ルチオ） ベンゾニトリルを得た後、 参考例 317- 2と同様な方法 で反応させ加水分解し、 引き続き参考例 187と同様な方法にて、 メトキシ基を 分解後、 エステル化しべンジルエーテル化した後、 参考例 189と同様に反応さ せアルコール体へ変換した。 続いて参考例 315と同様に四臭化炭素を用いて行 い目的物を無色油状物として得た。
<参考例 323>
2 '—クロロー 4 '一 （4一トリフルォロメチルフエノキシ） ジヒドロシンナミ ルョージド
Figure imgf000049_0001
p—トリフルォロメチルフエノ一ルを用い参考例 1と同様な方法でアルデヒド 体を合成した。 次にこのアルデヒドを参考例 60と同様にして Horner- E匪 ons反 応を行い、 参考例 123と同様にして還元後、 参考例 189と同様な手法でアルコ ール体へ変換した。 最後に参考例 252と同様な方法でヨウ素化し目的物を無色 油状物として得た。
MS (EI+) ： 440([M]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 2.12-2.19(2Η, m), 2.85(2Η, t, J=7.3Hz),
3.21(2Η, t, J=7.3Hz), 6.90(1H dd, J=2.5, 8.6Hz)， 7.04-7.08 (3H, m) , 7.23-7.27 (1H, m) , 7.60 (2H, d J=8.6Hz).
<参考例 324>
2 ' 一クロロー 4' - (2—トリフルォロメチルフエノキシ) ジヒドロシンナミ ルョージド
Figure imgf000049_0002
0-トリフルォロメチルフエノールを用い、 参考例 232と同様に反応させ目的 物を無色油状物として得た。
MS (EI+) ： 440 ([M] +).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 2.11-2.18(2H, m), 2.83(2Η, t, J=7.3Hz),
3.2K2H, t, J=7.3Hz), 6.88(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz)， 6.96(1H, d, J=8.6Hz) 7.04(1H, d, J=2.5Hz), 7.18-7.26 (2H, m), 7.49(1H, t, J=8.6Hz), 7.68(1H, d, J=8.0Hz).
<参考例 325>
4- (4一べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—
Figure imgf000050_0001
p—ヒドロキシチォフエノール（2.12g)を N, N-ジメチルホルムアミド（40mL)に 溶解し、 2-クロ口- 4-フルォロベンズアルデヒド （2.66g)および炭酸カリウム
(4.64g) を加え、 50°Cにて 2時間攪拌した。 さらにベンジルブロミド（4. OOmL) を加え 50 にて 1. 5時間、 7(TCにて 2.5時間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 反応液に水を 加え溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチ ル = 10 ： 1) にて精製し、 目的物（5.70g)を無色固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 5.12 (2H, s)， 6.96-7.03 (3.Η, m) , 7.06 (2H, ra), 7.38-7.50 (6H, m), 8.56(1H, d, J=8.6Hz), 10.33(1H, s).
<参考例 326>
4， ― (4—ベンジルォキシフエ二ルチオ） - 2， ークロロフエネチルアルデ ヒド
Figure imgf000050_0002
氷冷下にて（Methoxymethy) triphenylphosphonium chloride (8.28g) のテ トラヒドロフラン （160mL)溶液に t一ブトキシカリウム（2.71g)を加え 1時間攪 拌し、 上記参考例 325 (5.70g)を加えて 1時間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸 ェチルにて抽出し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。 溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェ チル = 6 ： 1) にて精製し、 ビエルエーテル体（6.50g)を淡黄色油状物として得 た。 このものをテトラヒドロフラン （90mL) に溶解し、 6mol/L-塩酸水溶液
(60mL) を加え 60°Cにて 5時間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 水、 飽和食 塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 反応液に水を加え溶媒を (へキサン ： 酢酸ェチル = 9 ： 1) にて精製し、 目的物 （4.48g)を無色粉末として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 3.77(2H, d， J=1.8Hz)， 5.09(2H, s)， 6.97- 7.04(3H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.15(1H, d, J=1.8Hz), 7.32-7.46 (7H, m), 9.72C1H, t, J = 1.8Hz).
<参考例 327>
4' 一 （4一べンジルォキシフエ二ルチオ） — 2， —クロロフエネチルョージド
Figure imgf000051_0001
上記実施例 326を用い、 参考例 189と同様な手法でアルコール体へ変換した 後に参考例 252と同様な方法でヨウ素化し目的物を淡黄色油状物として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 3.22(2H, t, J=7.3Hz), 3.30(2H, t， J=7.3Hz)， 5.09(2H, s) 6.96-7.02 (3H, m), 7.09(2H, d, J=7.9Hz), 7.33-7.45 (7H, m) . <実施例 1 >
2— t—ブトキシカルポニルアミノー 5— [2—クロロー 4— (3—トリフル ォロメチルフエ二ルチオ） フエニル] 一 2—エトキシカルポ二ルペンタン酸ェチ ル
Figure imgf000051_0002
アルゴン気流下、 2— t—ブトキシカルポニルァミノマロン酸ジェチル (1.3mL) の THF (35raL) 、 DMF (4mL) 溶液に、 室温にてナトリウム一 t 一ブトキシド （490mg) を加えた。 80 にて 20分撹拌した後室温にもどし、 参 考例 279 (1.55g) の化合物の THF (5iL) 溶液を滴下した。 その後、 5時間加 熱還流し、 氷水に反応液をあけ酢酸ェチルで抽出した。 水、 飽和食塩水の順に洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) にて精製した。 目 的物 （1.87g) を無色油状物として得た。
Ή-N R (400MHz, CDC13) δ .22-1.36 (6H, m)， 1.42(9H, s)， 1.45-1.53(2H, m), 2.37(2H, br), 2.74(2H, t, J=7.8Hz), 4.23(4H, m), 5.94(1H, s)， 7.16- 7.2K2H, m), 7.36-7.56 (5H, m) .
<実施例 2〜67>
参考例に示した各種ハロゲン誘導体を用い、 上記実施例 1と同様な方法によつ て表 6と表 7に示す化合物を合成した。
表 6
Figure imgf000053_0001
0 八
2 Ci c-C! H CI 0 3 無色油状物 74
3 t-Bu H H H 0 3 無色油状物 64
4 CF3 H H H o 3 無色油状物 100
5 CF3 H OMe H 0 3 無色油状物 100
6 CF3 H H OlVie 0 3 無 S油状物 100
7 CF3 H CF3 H 0 3 無色油状物 100
8 CF3 H H CF3 0 3 無色油状物 ■ 92
9 CF3 c-CF3 H H 0 3 黄色油状物 47
10 CF3 c-CF3 H CI 0 3 無色油状物 89
11 CF3 b-CI H H 0 3 無色油状物 94
12 CF3 c-PhCH20 H Ci ό 3 無色油状物 91
13 Ph(CH2)2 H H CI 0 3 無色油状物 83
14 Ph(CH2)2 H H CF3 0 3 無'色油状物 90
15 Ph(CH2)2 c-CF3 H H 0 3 無色油状物 97
16 Ph(CH2)2 c-Ph(CH2)2 H H o 3 無色油状物 95
17 Ph(CH2)2 c-Ph(CH2)z H CF3 0 3 .無色油状物 100
16 Ph(CH2)2 c-Ph(CH2)2 H CI 0 3
無色油状物 98
19 i-PrQ c-iPr H CI 0 3 無色油状物 100
20 PhO H H CI 0 3 無色油状物 92
3 無色ffl状物 yo
22 3 無色油状物
Figure imgf000053_0002
リ 3 無 逝 物
24 PhCH20 H H Me 0 無 油状物 100
25 PhCH20 H H Et 0 3 無 ^油状物 72
26 PhGh O H H CI s 2 油状)^ 100
27 PhCH20 H H CI s 3 無^油状物 100
28 PhCH20 H H CI s 100
29 PhCH20 .CF3 H H 0 3 無色油状物 99.
30 CI H H H s 3 .無色油状物 82
31 CF3 c-CF3 H CI s 3 •無色油状物 66
32 Et H H H 0 3 無色油状物 00
33 SOMe H H H 0 3 •無色油状物 100
34 CI c-CI H H 0 1 無色油状物 56
35 CF3 H •H PhCH20 0 3 無色油状物 100
36 PhCHzO H H CI 0 3 無色油状物 100
37 CF3 H CI H 0 3 無色油状物 100
38 H H CI 0 3 無 g油状物 100
0 3 無色油状物 100
, 39 H H F
40 CF3 a-CI H H 0 3 無色油状物 100 一は次工程とあわせて表 8-10に示す 表
Figure imgf000054_0001
実施例 R1 R2 R3 R4 X n 性状 収率
41 CF3 c-CI H H O 3 淡黄色油状物 41
42 CF3 d-CI H H O 3 淡黄色沖状物 72
43 Ph(CH2)2 c-CF3 H CI 0 3 無色油状物 93
44 PhCH20 H H CI O 2 無色油状物 一
45 PhCH20 H H CI O 4 無色油状物 -
46 CF3 H H F 0 3 無色油状物 100
47 PhCH20 c-PhCH20 H H 0 3 無色油状物 -
48 PhCH20 c-PhCH20 H CI O 3 無色油状物 -
49 PhCH20 c-CI H CI 0 3 無色油状物 100
50 PhCH20 H H CF3 0 3 無色油状物 100
51 PhCHzO H H Ph 0 3 無色油状物 -
52 eS H H H 0 3 無色油状物 83
53 η-CgH·]·) H H H 0 3 無色油状物 86
54 C-C7H15 H H H O 3 無色油状物 88
55 iPr c-iPrO H H 0 3 無色油状物 95
56 iPr c-iPr H CI 0 3 無色油状物 66
57 PhCH2S H H . H 0 3
無色油状物
58 PhCH S H H . ci O 3
59 i-Bu H H H 0 3 無色油状物 76
60 PhOCH2 H H H 0 3 無色油状物 100
61 PhCH20 H H i-Pr 0 3 無色油状物
62 CF3 H H H s 3 無色油状物 90
63 CF3 H H CF3 s 3 淡黄色油状物 53
64 CF3 c-Me H H s 3 無色油状物 100
65 MeO H H -CI s 3 無色油状物 87
66 PhCH20 H H H s 3 無色油状物
67 PhCH20 H H CF3 s 3 無色油状物 100
68 PhCH2Q H H CI s 1 無色油状物 100 一は次工程とあわせて表 8-10に示す
<実施例 6 9 > 5 _[ (4—ベンジルォキシ） フエニル]一 2— t一ブトキシカルポニルアミ ノー 2—エトキシカルポ二ルペンタン酸'ェチル
Figure imgf000055_0001
参考例 321の化合物を用い実施例 1と同様に反応させ、 目的物を淡黄色油状 物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.22(6H, t, J=7.1Hz), 1.42(9H， s)， 1.44- 1.47(2H, m), 2.3K2H, br s), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 4.11-4.27 (4H, m)， 5.03(2H, s), 5.92(1H, br s), 6.88(2H, d， J=8.8Hz), 7.06(2H, d,
J=8.8Hz)， 7.29-7.43 (5H, m) .
<実施例 70>
2 - t—ブトキシカルポニルァミノ— 2—エトキシカルポ二ルー 5 - [4 - (3 —イソプロポキシフエノキシ） フエニル]ペン夕ン酸ェチル
Figure imgf000055_0002
上記実施例 69の化合物を参考例 123と同様に接触還元し、 得られたフエノー ル体 （850mg) を DMF (20mL) に溶解後、 2—ョ一ドプロパン （0.2mL) 、 炭 酸カリウム （500mg) を加え 60°Cにて 4時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェ チルで抽出後、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =4 : 1) にて精製した。 目的物 （760mg) を無色油状物として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC13) <51.23(6H, t， J=7.3Hz)， 1.31(6H， d， J=5.9Hz), 1.42(9H, s), 1.45-1.52 (2H, m) , 2.34(2H, br), 2.6K2H, t, J=7.8Hz), 4.17-4.27 (4H, m) , 4·50(1Η， heptet, 5.9Hz)， 5.94(1H, br s), 6.50- 6.53 (2H, m), 6.59-6.62 (1H, m)， 6.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.10 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18(1H, t， J=8.8Hz).
<実施例 71>
2— t—ブトキシカルポニルアミノー 5— [4— （3、 5—ジクロロフエノキ シ） フエ二ル]— 2—エトキシカルポ二ルペンタン酸ェチル
Figure imgf000056_0001
前記実施例 69の化合物を参考例 123と同様に接触還元し、 得られたフエノー ル体 （1.27g) と 3， 5—ジクロロフェニルホウ酸 （1.18g) を塩化メチレン
(30mL) に溶解し撹拌下、 酢酸銅 （676mg) 、 トリェチルァミン （0.86mL) を加 えた。 16時間後、 さらに 8時間後酢酸銅を同量追加し、 40時間撹拌後不溶物を 濾去し濾液を水にあけ酢酸ェチルにて抽出した。 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20： 1) にて精製し目的物
(333mg) を淡青色油状物として得た。
<実施例 72>
2- t一ブトキシカルポニルァミノ— 2—エトキシカルポ二ルー 5 _ [4— (3 一メタンスルホニルフエノキシ） フエニル]ペンタン酸ェチル
Figure imgf000056_0002
実施例 33の化合物 （l.OOg) を塩化メチレン （30mL) に溶解し、 m—クロ口 過安息香酸 （610mg) を加え室温にて 6時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェ チルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 1 : 1) にて精製した。 目的物
(610mg) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) (51.24(6H, t, J=7.3Hz), 1.42(9H, s)， 1.47-1.56 (2H, m), 2.34(2H, br)， 2.64(2H, t, J=7.8Hz)， 3.04(3H, s)， 4.18-4.26 (4H, m), 5.95(1H, br), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 7.17 (2H, t， J=8.8Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.62(1H, d, J=8.8Hz).
<実施例 73>
2 - t一ブトキシカルポニルアミノー 2—エトキシカルポニル— 5— [4— (3—トリフルォロメチルフエニルスルフィニル) ]フエ二ルペンタン酸ェチル
Figure imgf000057_0001
実施例 62 の化合物 （1.50g) を塩化メチレン （80mL) に溶解し、 0"G撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 （450mg) を少量ずつ加えた。 同温にて 1時間、 室温にて 2時間撹拌後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) にて精製した。 目的物 （1.10g) を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) (51.18-1.21 (6H, m), 1.40(9H, s)， 1.44-1.52 (2H, m), 2.30C2H, br), 2.66(2H, t， J=7.3Hz), 4.14-4.22 (4H, m)， 5.9K1H, br ), 7.27(2H, d, J=8.3Hz)， 7.56(2H, d, J=8.3Hz), 7.59(1H, t, J=8.3Hz), 7.69(1H, d， J=8.3Hz), 7.78(1H, d, J=8.3Hz), 7.95(1H, s) .
<実施例 74> 2 - t—ブトキシカルポニルアミノー 2—エトキシカルポ二ルー 5— [4— (3 -トリフルォロメチルー 5—メチルフエニルスルフィニル） ]フエ二ルペン タン酸ェチル
O
Figure imgf000058_0001
実施例 64の化合物を用い、 上記実施例 73と同様に行い目的物を無色油状物 として得た。
FABMS： 600 ( ]+).
'H-NMR (400MHz, CDC13) ό 1.18-1.22 (6H, m), 1.4K9H, s), 1.46-1.50 (2H, m): 2.3K2H, br), 2.45(3H, s)， 2.66 (2H, t， J=7.3Hz), 4.14-4.22 (4H, m)， 5.92(1H, br s), 7.27(2H, d， J=7.8Hz), 7.48(1H, s)， 7.55(2H, d,
J-7.8Hz), 7.62(1H, s)， 7.70(1H, s).
<実施例 75>実施例 9の別途合成
5— [4— (3、 5—ビストリフルォロメチルフエノキシ） フエ二ル]— 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 2—エトキシカルポ二ルペンタン酸ェチル
Figure imgf000058_0002
実施例 69の化合物を参考例 123と同様に接触還元し、 得られたフエノール体 を 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニルホウ酸と実施例 71と同様に反 応させ目的物を淡黄色油状物として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC13) (51.24(6H, t, J=7.3Hz), 1.43(9H, s)， 1. 7-1.58 (4H, m), 2.36C2H, br s)， 2.66 (2H, t, J=7.3Hz), 4.18-4.26 (4H, m), 5.96(1H, br s)， 6.96C2H, d, J=8.3Hz), 7.20(2H, d, J=8.3Hz), 7.36(2H, s)，
7.55(1H, s).
<実施例 76及び 77>
2— t一ブトキシカルポニルアミノー 2— [2—クロ口 _ 4一 （3—トリフル ォロメチルフエ二ルチオ） フエニル]プロピル— 1 , 3 _プロパンジオール (実 施例 76)
Figure imgf000059_0001
及び、 2— t一ブトキシカルポニルアミノー 5 [2 -クロロー 4一 （3 卜 リフルォロメチルフエ二ルチオ) フエニル]ペンタン 1一オール (実施例 77)
Figure imgf000059_0002
実施例 1の化合物 （1.87g) を THF (30mL) に溶解し、 0°Cにて撹拌下水素 化ホウ素リチウム （675mg) を加えた。 引き続きエタノール （5mL) を加え、 室 温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した後、 反応液に氷水を加え有機溶媒を減圧 留去した。 残渣に 10%クェン酸水を加え pH3とした後、 酢酸ェチルにて抽出し た。 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) にて精製し、 ジオール体 （1.10g) 、 モノオール体 （0.27g) を各々無 色油状物として得た。
(実施例 76の化合物） FABMS： 520 ([M+H]+).
'Η - NMR (400MHz, CDC13) ai.43(9H, s) , 1.62-1.65 (4H, m) , 2.72(2H,br), 3.3K2H, br), 3.57-3.62 (2H, m), 3.81-3.85 (2H, m), 4.93(1H, s), 7.20- 7.27(3H, m), 7.38-7.55 (4H, m) .
(実施例 77の化合物）
FABMS： 490([M+H]+).
!H-NMR (400MHz, CDC13) 51.44(9H, s), 1.63-1.73 (4H, m), 2.72-2.78 (2H, ffl) 3.57(1H, br), 3.68-3.70 (2H, m), 4.61(1H, br s), 7.20-7.2 ， m), 7.39-7.55 (5H, m) .
ぐ実施例 78〜184>
実施例 2〜68、 70〜74の化合物を用い。 上記実施例 76と同様な方法によって 表 8から表 10に示す化合物を合成した。
表 8
Figure imgf000061_0001
実施例 R1 R2 R3 R4 R5 X n 性状 収率 (%) ο rigun 3 扭^ Et-:由状物 79
79 CI c_Ci H C| H 0 3 無 油状物 12 on t-DU Π Π
81 t-Bu H H H H 0 3 無色油状物 15
82 CF3 H H H CH2OH 0 3 無色油状物 74
83 CF3 H H H H 0 3 無色油状物 17
84 CF3 H OMe H CH20H 0 無色油状物 76
85 CF3 H OMe H H 0 3 無色油状物 5
86 CF3 H H OMe CH2OH 0 3 無色油状物 45
87 CF3 H H OMe H 0 3 無色油状物 17
88 CF3 H CF3 H CH2OH 0 3 無色油状物 68
89 CF3 H CF3 H H 0 3 無色油状物 16
90 CFa H H CF3 CH20H 0 3 無色油状物 41
91 CF3 H H CF3 H 0 3 無色油状物 22
92 CF3 c-CF3 H H CH20H 0 3 無色油状物 72
93 CF3 c-CF3 H H H 0 3 黄色油状物 14
94 CF3 c-CF3 H CI CH2OH 0 3 無色油状物 77
95 CF3 c-CF3 H CI H 0 3 無色油状物 19
96 CF3 b-CI H H CH20H 0 3 無色粉末 62
97 b-CI H H H 0 3 無色粉末 29
98 CF3 t
C- nt rl2 J 画 MgUH u q
99 CF3 C-PnCH2U H 1 u 照色 Ϊ田 初 Ί inn ¾ n 3
/2 84
Figure imgf000061_0002
103 Ph(CHa)2 H H CF3 H O 3 親色油状物 18
104 c-CF3 H Η CH20H o 3 無色油状物 oU
105 Ph(CH2)2 c-CF3 H Η H 0 3 無色油状物 16
106 c-Ph(CH2>2 H Η CH20H 0 3 無色油状物 71
107 Ph(CHa)2 c-Ph(CHa)2 H Η H 0 3 無色油状物 11
108 c-P (CHa)2 H CF3 CH20H 0 3 無色油状物 54
109 Ph(CH2)2 c-Ph(CH2)z H CF3 H 0 3 無色油状物 13
110 Ph(CH2>2 c-Ph(CH2)2 H CI CH20H 0 3 無色油状物 61
111 Ph(CH2)2 c-Ph(CHa)2 H CI H 0 3 無色油状物 10
112 1-PrO c-iPr H CI CH2OH 0 3 無色油状物 82
113 i-PrO c-iPr H CI H 0 3 無色油状物 7
114 PhO H H CI CH2OH 0 3 無色油状物 76
115 PhO H H CI H 0 3 無色油状物 17
116 PhCH20 H H H CH2OH 0 3 無色油状物 76
117 PhCH20 H H H H 0 3 無色油状物 11
118 PhCH20 H H Br CH20H 0 3 無色油状物 61
119 PhCH2Q H H Br H 0 3 無色油状物 11
120 PhCH20 H H SMe CH2OH 0 3 無色油状物 (38)
121 PhCH 0 H H SMe H 0 3 無色油状物 (10)
括弧は前工程からの通算収率を示す 9 旌例 R1 R2 R3 R4 R5 X n 性状 収率 ）22 PhCH20 H H Me CH2OH O 3 無色油状物 7523 PhCH20 H H Me H O 3 無色油状物 1124 PhCH20 H H Et CH2OH O 3 無^1油状物 6125 PhCH20 H H Et H 0 3 無色油状物 826 PhCH20 H H CI CH2OH S 2 無色粉末 4127 PhCH20 H H CI H S 2 淡黄色油状 1128 PhCH20 H H CI CH2OH S 3 無色粉末 6529 PhCH20 H H CI H s 3 無色油状物 2630 P CH20 H H CI CH2OH s 4 無色油状物 7631 PhCHaO H H Ct H s 4 無色油状物 1532 PhCH20 C-CF3 H Ό 無色油状物 63 r
33 C-Cr3 H 無色油状物 10
CA hi s 3 無色由状物 4135 CI H H H H s 3 無色油状物 3136 CF3 c-C H CI CH2OH s 3 無色アモルファス oo37 C-CFQ H CI H s 3 田 WRI i38 Et H H H CH2OH o . 3 油 物 7639 Et H H H H o 3 無色油状物 1340 SO e H H H CH2OH 0 3 無色油状物 6741 SO e H H H H o 3 無色油状物 2742 CI c-CI H H CH20H 0 1 無色アモルファス 5643 CI c-CI H H H 0 1 無色粉末 24 u
レ卜 n ド Πレ i¾u リ 無色油状物 64 ί o 3 無色油状お 546 PhCHaO H H CI CH2OH o 3 tin 7747 PhCH20 H H CI H o 3 無色油状物 1948 CF3 H CI H CH2OH o 3 無色油状物 5849 CF3 H H CI CH2OH o 3 無色油状物 6850 PhCH20 H H F CH2OH 0 3 無色油状物 3451 CF3 a-CI H H CH2OH o 3 無色油状物 5752 CF3 c-CI H H CH2OH o 3 無色油状物 5153 CF3 d-CI H H CH2OH 0 3 無色油状物 3754 PhtCHJa C-CF3 H CI CH2OH 0 3 無色油状物 4655 P CH20 H H CI CH2OH o 2 無色 末 (49)56 PhCH20 H H CI CH2OH o 4 無 油状物 ί 、72)57 CF3 H H F CH2OH o 3 餌 油状物 635β PhCH20 0-PhCH2O H H CH2OH o 3 無色油状物 (45) u pi ri 無色油状物 (17)60 PhC¾0 c-CI H CI CH2OH 0 3 無色油状物 6161 PhCH20 H H CF3 CHzOH o 3 無色油状物 8362 PhCH20 H H Ph CH2OH 0 3 無色油状物 (50)63 eS H H H CH2OH 0 3 無色粉末 5664 H H H CH2OH o 3 無 油状物 9865 H H H CH2OH 0 3 無色油状物 9066 IPr c-iPrO H H CH2OH 0 3 無色油状物 7267 iPr c-IPr H CI CH2OH 0 3 無色油状物 3368 PhCH2S H H H CH2OH 0 3 無色油状物 (20) 括 5Λは前工程からの通算収率を示す 表 1 0
実施例 Hi R2 R3 R4 R5 X n 性状 収率 （％)
169 PhCH2S H H CI CH20H 0 1、
3 い"
170 j-Bu H H H CH OH o 3 S¾ /田 tin
171 H H H CH^OH o 3 無色油状物 64
17ク H Pr 無色油状物 (62) ,3 CF3 n Π H Cn2On b 3 無色粉末 89
174 CF3 H H H CH20H so 3 ί色アモルファス 71
175 CF3 H H CF3 CH20H s 3 無色油状物 51
176 CF3 c-Me H H CH20H s 3 無色粉末 81
177 CF3 C-Me H H CH2OH so 3 無色粉末 65
178 MeO H H CI CH20H s 3 無色油状物 56
179 PhCH20 H H H CH20H s 3 無色油状物 (45)
180 PhCH20 H H CF3 CH2OH s 3 無色油状物 66
181 CI C-CI H H CH2OH 0 3 無色油状物 50
182 CI c-CI H H H 0 3 無色油状物 13
183 eS02 H H H CH2OH 0 3 無色アモルファス 78
184 i-PrO H H H CH20H 0 3 無色油状物 68 括弧は前工程からの通算収率を示す
<実施例 185>
5— [ 4— ( 3—ベンジルォキシフエノキシ) 一 2—クロ口フエニル]一 2— t —ブトキシカルボニルアミノー 2—メトキシメチルペンタン一 1—オール
Figure imgf000063_0001
実施例 146の化合物 （720mg) をァセトニトリル （20mL) に溶解し Ag20 (1. 85g) 、 Mel (3 mL) を加え常温にて 7日間撹拌した。 セライト濾過後、 濾 液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 1 ) にて精製し目的物 （310mg) を各々無色油状物として得た。
FABMS ： 556 (讓] +) . Ή-NMR (400MHz, CDC13) <51.43(9H, s), 1.48-1.81 (4H, m), 2.68 (2H, t, J=7.8Hz), 3.33(1H, d， J=8.8Hz), 3.36(3H, s), 3.57(1H, d， 8.8Hz), 3.65 (2H, d, J=6.8Hz), 5.03(2H, s), 5.10(1H, br s), 6.59-6.62 (2H, m) , 6.74(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.84(1H, dd， J=8.3, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J=2.4Hz), 7.15(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, t， J=8.3Hz)， 7.33-7.42 (5H, m) <実施例 186>
2- t—ブトキシカルボニルァミノー 2—メトキシメチル— 5— [4- (3— トリフルォロメチルフエノキシ） フエニル]ペンタン一 1—オール
Figure imgf000064_0001
実施例 82の化合物を用い上記実施例 185と同様に反応させ目的物を無色油状 物として得た。
FABMS： 484 (【M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.42(9Η, s)， 1.48-1.83 (4Η, m), 2.57-2.65 (2Η, m) 3.33(1H, d, J=8.8Hz), 3.37(3H, s), 3.58(1H, d, 8.8Hz), 3.62(2H, br s)， 5.07(1H, br s), 6.94(2H， d, J=6.4Hz), 7.10-7.21 (4H, m) , 7.30 (1H, d, J=7.8Hz), 7.40(1H, t, J=7.8Hz).
<実施^ 187>
4- [4- (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]プロピ ルー 4一 ヒドロキシメチルー 2—ォキサゾリジノン
Figure imgf000064_0002
実施例 128の化合物 （3.3 Og) を THF (80mL) に溶解し、 0 にて 60%水 素化ナトリウム （600mg) を加え、 その後常温にて 24時間撹拌した。 反応液に 氷水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥した。 溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマ.トグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =1 ： 1後に酢酸ェチルのみ） にて精製し、 目的物 （2.37g) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.63-1.72 (4H, m), 2.74 (2H, t， J=6.8Hz), 3.51(1H, d, J = 11.2Hz), 3.58(1H, d, J=ll.2Hz), 4.09(1H, d, J=8.8Hz), 4.24 (1H, d, J=8.8Hz), 5.02(2H, s) , 5.28(1H, br s), 6.87-6.90 (1H, in), 6.94-7.00 (2H, m)， 7.09-7.16 (2H, m), 7.22-7.52 (7H, m).
<実施例 188>
4— [4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） — 2—クロ口フエニル]プロピ ル—4— ヨウドメチル— 2一ォキサゾリジノン
Figure imgf000065_0001
上記実施例 187の化合物 （2.37g) のピリジン （30mL) 溶液に p—トルエンス ルホエルクロリド （1.33g) を加え常温にて 24時間、 60 にてさらに 5時間撹 拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出後、 水、 希塩酸、 水、 飽和食塩 水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 = 1 ： 1) にて精製し、 スルホ ン酸エステル体 （2.14g) を無色油状物として得た。 このスルホン酸エステル (2.14g) をアセトン （20mL) に溶解し、 ヨウ化ナトリウム （2.55g) を加え、 10時間加熱還流した。 反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出後、 7 、 飽和食塩 水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 =1 ： 1) にて精製し目的物
(1.47g) を無色油状物として得た。
Ή -丽 R (400MHz, CDC13) δ 1.59-1.65 (2Η, m) , 1.83-1.89 (2Η, m), 2.75(2Η, t, J=7.8Hz), 3.3K2H, s), 4.19(1H, d, J=9.3Hz), 4.21 (1H, d， J=9.3Hz), 5.02(2H, s), 5.13(1H, br s)， 6.88(1H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 6.94-7.00 (2H, m)， 7.11 (1H, d, J=7.8Hz), 7.16 (1H, dd, J-7.8, 2.0Hz), 7.22-7. 1 (7H, m) , <実施例 189>
4一 [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]プロピ ルー 4— メチルチオメチルー 2—ォキサゾリジノン
Figure imgf000066_0001
上記実施例 188の化合物 （1.47g) を THF (30mL) に溶解し NaSMe (210mg) を加え常温にて 2時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出後、 飽和食 塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し目的物
(1.27g) を無色油状物として得た。
FABMS： 514 (删+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) (51.62-1.77 (4H, m), 2.17(3H, s)， 2.68(1H, d, J=13.2Hz), 2.7 C2H, t, J=7.3Hz)， 2.78(1H, d， J=13.2Hz)， 4.15(1H, d, J=9.0Hz), 4.20(1H, d, J=9.0Hz), 5.03(2H, s), 5.22(1H, br s)， 6.87- 6.90 (1H, m)， 6.93-6.97 (2H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.22-7.41 (7H, m).
<実施例 190> 5— [4— (3 _ベンジルォキシフエ二ルチオ) 一 2—クロ口フエ二ル]— 2— t—ブトキシカルポニルァミノ— 2—メチルチオメチルペンタン一 1—オール
Figure imgf000067_0001
上記実施例 189の化合物 （1.27g) をァセトニトリル （20mL) に溶解し、 Boc20 (1.09g) 、 ジメチルァミノピリジン （lOOmg) を加え常温に.て 30分撹拌した。 反応液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸 =4 ： 1) にて精製し N— Boc—ォキサゾリジノン体 （1.48g) を無色油状物 として得た。 このものをメタノ一ル （20mL) に溶解し、 炭酸セシウム （410mg) を加え常温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し希塩酸、 水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去後、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 =2 ： 1) にて精製し目的物
(1.28g) を無色油状物として得た。
FABMS： 588 ( [M+H] +) .
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.43(9H, s)， 1.51-1.66 (3Η, m), 1.82-1.85 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 2.75(1H, d， J=13.4Hz), 2.90(1H, d， J=13.4Hz), 3.69-3.70 (2H, m), 4.02(1H, br), 4.99(1H, br s)， 5.02(2H, s), 6.86-6.9 (3H, m), 7.12-7.17(2H, m)， 7. 1-7.41 (7H, m).
<実施例 191>
5 - [4— (3—ベンジルォキシフエノキシ） 一 2—クロ口フエニル]一 2— t—ブトキシカルボニルァミノー 2— t—プチルジフエニルシロキシメチルペン タン一 1一オール ivlHBoc
OSiPh2tBu
実施例 146の化合物 （3.25g) を DMF (18mL) に溶解しジイソプロピルェチ ルァミン (10.5mL) 、 t-BuPh2SiCl (1.73g) を加え、 常温にて 8時間撹拌した。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 希塩酸、 水、 飽和食塩水の順に 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 1) にて精製し目的物
(1.64g) を無色油状物として得た。
'Η-匪 R (400MHz, CDC13) δ 1.06(9H, s), 1.43(9H, s), 1.49-1.82 (4H, m)， 2.66(2H, t, J=7.8Hz), 3.54 (1H, d, J = 10.3Hz), 3.65-3.67 (2H, m) , 3.74(1H, d， J=10.3Hz), 5.03(2H, s) , 5.05(1H, br s), 6.59 (1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.63(1H, t， J=2.4Hz), 6.74(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.82(1H， dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J=2.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, t,
J=8.3Hz)， 7.31-7.45(11H, m)， 7.61-7.64 (4H, m) .
<実施例 192>
5— [4— （3—ベンジルォキシフエノキシ） 一 2—クロ口フエニル]一 2— t一ブトキシカルポニルァミノ— 2— t—プチルジフエニルシロキシメチルペン タナール
Figure imgf000068_0001
上記実施例 191の化合物 （940mg) を DMF (lOmL) に溶解し、 ニクロム酸ピ リジニゥム （800mg) を加え常温にて 48時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸 ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =3 ： 1) にて精製し、 目的物 （710mg) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) (51.0K9H, s)， 1.44(9H, s)， 1.49-1.73 (4H, m), 2.64(2H, br s), 3.84(1H, d， J=10.3Hz), 4.13(1H， d, J=10.3Hz), 5.03(2H, s)， 5.43(1H, br s), 6.58 (1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.62 (1H, t， J=2.4Hz), 6.74(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.82(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.99(1H, d， J=2.4Hz), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, t, J=8.3Hz)， 7.30-7.43 (11H, m)， 7.56-7.64 (4H, m), 9.36(1H, s).
<実施例 193>
5 - [4 - (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） —2—クロ口フエ二ル]一 2 一 t一ブトキシカルポニルァミノペンタナ一ル
Figure imgf000069_0001
- 78°Cにて塩化メチレン （20mL) のォキザリルクロリド （l.OmL) 溶液に DM SO (1.7mL) の塩化メチレン （lOfflL) 混液を加えた後、 実施例 129の化合物 (5.59g) の塩化メチレン （20mL) 溶液を滴下した。 15分後トリエチルァミン (7.2mL) を加えた。 常温まで 2時間撹拌し、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽 出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を濃縮後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製し目的物 (4.75g) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.44(9H, s), 1.60-1.74(3Η, m), 1.96(1Η, br), 2.72-2.77 (2Η, m), 4.28(1H, br), 5.02(2H, s), 6.87-6.95 (3H, m), 7.10- 7.16(2H, m)， 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.28-7.52 (5H, ra), 9.58(1H, s). <実施例 194>
5 - [4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ二ル]— 2 —エトキシカルポ二ルー 2—メチルペンタン酸ェチル
Figure imgf000070_0001
水素化ナトリウム （242mg) を DMF (5mL) に溶解し、 ジェチルメチルマロ ン酸エステル （0.956mL) を加え 30分間攪拌した。 これに参考例 252の化合物
(2.50g) の DMF (5mL) 溶液を加え 1時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル = 20 ： 1 → 10 ： 1) で精製し、 目的物 （2.74g) を黄色油状物と して得た。
MS (EI) ： 540 (〔M]+).
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.23(6H, t, J=7.3Hz), 1.40(3H, s)， 1.52-1.60 (2H, m)， 1.91-1.95(2H, m)， 2.70(2H, t， J=7.9Hz), 4.16(4H, q, J=7.3Hz), 5.02 (2H, s), 6.86-6.9 (3H, m)， 7.11-7.14(2H, m), 7.20-7.24(lH, m) ， 7.31-7.40 (6H, m) .
<実施例 195>
5— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル ]一 2 一エトキシカルポ二ルー 2—ェチルペンタン酸ェチル
Figure imgf000070_0002
ェチルマロン酸ジェチルを用い上記実施例 194と同様に反応させ目的物を黄 色油状物として得た。
MS (EI) ： 554 ([M] +) .
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ0.80(3Η, t， J=7.3Hz), 1.22(6H, t, J-7.3Hz), 1.45-1.53 (2H, m), 1.89-1.97 (4H, m), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 4.16(4H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.86 - 6.94 (3H， m)， 7.11-7.16(2H, m) , 7.20- 7.24 (1H, m) ， 7.31-7.40 (6H, m) .
ぐ実施例 196>
4一 [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ二ル]— 2 ーェトキシカルボ二ルー 2—メチル酪酸ェチル
Figure imgf000071_0001
参考例 317の化合物を用い、 実施例 194と同様に反応させ目的物を淡黄色油 状物として得た。
MS (EI) ： 526
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ1.27(6Η, t, J=7.3Hz), 1.52(3H, s)， 2.10-2.14(2H, m), 2.65-2.69 (2H, m), 4.20(4H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s)， 6.86-6.96 (3H, m), 7.15(2H, s)， 7.23(1H, 1, J=8.0)， 7.31-7. 1 (6H, m).
<実施例 197>
4- [4- (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） — 2—クロ口フエ二ル]— 2 一エトキシカルポ二ルー 2—ェチル酪酸ェチル
Figure imgf000072_0001
参考例 317の化合物を用い、 実施例 195と同様に反応させ目的物を無色油状 物として得た。
MS (EI) ： 540 ( [M] +) .
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δΟ·82(3Η， t, J=7.3Hz), 1.17(6H, t, J=7.3Hz), 1.93(2H, q, J=7.3Hz), 1.98-2.02 (2H, m), 2.45-2.51 (2H, m)， 4.13(4H, q, 7.3Hz)， 5.10 (2H, s)， 6.92-7.01 (3H, m), 7.21(1H, dd, J=8.0, 1.9Hz), 7.30-7.41 (8H, m) .
<実施例 198>
5— [4 - (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) — 2—クロ口フエニル]一 2 —エトキシカルポ二ルー 2—メチルペンタン酸
Figure imgf000072_0002
実施例 194の化合物 （2.74g) をエタノール （10mL) に溶解し、 水酸化力リウ ム （330mg) を加え 50 でー晚攪拌した。 反応液を水で希釈し、 2mol/L塩酸を 加えたのち酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル = 10 ： 1 → 2 ： 1) で精製し、 目的物 （2.38g) を 黄色油状物として得た。
MS (EI) ： 512 ( +). Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ1.26(3Η, t， J=7.3Hz), 1.47(3H, s)， 1.53-1.62 (2H, ni), 1.92-2.03 (2H， m) , 2.7K2H, t, J=7.9Hz), 4.22(2H, q, J=7.3Hz),
5.02(211, s)， 6.87-6.94(3H, m)， 7.10-7.H(2H, m), 7.21-7.25 (IH, m) ，
7.31-7. 0 (6H, m) .
<実施例 199>
5- [4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]一 2 一エトキシカルポ二ルー 2—ェチルペンタン酸
Figure imgf000073_0001
実施例 195の化合物を用い上記実施例 198と同様に反応させ目的物を黄色油 状物として得た。
MS (EI) ： 526 (〔M]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ0.84(3Η, t, J=7.3Hz), 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 1.42-1.59 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, in), 2.66-2.70 (2H, m) 4.23-4.31 (2H, m)， 5.02(2H, s), 6.86-6.94 (3H, m), 7.08-7.15 (2H, m)， 7.21-7.25 (IH, i) , 7.30-7.40 (6H, i) .
<実施例 200>
4- [4- (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]一 2 ーェトキシカルポ二ルー 2—メチル酪酸
Figure imgf000073_0002
実施例 196の化合物を用い、 実施例 198と同様に反応させ目的物を淡黄色油 状物として得た。
MS (EI) ： 499 ( [M] +) .
-NMR (400MHz, CDC13) 61.30(3H, t, J=7.3Hz), 1.57(3H, s) , 2.11-2.19(2H, m), 2.69(2H, t， J=8.5Hz)， 4.24(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s)， 6.87- 6.96(3H, m), 7.14(2H, s)， 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.31-7.40 (6H, m) .
<実施例 201>
4— [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2 _クロ口フエニル]一 2 —エトキシカルボ二ルー 2—ェチル酪酸
Figure imgf000074_0001
実施例 197の化合物を用い、 実施例 198と同様に反応させ目的物を淡黄色油 状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ0.90(3Η, t, J=7.3Hz)， 1.33(3H, t, J=7.3Hz), 1.94-1.99 (1H, m), 2.05-2.12(1H, m)， 2.19-2.24(2H, m), 2.59-2.64 (2H, m): 4.20-4.31 (2H, m) , 5.02(2H, s) , 6.87-6.94 (3H, m) , 7.09-7.14(2H, m), 7.23(1H, t, J=8.0Hz)， 7.29-7.40 (6H, m) .
<実施例 202>
5- [4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） — 2—クロ口フエ二ル]— 2 ーメトキシカルポニルアミノ一 2—メチルペンタン酸ェチル
Figure imgf000075_0001
実施例 198の化合物 （2.38g) をベンゼン （20mL) に溶解し、 トリェチルアミ ン （0.711mL) と DP PA (l.lOmL) を加え、 室温で 10分間攪拌後還流させ 1 時間 30分間攪拌した。 これにメタノール （3.76mL) を 30分間かけて加え、 一 晚攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出後、 酢酸ェチル層を飽和食 塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 20 ： 1 → 5 ： 1) で精製し、 目的物 （2.04g) を黄色油状物として得た。
MS (EI) ： 541 (〔M]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.24 (3H, t, J-7.3Hz), 1.36-1.40 (1Η, m), 1.54 (3H, s)， 1.56- 1.65 (1H， m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.28(1H, m), 2.65-2.69 (2H, m), 3.63(3H, s)， 4.15-4.22 (2H, m) , 5.02(2H, s)， 5.6K1H, br s)， 6.86- 6.94(3H, m), 7.09-7.15 (2H, m) , 7.20-7.24 (1H, m) ， 7.31-7.40 (6H, m).
<実施例 203>
5— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ二ル]— 2 —ェチル— 2—メトキシカルポニルァミノペンタン酸ェチル
Figure imgf000075_0002
実施例 199の化合物を用い実施例 202と同様に反応させ目的物を黄色油状物 として得た。
MS (EI) ： 555 ( [M] +) . Ή-NMR (400MHz, CDC13) 50.74(3H, t， J=7.3Hz), 1.24(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.32 (1H, m), 1.57-1.58 (1H, m), 1.70-1.84 (2H, m) , 2.34-2.44 (2H, m) 2.62-2.72 (2H, i), 3.63(3H, s), 4.16-4.22 (2H, m), 5.02(2H, s), 5.78(1H, br s)， 6.86-6.94 (3H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 7.20-7.24(1H, m) , 7.31- 7.40(6H, m).
<実施例 204>
4 - [4- (3—ベンジルォキシフヱ二ルチオ) - 2—クロ口フエニル]一 2 - t一ブトキシカルポニルアミノー 2—メチル酪酸ェチル
Figure imgf000076_0001
実施例 200の化合物を用いメタノールのかわりに tーブ夕ノールを使用し、 実施例 202と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
FABMS： 569 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ1.29(3Η, t, J=7.3Hz)， 1.46(9H, s), 1.58(3H, s), 2.10(1H, td, J=13.0, 4.9Hz), 2.4K1H, br), 2.53(1H, td, J=13.0, 4.9Hz) 2.67 (1H, td, J=13.0, 4.9Hz), 4.19(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s)，
5.46(1H, br s), 6.86-6.94 (3H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 7.23(1H, t,
J=8.0Hz), 7.30-7.40 (6H, m) .
<実施例 205>
4- [4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） — 2—クロ口フエニル]— 2 ーェチルー 2—メトキシカルポニルァミノ酪酸ェチル
Figure imgf000077_0001
実施例 201の化合物を用い実施例 202と同様に反応させ目的物を淡黄色油状 物として得た。
MS (EI) ： 541 (〔M]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) <50.77(3H, t, J=7.3Hz), 1.30(3H, i, J=7.3Hz), 1.75-1.80 (1H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.36-2.49 (2H, m), 2.59-2.68 (2H, m)， 3.66C3H, s), 4.11-4. 7 (2H, m), 5.02(2H, s)， 5.87(1H, br), 6.86-6.93 (3H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.22(1H, t, J=8.0Hz), 7.30-7.40 (6H, m).
<実施例 206>
5 - [4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) 一 2 _クロ口フエニル]一 2 ーメトキシカルボニルァミノー 2—メチルペンタン— 1一オール
Figure imgf000077_0002
実施例 202の化合物を用い実施例 76と同様に反応させ目的物を無色油状物と して得た。
MS (EI) ： 499 ([M]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) 51.18(3H， s), 1.57-1.84 (4H, i), 2.7K2H, t， J=7.3Hz), 3.59-3.69 (3H, m), 3.63 (3H, s), 4.71 (1H, br s)， 5.02(2H, s)， 6.86-6.94 (3H, ) , 7.13-7.17 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m) , 7.30-7.41 (6H, m). <実施例 207および 208>
(+ ) 、 および （一） 一 5— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2 一クロ口フエニル]一 2—メトキシカルボニルアミノー 2—メチルペンタン一 1 一才一ル
上記実施例 206の化合物を高速液体クロマトグラフィー （キラルセル 0D, へ キサン ： イソプロパノール = 70 ： 30、 測定波長： UV 254nm、 流速： 3mL/min) で光学分割した。
前溶出部分から [ひ〕24 Λ +15° (C = 1.0, クロ口ホルム） の化合物 （実施 例 207) を、
後溶出部分から [α]24Λ -12° (C = 1.0, クロ口ホルム） の化合物 （実施 例 208) を得た。
<実施例 209>
5— [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]一 2 —ェチルー 2—メトキシカルポニルァミノペンタン一 1一オール
Figure imgf000078_0001
実施例 203の化合物を用い実施例 76と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物 として得た。
MS (EI) ： 513 ( [M] +) .
Ή-NMR (400MHz, CDC13) <50.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.51-1.73(6H, m), 2.70 (2H, t, J=7.3Hz), 3.63(3H, s), 3.65-3.70 (3H, m)， 4.63(1H, br s)， 5.02(2H, s)， 6.86-6.94 (3H, m), 7.12-7.17(2H, m) , 7.20-7.24(1H, m) , 7.30-7.40 (6H, m).
<実施例 210および 211> (+ ) 、 および （一） 一 5— [4_ (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） —2 —クロ口フエ二ル]— 2—ェチルー 2—メトキシカルポニルァミノペンタン一 1 一オール
実施例 209の化合物を高速液体クロマトグラフィー （キラルセル 0D， へキサ ン ： イソプロパノール = 60 ： 40、 測定波長： UV 254nm、 流速： 3mL/min) で光学分割した。
前溶出部分から [Q!]25'6 D +14° (C = 1.0， クロ口ホルム） の無色油状物 (実施例 210) を、
後溶出部分から [α]25·7 Β -15° (C = 1.0, クロ口ホルム） の無色油状物 (実施例 211) を得た。
<実施例 212>
4- [4一 （3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ二ル]— 2 一 t一ブトキシカルボニルァミノー 2一メチルブタン一 1—オール
,ΝΗΒοο
O. H
実施例 204の化合物を用い実施例 76と同様に反応させ目的物を無色油状物と して得た。
MS (EI) ： 527
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ1.25(3Η, s), 1.44(9Η, s)， 1.82(1Η, td, J=13.0, 4.9Hz), 2·06(1Η, td, J=13.0， 4.9Hz)， 2.65-2.80 (2H, m) , 3.66-3.74(2H, i), .68 (1H, br s)， 5.02(2H, s)， 6.86— 6.94(3H， m), 7.15(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.32-7.40 (6H, m) .
<実施例 213および 214> (+ ) 、 および （一） —4一 [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） ― 2—クロ口フエニル] _ 2 _ t一ブトキシカルポニルアミノー 2—メチルブタン ― 1一オール
実施例 212の化合物を高速液体クロマトグラフィー （キラルパック AD, へキ サン ： エタノール = 85 ： 15、 測定波長： UV 254nm 流速： 3mL/min) で光 学分割した。
前溶出部分から [Q!]253 D +4.6° (C = 1.0, クロ口ホルム） の無色油状物 (実施例 213) を、
後溶出部分から [α]25Λ- 2.2° (C = 1.0， クロ口ホルム） の無色油状物 (実施例 214) を得た。
<実施例 215>
4- [4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) — 2 _クロ口フエ二ル]— 2 ーェチルー 2—メトキシカルポニルアミノブタン— 1—オール
Figure imgf000080_0001
実施例 205の化合物を用い実施例 76と同様に反応させ目的物を無色油状物と して得た。
MS (EI) ： 499 (〔M]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) <50.94(3H, t, J-7.3Hz), 1.69(2H, q, J=7.3Hz), 1.80-1.94 (2H, m)， 2.62-2.75 (2H, m), 3.65(3H, s)， 3.77(3H, m), 4.77(1H, br)， 5.02(2H, s), 6.86— 6.95 (3H， m), 7.16(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0Hz)， 7.32-7.41 (6H, m) .
<実施例 216および 217> (+ ) 、 および （―） —4— [4- (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル ]_ 2—ェチル—2—メトキシカルポニルアミノブタン一 1 一オール
実施例 215の化合物を実施例 213および 214と類似の分取条件にて光学分割 した。
前溶出部分から [α]25Λ +11.Γ (C = 1.0, クロ口ホルム） の無色油状物 (実施例 216) を、
後溶出部分から [ひ]26'1。 - 9.67° (C = 1.0, クロ口ホルム） の無色油状物 (実施例 217) を得た。
<実施例 218>
5— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） _ 2—クロ口フエ二ル]— 2 —ブトキシカルポニルァミノ— 2—ェチルペンタン— 1—オール
Figure imgf000081_0001
実施例 199の化合物を用い t—ブタノールをメタノールのかわりに使用し、 実施例 203と同様に反応させた後、 実施例 76と同様に還元し目的物を無色油状 物として得た。
MS (EI) ： 555 (〔M]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) <50.83 (3H, t, J=7.3Hz), 1.42(9H, s) , 1.55-1.72 (6H, m), 2.70(2H, t, J=6.7Hz), 3.64-3.66 (2H, m), 4.49(1H, br s)， 5.02(2H, s)， 6.82-6.95 (3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.20-7.25 (1H, m) , 7.30- 7.4K6H, m).
<実施例 219> W
4一 [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]一 2 • t一ブトキシカルポニルァミノ— 2—メトキシメチルォキシメチルブタン一 1 オール
Figure imgf000082_0001
実施例 126の化合物 （4.00g) を塩化メチレン （lOOmL) に溶解し、
口ピルェチルァミン (1.54mL) を加え、 0°Cにてメトキメチルクロリド
(710mg) を滴下した。 常温まで 1日撹拌後、 氷水を反応液に加え酢酸ェチルに て抽出した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去しシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル '=2 ： 1) にて精製し目的物
(2.60g) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.45(9H, s)， 1.90-2.00 (2Η, m), 2.68-2.78 (2H, m), 3.39(3H, s)， 3.54(1H, d, J=9.8Hz), 3.77(2H, d, J=6.1Hz), 3.79(1H, d, J=9.8Hz), 3.99C1H, br), 4.65(2H, s), 5.02(2H, s)， 5.20(1H, br s)， 6.86-6.94 (3H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.22(1H, t， J=8.0Hz)， 7.31-7.40 (6H, m).
<実施例 220及び 221>
(+ ) 、 および （一） 一 4— [4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2 一クロ口フエニル ]一 2― t一ブトキシカルポニルアミノー 2—メトキシメチル ォキシメチルブタン一 1一ォ一ル
実施例 219の化合物を高速液体クロマトグラフィー （キラルパック AD- H， へキ サン ： エタノール = 85 ： 15、 測定波長： UV 254腿、 流速： 3fflL/min) で光 学分割した。 前溶出部分から無色油状物 (実施例 220)を後溶出部分から無色油状物 （実施例 221) を得た。
ぐ実施例 222>
5-[4- (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]一 2— ブトキシカルポニルアミノー 2—メトキシメチルォキシメチルペンタン一 1—ォ ール
Figure imgf000083_0001
実施例 128を用い実施例 219と同様に行い目的物を無色油状物として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC13) d 1.43(9H, s), 1.56-1.68 (3Η, m) , 1.81-1.84(1H, m) , 2.67(2H, t， J=7.8Hz), 3.35(3H, s)， 3.46(1H, d, J=9.8Hz), 3.66-3.68 (2H, m), 3.7K1H, d, J=9.8Hz), 4.61(2H, s), 5.02(2H, s) , 5.07(1H, br s), 6.87(1H, ddd, J=8.3, 2.5, 1.0Hz), 6.91-6.95 (2H, m) , 7.12-7.16(2H, m)， 7.23(1H, t， J=7.8Hz), 7.31-7.40 (6H, m) .
<実施例 223>
4- [4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]一 2— t一ブトキシカルポニルァミノ— 2—メトキシメチルォキシメチルー 1ージメト キシホスホリルォキシブタン
Figure imgf000083_0002
実施例 219の化合物 （860mg) 、 四臭化炭素 （533mg) 、 ピリジン （2mL) の塩 化メチレン （2mL) 溶液を 0 にて撹拌下、 亜リン酸トリメチル （0.19mL) を加 え、 常温まで 5時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 水、 飽 和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) にて精製 し目的物 （830mg) を無色油状物として得た。
FABMS： 696 ([M+H] +).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.45(9H, s), 1.95-2.03 (1Η, in), 2.08-2.21 (1H, ) , 2.69-2.78 (2H, m), 3.39(3H, s), 3.68 (1H, d, J-9.8Hz), 3.7 (1H, d，
J=9.8Hz), 3.78(6H, d， J=11.0Hz), 4.22-4.29 (2H, m)， 4.65 (2H, s)，
4.97(1H, br s), 5.02(2H, s)， 6.88(1H, dd， J=7.9, 2.4Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 7.14(2H, s), 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.31-7.40 (6H, m) .
<実施例 224>
(一） 一 4一 [4— (3 _ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ二 ル] - 2 - t一ブトキシカルポニルァミノ— 2—メトキシメチルォキシメチル 一 1ージメトキシホスホリルォキシブタン
実施例 220 (前溶出部分）を用い上記実施例 223と同様に行い目的物を無色油状物 として得た。
[(¾]26 D —3.01° (C = 0.93, クロ口ホルム） .
<実施例 225>
(+ ) 一 4一 [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） —2—クロ口フエ二 ル]一 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 2—メトキシメチルォキシメチル— 1—ジメトキシホスホリルォキシブタン
実施例 221 (後溶出部分）を用い実施例 223と同様に行い目的物を無色油状物と して得た。
[a]n D +1.39° (C = 1.03, クロ口ホルム） .
<実施例 226> (士） —2—ァミノ— 5— [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) 一 2 クロ口フエニル]一 2—メチルペンタン一 1—オール
Figure imgf000085_0001
実施例 206の化合物 （527mg) を 5moI/L水酸化カリウム水溶液 （2mL) 、 テト ラヒドロフラン （2mL) およびメタノール （3mL) の混合溶媒に溶解し、 還流さ せ 4日間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出後、 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （ァミノ化シリカゲル， 酢酸ェチル ： エタノール = 20 :1) で精製し、 目的物 （311mg) を薄黄色油状物として得た。
FABMS： 442 ([M+H]+) .
Ή-NM (400MHz, CDC13) δ 1.04(3Η, s), 1.37-1.67 (4Η, m), 2.70(2Η, t, J=7.3Hz)， 3.29 (2H, q, J=9.2Hz)， 5.02(2H, s)， 6.86-6.94 (3H, m) , 7.12- 7.17C2H, m), 7.21-7.25 (1H, m) ， 7.31-7.41 (6H, m) .
<実施例 >
( + ) 一 2—アミノー 5— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） —2— クロ口フエニル]一 2—メチルペンタン一 1一オール
実施例 207の化合物 （前溶出部分） を用い上記実施例 226と同様に反応させ 目的物を淡黄色油状物として得た。
元素分析値 (%) ： C25H28C1N02S · 1/3H20として
C H N
： 67.00 6.45 3.13 .
： 67.03 6.51 3.20 [α]25Λ +2.0° (C = 1.0, クロ口ホルム） .
<実施例 228>
(―) _ 2—ァミノ— 5 _ [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） ー2— クロ口フエニル]一 2—メチルペンタン一 1—オール
実施例 208の化合物 （後溶出部分） を用い実施例 226と同様に反応させ目的 物を淡黄色油状物として得た。
元素分析値 (%) ： C25H28C1N02S · 1/4H20として
C H N
計算値 ： 67.23 6.44 3.14
実測値 ： 67.19 6.44 3.15
[ V'- -2.6° (C = 1.0, クロ口ホルム） .
<実施例 229>
(+ ) - 5 -[4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ二 ル]一 2— t—ブトキシカルポニルアミノー 1—ジメトキシホスホリルォキシ— 2ーメチルペンタン
Figure imgf000086_0001
実施例 227の化合物 （410mg) をァセトニトリル （lOmL) に溶解し、 氷冷下 Boc20 (303mg) を加えた後、 常温にて 3時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を 酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 5 ： 1) で精製し t一ブトキシカルポニルァミノ体 （473mg) を淡黄色油状物と して得た。 得られた化合物 （473mg) 及び四臭化炭素 （434mg) をピリジン (2. OOmL) に溶解し、 氷冷下、 亜リン酸トリメチル （0.205mL) を加えた後常温 に戻し 2時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 5 : 1 — 1 : 1) で精製したと ころ、 目的物 （534mg) を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.25(3H, s), 1.41 (9Η, s)， 1.58-1.91 (4H, m)， 2.70(2H, t, J = 7.3Hz)， 3.77(6H, d, J-ll.OHz), 3.96-4.00 (1H, m), 4.13- 4.16 (1H, m), 4.5K1H, brs), 5.02(2H, s)， 6.86-6.89 (1H, m), 6.92- 6.96(2H, m), 7.11-7.16(2H, m) , 7.23(1H, t, J = 7.9Hz), 7.31-7.34(2H, m)， 7.35-7.39 (4H, m).
<実施例 230>
(一） 一 5— [4— (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ二 )11- 2 ~ t一ブトキシカルポニルアミノー 1ージメトキシホスホリルォキシ— 2—メチルペンタン
実施例 228の化合物を用い、 上記実施例 229と同様に反応させ目的物を淡黄 色油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.25(3H, s)， 1.41 (9Η, s), 1.58-1.91 (4H, m) , 2.70C2H, ί， J = 7.3Hz), 3.77(6H, d， J=11.0Hz), 3.97-4.00 (1H, m), 4.13- 4.17(1H, m), 4.5K1H, brs), 5.02(2H, s), 6.86-6.89 (1H, m), 6.92- 6.95(2H, m), 7.11-7.16 (2H, ra) ， 7.23(1H, t, J = 7.9Hz), 7.32-7.34 (2H, , m), 7.35-7.40 (4H, m).
<実施例 231 >
5— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]— 2 _ t一ブトキシカルポニルアミノー 2—メトキシメチルォキシメチルー 1一ジメト
Figure imgf000088_0001
実施例 222の化合物を用い実施例 223と同様に反応させ目的物を無色油状物 として得た。
FABMS： 710 (随]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) 51.4K9H, s), 1.57-1.62 (2H, m), 1.76-1.80 (1H, m) 2.00-2.05 (1H, m), 2.70(2H, t， J=7.8Hz), 3.34(3H, s), 3.57(1H, d,
J=9.5Hz), 3.65(1H, d， J=9.5Hz), 3.77(6H, d, J=11.0Hz), 4.12(2H, d， J=7.1Hz), 4.60(2H, s)， 4.8K1H, br s)， 5.02(2H, s), 6.87(1H, ddd, J=8.3, 2.5, 1.0Hz), 6.92-7.00 (2H, ) , 7.10-7.16 (2H, in), 7.23(1H, t， J=7.8Hz), 7.28-7.52 (6H, ffl) .
<実施例 232>
6 - [4 - ( 3—ベンジルォキシフエ二ルチオ) 一 2—クロ口フエニル]一 3— t一ブトキシカルポニルアミノー 1一へキセニルホスホン酸ジェチルエステル
Figure imgf000088_0002
メチレンビスホスホン酸ェチル （940mg) を THF(5mL)に溶解し、 アルゴンガス 下、 _78°Cに冷却した。 ここへ、 1.6mol/L n- BuL -へキサン溶液（2mL)を滴下し 30 分間撹拌後、 実施例 193の化合物（1.58g)の THF(15mL)溶液を滴下した。 3時間 後、 飽和塩化アンモニゥム溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。 目的物を無 色油状物 （1.71g) として得た。
FABMS: 660 (画 +). Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.29-1.33 (6H, i), 1.43(9H, s) , 1.54-1.68 (4H, m) : 2.71-2.73 (2H, m )， 4.03-4.11 (4H, m) , 4.32(1H, br), 4.47(1H, br),
5.03(2H, s)， 5.77(1H, t， J=17.7Hz), 6.60-6.71 (IH, m) , 6.87-6.96 (3H, m) 7.09-7.15 (2H, m), 7.21-7.41 (7H, m).
<実施例 233>
3—アミノー 6— [4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口 フエニル] - 1一へキセニルホスホン酸ジェチルエステル塩酸塩
Figure imgf000089_0001
上記実施例 232の化合物 （300mg) を氷冷下 10%—塩酸含有メタノール
(lOmL) に溶解し、 常温まで 6時間撹拌後、 溶媒を濃縮した。 目的物 （250mg) を無色油状物として得た。
FABMS: 560 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.16-1.22 (6H, m)， 1.53-1.77 (4Η, m), 2.68- 2.69 (2H, m ), 3.05(1H, br), 3.94-4.07 (4H, m)， 5.09(2H, s)， 6.13(1H, t, J = 17.8Hz), 6.46-6.55 (IH, m), 6.89-7.00 (3H, m), 7.20-7.22 (IH, m)， 7.29- 7. 1 (8H, m), 8.44(3H, br s).
<実施例 234>
6 - [4- (3 _ベンジルォキシフエ二ルチオ） — 2—クロ口フエニル]—3 一 t一ブトキシカルボニルァミノへキシルホスホン酸ジェチルエステル
Figure imgf000089_0002
実施例 の化合物を用い参考例 125と同様に還元し目的物を無色油状物と して得た。
FABMS: 662 ([ +H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.32(6Η, t, J=7.3Hz), 1.43(9Η, s)， 1.46-1.82 (8Η, m), 2.67-2.73 (2Η, m ), 3.62(1H, br), 4.03-4.13(4H, m), 4.32-4.3 (1H, br), 5.02(2H, s), 6.86-6.95 (3H, in), 7.10-7.16 (2H, in), 7.23(1H, t,
J=8.0Hz), 7.32-7.40 (6H, m) .
<実施例 235>
3—アミノー 6— [4— （3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口 フエニル]へキシルホスホン酸ジェチルエステル塩酸塩
Figure imgf000090_0001
上記実施例 234の化合物を実施例 233と同様に反応させ目的物を淡褐色油状 物として得た。
FABMS: 562 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.21 (6Η, t, J=6.7Hz), 1.59-1.85 (8H, m),
2.67 (2H, br s)， 3.15(1H, br s), 3.91-4.01 (4H, m)， 5.08(2H, s), 6.88- 6.99C3H, m), 7.21-7.39 (9H, m), 8.08(3H, br s) .
<実施例 236>
2—ァミノ一 5— [4— (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ 二ル]— 2—ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸モノエステル
Figure imgf000090_0002
3 実施例 231の化合物 （500mg) のァセトニトリル （ 5.mL) 溶液に氷冷下、 TMSI (0.5mL) を加え、 3時間撹拌した。 溶媒を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （ァセトニトリル：水 = 1 : 9、 1 : 6、 1 : 3、 1 : 1、 3 ： 1) にて精製し目的物 （120mg) を無色粉末として得た。
FABMS： 538 (師] +). ,
Ή-N R (400MHz, DMS0d6) δ 1.60(4H, br s)， 2.63(2H, br s), 3.38-3.44 (2H, m), 3.7 C2H, br s), 5.08(2H, s)， 6.87-6.98(3H, m), 7.20-7.38 (9H, m) . 元素分析値 ( ) ： C25H29C1N06SP · 0として
C H N
54.00 5.62 2.52
実測値 ： 54.10 5.37 2.62
ぐ実施例 237>
2—アミノー 4 [4 - (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロロフ ェニル]一 2—ヒ ぉン酸モノエステル
Figure imgf000091_0001
実施例 223の化合物を用い上記実施例 236と同様に行い目的物を無色粉末と して得た。
FABMS： 524 (讓]+).
'Η - NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.77-1.78 (2Η, m), 2.71-2.75 (2H, m), 3.50- 3.58(2H, m)， 3.76-3.88 (2H, m), 5.08(2H, s), 6.89(1H, t, J=7.3Hz), 6.96-6.99 (2H, m), 7.21-7.38 (9H, m).
元素分析値 （％) ： C24H27C1N06SPとして C H N
： 55.01 5.19 2.67
実測値 ： 54.94 5.26 2.77
融点 200_202。C.
<実施例 238>
2—アミノー 5— [2—クロロー 4 (3—ヒドロキシフエ二ルチオ） フエ二 ル]一 2—ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸モノエステル
Figure imgf000092_0001
実施例 236 の実験を氷冷下でなく室温下で行い目的物を無色粉末として得た。 FABMS： 448 ([M+H]+).
lH -麵 R(400MHz， DMS0d6) δ 1.54-1.62 (4H, m), 2.51-2.73 (2Η, m), 3.37- 3.4K2H, m), 3.57-3.75 (2H, m), 6.62 (1H, dd， J=8.0, 1.8Hz), 6.67- 6.68(1H, m), 6.75(1H, dd， J=8.6， 1.2Hz), 7.15(1H, t, J=8.0Hz)， 7.27(1H, dd, J=8.0， 2.0Hz), 7.34-7.36 (2H, m).
元素分析値 (%) ： C18H23C1N06SP · 0.5H20として
c H N
47. 32 5.29 3.07
実測値 ： 47. 06 5.07 3.07
融点 180-182°C.
<実施例 239>
(+ ) —2—アミノー 5— [4— (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） —2 クロ口フエニル]一 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル
Figure imgf000093_0001
実施例 229の化合物を実施例 236と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
HR-MS(FAB+) ： 522.1255 (- 1.6mmu).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.12(3Η, s), 1.51-1.65 (4Η, m)， 2.64-2.70 (2Η, m), 3.66(2H, d， J = 11Hz), 5.09(2H, s), 6.9K1H, d, J = 7.3Hz), 6.97- 7.0K2H, m), 7.20-7.24(lH, m) ， 7.30-7.42 (8H, m) .
元素分析値 (%) ： C25H29C1N05PS · 1/2H20として
C H N
計算値 ： 56.55 5.69 2.64
実測値 ： 56.40 5.60 2.77
[ ]n- +3.2° (C = 1.0, メタノール） .
融点 207- 210°C.
<実施例 240>
(―) 一 2—アミノー 5— [4一 （3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） ー2— クロ口フエニル]一 2—メチルペンチルホスホン酸モノエステル
実施例 228の化合物を用い実施例 236と同様に反応させ目的物を無色粉末とし て得た。
HR-MS(FAB+) ： 522.1277 (+0.6mmu).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.12 (3Η, s), 1.51-1.65 (4Η, m), 2.63-2.70 (2H, m), 3.67(2H, d, J = 12Hz), 5.09(2H， s), 6.89-6.92 (1H, m), 6.96-7.01 (2H, m)， 7.22-7.24(lH, m) ， 7.32-7.42 (8H, m).
[a]23-4 D—3.1。 (C = 1.0， メタノール） . 融点 200- 203°C.
<実施例 241>
3 -ァミノ— 6 - [4一 （3 -ベンジルォキシフェ二ルチオ) 一 2—クロ口 フエニル]へキシルホスホン酸
Figure imgf000094_0001
実施例 234の化合物を用い実施例 236と同様に反応させ目的物を無色粉末と して得た。
FABMS: 506 ([M+H]+). .
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) <51.56-1.72 (8H, m), 2.67(2H, br s)， 3.18(1H, br s), 5.08(2H, s), 6.88-7.00 (3H, m) , 7.21-7.40 (9H, m) .
元素分析値 (%) ： C25H29C1N04PS · 1/2H20として
c H N
58.30 5.87 2.72
実測値 58.29 5.71 2.80
<実施例 242>
3—ァミノ一 6— [4— （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一2—クロ口 フエニル] - 1—へキセニルホスホン酸
Figure imgf000094_0002
実施例 232の化合物を用い実施例 236と同様に反応させ目的物を無色粉末と して得た。
FABMS： 50 ([M+H] +) . Ή-N R (400MHz, DMS0d6) 51.53-1.70 (4H, ffl) , 2.69(2H, t， J=7.3Hz), 3.83- 3.99(1H, m), 5.12(2H, s)， 6.03(1H, t, J=I6.5Hz), 6.28(1H, d, d, d, J=16.5, 10.0, 7.3Hz), 6.89-7.01 (3H, m), 7.20-7.41 (9H, m).
<実施例 243>
4一 [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]一 2— t一ブトキシカルボニルァミノ— 2— t一プチルジメチルシロキシメチルー 1一 ジメ
Figure imgf000095_0001
実施例 126の化合物と t- BuMe2SiClとを実施例 191と同様にして反応させ得ら れた化合物を、 実施例 223と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。 FABMS: 766 ([M+H]+).
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ0.09(6Η, s), 0.91 (9Η, s), 1.45(9H, s)， 1.86- 1.98(1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.72 (2H, t， J=8.6Hz), 3.72(2H, s)， 3.78(6H, d, J^ll.OHz), 4.17-4.2 (2H, m), 4.78(1H, br s)， 5.02(2H， s)， 6.86-6.95 (3H, m)， 7.2K2H, s), 7.23(1H, t, J=7.3Hz), 7.31-7.41 (6H, m) . <実施例 244>
4- [4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]一 2 - t一ブトキシカルポニルアミノー 2—ヒドロキシメチルー 1ージメトキシホス ホリルォキシブタン
Figure imgf000095_0002
上記実施例 243 (2.70g) の THF(30mL)溶液に lmol/L - ゥムフリオリドー THF溶液 （5mL) を加え、 常温にて 1時間撹拌した。 水を加え た後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン =2 ： 1) にて精製後、 目的物を無色油状物 （2.30g) として得た。
FABMS： 652 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) <51.45(9H, s), 1.83-1.90 (1H, m), 2.09-2.17(1H, m)， 2.7K2H, t, J=8.6Hz), 3.71-3.77 (2H, m), 3.79(6H, d， J^ll.OHz), 4.04(1H, br), 4.17-4.29 (2H, m), 5.00(1H, br s)， 5.02(2H, s), 6.86-6.95 (3H, m), 7.14-7.15 (2H, m), 7.23(1H, t, J=7.3Hz), 7.31-7.39 (6H, m) .
<実施例 245及び 246 >
(+ ) 、 及び （一） —4一 [4一 （3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） —2— クロ口フエニル]一 2― t一ブトキシカルポニルアミノー 2 - t一ブチルジメチ 上記実施例 244 の化合物を高速液体クロマトギラフィ一 （キラルパック AS - H、 へキサン：イソプロパノール =8 ： 2、 測定波長： UV 254nm、 流速： 1 mL/min) で光学分割した。 前溶出部分から [ひ]26 D -6.12° (C = 1.0, メタノ一 ル） の無色油状物 （実施例 245) 、 後溶出部分から [ ]2 +5.79° (C = 1.0, メタノール） の無色油状物 （実施例 246) を得た。
<実施例 247>
(+ ) -4-[4- (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ二 ル]— 2— t—ブトキシカルポニルアミノー 1—ジメ
2—メチルブタン
Figure imgf000097_0001
実施例 213の化合物を用い実施例 223と同様に反応させ目的物を淡褐色油状 物として得た。
FABMS： 636 ([Μ+Η]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) ά1.36(3Η, s), 1.44(9Η, s) , 1.77-1.82 (1Η, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m)， 3.78(6H, d， J=11.0Hz), 4.01- 4.05(1H, m), 4.21-4.25 (1H, m), 4.63(1H, br), 5.02(2H, s), 6.87- 6.94(3H, m), 7.23-7.27 (3H, m), 7.32-7.42 (6H, m) .
<実施例 248>
(一） —4— [4一 (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) 一 2—クロ口フエ二 ル]— 2 - t一ブトキシカルポニルァミノ— 1—ジメ卜キシホスホリルォキシ一 2 _メチルブタン
実施例 214の化合物を用い実施例 223と同様に反応させ目的物を淡褐色油状 物として得た。
FABMS： 636 ([M+H]+).
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.36(3Η, s), 1.44(9Η, s) , 1.74-1.82 (1Η, m), 2.05-2.15 (1Η, m), 2.66-2.76 (2H, m), 3.78(6H, d, J=11.0Hz), 4.01- 4.05C1H, m), 4.21-4.25 (1H, m), 4.63(1H, br), 5.02(2H, s), 6.86- 6.95(3H, m), 7.21-7.27 (3H, m), 7.31-7.41 (6H, m) .
<実施例 249>
(+ ) —2—ァミノ— 4— [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） —2— クロ口フエニル ]一 2—メチルブチルホスホン酸モノエステル
Figure imgf000098_0001
実施例 247の化合物を用い、 実施例 236と同様に反応させ目的物を無色粉末 として得た。
FABMS： 508 ([M+H] +) .
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6-TFA) <51.29(3H, s)， 1.72-1.84(2H, m), 2.71 (2H, t， J=7.9Hz), 3.87(1H, dd, J=4.9, 11.0Hz), 3.93(1H， dd, J=4.9, 11.0Hz), 5.08(2H, s), 6.9K1H, d， 7.3Hz), 6.96-7.01 (2H, m), 7.23(1H, dd, J=1.8， 7.9Hz), 7. 9-7.40 (8H, m).
[a]25.6 D +15.1° (C = 1.0, 10%TFA in DMSO) .
元素分析値 (%) ： C24H27C1N05PS■ 2/3 CF3C02Hとして
C H N
計算値 ： 52.10 4.78 2.40
実測値 ： 52.29 4.75 2.68
<実施例 250>
(一） 一 2—アミノー 4ー[4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—ク ロロフエニル]一 2—メチルブチルホスホン酸モノエステル
実施例 248の化合物を用い、 実施例 236と同様に反応させ目的物を無色粉末 として得た。
FABMS： 508(師]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0-TFA) ά1.29(3Η, s) , 1.76-1.90 (2Η, m), 2.7Κ2Η, t，
J=7.9Hz)， 3.87(1H, dd, J=4.9, 11.0Hz), 3.93(1H, dd, J=4.9, 11.0Hz), 5.08C2H, s), 6.90-7.01 (3H, m) , 7.24(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.29- 7.40(8H, m).
[a]26.3 D -12.6。 (C = 1.0, 10%TFA in DMSO) .
元素分析値 (%) ： C24H27C1N05PS · 1/2 H20として
C H N
計算値 ： 55. 76 5.46 2.71
実測値 ： 55. 77 5.19 2.97
<実施例 251及び 252>
(Z) —及び (E) 一 5— [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) 一 2— クロ口フエニル ]ー 3— t—ブトキシカルポニルアミノー 1一フルオロー 1ーぺ ンテニルホスホン酸ジェチルエステル
Figure imgf000099_0001
実施例 127 の化合物を用い実施例 193 と同様に酸化しアルデヒド体を得た後、 次の反応に利用した。 ジブロモフルォロメチルリン酸ジェチル （1.48mL) の T HF (75mL) 溶液にトリメチルクロロシラン （l.OmL) を加え- 78°Cにて冷却し、 1.6mol/L- n-ブチルリチウムへキサン溶液 （11.3mL) を滴下し、 40 分攪拌した。 上述したアルデヒド （3.68g)の THF (25. Oml)溶液を 10分かけて滴下し、 0°C に昇温して 5時間攪拌した。 反応液に塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢 酸ェチル = 10 ： 1 → 1 : 1) で精製し、 前溶出部分から Z体 （1.70g) を黄 色油状物として、 後溶出部分から E体 （667mg) を黄色油状として得た。
Z体：実施例 251 FABMS： 664([M+H]+).
'Η -讓 R(400MHz， CDCI3) 51.31-1.38(6H, m)， 1.43(9H, s)， 1.88-2.00 (2H, m), 2.69-2.83 (2H, m)， 4.13-4.22 (4H, m)， 4.80-4.90 (IH, m), 5.02(2H, s)， 5.15-5.30(1H, br), 6.08-6.30 (IH, m), 6.87-6.88 (IH, m), 6.90-6.95 (2H, m), 7.11-7.15 (2H, m)， 7.22 (IH, t， J=7.9Hz), 7.31-7.39 (6H, m).
E体：実施例 252
FABMS： 663 ([ ]+).
!H-NMR (400MHz, CDC13) (51.34-1.36 (6H, m), 1.44(9H, s)， 1.82-1.88 (2H, m), 2.71-2.78 (2H, m), 4.15-4.23 (4H, m), 4.60-4.65 (2H, m), 5.02(2H, s), 5.80-6.00 (IH, m), 6.89(1H, dd, J=1.4, 7.9Hz), 6.93-6.95 (2H, m)， 7.11- 7.17(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.9Hz)， 7.31-7.41 (6H, m).
<実施例 253>
(Z) — 3—アミノー 5— [4— （3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） —2— クロ口フエニル]一 1—フルオロー 1—ペンテニルホスホン酸
Figure imgf000100_0001
上記実施例 251の化合物を用い、 実施例 236と同様に反応させ目的物を無色 粉末として得た。
FABMS： 508 ([Μ+Η]+).
Ή-NMR (400MHz, DMSd6) δ 1.78-1.98 (2H, m), 2.69(2Η, t, J=7.9Hz), 4.19(1H, br), 5.08(2H, s), 5.47-5.62 (IH, m), 6.90(1H, d， J=7.9Hz), 6.97- 6.99 (2H， in), 7.20(1H, d， J=7.9Hz), 7.29-7. 0 (8H, m), 8.67(2H, br).
融点： 285- 288°C.
元素分析値 (%) ·· C24H24C1FN04PS · 13/10H20として C H N
計算値 ： 54.25 5.05 2.64
実測値 ： 54.54 5.49 2.44
<実施例 254>
(E) — 3—アミノー 5— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 2 クロ口フエニル]一 1一フルオロー 1—ペンテニルホスホン酸
Figure imgf000101_0001
上記実施例 252の化合物を用い、 実施例 236と同様に反応させ目的物を無色 粉末として得た。
FABMS： 508([Μ+Η]+).
'H-NMR (400MHz, CDC13) (51.79-1.91 (1H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 2.58-
2.70(2H, HI), 3.84-3.98 (1H, i), 5.08(2H, s), 5. 3-5.62 (1H, m), 6.90(1H, i), 6.95-6.99 (2H, m) , 7.17-7.38 (9H, m), 8.68 (2H, br).
融点： 288-290°C.
<実施例 255および 256>
(Z) 一及び （E) —6— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） —2—ク ロロフエ二ル]— 3— t一ブトキシカルポニルァミノ— 1一フルオロー 1一へキ セニルホスホン酸ジェチルエステル
Figure imgf000101_0002
実施例 193の化合物を用い、 実施例 251および 252と同様に反応させ目的と する Z体 （実施例 255) 、 E体 （実施例 256) を各々黄色油状物として得た。 Z体：実施例 255
FABMS： 678 (讓] +).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) ά 1.31-1.37 (6H, m), 1.4K9H, s)， 1.61-1.71 (4H, m) , 2.73(2H, m), 4.10-4.18(4H, m) , 4.84(1H, br), 5.02(2H, s)， 5.06-5.15(1H, m), 6.01-6.19(1H, m)， 6.87(1H, dd, J=1.2， 9.7Hz), 6.91-6.94 (2H, m)， 7.12-7.16(2H, m) , 7.22 (1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.39 (6H, in).
E体：実施例 256
FABMS： 678 (讓] +).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) <51.32-1.37 (6H, m), 1.43(9H, s)， 1.61-1.66 (4H, m) , 2.72(2H, t, J=7.3Hz), 4.11-4.17(4H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 5.02(2H, s), 5.73-5.90 (1H, m) , 6.86-6.89 (1H, m), 6.92-6.96 (2H, m) , 7.10(1H, d, J=7.9Hz), 7.13(1H, dd, J = 1.2, 7.9Hz), 7.23(1H, t， J=7.9Hz), 7.31- 7.40(6H, m).
<実施例 257>
6— [4— (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ二ル]— 3 一 t—ブトキシカルポニルァミノ— 1一フルォ口へキシルホスホン酸ジェチルェ ステル
Figure imgf000102_0001
上記実施例 255及び 256の化合物を用い、 参考例 123と同様に反応させ目的 物を黄色油状物として得た。
FABMS： 679 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.35(6Η, s), 1.43(9Η, s)， 1.49-1.57 (2Η, m), 1.58-1.75 (4Η, m)， 2.65-2.80 (2H, m), 3.82-3.94 (1H, m), 4.20 (4H, q, J=7.3Hz), 4.35-4.55 (1H, m) , 4.74-4.94 (1H, m)， 5.02(2H, s), 6.87- 6.99(1H, in), 6.92-6.95 (2H, m) , 7.11-7.17(2H, m), 7.23(1H, t， J=7.9Hz), 7.32-7.43 (6H, m) .
<実施例 258>
6— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2〜クロ口フエニル]一 3 一 t一ブトキシカルポニルアミノー 3—メチルー 1—へキセニルホスホン酸ジメ チルエステル
Figure imgf000103_0001
実施例 226の化合物を実施例 229の場合と同様の操作で Boc化後、 実施例 193 と同様にして酸化しアルデヒドへと変換した。 その後、 メチレンビスホスホン酸 メチルを用いて実施例 232 と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。 FABMS： 646 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.36(3Η, s)， 1.40(9Η, s)， 1.54-1.64(2Η, ηι), 1.67-ί.70(1Η, m), 1.82-1.92 (1Η, m), 2.69(2Η, ί, J=7.9Hz), 3.72(6Η, d, J=H.0Hz), 4.55(1Η, br), 5.02(2Η, s), 5.62(1Η, dd， J = 17.1， 18.3Hz),
6.75 (1Η, dd, J=17.1, 22.6Hz), 6.80-6.89 (1H, m), 6.93-6.96 (2H, m),
7.10 (1H, d, J=7.9Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.8， 7.9Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz),
7.31-7.41 (6H, m).
<実施例 259>
6— [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]一 3 一 t一ブトキシカルボニルァミノー 3—メチルへキシルホスホン酸ジメチルエス テル
Figure imgf000104_0001
上記実施例 258の化合物を参考例 123と同様に反応させ目的物を淡黄色油状 物として得た。
FABMS： 648 ([M+H] +).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) 51.13(3H, s)， 1.41(9H, s), 1.50-1.60(2H, m)， 1.65-1.86 (4H, m), 2.02-2.08 (2H, m)， 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 3.73(6H, d， J=11.0Hz), 4.32(1H, br), 5.01(2H， s), 6.87(1H, dd， J=2.4, 8.5Hz),
6.91-6.95 (2H, m)， 7.11(1H, d， J=7.9Hz), 7.14(1H, dd， J=1.8, 7.9Hz)，
7.22 (1H, t, J-7.9Hz), 7.31-7.40 (6H, m) ,
<実施例 260>
3—アミノー 6— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一2—クロロフ ェニル]— 3— .
Figure imgf000104_0002
上記実施例 259の化合物を用い、 実施例 236と同様に反応させ目的物を無色 粉末として得た。
FABMS： 520 ([ +H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) 61.16(3H, s)， 1.20(2H, br), 1.50-1.60 (6H, m), 1.73(2H, t， J=7.3HZ), 2.65-2.70 (2H, m), 5.07(2H, s)， 6.89(1H， d， J=7.4Hz), 6.94- 6.98 (2H, m), 7.21-7.22 (1H, m)， 7.31-7.37 (8H, m).
融点： 195-197°C.
<実施例 261 > 3—アミノー 6— [4— （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロロフ ェニル]一 3—メチルー 1一へキセニルホスホン酸
Figure imgf000105_0001
実施例 258の化合物を実施例 236と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
FABMS： 518([Μ+Η]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) ά1.25(3Η, s)， 1.39-1.57 (2Η, m), 1.65-1.79 (2H, m),
2.52-2.70 (2H, m)， 5.05(2H, s), 5.77-5.94 (IH, m) , 6.08-6.26 (IH, m)， 6.85 (1H, d, J=6.7Hz), 6.91-6.99 (2H, m), 7.10-7.42 (9H, m), 8.39-9.20 (2H, br).
融点： 243-245°C.
元素分析値 (%) ： C26H29C1FN04PS · H20として
C H N
58. 26 5.83 2.61
実測値 ： 57. 80 5.31 2.74
<実施例 262>
6 -[4- (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ二ル]一 3 一 t—ブトキシカルポニルアミノー 3—メトキシメチルォキシメチルー 1—へキ セニルホスホン酸ジメチルエステル
Figure imgf000105_0002
実施例 222の化合物を用い、 実施例 232と同様に反応させ目的物を無色油状 物として得た。
FABMS： 706 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ1.41(9Η, s)， 1.56-1.69 (2Η, m), 1.75-1.90 (IH, m), 1.93- 1.99 (1H， m)， 2.69(2H, t， J=7.9Hz), 3.33(3H, s), 3.60-3.63 (2H, m) , 3.7K6H, d, J=11.0Hz), 4.58(2H, s)， 4.88(1H, br)， 5.02(2H, s), 5.70(1H, dd, J=17.7, 18.4Hz), 6.75(1H, dd, J-17.7, 23.2Hz), 6.87(1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.10(1H, d, J=7.9)， 7.14(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.23 (IH, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41 (6H, m) .
ぐ実施例 263>
3ーァミノ— [4一 (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) - 2—クロ口フエ二 ル]一 3—ヒドロキシメチルー 1—へキセニルホスホン酸
Figure imgf000106_0001
上記実施例 262の化合物を用い、 実施例 236と同様に反応させ目的物を無色 粉末として得た。
FABMS： 534([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.46-1.74(4Η, m) , 2.57-2.61 (2Η, ι), 3.47- 3.52(2Η, m), 5.07(2Η, s)， 5.87-5.96 (IH, m) , 6.03-6.16 (IH, m)， 6.87(1Η, d, J=7.3Hz)， 6.95-6.97 (2Η, m), 7.19(1H, d， J=9.0Hz), 7.27-7.39 (8H, m), 7.81-8.83 (2H, br).
融点： 43-446°C.
<実施例 264> 6— [4— （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]一 3 ― t一ブトキシカルポニルアミノー 3—メトキシメチルォキシメチルへキシルホ スホン酸ジメチルエステル
Figure imgf000107_0001
実施例 262の化合物を参考例 123と同様に反応させ目的物を無色油状物とし て得た。
FABMS： 708([M+H]+).
'H-NMR (400MHz, CDC13) d 1.4K9H, s), 1.51-1.67 (2H, m)， 1.70-2.05 (6H, m) 2,68 (2H, t, J=7.9Hz), 3.33(3H, s), 3. 7-3.53 (2H, ) , 3.73 (6H, d, J=11.0Hz), 4.58(2H, s), 4.61(1H, br), 5.02(2H, s)， 6.88(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.11(1H, d, J=7.9Hz), 7.14(1H, dd, J=1.8， 7.9Hz), 7.23 (1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41 (6H, m).
<実施例 265>
3—ァミノ一 6— [4— （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロロフ ェニル ]—3—ヒドロキシメチルへキシルホスホン酸
Figure imgf000107_0002
上記実施例 264の化合物を用い、 実施例 236と同様に反応させ目的物を無色 粉末として得た。
FABMS： 536([M+H]+). Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.36-1.73 (8H, m)， 2.60 - 2.68 (2H， m), 3.31- 3.40(2H, m), 5.07(2H, s), 6.88(1H, d， J=7.9Hz), 6.96-6.98 (2H, m),
7.20-7.40 (9H, m), 7.94-8.94 (2H, br).
融点： 193- 196°C.
元素分析値 (%) ： C26H31C1N05PS · 1¾0として
c H N
56.36 6.00 2.53
実測値 ： 56.18 5.61 2.51
<実施例 266>
5-[4- (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル]一 3— t一ブトキシカルポニルアミノー 3—メトキシメチルォキシメチルー 1一ペンテ ニルホスホン酸ジメチルエステル
Figure imgf000108_0001
実施例 219の化合物を実施例 193と同様に酸化してアルデヒドを得た後、 実 施例 232と同様にしてメチレンビスホスホン酸メチルと反応させ目的物を無色 油状物として得た。
FABMS： 692 ([M+H]+).
- NMR (400MHz, CDC13) δ 1.450H, s), 2.10-2.17(2Η, m)， 2.66-2.73 (2Η, m); 3.36(3H, s), 3.67-3.78 (2H, m)， 3.73(6H， d， J=11.0Hz), 4.63(2H, s)， 4.80-4.85 (1H, br), 5.02(2H, s)， 5.78(1H, dd， J=17.8, 18.3Hz), 6.82(1H, dd, J-17.8, 24.2Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 7.12-7.13(2H, m), 7. 3 (1H, t， J=7.9Hz), 7.30-7.41 (6H, m) .
<実施例 267> 3—ァミノ一 5 _ [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) 一 2—クロ口フエ ニル]— 3—ヒドロキシメチルー 1一ペンテニルホスホン酸
Figure imgf000109_0001
上記実施例 266を用いて実施例 236と同様に反応させ目的物を無色粉末とし て得た。
FABMS： 520 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.76-1.98 (2Η, br), 2.50-2.72 (2Η, br), 3.47- 3.70(3H, m), 5.05(2H, s)， 6.03-6.11 (1H, m), 6.21-6.33 (1H, Hi), 6.85(1H, d, J=7.4Hz), 6.94(2H, m), 7.15-7.36 (9H, m) , 8.74(2H, br s).
融点： 245-248°C.
<実施例 268>
5— [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) — 2—クロ口フエニル]— 3— t—ブトキシカルポニルァミノ— 3—メトキシメチルォキシメチルペンチルホス ホン酸ジメチルエステル
Figure imgf000109_0002
実施例 266の化合物を用い、 参考例 123と同様に反応させ目的物を無色油状 物として得た。
FABMS： 694 ([M+H] +).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.44(9H, s), 1.54-1.60 (2Η, m), 1.82-1.87 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.67-2.70 (2H, m), 3.39(3H, s)， 3.58-3.64(2H, m), 3.74(6H, d， J=11.0Hz), 4.64(2H, s)， 4.7 (1H, br), 5.02(2H, s), 6.87(1H, dd， J=1.8, 7.9Hz), 6.91-6.95 (2H, m) , 7.10-7.15 (2H, m), 7.23 (1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.41 (6H, m) .
<実施例 269>
3—アミノー 5— [4_ (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一2—クロ口フエ ニル]— 3—ヒ
Figure imgf000110_0001
上記実施例 268の化合物を用い、 実施例 236と同様に反応させ目的物を無色 油状物として得た。
FABMS： 522 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.45-1.58 (2H, m)， 1.69-1.91 (4Η, m), 2.58-
2.72(2H, m), 3.10-3.75 (2H, br), 5.07(2H, s), 6.88(1H, d， J=7.3Hz),
6.96-6.99 (2H, m), 7.2K1H, d， J=7.9Hz), 7.27-7.40 (8H, m)， 7.93-9.02 (2H, br).
融点： 205-208°C.
元素分析値 （％) C25H29C1N0SPS ·Η0として
c H N
55. 60 5.79 2.59
. 実測値 ： 55. 21 5.40 2.68
<実施例 270>
(+ ) —2—アミノー 4一 [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—ク ロロフエニル] 一 2—ヒドロキシメチルブチルホスホン酸モノエステル （ （+ ) 一実施例 237) 実施例 245 (250mg) を 10%塩酸一メタノール溶液 （10mL) に溶解してー晚放 置した。 溶媒留去して、 酢酸ェチルに溶解してトリェチルァミンを加え pH=7 とした。 析出したトリェチルァミン塩酸塩をろ別して酢酸ェチルで洗浄して、 ろ 液を留去して脱 Boc体 （250mg) を無色油状物として得た。 氷冷下にて、 これを ァセトニトリル （5mL) に溶解し、 ヨウ化トリメチルシラン （26.7 L) を加え， 氷冷下にて 30分間撹拌した。 溶媒を留去して、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （逆相シリカ， 水 ： ァセトニトリル = 9 ： 1 → 6 ： 1 → 3 ： 1 → 1 ： 1後にァセトニトリルのみ) にて精製し、 目的物 （97mg)を無色粉末として 得た。
[a] 25¾ = +2.77 (c =1.00, DMS0)
FABMS： 524 (〔M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMSO+TFA) d 1.78-1.85 (2H, m) , 2.78-2.80 (2H, m), 3.56 (1H, d, J^ll.OHz), 3.61 (1H, d， J = 11.0Hz), 3.97(2H, d, J=5.5Hz), 5.08(2H, s)， 6.87-6.98 (3H, m), 7.20-7.38 (9H, m) .
元素分析値 （％) ： C24H27C1N06PS ·Η20として
C Η Ν
計算値 ： 53.56 5.25 2.60
実測値 ： 53.21 5.25 2.41
<実施例 271>
(-) — 2—ァミノ一4— [4- (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—ク ロロフエニル] 一 2—ヒドロキシメチルブチルホスホン酸モノエステル （ （一） 一実施例 237)
実施例 246の化合物を用い、 上記実施例 270と同様に反応させ目的物を無色 粉末として得た。
[a] 25 ; = -2.61(c =1.00, DMS0) . FABMS： 524 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMSO+TFA) 61.76-1.85 (2H, m), 2.68-2.78 (2H, m), 3.57(1H, d, J=11.0Hz), 3.60 (1H, d， J=11.0Hz), 3.97(2H, d, J=5.5Hz), 5.08(2H, s), 6.87-6.98 (3H, m) , 7.20-7.38 (9H, m).
<実施例 272>
5— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ二ル]— 2— メトキシカルポニルアミノー 2—プロピルペンタン酸ェチル
Figure imgf000112_0001
プロピルマロン酸ジェチルを用い参考例 252の化合物を実施例 194と同様に 反応させ 5— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ二 ル]一 2—エトキシカルポ二ルー 2 _プロピルペンタン酸ェチルを黄色油状物と して得た後、 実施例 198と同様に加水分解しハーフエステルを得た。 このハー フェステルを実施例 202と同様にして処理し目的物を無色油状物として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 0.89-1.02 (1H, ra),
1.24(3H, t, J=7.3Hz)， 1.23-1.33 (2H, m) , 1.52-1.78(3H, m), 2.24- 2..40(2H, m)， 2.63-2.68 (2H, m), 3.62(3H, s), 4.17-4.22 (2H, m), 5.02(2H, s), 5.79(1H, br s), 6.85-6.94 (3H, i), 7.09(1H, d, J=7.9Hz), 7.14(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.22(1H, t， J=7.9Hz), 7.29-7.43 (6H, m).
<実施例 273>
5 -[4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） —2—クロ口フエニル]一 2— メトキシカルポニルアミノー 2—プロピルペンタン一 1一オール
Figure imgf000113_0001
上記実施例 272の化合物を用い実施例 76と同様に反応させ目的物を無色油状 物として得た。
FABMS： 528 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 0.90(3Η, t, J=7.3Hz), 1.15 - 1.35 (2Η, m)， 1.48- 1.69 (6H, m), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.62 (3H, s)， 3.70 (2H, s)， 4.71 (1H, br s), 5.0K2H, s)， 6.85-6.94 (3H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 7.31-7.40 (6H, m).
<実施例 274>
5— [4_ (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル ]ー 2— t一ブトキシカルポニルアミノー 2—プロピルペンタン一 1—オール
Figure imgf000113_0002
上記実施例 273の化合物を用い、 実施例 226と同様に反応させ 2—アミノー 5— [4一 （3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエニル ]— 2 _ プロピルペンタン— 1—オールを合成後、 実施例 229と同様にして Boc化し目 的とする化合物を無色油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.15-1.35(2H, m), 1.42(9H, s)， 1.48-1.73(6H, m), 2.70(2H, t， J=7.3Hz), 3.63-3.66 (2H, m), 4.51(1H， br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.95 (3H, m), 7.12-7.24(3H, m), 7.33- 7.4K6H, m).
<実施例 275及び 276> (+ ) 、 及び （一） — 5_[4— （3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—ク ロロフエニル]一 2— t一ブトキシカルポニルアミノー 2—プロピルペンタン— 1—オール
上記実施例 274の化合物を高速液体クロマトグラフィー （キラルパック 0D- H、 へキサン：エタノール =97： 3、 測定波長： UV 254nm、 流速： 3mL/min) で光学分割した。 前溶出部分から無色油状物 （実施例 275) を後溶出部分から 無色油状物 （実施例 276) を得た。
実施例 275 [ひ]25 D -10.2° (C = 1.08， CHC13) .
実施例 276 [ K]23 d +9.48° (C = 1.16, CHC13) ·
<実施例 277〉
5— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一2—クロ口フエニル]一 2— t—ブトキシカルポニルァミノ— 2—プロピルペンタナール
Figure imgf000114_0001
実施例 274の化合物を用い、 実施例 193と同様にして反応させ目的物を無色 油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.03-1.37 (2H, m), 1.420H, s), 1.48-1.77 (4H, m), 2.02-2. 5 (2H, m), 2.65-2.70 (2H, m), 5.02(2H, s)， 5.27C1H, br s)， 6.86-6.94 (3H, m), 7.07-7.14(2H, m), 7.23(1H, t， J=7.8Hz), 7.30-7.41 (6H, m) , 9.23(1H, s).
<実施例 278>
6 -[4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） — 2—クロ口フエニル]— 3— t—ブトキシカルポニルアミノー 3—プロピル— 1—へキセニルホスホン酸ジメ チルエステル
Figure imgf000115_0001
実 例 277の化合物とメチレンビスホスホン酸メチルとを実施例 232と同様 にして反応させ目的物を無色油状物として得た。
FABMS： 674([M+H]+).
'H-NMR OOMHz, CDC13) δ 0.88(3Η, t, J=7.3Hz), 1.17-1. 3 (2Η, in), 1.40(9H, m), 1.51-1.87 (6H, m) , 2.68 (2H, t, J=7.9Hz), 3.69 (3H, d， J=11.0Hz), 3.70(1H, d， J=11.0Hz)， 4.47(1H, br)， 5.02(2H, s), 5.59(1H, t， J = 17.7Hz)， 6.65(1H, dd， J=23.3, 17.1Hz), 6.86-6.89 (3H, m), 7.09- 7.15(2H, m), 7.23(1H, t， J=7.9Hz), 7.31-7. 1 (6H, in).
<実施例 279>
6-[4- (3 _ベンジルォキシフエ二ルチオ) - 2—クロ口フエニル]— 3— t一ブトキシカルポニルァミノ— 3—プロピルへキシルホスホン酸ジメチルエス テル
Figure imgf000115_0002
実施例 278の化合物を用い参考例 123と同様にして反応させ目的物を無色油状 物として得た。
FABMS： 676 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 0.88(3Η, t, J=7.3Hz), 1.15-1. 8(2Η, m), 1.40(9Η, m)， 1.51-2.02(10Η, m)， 2.67(2Η, t， J=7.9Hz)， 3.72(6H, d, J=11.0Hz)， 4.13(1H, br), 5.02(2H, s)， 6.87-6.95 (3H, in), 7.10-7.25 (3H, m), 7.32-7.39 (6H, m). <実施例 280>
3—アミノー 6— [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ ニル ]一 3—プロピル— 1一へキセニルホスホン酸ジメチルエステル塩酸塩
Figure imgf000116_0001
実施例 278の化合物を用い実施例 233と同様に反応させ目的物を無色油状物 として得た。
FABMS： 574([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 0.85(3Η, t, J=7.3Hz), 1.15-1.28(2Η, m), 1.53- 1.76(6Η, HI), 2.66(2Η, t, J=7.9Hz), 3.59(3Η, d, J=11.0Hz), 3.62(3H, d, J=11.0Hz), 5.08(2H, s), 6.00(1H, t, J=17.7Hz) , 6.57 (1H, dd, J=23.8, 17.7Hz), 6.89-7.00 (3H, m)， 7.22-7. 1 (9H, m), 8.47(3H, br s).
<実施例 281及び 282>
(+ ) 、 及び （一） 一 3—アミノー 6— [4— （3—べンジルォキシフエニルチ ォ） ― 2—クロ口フエニル]― 3一プロピル一 1一へキセニルホスホン酸ジメチ ルエステル塩酸塩
実施例 275を用い、 順実施例 277、 実施例 278、 実施例 280と同様な操作を順 じ行い、 目的物を淡黄色アモルファス [a]28'2 D +2.9° (C = 1.0, MeOH) の化合物を得た （実施例 281) 。
また実施例 276の化合物を用いて実施例 281 と同様な操作を行い、 目的物を 淡黄色アモルファス [ ]28 -1.9° (C = 1.0, MeOH) の化合物を得た （実施 例 282) 。
<実施例 283〉 3—アミノー 6— [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロロフ ェニル]一 3—プロピル一 1一へキセニルホスホン酸
Figure imgf000117_0001
実施例 278の化合物を用い実施例 236と同様に反応させ目的物を無色粉末 として得た。
FABMS： 546 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 0.85(3Η, t, J=7.3Hz), 1.19-1.21 (2Η, m), 1.51-1.69(6H, m), 2.67 (2H, t, J=7.9Hz), 5.08(2H, s)， 5.87(1H， dd，
J=17.7， 15,2Hz), 6.32(1H, dd， J=23.8, 17.7Hz), 6.88-7.00 (3H, m)， 7.22- 7.41 (9H, m).
元素分析値 （％) C28H33C1N04PS · 2/3H20として
C H N
60.26 6.20 2.51
実測値 ： 60.11 5.91 2.32
<実施例 284>
3—ァミノ一 6— [4— （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロロフ ェニル ]— 3—プロピルへキシルホスホン酸
Figure imgf000117_0002
実施例 279の化合物を用い実施例 236と同様に反応させ目的物を無色粉末 として得た。
FABMS： 548([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) <5 0.85 (3H, t, J=7.3Hz), 1.18-1.21 (2H, m), 1.42-1.54(8H, m), 1.68-1.74(2H, m), 2.67(2H, br s)， 5.08(2H, s), 6.88- 7.00(3H, m), 7.22-7.41 (9H, m) .
元素分析値 (%) ： C28H35C1N04PS · H20として
c H N
59. 41 6.59 1.83
実測値 ： 59. 05 6.14 2.29
融点： 197-199°C.
<実施例 285>
4一 [4 - (3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2 _クロ口フエニル] プロ ピル一 4一エトキシホスホリルメチル— 2—ォキサゾリジノン
Figure imgf000118_0001
実施例 188の化合物（330mg)を亜リン酸トリェチル（120^ L)に溶解し、 3時 間還流攪拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1のち 1 ： 5) で精製し、 目的物（320mg)を淡黄色油状物とし て得た。
FABMS： 604([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.31-1.35 (6Η, m), 1.59-1.72 (2Η, m), 1.84- 1.88(2H, m), 2.10(1H, d, J=19.0Hz), 2.1K1H, d， J=19.0Hz), 2.74(2H, t, J=7.3Hz), 4.06-4.14 (5H, m)， 4.17-4.20 (1H, m)， 5.03(2H, s)， 5.89(1H, br s)， 6.88C1H, dd, J=1.2, 7.3Hz), 6.94-6.97 (2H, m), 7.10(1H, d, J=7.9Hz): T.14(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.24(1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.41 (6H, m) .
<実施例 286>
2—ァミノ一 5— [4— （3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ ニル]一 2—ヒ
Figure imgf000119_0001
上記実施例 285の化合物を実施例 190と同様に反応させた後、 得られた化合 物を 233と同様にして反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS： 522 ([Μ+Η]+).
Ή一匪 R (400MHz, DMS0d6) δ 1.54-1.62 (2Η, m), 1.72-1.78(2H, m)， 2.64- 2.66(2H, Di), 3. 0-3.31 (2H, m), 3.43-3.52 (2H, m), 5.08(2H, s), 6.88- 6.90(1H, m), 6.94-7.00 (2H, ) , 7. 1-7.24(1H, dd, J-2.5, 7.9Hz), 7.29- 7.41 (8H, in).
融点： 98- lore.
元素分析値 （％) C25H2gClN05PS - HC1として
c H N
53.77 5.41 2.51
実測値 ： 54.18 5.29 2.49
<実施例 >
7 -[4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） — 2—クロ口フエ二ル]— 3 t一ブトキシカルポニルアミノー 3— t一プチルジメチルシロキシメチルー ヘプテニルホスホン酸ジメチルエステル
Figure imgf000120_0001
実施例 130の化合物と t- BuMe2SiClとを実施例 191と同様にして反応させ得ら れたシリル体を実施例 193と同様にして酸化しアルデヒドを得た。 その後、 メ チレンビスホスホン酸メチルとこのアルデヒドを実施例 232と同様にして反応 させ目的物を淡黄色油状物として得た。
FABMS： 790 ([M+H]+).
^-NMR (400MHz, CDC13) δ 0.04(6H, s)， 0.89(9H, s), 1.30-1.37 (2H, m) , 1.41 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, i) , 1.75-1.85 (2H, m)， 2.68(2H, t， J=7.3Hz), 3.64-3.70 (2H, m) , 3.7K6H, d, J=11.6Hz), 4.77(1H， br s), 5.02(2H, s), 5.67(1H, dd, J=17.1, 18.3Hz), 6.72(1H, dd, J=17.1, 22.6Hz), 6.67- 6.88(1H, m), 6.91-6.9 (2H, m) , 7.11 (1H, d, J=7.9Hz), 7.14(1H, dd, J-1.8, 7.9Hz), 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.39 (6H, m) .
<実施例 288>
7-[4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） _ 2—クロ口フエ二ル]一 3— t一ブトキシカルポニルァミノー 3—ヒドロキシメチルヘプチルホスホン酸ジメ チルエステル
Figure imgf000120_0002
実施例 287の化合物を参考例 123と同様にして還元し、 得られた化合物 (107mg) をテトラヒドロフラン（5.0mL)に溶解し、 lmol/L- TBAF-テトラヒドロ フラン溶液（160^L)を滴下し、 常温にて 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。 溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルのみ） で精製し、 目的物（47mg)を無色油状物として得た。
FABMS： 678 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.42(9Η, s)， 1. 5-1.38 (6Η, s)， 1.70-1.80 (2Η, m), 1.83-1.95 (2Η, m)， 2.70(2H, t, J=7.9Hz), 3.62 (2H, br s)， 3.75(6H, d， J=11.0Hz), 4.63 (1H, br s)， 5.02(2H, s), 6.86-6.89 (1H, m) , 6.92-6.94 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.30-7.40 (6H, m).
<実施例 289>
3—ァミノ一 [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) 一 2—クロ口フエ二 ル]一 3—ヒドロキシメチルヘプチルホスホン酸
Figure imgf000121_0001
上記実施例 288の化合物を用い実施例 236と同様に反応させ目的物を無色粉 末として得た。
FABMS： 550 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.22-1.32 (2Η, m), 1.48-1.60 (6Η, m), 1.68- 1.76 (2H, m)， 2.64-2.68 (2H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 5.08(2H, s)， 6.88— 6.90(1H, m), 6.95-6.99 (2H, m), 7.20(1H, dd, J=1.9, 9.8Hz), 7.28- 7.40(8H, m).
融点： 180- 183 .
<実施例 290>
3—アミノー [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一2—クロ口フエ二 ル]一 3—ヒドロキシメチルー 1一ヘプテニルホスホン酸
Figure imgf000122_0001
実施例 の化合物を実施例 244と同様の操作によって脱シリル化した後、 実施例 236と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS： 548([M+H]+).
'Η— NMR(400MHz， DMS0d6) δ 1.27-1.38 (2H, m) , 1. 3-1.52 (2H, m), 1.61- 1.72(2H, m)， 2.53-2.66 (2H, m), 3.46-3.58 (2H, m), 5.02(2H, s), 5.88- 5.97(1H, m), 6.06-6.17(1H, m), 6.85-6.87 (1H, m), 6.94-6.96 (2H, m)， 7.15-7.17 (1H, m), 7.26-7.38 (8H, m).
融点： 258-260°C.
<実施例 291>
6-[4- (3—べンジルォキシフエ二ルチオ) 一 2—クロ口フエ二ル]— 3 _ t—ブトキシカルポニルァミノ— 3 - t—プチルヂメチルシリルォキシ一 1， 1 ージフルオロー 2—ヒドロキシへキシルホスホン酸ジェチルエステル
Figure imgf000122_0002
実施例 128の化合物と t_BuMe2SiClとを実施例 191と同様にして反応させえら れたシリル体を実施例 193と同様にして酸化しアルデヒドを得た。 得られたァ ルデヒドを以下のように反応させた。 — 78°Cにてテトラヒドロフラン（9mL)溶液 に 1.58moL/L- LDA—テトラヒドロフラン溶液（1.50mL)を加え、 ここへジェチ ルジフルォロメチルホスホネート を 15 分かけて滴下し 20 分攪拌した c アルデヒド（490mg)のテトラヒドロフラン（l.OmL)溶液を内温- 73°C以下を保ちつ つ 20分かけて滴下し、 1.5時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加え酢酸ェチルにて抽出し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。 溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン ： 酢酸ェチル = 3 : 1) にて精製し、 目的物（439mg)を無色油状物として得 た。
FABMS： 858 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 0.06(6Η， s)， 0.88(9Η, s), 1.33-1.40 (6Η, DI), 1.46C9H, s), 1.56-1.70 (4H, m), 2.69(2H, i, J=7.3Hz), 3.82-3.84 (1H, m), 4.23-4.33 (6H, m), 5.02(2H, s)， 5.05(1H, br s)， 6.85-6.88 (1H, m), 6.91- 6.95(2H, ni), 7.12-7.14(2H, m) , 7.22(1H, t, 7.9Hz)， 7.31-7.40(6H, m). <実施例 292>
3—ァミノ一 6— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一2—クロ口フエ ニル]一 1, 1ージフルオロー 2—ヒドロキシー 3—ヒドロキシメチルへキシル ホスホン酸ジェチルエステル塩酸塩
Figure imgf000123_0001
上記実施例 291の化合物を実施例 244と同様にして脱シリル化した後、 実施 例 233と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
FABMS： 644([M+H]+).
Ή-N R (400MHz, CDC13) δ 1.22-1.27 (6Η, m)， 1.55-1.79 (4Η, m)， 2.62- 2.65(2Η, ui), 3.59-3.73 (2Η, m), 4.04-4.11 (4H, m)， 4.68-4.90 (1H, m), 5.09C2H, s), 6.88-6.90 (1H, m), 6.94- 7.00 (2H， m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.29-7.41 (8H, m).
<実施例 293> 3—アミノー 6— [4— (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ 二ル]— 1， 1ージフルオロー 2—ヒドロキシー 3—ヒドロキシメチルへキシル ホスホン酸
Figure imgf000124_0001
上記実施例 292の化合物を用い、 実施例 236と同様に反応させ目的物を無色 アモルファスとして得た。
FABMS： 588([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.55-1.86 (4Η, m) , 2.55-2.65 (2Η, m), 3.51- 3.67(4Η, m), 3.78-3.84 (1Η, m), 5.08(2H, s)， 6.88(1H, d， J=7.9Hz), 6.90-7.00 (2H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.29-7.41 (8H, in).
<実施例 294>
3 - t—ブトキシカルポニルァミノ— 3 - t一プチルジメチルシ口キシメチル— 6 - [2—クロ口一 4一 （3—トリフルォロメチルフエノキシ） フエニル] へキ シルホスホン酸ジメチルエステル
Figure imgf000124_0002
実施例 149の化合物と t- BuMe2SiClとを実施例 191と同様にして反応させ得 られたシリル体を実施例 193と同様にして酸化しアルデヒドを得た。 その後、 メチレンビスホスホン酸メチルとこのアルデヒドを実施例 232と同様にして縮 合させ、 ついで参考例 123 と同様にして還元し目的物を無色油状物として得た [H-NMR (400MHz, CDC13) δ 0.04(6Η, s), 0.88(9Η, s), 1.42(9Η, s)， 1.56- 1.6 (4Η, m), 1.64-1.77 (2Η, m), 1.90-1.97 (2H, m)， 2.69 (2H, t, J=7.3Hz), W 200
3. 9-3.58 (2H, m) , 3.73(6H, d, J=11.0Hz), 4.47(1H, br s), 6.85(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.0K1H, d, J=2.5Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.25-7.26 (1H, m), 7.36(1H, t, J=7.9Hz), 7.45(1H, t, J=7.9Hz).
<実施例 295>
3—アミノー 6— [2—クロロー 4一 （3—トリフルォロメチルフエノキシ） フ ェニル] _ 3—ヒド口キシメチルへキシルホスホン酸ジメチルエステル塩酸塩
Figure imgf000125_0001
上記実施例 294 の化合物を実施例 244 と同様に反応させて脱シリル化した後、 実施例 233と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
FABMS： 510([M+H]+).
^-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.54-1.64(4H, m), 1.67-1.80 (4H, m), 2.65- 2.69 (2H, m), 3.40-3.41 (2H, m), 3.68 (6H, d， J=10.4Hz), 5.51(1H, br s)， 7.03(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.20(1H, d, J=2.4Hz), 7.28-7.29 (1H, m)， 7.35(1H, s)， 7.39(1H, d， J=7.9Hz)， 7.5K1H, d， J=7.9Hz), 7.63(1H, t, J=7.9Hz), 7.9K3H, br s).
<実施例 296>
3—ァミノ一 6— [2—クロロー 4— (3—トリフルォロメチルフエノキシ） フ ェニル] 一 3—ヒドロキシメチルへキシルホスホン酸
Figure imgf000125_0002
上記実施例 295の化合物を用い、 実施例 236と同様に反応させ目的物を無色 アモルファスとして得た。 FABMS： 482 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.48-1.60 (6H, m)， 1.60-1.75 (2H, m), 2.60- 2.67(2H, ffl)， 3.40(2H, s), 7.01(1H, dd, J=2.4, 7.9Hz), 7.15-7.19(1H, m), 7.28(1H, d， J=7.9Hz), 7.35(1H, s), 7.39(1H, d， J-7.9Hz), 7.50(1H, d, J=7.9Hz), 7.62(1H, t， J=7.9), 7.77-8.11 (3H, br) .
<実施例 297>
3—アミノー 6— [2—クロロー 4_ (3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ） フエニル] 一 3—ヒドロキシメチルへキシルホスホン酸ジメチルエステル塩酸塩
Figure imgf000126_0001
実施例 76の化合物を用い実施例 294と同様に反応させ、 得られた化合物を引 き続き実施例 295と同様に反応させ無色油状物として得た。
FABMS： 525 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, D S0d6) 6 1. 6-1.62 (4H, m)， 1.62-1.83 (4H, m), 2.64- 2.66(2H, m), 3.40-3. 5 (2H, m)， 3.61 (6H, d， J=10.4Hz), 7.34(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.40-7.42 (1H, m), 7.49(1H, dd, J=1.8Hz), 7.54-7.56 (1H, m), 7.59-7.62 (2H, m)， 7.66-7.68 (1H, m), 7.86(3H, br s) .
<実施例 298>
2- t一ブトキシカルポニルアミノー 2— t—プチルジメチルシロキシメチルー 5— [2—クロロー 4一 （3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ） フエニル] 一
Figure imgf000126_0002
実施例 76の化合物と t- BuMe2SiClとを実施例 191と同様にして反応させ得ら れたシリル体を実施例 223と同様にして反応させ目的物を無色油状物として得 た。
FABMS： 741([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 0.05(6Η, s), 0.87(9Η, s) , 1.41(9Η, s)， 1.60- 1.9K4H, m), 2.7Κ2Η, t, J=7.9Hz), 3.60(1H, d， J-9.2Hz), 3.64(1H, d, J-9.2Hz), 3.76(6H, d, J=11.0Hz), 4.09-4.15 (2H, m), 4.66(1H, br), 7.14- 7.20(2H, m)， 7.30-7.55 (5H, m) .
<実施例 299>
2—ァミノ一 5— [2_クロロー 4一 (3—トリフルォロメチルフエ二ルチオ) フエニル] —2—ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸モノエステル
Figure imgf000127_0001
上記実施例 298の化合物 （1.29g)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液に lmol/L - TBAF-テトラヒドロフラン溶液（2.09mL)を滴下し、 常温にて 4時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1のち酢酸ェチルのみ） で精製し、 脱シリル体 (l.OOg)を無色油状物として得た。 得られた化合物 （l.OOg)を 10%塩酸-メタノー ル（20mL)溶液に溶かし、 常温にて一晩放置した。 溶媒を留去したのち酢酸ェチ ルに溶解しトリェチルァミンで中和した。 析出したトリェチルァミン塩酸塩をろ 別し、 ろ液を留去して無色油状物 （l.OOg)を得た。 氷冷下にてこの油状物をァ セトニトリル（15mL)に溶解し、 TMSK905 L)を加え、 60分攪拌した。 反応液を 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （水 ： ァセトニトリル = 9 : 1 2004/001783
→ 6 ： 1 → 3 ： 1 → 1 ： 1後にァセトニ.トリルのみ） で精製し、 目的物
(384mg)を無色粉末として得た。
FABMS： 500 ([M+H] +).
Ή-N R (400MHz, DMS0d6) δ 1.60(4H, br s), 2.66(2H, br s)， 3.36-3. 5 (2H, m), 3.68-3.76 (2H, m) , 7.32(1H, dd, J=1.8, 8.5Hz) , 7.38-7.45 (2H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.57-7.68 (3H, ffi).
元素分析値 (%) ： C19H22C1F5N05PS · 1/4H20として
C H N
計算値 ： 45.24 4.50 2.78
実測値 ： 45.05 4.31 2.72
<実施例 300>
2—ァミノ一 5— [2—クロ口一 4一 （3—トリフルォロメチルフエノキシ） フ ェニル] 一 2—ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸モノエステル
Figure imgf000128_0001
実施例 149の化合物を用い、 実施例 298と同様に反応させ、 得られた化合物 を引き続き実施例 299と同様に反応させ無色粉末として得た。
FABMS： 484([M+H]+).
Ή-NM (400MHz, DMS0d6) δ 1.6K4H, br), 2.64(2Η, br), 3.41 (1H, d, J=11.6Hz)， 3.5K1H, d, J=ll.6Hz), 3.69-3.80 (2H, m), 7.00(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.16(1H, d， J-2.5Hz), 7.29(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz)， 7.35(1H, s)， 7.40(1H, d， J=8.6Hz)， 7.50(1H, d, J=8.0Hz), 7.61(1H， t, J=8.0Hz).
<実施例 301>
2—ァミノ _4— [2—クロロー 4一 （3—ヒドロキシフエ二ルチオ） フエ二 ル Ί 一 2—ヒドロキシメチルブチルホスホン酸モノエステル
Figure imgf000129_0001
実施例 223の化合物を用い実施例 238と同様にして反応させ目的物を無色粉 末として得た。
FABMS： 434([M+H]+).
Ή-N R (400MHz, DMS0d6) δ 1.72-1.92 (2Η, m), 2.63-2.82 (2Η, m), 3.48- 3.60 (2H, m), 3.71-3.90 (2H, m), 6.66-6.78 (3H, m), 7.14-7.37 (4H, m). <実施例 302>
2— t—ブトキシカルポニルアミノー 2— [2—クロ口— 4一 （4—トリフルォ ロメチルフエノキシ) フエニル] プロピル一 1， 3—プロパンジオール
Figure imgf000129_0002
参考例 323の化合物を用い、 実施例 1と同様にして反応させた後、 実施例 76 と同様にして還元し目的物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.44(9H, s)， 1.57-1.74(4Η, m), 2.70(2Η, t， J=6.7Hz), 3.33(2H, br s)， 3.6K2H, d, d, J=6.7， 11.6Hz) , 3.84(2H, d， d， J=6.7, 11.6Hz), 4.93(1H, br s), 6.89(1H, dd, J=2.5, 8.0Hz), 6.98- 7.07(3H, m)， 7.2K1H, d， J=8.6Hz), 7.59(2H, d, J=8.6Hz).
<実施例 303〉
2— t一ブトキシカルポニルアミノー 2— [2—クロ口— 4一 （2—トリフルォ ロメチルフエノキシ） フエニル] プロピル— 1, 3—プロパンジオール
Figure imgf000129_0003
参考例 324の化合物を用い、 実施例 1と同様にして反応させた後、 実施例 76 と同様にして還元し目的物を無色粉末として得た。
FABMS： 504([M+H]+).
-匪 R(400MHz， CDC13) δ 1.44(9H, s)， 1.58-1.66 (4H, m), 2.70(2H, t, J=6.7Hz), 3.35(2H, br s), 3.60(2H, d, d, J=7.3, 11.6Hz), 3.84(2H, d, d, J=7.3, 11.6Hz), 4.92(1H, br s), 6.87(1H， dd, J=2.5, 8.0Hz), 6.96(1H, d, J=8.0Hz), 7.03(1H, d=2.5Hz), 7.15-7.22 (2H, m) , 7.48(1H, t， J=7.3Hz), 7.68 (1H, d, J=6.7Hz).
<実施例 304>
2— t—ブトキシカルボニルァミノー 2— [4- (4—ベンジルォキシフエニル チォ） — 2—クロ口フエ二ル] ェチルー 1， 3—プロパンジォ一ル
Figure imgf000130_0001
参考例 327の化合物を用い、 実施例 1と同様にして反応させた後、 実施例 76 と同様にして還元し目的物を無色油状物として得た。
FABMS： 543 ([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.45(9Η, s)， 1.78-1.84(2Η, m), 2.64-2.71 (2Η, m), 3.23-3.39 (2Η, m), 3.65(2H, d， d， J=6.7, 11.6Hz), 3.84(2H, d, d, J=6.7, 11.6Hz), 5.07(1H, s)， 5.08(2H, s), 6.96-7.00 (3H, m)， 7.07-7.13 (2H, m), 7.345-7.44 (7H, m) .
<実施例 305>
3—ァミノ一 6— [2—クロ口一 4一 （4一トリフルォロメチルフエノキシ） フ ェニル] 一 3—ヒドロキシメチルへキシルホスホン酸ジメチルエステル塩酸塩
Figure imgf000131_0001
実施例 302の化合物を用い、 実施例 294と同様に処理した後、 得られた化合 物を実施例 295と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
FABMS： 510([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) <5 1.51-1.60(4H, m) , 1.65-1.82 (4H, m)， 2.68 (2H, br s)， 3.42(2H, s)， 3.6K6H, d， J=11.0Hz), 7.08(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz)， 7.15 (2H, d， J=8.6Hz)， 7.26(1H, d， J=2.4Hz), 7.42(1H, s, 8.6Hz)，
7.75 (2H, d, 8.6HzHz), 7.89(3H, br s).
<実施例 306>
3—アミノー 6 - [2—クロロー 4— (4—トリフルォロメチルフエノキシ) フ ェニル] 一 3—ヒドロキシメチルー 1一へキセニルホスホン酸ジメチルエステル 塩酸塩
Figure imgf000131_0002
実施例 303の化合物を用い、 実施例 287と同様にして反応させた後、 得られ た化合物を実施例 244と同様に反応させ脱シリル化した後、 実施例 233と同様 に反応させ目的物をアモルファスとして得た。
FABMS： 508([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.42-1.62 (2Η, m)， 1.68-1.82 (2Η, ι), 2.66(2H, t, J=2.7Hz), 3.42 (2H, br s)， 3.60 (6H, d， J=11.0Hz), 6.00(1H, t, J=17.7Hz), 6.56(1H， dd, J=17.7, 22.6Hz), 6.97(1H, dd, J=2.5， 8.6Hz), 7.11(1H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (1H, d=2.5Hz), 7.32-7.40 (2H, m), 7.67(1H, t， J=8.0Hz), 7.79(1H, t, J=7.3Hz), 8.22-8.38(3H, br s) .
<実施例 307>
3—ァミノマ 6— [2_クロロー 4— (4-トリフルォロメチルフエノキシ) フ ェニル] 一 3—ヒドロキシメチルへキシルホスホン酸ジメチルエステル塩酸塩
Figure imgf000132_0001
実施例 303の化合物を用い実施例 305と同様に反応させ目的物を無色ァモル ファスとして得た。
FABMS： 510([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.50-1.60 (4Η, m), 1.65-1.82 (4Η, m), 2.60- 2.70(2H, m), 3.52-3.55 (2H, m) , 3.61(6H, d, J=11.0Hz), 6.98(1H, dd, 1=2 A, 8.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.13(1H, d， J =2.4Hz), 7.33- 7.4K2H, m), 7.68C1H, t, J=7.3), 7.80(1H, d, J=7.3Hz), 7.75-7.85 (3H, br s) .
<実施例 308>
3—ァミノ一 5— [4- (4一べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ ニル] 一 3—ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸
Figure imgf000132_0002
実施例 304の化合物を用い実施例 294と同様に反応させ得られた化合物を、 実施例 290と同様に反応させ目的物を無職粉末として得た。
FABMS： 522 ([M+H]+). Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ 1.47-1.62 (2H, m) , 1.62-1.91 (4H, m), 2.55- 2.67(2H, m), 3.40-3.54 (2H, m)， 5.12(2H, s)， 6.98-7.10 (4H, m), 7.25- 7.5K8H, m).
<実施例 309>
2—アミノー 4一 [4— (4—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口フエ ニル]一 2—ヒドロキシメチルブチルホスホン酸モノエステル
Figure imgf000133_0001
実施例 304の化合物を用い実施例 298と同様に反応させた後、 得られた化合 物を実施例 299と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS： 524([M+H]+).
Ή-NMR (400MHz, DMS0d6) δ ϊ.70-1.77 (2Η, m)， 2.65-2.69 (2Η, m), 3.49- 3.53 (2Η, m), 3.72-3.86 (2H, m) , 5.13(2H, s), 7.06-7.10 (4H, m) , 7.25- 7.27 (1H, m), 7.33-7.46 (7H, m) .
次に本発明化合物について、 有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。 <実験例 1〉 ヒト S1P (スフインゴシン- 1-リン酸） 受容体発現細胞に対する 被験化合物の細胞内カルシゥム動員誘導試験
10%のゥシ胎児血清、 及び 200^g/mLの Geneticinを含む Ham， s F- 12培地で 継代培養したヒト SIP受容体発現 CH0細胞 （hSIP【受容体発現 CH0細胞、 あるい は hSlP3受容体発現 CH0細胞） を 4X104 eel ls/wel 1で 96穴黒色クリアポトム 培養プレート （コースター） に播種し、 37 、 5%C02条件下で一晩培養した。 さ らに Ca2+結合性蛍光指示薬として Calcium Screening Ki t試薬 (同仁化学) を 添加し、 37t、 5%C02条件下で 60分間培養した。 培養後、 マイクロプレート蛍 光分光光度計 （FLEX Station, モレキュラーデバイス） を用いて、 励起波長 485nm、 検出波長 525nmにおける蛍光強度を測定した。 最終濃度の 10倍の濃度 になるよう培地で調製した S1P、 あるいは被験化合物 （最終 DMS0濃度 0.1%) を 蛍光測定開始 18秒後に添加し、 1.5秒毎で添加後 100秒まで蛍光強度を連続測 定した。 測定データより最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値 （蛍光増加 量） を算出し、 溶媒を添加したときの蛍光増加量と S1Pを 10—6Μで作用させたと きの蛍光増加量の差を 100%として、 被験化合物の蛍光増加率 （%) を算出した。 これを被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、 PRISMソフトウエア (GraphPad) を用いて EC5。値を求めた。 EC5。値≥1 mol/Lについては一、 1 /_6 mol/L>EC5()値≥0.1 /mol/Lについては +、 0.1； mol/L>EC5。値≥0.01 xmol/L については +十、 0.0l inol/L>EC5。値については + + +と表記し、 表 1 1に示 した。 表 11
実施例番号 S1P1 S1P3 実施例番号 S1P1 S1P3
236 ++ ++ 265 +++ +
237 +++ +++ 267 +++
238 + 269 ++
239 +++ +++ 280 + +
240 ++ + 283 ++ ++
241 + 284 ++ +
242 + 286 ++
249 ++ +++ 290 +++ ++
250 + 293 + +
253 + + 296 ++
254 ++ 299 ++
260 ++ + 300 ++
261 + 307 +
263 +++ + 308 +
以上の結果から本発明化合物はヒト S1P 受容体に作用することが認められた <実験例 2> ヒト S1P受容体発現細胞に対する被験化合物の Extracelluar - Regulatory Kinase (ERK) 活性化誘導試験 10%のゥシ胎児血清、 及び 200 g/mLの Genetic inを含む Ham' s F- 12培地で 継代培養したヒト SIP受容体発現 CH0細胞 （hSlP4受容体発現 CH0細胞） を 3X 105 cells/wellで 6穴細胞培養プレート （コースター） に播種し、 37°C、 5%C02 条件下で一晩培養した。 翌日、 培養プレートから培地を除去し、 ゥシ胎児血清を 含まない Ham' s F- 12培地 （0.1%の脂肪酸不含ゥシ血清アルブミンを含む） を 添加して、 37°C、 5%C02条件下で一晩培養した。 この培養プレートに最終濃度の 10倍の濃度になるよう Ham' s F-12培地 （0.1%の脂肪酸不含ゥシ血清アルブミ ンを含む） で調製した S1P、 あるいは被験化合物 （最終 DMS0濃度 0.1%) を添加 し、 37°C、 5%C02条件下で 5分間反応させた。 培地を除去し、 氷冷した 200 mol/Lの Na3V04を含む PBS (リン酸緩衝液） で細胞を洗浄した後、 Lysis Buffer (20mmol/L Tris-HCl pH7.5 1% Triton X- 100、 lmmol/L EDTA、 lmmol/L EGTA、 0.5匪 ol/L Na3V04、 0.1% β -mercaptoethanoK 50ramol/L NaF, 5mmol/L Na407P3、 lOmiol/L C3H706Na、 1 mol/L Microcystin LR、 1 X Complete Protease
Inhibitor Cocktail (ロシュ） ） を添加して、 氷上で 5分間反応させて細胞を 溶解した。 この細胞溶解液を泳動サンプルとして、 SDS- PAGE (ドデシル硫酸ナ トリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動） により蛋白質を分離し、 PVDF膜 (Hybond-P, アマシャムバイオサイエンス） に転写した。 この膜を 1,000倍に 希釈した抗リン酸化 ERK (p 42/44 MAM) モノクローナル抗体 （E10、 セルシグ ナリングテクノロジー） と 4°Cで一晩反応させた後、 6, 000倍に希釈したアル力 リホスファターゼ標識抗マウス IgG抗体 （モレキュラープローブ） と室温で 1 時間反応させた。 PVDF膜を 20匪 ol/L Tris-HCK 150mmol/L NaCl溶液で洗浄し た後、 アルカリホスファターゼの蛍光基質である DDA0 Phosphate (DyeChrome Western Blot Stain Kit, モレキュラープローブ） を用いて蛍光染色し、 バリ ァブルイメージアナライザー （Typhoon 8600、 アマシャムバイオサイエンス） を用いて検出した。 検出したリン酸化 ERKのシグナルは、 ImageQuantソフトゥ エア （モレキュラーダイナミクス） により定量化した。 溶媒を添加したときのシ グナル強度と S1Pを 10— o l/Lで添加したときのシグナル強度の差を 100%とし、 被験化合物を添加したときのシグナル強度から ERK活性化率 （％) を算出して、 被験化合物の ERK活性化誘導作用を評価した。 結果を表 12に示した。 表 1 2
る ERK活性化誘導作用
実施例番号 化合物濃度 SI P発現 CH0細胞に対す
(nmol/L) (S1 P10"6mo I mol/しでの活性化量に対する活性化率 ) )
236 1 8.0
10 119.5
237 1 35.8
10 80.7 以上の結果から、 本発明化合物はヒト S1P受容体に作用し、 ERKの活性化誘導 作用が認められた。
<実験例 3 > マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用 卜ランスプランテーション (Transpl ant at i on) 、 第 55卷、 第 3号、 第 578- 591頁， 1993年.に記載の方法を参考にして行った。 BALB/c系雄性マウス 6〜1 6 週齢 （日本チヤ一ルス · リバ一） から脾臓を採取した。 脾臓は、 RPMI-1640培地 (シグマ） 中に取り出し、 スライドグラス 2枚ですり潰しセルストレーナ一 (70ミクロン、 ファルコン） を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。 こ の脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、 塩化アンモニゥム-トリス等張緩 衝液を加えて赤血球を溶血させた。 RPMI- 1640培地で 3回遠心洗浄した後、 RPMI- 1640培地に浮遊した。 これに最終濃度が 25 z ZmLとなるようにマイトマ イシン C (協和醱酵） を加え、 37°C、 5 % C02下で 30分間培養した。 RPMI- 1640 培地で 3回遠心洗浄した後、 RPMI- 1640培地に 2. 5 X 108個/ mLとなるように浮 遊し、 これを刺激細胞浮遊液とした。 刺激細胞浮遊液 20 L (5 X 106個/匹） を、 27G針およびマイクロシリンジ （ハミルトン） を用いて C3HZHeN系雄性マ ウス 6〜8週齢 （日本クレア） の右後肢足躕部皮下に注射した。 正常対照群には、 RPMI- 1640培地のみを注射した。 4日後に、 右膝下リンパ節を摘出し、 メトラ一 AT201 型電子天抨 （メトラー ' トレド） を用いて重量を測定した。 被験化合物は、 刺激細胞注射日から 3日後まで、 1 日 1回、 計 4回、 連日腹腔内投与した。 対照 群には、 被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。 結果を表 1 3に示す。 なお、 抑制率は下記の計算式を用いて算出した。
数 1 性対照群の右膝下リンパ節重: (被験化合物群の右膝下リンパ節重量）]X 1 00
(腸性対照群の右膝下リンパ節重景）—（正常対^群の右膝下リンパ節重量）
ゆ ¾ 表 13
抑制率
実施麵号
{%)
233 30 53
235 30 56
236 0.03 73
237 0.1 75
238 3 65
239 0.03 65
241 10 46
242 10
247 0.03 63
産業上の利用可能性 上述のように、 本発明は、 新規なジァリ一ルスルフイド基またはジァリールェ 一テル基を有するァミノホスホン酸誘導体が強力な S 1 P受容体調節作用を有す ることを見出したものである。 このような S 1 P受容体調節作用を有する化合物 は、 動脈硬化症、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓血管炎、 腎繊維症、 肝繊維症、 慢性気管支喘息、 びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、 成人呼吸促迫症候群 （A R D S ) 、 慢性閉塞性肺疾患 （C O P D) , 間質性肺炎、 特発性間質性肺炎、 肺癌、 過敏性肺臓炎、 バージャ一病、 糖尿病性ニューロパチ一の末梢動脈疾患、 敗血症、 血管炎、 腎炎、 肺炎、 脳梗塞、 心筋梗塞症、 浮腫性疾患、 静脈瘤、 解離性大動脈 瘤、 狭心症、 D I C、 胸膜炎、 うつ血性心不全、 多臓器不全、 とこずれ、 火傷、 潰瘍性大腸炎、 クローン病などの治療及び予防薬として、 又、 心移植、 腎移植、 皮膚移植、 肝移植、 骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、 関節リウマチ、 ループス腎炎、 全身性エリトマト一デス、 橋本病、 多発性硬化症、 重症筋無力症、 糖尿病、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギ —性接触皮膚炎等の予防または治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲 一般式 ( 1 ) (1)
Figure imgf000139_0001
[式中、 は水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン置換しても良い炭素数 1〜4 の低級アルキル基、 ヒドロキシ基、 フエニル基、 ァラルキル基、 炭素数 1〜4の 低級アルコキシ基、 トリフルォロメチルォキシ基、 置換基を有しても良いフエノ キシ基、 シクロへキシルメチルォキシ基、 置換基を有しても良いァラルキルォキ シ基、 ピリジルメチルォキシ基、 シンナミルォキシ基、 ナフチルメチルォキシ基、 フエノキシメチル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 炭素数 1〜4 の低級アルキルチオ基、 炭素数 1〜 4の低級アルキルスルフィニル基、 炭素数 1 〜 4の低級アルキルスルホニル基、 ベンジルチオ基、 ァセチル基、 ニトロ基、 シ ァノ ¾を示し、
R 2は水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン置換しても良い炭素数 1〜4の低級ァ ルキル基、 炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、 ァラルキル基、 ァラルキルォキシ 基を示し、
R 3は水素原子、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜4の低級ァ ルキル基、 炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ベンジルォキシ基、 フエニル基、 炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基、 炭素数 1〜4の低級アル キルチオ基を示し、
R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜4の低級アルキル基、 炭素数 1〜4 の低級アルコキシメチル基、 炭素数 1〜4の低級アルキルチオメチル基、 ヒドロ キシメチル基、 フエニル基、 ァラルキル基を示し、 Rsは水素原子、 炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、
Xは〇、 S、 SO、 so2を示し、
Yは- C 0-、 - C¾ -、 - CH=CH -、 - CH=CF -、 - CH2CH2-、 - CH2CFH -、 - CH2CF2 -、 - CH(OH) CF を示し、 nは 1〜4の整数を示す：]
で表されることを特徴とするアミノホスホン酸誘導体とその光学異性体及ぴそれ らの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
2. 前記一般式 （1) で表される化合物が、 一般式 （la)
Figure imgf000140_0001
[式中、 X、 R3、 R4、 nは前記定義に同じ]
で表される化合物であることを特徴とする請求項 1記載の 2—ァミノホスホン酸 モノエステル誘導体とその光学異性体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並び にその水和物。
3. 前記 R 3が塩素原子であることを特徴とする請求項 2に記載の 2—ァミノ ホスホン酸モノエステル誘導体とその光学異性体及びそれらの薬理学的に許容し うる塩並びにその水和物。
4. 前記一般式 （1) で表される化合物が、 一般式 （l b)
Figure imgf000140_0002
[式中、 Zは- CH2-、 -CH=CH -、 - CH=CF -、 - CH2CH2 -、 - CH2CHF -、 - CH2CF2- CH(0H)CF2-を示し、 X、 R3、 R4、 nは前記定義に同じ] で表される化合物であることを特徴とする請求項 1記載の 3—ァミノホスホン酸 誘導体とその光学異性体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
5. 前記 R 3が塩素原子であることを特徴とする請求項 4に記載の 3—ァミノ ホスホン酸誘導体とその光学異性体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びに その水和物。
6. 前記一般式 （1) で示される化合物が、
1) 2—アミノー 5— [4一 (3 _ベンジルォキシフエ二ルチオ) 一 2—クロ口 フエニル] - 2ーメチルペンチルホスホン酸モノエステル、
2) 2—ァミノ一 4— [4一 （3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口 フエニル]一 2—メチルブチルホスホン酸モノエステル、
3) 2—アミノー 5— [4一 （3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） 一2—クロ口 フエニル]一 2—ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸モノエステル、
4) 2一アミノー 4— [4一 (3—べンジルォキシフエ二ルチオ） 一 2—クロ口 フエ二ル]— 2—ヒドロキシメチルブチルホスホン酸モノエステル、 '
5) 3—ァミノ— 5— [4一 （3—ベンジルォキシフエ二ルチオ） —2—クロ口 フエニル]一 3—ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸、 または
6) 3—アミノー 6— [4— （3 _ベンジルォキシフエ二ルチオ） —2—クロ口 フエニル]一 3—ヒドロキシメチルへキシルホスホン酸、 である請求項 1記載の ァミノホスホン酸エステル誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにそ の水和物。
7. 一般式 （1)
(1)
Figure imgf000141_0001
[式中、 R iは水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン置換しても良い炭素数 1〜4 の低級アルキル基、 ヒドロキシ基、 フエニル基、 ァラルキル基、 炭素数 1〜4の 低級アルコキシ基、 トリフルォロメチルォキシ基、 置換基を有しても良いフエノ キシ基、 シクロへキシルメチルォキシ基、 置換基を有しても良いァラルキルォキ シ基、 ピリジルメチルォキシ基、 シンナミルォキシ基、 ナフチルメチルォキシ基、 フエノキシメチル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 炭素数 1〜4 の低級アルキルチオ基、 炭素数 1〜4の低級アルキルスルフィエル基、 炭素数 1 〜 4の低級アルキルスルホニル基、 ベンジルチオ基、 ァセチル基、 ニトロ基、 シ ァノ基を示し、
R 2は水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン置換しても良い炭素数 1〜4の低級ァ ルキル基、 炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、 ァラルキル基、 ァラルキルォキシ を示し、
R 3は水素原子、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜4の低級ァ ルキル基、 炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ベンジルォキシ基、 フエニル基、 炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基、 炭素数 1〜4の低級アル キルチオ基を示し、
R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜4の低級アルキル基、 炭素数 1〜4 の低級アルコキシメチル基、 炭素数 1〜4の低級アルキルチオメチル基、 ヒドロ キシメチル基、 フエニル基、 ァラルキル基を示し、
R 5は水素原子、 炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、
Xは〇、 s、 s o、 s〇2を示し、
Yは- CH20-、 - CH2-、 - CH=CH -、 - CH=CF -、 - CH2CH2-、 - CH2CFH_、 - CH2CF2-、 ―
CH (OH) CF2 -を示し、
nは 1〜4の整数を示す] で表されること'を特徵とするァミノホスホン酸エステル誘導体とその光学異性体 及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上 を有効成分とする S1P受容体調節剤。
8. 前記一般式 （1) で示される化合物が、 一般式 （la)
Figure imgf000143_0001
[式中、 R3、 R4、 X及び nは前記定義に同じ]
で表される 2—ァミノホスホン酸モノエステル誘導体とその光学異性体及びそれ らの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成 分とすることを特徴とする請求項 7に記載の S1P受容体調節剤。
9. 前記一般式 （1) で示される化合物が、 一般式 （l b)
Figure imgf000143_0002
[式中、 R3、 R4、 X、 Z及び nは前記定義に同じ]
で表される 3—ァミノホスホン酸誘導体とその光学異性体及びそれらの薬理学的 に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすること を特徴とする請求項 7に記載の S1P受容体調節剤。
1 0 . 請求項 1〜9のいずれか 1項に記載されたァミノホスホン酸誘導体、 そ の光学異性体及び薬理学に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以 上を有効成分として含有する医薬。
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