RU2505288C2 - Средства поддержания индуцированной ремиссии - Google Patents
Средства поддержания индуцированной ремиссии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2505288C2 RU2505288C2 RU2010147292/15A RU2010147292A RU2505288C2 RU 2505288 C2 RU2505288 C2 RU 2505288C2 RU 2010147292/15 A RU2010147292/15 A RU 2010147292/15A RU 2010147292 A RU2010147292 A RU 2010147292A RU 2505288 C2 RU2505288 C2 RU 2505288C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- halogen atom
- hydrogen atom
- methotrexate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 54
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- -1 cinnamyloxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- XSAMFFJJSVJUGB-GMUIIQOCSA-N (2r)-2-amino-5-[2-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylphenyl]-2-methylpentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(CCC[C@@](N)(CO)C)=CC=C1SC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XSAMFFJJSVJUGB-GMUIIQOCSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 15
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 abstract description 11
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 abstract description 7
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 17
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 17
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 17
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 17
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 17
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 13
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 7
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001987 diarylethers Chemical class 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121846 Sphingosine 1-phosphate receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003865 nucleic acid synthesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000000457 tarsus Anatomy 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000653759 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229940118432 Interleukin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Предложены способ поддержания индуцированной ремиссии ревматоидного артрита путем введения метотрексата, включающий замену метотрексата на соединение, представленное одной из формул 1 и 2, после того как ремиссия ревматоидного артрита была индуцирована метотрексатом, и применение соединения одной из формул 1 и 2 для приготовления средства того же назначения. Показано достижение заявленного результата - подавление инфильтрации воспалительных клеток в сустав, позволяющее избежать повторного применения метотрексата и, следовательно, ослабить или уменьшить любой его серьезный побочный эффект. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 пр.
Description
Область применения
Настоящее изобретение касается терапевтических средств поддержания ремиссии при иммунных заболеваниях, а также терапевтического способа поддержания ремиссии с их помощью.
Предпосылки настоящего изобретения
Лечение иммунных заболеваний, типа ревматоидного артрита, в последние годы претерпело значительные изменения, а сама стратегия лечения была обновлена. Такие изменения в действительности вызваны изобилием противоревматических средств (типа метотрексата) с очень высокими клиническими эффектами, а также введением биологических препаратов, которые имеют эпохальное клиническое воздействие, а также эффекты подавления любых повреждений суставов. Однако после ремиссии подобных заболеваний будет почти невозможно прервать лечение, и, следовательно, введение этих средств даже после терапевтически индуцированной ремиссии должно быть продолжено.
Более того, противоревматические средства, типа метотрексата, часто могут вызывать серьезные побочные действия, и поэтому страдающие такими заболеваниями пациенты должны регулярно проходить медицинское обследование. С другой стороны, биологические средства обычно вводят внутривенно или подкожно, и поэтому их применение не является предпочтительным с точки зрения качества жизни пациентов.
В частности, патентный документ 1 раскрывает применение диарилсульфида или диарилового эфира, имеющего структуру 2-амино-1,3-пропандиола, в качестве средства для лечения адъювант-индуцированного артрита.
Однако в патентном документе 1 диарилсульфид или диариловый эфир, имеющий структуру 2-амино-1,3-пропандиола, используют в сочетании с противовоспалительным средством типа метотрексата, а патентный документ 1 совсем не раскрывает идею, что указанное противовоспалительное средство заменяют диарилсульфидом или диариловым эфиром даже после того, как ремиссия иммунного заболевания достигнута.
Предыдущая патентная литература
Патентный документ 1: WO 2006□/009092
Краткое содержание задач, которые должно решить настоящее изобретение
Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение такого способа поддержания индуцированной ремиссии иммунного заболевания, который способен существенно снизить любые серьезные побочные эффекты, а также снизить испытываемые пациентом нагрузки.
Средства решения этих задач
Авторы настоящего изобретения провели интенсивное изучение для того, чтобы достичь указанных выше целей. Ими было обнаружено, что любая рекурренция специфического иммунного заболевания пациента, при котором указанная ремиссия была индуцированной, можно подавить благодаря применению агониста рецептора сфингозин-1-фосфата. Этот факт завершил настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение касается средства поддержания ремиссии после терапии, которая индуцировала эту ремиссию у страдающего аутоиммунным заболеванием пациента путем применения биологического средства или подавляющего синтез нуклеиновой кислоты агента, который в качестве эффективного компонента содержит агонист рецептора сфингозин-1-фосфата.
Эффекты настоящего изобретения
Таким образом, настоящее изобретение должно обеспечить способ поддержания индуцированной ремиссии иммунного заболевания, который может значительно ослабить или уменьшить любой серьезный побочный эффект, а также снизить испытываемую пациентами нагрузку.
Краткое описание фигур
Фиг.1 представляет собой график, демонстрирующий действие замены метотрексата соединением 1 в модели адъювант-индуцированного артрита мышей (инъекция адъюванта в конечности). На этой фигуре знак ♦ обозначает результаты, наблюдаемые в контрольной группе животных; знак □ обозначает результаты для той группы животных, которым вводили метотрексат в течение периода времени, начиная с первого дня (день 0) до десятого дня, и его введение испытуемым животным было прервано на 11 день и далее; знак Δ обозначает результаты, наблюдаемые в группе животных, которым метотрексат вначале вводили с 0 по 10-й день, а потом испытуемым животным на 11 день (вплоть до 24-го дня) вместо метотрексата вводили соединение 1.
Фиг.2 представляет собой график, демонстрирующий действие замены метотрексата соединением 1 в модели адъювант-индуцированного артрита мышей (без инъекции адъюванта в конечности). На этой фигуре знак ♦ обозначает результаты, наблюдаемые в контрольной группе животных, знак □ обозначает результаты для той группы животных, которым вводили метотрексат в течение периода времени, начиная с первого дня (день 0) до десятого дня, и его введение испытуемым животным было прервано на 11 день и далее; знак Δ обозначает результаты, наблюдаемые в группе животных, которым метотрексат вначале вводили с 0 по 10 день, а потом на 11-й день (вплоть до 24 дня) испытуемым животным вместо метотрексата вводили соединение 1.
Фиг.3 представляет снимки патологических тканей, полученных от крыс, в конечности которых сделана инъекция адъюванта. Использовалась модель адъювант-индуцированного артрита. На этой фигуре символом А обозначены снимки, полученные от группы контрольных животных, получавших инъекцию адъюванта (наблюдение на 11 день); символом В обозначены снимки, полученные от группы животных, которым с 0 по 10 день вводили метотрексат (наблюдение на 11 день); символом С обозначены снимки, полученные от группы контрольных животных, получавших инъекцию адъюванта (наблюдение на 25 день); символом D обозначены снимки, полученные от группы животных, которым с 0 дня по 10 день вводили метотрексат (наблюдение на 25 день); символом Е обозначены снимки, полученные от группы животных, которым вначале, с 0 до 10 дня, вводили метотрексат, а затем метотрексат был заменен соединением 1 (наблюдение на 25 день), а символом F - снимки, полученные от группы нормальных контрольных животных. Помимо этого стрелкой показана внутренняя часть полости сустава.
Способ реализации настоящего изобретения
В настоящем изобретении термином «биологическое средство (средства)» обозначают средство, содержащее протеин, антитело или пептид, способные при иммунном заболевании продемонстрировать эффект индукции ремиссии. Их примеры включают растворимый слитый белок рецептора TNF, антитело или антагонист рецептора интерлейкина. Более конкретно можно, например, перечислить α-моноклональное химерное антитело в отношении TNF, растворимый слитый белок TNF-рецептора, α-моноклональное антитело в отношении TNF, антитело гуманизированного рецептора анти-IL-6, антагонист рецептора IL-1, слитый белок CTLA-4: Ig, a также α-моноклональное химерное антитело в отношении CD20.
Используемый здесь термин «ингибитор синтеза нуклеиновой кислоты» означает ингибитор синтеза нуклеиновой кислоты, который демонстрирует эффект индукционной ремиссии иммунного заболевания (включая такие средства, которые способны ингибировать синтез нуклеиновых кислот путем подавления синтеза фолиевой кислоты), их специфические примеры включают мизорибин, метотрексат и лефлуномид.
Способ индукционной ремиссии, которую обеспечивает использование этих средств, можно применять согласно методикам и/или руководствам, раскрываемых, например, в «Manual for the Diagnosis of Rheumatoid Arthritis (Revised Edition): Manual for Diagnosis and Guideline for the Treatment on the basis of EBM» (Juridical Foundation: the Endowment for Rheumatism of Japan, edited by OCHI Takahiro, 2004) и «Guideline for the Implementation of TNF-Inhibitory Therapy for Rheumatoid Arthritis (RA) (Revised Edition)», хотя выбираемые методики могут применяться в зависимости от типа используемых средств.
Сообщалось, что сфингозин-1-фосфат (S1P) действует одновременно как второй внутриклеточный мессенджер, а также как межклеточный медиатор; и что он также вовлечен в передачу информации посредством множества рецепторов G-белков конъюгатного типа, находящихся на поверхности клеточной мембраны (см. непатентный документ 1 и непатентный документ 3). В настоящее время известно 5 подтипов S1P-рецепторов: Edg-1, Edg-3, Edg-5, Edg-6 и Edg-8, которые называют также S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 и S1P5 соответственно. Соединения, демонстрирующие указанную активность агониста рецептора S1P, могут проявлять эффективность при значительном разнообразии заболеваний, и поэтому имеются сообщения о различных типах соединений, обладающих такой активностью.
Агонистами рецептора S1P, которые используются настоящим изобретением, могут также быть их фармацевтически приемлемые соли; ими также могут быть соединения, способные демонстрировать такую агонистическую активность за счет фосфорилирования ферментом сфингозин-киназы.
Частные примеры таких агонистов S1P-рецепторов включают соединения, раскрываемые в WO 03/029184, WO 03/029205, WO 04/026817, WO 04/074297, WO 05/044780, WO 08/018427 и WO 08/018447. Предпочтительными являются, например, соединения, представленные приведенной ниже общей формулой, а также их фармацевтически приемлемые соли.
(В приведенной выше общей формуле R1 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильной группой, фенильной группой, аралкильной группой (в частности, бензильной группой или ей подобной), низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, трифторметилокси-группой, фенокси-группой, которая может иметь заместитель, циклогексилметилокси-группой, аралкилокси-группой, которая может иметь заместитель, пиридилметилокси-группой, циннамилокси-группой, нафтилметилокси-группой, феноксиметильной группой, гидроксиметильной группой, гидроксиэтильной группой, низшей алкилтио-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфинильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфонильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группой, ацетильной группой, нитро-группой или циано-группой;
R2 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу или аралкилокси-группой;
R3 обозначает атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкокси-группой, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксильную группу, бензилокси-группу, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода или низшую алкилтио-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
R4 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиметильную группу, фенильную группу или аралкильную группу;
Х представляет собой О, S, SO или SO2;
Y представляет собой -CH2O-, -СН2-, -СН=СН-, -CH=CF-, -CH2CH2-, -CH2CFH-, -CH2CF2- или -CH(OH)CF2-; a
n представляет собой целое число от 1 до 4);
или соединение, представленное приведенной далее общей формулой, или его фармацевтически приемлемой солью.
(В приведенной выше общей формуле R1 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильной группой, фенильной группой, аралкильной группой (в частности, бензильной группой или ей подобной), низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, трифторметилокси-группой, фенокси-группой, которая может иметь заместитель, циклогексилметилокси-группой, аралкилокси-группой, которая может иметь заместитель, пиридилметилокси-группой, циннамилокси-группой, нафтилметилокси-группой, феноксиметильной группой, гидроксиметильной группой, гидроксиэтильной группой, низшей алкилтио-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфинильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфонильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группой, ацетильной группой, нитро-группой или циано-группой;
R2 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу или аралкилокси-группой;
R3 обозначает атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксильную группу, бензилокси-группу, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода или низшую алкилтио-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
R4 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкилтиометильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиметильную группу, фенильную группу или аралкильную группу;
R5 обозначает атом водорода или группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
Х представляет собой О, S, SO или SO2;
Y представляет собой -CH2O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH2CH2-, -CH2CFH-, -CH2CF2- или -CH(OH)CF2-; a
n представляет собой целое число от 1 до 4).
Агонист рецептора S1P обычно вводят пациенту системно или локально оральным или парентеральным путем, однако оральное введение предпочтительно, поскольку возможно ослабить нагрузку на пациента.
Доза агониста рецептора S1P может меняться в зависимости от различных факторов, таких как возраст, масса тела и симптомы конкретного пациента, а также терапевтического действия отдельного средства, способа его введения и варианта лечения. Однако агонист рецептора S1P в дозе от 0,1 мг до 1000 мг вводят взрослым от одного до нескольких раз в день при оральном способе введения, если же указанный агонист рецептора вводят парентерально, от одного до нескольких раз в день, то доза для взрослых составляет от 0,01 мг до 100 мг.
Если агонист рецептора S1P используют, например, как твердый препарат для внутреннего применения и как жидкий препарат для внутреннего применения, то используют оральный или инъекционный способ введения, а для парентерального введения используют препарат для наружного применения и суппозитории.
В настоящем изобретении примеры иммунных заболеваний включают: воспалительные заболевания кишечника, системную красную волчанку, болезнь Крона, нефротические синдромы, гломерулосклероз, гломерулонефрит, рассеянный склероз, тяжелая миастения, ревматоидный артрит, псориаз, аллергический контактный дерматит и атопический дерматит.
В настоящем изобретении термин «ремиссия» означает, что конкретное заболевание вылечено не полностью, но его симптомы (например боль, раздражение, воспалительная реакция) временно или окончательно ослаблены или исчезли.
Как обсуждалось выше, индукцию ремиссии иммунного заболевания можно достичь, используя на ранней стадии заболевания биологическое средство или агент ингибирования синтеза нуклеиновой кислоты, с последующей заменой указанного средства агонистом рецептора S1P, побочные эффекты которого после индукции ремиссии умеренны. Это делает возможным, таким образом, такое лечение иммунных заболеваний и/или предотвращение любого повторения симптомов болезни, которые имеют очень высокие эффекты, нечасто демонстрируют серьезные побочные эффекты и сопровождаются уменьшением нагрузки на пациента. В этом смысле термин «замена» означает, что агонист рецептора S1P используется или вводится пациенту вместо биологического средства или вместо агента, ингибирующего синтез нуклеиновой кислоты, и, следовательно, этот термин не включает одновременное применение комбинации биологического средства или агента, ингибирующего синтез нуклеиновой кислоты с агонистом рецептора S1P. Это так, потому что указанная замена делается для того, чтобы предотвратить возникновение любого побочного эффекта биологического средства или агента, ингибирующего синтез нуклеиновой кислоты. Иногда при замене биологического средства или агента, ингибирующего синтез нуклеиновой кислоты, агонистом рецептора S1P указанные средство или агент временно можно использовать в комбинации с агонистом рецептора S1P.
Таким образом, такое лечение способно не только подавить возникновение у пациента любого системного воспаления, но и подавить также развитие воспалительной реакции даже на том участке, на котором наблюдался или был выявлен симптом артрита.
Вне связи с любой частной теорией механизм действия агониста рецептора S1P в настоящем изобретении следует рассматривать следующим образом. В суставе с инфильтратом воспалительных клеток (типа сенсибилизированных Т-клеток и/или макрофагов) биологическое средство, которое способно подавлять возникновение любого воспаления, и агент, подавляющий синтез нуклеиновой кислоты (типа метотрексата) действуют на воспалительные клетки, которые проникают в сустав, и потому исключают эти клетки из внутреннего пространства сустава. Таким образом, предотвращается развитие воспаления, и, следовательно, возможно поддержание ремиссии. При достижении ремиссии у пациента и после него используемый в настоящем изобретении агонист рецептора S1P способен подавить любое проникновение воспалительных клеток внутрь сустава, и поэтому может поддерживать последующую ремиссию воспалительного процесса без применения биологического средства или агента, подавляющего синтез нуклеиновой кислоты. Другими словами, ремиссию воспалительного процесса можно эффективно поддерживать, используя агонист рецептора S1P, до тех пор, пока в суставе не возникнет такой инфильтрат воспалительных клеток.
Примеры
Более подробно настоящее изобретение будет описано далее со ссылкой на приведенные примеры, однако этими частными примерами оно не ограничивается.
Пример 1. Модель адъювант-индуцированного артрита крыс
В правые задние лапы женских особей 8-недельных крыс линии LEW/CrlCrlj делали подкожную инъекцию 0,05 мл (0,6 мг/особь) суспензии мертвых М. Butyricum (12 мг/мл) в жидком парафине, индуцируя таким образом артрит (нулевой день). Затем каждому испытуемому животному орально вводили 0,5 мл (на 100 г массы тела) каждого из растворов средства, приготовленного с использованием 0,5% метилцеллюлозы (0,5% МС). Группе контрольных животных с инъекцией адъюванта вводили только 0,5% МС. Каждому испытуемому животному вводили метотрексат (МТХ компании Sigma Company) (0,1 мг/кг), введение проводили один раз в сутки, ежедневно с 0 дня по 10 день. На 11 день и далее вплоть до 24 дня исследуемым животным вместо метотрексата вводили гидрохлорид (R)-2-амино-5-[2-хлор-4-(3-трифторметилфенилтио)фенил]-2-метил-1-пентанола (далее называется «соединение 1», (1 мг/кг). За развитием артрита наблюдали по следующей методике. Объемы правых и левых конечностей определяли на 0, 8, 11, 14, 18, 21 и 25 дни, для этого было использовано специальное измерительное устройство (МК-550 от компании Muromachi Machine, Co., Ltd.). Затем скорость увеличения объема задней конечности определяли для каждой правой и левой конечности каждого испытуемого животного. После этого приготовили морфологический образец (окрашенный эозин-гематоксилином) сустава от дистального конца берцовой кости до предплюсны для того, чтобы оценить степень инфильтрации воспалительных клеток внутри сустава.
При адъювант-индуцированном артрите на конечности обнаруживалось острое воспаление, поздняя стадия распространенная стадия которого происходила приблизительно в течение трех дней, а потом воспаление уменьшалось. Затем в течение приблизительно 1 дня возникало системное воспаление из-за системного иммунологического нарушения, в результате этого возникновение артрита наблюдалось на конечности, в которую не делали инъекцию, так же, как и на конечности, в которую инъекцию делали.
На конечности, в которую делали инъекцию, симптомы артрита вследствие инъекции адъюванта наблюдались на 8 день, а системное воспаление возникало на 11 день и позже; симптомы артрита продолжали нарастать (см. данные на фиг.1). В группе животных, которым для подавления начала артрита в период с 0 дня по 10 день вводили метотрексат, а затем его заменили соединением 1, развитие артрита было подавлено (см. данные на фиг.1).
На конечности, в которую не делали инъекции, симптомы артрита наблюдались, начиная приблизительно с 11 дня (см. данные на фиг.2). В группе животных, которым метотрексат вводили с 0 по 10 день, «запуск» артрита на конечности, в которые не делали инъекцию, был подавлены к 11 дню, однако при прекращении введения метотрексата артрит начался вновь (см. данные на фиг.2).
Таким образом было обнаружено, что метотрексат способен подавить возникновение и развитие артрита, но если введение метотрексата прекращалось, то артрит распространялся немедленно. Соединение 1 как агонист рецептора S1P способно поддерживать состояние после подавления метотрексатом симптомов артрита.
Фиг.1 представляется снимки морфологических тканей сустава от дистального конца берцовой кости до предплюсны. В группе контрольных животных, получивших инъекцию адъюванта в конечность, на 11 и на 25 день была обнаружена инфильтрация воспалительных клеток в сустав (см. фиг.3А и 3С соответственно). В группе животных, которым с 0 по 10 день вводили метотрексат, к 11 дню была подавлена любая инфильтрация воспалительных клеток в сустав (см. фиг.3В). Однако при прекращении введения метотрексата наблюдалась инфильтрация воспалительных клеток в сустав (см. фиг.3D). В группе животных, которым вначале с 0 по 10 день вводили метотрексат, подавляя, таким образом развитие артрита, а затем метотрексат заменили соединением 1, любая инфильтрация воспалительных клеток в сустав была подавлена (см. фиг.3Е).
В частности, было установлено, что даже в конечностях, не подвергшихся инъекции, любая инфильтрация воспалительных клеток в сустав подавлялась в той группе животных, которым вначале для подавления «запуска» артрита в период с 0 по 10 день вводили метотрексат, а затем метотрексат был заменен соединением 1.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение обеспечивает способ поддержания индуцированной ремиссии иммунного заболевания, который может ослабить или уменьшить любой побочный эффект, а также нагрузку, испытываемую страдающим от артрита пациентом.
Claims (4)
1. Способ поддержания индуцированной ремиссии ревматоидного артрита путем введения метотрексата, включающий замену метотрексата на соединение, представленное одной из следующих Формул 1 и 2, после того как, ремиссия ревматоидного артрита была индуцирована метотрексатом,
в которых R1 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильной группой, фенильной группой, аралкильной группой, низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, трифторметил-окси-группой, фенокси-группой, которая может иметь заместитель, циклогексилметилокси-группой, аралкилокси-группой, которая может иметь заместитель, пиридилметилокси-группой, циннамилокси-группой, нафтилметилокси-группой, феноксиметильной группой, гидроксиметильной группой, гидрокси-этильной группой, низшей алкилтио-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфинильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфонильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группой, ацетильной группой, нитро-группой или циано-группой;
R2 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу или аралкилокси-группой;
R3 обозначает атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксильную группу, бензилокси-группу, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода или низшую алкилтио-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
R4 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиметильную группу, фенильную группу или аралкильную группу;
R5 обозначает атом водорода или группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
X представляет собой О, S, SO или SO2;
Y представляет собой -CH2O-, -СН2-, -СН=СН-, -CH=CF-, -СН2СН2-, -CH2CFH-, -CH2CF2- или -CH(OH)CF2-; и
n представляет собой целое число от 1 до 4;
или его фармацевтически приемлемой солью.
в которых R1 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильной группой, фенильной группой, аралкильной группой, низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, трифторметил-окси-группой, фенокси-группой, которая может иметь заместитель, циклогексилметилокси-группой, аралкилокси-группой, которая может иметь заместитель, пиридилметилокси-группой, циннамилокси-группой, нафтилметилокси-группой, феноксиметильной группой, гидроксиметильной группой, гидрокси-этильной группой, низшей алкилтио-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфинильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфонильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группой, ацетильной группой, нитро-группой или циано-группой;
R2 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу или аралкилокси-группой;
R3 обозначает атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксильную группу, бензилокси-группу, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода или низшую алкилтио-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
R4 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиметильную группу, фенильную группу или аралкильную группу;
R5 обозначает атом водорода или группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
X представляет собой О, S, SO или SO2;
Y представляет собой -CH2O-, -СН2-, -СН=СН-, -CH=CF-, -СН2СН2-, -CH2CFH-, -CH2CF2- или -CH(OH)CF2-; и
n представляет собой целое число от 1 до 4;
или его фармацевтически приемлемой солью.
2. Способ по п.1, в котором указанные соединения представляют собой гидрохлорид (R)-2-амино-5-[2-хлор-4-(3-трифторметилфенилтио)фенил]-2-метил-1-пентанола.
3. Применение соединения, представленного одной из следующих Формул 1 и 2, для приготовления средства поддержания индуцированной ремиссии ревматоидного артрита, индуцированной введением метотрексата:
в которых R1 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильной группой, фенильной группой, аралкильной группой, низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, трифторметил-окси-группой, фенокси-группой, которая может иметь заместитель, циклогексилметилокси-группой, аралкилокси-группой, которая может иметь заместитель, пиридилметилокси-группой, циннамилокси-группой, нафтилметилокси-группой, феноксиметильной группой, гидроксиметильной группой, гидрокси-этильной группой, низшей алкилтио-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфинильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфонильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группой, ацетильной группой, нитро-группой или циано-группой;
R2 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу или аралкилокси-группой;
R3 обозначает атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксильную группу, бензилокси-группу, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода или низшую алкилтио-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
R4 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиметильную группу, фенильную группу или аралкильную группу;
R5 обозначает атом водорода или группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
X представляет собой О, S, SO или SO2;
Y представляет собой -CH2O-, -СН2-, -СН=СН-, -CH=CF-, -СН2СН2-, -CH2CFH-, -CH2CF2- или -CH(OH)CF2-; и
n представляет собой целое число от 1 до 4;
или его фармацевтически приемлемой солью.
в которых R1 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильной группой, фенильной группой, аралкильной группой, низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, трифторметил-окси-группой, фенокси-группой, которая может иметь заместитель, циклогексилметилокси-группой, аралкилокси-группой, которая может иметь заместитель, пиридилметилокси-группой, циннамилокси-группой, нафтилметилокси-группой, феноксиметильной группой, гидроксиметильной группой, гидрокси-этильной группой, низшей алкилтио-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфинильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилсульфонильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группой, ацетильной группой, нитро-группой или циано-группой;
R2 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены атомом галогена, низшей алкокси-группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу или аралкилокси-группой;
R3 обозначает атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксильную группу, бензилокси-группу, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода или низшую алкилтио-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
R4 обозначает атом водорода, атом галогена, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкоксиметильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиметильную группу, фенильную группу или аралкильную группу;
R5 обозначает атом водорода или группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
X представляет собой О, S, SO или SO2;
Y представляет собой -CH2O-, -СН2-, -СН=СН-, -CH=CF-, -СН2СН2-, -CH2CFH-, -CH2CF2- или -CH(OH)CF2-; и
n представляет собой целое число от 1 до 4;
или его фармацевтически приемлемой солью.
4. Применение соединений по п.3, в котором указанные соединения представляют собой гидрохлорид (R)-2-амино-5-[2-хлор-4-(3-трифторметилфенилтио)фенил]-2-метил-1-пентанола.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008131634 | 2008-05-20 | ||
| JP2008-131634 | 2008-05-20 | ||
| PCT/JP2009/059176 WO2009142195A1 (ja) | 2008-05-20 | 2009-05-19 | 寛解導入維持剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010147292A RU2010147292A (ru) | 2012-06-27 |
| RU2505288C2 true RU2505288C2 (ru) | 2014-01-27 |
Family
ID=41340128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010147292/15A RU2505288C2 (ru) | 2008-05-20 | 2009-05-19 | Средства поддержания индуцированной ремиссии |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110152275A1 (ru) |
| EP (1) | EP2305305A4 (ru) |
| JP (1) | JPWO2009142195A1 (ru) |
| KR (1) | KR20110010638A (ru) |
| CN (1) | CN102123735A (ru) |
| AU (1) | AU2009250509A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0908638A2 (ru) |
| CA (1) | CA2724592A1 (ru) |
| CO (1) | CO6280501A2 (ru) |
| IL (1) | IL209441A0 (ru) |
| MA (1) | MA32593B1 (ru) |
| MX (1) | MX2010012676A (ru) |
| MY (1) | MY154685A (ru) |
| NZ (1) | NZ589412A (ru) |
| RU (1) | RU2505288C2 (ru) |
| SG (1) | SG191598A1 (ru) |
| TW (1) | TW201000109A (ru) |
| WO (1) | WO2009142195A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201008340B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009099174A1 (ja) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029184A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ether derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
| WO2005044780A1 (ja) * | 2003-11-10 | 2005-05-19 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤 |
| EP1548003A1 (en) * | 2002-09-19 | 2005-06-29 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino alcohol derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
| WO2006009092A1 (ja) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法 |
| WO2006041015A1 (ja) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| US20060160771A1 (en) * | 2003-02-18 | 2006-07-20 | Yasushi Kohno | Aminophosphonic acid derivatives, addition salts thereof and sip receptor modulators |
| JP2007169194A (ja) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ジオキサフォスフォリナン誘導体とその付加塩及びスフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ１，ｓ１ｐ４）受容体作動薬 |
| WO2007091501A1 (ja) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ２－アミノ－１，３－プロパンジオール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤又は炎症性腸疾患の治療方法 |
| WO2008018447A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoalcohol derivative and immunosuppressant containing the same as active ingredient |
| WO2008018427A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminophosphoric acid ester derivative and s1p receptor modulator containing the same as active ingredient |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1329372C (zh) * | 2001-09-27 | 2007-08-01 | 杏林制药株式会社 | 二芳基硫醚衍生物及其加成盐和免疫抑制剂 |
| CN102526079B (zh) * | 2002-09-24 | 2014-06-18 | 诺华股份有限公司 | 治疗脱髓鞘疾病的鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂 |
| CN102600472A (zh) * | 2004-11-29 | 2012-07-25 | 诺瓦提斯公司 | S1p受体激动剂的剂量方案 |
| MX2008003170A (es) * | 2005-09-09 | 2008-03-18 | Novartis Ag | Tratamiento de enfermedades autoinmunes. |
| PL1932522T3 (pl) * | 2005-10-07 | 2012-09-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Środek terapeutyczny do leczenia choroby wątroby zawierający jako składnik czynny pochodną 2-amino-1,3-propanodiolu |
| JP2010513283A (ja) * | 2006-12-15 | 2010-04-30 | アボット・ラボラトリーズ | 新規なオキサジアゾール化合物 |
| WO2008099781A1 (ja) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアルコール誘導体を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤 |
| JP2008231027A (ja) * | 2007-03-20 | 2008-10-02 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | アミノアルコール誘導体及びそれらを有効成分とする免疫抑制剤 |
| JP2008239546A (ja) * | 2007-03-27 | 2008-10-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | アミノアルコール誘導体及びそれらを有効成分とする免疫抑制剤 |
-
2009
- 2009-05-19 TW TW098116514A patent/TW201000109A/zh unknown
- 2009-05-19 RU RU2010147292/15A patent/RU2505288C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-05-19 SG SG2013039755A patent/SG191598A1/en unknown
- 2009-05-19 AU AU2009250509A patent/AU2009250509A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-19 KR KR1020107028421A patent/KR20110010638A/ko not_active Withdrawn
- 2009-05-19 NZ NZ589412A patent/NZ589412A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-05-19 CA CA2724592A patent/CA2724592A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-19 EP EP09750557A patent/EP2305305A4/en not_active Withdrawn
- 2009-05-19 MX MX2010012676A patent/MX2010012676A/es unknown
- 2009-05-19 WO PCT/JP2009/059176 patent/WO2009142195A1/ja not_active Ceased
- 2009-05-19 US US12/993,187 patent/US20110152275A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-19 BR BRPI0908638A patent/BRPI0908638A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-05-19 CN CN2009801289158A patent/CN102123735A/zh active Pending
- 2009-05-19 MY MYPI2010005382A patent/MY154685A/en unknown
- 2009-05-19 JP JP2010513022A patent/JPWO2009142195A1/ja not_active Ceased
-
2010
- 2010-11-18 IL IL209441A patent/IL209441A0/en unknown
- 2010-11-19 ZA ZA2010/08340A patent/ZA201008340B/en unknown
- 2010-12-17 CO CO10158973A patent/CO6280501A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-20 MA MA33443A patent/MA32593B1/fr unknown
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029184A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ether derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
| EP1431275A1 (en) * | 2001-09-27 | 2004-06-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ether derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
| EP1548003A1 (en) * | 2002-09-19 | 2005-06-29 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino alcohol derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
| US20060160771A1 (en) * | 2003-02-18 | 2006-07-20 | Yasushi Kohno | Aminophosphonic acid derivatives, addition salts thereof and sip receptor modulators |
| WO2005044780A1 (ja) * | 2003-11-10 | 2005-05-19 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤 |
| WO2006009092A1 (ja) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法 |
| WO2006041015A1 (ja) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| JP2007169194A (ja) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ジオキサフォスフォリナン誘導体とその付加塩及びスフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ１，ｓ１ｐ４）受容体作動薬 |
| WO2007091501A1 (ja) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ２－アミノ－１，３－プロパンジオール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤又は炎症性腸疾患の治療方法 |
| WO2008018447A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoalcohol derivative and immunosuppressant containing the same as active ingredient |
| WO2008018427A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminophosphoric acid ester derivative and s1p receptor modulator containing the same as active ingredient |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| GOETZL EJ et al. Regulation of immunity by lysosphingolipids and G protein - couled receptors. The Journal of clinical Investigation 2004 Dec. v.l 14, No. 11, § S1P receptors in animal models of disease, [он- лайн] [найдено 2012-12-27] Найдено из Интернет: URL<jci.org. * |
| VAN DER HELM-VAN MIL A.HM et al. Aspects of early arthritis. Defenition of desease state in early arthritis: remission versus minimal disease activity. Arthritis Research & Therapy 2006,8:216 [он-лайн] [найдено 2012-07-13] (Найдено из Интернет: arthritis-research.com/content/8/4/216). * |
| VAN DER HELM-VAN MIL A.HM et al. Aspects of early arthritis. Defenition of desease state in early arthritis: remission versus minimal disease activity. Arthritis Research & Therapy 2006,8:216 [он-лайн] [найдено 2012-07-13] (Найдено из Интернет: arthritis-research.com/content/8/4/216). GOETZL EJ et al. Regulation of immunity by lysosphingolipids and G protein - couled receptors. The Journal of clinical Investigation 2004 Dec. v.l 14, № 11, § S1P receptors in animal models of disease, [он- лайн] [найдено 2012-12-27] Найдено из Интернет: URL<jci.org. * |
| YOSHIAKI NISHIOKA et al. Changing misoribine administration from three divided doses to one single dose induced remission of relapsed membranous nephropaty. Nephrol Dial Transplant 2006 (21):2337-2338. * |
| Д.Г. ГРЭХАМ-СМИТ и др. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. - М.: Медицина 2000, с.654-655 статья «Метотрексат». * |
| КАРАТЕЕВ Д.Е. Современные возможности достижения клинической ремиссии при ревматоидном артрите. Трудный пациент 2007 No.11 [он-лайн] [найдено 2012-12-27] Найдено из Интернет: URL<t-pagient.ru/archive/tr11-2007/tr11-2007 369.html. * |
| КАРАТЕЕВ Д.Е. Современные возможности достижения клинической ремиссии при ревматоидном артрите. Трудный пациент 2007 №11 [он-лайн] [найдено 2012-12-27] Найдено из Интернет: URL<t-pagient.ru/archive/tr11-2007/tr11-2007 369.html. * |
| Реферат [он-лайн] [найдено 2012-12-27] (Найдено из базы данных PatSearch). JP 2007169194 А Реферат [он-лайн] [найдено 2012-12-27] (Найдено из базы данных Esp@cenet). YOSHIAKI NISHIOKA et al. Changing misoribine administration from three divided doses to one single dose induced remission of relapsed membranous nephropaty. Nephrol Dial Transplant 2006 (21):2337-2338. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA32593B1 (fr) | 2011-09-01 |
| CN102123735A (zh) | 2011-07-13 |
| CA2724592A1 (en) | 2009-11-26 |
| ZA201008340B (en) | 2011-08-31 |
| EP2305305A1 (en) | 2011-04-06 |
| KR20110010638A (ko) | 2011-02-01 |
| AU2009250509A1 (en) | 2009-11-26 |
| TW201000109A (en) | 2010-01-01 |
| JPWO2009142195A1 (ja) | 2011-09-29 |
| MX2010012676A (es) | 2011-05-10 |
| EP2305305A4 (en) | 2013-02-13 |
| SG191598A1 (en) | 2013-07-31 |
| NZ589412A (en) | 2012-11-30 |
| AU2009250509A8 (en) | 2011-05-12 |
| WO2009142195A1 (ja) | 2009-11-26 |
| IL209441A0 (en) | 2011-01-31 |
| US20110152275A1 (en) | 2011-06-23 |
| BRPI0908638A2 (pt) | 2015-10-06 |
| RU2010147292A (ru) | 2012-06-27 |
| CO6280501A2 (es) | 2011-05-20 |
| MY154685A (en) | 2015-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11191749B2 (en) | Pharmaceutical compositions for combination therapy | |
| JP7479278B2 (ja) | Ａｃｃ阻害剤を含む併用療法 | |
| US7781617B2 (en) | Effective use method of medicaments and method of preventing expression of side effect | |
| EP2538978B1 (en) | Use of an ep4 receptor antagonist in the treatment of allergic contact dermatitis and psoriasis | |
| KR101848121B1 (ko) | 통풍 발열의 치료법 | |
| Collino et al. | The selective PPARγ antagonist GW9662 reverses the protection of LPS in a model of renal ischemia-reperfusion | |
| JP5116476B2 (ja) | ２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体を有効成分とする肝臓疾患治療剤および肝臓疾患治療方法 | |
| CA2753330A1 (en) | Uses of nk receptor antagonists | |
| RU2505288C2 (ru) | Средства поддержания индуцированной ремиссии | |
| US7862812B2 (en) | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions | |
| KR20240073926A (ko) | 간 용적을 감소시키기 위한 레스메티롬 | |
| KR101324451B1 (ko) | 면역 조절제 활성을 갖는 화합물 | |
| TWI691331B (zh) | 脂質異常症治療劑 | |
| HK1155660A (en) | Agent for induction/maintenance of remission | |
| US20240277718A1 (en) | Use of istradefillin to reduce organ fibrosis | |
| HK1198467A1 (en) | Treatment of type 2 diabetes with fty720 | |
| WO2020175597A1 (ja) | 組織線維化による疾患の予防又は治療のための医薬 | |
| JP2017114816A (ja) | 止痒剤 | |
| JP6192142B2 (ja) | 痛風発赤の治療方法 | |
| CA3032630C (en) | Agent for treatment of pbc | |
| HK1178088B (en) | Use of an ep4 receptor antagonist in the treatment of allergic contact dermatitis and psoriasis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150520 |