MX2007013170A

MX2007013170A - Compuesto heterociclico.

Info

Publication number: MX2007013170A
Application number: MX2007013170A
Authority: MX
Inventors: Takaichi Shimozato; Takahide Nishi; Futoshi Nara; Tsuyoshi Nakamura; Yukiko Sekiguchi; Yumiko Mizuno
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2005-04-22
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2008-01-18
Also published as: ATE473225T1

Abstract

Se describe un compuesto novedoso poco toxico que tiene una excelente accion inmunosupresora o una sal farmacologicamente aceptable del mismo; se describe especificamente un compuesto representado por la formula general (I) a continuacion, una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un profarmaco farmacologicamente aceptable del mismo (ver formula (I)); (en la formula, A representa un grupo carboxilo o los similares; B representa un atomo de hidrogeno o los similares; V representa un enlace sencillo, un grupo metileno o los similares; n representa un entero de 0-2; w representa un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros o los similares; y Z representa un grupo o los similares seleccionado a partir de un grupo sustituyente a que consiste de atomos de halogeno, grupos alquilo de C1-C6, cicloalquilos de C3-C7 y los similares).

Description

COMPUESTO HETEROC1CLICO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que ex?ibe una excelente actividad inmunosupresora, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un profármaco I farmacológicamente aceptable del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los fármacos antiínflamatorios tales como esteroides se han usado convencionalmente como terapia sintomática en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y similares, pero se requiere una mejor terapia de radicales para esas enfermedades. Adicionalmente, se han reportado cambios anormalesi en el sistema inmune con relación a la incidencia de diabetes mellitus y ' nefritis (por ejemplo, referirse a la Literatura 1 no de Patente y Literatura 2 no de Patente). No obstante, a la fecha no se han desarrollado fármacos que alivien los cambios anormales en el sistema inmune. Por otro lado, es importante desarrollar un método para suprimir respuestas inmunes no solo para evitar síntomas de rechazo en transplantes de órganos y transplantes celulares, pero también para evitar así como tratar diversas enfermedades autoinmunes. No obstante, debido a que se sabe que los inmunósupresores conocidos previamente tales como ciclosporina A (CsA -por sus siglas en inglés), tacolimus (TRL -por sus siglas en inglés), y similares exhiben toxicidad al hígado y riñon, el uso concomitante de un esteroide ¡o similar se ha usado ampliamente para suprimir dichos efectos secundarifs. Por otro lado, un efecto inmunosupresor significativo sin efectos i secundarifs no se ha obtenido aún. , Con base a estos antecedentes, se han realizado muchos intentos para descubrir un agente que ejerza excelente actividad inmunosu?resora con baja toxicidad. Se describen los siguientes reportes que describen jos antecedentes de la presente invención. Por ejemplo, los siguientes compuestos mostrados abajo se discuten en la Literatura de Patente 1.

Por ejemplo, los siguientes compuestos abajo se describen en la Literatura de Patente 2 i Por ejemplo, los siguientes compuestos mostrados abajo se describen OOH Por ejemplo, los siguientes compuestos mostrados abajo se describen |en la Literatura de Patente 4.

Por ejemplo, los siguientes compuestos mostrados abajo se describen ¡en la Literatura de Patente 5.

Por ejemplo, los siguientes compuestos mostrados abajo se describen en la Literatura de Patente 6.

No obstante, las estructuras químicas de los compuestos descritos en las literaturas de la Literatura de Patente 1 a la Literatura de Patente 6 descritos anteriormente difieren de aquellos compuestos de la presente invención.

Literatura de Patente 1 Publicación Internacional número WO 03/062252 pamfleto Literatura de Patente 2 Publicación Internacional número WO 03/105771 pamfleto Literatura de Patente 3 Publicación Internacional número WO 2004/058149 pamfleto Literatura de Patente 4 Publicación Internacional número WO 2004/103306 pamfleto Literatura de Patente 5 Publicación Internacional número WO 2004/103309 pamfleto Literatura de Patente 6 Publicación Internacional número WO 2005/000833 panfleto Literatura de No de Patente 1 ¡ Kidney International, Vol. 51 , 94 (1997) Literatura de No de Patente 2 ' Journal of Immunology, Vol. 157, 4691 (1996) DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA BNVENC-QN j Obietivo de la Invención Los inventores de la presente invención por mucho tiempo han investigad© diligentemente diversos compuestos novedosos que pueden ejercer excelente actividad inmunosupresora con baja toxicidad. Corno un resultado, los presentes inventores descubrieron compuestos novedosos que son útiles contra los síntomas de rechazo en transplante de diversos órganos o en injertó de tejido de piel y en contra de enfermedades autoinmunes tales como lupujs eritematoso sistemático, artritis reumática crónica, polímistosis, fibrositis, miositis de músculo esquelético, artritis, osteoartritis, dermatomibsitis, escleroderma, síndrome de Behcets, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, hepatitis autoinmune, anemia aplástica, trombocitopenia púrpura idiopática, anemia hemolítica autoinmune, esclerosis múltiple, dermatitis bullosa autoinmune, psoriasis, síndrome de vasculitis, granulomatosis de Wegener, uveitis, síndrome de Sjógren, neumonía intersticial j idiopática, síndrome del buen pastor, sarcoidosis, anginítis granulomftosa alérgica, asma bronquial, miocarditis, cardiomiopatía, I sindrome ¡ de aortitis, síndrome de infarto postmíocardial, hipertensión pulmonar ' primaria, síndrome nefrótíco de cambio minimo, nefropatía membranosa, glomerulonefritis membranoproliferativa, esclerosis glomerular focal, glomerulonefritis creciente, miastenia grave, neuropatía inflamatoria, dermatisis! atopica, dermatitis actínica crónica, fotosensibilidad, úlcera de presión, forea de Syndenham, esclerosis, diabetes mellitus de tipo de activación en adulto, diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes mellitus juvenil, aterosclerosis, nefritis glomerular, nefropatia IgA (por sus I siglas en ¡inglés), nefritis tubulointersticial, cirrosis biliar primaria, colangitís esclerósica primaria, hepatitis fulminante, hepatitis viral, GVHD (por sus siglas en inglés), dermatitis por contacto, sepsis, y similares, u otras enfermedades inmunes r lacionadas, y adicionalmente, para enfermedad infecciosa causada por hongos, micoplasma, virus, y protozoarios, para enfermedades cardiovasculares tales como falla cardiaca, hipertrofia cardiaca, arritmia, angina, isquemia cardiaca, embolo arterial, aneurisma, varice y perturbación de circulación sanguínea, enfermedades para el sistema nervioso central tales como enfermedad de Alzheimer, demencia, enfermedad de Parkison, trastorno cerebro-vascular, infarto cerebral, isquemia cerebral, depresión, depresión y manía, esquizofrenia, corea de Huntington, epilepsia, convulsión, trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD -por sus siglas en inglés), encefalitis, meningitis, anorexia, e híperfagia, y para otras diversas enfermedades tales como linfomatosís, leucemia, poliuria, orina frecuente, i retinopatía diabética, y similares (particularmene útil en contra de síntomas de rechazo eh transplante de diversos órganos o en injerto de tejido de piel y en contra dé enfermedades autoinmunes tales como lupus eritomatoso sistemático, artitis reumatoide crónica, esclerosis múltiple, dermatitis atópica, y similares) y en consecuencia, los inventores completaron la presente invención. Por lo tanto, el objeto de la presente intención es proporcionar compuestos novedosos que tienen excelente actividad inmunosupresora con baja toxicidad, sales farmacológicamente aceptables de los mismos, y profármac s farmacológicamente aceptables de los mismos.

Medios para alcanzar el objetivo Los presentes inventores han explorado diligentemente compuestos que tienen actividad inmunosupresora y descubrieron que los compuestqs que tienen la fórmula general (I) de la presente intención, sales farmacológicamente aceptables de los mismos, o profármacos farmacológicamente aceptables de los mismos (en lo siguiente expresados como "un ¡ compuesto de la presente intención" en algunos casos) tienen excelente actividad inmunosupresora con baja toxicidad y son útiles para la profilaxis o el tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente, y entonces los presentes inventores completaron la presente invención. Entonces la presente invención se describe en detalle en lo siguiente.

! La presente invención se refiere a (1 ) un compuesto que tiene la fórmula general (I) mostrada a continuación, en donde A representa un grupo carboxilo, un grupo fosfo, un grupo sulfo, o un grupo 1 H-tetrazol-5-ilo. B representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado del grupo ^ubstituyente A, n representa un entero de 0 a 2, V representa un grupo metileno que puede opcionalmente estar sustituido ¡con substituyente(s) seleccionados del grupo Sustituyente A o un enlace sír ple, W representa un grupo heterocíclico de 5- a 7- miembros que puede opcíonalmente sustituirse con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo Susjtituyente A, en el caso de que V represente un grupo metileno que puede opfionalmente estar sustituido con sustituyente(s) seleccionados del grupo Sustituyente A, mientras que en el caso de que V represente un enlace simple, W¡representa un grupo heterocíclico de anillo fusionado el cual puede opcionalr?ente estar sustituido con de 1 3 substituyentes seleccionados del grupo Substituyente A, X representa un grupo alquileno C C8 el cual puede opcionalr?ente estar sustituido con de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo Sustituyeme A, un grupo alquileno CrC8 que contiene un átomo de oxígeno ? un átomo de azufre en la cadena de carbono que puede opcionalmjente estar sustituida con de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo Sugtituyente A, un grupo arileno C6-C-?0 que puede opcionalmente estar sustituido ¡con de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo Sustituyente A, un grupo ¡heterocíclíco de 5- a 7- miembros que puede opcionalmente estar sustituido |con de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo Substituyente A, o un grupo heterociclico de anillo fusionado que puede opcionalmente estar sustituido ¡con de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo Substituyente A, Y representa a un grupo arileno Cß-C-io que puede opcionalmente estar sustituido con de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo Substituyente A, un grupo heterocíclico de 5- a 7- miembros que puede estar i opcionalmjente sustituido con de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo Substituyente A, o un grupo heterocíclico de anillo fusionado que puede opcionalmente estar sustituido con de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo Subjstituyente A, Z representa un grupo seleccionado de grupo Substituyente A, grupo alquilo CrC8 que puede opcionalmente estar sustituido con de 1 a 5 substituyehtes seleccionados del grupo Substituyente A, un grupo alquilo C Cß que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en la cadena de carbono q e puede estar opcíonalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyen que seleccionados del grupo Substituyente A, un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede opcionalmente estar sustituido con de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo Substituyente A, un grupo arilo C6-C10 que puede opcionalmente estar sustituido con de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo Substituyeme A, un grupo ariloxi Cß-C-io que puede opcionalmente estar sustituido con de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo Substituyente A, un grupo ariltio Cß-C-io que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 substituyjentes seleccionados del grupo Substituyente A, un grupo aralquilo C6-Ci2 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo Substituyente A, o un grupo arilcarbonilo C6-C-?0 que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo Substituyente A, El grupo Substituyente A representa el grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo CrC6, un grupo cícloalquilo C3-C7, un grupo arilo Ce-Cío, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo aralquilo C6-C12, un grupo halógeno alquilo C Ce, un grupo alcoxi CrC6, un grupo halógeno alcoxi C Ce, un grqpo alquiltio Ci-Cd, un grupo carboxilo, un grupo alquil C Cecarboxiló, un grupo hidroxilo, un grupo acilo alifático C-i-Cß, un grupo amino, un grupo monoalquil C-i-Cß amino, un grupo dialquil C-i-Cß amino, un grupo Ci-Cß acilamino alifático, un grupo ciano, y un grupo nitro], una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un profármaco farmacológicamente aceptable del mismo, y preferiblemente, (2) un compuesto como el que se describe en (1 ) en donde B es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (3) un compuesto como se describe en (1) o (2) en donde A es un grupo carboxilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, . (4) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (1) ai (3) en donde n representa un entero de 0, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, ' (5) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (1) a (¡4) en donde V representa un grupo metileno y W representa un grupo heterocíclico de 5- a 7- miembros que puede opcionalmente estar sustituido con de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo Substituyente A, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (6) un compuesto como se describe en (5) en donde el grupo heterocíclico de 5- a 7- miembros representa un grupo tienilo, furileno, pirroleno o piridileno, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (7) un compuesto como se describe en (5) en donde W representa un grupo tienileno o un piridileno que puede opcionalmente estar sustituido con 1 a 2 substituyentes seleccionados del grupo Substituyente A, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (8) un compuesto como se describe en (6) en donde el grupo tienileno o piridileno representa a un grupo mostrado a continuación, respectivamente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (9) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (1) a (4) en donde V representa un enlace simple y W representa un grupo heterocícli¡co de anillo fusionado que puede opcionalmente estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo Substituyeme A, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, i (10) un compuesto como se describe en (9) en donde W representa un grupo heterocíclico de anillo fusionado o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (11) un grupo como se describe en (10) en donde el grupo heterocíclico de anillo fusionado es un grupo tetrahidrobenzofuranileno, tetrahidrobenzotienileno o N-metiltetrahidroinolileno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (12) un compuesto como se describe en (11) en donde el grupo heterocíclico de anillo fusionado tiene dos posiciones disponibles para unión en la posicpn 2- y 4-, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (13) un compuesto como se describe en (12) en donde el sust¡tuyen¡te en la posición 2- representa el grupo de fórmula Z-Y-X, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (14) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (1 ) a (13) en donde X representa un grupo alquíleno C?-C8, un grupo alquíleno C Cs que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en la cadena de carbono, un grupo arileno C6-C10, un grupo heterocíclico de 5- a 7-miembros 1 o un grupo heterocíclíco de anillo fusionado, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (15) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (1 ) a ¡(13) en donde X representa un grupo heterocíclico de 5- a 7-miembros, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (16) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (1 ) a (15) en donde Y representa cualquiera de un grupo seleccionado del grupo que¡ consiste de un grupo fenileno, un grupo heterocíclíco de 5- a 7-miembros que puede opcionalmente estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo Sustituyente A, y un grupo heterocíclico de anillo fusionado que puede opcionalmente estar sustituido con de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo Sustituyente A, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (17) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (1) a (15) en donde Y representa un grupo fenileno, o un grupo tienileno, piridileno, o indolileno que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 substituyeles seleccionados del grupo Sustituyente A, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (18) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (1) a (15) en donde Y representa un grupo fenileno o píridileno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (19) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (1 ) a ¡(18) en donde Z representa un grupo ariloxi C6-C10 que puede opcionalmente estar sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo Sustituyeme A, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y i (20) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (1 ) a (18) en donde Z representa un grupo fenoxi, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (21) un compuesto como se describe en (1) en donde la fórmula general (I) es la fórmula general (I') mostrada a continuación: en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Ce, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, R3 represents un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo CrC6, R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo cianp, un grupo alquilo C-i-Cß, o un grupo alcoxi C-i-Cß, y R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno], o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, | (22) un compuesto como se describe en (21) en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; I ' (23) un compuesto como se describe en (21) o (22) en donde R2 representa! un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (24) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (21) a (23) en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de fluoro, un átomo de cloro, o un grupo metilo, o una sal farmacológicamente aceotable del mismo, (25) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (21) a (¡24) en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de fluoro, un átomo de cloro, un grupo ciano, o un grupo metilo, o un grupo metoxi, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (26) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (21) a (25) en donde R5 representa un átomo de hidrógeno o un áíomo de fluoro, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (27) un compuesto como se describe en (1) en donde la fórmula general es la fórmula general (I") mostrada a continuación: en donde R .6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo CvCß, R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo C?-C6, y R8 representa un grupo alquilo C Cß o un grupo alcoxi C-i-Cß], o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (28) un compuesto como se describe en (27) en donde R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (29) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (27) o ¡(28) en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un áíomo de fluoro, un átomo de cloro, o un grupo metilo, o una sal farmacológicamente aceptable ¡del mismo, (30) un compuesto como se describe en cualquiera seleccionado de (27) a (29) en donde R8 representa a un grupo n-propilo, un grupo n-butilo o un grupo isobutilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. (31) un compuesto como se describe en (1) en donde dicho compuesto es cualquiera de uno seleccionado de los siguientes compuestos, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: Acido 1-[(4-{5-[4-Fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-furil)m til]azetidina-3-carboxílico, Acido 1-({5-[5-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-furil}metil)azetidína-3-carboxílico, Acido 1-({5-[5-(4-Ciclohexilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-furil}metil)a¡zetidina-3-carboxílico, Acido 1-(2-{5-[4-Fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4,5,6,7-tétrahidro-1-benzofuran-4-il)azetidina-3-carboxílico, Acido 1-({5-[5-(4-Fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tieníl}meíil)azetidina-3-carboxíl¡co, Acido 1-({4-[5-(4-Benzoilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metil)^zetidina-3-carboxílico, Acido 1-({4-[5-(4-Bencilfeníl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metil)azetidina-3-carboxílico, Acido 1-({4-[5-(1-lsobutil-1 H-indol-5-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tieníl}metil)ázet¡d¡na-3-carboxílico, Acido 1-({6-[5-(4-lsobuiilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-3-il}metíl)azet¡idina-3-carboxílico, y Acido 1-({5-[5-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}metil)azetidina-3-carboxílico, (32) un compuesto como se describe en (1) en donde dicho compuestJD es uno de cualquiera seleccionado de los siguientes compuestos, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: Acido 1-({5-[5-(4-Fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}melil)azeíidina-3-carboxílico, Acido 1-({4-Metil-5-[5-(4-fenoxfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metíl¡)azeíidina-3-carboxílico, ' Acido 1 -({5-[5-(3-Fluoro-4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadíazo!-3-il]-4-met¡l-2-t¡ef?il}metil)azet¡dina-3-carboxílico, , Acido 1-({4-Etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-lienil}metil|)azetidína-3-carboxílico, i Acido 1-[(4-Etil-5-{5-[4-(3-fluorofenoxi)feníl]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)méíil]azetidina-3-carboxílico, Acido 1 -({4-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-lienil}metil)azetidina-3-carboxílico, Acido 1-[(4-Etil-5-{5-[3-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azelidina-3-carbox¡lico, Acido 1-[(4-Eíil-5-{5-[4-(2-metoxifenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)me¡lil]azetidina-3-carboxílico, Acido 1-[(5-{5-[3-Cloro-4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetidina-3-carboxílico, Acido 1-[(4-Etil-5-{5-[4-(2-metoxifenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)me?til]azetidina-3-carboxilico, Acido 1-[(4-Etil-5-{5-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)m^til]azeíidina-3-carboxilico, ¡ Acido 1-[(5-{5-[4-(2,3-Difluorofenoxi)feníl]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetidina-3-carboxílico, Acido 1-[(4-Etil-5-{5-[3-fluoro-4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-Í3-il}-2-tienil)meíil]azetidina-3-carboxílico, Acido 1-[(5-{5-[4-(2,3-Difluorofenoxi)-3-fluorofenil]-1 ,2,4-oxadiazol-J3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetidina-3-carboxílico, Acido 1 -[(5-{5-[3-Cloro-4-(2-fluorofenoxi)feníl]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-eíil-2-jtienil)metil]azetidina-3-carboxílíco, Acido 1-[(5-{5-[3-Cloro-4-(2,3-dífluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol 3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetídina-3-carboxílico, Acido 1 -[(5-{5-[4-(2-Clorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tíenil)métil]azetidina-3-carbox¡lico, . Acido 1-[(5-{5-[4-(2-Clorofenoxi)-3-fluorofenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-lienil)metil]azetidina-3-carboxílíco, Acido 1-({3-Metil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2)4-oxadiazol-3-il]-2-íienil}metil)azetidina-3-carboxílico y Acido 1 -({3-Elil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-íienil}metil|)azetidina-3-carboxíl¡co, y (33) un compuesío como se describe en (1) en donde dicho compueslo es uno de cualquiera seleccionado de los siguientes compuestos, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: 1 Acido 1-({5-[5-(4-lsobutil-3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-¡l}metil)¿zetidina-3-carboxílico, ! Acido 1-({5-[5-(3-Fluoro-4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]pirídin-2-il}metil)ázetidina-3-carboxílico, Acido 1-({5-[5-(3-Cloro-4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin- 2-il}metil)azetidina-3-carboxílico, Acido 1 -({5-[5-(4-lsobutíl-3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-meí¡lp¡r¡d¡?j.-2-il}met¡l)azet¡dina-3-carboxílico, Acido 1 -({5-[5-(3-Fluoro-4-propilfenil)-1 ,2,4-oxadíazol-3-il]-6-meíilpiridiri?-2-¡l}metil)azel¡dina-3-carboxílico, Acido 1-({5-[5-(4-Butil-3-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-meíilpiridin-2-il}meíil)azeíidina-3-carboxílico, Acido 1 -({5-[5-(3-Fluoro-4-ísobuíilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-metilpiridi?-2-il}melil)azetidina-3-carboxílico, , Acido 1-({5-[5-(3-Cloro-4-isobutilfeníl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-meíilpiridirj-2-il}meíil)azetidina-3-carboxílico, Acido 1-({6-Eíil-5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}meíil)azetidina-3-carboxílico, Acido 1-({6-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-propilfenil)-1 ,2,4-oxadíazol-3-il]piridin-2-íl}metil)azetidina-3-carboxílico, Acido 1-({5-[5-(4-Butil-3-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-etilpiridin-2;-il}metil)azetidina-3-carboxíl¡co, Acido 1-({6-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-!¡l}metil)azetidina-3-carboxilico, y Acido 1-({5-[5-(3-Cloro-4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-etilpiridin-2-il}meíil)azetidina-3-carboxílico. Más aún, la presente invención proporciona. (34) una composición medicinal que comprende uno o dos o más compuestos como se describen en cualquiera de (1) a (33) como un ingrediente activo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (35) una composición medicinal como se establece en (34) que puede usarse para suprimir síntomas de rechazo inmunológico que ocurren después del injerto de tejido de piel o transplante de diversos órganos, (36) una composición medicinal como se establece en (34) que puede usarse para profilaxis o terapia de enfermedades autoínmunes, (37) una composición medicinal como se establece en (36) en donde dicha enfermedad autoinmune es una o dos o más condiciones seleccíonajdas del grupo que consiste de artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis ¡atópica, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, y enfermedad de Crohn. (38) un método para suprimir síntomas de rechazo inmunológico que ocurren después del implante de tejido de piel o transplante de diversos órganos q;ue se caracteriza por administrar una dosis efectiva de una composición farmacéutica como se establece en (34) a un mamífero, (39) un método para profilaxis o terapia de enfermedades autoinmunjes que se caracteriza por administrar una dosis efectiva de una composición farmacéutica como se establece en (34) a un mamífero, y (40) un método para la profilaxis o terapia como se establece en (39) en donde dicha enfermedad autoinmune es una, o 2, o más condiciones seleccionadas del grupo que consiste de artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, y enfermedad de Crohn. El grupo Sustituyente A descrito anteriormente es preferiblemente un grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C-i-Cß, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo arilo C6-C10, un grupo ariloxi C6-C?o, un grupo aralquilo C6-C?2, un grupo halógeno alquilo un grupo alcoxi C?-C6, un grupo halógeno alcoxi C1-C6, y un grupo alquiltio Ci-Cß- El "grupo heterociclo de 5- a 7- miembros" en las definiciones de W, X, y Y en la fórmula anterior es, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5- o 7- miembros que contiene uno o más (por ejemplo, 1 a 3) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxígeno adicionalmente a los átomos de carbono, que tiene dos posiciones! disponibles para enlace, y puede ser concretamente un grupo tienileno, furileno, pirrolileno, imidazolileno, pirazolileno, tiazolileno, isotíazolileno, oxazolileno, isoxazolileno, piridileno, pirazinileno, pirimidinileno, piridazinilepo, oxadiazolileno, tiadiazolileno, o furazanileno, W es preferiblemente un grupo furileno, tienileno, pirrolileno, o piridileno, X es preferiblemente un grupo isoxazolileno u oxadiazolileno, y Y es preferiblemente un grupo fenileno, piridileno, o tienileno. El "grupo heterocíclico de anillo fusionado" en las definiciones de W, X, y Y en la fórmula anterior representa un sustituyente en el cual "el grupo heterocíclijco de 5- a 7- miembros" descrito anteriormente se fusiona con otro(s) gr?jpo(s) cíclico(s), y concretamente un grupo heterocíclico aromático de multi anillos fusionado, de 9- a 14- miembros (preferiblemente, 9- o 10-miembros) que contiene uno más heteroátomos (por ejemplo, de 1 a 3 heteroátomos) seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno adicionalmente a los átomos de carbono, que tiene dos posiciones! disponibles para enlace, y es preferiblemente un grupo bícíclico, tricíclico, o tetracíclico y más preferiblemente un grupo bicíclico, y puede ser, por ejemplo, un grupo benzotíenileno, benzofuranileno, bencimidazolileno, benzoxazcílileno, benzotiazolileno, bencisotíazolileno, nafto[2,3-b]tiofenileno, isoquinoliléno, quinolileno, indolileno, quinoxalinileno, fenantridinileno, fenotiaziniléno, fenoxazinileno, ftalazinileno, naftíridinileno, quinazolinileno, cinolinileno, carbazolileno, ß-carbolinileno, acridínileno, fenaziníleno, ftalimidoileno, (tioxantenil)tetrahidroquinolileno, tetrahidroisoquinolileno, tetrahidroindolileno, tetrahidrobenzofuranileno, tetrahidrobenzotienileno, 5,6-dihidro-4H-¡ciclopenta[b]furanileno, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tienileno, o 1 ,4,5,6-tetráhidrociclopenta[b]pirrolileno, W es preferiblemente un grupo tetrahidrobenzofuranileno, tetrahídrobenzotienileno, tetrahidroindolileno, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta(b]furanileno, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tienileno, o 1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[b]pirrolileno, o similar y Y es preferiblemente un grupo indolileno. El "grupo alquileno CrC8" en la definición de X en la fórmula anterior representa un grupo alquileno CrC8 lineal o ramificado y puede ser, j por ejemplo, un grupo metileno, etileno, propileno, butíleno, pentileno, hexileno, ¡ heptileno, octileno, isopropileno, s-butileno, t-butileno, 3,3- I dimetilpro íleno, o 4,4-dimetilbutileno, o similares, y es preferiblemente un grupo metileno, etileno, o propíleno. i El "grupo alquileno C C8 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo ¡de azufre en la cadena de carbono" en la definición de X en la fórmula anterior representa, por ejemplo, un -(CH2)m1O(CH2)m2-, -(CH2)m1S(fH2)m2-, -(CH2)m1CO(CH2)m2-, -(CH2)m1SO(CH2)m2-, (CH2)miS02(CH2) 2- o similar (en donde m1 y m2 son iguales o diferentes y cada uno representa un entero de 0 a 7, pero la suma de m1 y m2 representa un entero de 0 a 7), y es preferiblemente un grupo -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -OCH2-, -S H2-, -CH2O-, o -CH2S-. El "grupo alquilo C C8" en la definición de Z en la fórmula anterior esj un grupo alquilo C C8 de cadena lineal o ramificada, y puede ser, por ejemplp, un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexílo, heptilo, octilo, ¡sopropilo, ¡s-butilo, t-butilo, 3,3-d?metilpropilo, o 4,4-dimetilbutilo, o similar, y es preferibleptiente un grupo metileno, etileno, o propileno.

El "grupo alquilo C C8 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en la cadena de carbono" en la definición de Z en la fórmula anterior representa, por ejemplo, un H(CH2) ?O(CH2)m2-, H(CH2)m?S(CH2)m2-, H(CH2)m?C;0(CH2)m2-, H(CH2)m1SO(CH2)m2-, o H(CH2)m?S02(CH2)m2- (en ¡ donde m1 ¡y m2 son iguales o diferentes y cada uno representa un entero de 0 a 7, y adicipnalmente la suma de m1 y m2 representa un entero de 0 a 7), y es preferiblemente un grupo metoximetilo, metiltiometilo, metoxi, o metiltio. ¡ El "grupo cicloalquilo C3-C7" en las definiciones de Z y grupo Sustituyente A en la fórmula anterior representa un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo, o un grupo cicloheptiló.

El "grupo arileno C6-C10" en las definiciones de X y Y en la fórmula anterior puede ser, por ejemplo, un grupo feníleno, un grupo indenileno,! o un grupo naftileno, y es preferiblemente un grupo fenileno.

El "grupo arilo C6-C?0" en las definiciones de Z y grupo Sustituyente A en la fórmula anterior puede ser, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo i?denilo, o un grupo naftilo, y es preferiblemente un grupo fenilo.

El "grupo ariloxi C6-C10" en las definiciones de Z y grupo Sustituyente A en la fórmula anterior puede ser, por ejemplo, un grupo feniloxi, un grupo irideniloxi, o un grupo naftiloxi, y es preferiblemente un grupo feniloxi.

El "grupo ariltio Ce-Cio" en la definición de Z en la fórmula anterior puede ser, por ejemplo, un grupo feniltio, un grupo indeniltio, o un grupo naftiltio, y es preferiblemente un grupo feniltio. El "grupo aralquilo C6-C-?0" en la definición de Z en la fórmula anterior puede ser, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo indenilmetilo, o un grupo nafti)metilo, y es preferiblemente un grupo bencilo. El "grupo arilcarbonilo C6-C-?0" en la definición de Z en la fórmula anterior puede ser, por ejemplo, un grupo benzoílo, un grupo indenilcarbonílo, o un grupo; naftilcarbonilo, y es preferiblemente un grupo benzoilo. El "átomo de halógeno" en la definición del grupo Sustituyente A en la fórmula anterior es un átomo de fluoro, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo. El "grupo alquilo CrC6" en la definición del grupo Sustituyente A en la fórmula anterior puede ser, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo s-butilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentílo, o un grupo hexijo, y es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, o un grupo isobutilo. ' El "grupo halógeno alquilo CrC6" en la definición del grupo Sustituyeme A en la fórmula anterior representa un grupo en donde un grupo alquilo C-?-C6 descrito anteriormente está sustituido tanto como sea posible con un átomo de halógeno, y puede ser, por ejemplo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fluoroetilo, un grupo difluoroetilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo fluoropropilo, un grupo ¡ difluoropropilo, un grupo trifluoropropilo, un grupo fluorobutilo, un grupo difluorobuitilo, un grupo trifluorobutilo, un grupo fluoropentilo, un grupo difluoropentilo, un grupo trifluoropentilo, un grupo fluorohexilo, un grupo difluoroheíxilo, un grupo trifluorohexilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo hexafluoropropilo, un grupo nonafluorobutilo, un grupo clorometilo, un grupo dicloromejilo, un grupo triclorometilo, un grupo cloroetilo, un grupo dicloroetilo, un grupo tricloroetilo, un grupo cloropropilo, un grupo dicloropropilo, un grupo tricloropropilo, un grupo clorobutilo, un grupo diclorobutilo, un grupo I triclorobutjlo, un grupo cloropentilo, un grupo dicloropentilo, un grupo tricloroperitilo, un grupo clorohexilo, un grupo diclorohexilo, un grupo triclorohexilo, un grupo pentacloroetilo, un grupo hexacloropropilo, o un grupo nonaclorobutilo, y es preferiblemente un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fluoroetilo, un grupo difluoroetillo, un grupo trifluoroetilo, un grupo fluoropropilo, un grupo difluoroprópilo o un grupo trifluoropropilo, y más preferiblemente un grupo fluorometilp, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fluoroetilo,' un grupo difluoroetilo, o un grupo trifluoroetilo.

El "grupo alcoxi C Ce" en la definición del grupo Sustituyente A en la fórmula anterior representa un grupo en donde un átomo de oxígeno está unidoj al grupo alquilo C Cß descrito anteriormente, y es preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, o un grupo but i, y más preferiblemente un grupo metoxí o un grupo etoxi.

El "grupo alquiltio C C6" en la definición del grupo Sustituyente A en la fórmula anterior representa un grupo en donde el átomo de azufre está unido al grupo alquilo C Cß descrito anteriormente, y es preferiblemente un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, o un grupo buti|tio, y más preferiblemente un grupo metiltio o un grupo etiltio. El "grupo alquilcarboxi C?-C6" en la definición del grupo Sustituyeme A en la fórmula anterior representa un grupo en donde un grupo carboxilo está unido al grupo alquilo C Cß descrito anteriormente, y es preferiblenhente un grupo metilcarboxilo, un grupo etilcarboxilo, un grupo propílcarb?xilo, un grupo isopropolcarboxilo, o un grupo butolcarboxilo, y más preferiblemente un grupo metolcarboxilo o un grupo etolcarboxilo. El "grupo acilo alifático C-i-Ce" en la definición del grupo Sustituyen|te A en la fórmula anterior representa un grupo en donde un grupo carbonilo está unido al grupo alquilo C C6 descrito anteriormente, y puede ser, por ¡ejemplo, un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo propilcarbónílo, un grupo butilcarbonilo, un grupo pentilcarbonilo, o un grupo hexilcarbonilo, y es preferiblemente un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo, o un grupo p'ropilcarbonilo. El "grupo monoalquil C C6 amino" en la definición del grupo Sustituyente A en la fórmula anterior representa un grupo en donde un grupo amino está unido al grupo alquilo C?-C6 descrito anteriormente, y es preferiblemente un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamirjio, un grupo isopropilamino, o un grupo butilamino y más preferiblednente un grupo metilamino o un grupo etilamino. El "grupo dialquil C-i-Cß amino" en la definición del grupo Sustituyele A en la fórmula anterior representa un grupo en donde dos grupos alquilo C-pCß descritos anteriormente están unidos a un grupo amino, y es, por ejemplo, preferiblemente un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo ipropilamino, un grupo diisoproprilamino, o un grupo dibutilamino, y más preferiblemente un grupo dimetilamino o un grupo dietilamino. El "grupo acilamino C C6 alifático" en la definición del grupo Sustituyerite A en la fórmula anterior representa un grupo en donde un grupo carbonilo está unido al grupo alquilo C-i-Cß y adícionalmente, a dicho grupo carbonilo ¡está unido un grupo amino, y puede ser, por ejemplo, un grupo acetilamin^ , un grupo etilcarbonílamino, un grupo propilcarbonilamino, un grupo butilcarbonilamino, un grupo pentilcarbonilamino, o un grupo hexílcarbohilamino, y es preferiblemente un grupo acetilamino, un grupo ¡ etilcarbonílamino, o un grupo propilcarbonilamino. Un compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención ¡es preferiblemente un compuesto que tiene la fórmula general (I') o un compuesto que tiene la fórmula general (I"). En el compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención, ¡A es preferiblemente un grupo carboxilo. B es preferiblemente un átomo de hidrógeno, n es preferiblemente 0.

V es preferiblemente un grupo metileno. W es preferiblemente un grupo heterociclico de 5- a 7- miembros que puede opcionalmente estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo Sustituyente A, más preferiblemente un grupo tienileno, furileno, pirroleno o piridileno que puede estar opcionalmente sustituido ¡con de 1 a 3 sustituyente seleccionados del grupo Sustituyente A, y aún más ¡ preferiblemente un grupo tienileno o piridileno que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyente seleccionados del grupo Sustituyente A. X es preferiblemente un grupo alquileno C-?-C8, un grupo alquileno C C8 que contiene un átomo de oxigeno o un átomo de azufre en la cadena dé carbono, un grupo arileno Cd-Cio, un grupo heterociclico de 5- a 7-miembros o un grupo heterocíclico de anillo fusionado, y más preferiblemente un grupo heterocíclico de 5- a 7- miembros. ¡ Y es preferiblemente cualquiera de un grupo seleccionado del grupo que consiste de un grupo fenileno, un grupo heterocíclico de 5- a 7-míembros' que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo Sustituyente A, y un grupo heterocíclico de anillo fusionado que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de Sustituyente A, más preferiblemente un grupo fenileno, o un grupo tienileno, piridileno o indolileno que puede estar opcionalmjente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo Sustituyenlte A, y aún más preferiblemente un grupo fenileno o píridileno.

¡ Z es preferiblemente un grupo ariloxi Cß-C-io que puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustiluyentes seleccionados del grupo Sustituyerjite A, y más preferiblemente un grupo fenoxi. ! En un compuesto que tiene la fórmula general (I') de la invención; R1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. R2 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo tilo. R3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de fluoro, un átomo de cloro, o un grupo metilo. R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de fluoro, un átomo de cloro, un grupo cíano, un grupo metilo, o un grupo metoxi. R5 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de fluoro. En un compuesto que tiene la fórmula general (I") de la presente invención, ¡ R6 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo. R7 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de fluoro, un átomo de cloro o un grupo metilo. R8 es preferiblemente un grupo n-propilo, un grupo n-butilo o un grupo isobutilo. La "sal farmacológicamente aceptable del mismo" descrita anteriormente significa una sal que puede prepararse al hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención que tiene un grupo ácido un grupo básico, y puede prepararse como una sal básica o una sal acida mediante la reacción con una base o un ácido, respectivamente.

Dicha sal se describe en lo siguiente. La "sal básica" farmacológicamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención es preferiblemente una sal dé metal alcalino tal como sal de sodio, sal de potasio, o sal del litio; una sal dé metal alcalino tal como una sal de magnesio o sal de calcio; una sal de base orgánica tal como sal de N-metilmorfolína, sal de trietilamina, sal de tributilámina, sal de diísopropiletilamina, sal de diciclohexilamina, sal de N-metilpiperijdina, sal de piridina, sal de 4-pirrolidinpiridina, o sal de picolina, o una sal de! aminoácido tal como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutámico, o sal de ácido aspártico. La sal es preferiblemente una sal de metal alcalino. La "sal acida" farmacológicamente aceptable de un compuesto que tiene ¡la fórmula general (I) de la presente invención es preferiblemente una sal acida inorgánica por ejemplo, un halohidrato tal como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato, o yodhidrato, un nitrato, un perclorato, un sulfato, un fosfato, o similares; una sal acida orgánica, por ejemplo, un alcanosulfonato inferior tal como un metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, o etanosulfonato, un ariisulfonato tal como un bencensulfonato o p-toluensulfo Inato, un acetato, un malato, un fumarato, un succinato, un citrato, un ascorbáto, un tartrato, un oxalato, un maleato, o similar; o una sal de aminoácido tal como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutámico, o sal de ácido aspártico, y más preferiblemente un halohidrato. El "profármaco farmacológicamente aceptable del mismo" descrito ahteriormente es un compuesto que se convierte en el compuesto (I) a través ¡de la reacción de enzimas, ácido gástrico, o similar bajo las condiciones fisiológicas ¡n vivo, esto es, un compuesto que se convierte al compuesto (I) por oxidación, reducción, hidrólisis enzimática o similar, o un compuesto que se convierte al compuesto (I) por hidrólisis inducida por ácido gástrico. ¡ El profármaco descrito anteriormente es un compuesto que, cuando los compuestos (I) tienen un grupo carboxilo, pueden derivarse por esterificación o amidación de dicho grupo carboxilo (por ejemplo, compuestos derivados por esterificación de etilo, esterifiacíón de fenilo, esterificación de carboximetilo, esterificación de dimetilaminometilo, esterificacíón de pivaloiloximetilo, esterificación de etoxicarboníloxietilo, esterificacíón de ftalidilo, esterifícación de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metílo, esterificación de ciclohéxiloxicarboniletilo, o metilamidación del grupo carboxilo de un compuesto (I)) o similar. Estos compuestos pueden prepararse del compuesto (I) por métodos conocidos. Más aún, como el profármaco de los compuestos (I) de la presente invención, también se incluyen diversos derivados que se describen en la literajtura ("Development of medicine" Vol. 7, Molecular design, pp 163- 198, publicado en 1990 por Hirokawa Shoten) y se desdoblan en los compuestjos (I) bajo condiciones fisiológicas. Cuando los compuestos de la presente invención se permiten entrar en contacto con la atmósfera o recristalizar, éstos pueden absorber agua o el agua puede unirse a ellos para formar un hidrato. La presente invención 'abarca dichos hidratos. Los compuestos de la presente invención también incluyen los compuestos correspondientes que están etiquetados como isótopos (por ejemplo JH, 14C, 35S, etc.). Cuando los compuestos de la presente invención tienen átomos de carbono asimétricos en sus estructuras, estos compuestos pueden existir como isómeros ópticos debido a dichos átomos de carbono asimétricos. En la presente invención, un isómero óptico simple y mezclas de isómeros ópticos se representan con una sola fórmula quimica. La presente invención abarca tanto isórferos ópticos individuales y mezclas de los mismos en cualquier proporción. Ejemplos preferidos de los compuestos que tienen la fórmula general (I) de la presente invención son, por ejemplo, los compuestos que tienen la fórmula general (1-1 ), (I-2), (l'-1 ), o (l"-1 ) mostrada en los Cuadros 1 , 2, 3 y 4 siguientes, pero al alcance de la presente invención no debe limitarse a estos compuestos. El significado de las abreviaturas en los siguientes Cuadros se muestra a continuación. La linea discontinua ( — ) representa un enlace simple o un enlace doble, y cual enlace se adoptará se determina de manera lógica dependiendo de la naturaleza de los átomos sustituidos.

CUADRO 1 Compuesto R J K L U No. 1-1 n-Bu N N O S CH 1-2 i-Bu N N O S CH 1 -3 c-Hex N N O S CH 1-4 PhO N N O S CH 1-5 Bn N N O S CH 1-6 n-Bu N N O O CH 1-7 i-Bu N N O O CH 1-8 c-Hex N N O O CH 1 -9 PhO N N O O CH 1 -10 Bn N N O O CH 1 -1 1 n-Bu N N O NMe CH 1 -12 i-Bu N N O NMe CH 1-13 c-Hex N N O NMe CH 1-14 PhO N N O NMe CH 1-15 Bn N N O NMe CH 1-16 n-Bu N N O N -CH=CH- 1-17 i-Bu N N O N -CH=CH- 1-18 c-Hex N N O -CH=CH- 1-19 PhO N N O N -CH=CH- 1-20 Bn N N O N -CH=CH- 1-21 n-Bu N N O CH -N=CH- 1-22 i-Bu N N O CH -N=CH- 1-23 c-Hex N N O CH -N=CH- 1-24 PhO N N O CH -N=CH- 1-25 Bn N N O CH -N=CH- 1-26 n-Bu N N O CH S 1-27 i-Bu N N O CH S 1-28 c-Hex N N O CH S 1-29 PhO N N O CH 1-30 Bn N N O CH 1-31 n-Bu N N O CH O 1-32 i-Bu N N O CH O 1-33 c-Hex N N O CH O 1-34 PhO N N O CH O 1-35 Bn N N O CH O 1-36 n-Bu N N O CH NMe 1 -37 i-Bu N N O CH NMe 1 -38 c-Hex N N O CH NMe 1 -39 PhO N N O CH NMe 1-40 Bn N N O CH NMe 1-41 n-Bu CH N O S CH 1-42 i-Bu CH N O S CH 1-43 c-Hex CH N O S CH 1-44 PhO CH N O S CH 1-45 Bn CH N O S CH 1-46 n-Bu CH N O O CH 1-47 i-Bu CH N O O CH 1-48 c-Hex CH N O O CH 1-49 PhO CH N O O CH 1-50 Bn CH N O O CH 1-51 n-Bu CH N O NMe CH 1-52 i-Bu CH N O NMe CH 1-53 c-Hex CH N O NMe CH 1-54 PhO CH N O NMe CH 1-55 Bn CH N O NMe CH 1-56 n-Bu CH N O N -CH=CH- 1-57 i-Bu CH N O N -CH=CH- 1-58 c-Hex CH N O -CH=CH- 1-59 PhO CH N O N -CH=CH- 1-60 Bn CH N O N -CH=CH- 1-61 n-Bu CH N O CH -N=CH- 1-62 -Bu CH N O CH -N=CH- 1-63 c-Hex CH N O CH -N=CH- 1-64 PhO CH N O CH -N=CH- 1-65 Bn CH N O CH -N=CH- 1-66 n-Bu CH N O CH 1-67 i-Bu CH N O CH 1-68 c-Hex CH N O CH 1-69 PhO CH N O CH 1-70 Bn CH N O CH S 1-71 n-Bu CH N O CH O 1-72 i-Bu CH N O CH O 1-73 c-Hex CH N O CH O 1-74 PhO CH N O CH O 1-75 Bn CH N O CH O 1-76 n-Bu CH N O CH NMe 1-77 i-Bu CH N O CH NMe 1-78 c-Hex CH N O CH NMe 1-79 PhO CH N O CH NMe 1-80 Bn CH N O CH NMe 1-81 n-Bu N O N S CH 1-82 i-Bu N O N S CH 1-83 c-Hex N O N S CH 1-84 PhO N O N S CH 1-85 Bn N O N S CH 1-86 n-Bu N O N O CH 1-87 i-Bu N O N O CH 1-88 c-Hex N O N O CH 1-89 PhO N O N O CH 1-90 Bn N O N O CH 1-91 n-Bu N O N NMe CH 1-92 i-Bu N O N NMe CH 1-93 c-Hex N O N NMe CH 1-94 PhO N O N NMe CH 1-95 Bn N O N NMe CH 1-96 n-Bu N O N N -CH=CH- 1-97 i-Bu N O N N -CH=CH-1-98 c-Hex N O N N -CH=CH- 1 -99 PhO N O N N -CH=CH- 1-100 Bn N O N N -CH=CH- 1 -101 n-Bu N O N CH -N=CH- 1-102 i-Bu N O CH -N=CH- 1 -103 c-Hex N O N CH -N=CH- 1-104 PhO N O N CH -N=CH- 1-105 Bn N O N CH -N=CH- 1-106 n-Bu N O N CH S 1-107 i-Bu N O N CH S 1-108 c-Hex N O N CH S 1-109 PhO N O N CH S 1-110 Bn N O N CH S 1-111 n-Bu N O N CH O 1-112 i-Bu N O N CH O 1-113 c-Hex N O N CH O 1-114 PhO O N CH O 1-115 Bn N O N CH O 1-116 n-Bu N O N CH NMe 1-117 i-Bu N O N CH NMe 1-118 c-Hex N O N CH NMe 1-119 PhO N O N CH NMe 1-120 Bn N O N CH NMe 1-121 n-Bu CH O N S CH 1-122 i-Bu CH O N S CH 1-123 c-Hex CH O N S CH 1-124 PhO CH O N S CH 1-125 Bn CH O N S CH 1-126 n-Bu CH O N O CH 1-127 i-Bu CH O N O CH 1-128 c-Hex CH O N O CH 1-129 PhO CH O N O CH 1-130 Bn CH O N O CH 1-131 n-Bu CH O N NMe CH 1-132 i-Bu CH O N NMe CH 1-133 c-Hex CH O N NMe CH 1-134 PhO CH O N NMe CH 1-135 Bn CH O N NMe CH 1-136 n-Bu CH O N N -CH=CH- 1-137 i-Bu CH O N N -CH=CH- 1-138 c-Hex CH O N N -CH=CH- 1-139 PhO CH O N N -CH=CH- 1-140 Bn CH O N N -CH=CH- 1-141 n-Bu CH O N CH -N=CH- 1-142 i-Bu CH O N CH -N=CH- 1-143 c-Hex CH O N CH -N=CH- 1-144 PhO CH O N CH -N=CH- 1-145 Bn CH O N CH -N=CH- 1-146 n-Bu CH O N CH S 1-147 i-Bu CH O N CH S 1-148 c-Hex CH O N CH S 1-149 PhO CH O N CH S 1 -150 Bn CH O N CH S 1-151 n-Bu CH O N CH O 1-152 i-Bu CH O N CH O 1-153 c-Hex CH O N CH O 1-154 PhO CH O N CH O 1-155 Bn CH O N CH O 1-156 n-Bu CH O N CH NMe 1-157 i-Bu CH O N CH NMe 1-158 c-Hex CH O N CH NMe 1-159 PhO CH O N CH NMe 1-160 Bn CH O N CH NMe En el Cuadro 1 descrito anteriormente, los compuestos preferidos (l-l) de la presente invención incluyen Compuesto de ejemplo número 1-3: Acido 1-({4-[3-(4-Ciclohexilfénil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-2-tienil}metil)azetidina-3-carbox¡l¡co Compuesto de ejemplo número 1-8: Acido 1-({4-[3-(4-Ciclohexilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-2-furil}metil)azetidina-3-carboxílico Compuesto de ejemplo número 1-17: Acido 1-({5-[3-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]piridin-2-il}metil)azetidina-3-carboxílico Compuesto de ejemplo número 1-22: Acido 1-({6-[3-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]pirid¡n-3-il}metil)azetidina-3-carboxílico Compuesto de ejemplo número 1-28: Acido 1-({5-[3-(4-Ciclohexilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-íl]-2-tienil}metil)azetidina-3-carboxílico Compuesto de ejemplo número 1-33: Acido 1-({5-[3-(4-Ciclohexilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-2-furil}metil)azetidina-3-carboxilico Compuesto de ejemplo número 1-43: Acido 1-({4-[3-(4-Cíclohexilfenil)isooxazol-5-il]-2-tienil}metil)azetidina-3-carboxílico Compuesto de ejemplo número 1-48: Acido 1-({4-[3-(4-Ciclohexilfenil)isooxazol-5-il]-2-furil}metil)azetidina-3-carboxilico, , Compuesto de ejemplo número 1-57: 1-({5-[3-(4-lsobutilfenil)isooxazol-5-il]piridin-2-il}metil)azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-62: Acido 1-({6-[3-(4-lsobutilfenil)isooxazol-5-il]piridin-2-il}metil)azétidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-68: Acido 1-({5-[3-(4-Ciclohexilfenil)isooxazol-5-il]-2-tienil}metil)azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-73: ' Acido 1-({5-[3-(4-Ciclohexilfenil)isooxazol-5-il]-2-furil}metil)azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-82: Acido 1-({4-[5-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metil!)azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-83: Acido 1-({4-[5-(4-Ciclohexilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-íl]-2-tienil}metili)azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-84: Acido 1 -({4-[5-(4-Ciclohexilfeníl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-íl]-2-tienil}metil)azetidina-3-carboxilico, Compuesto de ejemplo número 1-88: Acido 1-({4-[5-(4-Ciclohexilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-furil}metil)azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-97: Acido 1 -({5-[5-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}metil)azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-102: Acido 1-({6-[5-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}metíl)azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-107: Acido 1-({5-[5-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazo!-3-il]-2-tienil}metil|)azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-108: Acido 1-({5-[5-(4-Ciclohexilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metili)azetid¡na-3-carboxíl¡co, Compuesto de ejemplo número 1-109: Acido 1-({5-[5-(4-fenoxifeníl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tíenil}metil)azetidina-3-carboxílico, ¡ Compuesto de ejemplo número 1-113: Acido 1-({5-[5-(4-Cclohexilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-furil}metil)azetidina-3-carboxílíco, Compuesto de ejemplo número 1-122: ¡ Acido 1 -({4-[5-(4-lsobutilfenil)isoxazol-3-¡l]-2-tien¡l}metil)azetidina-3-carboxílico, ' Compuesto de ejemplo número 1-123: Acido 1 -({4-[5-(4-Ciclohexilfenil)isoxazol-3-il]-2-tienil}metil)¡azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-124: Acido 1-({4-[5-(4-Fenoxifenil)isoxazol-3-il]-2-tienil}metil)azetidina-3-carboxíli'co, I Compuesto de ejemplo número 1-128: Acido 1-({4-[5-(4-Ciclohexilfenil)isoxazol-3-il]-2-furil}metil)ázetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-137: Acido 1 -({5-[5-(4-lsobutilfenil)isoxazol-3-il]piridin-2- I il}metil)azétidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-142: Acido 1-({6-[5-(4-lsobutilfenil)isoxazol-3-il]piridin-3-il}metil)azetidina-3-carboxilico, Compuesto de ejemplo número 1-147: Acido 1-({5-[5-(4-lsobutilfenil)isoxazol-3-il]-2-tieníl}metil)azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-148: Acido 1-({5-[5-(4-Ciclohexilfeníl)isoxazol-3-íl]-2-tienil}metil)azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 1-149: Acido 1 -({5-[5-(4-Fenoxifeníl)isoxazol-3-il]-2-tienil}metil)azetidína- 3-carboxílieo, y Compuesto de ejemplo número 1-153: Acido 1 -({5-[5-(4-Ciclohexilfenil)isoxazol-3-il]-2-furil}metil)azetidina-3-carboxílico, Los compuestos más preferidos son los compuestos de los Compuestos de Ejemplo Nos. 1-83, 1-84, 1-88, 1-97, 1-102, 1-108, 1-109, 1-113, 1-123, 1-124, 1-137, 1-142, y 1-148.

CUADRO 2 Compuesto R J K L V m No. 2-1 n-Bu N N O S CH 2 2-2 i-Bu N N O S CH 2 2-3 c-Hex N N O S CH 2 2-4 PhO N N O S CH 2 2-5 Bn N N O S CH 2 2-6 n-Bu N N O S CH 3 2-7 i-Bu N N O S CH 3 2-8 c-Hex N N O S CH 3 2-9 PhO N N O S CH 3 2-10 Bn N N O S CH 3 2-11 n-Bu N N O O CH 2 2-12 i-Bu N N O O CH 2 2-13 c-Hex N N O O CH 2 2-14 PhO N N O O CH 2 2-15 Bn N N O O CH 2 2-16 n-Bu N N O O CH 3 2-17 i-Bu N N O O CH 3 2-18 c-Hex N N O O CH 3 2-19 PhO N N O O CH 3 2-20 Bn N N O O CH 3 2-21 n-Bu N N O NMe CH 2 2-22 i-Bu N N O NMe CH 2 2-23 c-Hex N N O NMe CH 2 2-24 PhO N N O NMe CH 2 2-25 Bn N N O NMe CH 2 2-26 n-Bu N N O NMe CH 3 2-27 i-Bu N N O NMe CH 3 2-28 c-Hex N N O NMe CH 3 2-29 PhO N N O NMe CH 3 2-30 Bn N N O NMe CH 3 2-31 n-Bu N N O CH S 2 2-32 -Bu N N O CH S 2 2-33 c-Hex N N O CH S 2 2-34 PhO N N O CH S 2 2-35 Bn N N O CH S 2 2-36 n-Bu N N O CH S 3 2-37 i-Bu N N O CH S 3 2-38 c-Hex N N O CH S 3 2-39 PhO N N O CH S 3 2-40 Bn N N O CH S 3 2-41 n-Bu N N O CH O 2 2-42 i-Bu N N O CH O 2 2-43 c-Hex N N O CH O 2 2-44 PhO N N O CH O 2 2-45 Bn N N O CH O 2 2-46 n-Bu N N O CH O 3 2-47 i-Bu N N O CH O 3 2-48 c-Hex N N O CH O 3 2-49 PhO N N O CH O 3 2-50 Bn N N O CH O 3 2-51 n-Bu N N O CH NMe 2 2-52 i-Bu N N O CH NMe 2 2-53 c-Hex N N O CH NMe 2 2-54 PhO N N O CH NMe 2 2-55 Bn N N O CH NMe 2 2-56 n-Bu N O CH NMe 3 2-57 i-Bu N N O CH NMe 3 2-58 c-Hex N N O CH NMe 3 2-59 PhO N N O CH NMe 3 2-60 Bn N N O CH NMe 3 2-61 n-Bu CH N O S CH 2 2-62 i-Bu CH N O S CH 2 2-63 c-Hex CH N O S CH 2 2-64 PhO CH N O S CH 2 2-65 Bn CH N O S CH 2 2-66 n-Bu CH N O S CH 3 2-67 i-Bu CH N O S CH 3 2-68 c-Hex CH N O S CH 3 2-69 PhO CH N O S CH 3 2-70 Bn CH N O S CH 3 2-71 n-Bu CH N O O CH 2 2-72 i-Bu CH N O O CH 2 2-73 c-Hex CH N O O CH 2 2-74 PhO CH N O O CH 2 2-75 Bn CH N O O CH 2 2-76 n-Bu CH N O O CH 3 2-77 i-Bu CH N O O CH 3 2-78 c-Hex CH N O O CH 3 2-79 PhO CH N O O CH 3 2-80 Bn CH N O O CH 3 2-81 n-Bu CH N O NMe CH 2 2-82 i-Bu CH N O NMe CH 2 2-83 c-Hex CH N O NMe CH 2 2-84 PhO CH N O NMe CH 2 2-85 Bn CH N O NMe CH 2 2-86 n-Bu CH N O NMe CH 3 2-87 i-Bu CH N O NMe CH 3 2-88 c-Hex CH N O NMe CH 3 2-89 PhO CH N O NMe CH 3 2-90 Bn CH N O NMe CH 3 2-91 n-Bu CH N O CH S 2 2-92 i-Bu CH N O CH S 2 2-93 c-Hex CH N O CH S 2 2-94 PhO CH N O CH S 2 2-95 Bn CH N O CH S 2 2-96 n-Bu CH N O CH S 3 2-97 i-Bu CH N O CH S 3 2-98 c-Hex CH N O CH S 3 2-99 PhO CH N O CH S 3 2-100 Bn CH N O CH S 3 2-101 n-Bu CH N O CH O 2 2-102 i-Bu CH N O CH O 2 2-103 c-Hex CH N O CH O 2 2-104 PhO CH N O CH O 2 2-105 Bn CH N O CH O 2 2-106 n-Bu CH N O CH O 3 2-107 i-Bu CH N O CH O 3 2-108 c-Hex CH N O CH O 3 2-109 PhO CH N O CH O 3 2-110 Bn CH N O CH O 3 2-111 n-Bu CH N O CH NMe 2 2-112 i-Bu CH N O CH NMe 2 2-113 c-Hex CH N O CH NMe 2 2-114 PhO CH N O CH NMe 2 2-115 Bn CH N O CH NMe 2 2-116 n-Bu CH N O CH NMe 3 2-117 i-Bu CH N O CH NMe 3 2-118 c-Hex CH N O CH NMe 3 2-119 PhO CH N O CH NMe 3 2-120 Bn CH N O CH NMe 3 2-121 n-Bu N O N S CH 2 2-122 i-Bu N O N S CH 2 2-123 c-Hex N O N S CH 2 2-124 PhO N O N S CH 2 2-125 Bn N O N S CH 2 2-126 n-Bu N O N S CH 3 2-127 i-Bu N O N S CH 3 2-128 c-Hex N O N S CH 3 2-129 PhO N O N S CH 3 2-130 Bn N O N S CH 3 2-131 n-Bu N O N O CH 2 2-132 i-Bu N O N O CH 2 2-133 c-Hex N O N O CH 2 2-134 PhO N O N O CH 2 2-135 Bn N O N O CH 2 2-136 n-Bu N O N O CH 3 2-137 -Bu N O N O CH 3 2-138 c-Hex N O N O CH 3 2-139 PhO N O N O CH 3 2-140 Bn N O N O CH 3 2-141 n-Bu N O N NMe CH 2 2-142 i-Bu N O N NMe CH 2 2-143 c-Hex N O N NMe CH 2 2-144 PhO N O N NMe CH 2 2-145 Bn N O N NMe CH 2 2-146 n-Bu N O N NMe CH 3 2-147 i-Bu N O N NMe CH 3 2-148 c-Hex N O N NMe CH 3 2-149 PhO N O N NMe CH 3 2-150 Bn N O N NMe CH 3 2-151 n-Bu N O N CH S 2 2-152 i-Bu N O N CH S 2 2-153 c-Hex N O N CH S 2 2-154 PhO N O N CH S 2 2-155 Bn N O N CH S 2 2-156 n-Bu N O N CH S 3 2-157 i-Bu N O N CH S 3 2-158 c-Hex N O N CH S 3 2-159 PhO N O N CH S 3 2-160 Bn N O N CH S 3 2-161 n-Bu N O N CH O 2 2-162 i-Bu N O N CH O 2 2-163 c-Hex N O N CH O 2 2-164 PhO N O N CH O 2 2-165 Bn N O N CH O 2 2-166 n-Bu N O N CH O 3 2-167 i-Bu N O N CH O 3 2-168 c-Hex N O N CH O 3 2-169 PhO N O N CH O 3 2-170 Bn N O N CH O 3 2-171 n-Bu N O N CH NMe 2 2-172 i-Bu N O N CH NMe 2 2-173 c-Hex N O N CH NMe 2 2-174 PhO N O N CH NMe 2 2-175 Bn N O N CH NMe 2 2-176 n-Bu N O N CH NMe 3 2-177 i-Bu N O N CH NMe 3 2-178 c-Hex O N CH NMe 3 2-179 PhO N O N CH NMe 3 2-180 Bn N O N CH NMe 3 2-181 n-Bu CH O N S CH 2 2-182 i-Bu CH O N S CH 2 2-183 c-Hex CH O N S CH 2 2-184 PhO CH O N S CH 2 2-185 Bn CH O N S CH 2 2-186 n-Bu CH O N S CH 3 2-187 i-Bu CH O N S CH 3 2-188 c-Hex CH O N S CH 3 2-189 PhO CH O N S CH 3 2-190 Bn CH O N S CH 3 2-191 n-Bu CH O N O CH 2 2-192 i-Bu CH O N O CH 2 2-193 c-Hex CH O N O CH 2 2-194 PhO CH O N O CH 2 2-195 Bn CH O N O CH 2 2-196 n-Bu CH O N O CH 3 2-197 i-Bu CH O N O CH 3 2-198 c-Hex CH O N O CH 3 2-199 PhO CH O N O CH 3 2-200 Bn CH O N O CH 3 2-201 n-Bu CH O N NMe CH 2 2-202 i-Bu CH O N NMe CH 2 2-203 c-Hex CH O N NMe CH 2 2-204 PhO CH O N NMe CH 2 2-205 Bn CH O N NMe CH 2 2-206 n-Bu CH O N NMe CH 3 2-207 i-Bu CH O N NMe CH 3 2-208 c-Hex CH O N NMe CH 3 2-209 PhO CH O N NMe CH 3 2-210 Bn CH O N NMe CH 3 2-211 n-Bu CH O N CH S 2 2-212 i-Bu CH O N CH S 2 2-213 c-Hex CH O N CH S 2 2-214 PhO CH O N CH S 2 2-215 Bn CH O N CH S 2 2-216 n-Bu CH O N CH S 3 2-217 i-Bu CH O N CH S 3 2-218 c-Hex CH O N CH S 3 2-219 PhO CH O N CH S 3 2-220 Bn CH O N CH S 3 2-221 n-Bu CH O N CH O 2 2-222 i-Bu CH O N CH O 2 2-223 c-Hex CH O N CH O 2 2-224 PhO CH O N CH O 2 2-225 Bn CH O N CH O 2 2-226 n-Bu CH O N CH O 3 2-227 i-Bu CH O N CH O 3 2-228 c-Hex CH O N CH O 3 2-229 PhO CH O N CH O 3 2-230 Bn CH O N CH O 3 2-231 n-Bu CH O N CH NMe 2 2-232 i-Bu CH O N CH NMe 2 2-233 c-Hex CH O N CH NMe 2 2-234 PhO CH O N CH NMe 2 2-235 Bn CH O N CH NMe 2 2-236 n-Bu CH O N CH NMe 3 2-237 -Bu CH O N CH NMe 3 2-238 c-Hex CH O N CH NMe 3 2-239 PhO CH O N CH NMe 3 2-240 Bn CH O N CH NMe 3 En el Cuadro 2 descrito anteriomente, los compuestos preferidos (I-2) de la¡ presente invención incluyen Compuesto de ejemplo número 2-33: Acido 1-{2-[3-(4-Ciclohexil{enil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-5,6-dihídro-4H-ciclopenta[b]tien-4-il}azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 2-38: Acido 1-{2-[3-(4-Ciclohexil enil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-4-il}azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 2-43: Acido 1-{2-[3-(4-Ciclohexil enil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]furan-4-il}azetidiná-3-ca rboxí lico, Compuesto de ejemplo número 2-48: Acido 1-{2-[3-(4- i Ciclohexiltjenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-4- i il}azetidina-3-carboxilico, Compuesto de ejemplo número 2-93: Acido 1-{2-[3-(4-Ciclohexilfenil)isoxazol-5-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-4-il}azetidina-3-carboxílicó, Compuesto de ejemplo número 2-98: Acido 1-{2-[3-(4-Ciclohexilfenil)isoxazol-5-il]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-4-il}azetidina-3-carboxílíco, Compuesto de ejemplo número 2-103: Acido 1-{2-[3-(4-Ciclohexilfenil)isoxazol-5-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-4-il}azetidina-3-carboxílicb, Compuesto de ejemplo número 2-108: Acido 1-{2-[3-(4-Ciclohexil^enil)isoxazol-5-il]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-4-il}azetidina-3-carboxílicp, Compuesto de ejemplo número 2-153: Acido 1-{2-[5-(4-Ciclohexilfenil)1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tien-4-il}azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 2-158: Acido 1-{2-[5-(4- Ciclohexilfenil)1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-4-il}azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 2-163: Acido 1-{2-[5-(4-Ciclohexilfenil)1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]furan-4-il}azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 2-168: Acido 1-{2-[5-(4-Ciclohexilfenil)1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-4- ¡l}azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 2-213: Acido 1-{2-[5-(4-Ciclohexil1|enil)¡soxazol-3-il]-5,6-d¡hidro-4H-ciclopenta[b]tien-4-il}azetidina-3-carboxilico, Compuesto de ejemplo número 2-218: Acido 1-{2-[5-(4-Ciclohexilfenil)isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-4-il}azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 2-223: Acido 1-{2-[5-(4-Ciclohexilfien¡l)isoxazol-3-il]-5,6-d¡hidro-4H-ciclopenta[b]furan-4-il}azetidina-3-carboxilic?, y Compuesto de ejemplo número 2-228: Acido 1-{2-[5-(4-Ciclohexilfenil)isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-4-il}azetidina-3-carboxílicó, Los compuestos más preferidos son los compuestos de los Compuestos de Ejemplo Nos. 2-43, 2-48, 2-103, 2-108, 2-163, 2-168, 2-223, y 2-228.

CUADRO 3 Compuesto R1 R¿ RJ Q*4 ?5 ' No. 3-1 H H H H H 3-2 H H H H F 3-3 H H F H H 3-4 H H F H 3-5 H H Cl H H 3-6 H H Cl H 3-7 H H H MeO H 3-8 H H H MeO F 3-9 H H F MeO H 3-10 H H F MeO F 3-1 1 H H Cl MeO H 3-12 H H Cl MeO F 3-13 H H H H 3-14 H H H 3-15 H H F H 3-16 H H F 3-17 H H Cl F H 3-18 H H Cl F 3-19 H H H Cl H 3-20 H H H Cl F 3-21 H H F Cl H 3-22 H H F Cl F 3-23 H H Cl Cl H 3-24 H H Cl Cl F 3-25 H Me H H H 3-26 H Me H H 3-27 H Me F H H 3-28 H Me F H 3-29 H Me Cl H H 3-30 H Me Cl H 3-31 H Me H MeO H 3-32 H Me H MeO F 3-33 H Me F MeO H 3-34 H Me F MeO F 3-35 H Me Cl MeO H 3-36 H Me Cl MeO F 3-37 H Me H H 3-38 H Me H 3-39 H Me F H 3-40 H Me F 3-41 H Me Cl F H 3-42 H Me Cl F 3-43 H Me H Cl H 3-44 H Me H Cl F 3-45 H Me F Cl H 3-46 H Me F Cl F 3-47 H Me Cl Cl H 3-48 H Me Cl Cl F 3-49 H Et H H H 3-50 H Et H H 3-51 H Et F H H 3-52 H Et F H 3-53 H Et Cl H H 3-54 H Et Cl H 3-55 H Et H MeO H 3-56 H Et H MeO F 3-57 H Et F MeO H 3-58 H Et F MeO F 3-59 H Et Cl MeO H 3-60 H Et Cl MeO F 3-61 H Et H H 3-62 H Et H F F 3-63 H Et F F H 3-64 H Et F F F 3-65 H Et Cl F H 3-66 H Et Cl F F 3-67 H Et H Cl H 3-68 H Et H Cl F 3-69 H Et F Cl H 3-70 H Et F Cl F 3-71 H Et Cl Cl H 3-72 H Et Cl Cl F 3-73 Me H H H H 3-74 Me H H H 3-75 Me H F H H 3-76 Me H F H 3-77 Me H Cl H H 3-78 Me H Cl H 3-79 Me H H MeO H 3-80 Me H H MeO F 3-81 Me H F MeO H 3-82 Me H F MeO F 3-83 Me H Cl MeO H 3-84 Me H Cl MeO F 3-85 Me H H H 3-86 Me H H F F 3-87 Me H F F H 3-88 Me H F F F 3-89 Me H Cl F H 3-90 Me H Cl F F 3-91 Me H H Cl H 3-92 Me H H Cl F 3-93 Me H F Cl H 3-94 Me H F Cl F 3-95 Me H Cl Cl H 3-96 Me H Cl Cl F 3-97 Et H H H H 3-98 Et H H H 3-99 Et H F H H 3-100 Et H F H 3-101 Et H Cl H H 3-102 Et H Cl H 3-103 Et H H MeO H 3-104 Et H H MeO F 3-105 Et H F MeO H 3-106 Et H F MeO F 3-107 Et H Cl MeO H 3-108 Et H Cl MeO F 3-109 Et H H H 3-110 Et H H 3-1 1 1 Et H F H 3-112 Et H F 3-113 Et H Cl F H 3-114 Et H Cl F F 3-115 Et H H Cl H 3-116 Et H H Cl F 3-117 Et H F Cl H 3-118 Et H F Cl F 3-119 Et H Cl Cl H 3-120 Et H Cl Cl F En el Cuadro 3 descrito ateriormente, los compuestos preferidos (l'-1) de la| presente invención incluyen Compuesto de ejemplo número 3-1 : Acido 1-({5-(5-(4-Fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metil)azetidina-3-carbox¡lico (Ejemplo 5). ! ¡ Compuesto de ejemplo número 3-25: Acido 1-({4-Metil-5-[5-(4-fenoxifenili)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}met¡l)azetidina-3-carboxílico (Ejemplo 12), Compuesto de ejemplo número 3-27: Acido 1-({5-[5-(3-Fluoro-4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-4-metil-2-tienil}metil)azetidina-3-carboxílico (Ejemplo 11), Compuesto de ejemplo número 3-49: Acido 1-({4-Etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metil)azetid¡na-3-carboxílico (Ejemplo 13), Compuesto de ejemplo número 3-50: Acido 1-[(4-Etil-5-{5-[4-(3-fluorofeno i)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidina-3-carboxílico (Ejemplo 1¡7), Compuesto de ejemplo número 3-51 : Acido 1-({4-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-fe¡noxífenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]-2-tienil}metil)azetidina-3-carbox¡lico (Ejemplo 14), Compuesto de ejemplo número 3-52: Acido 1-[(4-Etil-5-{5-[3-fluoro-4-(^-fluorofenoxi)feníl]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tieníl)metil]azet¡dina-3-carboxílico (Example 20), Compuesto de ejemplo número 3-53: Acido 1-[(4-Etil-5-{5-[4-(2-metoxifenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidina-3-carboxílico (Ejemplo 15), Compuesto de ejemplo número 3-54: Acido 1-[(5-{5-[3-Cloro-4- (3-fluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetidina-3-carboxílicq (Ejemplo 16), Compuesto de ejemplo número 3-55: Acido 1-[(4-Etil-5-{5-[4-(2-metoxifenóxi)feníl]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidina-3-carboxílico (Ejemplo 21), Compuesto de ejemplo número 3-61 : Acido 1-[(4-Etil-5-{5-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidina-3-carboxílico (Ejemplo 1|0), Compuesto de ejemplo número 3-62: Acido 1-[(5-{5-[4-(2,3-Difluoroferioxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetidina-3-carboxílícoj (Ejemplo 18), Compuesto de ejemplo número 3-63: Acido 1-[(4-Etil-5-{5-[3-fluoro-4-(2-difluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 3-64: Acido 1-[(5-{5-[4-(2,3-Difluorofeooxi)-3-fluorofenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetidina-3-carboxíljco, Compuesto de ejemplo número 3-65: Acido 1-[(5-{5-[3-Cloro-4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 3-66: Acido 1-[(5-{5-[3-Cloro-4- (2,3-d¡fl?orofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetídina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 3-67: Acido 1-[(5-{5-[4-(2-Clorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metíl]azetidina-3-carboxílico (Ejemplo 19), Compuesto de ejemplo número 3-69: Acido 1-[(5-{5-[4-(2-Clorofeno^i)-3-fluorofenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metíl]azetidina-3-carboxílicq, Compuesto de ejemplo número 3-73: Acido 1-({3-Metil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metil)azetidina-3-carboxilico, y Compuesto de ejemplo número 3-97: Acido 1-({3-Etíl-5-[5-(4-fenoxifeníl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metil)azetidina-3-carboxilico (Ejemplo 22), Los compuestos más preferidos son los compuestos de los Compuestos de Ejemplo Nos. 3-25, 3-27, 3-49, 3-50, 3-51 , 3-52, 3-53, 3-54, 3-55, 3-61 , y 3-67.

CUADRO 4 Compuesto R6 R7 R8 No. 4-1 H H Pr 4-2 H H Bu 4-3 H H iBu 4-4 H Me Pr 4-5 H Me Bu 4-6 H Me ¡Bu , 4-7 H F Pr 4-8 H F Bu 4-9 H F iBu 4-10 H Cl Pr 4-11 H Cl Bu 4-12 H Cl ¡Bu 4-13 H CF3 Pr 4-14 H CF3 Bu 4-15 H CF3 ¡Bu 4-16 Me H Pr 4-17 Me H Bu 4-18 Me H ¡Bu 4-19 Me Me Pr 4-20 Me Me Bu 4-21 Me Me ¡Bu 4-22 Me F Pr 4-23 Me F Bu 4-24 Me F ¡Bu 4-25 Me Cl Pr 4-26 Me Cl Bu 4-27 Me Cl iBu 4-28 Me CF3 ; Pr 4-29 Me CF3 ; Bu 4-30 Me CF3 , ¡Bu 4-31 Et H Pr 4-32 Et H Bu 4-33 Et H ¡Bu 4-34 Et Me Pr 4-35 Et Me Bu 4-36 Et Me ¡Bu 4-37 Et F Pr 4-38 Et F Bu 4-39 Et F iBu 4-40 Et Cl Pr 4-41 Et Cl Bu 4-42 Et Cl iBu 4-43 Et CF3 Pr 4-44 Et CF3 Bu 4-45 Et CF3 iBu En el Cuadro 4 descrito anteriormente, los compuestos preferidos l(l"-1) de la presente invención incluyen Compuesto de ejemplo número 4-6: Acido 1-({5-[5-(4-lsobutil-3-metilfen¡l)-¡1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l]pirid¡n-2-¡l}met¡l)azet¡dina-3-carboxílico (Ejemplo i 28), Compuesto de ejemplo número 4-9: Acido 1-({5-[5-(3-Fluoro-4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l]pirid¡n-2-il}metil)azetid¡na-3-carboxilico (Ejemplo 2¡3), Compuesto de ejemplo número 4-12: Acido 1-({5-[5-(3-Cloro-4-isobutilfen¡¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]pirid¡n-2-¡l}met¡l)azetidina-3-carboxílico (Ejemplo 2¡6), Compuesto de ejemplo número 4-21 : Acido 1-({5-[5-(4-lsobutil-3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-metilpir¡d¡n-2-¡l}met¡l)azet¡dina-3-carboxílico (Ejemplo 27), ' Compuesto de ejemplo número 4-22: Acido 1-({5-[5-(3-Fluoro-4-prop¡lfen¡l)r1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-metilpiridin-2-¡l}metil)azetid¡na-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 4-23: Acido 1-({5-[5-(4-Butil-3-fluorofen¡l)j-1 ,2,4-oxadiazol-3-íl]-6-met¡lp¡ridin-2-il}met¡l)azet¡d¡na-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 4-24: Acido 1-({5-[5-(3-Fluoro-4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]-6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l}metil)azetidina-3-carboxílico¡, Compuesto de ejemplo número 4-27: Acido 1-({5-[5-(3-Cloro-4-isobutilfen¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-metilpiridin-2-¡l}met¡l)azetidina-3-carboxilico (Ejemplo 24), Compuesto de ejemplo número 4-36: Acido 1-({6-Etil-5-[5-(4-isobutíl-3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-íl]pir¡d¡n-2-il}metil)azetidina-3-carboxílico (Ejemplo 2d), Compuesto de ejemplo número 4-37: Acido 1-({6-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-propilfen¡l)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il]piridin-2-il}metil)azet¡dina-3-carboxíl¡co, Compuesto de ejemplo número 4-38: Acido 1-({5-[5-(4-Butil-3-fluorofenil)^1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]-6-etilp¡ridin-2-il}metil)azetidina-3-carboxílico, Compuesto de ejemplo número 4-39: Acido 1-({6-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-¡sdbut¡lfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]piridin-2-¡l}metil)azetidina-3-carboxílico (Ejemplo 30), y Compuesto de ejemplo número 4-42: Acido 1-({5-[5-(3-Cloro-4-isobutilfen?l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-etilpiridin-2-il}met¡l)azetid¡na-3-carboxíl¡co (Ejemplo ?5), Los compuestos más preferidos son los compuestos de los Compuestos de Ejemplo Nos. 4-6, 4-9, 4-12, 4-21 , 4-27, 4-36, y 4-42.

Ventajas de la Invención Debido a que los compuestos de la presente invención ejercen excelente actividad inmunosupresora con baja toxicidad, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente profiláctico o como un agente terapéutico (particularmente un agente terapéutico) para enfermedades relacionad s a supresión del sistema inmune en mamíferos (particularmente humanos)., Meior manera para realizar la Invención , El compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo los procedimientos descritos en lo siguiente. Los métodos de preparación descritos en lo siguiente fueron establecidos generalmente de acuerdo con procedimientos conocidos. Como procedimi ntos conocidos, se encuentran los procedimientos descritos, por ejemplo, én "Organic Functional Group Preparation", Second Edition, Academic Press, Inc., 1989, y "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publi hers Inc., 1989, y similares.

El método A es un método para la preparación de un compuesto que tiene lá fórmula general (I).

Método A L Y XW'V^N^\ .B Eta a A3 nni.XMXfi A (l) En el esquema de reacción anterior, A, B, V, W, X, Y, Z y n tienen los mismos significados a aquellos indicados anteriormente.

LG representa un grupo que es conocido como un grupo saliente en el carneo de la química de síntesis orgánica, y puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo de fórmula-O-S(O)2Rc (en donde, Rc es un grupo metoxi, un grupo alquilo C C6 que puede opcionalmente estar sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo fenilo que puede estar opcionalménte sustituido con de 1 a 3 Sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo metilo), y es preferiblenfiente un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un ¡ grupo metanosulfoniloxi o un grupo p-toluensulfoniloxi. AP representa un grupo en el cual un grupo funcional indicado en la definición de A se protege mediante un grupo protector como una forma considerada adecuada en la química de sintesis orgánica, y dicho grupo protector P puede ser, por ejemplo, un grupo protector encontrado en "Protective Groups in Organic Synthesis third edition" (ed. por Green, T. W. y Wuts, P. G. M., John Wiley and Sons, Inc., 1999). ; En el caso de que A sea un grupo carboxilo, dicho grupo protector es preferiblemente un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo, u? grupo etilo, un grupo propilo, o similar, y particularmente preferiblemente un grupo etilo. En el caso de que A sea un grupo fosfo, dicho grupo protector P es preferiblemente un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo o un grupo etilcj; un grupo alilo o un grupo 2,2,2-tricloroetilo, y particularmente i preferiblemente un grupo alilo. En el caso de que A sea un grupo sulfo, dicho grupo protector P es preferiblemente un grupo fenilo, un grupo p-metoxifenilo o un grupo p-nitrofenilo, y particularmente más preferiblemente un grupo fenilo. En el caso de que A sea un grupo 1 H-tetrazol-5-ilo, dicho grupo protector ¡P es preferiblemente un grupo trifenilmetilo, un grupo p-metoxifenilij-lifenilmetilo o un grupo di(p-metoxifenil)fenilmetilo, y particularmente preferiblemente un grupo trifenilmetilo.

Etapa A1 , La etapa A1 es un procedimiento para la preparación de un compuestp que tiene la fórmula general (lll) al convertir un grupo hidroxilo de un compuesto que tiene la fórmula general (II) a un grupo saliente. Este procedimiento se efectúa al reaccionar el compuesto que tienen la Ifórmula general (II) con un agente halogenante o un agente sulfonilante, y preferiblemente se realiza al reaccionar con un agente halogenante en un disolvente. ! El agente halogenante descrito anteriormente puede ser, por ejemplo, un trihaluro de fósforo tal como tricloruro de fósforo o tribromuro de fósforo; o una combinación de una fosfina, la cual consiste de una triarílfosfina que incluye trifenilfosfina y una trialquilfosfina inferior tal como tributilfosfina, y cualquiera | de un halógeno simple molecular tal como bromo o yodo, o un halógeno quivalente tal como tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono oi hexacloroacetona, y es preferiblemente una combinación de una triarilfosfin y un equivalente a halógeno, y particularmente preferiblemente una combinación de trifenilfosfina y de trabromuro de carbono. I El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción, y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometáno, cloroformo, 1 ,2- dicloroetano, o similar; o un éter tal como tetrahidrofíirano, 1 ,2-dimetoxietano, o similar, y es preferiblemente un hidrocarburo halogenado y particularmente preferiblemente diclorometano.

La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -23X y 60°C, y preferiblemente entre 0°C y 30°C. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el tipo de disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a tres horas, y preferiblemente de 30 minutos a una hora. Después de haberse completado la reacción, el compuesto deseado de esta reacción puede aislarse de la mezcla de reacción por tratamientos convencionales. El compuesto deseado puede obtenerse, por i ejemplo, por neutralización de la mezcla de reacción, sí es necesario, o filtración de la mezcla de reacción cuando se encuentra presente material insoluble én la mezcla de reacción, extracción de la solución neutralizada o el filtrado cón un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como tolueno, lavado de la capa orgánica resultante con agua, separado de la capa orgánica que contie¡ne el compuesto deseado, y entonces la evaporación del disolvente orgánico b¡ajo presión reducida. El producto deseado así obtenido puede, si es necesario, ser posteriormente aislado y purificado por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, o por procedimientos convencionales generalmente usados en el aislamiento y purificación de compuestos orgánicos (por ejemplo, cromatografía por columna de absorción usando u? portador tal como gel de sílice, alúmina o Florisil que consiste de magnesio y gel de sílice; cromatografía de columna por partición usando Sephadex¡ LH-20 (producto de Pharmacia Co., Ltd.), Amberlite XAD-11 (producto ¡de Rohm & Hass Co., Ltd.) o Diaion HP-20 (producto de Mitsubishi Chemicals Co., Ltd.); cromatografía de intercambio iónico; o cromatografía de columna de fase normal o fase inversa usando gel de sílice o gel de sílice alquilada, y preferiblemente por cromatografía de columna usando gel de sílice).

Etapa A2 La etapa A2 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (V) al sustituir un grupo saliente LG de un compuesto que tiene la fórmula general (lll) con un compuesto que tiene la fórmula general (IV). Este procedimiento se realiza en la presencia de una base en un disolvente. La base empleada en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, una trialquilamina tal como N, N-diisopropiletilamina, tributilamina, o similar; o una piridina tal como piridina, lutidina, colidína, o similar; un carbonato ' de metal alcalino tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, o similar, y es preferibler ente una trialquíllamina y particularmente preferiblemente N,N-diisopropiletilamina. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularrrjiente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, o similar; o un éter tal como dietil éter, tetiíahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, o similar, y es preferiblen ente un hidrocarburo halogenado y particularmente preferiblemente diclorometl Iano. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre 0°C y 100°C, y preferiblemente entre 0°C y 30°C. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el I reactivo usado o el disolvente empleado, pero está generalmente entre 15 minutos a 3 horas, y preferiblemente entre 30 minutos a 2 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse en la misma manera como se describió en la etapa A1.

Etapa A3 La etapa A3 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (I) al realizar la reacción de desprotec(?ión en el sustituyente AP de un compuesto que tiene la fórmula general (V). Las condiciones de la reacción de desprotección en este procedimiento son diferentes dependiendo del grupo protector empleado para la preparación del sustituyente AP, en donde el sustituyente A se mantiene bajo la condición protegida. En lo siguiente, se describen procedimientos de preparación generales, por ejemplo, para el caso de que el sustituyente A sea un grupo carboxilo y el sustituyente AP sea un grupo alquiléster inferior. ' Este procedimiento se realiza en la presencia de una base en un disolvente! que contiene agua. La base empleada en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o similar; un carbonato de metal alcalino tal como carbonatoj de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o similar; o un alcoxido de metal tal como metóxido de litio, metóxido de sodio o etóxido de sodio, y es preferiblemente un hidróxido de metal alcalino y particularmente preferiblemente hidróxido de litio. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción, ¡ y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano o dioxano; un alcohol tal como metanol, etanol, is?propanol, t-butanol, o similar; agua; o una mezcla de agua y disolvente(s) descrito anteriormente, y es preferiblemente una mezcla de un éter, un alcohol y agua, y particularmente preferiblemente una mezcla de tetrahidro urano, metanol y agua. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre OX y 100X, preferiblemente entre OX y 40°C.

El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente de 15 minutos a 3 horas; y preferiblemente de 30 minutos a 2 horas. ' Más aún, aún en caso de que un sustituyente sea otro que el indicado específicamente en este procedimiento, este procedimiento puede realizarseí de acuerdo con los procedimientos, por ejemplo, encontrados en "Protectivé Groups in Organic Synthesis third edition" (ed. por Green, T. W. y Wuts, P. G. M., John Wiley and Sons, Inc., 1999), y similar. : Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse en la misma manera como se describe en la Etapa A1. El método de preparación de un compuesto que tienen la fórmula general (II) empleado en el Método A es diferente dependiendo de la naturaleza del sustituyente X, en lo siguiente, se describe un método de preparación general, por ejemplo, para el caso en que el sustituyente X sea un anillo oxadiazol o un anillo isoxazol. El método B es un método para la preparación de un compuesto que tienen la fórmula general (11-1), que está incluido en un compuesto que tiene la fórmula general (II), en donde el sustituyente X es un anillo oxadiazol.

Método B (X) (11-1 ) En el esquema de reacción anterior, V, W, Y y Z tienen los mismos significados a aquellos indicados anteriormente.

LG tiene el mismo significado que aquél indicado anteriormente o representa un grupo hidroxílo, I P representa un grupo protector para un grupo hidroxilo. Dicho grupo protector para un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo protector para un grupo hidroxilo encontrado en "Protective Groups in Organic Synthesis t,hird edition" (ed. por Green, T. W. y Wuts, P. G. M., John Wiley and Sons, Inc., 1999), y similar, y puede preferiblemente ser un grupo tríalquilsílilo, un grupo ¡t-butildimetilsililo o grupo t-butildifenilsilílo; un grupo metil éter substituido! tal como un grupo metoximetilo, grupo tetrahidropiranilo o un grupo 2-(trimetils lil)etoximetilo; o un grupo acilo tal como un grupo acetilo, un grupo benzoilo o un grupo pivaloílo. Dicho grupo protector es preferiblemente un grupo tri lquilsililo y particularmente preferiblemente un grupo t- butildimetilsililo.

: Etapa B1 ' La etapa B1 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (Vil) al realizar una reacción de í adición de |hidroxilamina en un compuesto que tiene la fórmula general (VI).

! Este procedimiento puede efectuarse al reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (VI) con hidroxilamina o un equivalente de hidroxilamina en un disolvente. '< El equivalente de hidroxilamina puede ser una solución de una hidroxilamina tal como una solución acuosa de hídroxilamína, una solución I mezclada ¡de una hídroxilamina y metanol, una solución mezclada de hidroxilamina y etanol, o similar; o una combinación de una sal de I hidroxilamina, tal como clorhidrato de hidroxilamína, fosfato de hidroxilamina, I sulfato de¡ hidroxilamina, o similar, y una trialquilamina inferior, tal como trietilamina!, N, N-diisopropiletilamina o tributilamina, o un carbonato de metal alcalino, t^l como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o similar, y es preferiblemente una solución dé hidroxilamina y particularmente preferiblemente una solución acuosa de ¡hídroxilamina.

: El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y¡ puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como i diclorometáno, cloroformo, 1 ,2- dicloroetano, o similar; o un éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, o similar, o un alcohol tal como metanol, etanol, iso¡propanol, t-butanol, o similar, y es preferiblemente un alcohol y particularmente preferiblemente etanol. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre OX y 80X, preferiblemente entre 30X y 60X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a 5 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 2 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado d¡e esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1 .

Etapa B2 La etapa B2 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (IX) al reaccionar un compuesto que tiene la fórtmula general (Vil) con un compuesto que tiene la fórmula general (VIII). ' En lo siguiente, se describen los métodos de preparación para los casos que (1) el sustituyente LG en un compuesto que tiene la fórmula general (VIII) es un grupo hidroxilo, y (2) el sustituyente LG en un compuesto que tiene la fórmula general (VIII) es un grupo diferente que un grupo hidroxilo. (1) El caso en el que sustituyente LG es un compuesto que tiene la fórmula ¡general (VIII) es un grupo hidroxilo.

Este procedimiento se efectúa al reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (Vil) con un compuesto que tiene la fórmula general (VIII) en la| presencia de un agente de condensación en un disolvente.

El agente de condensación empleado en la reacción y anterior puede ser, por ejemplo, una carbodiimida tal como N,N'- diciciohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, 1-etil-3-(3'- i dimetilamihopropil)carbodiimida (WSCI), o similar; o un O-benzotriazol tal I como BO¡P [benzotriazol-1-iloxitris(dimetílamino)fosfon¡o hexafluorofosfato], HATU [O-J7-azabenzotríazol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luronio hexafluorofosfato], HBTU [O benzotriazol-1-il- N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato], y similar, y es preferiblemente una carbodiimida y particularmente preferiblerrjiente N,N'-dicíclohexilcarbodiim¡da.

El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularrrjiente con la condición de que no tenga un efecto adverso en0 la reacción y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, o similar; un éter tal como tetrahidrof?rano, 1 ,2-dimetoxietano, o similar; o un benceno tal como benceno, tolueno o¡ xileno, y es preferiblemente un hidrocarburo halogenado y particularmente preferiblemente diclorometano.

! La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -20X y 40X, preferiblemente entre OX y 30X.

El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 ! minutos a¡ 5 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 2 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de I reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1. (2) El caso en el que el sustituyente LG en un compuesto que tiene la fórmula general (VIH) es un grupo diferente que un grupo hidroxilo. i , Este procedimiento se efectúa al reaccionar un compuesto que tienen la fórmula general (Vil) con un compuesto que tiene la fórmula general (VIII) en la presencia de una base o un disolvente inerte. El sustituyeme LG es preferiblemente un átomo de cloro. La base empleada en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, una trialquilamína tal como trietílamina, N, N-diisopropiletilamina, tributilamina, o similar; o una piridina tal como piridina, lutidina, colidina, o similar, y es preferiblemente una trialquilamína y particularmente preferiblei iente N,N-düsopropilet¡lamina. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularrhente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como dicloromefano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, o similar; un éter tal como dietil éter, tetráhidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, o similar; un benceno tal como benceno, ¡tolueno o xileno, o similar, y es preferiblemente un hidrocarburo halogenado y particularmente preferiblemente diclorometano. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -20X y 40X, preferiblemente entre OX y 30X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el I reactivo u¡sado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a 5 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 2 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa B3 La etapa B3 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (X) de un compuesto que tiene la fórmula gejneral (IX). Este procedimiento puede efectuarse al reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (IX) con una base en un disolvente. La base empleada en la reacción anterior puede ser un fluoruro de tetra alquilamonio inferior tal como fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de bencilltrimetilamonío, fluoruro de bencilltrietilamonio, o similar; una trialquilamina inferior tal como trietilamina, N,N-diísopropiletilamina o tributilamina; una piridina tal como piridina, lutidina, colidina, o similar, o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, ojsimilar, y es preferiblemente un fluoruro de tetraalquilamonio inferior y particularmente preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, o similar; un hidrocarburo halogenado tal como diclórometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, o similar; o una amida tal como N|N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, o similar, y es i preferiblemente un éter y particularmente preferiblemente tetrahidrofurano. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está genej-almente entre OX y 80X, preferiblemente entre 30X y 60X . El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a ¡5 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 2 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y¡ purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa B4 1 La etapa B4 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (11-1) al remover el grupo protector de del grupo hidroxilo de un compuesto que tiene la fórmula general (X). El método para remover el grupo protector de es diferente dependiendo de la naturaleza del grupo protector empleado, pero generalmente se realiza de acuerdo con el método de desprotección para un grupo hidrioxilo descrito en "Protective Groups in Organíc Synthesis third edition" (ed. por Green, T. W. y Wuts, P. G. M., John Wiley and Sons, Inc., 1999), y similar. En lo siguiente, se describe un método de preparación general para el caso en que el grupo protector sea un grupo trialquilsililo. Este procedimiento se efectúa mediante la reacción de un compuesto que tiene la fórmula general (X) con un equivalente de anión de fluoro en un disolvente. El equivalente de anión de fluoro empleado en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, fluoruro de tetralquilamonio tal como fluoruro de tetrabutilamonio o fluoruro de benciltrimetilamonio; un complejo ácido de fluoruro-amina tal como complejo ácido de fluoruro-trietilamina o complejo ácido de fl?oruro-piridina, y es preferiblemente un fluoruro de tetralquilamonio y particularmente preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularm nte con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, o similar; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, o similar; o una amida tal como NjN-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, o similar, y es preferiblemente un éter y particularmente preferiblemente tetrahidrofurano. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre OX y 80X, preferiblemente entre 30X y 60X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a 5 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 2 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, sí es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1. El Método C es un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (II-2), que se incluye en un compuesto que tiene I la fórmula general (II), en donde el sustituyente X es un anillo isoxazol.

Método C 7 2-"YM T-MVB y~op - -^"v I ^ Vw ^V_ 0H N~0 Etapa C4 N "0 (XV) ( H -2 ) En el esquema de reacción anterior, V, P, W, Y y Z tienen los mismos significados que aquellos indicados anteriormente. , Hal representa un átomo de halógeno.

Etapa C1 La etapa C1 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (Xll) al convertir un grupo formilo de un compuesto que tiene la fórmula general (XI) en un grupo dihalovinilo. ' Este procedimiento se efectúa al reaccionar el compuesto que tiene la fórmula general (XI) con un agente gema-dihalometilante en un disolvente. El agente gema-dihalometilante empleado en este procedimiento puede sen una combinación de una fosfina, que consiste de una triarilfosfina que incluye trifenilfosfina y una trialquilfosfina inferior tal como tributilfosfina, y un tetrahajuro de carbono, tal como tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono o tetrayoduro de carbono; o una combinación de un dialquil(tril}?alogenadometil)fosfonato inferior, tal como un dietil (triclorometil)fosfonato, dietil (tribromometil)fosfonato, dimetil (triclorometil)fosfonato o dimetil (tribromometil)fosfonato, y un alquilitio, tal como un metilitio, n-butilitio, s-butilitio o t-butilitío, y es preferiblemente una combinacilón de una triarilfosfina y un tetrahaluro de carbono y particularmente preferiblernente una combinación de trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como dicloromet^no, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, o similar; o un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, o similar, y es preferiblemente un éter y particularmente preferiblemente tetrahidrofurano. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -23X y 60X, preferiblemente entre OX y 30°C. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a 5 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 3 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y ¡purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa C2 La etapa C2 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XIII) al convertir un grupo dihalovinilo de un compuesto que tiene la fórmula general (II) a un grupo etinilo. Este procedimiento se efectúa al reaccionar el compuesto (Xll) con un alquilmetal en un disolvente. El alquilmetal empleado en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, un alquilitio tal como metilitio, n-butilitio, s-butilitio o t-butilitio; o un alquilsodió tal como un metilsodio, butilsodio, s-butilsodio, o similar, y es preferiblemente un alquilitio y particularmente preferiblemente n-butilitio. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofúrano, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, o similar, o un benceno tal como benceno, tolueno, xileno, o similar, y es preferiblemente un éter y particularr ente preferiblemente tetrahidrofurano. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -100X y OX, preferiblemente entre -78X y -45X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a 2 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 1 hora.

Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa C3 La etapa C3 es un procedimiento para la preparación de un compuestp que tiene la fórmula general (XV) al reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XIII) con un compuesto que tiene la fórmula general (XIV) ' Este procedimiento puede efectuarse al reaccionar ambos compuestos con una base en un disolvente. El método general de preparación de los compuestos que tienen la fórmula general (XIV) se describe en las literaturas J. Org. Chem., 45, 3916 (1980) y Acta. Chemica, Scandinavica, 426 (1987), y estos compuestos pueden sintetizarse fácilmente a partir de compuestos bien conocidos. La base empleada en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, trialquilamina tal como una trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, tributílamina, o similar; o una piridina tal como piridina, lutidina, colidina, o similar, y es preferiblemente una trialquilamina y particularmente preferiblerjnente trietilamina. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particular ente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción ; y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, o similar, un éster tal como acetato dé etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, o similar; o un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetafo, o similar; y es preferiblemente un éster y particularmente preferiblemente acetato de etilo. ; La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -20X y 80X, preferiblemente entre OX y -40°C. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 5 horas a 72 horas, y preferiblemente de 24 horas a 48 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa C4 La etapa C4 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (II-2) al remover el grupo protector P del grupo hidroxilo de un compuesto que tiene la fórmula general (XV). Este procedimiento puede realizarse de la misma manera como se describjó en la Etapa B4 o Método B. El método de preparación del compuesto que tiene la fórmula general (VI) usado en el Método B es diferente dependiendo de la naturaleza del sustituyente W. En lo siguiente, se describen procedimientos de preparación general, por ejemplo, como el Método D para el caso en el que el sustituyente W es un anillo tiofeno o un anillo furano y como Método E para el caso en que el sustituyente W es un grupo que tiene una estructura funsionadá tal como un anillo 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno o un anillo 4,5,6,7-tetrahídrobenzofurano, respectivamente.

Método D El Método D es un método para la preparación de un compuesto que tiene ¡la fórmula general (VI-1 , que se incluyen un compuesto que tiene la fórmula general (VI), en donde el sustituyente W es un anillo tiofeno o un anillo furano.

I as a D3b- 1 f EQ a? r>3b-3 Q (X I- 1) (XIX ) En el esquema de reacción anterior, Hal representa un átomo de halógeno como se describió anteriormente, y es preferiblemente un átomo de bromo o u¡n átomo de yodo, Q representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y P representa un grupo protector para un grupo hidroxilo como se describió anteriormente.

Etapa D1 La etapa D1 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XVII) al convertir un grupo formilo de un compuesto que tiene la fórmula general (XVI) a un grupo hidroximetilo. ' Este procedimiento se efectúa al reaccionar el compuesto (XVI) con un agente reductor en un disolvente. Adicionalmente, muchos de los compuestos que tienen la fórmula general (XVI) empleados como los compuestos de inicio están comercialmente disponibles, y pueden también ser fácilmente ¡ sintetizados de acuerdo con métodos de preparación conocidos públicamente. El agente reductor empleado en la reacción anterior puede ser, por ejempio, un hidróxido de aluminio tal como hidróxido de litio aluminio, hidróxido de sodio aluminio o hidruro de diisobutilaluminio; un borohidruro tal como borohidruro de litio, borohidruro de sodio o borano, y es preferiblemente un borohidfuro y particularmente preferiblemente borohidruro de sodio. ¡ El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particulariT?ente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetra h id rofii rano, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, o similar, o un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, o similar; y es preferiblemente un alcohol y particularrnente preferiblemente metanol. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -23X y 50X, preferiblemente entre OX y 30X.

El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a 2 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 1 hora. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y ¡purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

, Etapa D2 La etapa D2 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XVIII) al proteger un grupo hidroxilo de un compuesto que tiene la fórmula general (XVII) con un grupo protector apropiado para un grupo hidroxilo. El grupo protector empleado en esta reacción no se restringe particularmente con la condición de que no afecte adversamente la reacción en procedimientos sucesivos y adicionalmente que pueda removerse fácilmente, y es preferiblemente un tríalquilsilano. El método de preparación general para el caso en que se emplea trialquilsilano como el grupo protector se describe en lo siguiente. Este procedimiento puede realizarse al reaccionar un compuesto que tiene (a fórmula general (XVII) con un agente silante en la presencia de una base a Idecuada en un disolvente. ; El agente silante empleado en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, un cloruro de trialquilsililo tal como cloruro de trietilsililo, t- butildimetílsilílo, cloruro de triisopropilsililo o t-butildifenilsililo; o un trialquillsililo trifluoromdtanosulfonato tal como un trietilsilílo trifluorometanosulfonato, t-butildimetilsililo trifluorometanosulfonato, triisopropilsililo trifluorometanosulfonato o t-butildifenilsililo trifluorometanosulfonato, y es preferiblenpente un cloruro de trialquilsililo, y particularmente preferiblemente cloruro de ¡t-butildimetilsililo. La base empleada en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, una trialquilamina tal y como una trietilamina, N,N-diisopropilétilamina, o similar; un imidazol tal como imidazol, 2-metilímidazol, o i similar; o ¡una piridina tal como piridina, lutidina, colidina, o similar, y es preferiblepjiente un imidazol y particularmente preferiblemente imidazol. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofúrano, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, o similar, un hidrocarburo halogenado tal como díclorometano, 1 ,2- diclorometano, cloroformo, o similar; o una amida tal como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, o similar, y es preferiblemente una amida y particularmente preferiblemente N,N-dimetilformjamida. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -23X y 50X, preferiblemente entre OX y 30X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 30 minutos a 4 horas, y preferiblemente de 1 hora a 3 horas.

Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado dé esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa D3 La etapa D3 es un procedimiento para la preparación de un compuesto! que tiene la fórmula general (VI-1) al convertir un átomo de halógeno de un compuesto que tiene la fórmula general (XVIII) en un grupo nitrilo.

Este procedimiento puede realizarse de acuerdo con dos métodos, uno de los cuales es un método por una conversión directa de un átomo de halógeno de un compuesto que tiene la fórmula general (XVIII) en un grupo n'itrilo (Etapa D3a) y el otro es un método por derivatización de un compuestoj (XVIII) a un compuesto que tiene un grupo formilo (XI-1 ), seguido por conversión del grupo formilo en un grupo nitrilo a través de una reacción ¡ de oximación y una reacción de deshidratación (Etapa D3b). En lo siguiente, estos procedimientos se describen individualmente.

Etapa D3a ; La etapa D3a es un procedimiento para la preparación de un compuesto! que tiene la fórmula general (VI-1 ) al convertir un átomo de halógeno de un compuesto que tiene la fórmula general (XVIII) en un grupo nitrilo. 1 Este procedimiento puede efectuarse a reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XVIII) con un agente de cianuración apropiado en un disolvente. El agente de cianuración empleado en esta reacción puede ser, por ejemplo, un compuesto de cobre tal como cianuro de cobre, o una combinación de un catalizador de paladio, tal como i tetrakis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, o similar, y un cianuro de| metal, tal como cianuro de zinc, cianuro de trímetilsililo, o cianuro de tributiltino, y es preferiblemente cianuro de cobre o una combinación de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y cianuro de zinc y particularmente preferiblemente cianuro de cobre. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, o similar, o una amida tal como N.N-dimetiltarmamida, N, N-dimetilacetamida, o similar, y es preferiblemente una amida y particularmente preferiblemente N, N-dimetilformamida. : La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre 20X y 180X, preferiblemente entre 100X y 140X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 2 horas a 12 horas¡, y preferiblemente de 3 horas a 10 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y|purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa D3b Etapa D3b-1 La etapa D3b-1 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XI-1) al convertir un átomo de halógeno de un compuesto que tiene la fórmula general (XVIII) en un grupo formilo. Este procedimiento puede también usarse como el procedimiejnto de preparación general de un compuesto que tiene la fórmula general (Xl¡) que se usa como el material de inicio en el Método C descrito en lo anterior. ; Este procedimiento se efectúa al realizar un ¡ntercambio de halógeno-npetal con un compuesto que tiene la fórmula general (XVIII) seguido por la reacción del producto resultante con un agente de formilación adecuado en un disolvente. : El agente metalante empleado en la reacción anterior puede ser, por ejempio, un metal tal como litio metálico, magnesio metálico, zinc metálico, o similar; o un alquilitio tal como n-butilitio, s-butilitio, t-butilitio, o I similar; y fs preferiblemente un alquilitio y particularmente preferiblemente n-butílitio. 1 El agente formilante empleado en esta reacción puede ser una formamida) tal como N,N-dimet¡lformamida, N-metilformanilida, N-formilpiperidina, o similar; un formato tal como metil formato, etil formato, propil formato, o similar, y es preferiblemente una formamida y particularmente preferiblemente N, N-dimetilformamida. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, o similar, un hidrocarburo aromático tal como tolueno, xileno, o similar; y es preferiblemente un éter y particularmente preferiblemente tetrahidrofurano. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -100X y OX, preferiblemente entre -78X y -45X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a 2 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 1 hora. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado dé esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa D3b-2 La etapa D3b-2 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XIX) al convertir un grupo formílo de un compuesto que tiene la fórmula general (XI-1) en un grupo oxima. Este procedimiento puede efectuarse a reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XI-1) con una hidroxilamina o un equivalente de hidroxilamina en un disolvente. El equivalente de hidroxilamina puede ser una solución de hidroxílamina tal como una solución acuosa de hidroxilamina, una solución mezclada e hidroxilamina y metanol, una solución mezclada de hidroxílamina y etanol, q similar; o una combinación de una sal de hidroxílamina tal como clorhidrato1 de hidroxilamina, fosfato de hidroxilamina, sulfato de hidroxilamina, o similar, tríialquilamina inferior, tal como trietilamina, N,N-diísopropiletilamina o tributilamin;a, o un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o similar, y es preferiblemente una combinación de una sal de hidroxilamina y una trialqullamina inferior y particularmente preferiblemente una combinación de clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y; puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometáno, cloroformo, 1 ,2-diclorometano, o similar; o un éter tal como tetrahidrofúrano, 1 ,2-dimetoxietano, o similar, y es preferiblemente un hidrocarburo halogenado y particularmente preferiblemente diclorometano. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está gener-almente entre OX y 80X, preferiblemente entre 20X y 60X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 30 minutos a 5 horas, y preferiblemente de 1 hora a 3 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado dje esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa D3b-3 La etapa D3b-3 es un procedimiento para la preparación de un compuestoi que tiene la fórmula general (VI-1 ) al convertir un grupo oxíma de un compuesto que tiene la fórmula general (XIX) a un grupo nitrilo. Este procedimiento puede efectuarse al reaccionar un compuestol que tiene la fórmula general (XIX) con un agente deshidratante apropiado én un disolvente. : El agente deshidratante empleado en la reacción anterior puede ser una carbodiimida tal como N,N'-dic¡clohex¡lcarbodi¡m¡da, N,N'-diisopropilc'arbodiimida, 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCI), o similar; un compuesto de fósforo tal como pentaóxido de fósforo o oxicloruro de fósforoi o cloruro de tionilo o similar, y es preferiblemente una carbodiimida y particularmente preferiblemente N,N'-diciclohexilcarbodiimida. l El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, o similar; o un éter tal como tetrahidrofúrano, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano o similar, o un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, o similar, y es preferiblemente un hidrocarburo aromático y particularmente preferiblemente tolueno. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre 20X y 150X, preferiblemente entre 60X y 110X. i , El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 2 horas a 24 horasj y preferiblemente de 6 horas a 12 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado dé esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

' Método E El Método E es un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (VI-2), que se incluye en un compuesto que tiene la fórmula general (VI), en donde el sustituyente W es un grupo que tiene una estructura] fusionada tal como un anillo 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiiofeno o un anillo 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano.

I I ) En el esquema de reacción anterior, P y Q tienen los mismos significados que aquellos indicados anteriormente, y m representa un entero de 1 a 2.

Etapa E1 ¡ La etapa E1 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tienen la fórmula general (XXI) al convertir un grupo carbonilo de un compuesto que tiene la fórmula general (XX) en un grupo hidroxilo. Este procedimiento puede efectuarse al reaccionar un compuestq que tiene la fórmula general (XX) con un agente reductor apropiado ;en un disolvente. Adicionalmente, de los compuestos que tienen la fórmula g neral (XX) empleados como compuestos de inicio, los compuestos en donde ¡ m es 2 están disponibles comercialmente y pueden obtenerse fácilmente. Más aún, los compuestos en donde m es 1 también pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos de preparación descritos en la literatura, Jl. Am. Chem. Soc, 127 (10), 3248-3249 (2005). i El agente reductor empleado en la reacción anterior puede ser, por ejemp|o, un hidruro de aluminio tal como un hidruro de litio aluminio, un hidruro delsodio aluminio o un hidruro de diisobutilaluminio; un borohidruro tal como borohidruro de litio, borohidruro de sodio, o borano, y es preferiblemente un borohid'ruro y particularmente preferiblemente borohidruro de sodio. ; El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la I reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, o similar; o un alcohol tal como metanol, étanol, isopropanol, o similar, y es preferiblemente un alcohol y particularmente preferiblemente metanol. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -23X y 50X, preferiblemente entre OX y 30X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo uSado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a 2 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 1 hora. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa E2 La etapa E2 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XXII) al proteger un grupo hidroxilo de un conhpuesto que tiene la fórmula general (XXI) con un grupo protector apropiado! para un grupo hidroxilo. Dicho grupo protector empleado en esta reacción nio se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción en procedimientos sucesivos y que adicionalmente pueda ser removido fácilmente, y es preferiblemente un trialquilsilaho. El método de preparación general para el caso en que se emplee un| trialquilsilano como el grupo protector se describe en lo siguiente. Este procedimiento puede realizarse al reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XXI) con un agente silante en la presencia de una base adecuada en un disolvente. El agente sílante empleado en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, up cloruro de trialquilsililo, tal como cloruro de trietilsililo, cloruro de t-butoldimetilsililo, cloruro de triisopropilsililo o cloruro de t-butildifenilsililo; o un trialquilsililo trifluorometanosulfonato tal como trietilsililo trifluorometanosulfonato, t-butildimetilsililo trifluorometanosulfonato, triisopropilsililo trifluorometanosulfonato o t-butildifenilsililo trifluorometanosulfonato, y es preferiblemente un cloruro de trialquilsililo y particularmente preferiblemente cloruro de t-butildifenilsilílo. La base empleada en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, urjia trialquilamina tal como una trietilamina, N, -diisopropiletilamina, o similar; ¡ un imidazol tal como imidazol, 2-metilimidazol, o similar; o una piridina tal como piridina, lutidina, colidina, o similar y es preferiblemente un imidazol y ¡particularmente preferiblemente imidazol. ' El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularrrjiente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción ¡y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofúrano, 1 ,2-dimetoxielano, dioxano, o similar; un hidrocarburo halogenadb tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o cloroformo; o una amida tal bomo N, N-dimetilformamida, N,N-dimetílaceíamida, o similar; y es preferiblerrjiente una amida y particularmente preferiblemente N,N-dimetilforrriamída. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -23X y 100X, preferiblemente entre OX y 60X. El tiempo de reacción empleado en la reacción aníerior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el maíerial de inicio, el reacíivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 30 minutos a 4 horas, y preferiblemente de 1 hora a 3 horas. ; Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa E3 La etapa E3 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XXIII) al introducir un grupo formilo en un compuesto que tiene la fórmula general (XXII) ' Este procedimiento puede efectuarse al reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XXII) con una base fuerte, seguido de la reacción del producío resulíante con un agente de formilación apropiado en un disolvente. ! La base fuerte empleada en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, up alquilitio tal como n-butilitio, s-butililio o t-butilitio o una amida de metal alcalino íal como diisopropilamida de lilio, hexametildisilazida de litio, hexametildjsilazida de sodio, hexameíildísilazida de potasio, o similar, y es preferiblemente un alquilitio y particularmente preferiblemente n-butilitio. El agente de formilación empleado en esta reacción puede ser una formámida tal como N, N-dimetilformamida, N-metilformanilida, N-formilpiperildina, o similar; un formato tal como metil formaío, etil formato, i propil formato, o similar y es preferiblemente una formamida y particularmente preferiblerriente N,N-dimeíilformamida. , El disolveníe empleado en la reacción anterior no se restringe particularm nte con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción ^ puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, telra hid rof Urano, 1 ,2-dimeloxieíano, dioxano, o similar; o un hidrocarburo aromático' tal como tolueno, xileno, o similar, y es preferiblemeníe un éíer y paríicularmeníe preferiblemeníe íeírahidrofurano. La íemperaíura de reacción empleada en la reacción aníerior esíá generalmeníe eníre -100X y OX, preferiblemente entre -78X y OX. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a 4 horas, y preferiblemente de 1 hora a 3 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción yjpurificarse de la misma manera como se describió en la Eíapa A1.

Eíapa E4 La elapa E4 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XXIV) al convertir un grupo formilo de un compuesto que tiene la fórmula general (XXIII) en un grupo oxima. Este procedimiento puede efecíuarse al reaccionar un compueslq que íiene la fórmula general (XXIII) con una hidroxilamina o un equivaleníe de hidroxilamina en un disolvente, y puede realizarse de la misma manera como se describió en la Etapa D3b-2 Etapa E5 La etapa E5 es un procedimiento para la preparación de un compuestoj que tiene la fórmula general (VI-2) al convertir un grupo oxima de un compuesto que íiene la fórmula general (XXIV) en un grupo niírilo. . Este procedimiento puede efectuarse al reaccionar un compuestol que íiene la fórmula general (XXIV) con un grupo deshidraíaníe apropiado én un disolveníe, y puede realizarse de la misma manera como se describió en la Etapa D3b-2.

Método F El Método F es un método para la preparación de un compuesío que ííene lá fórmula general (VI-3) que esíá incluido en un compueslo que íiene la fórmula general (VI), en donde el suslituyente W es un anillo tíofeno o un anillo furano y adicionalmeníe, estos anillos están sustiíuidos con un grupo alquilo como un susíiíuyeníe R.

(XXV) (XXVI ) (XXVI I ) Etapa F 3 Etapa F 4 I) A°> (VI-3 ) En el esquema de reacción aníerior, Hal represenía un áíomo de halógeno como se describió aníeriormeníe, y es preferiblemeníe un áíomo de bromo o un átomo de yodo, Q representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, P ¡representa un grupo protecíor para un grupo hidroxilo como se describió aníeriormeníe, y Rd represenía un grupo alquilo C1-C6.

Eíapa F1 1 La elapa F1 es un procedimienío para la preparación de un compuesío que tiene la fórmula general (XXVI) al convertir un áíomo de halógeno de un compuesío que líene la fórmula general (XXV) en un grupo alquilo. Esíe procedimienío puede efecíuarse al reaccionar un compuesíq que íiene la fórmula general (XXV) con un ageníe alquilaníe en un disolveníe.¡ Adicionalmeníe, muchos de los compuesíos que íienen la fórmula general (XXV) empleados como compuestos de inicio pueden sinteíizarse de acuerdo alj Méíodo D descriío en lo anlerior. El ageníe alquilaníe empleado en la reacción aníeríor puede ser, por ejempjo, una combinación de un caíalizador de níquel, íal como [1 ,3-b¡s(difenilfósfino)propano]dicloroniquel, bis(írifenilfosfina)dicloroniquel o [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloroniquel, y un reaclivo de Grignard, íal como un cloruro ¡de alquilmagnesio, un bromuro de alquilmagnesio o un yoduro de alquilmagnjesio; o una combinación de un catalizador de paladio, tal como íetrakis(írifénilfosfina)paladio o diclorob¡s(trifen¡lfosfina)paladio, y un ácido alquilbóritío, tal como un ácido mono-alquilbórico, un éter de un ácido mono- alquilbóricó, un ácido dialquilbórico o un ester de un ácido dialquilbórico, y es preferiblemente una combinación de un catalizador de níquel y un reaclivo de Grignard y particularmenle preferiblemente una combinación de [1 ,3- bis(difenilfbsfino)propano]dicloroniquel y un bromuro de alquilmagnesio.

El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción ¡y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofúrano, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, o similar; o un hidrocarburo aromático Ital como benceno, tolueno, o xileno, y es preferiblemente un éíer y particularmenle preferiblemeníe tetrahidrofurano.

La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -23X y 60X, y preferiblemente entre -10X y 40X.

El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es difereníe dependiendo de la femperatura de reacción, el maierial de inicio, el reaclivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente eníre 15 minuíos a 4 horas, y preferiblemenle de 1 hora a 2 horas.

Después de que la reacción se ha completado, el compuesto i deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Eíapa F2 La elapa F2 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XXVIl) al convertir un alomo de hidrógeno Ide un compuesío que íiene la fórmula general (XXVI) en un grupo formilo. Esle procedimiento puede efectuarse al reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XXVI) con una base adecuada, seguido por la reacción del producto resultante con un agente de formilación i en un disolvente. i La base empleada de la reacción anterior puede ser, por ejemplo, alquilitio tal como n-butilitio, sec-butilitio o t-butilitio; o una amida de metal tal como una diisopropilamida de litio, hexametildisilazída de litio o hexametild(isilazida de potasio, y es preferiblemeníe un alquliíio y particularmenle preferiblemente n-butilitio. , El agente de formilación empleado en esta reacción puede ser una formámida tal como N, N-dimetilformamida, 1-formilpírrolidína o 1-formilpiperidina; o una isocianida tal como t-butil isocianida, 1 ,1 ,3,3-telrametilb jtil isocianida, o similar, y es preferiblemeníe una formamida y particularmenle preferiblemeníe N, N-dimetilformamida. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularm|ente con la condición de que no íenga un efeclo adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetox?eíano, dioxano, o similar; o un hidrocarburo aromáíico íal como benceno, íolueno, o xileno, y es preferiblemeníe un éíer y particularnjiente preferiblemente teírahidrofurano. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -78X y temperaíura ambieníe, y preferiblemente entre -78X y OX. El tiempo de reacción empleado en la reacción aníerior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 30 minutos a 4 horas, y preferiblemente de 1 hora a 3 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y ¡purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa F3 La etapa F3 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XXVIII) al convertir un grupo formilo de un compuesto que tiene la fórmula general (XXVIl) en un grupo oxima. Este procedimiento puede efectuarse al reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XXVIl) con una hidroxilamina o un equivalente de hidroxilamina en un disolvente. El equivalente de hidroxilamina puede ser una solución de hidroxilamina tal como una solución acuosa de hidroxilamina, una solución mezclada de hidroxilamina y metanol, una solución mezclada de hidroxilamina y eíanol, o similar; o una combinación de una sal de hidroxilamina, tal como clorhidrato de hidroxilamina, fosfato de hidroxilamina, sulfato de hidroxilamina, o similar¡ y una trialquilamina inferior, tal como trieíilamina, N,N-diisopropilleíilamina o tribuíilamina, o carbonaío de melal alcalino, tal como carbonaío! ácido de sodio, carbonaío ácido de poíasio, carbonalo de sodio, carbonaíojde potasio, o similar, y es preferiblemente una combinación de una sal de hidroxilamina y un trialquillamina inferior y particularmeníe preferiblemeníe una combinación de clorhidraío de hidroxilamina y trietilamina. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometáno, cloroformo, 1 ,2-dicloromelano, o similar; o un éíer íal como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimeíoxieíano, o similar; o un alcohol íal como meíanol, eíanol, o isopropanol, y es preferiblemeníe un hidrocarburo halogenado y particularmeníe preferiblemenle diclorometano. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está gener lmente entre OX y 80X, y preferiblemente entre 20X y 60X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente enire 30 minutos a 5 horas, y preferiblemente de 1 hora a 3 horas.

Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y|purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

, Etapa F4 La etapa F4 es un procedimiento para la preparación de un compuestq que tiene la fórmula general (VI-3) al convertir un grupo oxima de un compuejsto que tiene la fórmula general (XXVIII) en un grupo nitrilo.

Este procedimiento puede efectuarse al reaccionar un compuesto! que ti ne la fórmula general (XXVIII) con un agente deshidrátame apropiado en un disolvente.

El agente deshidraíaníe empleado en la reacción aníerior puede ser una carbodiimida lal como N,N'-dicíclohexilcarbodiimida, N,N'- düsopropilcarbodiimida, 1-eíil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbod¡imida (WSCI), o similar; un 'compuesto de fósforo tal como pentóxido de di fósforo o oxicloruro de fósforo'; o cloruro de tionilo, o similar, y es preferiblemeníe una i carbodiimida y particularmenle preferiblemente N.N'-dicicIohexilcarbodiimida.

El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, o similar; o un éter tal como teírahidrofu'rano, 1 ,2-dimeíoxietano, dioxano, o similar; o un hidrocarburo aromáíico tal como benceno, íolueno o xileno, o similar, y es preferiblemenle un hidrocarburo aromálico y particularmente preferiblemente tolueno. La temperaíura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre 20X y 150X, y preferiblemente entre 60X y 110X. ' El tiempo de reacción empleado en la reacción aníerior es difereníe dependiendo de la lemperaíura de reacción, el maíerial de inicio, el reacíivo usjado o el disolvenle empleado, pero es generalmente entre 2 horas a 24 horas] y preferiblemente de 6 horas a 12 horas. ' Después de que la reacción se ha compleíado, el compuesío deseado de esía reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Eíapa A1.

Méíodo G El Méíodo G es un méíodo para la preparación de un compuesío que íiene la fórmula general (VI-4), que se incluye en un compuesío que íiene la fórmula general (VI), en donde el susíiluyenle W es un anillo piridina.

Etapa G3 ( XXIX ) ( XX ) ( XXXI ) ( XXXII ) ( VI - 4 ) En el esquema de reacción anterior, Hal representa un átomo de halógeno como se describió anteriormenle, y es preferiblemenle un alomo de bromo o ujn átomo de yodo, y P representa un grupo protector para un grupo hidroxilo cómo se describió anteriormente.

• Etapa G1 La etapa G1 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XXX) al convertir un áíomo de I halógeno en la posición 2- de un compuesío que íiene la fórmula general (XXIX) en un grupo formilo. Esíe procedimiento se efectúa al realizar el intercambio halógeno-metal en un compuesto que tiene la fórmula general (XXIX), seguido por la reacbión del producto resultaníe con un ageníe de formilación adecuado en un disolveníe. El agente metalante empleado en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, un metal íal como litio metálico, magnesio metálico, zinc metálico, o similar; o un alquilitio tal como un n-butilitio, s-butiliíio, t-butilitio, o similar, y és preferiblemente un alquilitio y particularmente preferiblemente n-buíiliíio. El ageníe de formilación empleado en esía reacción puede ser una formámida tal como N, N-dimetilformamida, N-metilformanilida, N-formilpíperidina, o similar; o un formaío íal como meíil formaío, eíil fórmalo, propil formaío, o similar, y es preferiblemenle una formamida y particularmeníe preferiblemeníe N,N-dimeíílformamida. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularpjiente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, teírahidrofurano, 1 ,2-dimeíoxieíano, dioxano, o similar; o un hidrocarburo aromáíico ¡ ial como tolueno, xileno, o similar, y es preferiblemente un hidrocarb ro aromático y paríicularmeníe preferiblemeníe íolueno. La íemperaíura de reacción empleada en la reacción aníerior esíá generalmente eníre -100X y OX, y preferiblemeníe eníre -78X y -45X. El íiempo de reacción empleado en la reacción aníerior es difereníe dependiendo de la íemperalura de reacción, el maierial de inicio, el reaclivo u?ado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a 5 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 3 horas. , Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado d!e esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa G2 La etapa G2 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XXXI) al convertir un grupo formilo de un compue¡sto que tiene la fórmula general (XXX) en un grupo hidroximetilo.

Esíe procedimienío puede efecíuarse al reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XXX) con un agente reductor en un disolvente.' El agente reductor empleado en la reacción anterior puede ser, por ejempio, un hidruro de aluminio lal como hidruro de litio aluminio, hidruro de sodio aluminio o hidruro de diisobutilalumínio; un borohidruro tal como borohidruró de litio, borohidruro de sodio o borano, y es preferiblemente un borohidrur? y particularmenle preferiblemeníe borohidruro de sodio. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la ! reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofúrano, 1 ,2-dimeíoxieíano, dioxano, o similar; o un alcohol íal como melanol, ejlanol, isopropanol, o similar, y es preferiblemente un alcohol y particularmente preferiblemente metanol. La temperalura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -23X y 50X, y preferiblemente entre OX y 30X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a 2 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 1 hora. : Después de que la reacción se ha complelado, el compueslo deseado dé esla reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa G3 La etapa G3 es un procedimiento para la preparación de un compuestf que tiene la fórmula general (XXXII) al proteger un grupo hidroxilo de un compueslo que tiene la fórmula general (XXXI) con un grupo protector apropiado; para un grupo hidroxilo. El grupo protector empleado en esta reacción ?o se resíringe particularmente con la condición de que no afecte adversamente la reacción en procedimienfos sucesivos y adicionalmente puede ser fácilmente removido, y es preferiblemente un trialquilsilano. El método d¡e preparación general para el caso en que se emplee un trialquilsilajno como el grupo prolecíor se describe lo siguieníe. Esíe procedimienlo puede realizarse al reaccionar un compuesto que tiene ía fórmula general (XXXI) con un agente silante en la presencia de una base adecuada en un disolvente. El agente silante empleado en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, un cloruro de trialqulsilílo íal como un cloruro de írieíilsililo, cloruro de t-butildimetilsililo, cloruro de íriisopropilsililo o í-buíildifenilsililo; o un írialquilsilil frifluorome¡tanosulfonato íal como trietilsilil trifluoromelanosulfonato, l- ? buíildimeíisilil trifluoromeíanosulfonaío, íriisopropilsilil Irifluoromeíanosulfonalo o í-buíoldifenisilil trifluorometanosulfonalo, y es preferiblemenle un cloruro de Irialquilsilil? y particularmente preferiblemente cloruro de t-butildimelilsililo. La base empleada en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, una trialquilamina tal como trieíilamina, N,N-diisopropileíílamina, o similar; un ¡imidazol tal como imidazol o 2-metilimidazol; o una piridina lal como piridina, liiitidína, colidina, o similar, y es preferiblemente un imidazol y particularmente preferiblemente imidazol. 1 El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularnjiente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción ¡y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, o similar; un hidrocarburo halogenadp tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o cloroformo; o una amida tal tomo N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, o similar; y es preferiblemente una amida y particularmente preferiblemeníe N,N-dímeíilforrrjamida. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -23X y 50X, y preferiblemente entre OX y 30X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperaíura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 30 minutos a horas, y preferiblemente de 1 hora a 3 horas. Después de que la reacción se ha compleíado, el compuesío deseado dé esía reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Eíapa A1.

Eíapa G4 i La etapa G4 es un procedimiento para la preparación de un compuesto! que tiene la fórmula general (VI-4) al convertir un alomo de alógeno de un compuesto que tiene la fórmula general (XXXII) en un grupo nitrilo. Este procedimiento se efectúa al reaccionar un compuesto que tienen la ¡fórmula general (XXXII) con un agente de cianuración en un disolvente.! El agente de cianuración empleado en esta reacción puede ser, por ejemplo, un compuesto de cobre tal como cianuro de cobre, o una combinación de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladío, [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, o similar, y un cianuro de metal, tal como cianuro de zinc, cianuro de trimetilsililo, o cianuro de íributiltino, y es preferibler?ente una combinación de catalizador de paladio y cianuro de zinc y particularmente preferiblemente una combinación de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y cianuro de zinc. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe partícularm'ente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, teírahidrofürano, 1 ,2-dimeíoxieíano, dioxano, o similar; o una amida lal como N,N-dimeíilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidona, o similar; y es preferibiemente una amida y particularmente preferiblemente N,N-metil-2-pirrolidona.. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente enire 20X y 180X, y preferiblemeníe eníre 80X y 120X.

El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 30 minutos a 4 horas, y preferiblemente de 1 hora a 3 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y ¡purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1. i ! Méíodo H : El Méíodo H es un méíodo para la preparación de un compuesío que liene lá fórmula general (VI-5), que se incluye en un compuesto que tiene la fórmula ¡ general (VI), en donde el sustííuyente W es un anillo piridina y adicionalmjenle, el anillo está sustituido con un grupo alquilo como un sustiluyente. p (XXXII I ) (XXXIV) (XXXV) (XXXVI ) (VI-5 ) En el esquema de reacción anterior, Re y Rf son iguales o diferentes cada uno representa un grupo alquilo C?-C6, y es preferiblemente un grupo meíilo o un grupo eíilo, y P represenía un grupo proíecíor para un i grupo hidr?xilo como se describió aníeriormenle.

Eíapa H1 La etapa H1 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XXXIV) al convertir un grupo formílo de un compuesto que tiene la fórmula general (XXXIII) en un grupo hidroximetilo. Adicionalmente, como el compuesto que tiene la fórmula general (XXXIII) einpleado como los compuestos de inicio, se puede usar 6-formil-2- (metilsulfanil)nicoíinoniírilo, o similar, disponible comercialmente (Maybridge Chemicals¡Ltd.).

Esíe procedimienlo puede efecluarse al reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XXXIII) con un agente reductor en un disolvente.

El agente reductor empleado en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, hidruro de aluminio tal como un hidruro de litio aluminio, hidruro de sodio aluminio, o hidruro de diisobutilalumío; un borohidruro lal como borohidruro de lilio, borohidruro de sodio o borano, y es preferiblemente un borohidrurf y particularmente preferiblemente borohidruro de sodio.

El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecío adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éíer íal como dieíil éíer, íeírahidrofurano, 1 ,2-dimeloxieíano, dioxano, o similar; o un alcohol íal como metanol, etanol, isopropanol, o similar, y es preferiblemeníe un alcohol y particularmente preferiblemente metanol. ' La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre -23X y 50X, y preferiblemente entre OX y 30X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperaíura de reacción, el maíerial de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmeníe eníre 15 minutos a 2 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 1 hora. , Después de que la reacción se ha completado, el compueslo deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y ¡purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Etapa H2 La etapa H2 es un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XXXV) al proteger un grupo hidroxilo de un compuesto que tiene la fórmula general (XXXIV) con un grupo proteclor apropiado para un grupo hidroxílo. El grupo prolecíor empleado en esía reacción no se resíringe paríicularmeníe con la condición de que no afecte adversamente la reacción en procedimientos sucesivos y que adicionalmente pueda ser fácilmente removido, y es preferiblemente un trialquilsilano. El méíodo dé preparación general para el caso en que se emplea un írialquilsilarho como el grupo prolector se describe lo siguiente.

Este procedimiento puede realizarse al reaccionar un compuesto que tienen! la fórmula general (XXXIV) con un agente silante en la presencia de una base adecuada en un disolvente. i El agente silante empleado en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, uh cloruro de triaquilsililo tal como cloruro de trietilsililo, cloruro de t-buíildimeíilfeililo, cloruro de íriisopropilsililo o cloruro de í-butildifenilsililo; o un trialquilsililf trifluoromeíanosulfonaío lal como Irieíilsililo írifluorometanosulfonato, t-butildimetilsililo trifluoromeíanosulfonato, íriisopropilsililo trifluoromeíanosulfonaío o í-buíildifenilsililo írifluorometanosulfonaío, y es preferiblemeníe un cloruro de írialquilsililo y particularmeníe preferiblemenle cloruro de íriisopropilsililo. La base empleada en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, una trialquilamina tal como trieíilamina, N,N-diísopropileíílamina, o similar; un imidazol íal como un imidazol, 2-meíilimidazol, o similar, o una piridina lal ¡como una piridina, luíidina, colidina, o similar; y es preferiblemente un imidazol y particularmente preferiblemente ¡midazol. El disolvente empleado en la reacción aníerior no se resíringe particularm;eníe con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofijrano, 1 ,2-dimetoxieíano, dioxano, o similar; un hidrocarburo halogenad íal como un dicloromeíano, 1 ,2-dicloroeíano o cloroformo; o una i amida íal como N,N-dimeíilformamida, N,N-dimeíiacelamida, o similar; y es preferibler?eníe una amida y particularmente preferiblemente N,N-dimeíilformjamida. La íemperaíura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente eníre -23X y 50X, y preferiblemeníe eníre OX y 30X. El íiempo de reacción empleado en la reacción aníerior es diferente dependiendo de la íemperaíura de reacción, el maierial de inicio, el reaclivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 30 i minutos a 4 horas, y preferiblemente de 1 hora a 3 horas. : Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado dé esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1. i . Etapa H3 La etapa H3 es un procedimiento para la preparación de un compuestoique tiene la fórmula general (XXXVI) al oxidar un grupo alquiltio de un compuejsío que tiene la fórmula general (XXXV). Este procedimiento se efectúa al reaccionar un compuesto que tienen la fórmula general (XXXV) con un agente oxidante apropiado en un disolvente. ; , El agente oxidante empleado en la reacción anterior puede ser, por ejemplf, perácido tal como ácido peracético, ácido perbenzoico, o ácido m-cloroper enzoico; un permanganato tal como permanganato de sodio o permangar alo de poíasio, y es preferiblemente un perácido y particularmente preferiblenjiente ácido m-cloroperbenzoico. • El disolvente empleado en la reacción aníerior no se resíringe particularmeníe con la condición de que no tenga un efeclo adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un alcohol lal como melanol, etanol, isopropanól, o similar; o un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, 1 ,2-diclorobtano, cloroformo, o similar, y es preferiblemenle un alcohol y particularmente preferiblemente etanol. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente eníre -23X y 50X, y preferiblemeníe eníre OX y 30X. El íiempo de reacción empleado en la reacción aníerior es difereníe dependiendo de la íemperalura de reacción, el maíerial de inicio, el reacíivo u?ado o el disolvente empleado, pero es generalmeníe enlre 30 minuíos a 4 horas, y preferiblemente de 1 hora a 3 horas. Después de que la reacción se ha compleíado, el compuesío deseado de esía reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Eíapa A1.

Eíapa H4 La eíapa H4 es un procedimienlo para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (VI-5) al convertir un grupo alquilsulforia de un compuesto que tiene la fórmula general (XXXVI) en un grupo alquijo.

Esíe procedimienío se realiza al reaccionar un compuesío que liene la fórmula general (XXXVI) con un agenle alquilante en un disolvente. El agente alquilante empleado en la reacción anterior puede ser, por ejempío, un reactivo de Grignard íal como un cloruro de alquilmagnesio, un bromuro de alquilmagnesio o un yoduro de alquilmagnesio; o un alquilitio tal como rinetiliíio, etiliíio o isopropiliíio, y es preferiblemente un reactivo de Grignard. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularrrjiente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éter, telrahidrofiurano, 1 ,2-dimeíoxietano, dioxano o similar; o un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno, y es preferiblemente un éter y particularmente preferiblemente dietil éter. La temperaíura de reacción empleada en la reacción aníerior esíá generalmente eníre -100X y OX, y preferiblemente eníre -78X y -23X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es difereníe dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 minutos a horas, y preferiblemente de 1 hora a 2 horas. Después de que la reacción se ha complelado, el compueslo deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Método I El Método I es un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (VIII-1), que está incluido en un compuesto que tiene la fórjmula general (VIII), en donde el sustituyente Z es un grupo fenoxi que puede estar opcionalmente sustituido con sustiluyenle(s) y adicionalménle, el sustituyeme Y es un anillo benceno que puede estar opcionalménte susliíuido con susíituyente(s), y el LG es un grupo hidroxilo.

( X XXVI I ) ( XXXVIII ) ( VI II- 1 ) En el esquema de reacción anterior, R9 y Rh son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo seleccionado del grupo Sustiluyente A descriío aníeriormente.

Etapa 11 La etapa 11 es un procedimiento para la preparación de un compuesto, que tiene la fórmula general (XXXVIII) al sustituir un átomo de cloro de un compuesto que tiene la fórmula general (XXXVII) con un grupo fenoxi, que¡ puede estar opcionalmente susíiíuido con susíiíuyenle(s). Esíe procedimienío se realiza al reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XXXVII) con diversos fenoles en la presencia de una base adecuada en un disolvente.

La base empleada en la reacción aníerior puede ser, por ejemplo, un carbonaío de metal alcalino tal como carbonato de litio, carbonato ! de sodio ? carbonato de poíasio; o un hidruro de meíal alcalino tal como hidruro dej sodio o hidruro de potasio, y es preferiblemente un carbonaío de meíal alcalino y particularmeníe preferiblemeníe carbonaío de poíasio. El disolvente empleado en la reacción aníerior no se resíringe particularmenle con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción yipuede ser, por ejemplo, una amida tal como N, N-dimetilformamida, N,N-dimeíiíaceíamida, N-meíil-2-pirrolidinona, o similar; o un éíer íal como dieíil éíer,¡ íeírahidrofurano 1 ,2-dimeíoxieíano, dioxano, o similar, y es preferiblemenle una amida y particularmenle preferiblemente N,N-dimetilforrriamida. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente enire OX y MOX, y preferiblemeníe entre 60X y 100X. ; El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente d pendiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el ¡ reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 1 hora a 24 horas, y preferiblemente de 3 horas a 12 horas. ' Después de que la reacción se ha compleíado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Eiapa 12 La eíapa 12 es un procedimienío para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (VIII-1) al oxidar un grupo formilo de un compuesto que tienen la fórmula general (XXXVIII). Este procedimiento se efectúa al reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XXXVIII) con un grupo oxidante apropiado en un disolvente. El ageníe oxidante empleado en la reacción anterior puede ser, por ejempjlo, un hipocloriío lal como hipocloriío de sodio o hipoclorito de potasio; un clorito tal como clorito de sodio o clorito de potasio; o un permanganato tal como permanganato de sodio o permanganato de potasio, y es preferiblemente un clorito y particularmente preferiblemente clopto de sodio. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecío adverso en la reacción y| puede ser, por ejemplo, una combinación de agua y un alcohol terciario íal como alcohol í-buíanol o í-amílico; o una combinación de agua y I un hidrocarburo halogenado lal como dicloromelano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo' o similar, y es preferiblemente una combinación de agua y un alcohol terciario y particularmente preferiblemente una combinación de agua y t-butanol. La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre OX y 60X, y preferiblemente entre OX y 40X.

El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperalura de reacción, el maierial de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 30 minutos a 24 horas, y preferiblemente de 1 hora a 4 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado de esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción yipurificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Método J El Méíodo J es un méíodo para la preparación de un compuesto que tiene lá fórmula general (VIII-2), está incluido en un compuesto que tiene la fórmula general (VIII), en donde el sustiluyenle Z es un grupo alquilo que puede ser opcionalmeníe ramificado y adicíonalmeníe, el susíiíuyente Y es un anillo benceno que puede opcionalmeníe esíar susliluido con susliíuyenle(s) y el LG es un grupo hidroxilo.

(XXXIX) (XL ) (XLl ) En el esquema de reacción anterior, R' representa un grupo seleccionado del grupo Sustituyeníe A descrilo anteriormente, Hal representa un átomo de halógeno como se describió anteriormente, y es preferiblemeníe 14 un áíomo de bromo o un áíomo de yodo, y RJ y Rk son ¡guales o difereníes y cada uno represenía un grupo alquilo C-i-Ce que puede esíar opcionalmeníe susíiluido |con grupo(s) seleccionado del grupo Susíiíuyenle A descriío aníeriormeníe.

Eíapa J1 La etapa J1 es un procedimiento para la preparación de un compuestol que íiene la fórmula general (XL) al convertir un grupo formilo de un compue¡sto que íiene la fórmula general (XXXIX) en un grupo alquenilo. Este procedimiento se realiza al reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XXXIX) con diversas sales de alquiltrífenilfosfonio en la presencia de una base adecuada en un disolvente. La base empleada en la reacción aníerior puede ser, por ejemplo, u? alcóxido tal como metóxido de sodio, eíóxido de sodio o l-buíóxido de poíasioj un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; o un alquilitio lal como n-buíilitio, s-butilitio o t-buíiliíio, y es preferiblemente un alcóxido y particularmente preferiblemente t-buíóxido dé poíasio El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, una amida tal como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilaceíamida, N-meíil-2-pirrolidinona, o similar; o un éíer íal como dietil éter, ' teírahidrofurano 1 ,2-dimetoxielano, dioxano, o similar, y es preferiblemente una amida y particularmeníe preferiblemeníe N,N-dimetilforrriamida. La íemperaíura de reacción empleada en la reacción aníerior esíá gener lmente eníre -45X y 100X, y preferiblemeníe eníre OX y 40X. El íiempo de reacción empleado en la reacción aníerior es difereníe dependiendo de la temperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente eníre 15 minutos a 4 horas, y preferiblemente de 30 minutos a 2 horas. Después de que la reacción se ha completado, el compuesto deseado d^ esta reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Etapa A1.

Eíapa J2 La eíapa J2 es un procedimienlo para la preparación de un compuesío; que tiene la fórmula general (XLl) al convertir un átomo de halógeno d¡e un compuesto que tiene la fórmula general (XL) en un compuesto carboxilo. Este procedimiento se efectúa al realizar un intercambio halógeno- eíal en un compueslo que íiene la fórmula general (XL), seguido de la reacción del producto resultante con dióxido de carbono en un disolvente. El agente metalante empleado en la reacción anterior puede ser, por ejempío, un metal tal como litio metálico, magnesio metálico, zinc melálico, ó similar; o un alquliíio íal como un n-butilitio, s-butiliíio, t-butilitio, o similar; y es preferiblemente un alqulítio y particularmente preferiblemente n-buíiliíio. El disolvente empleado en la reacción aníerior no se reslringe paríicularmeníe con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción y puede ser, por ejemplo, un éter tal como dietil éíer, íeírahidrofurano, 1 ,2-dimeíoxieíano, dioxano, o similar; o un hidrocarburo aromáíico íal como benceno, íolueno, xileno, o similar, y es preferiblemeníe un éíer y particularmeníe preferiblemente tetra hid rotura no. La temperaíura de reacción empleada en la reacción aníerior esíá generalmeníe entre -100X y OX, y preferiblemente entre -78X y -23X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es difereníe dependiendo de la íemperatura de reacción, el material de inicio, el reactivo usado o el disolvente empleado, pero es generalmente enfre 15 minuíos a 4 horas, y preferiblemeníe de 30 minuíos a 2 horas. Después de que la reacción se ha compleíado, el compuesío deseado de esía reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción y purificarse de la misma manera como se describió en la Eíapa A1.

. Eíapa J3 La eíapa J3 es un procedimienío para la preparación de un compuesíoique íiene la fórmula general (VIII-2) al reducir una porción de doble enlace de ún compuesío que íienen la fórmula general (XLl).

Esíe procedimienío se realiza al reaccionar un compuesto que tienen la ! fórmula general (XLl) con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal de transición apropiado en un disolvente.

El catalizador de metal de transición empleado en la reacción aníerior puede ser, por ejemplo, un caíalizador heterogéneo íal como paladio sobre carb¡ono, óxido de plaíino o níquel Raney; un caíalizador homogéneo íal como clqroíris(trifenilfosfina)rodio o telrakís(írifen¡lfosfina)paladio, y es preferiblemente un caíalizador heterogéneo y particularmente preferiblemente paladio sobre carbono. El disolvente empleado en la reacción anterior no se restringe particularmente con la condición de que no tenga un efecto adverso en la i reacción y! puede ser, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanól; un éter tal como dietil éter, teírahidrofurano, 1 ,2-dimeíoxietano, dioxano, o similar; o un hidrocarburo aromáíico íal como benceno, íolueno, o xileno, y és preferiblemeníe un alcohol y particularmeníe preferiblemente etanol.

La temperatura de reacción empleada en la reacción anterior está generalmente entre OX y 80X, y preferiblemente enire 20X y 40X. El tiempo de reacción empleado en la reacción anterior es diferente dependiendo de la temperatura de reacción, el maíerial de inicio, el reaclivo u?ado o el disolvente empleado, pero es generalmente entre 15 I minutos a horas, y preferiblemente de 30 minutos a 2 horas.

Después de que la reacción se ha compleíado, el compuesío deseado de esía reacción puede, si es necesario, aislarse de la mezcla de reacción ylpurificarse de la misma manera como se describió en la Elapa A1.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Acido 1 (4 5-r4-Fenií-5-(trifluorometil?-2-tieniil- 1 ,2,4-c >;adiazolMMD2- I furil)metil]az?tidina-3-carboxííico (1a) [(4-Bromo-2-furil)meíoxi1 (í-buíil)dimeíilsilano A una solución de 4-bromo-2-furaldehído (5.0 g, 29 mmoles) en metanol (40 ml) se añadió borohidruro de sodio (1.1 g, 29 mmoles) a 0°C con agitación, y la mezcla resultaníe se agitó por 1 hora. Después de evaporar la mezcla de reacción in vacuo, el residuo obtenido se diluyó con éter, se vertió en agua y se extrajo con éter. El extracto se lavó con solución acuosa saturada d'e cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filírajción, el filtrado se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenido en N, N-dimetilformamida (30 ml) se le añadieron sucesivamente imidazol (3.9 g, 57 mmoles) y t-butildimetilclorosílano (4.7 g, 31 mmoles) c|on agitación, y la mezcla resultanle se agiíó por 4 horas. Después de la agiía¡ción, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) para calentar la reacción y se extrajo con éter. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del íítulo así obtenido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando una mezcla de disolventes de acétalo de etilo y hexano (!3:97) como el eluyente para obtener el compuesto del título (7.4 g) con un rendimiento de 89 % como un producto oleoso incoloro. i , 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.09 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.29 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H). Espectro IR (película líquida): 1230, 1257, 1464, 1473crt?1. Espectro de masa (El+) m/z: 290 (M+). (1b) 5-((rt-Butil(dimetil)silil1ox¡)met¡n-3-furaldehído A una solución de [(4-bromo-2-furil)metoxí](t-butil)dimetilsilano (7.3 g, 25 mmoles) que se obtuvo en el Ejemplo 1 (1a) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió le lentamente gota a gota n-butiliíio (una solución 1.6 M en hexano, 1 ml, 28 mmoles) a -78°C con agiíación, y la mezcla resulíaníe se agiíó por 5 minulos. Subsecuentemente, a la mezcla de reacción se añadió posteriormente N,N-dimeíilformamída (3.8 ml, 50 mmoles) a la misma íemperaíura con agiíación, y la mezcla resulíaníe se agiíó por 45 minuíos. Después de la agilación, se añadió una solución acuosa salurada de cloruro de amonio (10 ml) a la mezcla de reacción para calenlar la reacción, y la mezcla resultaníe se vertió en agua (100 ml) y se exírajo con éíer. El exíracto se lavó coh una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfaío de magnesio. Después de la filíración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producíó sin purificar del compuesío del íííulo así obíenido se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando una mezcla de disolventes de acétalo de eíilo y hexano (1 :49 a 1 :19) como el eluyente para obtener el ¡compuesto del título (3.3 g) con un rendimiento de 55 % como un producto ojleoso incoloro. i Espectro 1HRMN (500MHz, CDCI3) d ppm: 0.10 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 4.65 (p, 2H), 6.62 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H). Espectro IR (película líquida): 1083, 1139, 1258, 1473, 1544, 1693cm Espectro de masa (FAB+) m/z: 241 ((M+H)+). (1c) 5-(ffl-But¡l(dimeiil)silinoxi)meiil)-3-furoniirilo 1 A una solución de 5-({[t-butil(dimelil)silil]oxi}melil)-3-furaldehído (3.2 g, 13 Inmoles) que se obíuvo en el Ejemplo 1 (1 b) en dicloromelano (40 ml) se le añadieron sucesivamente clorhidrato de hidroxilamina (1.0 g, 15 mmoles) y trieíilamina (3.7 ml, 27 mmoles) con agiíación, y la mezcla resullanle se agiíó a íemperalura ambiente por 2 horas. Después de la agilación, la mezcla de reacción se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenida en tolueno (40 ml) se añadió N,N'- diciciohexilcarbodiimida (3.1 g, 15 mmoles) con agiíacíón, y la mezcla resulíaníe se agiíó a 90°C por 16 horas. Después de enfriamienío a temperatura ambieníe, se añadió hexano (40 ml) a la mezcla de reacción, y se removieron los maíeriales ¡nsolubles por filíración con Celile. El filírado se evaporó irji vacuo, y el producío sin purificar del compueslo del íítulo así obtenido sé purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (3:97) como el i eluyeníe para obtener el compuesto del íííulo (1.8 g) con un rendimiento de 57 % como un producto oleoso incoloro ' Espectro HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.10 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 4.64 (^, 2H), 6.45 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H). Espectro IR (película líquida): 1087, 1142, 1258, 1464, 1473, 1540, 2238 cm \ Espectro de masa (FAB+) m/z: 238((M+H)+).

(Id) 5-((fi-Buíil(d¡meíil)sililloxi)meíil)-N'-hidroxifuran-3-. carboximidiamida A una solución de 5-({[t-buíil(dimeíil)silil]oxi}meíil)-3-furoniírilo (1.8 g, 7.6 ¡mmoles) que se obtuvo en el Ejemplo 1 (1c) en etanol (10 ml) se le añadió una solución acuosa de hidroxilamina al (1.0 ml) con agitación, y la mezcla resultante se agitó a 60°C por 1 hora. Después de la evaporación in vacuo de la mezcla de reacción, el residuo obtenido se diluyó con éíer, se vertió en agua (40 ml) y se exírajo con éler. El exlracto se lavó con una solución acuosa saíurada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfaío de magnesio.¡ Después de la filíración, el filírado se evaporó in vacuo, y el producto purificar del compuesto del título así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de disolventes de acétalo! de etilo y hexano (1 :1) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (2.0 g) con un rendimiento de 97 % como un sólido cristalino blanco. Espectro 1HRMN (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.09 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 4.62 (js, 2H), 4.69 (brs, 2H), 6.44 (s, 1 H), 7.30 (br, 1 H), 7.64 (s, 1 H). Espectro IR (KBr): 1059, 1594, 1613, 1671, 3203, 3376, 3498 cm"1. Espectro de masa (FAB+) m/z: 271 ((M+H)+), 309 ((M+K)+). de) (4-(5-f4-fenil-5-(irifluoromeíil)-2-íienill-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-furiDmetanbl i A una solución de 5-({[í-buíil(dimeíil)silil]oxi}meíil)-N'-hidroxifuran- 3-carboxirriidamida (0.14 g, 0.50 mmoles) que se obtuvo en el Ejemplo 1 (1d) y cloruro de 4-fenil-5-(trifluoromeíil)íiofeno-2-carbonílo (0.17 g, 0.60 mmoles) en diclororineíano (10 ml) se le añadió N.N-diisopropilelilamina (0.17 ml, 1.0 i mmoles) 0°C con agiíación, y la mezcla resullanle se agitó por 1 hora. Después djel agitación, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (1.0 ml) a la mezcla de reacción para calentar la reacción, y la mezcla resaltante se vertió en agua (20 ml) y se exírajo con éter. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de ¡magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó ¡n vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenida en íetrahidrofurano (1.0 ml) sé le añadió fluoruro de íeírabuíilamonio (una solución 1.0 M en tetrahidrofilirano, 0.75 ml, 0.75 mmoles) con agiíación, y la mezcla de reacción resulíante se agitó a 60°C por 3 horas. Después de la agiíación, la mezcla de reacción fije vertida en agua (20 ml) para calentar la reacción y se extrajo con éter. El extracto fue lavado con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó i? vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido sé purifícó por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :1) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (0.20 g) con un rendimienío de 10 % como un sólido crisíalino blanco. Especiro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 4.69 (s, 2H), 6.83 (s, 1 H), 7.47 (s, 5H), 7.88 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). Especiro IR (KBr): 1143, 1179, 1416, 1581 , 1605, 1629, 3326 cm"1. ', Especíro de masa (FAB+) m/z: 393 ((M+H)+). (1f) 1-[(4-(5-r4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienill-1.2.4-oxadiazol-3-il)- 2-furil)metililazeíidina-3-carboxilaío de eíilo A una solución de (4-{5-[4-fenil-5-(lrifluoromeíil)-2-íienil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-furil)metanol (0.20 g, 0.50 mmoles) que se obíuvo en el Ejemplo 1 (1e), letrabromuro de carbono (0.20 g, 0.60 mmoles), y írifenilfosfiria (0.16 g, 0.60 mmoles) en diclorometano (1.0 ml) se agitó a 0°C por 1 hora. Subsiguientemente, a la mezcla de reacción se le añadieron sucesivamente clorhidrato de 3-azetidinacarboxilaío de etilo (0.12 g, 0.75 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.26 ml, 1.5 mmoles) a la misma temperaíura con agilación, y la mezcla resulíanle se agito a íemperaíura ambiente por 2 horas. Después del agitación, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (1.0 ml) a la mezcla de reacción para calentar la ¡reacción, y la mezcla resultaníe se vertió en agua (20 ml) y se exírajo cori aceíaío de eíílo. El exíracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producío sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de disolventes de aceíaío de etilo y hexano (1 :1 a 2:1 ) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.21 g) con un rendimiento de 84 % como un sólido cristalino de color blanco. ¡ Especíro 1HRMN (500MHz, CDCI3) d ppm: 1.27 (í, 3H, J=7.3 Hz), 3.35 (quinteto, 1 H, J=7.3 Hz), 3.41 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.62 (í, 2H, J=7.3 Hz), 3.66 (s, 2H) 4.16 (q, 2H, J=7.3 Hz), 6.72 (s, 1 H), 7.46 (s, 5H), 7.87 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H). ; Especíro IR (KBr): 1125, 1178, 1203, 1216, 1581, 1606, 1624, 1727 cm"1.

Especíro de masa (FAB+) m/z: 504 ((M+H)+). (1q) Acido 1-í(4-(5-í4-fenil-5-(frifluoromefil)-2-fienill-1.2,4-oxadiazol-3-il)-2-furil)mefipazef¡dina-3-carboxílico , A una solución de 1-[(4-{5-[4-fen¡l-5-(lrifluoromelil)-2-íien¡l]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-furil)meíil]azelidina-3-carboxilaío de eíilo (0.20 g, 0.40 I mmoles) que se obíuvo en el Ejemplo 1 (1f) en una mezcla de disolveníes de lelrahidrofúrano (0.50 ml), meíanol (0.50 ml) y agua (0.50 ml) se añadió hidróxido de liíio monohidrato (37 mg, 0.88 mmoles) con agiíación, y la mezcla resulíaníe se agiíó a lemperalura ambieníe por 1 hora. Después del agiíación, se añadió ¡ácido acéíico (48 µl, 0.88 mmoles) a la mezcla de reacción para I calenlar la! reacción. Subsiguientemente, a la mezcla resullanle se le añadió una solución de ácido oxálico (18 mg, 0.20 mmoles) en metanol (0.5 ml) con agitación, y la mezcla resultante se agitó por 30 minutos. El sólido blanco precipitado fue recolectado por filtración usando un embudo Kiriyama, se lavó con una mezcla de disolventes de agua y metanol (3:7), y se secó in vacuo para obte?er el compuesío del íífulo (82 mg) con un rendimienío de 39 % como un sólido crisíalino blanco. Especíro HRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm: 3.35 (quinteto, 1 H, J=7.8 Hz), 3.93 (t, 2H, J=8.3 Hz), 4.01 (í, 2H, J=9.3 Hz), 4.19 (s, 2H), 7.04 (s, 1 H), 7.47-7.52 (m, 5H), 8.03 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H). Especíro IR (KBr): 1135, 1177, 1379, 1410, 1594, 1626, 3421 cm"1. Especíro de masa (FAB+) m/z: 476 ((M+H)+).

EJEMPLO 2 Ácido 1 -((5-r5-(4-c.clohexilfenil}-1 ,2,4-oxadiazoP ill-2- furil)metil)azetidina-3-carboxílico ' (2a) 5- fí-buíil(dimet¡l)silil1oxi)meí¡l)-2-furonitrilo i El producío sin purificar del compuesío del íííulo se sintetizó al conducir una reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (1c) usando 5-({[t-buíil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-furaldehído (9.1 g, 38 mmoles) [literaíura de referencia: Teírahedron, vol. 50 (23), 6767 (1994)], clorhidrato de hidroxilami?a (2.9 g, 42 mmoles), trieíilamina (11 ml, 76 mmoles) y N,N'-díciclohexilcarbodiimida (8.6 g, 42 mmoles). Subsecuentemente el producto sin purifican del compuesío del título así obtenido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando una mezcla de disolventes de aceíato de eíilo y hexano (1 :9) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (7.5 g) con un rendimienío de 84 % como un produelo oleoso incoloro. Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.11 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 4.67 (s;, 2H), 6.36 (d, 1 H, J=3.4 Hz), 7.04 (d, 1 H, J=3.4 Hz). ¡ Espectro IR (película liquida): 1093, 1122, 1258, 1464, 1473, 1524, 2120, 2233 cm"1. ! Espectro de masa (El+) m/z: 238 (M+). (2b) 5-«ít-bufil(dimefil)silillox¡)mefil)-N'-hidroxifuran-2- l carboximidamida I 1 El producto sin purificar del compuesto del tííulo se sinleíizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (1d) usando 5-({[í-buíil(climeíil)silil]oxi}metil)-2-furonilrilo (7.5 g, 32 mmoles) que se obtuvo en el Ejemplo 2 (2a) y una solución acuosa de hidroxilamina al 40 % (4.0 ml). i Subsiguientemente, el producto sin purificar del compuesto del íííulo así obíenido sé purificó por cromalografia en columna de gel de sílice usando una mezcla de¡ disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :1) como el eluyente para obtenjer el compuesto del título (8.1 g) con un rendimiento de 95 % como un sólido qrístalino blanco. Especiro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.09 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 4.66 {s, 2H), 4.99 (brs, 2H), 6.28 (d, 1 H, J=3.4 Hz), 6.70 (d, 1 H, J=3.4 Hz), 8.76 (br, 1 H). ' Espectro IR (KBr): 1255, 1613, 1669, 3243, 3367, 3474 cm"1 Espectro de masa (El+) m/z: 270 (M+). (2c) {5-[5-(4-c.clohexilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ill-2-furil)mefanol ; Una solución de 5-({[t-buíil(dimeíil)sílil]oxi}meíil)-N'-hidroxifuran-2-carboximidamida (0.19 g, 0.70 mmoles) que se obtuvo en el Ejemplo 2 (2b), ácido 4-ciclohexilbenzoico (0.16 g, 0.77 mmoles), y N,N'-diciclohexil'parbodiimida (0.17 g, 0.84 mmoles) en diclorometano (1.5 ml) y se agitó por 1¡ hora. Después de la agitación, la mezcla de reacción fue diluida con éíer, y los maleriales insolubles fueron removidos por filtración con Celite, y entonces! el filtrado se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenido en tetrahidrofurano (1.0 ml) se añadió fluoruro de teírabulilafonio (una solución 1.0 M en leírahidrofurano, 1.1 ml, 1.1 mmoles) con agitación, y la mezcla resultaníe se agiíó a 60°C por 1 hora. Después de la agitación, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) para calenlar la reacción y se exlrajo con éler. El exíracto se lavó con una solución acuosa saturada d¡e cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producío sin purificar del í compuesto; del íííulo así obtenido se purifícó por cromatografía en una columna d gel de sílice usando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :1) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.18 g) con un rendimiento de 81 % como un sólido crisíalino de color blanco.

Especíro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.24-1.51 (m,5H), 1.75-1.81 |m, 1 H), 1.84-1.96 (m, 4H), 2.56-2.64 (m, 1 H), 4.74 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.50 (;d, 1 H, J=3.4 Hz), 7.16 (d, 1 H, J=3.4 Hz), 7.38 (d, 2H, J=7.8 Hz), 8.11 (d, 2H, J=7.8 Hz).

Espectro IR (KBr): 1157, 1216, 1344, 1406, 1561, 1584, 1613, 3369 cm"1.

Espectro de masa (FAB+) m/z: 325 ((M+H)+). (2d) 1 -«5-[5-(4-ciclohexilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1-2-furil)meíil)ajzeíidina-3-carboxilaío de eíilo El producío sin purificar del compuesío del tííulo se siníeíizó al conducir la¡ reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (1f) usando {5-[5-(4-cic|ohexilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-furil}meíanol (0.18 g, 0.55 mmoles) que se obíuvo en el Ejemplo 2 (2c), íeírabromuro de carbono (0.22 g, 0.67 mmqles), trifenilfosfina (0.18 g, 0.67 mmoles), clorhidrato de 3-azetidinacarboxilato de eíilo (0 14 g, 0.83 mmoles) y N,N-diísopropilelilam¡na (0.30 ml, ¡1.7 mmoles). Subsiguientemente, el producto sin purificar del compuesto; del tiíulo así obíenido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :1 a 2:1) como el eluyente para obtener el compuesío del título (0.23 g) coh un rendimiento de 96 % como un sólido críslalino de color blanco. Especiro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.24-1.32 (m, 4H), 1.37-1.51 (¡m, 4H), 1.78 (d, 1 H, J=12.7 Hz), 1.84-1.94 (m, 4H), 2.56-2.63 (m, 1 H), 3.34 (¡quinteto, 1 H, J=7.8 Hz), 3.44 (t, 2H, J=7.8 Hz), 3.64 (í, 2H, J=7.8 Hz), 3.73 (s, 2H), 4.16 (q, 2H, J=7.3 Hz), 6.37 (d, 1 H, J=3.4 Hz), 7.13 (d, 1 H, J=3.4 Hz), .37 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.10 (d, 2H, J=8.3 Hz). Especíro IR (KBr)- 1374, 1561 , 1614, 1736 cm"1. Especiro de masa (FAB+) m/z: 436 ((M+H)+). (2e) Acido 1-«5-[5-(4-ciclohexilfenil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-in-2-furil)metil)azetidina-3-carboxílico A una solución de 1-({5-[5-(4-ciclohexifeníl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-furil}meíil)azeíidina-3-carboxilato de eíilo (0.23 g, 0.53 mmoles) que se obíuvo en el Ejemplo 2 (2d) en una mezcla de disolveníes de teírahídrofurano (0.50 ml), ¡meíanol (0.50 ml) y agua (0.50 ml) se le añadió hidróxido de liíio monohidrato (50 mg, 1.2 mmoles) con agitación, y la mezcla resultaníe se agiíó a ternperatura ambiente por 1 hora. Después de la agitación, se añadió ácido acético (65 µl, 1.2 mmoles) a la mezcla de reacción para calentar la reacción. El sólido blanco precipitado fue recolectado por filíración usando un embudo Kiriyama, se lavó con una mezcla de disolveníes de agua y meíanol (3:7) y se secó ¡n vacuo para oblener el compueslo del título (122 mg) con un rendimiento de 56 % como un sólido cristalino blanco. Espectro 1HRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm: 1.30-1.40 (m, 1 H), 1.43-1.57 (?m, 4H), 1.79 (d, 1 H, J=11.7 Hz), 1.87-1.94 (m, 4H), 2 63-2.69 (m, 1 H), 3.36 (¡quinteto, 1H, J=8.3 Hz), 3.97 (t, 2H, J=8.3 Hz), 4.05 (t, 2H, J=8.3 Hz), 4.27 (s, 2H), 6.77 (d, 1 H, J=3.4 Hz), 7.26 (d, 1 H, J=3.4 Hz), 7.48 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.11 (d, 2H, J=8.3 Hz). Espectro IR (KBr). 1346, 1410, 1442, 1503, 1561 , 1588, 1618, 3105, 3430 cm"1. Espectro de masa (FAB+) m/z: 408 ((M+H)+).

EJEMPLO 3 Acido 1 [(4- 5-r4-Fenil-5 (trifluoromet¡n-2-tier?in 1,2,4 o>:adiazoi :Mi¡D2- tiienil)metil]azetidina-3-carboxílico ' (3a) 5-({[t-butil(dimeíil)silinoxi)metil)tiofeno-3-carboniírilo A una solución de [(4-bromo-2-tienil)meíoxi]l-buíildimelilsilano (9.0 g, 29 mmoles) [liíeraíura de referencia : J. Med Chem., vol. 45, 5005 (2002)] en ¡N, N-dimetilformamida (20 ml) se añadió cianuro de cobre (4.7 g, 53 mmoles) con agitación, y la mezcla resultanle se calentó a reflujo por 2 horas. Después de enfriamiento temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter (80 ml), y después de añadir una solución acuosa de amoníaco al 28% (5Q ml), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Desp¡ués de la agitación, la mezcla de reacción se extrajo con éter, y el extracto se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :50 a 1 :4) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (4.3 g) con un rendimiento de 58 % como un producío oleoso incoloro.

Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.85 (s, 2H), 7.06 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H). Especíro IR (película delgada): 1086, 1128, 1258, 2229 cm"1. Especíro de masa (El+) m/z: 253 (M+). , (3b) 5- rí-Buíil(d¡meíil)silil1oxi)meíil)-n'-hidroxiíiofeno-3-carboximidamida ! El producto sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir la! reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (1d) usando 5-({[t-butil(dimeíil)silil]oxi}meíil)íiofeno-3-carboniír¡lo (4.3 g, 17 mmoles) que se obtuvo en ¡el Ejemplo 3 (3a) y una solución acuosa de hidroxilamina al 40 % (2.2 ml). Subsiguientemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando una mezcla de disolventes de aceíaío de eíilo y hexano (1 :10 a 2:5) como el luyeníe para obtener el compuesto del tííulo (4.7 g) con un rendimíení? de 97 % como un sólido crisíalino de color blanco. Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.10 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.69 (¡brs, 1 H), 4.79 (brs, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.02 (d, 1 H, J=1.4 Hz), 7.31 (d, 1 H, J=1',.4 Hz). Especíro IR (KBr): 1101 , 1256, 1371 , 1655, 3208, 3389, 3495 cm Espectro de masa (FAB+) m/z: 287 ((M+H)+). (3c) (4-(5-r4-fenil-5-(írifluoromeíil)-2-íienil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-íieniDmeíahol El producto sin purificar del compuesto del título se sinteíizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (1e) usando 5-({[í-buíil(dímeíil)s¡l¡l]ox¡}meíil)-N'-hidroxil¡ofeno-3-carboximidamida (0.43 g, 1.5 mmoles) que se obíuvo en el Ejemplo 3 (3b), cloruro de 4-fenil-5-(trifluoromeíil)íiofeno-2-carbonilo (0.52 g, 1.8 mmoles), N,N-diisopropiléíilamina (0.52 ml, 3.0 mmoles), y una solución de fluoruro de íeírabuíilamonio 1.0 M (3.0 ml, 3.0 mmoles). Subsecueníemeníe, el producío sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando una mezcla de disolventes de aceíato de eíilo y hexano (1 :2 to 1 :1) como el eluyente para obíener el compuesío del título (0.60|g) como un sólido cristalino de color blanco. Espectro 1HRMN (400M Hz, CDCI3) d ppm: 1.95 (brs, 1 H), 4.89 (s, 2H), 7 5 (s, 5H), 7.56 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J=1.2 Hz), 8.07 (d, 1 H, J=1.2 Hz). • Espectro (KBr): 1126, 1183, 1268, 1313, 1417, 1578, 1606, 3324 cm Especíro de masa (FAB+) m/z: 409 ((M+H)+). (3d) 1 -í(4-(5-í4-fenil-5-(trifluorome!il)-2-!ienip-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-íienil)me!til]azeíidina-3-carboxilaío de eíilo El producío sin purificar del compuesío del íííulo se siníeíizó al conducir l reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (1f) usando (4-{5-[4-ferpil-5-(lrifluoromeíil)-2-tien¡l]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-í¡enil)meíanol (0.10 g, 0.¡25 mmoles) que se obíuvo en el Ejemplo 3 (3c), íeírabromuro de carbono (0.17 g, 0.50 mmoles), trifenilfosfina (0.13 g, 0.50 mmoles), clorhidrato de 3-azelidinacarboxilaío de etilo (62 mg, 0.38 mmoles), y N,N-diísopropil^íilamina (0.11 ml, 0.63 mmoles). Subsiguientemente, el producto sin purificad del compuesío del íííulo así obtenido se purificó por cromatografía de capa fina en una placa de gel de sílice usando una mezcla de disolventes de acelaío! de eíilo y hexano (2:3) como el disolvente revelador para obtener el compuesto del tííulo (73 mg) con un rendimienío de 56 % como un sólido crisíalino de color blanco. Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.27 (í, 3H, J=7.0 Hz), 3.31-3.41 (m, 3H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.17 (q, 2H, J=7.0 Hz), 7.47 (s, 6H), 7.89 (d, 1 H, J=1.2 Hz), 8.04 (d, 1 H, J=1.2 Hz). Especíro IR (KBr): 1132, 1180, 1197, 1272, 1316, 1577, 1608, 1720 cm"1 ; Especíro de masa (FAB+) m/z: 520 ((M+H)+). (3e) Acido 1-[(4-{5-[4-fen¡l-5-(trifluoromeíil)-2-íienin-1.2.4-oxadiazol-3 ! -il)-2-tienil)meíil]azeíidina-3-carboxílico A una solución de 1-[(4-{5-[4-fenil-5-(írifluoromeíil)-2-íienil]-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il}-2-tienil)melil]azeíidina-3-carboxilaío de eíilo (70 mg, 0.13 mmoles) que se obíuvo en el Ejemplo 3 (3d) en dioxano (2 ml) se añadió a una solucijón acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0.39 ml, 0.39 mmoles) con agilación, y la mezcla resulíanle se agiíó a íemperaíura ambienle por 2 horas.

Después de la agilación, se añadió ácido acético (22 µl, 0.39 mmoles) a la mezcla de reacción para calentar la reacción, y la mezcla resultante se evaporó in¡ vacuo. Al residuo así obtenido se añadió sucesivamente meíanol (1 ml) y agua (1 ml) con agitación, y el sólido blanco precipitado se recolectó por filtración usando un embudo Kiriyama, se lavó con una mezcla de disolventes de agua y metanol (3:7) y se secó ¡n vacuo para obtener el compuesto del tííulo (34 rrig) con un rendimienío de 53 % como un sólido crisíalino de color blanco. Especíro HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 3.75-3.88 (m, 1 H), 4.35-4.46 (m, 2H), 4.46-4.58 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.45-7.60 (m, 5H), 7.93 (s, 1 HÍ), 8.03 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H). : Especíro IR (KBr): 1133, 1178, 1270, 1579, 1605, 3429 cm"1 Especiro de masa (FAB+) m/z: 492 ((M+H)+).

EJEMPLO 4 Acido 1 (5-(5-r4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienin-1.2,4-oxadiazol- I tienil)metil]azetidina-3-carboxílico : (4a) 5-(([f-bufil(dimefil)s¡lil]oxi)met¡l)fiofeno-2-carbonifrilo 1 El producto sin purificar del compuesto del tííulo se sinteíizó al conducir la reacción similar la mencionada en el Ejemplo 3 (3a) usando [(5-bromo-2-íien¡l)meíoxi]t-butildimeíilsilano (2.4 g, 7.8 mmoles) [literatura de referencia: Tetrahedron, vol. 39, 2531 (1983)] y cianuro de cobre (1.3 g, 14 mmoles). Subsiguientemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obíenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezclg de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :50 a 1 :7) como el eluyente para obtener el compuesto del íííulo (1.1 g) con un rendimiento de i 56 % como un sólido crisíalino blanco.

Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.12 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.88 (d, 2H, J=1.2 Hz), 6.70 (di, 1 H, J=3.9 Hz, 1.2 Hz), 7.46 (d, 1 H, J=3.9 Hz).

Espectro IR (película delgada)]: 1096, 1258, 1377, 1464, 1472, 2219 cm"1. , Espectro de masa (El+) m/z: 253 (M+). (4b) 5- rí-buíil(dimeíil)silil]oxi)meíil)-N'-hidroxiíiofeno-2-carboximidamida El producto sin purificar del compuesto del íííulo se sintetizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (1d) usando i 5-({[t-buíil(dimeí¡l)silil]oxi}meííl)íiofeno-2-carbon¡írilo (1.3 g, 5.0 mmoles) que se obíuvo en el Ejemplo 4 (4a) y una solución acuosa de hidroxilamina al 40 % (0.7 ml). Subsiguientemente, el producío sin purificar del compuesío del título así obtenido se purificó por recrisíalización a partir de una mezcla de disolvente? de aceíaío de eíilo y hexano para obíener el compuesío del íííulo (1.2 g) cori un rendimienío de 81 % como un sólido cristalino de color blanco. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.10 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.82 (brs, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.81 (brs, 1 H), 6.84 (d, 1 H, J=3.7 Hz), 7.11 (d, 1 H, J=3.7 Hz). , Espectro IR (KBr): 1067, 1250, 1256, 1368, 1387, 1588, 1658, 3206, 3384, 3498 cm"1. ; Espectro de masa (El+) m/z: 286 (M+). (4c) (5-(5-r4-fenil-5-(trifluoromeí¡l)-2-íienin-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)-2-tieniDmetaijiol El producto sin purificar del compuesto del título se sinteíizó al conducir la| reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (1e) usando 5-({[t-buíil(({l¡met¡l)silil]oxi}meíil)-N'-hidroxiíiofeno-2-carbox¡midamida (0.43 g, 1.5 mmoles) que se obíuvo en el Ejemplo 4 (4b), cloruro de 4-fenil-5- (írifluorom íil)íiofeno-2-carbonilo (0.52 g, 1.8 mmoles), N,N-diisopropílelilamina (0.52 ml, 3.0 mmoles), y una solución de fluoruro de íeírabuíilarjnonio 1.0 M (3.0 ml, 3.0 mmoles). Subsecuentemente, el produelo sin purificajr del compueslo del título así obtenido se purificó por cromatografía en columnja de gel de sílice usando una mezcla de disolventes de aceíaío de etilo y hexano (1 :2) como el elytente para obtener el compuesto del título (0.60 g) con un rjendimiento de 99 % como un sólido cristalino de color blanco. ; Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.97 (brs, 1 H), 4.89 (s, 2H), 7.06 (d, 1 H, J=3.7 Hz), 7.45 (s, 5H), 7.72 (d, 1H, J=3.7 Hz), 7.88 (q, 1 H, J=1.6 hz). Espectro IR (KBr): 1108, 1126, 1176, 1269, 1373, 1572, 3322 cm"1. Espectro de masa (FAB+) m/z: 409 ((M+H)+).

I (4d) 1 -f(5-(5-f4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienin-1 ,2.4-oxadiazol-3-il - 2-tienil)met¡l1azeíidina-3-carboxilaío de eíilo El producto sin purificar del título se sínteíizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (1f) usando (5-{5-[4-fenil-5-(lriflúorometil)-2-íienil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-íienil)meíanol (0.12 g, 0.29 mmoles) q e se obíuvo en el Ejemplo 4 (4c), tetrabromuro de carbono (0.19 g, 0.58 mmqies), trifenilfosfina (0.15 g, 0.58 mmoles), clorhidrato de 3-azetidincarboxilato de etilo (62 mg, 0.38 mmoles), y N,N-diísopropiletilamina (0.13 ml, Q.73 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromatografía en capa fina en una placa en gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de¡ etilo y hexano (4:5) como el disolvente de desarrollo para obtener el compuesto del tííulo (0.12 g) con un rendimiento de 80% como un producto oleoso incoloro. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.28 (t, 3H, J=7.0 Hz), 3.30-3.42 (m, 3H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.17 (q, 2H, J=7.0 Hz), 6.96 (d, 1 H, J=3.7 Hz), 7.45 (s, 5H), 7.69 (d, 1 H, J=3.7 Hz), 7.87 (s, 1 H). Especíro IR (película líquida): 1133, 1182, 1214, 1269, 1284, 1373, 1571 , 1734 cm"1. Especiro de masas (FAB+) m/z: 520 ((M+H)+). (4e) Acido 1-[(5-(5-í4-fenil-5-(frifluorometil)-2-tien¡n-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-tienil)metiNazetidina-3-carboxíl¡co El compuesto del tííulo (60 mg) se sintetizó con un rendimiento de 53% como un sólido cristalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) utilizando 1-[(5-{5-[4-fenil-5-(trifluorométil)-2-í?enil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)meíil]azeíidina-3-carboxílalo de eíilo (0:12 g, 0.23 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 4 (4d) y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.69 ml, 0.69 mmoles). , Especiro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 3.80-3.92 (m, 1 H), 4.33-4.48 (m, 2H), 4.52-4.65 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.45-7.57 (m, 6H), 7.87 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H).

Especíro IR (KBr): 1134, 1179, 1214, 1267, 1366, 1379, 1570, 1605, 3429 cm" Especíro de masas (FAB+) m/z: 492 ((M+H)+).

EJEMPLO 5 Acido 1 -((5-r5-(4-Fenoxifenil)-1 ,2.4-oxadiazol-3H 2-tieni? metií)azeD ;Hna- 3 -carboxílico (5a) {5-[5-(4-Fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1-2-íienil)meíanol A una solución de ácido 4-fenoxibenzoico (0.12 g, 0.55 mmoles) en aceíonifrilo (5 ml) se le añadieron sucesivamente 1-hídroxibenzoíríazol (88 mg, 0.65 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimeíilaminopropil)carbodi¡mida (0.12 g, ¡0.60 mmoles), 5-({[í-butil(dimeíil)silil]oxi}melil)-N'-hidroxií¡ofen-2-carboximidamida (0.14 g, 0.5 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 4 (4b) con agitación, y la mezcla resultante se agitó a temperaíura ambieníe por 30 minutos. Después de agiíar, se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción para detener la reacción, y la mezcla resultanle se extrajo con acetato de etilo. El extracío se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0.1 N, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saíurada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenido en teírahidrofurano (4.0 ml) se le añadió fluoruro de íeírabuíilamonio (una solución 1.0 M en íeírahidrofurano, 1.0 ml, 1.0 mmoles) con agilación, y la mezcla resudante se agitó a 60X por 3 horas. Después de agitar, la mezcla de reaccióifi se vertió en agua (20 ml) para detener la reacción y se extrajo con éter. El extracto se lavó con una solución acuosa salurada de cloruro de sodio y se secój sobre sulfaío de sodio. Después de la filíración, el filírado se evaporó i? vacuo, y el producío sin purificar del compuesío del íííulo así obíenido se purificó medianle cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :1 ) como el eluyente para obtener el compuesto del título (97 mg) con un rendimiento de 55% como un sólido crisíalino de color blanco. Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.89 (l, 1 H, J=5.9 Hz), 4.89 (d, 2H, J=5.9 Hz), 7.03-7.10 (m, 4H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.35-7.44 (m,2H), 7.71 (d, 1 H, J=3.5 Hz), 8.61 (d, 2H, J=8.6 Hz). i Especíro IR (KBr): 1241 , 1366, 1487, 1575, 1590, 1613, 3331 cm"1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 351 ((M+H)+). (5b) 1-((5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1-2-fienil)mefil)ázet¡dina-3-carbox¡lafo de eíilo ¡ El produelo sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) utilizando {5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}meíanol (97 m g, 0.28 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 5 (5a), teírabromuro de carbono (0.19 g, 0.56 mmoles), írifenilfosfina (0.15 g, 0.56 mmoles), clorhidrato de 3- azelidincarboxilaío de eíilo (70 mg, 0.42 mmoles), y N,N-diisopropileíilamina (0.18 ml, 1.1 mmoles). Subsecueníemeníe, el produelo sin purificar del ¡ compueslo del título así obtenido se purificó mediante cromatografía en capa fina en una placa en gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de I acetato de etilo y hexano (4:3) como el disolvente de desarrollo para obtener I el compuesto del tííulo (93 mg) con un rendimienío de 72% como un produelo oleoso inc foloro Especiro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.27 (í, 3H, J=7.0 Hz), 3.29-3 41 (m, 3H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.17 (q, 2H, J=7.0 Hz), 6.96 (d, 1 H, J=3.3Hz), 7.06-7.15 (m, 4H), 7.23 (l, 1 H, J=7.4 Hz), 7.42 (t, 2H, i J=7.8 Hz), ¡7.70 (d, 1 H, J=3.3 Hz), 8.14 (d, 2H, J=9.0 Hz).

Espectro IR (película líquida): 1168, 1196, 1246, 1367, 1489, 1732 cm"1. ! ¡ Espectro de masas (FAB+) m/z: 462 ((M+H)+). (5cL Acido 1 -((5-í5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ip-2- tienil)metil)gzet¡dina-3-carboxilico i | El compuesto del titulo (69 mg) se sinteíizó con un rendimienío de 80% c¿mo un sólido cristalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) utilizando 1-({5-[5-(4-fenoxifenil)|1 ,2,4-oxad¡azol-3-il]-2-tienil}metil)azetídina-3-carboxilalo de eíilo (90 mg, 0J20 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 5 (5b) y una solución i acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.60 ml, 0.60 mmoles).

I Especíro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 3.76-3.87 (m, 1 H), 4.35-4.44 (m, 2H), 4.49-4.57 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.15 (d, 4H, J=8.6 Hz), 7.25 (í, 1 H¡ J=7.8 Hz), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.84 (d, 1 H, J=3.9 Hz), 8.18 (d, 2H, I J=8.6Hz). i ', Especíro IR (KBr):1243, 1366, 1488, 1569, 1591, 1613, 3469 cm" 1 Especíro de masas (FAB+) m/z: 434 ((M+H)+).

EJEMPLO 6 3 -carboxílico : (6a) (4-r5-(4-Benc¡lfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1-2-íienil)meíanol El produelo sin purificar del compueslo del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 5 (5a) utilizando acido 4-bencilbenzoico (0.12 g, 0.55 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (88 mg, 0.6^5 mmoles), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.12 g, 0.60 mmoles), ¡ 5-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-N'-hidroxitiofen-3-carbox¡midamida (0.14 g, 0.¡5 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 3 (3b), y fluoruro de íelrabuíilamonio (una solución 1.0 M en íeírahidrofurano, 1.0 ml, 1.0 mmoles).

Subsecuentemente, el producío sin purificar del compuesío del título así obtenido ?e purificó mediante recristalización a partir de una mezcla de i disolveníes de acelaío de etilo y hexano para obtener el compuesto del título (99 mg) co¡n un rendimiento de 57% como un sólido crisíalino de color blanco. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.68 (brs, 1 H), 4.08 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.18-7.43 (m, 7H), 7.59 (s, 1 H), 8.07-8.15 (m,3H). Espectro IR (KBr): 1019, 1418, 1495, 1563, 1585, 16161 , 3334 cm'1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 349 ((M+H)+). (6b) 1 -({4-[5-(4-bencilfenil)-1.2,4-oxadiazol-3-il1-2-íienil)mefil)!azefidina-3-carbox¡lato de eíilo El producto sin purificar del compuesto del tííulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) utilizando , {4-[5-(4-bencilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}melanol (95 mg, 0.27 mmolés) que se obíuvo en el ejemplo 6 (6a), íeírabromuro de carbono (0.18 g, 0.54 mmoles), trifenilfosfina (0.14 g, 0.54 mmoles), clorhidrato de 3-azelidincarboxilaío de eíilo (67 mg, 0.41 mmoles), y N,N-diisopropileíilamina (0.12 ml, 0.68 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto! del título así obtenido se purificó mediante cromaíografía en capa fina en una placa en gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de ¡etilo y hexano (6:4) como el disolvente de desarrollo para obtener el compuesío del íííulo (84 mg) con un rendimienlo de 68% como un sólido crislalino de color blanco. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.27 (t, 3H, J=7.0 Hz), 3.30-3.39 (m, 3H), 3.56-3.66 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.15 (q, 2H, J=7.0 Hz), 7.16-7.38 (m, 7H), 7.47 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.08 (d, 2H, J=8.2 Hz). Especiro IR (KBr): 1184, 1296, 1356, 1423, 1585, 1735 cm"1. Especiro de masas (FAB+) m/z: 460 ((M+H)+). (6c) Acido 1-((4-[5-(4-bencilfenil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-ill-2-tienil)metil)'azetidina-3-carboxílico El compuesto del título (67 mg) se sintetizó con un rendimiento de 86% como un sólido cristalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) utilizando 1-({4-[5-(4-bencilfenil)¡-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]-2-tienil}melil)azelidina-3-carboxilaío de eíilo (82 mg, 0.118 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 6 (6b), y una solución acuosa 1 Nlde hidróxido de sodio (0.54 ml, 0.54 mmoles). Especíro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 3.74-3.86 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.34-4.43 (m, 2H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.16-7.31 (m, 5H), 7.42 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.89 (s, 1H), 8.11 (d, 2H, J=7.8 Hz), 8.31 (s, 1H). Espectro IR (KBr): 1323, 1387, 1428, 1562, 1587, 1604, 1616, 3427 cm"1., Especíro de masas (FAB+) m/z: 432 ((M+H)+).

EJEMPLO 7 1/2 oxalato del ácido 1-(2-r5-(4--sobutilfeniB 2.4-oxa l,gazo¡- 3-in-!4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-4-il>azetidina-3-earboxíliet3) (7a) í-Buíil(dimeí¡l)(4,5,6,7-íeírahidro-1-benzofuran-4-iloxi)silano A una solución de 6,7-dihidro-4-(5H)-benzofuranona (5.0 g, 37 mmoles) en meíanol (50 ml) se le añadió borohidruro de sodio (1.4 g, 37 mmoles) a OX con agííación, y la mezcla resulíante se agitó por 1 hora.

Después de evaporar la mezcla de reacción in vacuo, el residuo obtenido se diluyó con ¡éter, se vertió en agua (40 ml), y se exírajo con éíer. El exíracío se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de (magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó ¡n vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo así obtenido en dimetilform¡amida (30 ml) se le añadieron sucesivamente imídazol (4.0 g, 59 mmoles) y¡ í-buíildimeíilclorosilano (4.9 g, 32 mmoles) con agitación, y la mezcla resultaníe se agitó por 2 horas. Después de agitar, la mezcla de reacción sé vertió en agua (50 ml) para detener la reacción y se extrajo con ! éter. El extracto se lavó con una solución acuosa saíurada de cloruro de sodio y se secó ¡ sobre sulfaío de magnesio. Después de la filtración, el filírado se evaporó in vacuo, y el produelo sin purificar del compueslo del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de i sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :49 a 3:97) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (7.2 g) con un rendimieníb de 77% como un producto oleoso incoloro. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.12 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.92 !(s, 9H), 1.63-1.79 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 1 H), 1.98-2.08 (m, 1 H), 2.51 (dt, 1 H, J=16.4 Hz, 6.3 Hz), 2.62 (dt, 1 H, J=16.4 Hz, 6.3 Hz), 4.74 (t, 1 H, J=6.3 Hz), ¡6.30 (d, 1 H, J=1.6 Hz), 7.24 (d, 1 H, J=1.6 Hz). ¡ Especiro IR (película líquida): 1074, 1255, 2858, 2932cm"1. Especiro de masas (El+) m/z: 252 (M+). (7b) 4-([t-Butil(dimetil)silil1oxi)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2- carboxaldéhido i A una solución de t-buíil(dimeíil)(4,5,6,7-leírahidro-1-benzofuran- 4-iloxi)sila o (4.1 g, 16 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 7 (7a) en tetrahidrofilirano (30 ml) se le añadió .enlámenle gota a gota n-butillitio (una solución 1.J6M en hexano, 31 ml, 49 mmoles) a -78X con agitación, y después de elevar la temperatura de reacción a 0X, la mezcla resulíaníe se agiíó por 30 minuto^. Después de enfriar de nuevo la mezcla de reacción a -78X mientras se agitaba, N, N-dimetilformamida (13 ml, 162 mmoles) se añadió a la i mezcla de< reacción con agilación, y la mezcla resullante se agitó por 30 minutos. Después de agitar, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de¡ amonio (10 ml) a la mezcla de reacción para detener la reacción, y la mezcla resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con éter. El extracto se lavó co[? una solución acuosa saíurada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfaío de magnesio. Después de la filíración, el filírado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido se purificó mediante jcromaíog rafia sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de¡ disolventes de aceíaío de elilo y hexano (1 :9) como el eluyente para obterjer el compuesto del tííulo (4.3 g) con un rendimiento de 94% como un sólido cristalino de color blanco. : Especiro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.14 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.92 ¡(s, 9H), 1.66-1.86 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 1 H), 2.04-2.14 (m, 1 H), 2.61 (di, 1 H, J=17.6 Hz, 6.3 Hz), 2.73 (dt, 1 H, J=17.6 Hz, 6.3 Hz), 4.75 (t, 1 H, J=5.9 Hz), '7.15 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H). Especíro IR (KBr): 1074, 1085, 1525, 1678 cm"1. ' Espectro de masas (FAB+) m/z: 280 ((M+H)+). (7c) 4-(rí-Buíil(dimeíil)silinox¡)-4.5.6.7-íeírahidro-1-benzofuran-2-carboniírilo El producío sin purificar del compuesío del íííulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1c) utilizando 4-{[t-buíil(dimetil)silil]oxi}-4,5,6,7-íeírahidro-1 -benzofuran-2-carboxaldehído (4.3 g, 15.3 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 7 (7b), clorhidrato! de hidroxilamina (1.2 g, 17 mmoles), írieíilamina (4.3 ml, 31 mmoles), y N.N'-dicicIohexilcarbodiimida (3.5 g, 17 mmoles). Subsecuentemente, el producío sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido s;e purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :9) como el luyente para obíener el compuesto del título (3.0 g) con un rendimiento de 71 % como un producto oleoso incoloro. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.12 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.91 js, 9H) ,1.16-1.38 (m, 1H), 1.65-1.82 (m, 1 H), 1.86-1.96 (m, 1H), i 2.02-2.12 (m,1 H), 2.55 (dt, 1 H, J=17.2 Hz, 5.9 Hz), 2.66 (di, 1 H, J=17.2 Hz, i 5.9 Hz), 4.70 (l, 1 H, J=5.9 Hz), 6.99 (s, 1 H). Especíro IR (película líquida): 1087, 1255, 1526, 1616, 2120, 2227 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 278 ((M+H)+), 300 ((M+Na)+). (7d) 4-{rt-Butil(dimetil)s¡lilloxi)-N'-hidrox¡-4,5.6,7-teírahidro-1-benzofurarj-2-carboximidamida El producto sin purificar del compuesto del tííulo se siníeíizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1d) uíilizando 4-{[í-buíil(dimelil)silil]oxi}-4,5,6,7-teírahidro-1-benzofuran-2-carbonitrilo¡ (3.0 g, 11 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 7 (7c) y una solución a?uosa al 40% de hidroxilamina (3.0 ml). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido se purificó medianíe cromaíografía sobre una columna de gel de sílice uíilízando una mezcla de¡ disolveníes de aceíaío de eíilo y hexano (3:7) como el eluyenle para obíerier el compuesío del íííulo (2.7 g) con un rendimienío de 82% como un sólido cristalino de color blanco. ' Especíro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.12 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 1.64-1.81 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 1 H), 2.00-2.10 (m,1 H), 2.54 (di, 1 H, J=¡17.4 Hz, 5.1 Hz), 2.65 (dt, 1 H, J=17.2 Hz, 5.1 Hz), 4.72 (t, 1 H, J=5.1 Hz), 4.85 (brs, 2H), 6.57 (brs, 1 H), 6.62 (s, 1 H). ; Espectro IR (KBr): 1252, 1362, 1377, 1569, 1544, 1645, 1670, 3171 , 3371 , 3484 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 311 ((M+H)+). (7e) 2-í5-(4-lsobutilfen¡l)-1.2.4-oxadiazol-3-¡n-4.5.6,7-tetrahidro-1 -benzofuran-4-ol El producto sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 5 (5a) utilizando ácido 4-isobutilbenzoico (0.12 g, 0.66 mmoles), 1-hidroxibenzoíriazol (0.11 g, 0.78 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilami?opropil)carbodiimida (0.14 g, 0.72 mmoles), 4-{[t-butil(dimeíil)silil]oxi}-N'-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboximid mida (0.19 g, 0.6 mmoles) que se obluvo en el ejemplo 7 (7d), y fluoruro de¡ teírabutilamonio (una solución 1.0 M en íetrahidrofurano, 1.2 ml, 1.2 mmolefe). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílicje utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :2 - 1 :1) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.15 g) con un rendimiento de 75% como un producío oleoso de color amarillento pálido. Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (d, 6H, J=6.7 Hz), 1.80-2.12 (m, 5H), 2.56 (d, 2H, J=7.4 Hz), 2.64-2.72 (m, 1 H), 2.76-2.86 (m, 1 H), 4J.80 (brs, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.29 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.08 (d, 2H, J=8.2Hz). ; , Espectro IR (película delgada): 1204, 1343, 1386, 1420, 1505, 1560, 1590, 1616, 3389 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 339 ((M+H)+). (7f) 1-(2-[5-(4-¡sobutilfenil)-1.2,4-oxadiazol-3-il1-4,5,6,7-íeírahidro-1-benzofuran-4-il)azeíidina-3-carboxilato de eíilo El producto sin purificar del compuesto del tííulo se sinteíizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) uíilizando 2-[5-(4-isobuíilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7-íetrahidro-1-benzofurari-4-ol (0.15 g, 0.45 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 7 (7e), telrabromuiO de carbono (0.30 g, 0.90 mmoles), trifenilfosfina (0.24 g, 0.90 mmoles), clorhidrato de 3-azetidincarboxilaío de etilo (0.11 g, 0.68 mmoles), y N,N-diisopr|opiletilamina (0.20 ml, 1.1 mmoles). Subsecuentemente, el i producto s¡in purificar del compuesto del íííulo así obíenido se purificó mediante dromatografía en capa fina en una placa en gel de sílice uíilizando una mezcla de disolveníes de acetaío de etilo y hexano (4:3) como el disolvente ¡de desarrollo para obtener el compuesto del tííulo (27 mg) con un rendimiento de 13% como un sólido crisíalino de color blanco. Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.29 (\, 3H, J=7.4 Hz), 1.60-1.87 (m, 3H), 1.87-2.00 (m, 1 H), 2.00-2.14 (m, 1 H), 2.56 (d, 2H, J=7.4 Hz), 2.60-2.83 (m, 2H), 3.27-3.44 (m, 3H), 3.51 (l, 1 H, J=6.8 Hz), ¡3.58-3.70 (m, 2H), 4.18 (q, 2H, J=7.4 Hz), 7.12 (s, 1 H), 7.31 (d, 2H, i J=8.0 Hz), .10 (d, 2H, J=8.0 Hz). ¡ Especíro IR (película líquida): 1186, 1208, 1342, 1387, 1560, 1590, 1616^ 1733 cm"1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 450((M+H)+). (7q) 1/2 oxalato del ácido 1-(2-[5-(4-lsobutilfenil)-1.2,4-oxadiazol-3-¡p-4,5,6,7?-teírahidro-1-benzofuran-4-il)azetidina-3-carboxilico ¡ El compuesío del título (13 mg) se sintelizó con un rendimiento de 50% cómo un sólido crislalino de color blanco al conducir la reacción I similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) uíilizando 1-{2-[5-(4-¡sobuíilfenil|)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7-letrahidro-1-benzofuran-4-il}azetidina-3-carboxilaío de eíilo (25 mg, 0.056 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 7 (7f), una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.17 ml, 0.17 mmoles), y ácido oxálico (3 mg, 0.028 mmoles). Espectro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 0.94 (d, 6H, J=6.3 Hz), ¡1.90-2.23 (m, 5H), 2.60 (d, 2H, J=7.0 Hz), 2.69-2.79 (m, 1 H), 2.79- 2.90 (m, 1IH), 3.79-3.92 (m, 1 H), 4.38-4.73 (m, 5H), 7.40 (d, 2H, J=7.4 Hz), 7.43 (s, 1 H), 8.13 (d, 2H, J=7.4 Hz). Especíro IR (KBr): 1387, 1409, 1559, 1592, 1613, 3431 cm"1. Especiro de masas (FAB+) m/z: 422 ((M+H)+).

EJEMPLO 8 Acido 1j-(2 5-(4-isobutilfeni0-1,2,4-oxadiazo^3-il1-4,5,6J-tetrahi lro°'a° benzotien-4°ii)azetidina-3-carboxíÍ8C? (8a) 2-Bromo-4.5,6,7-lelrahidro-1 -benzotiofen-4-ol A una solución de acetato de 4,5,6,7-telrahidro-1-benzoíien-4-ilo (5.1 g, 26 mmoles) en cloroformo (30 ml) se añadió N-bromosuccinimida (5 g, 28 mmoles) a OX con agitación, y la mezcla resultaníe se agiíó a íemperatura ambiente fj. or 3 horas. Después de agitar, la mezcla de reacción se vertió en agua (40 njil) y se extrajo con éter. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo así obtenido en una mezcla de disolventes de teírahidrof rano (20 ml) y agua (20 ml) se añadió hidróxído de sodio (2.3 g, 57 mmoles) cón agilación, y la mezcla resullante se agitó por 2 horas. Después de agitar, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) para detener la reacción y¡ se exlrajo con éíer. El exíracío se lavó con una solución acuosa saíurada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfalo de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido se purificó medianíe cromaíografía sobre una columna de gel de sílice ulilizando una mezcla de disolventes de acéfalo de eíilo y Inexano (3:7) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (5.0 g) con! Un rendimienlo de 82% como un produelo oleoso incoloro. ! Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.67 (d, 1H, J=6.6 Hz), 1.75-1.89 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 1 H), 2.69-2.77 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 1 H), 6.97 (s, 1H). Espectro IR (película líquida): 1182, 1435, 1453, 3330 cm"1. Espectro de masas (El+) m/z: 232 (M+). (8b) [(2-Bromo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-4-il)ox¡l(t-butil)dimeti|silano I ; A una solución de 2-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-4-ol (5.0 g, 21 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 8 (8a) en N,N-dimetilformámida (30 ml) se le añadieron sucesivamente imidazol (2.9 g, 43 mmoles) y¡ t-butildimetilclorosilano (3.5 g, 24 mmoles) con agitación, y la mezcla resultante se agitó por 2 horas. Después de agitar, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) para detener la reacción y se extrajo con éter. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó iri vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :9) como el éluyente para obíener el compueslo del título (6.8 g) con un rendimiento de 91% como un producto oleoso incoloro. ' Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.12 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.92 (,s, 9H), 1.66-1.81 (m, 2H), 1.88-2.06 (m, 2H), 2.59 (dt, 1 H, J=5.5 Hz, 16.4 Hz), 2.68 (dt, 1 H, J=5.5 Hz, 16.4 Hz), 4.68 (t, 1 H, J=5.5 Hz), 6.84 (s, 1 H). Espectro IR (película líquida): 1101 , 1255, 2858, 2930 cm"1. Espectro de masas (El+) m/z: 346 (M+). (8c) 4-(ft-Butil(dimetil)sililloxi)-4.5.6.7-tetrahidro-1-benzotiofen-2-carboxaldéhido A una solución de [(2-bromo-4,5,6,7-leírahidro-1-benzoííofen-4-il)oxi](í-bulil)dímetilsilano (5.6 g, 16 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 8 (8b) en lelijahidrofurano (30 ml) se le añadió leníameníe gola a gola n-butillitio (una solución 1.6 M en hexano, 11 ml, 18 mmoles) a -78X con agitación, y la mezcla resultanle se agitó por 5 minutos. Subsecuentemente, a la mezcla resultante ?e le añadió N, N-dimetilformamida (2.5 ml, 32 mmoles) a la misma temperatura con agitación, y la mezcla resultante se agitó por 30 minutos. Después d¡e agitar, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) se añadió a la mezcla de reacción para detener la reacción, y la mezcla resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con éter. El extracío se lavó con una solución acuosa salurada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfaío de magne|sio. Después de la filíración, el filírado se evaporó in vacuo, y el produelo sin purificar del compuesío del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de' disolveníes de aceíaío de elilo y hexano (1 :9) como el eluyente para obte?er el compuesío del título (4.4 g) con un rendimiento de 92% como un producto oleoso incoloro. : Espectro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.16 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.94 (¡s, 9H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.78 (dt, 1 H, J=5.4 Hz, 16.5 Hz), 2.87 (dt, 1 H, J=5.4 Hz, 16.5 Hz) ,4.77 (t, 1 H, J=5.4 Hz), 7.58 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 hi). Especíro IR (película líquida): 1240, 1255, 1462, 1673 cm"1. Especíro de masas (El+) m/z: 296 (M+). (8d) 4-{rí-Buíil(dimeíil)silinoxi)-4,5.6,7-íeírahidro-1-benzoiiofen-2-carboniírilo El producío sin purificar del compuesto del tííulo se siníeíizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1 c) uíilizando 4-{[í-buíil(dimetil)silil]oxi}-4,5,6,7-íeírahidro-1-benzoliofen-2-carboxaldehído (4.4 g, 15.3 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 8 (8c), clorhidraío ¡ de hidroxilamina (1.1 g, 16 mmoles), trielilamina (4.1 ml, 30 mmoles), y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (3.4 g, 16 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido sje purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :9) como el fluyente para obíener el compueslo del título (4.1 g) con un rendimiento de 94% como un producto oleoso incoloro. 1 Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.14 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 4.72 (t, 1H,¡ J=5.5 Hz), 7.43 (s, 1 H). ' Espectro IR (película líquida): 1103, 1256, 1460, 2215 cm"1. ' Espectro de masas (FAB+) m/z: 294 ((M+H)+), 332((M+K)+). (8e) 4-{[í-Buíil(dimeiil)sililloxi -n'-hidroxi-4.5,6,7-ieírahidro-1-benzotioferi-2-carboximidamida ' El producío sin purificar del compuesío del íííulo se siníeíizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1d) uíilizando 4-{[í-bulil(dimeíil)silil]oxi}-4,5,6,7-íelrahidro-1-benzoíiofen-2-carbonilriloj (4.1 g, 13.9 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 8 (8d) y una solución aóuosa al 40% de hidroxilamina (2.0 ml). Subsecueníemeníe, el producío s¡in purificar del compuesío del íííulo así obíenido se purificó medianíe cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de ¡disolventes de acetato de etilo y hexano (3:7) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (3.9 g) con un rendimiento de 96% como un sólido crjislalino de color blanco.

Especíro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.14 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.69 (di, 1 H, J=16.5 Hz, 5.5 Hz), 2.76 (di, 1 H, J=16.5 Hz, 5.5 Hz), 4.73 (t, 1 H, J=5.5 Hz), 4.78 (brs, 2H), 7.06 (¡s, 1 H), 7.31 (brs, 1 H). Espectro IR (KBr): 1255, 1361 , 1584, 1648, 3295, 3370, 3462 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 327 ((M+H)+). , (8f) 2-[5-(4-lsobutilfenil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-¡n-4.5,6,7-tetrahidro-1 -benzotiofe ?-4-ol : El producto sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 2 (2c) utilizando ¡4-{[t-buíil(dimet¡l)silil]oxi}-N'-hidroxi-4,5,6,7-telrahidro-1-benzoliofen-2-carboxirrjidamida (0.15 g, 0.50 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 8 (8e), ácido 4-isqbuíilbenzoico (89 mg, 0.50 mmoles), N,N'-diciclohexílcarbodiimida (0.11 g, 0.55 mmoles), y una solución 1.0 M de fluoruro de íeírabulilamonio (0.75 ml, 0 75 mmoles). Subsecueníemeníe, el producío sin purificar del compuesto! del tííulo así obíenido se purificó medianíe cromatografía sobre una columba de gel de sílice uíilizando una mezcla de disolventes de aceíato de etilo y hexano (1 :1 ) como el eluyente para obíener el compuesto del título (92 mg) con un rendimiento de 52% como un producto oleoso incoloro. Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.84-11.97 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.56 (d, 2H, J=7.4 Hz), 2.78 (di, 1 H, J=16.0 Hz¡ 4.7 Hz), 2.90 (dt, 1 H, J=16.0 Hz, 4.7 Hz), 4.80-4.85 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.81 (s, 1 H), 8.08 (d, 2H, J=7.8 Hz). Espectro IR (película líquida): 1363, 1519, 1559, 1584, 1614, 3385 cm"1.1 Espectro de masas (FAB+) m/z: 355 ((M+H)+). (8q) 1-{2-[5-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ill-4.5.6.7-teírahidro-1-benzotien-4-il)-azeíidina-3-carboxilato de eíilo El producto sin purificar del compuesto del íítulo se sinleíizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) ulilizando 2-[5-(4-¡sobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7-íelrahidro-1-benzoliofem-4-ol (92 mg, 0.26 mmoles) que se obluvo en el ejemplo 8 (8f), íelrabromuro de carbono (0.10 g, 0.31 mmoles), írifenilfosfína (81 mg, 0.31 mmoles), clorhidrato de 3-azetidincarboxilaío de eíilo (65 mg, 0.39 mmoles), y N,N-di¡sopr¡opilel¡lam¡na (0.14 ml, 0.78 mmoles). Subsecuentemente, el produelo sin purificar del compuesío del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice ulilizando una mezcla de¡ disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :1 a 2:1) como el eluyente p ra obtener el compuesto del tííulo (44 mg) con un rendimiento de 36% como un producto oleoso incoloro. ; Espectro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (d, 6H, J=6.8 Hz), 1.29 ?, 3H, J=7.3 Hz), 1.70 (dt, 1 H, J=11.2 Hz, 4.4 Hz), 1.75-1.83 (m, 3H), 1.93 (sepíeí, 1 H, J=6.8 Hz), 2.04-2.13 (m, 1 H), 2.56 (d, 2H, J=7.3 Hz), 2.75-2.82 ¡(m, 1 H), 2.91 (dt, 1 H, J=12.7 Hz,4.5 Hz), 3.30 (quinteto, 1 H, J=7.8 Hz), 3.37 (f, 1 H, J=6.8 Hz), 3.41 (t, 1H, J=3.9 Hz), 3.56 (í, 1H, J=7.3 Hz), 3.59- 3.65 (m, 2H), 4.18 (q, 2H, J=6.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.65 (s, 1 H), 8.09 (d, 2H, J=8.3 Hz). Especíro IR (película delgada): 1186, 1332, 1363, 1450, 1517, 1560 cm" Especiro de masas (FAB+) m/z: 466 ((M+H)+). (8h) Acido 1 -(2-[5-(4-isobuíilfenil)-1.2.4-oxadiazol-3-¡N-4,5.6.7-tetrahidro- ll-benzotien-4-il)azetidina-3-carboxílico I El compuesto del tííulo (26 mg) se sinleíizó con un rendimienío de 64% cómo un sólido crisíalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 2 (2e) uíilizando 1-{2-[5-(4-isobuíilfeni|)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7-íelrahidro-1-benzotien-4-il}-azeíidina- I 3-carboxíla¡ío de eíilo (44 mg, 0.094 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 8 (8g), hidró^ido de liíio monohidraíado (8.7 mg, 0.20 mmoles), y ácido acéíico (11 µl, 0.20 mmoles). i Especíro 1HRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm: 0.94 (d, 6H, J=6.8 Hz), 1.90-2.01 (m, 3H), 2.02-2.08 (m,2H), 2.60 (d, 2H, J=7.3 Hz), 2.91 (dt, 1 H, J=17.5 Hz,¡ 7.3 Hz), 3.01 (dt, 1 H, J=17.5 Hz, 5.4 Hz), 3.37 (quinteto, 1 H, J=7.8 Hz), 4.16-4.24 (m, 2H), 4.31 (t, 1 H, J=9.3 Hz), 4.35-4.45 (m, 2H), 7.41 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.86 (s, 1 H), 8.09 (d, 2H, J=8.3 Hz).

Especiro IR (película delgada): 1517, 1559, 1613, 1714, 3428 cm Especiro de masas (FAB+) m/z: 438 ((M+H)+).

EJEMPLO 9 Acido 1 -({4-[3-(4-lsobutilfenil)isoxazo!-5- ¡n-2-tienil}metii)azetidfi[p)ii-3» I carboxílico (9a) 4-f(Trimetils¡l¡l)etinil]t¡ofen-2-carboxaldehído A una solución de 4-bromo-2-tiofencarboxaldehído (3.0 g, 16 mmoles) en N,N-dímetilformamida (30 ml) se le añadieron sucesivamente (trimeíilsilil)aceíileno (11 ml, 79 mmoles), trieíilamina (13 ml, 94 mmoles), y diclorobís(t'rifenilfosf¡na)paladio (1.1 g, 1.6 mmoles) bajo una aímósfera de niírógeno ¿on agitación, y la mezcla resultaníe se agiíó a 80X por 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se vertió en una solución acuosa salurada de cloruro de ¡amonio (250 ml) y se exírajo con aceíaío de etilo. El extracto se lavó con upa solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesío del íítulo así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de¡ disolventes de acetato de etilo y hexano (0:1 a 1 :19) como el eluyente para obtener el compuesto del título (3.3 g) con un rendimiento de 100% comp un producto oleoso de color café.

Espectro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.25 (s, 9H), 7.77 (s, 1 H), 7 81 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H).

Espectro IR (película líquida): 665, 761 , 847, 966, 1182, 1230, 1250, 1434¡ , 1684, 2163, 2823, 2899, 2960, 3097 cm"1. 1 Espectro de masas (El+) m/z: 208(M+). i (9b) 4-Etin¡líiofen-2-carboxaldehído A una solución de 4-[(lrimeíilsilil)eíin?l]liofen-2-carboxaldehído (3.3 g, 16 r rnoles) que se obíuvo en el ejemplo 9 (9a) en melanol (160 ml) se I añadió carbonaío de potasio (4.3 g, 31 mmoles) con agitación, y la mezcla resultaníe se agiíó a íemperalura ambienle por 1 hora. Después de agilar, los materiales ! insolubles se removieron mediante filtración, y el filtrado se evaporó inj vacuo. El residuo así obíenido se diluyó con acéfalo de etilo, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracío se lavó con una solución acuosa saíurada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfaío de magnesio. Después de la filíración, el filírado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del íííulo así obíenido se purificó medianle cromatografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de1 disolventes de acetato de etilo y hexano (0:1 a 1 19) como el eluyente p¡ara obtener el compuesto del tííulo (1.5 g) con un rendimiento de 69% comol un sólido de color café. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 3.10 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H). ' Especíro IR (KBr): 616, 661 , 726, 800, 858, 1124, 1190, 1231 , 1364, 1432, 1673, 3098, 3426 cm"1. Especiro de masas (El+) m/z: 136 (M+). ' (9c) (4-Elinil-2-tienil)metanol A una solución de 4-etiniltíofen-2-carboxaldehído (1.5 g, 11 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 9 (9b) en metanol (30 ml) se le añadió borohidruro de sodio (0.49 g, 13 mmoles) a 0X con agitación, y luego la mezcla resultaníe se agitó a temperaíura ambieníe por 15 minuíos. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0X, se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla resulíaníe se exírajo con aceíato de etilo. El extracto se lavó corii una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de ijnagnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido se purificó mediante (Cromatografía sobre una columna de gel de sílice ulilizando una mezcla de¡ disolveníes de aceíato de etilo y hexano (1 :9 a 3:7) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.88 g) con un rendimiento de 60% como 'un produelo oleoso de color café.

Especiro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.82 (í, 1 H, J=6.1 Hz), 3.01 (s, 1 H), 4.75 (d, 1 H, J=6.1 Hz), 4.79 (d, 1 H, J=6.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.46 (d, 1 H, J=1.0 Hz) Especiro IR (película líquida): 609, 660, 761 , 846, 1012, 1116, 1165, 1185, 1356, 1370, 2111 , 2875, 2932, 3107, 3289 cm"1. Espectro de masas (El+) m/z: 138 (M+). (9d) t-But¡l[(4-etinil-2-tienil)metoxi1dimetils¡lano A una solución de (4-etinil-2-íienil)melanol (0.88 g, 6.4 mmoles) que se obt¡uvo en el ejemplo 9 (9c) en dicloromelano (20 ml) se le añadieron sucesivamente trietilamina (1.3 ml, 9.6 mmoles), t-buíildimelilclorosilano (1.2 g, 7.6 mmoles), y 4-dimeíilam?nopiridina (78 mg, 0.64 mmoles) con agiíación, y la mezcla ijesulíaníe se agito a lemperaíura ambienle por 1 hora Después de agriar, se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla resullante se extrajo ¡con diclorometano. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada db cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto' del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columt a de gel de sílice utilizando una mezcla de disolveníes de aceíato de etilo y hexano (0 1 a 1 :9) como el eluyente para obtener el compuesto del título (1.5 g) con un rendimiento de 94% como un producto oleoso de color café.

Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.10 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.98 (s, 1 H), 4.80 (s, 2H), 6.91 (d, 1 H, J=1.2 Hz), 7.38 (d, 1 H, J=1.2 Hz).

Especíro IR (película líquida): 778, 838, 1080, 1122, 1171 , 1257, 1374, 1464, 1472, 2858, 2930, 2956, 3313 cm"1.

Especíro de masas (El+) m/z: 252 (M+). (9e) 4-lsobuíilbenzaldehído oxima A una solución de 4-isobuíilbenzaldehído (5.0 g, 31 mmoles) en una mezcla de disolveníes de eíanol (25 ml) y piridina (25 ml) se añadió clorhidrato ! de hidroxilamina (2.4 g, 34 mmoles) con agiíación, y la mezcla resulíaníe se agitó a temperaíura ambieníe por 18 horas. Después de evaporar lai mezcla de reacción in vacuo, El residuo así obtenido se diluyó con éler, se v rtió en agua (150 ml) y se extrajo con éter. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, I el filtrado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :19 a 1 :9) como el eluyente para obtener el compuesto del título (4.6 g) con un rendimi nto de 84% como un producío oleoso incoloro.

; Espectro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.90 (d, 6H, J=6.8 Hz), 1.87 (m, 1 H), 2.49 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.48 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.63 (brs, 1 H), 8.12 (s, 1 H).

Especíro IR (película líquida): 534, 790, 845, 962, 1296, 1466, 1517, 1611 , 2869, 2925, 2957, 3308 cm"1. Especíro de masas (El+) m/z: 177 (M+). (9f) Cloruro de n-hidroxi-4-isobuíilbencencarboximidoilo A una solución de 4-isobuíilbenzaldehído oxima (1.0 g, 5.6 mmoles) qjue se obluvo en el ejemplo 9 (9e) en N,N-dimeíilformamida (10 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (0.15 g, 1.1 mmoles) con agitación, y además, se burbujeó una pequeña cantidad de ácido clorhídrico gaseoso dentro de la mezcla resultante bajo agitación, y luego la mezcla resultaníe se agito a temperatura ambiente por 10 minutos. Después de repetir las series de los mismos procedimientos aníeriormeníe descriíos cinco veces en total, la mezcla de ¡reacción se vertió en agua con hielo (100 ml) y se exírajo con éíer. El exíracío: se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saíurada de cloruro, de sodio y se secó sobre sulfaío de magnesio. Después de la filíración, el filtrado se evaporó in vacuo para obtener el compuesto del tííulo (1.2 g) con un rendimienío de 100% como un producío oleoso de color amarillo. \ Especiro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.91 (d, 6H, J=6.8 Hz), 1.88 (m, 1 H), 2.51 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.82 (s, 1 H). Espectro IR (película líquida): 795, 850, 937, 994, 1185, 1249, 1413, 1466, 1609, 2957, 3380 cm"1.

Especíro de masas (Ef) m/z: 211 (M+). (9q) (4-[3-(4-lsobuíilfenil)isoxazol-5-il1-2-íienil)meíanol A una solución de cloruro de N-hidroxi-4-isobuíilbencencarboximidoilo (0.50 g, 2.4 mmoles) que se obluvo en el ejemplo 9¡ (9f) y t-buíil[(4-eíin¡l-2-íienil)meíoxi]dimet¡lsilano (0.72 g, 2.8 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 9 (9d) en acéfalo de elilo (10 ml) se añadió trietilamina (0.40 ml, 2.8 mmoles) a 0X con agitación, y la mezcla resultaníe se agiíó a lemperaíura ambienle por 18 horas. Después de agilar, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con aceíato de etilo. El ext Iracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo así obíenido en íeírahidjrofurano (15 ml) se le añadió fluoruro de íeírabuíilamonío (una I solución 1.0 M en íelrahidrofurano, 2.8 ml, 2.8 mmoles) a 0X con agiíación, y la mezcla resullaníe se agito a íemperaíura ambieníe por 1 hora. Después de agilar, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El1 extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filírado se evaporó) in vacuo. Subsecueníemeníe, al residuo obíenido se le añadió una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :3) con agitación, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtracción uíilizando un embudo Kiriyama y ¡ se lavó con el mismo disolvente para obtener el compuesto del título (0.44j g) con un rendimiento de 59% como un sólido cristalino de color blanco. ¡ : Espectro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.91 ( , 1 H), 1.98 (brs, 1 H), 2.53 (d, 2H, J=6.8 Hz), 4.89 (s, 2H), 6.64 (s, 1 H), 7.25 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.35 (s, 1 H), 7.73-7.77 (m, 3H). ¡ Espectro IR (KBr): 774, 794, 847, 1018, 1380, 1440, 1467, 1615, 2869, 2926J, 2953, 3344 cm"1. Espectro de masas (Ef) m/z: 313 (M+). ¡ (9h) 1-((4-f3-(4-¡sobutilfenil)isoxazol-5-in-2-íienil)meí¡l)azeíidina- i 3-carboxilaío de etilo ¡ Una solución de {4-[3-(4-isobutilfenil)isoxazol-5-il]-2-ííeniljmeíariol (0.43 g, 1.4 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 9 (9g), felrabromuro de carbono (0.68 g, 2.1 mmoles) y trifenilfosfina (0.54 g, 2.1 mmoles) én diclorometano (15 ml) se agitó a 0X por 5 minutos.

Subsecuentemente, a la mezcla de reacción se le añadieron sucesivamente i clorhidrato ¡de 3-azetidincarboxilaío de eíílo (0.34 mg, 2.1 mmoles) y N,N-diisopropile^ilamína (0.60 ml, 3.4 mmoles) con agiíación, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Después de agitar, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 ml) a la mezcla de reacción para detener la reacción, y la mezcla resultante se vertió en agua (50 ml) y se exlrajo con dicloromelano. El exíracío se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio.

I Después de la filtración, el filírado se evaporó in vacuo, y el producto sin i purificar del compuesío del tííulo así obíenido se purificó medianíe cromatografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de disolventes de acelaío de etilo y hexano (1 :4 a 3:2) como el eluyente para obtener el ¡compuesto del íílulo (0.48 g) con un rendimiento de 82% como un sólido crista I lino de color blanco.

I Espectro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (d, 6H, J=6.7 Hz), 1.27 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.90 (m, 1 H), 2.52 (d, 2H, J=7.0 Hz), 3.32-3.38 (m, I 3H), 3.56-3.64 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.16 (q, 2H, J=7.0 Hz), 6.60 (s, 1 H), 7.21- I 7.26 (m, 3 ), 7.68 (s, 1 H), 7.72 (d, 2H, J=8.2 Hz). Especíro IR (KBr): 797, 1193, 1369, 1436, 1607, 1731, 2955, 3115 cm"1., , Especíro de masas (FAB+) m/z: 425 ((M+H)+). ; (9i) Acido 1-((4-í3-(4-lsobui¡.fenil)isoxazo.-5-¡.l-2- tienil)mefil) zefidina-3-carboxilico | A una solución de 1-({4-[3-(4-¡sobuíilfenil)isoxazol-5-íl]-2- lienil}meíil)ázelidina-3-carboxilaío de etilo (0.47 g, 1.1 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 9 (9h) en 1 ,4-dioxano (15 ml) se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (3.3 ml, 3.3 mmoles) a 0X con agitación, y luego la mezcla resaltante se agitó a temperaíura ambieníe por 30 minuíos. Después de añadir rfneíanol (15 ml) y agua (5 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla resultaníe ¡se calentó bajo agitación hasía que el sólido de color blanco precipiíado se disolvió, y luego se añadió ácido acético (0.19 ml, 3.3 mmoles). El sólido de color blanco precipitado se recolectó mediante filtración utilizando un embudo! Kiriyama, se lavó con metanol y se secó in vacuo para obtener el compuestol del título (0.35 g) con un rendimiento de 78% como un sólido cristalino dé color blanco. i Espectro 1HRMN (500 MHz, CD3CO2D) d ppm: 0.93 (d, 6H, J=6.6 Hz), ¡1.92 (m, 1 H), 2.54 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.77-3.87 (m, 1 H), 4.35-4.60 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 6.98 (s, 1 H), 7.30 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.77 (d, 1 H, J=1.4 Hz), 7.82 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.06 (d, 1 H, J=1.4 Hz). ¡ Espectro IR (KBr): 792, 826, 951, 1386, 1440, 1614, 2924, 2954, 3103, 3423¡ cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 397 ((M+H)+).

EJEMPLQ 10 1/2 oxalato del ácido 1H(4-etil-5 5-f4-(2-fluorofenox-)fenin-1,2, - oxadiazol-3-il>-2-tienil)metinazetidina-3-carboxílico (10a) t-Buíilf(4-etil-2-íien¡l)meioxi1dimeíilsilano 1 A una solución de [(4-bromo-2-tíenil)meíoxi](l-buí¡l)dimeíilsilano (0.61 g, 2.Q mmoles) y [1 ,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel (54 mg, 0.1 mmoles) eh éíer (5 ml) se le añadió leníameníe una solución 1.0 M de bromuro de eíilmagnesio en íeírahidrofurano (3.0 ml, 3.0 mmoles) a OX con agiíacíón, y después de elevar la íemperaíura de reacción a íemperatura ambiente, ía mezcla resultaníe se agiíó por 1 hora. Después de agiíar, una solución acuosa saíurada de cloruro de amonio (5 ml) se le añadió a la mezcla I de reacciórji para detener la reacción, y la mezcla resultante se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con éter. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada dé cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filírado se evaporó in vacuo, y el produelo sin purificar del compuesto) del título así obtenido se purificó medianíe cromaíografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de disolveníes de aceíaío de eíilo y Ijiexano (0:10 a 5:95) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.44 g) con un rendimiento de 95% como un producto oleoso de color amarillo pálido. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.10 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.21 (t, 3H, J=7.4 Hz), 2.58 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.82 (s, 2H), 6.77 (s, 1 H), 6.81 (s, 1H). Especíro IR (película líquida): 1077, 1131 , 1174, 1255, 1463, 1471 cm"1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 255 ((M-H)+). ¡ (10b) 5-((ít-Buiil(dimelil)silil1ox¡)meiil)-3-eiili¡ofen-2- carboxaldehido A una solución de í-buíil[(4-eíil-2-lienil)meíoxi]dimeíilsilano (1.3 g, 5.6 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 10 (10a) en leírahidrofurano (10 ml) se le añadió .enlámenle una solución 1.6 M de n-butillitio en hexano (4.2 ml, 6.7 mmoles) a -78X con agitación, y después de elevar la temperatura de i reacción ¡a OX, la mezcla resultante se agitó por 30 minutos.

Subsecue JnLtemente, la temperaíura de reacción se bajó a -78X de nuevo bajo I agitación, y a la mezcla de reacción se le añadió N, N-dimetilformamida (0.86 ml, 11 mmoles) con agitación, y la mezcla resultaníe se agiíó por 30 minuíos.

Después ce agiíar, se añadió una solución acuosa salurada de cloruro de amonio (5 ¡ml) a la mezcla de reacción para detener la reacción, y la mezcla resulíaníe se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con éter. El extracto se lavó i con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el i producto sin purificar del compuesto del título así obíenido se purificó medianíe <j.romafog rafia sobre una columna de gel de sílice uíilízando una mezcla de¡ disolventes de aceíaío de etilo y hexano (0:10 a 5:95) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (1.3 g) con un rendimiento de ¡ 86% como ¡un producto oleoso de color amarillo pálido. j Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.12 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.29 (t, 3H, J=7.4 Hz), 2.94 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.86 (s, 2H), 6.84 (s, 1 H), i 9.99 (s, 1 H).

Especíro IR (película líquida): 1092, 1156, 1225, 1256, 1461 , 1659 cm" Espectro de masas (Ef ) m/z: 285 (M+). (10c) 5-(([t-Buíil(d¡meíil)silil1ox¡)meíil)-3-eiilí¡ofen-2-carbonitr¡lo A una suspensión de 5-({[t-buíil(dimeíil)silil]oxi}meíil)-3-eí¡líiofen-2-carboxaldehído (1.3 g, 4.8 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 10 (10b) y clorhidrato de hidroxilamina (0.37 g, 5.3 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le añadierfn sucesivamente metanol (2 ml) y trieíilamina (1.3 ml, 9.6 mmoles) con agilación, y la mezcla resullante se agitó a temperalura ambiente por 2 i horas. Después de remover el disolvente in vacuo, se añadió tolueno (10 ml) al residuo1 y la mezcla resultanle se evaporó azeotrópicamente in vacuo.

Subsecuentemente, el residuo obtenido y N,N'-diciclohexilcarbod¡¡m¡da (1.1 g, 5.3 mmoles) se suspendieron en tolueno (20 ml) y se agitaron a 90X por 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió hexano (20 ml) a la mezcía de reacción, y la mezcla resultante se filtró con Celiíe. El filírado se evaporó in vacuo, y el producío sin purificar del compueslo del íííulo así obtenido se purificó medianle cromaíografía sobre una columna de gel de sílice utiliz ndo una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (0:10 a 5:95) como el eluyente para obíener el compuesto del tííulo (0.94 g) con un rendimiento de 69% como un producto oleoso de color amarillo pálido. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.25 (t, 3H, J=7.8 Hz), 2.75 (q, 2H, J=7.8 Hz), 4.83 (s, 2H), 6.74 (s, 1 H).

Especíro IR (película liquida): 1093, 1149, 1256, 2212 cm"1. Especíro de masas (Ef ) m/z: 282 (M+). (10d) 5-({[t-Butil(dimeíil)sil¡l1oxi)meíil)-3-eíil-n'-hidroxiiiofen-2-carboximid 1amida El producto sin purificar del compuesto del tííulo se sínlelizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1d) utilizando 5-({[t-bulil(dimeíil)silil]oxi}meíil)-3-eíiltiofen-2-carboniírilo (0.93 g, 3.3 mmoles) qjue se obtuvo en el ejemplo 10 (10c) y una solución acuosa al 40% de hidroxiljamina (0.5 mL)). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obíenido se purificó mediante recristalización a partir de hexanó (6:4) para oblener el compueslo del título (0.60 g) con un rendimiento de 60% como un sólido crislalino de color blanco. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.20 (l, 3H, J=7.8 Hz), 2.76 (q, 2H, J=7.8 Hz), 4.80 (s, 4H), 6.76 (s, 1 H), 7.10 (br, 1 H). Espectro IR (KBr): 1059, 1590, 1643, 3284, 3357, 3491 cm"1. Espectro de masas (Ef ) m/z: 315 (M+). (10e) Acido 4-(2-fluorofenoxi)benzoico A una solución de 4-fluorobenzaldehído (1.2 g, 10 mmoles) y 2-fluorofenol (1.3 g, 12 mmoles) en N, N-dimetilformamida (10 ml) se añadió carbonato de potasio (2.8 g, 20 mmoles) con agitación, y la mezcla resulíaníe se agitó a Í100X por 16 horas. Después de enfriar a temperaíura ambienle, la mezcla de¡ reacción se vertió en agua (20 ml) y se exlrajo con éter. El extracto se lavó con una solución acuosa saíurada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfaío de niagnesio. Después de la filíración, el filírado se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obíenido en una mezcla dé íeírahidrofurano (5 ml), í-buíanol (10 ml), y agua (5 ml) se le añadieron ¡ sucesivamente 2-meíil-2-buíeno (5.3 ml, 50 mmoles), fosfato diácido de poíasio (3.4 g, 25 mmoles), e hipocloriío de sodio (2.7 g, 30 mmoles) con agiíación, y la mezcla resulíaníe se agiíó a lemperaíura ambiente por 2 hora Después de agiíar, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 I ml) y se exírajo con éler. Subsecuentemente, a la capa acuosa se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (20 ml), y la capa acuosa resultante se acidificó con una solución acuosa 10 M de ácido clorhídrico (2 ml) y se extrajo de nuevo con éter. El exíraclo se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfalo de magnesio.

Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo para obtener el compuesto¡ del título (2.0 g) con un rendimiento de 87% como un sólido cristalino dé color blanco. ! Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.98 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.15-7¡.24 (m, 4H), 8.07 (d, 2H, J=8.6 Hz). Espectro IR (KBr): 1266, 1290, 1428, 1498, 1594, 1682, 2544, 2672, 2884!, 2990 cm"1. Espectro de masas (Ef ) m/z: 232 (M+). (1 Of) (4-Eiil-5-(5-[4-(2-fluorofenox¡)fenill-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)-2-fieniQmefanol A una solución de 5-({[í-buííl(dimeíil)silil]oxi}meíil)-3-eíil-N'-hídroxiíiofen-2-carboximidamida (0.16 g, 0.50 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 10 (10d) y ácido 4-(2-fluorofenoxi)benzoíco (0.13 g, 0.55 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 10 (10e) en dicloromeíano (1.5 ml) se le añadió N,N'- i diciclohexí|carbodiimida (0.11 g, 0.55 mmoles) con agilación, y la mezcla resullante se agitó a temperaíura ambieníe por 30 minuíos. Después de agilar, se añadió Ihexano (2 ml) a la mezcla de reacción, y los maleriales insolubles se removieron medíante filtración, y el filtrado obtenido se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenido en teírahidrofurano (1 ml) se le ¡ añadió una solución 1.0 M de fluoruro de íeírabuíilamonio en íeírahidrofürano (0.75 ml, 0.75 mmoles) con agiíación, y la mezcla resulíaníe se agiíó a 60X por 1 hora. Después de enfriar a íemperatura ambiente, la mezcla de ¡reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con éter. El extracto se lavó co una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del íííulo así obíenido se purificó medianíe cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetaío de eíilo y hexano (3:7 a 5:5) como el eluyenle para obíener el compuesío del íítulo (0.18 g) con un rendimienío de 89% como ¡un sólido cristalino de color blanco.

Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.29 (í, 3H, J=7.8 Hz), 3.05 jq, 2H, J=7.8 Hz), 4 83 (s, 2H), 6.98 (s, 1 H), 7.07 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.17-7.25 jm, 4H), 8.15 (d, 2H, J=8.6 Hz). Especíro IR (KBr): 1270, 1353, 1497, 1602, 3340 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 397 ((M+H)+). (10g) 1-r(4-et¡l-5-(5-f4-(2-fluorofenoxi)fenin-1.2.4-oxadiazol-3-il)- 2-íienil)meíil]azeíidina-3-carboxilaío de meíilo ¡ El producío sin purificar del compuesío del íííulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) utilizando (4-etil-5-{5-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-ííenil)meíahol (0.17 g, 0.43 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 10 (10f), leírabromu¡ro de carbono (0.17 g, 0.51 mmoles), trifenilfosfina (0.13 g, 0.51 mmoles), clorhidrato de 3-azetidincarboxilaío de melilo (0.10 g, 0.65 mmoles), i N,N-diisopropilelilamina (0.23 mL, 1.3 mmoles). Subsecuentemente, el producto ¿in purificar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromatografía utilizando una mezcla de disolventes de aceíato de etilo y hexano (5:5) para obtener el compuesto del título (0.19 g) con un I rendimiento de 90% como un sólido cristalino de color blanco. , Espectro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.28 (t, 3H, J=7.8 Hz), 3.03 (<j?, 2H, J=7.8 Hz), 3.32-3.40 (m, 4H), 3.60-3.66 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 6.86 (s, 1 H), 7.07 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.17-7.25 (m, 4H), 8.13 (d, 2H, J=8.8 Hiz).

Especíro IR (película líquida): 1497, 1514, 1557, 1604, 1737 cm Espectro de masas (FAB+) m/z: 494 ((M+H)+). (10h) 1/2 oxalato del ácido 1-[(4-eíil-5-(5-[4-(2-fluorofenoxi)fenill- 1 ,2,4-oxadtazol-3-il)-2-tienil)meíil1azeíidina-3-carboxilico i ' El compuesío del tííulo (77 mg) se siníelizó con un rendimienío de 39% cómo un sólido crisíalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1g) utilizando 1-[(4-etil-5-{5-[4-(2-fluoroferj?oxí)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)melil]azeíidina-3-carboxilaío de meíilo ¡(0.19 g, 0.38 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 10 (10g), hidróxido de litio monohidratado (36 mg, 0.85 mmoles), ácido acético (46 µL, 0.85 mmolés), y ácido oxálico (17 mg, 0.19 mmoles). Espectro 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.26 (t, 3H, J=7.4 Hz), 3.03 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.22 (quiníeío, 1 H, J=8.6 Hz), 3.37 (í, 2H, J=8.2 Hz), 3.62 (i, 2H, J=7.0 Hz), 3.82 (s, 2H), 6.98 (s, 1 H), 7.12 (d, 2H, J=9.0 Hz), i 7.25-7.33 (m, 4H), 8.16 (d, 2H, J=9.0 Hz). Especiro IR (KBr): 1420, 1497, 1601, 1659, 3413 cm'1. Especiro de masas (FAB+) m/z: 480 ((M+H)+).

EJEMPLO 11 Acido 1 -((5-r5-(3-Fluoro-4-fenoxifenil)-1 ,2.4-oxadiazoi-3-¡n-4-m®W-2- I tienil)metil)azetidina-3-carboxílic@ (11 a) t-Butil(dimetil)[(4-metil-2-tienil)metoxi]silano A una solución de 2-hídroximetil-4-metiltiofeno (1.8 g, 14 mmoles) (literatura de referencia: J. Heterocycl. Chem., vol. 19, 1125 (1982)) e i imidazol (1.9 g, 28 mmoles) en N, N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió cloruro de t-butildimetilsililo (2.3 g, 15 mmoles) con agitación, y la mezcla resultante se agitó a temperalura ambiente por 2 horas. Después de agiíar, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con éter. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de ¡ disolventes de acetato de etilo y hexano (0:10 a 1 :19) como el eluyente para obtener el compuesto del título (2.5 g) con un rendimiento de 74% como un producto oleoso incoloro.

Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.10 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 2.22 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.72 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H). Espectro IR (película líquida): 1077, 1130, 1256, 1464 cm'1.

Especíro de masas (Ef ) m/z: 242 ((M+H)+). (11 b) 5-((ít-Butil(dimetil)silil]oxi)mefil)-3-mefilíiofen-2-carboxald hído El producío sin purificar del compuesto del tííulo se sinteíizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 10 (10b) ¡ utilizando í-buíil(dimeííl)[(4-meíil-2-l¡enil)meíoxi]silano (2.5 g, 10 mmoles) que se obíuvo én el ejemplo 11 (11a), solución 1.6 M de n-butillitio en hexano (7.8 mL, 12 ¡ mmoles), y N, N-dimetilformamida (1.6 mL, 21 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del título asi obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (0:10 a 5:95) corjno el eluyente para obtener el compuesto del título (2.5 g) con un rendimiento de 89% como un producío oleoso de color amarillento pálido. : Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.12 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 2.52 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.78 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H). Especiro IR (película líquida): 1092, 1363, 1393, 1472, 1661 cm1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 271 ((M+H)+). (11c) 5-({[l-Butil(dimetil)silipoxi)metil)-3-metiltiofen-2-carbonitrilo El producto sin purificar del compuesto del tííulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 10 (10c) utilizando ¡ 5-({[t-buíil(dimeíil)silil]oxi}meíil)-3-melilíiofen-2-carboxaldehído (2.5 g, 9.2 mrjnoles) que se obíuvo en el ejemplo 11 (11 b), clorhidrato de hidroxilamina (0.71 g, 10 mmoles), trietilamina (2.6 mL, 18 mmoles), y N,N'- diciciohexilcarbodiimida (2.1 g, 10 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obíenido se purificó medianíe cromaíografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de aceíato de etilo y hexano (0:10 a 5:95) como el eluyente para obtener el ¡compuesto del título (2.5 g) con un rendimiento de 100% como un I producto oleoso de color amarillento pálido.

! Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 2.39 (¡s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.71 (s, 1 H).

Espectro IR (película líquida): 1093, 1150, 1258, 2120, 2214 cm"1.

Espectro de masas (FAB+) m/z: 268 ((M+H)+). : (11d) 5-((rt-Buíil(dimeíil)silinoxi>metil)-n'-hidroxi-3-meíilíiofen-2- carboximidjamida El producto sin purificar del compuesío del titulo se sintetizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1d) utilizando 5-({[t-butil(dimet¡l)silil]oxi}metil)-3-metilíiofen-2-carboniírilo (2.5 g, 9.2 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 11 (11c) y una solución acuosa al 40% de hidroxilámina (20 mL). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto! del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de disolventes de aceíaío de eíilo y hexano (0:10 a 5:95) como el eluyeníe para obíener el compuesío del íííulo (1.4 g) con un rendimienío de 52% como un sólido crisíalino de color blanco. ' Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.10 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 2.35 f, 3H), 4.79 (s, 4H), 6.68 (s, 1 H), 7.16 (br, 1 H). j Especíro IR (KBr): 1255, 1651 , 3277, 3353, 3455 cm"1. : Especíro de masas (FAB) m/z: 301 ((M+H)+). , (11e) Acido 3-fluoro-4-fenoxibenzoico El compuesío del íííulo (1.1 g) se sintetizó con un rendimienlo de 93% comol un sólido cristalino de color blanco al conducir una reacción similar a a aquélla mencionada en el ejemplo 10 (10e) utilizando 3,4-difluorobenzaldehído (0.71 g, 5.0 mmoles), fenol (0.56 g, 6.0 mmoles), carbonato i de potasio (1.4 g, 10 mmoles), 2-metil-2-buleno (2.5 mL, 23 mmoles), fosfaío diácido de polasio (1.6 g, 12 mmoles), e hipoclorilo de sodio (1.3 g, 14 rhmoles). Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.96 (í, 1 H, J=8.2 Hz)), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.19 (í, 1 H, J=7.4 Hz), 7.37 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 7.39 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 7.80-7.83 (m, 1 H), 7.89 (dd, 1 H, J=11.0 Hz, 2.0 Hz). Especíro IR (KBr): 1025, 1275, 1444, 1492, 1692, 2596, 2673, 2983, 3065 cm"1. Especiro de masas (Ef ) m/z: 232 (M+). (11f) {5-[5-(3-Fluoro-4-fenoxifenill-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)-4-metil-2-tieniDmetariiol El producto sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 10 (10f) utilizando - 5-({[t-bulil(dimeíil)silil]oxi}meíil)-N'-hidroxi-3-meíilíiofen-2-carboximidamida (0.18 g, 0.60 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 11 (11d), ácido 3-fluóro-4-fenoxibenzoico (0.15 g, 0.66 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 11 (11e), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0.14 g, 0.66 mmoles), y solución 1.p M de fluoruro de íeírabutilamonio en íeírahidrofurano (0.90 mL, 0.90 mmol s). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :1 ) como¡ el eluyeníe para oblener el compuesío del título (0.21 g) con un rendimiento de 93% como un sólido cristalino de color blanco. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.60 (s, 3H), 4.84 (d, 2H, J=5.9 Hz), 6.92 (s, 1 H), 7.06-7.11 (m, 3H), 7.22 (t, 1 H, J=7.4 Hz), 7.42 (t, 2H, J=6.6 tz), 7.91 (dd, 1 H, J=1.2 Hz, 8.6 Hz), 8.01 (dd, 1 H, J=2.3 Hz, 10.9 Hz). Espectro IR (KBr): 1444, 1488, 1577, 1590, 1626, 3264, 3327 cm'1. : Espectro de masas (FAB+) m/z: 383 ((M+H)+). ' (11 q) 1-((5-f5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l1-4-mefil- 2-fien¡l)metil)azefidina-3-carboxilafo de metilo I El producío sin purificar del compuesío del íííulo se siníeíizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) uíilizando ¡ {5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-4-meííl-2- tieniljmetaijiol (0.21 g, 0.55 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 11 (11f), I lelrabromulro de carbono (0.22 g, 0.66 mmoles), trifenilfosfina (0.17 g, 0.66 I mmoles), clorhidrato de 3-azetidincarboxilalo de meíilo (0.13 g, 0.83 mmoles), i y N,N-diisbpropileíilamina (0.30 mL, 1.7 mmoles). Subsecuentemente, el producío sin purificar del compuesío del íííulo así obíenido se purificó medianíe cromatografía uíilizando una mezcla de disolveníes de acetato de I etilo y hexano (5:5) para obtener el compuesto del título (0.23 g) con un rendimiento de 86% como un producto oleoso incoloro.

Espectro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 2.56 (s, 3H), 3.30- 3.39 (m, 3.58-3.64 (m, 1 H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.19 (t, 1 H¡ J=7.4 Hz), 7.38 (í, 2H, J=7.4 Hz), 7.85-7.89 (m, 1 H), 7.97 (dd, 1 H, J=2.0 Hz, 10.5 Hz).

Especíro IR (película líquida): 1489, 1514, 1562, 1590, 1621 , 1737 cm"1. ' , Especiro de masas (FAB+) m/z: 480 ((M+H)+). ' (11h) Acido 1-({5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-in-4-metil-2-tiénil)metil)azetidina-3-carboxilico i ¡ El compuesto del tííulo (0.17 g) se siníeíizó con un rendimienío de 74% có I mo un sólido crisíalino de color blanco al conducir la reacción similar a acuella mencionada en el ejemplo 2 (2e) uíilizando 1-({5-[5-(3-fluoro- I 4-fenoxiferiil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]-4-melil-2-íienil}meíil)azeíidina-3-carboxilaío de meíilo ¡(0.23 g, 0.48 mmoles) que se obluvo en el ejemplo 11 (11 g), I hidróxido dje litio monohidratado (46 mg, 1.1 mmoles), y ácido acético (60 µL, 1.1 mmoles). i Espectro 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d ppm: 2.61 (s, 3H), 3.50- 3.62 (m, l lk), 4.22-4.33 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 7.09 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J=8.6 Hz), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.42 (l, 2H, J=7.8 Hz), 7.94 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.02 (di, 1 H, J=11.0 Hz).

Especíro IR (KBr): 1272, 1340, 1507, 1515, 1561, 1591, 1619, 3404 cm"1.; 1 Especíro de masas (FAB+) m/z: 466 ((M+H)+).

EJEMPLO 12 Acido 1 -((4-metil-5-r5-(4-fenoxifenil)-1 ,2.4-oxadiazQÍ-3-in-2° tienil)metil)azetidina-3-carboxHico (12a) (4-Metil-5-í5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ill-2-íieniDmeíarpol A una solución de ácido 4-fenoxibenzoico (0.14 g, 0.63 mmoles) en una mezcla de aceíoniírilo (4 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se le añadieron sucesivam nte 1-hidroxibenzoíríazol (89 mg, 0.66 mmoles), clorhidrato de 1-elil-3-(3-dinhelilaminopropil)carbodiimida (0.13 g, 0.66 mmoles) y 5-({[í-bulil(dimeííl)sil¡l]oxi}meí¡l)-N'-hidroxi-3-melilliofen-2-carbox¡midamida (0.18 g, 0.60 mmolés) que se obíuvo en el ejemplo 11 (11d) con agilación, y la mezcla resullante se agitó a 50X por 30 minutos. Después de agitar, se añadió agua (5 ml) a la fnezcla de reacción para detener la reacción, y la mezcla resultaníe se exlrajo j:on aceíaío de etilo. El extracío se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0.1 N, una solución acuosa salurada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saíurada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. D spués de la filtración, el filírado se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenido en telrahidrofurano (5 ml) se le ¡añadió una solución 1.0 M de fluoruro de íelrabulilamonio en íeírahidrofurano (1.2 ml, 1.2 mmoles) con agiíación, y la mezcla resulíaníe se agiíó a 50X por 2 horas. Después de agiíar, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) para detener la reacción y se exírajo con éíer. El exíracío se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el I producto sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido se purificó I mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de¡ disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :3 a 1 :2) como el i eluyente para obtener el compuesto del íííulo (0.19 g) con un rendimienío de i 86% como un sólido crislalino de color blanco.

Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.87 (bs, 1 H), 2.59 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.91 (s, 1 H), 7.09 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.22 (t, 1 H, J=7.1 Hz), 7.42 (t, 2H, J=7.8 Hz), 8.14 (d, 2H, J=8.3 Hz). , Especíro IR (KBr): 1249, 1341, 1489, 1514, 1588, 1612, 3279, 3393 cm"1! i Especíro de masas (FAB+) m/z: 365 ((M+H)+). : (12b) 1-((4-meíil-5-f5-(4-fenoxifenil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-¡n-2-tieniDmetilVazefidina-S-carboxilaío de metilo ¡ El producto sin purificar del compuesto del título se sinteíizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) i uíilizando j {4-meíil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-íienil}meíanol ¡ (0.19 g, 0.51 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 12 (12a), teírabromuro de carbono (j?.22 g, 0.66 mmoles), írifenilfosfína (0.17 g, 0.66 mmoles), clorhidrato [ de 3-azeíidincarboxilaío de meíilo (0.12 g, 0.77 mmoles), y N,N- diisopropíleíilamina (0.27 mL, 1.5 mmoles). Subsecuentemente, el producío I sin purificar del compuesío del íííulo así obíenido se purificó medianíe cromatografía sobre una columna de gel de sílice ulilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (2:3) como el eluyente para obtener el compuesto del íííulo (0.20 g) con un rendimienío de 85% como un producío i oleoso de ¿olor amarillento pálido.

Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.57 (s, 3H), 3.31- 3.40 (m, 3H), 3.59-3.61 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 6.80 (s, 1 H), 7.07-7.13 (m, 4lft), 7.22 (í, 1 H, J=7.1 Hz), 7.42 (í, 2H, J=7.8 Hz), 8.14 (d, 2H, J=8.3 Hz). . Espectro IR (KBr): 1166, 1201, 1242, 1341, 1488, 1516, 1592, 1613, 1732 cm'1. ; Espectro de masas (FAB+) m/z: 462 ((M+H)+). i (12c) Acido 1-q4-metil-5-í5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-iH-2- íienil)meíil)lazeíidina-3-carboxílico i El compuesto del tííulo (0.16 g) se sinteíizó con un rendimienío de 85% como un sólido cristalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) utilizando 1-({4-metil-5-[5- (4-fenoxifepil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}meíil)azetidina-3-carboxilato de meíilo (0.20 g, 0.42 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 12 (12b) y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1.3 mL, 1.3 mmoles). Espectro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 2.61 (s, 3H), 3.77-3.86 jm, 1 H), 4.34-4.44 (m, 2H), 4.50-4.58 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.15 (d, 4H, J=8.6 Hz), 7.21-7.26 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.45 (t, 2H, J=7.8 Hz), 8.18 (d, 2H, J=9.0 Hz). Especiro IR (KBr): 1244, 1336, 1488, 1593, 1612, 3429 cm"1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 448 ((M+H)+).

EJEMPLQ 13 Acido 1 -((4-etil-5-í5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazo.-3-ill-2° tienil)metil)azetidina-3-carboxílico (13a) (4-Etil-5-f5-(4-fenoxifenil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-in-2-tieniDmetariol El producto sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 12 (12a) utilizando ?cido 4-fenoxibenzoico (0.12 g, 0.53 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol I (74 mg, 0.55 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimeíilami?opropil)carbodiimida (0.11 g, 0.55 mmoles), 5-({[t- buíil(dimeíi!l)silil]oxi}meíil)-3-etil-N'-hidroxií¡ofen-2-carboximidamida (0.16 g, 0.50 mmoíes) que se obtuvo en el ejemplo 10 (10d), y solución 1.0 M de fluoruro dé teírabuíilamonio en íeírahidrofurano (1.0 mL, 1.0 mmoles). Subsecuentemente, el producío sin purificar del compuesío del título así obíenido s¡e purificó medianle cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :3) como el éluyente para obíener el compueslo del título (0.17 g) con un rendimiento de 89% como un sólido cristalino de color amarillento pálido. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.29 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.88 (t¡, 1 H, J=5.9 Hz), 3.05 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.83 (d, 2H, J=5.9 Hz), 6.96 (s, 1 H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.20 (t, 1 H, J=7.4 Hz), 7.39 (t, 2H, J=7.4 Hz), 8.12 (d, 2H, J=9¡.0 Hz). Espectro IR (KBr): 1248, 1353, 1490, 1496, 1515, 1588, 1612, 3356 cm'1. , Espectro de masas (FAB+) m/z: 379 ((M+H)+). . (13b) 1 -({4-etil-5-í5-(4-fenoxifenil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-ill-2-íienil)mefil)ézefidina-3-carboxilafo de meíilo El producío sin purificar del compuesío del íííulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) utilizando {4-etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-lienil}meíanol (0.17 g, 0.44 mrtioles) que se obtuvo en el ejemplo 13 (13a), teírabromuro de carbono ((j).19 g, 0.57 mmoles), írifenilfosfina (0.15 g, 0.57 mmoles), clorhidrato; de 3-azelidincarboxilato de meíilo (0.10 g, 0.66 mmoles), y N,N- I diísopropiletílamina (0.23 mL, 1.3 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obíenido se purificó medianíe cromaíografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de disolveníes de aceíaío de etilo y hexano (1 :3 a 1 :2) como el eluyente para obtener el 'compuesto del título (0.19 g) con un rendimiento de 89% como un producto oleoso de color amarillo pálido. : Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.27 (t, 3H, J=7.4 Hz), 3.03 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.30-3.40 (m, 3H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 2ljl), 6.84 (s, 1 H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.20 (í, 1 H, J=7.4 Hz), 7.39 (í, 2H, J=7.4 Hz), 8.11 (d, 2H, J=9.0 Hz). Espectro IR (película líquida): 1168, 1200, 1245, 1346, 1489, 1514, 1589, 1613, 1737 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 476 ((M+H)+). (13c) Acido 1- 4-etil-5-f5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-in-2-íienil)mefil)ázefidina-3-carboxilico El compuesto del tííulo (0.15 g) se sintetizó con un rendimienío de 86% cómo un sólido crisíalino de color blanco uíilizado al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) utilizando 1-({4-eíil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-íienil}meíil)azetidina-3-carboxilaío de melilo (0.180 g, 0.39 mmoles) que se obluvo en el ejemplo 13 (13b) y una solución ac¡uosa 1 N de hidróxido de sodio (1.2 ml, 1.2 mmoles).

Especíro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 1.30 (t, 3H, J=7.4 Hz), 3.09 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.76-3.87 (m, 1H), 4.33-4.45 (m, 2H), 4.45-4.57 (m, 2H), 468 (s, 2H), 7.15 (d, 4H, J=9.0 Hz), 7.24 (í, 1H, J=7.4 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.45 (í, 2H, J=7.4 Hz), 8.17 (d, 2H, J=9.0 Hz). ¡ Especíro IR (KBr): 1167, 1249, 1347, 1489, 1517, 1557, 1592, 1613, 342¿cm'1. ! Espectro de masas (FAB+) m/z: 462 ((M+H)+).

¡ EJEMPL014 I Acido 1 -((4-etil-5-r5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-3- tienil)metil)azetidina-3-carboxilicQ ¡ (14a) {4-Etil-5-f5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1.2,4-oxadiazol-3-ill-2- íieniDmeíarhol ¡ El producto sin purificar del compuesto del tííulo se siníeíizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 12 (12a) uíilizando ¡ácido 3-fluoro-4-fenoxibenzoico (0.12 g, 0.50 mmoles) que se obluvo en el ejemplo 11 (11e), 1-hidroxibenzoíriazol (72 mg, 0.53 mmoles), clorhidrato de 1 -eíil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.10 g, 0.53 mmoles), 5-({[t-buíil(dimeíil)s¡lil]oxi}metil)-3-eíil-N'-hidroxiíiofen-2- carboximidamida (0.15 g, 0.48 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 10 (10d), y una solujción 1.0 M de fluoruro de leírabutilamonio en íeírahidrofurano (0.96 ml, 0.96 m¡moles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de ¡sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :¡3) como el eluyente para obtener el compueslo del titulo (0.16 g) con un rendimiento de 85% como un sólido cristalino de color amarillento pálido. ; Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.29 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.91 (t, 1 H, J=5.9 Hz), 3.05 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.84 (d, 2H, J=5.9 Hz), 6.96 (s, 1 H), 7. ¿2-7.09 (m, 3H), 7.19 (t, 1 H, J=7.4 Hz), 7.39 (t, 2H, J=7.4 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J=8.4 Hz, 1.4 Hz), 7.99 (dd, 1 H, J=10.6 Hz, 2.0 Hz). Espectro IR (KBr): 1207, 1270, 1283, 1342, 1436, 1456, 1492, 1513, 1576, 1595, 3433 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 397((M+H)+). (14b) 1-((4-etil-5-f5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-3-¡n-2-tienil)metil)ázetidina-3-carboxilato de metilo El producto sin purificar del compuesío del título se sinleíizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) uíilizando {4-eíil-5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-lieniljmeíanol (0.16 g, 0.40 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 14 (14a), íeírabromufo de carbono (0.17 g, 0.52 mmoles), írifenilfosfína (0.14 g, 0.52 mmoles), clorhidrato de 3-azeíidincarboxilato de melilo (91 mg, 0.60 mmoles), y N, N-diisopropiletilamina (0.21 mL, 1.2 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obíenido se purificó medianíe cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla dé disolventes de acéfalo de etilo y hexano (1 :3 a 1 :2) como el eluyente p ra obtener el compuesto del título (0.15 g) con un rendimiento de 77% como! un producto oleoso de color amarillo pálido. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.28 (í, 3H, J=7.4 Hz), 3.02 (ci, 2H, J=7.4 Hz), 3.31-3.40 (m, 3H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 2H.), 6.85 (s, 1 H), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.19 (í, 1 H, J=7.4 Hz), 7.38 (t, 2H, J=7.4 Hz), 7.87 (di, 1 H, J=9.0 Hz, 1.7Hz), 7.98 (dd, 1 H, J=10.8 Hz, 2.2 Hz). Especíro IR (película líquida): 1204, 1272, 1348, 1454, 1489, 1523, 1559, 1590, 1737 cm"1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 494 ((M+H)+). (14c) Acido 1-((4-etil-5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ip-2-íienil¡}meíil)azeíid¡na-3-carbox¡lico El compuesto del tífulo (0.11 g) se sintetizó con un rendimienío de 77% como un sólido crisíalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) uíilizando 1-({4-eíil-5-[5-(3-fluoro-4-feriox¡fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]-2-íienil}meíil)azeíid¡na-3-carboxilalo de melilo (¡0.15 g, 0.30 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 14 (14b) y una I I solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.9 mL, 0.9 mmoles). ; Espectro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 1.31 (t, 3H, J=7.4 Hz), 3.09 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.75-3.87 (m, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.44-4.58 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.23 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.44 (t, 2HÍ J=7.6 Hz), 7.97 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.04 (d, 1H, J=10.6 Hz). , Espectro IR (KBr): 1201, 1275, 1349, 1491, 1515, 1556, 1591, 3427 cm" Espectro de masas (FAB+) m/z: 480 ((M+H)+).

EJEMPLQ 15 Acido 1 -((5-r5-(3-clorc-4-tenoxifenilH ,2,4-oxadiazoB-3-in-4-eti. t¡enil)met¡l)azetidina-3-carboxclic© Cl (15a) Acido 3-cloro-4-fenoxibenzoico El compuesto del título (0.95 g) se sintetizó con un rendimienío de 77% como un sólido cristalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 10 (10e) utilizando 3-cloro-4-fluorobenzáldehído (0.80 g, 5.0 mmoles), fenol (0.66 g, 7.0 mmoles), carbonato ¡de poíasio (1.7 g, 13 mmoles), 2-meíil-2-buteno (2.7 ml, 25 mmoles), fosfato diácido de poíasio (1.7 g, 13 mmoles) e hipoclorifo de sodio (1.4 g, 15 mmoles). Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.87 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 7.05 (dd, 2H, J=7.4 Hz, 1.2 Hz), 7.21 (í, 1 H, J=7.4 Hz), 7.39 (í, 2H, J=7.4 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J=8.6 Hz, 2.0 Hz), 8.19 (d, 1 H, J=2.0 Hz). (15b) {5-[5-(3-Cloro-4-fenoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-3-ill-4-eíil-2-tieniDmeíarpol El producío sin purificar del compuesío del íítulo se sinteíizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 12 (12a) utilizando ácido 3-cloro-4-fenoxibenzoico (0.12 g, 0.50 mmoles) que se obtuvo en el ejelmplo 15 (15a), 1 -hidroxibenzotriazol (72 mg, 0.53 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimeíilaminopropil)carbodiimida (0.10 g, 0.53 mmoles), 5-({[í-buíil(dimelil)silil]oxi}meíil)-3-elil-N'-hidroxií¡ofen-2-carboximidámida (0.15 g, 0.48 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 10 (10d), y solución ,1.0 M de fluoruro de íelrabulilamonio en leírah id rotura no (0.96 mL, 0.96 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :3) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.17 g) con un rendimientf de 87% como un sólido cristalino de color amarillo pálido. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.30 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.90 (í, 1 H, J=5.8 Hz), 3.06 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.85 (d, 2H, J=5.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.99 (s, 1H), 7.09 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.23 (l, 1H, J=7.4 Hz), 7.43 (í, 2H¡, J=7.4 Hz), 7.99 (dd, 1H, J=8.6 Hz, 2.1 Hz), 8.31 (d, 1H, J=2.1 Hz).

; Especíro IR (KBr): 1242, 1265, 1393, 1480, 1591, 3250, 3335 cm"1.

; Especíro de masas (FAB+) m/z: 413 ((M+H)+). • (15c) 1-({5-r5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-3-¡n-4-eíil-2- íienil)meíil)'azeíidina-3-carboxilaío de meíilo El producío sin purificar del compuesío del fííulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) uíilizando {5-[5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-4-eíil-2- ííeniljmeíarjiol (0.17 g, 0.41 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 15 (15b), lelrabromu¡ro de carbono (0.18 g, 0.53 mmoles), trifenilfosfina (0.14 g, 0.53 mmoles), clorhidrato de 3-azetidincarboxilaío de meíilo (93 mg, 0.62 mmoles), y N,N-diisbpropilel¡lamina (0.21 mL, 1.2 mmoles). Subsecuentemente, el producío sin purificar del compuesío del íiíulo así obíenido se purificó medianíe cromaíografía sobre una columna de gel de sílice ulilizando una í mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :3) como el eluyente para obtener el compueslo del titulo (0.15 g) con un rendimiento de 73% como un producto oleoso de color amarillento pálido.

Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.28 (t, 3H, J=7.8 Hz), 3.03 (ci, 2H, J=7.8 Hz), 3.32-3.43 (m, 3H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 2H|), 6.87 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 7.09 (d, 2H, J=7.4 Hz), 7.24 (t, 1 H, J=7¡ 4 Hz), 7.43 (t, 2H, J=7.4 Hz), 7.98 (dd, 1 H, J=8.6 Hz, 2.2 Hz), 8.30 (d, 1 H, J=2.2 Hz). Espectro IR (película delgada): 1198, 1245, 1266, 1343, 1483, 1513, 1731 cm'1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 510 ((M+H)+). • (15d) Acido 1 -«5-f5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-4-etil-2-tienil)meíil)azefidina-3-carboxílico , El compuesto del íííulo (0.13 g) se sintetizó con un rendimienío de 88% como un sólido crisíalino de color blanco al conducir la reacción similar a acuella mencionada en el ejemplo 3 (3e) ulilizando 1-({5-[5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-4-et¡l-2-tienil}metil)azet¡dina-3-carbox¡lato de metilo (0.1¡5 g, 0.29 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 15 (15c) y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.87 mL, 0.87 mmoles). . Espectro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 1.31 (í, 3H, J=7.6 Hz), 3.09 (?q, 2H, J=7.6 Hz), 3.75-3.87 (m, 1 H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.48-4.59 (m, 2H), 4.J68 (s, 2H), 7.07 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 7.13 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.25 (t, 1 H, J=7.8 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.45 (í, 2H, J=7.8 Hz), 8.06 (dd, 1 H, J=8.6 Hz, 2.2 Hz), 8.31 (£, 1 H). Especíro IR (KBr): 1265, 1344, 1392, 1484, 1514, 1591 , 1609, 3414 cm" Espectro de masas (FAB+) m/z: 496 ((M+H)+).

EJEMPLO 16 Acido 1-f(5-l5-r3-cloro^4-(3-fluorofenoxi)fenin-1,2,4-oxadiazo¡-3-il °eS»a-2° tienil)met¡pazetidina-3-carboxílico H (16a) Acido 3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)benzoico 1 El compuesío del íííulo (1 3 g) se sintetizó con un rendimienío de 79% como un sólido crisíalino de color amarillo pálido al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 10 (10e) utilizando 3-cloro-4-fluorobenzáldehído (1.0 g, 6.3 mmoles), 2-fluorofenol (1.1 g, 9.5 mmoles), carbonato de potasio (2.2 g, 16 mmoles), 2-metíl-2-buteno (3.0 ml, 28 mmoles), fosfato diácido de poíasio (1.9 g, 14 mmoles), e hipocloriío de sodio (1.5 g, 17 mmoles). , Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.75-6.95 (m, 3H), 7.04 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 7.33-7.38 (m, 1 H), 7.96 (dd, 1 H, J=8.6 Hz, 2.2 Hz), 8.23 (d, 1 H, J=2.2 Hz). ' Especíro IR (KBr): 1123, 1269, 1423, 1486, 1592, 1705, 2663, 2982, 3078' cm"1. Especíro de masas (Ef) m/z: 266 (M+). (16b) (5-(5-í3-Cloro-4-(3-fluorofenox¡)fen¡ll-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-4-etil-2-tieriil)mefanol El producto sin purificar del compuesto del tííulo se sinteíizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 5 (5a) uíilizando ácido 3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)benzoico (0.14 g, 0.53 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 16 (16a), 1-hidroxibenzoíriazol (0.086 g, 0.56 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimelilaminopropil)carbodiimida (0.11 g, 0.56 rt)moles), 5-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-etil-N,-hidroxitiofen-2- carboximid-amida (0.16 g, 0.51 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 10 (10d), y solución 11.0 M de fluoruro de íeírabuíilamonio en íeírahidrofurano (1.0 mL, i 1.0 mmole?). Subsecuentemente, el produelo sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (2:8 a 5:5) ¡como el eluyente para obtener el compuesío del título (0.17 g) con un rendimiento de 89% como un sólido cristalino de color amarillento pálido.

Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.30 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.89 (t, 1 H, J=5.9 Hz), 3.06 (q, 2H, J=7.6 Hz), 4.86 (d, 2H, J=5.9 Hz), 6.75-6.97 (rii, 3H), 6.99 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 7.33-7.40 (m, 1 H), 8.04 (dd, 1 H, J=8.6 Hz, 2.0 Hz), 8.32 (d, 1 H, J=2.0 Hz).

Especíro IR (KBr): 759, 958, 1120, 1269, 1393, 1480, 1603, 2928, 2973¡, 3334 cm"1.

' Especiro de masas (FAB+) m/z: 431 ((M+H)+). ; (16c) 1-r(5-(5-[3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)fenil1-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-4-eíil-2-t;ienil)metinazeí¡dina-3-carboxilaío de meíilo El producío sin purificar del compuesío del íííulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) utilizando (5-{5-[3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-íienil)meíahol (0.15 g, 0.34 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 16 (16b), íelrabromuro de carbono (0.16 g, 0.51 mmoles), trifenilfosfina (0.13 g, 0.51 mmoles), ¡clorhidrato de 3-azetidincarboxilaío de melilo (0.073 g, 0.51 mmoles), y N,N-di¡sopropilelilamina (0.14 mL, 0.84 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de eíilo y hexano (2:8 a 5:15) como el eluyente para obtener el compuesío del íílulo (0.16 g) con un rendimiento de 88% como un producto oleoso incoloro. ¡ Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.28 (l, 3H, J=7.4 Hz), 3.02 (¿i, 2H, J=7.4 Hz), 3.32-3.42 (m, 3H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.75-6.93 (m, 4H), 7.06 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 7.30-7.37 (m, 1 H), 7.99-8.03 (m, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J=2.0 Hz). , Espectro IR (película líquida): 959, 1120, 1270, 1343, 1483, 1513, 1604;, 1738, 2846, 2966 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 528 ((M+H)+). (16d) Acido 1-f(5-(5-[3-cloro-4-(3-fluorofenox¡)fen¡n-1 ,2,4- I oxadiazol-3-il|-4-etil-2-fienil)mefipazefidina-3-carboxílico El compuesío del íítulo (0.14 g) se sintetizó con un rendimiento de 92% cpmo un sólido cristalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) uíilizando 1-[(5-{5-[3-cloro- i 4-(3-fluoroflenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l}-4-eíil-2-tienil)melil]azeíidina-3-carboxilaío¡ de meíilo (0.16 g, 0.30 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 16 (16c), una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.89 mL, 0.89 mmoles), y ácido acético (51 µL, 0.89 mmoles). I Especiro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 1.31 (l, 3H, J=7.5 Hz), 3.10 (ci, 2H, J=7.5 Hz), 3.78-3.89 (m, 1 H), 4.30-4.65 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 6.87-7.01 (m, 3H), 7.20 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.39-7.46 (m, 1 H), 8.12 (dd, 1 H, J=¡8.6 Hz, 2.1 Hz), 8.33 (d, 1 H, J=2.1 Hz).

Espectro IR (KBr): 769, 847, 959, 1118, 1231, 1272, 1344, 1393, 1447, 148q, 1514, 1552, 1603, 2969, 3429 cm"1.

Espectro de masas (FAB+) m/z: 514 ((M+H)+).

EJEMPLO 17 Acido|1-rf4-etil-5-(5-r4-f3-fluorofenoxi)fenin-1.2,4-oxadiazol-3- tienil)metil]azetidina-3-carboxílico (17a) Acido 4-(3-fluorofenoxi)benzoico El compuesto del título (2.0 g) se sintetizó con un rendimiento de 96% comoj un sólido cristalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 10 (10e) utilizando 4-fluorobenzaldehído (1.5 g, 12 ¡mmoles), 3-fluorofenol (1.2 ml, 13 mmoles), carbonato de potasio (3.3 g, 24 mmoles), 2-metil-2-buleno (4.8 ml, 45 mmoles), fosfaío diácido de polasio (3.1 g, 23 mmoles), e hipocloriío de sodio (2.5 g, 27 mmoles). Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.75-6.92 (m, 3H), 7.03 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.27-7.37 (m, 1 H), 8.08 (d, 2H, J=8.6 Hz). Espectro IR (KBr): 1117, 1226, 1271 , 1293, 1314, 1484, 1597, 1689, 2553, 2671 , 2842, 2984 cm"1. , Espectro de masas (Ef ) m/z: 232 (M+). (17b) (4-Etil-5-(5-[4-(3-fluorofenoxi)fenill-1.2.4-oxadiazol-3-il)-2-fieniQmefarjiol El producío sin purificar del compuesto del íííulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 10 (10f) ulilizando ' 5-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-etil-N'-hidroxítiofen-2- i carboxímidamida (0.16 g, 0.50 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 10 (10d), ¡ ácido 4-(3Jfluorofenoxi)benzoico (0.13 g, 0.55 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 1¡7 (17a), N.N'-dicicIohexilcarbodiimida (0.11 g, 0.55 mmoles), y solución 1 J0 M de fluoruro de teírabuíilamonio en íeírahidrofurano (0.75 mL, 0.75 mmoles). Subsecueníemeníe, el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílicle utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano i (3:7 a 5:5) ¡como el eluyente para obíener el compuesío del íííulo (0.15 g) con i un rendimiento de 73% como un sólido crislalino de color blanco. ¡ Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.30 (l, 3H, J=7.4 Hz), 1.87 (br, 1 H), 3.07 (q, 2H, J=7.8 Hz), 4.85 (d, 2H, J=4.7 Hz), 6.82 (di, 1H, J=7.4 Hz, ¡2.3 Hz), 6.85-6.95 (m, 3H), 6.99 (s, 1 H), 7.14 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.35-7.40 (m, 1H), 8.18 (d, 2H, J=9.0 Hz). i Especíro IR (KBr): 1341, 1486, 1515, 1557, 1603, 3373 cm"1. . Especíro de masas (FAB+) m/z: 397 ((M+H)+). ¡ (17c) 1 -í(4-etil-5-{5-í4-(3-fluorofenoxi)fenin-1.2.4-oxadiazol-3-iD- 2-tienil)metiinazeíidina-3-carboxilaío de metilo ' El producío sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) utilizando I (4-etil-5-{5-[4-(3-fluorofenoxi)feníl]-1 ,2,4-oxadiazol-3-íl}-2- tienil)metari?ol (0.15 g, 0.38 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 17 (17b), tetrabromuro de carbono (0.15 g, 0.45 mmoles), trifenílfosfina (0.12 g, 0.45 mmoles), ¿lorhidraío de 3-azetidincarboxilato de metilo (86 mg, 0.57 mmoles), y N,N-diisJopropiletilamina (0.19 mL, 1.1 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obíenido se purificó mediante cromatografía uíilizando una mezcla de disolveníes de aceíato de eíilo y he^cano (5:5) para obíener el compuesío del íílulo (0.16 g) con un rendimiento de 85% como un producto oleoso de color amarillo pálido. I Espectro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.28 (t, 3H, J=7.8 Hz), 3.03 , 2H, J=7.8 Hz), 3.33-3.40 (m, 4H), 3.60-3.66 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.79 (s, 2?), 6.80 (dt, 1 H, J=7.4 Hz, 2.4 Hz), 6.86-6.94 (m, 3H), 7.13 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.35 (q, 1 H, J=8.3 Hz), 8.17 (d, 2H, J=8.8 Hz). Espectro IR (película líquida): 1346, 1485, 1498, 1514, 1603, 1737 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 494 ((M+H)+). (17d) Acido 1-f(4-etil-5-{5-f4-(3-fluorofenoxi)fenill-1.2.4-oxadiazol-3-il)-2-tienil)mef¡l1azeíidina-3-carboxílico El compuesío del título (83 mg) se sinteíizó con un rendimienío de 54% cómo un sólido crisíalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 2 (2e) uíilizando 1-[(4-eíil-5-{5-[4- (3-fluoroferioxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-í¡en¡l)meíil]azeíidína-3-carboxilalo ¡ de meíilo (0.16 mg, 0.32 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 17 (17c), hidróxido eje litio monohidratado (30 mg, 0.71 mmoles), y ácido acético (39 µL, 0.71 mmoles).

Espectro 1HRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm: 1.29 (t, 3H, J=7.3 Hz), 3.07 (jq, 2H, J=7.3 Hz), 3.34 (quiníeío, 1 H, J=8.8 Hz), 3.84-3.90 (m, 2H), 3.94-4.01 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.88-7.01 (m, 3H), 7.17 (s, 1 H), 7.20 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.44 (q, 1 H, J=7.8 Hz), 8.20 (d, 2H, J=8.8 Hz).

Especiro IR (KBr): 1224, 1273, 1342, 1498, 1514, 3428 cm"1. 1 Especíro de masas (FAB+) m/z: 480 ((M+H)+).

EJEMPL0 18 Acido 1 -r(5 5-r4-(2,3-difluorofenoxi)fenill-1.2.4-oxad¡azoll-3-ilM-aftlil-2- ] tienil)metM1azetidina-3-carbox¡liee> (18a) Acido 4-(2,3-difluorofenoxi)benzoico 1 El compuesto del tííulo (2.2 g) se sintetizó con un rendimienlo de 94% como ;un sólido crislalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 10 (10e) utilizando 4-fluorobenzaldehído (1.3 g, 10 mmoles), 2,3-difluorofenol (2.0 g, 15 mmoles), carbonato de potasio (2.8 g, 20 mmoles), 2-metil-2-buleno (4.9 ml, 46 mmoles), fosfaío diácido de polasio (3.1 g, 23 mmoles) e hipoclorito de sodio (2.5 g, 27 mmoles).

Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.88-6.95 (m, 1 H), 6.98-7.12 (m, 4H), 8.08 (d, 2H, J=9.0 Hz). ' Especíro IR (KBr): 1170, 1249, 1297, 1498, 1603, 1678, 1703, 2565, 2683, 2839, 2991 cm"1. Especíro de masas (Ef ) m/z: 250 (M+). , (18b) (5-{5-í4-(2,3-Difluorofenoxi)fenin-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-4-eíil-2-fienil)meíanol El producto sin purificar del compuesto del íílulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 10 (1 Of) utilizando ' S-í^t-buti dimeti sililloxiJmeti -S-etil-N'-hidroxitiofen^-carboximidam.da (0.16 g, 0.50 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 10 (10d), ácido 4-(2,3-difluorofenoxi)benzoico (0.14 g, 0.55 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 1JB (18a), N,N'-diciclohexilcarbod¡¡m¡da (0.11 g, 0.55 mmoles), y solución 110 de fluoruro de tetrabuíilamonio en íeírahidrofurano (0.75 mL, 0.75 mmoles). Subsecueníemeníe, el producío sin purificar del compueslo del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano I (2:8 a 3:7) ?como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (0.18 g) con un rendimiento de 88% como un sólido crisíalino de color blanco. ; Especíro HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.29 (í, 3H, J=7.4 Hz), 3.04 (¿i, 2H, J=7.4 Hz), 4.84 (s, 2H), 6.90-7.13 (m, 5H), 8.14 (d, 2H, J=9.0 Hz). 1 Especíro IR (KBr): 1248, 1352, 1474, 1512, 1607, 1628, 3305 cm"1. , Especíro de masas (FAB+) m/z: 415 ((M+H)+). (18c) 1 -r(5-{5-í4-(2,3-d¡fluorofenoxi)fenin-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)-4-eíil-2-íienil)meíil1azeíidina-3-carboxilato de meíilo ! El produelo sin purificar del compuesío del título se sintetizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) utilizando (5-{5-[4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tieníl)metapol (0.18 g, 0.43 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 18 (18b), íeírabromuro de carbono (0.17 g, 0.52 mmoles), trifenilfosfina (0.14 g, 0.52 mmoles), clorhidrato de 3-azetidincarboxilaío de melilo (0.10 g, 0.86 mmoles), y N,N-diisppropilelilamina (0.15 mL, 1.1 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del título así obíenido se purificó medianíe cromaíografía ulilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (5:5) para obtener el compuesto del título (0.20 g) con un rendimiento de 91 % como un producto oleoso de color amarillo pálido. ¡ Espectro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.28 (t, 3H, J=7.4 Hz), 3.03 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.32-3.40 (m, 4H), 3.58-3.68 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 6.92-6.97 (m, 1 H), 7.03-7.16 (m, 4H), 8.16 (d, 2H, J=9.0 Hz). Especiro IR (película líquida): 1250, 1346, 1476, 1498, 1512, 1557, 160 , 1737 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 512 ((M+H)+). (18d) Acido 1-f(5-(5-[4-(2,3-difluorofenoxi)fenil1-1.2,4-oxadiazol-3-il)-4-eíil-2-íienil)meíil1azeíidina-3-carboxilico El compuesto del íílulo (77 mg) se sintetizó con un rendimienío de 38% cpmo un sólido crisíalino de color blanco al conducir la reacción similar a a¡quella mencionada en el ejemplo 2 (2e) uíilizando 1-[(5-{5-[4-(2,3-difluorofenpxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l}-4eíil-2-íienil)meí¡l]azeíidina-3-carboxilaío¡ de melilo (0.20 g, 0.39 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 18 (18c), hidróxido de litio monohidratado (36 mg, 0.86 mmoles), y ácido acético (47 µL, O.d'ß mmoles). ! Espectro 1HRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm: 1.29 (t, 3H, J=7.4 Hz), 3.07 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.40 (quinteto, 1 H, J=6.1 Hz), 4.07 (t, 2H, J=10.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J=9.8 Hz), 4.44 (s, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 4H), 8.19 (d, 2H, J=8.6 Hz). Especíro IR (KBr): 1498, 1511 , 1607, 3320, 3444 cm"1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 498 ((M+H)+).

EJEMPLO 19 1/2 oxalato del ácido 1-l(5 5-r4-(2-clorofenoxi)feniilD,2, i oxadiaz. JD 4-etil-2-tienil)metinazetidina-3-carboxílico ¡ (19a) Acido 4-(2-clorofenoxi)benzoico El compuesío del íííulo (1.0 g) se sintetizó con un rendimienlo de 84% come! un sólido crisíalino de color blanco amarillento al conducir la reacción si¡milar a aquella mencionada en el ejemplo 10 (10e) utilizando 4-fluorobenzáldehído (0.60 g, 5.0 mmoles), 2-clorofenol (0.90 g, 7.0 mmoles), carbonato ¡de potasio (1.7 g, 13 mmoles), 2-metil-2-buleno (2.7 ml, 25 mmoles), f?sfalo diácido de potasio (1.7 g, 13 mmoles) e hipoclorito de sodio (1.4 g, 15 mmoles). ! Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.95 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.13 (¿Id, 1 H, J=7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.20 (td, 1 H, J=7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.31 (td, 1 H, J=7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J=7.8 Hz, 1.5 Hz), 8.08 (d, 2H, J=8.9 Hz). (19b) (5-{5-[4-(2-Clorofenoxi)fenin-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-4-etil-2-fieniQmefariol El producto sin purificar del compuesto del tííulo se sintelizó al conducir la¡ reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 10 (10f) uíilizando , 5-({[í-butil(dimetil)silil]ox¡}meíil)-3-eíil-N,-hidroxiíiofen-2- carboximidamida (0.16 g, 0.50 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 10 (10d), ácido 4-(2-clorofenoxi)benzoico (0.14 g, 0.55 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 19 (19a), diciciohexilcarbodiimida (0.11 g, 0.55 mmoles), y solución 1.0 M del fluoruro de íeírabuíilamonio en íeírahidrofurano (0.75 mL, 0.75 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del íííulo así obtenido se purificó medianíe cromaíografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolveníes de aceíaío de etilo y hexano (3:7 a 5:5) comol el eluyeníe para obtener el compuesío del íííulo (0.19 g) con un rendimienío de 92% como un sólido crisíalino de color blanco. Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.29 (í, 3H, J=7.4 Hz), 3.04 (jq, 2H, J=7.4 Hz), 4.83 (s, 2H), 6.96 (s, 1 H), 7.01 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J=1.2 Hz, 7.8 Hz), 7.19 (di, 1 H, J=1.2 Hz, 7.4 Hz), 7.30 (di, 1 H, J=1.2 Hz, 7.4 Hz), 7.49 (dd, 1 H, J=1.2 Hz, 7.8 Hz), 8.12 (d, 2H, J=9.0 Hz). Especíro IR (KBr): 1245, 1259, 1353, 1473, 1498, 1517, 1556, 1612, 3329 cm"1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 413 ((M+H)+). (19c) 1-r(5-(5-f4-(2-clorofenoxi)fenin-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-4-eíil-2-tienil)meíil1!azeíidina-3-carboxilaío de meíilo i El producío sin purificar del compueslo del titulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) uíilizando , (5-{5-[4-(2-clorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-eíil-2-íienil)meíarjiol (0.19 g, 0.46 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 19 (19b), íeírabromuro de carbono (0.18 g, 0.55 mmoles), írifenilfosfina (0.14 g, 0.55 mmoles), clorhidrato de 3-azeíidincarboxilaío de meíilo (0.10 g, 0.69 mmoles), y N,N-diis propileíilamina (0.16 mL, 0.92 mmoles). Subsecuentemente, el producío sin purificar del compuesío del íííulo así obíenido se purificó I mediante cromatografía utilizando una mezcla de disolventes de aceíato de i I etilo y he^ano (5:5) para oblener el compueslo del título (0.21 g) con un i rendimiento de 91 % como un producto oleoso de color amarillo pálido. í Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.28 (t, 3H, J=7.4 Hz), 3.03 (jq, 2H, J=7.4 Hz), 3.32-3.40 (m, 4H), 3.58-3.66 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.78 (s, 2 ). 6.86 (s, 1 H), 7.03 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J=1.6 Hz, 7.8 Hz), 7.21 {dt, 1 H, J=1.6 Hz, 7.4 Hz), 7.32 (dt, 1 H, J=1.6 Hz,7.4 Hz), 7.51 (dd, ! 1 H, J=1.6 Hz, 7.8 Hz), 8.14 (d, 2H, J=9.0 Hz). Espectro IR (pelicula líquida): 1475, 1514, 1557, 1581 , 1613, 1737 cm" Espectro de masas (FAB+) m/z: 510 ((M+H)+). (19d) 1/2 oxalato del ácido 1-[(5-(5-f4-(2-clorofenoxi)fenil]-1.2,4- oxadiazol-3-¡l|-4-eíil-2-íienil)meíil]azeíid¡na-3-carboxílico El compuesío del título (140 mg) se sinteíizó con un rendimiento de 67% cómo un sólido crisíalino de color blanco al conducir la reacción I similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1g) uíilizando 1-[(5-{5-[4-(2- clorofenoxi^fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-íienil)metil]azetidina-3- ? carboxilato! de metilo (0.21 g, 0.41 mmoles) que se obluvo en el ejemplo 19 (19c), hidrióxido de liíio monohidralado (38 mg, 0.90 mmoles), ácido acético (49 µL, 0.9J0 mmoles), y ácido oxálico (18 mg, 0.20 mmoles). Espectro 1HRMN (400 MHz, CD3OD+CD3CO2D (5:1)) d ppm: 1.29 (t, 3H, J=7.4 Hz), 3.08 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.56 (quinteto, 1 H, J=7.4 Hz), 4.25 (í, 2h), J=10.2 Hz), 4.29 (t, 2H, J=10.2 Hz), 4.58 (s, 2H), 7.08 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.24 (dd, 1 H, J=1.6 Hz, 7.8 Hz), 7.30 (dt, 1 H, J=1.6 Hz, 8.2 Hz), 7.42 (dt, 1 (H, J=1.6 Hz, 8.2 Hz), 7.57 (dd, 1 H, J=1.6 Hz, 7.8 Hz), 8.17 (d, 2H, J=9.0 Hz). Espectro IR (KBr): 1475, 1497, 1515, 1613, 1665, 3418 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 496 ((M+H)+).

EJEMPLQ 20 Acido 1 -r(:4-etil-5 5-r3-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fen¡n-1l ,2,4°oxadiazo0-3°5l}- 2-tienil)metinazetid¡na-3-carboxílico ¡ (20a) Acido 3-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)benzoico El compuesío del íílulo (2.0 g) se sintetizó con un rendimiento de 84% comq un sólido cristalino de color blanco amarillento al conducir la reacción sihnilar a aquella mencionada en el ejemplo 10 (10e) utilizando 3,4-difluorobenzaldehido (1.4 g, 10 mmoles), 3-fluorofenol (1.6 g, 14 mmoles), carbonáte le potasio (3.5 g, 25 mmoles), 2-metil-2-buíeno (5.1 ml, 48 mmoles), fosfato diácido de potasio (3.3 g, 24 mmoles), e hipoclorito de sodio (2.6 g, 29 mmoles). Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.76 (dt, 1 H, J=9.8 Hz, 2.3 Hz¡), 6.82 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 2.3 Hz), 6.88 (tdd, 1 H, J=8.2 Hz, 2.3 Hz, 0.8 Hz), 7.06 (l, 1 H, J=8.2 Hz), 7.31 (íd, 1 H, J=8.2 Hz, 6.7 Hz), 7.86 (ddd, 1 H, J=8.6 Hz, 2.0 Hz, 1.2 Hz), 7.91 (dd, 1 H, J=11.0 Hz, 2.0 Hz). (20b) (4-Eíil-5-(5-r3-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil1-1.2,4-oxadiazol-3-il)-2-iienil)meianol • El producto sin purificar del compueslo del título se sintetizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 12 (12a) utilizando ácido 3-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)benzoico (0.13 g, 0.53 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 20 (20a), 1-hidroxibenzoíriazol (74 mg, 0.55 mmoles), clorhidrato^ de 1-eíil-3-(3-dimeíilaminopropil)carbodiimida (0.11 g, 0.55 mmoles), 5-({[í-buíil(dimelil)sil¡l]oxi}melil)-3-elil-N'-hidroxiliofen-2-carboximidámida (0.16 g, 0.50 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 10 (10d), y solución 1.0 M de fluoruro de teírabulilamonio en íeírahidrofurano (1.0 mL, 1.0 mmoles). Subsecuentemente, el producío sin purificar del compuesío del íílulo así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :3) comoi el eluyente para obtener el compuesto del título (0.18 g) con un rendimiento de 87% como un sólido cristalino de color amarillo pálido.

Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.30 (í, 3H, J=7.4 Hz), 1.89 (¡í, 1 H, J=6.3 Hz), 3.06 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.86 (d, 2H, J=6.3 Hz), 6 79 (di, 1 H, J=¡9.8 Hz, 2.3 Hz), 6.84 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 2 3 Hz), 6.90 (Id, 1 H, J=8.2 Hz, 2.3 Hz), 6.99 (s, 1 H), 7.17 (t, 1 H, J=8.2 Hz), 7.34 (íd, 1 H, J=8.2 Hz, 6.6 Hz), 7.96 (dt, 1 H, J=9.0 Hz, 2.0 Hz), 8.03 (dd, 1 H, J=10.6 Hz, 2.0 Hz). Especíro IR (KBr). 1127, 1277, 1354, 1488, 1516, 1558, 1607, 3318 cm'1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 415 ((M+H)+). (20c) 1-r(4-eiil-5-{5-r3-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenin-1 ,2,4- i oxadiazol-3-il)-2-fienil)mef?l]azefidina-3-carboxilato de metilo El producío sin purificar del compueslo del íítulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) utilizando (4-etil-5-{5-[3-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-ííenil)meíahol (0.18 g, 0.43 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 20 (20b), leírabromuro de carbono (0.22 g, 0.65 mmoles), trifenilfosfina (0.17 g, 0.65 mmoles), clorhidrato de 3-azeíidincarboxilaío de meíilo (99 mg, 0.65 mmoles), N.N-díisopfopiletilamina (0.22 mL, 1.3 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del íííulo así obíenido se purificó medianíe cromaíografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de! disolveníes de acetato de etilo y hexano (1 :3 a 1 :2) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (0.14 g) con un rendimiento de 64% como| un produelo oleoso de color amarillo pálido.

Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.28 (í, 3H, J=7.4 Hz), 3.03 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.32-3.43 (m, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 6.79 (di, 1 H, J=9.8 Hz, 2.3 Hz), 6.85 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 2.3 Hz), 6.87 (s, 1 H), 6.90 (Id, 1 H, J=8.6 Hz, 0.8 Hz), 7.17 (t, 1 H, J=8.2 Hz), 7.34 (td, 1 H, J=8.2 ! Hz, 6.6 Hz), 7.95 (dt, 1 H, J=8.6 Hz, 2.0 Hz), 8.02 (dd, 1 H, J=10.6 Hz, 2.0 Hz¡). Espectro IR (película líquida): 1128, 1200, 1275, 1348, 1451 , 1486, 1513, 1605, 1737 cm"1. ' Espectro de masas (FAB+) m/z: 512 ((M+H)+). (20d) Acido 1 -[(4-eti.-5-{5-í3-fluoro-4-(3-fluorofenox¡)fenin-1.2,4-oxadiazol-3-il|-2-tienil)metil1azetidina-3-carboxilico El compuesto del tííulo (0.11 g) se sintetizó con un rendimiento de 83% cómo un sólido cristalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) utilizando 1-[(4-eíil-5-{5-[3-fluoro-4-(3!fluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-í¡enil)metil]azeíidina-3-carboxilalo de melilo (0.14 g, 0.27 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 20 (20c) y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.81 mL, 0.81 mmoles). Espectro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 1.31 (t, 3H, J=7.4 Hz), 3.10 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.75-3.87 (m,1 H), 4.34-4.45 (m, 2H), 4.50-4.59 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.88-7.00 (m, 3H), 7.28 (t, 1 H, J=8.6 Hz), 7.34 (s, 1 H), 7.37-7.47 (m, Hj.), 8.02 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 8.06 (d, 1 H, J=11.0 Hz).

Especiro IR (KBr): 1130, 1278, 1488, 1515, 1607, 3434 cm"1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 498 ((M+H)+).

EJEMPLQ 21 1/2 oxalato del ácido -r(4-etii-5-|5-í4-(2-metoxifenoxiVJen¡n-1,I4 , oxadiazol-3-il>-2-tienil)metipazetidina-3-carbox8lico 0 . 5 ( C02H ) 2 (21a) Acido 4-(2-metoxifenoxi)benzoico El compuesto del título (1.6 g) se sintetizó con un rendimiento de 89% como un sólido cristalino de color blanco amarillento al conducir la reacción silmilar a aquella mencionada en el ejemplo 10 (10e) utilizando 4-fluorobenzaldehído (1.2 g, 10 mmoles), 2-metoxifenol (1.7 g, 14 mmoles), I carbonato de potasio (3.5 g, 25 mmoles), 2-metil-2-buleno (3.9 ml, 37 mmoles), fosfato diácido de polasio (2.5 g, 19 mmoles) e hipocloriío de sodio (2.0 g, 22 mmoles). , Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 3.80 (s, 3H), 6.93 (dd, 2H, J=8.6 Hz, 2 0 Hz), 6 99 (íd, 1 H, J=7.4 Hz, 1.6 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 1.6 Hz)¡, 7.09 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 1.6 Hz), 7.23 (íd, 1 H, J=7.4 Hz, 1.6 Hz), 8.04 (dd, 1 l|., J=8.6 Hz, 2.0Hz). (21 b) (4-Etil-5-(5-f4-(2-meíoxifenoxi)fenill-1 ^^-oxadiazol-S-il)^-íieniDmetanol ¡ El producío sin purificar del compuesío del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 12 (12a) utilizando acido 4-(2-metoxifenoxi)benzoico (0.13 g, 0.53 mmoles) que se obíuvo en ¡el ejemplo 21 (21a), 1-hidroxibenzoíriazol (74 mg, 0.55 mmoles), clorhidrato , de 1-etil-3-(3-dimeíilaminopropil)carbodíimida (0.11 g, 0.55 mmoles), 5-({[í-buíil(dimeíil)silil]oxi}meíil)-3-eíil-N'-hidroxiííofen-2-carboxímid mida (0.16 g, 0.50 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 10 (10d), y solución ¡1.0 M de fluoruro de telrabutilamonio en íeírah id rotura no (1.0 mL, 1.0 mmoles). Subsecuentemente, el produelo sin purificar del compueslo del I título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (2:5) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (0.15 g) con un rendimiento de 72% como un sólido cristalino de color blanco amarillento. • Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.29 (l, 3H, J=7.4 Hz), 1.85 (t, 1 H, J=6.3 Hz), 3.06 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.81 (s, 3H), 4.85 (d, 2H, J=6.3 Hz), '6.98 (s, 1 H), 6.99-7.07 (m, 4H), 7.11 (dd, 1 H, J=7.8 Hz, 1.6 Hz), 7.24 (di, 1 H, J=7.8 Hz, 1 ,6 Hz), 8.11 (dd, 2H, J=9.0 Hz, 2.0 Hz). Especíro IR (KBr): 1228, 1262, 1354, 1497, 1513, 1612, 3316, 3379 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 409 ((M+H)+). (21c) 1-[(4-etil-5-(5-[4-(2-metoxifenoxi)fenil1-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-íienil)metil1azeíidina-3-carboxilaío de meíilo El producío sin purificar del compuesío del íítulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) utilizando ' (4-etil-5-{5-[4-(2-meíoxifenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-lienil)melanol (0.14 g, 0.35 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 21 (21 b), lelrabromufo de carbono (0.17 g, 0.53 mmoles), írifenilfosfina (0.14 g, 0.53 I mmoles), clorhidraío de 3-azeíidincarboxilato de meíilo (80 mg, 0.53 mmoles), y N,N-diisópropilel?lam?na (0.18 mL, 1.1 mmoles). Subsecuentemente, el producío s¡in purificar del compuesío del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de ' disolventes de acetato de etilo y hexano (2:5 a 1 :2) como el eluyente para obíener el compuesto del tííulo (89 mg) con un rendimiento de 50% como un producto oleoso incoloro. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.27 (t, 3H, J=7.4 Hz), 3.03 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.31-3.41 (m, 3H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.86 (s, 1 H), 6.97-7.07 (m,4H), 7.11 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 1.6 Hz), 7.24 (id, 1 H, J=7.4 Hz, 1.6 Hz), 8.10 (dd, 2H, J=9.0 Hz, 2.2 Hz). Especíro IR (película delgada): 1168, 1176, 1201 , 1265, 1346, 1455, 1496? 1513, 1613, 1737 cm"1. Especiro de masas (FAB+) m/z: 506 ((M+H)+). , (21d) 1/2 oxalato del ácido 1-[(4-eíil-5-(5-f4-(2-meíoxifenoxi)fenip-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-tienil)meíil1azetidina-3-carboxílico I A una solución de 1-[(4-eíil-5-{5-[4-(2-meíoxifenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tien¡l)meíil]azetid¡na-3-carboxilaío de meíilo (86 mg, 0.17 mmoles) cjue se obíuvo en el ejemplo 21 (21c) en dioxano (3 ml) se añadió una soluc¡!ón acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.51 ml, 0.51 mmoles) con agitación, y la mezcla resultaníe se agitó a temperaíura ambieníe por 2 horas. Después de agiíar, se añadió ácido acélico (29 µl, 0.51 mmoles) a la mezcla de reaccicjn para deíener la reacción, y la mezcla resullanle se evaporó ¡n vacuo. Subsecuentemente, al residuo obtenido se le añadieron sucesivamente meíanol (2 ml) y agua (1 ml) con agilación, y además se añadió una solución de ácido o¡xálico (8 mg, 0.09 mmoles) en melanol (0.5 ml), y luego la mezcla resultante se agitó por 30 minutos. El sólido de color blanco precipitado se recolectó mediante filtración utilizando un embudo Kiriyama, se lavó con una mezcla dé disolventes de agua y metanol (3:7) y se secó in vacuo para obtener el ¡compuesto del título (63 mg) con un rendimiento de 69% como un sólido crist lino de color blanco. Espectro 1HRMN (400 MHz, CD3C02D) d ppm: 1.30 (t, 3H, J=6.8 Hz), 3.09 (q, 2H, J=6.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.89 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.50-4.61 (¡m, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.98-7.07 (m, 3H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.27 (t, 1H, J=6.6 Hz), 7.34 (s, 1H), 8.12 (d, 2H, J=8.6 Hz). Espectro IR (KBr): 1233, 1265, 1346, 1497, 1515, 1614, 3422 cm"1.

. Especíro de masas (FAB+) m/z: 492 ((M+H)+).

EJEMPLQ 22 Acido 1 -((3-etil-5-rS-(4-fenoxifenil)-1 ,2.4-oxadiaz©,-3-ill-2- tienil)metil)azetidina-3 -carboxílico (22a) [5- rt-Buíil(dimeíil)silil1oxi)meíil)-3-eiil-2-lienil1metanol A una solución de 5-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-etiltiofen-2-carboxaldéhído que se obíuvo en el ejemplo 10 (10b) (1.5 g, 5.8 mmoles) en meíanol (10 mL) se le añadieron leníameníe borohidruro de sodio (0.22 g, 5.8 mmoles) a 0°C con agitación, y la mezcla resultaníe se agitó por 30 minutos. Después de agiíar, el disolvente se evaporó ¡n vacuo. Subsecuentemente, una solución del residuo obtenido en éter se vertió en agua (20 mL) y se exírajo con éíer. El exlraclo se lavó con una solución acuosa salurada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfaío de magnesio. Después de la filíración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de i sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :4 a 3:7) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo puro (1.4 g) con un rendimiento de 94% como un producto oleoso incoloro.

, Especiro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.18 (t, 3H, J=7.4 Hz), 2.57 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.71 (d, 2H, J=5.9 Hz), 4.80 (s, 2H), 6.7¡2 (s, 1 H). • Espectro IR (película líquida): 1075, 1149, 1255, 1362, 1390, 1463, 3352 cm"1. ' Espectro de masas (FAB+) m/z: 285 ((M-H)+). 1 (22b) 4-Etil-5-í(ieirahidro-2H-piran-2-iloxi)meiilliiofen-2-carboxaldehído A una solución de [5-({[t-buíil(dímelil)s¡lil]oxi}meíil)-3-etil-2-tíeniljmeía?ol (1.4 g, 5.3 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 22 (22a) en dícloromelano (10 ml) se le añadieron sucesivameníe 3,4-dihidro-2H-pirano (0.58 ml, 6¡4 mmoles) y ácido p-íoluensulfóníco (10 mg, 0.04 mmoles) a 0°C con agiíacíon, y la mezcla resulíaníe se agiíó a íemperaíura ambieníe por 30 minutos. Después de agitar, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 ml) a la mezcla de reacción para detener la reacción, y la mezcla resultanle se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con éler. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre ¡sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenido en tetrahídrofufano (5 ml) se le añadió una solución 1.0 M de fluoruro de íeírabuíilambnio en tetrahidrofurano (6.4 ml, 6.4 mmoles) con agitación, y la mezcla resultante se agitó a íemperaíura ambiente por 30 minuíos. Después de agiíar, ¡la mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con éter. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó i sobre sulfato de magnesio. Después de la fíltración, el filtrado se evaporó iri vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenido en diclorometano (30 ml) se le añadieron tamices moleculares 4A (10 g), y después de enfriar a 0°C, se añadió adicionalmeníe dicromalo de piridinio (3.3 g, 8.7 mmoles) a la mezcla resulíanle con agiíación, y la mezcla resulíaníe se agiíó a íemperaíura ambieníe por 2 horas. Después de agiíar, se añadió éíer (150 ml) a ¡ la mezcla de reacción con agiíación, y los maíeriales insolubles se removierorji medianíe filtración con gel de sílice. El filtrado se evaporó in vacuo, y él producto sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromaíografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de disolveníes de aceíaío de etilo y hexano (0:10 a 2:8) como el eluyenle para obíener el compuesío del íííulo (0.97 g) con un rendimienío de i 78% como! un producío oleoso incoloro. I Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.23 (í, 3H, J=7.6 Hz), 1.50-1.92 (m, 6H), 2.61 (q, 2H, J=7.6 Hz), 3.53-3.59 (m, 1 H), 3,84-3.92 (m, 1 H), 4.¡65 (d, 1 H, J=13.5 Hz), 4.74 (l, 1 H, J=3.5 Hz), 4.87 (d, 1 H, J=13.5 Hz), 7.55 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H). Especíro IR (película líquida): 1023, 1036, 1121 , 1158, 1454, 1670,2873,2942, 3440 cm"1. Especiro de masas (El+) m/z: 254 (M+). (22c) 4-Etil-5-[(tetrahidro-2h-piran-2-iloxi)metil]tiofen-2-carbonitriló El producto sin purificar del compuesto del tííulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1c) utilizando 4-etil-5-[(íeírahidro-2H-piran-2-¡loxi)meí¡l]íiofen-2-carboníírilo (0.97 g, 3.6 mmolles) que se obluvo en el ejemplo 22 (22b), clorhidrato de hidroxilamina (0.29 g, 3.9 mmoles), trieíilamina (1.1 mL, 7.2 mmoles), y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0.87 g, 3.9 mmoles). Subsecuentemente, el producío sin purific r del compuesto del tííulo así obíenido se purificó medianíe cromatografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de disolventes de aceíato de etilo y hexano (0:10 a 10:90) como el eluyente para obtener el ¡compuesto del tííulo (0.86 g) con un rendimienío de 95% como un producío oleoso incoloro. Especiro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.19 (l, 3H, J=7.6 Hz), 1.52-1.90 (m, 6H), 2.58 (q, 2H, J=7.6 Hz), 3.52-3.59 (m, 1 H), 3,82-3.90 (m, 1 H), 4 |62 (d, 1 H, J=13.3 Hz), 4.71 (t, 1 H, J=3.3 Hz), 4.84 (d, 1 H, J=13.3 Hz), 7.38 (s, 1 H). Espectro IR (película líquida): 903, 1024, 1036, 1066, 1077, 1123, 1174, 1201 , 1342, 1454, 2216. 2873, 2942 cm"1. Espectro de masas (Ef ) m/z: 251 (M+). (22d) 4-Et¡l-N'-hidroxi-5-f(tetrahidro-2H-piran-2-¡loxi)met¡l1tiofen-2-carboximidamida El producío sin purificar del compuesío del íííulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1d) uíilizando 4-eíil-5-[(íeírahidro-2H-piran-2-iloxi)meíil]íiofen-2-carbonilrilo (0.86 g, 3.4 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 22 (22c) y una solución acuosa al 50% de hjdroxilamina (0.5 mL). Subsecueníemeníe, el producío sin purificar del compuesto del íiíulo así obíenido se purificó medianíe cromatografía sobre una columba de gel de sílice ulilizando una mezcla de disolveníes de acetato de etilo y Ifiexano (1 :3 a 5:5) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (0.96¡ g) con un rendimienío de 98% como un producío oleoso incoloro. ' Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.20 (l, 3H, J=7.6 Hz), 1.47-1.89 (m, 6H), 2.59 (q, 2H, J=7.6 Hz), 3.52-3.59 (m, 1H), 3,87-3.94 (m, 1 H), 4.61 (d, 1 H, J=12.9 Hz), 4.71 (í, 1 H, J=3.3 Hz), 4.80 (d, 1 H, J=12.9 Hz), 4.82 (br, 2H), 7.07 (s, 1 H), 7.23 (br, 1 H). Especíro IR (película líquida): 1022, 1117, 1344, 1390, 1588, 1635, 2872, 2942, 3353 cm"1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 285 ((M+H)+). (22e) 3-(4-Eíil-5-[(íeírahidro-2H-piran-2-iloxi)meiill-2-íienil)-5-(4-fenoxifenil),-1 ,2,4-oxadiazol El producto sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 5 (5a) utilizando ácido 4-fenoxibenzoico (0.16 g, 0.73 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (0.12 g, 0.76 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimeíílaminopropil)carbodiimida (0.15 g, 0.76 mmoles), 4-eíil-N'-hidrox¡-5-[(telrahidrd-2H-p¡ran-2-¡loxi)metil]l¡ofen-2-carboximidamida (0.17 g, 0.69 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 22 (22d) y fluoruro de íeírabuíilamonio (una solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 14 ml, 1.4 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del íííulo así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acéfalo de etilo y hexano (0:10 a 2:8) corrió el eluyente para obtener el compuesto del título (0.25 g) con un rendimiento de 78% como un producío oleoso incoloro. Especiro HRMN (400M Hz, CDCI3) d ppm: 1.26 (í, 3H, J=7.6 Hz), 1.50-1.93 (m, 6H), 2.65 (q, 2H, J=7.6 Hz), 3.55-3.61 (m, 1 H), 3,89-3.96 (m, 1 H), 4 ¡69 (d, 1 H, J=12.9 Hz), 4.77 (t, 1 H, J=3.5 Hz), 4.88 (d, 1 H, J=12.9 Hz), 7.07-7.12 (m, 4H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.41 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 7.43 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 7.66 (s, 1 H), 8.15 (d, 2H, J=9.0 Hz). , Espectro IR (película líquida): 761 , 1022, 1167, 1245, 1488, 1589, 1613, 2872, 2940 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 463 ((M+H)+). (22f) (3-Etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil)meta?ol I 1 A una solución de 3-{4-etil-5-[(íelrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]-2-íienil}-5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol (0.25 g, 0.54 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 22 (22e) en etanol (5 ml) se añadió p-toluensulfonaío de piridinio (0.014 g, 0.54 mmoles) con agilación, y la mezcla resullante se agitó a 60°C por 4 horas. Después de agitar, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) para djelener la reacción y se exírajo con aceíaío de eíilo. El exíracío se lavó con una solución acuosa saíurada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfaío de ¡magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó ¡n vacuo para obtener el compuesto del tííulo (0.19 g) con un rendimiento de 92% como un sólido cristalino de color blanco. ¡ Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.27 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.79 (í, 1 H, J=5.9 Hz), 2.67 (q, 2H, J=7.6 Hz), 4.83 (d, 2H, J=5.9 Hz), 7.07-7.12 (m, 4H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.41 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 7.43 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 7.67 (s, 1 H), 8.15 (d, 2H, J=8.6 Hz). Especíro IR (KBr): 760, 998, 1232, 1422, 1487, 1579, 1591 , 1615, 2964, 3452 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 379 ((M+H)+). (22q) 1 -«3-etil-5-í5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡N-2-íienil)mefil)azetidina-3-carboxilafo de meíilo El produelo sin purificar del compueslo del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1f) utilizando {3-etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metanol (0.19 g, 0.50 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 22 (22f), tetrabromuro de carbono ( .33 g, 0.99 mmoles), trifenilfosfina (0.26 g, 0.99 mmoles), clorhidrato ¡de 3-azetídincarboxilato de metilo (0.11 g, 0.75 mmoles), N,N- diisopropiljgtilamina (0.22 mL, 1.2 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purifidar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de eíilo y hexano (2:8 a 4:6) como el eluyeníe para obíener e\< compuesto del tííulo (0.17 g) con un rendimienío de 72% como un sólido cristalino de color amarillo pálido. Espectro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.23 (t, 3H, J=7.6 Hz), 2.61 (¡q, 2H, J=7.6 Hz), 3.33-3.41 (m, 3H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.62 (s, 1 H), 8.14 (|d, 2H, J=8.8 Hz). i Espectro IR (KBr): 1167, 1249, 1367, 1490, 1589, 1736, 2963 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 476 ((M+H)+). (22h) Acido 1-((3-etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ill-2-í¡enil)metil)¡azeíidina-3-carboxilico El compuesío del tííulo (0.16 g) se siníeíizó con un rendimiento de 95% cómo un sólido crisíalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) uíilizando 1-({3-eíil-5-[5-(4-fenoxifenil)¡-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]-2-íienil}meíil)azeíidina-3-carboxilalo de meíilo (0.17 g, 0.¡36 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 22 (22g), una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1.1 mL, 1.1 mmoles), y ácido acético (62 µL, 1.1 mmoles).

Especiro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 1.29 (l, 3H, J=7.5 Hz), 2.78 fa, 2H, J=7.5 Hz), 3.75-3.86 (m, 1 H), 4.30-4 60 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 4H), 7.22-7.27 (m, 1 H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.80 (s, 1 H), 8.15-8.21 (m, 2H). Espectro IR (KBr): 761 , 1170, 1241 , 1368, 1487, 1591 , 1614, 2969, 3536 cm'1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 462 ((M+H)+).

EJEMPLQ 23 Acido i -({5-f5-(3-Fluoro-4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadsazot 3-illpirir i: -2- il)metil)azetidina-3-carboxílico F (23a) 5-Bromo-2-({[t-butil(dimetil)silil1oxi)metil)piridina A una solución de 5-bromo-2-formilpiridina (4.6 g, 25 mmoles) en metanol (30 ml) se le añadió borohidruro de sodio (0.93 g, 25 mmoles) a 0°C con agitación, y la mezcla resultaníe se agiíó por 1 hora. Después de evaporar el disolvente in vacuo, el residuo obíenido se diluyó con éíer, se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acétalo de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfalo de magnesio. Después dé la filíración, el filtrado se evaporó ¡n vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenido e imidazol (3.4 g, 49 mmoles) en N,N-dímeíilfomjiamída (30 ml) se le añadió cloruro de t-butildimetilsililo (4.1 g, 27 mmoles) con agilación, y la mezcla resullante se agitó a temperatura ambiente por 1 horai Después de agitar, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajp con éter. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de ¡sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del íílulo así obtenido se purificó medianle cromatografía sobre una columna de gel de sílif utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :49 a 1 :9¡) como el eluyente para obtener el compuesto del título (6.8 g) con un rendimiento de 90% como un sólido crisíalino de color blanco. Especiro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 4.78 (s, 2H), 7.42 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J=2.3 Hz, 8.6 Hz), 8.56 (d, 1 H, J=2.3 Hz). , Especiro IR (KBr): 1008, 1104, 1258, 1377, 1471 , 1578 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 302 ((M+H)+). (23b) 6-(([t-Butil(d¡metil)silil1oxi)metil)nicotinonitrilo Una solución de 5-bromo-2-({[t-bulil(dimetil)s¡l¡l]oxi}metil)piridina (0.30 g, 1.0 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 23 (23a), cianuro de zinc (0.18 g, 1.5 mmoles), bis(dibencilidenacetona)paladio (18 mg, 0.02 mmoles) y 1 ,1'-bis(difén¡lfosfino)ferroceno (44 mg, 0.08 mmoles) en N-metil-2-pirrolidinoná (4 ml) se agitó a 100°C por 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se exírajo con éíer. El exíracío se lavó con una solución acuosa saíurada de cloruro de sodio y se¡ secó sobre sulfaío de magnesio. Después de la filíración, el filírado se evaporó in vacuo, y el producío sin purificar del compuesío del íííulo así obíenido se purificó medianle cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :9) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.23 g) con un rendimiento de 93% como un sólido crisíalino de color blanco. Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.14 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 4.87 (¡s, 2H), 7.67 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 7.98 (dd, 1 H, J=2.0 Hz, 8.2Hz), 8.78 (d, 1 H, J=2.0 Hz). Especiro IR (KBr): 1110, 1254, 1470, 1594, 2230 cm"1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 249 ((M+H)+). ; (23c) 6-((ít-Butil(dimeiil)sililloxi)metil)-N'-h¡droxipiridina-3-carboximidámida i • El producto sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1d) ! utilizando 6-({[t-buíil(dimelil)silil]oxí}meíil)nicoíinoniírilo (2.0 g, 8.1 mmoles) que se obtuvo1 en el ejemplo 23 (23b) y una solución acuosa al 40% de hidroxilamiria (1 ml). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuestoj del íííulo así obíenido se purificó mediante recrisíalización a partir de una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :9) para obtener el compuesto del titulo (2.1 g) con un rendimiento de 94% como un sólido I cristalino dje color blanco. Espectro 1HRMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.13 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 4.86 (s, 2H), 4.89 (br, 2H), 7.56 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J=2.4 Hz, 8.3 Hz), 8.77 (d, 1 H, J=2.4 Hz). < Espectro IR (KBr): 1258, 1380, 1397, 1645, 3166, 3299, 3467 cm"1. • Espectro de masas (FAB+) m/z: 282 ((M+H)+). (23d) 4-Bromo-2-fluoro-1-(2-metilprop-1-en-1-il)benceno A una solución de yoduro de isopropilírifenilfosfonío (0.65 g, 1.5 mmoles) e N,N-dimeíilformamida (6 ml) se le añadió lenlameníe una solución de í-buíóxido de poíasio (0.18 g, 1.6 mmoles) en N,N-dimeí¡lformamida (2 ml) a 0°C con ágiíación, y la mezcla resulíaníe se agiíó por 30 minuíos. Además, a la mezcla, de reacción se le añadió una solución de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (0.20 g, 1.0 mmoles) en N,N-dimeíilformamida (2 ml) a la misma íeniperaíura con agííación, y después de elevar la íemperatura de reacción a temperalura ambiente, la mezcla resultanle se agitó adicionalmente por 1 hora: Después de agitar, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) a la mezcla de reacción para detener la reacción, y la mezcla resultanle se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre ¡sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producío sin purificar del compuesío del íííulo así obíenido se purifícó mfdianíe cromaíografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezclla de disolveníes de acelaío de eíilo y hexano (0:10 a 5:95) como el eluyeníe p¡ara oblener el compueslo del título (0.19 g) con un rendimiento de 82% comq un producto oleoso incoloro. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.76 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 6.13 (¡s, 1 H), 7.09 (t, 1 H, J=8.2 Hz), 7.19-7.24 (m, 2H). ' Especíro IR (película líquida): 1403, 1483, 1562, 1599 cm"1. Especíro de masas (El+) m/z: 228 (M+). (23e) Acido 3-fluoro-4-isobuíilbenzoico A una solución de 4-bromo-2-fluoro-1-(2-meíilprop-1-en-1-il)benceno (0.19 g, 0.81 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 23 (23d) en íeírahidrofurano (4 ml) se le añadió goía a goía una solución 1.6 M de n-butillitio en¡ hexano (0.62 ml, 0.97 mmoles) a -78°C con agitación, y la mezcla resultaníe se agiíó a la misma íemperaíura por 1 hora mieníras se burbujeaba dióxido de ¡carbono dentro de la solución. Después de agitar, se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 ml) a la mezcla de reacción para detener la reacción, y la capa acuosa resultaníe se lavó con éter, se acidificó con una so'lución acuosa 10 M de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de eíilo de nuevo. El exíracío se lavó con una solución acuosa salurada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenido én eíanol (3 ml) se añadió 10% de paladio sobre carbón (30 mg), y la i mezcla r sultante se agiíó a temperaíura ambiente por 1 hora bajo una aímósfera ¡de hidrógeno. Después de agiíar, la mezcla de reacción se filíró con Celite, y él filírado se evaporó in vacuo para obíener el compuesío del íííulo i (0.12 g) cón un rendimiento de 77% como un sólido cristalino de color blanco.

Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (t, 6H, J=6.6 Hz), 1.88-2.00 (m, 1 H), 2.58 (d, 2H, J=7.4 Hz), 7.25 (t, 1 H, J=7.8 Hz), 7.73 (dd, 1 H, J=7.8 Hz, 1.6 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=10.2 Hz, 1.6 Hz). , (23f) (5-r5-(3-Fluoro-4-¡sobut¡lfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1piridin-2-il)metanol El producío sin purificar del compueslo del título se sintetizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 12 (12a) utilizando ácido 3-fluoro-4-isobutilbenzoico (0.12 g, 0.63 mmoles) que se obluvo en ¡ el ejemplo 23 (23e), 1-hidroxibenzoíriazol (89 mg, 0.66 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.13 g, 0.66 mmoles), ¡6-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-N'-hidroxipiridina-3-carboximidamida (0.17 g, 0.60 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 23 (23c), y solución 1.0 M de fluoruro de teírabulilamonio en teírahidrofurano (1.2 mL, 1.2 mmoles).

Subsecueníemeníe, el producío sin purificar del compuesío del íííulo así obtenido se purificó medianíe cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (2:3 a 1 :1 ) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.16 g) con un rendimiento de 80% como un sólido cristalino de color blanco.

Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.96 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.62 (¡bs, 1 H), 1.91-2.04 (m, 1 H), 2.62 (d, 2H, J=8.2 Hz), 4.87 (s, 2H), 7.36 (t, 1 H, J=7.8 Hz), 7.43 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 7.87 (dd, 1 H, J=10.2 Hz, 1.6 Hz), 7.93 (dd, 1 H, J=7.8 Hz, 1.6 Hz), 8.44 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 2.0 Hz), 9.34 (d, 1 H, J=1.6 Hz).. 1 Espectro IR (KBr): 1030, 1128, 1394, 1500, 1560, 1594, 1612, 3170 cm"1.1 Espectro de masas (FAB+) m/z: 328 ((M+H)+). (23q) 1 -({5-[5-(3-fluoro-4-isobut¡lfen¡l)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il1piridin- 2-il)metil)azetidina-3-carboxilafo de meíilo {5-[5-(3-Fluoro-4-¡sobul¡lfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2- ¡IJmelanol ¡(0.16 g, 0.47 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 23 (23f), leírabromu'ro de carbono (0.23 g, 0.71 mmoles), y írifenilfosfina (0.19 g, 0.71 i mmoles) sé disolvieron en dicloromeíano (6 ml) a 0°C y se agííaron a la misma íemperaíur'a por 10 minuíos. Después de agiíar, la mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y el residuo obíenido se purificó medianíe cromaíografía sobre una ¡columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de disolveníes de aceíato de¡ etilo y hexano (1 :6) para obtener el intermediario de la reacción.

Subsecuentemente, a una solución del intermediario de la reacción obtenido en diclorortieíano (7 ml) se le añadieron sucesivameníe clorhidrato de 3- azeíidincarboxilato de meíilo (0.11 g, 0.71 mmoles) y N,N-diisopropileíilamina (0.25 ml, ¡1.4 mmoles) con agiíación , y la mezcla resulíante se agitó a temperatura ambiente por 13 horas. Después de agitar, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (2 ml) a la mezcla de reacción para detener la reacción, y la mezcla resulíaníe se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con aceíaío de etilo. El extracío se lavó con una solución acuosa saíurada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfalo de sodio.

Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó medianíe cromatografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de disolventes de acéfalo de etilo y hexano (1 :12) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.12 g) con un rendimiento de 59% como un sólido cristalino d¡e color blanco. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.96 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.90-2.04 (m, 1 H), 2.62 (d, 2H, J=7.0 Hz), 3.35-3.46 (m, 1 H), 3.48 (t, 2H, J=7.2 Hz), ¡3.66 (í, 2H, J=7.4 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 7.35 (í, 1 H, J=8.2 Hz), 7.48 (¡d, 1 H, J=7.4 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J=10.0 Hz, 1.6 Hz), 7.93 (dd, 1 H, J=7.8 Hz, 1.6 Hz), 8.39 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 2.1 Hz), 9.30 (d, 1 H, J=1.2 Hz). : Especiro IR (KBr): 1218, 1340, 1373, 1398, 1500, 1559, 1729 cm"1. Especiro de masas (FAB+) m/z: 425 ((M+H)+). (23h) Acido 1 -((5-[5-(3-fluoro-4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- il1piridin-2-!il)metil)azetidina-3-carboxilico El compuesto del tííulo (90 mg) se sintetizó con un rendimiento de 81 % cómo un sólido cristalino de color blanco utilizando 1-({5-[5-(3-fluoro- 4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]piridin-2-il}meíil)azel¡dina-3-carboxilaío de meíilo (0.12 g, 0.27 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 23 (23g) y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.81 mL, 0.81 mmoles) al conducir i la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e).

Especíro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 0.97 (d, 6H, J=6.6 Hz); 1.93-2.05 (m, 1 H), 2.65 (d, 2H, J=7.0 Hz), 3.83-3.94 (m, 1 H), 4.48- 4.57 (m, 2¡H), 4.60-4.71 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.47 (l, 1 H, J=7.8 Hz), 7.77 (d, 1 H, J=8.2 | Hz), 7.92 (d, 1 H, J=9.8 Hz), 7.99 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 8.60 (d, 1 H, J=8.2 Hz),¡9.34 (s, 1 H).

Especíro IR (KBr): 1129, 1344, 1367, 1399, 1500, 1602, 1627, 2128, 295$ cm"1.

Especíro de masas (FAB+) m/z: 411 ((M+H)+).

EJEMPLO 24 Acido 1 f5-r5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-ñn-6-metii ñddin- 2-il)metil)azetidina-3-carboxílico , (24a) 2-(Metilíio)-6-{[(tri¡sopropilsilil)oxi]meíil)nicoíinoniírilo A una solución de 6-formil-2-(metilíio)nicoíinoniírilo (1.0 g, 5.6 mmoles) en meíanol (10 ml) se le añadió leníamenle borohidruro de sodio a 0°C con agiíacíón, y la mezcla resullante se agiíó a la misma lemperaíura por 10 minuíos. Después de evaporar el disolvente in vacuo, el residuo obtenido se diluyó con acelaío de etilo, se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de ¡sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenido e imidazol (0.76 g, 11 mmoles) en N, N-dimetilformamida (6 ml) se le añadió cloruro de triisopropilsílilo (1.3 ml, 6.2 mmoles) con agilación, y la mezcla resullante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de agitar, la njiezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con éter. El extracto sé lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobré sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producío sin purificar del compuesío del título así obtenido se purifícó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcl de disolventes de acetato de etilo y hexano (0:10 a 3:97) como el eluyeníe para obíener el compuesto del tííulo (1.7 g) con un rendimiento de 91% como' un producto oleoso incoloro. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.10 (d, 18H, J=6.6 Hz), 1.18-1.25 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 7.34 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.80 (d, 1 H, J=7.8 Hz). Espectro IR (KBr): 1372, 1423, 1552, 1573, 2220 cm"1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 337 ((M+H)+). (24b) 2-(Meíilsulfonil)-6-{[(íriisoprop¡lsil¡l)oxpmeíil)nicoíinoniír¡lo A una solución de 2-(metilíío)-6- {[(íri¡sopropilsilil)ox¡]metil}nicoíinoniírilo (1.5 g, 4.5 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo ¡24 (24a) en etanol (10 ml) se le añadió ácido m-clorobenzoico (2.3 g, 14 mmples) a 0°C con agitación, y después de elevar la temperaíura de reacción aitemperatura ambieníe, la mezcla resullanle se agito por 3 horas y luego se vaporó in vacuo. Subsecueníemeníe, a una solución del residuo obtenido én éter (20 ml) se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (10 ml) con agitación, y la mezcla resultaníe se agito por 1 hora. Después de agitar, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y I se exírajo con éíer. El exíracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filíración, el filírado ¡se evaporó in vacuo, y el producío sin purificar del compuesío del íííulo así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acétalo de etilo y hexano (2:8 a 3:7) como el eluyente para obtener el compuesto del título (1.7 g) con un rendimiento de 100% como un sólido cristalino de color blanco. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.12 (d, 18H, J=6.8 Hz), 1.19- 1.28 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 7.99 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 8.26 (d, 1 H, J=7.8 Hz). Espectro IR (KBr): 1317, 1384, 1463, 1585, 2237 cm'1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 369 ((M+H)+). (24c) 2-Metil-6-{f(íriisopropilsilil)oxi1meíil)nicoíinoniírilo A una solución de 2-(metilsulfonil)-6- {[(triisoprofi)ilsilil)oxi]meíil}nicoíinon¡írilo (0.80 g, 2.2 mmoles) que se obluvo en el ejemplo! 24 (24b) en éíer (10 ml) se le añadió una solución 3.0 M de bromuro dé metilmagnesio en éter (1.5 ml, 4.4 mmoles) a -78°C con agitación, y la mezcla resultaníe se agiíó a la misma íemperatura por 1 hora. Después de agitar, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 ml) a la mezcl de reacción para detener la reacción, y la mezcla resultaníe se vertió en ^gua (20 ml) y se extrajo con éter. El extracte se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó in vacuo, y el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido se purificó medianíe cromaíografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de disolveníes de acetato de etilo y hexano (0:10 a 1 :9) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (0.64 g) con un rendimiento de 95% como un sólido cristalino de color blanco. , Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.09 (d, 18H, J=6.6 Hz), 1.18-1.26 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.55 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.92 (d, 1 H, J=7.8 Hz). , Espectro IR (KBr): 1128, 1410, 1463, 1567, 1590, 2227 cm'1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 305 ((M+H)+). (24d) N'-Hidroxi-2-metil-6-{[(íriisopropilsilil)oxpmeíil)piridina-3-carboximid¡amida El producío sin purificar del compuesto del íííulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1d) uíilizando 2-meíil-6-{[(tri¡soprop¡ls¡l¡l)oxi]melil}nicoíinoniírilo (0.63 g, 2.1 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 24 (24c) y una solución acuosa al 40% de hidroxilamina (0.5 mL) Subsecuentemente, el producío sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido se purifícó mediante recrisíalización a partir de una mezcla de disolveníes de acetato de etilo y hexano (1 :9) para obtener el compuesto del título (0.61 g) con un rendimiento de 86% como un sólido cristalino de color blanco. 1 Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.09 (d, 18H, J=6.8 Hz), 1.15-126 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.79 (brs, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.18 (br, 1 H), 7.46 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.72 (d, 1 H, J=7.8 Hz). Especíro IR (KBr): 1124, 1462, 1579, 1597, 1644, 3050, 3337, 3449 cm 1 , Especíro de masas (FAB+) m/z: 338 ((M+H)+). (24e) (4-Bromo-2-clorofenil)mefanol A una solución de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (3.1 g, 13.2 mmoles) én íeírahidrofurano (30 ml) se le añadió una solución 1.0 M del complejo |de borano-letrahidrofurano en íelra hid rotura no (13.8 ml, 13.8 mmoles) 3 0°C con agilación, y la mezcla resullante se agitó a la misma temperatui]a por 20 minutos, y después de elevar la temperatura de reacción a temperatur¡a ambiente, la mezcla de reacción se agitó adicionalmente por 4 horas. Después de agitar, se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción para detener la reacción, y la mezcla resultanle se vertió en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se ¡secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filírado se evaporó iri vacuo, y el producío sin purificar del compueslo del titulo así obtenido sis purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :9 a 7:3) comq el eluyeníe para obtener el compuesto del tííulo (2.8 g) con un rendimiento de 97% como un sólido crisíalino de color blanco. Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.51 (d, 1 H, J=2.0 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 2.0 Hz), 7.36 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 4.73 (d, 2H, J=6.3 Hz), 1.90 (¡t, 1 H, J=6.3 Hz). Espectro IR (KBr): 1036, 1063, 1385, 1469, 1561 , 1586, 3239 cm -1 Espectro de masas (El+) m/z: 220 (M+). ¡ (24f) 4-Bromo-2-clorobenzaldehído A una solución de (4-bromo-2-clorofenil)meíanol (2.8 g, 12.8 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 24 (24e) en díclorometano (50 ml) se le añadió dicromato de piridinio (7.2 g, 19.2 mmoles) con agiíación, y la mezcla resulíaníe se agiíó a temperaíura ambieníe por 1 hora. Después de agiíar, se añadió étejr (250 ml) a la mezcla de reacción bajo agiíación, y la mezcla resulíaníe se filíró con Celííe. El filírado se evaporó in vacuo, y el produelo sin i purificar del compueslo del título así obtenido se purificó mediante cromatogr fía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :20) como el eluyente para obtener el compuesto del título (2.0 g, rendimiento: 70%) como un sólido cristalino de color blanco. ; Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.55 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 1.6 Hz)¡, 7.66 (d, 1 H, J=1.6 Hz), 7.79 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 10.42 (s, 1 H).

Especíro IR (KBr): 1201 , 1374, 1577, 1693 cm'1. Especíro de masas (El+) m/z: 218 (M+). (24q) 4-Bromo-2-cloro-1-(2-metilprop-1-en-1-il)benceno El producío sin purificar del compuesío del íílulo se sintetizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 23 (23d) utilizando yoduro de isopropiltrifenilfosfonio (5.4 g, 12.6 mmoles), t-butóxido de potasio (1i5 g, 13.5 mmoles) y 4-bromo-2-clorobenzaldehído (2.0 g, 9.0 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 24 (24f). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obíenido se purificó medianle cromaíografía sobre una columna de gel de sílice ulilizando una mezcla de' disolventes de acetato de etilo y hexano (0:10 a 6:94) como el eluyente para obtener el compuesto del título (2.1 g) con un rendimiento de 94% comoiun producto oleoso incoloro. Espectro HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.74 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 6.20 (s, 1 H), 7.10 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 2.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J=2.0 Hz). Espectro IR (película delgada): 1045, 1083, 1373, 1468, 1579 Espectro de masas (El+) m/z: 244 (M+). (24h) Acido 3-cloro-4-isobutilbenzoico ' El compuesto del tííulo (1.5 g) se sintetizó con un rendimienlo de 99% comb un sólido crislalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 23 (23e) utilizando 4-bromo-2-cloro-1-(2-metilprop-?|-en-1-il)benceno (2.1 g, 8.5 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 24 (24g), solución 1.6 M de n-butillitio en hexano (5.6 mL), y 5% de platino sobre carbjón (200 mg). ¡ Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.95 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.96-108 (m, 1 H), 2.68 (d, 2H, J=7.4 Hz), 7.28 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.90 (d, 1 H, J=7.0 Hz), 8.08 (s, 1 H). Espectro de masas (FAB+) m/z: 212(M+). (24i) (5-[5-(3-Cloro-4-isobufilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ill-6-mefilpiridinr2-il)mefanol , El producío sin purificar del compuesío del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 12 (12a) utilizando ¡ácido 3-cloro-4-isobutilbenzoico (0.11 g, 0.50 mmoles) que se obíuvo en ¡el ejemplo 24 (24h), 1-hídroxibenzolriazol (72 mg, 0.53 mmoles), clorhidraío de 1-eíil-3-(3-dimelilaminopropil)carbod¡im¡da (0.10 g, 0.53 mmoles), N'-hidroxí-2-meíil-6-{[(ír¡isopropilsilil)oxi]meíil}piridina-3-carboximid'amida (0.16 g, 0.48 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 24 (24d), y una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabuíilamonio en íelra hid rotura no (0.96 ml, 0.96 minóles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del íííulo así obíenido se purificó medianíe cromaíografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :1) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (0.15 g) con un rendimiento de 89% como un sólido crislalino de color blanco. Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.97 (d, 6H, J=6.8 Hz), 2.00-¿.09 (m, 1 H), 2.71 (d, 2H, J=7.3 Hz), 2.95 (s, 3H), 3.87 (t, 1 H, J=4.9 Hz), 4.81 ¡(d, 2H, J=4.9 Hz), 7.24 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.01 (dd, 1H, J=7.8 Hz, 1.5 Hz), 8.21 (d, 1 H, J=1.5 Hz), 8.39 (d, 1 H, J=7.8 Hz).

! Espectro IR (KBr): 1332, 1407, 1454, 1591, 3238 cm'1. ! Especíro de masas (FAB+) m/z: 358 ((M+H)+). (24j) 1-((5-f5-(3-cloro-4-isobuíilfenil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-ill-6-metilp¡ridi?-2-il)meíil)azetidina-3-carboxilaío de meíilo El producío sin purificar del compuesto del tííulo se sintetizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 23 (23g) utilizando {5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-metilpiridin-2-iljmelanol (0.15 g, 0.42 mmoles) que se obluvo en el ejemplo 24 (24i), letrabromüro de carbono (0.22 g, 0.67 mmoles), trifenilfosfina (0.18 g, 0.67 mmoles), clorhidrato de 3-azetidincarboxilaío de metilo (96 mg, 0.63 mmoles), y N, N-diisopropiletilamina (0.22 ml, 1.3 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante ¡cromatografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de! disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :1 a 2:1 o 3:1 ) como el eluyeníe para oblener el compuesío del título (0.11 g) con un rendimiento de 58% como un producto oleoso de color amarillento pálido. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.97 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.98-2.10 (m, 1 H), 2.70 (d, 2H, J=7.4 Hz), 2.91 (s, 3H), 3.34-3.45 (m, 1 H), 3.47 (t,2H, J=7.2 Hz), 3.66 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 7.32 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.37 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 8.01 (dd, 1 H, J=7.8 Hz, 1.9 Hz), 8.21 (d, I 1 H, J=1.6 Hz), 8.34 (d, 1 H, J=7.8 Hz). Espectro IR (KBr): 1203, 1332, 1405, 1438, 1450, 1589, 1735, 2957cm"1.¡ Espectro de masas (FAB+) m/z: 455 ((M+H)+). , (24k) Acido 1-((5-í5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-1.2.4-oxadiazol-3-ill-6-meíilpiridin-2-¡l)metil)azetidina-3-carboxílico El compueslo del título (76 mg) se sintetizó con un rendimiento de 72% domo un sólido cristalino de color blanco al conducir la reacción similar a ajquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) utilizando 1-({5-[5-(3-cloro-4-isobuíilfein¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-meíilpiridin-2-il}meí¡l)azeíid¡na-3-carboxilafo de metilo (0.11 g, 0.24 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 24 (24j) y una¡ solución acuosa 1 N de hidróxído de sodio (0.72 mL, 0.72 mmoles). Espectro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 0.98 (d, 6H, J=6.6 Hz),¡ 2.00-2.09 (m, 1 H), 2.75 (d, 2H, J=7.0 Hz), 2.93 (s, 3H), 3.83-3.94 (m,1 H), 4.46-4.58 (m, 2H), 4.61-4.71 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.49 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.55 Jd, 1H, J=7.8 Hz), 8.08 (d, 1H, J=6.6 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, ! J=7.8 Hz).¡ Espectro IR (KBr): 1335, 1385, 1568, 1589, 1611, 3412, 3480 cm Espectro de masas (FAB+) m/z: 441 ((M+H)+).

EJEMPLO 25 Acido 1 -¿(5-r5-(3- oro-4-isobutilfenilH ,2,4-oxadiazc ÍMM ]-6-etilpiPMu-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico Cl (25a) 2-Etil-6-([(íriisopropilsilil)oxi1meíil)nicoíinoniírilo ¡ El producío sin purificar del compuesío del título se sintelizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 24 (24c) uíilizando 2-(metilsulfonil)-6-{[(lri¡sopropilsilil)oxi]meíil}nicoíinon¡írilo (0.78 g, 2.1 mmoles) cjjue se obtuvo en el ejemplo 24 (24b) y una solución 3.0 M de bromuro dje etilmagnesio en éíer (1.4 ml, 4.2 mmoles). Subsecueníemeníe, el producío bin purificar del compuesto del íítulo así obíenido se purificó medíanle bromaíografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (0:10 a 1 :9) como el eluyenfe para oblener el compuesío del íííulo (0.65 g) con un rendimienío de 97% como un sólido crisíalino de color blanco. Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.09 (d, 18H, J=6.8 Hz), 1.16-1.25 (m, 3H), 1 34 (t, 3H, J=7.4 Hz), 3.02 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.94 (s, 2H), 7.55 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.92 (d, 1 H, J=7.8 Hz). Especiro IR (KBr): 1125, 1409, 1464, 1564, 1587, 2227 cm"1. Especiro de masas (FAB+) m/z: 319 ((M+H)+). (25b) 2-Eíil-N'-hidroxi-6-{[(lri¡sopropilsilil)oxi1metil)p¡rid¡na-3-carboxim jiamida El producto sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 1 (1d) utilizando l2-et¡l-6-{[(lriisopropilsil¡l)oxi]melil}nicoíínonitr¡lo (0.75 g, 2.4 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 25 (25a) y una solución acuosa al 40% de hidroxilamina (0.5 mL) Subsecuentemente, el producío sin purifícar del compuesíp del íííulo así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (3:7 a 1 :1 ) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.80 g) con un rendimiento de 95% como un sólido cristalino de color blanco. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.10 (d, 18H, J=6.8 Hz), 1 16-1.24 (m, 3H), 1.28 (t, 3H, J=7.4 Hz), 2.93 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.80 (brs, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.45 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.69 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 8.08 (br, 1 H). Especíro IR (KBr): 1120, 1385, 1404, 1462, 1573, 1596, 1637, 3161 , 3282, 3362 cm"1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 352 ((M+H)+). (25c) (5-r5-(3-Cloro-4-isobuíilfenil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-il1-6-eíilpiridin-2-il)meíanol El producto sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 12 (12a) utilizando ácido 3-cloro-4-isobutilbenzoico (0.10 g, 0.48 mmoles) que se obíuvo eri el ejemplo 24 (24h), 1-hidroxibenzolriazol (69 mg, 0.51 mmoles), clorhidrato de 1-eíil-3-(3-dimeíilaminopropil)carbodiimida (97 mg, 0.51 mmoles), 2-eí¡l-N'-hidroxi-6-{[(ír¡isopropilsilil)oxi]meíil}piridina-3-carboximídamida (0.16 g, 0.46 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 25 (25b), y una solución 1.0 M de fluoruro de telrabutilamonio en leírahidrofurano (0.92 ml, 0.92 njimoles). Subsecueníemeníe, el producío sin purificar del compuesío del íílulo así obíenido se purifícó medianíe cromatografía sobre una columna de gel de, sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1?:2) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.15 g) con un rendimiento de 89% como un sólido cristalino de color blanco. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.97 (d, 6H, J=6.8 Hz), 1.38 (t, 3H, J=7.3 Hz), 2.00-2.10 (m, 1 H), 2.71 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.29 (q, 2H, J=7.3¡Hz), 4.09 (t, 1H, J=4.7 Hz), 4.82 (d, 2H, J=4.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.3 Hz),¡7.38 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.01 (dd, 1H, J=7.8 Hz, 1.5 Hz), 8.21 (d, 1H, I J=1.5 Hz),¡8.34 (d, 1H, J=8.3 Hz).

! Espectro IR (KBr): 1324, 1442, 1451, 1567, 1587, 3286, 3366 cm'1.

Espectro de masas (FAB+) m/z: 372 ((M+H)+). ; (25d) 1-((5-f5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ill-6- etilpiridin-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo i ¡ El producto sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 23 (23g) | utilizando ¡ {5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-eíilpiridin-2- ¡IJmeíanol ¡ (0.15 g, 0.40 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 25 (25c), teírabromuro de carbono (0.27 g, 0.80 mmoles), trifenilfosfina (0.21 g, 0.80 mmoles), clorhidrato de 3-azetidincarboxilaío de melilo (91 mg, 0.60 mmoles) y N,N-diis'opropilelilamina (0.21 ml, 1.2 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purifícar del compuesto del título así obtenido se purifícó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice ulilizando una mezcla de¡ disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :1 a 2:1 o 3:1 ) como el eluyente p¡ara obtener el compueslo del título (0.16 g) con un rendimiento de 83% como! un producío oleoso de color amarillento pálido.

Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.26 (¡í, 3H, J=7.4 Hz), 1.99-2.10 (m, 1 H), 2.71 (d, 2H, J=7.0 Hz), 3.24 (q, 2H, J=7.4 |Hz), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.49 (í, 2H, J=7.2 Hz), 3.67 (t, 2H, J=7.8 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 7.30 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.00 (dd, 1H, J=8.2 Hz, 1.6 Hz), 8.20 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.28 (d, 1H, J=7.8 Hz). , Especíro IR (KBr): 1179, 1203, 1405, 1449, 1589, 1740 cm"1. , Especíro de masas (FAB+) m/z: 469 ((M+H)+). i (25e) Acido 1-((5-f5-(3-cloro-4-isobut¡lfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1-6-etilpiridin(-2-il)metil)azefid¡na-3-carboxílico 1 El compuesío del íííulo (0.10 g) se siníelizó con un rendimienlo de 71 % cfmo un sólido crislalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) utilizando 1-({5-[5-(3-cloro- 4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-etilpir¡din-2-¡l}metil)azetidina-3-carboxilato i de metilo (0.15 g, 0.32 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 25 (25d) y una solución aquosa 1 N de hidróxido de sodio (0.96 mL, 0.96 mmoles). ' Especíro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm 0.98 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.37 (i 3H, J=7.2 Hz), 1.95-2.09 (m, 1 H), 2.74 (d, 2H, J=7.0 Hz), 3.29 (q, 2H, J=7.2 Mz), 3.87-3.97 (m, 1 H), 4.47-4.60 (m, 2H), 4.67-4.78 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.49 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.4), 8.08 (d, 1H, J=7.4 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=7.8 Hz). Espectro IR (KBr): 1337, 1389, 1397, 1589, 1611, 3432 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 455 ((M+H)+).

EJEMPLQ 26 Acido 1 -((5-r5-(3-cloro-4-isobutilfenilH .2.4-oxadiazcM Dil ipiridij J° g|)metil)azetidina-3-carboxílico Cl (26a) (5-í5-(3-Cloro-4-¡sobutilfenil)-1.2.4-oxadiazol-3-illpirid¡n-2-iflmefanol El producío sin purificar del compuesío del íítulo se siníelizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 12 (12a) utilizando ácido 3-cloro-4-isobutilbenzoico (0.13 g, 0.61 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 24 (24h), 1-hidroxibenzoíriazol (86 mg, 0.64 mmoles), clorhidrato : de 1-eííl-3-(3-dimeíilaminopropil)carbodi¡mida (0.12 g, 0.64 mmoles), 6-({[l-buí¡l(dimelil)sil¡l]oxi}meííl)-N'-hidroxipiridina-3-carboxim¡damida (0.16 g, 0.58 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 23 (23c), y una solución 1.0 M de fluoruro de letrabulilamonio en íeírahidrofurano (1.2 ml, 1.2 mmoles). Subsecuen|emeníe, el producío sin purificar del compuesío del íílulo así obíenido sé purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acétate de etilo y hexano (2:3 a 1 :1) como el eluyente para obtener el compuesto del íííulo (0.19 g) con un rendimiento' de 94% como un sólido crisíalino de color blanco.

Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.98 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.99-2.10 (m, 1 H), 2.71 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.62 (bs, 1 H), 4.87 (s, 2H), 7.39 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.44 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 8.03 (dd, 1 H, J=7.8 Hz, 1.6 Hz), 8.23 (d, 1 H, J=1.6 Hz), 8.44 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 2.2 Hz), 9.34 (d, 1 H, J=1.2 Hz). Especíro IR (KBr): 1336, 1393, 1411 , 1488, 1607, 3213, 3353, 3436 cm"1. Especíro de masas (FAB+) m/z: 344 ((M+H)+). (26b) 1-((5-[5-(3-cloro-4-isobuíilfenil)-1.2.4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il)mefil)a'zefidina-3-carboxilafo de meíilo El producto sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 23 (23g) utilizando ' {5-[5-(3-cloro-4-isobuíilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}meíanol (0.18 g, 0.54 mmoles) que se obluvo en el ejemplo 26 (26a), íetrabromuro de carbono (0.36 g, 1.1 mmoles), trifenilfosfina (0.28 g, 1.1 mmoles), clorhidrato de 3-azetidincarboxilato de metilo (0.12 g, 0.81 mmoles), y N,N-düsopropilftilamina (0.28 mL, 1.6 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obíenido se purificó medianíe cromatografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de disolventes de acéfalo de etilo y hexano (2:1 a 3:1) como el eluyente para obtener el ¡compuesto del tííulo (0.15 g) con un rendimienlo de 61% como un sólido cristalino de color blanco.

Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.97 (d, 6H, J=6.7 Hz), 1.98-2.08 (m, 1 H), 2.70 (d, 2H, J=7.0 Hz), 3.33-3.46 (m, 1 H), 3.47 (t, 2H, J=7.0 Hz)| 3.65 (t, 2H, J=7.6), 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.35 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.46 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 7.99 (dd, 1 H, J=7.8 Hz, 1.6 Hz), 8.19 (d, 1 H, J=1.6 Hz), 8.36 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 2.0 Hz), 9.28 (d, 1 H, J=2.0 Hz). Especíro IR (KBr): 1207, 1339, 1352, 1389, 1486, 1605, 1738 cm 1 Especíro de masas (FAB+) m/z: 441 ((M+H)+). (26c) Acido 1 -({5-r5-(3-cloro-4-isobuíilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-¡l)mefil)azefidina-3-carboxilico El compueslo del título (0.12 g) se sintetizó con un rendimiento de 90% domo un sólido cristalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) utilizando 1-({5-[5-(3-cloro-4-isobutilfénil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]p¡ridin-2-il}melil)azeíídina-3-carboxilalo de meíilo (0.14 g, 0.32 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 26 (26b) y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.96 mL, 0.96 mmoles). Especíro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 0.98 (d, 6H, J=6.6 Hz),; 1.94-2.07 (m, 1 H), 2.75 (d, 2H, J=7.0 Hz), 3.83-3.94 (m, 1 H), 4.49-4.60 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.50 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.78 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 8.09 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 8.25 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 9.35 (s,1 H). Especíro IR (KBr): 1368, 1403, 1569, 1587, 1605, 3431 cm"1. 1 Especíro de masas (FAB+) m/z: 427 ((M+H)+).

EJEMPLQ 27 1/2 oxalato del ácido Í-((S-f5-(4-lsobutil~3-metilfenil?D-M4-oxadia 6-metilpiridin-2-il>metil)azetidina-3-carboxí8ico 0 . 5 (CO-H ) . (27a) (4-Bromo-2-metilfenil)metanol El producío sin purificar del compuesío del íílulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 24 (24e) utilizando ¡ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (4.0 g, 19 mmoles) y una solución 1.0 M del ¡complejo de borano-tetrahídrofurano en teírahidrofurano (20 ml, 20 mmoles). Subsecueníemeníe, el producío sin purificar del compueslo del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utiliz ndo una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (1 :19 a 3:2) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (3.7 g) con un rendimiento de 99% como un producto oleoso incoloro.

Especiro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.60 (l, 1 H, J=5.5 Hz), 2.32 js, 3H), 4.65 (d, 2H, J=5.5 Hz), 7.23 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 7.32-7.36 (m, 2H). ¡ Espectro IR (película delgada): 1006, 1040, 1396, 1454, 1483, Espectro de masas (El+) m/z: 200 (M+). (27b) 4-Bromo-2-metilbenzaldehído El producío sin purificar del compuesío del título se sintetizó al conducir ija reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 24 (24f) ! utilizando ¡(4-bromo-2-metilfen¡l)melanol (3.7 g, 19 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 27 (27a) y dicromaío de piridinio (11 g, 28 mmoles).

Subsecuehíemenle, el producío sin purificar del compuesío del íííulo así obíenido se purificó medianíe cromaíografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla de disolventes de acéfalo de eíilo y hexano (1 :19 a 1 :4) como el eluyente para obtener el compuesto del título (2.4 g) con un rendimiento de 64% como un producto oleoso incoloro. ! Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.65 (s, 3H), 7.45 (s, 1 H), 7.51 (dd, 1 H. J=8.2 Hz, 1.6 Hz), 7.66 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 10.25 (s, 1 H). ¡ Espectro IR (KBr): 1288, 1301 , 1588, 1686 cm'1. Espectro de masas (El+) m/z: 198 (M+). ¡ (27c) 4-Bromo-2-metil-1-(2-metilprop-1-en-1-il)benceno El producto sin purifícar del compuesto del tííulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 23 (23d) utilizando yoduro de isopropiltrifenilfosfonio (7.2 g, 17 mmoles), t-butóxido de potasio (2.0 g, 18 mmoles), y 4-bromo-2-meíilbenzaldehído (2.4 g, 12 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 27 (27b). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventejs de aceíaío de eíilo y hexano (0:10 a 6:94) como el eluyeníe para I obíener el compuesío del íííulo (2.2 g) con un rendimienlo de 84% como un producto oleoso incoloro. I 1 Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.67 (d, 3H, J=1.2 Hz), 1.89 (d, 3H, J=1.6 Hz), 2.19 (s, 3H), 6.09 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 7.23 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 2.0 Hz), 7.28 (d, 1 H, J=2.0 Hz). ! Espectro IR (película delgada): 1444, 1478, 1587 cm"1. Espectro de masas (El+) m/z: 224 (M+). (27d) Acido 4-isobutil-3-meíilbenzoico El compuesío del íílulo (1.4 g) se sintetizó con un rendimiento de 95% como un sólido cristalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 23 (23e) utilizando 4-bromo-2-meíil-1-(2-metilprop-¡1-en-1-il)benceno (2.2 g, 9.8 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo ; 27 (27c), solución 1.6 M de n-butillitio en hexano (6.5 mL, 10 mmoles), y 10% de paladio sobre carbón (200 mg). ! Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.94 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.84-1.96 (m, 1 H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.19 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.84 jd, 1 H, J=7.8 Hz), 7.88 (s, 1 H). , (27e) {5-í5-(4-lsobufil-3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ill-6-metilpiridi?i?-2-il)meíanol El producío sin purificar del compuesío del íííulo se sintetizó al conducir lá reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 12 (12a) utilizando ¡ ácido 4-isobuíil-3-melilbenzoico (96 mg, 0.50 mmoles) que se obíuvo enj el ejemplo 27 (27d), 1-hidroxibenzoíriazol (72 mg, 0.53 mmoles), clorhidrato de 1-eíil-3-(3-dimeíilaminopropil)carbodiimida (0.10 g, 0.53 mmoles), N'-h¡droxi-2-meí¡l-6-{[(íriisopropils¡lil)oxi]melil}piridina-3-carboximidamida (0.16 g, 0.48 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 24 (24d) y una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabuíilamonio en íeírahidrofurano (0.96 ml, 0.96 mmoles). Subsecueníemeníe, el producto sin purificar del compuesto del título sí obtenido se purificó medianíe cromaíografía sobre una columna de gel de¡ sílice uíilizando una mezcla de disolveníes de acéfalo de etilo y hexano (1¡:2) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.15 g) con un rendimiento de 91% como un sólido cristalino de color blanco. ! Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.96 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.87-H .98 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.57 (d, 2H, J=7.0 Hz), 2.95 (s, 3H), 3.92 (bs, 1H), 4.81 (s, 2H), 7.24 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.95 (dd, 1H, J=7.8 Hz, 1.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=8.2 Hz).

Espectro IR (KBr): 1334, 1445, 1460, 1557, 3204, 3445 cm'1.

Espectro de masas (FAB+) m/z: 338 ((M+H)+). (27f) 1-({5-f5-(4-¡sobufil-3-mefilfenil)-1.2,4-oxadiazol-3-ill-6-meíilpiridi?-2-il)meíil)azeíid¡na-3-carboxilaío de meíilo l El producío sin purificar del compuesío del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 23 (23g) I utilizando ! {5-[5-(4-isobutil-3-metilfen¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-íl]-6-meíilpiridin-2-iljmelanol ¡ (0.14 g, 0.43 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 27 (27e), teírabromuro de carbono (0.29 g, 0.86 mmoles), írifenilfosfina (0.23 g, 0.86 mmoles), clorhidrato de 3-azetidincarboxilato de meíilo (98 mg, 0.65 mmoles), y N.N-dü?opropileíilamina (0.22 ml, 1.3 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido se purifícó medianle cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (2:1 a 3:1) como el eluyente para obtener el compuesto del tííulo (0.12 g) con un rendimienío de 66% como! un producío oleoso incoloro.

Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.96 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.88-1.97 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (d, 2H, J=7.4 Hz), 2.91 (s, 3H), 3.36- 3.44 (m, 1 H), 3.47 (í, 2H, J=7.4 Hz), 3.65 (í, 2H, J=7.2 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 7.27 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.31 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J=7.8 Hz, 1.8 Hz), 7.Í99 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H, J=8.2 Hz). Especíro IR (película líquida): 1176, 1202, 1336, 1561 , 1592, 1739 cm"1. ! Especíro de masas (FAB+) m/z: 435 ((M+H)+). (27q) 1/2 oxalato del ácido 1-((5-í5-(4-¡sobutil-3-mefilfen¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-;3-il1-6-metilpiridin-2-il)meíil)azeíidina-3-carboxílico ; El compuesío del tííulo (0.10 g) se siníeíizó con un rendimienío de 78% como un sólido crisíalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 21 (21d) ulilizando 1-({5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-metilpir¡din-2-¡l}metil)azetidina-3-carboxilato de metilo (0.12 g, 0.28 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 27 (27f), una ¡solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.84 ml, 0.84 mmoles), ácido acético (48 µl, 0.84 mmoles), y ácido oxálico (13 mg, 0.14 mmoles). Especiro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 0.97 (d, 6H, J=6.6 Hz),¡ 1.88-1.99 (m, 1 H), 2.43 (s, 3H), 2.61 (d, 2H, J=7.4 Hz), 2.93 (s, 3H), 3.84-3.96 ¡(m, 1 H), 4.46-4.56 (m, 2H), 4.62-4.74 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.35 (d, 1 H, J=8.2! Hz), 7.55 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 7.99 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 8.03 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H, J=8.2 Hz). Especíro IR (KBr): 1337, 1382, 1565, 1588, 1618, 3410 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 421 ((M+H)+).

EJEMPLQ 28 1/2 oxalato del ácido 1-((5-r5-(4-lsobutii-3-metilfeniJ)-D; 4-oxadia :J; -3- i illpiridin-2-il)metil)azetidina-3-carboxí.ie@ 0 . 5 (C02H ) 2 (28a) (5-í5-(4-lsobutil-3-metilfen¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1p¡ridin-2-iljmetanol El producío sin purificar del compuesío del titulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 12 (12a) utilizando ácido 4-isobutil-3-meíilbenzoico (0.12 g, 0.61 mmoles) que se obíuvo eni el ejemplo 27 (27d), 1 -hidroxibenzotriazol (86 mg, 0.64 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiímida (0.12 g, 0.64 mmoles), ¡6-({[í-butil(dimetil)silil]oxi}melil)-N'-hidroxípir¡dina-3-carboximidamida (0.16 g, 0|58 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 23 (23c), y fluoruro de tetrabuíilar ionio (una solución 1.0 M en íeírahidrofurano, 1.2 ml, 1.2 mmoles).

Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del tííulo así obtenido se purificó medíante cromatografía sobre una columna de gel de ! sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (2:3 a 1 :1) comq el eluyente para obtener el compuesío del tííulo (0.19 g) con un I rendimiento de 99% como un sólido cristalino de color blanco. Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.97 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.65 {bs, 1 H), 1.84-1.97 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (d, 2H, J=7.0 Hz), 4.87 (s, 2H), 7.28 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 7.42 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 7.96 (dd, 1 H, J=7.8 Hz, 1.6 Hz), 8. 0 (s, 1 H), 8.44 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 2.4 Hz), 9.35 (d, 1 H, J=2.4 Hz). Espectro IR (KBr): 1066, 1394, 1559, 1612, 3203 cm"1. ' Espectro de masas (FAB+) m/z: 324 ((M+H)+). (28b) 1-((5-r5-(4-isobuíil-3-meíilfenil)-1.2,4-oxadiazol-3-illpiridin- 2-il)metil)azefidina-3-carboxilafo de meíilo El producío sin purificar del compueslo del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 23 (23g) utilizando {5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}metanol (0.19 g, 0.!?8 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 28 (28a), tetrabromuro de carbono (0¡.39 g, 1.2 mmoles), trifenilfosfina (0.30 g, 1.2 mmoles), clorhidrato de 3-azeíjdincarboxilalo de melilo (0.13 mg, 0.87 mmoles), y N,N-diisopropilétilamina (0.30 ml, 1.7 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purifícar del compuesto del título así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes! de acetato de etilo y hexano (1 :1 a 2:1 o 3:1) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.15 g) con un rendimiento de 60% como un sólido cristalino de color blanco.

Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.96 (d, 6H, J=6.7 Hz), 1.86-1.97 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.47 (í, 2 , J=7.2 Hz), 3.64 (l, 2H, J=7.6), 3.72 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 7.25 (d, 1 H, J=7.8i Hz), 7.45 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 7.93 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.97 (s, 1 H), 8.37 (dd, 1 H, J=8.2 Hz, 2.0 Hz), 9.28 (d, 1 H, J=2.0 Hz). Especíro IR (KBr): 1191, 1208, 1224, 1388, 1732 cm'1. Especiro de masas (FAB+) m/z: 421 ((M+H)+). (28c) 1/2 oxalaío del ácido 1-((5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-1 ,2,4-oxad¡azol-j3-il]piridin-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico El compuesío del título (0.13 g) se sintetizó con un rendimiento de 83% como un sólido cristalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 21 (21d) uíilizando 1-({5-[5-(4-isobuíil-3-meí¡lfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]p¡r¡din-2-il}meíil)azeíidina-3-carboxilaío de meíilo ¡(0.14 g, 0.34 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 28 (28b), una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1.0 mL, 1.0 mmoles), ácido acéíico (58 µL, 1.0 mmoles), y ácido oxálico (15 mg, 0.17 mmoles). Especíro HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 0.98 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.88-2.01 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.61 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.84-3.95 (m, 1 H), 4.28-4.60 (m, 2H), 4.60-4.72 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.35 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.78 ¡(d, 1 H, J=7.8 Hz), 8.00 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 8.04 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 9.34 (s, 1 H). Especíro IR (KBr): 1343, 1366, 1398, 1591, 1606, 3431 cm"1.

Especíro de masas (FAB+) m/z: 407 ((M+H)+).

EJEMPLQ 29 Acido 1 -j(6-etil-5-r5-(4-isobutil-3-metilfenil)-1.2,4-oxadiazol-3- Bl)metil)azetidina-3-carboxílico (29a) (6-Etil-5-f5-(4-isobuíil-3-meí¡lfenil)-1.2,4-oxadiazol-3-il1piridin-2-jil}meíanol El producío sin purificar del compuesto del tííulo se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 12 (12a) utilizando ¡ ácido 4-isobuííl-3-meíilbenzoico (92 mg, 0.48 mmoles) que se obíuvo en¡ el ejemplo 27 (27d), 1-hidroxibenzoíriazol (69 mg, 0.51 mmoles), clorhidrato de 1-eíil-3-(3-dimelilaminopropil)carbodiímida (97 mg, 0.51 mmoles), ' 2-elil-N'-hidroxi-6-{[(ír¡isoprop¡lsilil)oxi]meíil}piridina-3-carboximicjJamida (0.16 g, 0.46 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 25 (25b), y una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en teírahidrofurano (0.92 ml, 0.92 njimoles). Subsecuentemente, el producto sin purifícar del compuesto del título así obíenido se purifícó medianle cromatografía sobre una columna i de gel de| sílice utilizando una mezcla de disolventes de acétate de etilo y hexano (1¡:3) como el eluyeníe para obtener el compuesto del tííulo (0.15 g) con un rendimienío de 93% como un sólido crisíalino de color blanco. ' Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.96 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.37 (l, 3H, J=7.4 Hz), 1.85-1.98 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (d, 2H, J=7.0 Hz), 3.29 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.14 (bs, 1 H), 4.82 (s, 2H), 7.21 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 7.28 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J=7.8 Hz, 1.6 Hz), 7.99 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H, J=8.2 Hz). 1 Especiro IR (KBr): 1071, 1322, 1342, 1454, 1556, 1591, 3266, 3342 cm"1. • Espectro de masas (FAB+) m/z: 352 ((M+H)+). (29b) 1-((6-etil-5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metilo El producto sin purificar del compuesto del título se sintetizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 23 (23g) uíilizando {6-eíil-5-[5-(4-isobuíil-3-meíilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-íl]piridin-2- ¡IJmeíanol ¡(0.15 g, 0.42 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 29 (29a), leírabromúro de carbono (0.28 g, 0.84 mmoles), írifenilfosfina (0.22 g, 0.84 mmoles), clorhidrato de 3-azeíidincarboxilaío de meíilo (96 mg, 0.63 mmoles), y N.N-düfpropileíilamina (0.22 ml, 1.3 mmoles). Subsecuentemente, el producío sin purificar del compuesío del título así obtenido se purifícó mediante óromatografía sobre una columna de gel de sílice uíilizando una mezcla dé disolveníes de acéfalo de etilo y hexano (1 :1 a 2:1) como el eluyente para obtener el compuesto del titulo (0.13 g) con un rendimiento de 71% como un producto oleoso incoloro. , Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.96 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.33 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.87-1.97 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (d, 2H, J=7.0 Hz), 3.24 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.33-3.44 (m, 1 H), 3.49 (í, 2H, J=7.2 Hz), 3.67 (í, 2H, J=7.6), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 7.27 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 7.29 (d, 1 H, J=7.8 Hz), >7.95 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.99 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H, J=8.2 Hz). Especiro IR (película líquida): 1176, 1202, 1340, 1560, 1591 , 1739 cm"1. Especiro de masas (FAB+) m/z: 449 ((M+H)+). (29c) Acido 1-((6-et¡l-5-í5-(4-isobutil-3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-inpiridin-2-il)metil)azetidina-3-carboxilico I El compuesto del tííulo (0.10 g) se sintetizó con un rendimiento de 82% cómo un sólido cristalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) utilizando 1-({6-eíil-5-[5-(4-isobuíil-3-meíilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}meíil)azeíidína-3-carboxilaío de meíilo (Ó.13 g, 0.29 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 29 (29b) y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.87 mL, 0.87 mmoles). ¡ Especíro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 0.97 (d, 6H, J=6.6 Hz), jl .36 (í, 3H, J=7.4 Hz), 1.89-2.00 (m, 1 H), 2.43 (s, 3H), 2.61 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.29 (q, 2H, J=7.4 Hz), 3.84-3.95 (m, 1 H), 4.47-4.61 (m, 2H), 4.61-4.73 (m, 2¡H), 4.78 (s, 2H), 7.35 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.98 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=8.2 Hz). Especíro IR (KBr): 1327, 1338, 1400, 1563, 1590, 1617, 3451 cm Especiro de masas (FAB+) m/z: 435 ((M+H)+).

EJEMPLQ 30 Acido 1-({6-etil-5-r5-(3-fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-¡npñrñ?d?n-2- il)metil)azetidina-3-carboxtlico , (30a) (6-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-isobufilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-illpiridin-2-il)metanol , El producto sin purificar del compuesto del título se sinteíizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 12 (12a) ulilizando ácido 3-fluoro-4-isobutilbenzoico (0.11 g, 0.54 mmoles) que se obtuvo en él ejemplo 23 (23e), 1 -hidroxibenzotriazol (86 mg, 0.56 mmoles), clorhidrato ' de 1-et¡l-3-(3-dimeíilaminopropil)carbodiimida (0.11 g, 0.56 mmoles), ' 2-elil-N'-hidroxi-6-{[(lriisopropilsilil)oxi]meíil}piridina-3-carboximidámida (0.18 g, 0.51 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 25 (25b), y una solución 1.0 M de fluoruro de leírabuíilamonio en íelra hid rotura no (1.0 ml, 1.0 mmoles). Subsecuentemente, el producto sin purificar del compuesto del título alsí obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano (2:ß a 4:6) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.13 g) con un rendimiento de 74% como un sólido crisíalino de color blanco. Especíro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.96 (d, 6H, J=6.7 Hz), 1.37 (í, 3H, J=7.4 Hz), 1.91-2.03 (m, 1 H), 2.61 (d, 2H, J=7.0 Hz), 3.28 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.09 (br, 1 H), 4.80 (s, 2H), 7.19 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.81-7.91 (m, 2H), 8.32 (d, 1 H, J=7.8 Hz). Espectro IR (KBr): 762, 899, 1078, 1427, 1453, 1509, 1568, 1593, 2957, 3294 cm"1. Espectro de masas (FAB+) m/z: 356 ((M+H)+). , (30b) 1-((6-etil-5-[5-(3-fluoro-4-isobuíilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ippiridin-2-il)metil)azetidina-3-carboxilafo de meíilo i El produelo sin purificar del compuesío del íííulo se siníeíizó al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 23 (23g) uíilizando {6-etil-5-[5-(3-fluoro-4-isobuíilfenil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il]piridin-2-iljmetanol (¡0.13 g, 0.38 mmoles) que se obíuvo en el ejemplo 30 (30a), íetrabromurb de carbono (0.25 g, 0.75 mmoles), trifenilfosfina (0.20 g, 0.75 mmoles), clorhidrato de 3-azetidincarboxilaío de meíilo (78 mg, 0.51 mmoles), y N, N-diisopropiletilamina (0.15 ml, 0.86 mmoles). Subsecuentemente, el producío 'sin purificar del compuesío del íííulo así obíenido se purifícó mediante 'cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla dé disolventes de acetato de etilo y hexano (3:7 a 7:3) como el eluyente pjara obíener el compuesío del tííulo (0.11 g) con un rendimiento de 69% como un producto oleoso de color amarillo pálido.

Espectro 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.96 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.33 (jt, 3H, J=7.4 Hz), 1.92-2.03 (m, 1 H), 2.61 (d, 2H, J=7.0 Hz), 3.24 (q, 2H, J=7.4 |Hz), 3.35-3.45 (m, 1 H), 3.49 (t, 2H, J=7.8 Hz), 3.67 (í, 2H, J=7.8 Hz), 3.73 {s, 3H), 3.84 (s, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.83-7.93 (m, 2H), 8.27 (d, 1 H, J=8.2 Hz). Especíro IR (película líquida): 1203, 1342, 1562, 1590, 1739, 2958 cm"1.

Especíro de masas (FAB+) m/z: 453 ((M+H)+). ' (30c) Acido 1-({6-etil-5-í5-(3-fluoro-4-¡sobutilfenil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-ippiridin-2-il)metil)azeíidina-3-carboxilico I El compuesto del tííulo (90 mg) se sintetizó con un rendimienlo de 87% cómo un sólido crislalino de color blanco al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el ejemplo 3 (3e) utilizando 1-({6-etil-5-[5-(3- fluoro-4-isóbut¡lfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]p¡ridin-2-il}metil)azetidina-3- I carboxilato de metilo (0.11 g, 0.24 mmoles) que se obtuvo en el ejemplo 30 (30b) y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.71 mL, 0.71 mmoles).

Especíro 1HRMN (400 MHz, CD3CO2D) d ppm: 0.97 (d, 6H, J=6.6 Hz)| 1.37 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.92-2.04 (m, 1 H), 2.65 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.29 (q, 2H, J=7.5 Hz), 3.86-3.97 (m, 1 H), 4.45-4.77 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 7,43-7.53 (m, 2H), 7.87-8.00 (m, 2H), 8.47 (d, 1 H, J=8.1 Hz). ¡ Especíro IR (KBr): 760, 900, 1103, 1342, 1402, 1508, 1561 , 1592, 2873, 2963, 3438 cm"1. ! Especíro de masas (FAB+) m/z: 439 ((M+H)+). La preseníe invención de describirá con mayor deíalle por medio de los ejemplos de prueba y los ejemplos de formulación a continuación, pero el alcance] de la preseníe invención no debe limiíarse a esíos ejemplos.

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Evaluación de la actividad antiartrítica de los compuestos ¡ La acíividad inhibidora de una composición medicinal que comprende un compuesto de la presente invención se investigó utilizando ratas artríticas inducidas por adyuvante, las cuales exhiben síntomas similares a aquellos de la artritis de humano, utilizando la relación de inhibición de hinchazón! de la paía derecha írasera (siíio inyecíado con el adyuvante) como un indicador. Las ratas de Lewis con edad de 8 semanas se utilizan para este estudio. (1 ) Preparación del adyuvante Mycobacterium butyrícum secas eliminadas por calor se molieron én un mortero de ágaía y luego se suspendieron en parafina líquida esterilizadja en seco para elaborar una suspensión al 2 mg/ml. La solución suspendida resultaníe se sónico entonces y se utilizó como un adyuvante. (2) Preparación de los compuestos prueba Los compuestos prueba se disolvieron o suspendieron en una solución ají 0.5% de tragacanto. i (3) Inducción de la artritis inducida por adyuvante La artritis se indujo mediante inyección intradermal del adjuvanle preparado en (1) anteriormente descrito (0.05 ml) dentro de la almohadilla de la pata dé la extremidad posterior de las ratas en el grupo traíado con el fármaco y|en el grupo control. Las ratas que no son traíadas con el adyuvaníe se utilizaron separadameníe, el grupo normal conírol. (4) Adminisíración del compuesío Los compuestos prueba se que prepararon en (2) aníeriormente descrito se administraron oralmente a las ratas del grupo traíado con el compuesto a un volumen de 5 ml/kg una vez el día a partir del día de la inyección del adyuvante (día 0) por 18 días sucesivos. A las raías en el grupo conírol sel les administró de manera similar una solución sola de 0.5% de tragacanto. (5) Cálculo de la relación de inhibición del volumen de la pata hinchada por el compuesto prueba En el 11° y 18° días después de iniciar la administración del fármaco, el volumen de la pata derecha de cada rata se midió por un aparato fabricado para la determinación del volumen. Se calculó eníonces el volumen de hinchazón promedio de cada grupo. Se calculó el porceníaje de inhibición de hinchazón de la paía inyectada de los animales tralados en comparación con aquel de los animales conírol de .conformidad con la siguieníe ecuación: Relación de inhibición del volumen de la pala hinchada (%) = {1- [(volumen ¡de la pala hinchada de los animales tratados con un compuesto) -(volumen e la pata de los animales normales control)] / [(volumen de la pata hinchada de los animales control)-(volumen de la paía de los animales normales conírol)]} x 100 EJEMPLO DE PRUEBA 2 Determinación de las actividades inhibidoras del compuesto en contra I de la reacción hospedero-contra-injerto (HvGRl era la rata (1) Se utilizaron dos cepas de las ratas [ratas Lewis (machos, 6 semanas de edad, Charles River Japón Inc.) y ratas WKAH/Hkm (machos, 7 semanas de edad, Japón SLC Inc.)]. Se utilizaron cinco ratas (hospederos) por grupo. (2) Inducción de HvGR Las células del bazo se aislaron a partir de los bazos de ratas WKAH/Hki o ratas Lewis y se hicieron flotar en medio RPMl 1640 (Life Technologies Inc.) a una concentración de 1 x 108 células/ml. luego una alícuota dé 0.1 ml aliquot del medio que coníenía las células del bazo floíando de manera libre (1 x 107 células) de las raías WKAH/Hkm o raías Lewis se inyecto inírjadermalmeníe deníro de las almohadillas bilaterales de la paía de las exíremidades íraseras de ambos lados de las ralas Lewis. (3) Adminislración del compuesto prueba El compuesto prueba se suspendió en solución 0.5% de tragacanto. La solución suspendida de un compuesto de la presente invención (5 ml/kg del peso corporal de la rata) se administró oralmente a las ratas del grupo traíado con el fármaco (las raías Lewis en las cuales se inyeclaron las células del bazo de las raías WKAH/Hkm y el compuesto prueba se administró) una vez al día por 4 días sucesivas iniciando el día de la inyección de la célula del bazo. Además, se administró oralmente la solución de tragacanto} (0.5%) en lugar de la sustancia prueba a las raías en el "grupo de la misma cepa" (raías Lewis inyecíadas con células del bazo de raías Lewis) y el grupo ponlrol (raías Lewis inyecíadas con células del bazo de raías i WKAH/Hk?¡n y no íraíadas con el compueslo prueba). (4) Determinación de la actividad inhibidora en contra de HvGR El peso promedio de los nodulos linfáticos poplíteos de ratas de la misma cepa se sustrajo a partir de los pesos individuales de los nodulos linfáticos poplíteos de ratas individuales ("peso de los nodulos linfáticos poplíteos después de la inducción por HvGR"). La actividad inhibidora de un compuesto se calculó a partir del "peso de los nodulos linfáticos poplíteos después d¡e la inducción por HvGR" de las raías individuales en el grupo íralado por el fármaco conira el "peso de los nodulos linfáticos poplíteos después de la inducción por HvGR" promedio en el grupo control. Los resultados se resumen en el cuadro 5 mostrado a continuación.

CUADRO 5 Compuesío Relación de inhibición (%, mg/kg de adminisíración) Ejemplo 10 61.8 Ejemplo 11 51.6 Ejemplo 12 55.4 Ejemplo 13 61.3 Ejemplo 14 65.6 Ejemplo 17 65.0 Ejemplo 26 80.0 Ejemplo 27 80.6 Ejemplo 28 77.5 Ejemplo 29 83.5 Compuesto de referencia 1 -15.5 Compuesío de referencia 2 -19.0 A partir de los presentes resultados, los compuestos de la presente invención exhibieron actividad inhibidora excelente en contra de HvGR.

El Compuesto de referencia 1 y el Compuesto de referencia 2 son compuestos descritos como el ejemplo 19 y el ejemplo 21 en la literaíura de patente' 2 (Publicación Internacional número WO 03/105771 panfleto), y sus esírucíúras químicas son las siguientes: WO03.1 05771 Ejemplo 1 9 WOO 3/1 05771 Ejemplo 21 EJEMPLQ DE PRUEBA 3 Evaluación de la actividad inhibidora de los compuestos en córate de linfocitos periféricos de la rata Se ufilizaron las ratas Lewis (machos, 5 semanas de edad, Charles Riyer Japón Inc.). Se utilizaron cinco ratas/grupo. i (1) Administración del compuesto • El compuesto prueba se suspendió en una solución al 1% de tragacanto' (vehículo). La solución suspendida del compuesío prueba se adminislró oralmente a las raías en un volumen de 5 ml/kg. En las raías conírol, se adminislró oralmente el vehículo en lugar de la solución suspendida del compuesío prueba. (2) Coníeo de los linfocitos periféricos Tres horas después de la administración ya sea del vehículo o de la solución suspendida del compuesto prueba, la sangre se recolectó a partir de ; la vena posícava de las ratas bajo anestesia con éter. Posteriormente, la sangre recolectada se colocó dentro de un tubo que contenía EDTA. Se contó el número absoluto de linfocitos en la sangre recolectada utilizando un analizador para coníeo de sangre loíal. La aclividad inhibidora (¡%) del compuesto prueba se determinó mediante el cálculo del número relativo de linfocitos periféricos con el número de linfocitos en la sangre recolectada a partir de las ratas normales siendo definida como el 100%.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN Tableta Las tabletas (200 mg en una tableta) se prepararon mediante el mezclado Ide los polvos de la prescripción anteriormente descrita en una mezcladora, y formando hacia tabletas la mezcla utilizando una máquina formadora de tabletas.

Ventajas de la invención Puesto que los compuestos de la presente invención ejercen una excelente actividad inmunosupresora con baja toxicidad, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente profiláctico o un agente terapéutico para enfermedades relacionadas con la supresión del sisíema inmune en mamíferos (particularmeníe en humanos).

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compueslo que íiene la fórmula general (I) mostrada a continuación, en donde A representa un grupo carboxilo, un grupo fosfo, un grupo sulfo, o un grupo jl H-tetrazol-5-ilo, B representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado a partir del grupo sustiíuyenle A, n representa un entero de 0 a 2, V representa un grupo metileno el cual puede estar sustiíuido con un susíituyenfe(s) seleccionado a partir del grupo susíiíuyeníe A o un enlace sencillo, W represenía un grupo heíerocíclico de 5 a 7 miembros el cual puede esíar opcifnalmenle susíituido con de 1 a 3 susíituyeníes seleccionados a partir del grupo susíiluyeníe A, en el caso de que V represente un grupo metileno el cual puede esíar susíiíuido con un susíiíuyente(s) seleccionado a partir del grupo susíííuyente A, mientras que en el caso de que V represente un enlace sencillo, W representa un grupo heterocíclico de anillo fusionado el cual pued estar opcionalmente sustiíuido con de 1 a 3 sustiluyenles seleccionados a partir del grupo susíiluyeníe A, X represenía un grupo alquileno dé C C8 el cual puede estar opcionalmente sustiíuido con de 1 a 5 susíituyent s seleccionados a partir del grupo susíiíuyeníe A, un grupo alquileno de C C8 que coníiene un átomo de oxígeno o un áíomo de azufre en la cadena de carbono el cual puede estar opcionalmente sustiíuido con de 1 a 5 susíjituyentes seleccionados a partir del grupo sustiluyeníe A, un grupo arileno de| C6-C-?0 el cual puede eslar opcionalmenle sustituido con de 1 a 3 sustituyeníes seleccionados a partir del grupo sustituyenle A, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros el cual puede estar opcionalmente sustiluido con de 1 á 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustiíuyeníe A, o un grupo heíerocíclico de anillo fusionado el cual puede esíar opcionalmeníe susíituido 'con de 1 a 3 susíiíuyeníes seleccionados a partir del grupo sustiíuyente A, Y represenía un grupo arileno de C6-C?0 el cual puede esíar opcionalmenle suslituido con de 1 a 3 sustiíuyeníes seleccionados a partir del grupo sustiluyeníe A, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros el cual puede estar opcifnalmente sustituido con de 1 a 3 sustiluyeníes seleccionados a partir del grupo sustiíuyeníe A, o un grupo heíerocíclico de anillo fusionado el cual puede esíar opcionalmeníe susíiíuido con de 1 a 3 susíiluyeníes seleccionados a partir del grupo sustituyente A, Z representa un grupo seleccionado a partir del grupo sustituyente A, un grupo alquilo de C-i-Cß el cual puede estar opcionalmeníe sustituido con de 1 a 5 sustiluyenles seleccionados a partir del grupo susíiíuyeníe A, un grupo alquilo de C-i-Cß que contiene un áíomo de oxígeno o un áíomo de azufre en la cadena de carbono el cual puede eslar opcionalmeníe suslituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustiíuyeníe A, un grupo cicloalquilo de C3-C7 el cual puede esíar opcionalmente susíiíuido con de 1 a 5 susíiíuyenles seleccionados a partir del grupo sustiíuyeníe A, un grupo arilo de C6-C?0 el cual puede esíar opcionalmeníe susliíuido con de 1 a 5 susíííuyentes seleccionados a partir del grupo susíiíuyeníe A, un grupo ariloxi de C6-C?0 el cual puede esíar opcionalmeníe susíiíuido con de 1 a 5 sustituyenles seleccionados a partir del grupo susíiíuyeníe A, un grupo ariltio de C6-C10 el cual puede estar opcionalmente sustiíuido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyeme A, un grupo aralquílo de C6-C?2 el cual puecie estar opcionalmeníe susíiíuído con de 1 a 5 susliíuyeníes seleccionados a partir del grupo susíiíuyeníe A, o un grupo arilcarbonilo de C6-Cío el cual puede esíar opcionalmeníe sustituido con de 1 a 5 sustiíuyeníes seleccionados a partir del grupo sustituyeníe A, el grupo susíiíuyenle A represenía! el grupo que consisíe de un áíomo de halógeno, un grupo alquilo de C?-C6, ün grupo cicloalquilo de C3-C7, un grupo arilo de Ce-Cío, un grupo ariloxi de Ce-Cío, un grupo aralquilo de C6-C?2, un grupo halógenoalquilo de C?-C6, un grupo alcoxi de C?-C6, un grupo halógenoalcoxi de C?-C6, un grupo alquiltio de C Cß, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarboxi de C Cß, un grupo hidr?xilo, un grupo acilo alifático de Ci-Ce, un grupo amino, un grupo monoalquil'amino de CrC6, un grupo dialquilamino de C Cß, un grupo acilamíno álifático de CrC6, un grupo ciano, y un grupo nitro], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco farmacológicamente aceptable del mismo. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B representa un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque A representa un grupo carboxilo, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación seleccionada a partir de la reivindicación 1 a la reivindicación 3, caracterizado además porque n representa un entero de 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 5.- El compueslo de conformidad con cualquier reivindicación seleccionada a partir de la reivindicación 1 a la reivindicación 4, caracterizado además porque V representa un grupo metileno, y W representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros el cual puede estar opcionalmente sustiíuido con de 1 a 3 susíiluyeníes seleccionados a partir del grupo sustituyente A, o una sal farmacéuticamente acepíable del mismo. 6.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 5, caracíerizado además porque el grupo heíerocíclico de 5 a 7 miembros represenía ! un grupo tienileno, furileno, pirrolileno, o piridileno, o una sal farmacéuticamente aceplable del mismo. ; 7.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque W representa un grupo tienileno o piridileno el cual puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo susíiíuyeníe A, o una sal farmacéuticamente aceptable|del mismo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el grupo tienileno o piridileno representa un grupo mosírado a continuación, respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación seleccion da a partir de la reivindicación 1 a la reivindicación 4, caracíerizado además pprque V représenla un enlace sencillo y W représenla un grupo heterocíclico de anillo fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque W representa un grupo heterocíclico de anillo fusionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el grupo heterocíclico de anillo fusionado i representa¡ un grupo teírahidrobenzofuranileno, íeírahidrobenzotienileno, o N-melilíetrahidroindolileno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracíerizado además porque el grupo heíerocíclico de anillo fusionado liene sus dos posiciones disponibles para formar enlaces en las posiciones 2 y 4, o una sal faimacéuticamente aceptable del mismo. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el sustiíuyenle en la posición 2 representa el grupo de fórmula Z-Y-X-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación seleccion da a partir de la reivindicación 1 a la reivindicación 13, caracteriz do además porque X representa un grupo alquileno de C?-C8, un grupo alqúileno de C C8 que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en¡ la cadena de carbono, un grupo arileno de Ce-Cío, un grupo helerocíclico de 5 a 7 miembros, o un grupo helerocíclico de anillo fusionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15 - El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación seleccionada a partir de la reivindicación 1 a la reivindicación 13, caracterizado además porque X representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros, to una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16 - El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación seleccionada a partir de la reivindicación 1 a la reivindicación 15, caracteriz do además porque Y represenía cualquier grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de un grupo fenileno, un grupo heterocíclico de 5 i a 7 miembros el cual puede estar opcionalmente sustiluido con de 1 a 3 i sustituyentes seleccionados a partir del grupo susliíuyenle A, y un grupo heterocíclico de anillo fusionado el cual puede estar opcionalmeníe susíiíuido con de 1 á 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación seleccionada a partir de la reivindicación 1 a la reivindicación 15, caracterizado además porque Y representa un grupo fenileno, o un grupo tienileno, piridileno, o indolileno el cual puede estar opcionalmente sustiíuido con de 1 a 3 susíiluyeníes seleccionados a partir del grupo susíiíuyeníe A, o una sal farmacéulicamente aceplable del mismo. 18.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación seleccionada a partir de la reivindicación 1 a la reivindicación 15, caracterizado además porque Y representa un grupo fenileno o un grupo piridileno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación seleccionada a partir de la reivindicación 1 a la reivindicación 18, caracteriza,do además porque Z représenla un grupo ariloxi de C6-C10 el cual puede es,íar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20.- El compuesío de conformidad con cualquier reivindicación seleccionada a partir de la reivindicación 1 a la reivindicación 18, caracterizado además porque Z representa un grupo fenoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21 - El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la fórmula general (I) es la fórmula general (I1) mostrada a i continuación, en donde R1 representa un áíomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C Cß, R2 repres nta un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, R3 represent un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo de C?-C6, R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de C Ce, o un grupo alcoxi de Ci-Ce, y R5 i represental un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracteriz do además porque R1 representa un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 o la reivindicación 22, caracterizado además porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo meíilo, o un grupo eíilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 24.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación seleccionada a partir de la reivindicación 21 a la reivindicación 23, caracterizado además porque R3 representa un áíomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un áíomo de cloro, o un grupo metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable mismo. 25.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación seleccion da a partir de la reivindicación 21 a la reivindicación 24, caracterizado además porque R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, o un grupo metoxi, o una sal farmacéuíicameníe aceptable del mismo. 26.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación seleccionada a partir de la reivindicación 21 a la reivindicación 25, caracterizado además porque R representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la fórmula general (I) es la fórmula general (I") mostrada a continuación, en donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C6, R7 repres ta un átomo de hidrógeno, un áíomo de halógeno, o un grupo alquilo de CrC6, y R8 represenía un grupo alquilo de C?-C6 o un grupo alcoxi de CrC6], o una sal farmacéuticamente acepíable del mismo. 28.-- El compuesío de conformidad con la reivindicación 27, caracíerizado además porque R6 represenía un áíomo de hidrógeno, un grupo meíilo, o u¡n grupo etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación seleccionada a partir de la reivindicación 27 o la reivindicación 28, caracterizado además porque R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo i de flúor, un átomo de cloro, o un grupo metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación seleccionada a partir de la reivindicación 27 a la reivindicación 29, caracterizado además porque R8 represenía un grupo n-propilo, un grupo n- buíílo, o u? grupo isobuíilo, o una sal farmacéuíicameníe acepíable del mismo. 31 - El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizádo además porque dicho compueslo es cualquiera seleccionado a partir de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:¡ Acido 1 -[(4-{5-[4-fenil-5-(tr¡fluorometil)-2-tienil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}- 2-furil)metil]azetidina-3-carboxílico, ácido 1-({5-[5-(4-isobutílfenil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il]-2-furil}meíil)azeíidina-3-carboxílico, ácido 1 -({5-[5-(4- ciclohexilfe'nil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-furil}meí¡l)azeíid¡na-3-carboxílico, ácido

1-(

2-{5-[4-fénil-5-(írifluoromelil)-2-íienil]-1 ,2,4-oxadiazol-

3-il}-4,5,6,7-íelrahidro-1-benzofurán-

4-il)azetidina-3-carboxílico, ácido 1-({

5-[5-(4-fenoxífenil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il]-2-lienil}meíil)azeíidina-3-carboxílico, ácido 1 -({4-[5-(4- benzoilfenilj)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-lienil}meíil)azeíidina-3-carboxílico, ácido 1- ({4-[5-(4-b!encilfen¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}meíil)azeíidina-3-carboxílico, ácido . 1-({4-[5-(1-isobutíl-1 H-indol-5-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-t¡enil}metíl|)azeíid¡na-3-carboxílico, ácido 1 -({

6-[5-(4-isobuíilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-!3-il]piridin-3-il}metil)azeíidina-3-carbox¡l¡co, y ácido 1-({5-[5-(4-isobul¡lfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}meíil)azel¡dina-3-carboxílico. 32.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compueslo es cualquiera seleccionado a partir de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Acido 1-({5-[5-(4-Fenoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-íl]-2-tien¡l}metil)azetidína-3-carboxílico, ácido 1-({4-metil-5-[5-(4-fenoxifeníl)-1 ,2,4- i oxadiazol-8-il]-2-tienil}meíil)azelidina-3-carboxílico, ácido 1 -({5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1 ,2.4"?xad¡azol-3-¡l]-4-metil-2-tienil}metil)azetidina-3-carboxíl?co, ácido 1-({4-etil-5-[5-(4-fenoxifen¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]-2-íienil}meíil)azeíidina- 3-carboxílico, ácido 1-[(4-eíil-5-{5-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-íl}-2-íienil)melil]azeíidina-3-carboxílico, ácido 1-({4-eíil-5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il]-2-íien¡l}meíil)azeíidína-3-carbox¡l¡co, ácido 1-[(4-eíil-5-{5-[3-fluoro-4-(3-fluorofenox?)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-íien¡l)meíil]ázeíidina-3-carboxílico, ácido 1-[(4-elil-5-{5-[4-(2-meíoxifenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-íienil)meíil]azeíidina-3-carboxílico, ácido 1-[(5-{5-[3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)fen¡l]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-eíil-2-íien¡l)melil]azeíidina-3-carboxíli o, ácido 1-l(4-eíil-5-{5-[4-(2-meíoxifenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-íienil)metil]azetidina-3-carboxílico, ácido 1 -[(4-eíil-5-{5-[4-(2-fluorofeno>?i)tenil]-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il}-2-íienil)meíil]azeíidina-3-carboxíl¡co, ácido ' 1-[(5-{5-[4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadíazol-3-il}-4-eíil-2-íienil)meíil;]azeíidina-3-carboxílico, ácido 1 -[(4-etil-5-{5-[3-fluoro-4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il}-2-tienil)meí¡l]azelidina-3-carboxílíco, ácido 1-[(5-{5-[4-(2,3-difluorofenoxi)-3-fluorofenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-eíil-2-í¡en¡l)meíil]azelid¡na-3-carboxíl¡co, ácido 1-[(5-{5-[3-cloro-4-(2-fluorofenoxi)fen¡l]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-eíil-2-íienil)meíil]azeíidina-3-carboxílico, ácido 1-[(5-{5-[3-cloro-4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol- 3-il}-4-eíil-2-tienil)meíil]azeíidina-3-carboxílico, ácido 1 -[(5-{5-[4-(2- i clorofenoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-4-eíil-2-íienil)meí¡l]azeíid¡na-3- I carboxílícq, ácido 1-[(5-{5-[4-(2-clorofenoxi)-3-fluorofenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l}-4-etil-2-tier il)metil]azetidina-3-carboxílico, ácido 1 -({3-metil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1 ,2,4-oxad¡iazol-3-il]-2-lienil}meíil)azetidina-3-carboxílico y ácido 1-({3-elil-5-[5-(4-fenoxifénil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}meíil)azeíidina-3-carboxílico. 33.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 1 , caraclerizado además porque dicho compuesto es cualquiera seleccionado a partir de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; Acido 1-({5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]píridin-2-¡l}metil)aze¡l¡d¡na-3-carboxíl¡co, ácido 1-({5-[5-(3-fluoro-4-isobulilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]píridin-2 ¡l}meíil)azeíidina-3-carboxíl¡co, ácido 1 -({5-[5-(3-cloro-4-isobuíilfenil)-1 ,2,4-oxad?azol-3-il]piridin-2-il}meíil)azelidina-3-carboxílico, ácido 1-({5-[5-(4-l?isobuíil-3-meíilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]-6-melilpirid¡n-2-¡l}metil)aze¡tidina-3-carboxíl¡co, ácido 1 -({5-[5-(3-fluoro-4-propilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-¿-il]-6-meíilpiridin-2-il}metil)azelidina-3-carboxílico, ácido 1-({5-[5-(4- butil-3-fluqrofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-meíilpiridin-2-il}meíil)azeíid¡na-3-carboxílíco, ácido 1-({5-[5-(3-fluoro-4-isobuíilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-meí¡lpiridi?-2-il}metil)azeíidina-3-carboxílico, ácido 1 -({5-[5-(3-cloro-4-isobulilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-melilp¡rid¡n-2-il}meíil)azeíidina-3-carboxílicó, ácido 1-({6-eíil-5-[5-(4-isobuíil-3-melilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-?l}metil)azeíidina-3-carboxílico, ácido 1 -({6-eíil-5-[5-(3-fluoro-4-propilfenil)¡-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}meíil)azeíidina-3-carboxílico, ácido 1-({5-[5-(4-buíil-3-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-eíilpíridin-2-il}meíil)azeíidina- 3-carboxílico, ácido 1-({6-etil-5-[5-(3-fluoro-4-isobuíilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]pirídin-2-jl}met¡l)azeíidina-3-carboxílico y ácido 1-({5-[5-(3-cloro-4-isobulilfeni!l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]-6-eíilpiridin-2-il}meíil)azeíidina-3-carboxílico. 34 - Una composición medicinal que comprende uno o más compueslos o una sal farmacéuíicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, como un ingredieníe activo. 35.- La composición medicinal de conformidad con la reivindicación 34 para suprimir los síntomas de rechazo inmunológico que se presentan idespués del injerto de tejido de piel o transplante de diversos órganos. 36 - La composición medicinal de conformidad con la reivindicación 34 para profilaxis o terapia de enfermedades autoinmunes. 37.- La composición medicinal de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque dicha enfermedad auíoinmurje es una o más condiciones seleccionadas a partir del grupo que consiste d¡e artritis reumática, psoriasis, dermatiíis aíópica, esclerosis múltiple, coliíis ulcerativa, y enfermedad de Crohn. 38.- El uso de uno o más compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, para la elaboración de una composición medicinal útil para suprimir los síntomas de rechazo inmunológico que se presentan después del injerto de tejido de piel o transplanle de diversos órganos. 39.- El uso de uno o más compuestos o una sal farmacéuti'camenle acepíable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, para la elaboración de una composición medicinal úíil para profilaxis o terapia de enfermedades auíoinmunes. 40.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde dicha enfermedad auíoinmune es una o más condiciones seleccionadas a partir del grupo que consiste de artritis reumática, psoriasis, i dermatiíis ¡aíópica, esclerosis múltiple, colitis ulceraíiva, y enfermedad de Crohn.