JP2002053575A

JP2002053575A - アミノアルコ−ル類

Info

Publication number: JP2002053575A
Application number: JP2000240721A
Authority: JP
Inventors: Takehide Nishi; 剛秀西; Toshiyasu Takemoto; 利泰竹元; Futoshi Nara; 太奈良; Ryuichi Shimozato; 隆一下里
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2000-08-09
Filing date: 2000-08-09
Publication date: 2002-02-19

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、優れた免疫抑制作用を有するアミノ
アルコール類、その薬理上許容される塩、そのエステル
又はその他の誘導体に関する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】 [式中、Ｒ¹及びＲ²は、水素原子、アミノ基の保護基；
Ｒ³は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基；Ｒ⁴は、低級
アルキル基；Ｘは、エチレン基；Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素原
子、置換基群ａから選択される基；ｍは１乃至９の整
数；ｎは１乃至６の整数を示す。］を有するアミノアル
コール類、その薬理上許容される塩、そのエステル又は
その他の誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた免疫抑制作
用を有するアミノアルコール類に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、リウマチやその他の自己免疫疾患
等の免疫関連病の治療においては、異常な免疫反応によ
って生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬
が使用されてきた。しかしながらこれらは対症療法であ
り根本的治療法ではない。

【０００３】また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫
系の異常が関与することは報告されているが［Kidney
International, 51, 94(1997);Journal of Immunol
ogy,157, 4691(1996)］、その異常を改善するような薬
剤の開発には至っていない。

【０００４】一方、免疫応答を抑制する方法の開発は、
臓器及び細胞移植における拒絶反応を防いだり、種々の
自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要であ
る。

【０００５】しかしながら、シクロスポリンＡ（Ｃｓ
Ａ）やタクロリムス（ＴＲＬ）等の従来知られている免
疫抑制剤は、腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知
られており、そのような副作用を軽減するために、ステ
ロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきた
が、必ずしも副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果
を発揮するには至っていないのが現状である。

【０００６】このような背景から、毒性が低く、優れた
免疫抑制作用を有する化合物を見出すことが試みられて
いる。本願発明の先行技術としては、以下のものがあ
る。（１）ＷＯ９４／０８９４３（ＥＰ６２７４０６）本公報には、以下一般式（ａ）

【０００７】

【化４】

【０００８】［上記化合物（ａ）において、Ｒは置換基
を有してもよい直鎖または分岐鎖状の炭素鎖｛当該鎖中
に、二重結合、三重結合、酸素、硫黄、−Ｎ（Ｒ⁶）−
（式中、Ｒ⁶は水素）、置換基を有してもよいアリ−レ
ン、置換基を有してもよいヘテロアリ−レンを有しても
よく、当該鎖端に、置換基を有してもよいアリ−ル、置
換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有しても
よいヘテロアリ−ルを有してよい。｝であり、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、同一または異なって、水素、アルキ
ルである。］を有する化合物が，免疫抑制剤として開示
されている。

【０００９】かかる先行技術の上記化合物（ａ）は、必
須の置換基として、２つのオキシメチル基（−ＣＨ₂Ｏ
Ｒ⁴及び−ＣＨ₂ＯＲ⁵）を有するが、本発明の化合物は
対応する基として、−ＣＨ₂ＯＲ³基と低級アルキル基を
有している点で上記化合物（ａ）と相違する。

【００１０】本公報には、本発明の化合物（Ｉ）の構造
と類似するような構造を有する化合物は、具体的に全く
開示されておらず、本発明の化合物（Ｉ）の構造と最も
近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、以下のよ
うな化合物しか開示されていない。

【００１１】

【化５】

【００１２】（２）ＷＯ９６／０６０６８本公報には、以下一般式（ｂ）

【００１３】

【化６】

【００１４】［上記化合物（ｂ）において、Ｒ¹、Ｒ²及
びＲ³は、水素原子等であり、Ｗは、水素原子、アルキ
ル基等であり、Ｚは、単結合又はアルキレン基であり、
Ｘは、水素原子又はアルコキシ基であり、Ｙは、水素原
子、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア
ミノ、アシルアミノ基等を示す。」を有する化合物が、
免疫抑制剤として開示されている。

【００１５】上記化合物（ｂ）は、基本骨格中フェニル
基を必須としているが、本発明の化合物（Ｉ）は、対応
する基がヘテロ環であるチオフェン基である点で、上記
化合物（ｂ）と相違する。

【００１６】更に本公報には、本発明の化合物（Ｉ）の
構造と類似するような構造を有する化合物は、具体的に
全く開示されておらず、本発明の化合物（Ｉ）の構造と
最も近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、以下
のような化合物しか開示されていない。

【００１７】

【化７】

【００１８】（３）ＷＯ９８／４５２４９本公報には、以下一般式（ｃ）

【００１９】

【化８】

【００２０】［上記化合物（ｃ）において、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は異なって、水素又はアシル基であ
る。］を有する化合物が、免疫抑制剤として開示されて
いる。上記化合物（ｃ）は、必須の置換基として、２つ
のオキシメチル基（−ＣＨ₂ＯＲ³及び−ＣＨ₂ＯＲ⁴）を
有するが、本発明の化合物は対応する基として、−ＣＨ
₂ＯＲ³基と低級アルキル基を有している点で上記化合物
（ｃ）と相違する。また、上記化合物（ｃ）は、基本骨
格中−（ＣＨ₂）₂−基と−ＣＯ−（ＣＨ₂）₄−基の間に
フェニル基を必須の基としているが、本発明の化合物
（Ｉ）は、対応する基がヘテロ環であるチオフェン基で
ある点でも、上記化合物（ｃ）と相違する。

【００２１】また、上記化合物（ｃ）は、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ₂）₄−基の必須の置換基としてフェニル基を鎖端に有
するが、本発明の化合物（Ｉ）は、対応する基としてシ
クロアルキル基、複素環基を有し得る点でも相違する。

【００２２】更に本公報には、本発明の化合物（Ｉ）の
構造と類似するような構造を有する化合物は、具体的に
全く開示されておらず、本発明の化合物（Ｉ）の構造と
最も近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、以下
のような化合物しか開示されていない。

【００２３】

【化９】

【００２４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、免疫抑
制作用を有する誘導体について鋭意研究を行った結果、
アミノアルコール類が、毒性が低く優れた免疫抑制作用
を有することを見出し、本発明を完成した。

【００２５】

【課題を解決するための手段】（１）本発明のアミノ
アルコール類は、下記一般式（Ｉ）を有する。

【００２６】

【化１０】

【００２７】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なっ
て、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ³は、水
素原子又はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ⁴は、低級
アルキル基を示し、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なって、
水素原子又は置換基群ａから選択される基を示し、Ｘ
は、エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、式−Ｄ−
ＣＨ₂−を有する基（式中、Ｄは、カルボニル基、式−
ＣＨ（ＯＨ）−を有する基、酸素原子、硫黄原子又は窒
素原子を示す。）、アリール基又は置換基群ａから選択
される基で１乃至３個置換されたアリ−ル基を示し、ｎ
は１乃至９の整数を示し、ｎは１乃至６の整数を示
す。］を有する化合物、その薬理上許容される塩、その
エステル、又は、その他の誘導体。＜置換基群ａ＞ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
ヒドロキシ基、低級脂肪族アシル基、アミノ基、モノ−
低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、低
級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基。

【００２８】好適には、（２）式（Ｉａ）又は（Ｉ
ｂ）

【００２９】

【化１１】

【００３０】

【化１２】

【００３１】を有する化合物、（３）式（Ｉａ）を有
する化合物、（４）Ｒ¹及びＲ²が、水素原子、低級ア
ルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基
又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換され
たアラルキルオキシカルボニル基である化合物、（５）
Ｒ¹及びＲ²が、水素原子である化合物、（６）Ｒ³
が、水素原子、低級アルキル基、低級脂肪族アシル基、
芳香族アシル基又は置換基群ａから選択される基で１乃
至３個置換された芳香族アシル基である化合物、（７）
Ｒ³が、水素原子である化合物、（８）Ｒ⁴が、Ｃ₁
−Ｃ₄アルキル基である化合物、（９）Ｒ⁴が、Ｃ₁−
Ｃ₂アルキル基である化合物、（１０）Ｒ⁴が、メチル
基である化合物、（１１）ｎが、２又は３である化合
物、（１２）ｎが、２である化合物、（１３）Ｘ
が、エチレン基、エチニレン基、アリール基又は置換基
群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリ−ル
基である化合物、（１４）Ｘが、エチレン基である化
合物、（１５）Ｘが、エチニレン基である化合物、
（１６）Ｘが、アリール基又は置換基群ａから選択さ
れる基で１乃至３個置換されたアリ−ル基である化合
物、（１７）Ｘが、アリール基である化合物、（１
８）Ｘが、フェニル基である化合物、（１９）ｍ
が、３乃至７の整数である化合物、（２０）ｍが、４
乃至５の整数である化合物、（２１）Ｒ⁵及びＲ⁶が、
同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基又
は低級アルキルチオ基である化合物，（２２）Ｒ⁵及
びＲ⁶が、水素原子である化合物，（２３）下記より
選択されるいずれか１つの化合物。 2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ヘキサ-1-イニル)チオフェン
-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-[5-
(ヘプタ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オー
ル、2-アミノ-2-メチル-4-[5-(オクト-1-イニル)チオフ
ェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-
[5-(ノナ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オー
ル、2-アミノ-2-メチル-4-（5-ヘキシルチオフェン-2-
イル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-（5-ヘ
プチルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、2-アミノ
-2-メチル-4-（5-オクチルチオフェン-2-イル）ブタン-
1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-（5-ノニルチオフェン
-2-イル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-（5-
ヘキサノイルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、2-
アミノ-2-メチル-4-（5-ヘプタノイルチオフェン-2-イ
ル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-（5-オク
タノイルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、2-アミ
ノ-2-メチル-4-（5-ノナノイルチオフェン-2-イル）ブ
タン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ヘキサ-1-イ
ニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2
-エチル-4-[5-(ヘプタ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブ
タン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-[5-(オクト-1-イ
ニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2
-エチル-4-[5-(ノナ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタ
ン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-（5-ヘキシルチオ
フェン-2-イル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-
4-（5-ヘプチルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、
2-アミノ-2-エチル-4-（5-オクチルチオフェン-2-イ
ル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-（5-ノニ
ルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-
エチル-4-（5-ヘキサノイルチオフェン-2-イル）ブタン
-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-（5-ヘプタノイルチ
オフェン-2-イル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチ
ル-4-（5-オクタノイルチオフェン-2-イル）ブタン-1-
オール、及び2-アミノ-2-エチル-4-（5-ノナノイルチオ
フェン-2-イル）ブタン-1-オールを挙げることができ
る。

【００３２】上記式中、Ｘの定義における「アリ−ル
基」及び「置換基群ａから選択される基で１乃至３個置
換されたアリ−ル基」のアリ−ル部分は、例えば、フェ
ニル、インデニル、ナフチルのような炭素数６乃至１０
個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフ
ェニル又はナフチル基であり、最も好適にはフェニル基
である。

【００３３】上記式中、置換基群ａの定義における「ハ
ロゲン原子」は、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり、
好適には、弗素原子又は塩素原子であり、最も好適には
弗素原子である。

【００３４】上記式中、Ｒ⁴及び置換基群ａの定義にお
ける「低級アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチ
ルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、
３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、
１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１
−エチルブチル、２−エチルブチル基のような炭素数１
乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には
Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、更に好適にはＣ₁−Ｃ₂アル
キル基であり、最も好適にはメチル基である。

【００３５】上記式中、置換基群ａの定義における「ハ
ロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」に
ハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオ
ロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジク
ロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロ
エチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フ
ルオロエチル、２−ヨ−ドエチル、３−クロロプロピ
ル、４−フルオロブチル、６−ヨ−ドヘキシル、２，２
−ジブロモエチル基のようなハロゲＣ₁−Ｃ₆ノアルキル
基であり、であり、好適にはハロゲＣ₁−Ｃ₄ノアルキル
基であり、更に好適にはハロゲノＣ₁−Ｃ₂アルキル基で
あり、最も好適にはトリフルオロメチル基である。

【００３６】上記式中、置換基群ａの定義における「低
級アルコキシ基」は、前記「低級アルキル基」が酸素原
子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペ
ントキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキ
シ、２−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシル
オキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキ
シ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキ
シ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブト
キシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブ
トキシ、２，３−ジメチルブトキシ基のような炭素数１
乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適に
はＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基であり、更に好適にはＣ₁−Ｃ₂
アルコキシ基であり、最も好適にはメトキシ基である。

【００３７】上記式中、置換基群ａの定義における「低
級アルキルチオ基」は、前記「低級アルキル基」が硫黄
原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペ
ンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチ
オ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、４−メチルペン
チルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチ
ルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチ
ルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−
ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、
２，３−ジメチルブチルチオ基のような炭素数１乃至６
個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、好適にはＣ
₁−Ｃ₄アルキルチオ基であり、更に好適にはＣ₁−Ｃ₂ア
ルキルチオ基であり、最も好適にはメチルチオ基であ
る。

【００３８】上記式中、置換基群ａの定義における「低
級アルコキシカルボニル基」は、前記「低級アルコキシ
基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、
イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボ
ニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチル
ペントキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニ
ル、３，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジ
メチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシ
カルボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、
１，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，３−ジメチ
ルブトキシカルボニル基のような炭素数１乃至７個の直
鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基であり、好適には
Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基であり、更に好適には
Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシカルボニル基であり、最も好適には
メトキシカルボニル基である。

【００３９】上記式中、置換基群ａの定義における「低
級脂肪族アシル基」は、水素原子又は飽和若しくは不飽
和の鎖状炭化水素基がカルボニル基に結合した基を示
し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル、
クロトノイル基のような炭素数１乃至７個の直鎖又は分
枝鎖低級脂肪族アシル基であり、好適にはＣ₁−Ｃ₄低級
脂肪族アシル基であり、更に好適にはアセチル又はプロ
ピオニル基であり、最も好適にはアセチル基である。

【００４０】上記式中、置換基群ａの定義における「モ
ノ−低級アルキルアミノ基」は、前記「低級アルキル
基」が１個アミノ基に結合した前述したものと同意義を
示し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペン
チルアミノ、イソペンチルアミノ、２−メチルブチルア
ミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミ
ノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、４−メチル
ペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチ
ルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３，３
−ジメチルブチルアミノ、２，２−ジメチルブチルアミ
ノ、１，１−ジメチルブチルアミノ、１，２−ジメチル
ブチルアミノ、１，３−ジメチルブチルアミノ、２，３
−ジメチルブチルアミノ、２−エチルブチルアミノ基の
ような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖モノ−低級ア
ルキルアミノ基であり、好適にはモノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ルアミノ基であり、更に好適にはモノ−Ｃ₁−Ｃ₂アルキ
ルアミノ基であり、最も好適にはメチルアミノ基であ
る。

【００４１】上記式中、置換基群ａの定義における「ジ
−低級アルキルアミノ基」は、前記「低級アルキル基」
が２個アミノ基に結合した基を示し、例えば、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルア
ミノ、ジヘキシルアミノ基であり、好適にはジ−Ｃ₁−
Ｃ₄アルキルアミノ基のような炭素数１乃至６個の直鎖
又は分枝鎖ジ−低級アルキルアミノ基であり、更に好適
にはジ−Ｃ₁−Ｃ₂アルキルアミノ基であり、最も好適に
はジメチルアミノ基である。

【００４２】上記式中、置換基群ａの定義における「低
級脂肪族アシルアミノ基」は、上記「低級脂肪族アシル
基」がアミノ基に結合した基を示し、例えば、ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソ
バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミ
ノ、アクリロイルアミノ、メタクリロイルアミノ、クロ
トノイルアミノ基のような炭素数１乃至７個の直鎖又は
分枝鎖低級脂肪族アシルアミノ基であり、好適には、ア
セチルアミノ又はプロピオニルアミノ基であり、最も好
適にはアセチルアミノ基である。

【００４３】上記式中、Ｒ¹及びＲ²の定義における「ア
ミノ基の保護基」とは、有機合成化学の分野で一般的に
使用されるアミノ基の保護基を意味し、例えば、前記
「低級アルキル基」；前記「低級脂肪族アシル基」、ク
ロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級脂肪族
アシル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシで
置換された低級脂肪族アシル基などの「脂肪族アシル
類」；ベンゾイル、１−インダンカルボニル、２−イン
ダンカルボニル、１−若しくは２−ナフトイルのような
アリールカルボニル基、４−クロロベンゾイル、４−フ
ルオロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル
基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイ
ルのような低級アルキルで置換されたアリールカルボニ
ル基、４−アニソイルのような低級アルコキシで置換さ
れたアリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２
−ニトロベンゾイルのようなニトロで置換されたアリー
ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイ
ルのような低級アルコキシカルボニルで置換されたアリ
ールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなア
リールで置換されたアリールカルボニル基などの「芳香
族アシル類」；前記「低級アルコキシカルボニル基」、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリ
メチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲンまた
はトリ低級アルキルシリルで置換された低級アルコキシ
カルボニル基などの「アルコキシカルボニル類」；ビニ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような
「アルケニルオキシカルボニル類」；ベンジルオキシカ
ルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ような置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換さ
れたアラルキルオキシカルボニル基などの「アラルキル
オキシカルボニル類」；トリメチルシリル、トリエチル
シリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−
ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなト
リ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジ
フェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリ
ル、フェニルジイソプロピルシリルのようなアリールま
たはアリールと低級アルキルとでトリ置換されたシリル
基などの「シリル類」；ベンジル、フェネチル、３−フ
ェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメ
チル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナ
フチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのよう
な１〜３個のアリール基で置換された低級アルキル基、
４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジ
ル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベ
ンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−
ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベン
ジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−
シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフ
ェニル）メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低
級アルコキシ、ニトロ、ハロまたはシアノでアリール環
が置換された１〜３個のアリール基で置換された低級ア
ルキル基などの「アラルキル類」；ならびにＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベ
ンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、
５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−
クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンの
ような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」
が包含され、好適には、低級アルコキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基又は置換基群ａから選択
される基で１乃至３個置換されたアラルキルオキシカル
ボニル基である。

【００４４】Ｒ³の定義における「水酸基の保護基」と
は、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような
化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」、
及び、「生体内で加水分解のような生物学的方法により
開裂し得る保護基」を示す。

【００４５】そのような「反応における保護基」として
は、例えば、前記「低級アルキル基」；前記「脂肪族ア
シル類」；前記「芳香族アシル類」；テトラヒドロピラ
ン-2−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン-2−イル、
４−メトキシテトラヒドロピラン-4−イル、テトラヒド
ロチオピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロチオ
ピラン-4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル類」；テトラヒドロフラン-2−
イル、テトラヒドロチオフラン-2−イルのような「テト
ラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル類」；
前記「シリル類」；メトキシメチル、1,１−ジメチル-1
−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキ
シメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキ
シエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコ
キシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチ
ル、ビス(2−クロロエトキシ) メチルのようなハロゲノ
低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１
−エトキシエチル、１−( イソプロポキシ) エチルのよ
うな低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロ
ロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル
類」；前記「アラルキル類」；前記「アルコキシカルボ
ニル類」；前記「アルケニルオキシカルボニル類」；前
記「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることがで
きる。

【００４６】一方、「生体内で加水分解のような生物学
的方法により開裂し得る保護基」としては、例えば、エ
チルカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、ジメチルアミノアセチルキシメチル、１−アセトキ
シエチルのようなアシルオキシアルキル類；１−（メト
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルのような１−
（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル類；フタリジ
ル基；４−メチル−オキソジオキソレニルメチル、４−
フェニル−オキソジオキソレニルメチル、オキソジオキ
ソレニルメチルのようなオキソジオキソレニルメチル基
等の「カルボニルオキシアルキル類」；前記「脂肪族ア
シル類」；前記「芳香族アシル類」；「コハク酸のハー
フエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミ
ノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基；ベンジ
リデンのようなアラルキリデン基；メトキシエチリデ
ン、エトキシエチリデンのようなアルコキシエチリデン
基；オキソメチレン；チオキソメチレンのような「２つ
の水酸基の保護基」；及び、ピバロイルオキシメチルオ
キシカルボニルのような「カルボニルオキシアルキルオ
キシカルボニル基」を挙げることができ、そのような誘
導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈
注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元とな
る化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できる
ことにより決定できる。

【００４７】このようなヒドロキシ基の保護基として、
好適には、低級アルキル基、低級脂肪族アシル基、芳香
族アシル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３
個置換された芳香族アシル基である。

【００４８】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩
基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、
又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩
基と反応させることにより、塩にすることができるの
で、その塩を示す。

【００４９】塩基性基に基づく塩としては、好適には、
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のよう
な低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸
塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マ
レイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン
塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることがで
き、最も好適には有機酸塩を挙げることができる。

【００５０】一方、酸性基に基づく塩としては、好適に
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属
塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノ−ル
アミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジ
ン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル
ニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のような
アミノ酸塩を挙げることができる。

【００５１】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、
大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、
水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合が
あり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。

【００５２】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、
その分子内に不斉炭素原子が存在する場合があるので、
種々の異性体を有することがある。本発明の化合物にお
いては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物
がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。
従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体
の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。

【００５３】上記における「エステル」とは、本発明の
一般式（Ｉ）を有する化合物は、エステルにすることが
できるので、そのエステルをいい、そのようなエステル
としては、「ヒドロキシ基のエステル」を挙げることが
でき、各々のエステル残基が「一般的保護基」又は「生
体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る
保護基」であるエステルをいい、前述したものと同意儀
を示す。

【００５４】「その他の誘導体」とは、本発明の一般式
（Ｉ）を有する化合物が、アミノ基を有する場合、上記
「薬理上許容される塩」及び上記「そのエステル」以外
の誘導体にすることができるので、その誘導体を示す。
そのような誘導体としては、例えばアシル基のようなア
ミド誘導体を挙げることができる。

【００５５】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具
体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物を挙げ
ることができるが、本発明は、これらの化合物に限定さ
れるものではない。

【００５６】表中の略号は以下の通りである。Ｅｔ：エチル基Ｍｅ：メチル基Ｐｒ：プロピル基。［表１］

【００５７】

【化１３】

【００５８】 Compd. R¹ R² R³ R⁴ n -X- m R⁵ R⁶ 1-1 H H H Me 1 -(CH₂)₂- 1 H H 1-2 H H H Me 1 -(CH₂)₂- 2 H H 1-3 H H H Me 1 -(CH₂)₂- 3 H H 1-4 H H H Me 1 -(CH₂)₂- 4 H H 1-5 H H H Me 1 -(CH₂)₂- 5 H H 1-6 H H H Me 1 -CH=CH- 1 H H 1-7 H H H Me 1 -CH=CH- 2 H H 1-8 H H H Me 1 -CH=CH- 3 H H 1-9 H H H Me 1 -CH=CH- 4 H H 1-10 H H H Me 1 -CH=CH- 5 H H 1-11 H H H Me 1 -C≡C- 1 H H 1-12 H H H Me 1 -C≡C- 2 H H 1-13 H H H Me 1 -C≡C- 3 H H 1-14 H H H Me 1 -C≡C- 4 H H 1-15 H H H Me 1 -C≡C- 5 H H 1-16 H H H Me 1 -CO-CH₂- 3 H H 1-17 H H H Me 1 -CO-CH₂- 4 H H 1-18 H H H Me 1 -CO-CH₂- 5 H H 1-19 H H H Me 1 -CO-CH₂- 6 H H 1-20 H H H Me 1 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 1-21 H H H Me 1 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 1-22 H H H Me 1 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 1-23 H H H Me 1 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 1-24 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 1 H H 1-25 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 2 H H 1-26 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 3 H H 1-27 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 4 H H 1-28 H H Me Me 2 -(CH₂)₂- 4 H H 1-29 Me H H Me 2 -(CH₂)₂- 4 H H 1-30 CO₂Me H H Me 2 -(CH₂)₂- 4 H H 1-31 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 4 Me H 1-32 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 4 H Me 1-33 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 5 H H 1-34 H H Me Me 2 -(CH₂)₂- 5 H H 1-35 Me H H Me 2 -(CH₂)₂- 5 H H 1-36 CO₂Me H H Me 2 -(CH₂)₂- 5 H H 1-37 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 5 Me H 1-38 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 5 H Me 1-39 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 6 H H 1-40 H H H Me 2 -CH=CH- 1 H H 1-41 H H H Me 2 -CH=CH- 2 H H 1-42 H H H Me 2 -CH=CH- 3 H H 1-43 H H H Me 2 -CH=CH- 4 H H 1-44 H H Me Me 2 -CH=CH- 4 H H 1-45 Me H H Me 2 -CH=CH- 4 H H 1-46 CO₂Me H H Me 2 -CH=CH- 4 H H 1-47 H H H Me 2 -CH=CH- 4 Me H 1-48 H H H Me 2 -CH=CH- 4 H Me 1-49 H H H Me 2 -CH=CH- 5 H H 1-50 H H Me Me 2 -CH=CH- 5 H H 1-51 Me H H Me 2 -CH=CH- 5 H H 1-52 CO₂Me H H Me 2 -CH=CH- 5 H H 1-53 H H H Me 2 -CH=CH- 5 Me H 1-54 H H H Me 2 -CH=CH- 5 H Me 1-55 H H H Me 2 -CH=CH- 6 H H 1-56 H H H Me 2 -C≡C- 1 H H 1-57 H H H Me 2 -C≡C- 2 H H 1-58 H H H Me 2 -C≡C- 3 H H 1-59 H H H Me 2 -C≡C- 4 H H 1-60 H H Me Me 2 -C≡C- 4 H H 1-61 Me H H Me 2 -C≡C- 4 H H 1-62 CO₂Me H H Me 2 -C≡C- 4 H H 1-63 H H H Me 2 -C≡C- 4 Me H 1-64 H H H Me 2 -C≡C- 4 H Me 1-65 H H H Me 2 -C≡C- 5 H H 1-66 H H Me Me 2 -C≡C- 5 H H 1-67 Me H H Me 2 -C≡C- 5 H H 1-68 CO₂Me H H Me 2 -C≡C- 5 H H 1-69 H H H Me 2 -C≡C- 5 Me H 1-70 H H H Me 2 -C≡C- 5 H Me 1-71 H H H Me 2 -C≡C- 6 H H 1-72 H H H Me 2 -CO-CH₂- 1 H H 1-73 H H H Me 2 -CO-CH₂- 2 H H 1-74 H H H Me 2 -CO-CH₂- 3 H H 1-75 H H H Me 2 -CO-CH₂- 4 H H 1-76 H H Me Me 2 -CO-CH₂- 4 H H 1-77 Me H H Me 2 -CO-CH₂- 4 H H 1-78 CO₂Me H H Me 2 -CO-CH₂- 4 H H 1-79 H H H Me 2 -CO-CH₂- 4 Me H 1-80 H H H Me 2 -CO-CH₂- 4 H Me 1-81 H H H Me 2 -CO-CH₂- 5 H H 1-82 H H Me Me 2 -CO-CH₂- 5 H H 1-83 Me H H Me 2 -CO-CH₂- 5 H H 1-84 CO₂Me H H Me 2 -CO-CH₂- 5 H H 1-85 H H H Me 2 -CO-CH₂- 5 Me H 1-86 H H H Me 2 -CO-CH₂- 5 H Me 1-87 H H H Me 2 -CO-CH₂- 6 H H 1-88 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 1 H H 1-89 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 2 H H 1-90 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 1-91 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 1-92 H H Me Me 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 1-93 Me H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 1-94 CO₂Me H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 1-95 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 4 Me H 1-96 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H Me 1-97 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 1-98 H H Me Me 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 1-99 Me H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 1-100 CO₂Me H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 1-101 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 5 Me H 1-102 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H Me 1-103 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 1-104 H H H Me 3 -(CH₂)₂- 1 H H 1-105 H H H Me 3 -(CH₂)₂- 2 H H 1-106 H H H Me 3 -(CH₂)₂- 3 H H 1-107 H H H Me 3 -(CH₂)₂- 4 H H 1-108 H H H Me 3 -(CH₂)₂- 5 H H 1-109 H H H Me 3 -CH=CH- 1 H H 1-110 H H H Me 3 -CH=CH- 2 H H 1-111 H H H Me 3 -CH=CH- 3 H H 1-112 H H H Me 3 -CH=CH- 4 H H 1-113 H H H Me 3 -CH=CH- 5 H H 1-114 H H H Me 3 -C≡C- 1 H H 1-115 H H H Me 3 -C≡C- 2 H H 1-116 H H H Me 3 -C≡C- 3 H H 1-117 H H H Me 3 -C≡C- 4 H H 1-118 H H H Me 3 -C≡C- 5 H H 1-119 H H H Me 3 -CO-CH₂- 3 H H 1-120 H H H Me 3 -CO-CH₂- 4 H H 1-121 H H H Me 3 -CO-CH₂- 5 H H 1-122 H H H Me 3 -CO-CH₂- 6 H H 1-123 H H H Me 3 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 1-124 H H H Me 3 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 1-125 H H H Me 3 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 1-126 H H H Me 3 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 1-127 H H H Et 1 -(CH₂)₂- 1 H H 1-128 H H H Et 1 -(CH₂)₂- 2 H H 1-129 H H H Et 1 -(CH₂)₂- 3 H H 1-130 H H H Et 1 -(CH₂)₂- 4 H H 1-131 H H H Et 1 -(CH₂)₂- 5 H H 1-132 H H H Et 1 -CH=CH- 1 H H 1-133 H H H Et 1 -CH=CH- 2 H H 1-134 H H H Et 1 -CH=CH- 3 H H 1-135 H H H Et 1 -CH=CH- 4 H H 1-136 H H H Et 1 -CH=CH- 5 H H 1-137 H H H Et 1 -C≡C- 1 H H 1-138 H H H Et 1 -C≡C- 2 H H 1-139 H H H Et 1 -C≡C- 3 H H 1-140 H H H Et 1 -C≡C- 4 H H 1-141 H H H Et 1 -C≡C- 5 H H 1-142 H H H Et 1 -CO-CH₂- 3 H H 1-143 H H H Et 1 -CO-CH₂- 4 H H 1-144 H H H Et 1 -CO-CH₂- 5 H H 1-145 H H H Et 1 -CO-CH₂- 6 H H 1-146 H H H Et 1 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 1-147 H H H Et 1 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 1-148 H H H Et 1 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 1-149 H H H Et 1 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 1-150 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 1 H H 1-151 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 2 H H 1-152 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 3 H H 1-153 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 4 H H 1-154 H H Et Et 2 -(CH₂)₂- 4 H H 1-155 Et H H Et 2 -(CH₂)₂- 4 H H 1-156 CO₂Et H H Et 2 -(CH₂)₂- 4 H H 1-157 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 4 Et H 1-158 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 4 H Et 1-159 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 5 H H 1-160 H H Et Et 2 -(CH₂)₂- 5 H H 1-161 Et H H Et 2 -(CH₂)₂- 5 H H 1-162 CO₂Et H H Et 2 -(CH₂)₂- 5 H H 1-163 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 5 Et H 1-164 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 5 H Et 1-165 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 6 H H 1-166 H H H Et 2 -CH=CH- 1 H H 1-167 H H H Et 2 -CH=CH- 2 H H 1-168 H H H Et 2 -CH=CH- 3 H H 1-169 H H H Et 2 -CH=CH- 4 H H 1-170 H H Et Et 2 -CH=CH- 4 H H 1-171 Et H H Et 2 -CH=CH- 4 H H 1-172 CO₂Et H H Et 2 -CH=CH- 4 H H 1-173 H H H Et 2 -CH=CH- 4 Et H 1-174 H H H Et 2 -CH=CH- 4 H Et 1-175 H H H Et 2 -CH=CH- 5 H H 1-176 H H Et Et 2 -CH=CH- 5 H H 1-177 Et H H Et 2 -CH=CH- 5 H H 1-178 CO₂Et H H Et 2 -CH=CH- 5 H H 1-179 H H H Et 2 -CH=CH- 5 Et H 1-180 H H H Et 2 -CH=CH- 5 H Et 1-181 H H H Et 2 -CH=CH- 6 H H 1-182 H H H Et 2 -C≡C- 1 H H 1-183 H H H Et 2 -C≡C- 2 H H 1-184 H H H Et 2 -C≡C- 3 H H 1-185 H H H Et 2 -C≡C- 4 H H 1-186 H H Et Et 2 -C≡C- 4 H H 1-187 Et H H Et 2 -C≡C- 4 H H 1-188 CO₂Et H H Et 2 -C≡C- 4 H H 1-189 H H H Et 2 -C≡C- 4 Et H 1-190 H H H Et 2 -C≡C- 4 H Et 1-191 H H H Et 2 -C≡C- 5 H H 1-192 H H Et Et 2 -C≡C- 5 H H 1-193 Et H H Et 2 -C≡C- 5 H H 1-194 CO₂Et H H Et 2 -C≡C- 5 H H 1-195 H H H Et 2 -C≡C- 5 Et H 1-196 H H H Et 2 -C≡C- 5 H Et 1-197 H H H Et 2 -C≡C- 6 H H 1-198 H H H Et 2 -CO-CH₂- 1 H H 1-199 H H H Et 2 -CO-CH₂- 2 H H 1-200 H H H Et 2 -CO-CH₂- 3 H H 1-201 H H H Et 2 -CO-CH₂- 4 H H 1-202 H H Et Et 2 -CO-CH₂- 4 H H 1-203 Et H H Et 2 -CO-CH₂- 4 H H 1-204 CO₂Et H H Et 2 -CO-CH₂- 4 H H 1-205 H H H Et 2 -CO-CH₂- 4 Et H 1-206 H H H Et 2 -CO-CH₂- 4 H Et 1-207 H H H Et 2 -CO-CH₂- 5 H H 1-208 H H Et Et 2 -CO-CH₂- 5 H H 1-209 Et H H Et 2 -CO-CH₂- 5 H H 1-210 CO₂Et H H Et 2 -CO-CH₂- 5 H H 1-211 H H H Et 2 -CO-CH₂- 5 Et H 1-212 H H H Et 2 -CO-CH₂- 5 H Et 1-213 H H H Et 2 -CO-CH₂- 6 H H 1-214 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 1 H H 1-215 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 2 H H 1-216 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 1-217 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 1-218 H H Et Et 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 1-219 Et H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 1-220 CO₂Et H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 1-221 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 4 Et H 1-222 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H Et 1-223 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 1-224 H H Et Et 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 1-225 Et H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 1-226 CO₂Et H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 1-227 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 5 Et H 1-228 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H Et 1-229 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 1-230 H H H Et 3 -(CH₂)₂- 1 H H 1-231 H H H Et 3 -(CH₂)₂- 2 H H 1-232 H H H Et 3 -(CH₂)₂- 3 H H 1-233 H H H Et 3 -(CH₂)₂- 4 H H 1-234 H H H Et 3 -(CH₂)₂- 5 H H 1-235 H H H Et 3 -CH=CH- 1 H H 1-236 H H H Et 3 -CH=CH- 2 H H 1-237 H H H Et 3 -CH=CH- 3 H H 1-238 H H H Et 3 -CH=CH- 4 H H 1-239 H H H Et 3 -CH=CH- 5 H H 1-240 H H H Et 3 -C≡C- 1 H H 1-241 H H H Et 3 -C≡C- 2 H H 1-242 H H H Et 3 -C≡C- 3 H H 1-243 H H H Et 3 -C≡C- 4 H H 1-244 H H H Et 3 -C≡C- 5 H H 1-245 H H H Et 3 -CO-CH₂- 3 H H 1-246 H H H Et 3 -CO-CH₂- 4 H H 1-247 H H H Et 3 -CO-CH₂- 5 H H 1-248 H H H Et 3 -CO-CH₂- 6 H H 1-249 H H H Et 3 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 1-250 H H H Et 3 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 1-251 H H H Et 3 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 1-252 H H H Et 3 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 1-253 H H H Pr 2 -(CH₂)₂- 1 H H 1-254 H H H Pr 2 -(CH₂)₂- 2 H H 1-255 H H H Pr 2 -(CH₂)₂- 3 H H 1-256 H H H Pr 2 -(CH₂)₂- 4 H H 1-257 H H H Pr 2 -(CH₂)₂- 5 H H 1-258 H H H Pr 2 -CH=CH- 1 H H 1-259 H H H Pr 2 -CH=CH- 2 H H 1-260 H H H Pr 2 -CH=CH- 3 H H 1-261 H H H Pr 2 -CH=CH- 4 H H 1-262 H H H Pr 2 -CH=CH- 5 H H 1-263 H H H Pr 2 -C≡C- 1 H H 1-264 H H H Pr 2 -C≡C- 2 H H 1-265 H H H Pr 2 -C≡C- 3 H H 1-266 H H H Pr 2 -C≡C- 4 H H 1-267 H H H Pr 2 -C≡C- 5 H H 1-268 H H H Pr 2 -CO-CH₂- 3 H H 1-269 H H H Pr 2 -CO-CH₂- 4 H H 1-270 H H H Pr 2 -CO-CH₂- 5 H H 1-271 H H H Pr 2 -CO-CH₂- 6 H H 1-272 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 1-273 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 1-274 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 1-275 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 。［表２］

【００５９】

【化１４】

【００６０】 Compd. R¹ R² R³ R⁴ n -X- m R⁵ R⁶ 2-1 H H H Me 1 -(CH₂)₂- 1 H H 2-2 H H H Me 1 -(CH₂)₂- 2 H H 2-3 H H H Me 1 -(CH₂)₂- 3 H H 2-4 H H H Me 1 -(CH₂)₂- 4 H H 2-5 H H H Me 1 -(CH₂)₂- 5 H H 2-6 H H H Me 1 -CH=CH- 1 H H 2-7 H H H Me 1 -CH=CH- 2 H H 2-8 H H H Me 1 -CH=CH- 3 H H 2-9 H H H Me 1 -CH=CH- 4 H H 2-10 H H H Me 1 -CH=CH- 5 H H 2-11 H H H Me 1 -C≡C- 1 H H 2-12 H H H Me 1 -C≡C- 2 H H 2-13 H H H Me 1 -C≡C- 3 H H 2-14 H H H Me 1 -C≡C- 4 H H 2-15 H H H Me 1 -C≡C- 5 H H 2-16 H H H Me 1 -CO-CH₂- 3 H H 2-17 H H H Me 1 -CO-CH₂- 4 H H 2-18 H H H Me 1 -CO-CH₂- 5 H H 2-19 H H H Me 1 -CO-CH₂- 6 H H 2-20 H H H Me 1 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 2-21 H H H Me 1 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 2-22 H H H Me 1 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 2-23 H H H Me 1 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 2-24 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 1 H H 2-25 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 2 H H 2-26 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 3 H H 2-27 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 4 H H 2-28 H H Me Me 2 -(CH₂)₂- 4 H H 2-29 Me H H Me 2 -(CH₂)₂- 4 H H 2-30 CO₂Me H H Me 2 -(CH₂)₂- 4 H H 2-31 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 4 Me H 2-32 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 4 H Me 2-33 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 5 H H 2-34 H H Me Me 2 -(CH₂)₂- 5 H H 2-35 Me H H Me 2 -(CH₂)₂- 5 H H 2-36 CO₂Me H H Me 2 -(CH₂)₂- 5 H H 2-37 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 5 Me H 2-38 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 5 H Me 2-39 H H H Me 2 -(CH₂)₂- 6 H H 2-40 H H H Me 2 -CH=CH- 1 H H 2-41 H H H Me 2 -CH=CH- 2 H H 2-42 H H H Me 2 -CH=CH- 3 H H 2-43 H H H Me 2 -CH=CH- 4 H H 2-44 H H Me Me 2 -CH=CH- 4 H H 2-45 Me H H Me 2 -CH=CH- 4 H H 2-46 CO₂Me H H Me 2 -CH=CH- 4 H H 2-47 H H H Me 2 -CH=CH- 4 Me H 2-48 H H H Me 2 -CH=CH- 4 H Me 2-49 H H H Me 2 -CH=CH- 5 H H 2-50 H H Me Me 2 -CH=CH- 5 H H 2-51 Me H H Me 2 -CH=CH- 5 H H 2-52 CO₂Me H H Me 2 -CH=CH- 5 H H 2-53 H H H Me 2 -CH=CH- 5 Me H 2-54 H H H Me 2 -CH=CH- 5 H Me 2-55 H H H Me 2 -CH=CH- 6 H H 2-56 H H H Me 2 -C≡C- 1 H H 2-57 H H H Me 2 -C≡C- 2 H H 2-58 H H H Me 2 -C≡C- 3 H H 2-59 H H H Me 2 -C≡C- 4 H H 2-60 H H Me Me 2 -C≡C- 4 H H 2-61 Me H H Me 2 -C≡C- 4 H H 2-62 CO₂Me H H Me 2 -C≡C- 4 H H 2-63 H H H Me 2 -C≡C- 4 Me H 2-64 H H H Me 2 -C≡C- 4 H Me 2-65 H H H Me 2 -C≡C- 5 H H 2-66 H H Me Me 2 -C≡C- 5 H H 2-67 Me H H Me 2 -C≡C- 5 H H 2-68 CO₂Me H H Me 2 -C≡C- 5 H H 2-69 H H H Me 2 -C≡C- 5 Me H 2-70 H H H Me 2 -C≡C- 5 H Me 2-71 H H H Me 2 -C≡C- 6 H H 2-72 H H H Me 2 -CO-CH₂- 1 H H 2-73 H H H Me 2 -CO-CH₂- 2 H H 2-74 H H H Me 2 -CO-CH₂- 3 H H 2-75 H H H Me 2 -CO-CH₂- 4 H H 2-76 H H Me Me 2 -CO-CH₂- 4 H H 2-77 Me H H Me 2 -CO-CH₂- 4 H H 2-78 CO₂Me H H Me 2 -CO-CH₂- 4 H H 2-79 H H H Me 2 -CO-CH₂- 4 Me H 2-80 H H H Me 2 -CO-CH₂- 4 H Me 2-81 H H H Me 2 -CO-CH₂- 5 H H 2-82 H H Me Me 2 -CO-CH₂- 5 H H 2-83 Me H H Me 2 -CO-CH₂- 5 H H 2-84 CO₂Me H H Me 2 -CO-CH₂- 5 H H 2-85 H H H Me 2 -CO-CH₂- 5 Me H 2-86 H H H Me 2 -CO-CH₂- 5 H Me 2-87 H H H Me 2 -CO-CH₂- 6 H H 2-88 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 1 H H 2-89 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 2 H H 2-90 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 2-91 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 2-92 H H Me Me 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 2-93 Me H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 2-94 CO₂Me H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 2-95 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 4 Me H 2-96 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H Me 2-97 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 2-98 H H Me Me 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 2-99 Me H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 2-100 CO₂Me H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 2-101 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 5 Me H 2-102 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H Me 2-103 H H H Me 2 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 2-104 H H H Me 3 -(CH₂)₂- 1 H H 2-105 H H H Me 3 -(CH₂)₂- 2 H H 2-106 H H H Me 3 -(CH₂)₂- 3 H H 2-107 H H H Me 3 -(CH₂)₂- 4 H H 2-108 H H H Me 3 -(CH₂)₂- 5 H H 2-109 H H H Me 3 -CH=CH- 1 H H 2-110 H H H Me 3 -CH=CH- 2 H H 2-111 H H H Me 3 -CH=CH- 3 H H 2-112 H H H Me 3 -CH=CH- 4 H H 2-113 H H H Me 3 -CH=CH- 5 H H 2-114 H H H Me 3 -C≡C- 1 H H 2-115 H H H Me 3 -C≡C- 2 H H 2-116 H H H Me 3 -C≡C- 3 H H 2-117 H H H Me 3 -C≡C- 4 H H 2-118 H H H Me 3 -C≡C- 5 H H 2-119 H H H Me 3 -CO-CH₂- 3 H H 2-120 H H H Me 3 -CO-CH₂- 4 H H 2-121 H H H Me 3 -CO-CH₂- 5 H H 2-122 H H H Me 3 -CO-CH₂- 6 H H 2-123 H H H Me 3 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 2-124 H H H Me 3 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 2-125 H H H Me 3 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 2-126 H H H Me 3 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 2-127 H H H Et 1 -(CH₂)₂- 1 H H 2-128 H H H Et 1 -(CH₂)₂- 2 H H 2-129 H H H Et 1 -(CH₂)₂- 3 H H 2-130 H H H Et 1 -(CH₂)₂- 4 H H 2-131 H H H Et 1 -(CH₂)₂- 5 H H 2-132 H H H Et 1 -CH=CH- 1 H H 2-133 H H H Et 1 -CH=CH- 2 H H 2-134 H H H Et 1 -CH=CH- 3 H H 2-135 H H H Et 1 -CH=CH- 4 H H 2-136 H H H Et 1 -CH=CH- 5 H H 2-137 H H H Et 1 -C≡C- 1 H H 2-138 H H H Et 1 -C≡C- 2 H H 2-139 H H H Et 1 -C≡C- 3 H H 2-140 H H H Et 1 -C≡C- 4 H H 2-141 H H H Et 1 -C≡C- 5 H H 2-142 H H H Et 1 -CO-CH₂- 3 H H 2-143 H H H Et 1 -CO-CH₂- 4 H H 2-144 H H H Et 1 -CO-CH₂- 5 H H 2-145 H H H Et 1 -CO-CH₂- 6 H H 2-146 H H H Et 1 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 2-147 H H H Et 1 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 2-148 H H H Et 1 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 2-149 H H H Et 1 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 2-150 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 1 H H 2-151 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 2 H H 2-152 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 3 H H 2-153 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 4 H H 2-154 H H Et Et 2 -(CH₂)₂- 4 H H 2-155 Et H H Et 2 -(CH₂)₂- 4 H H 2-156 CO₂Et H H Et 2 -(CH₂)₂- 4 H H 2-157 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 4 Et H 2-158 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 4 H Et 2-159 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 5 H H 2-160 H H Et Et 2 -(CH₂)₂- 5 H H 2-161 Et H H Et 2 -(CH₂)₂- 5 H H 2-162 CO₂Et H H Et 2 -(CH₂)₂- 5 H H 2-163 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 5 Et H 2-164 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 5 H Et 2-165 H H H Et 2 -(CH₂)₂- 6 H H 2-166 H H H Et 2 -CH=CH- 1 H H 2-167 H H H Et 2 -CH=CH- 2 H H 2-168 H H H Et 2 -CH=CH- 3 H H 2-169 H H H Et 2 -CH=CH- 4 H H 2-170 H H Et Et 2 -CH=CH- 4 H H 2-171 Et H H Et 2 -CH=CH- 4 H H 2-172 CO₂Et H H Et 2 -CH=CH- 4 H H 2-173 H H H Et 2 -CH=CH- 4 Et H 2-174 H H H Et 2 -CH=CH- 4 H Et 2-175 H H H Et 2 -CH=CH- 5 H H 2-176 H H Et Et 2 -CH=CH- 5 H H 2-177 Et H H Et 2 -CH=CH- 5 H H 2-178 CO₂Et H H Et 2 -CH=CH- 5 H H 2-179 H H H Et 2 -CH=CH- 5 Et H 2-180 H H H Et 2 -CH=CH- 5 H Et 2-181 H H H Et 2 -CH=CH- 6 H H 2-182 H H H Et 2 -C≡C- 1 H H 2-183 H H H Et 2 -C≡C- 2 H H 2-184 H H H Et 2 -C≡C- 3 H H 2-185 H H H Et 2 -C≡C- 4 H H 2-186 H H Et Et 2 -C≡C- 4 H H 2-187 Et H H Et 2 -C≡C- 4 H H 2-188 CO₂Et H H Et 2 -C≡C- 4 H H 2-189 H H H Et 2 -C≡C- 4 Et H 2-190 H H H Et 2 -C≡C- 4 H Et 2-191 H H H Et 2 -C≡C- 5 H H 2-192 H H Et Et 2 -C≡C- 5 H H 2-193 Et H H Et 2 -C≡C- 5 H H 2-194 CO₂Et H H Et 2 -C≡C- 5 H H 2-195 H H H Et 2 -C≡C- 5 Et H 2-196 H H H Et 2 -C≡C- 5 H Et 2-197 H H H Et 2 -C≡C- 6 H H 2-198 H H H Et 2 -CO-CH₂- 1 H H 2-199 H H H Et 2 -CO-CH₂- 2 H H 2-200 H H H Et 2 -CO-CH₂- 3 H H 2-201 H H H Et 2 -CO-CH₂- 4 H H 2-202 H H Et Et 2 -CO-CH₂- 4 H H 2-203 Et H H Et 2 -CO-CH₂- 4 H H 2-204 CO₂Et H H Et 2 -CO-CH₂- 4 H H 2-205 H H H Et 2 -CO-CH₂- 4 Et H 2-206 H H H Et 2 -CO-CH₂- 4 H Et 2-207 H H H Et 2 -CO-CH₂- 5 H H 2-208 H H Et Et 2 -CO-CH₂- 5 H H 2-209 Et H H Et 2 -CO-CH₂- 5 H H 2-210 CO₂Et H H Et 2 -CO-CH₂- 5 H H 2-211 H H H Et 2 -CO-CH₂- 5 Et H 2-212 H H H Et 2 -CO-CH₂- 5 H Et 2-213 H H H Et 2 -CO-CH₂- 6 H H 2-214 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 1 H H 2-215 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 2 H H 2-216 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 2-217 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 2-218 H H Et Et 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 2-219 Et H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 2-220 CO₂Et H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 2-221 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 4 Et H 2-222 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H Et 2-223 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 2-224 H H Et Et 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 2-225 Et H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 2-226 CO₂Et H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 2-227 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 5 Et H 2-228 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H Et 2-229 H H H Et 2 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 2-230 H H H Et 3 -(CH₂)₂- 1 H H 2-231 H H H Et 3 -(CH₂)₂- 2 H H 2-232 H H H Et 3 -(CH₂)₂- 3 H H 2-233 H H H Et 3 -(CH₂)₂- 4 H H 2-234 H H H Et 3 -(CH₂)₂- 5 H H 2-235 H H H Et 3 -CH=CH- 1 H H 2-236 H H H Et 3 -CH=CH- 2 H H 2-237 H H H Et 3 -CH=CH- 3 H H 2-238 H H H Et 3 -CH=CH- 4 H H 2-239 H H H Et 3 -CH=CH- 5 H H 2-240 H H H Et 3 -C≡C- 1 H H 2-241 H H H Et 3 -C≡C- 2 H H 2-242 H H H Et 3 -C≡C- 3 H H 2-243 H H H Et 3 -C≡C- 4 H H 2-244 H H H Et 3 -C≡C- 5 H H 2-245 H H H Et 3 -CO-CH₂- 3 H H 2-246 H H H Et 3 -CO-CH₂- 4 H H 2-247 H H H Et 3 -CO-CH₂- 5 H H 2-248 H H H Et 3 -CO-CH₂- 6 H H 2-249 H H H Et 3 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 2-250 H H H Et 3 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 2-251 H H H Et 3 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 2-252 H H H Et 3 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 2-253 H H H Pr 2 -(CH₂)₂- 1 H H 2-254 H H H Pr 2 -(CH₂)₂- 2 H H 2-255 H H H Pr 2 -(CH₂)₂- 3 H H 2-256 H H H Pr 2 -(CH₂)₂- 4 H H 2-257 H H H Pr 2 -(CH₂)₂- 5 H H 2-258 H H H Pr 2 -CH=CH- 1 H H 2-259 H H H Pr 2 -CH=CH- 2 H H 2-260 H H H Pr 2 -CH=CH- 3 H H 2-261 H H H Pr 2 -CH=CH- 4 H H 2-262 H H H Pr 2 -CH=CH- 5 H H 2-263 H H H Pr 2 -C≡C- 1 H H 2-264 H H H Pr 2 -C≡C- 2 H H 2-265 H H H Pr 2 -C≡C- 3 H H 2-266 H H H Pr 2 -C≡C- 4 H H 2-267 H H H Pr 2 -C≡C- 5 H H 2-268 H H H Pr 2 -CO-CH₂- 3 H H 2-269 H H H Pr 2 -CO-CH₂- 4 H H 2-270 H H H Pr 2 -CO-CH₂- 5 H H 2-271 H H H Pr 2 -CO-CH₂- 6 H H 2-272 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH₂- 3 H H 2-273 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH₂- 4 H H 2-274 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH₂- 5 H H 2-275 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH₂- 6 H H 。

【００６１】上記表１−３において、好適な化合物とし
ては、例示化合物番号：1-24〜27, 1-31〜33, 1-37〜43, 1-47
〜49, 1-53〜59, 1-63〜65, 1-69〜75, 1-79〜81, 1-85
〜91, 1-95〜97, 1-101〜103, 1-150〜153, 1-157〜15
9, 1-163〜169, 1-173〜175, 1-179〜185, 1-189〜191,
1-195〜201, 1-205〜207, 1-211〜217, 1-221〜223, 1
-227〜229, 1-253〜257, 1-264〜271, 2-24〜27, 2-31
〜33, 2-37〜43, 2-47〜49, 2-53〜59, 2-63〜65, 2-69
〜75, 2-79〜81, 2-85〜91, 2-95〜97, 2-101〜103, 2-
150〜153, 2-157〜159, 2-163〜165,2-182〜185, 2-189
〜191, 2-195〜201, 2-205〜207, 及び2-211〜213を挙
げることができ、更に好適には、1-26, 1-27, 1-31〜3
3, 1-37〜39, 1-58, 1-59, 1-63〜65, 1-69〜71, 1-74,
1-75, 1-79〜81, 1-85〜87, 1-150〜153, 1-158, 1-15
9, 1-165, 1-184, 1-185, 1-191, 1-197, 1-200, 1-20
1, 1-205〜207, 1-211〜213, 2-27, 2-31〜33, 2-37〜3
9, 2-58, 2-59, 2-63〜65, 2-69〜75, 2-79〜81, 2-85
〜87, 2-153, 2-159,2-165, 2-185, 2-189〜191, 2-195
〜197, 2-201, 2-205〜207, 及び2-211〜213を挙げるこ
とができ、より好適には、1-26, 1-27, 1-33, 1-37〜3
9, 1-58, 1-59, 1-63〜65, 1-69〜71, 1-74, 1-75,1-79
〜81, 1-85〜87, 1-152, 1-153, 1-159, 1-165, 1-184,
1-185, 1-191, 1-197, 1-200, 1-201, 1-207, 1-211〜
213, 2-33, 2-39, 2-59, 2-65, 2-69〜71, 2-75, 2-79
〜81, 及び2-85〜87を挙げることができ、最も好適に
は、例示化合物番号1-58：2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ヘキサ
-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、例示化合物番号1-59：2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ヘプタ
-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、例示化合物番号1-65：2-アミノ-2-メチル-4-[5-(オクト
-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、例示化合物番号1-71：2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ノナ-1
-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、例示化合物番号1-26：2-アミノ-2-メチル-4-（5-ヘキシ
ルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-27：2-アミノ-2-メチル-4-（5-ヘプチ
ルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-33：2-アミノ-2-メチル-4-（5-オクチ
ルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-39：2-アミノ-2-メチル-4-（5-ノニル
チオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-74：2-アミノ-2-メチル-4-（5-ヘキサ
ノイルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-75：2-アミノ-2-メチル-4-（5-ヘプタ
ノイルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-81：2-アミノ-2-メチル-4-（5-オクタ
ノイルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-87：2-アミノ-2-メチル-4-（5-ノナノ
イルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-184：2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ヘキ
サ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、例示化合物番号1-185：2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ヘプ
タ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、例示化合物番号1-191：2-アミノ-2-エチル-4-[5-(オク
ト-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、例示化合物番号1-197：2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ノナ-
1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、例示化合物番号1-152：2-アミノ-2-エチル-4-（5-ヘキ
シルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-153：2-アミノ-2-エチル-4-（5-ヘプ
チルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-159：2-アミノ-2-エチル-4-（5-オク
チルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-165：2-アミノ-2-エチル-4-（5-ノニ
ルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-200：2-アミノ-2-エチル-4-（5-ヘキ
サノイルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-201：2-アミノ-2-エチル-4-（5-ヘプ
タノイルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、例示化合物番号1-207：2-アミノ-2-エチル-4-（5-オク
タノイルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、及び例示化合物番号1-213：2-アミノ-2-エチル-4-（5-ノナ
ノイルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オールを挙げることができる。

【００６２】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）を有する化
合物は、以下に記載する方法に従って製造することがで
きる。

【００６３】Ａ法は、化合物（Ｉ）、及び、化合物
（Ｉ）において、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が低級アル
コキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又
は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換された
アラルキルオキシカルボニル基である化合物（Ｉｃ）を
製造する方法である。

【００６４】

【化１５】

【００６５】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｘ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、
Ｒ⁷は、ホルミル基、カルボキシル基又は低級アルコキ
シカルボニル基を示し、Ｒ⁸及びＲ^8aは、同一又は異な
って、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ⁹は、低
級アルキル基、アラルキル基又は置換基群ａから選択さ
れる基で１乃至３個置換されたアラルキル基であり、Ｒ
^5a及びＲ^6aは、各々Ｒ⁵及びＲ⁶基において置換基として
含まれるアミノ、ヒドロキシ及び／又はカルボキシル基
が、保護されてもよいアミノ、ヒドロキシ及び／又はカ
ルボキシル基である他Ｒ⁵及びＲ⁶の基の定義における基
と同様の基を示す。

【００６６】上記において、Ｒ^5a及びＲ^6aの定義におけ
る「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機
合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば
特に限定はされないが、例えば、前述したものと同意義
を示し、好適には、低級アルコキシカルボニル基であ
り、最も好適にはｔ-ブトキシカルボニル基である。

【００６７】上記において、Ｒ^5a及びＲ^6aの定義におけ
る「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、
有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基
であれば特に限定はされないが、例えば、上述したもの
と同意義を示し、好適には、低級脂肪族アシル基、芳香
族アシル基、低級アルコキシカルボニル基又は（低級ア
ルコキシ）メチル基であり、更に好適には、低級脂肪族
アシル基又は（低級アルコキシ）メチル基であり、最も
好適にはアセチル基又はメトキシメチル基である。

【００６８】上記において、Ｒ^5a及びＲ^6aの定義におけ
る「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」
は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の
保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記低
級アルキル基、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプ
ロピル、１−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリ
フェニルメチル、４−メチルベンジル、４−メトキシベ
ンジル、４−ニトロベンジル、４−フルオロベンジル、
４−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロ、ハロゲン若しくはシアノで置換されても
よい１乃至３個のアリールで置換された低級アルキル基
であり、好適には低級アルキル基であり、最も好適に
は、メチル基である。

【００６９】第Ａ１工程は、一般式（ＩＩＩ）を有する
化合物を製造する工程であり、一般式（ＩＩ）を有する
化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下
（好適には存在下）、還元剤と反応させることにより行
われる。

【００７０】上記反応に使用される不活性溶媒は、本反
応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロ
メタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のような
ハロゲン化炭化水素類；酢酸、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのような
エステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
ーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−
ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−
ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレ
ングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキ
サノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホ
ルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド
類；水；或は水又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適
にはエーテル類（最も好適には、テトラヒドロフラン）
である。

【００７１】上記反応に使用される還元剤は、例えば、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化シアノホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカ
リ金属類；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウム
リチウムのような水素化アルミニウム化合物；であり、
好適には水素化ホウ素アルカリ金属類（最も好適には水
素化ホウ素ナトリウム）である。

【００７２】反応温度は、原料化合物、使用される還元
剤、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−５０℃乃
至１００℃（好適には０℃乃至５０℃）である。

【００７３】反応時間は、原料化合物、使用される還元
剤、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃
至１５０時間（好適には１時間乃至１００時間）であ
る。

【００７４】反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＩ
Ｉ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を
分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【００７５】第Ａ２工程は、一般式（ＩＶ）を有する化
合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在
下、化合物（ＩＩＩ）のヒドロキシ基を脱離基に変換し
た後、沃素化することにより行われる。

【００７６】脱離基を形成する試薬としては、例えば、
メタンスルホニルクロリド、Ｐ−トルエンスルホニルク
ロリドのようなスルホニルハライド；チオニルクロリ
ド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのような
チオニルハライド類；スルフリルクロリド、スルフリル
ブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリル
ハライド類；三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のような三
ハロゲン化燐類；五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のよう
な五ハロゲン化燐類；オキシ塩化燐、オキシ臭化燐、オ
キシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐類；のようなハ
ロゲン化剤；メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）のよ
うなレニウム試薬；を挙げることができ、好適には、ス
ルホニルハライドである。

【００７７】ヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使
用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアル
カリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；
リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミ
ン類；であり、好適には有機アミン類（最も好適にはト
リエチルアミン）である。

【００７８】ヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使
用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば
特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、
リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロ
エタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセ
トン、２−ブタノンのようなケトン類；ホルムアミド、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン；であ
り、好適には、ハロゲン化炭化水素類（最も好適には、
ジクロロメタン）である。

【００７９】ヒドロキシ基を脱離基に変換させる際の反
応温度は、原料化合物、使用される試薬、溶媒の種類等
によって異なるが、通常、−５０℃乃至２００℃（好適
には−１０℃乃至１５０℃）である。

【００８０】ヒドロキシ基を脱離基に変換させる際の反
応時間は、原料化合物、使用される試薬、溶媒、反応温
度等により異なるが、通常、１５分乃至２４時間（好適
には３０分乃至１２時間）である。

【００８１】上記反応に使用される沃素化剤は、例え
ば、五沃化燐、オキシ沃化燐、沃化ナトリウム、沃化カ
リウムであり、好適には沃化ナトリウムである。

【００８２】脱離基を沃素化する際の反応温度は、原料
化合物、使用される試薬、溶媒の種類等によって異なる
が、通常、０℃乃至２００℃（好適には１０℃乃至１５
０℃）である。

【００８３】脱離基を沃素化する際の反応時間は、原料
化合物、使用される試薬、溶媒、反応温度等により異な
るが、通常、１５分乃至２４時間（好適には３０分乃至
１２時間）である。

【００８４】反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＶ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。

【００８５】第Ａ３工程は、一般式（ＶＩ）を有する化
合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（Ｉ
Ｖ）を、塩基の存在下、一般式（Ｖ）を有する化合物と
反応させることにより行われる。

【００８６】上記反応に使用される不活性溶媒は、本反
応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例え
ば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−
ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコ
ール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；
或は水又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、ア
ルコ−ル類又はアミド類（最も好適には、ジメチルホル
ムアミド）である。

【００８７】上記反応に使用される塩基としては、例え
ば、前記Ａ法第Ａ２工程のヒドロキシ基を脱離基に変換
させる際に使用されるものと同様なものを挙げることが
でき、好適には、アルカリ金属水素化物類又はアルカリ
金属アルコキシド類（最も好適には、水素化ナトリウ
ム）である。

【００８８】反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種
類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃
（好適には０℃乃至５０℃）である。

【００８９】反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反
応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間
（好適には３０分乃至１２時間）である。

【００９０】反応終了後、本反応の目的化合物（ＶＩ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。

【００９１】第Ａ４工程は、一般式（ＶＩＩ）を有する
化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物
（ＶＩ）を塩基と反応させ、加水分解することにより行
われる。

【００９２】上記反応に使用される不活性溶媒は、本反
応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；或は水又は上記溶媒の混合溶媒；であ
り、好適には、アルコ−ル類（最も好適には、エタノ−
ル）である。

【００９３】上記反応に使用される塩基としては、例え
ば、前記Ａ法第Ａ２工程のヒドロキシ基を脱離基に変換
させる際に使用されるものと同様なものを挙げることが
でき、好適には、アルカリ金属水酸化物類（最も好適に
は、水酸化カリウム）である。

【００９４】反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種
類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃
（好適には０℃乃至５０℃）である。

【００９５】反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反
応温度等により異なるが、通常、３０分乃至１２０時間
（好適には１時間乃至８０時間）である。

【００９６】反応終了後、本反応の目的化合物（ＶＩ
Ｉ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を
分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【００９７】第Ａ５工程は、一般式（ＩＸ）を有する化
合物を製造する工程であり、化合物（ＶＩＩ）のカルボ
キシル基をクルチウス転位反応に付し、カルバメートに
変換する方法であり、化合物（ＶＩＩ）を、不活性溶媒
中、塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジドのようなジ
アリール燐酸アジド誘導体と反応させた後、一般式（Ｖ
ＩＩＩ）を有する化合物と加熱反応させることにより行
われる。

【００９８】上記反応に使用される不活性溶媒は、本反
応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロ
メタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のような
ハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエーテル類；或は水又は上記溶媒の混合溶媒；
であり、好適には芳香族炭化水素類（最も好適には、ベ
ンゼン）である。

【００９９】上記反応に使用される塩基としては、例え
ば、前記Ａ法第Ａ２工程のヒドロキシ基を脱離基に変換
させる際に使用されるものと同様なものを挙げることが
でき、好適には、有機アミン類（最も好適には、トリエ
チルアミン）である。

【０１００】化合物（ＶＩＩ）をジアリール燐酸アジド
誘導体と反応させる際の反応温度及び化合物（ＶＩＩ
Ｉ）と反応させる際の反応温度ともに、原料化合物、塩
基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２
００℃（好適には２０℃乃至１５０℃）である。

【０１０１】化合物（ＶＩＩ）をジアリール燐酸アジド
誘導体と反応させる際の反応温度及び化合物（ＶＩＩ
Ｉ）と反応させる際の反応温度ともに、原料化合物、塩
基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃
至２４時間（好適には３０分乃至１２時間）である。

【０１０２】また、化合物（ＶＩＩ）をジアリール燐酸
アジド誘導体と反応させる際に、化合物（ＶＩＩＩ）の
うち、ジアリール燐酸アジド誘導体と直接反応しにくい
ものを一緒に反応させることにより、カルボキシル基を
一気にカルバメートに変換することができる。

【０１０３】反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＸ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。

【０１０４】第Ａ６工程は、一般式（Ｘ）を有する化合
物を製造する工程であり、化合物（ＩＸ）のエステルを
還元することにより行なわれ、不活性溶媒中、化合物
（ＩＸ）を、還元剤と反応させることにより行われる。

【０１０５】上記反応に使用される不活性溶媒は、本反
応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロ
メタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のような
ハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プ
ロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソ
ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、
ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シ
クロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−
ル類或は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、アルコ
ール類及びエーテル類の混合溶媒（最も好適には、エタ
ノ−ル及びテトラヒドロフランの混合溶媒）である。

【０１０６】上記反応に使用される還元剤としては、例
えば、前記Ａ法第Ａ１工程で用いられるものと同様なも
のを挙げることができ、好適には、水素化ホウ素アルカ
リ金属類（最も好適には、水素化ホウ素ナトリウム又は
水素化ホウ素リチウム）である。

【０１０７】反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等に
よって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０℃（好適に
は−２０℃乃至５０℃）である。

【０１０８】反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度
等により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適に
は３０分間乃至２４時間）である。

【０１０９】反応終了後、本反応の目的化合物（Ｘ）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和し
ない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。

【０１１０】第Ａ７工程は、一般式（ＸＩ）を有する化
合物を製造する工程であり、化合物（Ｘ）を塩基で処理
することにより行なわれる。

【０１１１】上記反応に使用される不活性溶媒は、本反
応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例え
ば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−
ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコ
ール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；
或は水又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、ア
ルコ−ル類又はアミド類（最も好適には、ジメチルホル
ムアミド）である。

【０１１２】上記反応に使用される塩基としては、例え
ば、前記Ａ法第Ａ２工程で用いられるものと同様なもの
を挙げることができ、好適には、アルカリ金属アルコキ
シド類（最も好適には、カリウムｔ−ブトキシド）であ
る。

【０１１３】反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種
類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃
（好適には−５０℃乃至５０℃）である。

【０１１４】反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反
応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間
（好適には３０分乃至１２時間）である。

【０１１５】反応終了後、本反応の目的化合物（ＸＩ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。

【０１１６】第Ａ８工程は、一般式（Ｉ）を有する化合
物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（Ｘ
Ｉ）を塩基と反応させ加水分解した後、所望によりＲ^5a
及びＲ ^6aにおけるアミノ、ヒドロキシ及び／又はカルボ
キシル基の保護基を除去すること、Ｒ¹及びＲ²における
アミノ基を保護すること、並びに、Ｒ³におけるヒドロ
キシ基を保護することにより行われる。

【０１１７】上記反応に使用される不活性溶媒は、本反
応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロ
メタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のような
ハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プ
ロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソ
ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、
ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シ
クロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−
ル類；水；或は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、
アルコール類及びエーテル類の混合溶媒（最も好適に
は、メタノール及びテトラヒドロフランの混合溶媒）で
ある。

【０１１８】上記反応に使用される塩基としては、例え
ば、前記Ａ法第Ａ２工程のヒドロキシ基を脱離基に変換
させる際に使用されるものと同様なものを挙げることが
でき、好適には、アルカリ金属水素化物類（最も好適に
は、水酸化カリウム）である。

【０１１９】反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種
類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃
（好適には０℃乃至１００℃）である。

【０１２０】反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒の種
類、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至４
８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。

【０１２１】アミノ、ヒドロキシ及びカルボキシル基の
保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機
合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Gree
n,（Protective Groups in Organic Synthesis）,John
Wiley & Sons:J.F.W.McOmis,（Protective Groups in
OrganicChemistry）,Plenum Pressに記載の方法により
以下のように行うことができる。

【０１２２】アミノ基の保護基が、シリル類である場合
には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素
酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素
アニオンを生成する化合物で処理することにより除去さ
れる。

【０１２３】上記反応に使用される溶媒は、反応を阻害
しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエ−テル類が好適であ
る。

【０１２４】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、０℃乃至５０℃で１０分間乃至１８時間実施
される。

【０１２５】アミノ基の保護基が、脂肪族アシル類、芳
香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基
を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性
溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去
することができる。

【０１２６】上記反応に使用される酸としては、通常酸
として使用されるもので反応を阻害しないものであれば
特に限定はないが、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、
過塩素酸、燐酸、硝酸のような無機酸であり、好適には
塩酸である。

【０１２７】上記反応に使用される塩基としては、化合
物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブ
トキシドのような金属アルコキシド類；アンモニア水、
濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類；が用
いられる。

【０１２８】上記反応に使用される溶媒としては、通常
の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はな
いが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ
−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ
−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチ
レングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘ
キサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；
水；水と上記有機溶媒との混合溶媒；であり、好適には
エーテル類（最も好適にはジオキサン）である。

【０１２９】反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶
媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に
限定はないが、副反応を抑制するために、通常、０℃乃
至１５０℃で、1 時間乃至１０時間反応させる。

【０１３０】アミノ基の保護基が、アラルキル類又はア
ラルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不
活性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適に
は、触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化
剤を用いて除去する方法が好適である。

【０１３１】接触還元による除去に使用される溶媒とし
ては、本反応に不活性なものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチル
のようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロ
パノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブ
タノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジ
エチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シク
ロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル
類；酢酸のような有機酸類；水；上記溶媒と水との混合
溶媒；であり、好適には、アルコ−ル類、エーテル類、
有機酸類又は水（最も好適には、アルコール類又は有機
酸類）である。

【０１３２】接触還元による除去に使用される使用され
る触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるもの
であれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム−
炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−
酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジ
ウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。

【０１３３】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【０１３４】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃
で、５分間乃至２４時間実施される。

【０１３５】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。

【０１３６】このような有機溶媒としては、例えば、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；アセトンのようなケトン
類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなア
ミド類；及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシ
ド類；スルホラン；であり、好適には、ハロゲン化炭化
水素類、エ−テル類又はスルホキシド類（最も好適に
は、ハロゲン化炭化水素類又はスルホキシド類）であ
る。

【０１３７】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。

【０１３８】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃
で、１０分間乃至２４時間実施される。

【０１３９】また、アミノ基の保護基が、アラルキル類
である場合には、酸を用いて保護基を除去することもで
きる。

【０１４０】上記反応に使用される酸は、通常の反応に
おいて酸触媒として使用されるものであれば特に限定は
ないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、
燐酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩
化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、
ボロントリブロミドのようなルイス酸；酸性イオン交換
樹脂；であり、好適には、無機酸又は有機酸（最も好適
には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸）である。

【０１４１】上記前段の反応に使用される不活性溶媒
は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化
炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよ
うなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ
−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ
−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチ
レングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘ
キサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；
ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド
類；水；或は水又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適
には、エーテル類、アルコ−ル類又は水（最も好適に
は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール又は
水）である。

【０１４２】反応温度は、原料化合物、使用される酸、
溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度
（好適には、０℃乃至１００℃）である。

【０１４３】反応時間は、原料化合物、使用される酸、
溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至
４８時間（好適には、３０分間乃至２０時間）である。

【０１４４】アミノ基の保護基がアルケニルオキシカル
ボニル類である場合は、通常、アミノの保護基が前記の
脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボニ
ル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基で
ある場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理す
ることにより行われる。

【０１４５】尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、
特に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しく
はニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が
簡便で、副反応が少なく実施することができる。

【０１４６】ヒドロキシ基の保護基として、シリル類を
使用した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウ
ム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウム
のような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、
又は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のよう
な無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有
機酸で処理することにより除去できる。

【０１４７】尚、弗素アニオンにより除去する場合に、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えること
によって、反応が促進することがある。

【０１４８】上記反応に使用される不活性溶媒として
は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされない
が、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよ
うなニトリル類；酢酸のような有機酸；水；上記溶媒の
混合溶媒；である。

【０１４９】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃
（好適には、１０℃乃至５０℃）で、１時間乃至２４時
間実施される。

【０１５０】ヒドロキシ基の保護基が、アラルキル類又
はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、通
常、不活性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好
適には、触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は
酸化剤を用いて除去する方法が好適である。

【０１５１】接触還元による除去に使用される溶媒とし
ては、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピ
ルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソ
ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、
ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シ
クロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−
ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドのようなアミド類；蟻酸、酢酸の
ような脂肪酸類；水；上記溶媒の混合溶媒；であり、好
適にはアルコ−ル類（最も好適にはメタノール）であ
る。

【０１５２】接触還元による除去に使用される触媒とし
ては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、
特に限定はないが、例えば、パラジウム−炭素、パラジ
ウム−黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウ
ム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化
ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適には
パラジウム−炭素である。

【０１５３】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【０１５４】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃
（好適には、２０℃乃至７０℃）、５分間乃至４８時間
（好適には、１時間乃至２４時間）である。

【０１５５】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。

【０１５６】このような有機溶媒として好適には、アセ
トンのようなケトン類；メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセト
ニトリルのようなニトリル類；ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドのようなアミド類；及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類；を挙げることがで
きる。

【０１５７】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。

【０１５８】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃
で、１０分間乃至２４時間実施される。

【０１５９】また、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類中において、−７８℃
乃至０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのようなア
ルカリ金属類を作用させることによっても除去できる。

【０１６０】更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナ
トリウム又はトリメチルシリルイオダイドのようなアル
キルシリルハライド類を用いて除去することができる。

【０１６１】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、好適には、メチレ
ンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；
上記溶媒の混合溶媒；が挙げられる。

【０１６２】反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶
媒等により異なるが、通常は０℃乃至５０℃で、５分間
乃至７２時間実施される。

【０１６３】尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、
好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いら
れる。

【０１６４】ヒドロキシ基の保護基が、脂肪族アシル
類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボニル基類であ
る場合には、溶媒中、塩基で処理することにより除去さ
れる。

【０１６５】上記反応において使用される塩基として
は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特
に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸
水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
のようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド
のような金属アルコキシド類；アンモニア水、濃アンモ
ニア−0メタノ−ルのようなアンモニア類；であり、好
適には、アルカリ金属水酸化物類、金属アルコキシド類
又はアンモニア類（最も好適には、アルカリ金属水酸化
物類又は金属アルコキシド類）である。

【０１６６】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例え
ば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−
ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコ
ール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；水；上記
溶媒の混合溶媒が好適である。

【０１６７】反応温度及び反応時間は、原料化合物、使
用される塩基、溶媒等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常、−２０℃乃至１５０℃
で、１時間乃至１０時間実施される。

【０１６８】ヒドロキシ基の保護基が、アルコキシメチ
ル類、テトラヒドロピラニル類、テトラヒドロチオピラ
ニル類、テトラヒドロフラニル類、テトラヒドロチオフ
ラニル類又は置換されたエチル類である場合には、通
常、溶媒中、酸で処理することにより除去される。

【０１６９】使用される酸としては、通常、ブレンステ
ッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に
限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸の
ような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等の
ブレンステッド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であ
るが、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交
換樹脂も使用することができる。

【０１７０】上記反応に使用される溶媒としては、本反
応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、
ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのよう
な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸
ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイ
ソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；水；上記溶媒の混合溶媒；であり、好
適には、エ−テル類（最も好適には、テトラヒドロフラ
ン）又はアルコール類（最も好適には、メタノール）で
ある。

【０１７１】反応温度及び反応時間は、原料化合物、使
用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−１０℃乃
至２００℃（好適には、０℃乃至１５０℃）で、５分間
乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１０時間）であ
る。

【０１７２】ヒドロキシ基の保護基が、アルケニルオキ
シカルボニル類である場合は、通常、ヒドロキシ基の保
護基が前記の脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアル
コキシカルボニル類である場合の除去反応の条件と同様
にして、塩基と処理することにより達成される。

【０１７３】尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、
特にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビ
ス（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオ
クタジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフ
ェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少な
く実施することができる。

【０１７４】カルボキシル基の保護基が、Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル基又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ニ
トロ、ハロゲン若しくはシアノで置換されてもよい１乃
至３個のＣ₆−Ｃ₁₀アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アル
キル基である場合は、通常、ヒドロキシ基の保護基が前
記の脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカ
ルボニル類である場合の除去反応の条件と同様にして、
塩基と処理することにより達成される。

【０１７５】また、アミノ、ヒドロキシ及び／又はカル
ボキシル基の保護基の除去は、順不同で希望する除去反
応を順次実施することができる。

【０１７６】アミノ及びヒドロキシ基を保護する方法
は、その保護基の種類によって異なるが、一般に有機合
成化学の技術において周知の方法により以下のように行
うことができる。

【０１７７】アミノ基を保護する方法は、化合物（Ｉ）
において、Ｒ¹及びＲ²が水素原子である化合物を、不活
性溶媒中（好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロ
パノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブ
タノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジ
エチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シク
ロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル
類；である。）、塩基（トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ピリジンのような有機アミン類）の存在下又は
非存在下、下記化合物Ｒ^1a−Ｚ（ＸＩＩ）［上記式中、Ｒ^1aはアミノ基の保護基（前述したものと
同意儀を示す。）を示し、Ｚはハロゲン原子を示す。］
と、０℃乃至５０℃（好適には室温付近）で３０分間乃
至１０時間（好適には１時間乃至５時間）反応させるこ
とにより行なわれる。

【０１７８】ヒドロキシ基を保護する方法は、化合物
（Ｉ）において、Ｒ³が水素原子である化合物を、不活
性溶媒中（好適には、クロロホルム、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン
化炭化水素類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
のようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類）、塩基の存在下（好適には、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカ
リ金属水素化物類；トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジンのような有機アミン類）、下記化合物Ｒ^3a−Ｚ（ＸＩＩＩ）［上記式中、Ｒ^3aは水酸基の保護基（前述したものと同
意儀を示す。）を示し、Ｚは前述したものと同意儀を示
す。］と、０℃乃至５０℃（好適には室温付近）で３０
分間乃至２４時間（好適には１時間乃至２４時間）反応
させることにより行なわれる。

【０１７９】また、アミノ、ヒドロキシ及び／又はカル
ボキシル基の保護基の除去、並びにアミノ及び／又はヒ
ドロキシ基を保護する反応は、順不同で希望する反応を
順次実施することができる。

【０１８０】反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉａ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。

【０１８１】第Ａ９工程は、化合物（Ｘ）から一般式
（Ｉ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶
媒中、化合物（Ｘ）を塩基と反応させ加水分解した後、
所望によりＲ^5a及びＲ^6aにおけるアミノ、ヒドロキシ及
び／又はカルボキシル基の保護基を除去すること、Ｒ¹
及びＲ²におけるアミノ基を保護すること、並びに、Ｒ³
におけるヒドロキシ基を保護することにより行われ、本
工程は前記Ａ法第Ａ８工程と同様に行われる。

【０１８２】第Ａ１０工程は、化合物（Ｉｃ）を製造す
る工程であり、化合物（ＩＸ）のエステルを還元した
後、所望によりＲ^5a及びＲ^6aにおけるアミノ、ヒドロキ
シ及び／又はカルボキシル基の保護基を除去すること、
Ｒ¹及びＲ²におけるアミノ基を保護すること、並びに、
Ｒ³におけるヒドロキシ基を保護することにより行わ
れ、化合物（ＩＸ）のエステルを還元する方法は、本工
程は前記Ａ法第Ａ６工程と同様に行われる。

【０１８３】Ｂ法は、化合物（Ｉ）において、Ｘがエチ
ニレン基である化合物（Ｉｄ）、Ｘがビニレン基である
化合物（Ｉｅ）、Ｘがエチレン基である化合物（Ｉ
ｆ）、Ｘが−ＣＯ−ＣＨ₂−を有する基である化合物
（Ｉｇ）、Ｘが−ＣＯ−ＣＨ₂−を有する基であり、Ｒ¹
が−ＣＯ₂Ｒ⁹である化合物（Ｉｇ-１）、Ｘが−ＣＨ
（ＯＨ）−ＣＨ₂−を有する基である化合物（Ｉｈ）及
びＸがアリール基又は置換基群ａから選択される基で１
乃至３個置換されたアリ−ル基である化合物（Ｉｉ）を
製造する方法である。

【０１８４】

【化１６】

【０１８５】

【化１７】

【０１８６】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ
^5a、Ｒ⁶、Ｒ^6a、Ｒ⁷、ｍ及びｎは、前述したものと同意
義を示し、環Ａｒは、アリール基又は置換基群ａから選
択される基で１乃至３個置換されたアリ−ル基を示し、
Ｗは、下記一般式

【０１８７】

【化１８】

【０１８８】［上記式中、Ｒ⁴及びＲ⁹は、前述したもの
と同意義を示す。］を有する基を示す。

【０１８９】第Ｂ１工程は、一般式（ＸＶＩ）を有する
化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＩＶ）を有す
る化合物を、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の
存在下、一般式（ＸＶ）を有する化合物とSonogashira
coupling反応させることにより行なわれる。

【０１９０】上記反応に使用される溶媒としては、本反
応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、
ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのよう
な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸
ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイ
ソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロ
ヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル、イソブ
チルビトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホ
キシド、スルホランのようなスルホキシド類；であり、
好適には、エ−テル類、アミド類又はスルホキシド類
（最も好適には、エ−テル類又はアミド類）である。ま
た、反応溶媒中に少量の水を添加することで、反応の進
行が促進されることがある。

【０１９１】上記反応に使用される塩基としては、例え
ば、前記Ａ法第Ａ２工程のヒドロキシ基を脱離基に変換
させる際に使用されるものと同様なものを挙げることが
でき、好適には、有機アミン類（最も好適には、トリエ
チルアミン）である。

【０１９２】上記反応に使用されるパラジウム触媒とし
ては、通常のSonogashira coupling反応に使用される
ものであれば特に限定はないが、例えば、酢酸パラジウ
ム、塩化パラジウム、炭酸パラジウムのようなパラジウ
ム塩類、配位子と錯体を形成している塩化ビストリフェ
ニルホスフィンパラジウム錯体のようなパラジウム塩錯
体類を挙げることができる。

【０１９３】また、添加物として、沃化第一銅、塩化ベ
ンジルトリエチルアンモニウムを使用することにより、
収率を向上させることができる。

【０１９４】反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種
類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃
（好適には０℃乃至１２０℃）である。

【０１９５】反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反
応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間（好
適には１５分乃至２４時間）である。

【０１９６】反応終了後、本反応の目的化合物（ＸＶ
Ｉ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を
分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【０１９７】第Ｂ２工程は、一般式（Ｉｄ）を有する化
合物を製造する工程であり、化合物（ＸＶＩ）のＷが
（Ｗ-１）基である場合、前記Ａ法第Ａ７工程及び第Ａ
８工程、又は前記Ａ法第Ａ９工程若しくは前記Ａ法第Ａ
１０工程と同様に反応させることにより製造することが
できる。又、化合物（ＸＶＩ）のＷが（Ｗ-２）基であ
る場合前記Ａ法第Ａ８工程と同様に反応させることによ
り一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造することができ
る。

【０１９８】第Ｂ３工程は、一般式（ＸＶＩＩ）を有す
る化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＶ）をカテ
コールボランと反応させた後、化合物（ＸＩＶ）とSuzu
kicoupling反応させることにより行なわれる。

【０１９９】化合物（ＸＶ）をカテコールボランと反応
させる際の反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類
等によって異なるが、通常、０℃乃至１５０℃（好適に
は１０℃乃至１００℃）である。

【０２００】化合物（ＸＶ）をカテコールボランと反応
させる際の反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応
温度等により異なるが、通常、１５分乃至２４時間（好
適には３０分乃至１２時間）である。

【０２０１】化合物（ＸＶ）とSuzuki coupling反応さ
せる方法は、前記Ｂ法第Ｂ１工程のSonogashira coupl
ing反応と同様に行われる。

【０２０２】上記反応に使用される溶媒としては、前記
Ｂ法第Ｂ１工程で用いられるものと同様なものを挙げる
ことができ、好適には、芳香族炭化水素類（最も好適に
は、トルエン）である。

【０２０３】上記反応に使用される塩基としては、例え
ば、前記Ａ法第Ａ２工程のヒドロキシ基を脱離基に変換
させる際に使用されるものと同様なものを挙げることが
でき、好適には、アルカリ金属アルコキシド類（最も好
適には、ナトリウムエトキシド）である。

【０２０４】上記反応に使用されるパラジウム触媒とし
ては、前記Ｂ法第Ｂ１工程で用いられるものと同様なも
のを挙げることができ、好適には、パラジウム塩錯体類
（最も好適には、塩化ビストリフェニルホスフィンパラ
ジウム）である。.第Ｂ４工程は、一般式（Ｉｅ）を有
する化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＶＩＩ）
のＷが（Ｗ-１）基である場合、前記Ａ法第Ａ７工程及
び第Ａ８工程、又は前記Ａ法第Ａ９工程若しくは前記Ａ
法第Ａ１０工程と同様に反応させることにより製造する
ことができる。又、化合物（ＸＶＩＩ）のＷが（Ｗ-
２）基である場合前記Ａ法第Ａ８工程と同様に反応させ
ることにより一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する
ことができる。

【０２０５】第Ｂ５工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有
する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合
物（ＸＶＩ）を還元する（好適には、触媒下、常温にて
接触還元）ことにより行なわれる。

【０２０６】接触還元による除去に使用される溶媒とし
ては、本反応に不活性なものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−
ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類；酢酸、塩酸のような
有機酸類；水；上記溶媒と水との混合溶媒；であり、好
適には、アルコ−ル類又はエ−テル類（最も好適には、
メタノール）である。

【０２０７】接触還元による除去に使用される使用され
る触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるもの
であれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム−
炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−
酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジ
ウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。

【０２０８】反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種
類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃
（好適には０℃乃至１００℃）である。

【０２０９】反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反
応温度等により異なるが、通常、５分乃至９６時間（好
適には１５分乃至７２時間）である。

【０２１０】反応終了後、本反応の目的化合物（ＸＶＩ
ＩＩ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例
えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する
場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのよう
な混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層
を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水
硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、
溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化
合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【０２１１】第Ｂ６工程は、一般式（Ｉｆ）を有する化
合物を製造する工程であり、化合物（ＸＶＩＩＩ）のＷ
が（Ｗ-１）基である場合、前記Ａ法第Ａ７工程及び第
Ａ８工程、又は前記Ａ法第Ａ９工程若しくは前記Ａ法第
Ａ１０工程と同様に反応させることにより製造すること
ができる。又、化合物（ＸＶＩＩＩ）のＷが（Ｗ-２）
基である場合前記Ａ法第Ａ８工程と同様に反応させるこ
とにより一般式（Ｉｆ）を有する化合物を製造すること
ができる。

【０２１２】第Ｂ７工程は、一般式（ＸＩＸ）を有する
化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＶＩ）のＷが
（Ｗ-１）基である場合、前記Ａ法第Ａ７工程及び第Ａ
８工程、又は前記Ａ法第Ａ９工程若しくは前記Ａ法第Ａ
１０工程と同様に反応させることにより製造することが
できる。又、化合物（ＸＶＩ）のＷが（Ｗ-２）基であ
る場合前記Ａ法第Ａ８工程と同様に反応させることによ
り一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造することがで
きる。

【０２１３】第Ｂ８工程は、一般式（Ｉｇ）を有する化
合物を製造する工程であり、化合物（ＸＩＸ）を、不活
性溶媒中、酸触媒を用いた水の付加反応又は酸化水銀を
用いたオキシマーキュレイション反応を経由した方法に
より行なわれ、所望によりＲ ^5a、Ｒ^6a及びＲ^7aにおける
アミノ、ヒドロキシ及び／又はカルボキシル基の保護基
を除去することにより行われる。

【０２１４】上記反応に使用される溶媒としては、本反
応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、
ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのよう
な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸
ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイ
ソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；水；上記溶媒の混合溶媒；であり、好
適には、アルコール類（最も好適には、メタノール）で
ある。

【０２１５】上記反応に使用される酸触媒としては、通
常の反応において酸触媒として使用されるものであれば
特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファ
ースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタン
スルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは
塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロント
リフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又
は、酸性イオン交換樹脂を挙げることができ、好適には
無機酸（最も好適には、硫酸）である。

【０２１６】反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種
類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃
（好適には０℃乃至１００℃）である。

【０２１７】反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反
応温度等により異なるが、通常、５分乃至９６時間（好
適には１５分乃至７２時間）である。

【０２１８】所望により行われるＲ^5a及びＲ^6aにおける
アミノ、ヒドロキシ及び／又はカルボキシル基の保護基
を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ８工程のアミノ、ヒド
ロキシ及び／又はカルボキシル基の保護基を除去する方
法と同様に行われる。

【０２１９】第Ｂ９工程は、一般式（Ｉｇ-１）を有す
る化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＶＩａ）
を、不活性溶媒中、酸触媒を用いた水の付加反応又は酸
化水銀を用いたオキシマーキュレイション反応を経由し
た方法により行なわれ、所望によりＲ^5a及びＲ^6aにおけ
るアミノ、ヒドロキシ及び／又はカルボキシル基の保護
基を除去することにより行われ、本工程は、前記Ｂ法第
Ｂ８工程と同様に行なわれる。

【０２２０】第Ｂ１０工程は、一般式（ＸＸ）を有する
化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＩＸ）を、不
活性溶媒中、酸触媒を用いた水の付加反応又は酸化水銀
を用いたオキシマーキュレイション反応を経由した方法
により行なわれ、本工程は、前記Ｂ法第Ｂ８工程と同様
に行なわれる。

【０２２１】第Ｂ１１工程は、一般式（Ｉｈ）を有する
化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物
（ＸＸ）を還元することにより行なわれる。

【０２２２】上記反応に使用される不活性溶媒は、本反
応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロ
メタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のような
ハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プ
ロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソ
ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、
ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シ
クロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−
ル類或は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エーテ
ル類又はアルコ−ル類（最も好適には、メタノ−ル又は
エタノ−ル）である。

【０２２３】上記反応に使用される還元剤としては、例
えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化ホウ
素アルカリ金属類；水素化ジイソブチルアルミニウム、
水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアル
ミニウムリチウムのような水素化アルミニウム化合物；
であり、好適には水素化ホウ素アルカリ金属類（水素化
シアノホウ素ナトリウム）である。

【０２２４】反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種
類等によって異なるが、通常、−１０℃乃至１００℃
（好適には−２０℃乃至２０℃）である。

【０２２５】反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反
応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至４８時間
（好適には３０分間乃至１２時間）である。

【０２２６】所望により行われるＲ^5a及びＲ^6aにおける
アミノ、ヒドロキシ及び／又はカルボキシル基の保護基
を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ８工程のアミノ、ヒド
ロキシ及び／又はカルボキシル基の保護基を除去する方
法と同様に行われる。

【０２２７】反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉｈ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。

【０２２８】第Ｂ１２工程は、一般式（ＸＸＩＩ）を有
する化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＸＩ）を
カテコールボランと反応させた後、化合物（ＸＩＶ）と
Suzuki coupling反応させることにより行なわれ、本工
程は、前記Ｂ法第Ｂ３工程と同様に行なわれる。

【０２２９】第Ｂ１３工程は、一般式（Ｉｉ）を有する
化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＸＩＩ）のＷ
が（Ｗ-１）基である場合、前記Ａ法第Ａ７工程及び第
Ａ８工程、又は前記Ａ法第Ａ９工程若しくは前記Ａ法第
Ａ１０工程と同様に反応させることにより製造すること
ができる。又、化合物（ＸＸＩＩ）のＷが（Ｗ-２）基
である場合前記Ａ法第Ａ８工程と同様に反応させること
により一般式（Ｉｉ）を有する化合物を製造することが
できる。

【０２３０】また、本方法とは別途に、化合物（ＸＩ
Ｖ）のＷ基を加水分解した後に、化合物（ＸＶ）又は
（ＸＸＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉｄ）〜
（Ｉｉ）を製造することもできる。

【０２３１】原料化合物（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ
Ｉ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（Ｘ
Ｖ）及び（ＸＸＩ）は、公知か、公知の方法又はそれに
類似した方法に従って容易に製造される。

【０２３２】原料化合物（ＩＩ）及び（ＸＩＩ）は、以
下の方法でも製造することができる。

【０２３３】Ｃ法は、化合物（ＸＩＶ）及び、化合物
（ＸＩＶ）においてチオフェン基の2位に臭素原子を置
換基として有し、チオフェン基の５位に−（ＣＨ₂）ｎ
−Ｗを有する基を有する化合物（ＸＩＶａ）を製造する
方法である。

【０２３４】

【化１９】

【０２３５】

【化２０】

【０２３６】上記式中、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^6a、Ｒ⁷、Ｒ⁸、
Ｒ⁹、ｎ及びＷは、前述したものと同意儀を示す。

【０２３７】第Ｃ１工程は、一般式（ＸＸＩＶ）を有す
る化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＸＩＩＩ）
を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非
存在下（好適には存在下）、還元剤と反応させることに
より行われ、本工程は、前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行
われる。

【０２３８】第Ｃ２工程は、一般式（ＸＸＶ）を有する
化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存
在下、化合物（ＸＸＩＶ）のヒドロキシ基を脱離基に変
換した後、沃素化することにより行われ、本工程は、前
記Ａ法第Ａ２工程と同様に行われる。

【０２３９】第Ｃ３工程は、一般式（ＸＸＶＩ）を有す
る化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物
（ＸＸＶ）を、塩基の存在下、化合物（Ｖ）と反応させ
ることにより行われ、本工程は、前記Ａ法第Ａ３工程と
同様に行われる。

【０２４０】第Ｃ４工程は、一般式（ＸＸＶＩＩ）を有
する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合
物（ＸＸＶＩ）を塩基と反応させ、加水分解することに
より行われ、本工程は、前記Ａ法第Ａ４工程と同様に行
われる。

【０２４１】第Ｃ５工程は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を
有する化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＸＶＩ
Ｉ）のカルボキシル基をクルチウス転位反応に付し、カ
ルバメートに変換する方法であり、化合物（ＸＸＶＩ
Ｉ）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、ジフェニルリン
酸アジドのようなジアリール燐酸アジド誘導体と反応さ
せた後、化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより行
われ、本工程は、前記Ａ法第Ａ５工程と同様に行われ
る。

【０２４２】第Ｃ６工程は、化合物（ＸＩＶ）を製造す
る工程であり、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のエステルを還
元することにより行なわれ、本工程は、前記Ａ法第Ａ６
工程と同様に行われる。

【０２４３】反応終了後、本反応の目的化合物（ＸＩ
Ｖ）は、常法に従って、反応混合物から採取される。例
えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する
場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのよう
な混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層
を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水
硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、
溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化
合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【０２４４】第Ｃ７工程は、一般式（ＸＸＸ）を有する
化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＸＩＸ）を有
する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在
下（好適には存在下）、還元剤と反応させることにより
行われ、本工程は、前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行われ
る。

【０２４５】第Ｃ８工程は、一般式（ＸＸＸＩ）を有す
る化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の
存在下、化合物（ＸＸＸ）のヒドロキシ基を脱離基に変
換した後、沃素化することにより行われ、本工程は、前
記Ａ法第Ａ２工程と同様に行われる。

【０２４６】第Ｃ９工程は、一般式（ＸＸＸＩＩ）を有
する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合
物（ＸＸＸＩ）を、塩基の存在下、化合物（Ｖ）と反応
させることにより行われ、本工程は、前記Ａ法第Ａ３工
程と同様に行われる。

【０２４７】第Ｃ１０工程は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）
を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、
化合物（ＸＸＸＩＩ）を塩基と反応させ、加水分解する
ことにより行われ、本工程は、前記Ａ法第Ａ４工程と同
様に行われる。

【０２４８】第Ｃ１１工程は、一般式（ＸＸＸＩＶ）を
有する化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＸＸＩ
ＩＩ）のカルボキシル基をクルチウス転位反応に付し、
カルバメートに変換する方法であり、化合物（ＸＸＸＩ
ＩＩ）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、ジフェニルリ
ン酸アジドのようなジアリール燐酸アジド誘導体と反応
させた後、化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより
行われ、本工程は、前記Ａ法第Ａ５工程と同様に行われ
る。

【０２４９】第Ｃ１２工程は、一般式（ＸＸＸＶ）を有
する化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＸＸＩ
Ｖ）のエステルを還元することにより行なわれ、本工程
は、前記Ａ法第Ａ６工程と同様に行われる。

【０２５０】第Ｃ１３工程は、化合物（ＸＩＶａ）を製
造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＸＸＶ）
を臭素化剤と反応させることにより行なわれる。

【０２５１】上記反応に使用される溶媒としては、本反
応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、
メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのような
ハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロ
ピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエ−テル類；ホルムアミド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドのようなアミド類；であり、好適にはアミド類
（最も好適には、ジメチルホルムアミド）である。

【０２５２】上記反応に使用される臭素化剤としては、
特に限定はないが、例えば、“Comprehensive Organic
Transformations”(Larock, VCH, p316-317)に記載され
ているような臭素化剤を挙げることができ、好適には、
Ｎ−ブロムスクイシンイミド又は臭素である。

【０２５３】反応温度は、原料化合物、臭素化剤、溶媒
の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０
℃（好適には−２０℃乃至１００℃）である。

【０２５４】反応時間は、原料化合物、臭素化剤、溶
媒、反応温度等により異なるが、通常、５分間乃至４８
時間（好適には３０分間乃至２４時間）である。

【０２５５】反応終了後、本反応の目的化合物（ＸＩＶ
ａ）は、常法に従って、反応混合物から採取される。例
えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する
場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのよう
な混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層
を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水
硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、
溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化
合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【０２５６】Ｄ法は、化合物（ＩＩ）において、Ｘがエ
チニレン基である化合物（ＩＩａ）、Ｘがエチレン基で
ある化合物（ＩＩｂ）、Ｘがビニレン基である化合物
（ＩＩｃ）、Ｘが−ＣＯ−ＣＨ₂−を有する基である化
合物（ＩＩｄ）、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−を有す
る基である化合物（ＩＩｅ）及びＸがアリール基又は置
換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリ
−ル基である化合物（ＩＩｆ）を製造する方法である。

【０２５７】

【化２１】

【０２５８】上記式中、Ｒ^5a、Ｒ^6a、Ｒ⁷、ｍ、ｎ及び
環Ａｒは、前述したものと同意儀を示す。

【０２５９】第Ｄ１工程は、化合物（ＩＩａ）を製造す
る工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＸＩＩＩ）
を、塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物（ＸＶ）
を有する化合物とSonogashira coupling反応させるこ
とにより行なわれ、本工程は前記Ｂ法第Ｂ１工程と同様
に行われる。

【０２６０】第Ｄ２工程は、化合物（ＩＩｂ）を製造す
る工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＩＩａ）を還元
する（好適には、触媒下、常温にて接触還元）ことによ
り行なわれ、本工程は前記Ｂ法第Ｂ５工程と同様に行わ
れる。

【０２６１】第Ｄ３工程は、化合物（ＩＩｃ）を製造す
る工程であり、化合物（ＸＶ）をカテコールボランと反
応させた後、化合物（ＸＸＩＩＩ）とSuzuki coupling
反応させることにより行なわれ、本工程は前記Ｂ法第Ｂ
３工程と同様に行われる。

【０２６２】第Ｄ４工程は、化合物（ＩＩｄ）を製造す
る工程であり、化合物（ＩＩａ）を、不活性溶媒中、酸
触媒を用いた水の付加反応又は酸化水銀を用いたオキシ
マーキュレイション反応を経由した方法により行なわ
れ、本工程は前記Ｂ法第Ｂ８工程と同様に行われる。

【０２６３】第Ｄ５工程は、化合物（ＩＩｅ）を製造す
る工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＩＩｄ）を還元
することにより行なわれ、本工程は前記Ｂ法第Ｂ１１工
程と同様に行われる。

【０２６４】第Ｄ６工程は、化合物（ＩＩｆ）を製造す
る工程であり、化合物（ＸＸＩ）をカテコールボランと
反応させた後、化合物（ＸＸＩＩＩ）とSuzuki coupli
ng反応させることにより行なわれ、本工程は、前記Ｂ法
第Ｂ３工程と同様に行なわれる。

【０２６５】原料化合物（ＸＸＩＩＩ）及び（ＸＸＩ
Ｘ）は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法に
従って容易に製造される。

【０２６６】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物、その薬理上許容される塩又はそのエステルは、優れ
た免疫抑制作用を有する。

【０２６７】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物、その薬理上許容される塩又はそのエステルを、上記
治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或
は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混
合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しく
はシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等
による非経口的に投与することができる。

【０２６８】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼
酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリ
コール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシ
ン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水
珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導
体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキ
シルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシ
ルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導
体；カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチル
スターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのよう
な化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げること
ができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラ
ベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコ
ールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フ
ェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサ
ール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることが
できる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘
味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈
剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

【０２６９】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．０５ｍ
ｇ（好適には、５ｍｇ）、上限２００ｍｇ（好適には、
４０ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下
限０．０１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）、上限１００ｍｇ
（好適には、１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃
至６回症状に応じて投与することが望ましい。

【０２７０】

【実施例】以下に、実施例及び試験例を示し、本発明を
更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定す
るものではない。

【０２７１】実施例12-アミノ-2-メチル-4-[5-(オクト-1-イニル)チオフェン
-2-イル]ブタン-1-オール（例示化合物番号1-66）実施例1(a)2-メチル-2-(2-チエニル)エチルマロン酸ジエチルエス
テル水素化ナトリウム（55%）18.8 g （0.43モル）をジメチ
ルホルムアミド（200ml）中に懸濁させ、氷冷下、メチ
ルマロン酸ジエチルエステル50.0 g （0.29モル）を3
0分間かけてゆっくりと加え、さらに30分撹拌した。次
いで、2-(2-ヨードエチル)チオフェン75.2 g (0.32モ
ル)をジメチルホルムアミド（200 ml）に溶かした溶液
を窒素雰囲気下、15分かけて加え、さらに室温にて4時
間撹拌した。反応混合物を氷冷した10%塩酸(500 ml)中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝10：１〜
5：１）にて精製を行い、標記化合物を無色油状物とし
て、53.1 g (65%)得た。赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(CHCl₃)：2986, 1726,
1271, 1252 マススペクトル（FAB）m/z：285 ((M+H)⁺)。

【０２７２】実施例1(b)2-メチル-2-(2-チエニル)エチルマロン酸モノエチル
エステル実施例1(a)で得られた2-メチル-2-(2-チエニル)エチル
マロン酸ジエチルエステル52.7 g(0.19モル)をエタノ
ール(240 ml)及び水(80 ml)中に溶解し、氷冷下、水酸
化カリウム11.4 g(0.20モル)を加え、2時間撹拌した。
さらに1時間ごとに水酸化カリウム5.7 g(0.1モル)を３
回加え、計６時間撹拌した。水(300 ml)及び氷冷した10
%塩酸(500 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１〜0：１）にて精製を行い、標記化合物を
淡黄色油状物として、28.6 g(60%)得た。赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(CHCl₃)：2987, 1732,
1712, 1251, 1109 マススペクトル（FAB）m/z：257 ((M+H)⁺)。

【０２７３】実施例1(c)2-メトキシカルボニルアミノ-2-メチル-4-(2-チエニル)
ブタン酸エチルエステル実施例1(b)で得られた2-メチル-2-(2-チエニル)エチル
マロン酸モノエチルエステル19.0 g (74.3ミリモル)
をベンゼン(450 ml)中に溶解し、トリエチルアミン11.4
ml (81.7ミリモル)及びジフェニルリン酸アジド17.6 m
l (81.7ミリモル)を加え、室温にて10分間撹拌後、さら
に80℃にて1時間半撹拌した。次いでメタノール60.3 ml
(1.49モル)を同温にて30分かけてゆっくりと滴下し、
さらに8時間撹拌した。反応混合物を水(500 ml)中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮
し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝8：１〜4：
１）にて精製を行い、標記化合物を無色油状物として、
14.7 g (69%)得た。核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm：7.11
(1H, d, J = 5.1 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 5.1, 3.5 H
z), 6.77 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.69 (1H, brs),4.19
(2H, q. J = 7.3 Hz), 3.66 (3H, s), 2.84 (2H, dd, J
= 10.5, 10.5 Hz), 2.64 (2H, m), 2.20 (2H, dd, J =
10.5, 8.4 Hz), 1.61 (3H, s), 1.28 (3H,t, J = 7.3
Hz) 赤外吸収スペクトル ν_maxcm^-1(CHCl₃)：3417, 2987,
1719, 1503, 1453, 1081 マススペクトル（FAB）m/z：286 ((M＋H)⁺)。

【０２７４】実施例1(d)2-メトキシカルボニルアミノ-2-メチル-4-(2-チエニル)
ブタン-1-オール実施例1(c)で得られた2-メトキシカルボニルアミノ-2-
メチル-4-(2-チエニル)ブタン酸エチルエステル14.7
g (51.6ミリモル)をエタノール(150 ml)及びテトラヒド
ロフラン(100 ml)中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
5.07 g (0.13モル)及び塩化リチウム5.68 g (0.13モル)
を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。翌朝、同
様にして、水素化ホウ素ナトリウム5.07 g (0.13モル)
及び塩化リチウム5.68 g (0.13モル)を加え、窒素雰囲
気下、室温でさらに一晩撹拌した。これと同様の操作を
さらに2日間行った。反応混合物を氷冷した10%塩酸(500
ml)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
2：1〜1：5）にて精製を行い、標記化合物を白色結晶と
して、11.7 g (93%)得た。赤外吸収スペクトル ν_maxcm^-1(KBr)：3406, 3244, 1
687, 1562, 1264, 1089 マススペクトル（FAB）m/z：244 ((M+H)⁺) 元素分析値；(C₁₁H₁₇NO₃Sとして%) 計算値：C : 54.30, H : 7.04, N : 5.76, S: 13.18 実測値：C : 54.18, H : 6.98, N : 5.78, S: 13.34。

【０２７５】実施例1(e)2-メトキシカルボニルアミノ-2-メチル-4-(5-ブロモチ
オフェン-2-イル)ブタン-1-オール実施例1(d)で得られた2-メトキシカルボニルアミノ-2-
メチル-4-(2-チエニル)ブタン-1-オール11.7 g(48.0ミ
リモル)をジメチルホルムアミド(120 ml)中に溶解し、
氷冷下、N-ブロモスクシンイミド10.8 g(60.8ミリモル)
を加え、窒素雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。反応
混合物を氷冷した10%塩酸(300 ml)中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をフ
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝4：１〜1：3）にて精製を
行い、標記化合物を淡黄色油状物として、12.4 g (80%)
得た。核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm： 6.84
(1H, d, J = 3.7 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.8
0 (1H, brs), 3.68 (2H, m), 3.64 (3H, s), 2.80 (2H,
m), 1.9-2.2 (2H, m), 1.24 (3H, s) 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(CHCl₃)：3627, 3436,
2956, 1722, 1711, 1513, 1259, 1087, 1048 マススペクトル（FAB）m/z：322 ((M+H)⁺)。

【０２７６】実施例1(f)4-[2-(5-ブロモチオフェン-2-イル)]エチル-4-メチルオ
キサゾリジン-2-オン実施例1(e)で得られた2-メトキシカルボニルアミノ-2-
メチル-4-(5-ブロモチオフェン-2-イル)ブタン-1-オー
ル12.4 g (38.6ミリモル)をジメチルホルムアミド(125
ml)中に溶解し、氷冷下、窒素雰囲気下にカリウムt-ブ
トキシド6.50 g (57.9ミリモル)を加え、さらに同温に
て3時間撹拌した。反応混合物を氷冷した10%塩酸(300 m
l)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝4：
１〜1：2）にて精製を行い、標記化合物を白色結晶とし
て、10.7 g (95%)得た。核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm：6.86
(1H, d, J = 3.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.7
3 (1H, brs), 4.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.08 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 2.84 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.41
(3H, s) 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)：3211, 1749, 1
399, 1037, 798 マススペクトル（FAB）m/z：290 ((M+H)⁺) 元素分析値；(C₁₀H₁₂NO₂SBrとして%) 計算値：C : 41.39, H : 4.17, N : 4.83, S: 11.05, B
r : 27.54 実測値：C : 41.36, H : 4.04, N : 4.82, S: 11.08, B
r : 27.29。

【０２７７】実施例1(g)[2-[5-(オクト-1-イニル)チオフェン-2-イル]]エチル-4
-メチルオキサゾリジン-2-オン実施例1(f)で得られた[2-(5-ブロモチオフェン-2-イ
ル)]エチル-4-メチルオキサゾリジン-2-オン450 mg (1.
55ミリモル)をジメチルホルムアミド4.5 mlに溶解さ
せ、オクチン（50％キシレン溶液）1.40 g (4.65ミリモ
ル)、トリエチルアミン2.16 ml (15.5ミリモル)、よう
化銅(Ｉ)30 mg (0.16ミリモル)及びジクロロビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム109 mg (0.16ミリモ
ル)を加え、窒素雰囲気下80℃で２時間撹拌した。反応
液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝4：1〜3：2)により精製して、標記化合物456 mg (82
%)を得た。

【０２７８】実施例1(h)2-アミノ-2-メチル-4-[5-(オクト-1-イニル)チオフェン
-2-イル]ブタン-1-オール実施例1(g)で得られた[2-[5-(オクト-1-イニル)チオフ
ェン-2-イル]]エチル-4-メチルオキサゾリジン-2-オン4
56 mg (1.27ミリモル)をテトラヒドロフラン1 ml、メタ
ノール2 mlに溶解させ、氷冷下、５規定水酸化カリウム
水溶液2 mlを加え、１８時間加熱還流した。反応液に水
を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝20：1〜塩化メチレン：メタノー
ル：アンモニア水＝10：1：0.1）により精製して、標記
化合物353 mg (83%)を得た。核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm：8.12-
7.83 (2H, m), 6.87 (1H,d, J = 3.7 Hz), 6.66 (1H,
d, J = 3.7 Hz), 3.63 (2H, brs), 3.03-2.44 (4H, m),
2.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.17-1.99 (2H, m), 1.59
-1.20 (11H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.6 Hz) 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)：3374, 3007, 2
931, 1591, 1507, 1467,1390, 1063, 811。

【０２７９】実施例22-アミノ-2-メチル-4-(5-オクチルチオフェン-2-イル)
ブタン-1-オール（例示化合物番号1-33）実施例1で得られた2-アミノ-2-メチル-4-[5-(オクト-1-
イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール (0.53ミリ
モル)をエタノール9 mlに溶解させ、１０％パラジウム
−炭素90 mgを加え、水素雰囲気下、２日間撹拌した。
セライトでパラジウム−炭素をろ過後、ろ液を減圧下留
去し、標記化合物150 mg (85%)を得た。核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm：8.17-
7.91 (2H, m), 6.61 (1H,d, J = 3.2 Hz), 6.50 (1H,
d, J = 3.2 Hz), 3.67 (2H, brs), 2.94-2.62 (4H, m),
2.18-1.55 (6H, m), 1.39 (3H, s), 1.38-1.18 (10H,
m), 0.88 (3H, t,J = 6.6 Hz) 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)：3371, 3017, 2
927, 1589, 1566, 1509,1466, 1393, 1070, 1059, 80
3。

【０２８０】実施例32-アミノ-2-メチル-4-[5-(オクト-1-エニル)チオフェン
-2-イル]ブタン-1-オールマレイン酸塩（例示化合物
番号1-49）実施例3(a)4-メチル-4-[2-[5-(オクト-1-エニル)チオフェン-2-イ
ル]]エチルオキサゾリジン-2-オン 1-オクチン0.38 ml(2.58ミリモル)に、室温でカテコー
ルボラン500 mg (1.72ミリモル)を加えた後、６０°Ｃ
で３時間撹拌した。反応液を、室温まで冷却した後、こ
の反応液にトルエン5.0 ml、実施例1(f)で合成した4-[2
-(5-ブロモチオフェン-2-イル)]エチル-4-メチルオキサ
ゾリジン-2-オン500 mg (1.72ミリモル)、ビス（トリフ
ェニルホスフィン）塩化パラジウム119 mg (0.17ミリモ
ル)、ナトリウムエトキシド0.83 ml (20%エタノール溶
液)を室温で加えた。これを60℃で２時間撹拌した。反
応液を室温に冷却後、１規定水酸化ナトリウムを加え
た。これを、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗
浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下留去した。残留物を分取薄層クロマトグラ
フィー(溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)により
精製して、標記化合物378 mg (68%)を得た。核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm：6.65
(1H, d, J = 2.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.4
1 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.99-5.92 (1H, m), 5.29 (1
H, brs), 4.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.07 (1H, d, J
= 8.1 Hz), 2.89-2.78 (2H, m), 2.18-1.91 (4H, m),
1.49-1.22 (8H, m), 1.41 (3H, s), 0.88 (3H, t, J =
6.6Hz) 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)： 3268, 2926,
2855, 1752, 1479, 1398, 1379, 1274, 1232, 1043, 95
2, 798, 772。

【０２８１】実施例3(b)2-アミノ-2-メチル-4-[5-(オクト-1-エニル)チオフェン
-2-イル]ブタン-1-オールマレイン酸塩実施例3(a)で得られた4-メチル-4-[2-[5-(オクト-1-エ
ニル)チオフェン-2-イル]]エチルオキサゾリジン-2-オ
ン370 mg (1.15ミリモル)を実施例1(h)と同様に加水分
解することにより、2-アミノ-2-メチル-4-[5-(オクト-1
-エニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール205 mg
(0.69ミリモル)を得た。これを一般的マレイン酸塩の作
り方に従い、マレイン酸塩として標記化合物160 mg (34
%)を得た。核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) δppm：7.87
-7.69 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.70 (1H,
d, J = 3.5 Hz), 6.48 (1H, d, J = 15.8 Hz),6.02 (2
H, s), 5.89 (1H, dt, J =15.8, 9.3 Hz), 5.56 (2H, b
rs), 5.17 (1H,brs), 3.50-3.33 (2H, m), 2.83-2.72
(2H, m), 2.21-2.07 (2H, m), 1.92-1.78(2H, m), 1.42
-1.23 (8H, m), 1.18 (3H, s), 0.86 (3H, t, J = 6.8
Hz) 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)：2957, 2926, 1
576, 1499, 1479, 1386,1363, 1298, 1194, 1074, 955,
866, 721, 579。

【０２８２】試験例１ラットHvGR（Host versus Graft Reaction）に対する抑
制活性の測定（１）２系統のラット［Lewis（雄、6週齢、日本チャ
ールス・リバー株式会社）とWKAH/Hkm（雄、7週齢）日
本エスエルシー株式会社］を使用した。１群５匹のラッ
ト（宿主）を用いた。（２）HvGRの誘導 WKAH/HkmラットまたはLewisラットの脾臓から脾臓細胞
を単離し、RPMI1640培地（LIFE TECHNOLOGIES,Rockvill
e MD U.S.A.）で1x10⁸個/ml濃度に浮遊した。Lewisラッ
トの両後肢foot padの皮下に、WKAH/HkmラットまたはLe
wisラットの脾臓細胞浮遊液100μl（脾臓細胞数として1
x10⁷）を注射した。（３）化合物の投与化合物は0.5％トラガント液に懸濁した。懸濁した化合
物は、化合物投与群（WKAH/Hkmラット脾臓細胞を注射さ
れ、検体を投与されるLewisラット）に５ml/kgの割合
で、１日１回、脾臓細胞注射日から４日間連日でラット
に経口投与した。なお、同系群（Lewisラット脾臓細胞
を注射されたLewisラット群）と対照群（WKAH/Hkmラッ
ト脾臓細胞を注射され、検体を投与されないLewisラッ
ト）には、検体の代わりに0.5％トラガント液を経口投
与した。（４）HvGRに対する抑制活性の測定方法各固体のpoplitealリンパ節重量から同系群の平均popli
tealリンパ節重量を引き（「HvGRによるpoplitealリン
パ節重量」）、対照群の平均「HvGRによるpoplitealリ
ンパ節重量」に対する化合物投与群の各固体の「HvGRに
よるpoplitealリンパ節重量」から抑制率を算出した。

【０２８３】本試験の結果、本発明の化合物は優れた抑
制活性を示した。

【０２８４】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物
は、免疫抑制剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者奈良太東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者下里隆一東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内Ｆターム(参考） 4C023 CA01 CA04 DA02 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 MA01 NA14 ZB08

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子又はアミノ
基の保護基を示し、Ｒ³は、水素原子又はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ⁴は、低級アルキル基を示し、Ｘは、エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、式−Ｄ
−ＣＨ₂−を有する基（式中、Ｄは、カルボニル基、式
−ＣＨ（ＯＨ）−を有する基、酸素原子、硫黄原子又は
窒素原子を示す。）、アリール基又は置換基群ａから選
択される基で１乃至３個置換されたアリ−ル基を示し、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なって、水素原子又は置換基
群ａから選択される基を示し、ｍは１乃至９の整数を示し、ｎは１乃至６の整数を示す。］を有する化合物、その薬
理上許容される塩、そのエステル、又は、その他の誘導
体。＜置換基群ａ＞ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
ヒドロキシ基、低級脂肪族アシル基、アミノ基、モノ−
低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、低
級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基。
【請求項２】請求項１において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）【化２】【化３】を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステ
ル又はその他の誘導体。
【請求項３】請求項２において、式（Ｉａ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、
そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項４】請求項１乃至３から選択されるいずれか１
項において、Ｒ¹及びＲ²が、水素原子、低級アルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基又は置換基群ａから
選択される基で１乃至３個置換されたアラルキルオキシ
カルボニル基である化合物又はその薬理上許容される
塩。
【請求項５】請求項１乃至３から選択されるいずれか１
項において、Ｒ¹及びＲ²が、水素原子である化合物又はその薬理上許
容される塩。
【請求項６】請求項１乃至５から選択されるいずれか１
項において、Ｒ³が、水素原子、低級アルキル基、低級脂肪族アシル
基、芳香族アシル基又は置換基群ａから選択される基で
１乃至３個置換された芳香族アシル基である化合物又は
その薬理上許容される塩。
【請求項７】請求項１乃至５から選択されるいずれか１
項において、Ｒ³が、水素原子である化合物又はその薬理上許容され
る塩。
【請求項８】請求項１乃至７から選択されるいずれか１
項において、Ｒ⁴が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である化合物又はその薬理
上許容される塩。
【請求項９】請求項１乃至７から選択されるいずれか１
項において、Ｒ⁴が、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル基である化合物又はその薬理
上許容される塩。
【請求項１０】請求項１乃至７から選択されるいずれか
１項において、Ｒ⁴が、メチル基である化合物又はその薬理上許容され
る塩。
【請求項１１】請求項１乃至１０から選択されるいずれ
か１項において、ｎが、２又は３である化合物又はその薬理上許容される
塩。
【請求項１２】請求項１乃至１０から選択されるいずれ
か１項において、ｎが、２である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】請求項１乃至１２から選択されるいずれ
か１項において、Ｘが、エチレン基、エチニレン基、アリール基又は置換
基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリ−
ル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】請求項１乃至１２から選択されるいずれ
か１項において、Ｘが、エチレン基である化合物又はその薬理上許容され
る塩。
【請求項１５】請求項１乃至１２から選択されるいずれ
か１項において、Ｘが、エチニレン基である化合物又はその薬理上許容さ
れる塩。
【請求項１６】請求項１乃至１２から選択されるいずれ
か１項において、Ｘが、アリール基又は置換基群ａから選択される基で１
乃至３個置換されたアリ−ル基である化合物又はその薬
理上許容される塩。
【請求項１７】請求項１乃至１２から選択されるいずれ
か１項において、Ｘが、アリール基である化合物又はその薬理上許容され
る塩。
【請求項１８】請求項１乃至１２から選択されるいずれ
か１項において、Ｘが、フェニル基である化合物又はその薬理上許容され
る塩。
【請求項１９】請求項１乃至１８から選択されるいずれ
か１項において、ｍが、３乃至７の整数である化合物又はその薬理上許容
される塩。
【請求項２０】請求項１乃至１８から選択されるいずれ
か１項において、ｍが、４又は５の整数である化合物又はその薬理上許容
される塩。
【請求項２１】請求項１乃至２０から選択されるいずれ
か１項において、Ｒ⁵及びＲ⁶が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級
アルコキシ基又は低級アルキルチオ基である化合物又は
その薬理上許容される塩。
【請求項２２】請求項１乃至２０から選択されるいずれ
か１項において、Ｒ⁵及びＲ⁶が、水素原子である化合物又はその薬理上許
容される塩。
【請求項２３】請求項１において、下記より選択されるいずれか１つの化合物又はその薬理
上許容される塩。 2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ヘキサ-1-イニル)チオフェン
-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-[5-
(ヘプタ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オー
ル、2-アミノ-2-メチル-4-[5-(オクト-1-イニル)チオフ
ェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-
[5-(ノナ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オー
ル、2-アミノ-2-メチル-4-（5-ヘキシルチオフェン-2-
イル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-（5-ヘ
プチルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、2-アミノ
-2-メチル-4-（5-オクチルチオフェン-2-イル）ブタン-
1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-（5-ノニルチオフェン
-2-イル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-（5-
ヘキサノイルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、2-
アミノ-2-メチル-4-（5-ヘプタノイルチオフェン-2-イ
ル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-（5-オク
タノイルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、2-アミ
ノ-2-メチル-4-（5-ノナノイルチオフェン-2-イル）ブ
タン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ヘキサ-1-イ
ニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2
-エチル-4-[5-(ヘプタ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブ
タン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-[5-(オクト-1-イ
ニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2
-エチル-4-[5-(ノナ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタ
ン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-（5-ヘキシルチオ
フェン-2-イル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-
4-（5-ヘプチルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、
2-アミノ-2-エチル-4-（5-オクチルチオフェン-2-イ
ル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-（5-ノニ
ルチオフェン-2-イル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-
エチル-4-（5-ヘキサノイルチオフェン-2-イル）ブタン
-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-（5-ヘプタノイルチ
オフェン-2-イル）ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチ
ル-4-（5-オクタノイルチオフェン-2-イル）ブタン-1-
オール、及び2-アミノ-2-エチル-4-（5-ノナノイルチオ
フェン-2-イル）ブタン-1-オール。
【請求項２４】請求項１乃至２３より選択されるいずれ
か1項に記載された化合物、その薬理上許容される塩、
そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有
する医薬。