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WO2006001463A1 - Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途 - Google Patents

Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途 Download PDF

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WO2006001463A1
WO2006001463A1 PCT/JP2005/011872 JP2005011872W WO2006001463A1 WO 2006001463 A1 WO2006001463 A1 WO 2006001463A1 JP 2005011872 W JP2005011872 W JP 2005011872W WO 2006001463 A1 WO2006001463 A1 WO 2006001463A1
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WO
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group
methyl
compound
optionally substituted
substituent
Prior art date
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PCT/JP2005/011872
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiromu Habashita
Shinji Nakade
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to EP05755150A priority patent/EP1760071A4/en
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Priority to US13/227,082 priority patent/US8653305B2/en
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a compound having sphingosine mono-monophosphate receptor binding ability useful as a medicament and a medicament comprising them as an active light ingredient.
  • the present invention relates to a pharmaceutical comprising as an active ingredient a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • S 1 P Sphingosine mono-1-phosphate
  • S 1 P Sphingosine mono-1-phosphate
  • S 1 P receptors include G protein-coupled receptor EDG-1 and its related molecules EDG-3, EDG-5, EDG-6 and EDG-8 (each S 1 P and S 1 P 3 , S 1 P 2 , S 1 P 4 , and S 1 P 5 are also known, and these are lysophosphatidic acid (LPA) acceptors EDG-2, Together with EDG-4 and EDG-7, it is called the EDG family.
  • the S 1 P receptor binds to S 1 P and transmits a signal into the cell via the G protein coupled to the receptor.
  • G s , G G G G q ⁇ G 12/13, etc. are known as G proteins that can bind to the S 1 P receptor, and these receptors promote cell growth, suppress cell growth, and migrate cells. It is thought to be involved in responses such as cell migration inhibitory action.
  • Biological effects of S 1 P include in vitro experiments that include smooth muscle cell and cancer cell motility suppression, platelet aggregation, cell migration promotion, cell migration inhibition, etc.
  • blood pressure regulation, angiogenesis promotion, renal blood flow reduction, lung fibrosis inhibition, lymphocyte homing promotion to lymphoid organs, etc. are known.
  • EDG-1 agonist may be used as a treatment for diseases resulting from angiogenesis failure.
  • obstructive arteriosclerosis obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, Buja's disease, peripheral arterial disease such as diabetic neuropathy, hemorrhoids, fissures, varicose veins such as hemorrhoids, dissecting aortic aneurysm or sepsis, vasculitis Inflammatory diseases such as nephritis and pneumonia, various edema diseases associated with ischemic abnormalities and abnormal blood permeability in various organs, such as cerebral infarction, myocardial infarction, angina pectoris, congestive heart failure It can be used as a preventive and Z or therapeutic agent for all pleurisy, DIC (Disseminated intravascular coagulation), multiple organ failure, etc.
  • DIC Disisseminated intravascular coagulation
  • EDG-1 may also inhibit vascular smooth muscle migration, so EDG-1 agoest can be used as a preventive agent for arteriosclerosis and as a Z or therapeutic agent. it can. It can also be used as an agent for promoting wound healing of corneas, skin, digestive organs, etc., for example, for preventing and / or treating illness, burns, ulcerative colitis, Crohn's disease.
  • organ-enhancement promoter for transplanted organs in pre-, post-operative and Z or prognostic vascular stimulants associated with various organ transplants, such as heart transplantation, kidney transplantation, skin transplantation, and liver transplantation.
  • S 1 P has been shown to be effective in mouse bleomycin-induced pulmonary fibrosis (see WO01 / 03739 pamphlet)
  • diseases caused by fibrosis of each organ such as fibrosis (eg, lungs) Fibrosis, liver fibrosis, etc.), interstitial pneumonia, chronic hepatitis, cirrhosis, chronic renal failure or glomerulosclerosis can be used as a preventive and / or therapeutic agent.
  • S 1 P has an effect of promoting insulin secretion from 3 cells via EDG-3, and S 1 P suppresses gnoreagon-dependent insulin secretion via EDG-1.
  • EDG-1 It may be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for diabetes as a glucose metabolism-improving agent, insulin secretion promoter, and sputum cell protective agent.
  • EDG-6 is strongly expressed and localized in lymphoid and hematopoietic cells and tissues such as spleen, leukocytes, lymph gland, thymus, bone marrow, and lung. The possibility of being deeply involved in the action of P (Biochemical and Biophysical Research Communications, 268 583 (2000)).
  • EDG-6 polypeptide or its homologues may be involved in immunoregulatory and anti-inflammatory effects similar to EDG-1, and these may be associated with autoimmune diseases (systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, Myasthenia gravis), allergic disease (such as atopic dermatitis), asthma, inflammatory disease, infection, ulcer, lymphoma, malignant tumor (cancer, etc.), leukemia, arteriosclerosis, multiple organ failure, false It is known that it can be used to treat diseases associated with lymphocyte infiltration into tissues such as post-blood reperfusion injury.
  • autoimmune diseases systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, Myasthenia gravis
  • allergic disease such as atopic dermatitis
  • asthma inflammatory disease
  • infection infection
  • ulcer lymphoma
  • malignant tumor cancer, etc.
  • leukemia arteriosclerosis
  • multiple organ failure false It is known that it can be used to treat
  • drugs acting on EDG-1 and Z or EDG-6 can be used for peripheral arterial diseases such as obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, Birja's disease, and diabetic neuropathy, hemorrhoids, and anal fissures.
  • Varicose veins such as sputum, dissecting aortic aneurysm, sepsis, vasculitis, nephritis, pneumonia and other inflammatory diseases, stroke, post-ischemic reperfusion injury, cerebral infarction, myocardial infarction, angina, congestive heart failure, pleurisy , DIC, edema disease associated with ischemic abnormalities and hyperpermeability abnormalities of various organs such as multiple organ failure, misplacement, burns, traumatic injury, inflammatory bowel disease, genetic disease, osteoporosis, arterial stiffness , Fibrosis (eg, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, etc.), interstitial pneumonia, chronic hepatitis, cirrhosis, chronic renal failure, glomerulosclerosis, diabetes, transplant rejection, transplant organ abolition, Graft-versus-host disease, autoimmunity Patients (systemic lupus erythematosus, rheumatoi
  • these drugs activate preoperative, postoperative and / or prognostic vascular activation associated with transplantation of various organs, tissues and cells or cells.
  • Drugs such as transplanted organs, tissues and / or ⁇ in heart transplantation, kidney transplantation, skin transplantation, liver transplantation, etc. are also considered useful as cell engraftment promoters.
  • EDG-1 agonist that selectively binds to EDG-1 at least 20 times more than EDG-3 is effective for immunological diseases (see pamphlet of WO03 / 061567).
  • 1 12 represents a 1-8 alkyl group, a C8-8 alkoxy group, a halogen atom, a nitro group or a trifluoromethyl group
  • the A z ring is a C 5-7 monocyclic carbocyclic ring, Or a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom
  • E z is one CH 2 —, one O—, -S- or 1 NR 6Z —
  • R 6Z represents a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group 1
  • R 2Z represents a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, halogen atom, a Yutoro group or triflate Ruo Russia methyl
  • R 3Z is a hydrogen atom or a C 1 to 8 Arukinore group
  • R 4Z is carded table a hydrogen atom or a C 1 to 8 alkyl group
  • ⁇ 1 ⁇ ⁇ [— represents G z is one CONR 7Z —, one NR 7Z CO—, one S0 2 NR 7Z —, one NR 7Z S0 2 -, one CH 2 NR 7Z (.
  • ring ⁇ ⁇ represents a cyclic group
  • ring ⁇ ⁇ represents a cyclic group which may further have a substituent
  • ⁇ ⁇ represents one atom of a bond or a spacer
  • ⁇ ⁇ represents one atom of a bond or a spacer
  • a r s represents a phenyl group or a naphthyl group
  • a s represents a carboxyl group
  • n s is 2, 3 or 4 represents
  • R 1 3 and R 2 s are each independently a hydrogen atom
  • R 3 S represents a hydrogen atom, and Represents a C 1-4 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups or halo'gen atoms
  • each R 4 S independently represents a hydroxy group, a halogen atom, a carboxyl group, etc.
  • C s represents a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a phenol group, or the like, or B s represents a phenol group, a C 5-16 alkyl group, or the like. (Excerpt only necessary part). ]
  • a r T represents a phenyl group or a naphthyl group
  • Alpha tau represents a carboxyl group
  • m T represents 0 or 1
  • the eta tau represents 0 or 1
  • R 1 T and R 2 tau Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, an optionally substituted C 1-4 alkyl group or a phenol group
  • R 3 ⁇ is a hydrogen atom or a hydroxy group It represents a group, or C 1 to 4 alkyl group optionally substituted by a halogen atom or the like
  • each of R 4 T represents a halo gen atom, C 1 to 4 alkyl groups or C 1 to 3 alkoxy group, C T the C.
  • each X u and Y u represents a hydrogen atom, a fluorine atom, EnsoHara child, bromine atom, alkyl group having 4 or less carbon atoms or having 4 or less of an alkoxy group having a carbon,
  • R w is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • Z w represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, etc.
  • R lw and R 2 w represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R lw and R 2W represent an adjacent nitrogen atom
  • n W represents 0 or 1 (extracted only where necessary).
  • R 1V and R 2V represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, or R 1V and R 2V together form ethyleneoxy, trimethylene, etc.
  • R 3V represents a hydrogen atom, a halogen atom Represents an alkyl group
  • R 4V represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group
  • R 5V represents a cycloalkyl group
  • p v represents an integer of 2 to 6 (extracts only necessary parts).
  • N-cycloalkyl mono [ ⁇ - (3,4-dihydro-2-naphthalenyl) alkyl] amine derivatives represented by the formula (1) are useful as therapeutic agents for pollakiuria / urinary incontinence No. 120632).
  • a r x is a ring assembly aromatic group or condensed aromatic group
  • ⁇ ⁇ is a substituent selected from (0 bond, ii) 1 S-, (hi) oxo group and C 1-6 alkyl group Each having 1 to 3 C 1-6 alkylene groups, etc.
  • Y x represents a divalent Cl-6 aliphatic hydrocarbon group
  • R 1X and R 2 x represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 1X and R 2X form a nitrogen-containing heterocycle
  • the A x ring represents a benzene ring
  • the B x ring represents a 4- to 8-membered ring (extracted only when necessary).
  • amine compound represented by is useful as an amyloid] 3 protein production / secretion inhibitor (see pamphlet of WO98 / 038156). Disclosure of the invention
  • Immunosuppressants are useful for the prevention and treatment of inflammatory diseases, allergic diseases and rejection of transplants.
  • currently used immunosuppressants are known to cause serious side effects with considerable frequency. Therefore, there is a great need for a safe and highly immunosuppressive drug with few side effects.
  • S 1 P sphingosine monomonophosphate
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is It has been found that it has a strong binding ability to S 1 P receptors (in particular, EDG-1 and Z or EDG-6). Furthermore, it was also found that these compounds of the present invention have an immunosuppressive effect by promoting homing of lymphocytes in peripheral blood to secondary lymphoid tissues in an in vivo experiment. Surprisingly, these compounds of the present invention were found to be safe with few side effects in animal models, and the present invention was completed.
  • ring A and ring D are each independently substituted with a substituent.
  • E and G each independently represent a bonder or a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain
  • L represents a hydrogen atom or a substituent
  • X represents a substituent.
  • n represents 0 or an integer of 1 to 3
  • a plurality when n is 2 or more Rings A of may be the same or different.
  • Ring A may be substituted C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or 1-5 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z Or the compound according to 1 above, which is a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing one sulfur atom,
  • Ring D may be substituted C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring, or 1-5 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or
  • Ring D may have a substituent
  • R 5 , R 5 to R 5 — 2 and R 5 1-3 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a C 1-8 alkyl. Represents a group, and the arrow pointing to the right shall be attached to G.
  • E is (1) an optionally substituted C 1-8 alkylene group, (2) an optionally substituted C2-8 alkenylene group, (3) an oxygen atom, (4) oxidized.
  • the compound according to 1 above which is a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain composed of 1 to 8 combinations selected from a sulfur atom that may be substituted or (5) a nitrogen atom that may be substituted;
  • E is “one (optionally substituted C 1-3 alkylene group) one (oxygen atom) one” (provided that the oxygen atom is bonded to ring D), and n
  • E represents “one (optionally substituted C 1-3 alkylene group) one (oxygen atom) one”
  • R 6 is substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a C1-8 alkyl group, or an optionally protected hydroxyl group.
  • G is an optionally substituted C1-3 alkylene group, an optionally substituted C2-3 alkenylene group, or an optionally substituted C2-3 alkylene group.
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a substituent.
  • M represents a bond or an optionally substituted C 1-4 alkylene group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 4 represents a substituent
  • R represents a substituent
  • m represents 0 or an integer of 1 to 5, and when m is 2 or more, a plurality of R may be the same or different, and Q may be substituted.
  • C 1-3 alkylene group, and other symbols have the same meanings as described in 1 and 7 above.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the general formula (I) described in 1 above, a salt thereof, an N-oxide, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • EDG-1 and / or EDG-6 mediated diseases may be rejection of organ, tissue and Z or cell transplantation, autoimmune diseases, allergic diseases, asthma, multiple organ failure, ischemia 28.
  • Rejection to organ, tissue and Z or cell transplantation may result in kidney, liver, heart, lung, skin, cornea, blood vessel, tendon, bone, bone marrow cell, nerve cell and Z or knee islet cell transplant
  • Autoimmune disease is systemic eritoma todes, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, psoriasis, inflammatory bowel disease, autoimmune sugar urine disease opium Z or collagen disease, allergic disease 28.
  • An effective amount of the compound represented by the general formula (I), the salt, the N-oxide, the solvate, or the prodrug thereof according to the above 1, is characterized by being administered to a mammal. EDG_1 and / or EDG-6 mediated disease prevention and Z or treatment method in said mammal, immunosuppression method and Z or lymphocyte depletion method,
  • the present invention relates to a method for producing a compound represented by the general formula (I) described in 1, a salt thereof, an N-oxide, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • S 1 P represents sphingosine monomonophosphate ((2 S, 3R, 4E) —2-amino-1-hydroxyoctadeca-4-enyl-1-monophosphate).
  • EDG stands for Endothelial Differentiation Gene and is a general term for E DG-1 to EDG-8. Among them EDG-1, EDG one 3, EDG- 5, has been named EDG- 6 and EDG- 8 (apart each have SIP S 1 P 3, S 1 P 2, S 1 P 4, and S 1 P 5 ) Is called a SIP receptor.
  • receptor-binding agents include agonists (agonists 'agonists), antagonists (antagonists' antagonists), and inverse agonists. This includes a partial partial.
  • EDG-1 mediated disease refers to a disease that EDG-1 is considered to be involved in the onset, exacerbation, healing, etc., for example, obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, Peripheral arterial disease such as single disease, diabetic europachi, hemorrhoids, anal fissure, varicose veins, dissecting aortic aneurysm, sepsis, vasculitis, nephritis, pneumonia and other inflammatory diseases, stroke, post-ischemic reperfusion Disorder, cerebral infarction, myocardial infarction, angina pectoris, bloody heart failure, pleurisy, DIC (Disseminated intravascular coagulation), various organ
  • EDG-1 is a preoperative, postoperative and / or prognostic vascular activation associated with transplantation of various organs, tissues and / or cells, for example, transplanted organs in heart transplantation, kidney transplantation, skin transplantation, liver transplantation, etc. It is also involved in promoting tissue and / or cell engraftment.
  • EDG-6 mediated disease refers to a disease that EDG-6 is considered to be involved in its onset, exacerbation, healing, etc., for example, rejection of transplantation, abolition of transplanted organs, graft-versus-host disease Autoimmune diseases (systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, etc.), allergic diseases (atopic dermatitis, hay fever, food allergy etc.), asthma, inflammatory diseases, infections, ulcers, lymphomas, malignant tumors ( ), Leukemia, arteriosclerosis, multiple organ failure, post-ischemic reperfusion injury, and other diseases associated with lymphocytic infiltration into tissues.
  • the rejection referred to herein includes acute rejection occurring within 3 months and chronic rejection occurring thereafter, and graft-versus-host disease.
  • a graft refers to a transplanted organ (for example, kidney, liver, heart, lung, small intestine, etc.), transplanted tissue (for example, skin (for example, full-thickness skin graft, epidermal graft, dermal graft) , Devices, etc.), cornea, blood vessels, tendons, bones, fetal tissues, etc.), Alternatively, it represents a transplanted cell (eg, bone marrow cell, hematopoietic stem cell, peripheral blood stem cell, umbilical cord blood stem cell, islet cell, Langernos islet cell, hepatocyte, nerve cell, intestinal epithelial cell, etc.).
  • Preferred organs include kidney, liver, heart, and lung.
  • autoimmune diseases include, for example, systemic lupus erythematosus, articular rheumatism, multiple sclerosis, psoriasis, inflammatory bowel diseases (eg, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), Behcet's disease, collagen Disease, nephrotic syndrome, lupus nephritis, siedalen syndrome, scleroderma, polymyositis, mixed connective tissue disease, primary myxedema, Addison's disease, aplastic anemia, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic small blood Decreased purpura, autoimmune thrombocytopenia, autoimmune diabetes (eg, type I diabetes), uveitis, antireceptor disease, myasthenia gravis, thyroid poisoning, thyroiditis
  • autoimmune diseases include, for example, systemic lupus erythematosus, articular rheumatism, multiple sclerosis, psoriasis
  • the allergic disease refers to, for example, atopic dermatitis, rhinitis, conjunctivitis, hay fever, food allergy and the like.
  • Preferred allergic diseases include atopic dermatitis, hay fever and food allergies.
  • the immunosuppressive agent refers to a drug mainly used for the purpose of preventing or / or treating rejection of transplantation.
  • drugs include, for example, antimetabolites, alkylating agents, T cell activation inhibitors (T cell function inhibitors), force luciferin inhibitors, growth signal inhibitors, steroids, and immunosuppression.
  • Antibodies, other therapeutic agents for rejection, etc. are used. They are also used clinically for self-immune diseases.
  • a lymphocyte-reducing agent means a decrease in lymphocytes in peripheral blood, a decrease in circulating lymphocytes, a decrease in infiltration amount of lymphocytes, promotion of homing of lymphocytes to secondary lymphoid tissues, lymph Inhibition of recirculation of lymphocytes into blood from nodes, enzyme inhibition of lymphocyte nucleic acid synthesis pathways (pyrimidine metabolism system and purine metabolism system), etc.
  • secondary lymphoid tissues refer to lymph nodes, Peyer's patches (intestinal lymphoid tissues), spleen and the like.
  • the homing promoting effect on the secondary lymphoid tissue is to promote the migration of lymphocytes to the secondary lymphoid tissue and to enhance the sequestration of lymphocytes to the secondary lymphoid tissue. This means prolonging the retention of lymphocytes in the secondary lymphoid tissue, etc., which can reduce lymphocytes from the inflammatory site, the site where rejection occurs, etc. It can also be expected to protect peripheral blood lymphocytes during cancer treatment.
  • the peripheral blood lymphocyte protective action at the time of cancer treatment means that the lymphocytes in peripheral blood are pre-homed to secondary lymphoid tissues during cancer treatment (especially chemotherapy, radiation therapy, etc.) The action that protects lymphocytes.
  • This action also includes lymphocyte protection when a large amount of anticancer drug is administered before transplantation. It is known that strong side effects such as decreased function of hematopoietic cells occur during cancer treatment with chemotherapy using anti-cancer drugs, etc., and it becomes easy to infect, but this action reduces these side effects. be able to.
  • the side effects associated with the use of immunosuppressive agents include renal disorders, liver disorders, infectious diseases, lymphomas, cardiovascular disorders such as bradycardia or hypertension, diarrhea, vomiting, hair loss, hirsutism, hyperlipidemia Symptom, respiratory system disorder, central nervous system disorder or effects on organ weight.
  • cyclic group in “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring A and ring D represents “carbocycle” or “heterocycle”.
  • C 3-15 carbocycle represents, for example, “C 3-15 carbocycle”.
  • C 3-15 carbocycle includes “C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle” and “C. 3-15 spiro-bonded bicyclic carbocycles”. Opi-bridged bicyclic carbocycle "and the like.
  • C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring means cycl Mouth Propane, Cyclobutane, Cyclopentane, Cyclohexane, Cycloheptane, Cyclooctane, Cyclononane, Cyclodecane, Cycloundecane, Dioctane Dodecane, Dioctane Tridecane, Cyclotetradecane, Dioctane Pentadecane, Cyclopentene, Dioctane Hexene Heptene, cyclooctene, cyclopentagene, cyclohexagen, cyclohexabutadiene, cyclooctagen, benzene, pentalene, nohydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydron
  • C 3-15 spiro-bonded bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles refer to spiro [4. 4] nonane, spiro [4. 5] decane, spiro [5.5] undecane
  • heterocycle represents, for example, “a 3 to 15 membered heterocycle containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom”.
  • “3 to 15 membered heterocycle containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom” includes “1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic bicyclic rings containing oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom "and" 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and And / or 3- to 15-membered spiro-bonded bicyclic heterocycles containing one sulfur atom and a bridged bicyclic heterocycle ”.
  • C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocycle in “C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring which may have a substituent” represented by ring A "Means a C3-10 monocyclic or bicyclic ring of the above-mentioned” C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle ", and cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, Hexane, Cycloheptane, Cyclooctane, Cyclononane, Cyclodecane, Cycmouth Penten, Cyclohexene, Chikumu Hepten, Cyclotaten, Dioctapentagen, Dioctahexagen, Diocto Peptagene, Digestive Tatagene, Benzene, Pentalene, Perhydride, Mouth Pentalen, Azulene, Perhydroazulene, Indene, Perhydroindene, Indan
  • ring A 3--10 member containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom which may have a substituent A monocyclic or bicyclic heterocycle of 3 to 10 members containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom.
  • ⁇ Ring '' refers to the aforementioned ⁇ 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom '' Of these, 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazol / le, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin , Thiophene, thiopiran, chepin, oxazonor, isoxa Sol, thiazonole, isothiazonole, brazan, oxaziazonore, oxazine, Oxazidine, oxazepine, oxaziazepine, thiadiazole, thiazine,
  • a “C 3-15 monocyclic ring” in the “C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle optionally having substituents” represented by ring D The “bicyclic or tricyclic carbocycle” has the same meaning as the above-mentioned “C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle J”.
  • the ring D represents “optionally substituted 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom and 3 to 15 A 3 to 15 membered monocycle containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom in the "membered monocycle, bicyclic or tricyclic heterocycle”;
  • the term “bicyclic or tricyclic heterocycle” means the above-mentioned “3- to 5-membered monocycle containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom,” It has the same meaning as “bicyclic or tricyclic heterocycle”.
  • heterocycle J containing at least one nitrogen atom in the “heterocycle containing at least one nitrogen atom optionally having substituent (s)” represents, for example, “1 Represents a 3- to 5-membered heterocyclic ring which contains 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom.
  • a 3- to 5-membered heterocycle containing one nitrogen atom, which may further contain 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom Includes ⁇ 1 nitrogen atom, optionally 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom, 3 to 15 membered Monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycles ”and“ contains one nitrogen atom, plus one to four nitrogen atoms, one to two oxygen atoms and one Z or one sulfur atom. 3 to 15-membered spiro-linked bicyclic heterocyclic ring and bridged bicyclic heterocyclic ring ”which may be included.
  • Dihydroprazan Dihydroprazan, tetrahydrobrazan, dihydrooxadiazonole, tetrahydrooxadiazole (oxaziazolidine), dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxadiazine, tetrahydrooxy Sadiadine, Dihydrooxazepine, Tetrahydrooxazepine, Perhydrooxazepine, Dihydrooxadiazepine, Tetrahydrooxadiazepine, Perhydrooxadiazepine, Dihydrothiadiazo ⁇ ⁇ , Tetrahydro Thiadiazonole (Thiadiazolidine), Dihydrothiazine, Tetrahydrothiazine, Dihydrothiadiazine, Tetrahydrothiadiazine, Dihydrothiazepine, Tetrahydrothiazepine, Perhydrothiazepine, Dihydrothiazezepine,
  • octane (2-azabicyclo [2. 2. 2] octane ring, etc.), azabi Examples include chloro [2. 1. 1] hexane (5-azabicyclo [2, 1. 1] hexane ring, etc.) ring.
  • “containing at least one nitrogen atom” in “a 4- to 8-membered monocyclic heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom which may have a substituent” represented by X 4 ⁇ 8-membered monocyclic heterocycle ” means a 4- to 8-membered monocyclic ring in the above-mentioned“ heterocycle containing at least one nitrogen atom ”, pyrrole, imidazole, triazole, Pyrazole, azepine, diazepine, azetidin, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidin, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine , Dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine
  • the “substituent” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” is not particularly limited as long as it is a substituent, and examples thereof include the substituents exemplified below.
  • a mercapto group (19) an optionally substituted C1-20 alkylsulfinyl group, (20) an optionally substituted C2-20 alkenylsulfinyl group, (21) an optionally substituted C2 ⁇ 20 alkynylsulfinyl group, (22) a sulfiel group substituted with an optionally substituted cyclic group, (23) an optionally substituted C 1-20 alkylsulfonyl group, (24) optionally substituted C 2-20 alkenylsulfonyl group, (25) substituted An optionally substituted C 2-20 alkynylsulfur group, (26) a sulfol group substituted with an optionally substituted cyclic group, (27) an optionally substituted sulfino group, (28) An optionally substituted sulfo group, (29) an optionally substituted sulfamoyl group (when there are two substituents, together with the nitrogen atom to which they are attached, 1 to 5
  • This heterocycle is a group of 1-8 alkyl group, hydroxyl group, or amino group.
  • Rubamoyl group (when there are two substituents, together with the nitrogen atom to which they are attached, It may form a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 5 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and Z or 1 sulfur atom (this heterocycle is a C 1-8 alkyl group, hydroxyl group Or (33) a cyano group, (34) an amidino group which may be substituted (when there are two substituents, together with the nitrogen atom to which they are attached) 1-5 nitrogen atoms, 1 oxygen atom And / or may form a 5 ′ to 7-membered monocyclic heterocycle containing one sulfur atom (the heterocycle is substituted by a C 8-8 alkyl group, a hydroxyl group, or an amino group).
  • C 1-20 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, ptyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, Noel, decyl, undecyl, dodecyl, tridecinole, tetradecyl, pentadecigre, to Xadecinole, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl groups and their isomers.
  • C 1-8 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomers thereof.
  • C 2-20 alkenyl group refers to ethyl, propenyl, pteninole, pentenole, hexusle, heptenore, otatenore, nonenere, deseure, undecenore, dodecenore, tode Ridecenol, tetradecenol, pentadecenyl, hexadesenol, heptadecenyl, octadecenyl, nonadecenyl, icosenyl groups and isomers thereof.
  • C 2-20 alkynyl group refers to ethur, probule, butchunore, penture, hexchnore, heptul, octynole, nouninore, decynyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecynyl, pe Ntadecynyl, hexadecinol, heptadecul, octadesul, nonadecynyl, icosinyl and their isomers.
  • C 1-20 alkylidene group means methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene, heptylidene, otatilidene, nonylidene, decylidene, undecylidene, dodecylide.
  • C 1-20 alkyloxy group means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyl-aged xyl, octinoreoxy, noroxy, decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy, tetradecyloxy, tetradecyloxy, tetradecyloxy Oxy, pentadecyloxy, hexadecyloxy, heptadecyloxy, octadecyloxy, nonadecyloxy, icosoxy groups and their isomers.
  • C 1-8 alkoxy group means a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy group and isomers thereof.
  • C 1-4 alkoxy group means a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group and isomers thereof.
  • C 2-20 alkenyl / reoxy group refers to etuloxy, propenoenooxy, buteninoreoxy, pentenoreoxy, hexenoreoxy, heptuloxy, octenyloxy, noneni / reoxy, desuloxy, Roxy, dodecereoxy, trideceroxy, tetradeceroxy, pentadeceroxy, hexadecereroxy, heptadecenyloxy, octadeceroxy, nonadesuroxy, icosuloxy group It is an isomer of them.
  • C 2-20 alkynyloxy group means ethuloxy, propienoreoxy, butyninoreoxy, penche / reoxy, hexyninoreoxy, heptyninoreoxy, octuloxy, nonynyloxy, desuloxy, undecidyl Niloxy, dodecinyloxy, tridecyloxy, tetradecininoreoxy, pentadecenoreoxy, hexadecinoreoxy, heptadecini Roxy, Octadecynyloxy, Nadeszoleoxy, Icosyloxy groups and their isomers.
  • C 1-20 alkylthio group means methylthio, ethylthio, propinoretio, petitinoretio, pentino / retio, hexinoretio, heptinoretio, octylthio, nonylthio, decylthio, undecylthio, dodecylthio, tridecylthio, Decylthio, pentadecylthio, hexadecylthio, heptadecylthio, octadecylthio, nonadecylthio, icosylthio groups and isomers thereof.
  • C 2-20 alkenylthio group means heterthio, propethio, pute- / retio, pentenoreio, hexenorecio, heptenoreio, octenylthio, nonenylthio, dece- Ruthio, undecenylthio, dodecenolethio, tridecelthio, tetradecenylthio, pentadecenylthio, hexadesenolio, heptadecinorio, octadeceninorethio, nonadecerio, and icosellio isomers.
  • C 2-20 alkynylthio group means eth-thio, propithio, petitini rethio, pentynylthio, hexnorethio, heptinorethio, octynylthio, nonynylthio, These are isomers of decylylthio, undecylthio, dodecielthio, tridecielthio, tetradecylthio, pentadecylthio, hexadecylthio, heptadesurthio, octadecylthio, nonadecylthio, icosylthio.
  • C 1-20 alkyl sulfier group means methylsulfinole, ethinoles / refienole, propinoles / refinore, butinoresnorefinore, pentinores / refienore, hexinoresnore Fininole, heptinolesnorehuieno, octylsulfier, nonylsulfier, decylsulfier, undecylsulfur, dodecylsulfinyl, tridecylsulfur, tetradecylsulfenoyl, pentadecylsulfur, Oxadecylsulfi- Nore, heptadecylsulfinyl, octadecylsulfinyl, nonadecylsulfiel, icosylsulfur groups and isomers thereof
  • C 2-20 alkenylsulfur group means etulus norefininore, propeninoresnorefinil, pteenoresnorefinenore, pentenore sulfininore, hexenoresulfini.
  • the “C 2-20 alkynylsulfier group” means ethynyls norefininore, propyninores nore fienore, buthenenores nole fienore, pentinois norefinenore, hexinores norefininore, Heptininoles Norefininore, Octulsul Huienore, Noni-Nolesulfinil, Deci-Nores Nolefi-Nore, Unde Schnores / Refinire, Dodecinoles / Lefi-Nore, Tridecini / Les / Refinil, Tetrades Rufienore, pentadecylsulfinyl, hexadecylsulfil, heptadesursulfiel, octadecielsulfil, nonadeshsulfur, icosinylsulfur and their isomers.
  • C 1-20 alkylsulfoel group means methylsulfonole, ethenolesnorehoni / le, propi / resnorejo-nore, petit / resnorehonore, pentilesnorehoninore, hexinoresnorehoni ⁇ / , Heptinores nore honore, octinoles no hononi nore, nonyl sulphoninole, decyl sulphoel, undecino senorephonyl, dodeci ⁇ / sulfonyl, tridecyl sulfonyl, tetradecyl sulfonyl, pentadecyl sulenoreol , Hexadecyl sulfol, heptadecinolesnorehoninore, o Tade
  • C 2-20 alkylene / rephonyl group refers to ethenylsnore honinole, propeninoles, petoninoresnorefunore, penteninoresnorehoninore, hexenolesnorehonore.
  • the rusulfonyl group is an isomer thereof.
  • C 2-20 alkylsulfonyl group means ethynylsulfoninore, propyninoresnorehoninore, putunoresnorehoninore, pentunoresnorehoninore, hexnoresnorehoninore , Heptininoles Norehoninore, Octini / Lesunoul, Nonininoles Suvoronole, Decini / Lesnore Funore, Undecininoles Lehoninore, Dode Shininores Norehoni 7le, Tridecinoles Norehonore, Tetradecinole Nore , Pentadesh / res / rehoninole, hexadesino les norejo-nore, hepta de seno les nore hoe / les, octa de cinino les / le honinole,
  • C 1-20 asinole group J means methanol, ethanoyl / le, propanoyl, ptanolinole, pentanoyl, hexanoinole, heptanoinole, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undocanoyl, , Pentadecanol, hexadecanol, heptadecanol, octadecanol, nonadecanol, icosanoyl group and their isomers.
  • C 1-20 acyloxy group means methanoyloxy, ethanoinoreoxy, propanoinoreoxy, butanoinoreoxy, pentanoylo Xyno, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy, nonanoyloxy, decanoyloxy, undecanooxy, dodecanoyloxy, tridecanooxy, tetradecanooxy, pentadecanooxy, pentadecanooxy Xadecanoxy, heptadecanoxy, octadecanoyloxy, nonadecanoxy, icosanoyloxy and their isomers.
  • the “protecting group” in the “optionally protected hydroxyl group” or the “optionally protected amino group” is the above-mentioned “optionally substituted C 1-20 alkyl group”. The same meaning as the “substituent” in
  • cyclic group in the “substituted with a cyclic group” and the like is the “cyclic group optionally having a substituent” represented by the ring A and the ring D described above. It represents the same meaning as “cyclic group”.
  • cyclic group J in the “hydroxyl group protected by a cyclic group” is the “cyclic group optionally having a substituent” represented by the ring A and the ring D described above. The meaning is the same as “group”.
  • cyclic group in “optionally substituted cyclic group” means “cyclic group in optionally substituted cyclic group J represented by ring A and ring D”. The meaning is the same as “group”.
  • cyclic group in the “substituent” in the “optionally substituted C 1-20 alkyl group” and the like is the “substituted” represented by the ring A and the ring D described above. It represents the same meaning as “cyclic group” in “cyclic group optionally having group”.
  • halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the “bond” represented by E, G, and M means a direct bond without interposing another atom therebetween.
  • a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain represented by E and G means an interval in which 1 to 8 atoms in the main chain are connected.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • an optionally substituted C 1-8 alkylene group an optionally substituted C 2-8 alkenylene group, or an optionally substituted Good C 2-8 alkynylene group, 1 CO—, oxygen atom (1 O—), optionally oxidized sulfur atom (1 S—, 1 SO—opi SO 2 —), even substituted A good nitrogen atom (one NH—), one (an optionally substituted carbocycle) one, — (an optionally substituted heterocyclic ring) 1-8 groups selected from the first etc. And a divalent group having 1 to 8 atoms in the main chain.
  • a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain represented by G means an interval in which 1 to 4 atoms in the main chain are connected.
  • the number of atoms J in the main chain shall be counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • “A spacer with 1 to 4 atoms in the main chain” Good C 1-4 alkylene group, optionally substituted C 2-4 alkenylene group, optionally substituted C 2-4 alkynylene group, one CO—, oxygen atom (one O—), oxidized Sulfur atoms (one S—, one SO—opi one SO 2 —), optionally substituted nitrogen atoms (one NH—), one (optionally substituted carbocycles) )-, 1 (heterocycle optionally having substituents) A divalent group having 1 to 4 atoms in the main chain, consisting of a combination of 1 to 4 selected from the first class.
  • C 1-8 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene group or a different one thereof.
  • C 1-7 alkylene group means methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene groups and isomers thereof.
  • C 1-4 alkylene group refers to methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene groups and isomers thereof.
  • C 1-3 alkylene group means methylene, ethylene, trimethylene group and isomers thereof.
  • C 2-8 alkyrene group means an etherene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexylene, heptylene, octeneene group and isomers thereof.
  • C 2-4 alkenylene group means an etherene, propenylene, butenylene group and isomers thereof.
  • C 2-3 alkyrene group is an ethylene, propenylene group or an isomer thereof.
  • C 2-8 alkylene group means an ethurene, propynylene, petitylene, pentylene, hexylene, heptylene, octynylene group and isomers thereof.
  • C 2-3 alkylene group refers to eth-ylene, propylene group and isomers thereof.
  • C 2-4 alkylene group means ethynylene, propynylene, petitylene group and isomers thereof.
  • the “substituent” in the “optionally substituted C 1-8 alkylene group” represented by E or G is the above-mentioned “optionally substituted C 1-2”. This represents the same meaning as “substituent” in “0 alkyl group” and the like.
  • the “carbocycle” in the “carbocycle optionally having substituent (s)” is the “can have substituent (s) represented by the ring A and ring D described above. It represents the same meaning as “carbocycle” represented by “cyclic group” in “good cyclic group”.
  • heterocycle in the “heterocycle optionally having substituent (s)” is the “having substituent (s) represented by ring A and ring D described above. Good ring It represents the same meaning as the “heterocycle” represented by the “cyclic group” in the “like group”.
  • oxidized sulfur atom means 1 s—, 1 SO— and 1 so 2 —.
  • substituted in the “amino group optionally having substituent (s)” represented by X refers to the “cyclic group optionally having substituent (s)” described above and the like. “Substituent” has the same meaning as above, but does not represent a substituent substituted with a carboxyl group or a strong lpoxyl group.
  • the r substituent j in the “heterocycle containing at least one nitrogen atom which may have a substituent” represented by X is the above-mentioned “has a substituent”. It represents the same meaning as “substituent” in “good amino group”.
  • substituteduent represented by L represents the same meaning as the “substituent” in the above-mentioned “cyclic group optionally having substituent (s)”.
  • substituted cyclic group represents the same meaning as the “substituent” in the above-mentioned “cyclic group optionally having substituent (s)”. However, “optionally substituted cyclic group” is not represented.
  • the “substituent” represented by R 3 and R 4 is not particularly limited as long as it is a substituent, and examples thereof include the substituents exemplified below.
  • ring A “optionally substituted C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocycle” or “optionally substituted 1-5 Nitrogen field
  • Cyclic heterocyclic ring is more preferable, "optionally substituted benzene, pyridine, thiophene, thiazole, oxaziazole or cyclohexane ring” is most preferable, and "optionally substituted benzene” , A pyridine, an oxadiazole or a cyclohexane ring ”is particularly preferred.
  • a C 1-4 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms “a C 1-8 alkoxy group which may be substituted” and A “halogen atom” is preferable, and a methinore group, a methoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, an isobutyloxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethyl group, a fluorine atom, and a chlorine atom are more preferable.
  • R “optionally substituted C 1-20 alkyl group”, “optionally substituted C 1-20 alkyloxy group” and “halogen atom” are preferable, and “substituted” More preferred are an optionally substituted C1-8 alkyl group, an optionally substituted C1-8 alkoxy group, and a halogen atom, and a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle optionally having ⁇ substituent and “optionally substituted 1 to Preferred is a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle containing 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom. May be
  • E includes a “bond” and “an optionally substituted C 1-8 alkylene group, an optionally substituted C 2-8 alkylene group, an oxygen atom, and an optionally oxidized group.
  • Preferred is a spacer having 1 to 8 main chain atoms consisting of a combination of 1 to 8 selected from a good sulfur atom or an optionally substituted nitrogen atom, and “optionally substituted C 1 to 8”.
  • “8 alkylene group” and “one (optionally substituted C 1-7 alkylene group) one (oxygen atom) one” are more preferred, and “one (optionally substituted methylene group) one (oxygen atom) The most preferable is “one” and “one (optionally substituted trimethylene group) one (oxygen atom) one”.
  • the “substituent” at this time is preferably “C 1-4 alkyl group” or “C 1-4 alkoxy group”, and more preferably a methyl group.
  • G includes a “bond” and a main chain having 1 to 4 atoms.
  • Is preferably selected from a C 1-3 alkylene group which may be substituted or a C 2-3 alkenylene group which may be substituted, an oxygen atom, and a sulfur atom which may be acidified 1 More preferred is a spacer having a main chain of 1 to 4 atoms consisting of a combination of four to four, and “a methylene group which may be substituted, an ethylene group which may be substituted, or a substituent which may be substituted.
  • a good trimethylene group, an optionally substituted vinylene group, and an optionally substituted propenylene group J are most preferred, and the “substituent” in this case includes an “oxo group”, “hydroxyl group, A “C 1-4 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or a C 1-4 alkoxy group” is preferable, and an “oxo group” is more preferable.
  • “hydrogen atom”, “optionally substituted C 1-20 alkyl group”, “optionally substituted C 1-20 alkyloxy group” and “halogen atom” More preferably, “hydrogen atom”, “optionally substituted C1-8 alkyl group”, “optionally substituted C1-8 alkoxy group” and “halogen atom” are more preferable, ⁇ Hydrogen atom '', ⁇ methyl group '', ⁇ ethyl group j '', ⁇ propyl group '', ⁇ butyl group '', ⁇ isobutyl group '', ⁇ trifluoromethinole group '', ⁇ methoxy group '', ⁇ propoxy group '', ⁇ isopropoxy group '' "," Difluoromethoxy group ",” fluorine atom "and” chlorine atom "are most preferred. Further, as the “substituent” in this case, “oxo group”, “option
  • a heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom which may have a substituent are both preferred.
  • X represents “at least one nitrogen atom optionally having substituent (s)”
  • the “heterocycle containing a child” is preferably “a 48-membered monocyclic heterocycle containing at least one nitrogen atom optionally having substituent (s)”, and “optionally substituted” More preferred are azetidine, pyrrolidine, piperidine, perhydroazepine, piperazine, morpholine, thiomorpholine and thiazolidine ring, and “optionally substituted azetidine, pyrrolidine, piperazine and The “piperidine ring” is most preferred.
  • a “substituent” at this time is most preferred.
  • R 1 and R 2 “an optionally substituted C 1 kill group”, “an optionally substituted cyclic group”,
  • R 3 “hydrogen atom” and “methyl group” are preferable, and “hydrogen atom” is more preferable.
  • R 4 is preferably an “optionally substituted cyclic group”, ⁇ optionally substituted C 3 to 10 mono- or bicyclic carbocycle or optionally substituted 1 More preferred are ⁇ 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycles containing 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom '' and ⁇ optionally substituted '' “Phenyl and isoxazole” are most preferred.
  • “substituent” at this time “1 to 3 halogen atoms or a C 1-4 alkyl group which may be protected or substituted with a hydroxyl group” and “halogen atom” include preferable.
  • an “optionally substituted C 1-4 alkylene group” is preferable, and an “optionally substituted ethylene group” is more preferable.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, or a hydroxyl group or a methoxy group, and more preferably a methyl group.
  • n is preferably 0 or 1 to 3, and more preferably 1.
  • m is preferably 1 to 2.
  • preferred compounds include those represented by the general formula (I 1 1)
  • ring B represents a heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom which may have a substituent
  • R 55 represents a hydrogen atom or substituent bonded to the nitrogen atom on ring B, and the like.
  • the symbol of represents the same meaning as described above.
  • the benzene ring may further have a substitutable number of substituents at substitutable positions, and the substituent may be a cyclic ring which may have a substituent as described above.
  • the same meaning as the “substituent” in the “group” and the other symbols have the same meaning as described above.
  • ⁇ ⁇ 1 1 has the same meaning as ⁇ , but the number of atoms in the main chain is one less than ⁇ , and the number of benzene rings that can be substituted at positions that can be substituted is not shown.
  • the substituent has the same meaning as the “substituent” in the above-mentioned “optionally substituted cyclic group”, and the other symbols have the same meaning as above.
  • R Q 1 , R Q 2 , R Q 3 , and R Q 4 represent the same meaning as R 5, and the number of substituents that can be substituted at substitutable positions in addition to the benzene ring is shown.
  • the substituent has the same meaning as the “substituent” in the “cyclic group optionally having substituent” described above, and the other symbols have the same meaning as described above.
  • the naphthalene ring may have a substitutable number of substituents at the substitutable position, in addition to the description above, and the substituent may be a cyclic ring which may have a substituent as described above.
  • substituent may be a cyclic ring which may have a substituent as described above.
  • group the same meaning as “substituent” is shown, and the other symbols have the same meaning as above.
  • the indole ring may further have a substitutable number of substituents at substitutable positions, and the substituent is the above-mentioned “optionally substituted cyclic group”.
  • substituent is the above-mentioned “optionally substituted cyclic group”.
  • group the same meaning as “substituent” is shown, and the other symbols have the same meaning as above.
  • the compound name used in this specification is generally a computer program, ACD / Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development Inc.) or named according to the IUPAC nomenclature.
  • ACD / Name registered trademark, Advanced Chemistry Development Inc.
  • IUPAC nomenclature the compound shown below has been named N, N-dimethyl 1-6- [(5-phenolepentyl) oxy] 1-2-naphthylmethanamine.
  • acyloxy groups include straight-chain and branched-chain groups.
  • isomers in double bonds, rings, and condensed rings E-form, Z-form, cis-form, trans-form
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method.
  • the salts of the compounds of the present invention represented by the general formula (I) include all pharmacologically acceptable salts.
  • the salt is preferably water-soluble with low toxicity.
  • Examples of the salt of the compound of the present invention represented by the general formula (I) include salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts ( Tetramethylammonium salt, tetraptylammonium salt, etc., organic amine (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) ) Salts of methylamine, lysine, arginine, N-methyl D-glucamine, etc., acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate) , Nitrates, etc.), organic acid salts (acetates, trifluoroacetates, lactic acid) , Tartrate
  • the salt includes quaternary ammonium salt.
  • the quaternary ammonium salt refers to a compound in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is quaternized with an RG group.
  • the R 0 group represents a C 1-8 alkyl group or a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • Suitable solvates of the compound represented by the general formula (I) include solvates such as water and alcohol solvents (for example, methanol, ethanol, etc.). Solvates are preferably water-soluble with low toxicity.
  • the solvates of the compounds of the present invention also include solvates of the above-mentioned compounds of the present invention, such as alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and acid adduct salts.
  • the compound represented by the general formula (I) can be converted into the above salt and the above solvate by a known method.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in vivo.
  • the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, The amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to eicosanolation, araelization, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-1,2-oxo-1,1,3-dioxolen-4, ⁇ ) methoxy Carbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivayloxymethylation, acetoxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, the hydroxyl group is acylated, Alkylated, phosphorylated, borated compounds (for example, hydroxyl groups of compounds represented by general formula (I) are acetylated, , Prop
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) The glue may be either hydrated or non-hydrated.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a physiological drug as described in Yodogawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7 “Molecular Design” 1 6 3 to 1 9 8 It may be changed to a compound represented by the general formula (I) under conditions. Further, the compound represented by formula (I) isotopes (e.g., 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 1 2 5 I ) may be labeled with a like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention) is soluble. It is a compound with excellent oral absorbability, long-lasting pharmacological activity (lymphocyte homing promoting and immunosuppressive effects), low inhibition of drug metabolizing enzymes, and low toxicity. These properties are the most important physical, chemical, and pharmaceutical properties required for development as pharmaceuticals. The compounds of the present invention satisfy these conditions and have the potential to be very excellent pharmaceuticals. [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co. See also]
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared by a known method, for example, WO 02/092068 pamphlet, Synth. Commun. ), 33, 19, 19347 (2003), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd edition, by Richard CLarock , John Wiley & Sons Inc, 1999), or the following method and Z or a method equivalent thereto, or a method described in the examples, or a combination of the methods described in the examples as appropriate. it can.
  • the raw material compound may be used as a salt.
  • those described as the salt of the general formula (I) are used.
  • hydroxyl protecting groups include, for example, methinole group, trityl group, methoxymethylol ( ⁇ ) group, 1-ethoxyethyl (EE) group, methoxyxoxymethyle / re (MEM) group, 2-tetrahydrovillar.
  • TTP trimethylolylsilyl
  • TMS triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group bivaloyl group
  • benzoyl Group benzyl (B n) group, p-methoxybenzyl group, allyloxycarbonyl (A 1 1 oc) group, 2, 2, 2 -trichloro ethoxycarbonyl (T roc) group and the like.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include a methyl group, an ethyl group, a t-propyl group, an aryl group, a phenacyl group, and a benzyl group.
  • protecting groups for amino groups include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (A l 1 oc) group, and 1-methyl.
  • Examples of the protecting group for mercapto group include benzyl group, methoxybenzyl group, methoxymethyl (MOM) group, 2-tetrahydrobiranyl (THP) group, diphenylmethyl group, acetyl group (Ac) group and the like.
  • the protecting group for the hydroxyl group, carboxyl group, amino group, or mercapto group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated other than those described above.
  • those described in Protecnve Groups in Organic Synthesis T. W. Greene, John Wiley & Sonslnc, 1999 can also be used.
  • Examples include silyl group deprotection reaction.
  • Deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.)
  • an organic solvent methanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • Sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or their aqueous solutions or these With a temperature of 0-40 ° C Done in degrees. '
  • Deprotection reaction under acid conditions for example, deprotection reaction of t-butoxycarbonyl group, trityl group, etc.
  • deprotection reaction of t-butoxycarbonyl group, trityl group, etc. can be carried out, for example, with water or an organic solvent (dichloromethane, black-form, 1,4-dioxane, Ethyl acetate, anisole, etc.)
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • inorganic acids hydroochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • mixtures thereof hydroogen bromide, Z acetic acid, etc.
  • Deprotection reactions using metal complexes can be performed using, for example, organic solvents (dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, 1, 4) Dioxane, ethanol, etc.), water or mixed solvents thereof, trap reagents (tryptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, jetylamine, pyrrolidine, etc.), organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) ) And / or organic acid salts (sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, etc.) in the presence of phosphine reagents (triphenyl) In the presence or absence of phosphine,
  • the deprotection reaction using a metal is, for example, an acidic solvent (acetic acid, pH 4.2 to 7.2 buffer solution or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran).
  • an acidic solvent acetic acid, pH 4.2 to 7.2 buffer solution or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using, for example, tetraptyl ammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.). .
  • G is one Gil—CH 2- (where Gil represents the same meaning as G, but the number of atoms in the main chain is one less than G. )
  • X is an amino group which may have a substituent, that is, a compound represented by the general formula (I—A)
  • Z represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group (OM s group), p-to / reense / rephony / leoxy group (OT s group), trif / leo-romethaneszorephoni / reoxy group (OT f group), an alkylthio group, an alkylsulfier group, an alkyls / lephonyl group, a hydroxysulfol group and the like, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the reductive amination reaction of the aldehyde compound represented by the general formula (II) and the amine compound represented by the general formula (III) is known, for example, an inert organic solvent (dichloroethane, dichloromethane, N, N-dimethyl).
  • dehydrating agent sodium sulfate, molecular sieves, trimethoxymethane, etc.
  • reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, tetraptylammonium borohydride
  • the above-described deprotection reaction may be carried out following this reaction. Further, if necessary, this reaction may be followed by an operation for conversion to the desired non-toxic salt by a known method.
  • Alkylation reaction between the amine compound represented by the general formula (III) and the compound represented by the general formula (IV) is known.
  • the amine compound is converted into an organic solvent (for example, Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, etc., saturated hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane, etc., such as jetyl ether, Etheroles such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, nitriles such as acetonitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons such
  • Base for example, hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium hydride, hydrogenated hydrogen, etc., for example, alkynolethiums such as butyllithium, sec-butyllithium, t-butyllithium, for example sodium Alkoxides of alkali metals such as methoxide and sodium ethoxide, inorganic bases such as alkali metals such as sodium metal and potassium, for example, anolexy ⁇ / amamines such as trytylamine, tryptylamine, diisopropy ⁇ / ethyl ⁇ amine, etc.
  • Base for example, hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium hydride, hydrogenated hydrogen, etc., for example, alkynolethiums such as butyllithium, sec-butyllithium, t-butyllithium, for example sodium Alkoxides of alkali metals such
  • Aromatic amines such as N, N-dimethylaniline, pyridine, lutidine, collidine, 4- (dimethylamino) pyridine, and organic bases such as DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7)
  • organic bases such as DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7)
  • the presence or absence to sodium is carried out by reacting one 7 8 ⁇ 1 0 0 ° C.
  • the above-described deprotection reaction may be carried out following this reaction. Further, if necessary, this reaction may be followed by an operation for conversion to the desired non-toxic salt by a known method.
  • G represents one Gn—CO— (In the formula, GH represents the same meaning as described above. ') Wherein X is an amino group which may have a substituent, that is, the compound represented by the general formula (I 1 B)
  • the method using an acid halide is, for example, using a carboxylic acid compound as an organic solvent.
  • halogenated hydrocarbons such as chlorohonolem and dichloromethane
  • ethers such as jetyl ether ⁇ ⁇ , tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane
  • acid amides such as ⁇ and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • solvents can be used singly or, if necessary, as a mixture of two or more kinds in an appropriate ratio, for example, a ratio of 1: 1 to 1:10.
  • Acid halides with bases eg Triethyla In the presence of alkylamines such as amine, triptylamin, disop'or pyrethylamine, for example, aromatic amines such as N, N-dimethylurine, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, etc., and 0 to 40 ° By reacting with C 2.
  • the obtained acid halide is an organic solvent (for example, jetyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc.)
  • organic solvent for example, jetyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • solvents can be used alone or in combination of two or more as required.
  • Many more types may be mixed and used at an appropriate ratio, for example, a ratio of 1: 1 to 1:10.
  • an alkaline aqueous solution for example, sodium bicarbonate water or sodium hydroxide solution
  • an amine compound at 0 to 40 ° C.
  • the method using a mixed acid anhydride is, for example, using a carboxylic acid compound as an organic solvent (for example, halogenated hydrocarbons such as black mouth form, dichloromethane, etc., for example, , 4-dioxane, etc., for example, acid amides such as N, N-dimethylformamide, etc.
  • organic solvent for example, halogenated hydrocarbons such as black mouth form, dichloromethane, etc., for example, 4-dioxane, etc., for example, acid amides such as N, N-dimethylformamide, etc.
  • a base for example, pyridine, triethylamine, dimethylamine, N
  • a base for example, pyridine, triethylamine, dimethylamine, N
  • acid halides eg, bivalolyl chloride, P-toluenesulfuryl chloride
  • Methanesulfururyl chloride etc.
  • an acid derivative eg, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.
  • Halogenated hydrocarbons such as oral form and dichloromethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, for example, acid amides such as N, N-dimethylformamide and the like are used. These solvents can be used alone or in combination of two or more as necessary. More than one kind may be mixed at an appropriate ratio, for example, 1: 1 to 1:10. ) The reaction is carried out by reacting with an amine compound at 0 to 40 ° C.
  • the method using a condensing agent is, for example, using a carboxylic acid compound as an organic solvent (for example, halogenated hydrocarbons such as chlorophenol and dichloromethane, for example, jetinoreethenole, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • a carboxylic acid compound for example, halogenated hydrocarbons such as chlorophenol and dichloromethane, for example, jetinoreethenole, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • acid amides such as N, N-dimethylformamide, etc.
  • a suitable ratio for example in a ratio of 1: 1 to 1:10) or in the absence of solvent, with a base (for example, triethylamine, tributylamine, disopropylethylamine)
  • a base for example, triethylamine, tributylamine, disopropylethylamine
  • alkylamines such as N, N-dimethylurine, pyridine, and aromatic amines such as 4- (dimethylamino) pyridine.
  • Condensing agents for example, 1,3-dicyclohexyl carpositimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carpositimide (EDC), 1,1, -power lupoerdiimidazole (CD I) 1-Methylpyridinium iodine, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (PPA), etc., with or without 1-hydroxybenztriazole (HOB t) The reaction is carried out by reacting with an amine compound at 0 to 40 ° C.
  • DCC 1,3-dicyclohexyl carpositimide
  • EDC 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carpositimide
  • CD I 1,1, -power lupoerdiimidazole
  • PPA 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride
  • HOB t 1-hydroxybenztriazole
  • the above-described deprotection reaction may be carried out following this reaction. Further, if necessary, this reaction may be followed by an operation for conversion to the desired non-toxic salt by a known method.
  • This amidation reaction can be carried out according to the method in which the carboxylic acid compound represented by the general formula (V) is amidated with the amine compound represented by the general formula (III). Further, if necessary, the above-described deprotection reaction may be carried out following this reaction. Further, if necessary, this reaction may be followed by an operation for conversion to the desired non-toxic salt by a known method.
  • This reductive amination reaction can be carried out according to the method in which the aldehyde compound represented by the general formula (II) and the amine compound represented by the general formula (III) are reductively aminated.
  • this reaction is followed by the deprotection reaction described above. Also good. Further, if necessary, this reaction may be followed by an operation for conversion to the desired non-toxic salt by a known method.
  • a "heterocycle containing at least one nitrogen atom optionally having substituent (s)", and the substituent is
  • ring B represents “heterocycle containing at least one nitrogen atom”, and other symbols have the same meanings as described above. ]
  • a sulfonamide compound represented by the general formula (VII) can be produced by subjecting to an amidation reaction.
  • This amidation reaction can be carried out according to the method in which the carboxylic acid compound represented by the general formula (V) is amidated with the amine compound represented by the general formula (III). Further, if necessary, the above-described deprotection reaction may be carried out following this reaction. Further, if necessary, this reaction may be followed by an operation for conversion to the desired non-toxic salt by a known method.
  • E XI 1 has the same meaning as E, assuming that the number of atoms in the main chain is one less, and T is one G]] _ CHO, one G 11 — CH 2 — Z, one G 11 — COOH, one GN (R 2 ) one M—COOH, one G—NH—R 2 or
  • the compound represented by can be produced by the following method (1) or (2).
  • the compound represented by can be prepared by subjecting to a Mitsunobu reaction and then deprotecting the protecting group as necessary.
  • This Mitsunobu reaction is well known, for example, in an organic solvent (dichloromethane, jetyleneate, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.), an azo compound (jetazol jetyl (DEA D), diisopropyl azodicarboxylate, 1,1,1- (azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1,1-azobis (N, N-dimethylformamide), etc.) and phosphine compounds (triphenylphosphine, triptynolephosphine) , Trimethylphosphine, polymer-supported triphenylphosphine, etc.) in the presence of 0 to 60 ° C.
  • the compound represented by 'and the compound represented by the general formula (XIV) are each subjected to an etherification reaction, and then the protecting group is deprotected as necessary.
  • This etherification reaction is known, for example, in an organic solvent (N, N-dimethylenorenolemamide, dimethenoles / reoxide, black-hole photoreme, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.)
  • Hydroxides sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, Cesium carbonate or the like
  • the compounds represented by the general formulas (II) to (IX) and (XI) to (XVI) used as raw materials are known per se except for those described above.
  • a certain force or a known method for example, the method described in the pamphlet of WO02 / 092068, Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations, 2nd edition (by Richard C. Laxock, The method described in John Wiley & Sons Inc, 1999) and Z or a method equivalent thereto, or the method described in the examples, etc. can be used by appropriately modifying and combining them.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by ordinary purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing, recrystallization or the like. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing, recrystallization or the like. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low and can be judged to be sufficiently safe for use as a medicine.
  • the compound of the present invention is a compound having an ability to bind to an S 1 P receptor (especially EDG-1 and / or EDG-6), and therefore, mammals (eg, humans, non-human animals, eg, monkeys, Hedges) , Usi, Uma, Inu, Cat, Usagi, Rat, Mice, etc.), transplant rejection, transplant organ abolition, graft-versus-host disease, autoimmune diseases (eg systemic lupus erythematosus, joints) Rheumatism, multiple sclerosis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, myasthenia gravis, autoimmune diabetes, etc.), allergic diseases (eg, atopic dermatitis, hay fever, Food allergies), asthma, infections, ulcers, lymphomas, malignant tumors (cancers, etc.), leukemia, other diseases with lymphocyte infiltration into tissues, obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, Birja'
  • the compound of the present invention can be used in preoperative, postoperative and Z or prognostic vascular stimulants associated with transplantation of various organs, tissues and / or cells, such as heart transplantation, renal transplantation, skin transplantation, liver transplantation, etc. It is also useful as a transplant-enhancing drug for transplanted organs, tissues, and Z or cells. Furthermore, the compound of the present invention is useful not only in vivo but also in vitro as a preparation for cell differentiation promoters and the like. !
  • the compound of the present invention can be used to improve glucose metabolism in mammals (eg, humans, non-human animals, eg, monkeys, hidges, tusks, horses, inu, cats, rabbits, rats, mice, etc.). It can be used as an agent for preventing and / or treating diabetes because it can be used as an agent, glucose tolerance improving agent, insulin secretagogue and Z or knee cell protective agent. Diabetes may be type 1 diabetes, type 2 diabetes, or other diabetes, but type 2 diabetes is particularly preferred.
  • mammals eg, humans, non-human animals, eg, monkeys, hidges, tusks, horses, inu, cats, rabbits, rats, mice, etc.
  • Diabetes may be type 1 diabetes, type 2 diabetes, or other diabetes, but type 2 diabetes is particularly preferred.
  • the compound of the present invention or a combination drug of the compound of the present invention and another drug for the above purpose is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • Dosage depends on age, weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc. Varies, usually per adult, per time, orally administered once to several times a day in the range of 11 ⁇ 1 to 10 0 111 8 or once per adult, 0 Powers given parenterally once to several times daily in the range of 1 ng to 1 O mg or administered intravenously in the range of 1 to 2 to 4 hours per day.
  • the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above dose may be sufficient, or administration beyond the range may be necessary.
  • a solid preparation for internal use for oral administration a liquid preparation for internal use, an injection for parenteral administration, an external preparation, Used as suppositories, eye drops, inhalants, etc.
  • solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, and condyles.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules. Tablets include sublingual tablets, intraoral adhesive tablets, intraoral quick disintegrating tablets and the like.
  • one or more active substances may be left as they are, or excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinyl) Pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrant (eg, calcium fibrin glycolate), lubricant (magnesium stearate, etc.)
  • Stabilizers such as glutamic acid, aspartic acid, etc.
  • solubilizers such as glutamic acid, aspartic acid, etc.
  • it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers.
  • capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • the sublingual tablet is produced according to a known method.
  • one or more active substances with excipients lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidanol silica, starch, etc.
  • binders hydroxypropylse (Lulose, polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate), disintegrating agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscanolemellose sodium, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricant ( Magnesium stearate, etc.), fl-lubricant (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboponole, force norepoxymethylosenorelos, polyvinylinorenoreconole, xanthan gum, gua ⁇ "gum etc.), swelling aid (glucose, fructose) , Mannitol, xylitol, erythrito
  • Additives such as antioxidants, colorants, sweeteners, etc.
  • Oral patches are manufactured and prepared according to known methods, for example, excipients to one or more active substances.
  • active substances lactose, Manetol, Glucose, Microcrystalline cellulose, Colloidal silica , Starch, etc.
  • binders hydroxypropylcellulose, polypyrrole pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • disintegrants starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, fibrin glycol) Acid calcium, etc.
  • lubricant magnesium stearate, etc.
  • adhesive hydroxypropy / resenorellose, hydroxypropinoremethinoresenellose, carpopol, carpoxymethylcellulose, polybutal alcohol, xanthan gum, guar gum, etc.
  • Adhesion aid glucose, fructose, mannito
  • the intraoral quick disintegrating tablet is prepared according to a known method.
  • one or more active substances as they are, or coating agents suitable for raw powder or granulated raw powder particles (ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, acrylic acid methacrylic acid copolymer, etc.) , Active substances coated with plasticizers (polyethylene glycol, triethyl citrate, etc.), excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline seizure mouth, colloidanol silica, starch, etc.), binders ( Hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrating agent (starch, L-hydroxypropyl cellulose, carboxy methenoresenorelose, cross-strike norellose sodium, fibrin glyconole Rugum, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), dispersing aid (Dalco ⁇ -, fructose
  • coating agent sucrose, Gelatin, hydroxypropylcellulose mouth, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, and sweetening agents that are commonly used can be added as necessary.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are rapidly dissolved or suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • External dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, tablets, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, eye drops, and nasal drops Agents and the like. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured by grinding or melting one or more active substances into a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes (honey bees, whale wax, ceresin) ), Surfactant (polyoxyethylene alkyl ether phosphate ester, etc.), higher alcohol (cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oil (dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (hydrophilic petrolatum, white Petrolatum, refined lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols (ethylene glycol, jetylene glycol, propylene
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones.
  • lower alcohols ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents powered loxymethylenoses / relose, hydroxychetinoresenorelose, hydroxypropynolesenolate, ethylcellulose, etc.
  • neutralization One selected from agents (triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactant (polyethylene glycol monostearate, etc.), gums, water, absorption promoter, anti-rash agent, or a mixture of two or more. Used.
  • preservatives, antioxidants, flavoring agents, and the like may be included.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured and prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene) Alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption accelerators, anti-rash agents, or a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and applying the mixture on a support.
  • the poultice base is known or commonly used Chosen from.
  • thickeners poly acrylate / reacid, polyvinyl pyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methyl cellulose, etc.
  • wetting agents urea, glycerin, propylene glycol, etc.
  • fillers kaolin, zinc oxide, tark) , Calcium, magnesium, etc.
  • solubilizers tackifiers
  • anti-rash agents used alone or in combination of two or more.
  • it may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading them on a support.
  • the patch base is selected from known or commonly used ones. For example, one selected from polymer bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the lumen agent is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances are dissolved in water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acid, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. Prepared by turbidity or emulsification. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays are commonly used diluents as well as buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride, sodium citrate, or citrate.
  • An isotonic agent such as Moreover, it does not matter as an aerosol agent.
  • injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in solutions for use.
  • injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • solvents include distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and the like. A combination thereof is used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative, and the like.
  • aseptic solid preparations such as lyophilized products can be produced and used by dissolving them in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension eye drops, emulsion eye drops, in-use eye drops and eye ointments. These eye drops are produced according to known methods. For example, one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying them in a solvent.
  • a solvent for eye drops for example, sterile purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (for example, plant oil, etc.) and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (polysorbate 80 (registered trademark)), polyoxyl stearate 40 , Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizers (sodium quenate, sodium edetate, etc.), preservatives (benzalkonium chloride, paraben, etc.), etc. Good. These are manufactured by the sterilization power and aseptic operation method in the final process. It is also possible to produce a sterilized solid preparation, such as a lyophilized product, and use it by dissolving it in sterilized or sterile purified water or other solvent before use.
  • isotonic agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants polysorbate 80 (registered trademark)
  • polyoxyl stearate 40
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalation powders or inhalation solutions, which are used by dissolving or suspending in water or other suitable medium at the time of use. Form may be sufficient.
  • These inhalants are manufactured according to known methods. For example, in the case of inhalation solutions, preservatives (such as benzalkonium chloride and parabens), coloring agents, buffering agents (such as sodium phosphate and sodium acetate), isotonic agents (such as sodium chloride and concentrated glycerin) , Thickener (Cariboxybule polymer, etc.), absorption promoters and the like are appropriately selected as necessary.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzalkcoyl chloride, parabens) Etc.) and an absorption accelerator etc. are appropriately selected as necessary.
  • a nebulizer (atomizer nebulizer) is usually used when administering an inhalation solution, and an inhalation administration device for powdered drugs is usually used when administering an inhalation powder.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration, which contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods .
  • the compound may be administered in combination with other drugs as a concomitant drug.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug in which both components are mixed in one preparation, or may be administered in separate preparations.
  • administration as separate preparations simultaneous administration and administration with a time difference are included.
  • administration at a time difference may be such that the compound of the present invention is administered first, the other drug may be administered later, the other drug may be administered first, and the compound of the present invention may be administered later.
  • Each method of administration may be the same or different.
  • Complement and Z or enhance the preventive and Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention Other concomitant drugs are not limited to those exemplified in the present specification.
  • combinations of other drugs that complement and / or enhance the preventive and Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention are those that have been found so far based on the mechanism described herein. As well as those found in the future.
  • the disease that exhibits the preventive and / or therapeutic effect by the above-mentioned concomitant drug is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention.
  • EDG-1 mediated diseases such as obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, Bujah's disease, diabetes mellitus ⁇ peripheral arterial disease, congestive heart failure, multiple organ failure, misery, burns,
  • Other methods for supplementing and / or augmenting the prevention and / or treatment of ulcerative colitis, etc. include gene therapy capable of inducing angiogenesis, cell transplantation therapy, drug therapy, etc. .
  • EDG-1 agonist can be used in combination with these methods.
  • the method of intramuscular injection of genes such as VEGF and HGF to the ischemic site is effective, but EDG-1 agonist can be used in combination with this method.
  • Cell transplantation treatment is a method of replenishing vascular endothelial progenitor cells.
  • it is effective to separate and concentrate bone marrow mononuclear cells (stem cell nuclei) from autologous bone marrow fluid and to intramuscularly inject into ischemic sites
  • EDG-1 agonist can be used in combination with this formulation.
  • other drugs that have angiogenic effects are included as drug treatments, and ED G-1 agonists are considered to be effective when used in combination with the following drugs.
  • proteinaceous therapeutic agents include VEGF, HGF, FGF, HIF-c3 ⁇ 4, PDGF, etc.
  • small molecule therapeutic agents include alprostadil, alcloxa, tretinoin tocopheryl, MC I-154 Etc.
  • autoimmune diseases include steroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSA IDs), disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs, slow-acting anti-rheumatic drugs), Other immunosuppressants, T cell inhibitors, anti-inflammatory enzymes, cartilage protectors, prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, IL-1 inhibitors, IL-1 6 inhibitors (anti-IL-1 6 receptors Including protein preparations such as antibodies), TNF a inhibitors (including protein preparations such as anti-TNF a antibodies), interferon ⁇ agonists, phosphodiesterase inhibitors, and meta-proteinases inhibitors.
  • NSA IDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • DMARDs disease-modifying anti-rheumatic drugs
  • Other immunosuppressants T cell inhibitors, anti-inflammatory enzymes, cartilage protectors, prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, IL-1 inhibitors, IL-1 6 inhibitors (anti-IL-1 6 receptors
  • EDG— 6 agonists can be used in conjunction with these methods, and should be used to prevent and / or enhance or prevent allergic diseases.
  • Other drugs for the prevention and acupuncture or treatment of atopic dermatitis such as immunosuppressants, steroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs, prostagland Gins, antiallergic agents, mediator release inhibitors, antihistamines, forskolin preparations, phosphodiesterase inhibitors, cannabinoid-1 receptor stimulators, etc.
  • immunosuppressants include azathioprine (trade name) : Imran, Aza Yun), Mizoribine (Product name: Predinin), Methotrexate (Product name: Methotrexate, Rheumatrex), Micoethyl benzoate (Product name: Celcept), Cyclophosphamide (Product name: Endoxan ⁇ ), Cyclosporine ⁇ (Product name: Neo Ichi Le, Sandimiyun), Tacrolimus (FK506, trade name: Prograf), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus (trade name: Tartican), Prednisolone (trade name: Predonin), Methylpreduzolone (trade name: Medrol), Orthocro ⁇ "N OKT 3 (trade name: Moronab CD 3), anti-human lymphocyte globulin (ALG, trade name: Earl Purin), Deoxyspargarine (DSG, gusperimus hydrochloride, (Trade name: spudin) and the
  • Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netilmycin sulfate, sisomycin sulfate, ceftibutene, PA—180, IB—36,7, topramycin, PA—1 4 2 0, Examples include doxonolevicin, astromycin sulfate, ceftametopipoxyl hydrochloride, and the like.
  • Inhaled antibiotics include, for example, PA-1860, IB-3367, tobramycin, PA-1 420, doxorubicin, astromycin sulfate, ceftamethapiboxy hydrochloride and the like.
  • steroid drugs include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluoconide, mometasone furanate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, difluprednate, pudesonide , Diflucortron valerate, amusinode, harsino-de, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate lipodon Acid predo-zolone, fluocinolone acetonide, propionate vector methasone, triamcino mouth methasone, flumethasone pivalate, alcromethasone propionate, butyric acid Robetazon, prednisolone, propionic acid Bae Kurometazon,
  • Internal medicines and injections include cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, hydroconorethone sodium succinate, funoledocoronezone succinate, prednisolone acetate, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone sodium butylprednisolone acetate Halopredone acetate, methinoreprednisolone, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinoloneacetonide, dexamethasone, dexamethas acetate Zon, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone palmitate, paramesazone acetate, betamethasone and the like.
  • Inhalants include: beclomethasone propionate, flutizone propionate, pudesonide, flunisolide, triamcinolone, ST—1 2 6 P, ciclesodo, dexamethasone oral mithionate, mometasone francanoreponate, plasteros nore Examples include honate, deflazacote, methylprednisolone streptinate, and methylpredusolone sodium succinate.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, Sazapyrine, sodium salicinoleate, aspirin, aspirin 'dialumine', diflunisa / re, indomethacin, suprofen, uenamate, dimethyl isopropinoreazulene, bufuexamac, fenorebinac, Diclofenac, Tolmetine Natrium, Crinolyl, Fempfen, Naptone, Prog Noremethacin, Indomethacin Juanesinole, Acemetacin, Pro Gourmet Tacin Maleate, Anfenacnatorum, Mofuzolac, Etodolac, Ibu Profen, Ibuprofen Pro , Flurbiprofen, fu / re / lebiprofen axetinore, ketoprofen, fuenoprofen force shim, thiaprof , Oxaprozin, pranoprofen,
  • DMA RDs Disease-modifying anti-rheumatic drugs
  • Examples include gold thioglucose, gold sodium thiolignoate, auranofin, actactite, D-penicillamine preparation, oral benzalutini sodium, bucillamine, hydroxychloroquine, salazosnolevaviridine, methotrexate, lebrnomide, etc. It is done.
  • anti-inflammatory enzyme examples include lysozyme chloride, promelain, pronase, serrapeptase, and streptokinase / streptodornase combination agent.
  • cartilage protective agents include sodium hyaluronate, darcosamine, chondroitin sulfate, and daricosaminoglycan polysulfate.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor antagonist, PG receptor antagonist, and the like.
  • PG receptors include PGE receptors (EP 1, EP 2, EP 3, EP 4), PGD receptors (DP, CRTH2), PGF receptors (FP), PGI receptors (IP), TX receptors ( TP) and the like.
  • Prostaglandin synthase inhibitors include, for example, salazosulfaviridine, 1 mesalazine, noresalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-52 2, auranofin, force noreprofen, diphenviramide, Brunoxaprofen, flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen , Ronorenoxicum, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, persalmide, piproxene, piroxicam, piroxicam betadex, piroxicam cinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen, pranop fen.
  • IL-1 inhibitors include anakinra.
  • IL-16 inhibitors include MR A.
  • TNFo! Inhibitors include infliximab, adalimumab, and etanercept.
  • Phosphodiesterase inhibitors include, for example, the PDE4 inhibitors Mouth Lipram, Siromilast (trade name Alif mouth), Bayl 9—8004, NIK-I 616, Lofsolemilast (BY—217), Sipambuylin (BRL—61063), Vatizolam ( CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 ONO-6126, and the like.
  • mediator release inhibitor examples include tranilast, sodium cromoglycate, amlexanox, levirinast, ibudilast, dazanolast, pemirolast potassium and the like.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumanoleate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, tenolefenadine, emedastine fumanoleate, epinastine hydrochloride, istemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexodesadine, fexodesadine Latazine, olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NI P-530, mometasone fate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, atalipastin and the like.
  • Concomitant medications to supplement and / or enhance the preventive and Z or therapeutic effects of the compounds of this invention on diabetes, especially type 2 diabetes include, for example, sulfourea, biguanide, ⁇ -darcosidase inhibitor, insulin resistance Ameliorating agents, insulin secretagogues, insulin preparations, DPP (dipeptidyl peptidase) 4 inhibitors, PTP 1B inhibitors, 3 adrenergic receptor agonists, diabetic complications and the like.
  • Examples of sulfonylurea drugs include acetohexamide, glibenclamide, gliclazide, glycloviramide, kunorolepropamide, tolazamide, Examples include rubutamide and glimepiride.
  • Examples of biguanides include pformin hydrochloride and metformin hydrochloride.
  • Examples of a-darcosidase inhibitors include carbose and voglibose.
  • Examples of insulin sensitizers include pioglitazone, troglitazone, pioglitazone, englitazone, MCC-5555, oral ciglitazone, and the like.
  • Examples of the insulin secretagogue include nateglinide, repaglinide and the like.
  • Examples of the DPP 4 inhibitor include NVP-DPP 7 2 8 A and the like.
  • Examples of the 3 adrenergic receptor agonist include AJ 9 6 7 7 L 7 5 0 3 5 5 CP 3 3 1 6 4 8 and the like.
  • Examples of anti-diabetic complications include epalrestat.
  • the present compounds are compounds having the ability to bind to S 1 P receptors (especially EDG-1 and Z or EDG-6), and therefore, mammals (eg, humans, non-human animals, eg, monkeys, , Usi, Uma, Inu, Cat, Usagi, Rat, Mice, etc.), transplant rejection, transplant organ abolition, graft-versus-host disease, autoimmune diseases (eg systemic lupus erythematosus, joints) Rheumatism, multiple sclerosis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, myasthenia gravis, autoimmune diabetes, etc., allergic diseases (eg, atopic dermatitis, hay fever, food allergies, etc.), asthma Infections, ulcers, lymphomas, malignant tumors (cancer, etc.), leukemia, other diseases with lymphocyte infiltration into tissues, obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, Buja's disease, Diabetic-
  • the compounds of the present invention are used in pre-, post-operative and / or prognostic vascular stimulants associated with transplantation of various organs, tissues and / or cells, such as heart transplantation, kidney transplantation, skin transplantation, liver transplantation, etc. It is also useful as a transplant promoting agent for transplanted organs, tissues and / or cells. Furthermore, the compound of the present invention is useful not only in vivo but also in vitro as a preparation for cell differentiation promoters and the like. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Liquid A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Liquid B 0.1% trifluoroacetic acid / acetonitrile solution.
  • the mixing ratio of liquid A and liquid B was fixed at 95: 5. Thereafter, the mixing ratio of liquid A and liquid B was linearly changed to 0: 1100 in 2.5 minutes. 0.5 minutes after that The mixing ratio of liquid A and liquid B was fixed at 0: 100. Thereafter, the mixing ratio of liquid A and liquid B was linearly changed to 95: 5 in 0.01 minutes.
  • Example 5-4 1 ( ⁇ 6- [(5-phenylpentyl) oxy] —2-naphthyl ⁇ methyl) azetidine
  • Example 5 1 2: 2— [( ⁇ 6— [(5-Fuelpentyl) -aged xyl] ⁇ 2 —naphthyl ⁇ methyl) amino] ethanol
  • Example 1 Example 2 using 5-phenylpentyl bromide instead of 3-phenylpropyl bromide and 4-hydroxyphenylacetonitrile instead of 4-hydroxyphenylepropane nitrinole The same operation was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 8 Using the corresponding carboxylic oxide compound instead of 3-hydroxy-4monomethylbenzoic acid, the same operation as in Example 8 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 8-1 3- [(E) mono (hydroxyimino) methyl] mono N— (2- ⁇ 4-— ((5-phenylpentyl) oxy) fenenore ⁇ echinore) benzami
  • Example 8 2: 3,5-bis (benzyloxy) 1 N— (2- ⁇ 4- [(5—Fuunolepentinole)] xylene] ethyl) benzamide
  • Example 9 ((2 S) -1- ⁇ (2E) -3- [4- (4-Ferrupoxy) phenyl] propper 2-enoyl ⁇ pyrrolidine-2-yl) methanol 4- (4- Add a catalytic amount of N, N-dimethylformamide and oxalyl chloride (0.3 mL) to a solution of (felp- loxy) cinnamic acid (500 mg) in dichloromethane (5 mL) at 0 ° C, stir for 1 hour, and concentrate. Thus, acid chloride was obtained.
  • Example 9 1 -3: 1— (3— ⁇ 4- [(5—phenylpentyl) oxy] phenol ⁇ propanol) 1 L-prolinamide
  • Example 9-4 1 (3- ⁇ 4- [(5-phenylpentyl) oxy] phenol-propanol) pyrrolidine
  • Example 9 1: 1 (3— ⁇ 4-[(5 -phenol pentyl) oxy] fenolene ⁇ propanol) pyrrolidine 1 -3-onole
  • Example 9-1 2 3- ⁇ 4-[(5-phenenolepentyl) oxy] phenyl ⁇ — N— (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) propanamide
  • Example 9 22: N— ⁇ 3-[(IE) —N-hydroxyethaneimidoyl] phenyl ⁇ 1-3— ⁇ 4-[(5-furpentyl) oxy] fuel ⁇ propanamide
  • Example 10-1 ⁇ (2S) —l— [(2— ⁇ 4— [(5—Fuelpentyl) oxy] phenyl ⁇ ethyl) sulfo-l] pyrrolidine 1 2- ⁇ (methanol)
  • N, N-dimethylformamide (60 mL) was added dropwise to phosphorus oxychloride (26.7 g) at 0 ° C and stirred for 20 minutes.
  • the reaction solution was cooled to o ° C, poured into water, allowed to stand for a while, and then extracted with hexane monoacetate (1: 2) mixed solvent.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried and concentrated.
  • the obtained solid was washed with tert-butyl methyl ether to obtain the title compound (19.9 g) having the following physical property values.
  • Trifluoroacetic acid 140 mL was added to thioanisol (35 mL) at 0 ° C., and the compound prepared in Example 12 (9. ⁇ 7 g) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was poured into ice, 5N aqueous sodium hydride solution was added, and the mixture was washed with t-butyl methyl ether. 1N Hydrochloric acid was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated.
  • Example 15 N— ( ⁇ 6- [3- (4-Fluorophenyl) propoxy] mono 1 1 methyl 1 3, 4—dihydro 1 2-naphthalenyl ⁇ methyl) ethamamine 6— (4—fuel butoxy) 1
  • ethamamine 6 (4—fuel butoxy) 1
  • the same operation as in Example 5 was carried out to obtain the compound of the present invention having the following physical properties.
  • Example 16 (4 R) — 4 Benjirou 3—Propionirulu 1, 3—Oxazolidine 1—2 years old
  • Example 17 (4 R) — 4 monobenzyl 1 3— [(2 S) —3— (4 — black mouth phenol) — 2-methylpropanoyl] —1, 3-oxazolidin 1 2 — N
  • Example 1 9 6— ⁇ [(2 S) — 3— (4-Methylpropyl) _ 2-methylpropyl] oxy ⁇ — 1-methyl-3,4-dihydro-1,2-naphthalene-powered noraldehyde
  • Example 20 Methyl 3— [( ⁇ 6— [(2 S) — 3— (4—Black mouth phenyl) —2—Methylpropoxy] —1-Methyl-3,4-dihydro-2-naphthalureu ⁇ Methyl Amino] Propano Art
  • Example 6 (4-Phenylbutoxy) (1) The same procedure as in Example 5 was carried out except that the compound prepared in Example 19 was used instead of 2-formylnaphthalene and / 3-alanine methyl ester was used instead of piperidine.
  • the compound of the present invention having the following physical property values was obtained.
  • Example 22 3— ⁇ (t-butoxycarbonyl) [(6— ⁇ [(2 S) —3 — (4--Moleorepropyl) 1 2-methinorepropyl] oxy ⁇ —1--Methylenole
  • Example 23 Using the corresponding sulfonamide instead of methanesulfonamide, the same operation as in Example 23 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 2 3-1 N— (3— ⁇ [(6- ⁇ [(2 S) 1 3 — (4 -Chlorophenyl) 1] 2-Methylolepropyl] oxy ⁇ 1 1-Methyl 1 3, 4-Dihydro 1 2-Naphthalenol) methyl] amino) propanol) benzenesulfonamide,
  • Example 23-2 N- (3— ⁇ [(6— ⁇ [(2 S) 1 3- (4-chlorophenol) 1 2-methylpropyl] oxy ⁇ 1 1-methyl-3,4-dihydro — 2-Naphthalenyl) methyl] amino ⁇ propanol) 1,3,5-dimethyl —4-isoxazolsulfonamide
  • Example 24 6— ⁇ [(2 S) 1 3— (4 1 Fluorophenyl) 1 2-methylpropyl] 1 x 1-methyl 1,3,4-dihydro 1-naphthalene power lupaldehyde
  • Example 19 Using the same procedure as in Example 17 ⁇ Example 18 ⁇ Example 19 using 4 chlorobenzyl bromide instead of 4 chlorobenzyl bromide, the title having the following physical properties A compound was obtained.
  • Example 2 instead of formylnaphthalene
  • Example 4 instead of piperidine
  • Example 25 Using the corresponding amine compound instead of ethylamine, the same operation as in Example 25 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 2 5-1 1 1 (6— ⁇ [(2 S) 1 3 — (4-Fluorofur) —2—Methylpropyl] oxy ⁇ —1—Methyl-3,4-dihydr Draw 2-Naphthaleenore 1 N, N-dimethylmethanamine
  • Example 25 1— [(6— ⁇ [(2 S) — 3— (4-Fluorophenyl) 1 2-methinorepropinole] oxy ⁇ —1-methylene 3,4-dihydro-1,2-naphthalenyl) methyl Azetidine
  • Example 25-3 1— [(6— ⁇ [(2 S) 1 3-— (4-funoleorolophenyleno) 1 2-methylpropyl] oxy ⁇ 1 1-methyl-3,4-dihydro 1-naphthalenyl ) Methyl] pyrrolidine
  • Example 25-4 (3 R) — 1— [(6- ⁇ [(2 S) One 3— (4-Fluoro-Fuyl) One 2-Methylpropyl] oxy ⁇ —1-Methyl-3, 4-Dihydr Draw 2-Naphthalenino) Metinore] 1 3-Pyrrolidinol
  • TLC Rf 0.31 (black mouth form: methanol: aqueous ammonia-80: 10: 1);
  • Example 25-5 (3 S) -1- [(6- ⁇ [(2 S) -3- (4 Fluorophenol) 1 2-methylpropyl] oxy ⁇ — 1-methyl-3, 4-dihydro 2-Naphthalenyl) methyl] 1 3-pyrrolidinol
  • Example 25-10 1 1 [(6- ⁇ [(2 S) 1 3-(4-funoleolophenyl) 1 2-methylpropyl] oxy ⁇ — 1-methyl-3, 4-dihydro-2 1 naphthalenyl) Methinore] 1 4-Metinolay 1, 4 1 Jazepan
  • Example 26 6- ⁇ [(2R) -3- (4 Monofluorophenyl) _2-methylpropyl] oxy ⁇ 1 1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalene force Lupoaldehyde
  • Example 28 1-chloro-6-methoxy 3,4-dihydro-2-naphthalene canrepore / dehydride
  • 6-methoxy 3,4-dihydronaphthalene 1 (2H) —one (300 mg) in toluene (mL) solution at 0 ° C with N, N-dimethylformamide (0.39 mL) and phosphorus oxychloride ( 0.49 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at 70 ° C for 6 hours.
  • the reaction mixture was poured into ice and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated.
  • Example 30 1 Monochloro-6— ⁇ [(2 S) —3— (4-Chlorophenyl) 1 2-methylpropyl] oxy ⁇ -3,4-dihydro-2-naphthalene-powered aldehyde
  • Example 29 Using the compound produced in Example 29 instead of the compound produced in Example 13, the same operation as in Example 19 was carried out to obtain the title compound having the following physical property values.
  • Example 31 N- ( ⁇ 1 one [(1 one black mouth one 6— ⁇ [(2S) — 3— (4— 1-Methinorepropinole] oxy ⁇ —3, 4-dihydro-2 1-naphthalenyl) methinore] —3-azetidinyl ⁇ canoleponyl) methanesulfonate
  • Example 6 (3-Phenenorepropoxy) 1 2- The same procedure as in Example 6 was used, except that the compound prepared in Example 30 was used in place of formylnaphthalene and methanesulfonamide was used in place of benzenesulfonamide. The present compound having the following physical property values was obtained.
  • Example 1 1 1 to Example 31-2
  • Example 31-1 N— ( ⁇ 1 1 [(1—Black mouth 1 6— ⁇ [(2 S) 1 3— (4—Black mouth phenyl) 1 2-methylpropyl] oxy ⁇ 1 3, 4— Dihydro-1, 2-naphthalene) Methinole] 1, 3-azetizul ⁇ Carbon) 1, 2, 6-Dibromobenzenesulfonamide
  • MSCEI, Pos. 256 (M +), 123;
  • Example 35 instead of the compound produced in Example 13, the compound produced in Example 35 was used.
  • the title compound having the following physical property values was obtained by the same operation as in Example 19.
  • Example 3 7 1 1 ⁇ 6-[(4_Isoptyru 2-methoxybenzyl) oxy] 1 1-methyl-3,4-dihydro-1-naphthalene) 1 N, N-dimethylmethanamine
  • Example 6 (4 1-buteroxy) 1 2-Formylnaphthalene instead of Example 3
  • the compound prepared in Example 6 was treated in the same manner as in Example 5 using dimethylamine instead of piperidine, and had the following physical properties.
  • the compound of the present invention was obtained.
  • Example 37 Using the corresponding amine compound instead of dimethylamine, the same operation as in Example 37 was carried out to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 3 7-1 [1-( ⁇ 6-[(4 -Isoptyl 1-2 -Methoxybenzyl Nole) oxy]]-1 -Methinore 3, 4 -Dihydro 2 -Naphthalenol) Metinore ) — 3—Azetijur]
  • Example 3 7-2 1- ( ⁇ 6- [(4-Sosoptilo 2-methoxybenzyl) oxy] 1-methinole 3, 4-dihydro-2-naphthalure ⁇ methinore) pyrrolidine
  • Example 3 7-3 1- ( ⁇ 6- [(4-Isoptyleu 2-methoxybenzyl) oxy] 1-methyl-3, 4-dihydro-1-2-naphthalene ⁇ methyl) —2, 5-dihydro-1 H —Pyro 1
  • Example 38 N— [2 — ( ⁇ [6— (3-phenylpropoxy) -1-2-naphthyl] methyl ⁇ amino) ethyl] benzenesulfonamide Using N-benzenes / rephoninol 1,2 and ethylenediamine instead of piperidine, the same operation as in Example 5 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • the present compound having the following physical property values was obtained by carrying out the same operations as in Example 38, using the corresponding amine compound instead of N-benzenesulfonitro-1,2-ethylenediamine.
  • Example 38-1 1 — ⁇ [6— (3-Phenylpropoxy) 1-2-naphthyl] methyl ⁇ 1 3-azetidine carpoxamide
  • Example 38-2 N-methyl 1 1 1 ⁇ [6 -— (3-phenylpropoxy) -2-naphthyl] methyl ⁇ —3-azetidinecarboxamide
  • Example 3 8 3-( ⁇ [6-(3-Fuelpropoxy) 1-2-naphthyl] methyl ⁇ amino) propanenitrile
  • Example 38-3 Using the compound produced in Example 38-3 instead of the compound produced in Example 20, the same operation as in Example 21 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 4 0: t-butyl [3- (hydroxyamino) 1-3-iminopropyl] ⁇ [6-(3-furylpropoxy) 1 2-naphthyl] methyl ⁇ force rubamate (compound 40a) and t-Ptyl [3— (Hydroxyamino) 1 3- (Hydroxyimino) propinole] ⁇ [6- (3-Ferpropoxy) 1 2-Naphthinore] Methyl ⁇ Forced rubamate (Compound 40 b)
  • Example 3 Jetyl ether (10 mL) of the compound (510 mg) prepared in 9 —Triethylamine (0.32 mL) and hydroxylamine hydrochloride (159.4 mg) were added to a mixed solution of tetrahydrofuran (6 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour and at 80 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1). The present bright compound 40 a (46.3 mg) having the following physical properties and this product were purified. Inventive compound 40b (169.5 mg) was obtained.
  • Example 41 To a solution of the compound prepared in Example 41 (5.7 mg) in dioxane (0.5 mL) was added 4 N hydrogen chloride / dioxane solution (1 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, jetyl ether was added, and the precipitated solid was washed to give the compound of the present invention (3.3 mg) having the following physical data.
  • Example 42-1 N, N, monodihydroxy — 3— ( ⁇ [6- (3-Ferropropoxy), 1 2-naphthyl] methyl ⁇ amino) propaneimidamide dihydrochloride
  • Example 40b Using the compound produced in Example 40b instead of the compound produced in Example 41, the same operation as in Example 42 was carried out to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 12 The same operation as in Example 12 was carried out using the compound produced in Example 43 instead of the compound produced in Example 11.
  • the insoluble material produced during extraction during this operation was collected by filtration and dried to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 54 ⁇ 4- [5-(4-Isoptylphenyl) 1,2,4-oxazodiazol / Rhe 3-ynole] fenenore) methanol To a solution of the compound prepared in Example 53 in N, 'N-dimethylformamide (60 mL), 4-isoptylbenzoic acid (6.7 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylami / propyl) carpositimide hydrochloride (7.28 g) Then, 1-hydroxybenzotriazole hydrate (5.1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then at 140 ° C.
  • Example 55 4— [5- (4 isobutino refenoure)-1, 2, 4 ix azo diazo ru 3 yl] benzaldehyde

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Description

S 1 P受容体結合能を有する化合物およびその用途 技術分野
本発明は、 医薬として有用なスフインゴシン一 1一リン酸受容体結合能を 有する化合物およびそれらを有効明成分とする医薬に関する。
さらに詳しく言えば、 本発明は 田
( 1 ) 一般式 （I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表す。 ）
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそ れらのプロドラッグ、 および
( 2 ) 前記一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶^和物、 またはそれらのプロドラッグを有効成分とする医薬に関する。 背景技術
構造式を式 （A) に示すスフインゴシン一 1—リン酸 （以下、 S 1 Pと略 記） は細胞内でのスフインゴ脂質の代謝回転や、 細胞外での分泌性スフィン ゴシンキナーゼの作用で合成される脂質であり、 細胞間および細胞内のメッ センジャーとして働くことが提唱されている （バイオケミカル'ファーマコ ロジー （Biochem. Pliarm.) , 58, 201 (1999)) 。
Figure imgf000003_0002
S 1 Pの受容体としては、 Gタンパク共役型受容体の EDG— 1とその類 縁分子である EDG— 3、 EDG—5、 EDG— 6および EDG— 8 (それ ぞれ S 1 Pい S 1 P3、 S 1 P2、 S 1 P4、および S 1 P5とも命名されてい る。 ） が知られており、 これらは、 リゾホスファチジン酸 （LPA) 受^体 である EDG— 2、 EDG— 4および EDG— 7とあわせて EDGファミリ 一と呼ばれている。 S 1 P受容体は S 1 Pと結合し、 同受容体にカップリン グした Gタンパクを介して細胞内にシグナルを伝える。 S 1 P受容体に結合 しうる Gタンパクとしては Gs、 Gい Gqヽ G12/13等が知られており、 同受 容体は細胞増殖宂進作用、 細胞増殖抑制作用、 細胞遊走作用、 細胞遊走抑制 作用等の応答に関与すると考えられている。
S 1 Pの生物学的作用として、 インビトロ （in vitro) 実験では平滑筋細胞 やガン細胞の運動抑制作用、 血小板凝集作用、 細胞遊走促進作用、 細胞遊走 抑制作用等が、 またインビボ （in vivo) 実験では血圧調節作用、 血管新生促 進作用、 腎血流減少作用、 肺線維化抑制作用、 リンパ球のリンパ器官へのホ 一ミング促進作用等が知られている。 このような様々な生理作用は、 細胞膜 に存在する S 1 P受容体を介して起こると考えられているが、 実際に S 1 P 受容体のどのサブタイプを介して引き起こされているのかは、 一部を除いて ほとんど明らかにされていなかった。
近年、 EDG— 1のノックアウトマウスの研究から、 S I Pの血管新生作 用が EDG— 1を介している可能性が強く示唆された (J. Clin. Inves., 106, 951(2000))。 したがって、 EDG— 1ァゴニストは血管形成不全からくる疾 患の治療薬として用いられる可能性がある。 例えば、 閉塞性動脈硬化症、 閉 塞性血栓血管炎、バ^"ジャー病、糖尿病性ニューロパチ一等の末梢動脈疾患、 痔核、 裂肛、 痔瘻等の静脈瘤、 解離性大動脈瘤あるいは敗血症、 血管炎、 腎 炎、 肺炎等の炎症性疾患、 各種臓器の虚血性異常および血液透過性亢進異常 に伴う各種浮腫性疾患、 例えば、 脳梗塞、 心筋梗塞、 狭心症、 うつ血性心不 全、 胸膜炎、 D I C (Disseminated intravascular coagulation： ¾発性血管 内凝固症） 、 多臓器不全等の予防および Zまたは治療薬として利用できる。 また、 血管形成と骨形成とが密接に関連していることから骨代謝異常、 例え ば、 骨粗しょう症等の治療薬としても利用できる。 また、 ノックアウトマウ スの研究から E D G— 1が血管平滑筋の遊走を抑制する可能性もあることが 示唆されているので、 E D G— 1ァゴエストは動脈硬化の予防および Zまた は治療薬としても利用できる。 また、 角膜、 皮膚、 消化器等の創傷治癒の亢 進薬、 例えば、 とこずれ、 火傷、 潰瘍性大腸炎、 クローン病の予防および/ または治療薬としても利用できる。 その他、 各種臓器移植に伴う術前、 術後 および Zまたは予後の血管賦活薬、 例えば、 心移植、 腎移植、 皮膚移植、 肝 移植等における移植臓器の生着促進薬としても利用できる。
また、 S 1 Pがマウスブレオマイシン惹起肺線維症に有効性を示すことが 分かっているので （WO01/03739号パンフレツト参照） 、各臓器の線維化によ る疾患、 例えば、 線維症 （例えば、 肺線維症、 肝線維症等） 、 間質性肺炎、 慢性肝炎、 肝硬変、 慢性腎不全または腎糸球体硬化症の予防および/または 治療薬として利用できる。
また、 S 1 Pは、 E D G— 3を介し、 睥 ]3細胞からのインスリンの分泌を 促進する作用を有すること、 ならびに S 1 Pが E D G— 1を介し、 グノレカゴ ン依存性ィンスリン分泌を抑制するということが報告されており （例えば、 エンドクラインジャーナル (Endocrine Journal) , 47(3), 261 (2000)およぴダ ィアビティス （Diabetes) ， 52, 1986 (2003)参照） 、 E D G— 1ァゴニストは 糖代謝改善剤、 ィンスリン分泌促進剤、 脖細胞保護剤として糖尿病の予防お よび/または治療薬として利用できる可能性がある。
一方、 E D G— 6は、 脾臓、 白血球、 リンパ腺、 胸腺、 骨髄、 肺等のリン パ系および造血系の細胞および組織に局在して強く発現しており、 炎症過程 あるいは免疫系における S 1 Pの作用に深く関わっている可能性が示唆され た （バイオケミカル ·アンド ·バイオ'フィジカル■ リサーチ■コミュニケ一 ションズ (Biocnemical and Biophysical Research Communications) , 268 583 (2000)) 。
また、 E D G— 6ポリペプチドあるいはそのホモログが、 E D G— 1と同 様に免疫調節作用、 抗炎症作用等に関与する可能性があり、 それらが、 自己 免疫性疾患 （全身性エリテマトーデス、 関節リウマチ、 重症筋無力症等） 、 ァレルギ一性疾患 （ァトピー性皮膚炎等） 、 喘息、 炎症性疾患、 感染症、 潰 瘍、 リンパ腫、 悪性腫瘍 （ガン等） 、 白血病、 動脈硬化、 多臓器不全、 虚血 後再灌流障害等の組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等の治療に利用できる可 能性が知られている。
これらのことより、 E D G— 1および Zまたは E D G—6に作用する薬剤 は、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓血管炎、 バージャ一病、 糖尿病性ニュー ロバチ一等の末梢動脈疾患、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤、 敗血症、 血管炎、 腎炎、 肺炎等の炎症性疾患、 脳卒中、 虚血後再灌流障害、 脳梗塞、 心筋梗塞、 狭心症、 うつ血性心不全、 胸膜炎、 D I C、 多臓器不全 等の各種臓器の虚血性異常および血液透過性亢進異常に伴う浮腫性疾患、 と こずれ、 火傷、 外傷性傷害、 炎症性腸疾患、 遺伝病、 骨粗しょう症、 動脈硬 化、 線維症 （例えば、 肺線維症、 肝線維症等） 、 間質性肺炎、 慢性肝炎、 肝 硬変、 慢性腎不全、 腎糸球体硬化症、 糖尿病、 移植に対する拒絶反応、 移植 臓器廃絶、 移植片対宿主病、 自己免疫性疾患 （全身性エリテマトーデス、 関 節リウマチ、 多発性硬化症、 乾癬、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 重症筋無力 症、 自己免疫性糖尿病等) 、 アレルギー性疾患 （アトピー性皮膚炎、花粉症、 食物アレルギー等） 、 喘息、感染症、 潰瘍、 リンパ腫、悪性腫瘍 (ガン等) 、 白血病、 その他組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等の予防および Zまたは治 療薬として有用であると考えられる。 またこれらの薬剤は、 各種臓器、 組織 およひンまたは細胞の移植に伴う術前、 術後および/または予後の血管賦活 薬、 例えば、 心移植、 腎移植、 皮膚移植、 肝移植等における移植臓器、 組織 および/ま†;は細胞の生着促進薬としても有用であると考えられる。
近年、 EDG— 3よりも EDG— 1に少なくとも 20倍以上選択的に結合 する EDG— 1ァゴエストが免疫異常疾患に有効であることが報告された （ WO03/061567号パンフレット参照） 。
一方、 一般式 （Z)
Figure imgf000007_0001
(式中、 1 12：は〇 1〜8ァルキル基、 C l〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、 ニトロ基またはトリフルォロメチル基を表し、 Az環は C 5〜 7の単環炭素環 、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および /または 1個の硫黄原 子を含む 5〜 7員の単環へテロ環を表し、 Ezは一 CH2—、 一 O—、 -S- または一 NR6Z—を表し （基中、 R6Zは水素原子または C 1〜8アルキル基 を表す。1 ) 、 R2Zは C 1〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 ハロゲン 原子、 ュトロ基またはトリフルォロメチル基を表し、 R3Zは水素原子または C 1〜8アルキノレ基を表し、 R4Zは水素原子または C 1〜8アルキル基を表 すか、 1 22と1 42はー緖になって一。《：2〇《^—またはー。^1=〇《[—を表 し、 Gzは一 CONR7Z—、 一 NR7ZCO—、 一 S02NR7Z—、 一 NR7Z S02—、 一 CH2NR7Z—または一 NR7ZCH2—を表し （基中、 R7Zは水 素原子、 C 1〜 8アルキル基等を表す。 ） 、 Qzは C 1〜4アルキレン基等を 表し、 ； zは 0または 1〜5の整数を表し、 qzは ：〜 6の整数を表し、 rzは 0または 1〜4の整数を表し、 = は一重結合または二重結合を表す。 ） で示されるカルボン酸誘導体、 それらのプロドラッグ体またはそれらの非毒 性塩が EDG—1ァゴニストとして有用であることが開示されている （ WO02/092068号パンフレット参照）
また、 一般式 (Y)
Figure imgf000008_0001
[式中、 環 Αγは環状基を表し、 環 Βγはさらに置換基を有していてもよい環 状基を表し、 Χγは結合手またはスぺーサ一の原子 1つが環 Βγの置換基と一 緒になって、 置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数 1 〜 8のスぺ一サーを表し、 Υγは結合手またはスぺーサ一の原子 1つが環 Β γ の置換基と一緒になつて、 置換基を有していてもよい環を形成してもよい主 鎖の原子数 1〜1 0のスぺーサーを表し、 Ζγは、 保護されていてもよい酸性 基を表し、 η Υは 0または 1を表し、 11 ¥が0の場合、 ！！！ は丄を表し、 力、 つ R 1 Yは水素原子または置換基を表し、 11丫が1の場合、 mYは 0または 1 〜 7の整数を表し、 かつ R 1 Yは置換基 （mYが 2以上のとき複数の R 1 Yは同 じでも異なっていてもよい。 ) を表すものとする。 ] で示される化合物、 そ の塩、 の溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグが S 1 P受容体結合能を 有することが開示されている （WO2005/020882号パンフレット参照） 。 また、 一般式 ( S )
Figure imgf000008_0002
[式中、 A r sはフエニル基またはナフチル基を表し、 Asはカルボキシル基 等を表し、 n sは 2、 3または 4を表し、 R 1 3および R 2 sはそれぞれ独立して 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 1〜3個のハロ ゲン原子で置換されていてもよい C 1〜 6アルキル基または 1〜 3個のハロ ゲン原子で置換されていてもよいフエ-ル基を表し、 R 3 Sは水素原子、 また は 1〜3個のヒドロキシ基またはハロ'ゲン原子で置換されていてもよい C 1 〜 4アルキル基を表し、 それぞれの R 4 Sは独立してヒドロキシ基、 ハロゲン 原子、 カルボキシル基等を表し、 C sは C 1〜 8アルキル基、 C 1〜 8アルコ キシ基、 フエ二ノレ基等を表すかまたは存在しないものとし、 B sはフエ二ノレ基 、 C 5〜1 6アルキル基等を表す （必要な部分のみ抜粋） 。 ]
で示される化合物、 その薬学的に許容される塩およびその水和物、 および一 般式 (T)
Figure imgf000009_0001
[式中、 A r Tはフエニル基またはナフチル基を表し、 Ατはカルボキシル基 等を表し、 mTは 0または 1を表し、 η τは 0または 1を表し、 R 1 Tおよび R 2 τはそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 カルボキシル 基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい C 1〜4アルキル基またはフエ二 ノレ基等を表し、 R 3 τは水素原子、 またはヒドロキシ基またはハロゲン原子で 置換されていてもよい C 1〜4アルキル基等を表し、 それぞれの R 4 Tはハロ ゲン原子、 C 1〜4アルキル基または C 1〜3アルコキシ基等を表し、 C Tは C 1〜 8アルキル基、 C 1〜 8ァゾレコキシ基、 フエ-ル基等を表すかまたは 存在しないものとし、 Β τはフエュル基、 C 5〜1 6アルキル基等を表す （必 要な部分のみ抜粋） 。 ]
で示される化合物、 その薬学的に許容される塩およびその水和物が E D G— 1ァゴニストとして有用であることが開示されている （WO03/062248号およ ぴ WO03/062252号パンフレット参照） 。
さらに、 一般式 （B ) で示される化合物が E D G _ 1選択的ァゴニストであることが知られている (ザ■ジャーナル ·ォプ .バイォロジカル 'ケミストリー （J. Biol. C em.) ， 279, 13839 (2004)参照） 。
その他にも、 E D G— 1ァゴ-スト活性を有する種々の化合物が開示され ている （WO03/062392号および WO04/0一 e 号パンフレット参照） 。
また、 ジヒドロナフタレン骨格を有する化合物として、 一般式 (U)
Figure imgf000010_0001
[式中、 Xuおよび Yuはそれぞれ独立して、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 炭素数 4以下のアルキル基、 または炭素数 4以下のアルコキ シ基を表し、 Ζ υは 2級または 3級ァミンを表す （必要な部分のみ抜粋） 。 ] で示される化合物が鎮痛剤またはトランキライザーとして有用であることが 開示されている （US4022791号明細書参照） 。
同様に、 一般式 （W)
Figure imgf000010_0002
[式中、 Xwおよび Ywの一方は水素原子を表し、 他方は次の基
R，
(但し Rwは水素原子、 メチル基またはェチル基である。 ） を表し、 Zwは水素原子または C 1〜4アルキル基等を表し、 Rlwおよび R2 wは水素原子または C 1〜4アルキル基を表すかまたは R lwおよび R 2Wは隣 接する窒素原子と一緒になつて随意に置換された複素環式基を表し、 n Wは 0または 1を表す （必要な部分のみ抜粋） 。 ]
で示される有機アミン化合物、 これの立体異性体またはそれらの酸付加塩を 含有してなる殺菌組成物が開示されている （特開昭 61- 291576号明細書参照) また、 一般式 （VV)
Figure imgf000011_0001
[式中、 R1Vおよび R2Vは、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基等を表す かあるいは R1Vおよび R2Vは一緒になつてエチレンォキシ、 トリメチレン等 を形成し、 R3Vは水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基等を表し、 R4Vは水 素原子、 アルキル基、 ァシル基等を表し、 R5Vはシクロアルキル基を表し、 pvは 2〜6の整数を表す （必要な部分のみ抜粋） 。 ]
で示される N—シクロアルキル一 [ω— (3, 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレ ニル） アルキル] ァミン誘導体が頻尿 ·尿失禁治療薬として有用であること が開示されている （特開平 10- 120632号明細書参照） 。
さらに、 一般式 （X)
Figure imgf000011_0002
[式中、 A rxは環集合芳香族基または縮合芳香族基、 Χχは（0結合手、 ii) 一 S―、 （hi) ォキソ基および C 1〜6アルキル基から選ばれる置換基 1〜 3個 をそれぞれ有していてもよい C 1〜6アルキレン基等、 （ίν) — CO— O—、 または（v) - (CH2) pX— X1X—等を表し、 Yxは 2価の Cl〜6脂肪族炭 化水素基を表し、 R1Xおよび R 2 xは水素原子または低級アルキル基、 または R1Xと R2Xは含窒素複素環を形成し、 Ax環はベンゼン環、 Bx環は 4〜8員 環を表す （必要な部分のみ抜粋） 。 ]
で示されるァミン化合物がアミロイド ]3蛋白産生 ·分泌阻害剤として有用で あることが開示されている （WO98/038156号パンフレット参照） 。 発明の開示
免疫抑制剤は、 炎症性疾患、 アレルギー疾患および移植に対する拒絶反応 の予防および治療に有用である。 しかしながら、 現在多く用いられている免 疫抑制剤は、 かなりの頻度で重筹な副作用が発現することが知られている。 そこで、 副作用の少ない、 安全でかつ高い免疫抑制効果を示す薬剤が非常に 切望されている。
本発明者らは、 医薬として有用なスフインゴシン一 1一リン酸 （S 1 P) 受容体調節剤について鋭意研究を行っていたところ、 意外にも一般式 （I) で示される本発明化合物が、 S 1 P受容体 （特に、 EDG— 1および Zまた は EDG— 6) に対して強い結合能を有することを見出した。 さらにこれら 本発明化合物が、 ィンビボ実験において末梢血中のリンパ球の二次リンパ組 織へのホーミングを促進し、 免疫抑制作用を有することもあわせて見出した。 また驚くべきことにこれらの本発明化合物は、 動物モデルにおいて副作用が 少なく安全であることも見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000012_0001
[式中、 環 Aおよぴ環 Dはそれぞれ独立して、 さらに置換基を有していても よい環状基を表し、 Eおよび Gはそれぞれ独立して結合手または主鎖の原子 数 1〜8のスぺ一サーを表し、 Lは水素原子または置換基を表し、 Xは置換 基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環を表し、 nは 0または 1〜3の整数を表し、 か つ nが 2以上のとき複数の環 Aは同じでも異なっていてもよい。 ] で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそ れらのプロドラッグ、
2 . 環 Aが、 置換基を有していてもよい C 3〜1 0の単環または二環式炭素 環、 または 1〜5個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zまたは 1個の 硫黄原子を含む 3〜1 0員の単環または二環式複素環である前記 1記載の化 合物、
3 . 環 Aが、 置換基を有していてもよいベンゼン、 ォキサジァゾ ^"ルまたは シクロへキサン環である前記 2記載の化合物、
4 . 環 Dが、 置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環 式炭素環、 または 1〜5個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは
1個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環である前 記 1記載の化合物、
5 . 環 Dが、 置換基を有していてもよい
Figure imgf000013_0001
である前記 4記載の化合物、
6 . 環 Dが、 置換基を有していてもよいベンゼン、 ジヒドロナフタレンまた はナフタレン環である前記 5記載の化合物、 7. 環 Dが
Figure imgf000014_0001
[式中、 R5、 R5~ R5— 2および R 5一3は、 それぞれ独立して水素原子、 ハ ロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、 または C 1 〜8アルキル基を表し、 右向き矢印は、 Gと結合するものとする。 ] である前記 6記載の化合物、
8. Eが、 （1) 置換されていてもよい C 1〜8アルキレン基、 （2) 置換 されていてもよい C2〜8アルケニレン基、 （3) 酸素原子、 （4) 酸化さ れていてもよい硫黄原子または （5) 置換されていてもよい窒素原子から選 ばれる 1〜 8個の組み合わせからなる主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサ一であ る前記 1記載の化合物、
9. Eが、 「一 （置換されていてもよい C 1〜7アルキレン基） 一 （酸素原 子） 一」 （ただし酸素原子が環 Dと結合するものとする。 ） である前記 8記 載の化 物、
10. Eが、 「一 （置換されていてもよい C 1〜3アルキレン基） 一 （酸素 原子） 一」 （ただし酸素原子が環 Dと結合するものとする。 ） であって、 か つ nが 1である前記 9記載の化合物、
1 1. Eが表す 「一 （置換されていてもよい C 1〜3アルキレン基） 一 （酸 素原子） 一」 1
H N 6
ノ0 ~ CHz CH2
Figure imgf000014_0002
[式中、 R6は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されていてもよい水酸基、 保 護されていてもよいアミノ基、 C l〜8アルキル基、 または保護されていて もよい水酸基で置換された C 1〜8アルキル基を表し、 ...、、、、\ は、 a配置に結 合していることを表し、 Z は、 ]3配置に結合していることを表し、 右向き 矢印は、 環 Dと結合するものとする。 ]
である前記 10記載の化合物、
12. R 6がメチル基である前記 1 1記載の化合物、
13. Gが、 主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一である前記 1記載の化合物、
14. Gが、 置換されていてもよい C 1〜3アルキレン基、 置換されていて もよい C 2〜 3アルケニレン基または置換されていてもよい C 2〜 3アルキ ユレン基である前記 13記載の化合物、
15. が
Figure imgf000015_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表す。 ] である前記 1記載の化合物、
16. R1が
Figure imgf000015_0002
[式中、 Mは結合手または置換されていてもよい C 1〜4アルキレン基を表 し、 R3は水素原子または置換基を表し、 R4は置換基を表す。 ]
である前記 1 5記載の化合物、
17. Xが、 置換基を有していてもよい少なくとも 1個の窒素原子を含む複 素環である前記 1記載の化合物、
18. Xが、 置換基を有していてもよい少なくとも 1個の窒素原子を含む 4 〜8員の単環式複素環である前記 17記載の化合物、
19. Xの置換基が
Figure imgf000016_0001
[式中、 すべての記号は前記 16記載と同じ意味を表す。 ]
である前記 17記載の化合物、
20. 一般式 （1—3— 10)
Figure imgf000016_0002
[式中、 Rは置換基を表し、 mは 0または 1〜5の整数を表し、 mが 2以上 のとき、 複数の Rは同じでも異なっていてもよく、 Qは置換されていてもよ い C 1〜3アルキレン基を表し、 その他の記号は前記 1および 7記載と同じ 意味を表す。 ]
で示される化合物である前記 1記載の化合物、
21. R力 ハロゲン原子、置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基、 または置換基を有していてもよい C 1〜8アルコキシ基である前記 20記載 の化合物、
22. R 5が、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ 基、 または C 1〜8アルキル基である前記 20記載の化合物、
23. N— （ {6— [3— （4—フルオロフェニル） プロポキシ] — 1—メ チル一 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレニル} メチル) エタンァミン、 N— (3— { [ (6— { [ (2 S) —3— （4一クロ口フエニル） 一 2—メチル プロピル] ォキシ } — 1ーメチルー 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル） メチル] ァミノ） プロパノィル） メタンスルホンアミド、 N— （3— { [ (6 - { [ (2 S) -3- (4—クロ口フエニル） 一2—メチルプロピル] ォキ シ} 一 1—メチル一3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタレ-ル） メチル] アミノ} プロパノィル） 一 3, 5—ジメチルー 4一イソキサゾ一ルスノレホンアミ ド、 N- [ (6 - { [ (2 S) - 3 - (4一フルオロフヱュル） 一 2—メチルプ ロピノレ] ォキシ } —1—メチノレ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタレニノレ） メ チノレ] エタンァミン、 N— ( { 6 - [3— (4—フノレオ口フエ-ノレ） 一 2— メチルプロポキシ] 一 1一メチル一 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレ-ル} メチル） エタンァミン、 N— ( { 1— [ (1一クロロー 6— { [ (2 S) - 3— （4一クロ口フエニル） 一 2—メチルプロピル] ォキシ } —3， 4—ジ ヒ ドロー 2—ナフタレニノレ） メチ^/] 一 3—ァゼチジュル} 力 ^"ボ二ノレ） メ タンスルホンアミ ド、 N— ( { 1 - [ (1一クロロー 6— { [ (2 S) 一 3 - (4—クロ口フエ二ノレ） 一2—メチルプロピル] ォキシ } —3， 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチノレ] 一 3—ァゼチジニル } 力ルポニル） 一 2， 6—ジフスレオ口ベンゼンスノレホンアミ ド、 N— ( { 1 - [ (1—クロ口一 6 一 { [ (2 S) —3— （4一クロ口フエニル） 一2—メチルプロピル] ォキ シ} 一 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレニノレ) メチノレ] —3—ァゼチジニノレ } 力ルポ二ノレ） 一3， 5—ジメチルー 4—イソキサゾ一ルスルホンアミ ド、 1 — {6+ [ (4—イソブチノレー 2—メ トキシベンジノレ） ォキシ] — 1—メチ ルー 3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレエノレ） 一 N, N—ジメチルメタンアミ ン、 [1一 （ {6— [ (4—イソプチル一 2—メ トキシベンジル） ォキシ] 一 1一メチル一3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレニル} メチノレ） 一3—ァゼ チジニル] メタノール、 1— ( {6— [ (4—イソプチルー 2—メ トキシべ ンジル） ォキシ] — 1ーメチノレ一 3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル} メ チル） 一 4— ( 2—ピリジュル） ピペラジン、 2— [4- ( {6- [ (4一 イソブチノレ一 2—メ トキシベンジル） ォキシ] — 1ーメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニル} メチル） 一 1—ピペラジニル] ピリミジン、 また は 2— [4— ( {6— [ (4一イソプチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] — 1—メチル一 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレエル） メチノレ） 一 1ーピぺ ラジエル] ピラジンである前記 1記載の化合物、
2 4 . 前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキ シド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組 成物、
2 5 . S 1 P受容体結合剤、 免疫抑制剤および またはリンパ球減少作用剤 である前記 2 4記載の医薬組成物、
2 6 . S 1 P受容体結合剤が、 E D G— 1作動剤および/または E D G— 6 作動剤である前記 2 5記載の医薬組成物、
2 7 . E D G— 1および Zまたは E D G— 6介在性疾患の予防およひブまた は治療剤である前記 2 4記載の医薬組成物、
2 8 . E D G— 1および/または E D G— 6介在性疾患が、 臓器、 組織およ び Zまたは細胞の移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 アレルギー性疾 患、 喘息、 多臓器不全、虚血後再灌流障害、悪性腫瘍、肺線維症および Zまた は肝線維症である前記 2 7記載の医薬組成物、
2 9 . 臓器、 組織および Zまたは細胞の移植に対する拒絶反応が、 腎臓、 肝 臓、 心臓、 肺、 皮膚、 角膜、 血管、 腱、 骨、 骨髄細胞、 神経細胞および Zまた は膝島細胞の移植に対する拒絶反応であり、 自己免疫性疾患が全身性ェリテマ トーデス、 関節リウマチ、 多発性硬化症、 乾癬、 炎症性腸疾患、 自己免疫性糖 尿病おょぴ Zまたは膠原病であり、 アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、 花 粉症およぴ /または食物ァレルギ一である前記 2 8記載の医薬組成物、
3 0 . 前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキ シド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 代謝拮抗薬、 アル キル化薬、 T細胞活性化阻害薬、 カルシニューリン阻害薬、 増殖シグナル阻 害薬、 ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、 抗生物質、 抗ウィルス薬および抗真菌薬から選ばれる 1種または 2種以上と を組み合わせてなる医薬、 31. 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキ シド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に 投与することを特徴とする該哺乳動物における E D G _ 1および /または E DG— 6介在性疾患の予防および Zまたは治療方法、 免疫抑制方法おょぴ Z またはリンパ球減少方法、
32. EDG— 1および/または E D G— 6介在性疾患の予防およぴ Zまた は治療剤、 免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤を製造するための 前記 1記載の一般式（I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用、 および
33. 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキ シド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの製造方法に関する。 本明細書中、 S 1 Pとは、 スフインゴシン一 1一リン酸 （ （2 S， 3R, 4E) —2—ァミノ一 3—ヒドロキシォクタデカ一 4—ェニル一 1—リン酸 ) を表す。 また、 EDGとは、 Endothelial Differentiation Geneを表し、 E DG— 1から EDG— 8までを総称していう。 そのうち EDG—1、 EDG 一 3、 EDG— 5、 EDG— 6および EDG— 8 (別にそれぞれ S I Pい S 1 P3、 S 1 P2、 S 1 P4、 および S 1 P5と命名されている） を S I P受容 体という。
本明細書中、 受容体結合薬'結合剤としては、 ァゴニスト （作動薬 '作動 剤） 、 アンタゴニスト （拮抗薬'拮抗剤） およびインバースァゴ-ストが挙 げられ、 ァゴ-ストには、 フルァゴニストおょぴパーシャルァゴュストが含 まれる。
本発明中、 S 1 P受容体結合薬 ·結合剤としては、 E D G— 6ァゴニスト 活性を有していてもよい EDG—1ァゴニスト （作動薬'作動剤） およひブ または EDG— 1ァゴニスト活性を有していてもよい EDG— 6ァゴニスト (作動薬.作動剤） が好ましい。 本明細書中、 E D G— 1介在性疾患とは、 その発症、 増悪、 治癒等に E D G— 1が関与すると考えられる疾患を表し、 例えば、 閉塞性動脈硬化症、 閉 塞性血栓血管炎、バージャ一病、糖尿病性ュユーロパチ一等の末梢動脈疾患、 痔核、 裂肛、 痔瘻等の静脈瘤、 解離性大動脈瘤、 敗血症、 血管炎、 腎炎、 肺 炎等の炎症性疾患、脳卒中、虚血後再灌流障害、脳梗塞、 心筋梗塞、狭心症、 つつ血性心不全、 胸膜炎、 D I C (Disseminated intravascular coagulation ：汎発性血管内凝固症） 、 多臓器不全等の各種臓器の虚血性異常および血液 透過性亢進異常に伴う浮腫性疾患、 とこずれ、 火傷、 外傷性傷害、 炎症性腸 疾患 （例えば、 潰瘍性大腸炎、 クローン病等） 、 遺伝病、 骨粗しょう症、 動 脈硬化、線維症 （例えば、 肺線維症、肝線維症等） 、 間質性肺炎、 慢性肝炎、 肝硬変、 慢性腎不全、 腎糸球体硬化症または糖尿病等が挙げられる。 また E D G— 1は各種臓器、 組織および/または細胞の移植に伴う術前、 術後およ び/または予後の血管賦活、 例えば、 心移植、 腎移植、 皮膚移植、 肝移植等 における移植臓器、 組織およぴ /または細胞の生着促進にも関与している。 本明細書中、 E D G— 6介在性疾患とは、 その発症、 増悪、 治癒等に E D G— 6が関与すると考えられる疾患を表し、例えば、移植に対する拒絶反応、 移植臓器廃絶、移植片対宿主病、 自己免疫性疾患（全身性エリテマトーデス、 関節リウマチ等） 、 アレルギー性疾患 （アトピー性皮膚炎、 花粉症、 食物ァ レルギ一等） 、 喘息、 炎症性疾患、 感染症、 潰瘍、 リンパ腫、 悪性腫瘍 （ガ ン等） 、 白血病、 動脈硬化、 多臓器不全、 虚血後再灌流障害等の組織へのリ ンパ球浸潤を伴う疾患等が挙げられる。
本明細書中でいう拒絶反応には、 3ヶ月以内に起こる急性拒絶反応および それ以降に起こる慢性拒絶反応、 ならびに移植片対宿主病を含む。
本明細書中、 移植片とは、 移植臓器 （例えば、 腎臓、 肝臓、 心臓、 肺、 小 腸等） 、 移植組織 （例えば、 皮膚 （例えば、 全層皮膚移植片、 表皮移植片、 真皮移植片、 デーヴイス移植片等） 、 角膜、 血管、 腱、 骨、 胎児組織等） 、 または移植細胞 （例えば、 骨髄細胞、 造血幹細胞、 末梢血幹細胞、 臍帯血幹 細胞、瞵島細胞、その一部であるランゲルノヽンス島細胞、肝細胞、神経細胞、 腸管上皮細胞等） を表す。 臓器として好ましくは、 腎臓、 肝臓、 心臓、 肺が 挙げられる。 組織として好ましくは、 皮膚、 角膜、 血管、 腱、 骨が挙げられ る。 細胞として好ましくは、 骨髄細胞、 神経細胞、 脖島細胞が挙げられる。 本明細書中、 自己免疫性疾患とは、 例えば、 全身性エリテマトーデス、 関 節リウマチ、 多発性硬化症、 乾癬、 炎症性腸疾患 （例えば、 潰瘍性大腸炎、 クローン病等） 、 ベーチェット病、 膠原病、 ネフローゼ症候群、 ループス腎 炎、 シエーダレン症候群、 強皮症、 多発性筋炎、 混合型結合組織病、 原発性 粘液水腫、 アジソン病、 再生不良性貧血、 自己免疫性溶血性貧血、 特発性血 小板減少性紫斑病、 自己免疫性血小板減少症、 自己免疫性糖尿病 （例えば、 I型糖尿病等） 、 ブドウ膜炎、 抗受容体病、 重症筋無力症、 甲状腺中毒症、 甲状腺炎および橋本病等をいう。
本明細書 、 アレルギー性疾患とは、 例えば、 アトピー性皮膚炎、 鼻炎、 結膜炎、 花粉症、 食物アレルギー等をいう。 アレルギー性疾患として好まし くは、 アトピー性皮膚炎、 花粉症、 食物アレルギーが挙げられる。
本明細書中、 免疫抑制剤とは、 おもに移植に対する拒絶反応の予防おょぴ /または治療の目的に用いられる薬剤をいう。 このような薬剤としては、 例 えば、 代謝拮抗剤、 アルキル化薬、 T細胞活性化阻害薬 （T細胞機能抑制薬 ) 、 力ルシェユーリン阻害薬、 増殖シグナル阻害薬、 ステロイド薬、 免疫抑 制に用いる抗体、 その他の拒絶反応治療剤等が用いられる。 これらは自己免 疫性疾患に対しても臨床使用される。
本明細書中、 リンパ球減少作用剤とは、 末梢血中のリンパ球の減少、 循環 リンパ球の減少、 リンパ球の浸潤量の減少、 リンパ球の二次リンパ系組織へ のホーミング促進、 リンパ節からの血中へのリンパ球再循環抑制、 リンパ球 の核酸合成経路 （ピリミジン代謝系およびプリン代謝系） の酵素阻害等の作 用を有する薬剤を意味する。 '
本明細書中、 二次リンパ系組織とは、 リンパ節、 パイエル板 （腸管リンパ 組織） 、 脾臓等をいう。
本明細書中、 二次リンパ系組織へのホーミング促進作用とは、 リンパ球が 二次リンパ系組織へ移行するのを促進すること、 リンパ球の二次リンパ系組 織への隔離を増強すること、 リンパ球が二次リンパ系組織中に保持されるの を延長すること等をいい、 これらにより炎症部位や拒絶反応が起きている部 位等からリンパ球を減少させることができ、 さらには、 ガンの治療時におけ る末梢血リンパ球保護作用も期待できる。 ここでガンの治療時における末梢 血リンパ球保護作用とは、 ガンの治療 （特に化学療法、 放射線療法等） 時に 末梢血中のリンパ球をあらかじめ二次リンパ系組織へホーミングさせておく こと等によって、 リンパ球を保護する作用をいう。 本作用には移植前の抗ガ ン剤の大量投与時におけるリンパ球保護作用も含む。 抗ガン剤を用いた化学 療法等によるガンの治療時には、 造血細胞の機能低下等の強い副作用がおこ り易感染性になること等が知られているが、 本作用によりこれらの副作用を 軽減することができる。
本明細書中、 免疫抑制剤の使用に伴う副作用とは、 腎障害、 肝障害、 感染 症、 リンパ腫、 徐脈または高血圧等の循環器系障害、 下痢、 嘔吐、 脱毛、 多 毛、 高脂血症、 呼吸器系障害、 中枢神経系障害または臓器重量への影響等を いう。
本明細書中、 環 Aおよび環 Dで表される 「置換基を有していてもよい環状 基」 における 「環状基」 とは、 「炭素環」 または 「複素環」 を表す。
前記 「炭素環」 とは、 例えば 「C 3〜1 5の炭素環」 を表す。 「C 3〜1 5の炭素環」 には、 「C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環」 および 「C. 3〜1 5のスピロ結合した二環式炭素環おょぴ架橋した二環式炭素環」 等が含まれる。 「C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環」 とは、 シク 口プロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプ タン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シク口ドデカン、 シク口トリデカン、 シクロテトラデカン、 シク口ペンタデ カン、 シクロペンテン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン、 シクロオタテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォ クタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 ノ ーヒドロペンタレン、 ァズレン、 パ ーヒドロアズレン、 インデン、 パーヒドロインデン、 ィンダン、 ナフタレン、 ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、 6， 7—ジヒドロー 5 H—ベンゾ [7] ァヌレン、 5H—ベンゾ [7] ァヌレン、 ヘプタレン、 パーヒドロヘプタレン、 ビフエユレン、 a s—インダセン、 s ーィンダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フスレオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン環等が挙げられる。 「C 3〜15のスピロ結 合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」 とは、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、 ビシ クロ [8. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オタター 2—ェ ン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。
前記 「複素環」 とは、 例えば 「1〜5個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子 および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜15員の複素環」 を表す。 「1〜 5個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜15員の複素環」 には、 「1〜5個の窒素原子、 1~2個の酸素原子お よび Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環、 二環または三環式複 素環」 および 「1〜5個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1 個の硫黄原子を含む 3〜15員のスピロ結合した二環式複素環おょぴ架橋し た二環式複素環」 等が含まれる。 「1〜5個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原 子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環 式複素環」 とは、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジ ァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピ ン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾーノレ、 チアゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 ブラ ザン、 才キサジァゾ一ノレ、 才キサジン、 才キサジァジン、 ォキサゼピン、.ォ キサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドーノレ、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラ ン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、. ジチア ナフタレン、 ィンダゾール、 キノリン、 ィソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シン ノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 ク ロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピ ン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾ一/レ、 ベンゾト リアゾ +ル、 力/レバゾ一/レ、 β—力ルポリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジ ベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノ キサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナン トロリン、 ペリミジン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾ リン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テ トラヒドロピリジン、 ピペリジン、 ジヒドロピラジン、 テトラヒドロピラジ ン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒド 口ピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロ ピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピ ン、 ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロ ピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒドロォキセピ ン、 パーヒ ドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テ トラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ジ ヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 ノ、°ーヒドロチェピン、 ジヒドロォ キサゾ一ノレ、 テトラヒドロォキサゾーノレ （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソ ォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジ ヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイ ソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒド ロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾ一 Λ テトラヒ ドロォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テト ラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジアジ ン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサ ゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パー ヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒドロチアジア ゾ^ _ル ι(チアジアゾリジン） 、 ジヒ ドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジァゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モノレホリン、 チ オモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロベン ゾフラン、 パーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 ノ、°ーヒド 口イソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒドロベンゾチオフ ェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 ノ ーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 ノヽ0—ヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テト ラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラ ヒドロフタラジン、 パ ヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラ ヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テ トラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒ ドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジ ヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ノヽ。ーヒ'ドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒドロベン ゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾィミダゾール、 ハーヒドロべンゾィミダゾ一ノレ、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロべ. ンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、 ジヒドロカルパゾール、 テトラヒドロカルバゾール、 パーヒド ロカノレパ'ゾ一/レ、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒド ロアタリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テ トラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロ ジベン、ダフラン、 パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサ ン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロメ ン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げられる。 「1 〜 5個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含 む 3〜15員のスピロ結合した二環式複素環おょぴ架橋した二環式複素環」 とは、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、 ォ キサァザスピロ [2. 5] オクタン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン、 2， 7—ジァザスピロ [4. 5] デ カン、 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォキサザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ァザビ クロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [ 3. 2. 1] オクタン （8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン環等） 、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （2—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォ クタン環等） 、 ァザビシクロ [2. 1. 1] へキサン （5—ァザビシクロ [ 2. 1. 1] へキサン環等） 環等が挙げられる。
本明細書中、 環 Aで表される 「置換基を有していてもよい C 3〜10の単 環または二環式炭素環」 における 「C 3〜10の単環または二環式炭素環」 とは、 前記した 「C3〜15の単環、 二環または三環式炭素環」 のうち C3 〜10の単環または二環式のものを表し、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シク ロノナン、 シクロデカン、 シク口ペンテン、 シクロへキセン、 シク口へプテ ン、 シクロオタテン、 シク口ペンタジェン、 シク口へキサジェン、 シク口へ プタジェン、 シク口才クタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パーヒド、口ペン タレン、 ァズレン、 パ一ヒドロアズレン、 インデン、 パ一ヒドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 パ ーヒドロナフタレン環等が挙げられる。
本明細書中、 環 Aで表される 「置換基を有していてもよい 1〜 5個の窒素 原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜10員 の単環または二環式複素環」 における 「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 3 ~ 10員の単環または二環式 複素環」 とは、 前記した 「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および または 1個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環、 二環または三環式複素環 」 のうち 3〜10員の単環または二環式のものを表し、 ピロール、 イミダゾ ール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾー/レ、 ピリジン、 ピラジン、 ピ リミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピ ン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾール、 チアゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 ブラザン、 ォキサジァゾ一ノレ、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チア ジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インド^ レ、 イソイン ドーノレ、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチ才フエ ン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダゾー Λ^、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジ ン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾ チアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾブラザン、 ベンゾチア ジァゾール、 ベンゾトリァゾー Λ アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピ 口リジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリ ジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロピラジン、 テトラヒド ロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パ ーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒド ロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パ^ "ヒドロジ ァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒドロ ォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチオフ ェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒドロチォピ ラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジ ヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジ ン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジ ヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（ィソチアゾリジン） 、 ジヒドロプラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テ トラヒドロォキサジァゾ一ノレ（ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジ ァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォ キサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾーノレ、 テトラヒドロチア ジァゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジ ン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピ ン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼ ピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒド 口べンゾフラン、 パーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パ ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 パーヒドロべンゾ チォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソべンゾチオフ ェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 ノヽ °ーヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テト ラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テ トラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テ トラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒ ドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジ ヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ノヽ。ーヒ ドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ジヒドロベン ゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾィミダゾ一ノレ、 パーヒドロベンゾイミダゾ一/レ、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロメン、 クロマン、 ベ ンゾジチォラン、 ベンゾジチアン環等が挙げられる。 本明細書中、 環 Dで表される 「置換基を有していてもよい C 3 ~ 1 5の単 環、 二環または三環式炭素環」 における 「C 3〜1 5の単環、 二環または三 環式炭素環」 とは、 前記した 「C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環 J と同じ意味を表す。
本明細書中、 環 Dで表される 「置換基を有していてもよい 1〜 5個の窒素 原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 3〜1 5員 の単環、 二環または三環式複素環」 における 「1〜5個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環 または三環式複素環」 とは、 前記した 「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または 三環式複素環」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 Xで表される 「置換基を有していてもよい少なくとも 1個の 窒素原子を含む複素環」 における 「少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環 J とは、 例えば 「1個の窒素原子を含み、 さらに 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含んでいてもよい、 3〜1 5員の複素環」 を表す。 「1個の窒素原子を含み、 さらに 1〜4個の窒素原 子、 1〜 2個の酸素原子および /または 1個の硫黄原子を含んでいてもよい、 3〜1 5員の複素環」 には、 「1個の窒素原子を含み、 さらに 1〜4個の窒 素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含んでいても よい、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環」 および 「1個の窒素原 子を含み、 さらに 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zまたは 1個の硫黄原子を含んでいてもよい、 3〜1 5員のスピロ結合した二環式複 素環および架橋した二環式複素環」等が含まれる。 「1個の窒素原子を含み、 さらに 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄 原子を含んでいてもよい、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環」 と は、 ピロ一ノレ、 イミダゾーノレ、 トリァゾーノレ、 ピラゾーノレ、 ァゼピン、 ジァ ゼピン、 インドール、 イソインドール、 ィンダゾール、 プリン、 ピロ口ピリ ジン、 ベンゾイミダゾーノレ、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾト リアゾール、 力/レバゾール、 β—力ルポリン、 フエノチアジン、 フエノキサ ジン、 ピラゾ口イソキノリン、 ピラゾ口ナフチリジン、 ピリミドインドール、 インドリジノインドール、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾ リン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テ トラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロピラジン、 テトラヒドロピラジ ン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒド 口ピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロ ピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピ ン、 ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォキサゾーノレ （ォキサゾリジン） 、 ジ ヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリ ジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒド イソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン
) 、 ジヒドロプラザン、 テトラヒドロブラザン、 ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、 テトラヒドロォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジ ン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキ サジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒド ロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピ ン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾー Λ^、 テトラヒドロ チアジアゾーノレ （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチ ァジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチア ゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジ ァゼピン、 テトラヒ ドロチアジァゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モノレ ホリン、 チオモ^/ホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジ ヒドロインダゾーノレ、 ハ。ーヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラ ヒドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒ ドロイソキノリン、 テトラヒド 口イソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テト ラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テ トラヒ ドロキナゾリン、 パーヒ ドロキナゾリン、 テトラヒ ドロピロ口ピリジ ン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、 ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 ノ ーヒ ドロべ; ゾォキサゾーノレ、 ジヒドロべ ンゾチアゾーノレ、 パーヒドロべンゾチアゾ ^ル、 ジヒドロべンゾイミダゾー ル、 パーヒドロべンゾイミダゾール、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒド 口ベンゾァゼピン （2 , 3， 4 , 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンゾァゼ ピン、 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンゾァゼピン等） 、 ジ ヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ジヒ ドロべンゾ ォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒドロアクリジン、 テトラピリ ドナフチリジ ン、 テトラヒドロー j3—カノレポリン、 ジヒドロアゼピノィンドール、 へキサ ヒドロアゼピノインドーノレ、 テトラヒ ドロビラゾロイソキノリン、 テトラヒ ドロピラゾ口ナフチリジン、 ジヒドロアゼピノインダゾール、 へキサヒドロ ァゼピノインダゾーノレ、 ジヒドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 へキサヒドロピ ラゾロピリ ドアゼピン、 テトラヒドロピリミドインド一ル、 ジヒドロチアジ ノインドール、 テトラヒドロチアジノインドール、 ジヒドロォキサジノイン ドール、 テトラヒドロォキサジノインドール、 へキサヒドロインドリジノィ ンドー^/、 ジヒドロインドロベンゾジ'ァゼピン、 ォクタヒドロインドロキノ リジン、 へキサヒドロイミダゾピリ ドィンド ル、 へキサヒドロピロ口チア ゼピノインドール環等が挙げられる。 「1個の窒素原子を含み、 さらに 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含ん でいてもよい、 3〜15員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二 環式複素環」 とは、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサザスピロ [4. 4 ] ノナン、.ォキサァザスピロ [2. 5] オクタン、 ァザスピロ [4. 5] デ カン、 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン、 2， 7—ジァザスピ 口 [4. 5] デカン、 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォキサザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ァザ ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン （8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォ クタン環等） 、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （2—ァザビシクロ [ 2. 2. 2] オクタン環等） 、 ァザビシクロ [2. 1. 1] へキサン （5— ァザビシクロ [2, 1. 1] へキサン環等） 環等が挙げられる。
本明細書中、 Xで表される 「置換基を有していてもよい少なくとも 1個の 窒素原子を含む 4〜 8員の単環式複素環」 における 「少なくとも 1個の窒素 原子を含む 4〜 8員の単環式複素環」 とは、 前記した 「少なくとも 1個の窒 素原子を含む複素環」 のうち 4〜8員の単環式のものを表し、 ピロール、 ィ ミダゾール、 トリァゾール、 ピラゾール、 ァゼピン、 ジァゼピン、 ァゼチジ ン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリアゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジ ン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラ ジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒド 口ピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロア ゼピン、 パーヒドロァゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピ ン、 パーヒドロジァゼピン、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾ ール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォ キサゾ一ノレ （イソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチ ァゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチ ァゾーノレ （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロォキサジァゾール （ォキサジァゾ リジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサ ジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチ アジアゾール、 テトラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒド 口チアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロ チアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロ チアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジァゼピン、 パー ヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チォモルホリン、 ォキサチアン環等が 挙げられる。
本明細書中、 「置換基を有していてもよい環状基」 等における 「置換基」 とは、 置換基であれば特に限定されないが、 例えば以下に例示する置換基が 挙げられる。 （1 ) 置換されていてもよい C 1〜2 0アルキル基、 （2 ) 置 換されていてもよい C 2〜 2 0アルケニル基、 ( 3 ) 置換されていてもよい C 2〜2 0アルキニル基、 （4 ) 置換されていてもよい C 1〜2 0アルキリ デン基、 （5 ) 置換されていてもよい環状基、 （6 ) ォキソ基、 （7 ) 水酸 基、 （8 ) 置換されていてもよい C 1〜2 0アルキルォキシ基、 （9 ) 置換 されていてもよい C 2〜2 0アルケニルォキシ基、 （1 0 ) 置換されていて もよい C 2〜2 0アルキエルォキシ基、 （1 1 ) 置換されていてもよい環状 基で保護された水酸基、 （12) 置換されていてもよい C 1〜20ァシルォ キシ基、 （13) チォキソ基、 （14) メルカプト基、 （15) 置換されて いてもよい C 1〜20アルキルチオ基、 （16) 置換されていてもよい C 2 〜20アルケニルチオ基、 （17) 置換されていてもよい C 2〜 20アルキ ュルチオ基、 （18) 置換されていてもよい環状基で置換されたメルカプト 基、 （19) 置換されていてもよい C 1〜20アルキルスルフィニル基、 ( 20) 置換されていてもよい C 2〜 20アルケニルスルフィニル基、 （21 ) 置換されていてもよい C 2〜 20アルキニルスルフィニル基、 （22) 置 換されていてもよい環状基で置換されたスルフィエル基、 （23) 置換され ていてもよい C 1〜20アルキルスルホニル基、 （24) 置換されていても よい C 2〜 20アルケニルスルホニル基、 （25) 置換されていてもよい C 2〜 20アルキニルスルホュル基、 （26) 置換されていてもよい環状基で 置換されたスルホ-ル基、 （27) 置換されていてもよいスルフィノ基、 （ 28) 置換されていてもよいスルホ基、 （29) 置換されていてもよいスル ファモイル基 （置換基が 2個のとき、 それらが結合する窒素原子と一緒にな つて、 1〜 5個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子 を含む 5〜7員の単環複素環を形成してもよい （この複素環は、 〇1〜8ァ ルキル基、 水酸基、 またはアミノ基によって置換されていてもよい。 ） 。 ） 、 (30) 置換されていてもよいカルボニル基、 （31) 置換されていてもよ い C l〜20ァシル基、 （32) 置換されていてもよい力ルバモイル基 （置 換基が 2個のとき、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1〜5個の 窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の 単環複素環を形成してもよい（この複素環は、 C 1〜8アルキル基、水酸基、 またはアミノ基によって置換されていてもよい。 ） 。 ） 、 （33) シァノ基、 (34) 置換されていてもよいアミジノ基 （置換基が 2個のとき、 それらが 結合する窒素原子と一緒になつて、 1〜5個の窒素原子、 1個の酸素原子お よび/または 1個の硫黄原子を含む 5'〜 7員の単環複素環を形成してもよい (この複素環は、 C l〜8アルキル基、 水酸基、 またはアミノ基によって置 換されていてもよい。 ） 。 ） 、 （35) ュトロ基、 （36) ニトロソ基、 （ 37) 置換されていてもよいイミノ基、 （38) 置換されていてもよいアミ ノ基 （置換基が 2個のとき、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1 〜 5個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5 〜 7員の単環複素環を形成してもよい（この複素環は、 C 1〜8アルキル基、 水酸基、 またはアミノ基によって置換されていてもよい。 ） 。 ） 、 （39) ハロゲン原子等が挙げられる。
本明細書中、 上記した 「置換されていてもよい C 1〜20アルキル基」 等 における 「置換基」 としては、 （1) C l〜20アルキル基、 (2) C2〜 20アルケュル基、 (3) C 2〜20アルキニル基、 （4) C l〜20アル キリデン基、 （ 5 ) 環状基、 （ 6 ) 環状基で置換された C 1〜 20アルキル 基、 （7) ォキソ基、 （8) 水酸基、 (9) C 1〜20アルキルォキシ基、 (10) C 2〜 20アルケニルォキシ基、 (11) C 2〜20アルキエルォ キシ基、' （12) 環状基で保護された水酸基、 （13) C l〜20ァシ /レオ キシ基、 （14) チォキソ基、 （15) メルカプト基、 （16) C l〜20 アルキルチオ基、 （17) C 2〜 20ァルケ-ルチオ基、 （18) C 2〜 2 0アルキニルチオ基、 （1 9) 環状基で置換されたメルカプト基、 （20) C 1〜20アルキルスルフィエル基、 （21) C 2〜20ァルケ-ルスルフ ィュル基、 （22) C 2〜 20アルキニルスルフィエル基、 （23) 環状基 で置換されたスルフィニル基、 （24) C 1〜20アルキルスルホニル基、
(25) C 2〜 20アルケニルスルホエル基、 （26) C 2〜 20アルキ- ルスルホ-ル基、 （27) 環状基で置換されたスルホ -ル基、 （28) 環状 基で置換された C 1〜 20アルキルスルホエル基、 （29) スルフィノ基、 (30) スルホ基、 （31) スノレファモイノレ基、 （32) C l〜20ァシル 基、 （33) 環状基で置換された C l'〜20ァシル基、 (34) 環状基で置 換されたカルボニル基、 （35) 力ルバモイル基、 （36) シァノ基、 （3 7) アミジノ基、 （38) -トロ基、 （39) ュトロソ基、 （40) ィミノ 基、 （41) アミノ基、 （42) ハロゲン原子等が挙げられ、 これらは置換 可能な任意の位置に、 置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。
本明細書中、 「C 1〜20アルキル基」 とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノエル、 デシル、 ゥン デシル、 ドデシル、 トリデシノレ、 テトラデシル、 ペンタデシグレ、 へキサデシ ノレ、 ヘプタデシル、 ォクタデシル、 ノナデシル、 ィコシル基およびそれらの 異性体である。
本明細書中、 「C 1〜8アルキル基」 とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体 である。
本明細書中、 「C 2〜20アルケニル基」 とは、 ェテュル、 プロぺニル、 プテニノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセュスレ、 ヘプテ-ノレ、 オタテェノレ、 ノネェノレ、 デセュレ、 ゥンデセ-ノレ、 ドデセ-ノレ、 ト リデセ-ノレ、 テトラデセ-ノレ、 ぺ ンタデセニル、 へキサデセェノレ、 ヘプタデセニル、 ォクタデセニル、 ノナデ セ -ル、 ィコセニル基およぴそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 2〜20アルキニル基」 とは、 ェチュル、 プロビュル、 ブチュノレ、 ペンチュル、 へキシュノレ、 ヘプチュル、 ォクチ二ノレ、 ノュニノレ、 デシニル、 ゥンデシ-ル、 ドデシュル、 トリデシ-ル、 テトラデシニル、 ぺ ンタデシニル、 へキサデシ二ノレ、 ヘプタデシュル、 ォクタデシュル、 ノナデ シニル、 ィコシニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 1〜20アルキリデン基」 とは、 メチリデン、 ェチリデ ン、 プロピリデン、 ブチリデン、 ペンチリデン、 へキシリデン、 ヘプチリデ ン、 オタチリデン、 ノニリデン、 デシリデン、 ゥンデシリデン、 ドデシリデ ン、 トリデシリデン、 テトラデシリデン、 ペンタデシリデン、 へキサデシリ デン、 ヘプタデシリデン、 ォクタデシリデン、 ノナデシリデン、 ィコシリデ ン基おょぴこれらの異性体である。
本明細書中、 「 C 1〜 2 0アルキルォキシ基」 とは、 メ トキシ、 ェトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチル才キシ、 ォクチノレオキシ、 ノュルォキシ、 デシルォキシ、 ゥンデシルォキシ、 ドデシ ルォキシ、 トリデシルォキシ、 テトラデシルォキシ、 ペンタデシルォキシ、 へキサデシルォキシ、 ヘプタデシルォキシ、 ォクタデシルォキシ、 ノナデシ ルォキシ、 ィコシ ォキシ基おょぴそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 1〜8アルコキシ基」 とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォ クチルォキシ基おょぴそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 1〜4アルコキシ基」 とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 ブトキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 2〜2 0アルケ二/レオキシ基」 とは、 エテュルォキシ、 プロぺエノレオキシ、 ブテニノレオキシ、 ペンテニノレオキシ、 へキセュノレォキシ 、 ヘプテュルォキシ、 ォクテニルォキシ、 ノネ二/レオキシ、 デセュルォキシ 、 ゥンデセニルォキシ、 ドデセエルォキシ、 トリデセュルォキシ、 テトラデ セ -ルォキシ、 ペンタデセュルォキシ、 へキサデセエルォキシ、 ヘプタデセ ニルォキシ、 ォクタデセュルォキシ、 ノナデセュルォキシ、 ィコセュルォキ シ基おょぴそれらの異性体である。
本明細書中、 「 C 2〜 2 0アルキニルォキシ基」 とは、 ェチュルォキシ、 プロピエノレォキシ、 ブチニノレオキシ、ペンチェ/レオキシ、へキシニノレオキシ、 へプチニノレオキシ、 ォクチュルォキシ、 ノニニルォキシ、 デシュルォキシ、 ゥンデシニルォキシ、 ドデシニルォキシ、 トリデシ-ルォキシ、 テトラデシ ニノレオキシ、 ペンタデシュノレォキシ、 へキサデシニノレオキシ、 ヘプタデシ二 ルォキシ、 ォクタデシニルォキシ、 ノ'ナデシュゾレオキシ、 ィコシ-ルォキシ 基おょぴそれらの異性体である。
本明細書中、 「 C 1〜 2 0アルキルチオ基」 とは、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピノレチォ、 プチノレチォ、 ペンチ/レチォ、 へキシノレチォ、 ヘプチノレチ ォ、 ォクチルチオ、 ノニルチオ、 デシルチオ、 ゥンデシルチオ、 ドデシルチ ォ、 トリデシルチオ、 テトラデシルチオ、 ペンタデシルチオ、 へキサデシル チォ、 ヘプタデシルチオ、 ォクタデシルチオ、 ノナデシルチオ、 ィコシルチ ォ基およぴそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 2〜2 0アルケニルチオ基」 とは、 ェテェルチオ、 プロ ぺ レチォ、 プテ -/レチォ、 ペンテ二ノレチォ、 へキセュノレチォ、 ヘプテニノレ チォ、 ォクテ二ルチオ、 ノネ二ルチオ、 デセ-ルチオ、 ゥンデセニルチオ、 ドデセュノレチォ、 トリデセェルチオ、 テトラデセニルチオ、 ペンタデセニル チォ、 へキサデセェノレチォ、 ヘプタデセ二ノレチォ、 ォクタデセニノレチォ、 ノ ナデセェルチオ、 ィコセェルチオ基おょぴそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 2〜2 0アルキニルチオ基」 とは、 ェチ-ルチオ、 プロ ピ-ルチオ、 プチニ レチォ、 ペンチ二ルチオ、 へキシュノレチォ、 へプチ二ノレ チォ、 ォクチ二ルチオ、 ノニニルチオ、 デシ二ルチオ、 ゥンデシュルチオ、 ドデシエルチオ、 トリデシエルチオ、 テトラデシ二ルチオ、 ペンタデシュル チォ、 へキサデシュルチオ、 ヘプタデシュルチオ、 ォクタデシ二ルチオ、 ノ ナデシ-ルチオ、 ィコシ二ルチオ基おょぴそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 1〜2 0アルキルスルフィエル基」 とは、 メチルスルフ ィ二ノレ、 ェチノレス/レフィェノレ、 プロピノレス/レフィ二ノレ、 ブチノレスノレフィ二ノレ、 ペンチノレス/レフイエノレ、 へキシノレスノレフィニノレ、 へプチノレスノレフイエノレ、 ォ クチルスルフィエル、 ノニルスルフィエル、 デシルスルフィエル、 ゥンデシ ルスルフィュル、 ドデシルスルフィニル、 トリデシルスルフィ -ル、 テトラ デシルスノレフィ二ノレ、 ペンタデシルスルフィ -ル、 へキサデシルスルフィ - ノレ、 ヘプタデシルスルフィニル、 ォクタデシルスルフィニル、 ノナデシルス ルフィエル、 ィコシルスルフィュル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 2〜2 0アルケニルスルブイュル基」 とは、 エテュルス ノレフィニノレ、 プロぺニノレスノレフィニル、 プテエノレスノレフイエノレ、 ペンテ二ノレ スルフィニノレ、 へキセニノレスルフィ二ノレ、 ヘプテュゾレスノレフイエノレ、 ォクテ ュノレス 7レフィニノレ、 ノネニノレスルフィ二ノレ、 デセニノレスノレフィニノレ、 ゥンデ セニルスノレフィ二ノレ、 ドデセニルスノレフィュノレ、 トリデセニノレスノレフィ -ノレ、 テトラデセニルス/レフイエノレ、 ペンタデセニノレスノレフィニノレ、 へキサデセニ ノレスノレフィニノレ、 ヘプタデセニルスノレフィニノレ、 ォクタデセュノレスノレフィニ ノレ、 ノナデセニルスノレフィエル、 ィコセニルスルフィエル基およびそれらの 異性体である。
本明細書中、 「C 2〜2 0アルキニルスルフィエル基」 とは、 ェチニルス ノレフィニノレ、 プロピニノレスノレフイエノレ、 ブチエノレスノレフイエノレ、 ペンチ二ノレ スノレフイエノレ、 へキシニノレスノレフィニノレ、 へプチニノレスノレフィ二ノレ、 ォクチ ュルスルフイエノレ、 ノ二-ノレスルフィニル、 デシ-ノレスノレフィ-ノレ、 ゥンデ シュノレス/レフィニ レ、 ドデシニノレス/レフィ -ノレ、 トリデシ二/レス/レフィニル、 テトラデシュルスルフィェノレ、 ペンタデシ-ルスルフィニル、 へキサデシ二 ルスルフィエル、 ヘプタデシュルスルフィエル、 ォクタデシエルスルフィ二 ル、 ノナデシュルスルフィュル、 ィコシニルスルフィュル基およびそれらの 異性体である。
本明細書中、 「C 1〜 2 0アルキルスルホエル基」 とは、 メチルスルホニ ノレ、 ェチノレスノレホニ/レ、 プロピ /レスノレホ-ノレ、 プチ/レスノレホュノレ、 ペンチレ スノレホニノレ、 へキシノレスノレホニ^/、 ヘプチノレスノレホュノレ、 ォクチノレスノレホニ ノレ、 ノニルスルホニノレ、 デシルスルホエル、 ゥンデシノレスノレホニル、 ドデシ ^/スルホニル、 トリデシルスルホニル、 テトラデシルスルホニル、 ペンタデ シルスノレホ-ル、 へキサデシルスルホ -ル、 ヘプタデシノレスノレホニノレ、 ォク タデシルスルホエル、 ノナデシルスルホニル、 ィコシルスルホ -ル基おょぴ それらの異性体である。
本明細書中、 「C 2〜2 0ァノレケ-ルス/レホニル基」 とは、 ェテニルスノレ ホニノレ、 プロぺニノレス レホニノレ、 プテニノレスノレホュノレ、 ペンテニノレスノレホニ ノレ、へキセエノレスノレホニノレ、ヘプテニノレスノレホニル、ォクテニノレスノレホェノレ、 ノネニノレスノレホニノレ、 デセニグレスゾレホニゾレ、 ゥンデセ二/レスゾレホニノレ、 ドデ セニノレスノレホニノレ、 トリデセ-ノレスノレホニノレ、 テトラデセニ 7レスノレホ-ノレ、 ペンタデセュノレスノレホニノレ、 へキサデセニノレスノレホニノレ、 ヘプタデセ-ノレス ノレホェノレ、 ォクタデセニノレスノレホニノレ、 ノナデセニノレスノレホニノレ、 ィコセ二 ルスルホニル基おょぴそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 2〜2 0アルキ-ルスルホニル基」 とは、 ェチニルスル ホニノレ、 プロピニノレスノレホニノレ、 プチュノレスノレホニノレ、 ペンチュノレスノレホニ ノレ、 へキシュノレスノレホニノレ、 へプチニノレスノレホニノレ、ォクチ二/レスルホュル、 ノニニノレスルホニノレ、 デシ二/レスノレホュノレ、 ゥンデシニノレス レホニノレ、 ドデ シニノレスノレホニ 7レ、 トリデシニノレスノレホニノレ、 テトラデシニノレスノレホ-ノレ、 ペンタデシュ/レス/レホニノレ、 へキサデシニノレスノレホ-ノレ、 ヘプタデシュノレス ノレホュ /レ、 ォクタデシニノレス/レホニノレ、 ノナデシニノレスノレホニノレ、 ィコシ二 ルスルホニル基おょぴそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 1〜2 0アシノレ基 J とは、 メタノィル、 エタノィ /レ、 プ ロパノィル、 プタノィノレ、 ペンタノィル、 へキサノィノレ、 ヘプタノィノレ、 ォ クタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 ト リデカノィル、 テトラデカノィル、 ペンタデカノィル、 へキサデカノィル、 ヘプタデカノィル、 ォクタデカノィル、 ノナデカノィル、 ィコサノィル基お ょぴそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 1〜2 0ァシルォキシ基」 とは、 メタノィルォキシ、 ェ タノイノレオキシ、 プロパノイノレオキシ、 ブタノイノレオキシ、 ペンタノィルォ キシ、 へキサノイノレオキシ、 ヘプタノィルォキシ、 ォクタノィルォキシ、 ノ ナノィルォキシ、 デカノィルォキシ、 ゥンデカノィルォキシ、 ドデカノィル ォキシ、 トリデカノィルォキシ、 テトラデカノィルォキシ、 ペンタデカノィ ルォキシ、 へキサデカノィルォキシ、 ヘプタデカノィルォキシ、 ォクタデカ ノィルォキシ、 ノナデカノィルォキシ、 ィコサノィルォキシ基おょぴそれら の異性体である。
本明細書中、 「保護されていてもよい水酸基」 または 「保護されていても よいアミノ基」 における 「保護基」 としては、 前記した 「置換されていても よい C 1〜2 0アルキル基」 等における 「置換基」 と同じ意味を表す。
本明細書中、前記「環状基で置換された」等における 「環状基」 としては、 前記した環 Aおよび環 Dで表される 「置換基を有していてもよい環状基」 に おける 「環状基」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 「環状基で保護された水酸基」 における 「環状基 J としては、 前記した環 Aおよび環 Dで表される 「置換基を有していてもよい環状基」 に おける 「環状基」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 として は、 前記した環 Aおよび環 Dで表される 「置換基を有していてもよい環状基 J における 「環状基」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 前記 「置換されていてもよい C 1〜2 0アルキル基」 等にお ける 「置換基」 における 「環状基」 としては、 前記した環 Aおよび環 Dで表 される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 と同じ意味 を表す。
本明細書中、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素で ある。
本明細書中、 E、 Gおよび Mで表される 「結合手」 とは、 間に他の原子を 介さずに直接結合することをいう。 本明細書中、 Eおよび Gで表される 「主鎖の原子数 1 ~ 8のスぺーサ一」 とは、 主鎖の原子が 1〜8個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖 の原子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 「主鎖の 原子数 1〜8のスぺーサ一」 としては、 置換されていてもよい C 1〜8アル キレン基、 置換されていてもよい C 2〜 8アルケニレン基、 置換されていて もよい C 2〜8アルキニレン基、 一C O—、 酸素原子 （一 O— ) 、 酸化され ていてもよい硫黄原子 （一S—、 一 S O—おょぴ一 S O 2—） 、 置換されてい てもよい窒素原子 （一 NH—） 、 一 （置換基を有していてもよい炭素環） 一、 ― (置換基を有していてもよい複素環） 一等から選ばれる 1〜 8個の組み合 わせからなる、 主鎖の原子数 1〜8の二価基等が挙げられる。
本明細書中、 Gで表される 「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」 とは、 主 鎖の原子が 1〜 4個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数 J は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 「主鎖の原子数 1 〜4のスぺーサ一」 としては、置換されていてもよい C 1〜4アルキレン基、 置換されていてもよい C 2〜4アルケニレン基、 置換されていてもよい C 2 〜 4アルキニレン基、 一 C O—、 酸素原子 （一 O— ) 、 酸化されていてもよ い硫黄原子 （一 S—、 一 S O—おょぴ一 S O 2—） 、 置換されていてもよい窒 素原子 （一 N H—） 、 一 （置換基を有していてもよい炭素環） ―、 一 （置換 基を有していてもよい複素環） 一等から選ばれる 1〜 4個の組み合わせから なる、 主鎖の原子数 1〜4の二価基等が挙げられる。
本明細書中、 「C 1〜8アルキレン基」 とは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチ レン、 ォクタメチレン基おょぴそれらの異 1 "生体である。
本明細書中、 「C 1〜7アルキレン基」 とは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチ レン基およびそれらの異性体である。 本明細書中、 「C 1〜4アルキレン基」 とは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 1〜3アルキレン基」 とは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 2〜8アルケュレン基」 とは、 ェテェレン、 プロぺニレ ン、 ブテニレン、 ペンテ二レン、 へキセ二レン、 ヘプテ レン、 ォクテユレ ン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 2〜4アルケニレン基」 とは、 ェテェレン、 プロぺニレ ン、 ブテニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 2〜3アルケュレン基」 とは、 エテュレン、 プロぺニレ ン基おょぴそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 2〜8アルキュレン基」 とは、 ェチュレン、 プロピニレ ン、 プチ二レン、 ペンチ二レン、 へキシエレン、 へプチ二レン、 ォクチニレ ン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 2〜3アルキュレン基」 とは、 ェチ-レン、 プロピエレ ン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 「C 2〜4アルキュレン基」 とは、 ェチニレン、 プロピニレ ン、 プチ二レン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 Eまたは Gで表される 「置換されていてもよい C 1〜8アル キレン基」 等における 「置換基」 としては、 前記した 「置換されていてもよ い C l〜2 0アルキル基」 等における 「置換基」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 「置換基を有していてもよい炭素環」 における 「炭素環」 と しては、 前記した環 Aおよぴ環 Dで表される 「置換基を有していてもよい環 状基」 における 「環状基」 が表す 「炭素環」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 「置換基を有していてもよい複素環」 における 「複素環」 と しては、 前記した環 Aおよぴ環 Dで表される 「置換基を有していてもよい環 状基」 における 「環状基」 が表す 「複素環」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 「置換基を有していてもよい炭素環」 または 「置換基を有し ていてもよい複素環」 における 「置換基」 としては、 前記した環 Aおよび環 Dで表される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 と同 じ意味を表す。
本明細書中、 「酸化されていてもよい硫黄原子」 とは、 一 s—、 一 S O— および一 s o 2—を表す。
本明細書中、 Xで示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 におけ る 「置換基」 とは、 前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 等におけ る 「置換基」 と同じ意味を表すが、 カルボキシル基、 または力ルポキシル基 で置換された置換基は表さないものとする。
本明細書中、 Xで表される 「置換基を有していてもよい少なくとも 1個の 窒素原子を含む複素環」 における r置換基 j とは、 前記した 「置換基を有し ていてもよいアミノ基」 における 「置換基」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 Xで表される 「置換基を有していてもよい少なくとも 1個の 窒素原子を含む 4〜 8員の単環式複素環」 における 「置換基」 とは、 前記し た 「置換基を有していてもよいアミノ基」 における 「置換基」 と同じ意味を 表す。
本明細書中、 Lで示される 「置換基」 とは、 前記した 「置換基を有してい てもよい環状基」 等における 「置換基」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 Rで示される 「置換基」 とは、 前記した 「置換基を有してい てもよい環状基」 等における 「置換基」 と同じ意味を表す。 ただし、 「置換 されていてもよい環状基」 は表さないものとする。
本明細書中、 R 1および R 2で示される 「置換基」 とは、 前記した 「置換基 を有していてもよいアミノ基」 における 「置換基」 と同じ意味を表すか、 ま たは
Figure imgf000046_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
を表す。
本明細書中、 R 3および R 4で示される 「置換基」 とは、 置換基であれば特 に限定されないが、 例えば以下に例示する置換基が挙げられる。 置換されて いてもよい C 1〜2 0アルキル基、 置換されていてもよい C 2〜2 0ァルケ エル基、 置換されていてもよい C 2〜2 0アルキ-ル基、 置換されていても よい環状基、 ォキソ基、 水酸基、 置換されていてもよい C 1〜2 0アルキル ォキシ基、 置換されていてもよい C 2〜 2 0アルケニルォキシ基、 置換され ていてもよい C 2〜 2 0アルキュルォキシ基、 置換されていてもよい環状基 で保護された水酸基、 置換されていてもよい C 1〜 2 0ァシルォキシ基、 チ ォキソ基、 置換されていてもよいカルボュル基、 置換されていてもよい C 1 〜2 0ァシル基、 置換されていてもよい力/レバモイル基 （置換基が 2個のと き、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1〜5個の窒素原子、 1個 の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環複素環を形 成してもよい （この複素環は、 C l〜8アルキル基、 水酸基、 またはァミノ 基によって置換されていてもよい。 ） 。 ） 、 シァノ基、 置換されていてもよ ぃァミノ基 （置換基が 2個のとき、 それらが結合する窒素原子と一緒になつ て、 1〜 5個の窒素原子、 1個の酸素原子および/"または 1個の硫黄原子を 含む 5〜 7員の単環複素環を形成してもよい （この複素環は、 C l〜8アル キル基、 水酸基、 またはアミノ基によって置換されていてもよい。 ） 。 ） 等 が挙げられる。
本発明中、 環 Aとしては、 「置換基を有していてもよい C 3〜1 0の単環 または二環式炭素環」 または 「置換基を有していてもよい 1〜 5個の窒素原 子、 1〜2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 3〜1 0員の 単環または二環式複素環」 が好ましく、 「置換基を有していてもよい C 5 ~ 7の単環式炭素環」または Γ置換基を有していてもよい 1〜 5個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環式 複素環」がより好ましく、 「置換基を有していてもよいベンゼン、 ピリジン、 チォフェン、 チアゾール、 ォキサジァゾールまたはシクロへキサン環」 が最 も好ましく、 「置換基を有していてもよいベンゼン、 ピリジン、 ォキサジァ ゾールまたはシクロへキサン環」 がとりわけ好ましい。 また、 このときの 「 置換基」 としては、 「1 ~ 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1 〜 4アルキル基」 、 「置換されていてもよい C 1〜8アルコキシ基」 および 「ハロゲン原子」 が好ましく、 メチノレ基、 メトキシ基、 プロポキシ基、 イソ プロポキシ基、 イソブチルォキシ基、 ジフルォロメトキシ基、 トリフノレオ口 メチル基、 フッ素原子および塩素原子がより好ましい。
本発明中、 Rとしては、 「置換されていてもよい C 1〜2 0アルキル基」、 「置換されていてもよい C 1〜2 0アルキルォキシ基」 および 「ハロゲン原 子」 が好ましく、 「置換されていてもよい C 1〜8アルキル基」 、 「置換さ れていてもよい C 1〜8アルコキシ基」 および 「ハロゲン原子」 がより好ま しく、 「メチル基」 、 「ェチル基」 、 「プロピル基」 、 「プチル基」 、 「ィ ソプチノレ基」 、 「トリフノレオロメチル基」 、 「メ トキシ基」 、 「プロポキシ 基」 、 「イソプロポキシ基」 、 「イソブチルォキシ基」 、 「ジフルォロメト キシ基」 、 「フッ素原子」 および 「塩素原子」 が最も好ましい。
本発明中、環 Dとしては、 Γ置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環」 および 「置換基を有していてもよい 1〜5個の窒 素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜1 5 員の単環、 二環または三環式複素環」 が好ましく、 「置換基を有していても よい
Figure imgf000048_0001
」 がより好ましく、 「置換基を有していてもよいベンゼン、 ジヒドロナフタ レンおよびナフタレン環」 が最も好ましく、
Figure imgf000048_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
がとりわけ好ましい。 また、 このときの 「置換基 J または R 5としては、 「1 〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1〜4アルキル基」 および 「ハロゲン原子」 が好ましく、 メチル基、 トリフルォロメチル基おょぴ塩素 原子がより好ましい。
本発 中、 Eとしては、 「結合手」 および 「置換されていてもよい C 1〜 8アルキレン基、置換されていてもよい C 2〜 8ァルケ-レン基、酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子から選 ばれる 1〜8個の組み合わせからなる主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサ一」 が 好ましく、 「置換されていてもよい C 1〜8アルキレン基」 および 「一 （置 換されていてもよい C 1〜 7アルキレン基） 一 （酸素原子） 一」 がより好ま しく、 「一 （置換されていてもよいメチレン基） 一 （酸素原子） 一」 および 「一 （置換されていてもよいトリメチレン基） 一 （酸素原子） 一」 が最も好 ましい。 また、 このときの 「置換基」 としては、 「C 1〜4アルキル基」 お ょぴ 「C 1〜4アルコキシ基」 が好ましく、 メチル基がより好ましい。
本発明中、 Gとしては、 「結合手」 および 「主鎖の原子数 1〜4のスぺー サー」 が好ましく、 「置換されていてもよい C 1〜3アルキレン基または置 換されていてもよい C 2〜 3アルケニレン基、 酸素原子、 酸ィ匕されていても よい硫黄原子から選ばれる 1〜 4個の組み合わせからなる主鎖の原子数 1〜 4のスぺーサ一」 がより好ましく、 「置換されていてもよいメチレン基、 置 換されていてもよいエチレン基、 置換されていてもよいトリメチレン基、 置 換されていてもよいビニレン基および置換されていてもよいプロぺニレン基 J が最も好ましい。 また、 このときの 「置換基」 としては、 「ォキソ基」 お よび 「水酸基、 1〜3個のハロゲン原子または C 1〜4アルコキシ基で置換 されていてもよい C 1〜4アルキル基」 が好ましく、 「ォキソ基」 がより好 ましい。
本発明中、 Lとしては、 「水素原子」 、 「置換されていてもよい C 1〜2 0アルキル基」 、 「置換されていてもよい C 1〜2 0アルキルォキシ基」 お よび 「ハロゲン原子」 が好ましぐ、 「水素原子」 、 「置換されていてもよい C l〜8アルキル基」 、 「置換されていてもよい C 1〜8アルコキシ基」 お よび 「ハロゲン原子」 がより好ましく、 「水素原子」 、 「メチル基」 、 「ェ チル基 j 、 「プロピル基」 、 「プチル基」 、 「イソプチル基」 、 「トリフル ォロメチノレ基」 、 「メトキシ基」 、 「プロポキシ基」 、 「イソプロポキシ基 」 、 「ジフルォロメトキシ基」 、 「フッ素原子」 および 「塩素原子」 が最も 好ましい。 また、 このときの 「置換基」 としては、 「ォキソ基」 、 「保護さ れていてもよい水酸基」 および 「ハロゲン原子」 が好ましい。
本発明中、 Xとしては、
「 R1
ノ
—
\ つ
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] 」 および 「置換基を有し ていてもよい少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環」 がともに好ましい。 本発明中、 Xが表す 「置換基を有していてもよい少なくとも 1個の窒素原 子を含む複素環」 としては、 「置換基を有していてもよい少なくとも 1個の 窒素原子を含む 4 8員の単環式複素環」 が好ましく、 「置換基を有してい てもよいァゼチジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 パーヒドロアゼピン、 ピぺ ラジン、 モルホリン、 チオモルホリンおよびチアゾリジン環」 がより好まし く、 「置換基を有していてもよいァゼチジン、 ピロリジン、 ピぺラジンおよ ぴピペリジン環」 が最も好ましい。 また、 このときの 「置換基」 としては、
「ォキソ基」 、 「保護されていてもよい水酸基」 、 「1 3個のハロゲン原 子または保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいアルキル基」 、
「置換されていてもよいアミド基」 、 「C 1 4アルキル基、 C l 4アル コキシ基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、 フッ素原子、 塩素原子またはシァノ基等で置換されていてもよいベンゼン環」 、 「c i
4アルキル基、 C 1 4アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォ ロメトキシ基、 フッ素原子、 塩素原子またはシァノ基等で置換されていても よい少なくとも 1個の窒素原子を含む 4 8員の単環式複素環 （例えば、 ピ リジン、 ピラジンまたはピリミジン環等） 」 および
Figure imgf000050_0001
H
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] 」 が好ましい。
本発明中、 R 1および R 2としては、 「置換されていてもよい C 1 キル基」 、 「置換基を有していてもよい環状基」 、
Figure imgf000050_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] 」 が好ましく、 「置換さ れていてもよい C 1 4アルキル基」 「置換基を有していてもよいフエ- ル基」 、
Figure imgf000051_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] 」 がより好ましく、 「メ チル基」 、 「ェチル基」 、 「プロピル基」 、 「ヒドロキシプロピル基」 、 「 置換基を有していてもよいフエュル基」 、
Figure imgf000051_0002
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] 」 が最も好ましい。 また、 このときの 「置換基」 としては、 「ォキソ基」 、 「保護されていてもよい水 酸基」 、 Γシァノ基」 および 「ハロゲン原子」 が好ましい。
本発明中、 R 3としては、 「水素原子」 および 「メチル基」 が好ましく、 「 水素原子」 がより好ましい。
本発明中、 R 4としては、 「置換されていてもよい環状基」 が好ましく、 Γ 置換されていてもよい C 3〜1 0の単 または二環式炭素環または置換され ていてもよい 1〜 5個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個 の硫黄原子を含む 3〜1 0員の単環または二環式複素環」 がより好ましく、 「置換されていてもよいフエニル基およびィソキサゾール基」 が最も好まし い。 また、 このときの 「置換基」 としては、 「1〜3個のハロゲン原子また は保護されていてもょ 、水酸基で置換されていてもよい C l〜 4アルキル基 」 および 「ハロゲン原子」 が好ましい。
本宪明中、 Mとしては、 「置換されていてもよい C 1〜4アルキレン基」 が好ましく、 「置換されていてもよいエチレン基」 がより好ましい。
本発明中、 Qとしては、 「置換されていてもよいメチレン基」 および 「置 換されていてもよいトリメチレン基」 'が好ましく、 メチレン基および一 CH2 一 CHR6— CH2—がより好ましい。
本発明中、 R6としては、 水素原子、 メチル基、 水酸基おょぴメトキシ基が 好ましく、 メチル基がより好ましい。
本発明中、 nは 0または 1〜3が好ましく、 1がより好ましい。
本発明中、 mは 1〜2が好ましい。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （ I一 1 )
Figure imgf000052_0001
を表し、 その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、 一般式 （I一 2)
Figure imgf000052_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、 一般式 （1— 3)
Figure imgf000053_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、 一般式 （I一 4)
Figure imgf000053_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、 一般式 （I一 5)
Figure imgf000053_0003
[式中、 環 Bは置換基を有していてもよい少なくとも 1個の窒素原子を含む 複素環を表し、 R 55は環 B上の窒素原子と結合する水素原子または置換基を 表し、 その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、 および 一般式 （I一 6)
Figure imgf000053_0004
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそ れらのプロドラッグが挙げられる。
一般式 (I) で示される本発明化合物のうち、 より好ましい化合物として は、 一般式 (1 -2-1)
Figure imgf000053_0005
[式中、 ベンゼン環は表記した以外に、 さらに置換可能な位置に置換可能な 数の置換基を有していてもよく、 該置換基は前記した 「置換基を有していて もよい環状基」 における 「置換基」 と同じ意味を表し、 その他の記号は前記 と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、
一般式 （ I— 3— 1 )
Figure imgf000054_0001
[式中、 Ε χ 1 1は Εと同じ意味を表すが、主鎖の原子数が Εより 1個少ないも のとし、 ベンゼン環は表記した以外に、 さらに置換可能な位置に置換可能な 数の置換基を有していてもよく、 該置換基は前記した 「置換基を有していて もよい環状基」 における 「置換基」 と同じ意味を表し、 その他の記号は前記 と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、
一般式 （I一 3— 2 )
Figure imgf000054_0002
[式中、 RQ 1、 RQ 2、 RQ 3、 および RQ 4は R 5と同じ意味を表し、 ベンゼン 環は表記した以外に、 さらに置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有し ていてもよく、 該置換基は前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 に おける 「置換基」 と同じ意味を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、
一般式 （ I— 3— 3 )
Figure imgf000054_0003
[式中、 3， 4ージヒドロベンゼン環は表記した以外に、 さらに置換可能な 位置に置換可能な数の置換基を有していてもよく、 該置換基は前記した 「置 換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 と同じ意味を表し、 そ の他の記号は前記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、
一般式 （I— 3— 4 )
Figure imgf000055_0001
[式中、 ナフタレン環は表記した以外に、 さらに置換可能な位置に置換可能 な数の置換基を有していてもよく、 該置換基は前記した 「置換基を有してい てもよい環状基」 における 「置換基」 と同じ意味を表し、 その他の記号は前 記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、
一般 - 3 - 5 )
Figure imgf000055_0002
[式中、 インドール環は表記した以外に、 さらに置換可能な位置に置換可能 な数の置換基を有していてもよく、 該置換基は前記した 「置換基を有してい てもよい環状基」 における 「置換基」 と同じ意味を表し、 その他の記号は前 記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、
一般式 （ I一 3— 6 )
Figure imgf000055_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、 一般式 (
Figure imgf000056_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、 一般式 （ I— 3— 8 )
Figure imgf000056_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、 一般式 （ I— 3— 9 )
Figure imgf000056_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、 およ ぴ
一般式 1一 3— 1 0 )
Figure imgf000056_0004
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] - で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそ れらのプロドラッグが挙げられる。
また、 本発明においては、 好ましい基、 好ましい環として上に列挙した組 み合わせを含む一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド 体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグがすべて好ましい。 さらに具体的な態様として、 実施例に記載した本発明化合物および以下に 示す化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそれらの プロドラッグが挙げられる。
(1) 1- (4- {3- [5—フエュル一 4一 （トリフルォロメチル） チ ェン一 2—ィル] —1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル } ベンジル） ピペリジン、
(2) 1ー （ {6— [3— （4一クロ口フエニル） プロポキシ] —2—ナ フチ /レ} メチノレ） ピぺリジン一 4—オースレ、
(3) {1一 [ (6— {3— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ 二ノレ] プロポキシ } 一 1—メチノレー 3， 4—ジヒドロナフタレン一 2—ィノレ
) メチル] ピぺリジン一 4一イスレ } メタノール、
(4) 1一 ( (2 E) 一 3— {4— [3- (2—クロ口フエュル） プロボ キシ] 一 2—メチルフエ-ル}ブター 2—ェニル） ァゼチジン一 3—オール、
(5) N, N—ジメチルー 2— {6— [ (5—フエ-ルー 1, 3—チアゾ 一ルー 2—ィル） メ トキシ] — 1一ナフチル } エタンァミン、
(6) ' 1一 （6— { [ェチル （2—ヒドロキシェチル） ァミノ] メチノレ } —2—ナフチノレ） 一 6—フエ二/レへキサン一 1一オン、
(7) 4— [3— (4—ォクチルフエニル） プロピル] モリホリン、
(8) 8— (2— { 3 - [ (8， 8， 8—トリフルォロォクチル) ォキシ ] フエ二ル} ェチル） 一1, 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカ ン、 および
(9) N— [ (5 - { [ (6—クロ口キノリ ン一 2—ィル） メチル] スル ホニノレ } 一 1—ベンゾチェン一 2—イスレ） メチノレ] —N—ェチノレエタンアミ ン。
本明細書中に用いた化合物名は、 一般的に I UP ACの規則に準じて機械 的に命名を行うコンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） を用いる力、 または、 I U P A C命名法 に準じて命名したものである。 例えば以下に示すィ匕合物は、 N， N—ジメチ ルー 1—6— [ ( 5—フエ-ノレペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチルメタンァ ミンと命名された。
Figure imgf000058_0001
[異性体]
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキエル基、 アルキルォキシ基、 了 ルコキシ基、 アルケュルォキシ基、 アルキ-ルォキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィエル基、 アルキルスルホニル基、 アルキレン基、 アルケニ レン基、 アルキニレン基、 ァシル基およびァシルォキシ基には直鎖のものお よび分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性 体 （E体、 Z体、 シス体、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （ R体、 S体、 配置、 J3配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光 性を有する光学活性体 （D体、 L体、 d体、 1体） 、 クロマトグラフィー分 離による極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 回転異性体、 および これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。 . また、 本発明においては、 互変異性体による異性体をもすベて包含する。 本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 ...、、、、、 は α配置に結合していることを表し、 Ζ は ]3配置に結合してい ることを表し、 Ζ は 配置、 配置またはそれらの任意の割合の混合物で あることを表し、 Ζ は、 ο;配置と ]3配置の任意の割合の混合物であること を表す。 .
[塩および溶媒和物] 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で塩に変換される。 一般式 （I ) で示ざれる本発明化合物の塩には薬理学的に許容されるもの すべてが含まれる。 塩は、 毒性の低い、 水溶性のものが好ましい。
一般式 （I ) で示される本発明化合物の塩としては、 例えば、 アルカリ金 属 （カリウム、 ナトリウム、 リチウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシ ゥム、 マグネシウム等） の塩、 アンモユウム塩 （テトラメチルアンモユウム 塩、 テトラプチルアンモユウム塩等） 、 有機アミン （トリエチルァミン、 メ チルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フ エネチルァミン、 ピペリジン、モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチ ルー D—グルカミン等) の塩、 酸付加物塩 （無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸 塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイ ン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸 塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グル クロン酸塩、 グ /レコン酸塩等） 等） が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニゥム塩も含まれる。四級アンモユウム塩とは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が、 R G基によって四級化されたも のを表す。 R 0基は、 C l〜8アルキル基、 フエニル基によって置換された C 1〜 8アルキル基を表す。
一般式 （I ) で示される化合物の適当な溶媒和物としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール等） 等の溶媒和物が挙 げられる。 溶媒和物は、 毒性の低い、 水溶性のものが好ましい。 また、 本発 明化合物の溶媒和物には、 上記本発明化合物のアルカリ金属塩、 アルカリ土 類金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩の溶媒和物も含まれ る。 —般式 （I ) で示される化合物は、 '公知の方法で上記の塩、 上記の溶媒和 物に変換することができる。
[プロドラッグ]
一般式（I ) で示される化合物、その塩、その溶媒和物のプロドラッグは、 生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式 （I ) で示される化合 物に変換される化合物をいう。 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッ グとしては、 例えば、 一般式 （I ) で示される化合物がアミノ基を有する場 合、 ァミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例えば、一 般式 （I ) で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラエル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 （5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキ ソレンー4一^ fル） メ トキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロ リジルメチル化、 ビバ口ィルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、 tert -ブ チル化された化合物等） ；一般式 （I ) で示される化合物が水酸基を有する 場合、 水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （ 例えば、 一般式 （I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、 パルミトイ ル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ-ル化、 フマリル化、 ァラ- ル化、 ジメチルァミノメチルカルボエル化された化合物等） ；一般式 （ I ) で示される化合物が力ルポキシ基を有する場合、 力ルポキシ基がエステル化、 アミド化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のカルボキ シ基がェチルエステル化、 フエ-ルエステル化、 カルボキシメチルエステル 化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 ( 5 —メチノレ一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィノレ） メチルエステノレ 化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化さ れた化合物等） 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって 製造することができる。 また、 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッ グは水和物および非水和物のいずれであってもよい。 また、 一般式 （I ) で 示される化合物のプロドラッグは、 廣川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7 巻 「分子設計」 1 6 3〜 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で一 般式 （I ) で示される化合物に変化するものであってもよい。 さらに、 一般 式 （I ) で示される化合物は同位元素 （例えば、 3 H、 1 4 C、 3 5 S、 1 2 5 I等 ) 等で標識されていてもよい。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 そ の溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ （以下、 本発明化合物と略記する ことがある。 ） は、 溶解性および経口吸収性に優れ、 かつ長時間薬理活性 ( リンパ球のホーミング促進作用および免疫抑制作用） が持続し、 しかも薬物 代謝酵素の阻害が弱く、 毒性も低い化合物である。 これらの性質は医薬品と して開発するにあたって要求される最も重要な物理的、 化学的、 薬学的性質 であり、 本発明化合物はこれらの条件を満たし、 大変優れた医薬品となる可 能性を有している [ザ ·メルク ·マニュアル■ォブ ·ダイァグノゥシス ·ァ ンド 'セラピー （第 1 7版） 、 メルク & C o . 出版 （The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.) 参照] 。
本発明化合物が、 医薬品として有用であることは、 後記する生物学的実施 例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価する ことができる。 また、 本発明化合物が動態学的に、 例えば、 血中半減期の長 さ、 消化管内安定性、 経口吸収性、 パイォアベイラビリティ等の点において 優れているということは、 公知の方法、 例えば、 「薬物バイオアベイラビリ ティ （評価と改善の科学） 」 、 現代医療社、 1998年 7月 6日発行に記載の方 法等によつても容易に評価することができる。
[本発明化合物の製造方法]
一般式（ I )で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば WO02/092068 号パンフレツト、 シンセティック 'コミュニケ一ンョンズ （Synth. Commun. ) ， 33卷， 19号， 3347頁 （2003年） に記載の方法、 コンプレヘンシブ · 才ーガニック · 卜フンスフォーメーションズ (Comprehensive Organic Transformations :A Guide to Functional Group Preparationsヽ 第 2版) 、 Richard CLarock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999) に記載された方法、 あ るいは以下に示す方法および Zまたはそれに準じた方法、 または実施例記載 の方法を適宜改良して組み合わせて用いることで製造することができる。 な お、 以下の各製造方法において、 原料化合物は塩として用いてもよい。 この ような塩としては、 前記した一般式 （I) の塩として記載したものが用いら れる。
なお、 当業者にとっては容易に考えられることではあるが、 以下に示す本 発明化合物の製造原料および中間体化合物が、 水酸基、 カルボキシル基、 ァ ミノ基またはメルカプト基を有する場合、 それらを適宜、 保護 脱保護反応 に付すことによって目的とする本発明化合物の製造を容易にすることができ る。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチノレ基、 ト リチル基、 メ トキシメチ ノレ （ΜΘΜ) 基、 1—エトキシェチル (EE) 基、 メ トキシェトキシメチ /レ (MEM) 基、 2—テトラヒドロビラュル （THP) 基、 トリメチノレシリル (TMS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 t一プチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 tーブチルジフエ-ルシリル （TBDPS) 基、 ァセチ ル （Ac) 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル (B n) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 2， 2, 2 —トリクロ口エトキシカルボニル （T r o c) 基等が挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 t一プチ ル基、 ァリル基、 フエナシル基、 ベンジル基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボ二ル基、 t—ブ トキシカルボニル基、 ァリルォキシカルボ-ル （A l 1 o c) 基、 1—メチ ルー 1— (4—ビフエニル） エトキシカルボ-ル （Bp o c) 基、 トリフル ォロアセチル基、 9一フルォレニルメ トキシカルボニル基、 ベンジル (B n ) 基、 ; ρ—メ トキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル (BOM) 基、 2— (トリメチルシリル） エトキシメチル （SEM) 基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、 例えば、 ベンジル基、 メトキシベンジル 基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 2—テトラヒドロビラニル (THP) 基、 ジフエニルメチル基、 ァセチル （Ac) 基等が挙げられる。
水酸基、カルボキシル基、ァミノ基またはメルカプト基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな い。例えは、 Protecnve Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sonslnc, 1999) に記載されたものも用いられる。
水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護 反応は、 よく知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) 金属錯体を用いる脱保護反応、
(5) 金属を用いる脱保護反応、
(6) シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応 （例えば、 トリフルォロアセチ ル基等） は、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 テトラヒドロフラン、 1, 4 一ジォキサン等) 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化 カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリ ゥム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム 等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜40°Cの温 度で行われる。 '
( 2 ) 酸条件下での脱保護反応 （例えば、 t—ブトキシカルボニル基、 ト リチル基等の脱保護反応） は、例えば、水または有機溶媒（ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 4—ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機 酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等）、または無機酸.（塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素 Z酢酸等） 中、 0〜1 0 0 °Cの 温度で行われる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応 （例えば、 ベンジル基、 ベンズヒドリ ル基、 ベンジルォキシカルボ-ル基、 ァリルォキシカルボニル基等の脱保護 反応） は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テトラヒドロフラン、 1， 4ージォ キサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチノレエーテノレ等) 、 ァノレコーノレ系 (メタノ 一ノレ、 エタノーノレ等） 、 ベンゼン系 (ベンゼン、 トノレエン等） 、 ケトン系 （ アセトン、 メチル工チルケトン等） 、 二トリル系 （ァセトュトリル等） 、 ァ ミド系 （N， N—ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸または それらの 2以上の混合溶媒等） 中、触媒（パラジウム一炭素、パラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーエッケル等） の存在下、 常圧または加 圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモユウム存在下、 0〜2 0 0 Cの温度で 行われる。
( 4 ) 金属錯体を用いる脱保護反応 （例えば、 ァリルォキシカルボニル基 等の脱保護反応） は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 N， N—ジメチ ルホルムァミド、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 1， 4一ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶媒中、 トラップ 試薬 （水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメドン、 モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサ ン酸等） および/または有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2— ェチルへキサン酸カリウム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 （トリフエニル ホスフィン等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラキストリフエ二 ノレホスフィンパラジヴム （0) 、 二塩^ f匕ビス （トリフエ二 ホスフィン） ハ。 ラジウム （II) 、 酢酸パラジウム （II) 、 塩化トリス （トリフエニルホスフィ ン） ロジウム （I) 等） を用いて、 0〜40°Cの温度で行われる。
(5) 金属を用いる脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 pH4.2〜7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液
) 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0〜40°Cの 温度で行われる。
(6) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモ -ゥムフルォ リ ドを用いて、 0〜40°Cの温度で行われる。
[1] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Gが一 Gil— CH2 - (式中、 Gilは Gと同じ意味を表すが、 主鎖の原子数が Gより 1個少ないも のとする。 ) で、 Xが置換基を有していてもよいアミノ基である化合物、 す なわち一般式 （I— A)
(I-A)
Figure imgf000065_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物は、 一般式 （II)
Figure imgf000065_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示されるアルデヒド化合物と、 一般式 （III)
Figure imgf000065_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示されるアミン化合物とを還元的ァミノ化反応に付すか、または
) で示されるァミン化合物と、 一般式 （IV)
Figure imgf000066_0001
L式中、 Zはハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基 （OM s基） 、 p— ト /レエンス/レホニ/レオキシ基 （O T s基） 、 トリフ/レ才ロメタンスゾレホニ/レ ォキシ基 （O T f 基） 、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィエル基、 アルキ ルス/レホニル基、 ヒドロキシスルホ-ル基等の脱離基を表し、 その他の記号 は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物とをアルキル化反応に付すことで製造することができる。 一般式 （II) で示されるアルデヒド化合物と一般式 （III) で示されるアミ ン化合物との還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 不活性有機溶媒 ( ジクロロェタン、 ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 有機 酸（酢酸等） 存在下または非存在下あるいは、 有機塩基 （トリェチルァミン、 炭酸水素ナトリウム等） 存在下または非存在下、 脱水剤 （硫酸ナトリウム、 モレキュラーシーブズ、 トリメトキシメタン等） 存在下または非存在下、 還 元剤 （トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム、 水素化ホウ素テトラプチルアンモニゥム等） を用いて、 0〜1 0 0 °C の温度で反応させることにより行われる。
さらに必要であれば、 この反応に引き続いて前記した脱保護反応を行って もよい。 またさらに必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によつ て、 目的の非毒性塩に変換する操作を行ってもよい。
一般式 （III) で示されるァミン化合物と一般式 （IV) で示される化合物と のアルキルィ匕反応は公知であり、 例えば、 ァミン化合物を有機溶媒 （例えば ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 例えばジクロロメ タン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 例えばへキサン、 ヘプタ ン、 シクロへキサン等の飽和炭化水素類、 例えばジェチルエーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のエーテノレ類、 例えばアセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、例えばァセトニトリル等の二トリル類、 例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、 例えば N, N—ジメチ ルホルムアミ ド等の酸アミ ド類、 例えば酢酸ェチル等のエステル類等が用 いられる。 これらの溶媒は単独で用いることもできるし、 また必要に応じ て二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、 例えば 1 ： 1〜1 ： 1 0の 割合で混合して用いてもよい。 ） 中、 塩基 （例えば水素化ナトリウム、 水 素化力リゥム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、 例え ばブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 t一ブチルリチウム等のアルキ ノレリチウム類、 例えばナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド等の アルカリ金属のアルコキサイド、 例えば金属ナトリウム、 金属カリウム等 のアルカリ金属等の無機塩基、 例えばトリェチルァミン、 トリプチルアミ ン、 ジィソプロピ^/エチ^^アミン等のァノレキ^/ァミン類、 例えば N, N— ジメチルァニリン、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン、 4— (ジメチルアミ ノ） ピリジン等の芳香族ァミン類、 D B U ( 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデセン一 7 ) 等の有機塩基、 例えば、 リチウムジイソプロピル アミド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 カリウムへキサメチルジシラジ ド、 ナトリウムへキサメチルジシラジド等の金属アミ ド等） 存在下または非 存在下、 一 7 8〜1 0 0 °Cで反応させることにより行われる。
さらに必要であれば、 この反応に引き続いて前記した脱保護反応を行って もよい。 またさらに必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によつ て、 目的の非毒性塩に変換する操作を行ってもよい。
[ 2 ] 一般式 ( I ) で示される本発明化合物のうち、 Gが一 Gn— C O— (式中、 GHは前記と同じ意味を表す。'） で、 Xが置換基を有していてもよい アミノ基である化合物、 すなわち一般式 （I一 B )
L— (( A ¾— E ~ t D j ~ G"— C— N (l-B)
ノ n _ ヽ R2
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物は、 一般式 （V) (V)
Figure imgf000068_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示されるカルボン酸化合物と、 一般式 (III) で示されるァミン化合物とを アミド化反応に付すことで製造することができる。 このアミド化反応は公知 であり、 例えば、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) !縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸化合物を有機溶媒
(例えば、 クロロホノレム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 例え ば、 ジェチルエーテ Λ^、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン等のエー テル類、例えば、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミド等の酸アミ ド類等が用いら れる。 これらの溶媒は単独で用いることもできるし、 また必要に応じて二 種またはそれ以上の多種類を適当な割合、 例えば 1 ： 1〜1 ： 1 0の割合 で混合して用いてもよい。 ) 中または無溶媒で、 酸ハライド化剤 （例えば、 ォキザリルクロリ ド、 塩化チォ -ル、 五塩化リン、 三塩化リン等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （例えばトリェチルァ ミン、 トリプチルァミン、 ジィソプ'口ピルェチルァミン等のアルキルァミ ン類、 例えば N， N—ジメチルァュリン、 ピリジン、 4— (ジメチルアミ ノ） ピリジン等の芳香族ァミン類等） の存在下、 ァミン化合物と 0〜4 0 °C で反応させることにより行われる。 また、 得られた酸ハライドを有機溶媒 ( 例えば、 ジェチルエーテル、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン等が 用いられる。 これらの溶媒は単独で用いることもできるし、 また必要に応 じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、 例えば 1 ： 1〜1 ： 1 0 の割合で混合して用いてもよい。 ） 中、 アルカリ水溶液 （例えば、 重曹水ま たは水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 ァミン化合物と 0〜4 0 °Cで反応 させることにより行うこともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸化合物を有機溶 媒 （例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 例 えば、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のェ ーテノレ類、例えば、 N , N—ジメチルホルムアミド等の酸アミ ド類が用いら れる。 これらの溶媒は単独で用いることもできるし、 また必要に応じて二 種またはそれ以上の多種類を適当な割合、 例えば 1 ： 1〜1 ： 1 0の割合 で混合して用いてもよい。 ） 中または無溶媒で、 塩基 （例えば、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ-リン、 N， N—ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 酸ハライド （例えば、 ビバロイ ルク口リ ド、 P—トルエンスルホユルク口リ ド、 メタンスルホユルクロリ ド 等） 、 または酸誘導体 （例えば、 クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル 等） と、 0〜4 0 °Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン等のエーテル類、 例 えば、 N , N—ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。 これ らの溶媒は単独で用いることもできるし、 また必要に応じて二種またはそ れ以上の多種類を適当な割合、 例えば 1 ： 1〜1 ： 10の割合で混合して 用いてもよい。 ) 中、 ァミン化合物と 0〜40°Cで反応させることにより行 われる。
(3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸化合物を有機溶媒 （例 えば、 クロロホノレム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン等のエーテ /レ 類、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる 。 これらの溶媒は単独で用いることもできるし、 また必要に応じて二種ま たはそれ以上の多種類を適当な割合、 例えば 1 ： 1〜1 ： 10の割合で混 合して用いてもよい。 ） 中、 または無溶媒で、 塩基 (例えばトリェチルアミ ン、 トリブチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン等のアルキルァミン 類、 例えば N, N—ジメチルァュリン、 ピリジン、 4一 （ジメチルァミノ ) ピリジン等の芳香族ァミン類等） の存在下または非存在下、 縮合剤 （例え ば、 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC) 、 1ーェチルー 3 - [3- (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミド （EDC) 、 1， 1， —力ルポエルジイミダゾール (CD I ) 、 2—クロ口一 1ーメチルピリジニ ゥムヨウ素、 1一プロピルホスホン酸環状無水物（1- propanephosphonic acid cyclic anhydride, P PA) 等） を用い、 1ーヒドロキシベンズトリァゾール (HOB t) を用いるか用いないで、 ァミン化合物と 0〜40°Cで反応させ ることにより行われる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行うことが望ましい。
さらに必要であれば、 この反応に引き続いて前記した脱保護反応を行って もよい。 またさらに必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によつ て、 目的の非毒性塩に変換する操作を行ってもよい。
[3] 一般式 （I) で示される本突明化合物のうち、 が —
Figure imgf000071_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
であり、 かつ R 1が
Figure imgf000071_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
である化合物、 すなわち一般式 （I一 C)
Figure imgf000071_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物は、 一般式 （VI)
Figure imgf000071_0004
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示されるカルボン酸化合物と、 一般式 （VII)
Figure imgf000071_0005
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示されるスルホンアミド化合物とをアミド化反応に付すことで製造するこ とができる。 このアミド化反応は前記した一般式 （V) で示されるカルボン 酸化合物と、 一般式 （III) で示されるァミン化合物とをアミド化した方法に 準じて行うことが出来る。 さらに必要であれば、 この反応に引き続いて前記した脱保護反応を行って もよい。 またさらに必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によつ て、 目的の非毒性塩に変換する操作を行ってもよい。
[ 4 ] 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Xが
142 - RIX
—
R2
[式中、 R I X— C H2—は R 1で示される置換基のうち窒素原子とメチレン基 を介して結合するものを表し、 その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ] である化合物、 すなわち一般式 （I—D)
Figure imgf000072_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物は、 一般式 （VIII)
Figure imgf000072_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示されるァミン化合物と一般式 （IX)
OHC― R1X (IX)
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示されるアルデヒド化合物とを還元的ァミノ化反応に付すことで製造する ことができる。 この還元的ァミノ化反応は前記した一般式 （II) で示されるァ ルデヒド化合物と、 一般式 （III) で示されるァミン化合物とを還元的ァミノ 化した方法に準じて行うことが出来る。
さらに必要であれば、 この反応に引き続いて前記した脱保護反応を行って もよい。 またさらに必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によつ て、 目的の非毒性塩に変換する操作を行ってもよい。
[ 5 ] 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 が
「置換基を有していてもよい少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環」 であ つて、 かつその置換基が
Figure imgf000073_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
である化合物、 すなわち一般式 （I一 E) (I-E)
Figure imgf000073_0002
[式中、 環 Bは 「少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環」 を表し、 その他 の記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物は、 一般式 （XI)
Figure imgf000073_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示されるカルボン酸化合物と、 一般式 （VII) で示されるスルホンアミド化 合物とをアミド化反応に付すことで製造することができる。 このアミド化反 応は前記した一般式 （V) で示されるカルボン酸ィヒ合物と、 一般式 （III) で 示されるアミン化合物とをアミド化した方法に準じて行うことが出来る。 さらに必要であれば、 この反応に引き続いて前記した脱保護反応を行って もよい。 またさらに必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によつ て、 目的の非毒性塩に変換する操作を行ってもよい。
本発明において、 原料として用いられる一般式 （II) 、 (IV) 、 （V) 、 （ VI) 、 (VIII) および （XI) で示される化合物のうち、 Eが環 Dと酸素を介 して結合している化合物、 すなわち一般式 （ΧΠ)
Figure imgf000074_0001
[式中、 EXI 1は Eと同じ意味を表す力 主鎖の原子数が より 1個少ないも のとし、 Tは一 G】】_CHO、 一 G11— CH2— Z、 一 G11— COOH、 一 G-N (R2) 一 M— COOH、 一G— NH— R2または
Figure imgf000074_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
を表し、 その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物は、 以下に示す （1) あるいは （2) の方法によって製造 することが出来る。
(1) 一般式 （XII) で示される化合物は、 一般式 （XIII)
Figure imgf000074_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物と、 一般式 （XIV)
Figure imgf000074_0004
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物を光延反応に付し、 次いで必要に応じて保護基を脱保護す ることで製造できる。 この光延反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジク ロロメタン、 ジェチレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニ ト リノレ、 ベ ンゼン、 トルエン等） 中、 ァゾ化合物 (ァゾジカルポン酸ジェチル (DEA D) 、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 1 , 1，一 （ァゾジカルボニル） ジ ピぺリジン、 1 , 1，一ァゾビス （N， N—ジメチルホルムアミド） 等） およ びホスフィン化合物 （トリフエニルホスフィン、 トリプチノレホスフィン、 ト リメチルホスフィン、 ポリマーサポートトリフエ-ルホスフィン等） の存在 下、 0〜6 0°Cで反応させることにより行われる。
( 2 ) 一般式 （XII) で示される化合物は、 一般式 （XIII) で示される化合 物と、 一般式 （XV)
Figure imgf000075_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物、 あるいは、 一般式 （XVI)
Figure imgf000075_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] ' で示される化合物と、一般式 (XIV) で示される化合物をそれぞれエーテル化 反応に付し、 次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。 このエーテル化反応は公知であり、 例えば有機溶媒 (N, N—ジメチノレホ ノレムァミ ド、 ジメチノレス/レホキシド、 クロ口ホ/レム、 ジクロロメタン、 ジェ チルエーテル、テトラヒドロフラン、 メチル t一ブチル エーテル等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化リチ ゥム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシゥ ム等） もしくは炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム， 炭酸セシウム等） またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、 0〜 1 0 o °cで反応さ せることにより行われる。
本発明において、 原料として用いられる一般式 （II) 〜 （IX) 、 および （ XI) 〜 （XVI) で示される化合物のうち前記したもの以外は、 それ自体公知で ある力 あるいは公知の方法、 例えば WO02/092068号パンフレットに記載の 方法、 コンプレヘンシブ 'オーガユック · トランスフォーメーションズ （ Comprenensive Organic Transformations- A Guide to Functional Group Preparations,第 2版） （Richard C.Laxock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999 ) に記載された方法および Zまたはそれに準じた方法、 または実施例記載の 方法等を適宜改良して組み合わせて用いることで製造することができる。 本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマー （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリルアミド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコール等） に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 イオン交換樹 脂、 スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再 結晶等の方法により精製することができる。 精製は各反応ごとに行つてもよ いし、 いくつかの反応終了後に行ってもよい。
[毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬として使用するために 十分に安全であると判断できる。
[医薬品への適用]
本発明化合物は、 S 1 P受容体 （特に E D G— 1およぴ /または E D G— 6 ) 結合能を有する化合物であり、 したがって、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 非ヒト動物、 例えば、 サル、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラ ット、 マウス等） において、 移植に対する拒絶反応、 移植臓器廃絶、 移植片 対宿主病、 自己免疫性疾患 （例えば、 全身性エリテマトーデス、 関節リウマ チ、 多発性硬化症、 乾癬、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 重症筋無力症、 自己 免疫性糖尿病等） 、 アレルギー性疾患 （例えば、 アトピー性皮膚炎、 花粉症、 食物アレルギー等） 、 喘息、 感染症、潰瘍、 リンパ腫、 悪性腫瘍 （ガン等） 、 白血病、 その他組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞 性血栓血管炎、バージャ一病、糖尿病性ニュロパチ一の末梢動脈疾患、痔核、 裂肛、 痔瘻等の静脈瘤、 解離性大動脈瘤、 敗血症、 血管炎、 腎炎、 肺炎等の 炎症性疾患、 脳卒中、 虚血後再灌流障害、 脳梗塞、 心筋梗塞、 狭心症、 うつ 血性心不全、 胸膜炎、 D I C , 多臓器不全等の各種臓器の虚血性異常および 血液透過性亢進異常に伴う浮腫性疾患、 とこずれ、 火傷、 外傷性傷害、 炎症 性腸疾患、 遺伝病、 骨粗しょう症、 動脈硬化、 線維症 （例えば、 肺線維症、 肝線維症等） 、 間質性肺炎、 慢性肝炎、 肝硬変、 慢性腎不全、 腎糸球体硬化 症、 糖尿病等の予防および Zまたは治療薬として有用である。 また、 本発明 化合物は、 各種臓器、 組織および/または細胞の移植に伴う術前、 術後およ び Zまたは予後の血管賦活薬、 例えば、 心移植、 腎移植、 皮膚移植、 肝移植 等における移植臓器、 組織および Zまたは細胞の生着促進薬としても有用で ある。 さらに本発明化合物は、 インビボ （in vivo) においてのみでなく、 ィ ンビトロ （in vitro) においても細胞の分化促進剤等の調製剤として有用であ る。 ！
また、 本発明化合物は、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 非ヒト動物、 例えば、 サル、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マウス等） にお レヽて、 糖代謝改善剤、 耐糖能改善剤、 インスリン分泌促進剤および Zまたは 膝細胞保護剤等として用いることができるため、 糖尿病の予防および/また は治療剤として用いることができる。 糖尿病は、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 またはその他の糖尿病であってもよいが、 とりわけ、 2型糖尿病であること が好ましい。
本発明化合物、 または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用 いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与され る。 投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により 異なるが、 通常、 成人一人当たり、 回にっき、 1 11 §から1 0 0 111 8の範 囲で一日一回から数回経口投与されるか、 または成人一人当たり、 一回につ き、 0 . 1 n gから 1 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与される力 または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。 もちろん 前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記投与量より 少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な場合もある。 本発明化合物、 または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤および、 非経口投与のための注 射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。 また錠剤には舌下錠、 口腔内貼付錠、 口腔内速崩壌錠等が含ま れる。 このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質はそのままか、 または賦形剤 （ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶セルロース、デンプン等） 、結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビ ルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 ( 繊維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等
) 、 安定剤、溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白 糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチル セルロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆 していてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包 含される。
舌下錠は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上 の活性物質に賦形剤 （ラクトース、 マン-トール、 グルコース、 微結晶セル ロース、 コロイダノレシリカ、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒ ドロキシプロピルセ ルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチル セルロース、 クロスカノレメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸カルシゥ ム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 fl彭潤剤 （ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カーボポーノレ、 力 ノレポキシメチレセノレロース、 ポリビニノレアノレコーノレ、 キサンタンガム、 グァ ^"ガム等） 、 膨潤補助剤 （グルコース、 フルクトース、 マン-トール、 キシ リ トーノレ、 エリスリ トーノレ、 マルトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン 酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギニン等） 、 安定剤、 溶解 捕助剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレンダリコール、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモン、 バニラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要 によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよい し、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用される 防腐剤、！抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。 口腔 内貼付錠は公知の方法に準じて製造、 調製される。 例えば、 ひとつまたはそ れ以上の活性物質に賦形剤 （ラクトース、 マンェトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 コロイダルシリカ、 デンプン等) 、 結合剤 （ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシゥ ム等） 、 崩壊剤 （デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキ シメチルセルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸 カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 付着剤 （ヒドロ キシプロピ/レセノレロース、 ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 カーポポ ール、 カルポキシメチルセルロース、 ポリビュルアルコール、 キサンタンガ ム、 グァーガム等） 、 付着補助剤 （グルコース、 フルクトース、 マンニトー ノレ、 キシリ トーノレ、 エリスリ トーノレ、 マノレトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グノレタミン酸、 ァ /レギユン等） 、 安定剤、 溶解捕助剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 グルタミン 酸、 ァスパラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモ ン、 バニラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロー ス、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していても よいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用さ れる防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。 口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて調製される。 例えば、 ひとつまたはそ れ以上の活性物質をそのまま、 あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当な コーティング剤 （ェチルセルロース、 ヒ ドキシプロピルセルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 アクリル酸メタクリル酸コポリマー等） 、 可塑剤 （ポリエチレングリコール、 クェン酸トリェチル等） を用いて被覆を 施した活性物質に賦形剤 （ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶 セズレ口 ス、 コロイダノレシリカ、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒ ドロキシプロピ ルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 等） 、 崩壌剤 （デンプン、 L—ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシ メチノレセノレロース、 クロス力ノレメロースナトリウム、 繊維素グリコーノレ酸力 ルシゥム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 分散補助剤 （ダル コ^-ス、 フルク トース、 マンニ トーノレ、 キシリ トーノレ、 エリスリ トーノレ、 マ ノレトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グ ルタミン酸、 アルギユン等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （ポリエチレングリコー ル、 プロピレングリコール、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 、 香味料 （ オレンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモン、 バニラ等） 等と混合され、 常法 に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセル口'ース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 また、 必要に応じて常用される防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘 味剤等の添加物を加えることもできる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶角早、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 タリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 点眼 剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以上の活性物質 を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて製造され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステ アリン酸、 ォレイン酸、 ミリスチン酸エステル、 パルミチン酸エステル、 ス テアリン酸エステル、 ォレイン酸エステル等） 、 ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸ェ ステル等） 、 高級アルコール （セタノール、 ステアリルアルコール、 セトス テアリルアルコ ル等） 、 シリコン油 （ジメチルポリシロキサン等） 、 炭化 水素類 （親水ワセリン、 白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等） 、 グリコール類 （エチレングリコール、 ジェチレングリコール、 プロピレング リコーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 マクロゴーノレ等） 、植物油 （ヒマシ油、 ォリーブ油、 ごま油、 テレビン油等）'、 動物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮ ラン、 スクワレン等) 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単 独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化 剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール （エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ゲル化剤 （力ルポキシメ チノレセ/レロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールァミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、 調製される。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ば れる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価ァ ルコール （プロピレングリコール、 1 ， 3—プチレングリコール等） 、 高級 アルコール ( 2 —へキシルデカノール、 セタノール等) 、 乳化剤 （ポリオキ シエチレンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの から選ばれる。 例えば、 増粘剤 （ポリアタリ/レ酸、 ポリビニノレピロリ ドン、 アラビアゴム、 デンプン、 ゼラチン、 メチルセルロース等） 、 湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 タ ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単.独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リュメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させ て調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を 含有していてもよい。 また、 エアロゾル剤としても構わない。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さ'らにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁型点眼液、 用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。 これらの点眼剤は公知の方法に 準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 点眼剤の溶剤としては、 例えば、 滅菌精 製水、 生理食塩水、 その他の水性溶剤または注射用非水性用剤 （例えば、 植 物油等） 等およびそれらの組み合わせが用いられる。 点眼剤は、 等張化剤 ( 塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナ トリウム等） 、 界面活性化剤 （ポリソルベート 8 0 (登録商標） 、 ステアリ ン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等） 、 安定化剤 （ クェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム等） 、 防腐剤 （塩化ベンザルコ- ゥム、 パラベン等） 等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌する力、 無菌操作法によって製造される。 また無 菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の 滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤または 吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶 解または懸濁させて使用する形態であってもよい。 これらの吸入剤は公知の 方法に準じて製造される。 例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化べ ンザルコユウム、 パラベン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢 酸ナトリウム等） 、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 (カリボキシビュルポリマー等） 、 吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択し て調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、 賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、 着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコユウム、 パラベン等） 、 吸収促進剤等を必要に応じ て適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ ネブライザ ） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためその他の,袓成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与 のためのペッサリー等が含まれる。
本発明化合物は、
1 ) その化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および/または増強、 2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、
および/または
3 ) その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤と して投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配 合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する形態をとつて もよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間差を おいての投与が含まれる。 また時間差をおいての投与は、 本発明化合物を先 に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 本発 明化合物を後に投与してもかまわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なつ ていてもよい。
本発明化合物の予防およぴ Zまたは治療効果を補完およぴ Zまたは増強す る他の薬剤の併用剤は、 本明細書中に例示したものに限定されない。 また、 本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および/または増強する 他の薬剤の併用剤には、 本明細書中に示したメカニズムに基づいて、 現在ま でに見出されているものだけでなく、 今後見出されるものも含まれる。 上記併用剤により、 予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および Zまたは 増強する疾患であればよい。
例えば、 EDG— 1介在性疾患である閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓血管 炎、 バージャ一病、 糖尿病†生ニューロパチ一の末梢動脈疾患、 うつ血性心不 全、 多臓器不全、 とこずれ、 火傷、 潰瘍性大腸炎等に対する予防および/ま たは治療効果の補完および Zまたは增強のための他の方法としては血管新生 を誘導することのできる遺伝子治療、 細胞移植治療、 薬剤治療等が考えられ る。 EDG— 1ァゴニストはこれらの方法と併用して用いることができる。 例えば， 遺伝子治療の場合は VEGF、 HGF等の遺伝子を虚血部位に筋注 する方法が有効であるが、 EDG— 1ァゴニストはこの方法と併用して用い ることができる。 また、 細胞移植治療法は血管内皮前駆細胞を補充する方法 で、 例えば自己骨髄液から骨髄単核球細胞 （幹細胞分核） を分離 '濃縮し、 虚血部位に筋注する方法が有効であるが、 EDG—1ァゴニストはこの処方 とも併用して用いることが可能である。 さらには、 薬剤治療として他の血管 新生作用を持つ薬剤が挙げられ、 E D G— 1ァゴニストは次の薬剤との併用 により効果を発揮すると考えられる。 例えば蛋白質性の治療薬としては、 V EGF、 HGF、 FGF、 HI F— c¾、 PDGF等が挙げられ、 低分子の治 療薬としては、 アルプロスタジル、 アルクロキサ、 トレチノイントコフェリ ル、 MC I - 154等が挙げられる。
また、 EDG— 1および/または EDG— 6介在性疾患である移植の拒絶 反応の予防およぴ Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のために用い るものとして、 他の免疫抑制薬、 抗生物質等が挙げられる。 自己免疫性疾患 の予防および Zまたは治療に用いるものとしては、 ステロイ ド薬、 非ステロ ィド系抗炎症薬 (NSA I D) 、 疾患修飾性抗リゥマチ薬 （DMARD s、 遅効性抗リウマチ薬） 、 他の免疫抑制薬、 T細胞阻害薬、 消炎酵素薬、 軟骨 保護薬、 プロスタグランジン類、 プロスタグランジン合成酵素阻害薬、 I L — 1阻害薬、 I L一 6阻害薬 （抗 I L一 6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む ) 、 TNFa阻害薬 （抗 TNF a抗体等の蛋白質製剤を含む） 、 インタ^"フ ェロン γ作動薬、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 メタ口プロティナーゼ阻害 薬等が挙げられる。 EDG— 1および/または EDG— 6ァゴニストはこれ らの方法と併用して用いることができる。 また、 アレルギ 性疾患の予防お よぴ /または治療効果の補完および Ζまたは増強のために用いるものとして は、 例えばアトピー性皮膚炎に対する予防および Ζまたは治療効果の補完お よび/または増強のための他の薬剤としては、 例えば、 免疫抑制薬、 ステロ ィド薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、 メディエーター遊離抑制薬、 抗ヒスタミン薬、 フオルスコリン製剤、 ホスホ ジエステラーゼ阻害薬、 カンナビノィド一2受容体刺激薬等が挙げられる。 免疫抑制薬としては、 例えば、 ァザチォプリン （商品名：イムラン、 ァザ ユン） 、 ミゾリビン （商品名：プレディニン） 、 メ トトレキサート （商品名 ：メ トトレキセート、 リウマトレックス) 、 ミコフエノール酸モフエチル （ 商品名：セルセプト） 、 シクロホスフアミド （商品名：エンドキサン Ρ) 、 シクロスポリン Α (商品名 ：ネオ一ラル、 サンディミユン） 、 タクロリムス (FK506、 商品名：プログラフ） 、 シロリムス （ラパマイシン） 、 エベ ロリムス （商品名：サーティカン） 、 プレドニゾロン （商品名：プレドニン ) 、 メチルプレドュゾロン （商品名：メドロール） 、 オルソクロ^"ン OKT 3 (商品名：モロナブ CD 3) 、 抗ヒトリンパ球グロブリン （ALG、 商品 名：アールプリン） 、 デォキシスパーガリン （DSG、 塩酸グスペリムス、 商品名：スパュジン） 等が挙げられる。
抗生物質としては、 例えば、 セフロキシムナトリウム、 メロぺネム三水和 物、 硫酸ネチルマイシン、 硫酸シソマイシン、 セフチブテン、 P A— 1 8 0 6、 I B— 3 6 7、 トプラマイシン、 P A— 1 4 2 0、 ドキソノレビシン、 硫 酸ァストロマイシン、 塩酸セフエタメ トピポキシル等が挙げられる。 吸入の 抗生薬としては、例えば、 P A— 1 8 0 6、 I B— 3 6 7、 トブラマイシン、 P A— 1 4 2 0、 ドキソルビシン、 硫酸ァストロマイシン、 塩酸セフエタメ トピボキシ 等が挙げられる。
ステロイ ド薬としては、 例えば、 外用薬として、 プロピオン酸クロべタゾ ール、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノニド、 フランカルボン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタ メタゾン、 ジフルプレドナート、 プデソニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノ-ド、ハルシノ -ド、デキサメタゾン、 プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸 ヒドロコルチゾン、 酪酸プ口ピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ 口ドン 吉草酸齚酸プレド-ゾロン、 フルオシノロンァセトニド、 プロピオ ン酸べク口メタゾン、 トリアムシノ口ンァセトュド、 ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸アルクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺクロメタゾン、 フルドロキシコルチド等が挙げられる。 内服薬、 注射剤としては、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リン酸ヒドロコルチ ゾンナトリウム、 コハク酸ヒ ドロコノレチゾンナトリウム、 酢酸フノレドロコノレ チゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸プレドニゾロンナ トリウム、 ブチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾロンナトリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチノレプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロン、 コ ハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢酸トリアム シノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメサゾン、 酢酸デキサメタ ゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリゥ'ム、 パルミチン酸デキサメタゾン、 酢 酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が挙げられる。 吸入剤としては、 プロピオ ン酸べクロメタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾン、 プデソニド、 フルニソリ ド、 トリアムシノロン、 S T—1 2 6 P、 シクレソ -ド、 デキサメタゾンパ 口ミチオネート、 モメタゾンフランカノレポネート、 プラステロンスノレホネー ト、 デフラザコート、 メチルプレドニゾロンスレプタネート、 メチルプレド ュゾロンナトリゥムスクシネート等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬 （N S A I D) としては、 例えば、 サザピリン、 サリチノレ酸ナトリウム、 ァスピリン、 アスピリン 'ダイアルミネ^"ト配合、 ジフルニサ /レ、 インドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチル イソプロピノレアズレン、 ブフエキサマク、 フエノレビナク、 ジクロフエナク、 トルメチンナトリゥム、 クリノリル、 フェンプフェン、 ナプメ トン、 プログ ノレメタシン、 インドメタシンフアルネシノレ、 ァセメタシン、 マレイン酸プロ グルメタシン、 アンフエナクナトリゥム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブ プロフェン、 イブプロフェンピコノーノレ、 ナプロキセン、 フルルビプロフエ ン、 フ/レ/レビプロフェンアキセチノレ、 ケトプロフェン、 フエノプロフェン力 シゥム、 チアプロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 口キソプ 口フェンナトリウム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム 酸、 メフエナム酸アルミエゥム、 トルフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケト フエュノレブタゾン、 ォキシフェンプタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸 チノリジン、 ェモノレファゾン、 スノレピリン、 ミグレユン、 サリ ドン、 セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエ ナセチン、 メシノレ酸ジメトチアジン、 シメ トリ ド配合剤、 非ピリン系感冒薬 等が挙げられる。
疾患修飾性抗リゥマチ薬（DMA R D s、遅効性抗リゥマチ薬） としては、 例えば、 金チォグルコース、 金チオリ'ンゴ酸ナトリウム、 オーラノフィン、 ァクタリット、 D—ぺニシラミン製剤、 口ベンザリットニナトリウム、 ブシ ラミン、 ヒドロキシクロロキン、 サラゾスノレフアビリジン、 メ トトレキセー ト、 レブルノミド等が挙げられる。
消炎酵素薬としては、 例えば、 塩化リゾチーム、 プロメライン、 プロナー ゼ、 セラぺプタ ゼ、 ストレプトキナーゼ 'ストレプトドルナーゼ配合剤等 が挙げられる。
軟骨保護薬としては、 例えば、 ヒアルロン酸ナトリウム、 ダルコサミン、 コンドロイチン硫酸、 多硫酸ダリコサミノグリカン等が挙げられる。
プロスタグランジン類 （以下、 PGと略記する。 ） としては、 PG受容体 ァゴ-スト、 PG受容体アンタゴュスト等が挙げられる。 PG受容体として は、 PGE受容体 （EP 1、 EP 2、 EP 3、 EP 4) 、 PGD受容体 （D P、 CRTH2) 、 PGF受容体 （FP) 、 P G I受容体 （I P) 、 TX受 容体 （TP) 等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、 例えば、 サラゾスルフアビ リジン、1 メサラジン、 才ノレサラジン、 4ーァミノサリチル酸、 JTE—52 2、 オーラノフィン、 力ノレプロフェン、 ジフェンビラミド、 ブルノキサプロ フェン、 フルルビプロフェン、 インドメタシン、 ケトプロフェン、 ロノレノキ シカム、 ロキソプロフェン、 メロキシカム、 ォキサプロジン、 パーサルミ ド、 ピプロキセン、 ピロキシカム、 ピロキシカムベータデックス、 ピロキシカム シンナメート、 トロピンインドメタシネート、 ザルトプロフェン、 プラノプ 口フェン等が挙げられる。
I L— 1阻害薬 （ヒト I L— 1レセプターアンタゴニスト等の蛋白質製剤 を含む） としては、 例えば、 アナキンラ等が挙げられる。
I L一 6阻害薬（抗 I L一 6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む） としては、 例えば、 MR A等が挙げられる。 TNFo!阻害薬 （抗 TNFひ抗体等の蛋白質製剤を含む） としては、 例え ば、 インフリキシマブ、 ァダリムマブ、 エタネルセプト等が挙げられる。 ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、 例えば、 PDE4阻害薬である口 リプラム、 シロミラスト （商品名ァリフ口） 、 B a y l 9— 8004、 N I K一 616、 ロフゾレミラスト （BY— 217) 、 シパムブイリン （BRL— 61063) 、 ァチゾラム （CP— 80633) 、 SCH— 351591、 YM- 976、 V— 11294A、 PD— 168787、 D— 4396、 I C-485 ONO— 6126等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、 例えば、 トラニラス ト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 ダザノ ラスト、 ぺミロラストカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、 例えば、 フマノレ酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、ォキサトミ ド、 テノレフエナジン、 フマノレ酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポタ スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NI P— 530、 モメタゾンフ 口エート、 ミゾラスチン、 BP— 294、 アンドラスト、 オーラノフィン、 アタリパスチン等が挙げられる。
本宪明化合物の糖尿病、 とりわけ 2型糖尿病に対する予防および Zまたは 治療効果を補完および/または増強するための併用薬物としては、 例えば、 スルホュル尿素薬、 ビグアナイド薬、 α—ダルコシダーゼ阻害薬、 インスリ ン抵抗性改善薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 DPP (ジぺプ チジルぺプチダーゼ） 4阻害薬、 PTP 1B阻害薬、 3アドレナリン受容 体作動薬、 糖尿病合併症治療薬等が挙げられる。
スルホニル尿素薬としては、 例えば、 ァセトへキサミド、 グリベンクラミ ド、 グリクラジド、 グリクロビラミド、 ク口ノレプロパミド、 トラザミ ド、 ト ルブタミ ド、 グリメピリ ド等が挙げられる。 ビグアナイド薬としては、 例え ば、 塩酸プフォルミン、 塩酸メ トフオルミン等が挙げられる。 a—ダルコシ ダーゼ阻害薬としては、 例えば、 ァカルボース、 ボグリボース等が挙げられ る。 インスリン抵抗性改善薬としては、 ピオグリタゾン、 トログリタゾン、 ピオグリタゾン、 エングリタゾン、 MC C— 5 5 5、 口シグリタゾン等が挙 げられる。 インスリン分泌促進薬としては、 例えば、 ナテグリニド、 レパグ リニド等が挙げられる。 D P P 4阻害薬としては、 例えば、 N V P— D P P 7 2 8 A等が挙げられる。 3アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、 A J 9 6 7 7 L 7 5 0 3 5 5 C P 3 3 1 6 4 8等が挙げられる。 糖尿病 合併症治療薬としては、 例えば、 ェパルレスタツト等が挙げられる。
[発明の効果]
本努明化合物は、 S 1 P受容体 （特に E D G— 1および Zまたは E D G— 6 ) 結合能を有する化合物であり、 したがって、 哺乳動物 （例えば、 ヒ ト、 非ヒト動物、 例えば、 サル、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラ ット、 マウス等） において、 移植に対する拒絶反応、 移植臓器廃絶、 移植片 対宿主病、 自己免疫性疾患 （例えば、 全身性エリテマトーデス、 関節リウマ チ、 多発性硬化症、 乾癬、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 重症筋無力症、 自己 免疫性糖尿病等） 、 アレルギー性疾患 （例えば、 アトピー性皮膚炎、花粉症、 食物アレルギー等） 、 喘息、 感染症、 潰瘍、 リンパ腫、 悪性腫瘍 （ガン等） 、 白血病、 その他組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞 性血栓血管炎、 バ^"ジャー病、 糖尿病性-ユーロバチ一等の末梢動脈疾患、 痔核、 裂肛、 痔瘻等の静脈瘤、 解離性大動脈瘤、 敗血症、 血管炎、 腎炎、 肺 炎等の炎症性疾患、脳卒中、虚血後再灌流障害、脳梗塞、 心筋梗塞、狭心症、 うつ血' I·生心不全、 胸膜炎、 D I C、 多臓器不全等の各種臓器の虚血性異常お よび血液透過性亢進異常に伴う浮腫性疾患、 とこずれ、 火傷、 外傷性傷害、 炎症性腸疾患、 遺伝病、 骨粗しょう症、 動脈硬化、 線維症 （例えば、 肺線維 症、 肝線維症等） 、 間質性肺炎、 慢性肝炎、 肝硬変、 慢性腎不全、 腎糸球体 硬化症、 糖尿病等の予防および Zまたは治療薬として有用である。 また本発 明化合物は、 各種臓器、 組織および/または細胞の移植に伴う術前、 術後お よび/または予後の血管賦活薬、 例えば、 心移植、 腎移植、 皮膚移植、 肝移 植等における移植臓器、 組織および/または細胞の生着促進薬としても有用 である。 さらに本発明化合物は、 インビボ （in vivo) においてのみでなく、 インビトロ （in vitro) においても細胞の分化促進剤等の調製剤として有用で あ 。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。 クロマトグラフィによる分離の箇所、 T L Cに示されている 力ッコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比 を表す。 アンモユア水は市販の 2 8 %アンモニア水を用いた。 NMRの箇所 に示した数値は、 特記した場合を除いて重クロロホルムを測 溶媒として用 いた時の1 H— NMRの測定値である。 M Sは、 特に記載していなければ E S I (エレク トロンスプレーイオン） 法を用い、 陽イオン （pos.) のみの検出を 行った。
H P L Cの測定条件は以下に示したとおりである。
使用した力ラム： Xterra (登録商標） MS C18 5 μ m、 4.6x50 mm I.D.、 使用した流速： 3 m LZ分、
使用した溶媒
A液： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液、
B液： 0.1%トリフルォロ酢酸/ァセトニトリル溶液。
測定開始後 0.5分間は A液と B液の混合比を 9 5 : 5に固定した。その後 2.5分間で A液と B液の混合比を 0 ： 1 0 0に直線的に変えた。 その後 0.5分 間 A液と B液の混合比を 0 ： 100に固定した。 その後 0.01分間で A液と B 液の混合比を 95 ： 5に直線的に変えた。
実施例 1 ： 3— [4— (3—フエ-ルプロボキシ） フエニル] プロパンエト リル
4ーヒ ドロキシフエュノレプロパン二トリル (5.25 g) の N， N—ジメチノレ ホルムアミ ド （40 mL) 溶液に、 3—フエニルプロピルプロミ ド （7.1 g) および炭酸カリウム （14.79 g) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液 をジェチルエーテルで希釈し、 有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、 乾燥後溶媒を濃縮した。 得られた残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標 題化合物 （8.54 g) を得た。
TLC： Ef 0.29 (へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) ；
MS (EI, Pos.) ： 265 (M+), 225, 118, 107， 91；
NMR： δ 7.24-7.36 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 3H)， 7.09-7.15 (m, 2H)，
6.81-6.90 (m， 2H), 3.94 (t， J=6.32Hz, 2H), 2.89 (t, J=7.32Hz, 2H),
2.77- 2 (m, 2H), 2.57 (t, J=7.32Hz, 2H)， 2.01-2.18 (m, 2H)。
実施例 2 ： 3— [4- (3—フエュルプロポキシ） フエニル] プロピルアミ ン
実施例 1で製造した化合物 (8.04 g) のジェチルエーテル （100 mL) 溶 液に、 0°Cで水素化リチウムアルミニウム （2.30 g) を加え、 2時間撹拌し た。 反応液に o°cで少量の飽和硫酸ナトリゥム水溶液を加えた後硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 ここに 1N水酸化ナトリウム水溶液 （20 mL) および テトラヒドロフラン （200 mL) を加え、 20分間加熱還流した。 反応液を 放冷後、 不溶物をろ過した。 ろ液を硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を濃縮 した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロ口メタ ン：メタノーノレ： トリェチルァミン =90 : 10 : 1) にて精製し、 以下の 物性値を有する本発明化合物 （2.50 'g) を得た。
TLC： Ef 0.20 (クロ口ホルム：メタノール： トリェチルァミン =90 ： 1 0 : 1) ；
MS (EI, Pos.) ： 269 (Μ+), 252, 134, 118， 91；
NMR： 57.25-7.33 (m, 2H)， 7.15-7.25 (m, 3H), 7.04-7.12 (m, 2H)，
6.77-6.86 (m, 2H), 3.95 (t， J=6.32Hz, 2H), 2.76-2.85 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 2H)， 2.55-2.63 (m， 2H), 2.36 (s, 2H), 2.02-2.17 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 2H)。 実施例 3 ： N— (t—ブトキシカルポニル） 一 N— { 3 - [4一 （3—フエ -ノレプロボキシ） フエ二ゾレ] プロピノレ} — β—ァラニン
実施例 2で製造した化合物 (941 mg) のメタノール (4 mL) 溶液に、 アクリル酸メチル （301 mg) を加え、 室温で 26時間撹拌した。 反応液を 濃縮し、 得られた残さのジクロロメタン （6 mL) 懸濁液に、 二炭酸ジ t一 プチル （B o c 20) (762 mg) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液 を濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =6 ： 1) にて精製した。 得られた化合物 (778 mg) のメタ ノ^ "ル '（2 mL) —ジォキサン （1 mL) 混合溶液に 2 N水酸化ナトリウム 水溶液 (1.71 mL) を加え室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残さに 水、 1N塩酸 (4 mL) を加えジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を飽 和食塩水にて洗浄し、 乾燥後濃縮して、 以下の物性値を有する本発明化合物 (723 mg) を得た。
TLC： Rf0.73 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 90 ： 10 ： 5) ； MS (FAB, Pos., Glycerin+m-NBA) ： 442 (Μ+Η)+, 385, 342, 252, 225, 102, 91， 57；
NMR： δ 7.24-7.35 (m, 2Η), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.00-7.11 (m, 2H),
6.74-6.87 (m， 2H), 3.94 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.47 (t， J=6.77Hz, 2H), 3.23 (s， 2H), 2.73-2.86 (m, 2H), 2.57-2.68 (m， 2H), 2.48-2.57 (m, 2H)， 2.01-2.17 (m: 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。'
実施例 4 ： N3— {3- [4一 （3—フエニルプロポキシ） フエニル] プロピ ル} — N1— （フエュルスルホ -ル） 一 β—ァラユンアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000096_0001
実施例 3で製造した化合物 (110 mg) のジクロロメタン （4 mL) 溶液 に、 0°Cで、 ベンゼンスルホンアミド （43 mg) 、 N， N—ジメチルァミノ ピリジン (37 mg) および 1—ェチルー 3— [3— (ジメチノレアミノ) プロ ピル] カルボジイミド （EDC) 塩酸塩 （58 mg) を加え、 24時間撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 1N塩酸および飽和食塩水にて順次洗浄 し、 乾燥後濃縮した。 得られた化合物 （150 mg) に 0°Cで 4N塩化水素// 酢酸ェチノレ溶液 (6 mL) を加え、 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得ら れた残さに、 ジィソプロピルエーテルを加え析出物をろ取することで、 以下 の物性値を有する本発明化合物 (109 mg) を得た。
TLC '： Rf0.44 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 ： 10 :, 5) ； MS ： 961 (2M+H)+， 481 (M+H)+；
NMR (CDsOD) ： 81.92 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.72 (t， J=6.4Hz, 2H)， 2.79 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.17 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.92 (t, J=6.2Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.12 (m, 2H)， 7.22 (m, 5H), 7.57 (m, 2H), 7.68 (m， 1H), 8.02 (m, 2H)。
実施例 5 ： 1一 { [6— （4一フエニルブトキシ） 一2—ナフチル] メチル } ピぺリジン
6— （4—フエニルプトキシ） 一2—ホルミルナフタレン （50 mg) のジ クロロェタン （0.5 mL) 溶液に、 ピぺリジン （20 μ L) およびトリァセト キシ水素化ホゥ秦ナトリウム （72 m g ) を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク 口口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 20 : 1 0 : 1) にて精製し、 以下の物 性値を有する標題化合物 （60 mg) を得た。
TLC ： Ef 0.79 (クロ口ホルム：メタノーノレ： アンモニア水 = 8ひ： 1 0 ： 1) ；
MS ： 374 (M+H)+, 289；
NMR (CD3OD) ： 57.62-7.74 (m， 3H), 7.41 (dd， J=8.51, 1.74Hz, 1H), 7.06-7.31 (m， 7H), 3.99-4.15 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.37-2.54 (m， 4H)， 1.76-1.90 (m, 4H), 1.53 - 1.67 (m, 4H), 1.40-1.53 (m， 2H)。 実施例 5— 1〜実施例 5— 1 6
6一 (4一フエエルブトキシ) 一 2—ホルミルナフタレンの代わりに相当 するカルボニル化合物を、 ピぺリジンの代わりに相当するァミン化合物を用 いて、 実施例 5と同様の操作を行い、 以下の物性値 有する本発明化合物を 得た。
実施例 5— 1 ： 1 - { [6- (3—フエ-ルプロボキシ） 一2—ナフチル] メチル } ピぺリジン
TLC： Rf 0.82 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 1 0 : 1 ) ；
MS ： 360 (M+H)+, 275；
NMR (CD3OD) ： 67.64-7.76 (m, 3H)， 7.41 (dd, J=8.14, 1.56Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.09-7.18 (m, 3H), 4.07 (t, J=6.22Hz, 2H)， 3.62 (s, 2H), 2.84 (t, J=7.45Hz, 2H), 2.38-2.53 (m， 4Ή), 1.99 - 2.24 (m, 2H), 1.52-1.69 (m, 4H), 1.42-1.52 (m， 2H)。
実施例 5— 2 ： 1— { [6— （4一フエ-ノレブトキシ） 一 3， 4ージヒドロ ナフタレン一 2—ィ /レ] メチ Λ^} ピぺリジン TLC： Rf 0.74 (クロ口ホルム：メ'タノール：アンモニア水 =80 : 10 : 1) ；
MS : 376 (M+H)+, 291， 159；
NMR (CDsOD) ： δ 7.06-7.34 (m, 5H), 6.89 (d， J=7.68Hz, IH), 6.65 (s, IH), 6.59-6.70 (m, 1H)， 6.30 (s， 1H)， 3.86-4.00 (m, 2H), 3.05 (s, 2H)， 2.75 (t, J=8.05Hz, 2H)， 2.59-2.71 (m， 2H), 2.35-2.52 (m， 4H), 2.27 (t, J=8.05Hz, 2H), 1.69-1.84 (m, 4H), 1.54-1.67 (m, 4H), 1.39-1.53 (m, 2H)。
実施例 5— 3 ： 1— ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] —2—ナ フチル } メチル） ピぺリジン
TLC： Rf0.63 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 80 ： 10 ：
1) ；
MS ： 388 (M+H)+, 303；
NMR： 57.60-7.75 (m， 3H), 7.43 (dd, J=8.33, 1.74Hz, 1H)， 7.23-7.35 (m, 2H), 7.07-7.23 (m, 5H), 4.06 (t， J=6.50Hz, 2H), 3.59 (s， 2H), 2.66 (t，
J=7.68Hz, 2H)， 2.32-2.50 (m, 4H), 1.80 - 1.95 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.49-1:64 (m, 6H)， 1.34-1.49 (m, 2H)。
実施例 5— 4 ： 1一 ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] —2—ナ フチル } メチル） ァゼチジン
TLC： M0.52 (クロ口ホルム：メタノーノレ： アンモニア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 360 (M+H)+, 303；
NMR： δ 7.59-7.73 (m, 3H), 7.36 (dd, J=8.33, 1.74Hz, IH), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.04-7.23 (m, 5H)， 4.05 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.68 (s, 2H)， 3.24 (t，
J=7.05Hz, 4H), 2.66 (t, J=7.87Hz, 2H), 2.02-2.19 (m, 2H), 1.80-1.96 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.44-1.63 (m, 2H)。
実施例 5— 5 ： 1 - ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] —2—ナ フチル } メチノレ） ピロリジン '
TLC： Rf 0.54 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 374 (M+H)+, 303；
NMR： δ 7.62-7.75 (m, 3H), 7.44 (dd, J=8.42, 1.46Hz, IH), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.06-7.23 (m, 5H), 4.06 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.73 (s， 2H)， 2.66 (t, J=7.69Hz, 2H), 2.45-2.61 (m, 4H)， 1.64-1.96 (m, 8H), 1.46 - 1.64 (m, 2H)。 実施例 5— 6 : 4- ( {6- [ (5〜フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2—ナ フチル } メチノレ） モノレホリン
TLC： Rf0.86 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 ： 10 ： 1) ；
MS ： 390 (M+H)+, 303；
NMR： 67.62-7.75 (m， 3H), 7.44 (dd, J=8A2, 1.83Hz, IH), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.06-7.24 (m, 5H)， 4.06 (t， J=6.59Hz, 2H), 3.68-3.76 (m， 4H), 3.62 (s， 2H)， 2.66 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.43-2.53 (m, 4H), 1.81-1.94 (m， 2H),
1.64-1.80 (m, 2H), 1.48-1.63 (m， 2H)。
実施例 5— 7 ： 4— （ {6— [ (5〜フエ二ルペンチル） ォキシ] —2—ナ フチル } メチル） チオモルホリン
TLC： Rf 0.94 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 406 (M+H)+, 303；
NMR： 57.58-7.75 (m, 3H)， 7.42 (dd, J=8.42, 1.65Hz, 1H)， 7.23-7.34 (m, 2H)， 7.06-7.24 (m, 5H)， 4.06 (t， J=6.59Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.60-2.79 (m, 10H), 1.80-1.97 (m, 2H)， 1.63-1.79 (m, 2H), 1.48-1.64 (m, 2H)。
実施例 5— 8 ： 8- ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2—ナ フチル } メチル） 一1， 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカン TLC ： Rf 0.80 (クロロホ 7レム ：メ'タノ一ノレ： アンモニア水 = 80 : 1 0 : 1) ；
MS ： 446 (M+H)+, 303；
NMR ： 57.61-7.75 (m, 3H), 7.44 (dd, J=8.42, 1.65Hz, IH), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.06-7.23 (m, 5H), 4.06 (t, J=6.59Hz, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.64 (s， 2H), 2.66 (t, J=7.87Hz, 2H), 2.50-2.61 (m, 4H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.64-1.81 (m, 6H)， 1.45-1.64 (m, 2H)。
実施例 5— 9 : 1— （ {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] — 2—ナ フチル } メチル） ピぺリジン一 4一オール
TL C ： Rf 0.26 (クロロホノレム ：メタノーノレ： アンモニア水 = 80 ： 1 0 ： 1) ；
MS ： 404 (M+H)+, 303；
NMR： 57.59-7.74 (m， 3H), 7.43 (dd, J=8.33, 1.56Hz, IH), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.07-7.24 (m, 5H), 4.06 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.66-3.78 (m, IH), 3.62 (s， 2H), 2.72-2.87 (m, 2H), 2.66 (t, J=7.69Hz, 2H), 2.09-2.26 (m, 2H),
1.81-1:97 m, 4H), 1.45-1.80 (m, 7H)。
実施例 5— 10 ： N, N—ジメチノレー 1— {6— 〔 （5—フエ二ノレペンチノレ ) ォキシ] 一 2—ナフチル } メタンァミン
Figure imgf000100_0001
TLC ： Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8ひ ： 1 0 ： MS ： 348 (M+H)+, 303；
NMR ： 67.59-7.74 (m, 3H), 7.41 (dd, J=8.51, 1.56Hz, IH), 7.23-7.34 (m,
2H), 7.06-7.23 (m, 5B), 4.06 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.54 (s， 2H)， 2.66 (t,
J=7.87Hz, 2H), 2.27 (s， 6H)， 1.81-1.95 (m, 2H), 1.61-1.79 (m, 2H), 1.46-1.63 (m, 2H)。 '
実施例 5— 1 1 ： N—ェチルー N— ( {-6 - [ (5—フエ二ルペンチル） ォ キシ] ^ 2—ナフチル } メチル） エタンァミン
TLC ： Rf 0.64 (クロ口ホルム ： メタノール：アンモニア水 = 80 : 1 0 : 1) ;
MS ： 376 (M+H)+, 303；
NMR ： 67.62-7.74 (m, 3H), 7.45 (dd, J=8.51, 1.56Hz, 1H)， 7.23-7.33 (m, 2H), 7.06-7.23 (m, 5H), 4.06 (t, J=6.59Hz, 2H)， 3.68 (s, 2H), 2.66 (t， J=7.69Hz, 2H), 2.56 (q, J=7.14Hz, 4H), 1.81-1.96 (m， 2H), 1.65-1.80 (m， 2H)， 1.48-1.63 (m, 2H)， 1.06 (t， J=7.14Hz, 6H)。
実施例 5— 1 2 ： 2— [ ( { 6— [ (5—フエエルペンチル) 才キシ] ~ 2 —ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール
TLC ： Rf 0.52 (クロロホノレム： メタノーノレ：アンモユア水 =80 : 1 0 : 1) ；
MS : 364 (M+H)+, 303；
NMR !(CD3OD) ： 67.66-7.75 (m, 3H), 7.41 (dd, J=8.32, 1.56Hz, IH), 7.04-7.27 (m, 7H), 4.07 (t， J=6.40Hz, 2H), 3.89 (s， 2H)， 3.68 (t, J=5.49Hz, 2H)， 2.75 (t, J=5.49Hz, 2H), 2.65 (t, J=7.59Hz, 2H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.65-1.79 (m， 2H), 1.47-1.64 (m, 2H)。
実施例 5— 1 3 ： N— ( { 6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] —2— ナフチル } メチル） プロパン一 1—ァミン
TLC ： Rf 0.83 (クロロホノレム ：メタノーノレ ：アンモニア水 =80 : 1 0 : 1) ；
MS ： 723 (2M+H)+, 362 (Μ+Η)+, 303；
NMR (CDaOD)： δ 7.72 (s, IH), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.42, 1.65Hz IH), 7.03-7.28 (m, 7H), 4.05 (t， J=6.41Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.64 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.51-2.59 (m, 2H), 1:78-1.93 (m, 2H)， 1.64-1.78 (m, 2H), 1.45-1.63 (m, 4H)， 0.91 (t, J=7.41Hz, 3H)。
実施例 5— 14 ： N—メチノレー 1一 {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキ シ] 一 2—ナフチ メタンァミン
TLC： Rf0.47 (クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 =80 ： 10 ： 1) ；
MS ： 334 (M+H)+, 303, 214；
NMR (CDaOD) ： 57.68-7.78 (m, 3H), 7.42 (dd, J=8.32, 1.92Hz, 1H)， 7.06-7.28 (m, 7H), 4.07 (t， J=6.50Hz, 2H), 3.95 (s, 2H)， 2.65 (t, J=7.59Hz, 2H)， 2.49 (s, 3H), 1.79-1.96 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 2H)， 1.45-1.64 (m, 2H；)。 実施例 5— 15 ： N—ェチルー N— ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォ キシ] 一 2—ナフチル } メチル) ァミン
TLC： Rf 0.54 (クロロホノレム：メタノール：アンモユア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 348 (Μ+Η)+, 303；
NMR 1 (CDsOD) ： 57.67-7.75 (m, 3H)， 7.41 (dd, J=8.42, 1.83Hz, IH), 7.05-7.28 (m, 7H)， 4.07 (t, J=6.50Hz, 2H)， 3.89 (s, 2H)， 2.70 (q, J=7.20Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.50Hz, 2H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 2H),
1.47-1.63 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.20Hz, 3H)。
実施例 5— 16 ： N— ^ ソプロピル一 N— ( {6- [ (5—フエ-ルペンチ ル） ォキシ] 一 2—ナフチノレ} メチル） ァミン
TLC： Rf 0.70 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 362 (M+H)+, 303；
NMR (CDsOD) ： S 7.66-7.76 (m， 3H), 7.41 (dd, J=8.33, 1.74Hz, IH), 7.04-7.28 (m, 7H), 4.05 (t, J=6.40Hz, 2H), 3.88 (s， 2H), 2.82-2.96 (m, IH), 2.63 (t, J=7.50Hz, 2H)， 1.77 - 1.92 (m;2H), 1.62—1.77 (m, 2H), 1.44-1.62 (m, 2H)， 1.13 (d, J=6.22Hz, 6H)。
実施例 6 ： N- [ (1 - { [6- (3—フエュルプロボキシ） 一 2—ナフチ ル] メチル } ァゼチジン一 3—ィル） 力ルポニル] ベンゼンスルホンアミド 6- (4一フエエルブトキシ） 一 2—ホルミルナフタレンの代わりに 6— (3—フエニルプロポキシ） 一 2—ホルミルナフタレンを、 ピぺリジンの代 わりに 3—ァゼチジンカルボン酸を用いて、 実施例 5と同様の操作を行った 後、 得られた化合物を実施例 4と同様の操作に付し、 以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。 ― TLC： Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ；
MS ： 515 (M+H)+；
NMR： δ 7.91 (d, J=7.00Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J=S.80Hz， 2H), 7.13-7.49 (m, 11H), 7.04 (d， J=2.70Hz, 1H)， 4.38-4.54 (m, 2H), 4.38 (s， 2H), 4.07 (t， J=6.20Hz, 2H), 3.94 (t， J=10.10Hz, 2H), 3.34-3.50 (m, 1H), 2.85 (t， J=7.40Hz, 2H), 2.10-2.26 (m, 2H)0
実施例 7 ： 2— {4— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] フエュル } ェチ ルァミン
3—フエニルプロピルブロミ ドの代わりに 5—フエ-ルペンチルブ口ミ ド を、 4—ヒドロキシフエ二ノレプロパン二トリノレの代わりに 4ーヒドロキシフ ェニルァセトニトリルを用いて、 実施例 1→実施例 2と同様の操作を行い、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Ef 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
MS (APCI, Pos.) ： 239 (M+H)+ 0
実施例 8 ： 3—ヒドロキシー4ーメチルー N— (2— {4— [ (5—フエ二 zレペンチノレ） ォキシ] フエ-ノレ } ェチノレ） ベンズアミ ド
Figure imgf000104_0001
実施例 7で製造した化合物の塩酸塩 (320 mg) のジクロロメタン （5 m L) 溶液に、 0°Cで、 3—ヒドロキシ一 4一メチル安息香酸 （152 mg) 、 N, N—ジメチルァミノピリジン （50 mg) 、 トリェチルァミン （0.7 mL ) および 1ーェチルー 3— [3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルポジィ ミド （EDC) 塩酸塩 (382 mg) を加え、 24時間撹拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、 乾燥後濃縮し、 以下の物性値を 有する本発明化合物 (244 mg) を得た。
TLC： RfO.42 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS (APCI, Pos., 20V) ： 418 (M+H)+；
NMR (DMSO-de) ： 59.48 (s, 1H), 8.31 (t, J=5.4Hz, 1H), 7.30-7.05 (m, 10H)， 6.82 (d， J=8.1Hz, 2H), 3.91 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.45-3.35 (m, 2H), 2.80-1.70 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H)， 2.14 (s， 3H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 2H)。
実施例 8— 1〜実施例 8— 3
3—ヒドロキシー 4一メチル安息香酸の代わりに相当するカルボン酸化合 物を用いて、 実施例 8と同様の操作を行い、 以下の物性値を有する本発明化 合物を得た。
実施例 8—1 ： 3- [ (E) 一 （ヒドロキシィミノ） メチル] 一 N— (2- {4— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] フエ二ノレ } ェチノレ） ベンズアミ
TLC： Rf 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
MS (APCI, Pos., 40V) ： 431 (M+H)+； NMR： δ 8.14 (s， 1H)， 7.89 (m, 1H),'7.70 (dd, J=2.1, 7.8Hz, IH), 7.68 (dd, J=1.5, 7.8Hz, 1H)， 7.43 (t, J=7.8Hz, 1H)， 7.30-7.15 (m， 5H), 7.13 (d，
J=8.4Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4Hz， 2H), 3.94 (t， J=6.3Hz, 2H)， 3.68 (q,
J=6.3Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.64 (t, J=7.8Hz, 2H), 1.90-1.50 (m, 6H)0
実施例 8— 2 : 3, 5—ビス （ベンジロキシ） 一 N— (2- {4- [ (5— フエュノレペンチノレ） 才キシ] フエ二ル} ェチル) ベンズアミ ド
TLC： Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
M S (APCI, Pos, 40V) ： 600 (M+H)+；
NMR (DMSO-de) ： 58.47 (t， J=5.7Hz, IH), 7.50-7.05 (m, 19H), 6.85-6.80 (m, 3H), 5.12 (s, 4H), 3.89 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H)， 2.75 (t，
J=7.5Hz, 2H)， 2.58 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 2H)。 実施例 8— 3 ： 3， 5—ジヒ ドロキシ一 N— (2 - {4一 [ (5—フエ-ノレ ペンチル) 才キシ] フエ二ル} ェチル) ベンズァミ ド
TLC： Rf0.35 (クロ口ホルム ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
MS (APCI, Pos., 40V) ： 420 (M+H)+；
NMR (DMSO-de)： δ 9.41 (s， 2H), 8.26 (t， J=5.7Hz, IH), 7.30-7.10 (m, 5H), 7.11 (d， J=8.7Hz, 2H)， 6.82 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.63 (d, J=2.1Hz, 2H)， 6.33 (t, J=2.1Hz, IH), 3.91 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.72 (t， J=7.8Hz, 2H)， 2.59 (t， J=7.8Hz, 2H), 1.80-1.60 (m， 4H), 1.50-1.40 (m, 2H)。
実施例 9 ： ( (2 S) -1- { (2E) -3- [4- (4—フエ-ルプトキ シ） フエニル] プロパー 2—エノィル } ピロリジン一 2—ィル） メタノール 4一 （4—フエ-ルプトキシ）桂皮酸（500 mg) のジクロロメタン （5 m L) 溶液に 0°Cで触媒量の N, N—ジメチルホルムアミドおよぴォキザリル クロリド （0.3 mL) を加え、 1時間撹拌後、 濃縮し、 酸クロリ ドを得た。 （ 2 S) —プロリノ一ノレ (512 mg) のジクロロメタン （10 mL) 溶液に、 0 °Cでトリェチルァミン（1.2 mL)および得られた酸ク口リドのジクロロメタ ン （5 mL) 溶液を滴下し、 30分間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和食塩水にて順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （649 mg) を得た。
TLC： Rf 0.10 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS (APCI, Pos, 40V) ： 380 (M+H)+；
NMR： 57.68 (d, J=15.4Hz, IH), 7.46 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.30-7.10 (m, 5H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 2H); 6,57 (d, J=15.4Hz, IH), 4.50-4.30 (m， IH), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 2H),
1.90-1.80 (m, 4H), 1.80-1.50 (m, 2H)。
実施例 9-1〜実施例 9一 24
4一 （4—フエニルブトキシ） 桂皮酸の代わりに相当するカルボン酸化合 物を、 （2 S) —プロリノールの代わりに相当するァミン化合物用いて、 実 施例 9と同様の操作を行い、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 9—1 ： (2E) -N- (2—ヒドロキシェチル） 一3— [4— (4 一フエュルプトキシ） フエ-ノレ] アクリルアミド
TLC： Ef 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1) ；
MS (MALDI, Pos) ： 362 CM+Na)+, 340 (Μ+Η)+；
NMR： δ 7.58 (d， J=15.4Hz, IH), 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H)， 7.38-7.15 (m, 5H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.28 (d， J=15.4Hz, IH), 6.25-6.10 (m, IH), 4.00-3.90 (m, 2H)， 3.80-3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H)，
1.90-1.80 (m, 4H)。
実施例 9— 2 ： 1一 { 3 - [4— (6—フヱ-ルへキシル） フエュル] プロ パノィル} —L一プロリンアミド TLC : Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
M S (APCI, Pos.40V) ： 407 H)+；
NMR： 67.29-7.07 (m, 9H), 7.01-6.92 and 5.83-5.77 and 5.44-5.22 (br, 2H), 4.61-4.58 and 4.14-4.10 (m, 1H)， 3.62-3.25 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 6H)， 2.44 - 2.36 (m, 1H), 219- 1.71 (m， 3H), 1.64-1.54 (m; 4H), 1.40-1.26 (m，跳
実施例 9一 3 ： 1— (3— {4- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] フエ 二ル} プロパノィル） 一 L—プロリンアミド
TLC ： Rf0.31 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
MS (APCI, Pos.40V) ： 409 (M+H)+；
NMR： δ 7.31-7.08 (m, 7Η), 6.83-6.76 (m, 2H)， 7.03-6.92, 5.88-5.82 and 5.56-5.28 (br, 2H), 4.61-4.58 and 4.15-4.12 (m, 1H), 3.92 (t， J=6.6Hz, 2H), 3.62-3.26 (m, 2H), 2.93 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.66 - 2.48 (m, 4H) 2.43-2.36 (m, 1H), 2.18-1.64 (m, 7H), 1.55-1.44 (m, 2H)。
実施例 9— 4 ： 1一 (3 - {4- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] フエ -ル } プロパノィル） ピロリジン
TLC ： Rf0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
MS (APCI, Pos.40V) ： 366 (M+H)+；
NMR： δ 7.32-7.09 (m, 7Η), 6.84-6.77 (m, 2H), 3.92 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.46 (t， J=6.6Hz, 2H)， 3.28 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.92 (t, J=7.6Hz, 2H)， 2.64 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.52 (t, J=7.6Hz, 2H), 1.95-1.41 (m, 10H)。
実施例 9— 5 ： N—フエ-ルー 3— {4- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキ シ] フエ二ル} プロパンアミド
TLC ： Rf0.22 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；
MS (APCI, Pos.40V) ： 388 (M+H)+；
NMR :δ 7.44-7.04 (m, 13H), 6.85-6.78 (m, 2H), 3.92 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.99 90T
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i/,8ll0/S00Zdf/X3d £9W00/900Z OAV M S (APCI, Pos. 40V) ： 437 (M+H)+；
NMR： 8 7.30-7.07 (m, 7H)， 6.83 - 6.78 (m, 2H), 4.88-4.84 and 4.41-4.37 (m IH), 3.92 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.69-3.59 and 3.46-3.37 (m, 2H), 3.14-2.84 (m， 8H), 2.70-2.48 (m， 4H), 2.33-2.01 (m, 2H), 1.96-1.64 (m, 6H), 1.54-1.44 (m 2H)。
実施例 9— 1 0 ： N— ( 2—ヒドロキシェチノレ） 一 N—メチノレー 3— { 4—
[ ( 5—フエ-ルペンチル） ォキシ] フエ二ル} プロパンアミド
T L C ： Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
M S (APCI, Pos. 40V) ： 370 (M+H)+；
NMR： 5 7.32-7.10 (m， 7H), 6.85-6.78 (m， 2H)， 3.92 (t， J=6.4Hz, 2H),
3.79-3.67 (m, 2H)， 3.57-3.36 (m, 2H)， 2.96-2.87 (m, 5H), 2.70-2.57 (m, 4H) 1.87-1.41 (m, 6H)。
実施例 9—1 1 ： 1一 （3— { 4 - [ ( 5—フエ-ルペンチル） ォキシ〕 フ ェュノレ } プロパノィル) ピロリジン一 3—ォーノレ
T L C ： Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
M S (APCI, Pos. 40V) ： 382 (M+H)+；
NMR ： δ 7.32-7.08 (m， 7H), 6.84-6.77 (m, 2H), 4.50-4.41 (br, IH), 3.92 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.71-3.24 (m， 4H), 2.91 (t, J=7.7Hz, 2H), 2.68-2.46 (m， 4H), 2.04-1.41 (m, 8H)。
実施例 9—1 2 ： 3 - { 4 - [ ( 5—フエ二ノレペンチル） ォキシ] フエニル } — N— (テトラヒドロフラン一 2—ィルメチル） プロパンアミド
T L C ： Rf 0.22 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2 ) ；
MS (APCI, Pos. 40V) ： 396 (M+H)+ ；
NMR： 8 7.32-7.08 (m, 7Η), 6.80 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.77-5.65 (br, IH), 3.95-3.48 (m, 6H), 3.18-3.05 (m, IH), 2.90 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.64 (t， J=7.6Hz, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.00-1.39 (m, 10H)。 実施例 9— 1 3 ： 3— {4一 [ (5 フエ二ルペンチル） ォキシ] フエニル } — N— （ピリジン一 2—ィルメチル） プロパンアミド
TLC ： Rf0.60 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
M S (APCI, Pos.40V) ： 403 (M+H)+；
NMR： δ 8.51-8.49 (m, 1H)， 7.62 (dt, J=7.8, 1.8Hz, IH), 7.31-7.08 (m, 9H)， 6.78 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.71-6.58 (br, IH), 4.53 (d, J=5.0Hz, 2H), 3.90 (t， J=6.4Hz, 2H)， 2.94 (t， J=7.6Hz, 2H)， 2.64 (t, J=7.6Hz, 2H)， 2.54 (t， J=7.6Hz: 2H), 1.87-1.41 (m, 6H)。
実施例 9- 14 ： N— (2—ヒドロキシェチル） 一 3— {4- [ (5—フエ ュルペンチノレ） ォキシ] フエエル） プロパンアミ ド
TLC ： Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
MS (APCI, Pos.40V) ： 356 (M+H)+；
NMR： δ 7.32-7.07 (m, 7Η), 6.81 (d, J=8.6Hz, 2H), 5.87-5.72 (br, IH), 3.91 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.63 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.39-3.31 (m, 2H), 2.90 (t, J=7.6Hz: 2H), 2.64 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.45 (t, J=7.6Hz, 2H), 1.87-1.41 (m, 6H)。
実施例 9一 1 5 ： N— [2— （2—ヒドロキシエトキシ） ェチル] 一 3_ { 4- [ (5—フエュルペンチル） ォキシ] フエ-ル} プロパンアミド
TLC ： Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
MS (APCI, Pos.40V) ： 400 (M+H)+；
NMR： δ 7.32-7.07 (m, 7Η), 6.80 (d, J=8.6Hz, 2H)， 6.02-5.87 (br, IH), 3.91 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.70 (t, J=4.4Hz, 2H)， 3.52 - 3.38 (m, 6H), 2.89 (t， J=7.8Hz, 2H), 2.64 (t， J=7.6Hz, 2H), 2.44 (t, J=7.8Hz, 2H)， 1.86-1.41 (m, 6H)。
実施例 9— 1 6 ： N— (3—ヒドロキシ一 4ーメ トキシフエエル） -3- { 4- [ (5—フエ二ノレペンチル） ォキシ] フエ-ノレ） プロパンアミド
TLC ： Rf 0.14 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
MS (APCI, Pos.40V) ： 434 (M+H)+； NMR： δ 7.30-7.12 (m, 7H), 6.98-6:95 (m, 2H), 6.88—6.75 (m, 4H), 5.69 (s, IH), 3.92 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.85 (s, 3B), 2.98 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.66 - 2.56 (m 4H), 1.85-1.64 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 2H)。
実施例 9—17 ： N- (3—ヒドロキシフエエル） -3- {4- [ (5—フ ェニノレペンチル） ォキシ] フエ二ル} プロパンアミド
TLC： Rf 0.21 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ；
M S (APCI, Pos.40V) ： 404 (M+H)+；
NMR： 57.82 (s, 1H), 7.76 (s, IH), 7.30-7.07 (m, 9H)， 6.84-6.79 (m, 2H), 6.63 (dd, J=8.1, 2.4Hz, IH), 6.43-6.40 (m, 1H)， 3.92 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.99 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.64 (t， J=7.5Hz, 4H)， 1.84-1.64 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 2H)。
実施例 9—18 ： N— （3—シァノフエ-ル） 一 3— {4- [ (5—フエェ ルペンチノレ) 才キシ] フエ二ル} プロパンアミ ド
TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
MS (APCI, Pos.40V) ： 413 (M+H)+；
NMR ί δ 7.83 (s, IH), 7.62-7.58 (m, IH), 7.41—7.12 (m, 10H), 6.85-6.80 (m, 2H), 3.92 (t， J=6.6Hz, 2H), 2.99 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.67-2.61 (m, 4H),
1.85-1.64 (m, 4H), 1.55-1.45 (m， 2H)。
実施例 9— 19 : N— [4—クロロー 3— (ヒ ドロキシメチ /レ） フエ-ノレ] 一 3— {4一 [ (5—フエ-ルペンチル） ォキシ] フエ-ル} プロパンアミ ド、
TLC： Rf 0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
MS (APCI, Pos., 40V) ： 452 (M+H)+；
NMR (DMSO-de) ： δ 10.00 (s， IH), 7.73 (d， J=2.7Hz, IH), 7.59 (dd, J=2.7, 9.0Hz, IH), 7.30-7.15 (m， 6H)， 7.13 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.7Hz, 2H); 5.40 (t, J=5.7Hz, IH), 4.51 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.89 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.83 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.65-2.50 (m, 4H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.50-1.30 (m， 2H)。 実施例 9— 20 ： N- [3— (ァミノスルホ-ル） フエュル] 一 3— { 4— [ (5—フエエルペンチル） ォキシ] フエ二ノレ } プロパンアミ ド
TLC ： Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
MS (APCI, Pos.40V) ： 467 (M+H)+；
NMR (DMSO-de) ： δ 10.17 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.73-7.67 (m, IH), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 2H)， 7.27-7.10 (m, 6H), 6.80 (d， J=8.4Hz, 2H), 3.88 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.82 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.61—2.54 (m, 4H), 1.74-1.54 (m, 4H), 1.44-1.34 (m， 2H)。
実施例 9— 2 1 ： N— （4—クロ口一 3—シァノフエエル） 一 3— {4— [ (5—フエ-ルペンチル） ォキシ] フエ二ル} プロパンアミド
TLC ： Rf 0.23 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
MS (APCI, Pos.40V) ： 447 (M+H)+；
NMR ： δ 7.85 (d, J=2.4Hz, IH), 7.55 (dd, J=8.7, 2.4Hz, IH), 7.39 (d, J=8.7Hz, IH), 7.30-7.11 (m， 8H), 6.85-6.80 (m, 2H), 3.92 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.98 (t,!J=7.5Hz, 2H), 2.67—2.61 (m, 4H), 1.85—1.64 (m, 4H), 1.55-1.44 (m， 2H)。
実施例 9一 22 : N— {3- [ (I E) — N—ヒドロキシェタンイミ ドイル ] フエ二ル} 一 3— {4- [ (5—フエュルペンチル） ォキシ] フエュル } プロパンアミ ド
TLC ： Rf 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
M S (APCI, Pos.40V) ： 445 (M+H)+；
NMR (DMSO-de) ： δ 11.17 (s, IH), 9.92 (s, IH), 7.89 (d, J=1.2Hz, 1H)， 7.60-7.54 (m， IH), 7.30-7.09 (m, 9H), 6.82-6.77 (m, 2H), 3.88 (t， J=6.6Hz, 2H), 2.82 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.59-2.53 (m， 4H), 2.10 (s， 3Ή , 1.73-1.54 (m, 4H), 1.44-1.34 (m， 2H)。 実施例 9— 23 ： [ (2 S) 一 1_ ('3— {4一 [ (5—フエ二ルペンチル ) ォキシ] フエ二ル} プロパノィル） ピロリジン一 2—ィル] メタノーノレ TLC： Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチ /レ = 1 ： 3) ；
NMR： δ 7.32-7.09 (m, 7H), 6.85-6.78 (m， 2H)， 4.27-4.15 (m， IH), 3.92 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.65 (dd, J=11.4, 3.0Hz, 1H)， 3.55 (dd, J=11.2, 8.0Hz, IH), 3.45-3.23 (m， 2H), 2.93 (t, J=8.2Hz, 2H), 2.68-2.53 (m， 4H), 2.08-1.42 (m, 実施例 9一 24 ： [ (2R) 一 1— (3— {4— [ (5—フヱュルペンチル ) 才キシ] フエ二ル} プロパノィル） ピロリジン一 2—ィル] メタノール TLC： Ef 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) ；
NMR： δ 7.32-7.09 (m, 7H), 6.85-6.78 (m, 2H), 4.27-4.15 (m， IH), 3.92 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.65 (dd, J=11.4, 3.0Hz, IH), 3.55 (dd, J=11.4, 8.0Hz, IH), 3.45-3.23 (m， 2H), 2.93 (t, J=8.2Hz, 2H), 2.68-2.53 (m, 4H), 2.08-1.41 (m, 應)。
実施例 10— 1〜実施例 10— 2
4— < 4—フエュルプトキシ） 桂皮酸の代わりに相当するスルホン酸化合 物を、 （2S) —プロリノールの代わりに相当するァミン化合物用いて、 実 施例 9と同様の操作を行い、 以下の物性値を有する本亮明化合物を得た。
実施例 10—1 : { (2S) —l— [ (2— {4— [ (5—フエュルペンチ ル） ォキシ] フエ-ル} ェチル） スルホ -ル] ピロリジン一 2—^ ( メタ ノール
TLC： Rf0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.) ： 470 (M+K)+, 454 (M+Na)+, 432 (M+H)+；
NMR： δ 7.30-7.10 (m, 7H), 6.84 (m， 2H), 3.93 (t， J=6.6Hz, 2H)， 3.87 (m， IH), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 2H)， 3.24-3.16 (m, 2H)， 3.14-3.04 (m: 2H), 2.64 (t, J=7.5Hz, 2H)， 2.48 (br, IH), 2.08-1.64 (m, 8H), 1.52 (m, 2H)。 実施例 10— 2 ： 2— ( { (2 S) — '2— [ (ベンジロキシ） メチル] ピロ リジン一 1ーィル } スルホニル） 一1— {4- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] フエ二ノレ） エタノーノレ
TLC： Rf 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 2) ；
MS (MALDI, Pos.) ： 576 (M+K)+, 560 (M+Na)+；
NMR： δ 7.36-7.16 m, 12H), 6.88-6.84 (m, 2H), 5.25—5.16 (m, 1H), 4.61-4.49 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.64-3.16 (m, 6H), 2.64 (t， J=7.5Hz, 2H), 2.06-1.62 (m， 8H), 1.54-1.46 (m, 2H)。
実施例 11 ： 7— （ベンジルォキシ） 一 4ーメチルー 1， 2—ジヒドロナフ タレン
操作 （1) : 6—ヒドロキシ一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1 (2H) —オン （24.3 g) のアセトン （160 mL) 溶液に室温で臭化べンジル （29.4 mL)および炭酸カリウム （31.1 g) を加え、 40°Cで 3. 5時間撹拌した。 不溶物をろ過後、 ろ液を濃縮し、 t一ブチルメチルエーテル一へキサン （1 ： 4) 混合溶媒にて洗浄し、 6— (ベンジロキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタ レン一 1 (2H) —オン （34.5 g) を得た。
操作 （2) ：得られた 6— (ベンジロキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレ ン一 1 (2H) —オン （34.5 g) のテトラヒドロフラン （300 mL) 溶液に メチルマグネシゥムブロミド （3 Mジェチルエーテル溶液、 55 mL) を 0 °C で加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 0°Cに冷却し、 氷一飽和塩化アン モニゥム水溶液にあけ、 2 N塩酸を加え室温で 3時間撹拌した。 酢酸ェチル にて抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 (24.8 g) を得 た。
TLC： Ef0.71 (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) ； MS ： 251 (M+H)+； '
NMR： δ 7.26-7.49 (m, 5H), 7.09-7.21 (m, 1H), 6.67-6.90 (m, 2H), 5.60-5.81 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.74 (t, J=7.96Hz, 2H), 2.17-2.31 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 3H)。
実施例 1 2 : 6— （ベンジルォキシ） 一 1ーメチルー 3, 4—ジヒドロー 2 —ナフタレンカルボアルデヒド
ォキシ塩化リン（26.7 g) に 0°Cで N， N—ジメチルホルムアミド （60 m L) を滴下し、 20分撹拌した。 ここに、 実施例 1 1で製造した化合物 （24.8 g) のジクロロメタン （60 mL) 溶液をゆつくり滴下し、 室温で 90分撹拌 した。 反応液を o°cに冷却し、 水にあけしばらく放置後、 へキサン一酢酸ェ チル （1 ： 2) 混合溶媒にて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗 浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた固体を t一ブチルメチルエーテルにて洗浄 し、 以下の物性値を有する標題化合物 (19.9 g) を得た。
TLC： Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
MS ： 279 (M+H)+；
NMR ' δ 10.31 (s， 1H), 7.29-7.62 (m, 6H), 6.70-6.98 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.63-2.80 (m, 2H), 2.38—2.61 (m, 5H)。
実施例 1 3 : 6—ヒドロキシー 1—メチルー 3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタ レンカルボアルデヒド
チオア二ソール（35 mL)に 0°Cでトリフルォロ酢酸（140 mL)を加え、 ここに実施例 1 2で製造した化合物 （9.Γ7 g) を少しずつ加え、 室温にて 4 時間撹拌した。 反応液を氷にあけ、 5 N水酸ィヒナトリウム水溶液を加え、 t 一プチルメチルエーテルにて洗浄した。 水層に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチル にて抽出した。 有機層を乾燥後濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1→2： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 (6.03 g) を得た。 TLC : Rf 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
MS ： 189 (M+H)+；
NMR： δ 10.31 (s， IH), 7.45 (d, J=8.4Hz, IH), 6.76 (dd, J=8.4, 2.6Hz, IH), 6.70 (d, J=2.6Hz, IH), 2.66-2.75 (m， 2H), 2.50 (s， 3H), 2.46-2.55 (m, 2H)。 実施例 14 ： 6— [3— （4一フルオロフェニル） プロポキシ] — 1—メチ ルー 3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレンカルポアルデヒド
6—ヒドロキシ一 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 1 (2H) —オンの代わ りに実施例 1 3で製造した化合物を、 臭化ベンジルの代わりに 1一プロモー 3— （4一フルオロフヱ-ル） プロパンを用いて、 実施例 1の操作 (1) と 同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： Rf0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ；
MS(EI, Pos.)： 324 (M+)， 109；
NMR： 510.32 (s, IH), 7.48 (d, J=8.50Hz, IH), 7.16 (dd, J=8.50, 5.50Hz, 2H), 6.97 (t， J=8.50Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.73 (d，
J=2.50Hz, IH), 3.99 (t, J=6.00Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H)， 2.69-2.75 (m, 2H>, 2.47-2.56 (m， 5H), 2.04-2.14 (m, 2H)。
実施例 15 ： N— ( { 6 - [3 - (4—フルオロフェ -ル） プロポキシ] 一 1一メチル一3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル） エタンァミン 6— (4—フエエルブトキシ） 一 2—ホルミルナフタレンの代わりに実施 例 14で製造した化合物を、 ピぺリジンの代わりにェチルァミンを用いて、 実施例 5と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 =80 : 10 : 1) ；
MS : 821 (2M+CF3C02H+H)+, 707 (2M+H)+, 354 (M+H)+, 352, 309, 156； NMR (CDsOD) :87.15-7.24 (m, 3H), 6.92-7.02 (m， 2H}, 6.64-6.73 (m， 2H); 3.93 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.43 (s， 2H), 2.62-2.83 (m, 6H)， 2.21-2.32 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.16' (t， J=7.14Hz, 3H)。
実施例 16 : (4 R) — 4一べンジルー 3—プロピオ二ルー 1, 3—ォキサ ゾリジン一 2—才ン
(4R) — 4一ベンジル一 1, 3〜ォキサゾリジン一 2—オン （60 g) の テトラヒドロフラン （600 mL) 溶液に、 一 78°Cで n—ブチルリチウム へキサン溶液 (1.54 M、 230 mL) をゆつくり滴下し、 そのまま 30分間撹 拌した。 ここにプロピオユルクロリ ド （30.9 mL) を少しずつ加え、 30分 間撹拌した。 反応液に水を加え、 室温に昇温後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 乾燥後濃縮し、 以下の物性値を 有する標題化合物 (79.4 g) を得た。
TLC： Rf0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR： δ 7.13-7.42 (m, 5H), 4.60-4.76 (m, 1H)， 4.08-4.30 (m, 2H), 3.31 (dd， J=13.20, 3.20Hz, 1H), 2.86-3.09 (m, 2H), 2.77 (dd, J=13.20, 9.70Hz, 1H)， 1.21 (t, J=7.30Hz， 3H)。
実施例 17 : (4 R) — 4一ベンジル一 3— [ (2 S) —3— (4—クロ口 フエ二レ） ― 2—メチルプロパノィル] —1， 3—ォキサゾリジン一 2—ォ ン
実施例 16で製造した化合物 （10 g) のテトラヒドロフラン （80 mL) 溶液に、 一 78。Cでナトリゥムへキサメチルジシラジド /テトラヒドロフラ ン溶液 （1 M、 49.3 mL) を滴下し、 そのまま 1時間撹拌した。 ここに 4一 ク口口べンジルプロミド （10.6 g ) を滴下し、 一 78でで 7時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有 機層を、 飽和食塩水にて洗浄し、 乾燥後濃縮し、 得られた固体をへキサンに て洗浄し、 以下の物性値を有する標題化合物 （12.8 g) を得た。
TLC： Rf 0.57 (トルエン：アセトン = 20 ： 1) ；
MS ： 360, 358 (M+H)+, 178； NMR： δ 7.13-7.40 (m, 7H), 6.97-7.16 (m, 2H), 4.56-4.79 (m, 1H),
4.00-4.25 (m, 3H), 3.05-3.18 (m, 2H)， 2.52-2.69 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H)。
実施例 1 8 : (2 S) 一 3— (4—クロ口フエニル） 一 2—メチル一 1ープ ロノ ノーノレ
水素化ホウ素リチウム （1.35 g) のテトラヒドロフラン （30 mL) 溶液 に、 0。Cで実施例 1 7で製造した化合物 （10.1 g) のテトラヒドロフラン （ 100 mL) 溶液を滴下し、 そのまま 4時間撹拌した。 反応液に 1N水酸化ナ トリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、 乾燥後溶媒を濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を 有する標題化合物 (4.80 g) を得た。
TLC： Rf0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
MS(EI, Pos.)： 186， 1840VE+H)+,168, 166, 153, 151， 131, 125；
NMR ： 57.25 (d， J=8.8Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.8Hz, 2H)， 3.43-3.57 (m, 2H)， 2.75 (dd, J=13.5, 6.1Hz, 1H), 2.39 (dd, J=13.5, 8.1Hz, 1H), 1.82-2.00 (m， 1H), 1.30 (t, J=5.5Hz, 1H), 0.90 (d， J=6.8Hz, 3H)。
実施例 1 9 : 6— { [ (2 S) — 3— （4—クロ口フエニル） _ 2—メチル プロピル] ォキシ } — 1—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレン力ノレ ポアルデヒド
実施例 1 8で製造した化合物 (2.00 g) 、 実施例 1 3で製造した化合物 ( 2.03 g) およびトリフエュルホスフィン （3.38 g) のテトラヒドロフラン （ 35 mL) 溶液に、 0°Cで 1, 1，一ァゾビス （N, N—ジメチルホルムアミド ) (2.23 g) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 不溶物をろ過し、 ろ液を濃 縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =4 ： 1→3 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合 物 （3.90 g) を得た。 '
TLC： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ；
MS ： 357, 355 (M+H)+；
NMR： 510.32 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 1Η), 7.25 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 2H)， 6.77 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.7Hz, 1H), 3.80 (d, J=5.8Hz, 2H), 2.84 (dd, J=13.1, 6.7Hz, 1H)， 2.66-2.77 (m, 2H),
2.44-2.62 (m, 6H), 2.14-2.32 (m, 1H)， 1.02 (d， J=6.8Hz, 3H)。
実施例 20 ：メチル 3— [ ( {6— [ (2 S) — 3— (4—クロ口フエ二 ル） —2—メチルプロポキシ] —1ーメチルー 3, 4—ジヒドロ— 2—ナフ タレュル } メチル） ァミノ] プロパノアート
6— （4—フエニルブトキシ） 一 2—ホルミルナフタレンの代わりに実施 例 19で製造した化合物を、 ピぺリジンの代わりに /3—ァラニンメチルエス テルを用いて、 実施例 5と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化 合物を得た。
TLC： Rf0.62 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 80 ： 10 ： 実施例 21 ：メチル 3— { (t—ブトキシカルボ-ル） [ (6- { [ (2 S) -3- (4一クロ口フエニル） 一 2—メチルプロピル] ォキシ } —1— メチルー 3， 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル] アミノ} プロパノ ァート
実施例 20で製造した化合物 （300 mg) のジクロロメタン （3 mL) 懸 濁液に、 トリェチルァミン （0.15 mL) およぴニ炭酸ジ t—ブチル （B o c 20) (192 mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液を加えジクロロメタンにて抽出した。 有機層を乾燥後濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ノレ =8 ： 1→6 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （295 mg) を得た。 '
TLC : Rf0.37 (へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) ；
MS ： 544, 542 (M+H)+, 488, 486, 341, 339；
NMR： 57.24 (d, J=8.2Hz, 2H)， 7.20 (d, J=8.4Hz, IH), 7.11 (d， J=8.2Hz, 2H), 6.65-6.74 (m， 2H), 4.13-4.23 (m, 2H), 3.76 (d， J=5.9Hz, 2H)， 3.66 (s, 3H), 3.33-3.50 (m, 2H), 2.85 (dd, J=13.5, 6.4Hz, IH), 2.68 (t, J=7.0Hz, 2H) 2.46-2.64 (m, 3H), 2.11-2.29 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H)。
実施例 22 : 3— { (t一ブトキシカルボニル） [ (6— { [ (2 S) —3 ― (4—クロ口フエ-ノレ） 一 2—メチノレプロピル] ォキシ } —1ーメチノレー
3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニル） メチル] アミノ} プロパン酸
実施例 21で製造した化合物 （295 mg) のテトラヒドロフラン （2 mL
) 溶液に、 メタノーノレ (4 mL) および 5 N水酸化ナトリウム水溶液 (2 m
L) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に IN塩酸を加え、 酢酸ェチル にて抽出した。 有機層を乾燥後濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化合物 (280 ing) を得た。
TLC： Rf0.20 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
MS ： 530, 529 (M+H)+, 474, 472, 341, 339；
NMR： 57.24 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4Hz, IH), 7.10 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.64-6.74 (m， 2H), 4.18 (s， 2H), 3.76 (d, J=5.9Hz, 2H)， 3.36-3.48 (m, 2H), 2.85 (dd, J=13.4, 6.6Hz, IH), 2.58-2.74 (m, 4H), 2,52 (dd, J=13.4S 7.5Hz, IH), 2.11-2.28 (m, 3H), 2.05 (s， 3H)， 1.48 (s， 9H), 1.00 (d, J=6.8Hz, 実施例 23 : N— （3— { [ (6— { [ (2 S) -3- (4—クロロフヱュ ル） 一 2—メチルプロピル] ォキシ } — 1ーメチル一 3, 4—ジヒドロー 2 一ナフタレニル） メチル] アミノ} プロパノィル） メタンスルホンアミ ド 実施例 3で製造した化合物の代わりに実施例 2 2で製造した化合物を、 ベ ンゼンスルホンアミ 、の代わりにメタンスルホンアミ ドを用いて、 実施例 4 と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R£0.42 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ;
M S (FAB, Neg.)： 505, 503 (M- H)—；
NMR (CDsOD) ： 5 7.29 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.24 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.4Hz, 2H)， 6.67-6.77 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.78 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.22 (t， J=6.1Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.84 (dd, J=13.5, 6.5Hz， IH), 2.71-2.80 (m, 2H), 2.48-2.62 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H)， 2.10-2.25 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H)。
実施例 2 3— 1〜実施例 2 3— 2
メタンスルホンアミ ドの代わりに相当するスルホンアミ ドを用いて、 実施 例 2 3と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例 2 3— 1 ： N— （3— { [ ( 6 - { [ ( 2 S ) 一 3— ( 4—クロロフ エニスレ） 一 2—メチノレプロピル] ォキシ } 一 1—メチル一3 , 4—ジヒドロ 一 2—ナフタレニノレ) メチル] ァミノ） プロパノィル) ベンゼンスルホンァ ミド、
T L C： Rf 0.52 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
MS (FAB, Pos.)： 569, 567 (M+H)+, 341, 339；
NMR (CD3OD) ： 5 7.90 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 2H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.21-7.31 (m, 3B), 7.16 (d, J=8.4Hz, 2H)， 6.74 (dd, J=8.8, 2.7Hz, IH), 6.70 (d， J=2.7Hz, IH), 3.84 (s， 2H), 3.79 (d， J=5.9Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.1Hz, 2H)， 2.80 - 2.89 (m， IH), 2.73 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.52-2.60 (m, 1H)， 2.49 (t，
J=6.1Hz, 2H), 2.26-2.36 (m， 2H), 2.13-2.25 (tn, IH), 2.12 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.8Hz, 3H)0 '
実施例 23-2 ： N- (3— { [ (6— { [ (2 S) 一 3— （4ークロロフ ェ -ル） 一 2—メチルプロピル] ォキシ } 一 1—メチルー 3， 4—ジヒドロ —2—ナフタレニル） メチル] アミノ} プロパノィル） 一 3, 5—ジメチル —4—イソキサゾ一ルスルホンアミド
TLC： Rf 0.50 (クロロホノレム：メタノール：アンモエア水 =80 : 20 : 4) ；
MSCFAB, Neg.)： 586, 584 (M- H)—；
NMR (CDaOD) ： δ 7.29 (d， J=8.6Hz, IH), 7.24 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.67-6.78 (m, 2H), 3.88 (s， 2H)， 3.79 (d， J=5.9Hz, 2H), 3.18 (t, J=6.1Hz, 2H), 2.84 (dd, J=13.4, 6.6Hz, 1H)， 2.70-2.79 (m, 2H),
2.54-2.62 (m, 4H), 2.51 (t， J=6.1Hz, 2H), 2.25-2.39 (m, 5H)， 2.07-2.26 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H)。
実施例 24 : 6— { [ (2 S) 一 3— （4一フルオロフェニル） 一2—メチ ルプロピル] 才キシ } 一 1—メチル一3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレン力 ルポアルデヒド
4一クロ口べンジルブロミ ドの代わりに 4一フルォロベンジルブ口ミ ドを 用いて、 実施例 17→実施例 18→実施例 19と同様の操作をし、 以下の物 性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.86 (へキサン：酢酸ェチル， 1 : 1) ；
MS ： 339 (M+H)+；
NMR： 510.32 (s， 1H)， 7.47 (d, J=8.42Hz, IH), 7.07-7.16 (m， 2H),
6.90-7.02 (m, 2H), 6.77 (dd, J=8.42, 2.56Hz, IH), 6.73 (d, J=2.56Hz, IH), 3.80 (d, J=5.85Hz, 2H), 2.84 (dd, J=13.63, 6.50Hz, IH), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.50 (s， 3H), 2.41-2.62 (m, 3H), 2.09-2.33 (m, 1H)， 1.02 (d， J=6.77Hz, 3H)。 実施例 25 : N- [ (6- { [ (2 S) -3- (4—フルオロフェュル） 一 2—メチルプロピル] ォキシ } 一 1 メチルー 3， 4ージヒ ドロー 2—ナフ タレニル） メチル] エタンァミン
6 - ( 4一フエュルブトキシ） 一 2—ホルミルナフタレンの代わりに実施 例 2 4で製造した化合物を、 ピぺリジンの代わりにェチルァミンを用いて、 実施例 5と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： Rf 0.34 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモユア水 = 8 0 : 1 0 : 1 ) ；
M S ： 849 (2M+CF3C02H+H)+, 735 (2M+H)+, 368 (M+H)+, 366, 356, 323； NMR (CD3OD) : 5 7.13-7.23 (m, 3H), 6.92-7.02 (m, 2H), 6.65-6.73 (m, 2H); 3.77 (d, J=6.04Hz, 2H), 3.46 (s, 2H)， 2.84 (dd, J=13.36, 6.40Hz， 1H)，
2.65-2.73 (m, 2H), 2.70 (q, J=7.23Hz, 2H), 2.54 (dd, J=13.36, 7.68Hz, 1H), 2.09-2.31 (m, 3H), 2.06 (t， J=1.46Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.23Hz, 3H), 1.00 (d,
Figure imgf000123_0001
実施例 2 5— 1〜実施例 2 5— 1 0
ェチルァミンの代わりに相当するァミン化合物を用いて、 実施例 2 5と同 様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例 2 5—1 ： 1一 （6— { [ ( 2 S ) 一 3— （4—フルオロフ工ュル） —2—メチルプロピル] ォキシ } —1ーメチルー 3 , 4—ジヒ ドロー 2—ナ フタレエノレ） 一 N， N—ジメチルメタンァミン
T L C： Rf 0.44 (クロ口ホルム ：メタノール：アンモエア水 = 8 0 ： 1 0 ： 1 ) ；
M S ： 849 (2M+CF3C02H+H)+, 368 (M+H)+, 323；
NMR (CD3OD) : 5 7.08-7.25 (m, 3H)， 6.90-7.03 (m， 2H), 6.61-6.74 (m, 2H); 3.76 (d, J=5.85Hz, 2H)， 3.15 (s, 2H)， 2.83 (dd, J=13.36, 6.40Hz, 1H),
2.61-2.73 (m, 2H), 2.53 (dd, J=13.36, 7.87Hz, 1H), 2.27 (s， 6H), 2.09—2.30 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.77Hz, 3H)。 実施例 25— 2 : 1— 〔 （6— { [ (2 S) — 3— （4—フルオロフェニル ) 一 2—メチノレプロピノレ] ォキシ } —1ーメチレー 3， 4ージヒドロ一 2— ナフタレニル） メチル] ァゼチジン
TLC： Rf 0.37 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 873 (2M+CF3C02H+H)+, 380 (M+H)+, 368, 323；
NMR (CDsOD) :57.13-7.23 (m, 3H), 6.93-7.01 (m, 2H), 6.64-6.72 (m, 2H) 3.76 (d, J=6.40Hz, 2H), 3.34-3.42 (m, 6H), 2.84 (dd, J=13.54, 6.59Hz, 1H), 2.61-2.69 (m， 2H)， 2.54 (dd, J=13.54, 7.68Hz, 1H)， 2.10-2.26 (m, 4H), 2.09 (t， J=1.56Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.77Hz, 3H)。
実施例 25-3 ： 1— [ (6— { [ (2 S) 一 3— ( 4ーフノレオロフェニノレ ) 一 2—メチルプロピル] ォキシ } 一 1ーメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2— ナフタレニル) メチル] ピロリジン
TLC： M0.44 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水二 80 : 10 : 1) ；
MS ： 901 (2M+CF3C02H+H)+ ( 823, 394 (M+H)+, 323；
NMR (CD3OD) :57.11-7.23 (m, 3H), 6.88-7.05 (m, 2H), 6.61-6.75 (m, 2H) 3.76 (d， J=5.49Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.47-2.90 (m, 8B), 2.08 (s, 3H), 2.01-2.36 (m, 3H), 1.77-1.92 (m, 4H), 0.99 (d, J=6.77Hz, 3H)。
実施例 25-4 ： (3 R) — 1— [ (6 - { [ (2 S) 一 3— （4—フルォ 口フエュル） 一2—メチルプロピル] ォキシ } —1ーメチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニノレ） メチノレ] 一 3—ピロリジノール
TLC： Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水- 80 : 10 : 1) ；
MS : 933 (2M+CF3C02H+H)+, 410 (M+H)+, 323；
NMR (CD3OD)： δ 7.13-7.23 (m, 3H), 6.93-7.02 (m, 2H), 6.65-6.73 (m, 2H) 4.31-4.39 (m, IH), 3.77 (d, J=6.22H¾, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.48-2.93 (m, 8H),
2.24- 2.35 (m, 2H), 2.10-2.24 (m, 2H), 2.07 (t, J=1.46Hz, 3H), 1.66-1.78 (m, IH), 1.00 (d, J=6.77Hz, 3H)。
実施例 25— 5 ： (3 S) -1- [ (6- { [ (2 S) -3- (4一フルォ 口フエュノレ） 一 2—メチルプロピル] ォキシ } —1ーメチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル] 一 3—ピロリジノール
TLC： Rf0.31 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 933 (2M+CF3C02H+H)+, 410 (M+H)+, 323；
NMR (CDaOD)： δ 7.13-7.22 (m, 3H), 6.92—7.01 (m, 2H)， 6.64-6.72 (m， 2H) 4.31-4.39 (m, IH), 3.77 (d， J=5.67Hz, 2H), 3.36 (s， 2H)， 2.49-2.94 (m, 8H),
2.25- 2.35 (m, 2H), 2.09-2.24 (m, 2H), 2.08 (s， 3H), 1.65 - 1.80 (m, IH), 1.00 (d, J=6.77Hz, 3H)0
実施例 25-6 ： t一プチル {1一 [ (6- { [ (2 S) —3— （4ーフ ノレオロフェニノレ） 一 2—メチノレプロピゾレ] ォキシ } 一 1ーメチノレー 3， 4— ジヒド ー 2—ナフタレュル） メチル] — 3—ピロリジ-ル } 力ルバマート TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノ ル：アンモエア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 509 (M+H)+, 497, 323, 187；
NMR： 67.08-7.21 (m, 3H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.66-6.73 (m, 2H),
4.73-4.94 (m, IH), 4.08-4.23 (m, IH), 3.76 (d， J=6.04Hz, 2H), 3.23 (s， 2H), 2.45-2.92 (m, 6H), 2.11-2.39 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.54-1.69 (m, 2H)， 1.43 (s， 9H), 1.00 (d， J=6.77Hz, 3H)。
実施例 25— 7 ： { (2 S) -1- [ (6- { [ (2 S) -3- (4—フノレ オロフェニル） 一2—メチルプロピル] ォキシ } 一 1一メチル一3, 4—ジ ヒドロ一 2—ナフタレ-ノレ） メチル] —2—ピロリジニル} メタノーノレ TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 424 (M+H)+, 323, 114；
NMR (CDsOD)： 57.11-7.24 (m， 3H), 6.91-7.04 (m， 2H), 6.63—6.74 (m, 2H) 3.76 (d, J=5.85Hz, IH), 3.45-3.65 (m， 3H), 3.20-3.26 (m, IH), 3.02-3.12 (m; IH), 2.84 (dd, J=13.45, 6.31Hz, IH), 2.61-2.76 (m, 3H), 2.53 (dd, J=13.45, 7.87Hz, IH), 2.08 (s， 3H), 1.91-2.45 (m, 6H), 1.63-1.81 (m, 3H), 0.99 (d， J=6.77Hz, 3H)0
実施例 25— 8 ： { (2R) -1- [ (6- { [ (2 S) -3- (4ーフノレ オロフエニスレ） 一 2—メチノレプロピル] ォキシ } — 1ーメチルー 3， 4ージ ヒ ドロー 2—ナフタレニノレ） メチノレ] —2—ピロリジュノレ } メタノーノレ TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 424 (M+H)+, 323, 114；
NMR (CD3OD)： δ 7.10 - 7.24 (m, 3H), 6.89-7.03 (m, 2H), 6.61-6.74 (m， 2H); 3.77 (d,'J=6.04Hz, 2H), 3.45-3.67 (m， 3H), 3.03-3.13 (m, IH), 2.84 (dd, J=13.45, 6.50Hz, 1H)， 2.63-2.77 (m, 3H)， 2.54 (dd, J=13.45, 7.50Hz, IH), 2.09 (s, 3H), 1.91-2.48 (m, 6H), 1.64-1.82 (m, 3H), 1.00 (d, J=6.77Hz, 3H)。 実施例 25— 9 ： (2 S) — 1— [ (6— { [ (2 S) — 3— (4—フルォ 口フエ-ノレ） 一 2—メチノレプロピノレ] ォキシ } —1ーメチノレ一 3， 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタレ-ル） メチル] 一 2— (1—ピロリジエルメチル） ピロ リジン
TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノーノレ ：アンモニア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 477 (M+H)+, 323；
NMR (CDsOD)： δ 7.13-7.21 (m, 3H)， 6.92-7.01 (m, 2H), 6.64-6.72 (m, 2H), 3.76 (d， J=5.85Hz, 2H), 3.63 (d, J=12.44Hz, 1H)， 3.30 (s， 2H), 3.22 (d， J=12.26Hz, IH), 3.01-3.13 (m, IH), 2.09 (s, 3H), 2.00-2.89 (m, 14H), 1.59-1.88 (m, 7H), 0.99 (d, J=6.77Hz, 3H)0
実施例 25-10 ： 1一 [ (6- { [ (2 S) 一 3— （4ーフノレオロフェニ ル） 一 2—メチルプロピル] ォキシ } —1ーメチルー 3， 4—ジヒドロー 2 一ナフタレニル） メチノレ] 一 4ーメチノレー 1， 4一ジァゼパン
TLC： Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 987 (2M+CF3C02H+H)+, 437 (Μ+Η)+, 323, 115；
NMR (CDsOD)： δ 7.09-7.22 (m， 3H), 6.89-7.04 (m, 2H), 6.60-6.74 (m, 2H) 3.76 (d, J=6.40Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.71-2.88 (m, 9H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.53 (dd, J=13.54, 7.87Hz, 1H)， 2.45 (s， 3H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.09 - 2.22 (m, 1H)， 2.04 (s， 3H)， 1.82-1.93 (m, 2H)， 0.99 (d, J=6.77Hz, 3H)0
実施例 26 : 6- { [ (2R) -3- (4一フルオロフェニル） _2—メチ ルプロピル] ォキシ } 一 1ーメチルー 3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレン力 ルポアルデヒド
(4 R) 一 4一べンジルー 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オンの代わりに (4 S) — 4—ベンジル一 1, 3—ォキサゾリジン一 2—オンを用いて、 実 施例 16→実施例 24と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物 を得た。
TLC： Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
MS ： 339 (M+H)+；
NMR： 510.32 (s， 1H)， 7.47 (d， J=8.60Hz, 1H)， 7.08-7.17 (m, 2H)，
6.92-7.01 (m, 2H), 6.78 (dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H)， 6.73 (d, J=2.56Hz, IH), 3.80 (d, J=5.85Hz, 2H), 2.84 (dd, J=13.63, 6.50Hz, IH), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.50 (s， 3H), 2.46-2.60 (m, 3H), 2.14-2.30 (m, IH), 1.02 (d, J=6.77Hz, 3H)。 実施例 2 7 ： N— ( {6- [3— (4'—フルオロフェュル） 一 2—メチルプ ロポキシ] 一 1ーメチルー 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレュル } メチル） エタンァミン
6— （4—フエニルブトキシ） 一2—ホルミルナフタレンの代わりに実施 例 26で製造した化合物を、 ピぺリジンの代わりにェチルァミンを用いて、 実施例 5と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 =80 : 10 :
MS ： 849 (2M+CF3C02H+H)+, 735 (2M+H)+, 368 (M+H)+, 366, 323； NMR (CD3OD)： δ 7.13-7.22 (m， 3H), 6.92 - 7.01 (m, 2H), 6.64-6.72 (m, 2H)
3.76 (d， J=5.67Hz, 2H), 3.44 (s, 2H)， 2.84 (dd， J=13.54, 6.40Hz, IH),
2.64-2.73 (m, 4H), 2.54 (dd, J=13.54, 7.78Hz, IH), 2.10—2.31 (m， 3H), 2.06
(s， 3H), 1.16 (t, J=7.23Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.77Hz, 3H)0
実施例 28 ： 1一クロロー 6—メ トキシー 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレ ンカノレポア/レデヒド
6—メ トキシー 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1 (2H) —オン（300 mg) のトルエン mL) 溶液に、 0°Cで、 N, N—ジメチルホルムアミド （0.39 mL) およぴォキシ塩化リン （0.49 mL) を滴下し、 70°Cで 6時間撹拌し た。 反応液を氷にあけ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1→10 ： 1) にて精製し、 以下の物 性値を有する標題化合物 （285 mg) を得た。
TLC： Rf 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
MSCEI, POS.)： 224, 222 (M+), 193, 158, 115；
NMR： 510.34 (s, IH), 7.81 (d, J=8.8Hz, IH), 6.84 (dd, J=8.8, 2.7Hz, IH),
6.75 (d, J=2.7Hz, IH), 3.86 (s， 3H), 2.82 (t, J=7.9Hz, 2H)， 2.63 (t， J=7.9Hz, 2H)0 ,
実施例 29 ： 1—クロ口一 6—ヒドロキシー 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタ レンカルボアルデヒド
実施例 28で製造した化合物 （1.50 g) のジクロロメタン （20 mL) 溶 液に、 0°Cで、 塩化アルミニウム （4.46 g) を加え、 50°Cで 6時間撹拌し た。反応液に氷にあけ、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を乾燥後濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：テトラヒ ドロフラン =5 ： 1→3 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合 物 （842 mg) を得た。
TLC： Rf 0.26 (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR： 510.33 (s， 1H)， 7.77 (d, J=8.40Hz, 1H)， 6.79 (dd, J=8.40, 2.60Hz, 1H)， 6.71 (d, J=2.60Hz, 1H)， 5.45 (s， 1H)， 2.75-2.85 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H)。
実施例 30 ： 1一クロロー 6— { [ (2 S) —3— （4—クロ口フエニル） 一 2—メチルプロピル] ォキシ } -3, 4ージヒドロー 2—ナフタレン力ノレ ボアルデヒド
実施例 13で製造した化合物の代わりに実施例 29で製造した化合物を用 いて、 実施例 19と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) ；
MS ： 377, 375 (M+H)+；
NMR： 610.33 (s, 1Η)， 7.79 (d， J=8.8Hz, IH), 7.20-7.30 (m, J=8.4Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.80 (dd, J=8.8, 2.7Hz, 1H)， 6.72 (d, J=2.7Hz, IH), 3.81 (d， J=5.9Hz, 2H)， 2.75-2.90 (m, 3H), 2.50-2.68 (m， 3H), 2.15-2.31 (m， IH), 1.03 (d, J=6.8Hz, 3H)。
実施例 31 ： N- ( {1一 [ (1一クロ口一 6— { [ (2S) — 3— （4— クロ口フエュノレ） 一 2—メチノレプロピノレ] ォキシ } —3, 4—ジヒドロー 2 一ナフタレニル） メチノレ] —3—ァゼチジニル } カノレポニル） メタンスルホ ンアミド
6— (3—フエ二ノレプロポキシ） 一 2—ホルミルナフタレンの代わりに実 施例 30で製造した化合物を、 ベンゼンスルホンアミ ドの代わりにメタンス ルホンアミドを用いて、 実施例 6と同様の操作をし、 以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール：アンモ-ァ水 =80 : 10 : 1) ；
MS : 539, 537 (M+H)+, 361, 359；
NMR (CDaOD) ： 57.54 (d， J=8.40Hz, 1H)， 7.25 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.60Hz, 2H)， 6.78 (dd， J=8.40, 2.60Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.60Hz, 1H), 4.13 (d, J=8.20Hz, 4H)， 4.08 (s， 2H), 3.81 (d, J=5.70Hz, 2H), 3.36-3.51 (m, 1H), 3.01 (s， 3H)， 2.77-2.89 (m, 3H), 2.55 (dd, J=13.50, 7.80Hz, 1H), 2.39-2.49 (m, 2H), 2.12-2.27 (m, 1H)， 1.00 (d， J=6.80Hz, 3H)。
実施例 1一 1〜実施例 31—2
メタンスルホンアミ ドの代わりに相当するスルホンアミ ド化合物を用いて、 実施例 31と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 31-1 ： N— （ {1一 [ (1—クロ口一 6— { [ (2 S) 一 3— ( 4—クロ口フエニル） 一2—メチルプロピル] ォキシ } 一 3, 4—ジヒドロ 一 2—ナフタレエル） メチノレ] 一 3—ァゼチジュル} カルボュル） 一2， 6 —ジブルォロベンゼンスルホンアミド
TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 637, 635 (M+H)+, 361, 359；
NMR (CDsOD) ： 67.54 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H)， 7.24 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.00 (t, J=8.70Hz, 2H)， 6.79 (dd, J=8.60, 2.60Hz, 1H)， 6.74 (d, J=2.60Hz, IH), 4.23-4.33 (m, 4H), 4.21 (s, 2H)， 3.81 (d, J=5.90Hz, 2H)， 3.40-3.56 (m, IH), 2.77-2.90 (m, 3H), 2.55 (dd; J=13.50, 7.80Hz, 1H)， 2.43 (t， J=8.50Hz, 2H)， 2.11-2.27 (m, IH), 1.00 (d, J=6.80Hz, 3H)。
実施例 3 1— 2 : N— （ { 1一 [ ( 1—クロ口一 6— { [ ( 2 S ) — 3— ( 4一クロ口フエ二ノレ） 一 2—メチルプロピル] ォキシ } —3， 4—ジヒドロ —2—ナフタレニル） メチル] —3—ァゼチジュル} 力ルポニル） 一 3， 5 ージメチルー 4ーィソキサゾールスルホンァミド
T L C： Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：アンモ-ァ水 = 8 0 ： 2 0 ： 4 ) ；
M S ： 620， 618 (M+H)+, 361, 359；
NMR (CDsOD) : 5 7.54 (d, J=8.60Hz, IH), 7.25 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.60Hz, 2H), 6.79 (dd, J=8.60, 2.60Hz, IH), 6.74 (d, J=2.60Hz, IH), 4.03-4.22 (m， 6H), 3.81 (d, J=5.90Hz, 2H), 3.35-3.50 (m, IH), 2.75-2.90 (m: 3H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (dd, J=13.50, 7.80Hz, IH), 2.42 (t, J=8.40Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.11-2.29 (m， IH), 1.01 (d， J=6.80Hz, 3H)。
実施例 3 2 ： 3—メ トキシフエュル トリフルォロメタンスルホナート
3—メ トキシフエノール （5 g ) のジクロロメタン （30 m L) 溶液に 0 °C でピリジン（15.6 m L)およぴトリフルォロメタンスルホン酸無水物（8.08 m L ) を滴下し、 そのまま 3 0分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液にあけ、 ジクロロメタンにて抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 濃縮した。 得られた残さに t —プチルメチルエーテルを加え、 1 N塩酸、炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 乾燥後濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合 物 （10.0 g ) を得た。 TLC : Rf0.59 (へキサン：酢酸ェチル =6 : 1) ；
MSCEI, Pos.)： 256 (M+)， 123；
NMR： 67.35 (t， J=8.32Hz, 1H)， 6.93 (dd, J=8.32, 2.38Hz， 1H), 6.87 (dd, J=8.32, 2.38Hz, 1H), 6.81 (t, J=2.38Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)。
実施例 33 ： 1 f ソプチノレー 3—メ トキ、ンベンゼン
実施例 32で製造した化合物 （2 g) のテトラヒドロフラン （35 mL) 溶 液に、 1—メチル一2—ピロリ ドン （5.2 mL) 、 トリス （2， 4—ペンタン ジォナト） 鉄 （III) (413.5 mg) およびイソブチルマグネシウムプロミド ( 2 Mジェチルエーテル溶液、 4.68 mL) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、 t一ブチルメチルエーテルに て抽出した。 有機層を飽和塩化アンモユウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順 次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =50 ： 1→ 20 ： 1 ) にて精製し、 以下の 物性値を有する標題化合物 （922.5 mg) を得た。
TLC： Rf 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1 ) ；
MS(EI, Pos.)： 164 (M+), 121, 107；
NMR： 87.17 (t， J=7.78Hz, 1H), 6.67-6.75 (m， 3H), 3.79 (s， 3H), 2.44 (d, J=7.32Hz, 2H), 1.78-1.94 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.59Hz, 6H)。
実施例 34 ： 4—イソプチルー 2—メ トキシベンズアルデヒド
Ν， Ν， Ν，， Ν'—テトラメチルエチレンジァミン （389 mg) のへキサン (15 mL) 溶液に、 一 78でで t—プチルリチウム Zペンタン溶液 （ 1. 6 M、 2.09 mL) を滴下し撹拌した。 ここに実施例 33で製造した化合物 （500 mg) のへキサン （6 mL) 溶液を滴下し、 そのまま 6時間撹拌した。 N， N—ジメチルホルムアミド （5 mL) のテトラヒドロフラン （30 mL) 溶液 に、 0°Cでこの反応液を滴下後、 反応液を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液にあ けた。 溶媒を濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和塩 化アンモ ウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 乾燥後溶媒を濃縮 した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =30 : 1) にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（183 m g) を得た。
TLC： Rf 0.66 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ；
MS(EI, Pos.)： 192 174, 150, 149, 121,91；
NMR： 610.39 (s， 1H), 7.73 (d, J=7.87Hz, 1H)， 6.81 (d, J=7.87Hz, 1H), 6.73 (d， J=0.91Hz, 1H)， 3.91 (s， 3H), 2.51 (d, J=7.32Hz, 2H), 1.83-1.98 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.59Hz, 6H)。
実施例 35 : (4—イソプチルー 2—メトキシフエ-ノレ） メタノール
実施例 34で製造した化合物 （171 m g ) のメタノール （10 m L) 溶液に 水素化ホウ素ナトリウム （100 mg) を加え、 1. 5時間撹拌した。 反応液 を濃縮し、 得られた残さに、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、 t一プチ ルメチルエーテルにて抽出した。 有機層を飽和塩化ァンモェゥム水溶液、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 乾燥後溶媒を濃 縮した 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =30 ： 1→10 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題 化合物 （175 mg) を得た。
TLC： Rf 0.44 (へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) ；
MS (EI, Pos.)： 194 (M+)， 151， 137, 123, 91；
NMR： 57.15 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.72 (dd, J=7.50, 1.40Hz, 1H), 6.67 (d, J=1.40Hz, 1H)， 4.65 (s， 2H), 3.86 (s， 3H), 2.47 (d， J=7.14Hz, 2H), 2.27 (s， 1H), 1.79-1.94 (m, 1H), 0.91 (d， J=6.59Hz, 6H)。
実施例 36 : 6— [ (4—イソプチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] 一 1—メチノレ一 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレン力 7レボアノレデヒド
実施例 13で製造した化合物の代わりに実施例 35で製造した化合物を用 いて、 実施例 1 9と同様の操作をし、'以下の物性値を有する標題化合物を得
T L C： Rf 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) ；
M S ： 365 (M+H)+， 177；
NMR： 5 10.32 (s， IH), 7.48 (d, J=8.60Hz, IH), 7.32 (d, J=7.68Hz, IH), 6.84-6.93 (m, 2H), 6.74-6.79 (m, IH), 6.69-6.72 (m, IH), 5.11 (s， 2H), 3.86 (s， 3H), 2.67-2.78 (m, 2H)， 2.50 (s， 3H), 2.46-2.55 (m, 2H), 2.48 (d,
J=7.14Hz, 2H), 1.80-1.97 (m, IH), 0.92 (d, J=6.59Hz, 6H)。
実施例 3 7 ： 1一 { 6 - [ ( 4 _イソプチルー 2—メ トキシベンジル） ォキ シ] 一 1ーメチルー 3 , 4—ジヒドロ一 2—ナフタレエル） 一 N, N—ジメ チルメタンァミン
6 - ( 4一フエュルブトキシ） 一 2—ホルミルナフタレンの代わりに実施 例 3 6で製造した化合物を、 ピペリジンの代わりにジメチルァミンを用いて、 実施例 5と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 ： 1 0 ：
M S ： 901 (2M+CF3C02H+H:)+ 787 (2M+H)+， 394 (Μ+Η)+， 349, 323, 177；
NMR (CDaOD) ： δ 7.27 (d, J=7.68Hz, 1H)， 7.21 (d, J=8.23Hz, IH),
6.71-6.82 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.15 (s, 2H)， 2.63—2.72 (m, 2H), 2.48 (d， J=7.14Hz, 2H), 2.21-2.30 (m, 8H), 2.06 (s, 3H)， 1.80-1.95 (m， IH),
0.91 (d， J=6.59Hz, 6H)。
実施例 3 7—1〜実施例 3 7 - 5
ジメチルァミンの代わりに相当するァミン化合物を用いて、 実施例 3 7と 同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例 3 7—1 ： [ 1 - ( { 6 - [ ( 4一イソプチル一 2—メ トキシベンジ ノレ） ォキシ ] —1ーメチノレー 3 , 4—ジヒドロー 2—ナフタレニノレ） メチノレ ) — 3—ァゼチジュル] メタノーノレ '
TLC ： Rf 0.29 (クロロホノレム ：メタノーノレ： アンモニア水 = 80 : 1 0 : 1) ；
MS ： 985 (2M+CF3CO2H+H)+, 871 (2M+H)+， 436 (Μ+Η)+, 349, 177； NMR (CDaOD) :57.23-7.29 (m, 2H)， 6.71-6.83 (m, 4H), 5.01-5.06 (m, 2H) 3.84 (s, 3H), 3.78 (t, J=8.97Hz, 2H), 3.70 (s, 2H)， 3.63 (d， J=5.12Hz, 2H), 3.53 (t, J=7.96Hz, 2H), 2.77-2.93 (m, 1H)， 2.64-2.73 (m, 2H), 2.48 (d, J=7.32Hz, 2H)， 2.18-2.28 (m, 2H), 2.15 (s， 3H), 1.82-1.96 (m, IH), 0.91 (d, J=6.59Hz, 6H)。
実施例 3 7— 2 ： 1— ( {6- [ (4ーィソプチルー 2—メ トキシベンジル ) ォキシ] 一 1ーメチノレー 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレュル } メチノレ） ピロリジン
TLC ： Kf 0.49 (クロ口ホルム：メタノーノレ： アンモニア水 =80 : 1 0 : 1) ；
MS ： 953 (2M+CF3CO2H+H)+, 839 (2M+H)+， 420 (M+H)+, 349, 177； NMR !(CD3OD) ： 67.26 (d, J=7.68Hz, IH), 7.20 (d, J=8.23Hz, IH), 6.71-6.80 (m, 4H), 5.02 (s， 2H)， 3.84 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.59-2.72 (m， 6H), 2.47 (d, J=7.32Hz, 2H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.07 (s, 3H)， 1.78-1.96 (m, 5H), 0.91 (d， J=6.59Hz, 6H)。
実施例 3 7— 3 ： 1— ( {6- [ (4—イソプチルー 2—メ トキシベンジル ) ォキシ] 一 1ーメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレエル } メチル） —2， 5—ジヒドロ一 1 H—ピロ一ノレ
TLC ： Rf 0.49 (クロロホノレム ：メタノール： アンモニア水 = 80 : 1 0 : 1) ；
MS ： 949 (2M+CF3C02H+H)+, 835 (2M+H ， 418 (M+H)+, 349, 177；
NMR (CDsOD) ： 57.13-7.32 (m, 2Η), 6.61-6.85 (m, 4H), 5.82 (s, 2H)， 5.02 (s, 2H), 3.84 (s， 3H), 3.45-3.57 (m, 6H)， 2.62-2.75 (m， 2H), 2.48 (d,
J=7.14Hz, 2H), 2.22-2.35 (m, 2H), 2.08 (s， 3H), 1.79-1.97 (m, IH), 0.91 (d，
Figure imgf000136_0001
実施例 37— 4 ： 3 - ( {6— [ (4一イソプチノ! ^一 2—メ トキシベンジノレ ) ォキシ] —1ーメチルー 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレ-ル} メチル） 一 1， 3—チアゾリジン
TLC： Rf 0.34 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 10 : 1) ；
MS： 875 (2M+H)+, 438 (M+H)+, 349, 177；
NMR： 87.32 (d， J=7.50Hz, IH), 7.20 (d， J=8.23Hz, IH), 6.79-6.85 (m， 2H)
6.75 (dd, J=7.50, 1.37Hz, 1H)， 6.68 (d, J=1.37Hz, IH), 5.06 (s, 2H), 4.10 (s,
2H), 3.84 (s， 3H), 3.19 (s， 2H), 3.12 (t, J=6.22Hz, 2H), 2.95 (t， J=6.22Hz,
2H), 2.69-2.77 (m, 2H)， 2.47 (d, J=7.14Hz, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 2.06 (s,
3H), 1.82-1.95 (m, IH), 0.92 (d， J=6.59Hz, 6H)。
実施例 37— 5 ： 1一 ( { 6 - [ (4ーィソブチルー 2—メ トキシベンジノレ
) ォキシ〕 一1ーメチルー 3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタレ-ル} メチル） ァゾカン
TLC： Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 462 (Μ+Η)+, 349, 177；
NMR (CDaOD) ： δ 7.26 (d, J=7.68Hz, IH), 7.16 (d, J=8.42Hz, IH), 6.69-6.82 (m, 4B), 5.02 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.51-2.61 (m， 4H), 2.48 (d, J=7.14Hz, 2H)， 2.27-2.38 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.81-1.97 (m， 1H)， 1.48-1.75 (m, 10H), 0.91 (d, J=6.59Hz, 6H)。 実施例 38 ： N— [2— （ { [6— （3—フエニルプロポキシ） 一 2—ナフ チル] メチル } ァミノ） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド ピペリジンの代わりに N—ベンゼンス /レホニノレ一 1 , 2一エチレンジァミ ンを用いて、 実施例 5と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
TLC： Rf0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS ： 949 (2M+H)+, 475 (M+H)+, 275；
NMR (CDaOD) :57.77-7.83 (m, 2H)， 7.61-7.73 (m, 3H), 7.44-7.58 (m, 3H); 7.31-7.38 (m, 1H), 7.10-7.29 (m， 7H), 4.07 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00 (t, J=6.40Hz, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H)， 2.65 (t， J=6.40Hz, 2H),
2.08-2.19 (m, 2H)。
実施例 38— 1〜実施例 38— 3
N—ベンゼンスルホ二ルー 1， 2—エチレンジァミンの代わりに相当する ァミン化合物を用いて、 実施例 38と同様の操作をし、 以下の物性値を有す る本発明化合物を得た。
実施例 38—1 ： 1— { [6— （3—フエニルプロポキシ） 一2—ナフチル ] メチル } 一 3—ァゼチジンカルポキサミド
T LC ': Rf 0.23 (クロロホルム：メタノーノレ：アンモニア水- 80 : 20 : 1) ；
MS ： 749 (2M+H)+, 375 (Μ+Η)+, 275；
NMR (CD3OD)： δ 7.62-7.81 (m, 3H), 7.08-7.44 (m, 8H), 4.07 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.67 (t, J=8.51Hz, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.30-3.43 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2.07—2.18 (m, 2H)。
実施例 38— 2 ： N—メチル一 1一 { [6— （3—フエニルプロポキシ） ― 2—ナフチル] メチル } — 3—ァゼチジンカルボキサミド
TLC： Rf 0.34 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =90 : 10 : 1) ；
MS ： 389 (M+H)+ 275； NMR： δ 7.60-7.74 (m, 3H), 7.04-7.42 (m， 8H), 6.04-6.23 (m, 1H)， 4.07 (t, J=6.3lHz, 2H)， 3.73 (s, 2H)， 3.46 (t, J=7.59Hz, 2H), 3.38 (dd, J=7.59, 6.15Hz, 2H), 3.03-3.15 (m, 1H), 2.82—2.89 (m, 5H)， 2.11-2.23 (m, 2H)。
実施例 3 8— 3 : 3 - ( { [6 - (3—フエエルプロポキシ） 一2—ナフチ ル] メチル } ァミノ） プロパン二トリル
T LC： Rf 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3) ；
MS(EI)： 344 (M+), 275, 157, 91；
NMR (CDsOD)： δ 7.64-7.77 (m, 3H)， 7.38-7.47 (m, 1H)， 7.06-7.32 (m, 7H)
4.07 (t， J=6.22Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.78-2.92 (m, 4H), 2.61 (t， J=6.95Hz, 2H), 2.07-2.19 (m, 2H)。
実施例 3 9 ： t一ブチル （2—シァノエチル） { [6 - (3—フエニルプ ロポキシ) 一 2一ナフチノレ] メチル } 力ルバマート
実施例 20で製造した化合物の代わりに実施例 3 8— 3で製造した化合物 を用いて、 実施例 2 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
TLC： Rf0.77 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
MS(EI)： 444 (M+), 388, 343, 275, 157；
NMR (CDsOD) ： 57.58-7.79 (m, 3H), 7.11-7.38 (m, 8H), 4.64 (s， 2H), 4.07 (t， J=6.22Hz, 2H)， 3.46-3.60 (m, 2H)， 2.81-2.87 (m, 2H), 2.53-2.72 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 2H)， 1.40-1.64 (m, 9H)。
実施例 4 0 : t—プチル [3 - (ヒドロキシァミノ） 一3—ィミノプロピ ル] { [6 - (3—フエュルプロポキシ） 一 2—ナフチル] メチル } 力ルバ マート （化合物 40 a) および t一プチル [3— (ヒドロキシァミノ） 一 3— (ヒドロキシィミノ） プロピノレ] { [6 - (3—フエ-ルプロボキシ） 一 2—ナフチノレ] メチル } 力ルバマート (化合物 40 b)
実施例 3 9で製造した化合物 (510 mg) のジェチルエーテル （10 mL) —テトラヒドロフラン （6 mL) 混合溶液に、 トリェチルァミン （0.32 mL ) およびヒドロキシルァミン塩酸塩 (159.4 mg) を加え、 60°Cで 1 1時 間、 80°Cで 16時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する本宪明化合物 40 a (46.3 mg) および本発明化合物 40 b (169.5 mg) を得た。
化合物 40 a :
TLC： Rf 0.19 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS ： 955 (2M+H)+, 478 (M+H)+, 422, 378, 275；
NMR： 57.50-7.76 (m, 3H)， 7.02-7.36 (m, 8H)， 4.70-4:94 (m, 1H), 4.54 (s， 2H), 4.06 (t, J=6.31Hz, 2H), 3.30-3.55 (m, 2H)， 2.85 (t, J=7.60Hz, 2H), 2.23-2.42 (m， 2H), 2.10 - 2.23 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
化合物 40 b ：
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
MS : 987 (2M+H)+， 494 (M+H)+, 438, 394, 275；
NMR1: δ 7.50-7.75 (m, 3H), 7.03-7.35 (m, 8H), 4.54 (s， 2H), 4.06 (t, J=6.31Hz, 2H), 3.35-3.65 (m, 2H), 2.85 (t， J=7.60Hz, 2H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.10-2.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
実施例 41 : t—プチル [2— (5—ォキソー4， 5—ジヒドロ一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ェチル] { [6- (3—フエニルプロボ キシ） 一2—ナフチル] メチル } 力ルバマート
実施例 40で製造した化合物 40 a (46 mg)のテトラヒドロフラン（1 m
L) 溶液に、 カノレポュノレジイミダゾーノレ (23.4 mg) を加え、 室温で 1. 5 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さのトルエン （1.5 m
L) 溶液を 80°Cで 1. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→1 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （5.7 mg) を得た。 TLC： Rf0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS ： 907 (2M+H)+, 504 (M+H)+, 404；
NMR (CD3OD) ： 57.57-7.76 (m， 3H), 7.08-7.35 (m, 8H), 4.58 (s, 2H), 4.07 (t， J=6.22Hz, 2H)， 3.46-3.63 (m， 2H), 2.84 (t， J=7.60Hz, 2H)， 2.64-2.77 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 2H)， 1.39-1.53 (m, 9H)。
実施例 42 : 3- [2- ( { [6- (3—フエエルプロボキシ） 一 2—ナフ チル] メチル } ァミノ） ェチル] 一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5 (4 H) 一オン 塩酸塩
実施例 41で製造した化合物 (5.7 mg) のジォキサン （0.5 mL) 溶液に 0°Cで 4 N塩化水素/ジォキサン溶液 (1 mL) を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応液を濃縮し、 ジェチルエーテルを加え、 析出した固体を洗浄し、 以下の物性値を有する本発明化合物 (3.3 mg) を得た。
TLC： Rf 0.33 (クロロホノレム：メタノール：アンモエア水 = 20 ： 5 ： 1 ) ； 1
MS ： 807 (2M+H)+, 404 (M+H)+, 360, 275；
NMR (CD3OD) :67.75-7.95 (m， 3H), 7.44-7.56 (m, 1H), 7.13-7.30 (m, 7H), 4.38 (s, 2H), 4.09 (t， J=6.22Hz, 2H)， 3.45 (t， J=7.04Hz, 2H), 3.00 (t，
J=7.04Hz, 2H), 2.81-2.88 (m, 2H), 2.08-2.21 (m， 2H)。
実施例 42—1 ： N, N，一ジヒドロキシ _ 3— ( { [6- (3—フエエルプ ロボキシ） 一 2—ナフチル] メチル } ァミノ） プロパンイミダミド 二塩酸 塩
実施例 41で製造した化合物の代わりに実施例 40 bで製造した化合物を 用いて、 実施例 42と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物 を得た。 TLC： Ef0.25 (クロ口ホルム：メタノーノレ：アンモニア水 =80 : 10 : 1) ；
MS ： 787 (2M+H)+, 394 (M+H)+， 275；
NMR (CDaOD) :67.94-7.97 (m, IH), 7.80-7.87 (m, 2H)， 7.52-7.58 (m, IH) 7.12-7.29 (m, 7H), 4.40 (s， 2H)， 4.09 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.43 - 3.51 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 2.80—2.88 (m, 2H), 2.08—2.20 (m， 2H)。
実施例 43 : 4—メチルー 7— （4—フエエルプトキシ） 一1, 2—ジヒド ロナフタレン
臭化ベンジルの代わりに 1一プロモー 4一フエニルブタンを用いて、 実施 例 11と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.61 (ジクロロメタン：へキサン =2 ： 5) ；
MS(EI)： 292 (M+), 160, 145, 91；
NMR： δ 7.05-7.35 (m, 6H), 6.58-6.76 (m, 2H), 5.60-5.76 (m, IH),
3.84-4.04 (m, 2H), 2.57-2.79 (m， 4H), 2.13 - 2.29 (m, 2H), 1.98 - 2.04 (m, 3H) 1.75-1.85 (m, 4H)。
実施例 44： N—メチルー N— {2— [6 - (4—フエュルブトキシ） 一3， 4—ジヒドロー 1 (2H) —ナフタレユリデン] ェチリデン} メタンアミュ ゥムクロリ ド
実施例 11で製造した化合物の代わりに実施例 43で製造した化合物を用 いて、 実施例 12と同様の操作を行った。 この操作中の抽出時に生じた不溶 物をろ取し、 乾燥し以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf0.41 (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
MS ： 348 (M+H)+；
NMR (CDaOD) ： 58.78 (d, J=11.16Hz, IH), 8.07 (d， J=9.15Hz, IH), 7.10-7.29 m, 5H)， 7.01 (d, J=11.16Hz, IH), 6.89 (dd， J=9.15, 2.56Hz, 1H)， 6.82 (d, J=2.56Hz, 1H)， 4.04-4.12 (m, 2H), 3.66 (s， 3H), 3.56 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.13Hz, 2H), 2.91 (t， J=6.22Hz, 2H), 2.63-2.74 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 4H)。
実施例 45 : N， N—ジメチルー 2— [6— （4—フエエル b u tォキシ） —3， 4ージヒドロ一 1 (2H) —ナフタレニノレデン] エタンァミン
実施例 44で製造した化合物 （20 mg) のメタノール （1 mL) 溶液に、 ― 78 °Cでポロハイドライド ·ポリマーサポーテツド （ァノレドリツチ社製、 Cat.No 32, 864-2) を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液をろ過し、 ろ液 を濃縮後、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（18.5 mg)を得た。 TLC： Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS ： 813 (2M+CF3C02H+H)+, 699 (2M+H)+, 350 (M+H)+, 305, 173；
NMR (CD3OD) ： 57.50 (d, J=8.78Hz, 1H)， 7.08-7.29 (m, 5H), 6.68 (dd, J=8.78, 2.56Hz, 1H)， 6.59 (d, J=2.56Hz, 1H)， 5.85-5.94 (m, IH), 3.89-3.98 (m, 2H)， 3.15 (d, J=7.14Hz, 2H), 2.61-2.76 (m, 4H), 2.44-2.53 (m， 2H), 2.29 (s, 6H), 1.71-1.84 (m, 6H)。
実施例 53 ： Ν'—ヒドロキシー 4— (ヒドロキシメチル） ベンゼンカルポキ シイミダミド
ヒドロキシルァミン塩酸塩 （5.2 g) 、 4— (ヒドロキシメチル） ベンゾェ トリル （5.0 g) 、 炭酸水素ナトリウム （12.6 g) のメタノール （50 mL) 溶液を 20時間加熱還流した。 反応液をセライト （商品名） にてろ過した。 ろ液を濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 本品は、 さらに精 製することなく次の反応に用いた。
TLC： Rf 0.21 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 =80 : 10 : 1) ；
NMR： 57.61 (d, J=8.10Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.10Hz, 2H), 4.61 (s, 2H)。 実施例 54 : {4- [5— （4—イソプチルフエニル） 一 1， 2, 4—ォキ サジァゾ一/レー 3—ィノレ] フエ二ノレ） メタノーノレ 実施例 53で製造した化合物の N, 'N—ジメチルホルムアミド （60 mL) 溶液に 4一イソプチル安息香酸（6.7 g) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチル アミ/プロピル） カルポジイミド塩酸塩 (7.28 g) および 1—ヒドロキシべ ンゾトリァゾールー水和物 （5.1 g) を加え、室温で 30分撹拌した後、 14 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水 （50 mL) を加え、 酢酸ェチルーへキサ ン混合液 (10 : 1) で抽出した。 抽出物を 0.5N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水で順次洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 得られた残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 0→1 ： 1) に よって精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 (4.14 g) を得た。
TLC： Rf 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
MS ： 309 (Μ+Η)+, 161；
NMR (CD3OD) :58.13 (d, J=8.60Hz, 2H), 8.11 (d， J=8.42Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.60Hz, 2H)， 7.41 (d, J=8.42Hz, 2H)， 4.69 (s, 2H), 2.61 (d, J=7.14Hz, 2H); 1.86-2.04 (m， 1H), 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H)。
実施例 55 ： 4— [5 - (4一イソブチノレフェュノレ） - 1 , 2， 4一ォキサ ジァゾ ルー 3—ィル] ベンズアルデヒ ド
塩化ォキザリル （1.74 mL) の塩化メチレン （40 mL)溶液に、 一 78°C でジメチルスルホキシド （2.13 mL) を加えた。 反応液を一 78°Cで 10分 間撹拌した後、 実施例 54で製造した化合物 （2.14 g) および N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン （14.6 mL) を一 78。Cで加え、 室温で 3時間撹拌 した。 反応液を濃縮し、 得られた残さを酢酸ェチルで希釈した。 有機層を 0.5 mo 1 /L硫酸水素力リゥム水溶液、 1 mo 1 ZL塩酸、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) によって精 製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.4 g) を得た。
TLC： Rf 0.61 (へキサン：酢酸ェチル- 3 : 1) ； M S (FAB, Pos.)： 307 (M+H)+； '
NMR :S 10.11 (s, IH), 8.36 (d, J=8.23Hz, 2H)， 8.13 (d, J=8.42Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.23Hz, 2H), 2.59 (d, J=7.32Hz, 2H),
1.82-2.07 (m, IH), 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H)。
実施例 56 ： 5— （4一^ f ソプチノレフエ-ノレ） 一3— [4一 （1一ピロリジ ュルメチル） フエュル] 一 1, 2, 4—ォキサジァゾール
6— (4—フエ-ルブトキシ） 一2—ホルミルナフタレンの代わりに実施 例 55で製造した化合物を、 ピぺリジンの代わりにピロリジンを用いて、 実 施例 5と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.76 (クロ口ホルム ： メタノール：アンモユア水 = 80 ： 10 ： 1) ；
MS ： 723 (2M+H)+， 362 ( +H)+；
NMR (CDaOD) ： δ 8.11 (d, J=8.42Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.42Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.61-2.68 (m, 4H), 2.59 (d, J=7.32Hz, 2H), 1.88-2.02 (m, IH), 1.77-1.88 (m， 4H), 0.94 (d,
Figure imgf000144_0001
実施例 57 : 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 6—イソキノリノール 塩酸 ¾.
3—ヒドロキシフエネチルァミン塩酸塩 (3.0 g) のメタノール （6 mL) 溶液に、 ホルムアルデヒド （37%7]溶液、 2.7 mL) および触媒量の濃塩酸 を加え、 45 °Cで 18時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた固体をジィ ソプロピルエーテル一メタノール （1 : 2) 混合溶媒で洗浄し、 以下の物性 値を有する標題化合物 （2.8 g) を得た。
TLC： Rf 0.59 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 =80 : 20 : 4) ；
MS(FAB, Pos.)： 150 (M+H)+； NMR (CDaOD) ： δ 7.02 (d， J=8.42Hz, IH), 6.70 (dd， J=8.42, 2.47Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.47Hz, IH), 4.23 (s, 2H), 3.44 (t， J=6.40Hz, 2H)， 3.03 (t，
Figure imgf000145_0001
実施例 5 8 : t—ブチル 6—ヒドロキシ一 3， 4ージヒドロー 2 ( 1 H) 一イソキノリンカルポキシラート
実施例 2 0で製造した化合物の代わりに実施例 5 7で製造した化合物を用 いて、 実施例 2 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
T L C ： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) ；
M S CFAB, POS., Glycerin+m-NBA)： 250 (M+H)+, 194；
NMR： δ 6.96 (d, J=8.23Hz, IH), 6.67 (dd, J=8.23, 2.58Hz, IH), 6.62 (d, J=2.58Hz, IH), 4.86-5.26 (m, IH), 4.49 (s, 2H), 3.61 (t， J=5.95Hz, 2H), 2.77 (t， J=5.95Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。
実施例 5 9 ： t—プチル 6— { [ (トリフルォロメチル） スルホュル] ォ キシ } —3， 4ージヒドロー 2 ( 1 H) —イソキノリンカルポキシラート
3—タ トキシフェノールの代わりに実施例 5 8で製造した化合物を用いて、 実施例 3 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： Rf 0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) ；
M S CFAB, POS., Glycerin+m-NBA)： 382 (M+H)+, 380, 326；
NMR： δ 7.13-7.21 (m， IH), 7.00-7.13 (m， 2H), 4.58 (s, 2H)， 3.66 (t,
J=5.85Hz， 2H)， 2.85 (t, J=5.85Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。
実施例 6 0 : t—ブチノレ 6—シァノー 3， 4—ジヒドロ一 2 ( 1 H) —ィ ソキノリンカルボキシラート
実施例 5 9で製造した化合物 （0.56 g ) の N, N—ジメチルホルムアミド (3 m L) 溶液にシアン化亜鉛 (173 m g ) およびテトラキストリフエニル ホスフィンパラジウム （173 m g ) を加え、 8 0 °Cで 1 8時間撹拌した。 反 応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 t一プチルメチルエーテルに て抽出した。 有機層を水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 0→3 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 (130 mg) を得た。
TLC： Rf0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) 。
実施例 61 ： t—プチル 6— [5— (4—イソブチルフエニル） —1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ~3, 4—ジヒドロー 2 (1 H) 一イソ キノリンカルボキシラート
4一 （ヒドロキシメチル） ベンゾニトリルの代わりに実施例 60で製造し た化合物を用いて、 実施例 53→実施例 54と同様の操作をし、 以下の物性 値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf0.53 (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
MS(FAB, Pos" Glycerin+m-NBA)： 434 (M+H)+, 378, 376；
NMR： δ 8.12 (d， J=8.05Hz, 2H), 7.93-8.03 (m, 2H)， 7.33 (d, J=8.05Hz, 2H) 7.21-7.27 (m， 1H)， 4.64 (s, 2H)， 3.69 (t, J=5.76Hz, 2H), 2.94 (t， J=5.76Hz, 2H), 2.さ 8 (d, J=7.14Hz, 2H), 1.81-2.05 (m, 1H), 1.51 (s， 9H), 0.94 (d， J=6.77Hz, 6H)。
実施例 62 ： 6— [5— （4一イソプチノレフエ二ノレ） 一1, 2, 4—ォキサ ジァゾール一 3—ィル] —1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 塩 酸塩
実施例 41で製造した化合物の代わりに実施例 61で製造した化合物を用 いて、 実施例 42と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。
T L C： Rf 0.58 (クロロホスレム：メタノール：アンモニア水 = 80 : 10 : 1) ；
MS(FAB, Pos., Glycerin+m-NBA)： 487 (M+H+m-NBA)+, 426 (M+H+Glycerin)+, 334 (M+H)+； '
NMR (CDsOD) :58.13 (d, J=8.42Hz, 2H)， 7.99-8.07 (m, 2H), 7.36-7.48 (m: 3H), 4.44 (s， 2H), 3.55 (t， J=6.50Hz, 2H), 3.23 (t， J=6.50Hz, 2H), 2.61 (d， J=7.50Hz, 2H), 1.83-2.06 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H)。
実施例 63—1 : 2- [ [ (1—メチル一 1H—ピロール一 2 f/レ） メチ ノレ] ( { 6 - [ (5—フエ二ルペンチノレ） 才キシ] 一 2一ナフチル } メチノレ ) ァミノ] エタノール
実施例 5— 12で製造した化合物の 5 %酢酸 Zジクロロエタン溶液（0.2M、 0.06 mL) と N—メチルピロール一 2—カルボアルデヒドのジクロロエタン 溶液（0.5 M、 0.072 mL)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（7.6 mg) を加えて室温で 20時間振とうした。 反応液をメタノール （0.1 mL) とジクロロェタン （0.3 mL) で希釈し、 ポリスチレン■スノレホニル'ヒドラ ジド （2.74 mmo lZg、 90 mg、 ァルゴノート社製、 Cat. No 800272) を加えて 18時間振とう後、 D—シリーズ'ランタン'スルホン酸（0.150 m mo lZピン、 1ピン、 ミモトープ社製、 Cat. No MIL1025) を加えて室温 で 2時間振とうした。 D—シリーズ'ランタン ·スルホン酸を取り出し、 ジ クロロメタン、 テトラヒドロフラン、 メタノールで順次洗浄後、 10 %トリ ェチルァミン一メタノーノレ （0.4 mL) に浸して 1時間振とうした。 溶出液を 回収し、 D—シリーズ■ ランタン 'スルホン酸を再度 10%トリェチルアミ ン一メタノール (0.4 mL) に浸して 1時間振とうした。 溶出液を合わせて濃 縮し以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
HP LC保持時間 （分） ： 3. 89 ；
MS： 457 (M+H)+o
実施例 63— 2〜実施例 63— 61
N—メチルビロール一 2—カルポアルデヒドの代わりに相当するアルデヒ ド化合物を用いて、 実施例 63— 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有す る本宪明化合物を得た。 '
実施例 63— 2 ： 2— [ [ (5—メチルー 2—フリル） メチル] ( {6— [ (5—フエ二ノレペンチノレ） ォキシ] 一 2—ナフチノ } メチノレ） ァミノ] エタ ノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 88 ；
MS ： 458 (M+H)+, 303。
実施例 63— 3 ： 2- [ { [5- (ヒドロキシメチル） 一 2—フリル] メチ ノレ） ( {6- [ (5—フエェノレペンチル） ォキシ] — 2—ナフチノレ} メチノレ ) ァミノ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 75 ；
MS ： 474 (M+H)+, 303。
実施例 63— 4 ： 2 - [ベンジル （ {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキ シ] 一 2—ナフチノレ} メチノレ） ァミノ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 93 ；
MS ： 454 (M+H)+, 303。
実施例 '63— 5 ： 2— [ (2， 3—ジメトキシベンジズレ） ( {6- [ (5— フエュルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール HP LC保持時間 （分） ： 4. 00 ；
MS ： 514CM+H
実施例 63— 6 ： 2— [ (2, 4—ジメトキシベンジル） ( {6— [ (5— フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチノレ） ァミノ] エタノーノレ HP LC保持時間 （分） ： 4. 02 ；
MS ： 514 (M+H)+0
実施例 63— 7 ： 2- [ ( {6- [ (5—フエ-ルペンチル） ォキシ] 一 2 —ナフチル } メチル） （2， 4， 6—トリメ トキシべンジル） ァミノ] エタ ノール HP LC保持時間 （分） ： 4. 06 ;'
MS ： 544 (M+H)+, 181。
実施例 6 3— 8 ： 2— [ (2, 5—ジメ トキシベンジル） （ {6 - [ (5— フエュルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノーノレ HP LC保持時間 （分） ： 4. 00 ；
MS ： 514 (Μ+Η)+α
実施例 6 3— 9 : 2— { ( {6— [ ( 5—フエ-ルペンチル） ォキシ] 一 2 —ナフチ 7レ} メチル） [2— (トリフルォロメチル） ベンジノレ] アミノ} ェ タノ一ノレ
HP LC保持時間 （分） ： 4. 04 ;
MS ： 522 (M+H)+, 303。
実施例 6 3— 10 ： 2— [ (2—メチルベンジル） ( { 6— [ ( 5—フエェ ノレペンチノレ) 才キシ] 一 2—ナフチノレ) メチル） ァミノ] エタノーノレ HP L C保持時間 （分） ： 4. 00 ;
MS ： 468 (M+H)+， 303。
実施例 63— 1 1 : 3— { [ (2—ヒドロキシェチル） （ {6— [ (5—フ ェニルペンチル） ォキシ] — 2—ナフチル } メチル） ァミノ] メチル } ベン ゾニトリル
HP LC保持時間 （分） ： 3. 8 9 ；
MS ： 479 (Μ+Η)+, 303。
実施例 6 3— 1 2 ： 2— [ (3—フルォロベンジル) ( {6— [ (5—フエ 二ルペンチル) 才キシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 9 7 ；
MS ： 472 ( +Η)+, 303。
実施例 6 3— 1 3 ： 2— [ (3—フルオロー 4—メ トキシベンジル) ( {6
- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノーノレ '
HP LC保持時間 （分） ： 3. 97 ;
MS ： 502 (M+H)+, 303。
実施例 63-14 ： 2— [ (3—フエノキシベンジル） ( {6- [ (5—フ ェニルペンチル) 才キシ] 一 2一ナフチノレ} メチル) ァミノ] エタノール HPLC保持時間 （分） ： 4. 13 ;
MS ： 546 (M+H)+o
実施例 63-15 ： 2— [ (3—メトキシベンジル） ( {6- [ (5—フエ エルペンチル） 才キシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール HP LC保持時間 （分） ： 3. 97 ；
MS ： 484 (M+H)+, 303。
実施例 63-16 : 2- [ ( {6- [ (5—フエエルペンチル） 才キシ] ― 2一ナフチル } メチル） （3, 4， 5—トリメ トキシベンジノレ） ァミノ] ェ タノ一ノレ
HP LC保持時間 （分） ： 3. 91 ;
MS ： 544 (M+H)+o
実施例 63-17 ： 2- [ [4一 （ベンジルォキシ） 一3—メ トキシベンジ ル] ( {6— [ (5—フエエルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル ) ァミノ] エタノール
HPLC保持時間 （分） ： 4. 11 ;
MS ： 590 (M+H)+0
実施例 63-18 ： 2- [ [3— （ベンジルォキシ） ベンジル] ( {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタ ノール
HPLC保持時間 （分） ： 4. 15 ;
MS ： 560 (M+H)+。 実施例 6 3— 1 9 ： 2— [ [ (2—クロロー 3—キノリュル） メチル] ( { 6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 9 9 ;
MS ： 541, 539 (M+H)+, 303。
実施例 6 3— 20 : 2— { [ (2—ヒドロキシェチル） （ { 6— [ ( 5—フ ェュルペンチル） 才キシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] メチル } 一 8 一キノリノ一ノレ
HP LC保持時間 （分） ： 3. 9 9 ；
MS ： 521 (M+H)+, 303。
実施例 6 3— 2 1 ： 2— [ (3—メチルベンジル） ( {6— [ (5—フエュ ルペンチノレ） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチノレ） ァミノ] エタノーノレ
HP LC保持時間 （分） ： 4. 00 ；
MS ： 468 ( +H)+, 303。
実施例 6 3- 22 ： 4一 { [ (2—ヒドロキシェチル) ( { 6一 [ (5—フ ェ-ル ンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] メチル } ベン ゾニトリル
HP LC保持時間 （分） ： 3. 89 ；
MS ： 479 (M+H)+, 303。
実施例 6 3— 2 3 ： 2— [ (4一フルォロベンジル) ( {6— [ (5—フエ 二ルペンチル） ォキシ] — 2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール HP LC保持時間 （分） ： 3. 9 7 ；
M S ： 472 (Μ+Η)+, 303ο
実施例 6 3— 24 ： 2— [ (4—フエノキシベンジル） （ { 6— [ (5—フ ェュルペンチル） 才キシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール HP LC保持時間 （分） ： 4. 1 3 ； MS ： 546 (M+H)+, 303o '
実施例 63— 25 : 2— [ (4—メトキシベンジノレ） ( {6- [ (5—フエ 二ルペンチル） 才キシ] 一 2一ナフチノレ} メチル) ァミノ] エタノール HP LC保持時間 （分） ： 3. 97 ;
MS ： 484 (M+H)+, 303, 214。
実施例 63— 26 ： 2— [ [4- (ベンジルォキシ) ベンジル] ( { 6 - [ (5—フエ二ルペンチル) 才キシ] 一 2—ナフチル } メチル) ァミノ] エタ ノール
HP LC保持時間 （分） ： 4. 15 ;
MS： 560 (M+H)+, 303。
実施例 63 - 27 ： 2 - [ (1—ナフチルメチル） ( {6- [ (5—フエ- ルペンチル） 才キシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール
HPL C保持時間 （分） ： 4. 06 ；
MS ： 504 (Μ+Η)+, 303ο
実施例 63— 28 ： 2- [ [ (4—メ トキシー 1—ナフチル） メチル] ( {
6 - [ '(5—フエュルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ
] エタノール
HP LC保持時間 （分) ： 4. 11 ;
MS ： 534 (M+H)+, 171。
実施例 63— 29 ： 2— [ [3, 4—ビス （ベンジルォキシ） ベンジル] ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） アミ ノ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 4. 28 ;
MS ： 666 (M+H)+ 0
実施例 63— 30 ： 2— [ ( {6— [ (5—フエ-ルペンチル） ォキシ] ― 2—ナフチル } メチル） (1 H—ピロ一ルー 2—ィルメチル) ァミノ] エタ ノール '
HP LC保持時間 （分） ： 3. 89 ;
MS ： 364 (M+H)+, 303。
実施例 63— 31 ： 2- [ [ (3—メチルー 2—チェニル） メチル] ( {6 一 [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノーノレ
HP LC保持時間 （分） ： 3. 97 ;
MS ： 474 (M+H)+, 303。
実施例 63— 32 : 2— { ( {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2一ナフチル } メチル） [ 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] アミノ } エタノーノレ
HP LC保持時間 （分） ： 4. 04 ；
MS ： 522 (M+H)+, 303。
実施例 63— 33 ： 2— [ [ (2Z) — 3, 7—ジメチルー 2， 6—ォクタ ジェニル] ( {6— [ (5—フエ二ルペンチル) 才キシ] 一 2—ナフチル } メチル)' ァミノ〕 エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 4. 21 ;
MS ： 500 (M+H)+, 303。
実施例 63— 34 ： 2— [ ( {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ〕 一 2—ナフチル } メチル） （プロピル） ァミノ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 84 ；
MS ： 406 (M+H)+, 303。
実施例 63- 35 ： 2— [プチル （ {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキ シ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール
HPLC保持時間 （分） ： 3. 91 ；
MS ： 420 (Μ+Η)+, 303ο 実施例 63— 36 ： 2- [ (3—フリノレメチル） ( {6- [ ( 5—フエニル ペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 89 ;
MS ： 444 (M+H)+, 303。
実施例 63— 37 ： 2— [ (2, 6—ジメ トキシベンジル） （ {6— [ (5 一フエ二ノレペンチノレ） ォキシ] 一 2—ナフチノレ} メチル） ァミノ] エタノー ル
HP LC保持時間 （分） ： 4. 04 ；
MS ： 514(M+H)+o
実施例 63— 38 ： 2- [ [4- (ァリノレォキシ） ベンジル] ( { 6— [ ( 5—フエ二ノレペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] ェタノ 一ノレ
HPLC保持時間 （分） ： 4. 04 ；
MS ： 510 (Μ+Η)+, 303ο
実施例 63— 39 ： 2- [ [4一 (ォクチルォキシ) ベンジル] ( {6— [ (5— エ二ルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチズレ） ァミノ] エタ ノール
HP LC保持時間 （分） ： 4. 50 ；
MS ： 582 (M+H)+。
実施例 63— 40 ： 2— [ [4一 （ヘプチノレオキシ） ベンジル] ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタ ノール
HP LC保持時間 （分） ： 4. 43 ；
MS ： 568 (M+H)+, 303。
実施例 63— 41 ： 2- [ (1， 3—ベンゾジォキソールー 4—ィルメチル ) ( {6- [ (5—フエュルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール '
HP LC保持時間 （分） ： 3. 95 ;
Figure imgf000155_0001
実施例 63— 42 ： 2— [ (2—ヒドロキシェチル） （ { 6— [ ( 5—フエ 二ルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 75 ；
MS ： 406 (M+H)+, 303。
実施例 63-43 ： 2— [ (3, 7—ジメチル一 6—オタテュル） （ { 6— [ (5—フエ二ルペンチル) ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル) ァミノ] ェ タノ一ノレ
HPLC保持時間 （分） ： 4. 22 ;
MS ： 502 (M+H)+, 303。
実施例 63—44 ： 2 - [ [2— ( t—プチルスルファニル) ベンジル] ( {6- [ (5—フエエルペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） アミ ノ] エタノール
HPLt保持時間 （分） ： 4. 17 ;
MS ： 542 (M+H)+。
実施例 63— 45 ： 2- { ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） [4- (トリフルォロメ トキシ） ベンジル] ァミノ } エタノーノレ
HP LC保持時間 （分） ： 4. 08 ;
MS ： 538 (M+H)+, 303。
実施例 63-46 ： 2— [ {2- [ (4—クロ口フエュル） スノレファニノレ] ベンジル } ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 4. 22 ； MS ： 596 (M+H)+, 303。 '
実施例 63— 47 ： 2— [ [ (3—メチル一 1一べンゾチェン一 2—ィル） メチル] ( {6— [ (5—フエ二ルペンチル) 才キシ] 一 2—ナフチノレ} メ チル） ァミノ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 71 ；
MS ： 524 (Μ+Η)+, 303ο
実施例 63-48 ： 2- [ ( {4- [ (2Ε) 一 4ーメチルー 2—ペンテェ ノレ] — 3—シクロへキセン一 1—イノレ} メチノレ） ( {6- [ (5—フエニゾレ ペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチノレ} メチノレ） ァミノ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 4. 33 ;
MS ： 540 (Μ+Η)+， 303。
実施例 63— 49 ： 2- [ ( {6- [ (5—フエ-ルペンチル） ォキシ] ― 2—ナフチル } メチル） （1, 3—チアゾール一2—^ Τルメチル） ァミノ] ユタノーノレ
HP LC保持時間 （分） ： 3. 86 ；
MS ： 461 (M+H)+, 303o
実施例 63— 50 ： 2— [ [2— (ベンジルォキシ） ェチル] ( { 6— [ (
5—フエュルペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） ァミノ] ェタノ 一ノレ
HP LC保持時間 （分） ： 4. 00 ；
MS： 498 (M+H)+, 303o
実施例 63— 51 ： 2— [ [3— (5ーメチルー 2—フリル） プチル] ( {
6— [ (5—フエ-ルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 4. 06 ；
MS ： 500 (M+H)+ 303o 実施例 63-52 : 2- [ ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル) 才キシ] 一 2—ナフチル } メチル） ( { 5 - [2— （トリフルォロメチル） フエニル] — 2—フリル } メチル） ァミノ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 4. 15 ;
MS ： 588 (M+H)+, 303。
実施例 63— 53 ： 2— [ ( {5- [2—クロロー 5— (トリフルォロメチ ル） フエュル] 一 2—フリル） メチル） ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル ) ォキシ] —2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール
HPL C保持時間 （分） ： 4. 24 ;
MS ： 622 (M+H)+, 303。
実施例 63 - 54 ： 2 - [ ( { 6 - [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ( { 5― [2- (トリフルォロメ トキシ) フエエル
1 — 2—フリル } メチル) ァミノ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 4. 21 ;
MS ： 604 (M+H)+， 303。
実施例 63— 55 ： 2— [ [4一 （ジメチノレアミノ） ベンジル] ( {6— [ (5—フエュノレペンチル） 才キシ] 一 2—ナフチル } メチル) ァミノ] エタ ノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 82 ；
MS ： 497 (M+H)+, 353, 304, 195, 134。
実施例 63— 56 ： 2- [ ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] 一
2—ナフチル } メチル） （4一ピリジニルメチル） ァミノ] エタノール HP LC保持時間 （分） ： 3. 56 ；
MS ： 455 (M+H)+, 303, 153。
実施例 63-57 : 2- [ ( {6 - [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ〕 一 2—ナフチル } メチル） （2—キノリニルメチル） ァミノ] エタノール HP LC保持時間 （分） ： 4. 04 ；'
MS ： 505 (M+H)+0
実施例 63— 58 ： 2— [ [ (3， 5—ジメチルー 1一フエ-ルー； L [—ピ ラゾール一4一ィル） メチル] ( {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] エタノール
HP L C保持時間 （分） ： 3. 99 ;
MS ： 548 (M+H)+, 185。
実施例 63— 59 ： 2— [ [ (4—メチルー 1 H—イミダゾールー 5—ィル ) メチル] ( {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メチノレ） ァミノ〕 エタノーノレ
HP LC保持時間 （分） ： 3. 56 ；
MS ： 458 (M+H)+, 364, 303。
実施例 63— 60 : 2— [ [ (2—フエ-ノレ一 1 H—ィミダゾーノレ一 5 f ノレ） メチノレ] ( {6— [ (5—フエ二ルペンチル) 才キシ] 一 2—ナフチノレ } メチル） ァミノ] エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 71 ;
MS ： 520 (M+H)+o
実施例 63-61 : 2- { ( {6- [ (5〜フエ二ルペンチル） ォキシ] 一
2—ナフチノレ} メチ /レ） [ (3—フエ二ノレ一 1 H—ピラゾー/レー 4ーィノレ） メチル] アミノ} エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 86 ;
MS ： 520 (M+H)+。
実施例 64— 1〜実施例 64— 39
ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するスルホンアミ ド化合物を用い て、実施例 4と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 64— 1 ： 3—メチルー N— [3— ( {3— [4— （3—フエニルプ ロポキシ） フエニル] プロピル } アミ'ノ） プロパノィル] ベンゼンスルホン アミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 74 ；
MS ： 989 (2M+H)+, 495 (M+H)+ 0
実施例 64— 2 ： 4ーメチルー N— [3— ( { 3 - [4一 （3—フエ-ルプ ロポキシ） フエ二ノレ] プロピル } ァミノ） プロパノィノレ] ベンゼンスルホン アミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 76 ；
MS ： 989 (2M+H)+, 495 (M+H)+ 0
実施例 64— 3 ： 2—クロロー N— [3— ( {3— [4一 （3—フエ-ルプ ロポキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼンスルホン アミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 71 ；
MS ： 517, 515 (M+H)+0
実施例 64— 4 ： 3—クロロー N— [3— ( { 3 - [4一 （3—フエニルプ ロポキシ) フエニル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼンスルホン アミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 78 ；
MS ： 517, 515 (M+H)+0
実施例 64— 5 ： 4—クロロー N— [3— ( {3— [4— (3—フエュルプ ロポキシ） フエ二/レ] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼンスルホン アミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3, 79 ；
MS ： 517, 515 ( +H
実施例 64— 6 ： 2—フルオロー N- [3— ( { 3 - [4一 （3—フエニル プロポキシ) フエュル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼンスノレホ ンアミ ド '
HPLC保持時間 （分） ： 3. 69 ;
MS ： 997 (2M+H)+, 499 (Μ+Η)+。
実施例 64— 7 ： 3—フルオロー Ν— [3— ( { 3 - [4— (3—フエニル プロポキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼンスルホ ンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 75 ；
MS ： 997 (2M+H)+, 499 (M+H)+ 0
実施 ! I 64— 8 ： 4—フルオロー N— [3— （ {3— [4— (3—フエ-ル プロポキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） プロパノィノレ] ベンゼンスルホ ンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 73 ;
MS ： 997 (2M+H)+, 499 (M+H)+ 0
実施例 64— 9 ： N— [3— ( {3— [4— ( 3—フエニルプロポキシ) フ ェュル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] 一 2— （トリフルォロメチル） ベンゼシスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 76 ；
MS ： 549 (M+H)+ 0
実施例 64—10 ： N— [4一 （ { [3— （ {3— [4— (3—フエニルプ ロポキシ） フエニル] プロピル） ァミノ） プロパノィル] アミノ} スルホュ ル） フエニル] ァセトアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 59 ;
MS： 538 (M+H)+0
実施例 64—11 ： N— [3— （ {3— [4— ( 3—フエュノレプロボキシ） フエ-ル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] メタンスルホンアミ ド HP LC保持時間 （分） ： 3. 53 ; MS ： 837 (2M+H)+, 419 (M+H)+。 '
実施例 64— 12 : N— [3— （ {3— [4— （ 3—フエニルプロポキシ） フエ-ル〕 プロピル } ァミノ） プロパノィル] エタンスルホンアミ ド HP LC保持時間 （分） ： 3. 58 ;
MS ： 865 (2M+H)+， 433 (M+H)+0
実施例 64— 13 : 5—メチル一 N— [3— ( {3— [4— (3—フエニル プロポキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] —2—ピリジン スルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 65 ;
MS ： 991 (2M+H)+, 496 (M+H)+0
実施例 64— 14 ： 5—クロ口一 N— [3— ( {3— [4— （3—フエェノレ プロポキシ） フエニル] プロピル） ァミノ） プロパノィル] —2—チォフエ ンス /レホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 78 ；
MS ： 523, 521 (M+H)+。
実施例' 64— 15 : N— [3— （ {3— [4— （3—フエ-ルプロポキシ） フエュル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] 一 2— （トリフルォロメ トキ シ） ベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 78 ;
MS ： 565 (M+H)+o
実施例 64-16 : 3—シァノー N— [3— ( {3— [4- (3—フエ二ノレ プロポキシ) フエエル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼンスルホ ンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 71 ;
MS ： 506 (M+H)+, 370。
実施例 64— 17 ： N— [3— （ {3— [4一 （ 3—フエュノレプロボキシ） フエニル〕 プロピル） ァミノ） プロパノィル] —3— (トリフノレオロメチノレ
) ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 83 ;
MS ： 549 (M+H)+ 0
実施例 64-18 ： 4一 tーブチノレー N— [3— ( { 3— [4— (3—フエ ュルプロポキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼンス ルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 93 ;
MS ： 537 (M+H)+ 0
実施例 64-19 ： N- [3- ( {3 - [4— ( 3—フエ-ルプロボキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] _ 4一ビエルベンゼンスルホ ンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 78 ；
MS ： 507 (M+H)+ 0
実施例 64— 20 ： 2—メチル一N— [3— ( { 3 - [4— (3—フエュル プロポキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] —2—プロパン スルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 62 ;
MS ： 921 (2M+H)+, 461 (M+H)+ 0
実施例 64— 21 : (+) —1— (7, 7—ジメチル一 2—ォキソビシクロ
[2. 2. 1] ヘプター 1一ィル） 一 N— [3— ( {3- [4— (3—フエ ュルプロポキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] メタンスル ホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 77 ；
MS ： 555 (Μ+Η)+0
実施例 64— 22 : (—） 一 1一 （7， 7—ジメチル一 2—ォキソビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 1—ィル） [3— ( { 3 - [4一 （3—フエ ュルプロポキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] メタンスル ホンアミ ド ，
HP LC保持時間 （分） ： 3. 77 ;
MS ： 555 (M+H)+0
実施例 64— 23 ： 3—クロ口一 2—メチル一N— [3- ( { 3 - [4一 (
3—フエ-ルプロボキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベ ンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 8 1 ;
MS ： 531, 529 (M+H)+0
実施例 64— 24 ： 3—フルオロー 4ーメチルー N— [3— ( { 3— [4— (3—フエニルプロボキシ） フエエル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 79 ;
MS ： 513 (M+H)+0
実施例お 4- 25 ： 3， 5—ジフルオロー N— [3— （ {3— [4- (3— フエニルプロポキシ） フエ-ル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼ ンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 78 ；
MS ： 517 (M+H
実施例 64— 26 ： 2， 4ージフルオロー N— [3— ( { 3 - [4一 （3— フエニルプロポキシ） フエ-ル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼ ンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 72 ；
MS ： 517 (M+H)+ 0
実施例 64-2 7 ： 2, 5—ジフルオロー N— [3— ( { 3 - [4一 （3— フエ-ノレプロポキシ） フエェノレ] プロ'ピノレ） ァミノ） プロパノィノレ] ベンゼ ンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 73 ；
MS： 517 (M+H
実施例 64— 28 ： 2， 6—ジフルオロー N— [3 - ( {3— [4— （3— フエエルプロポキシ） フエュノレ] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼ ンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 69 ;
MS： 517 ( +H)+o
実施例 64— 29 ： 3, 4—ジフルオロー N— [3— ( { 3 - [4一 （3— フエニルプロポキシ） フエエル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼ ンスノレホンァミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 76 ；
MS ： 517 (M+H)+o
実施例 64— 30 ： 2—メ トキシ一 4—メチルー N— [3— ( { 3 - [4— (3—タエ-ルプロボキシ） フエ-/レ] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 74 ；
MS： 525 (Μ+Η)+, 370ο
実施例 64— 31 : 3—クロロー 4—メチルー Ν— [3— ( {3— [4一 (
3—フエュノレプロボキシ） フエ二ノレ] プロピノレ} ァミノ） プロパノィノレ] ベ ンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 84 ；
MS ： 531, 529 (M+H)+0
実施例 64— 32 : 2， 5—ジメトキシー N— [ 3— ( { 3— [4— ( 3— フエエルプロポキシ） フエ-ノレ] プロピル） ァミノ） プロパノィノレ] ベンゼ ンスノレホンアミ ド '
HP LC保持時間 （分） ： 3. 70 ；
MS : 541 (M+H)+, 370。
実施例 64-33 : 5—クロ口一 2—フノレオロー N— [3— ( { 3— [4一 (3—フエュルプロボキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 80 ；
MS ： 535, 533 (M+H)+ 0
実施例 64— 34 : 3—クロ口一 2—フノレオロー N— [3— ( { 3 - [4一 (3—フエニルプロポキシ） フエ-ル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼンス /レホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 77 ；
MS ： 535, 533 (M+H)+0
実施例 64—35 ； 2, 6—ジクロ口一 N— [3— ( {3— [4— （3—フ ェニルプロポキシ） フエュル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] ベンゼン スルホシアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 76 ;
MS ： 551, 549 (M+H)+0
実施例 64— 36 ： N— [3— ( {3— [4— (3—フエ二ノレプロポキシ） フエ-ノレ] プロピル } ァミノ） プロパノィル] 一 3—チオフェンスルホンァ ^ ド、
HP LC保持時間 （分） ： 3. 66 ；
MS： 973 (2M+H)+, 487 (Μ+Η)+, 370。
実施例 64-37 : 5—クロロー Ν— [3— ( { 3 - [4一 （3—フエ二ノレ プロボキシ） フエ-ル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] 一 3—チォフエ ンスルホンアミ ド HP LC保持時間 （分） ： 3. 79 ；'
MS ： 523, 521 (M+H)+0
実施例 64-38 ： 6—クロ口一 N— [3— ( { 3 - [4— (3—フエエル プロポキシ） フエエル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] —3—ピリジン スルホンアミド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 73 ;
MS ： 518, 516 (M+H)+0
実施例 64-39 ： 3， 5—ジメチルー N— [3— ( {3— [4— (3—フ ェエルプロポキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） プロパノィル] 一 4ーィ ソキサゾー^^レスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 71 ;
MS ： 500 (M+H)+o
実施例 65-1〜実施例 65— 54
6 - (4一フエ-ルプトキシ） 一 2—ホルミルナフタレンの代わりに 6— (4—フエュルペンチルォキシ） 一 2—ホルミルナフタレンを、 ピぺリジン の代わりに相当するァミン化合物を用いて、 実施例 5と同様の操作をし、 以 下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例 65— 1 : 1— （ {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] — 2— ナフチル } メチル) ァゾカン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 02 ;
MS ： 416き H)+。
実施例 65— 2 ： 3— ( { 6 - [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] — 2— ナフチル } メチノレ） 一 1, 3—チアゾリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 89 ；
MS ： 392 (M+H)+, 303。
実施例 65-3 : 1- ( {6- [ ( 5—フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2— ナフチノレ} メチノレ） -2, 5—ジヒドロ一 1 H—ピロ一ノレ
HP LC保持時間 （分） ： 3. 86 ;
MS : 372 (M+H)+, 303。
実施例 65-4 ： [ (2 S) — 1一 （ { 6— [ (5—フエエルペンチル) ォ キシ] ― 2—ナフチル } メチル） 一 2—ピロリジニル] メタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 80 ;
MS ： 404 (Μ+Η)+, 303ο
実施例 65— 5 ： 1 - ( {6~ [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2— ナフチル } メチル) —3—ピロリジノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 78 ；
MS ： 390 (M+H)+, 303。
実施例 65— 6 ： [1- ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2
—ナフチル } メチノレ） 一 2—ピペリジ-ル] メタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 86 ;
MS ： 418 (M+H)+, 303。
実施例 65— 7 ： 1一 ( {6— [ (5—フエ二ルペンチル) 才キシ] 一 2— ナフチル } メチル） 一 3—ピぺリジンカルボキサミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3. 77 ;
MS ： 431 ( +Η)+, 303ο
実施例 65— 8 ： 3—メチル一 1— ( { 6— [ ( 5—フエ二ルペンチル） ォ キシ] —2—ナフチル } メチル） ピぺリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 95 ；
MS ： 402 (M+H)+o
実施例 65— 9 ： 3, 5—ジメチルー 1— ( {6- [ (5—フエ二ルペンチ ル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） ピぺリジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 02 ； MS ： 416 (M+H)+0 '
実施例 65— 10 ： [1- ( {6- [ (5—フエュルペンチル） ォキシ] ― 2—ナフチル } メチル） 一 3—ピペリジ -ル] メタノール
HPLC保持時間 （分） ： 3. 78 ;
Figure imgf000168_0001
実施例 65-11 : 4ーメチノレ— 1一 ( {6- [ (5—フエエルペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） ピぺリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 97 ;
MS ： 402 (M+H)+ 0
実施例 65—12 ： 2- [1 - ( {6- [ (5—フエ-ルペンチル） ォキシ ] 一 2一ナフチノレ) メチル) 一 4—ピペリジニル] エタノール
HPLC保持時間 （分） ： 3. 80 ;
MS ： 432 (M+H)+ 0
実施例 65— 13 : 1— （ {6— [ ( 5—フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2 —ナフチル } メチル） 一 4一 （2—ピリジニル） ピぺラジン
HPL C保持時間 （分） ： 3. 60 ;
MS ： 466 (M+H)+, 303。
実施例 65—14 ： 1— （ {6— [ (5—フエュルペンチル） ォキシ] —2 —ナフチル } メチル） ァゼパン
HPLC保持時間 （分） ： 3. 97 ；
MS ： 402 (M+H)+ 0
実施例 65— 15 : (2 S) —2— （メトキシメチル） 一 1一 （ {6— [ ( 5—フエ二ルペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） ピロリジン HPLC保持時間 （分） ： 3. 91 ；
MS ： 418 (M+H)+, 303。
実施例 65— 16 ： 2— ( {6— [ (5—フエ-ルペンチル） ォキシ] —2 一ナフチノレ} メチノレ） デカヒドロイソキノリン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 1 0 ;
MS .: 442 (M+H)+。
実施例 6 5- 1 7 : (2 S) — 1— ( {6— [ (5—フエュルペンチル） ォ キシ] — 2—ナフチル } メチル） - 2- (1—ピロリジュルメチル） ピロリ ジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 5 8 ;
MS ： 457 (M+H)+, 303, 159。
実施例 6 5— 1 8 : 1— （ {6— [ ( 5—フエ二ルペンチル） ォキシ] ― 2 —ナフチル } メチル） 一 3—ピペリジノール
HP L C保持時間 （分） ： 3. 78 ;
MS ： 404 (Μ+Η)+, 303。
実施例 6 5-1 9 : 1 - ( {6 - [ (5—フエエルペンチル） ォキシ] -2 一ナフチル } メチノレ） 一 4—ピぺリジンカルポキサミド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 7 3 ；
MS ： 431 (M+H)+, 303。
実施例.6 5— 20 ： 2- [4- ( {6- [ (5—フエエルペンチル） ォキシ
] 一 2一ナフチル } メチル） 一 1—ピペラジニル] ピリミジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 9 1 ;
MS ： 467 (M+H)+, 303, 165。
実施例 6 5— 2 1 ： N— [1— ( {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ
] 一 2—ナフチル } メチル） 一 3—ピロリジニル] ァセトアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 7 5 ；
MS ： 431 (M+H)+, 303。
実施例 6 5-22 : N—メチルー N— [1 - ( {6- [ (5—フエュルペン チル） ォキシ] - 2—ナフチル } メチル） 一 3—ピロリジニル] ァセトアミ ド、 '
HP LC保持時間 （分） ： 3. 82 ;
Figure imgf000170_0001
実施例 65-23 : Ν_ェチル一 Ν— [1- ( {6- [ (5—フエエルペン チル） ォキシ] ― 2—ナフチル } メチル） 一 3—ピロリジニル] ァセトアミ ド、
HP LC保持時間 （分） ： 3. 89 ；
MS ： 459 (M+H)+ 0
実施例 65— 24 : 1— （ {6_ [ (5—フエエルペンチル） ォキシ] 一 2 —ナフチル } メチノレ） 一 3—ピロリジンァミン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 55 ；
MS ： 3890V[+H)+, 303ο
実施例 65— 25 ： 1一メチル一4一 ( {6- [ (5—フエ-ノレペンチル) 才キシ] 一 2—ナフチル } メチル) —1, 4一ジァゼパン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 55 ；
MS ： 417 (M+H)+, 303。
実施例 65— 26 ： 1一ェチル—4一 （ {6— [ (5—フエエルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 60 ；
MS ： 417 (M+H)+, 303。
実施例 65— 27 : [ (2R) — 1— （ {6— [ (5一フエ二ノレペンチノレ) 才キシ] 一 2—ナフチノレ} メチル） 一 2—ピロリジュル] メタノーノレ
HP LC保持時間 （分） ： 3. 80 ；
MS ： 404 (M+H)+, 303。
実施例 65— 28 : (2R) — 2— （メ トキシメチル） 一 1— ( { 6— [ (
5—フエュノレペンチノレ） ォキシ] 一 2一ナフチノレ} メチル） ピロリジン HP LC保持時間 （分） ： 3. 93 ；'
MS ： 418 (M+H)+, 303。
実施例 65— 29 ： N- [ (3 R) —1— ( {6— [ (5—フエニルペンチ ル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） 一 3—ピロリジエル] ァセトアミド HP LC保持時間 （分） ： 3. 75 ;
MS ： 431 (M+H)+, 303。
実施例 65-30 ： N- [ (3 S) —1— ( {6— [ (5—フエ二ノレペンチ ル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） 一3—ピロリジュノレ] ァセトアミド HP LC保持時間 （分） ： 3. 75 ;
MS ： 431 (M+H)+o
実施例 65— 31 ： cis- 2— ( { 6— [ ( 5—フエ二ルペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） デカヒドロイソキノリン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 08 ;
MS ： 442 (M+H)+o
実施例 65— 32 : (3 R) — 1一 （ {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォ キシ] 2—ナフチル } メチル） 一 3—ピロリジンァミン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 55 ;
MS ： 389 (M+H)+o
実施例 65— 33 : (3 S) — 1一 （ {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォ キシ] 一 2—ナフチル } メチル） 一3—ピロリジンァミン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 55 ;
MS ： 389 (M+H)+o
実施例 65— 34 : (3 S) — N, N—ジメチレー 1— ( { 6 - [ (5—フ ェュルペンチノレ） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） 一 3—ピロリジンアミ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 56 ; MS ： 417 (M+H)+, 303。 '
実施例 65— 35 ： N—メチル一1一 ( {6- [ (5—フエ二ノレペンチル) ォキシ] 一 2—ナフチノレ} メチノレ） 一 3—ピロリジンァミン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 58 ;
MS ： 403 (M+H)+, 303。
実施例 65-36 ： N, N—ジメチル一 1— ( {6- [ (5—フエ二ルペン チ ォキシ] 一 2—ナフチノレ} メチノレ） 一 3—ピロリジンァミン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 56 ;
MS ： 417 H)+, 303。
実施例 65— 37 : 3— [1一 （ {6— [ ( 5—フエ二ノレペンチル) ォキシ ] —2—ナフチル } メチル） 一 4—ピペリジエル] フエノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 97 ；
MS ： 480 ( +H)+, 303。
実施例 65— 38 ： N, N—ジェチル— 1— ( {6— [ (5—フエ二ルペン チノレ） ォキシ] — 2—ナフチノレ} メチル) 一 3 _ピロリジンアミン
HPLC保持時間 （分） ： 3. 62 ;
MS ： 445 (M+H)+, 303o
実施例 65— 39 : 2, 5—ジメチル一 1— ( { 6— [ (5—フエ二ルペン チル） 才キシ] — 2—ナフチノレ} メチノレ） ピロリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 95 ；
MS ： 4020VE+H)+。
実施例 65— 40 ： 1一 ( { 6 - [ (5—フエ二ルペンチル) 才キシ] ― 2 —ナフチル } メチル） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 89 ;
MS ： 386 (M+H)+, 303。
実施例 65— 41 ： N, N—ジェチノレ一 1一 ( {6- [ (5—フエエノレペン チル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） 一 3—ピペリジンカルボキサミド HP LC保持時間 （分） ： 3. 99 ；
MS ： 487 (M+H)+o
実施例 65— 42 ： 2—メチノレー 1- ( {6- [ (5一フエ二ルペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） ピロリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 91 ;
MS ： 388 (M+H)+0
実施例 65-43 ： (3R) — 1一 （ {6— [ ( 5—フエエノレペンチノレ) ォ キシ] ― 2—ナフチル } メチル） - 3—ピロリジノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 77 ;
MS ： 390 (Μ+Η)+, 303ο
実施例 65— 44 : [1- ( {6- [ (5一フエ二ルペンチル） ォキシ] 一
2—ナフチル } メチル） 一 4ーピペリジ-ノレ] メタノール
HP L C保持時間 （分） ： 3. 78 ;
MS ： 418 (M+H)+0
実施例 5-45 ： 1- ( {6- [ (5—フエ-ルペンチル） 才キシ] ― 2 一ナフチル } メチル） 一 1， 4—ジァゼパン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 55 ;
MS ： 403 (M+H)+, 303。
実施例 65—46 : (1 R, 4 R) — 2— ( { 6— [ ( 5—フエニルペンチ ル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） 一2， 5—ジァザビシクロ [2. 2.
1] ヘプタン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 55 ；
MS ： 401 (M+H)+, 303。
実施例 65— 47 ： 2— [4一 （ {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ ] 一 2—ナフチル } メチル） 一 1—ピペラジニノレ] ベンゾュトリノレ HP LC保持時間 （分） ： 3. 99 ；
MS ： 490 (M+H)+, 303。
実施例 65— 48 ： 4- ( {6- [ (5—フエ-ルペンチル） ォキシ] - 2 一ナフチル } メチル） 一 1, 4一ジァゼパン一 1一力ルポアルデヒド HP LC保持時間 （分） ： 3. 69 ；
MS ： 431 (Μ+Η)+, 303ο
実施例 65— 49 ： 4— ( {6- [ (5—フエ-ルペンチル） ォキシ] 一 2 一ナフチル } メチル) 一 2—ピペラジノン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 67 ；
MS ： 805 (2M+H)+, 403 (M+H)+, 303。
実施例 65-50 : (2 S) 一 N， N—ジメチルー 1— ( {6— [ (5—フ ェュルペンチル） 才キシ] 一 2一ナフチノレ} メチル） 一 2—ピロリジン力ノレ ボキサミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 77 ；
MS : 445 (Μ+Η)+, 303。
実施例 !65— 51 ： 2—メチノレ一 3— ( {6- [ (5—フエ-ノレペンチノレ） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） 一 1， 3—チアゾリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 89 ；
MS ： 406 (M+H)+, 303。
実施例 65— 52 ： 2— [4— （ {6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ
] 一 2—ナフチル } メチル） 一 1， 4—ジァゼパン一 1一ィル] エタノ^"ル
HP LC保持時間 （分） ： 3. 47 ；
MS ： 447 (M+H)+, 303, 145。
実施例 65— 53 ： 3— [1一 （ {6_ [ (5—フエ二ルペンチル) ォキシ ] — 2—ナフチル } メチル） 一 4—ピぺリジニル] 一 1 H—インドール HP LC保持時間 （分） ： 4. 02 ； MS ： 503 (M+H)+。 '
実施例 65— 54 ： 2— [4一 ( { 6 - [ (5—フエ二ルペンチル) ォキシ ] —2—ナフチノレ} メチル） - 1, 4一ジァゼパン一 1一ィル] ニコチノ- トリル
HP LC保持時間 （分） ： 3. 97 ；
MS ： 505 (M+H)+0
実施例 66— 1〜実施例 66— 1 18
ピぺリジンの代わりに相当するァミン化合物を用いて、 実施例 37と同様 の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例 66— 1 : [ (2 S) — 1— ( {6— [ (4—イソブチルー 2—メト キシベンジル） 才キシ] 一 1ーメチノレー 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレエ ル} メチル） — 2—ピロリジニル] メタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 85 ；
MS : 899 (2Μ+Η)+' 450 (Μ+Η)+, 349, 177。
実施例 66— 2 ： 1一 ( { 6 - [ (4—イソプチル一2—メトキシベンジノレ
) ォキシ] — 1—メチル一 3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレ-ル} メチル） 一 3—ピロリジノーノレ
HP LC保持時間 （分） ： 3. 80 ;
MS ： 871 (2M+H)+, 436 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 3 ： 1- ( { 6 - [ (4一イソブチル一2—メ トキシベンジノレ
) ォキシ] —1一メチル一3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタレエル } メチル）
—4—フエュルピペラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 06 ；
MS ： 511 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 4 ： 1一 （ {6— [ (4一イソブチルー 2—メトキシベンジル
) ォキシ] —1ーメチノレー 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル} メチノレ） —4— (2—メ トキシフエエル) ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 06 ;
MS ： 541 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 5 : 4— （ {6— [ (4ーィソブチルー 2—メ トキシベンジル ) ォキシ] —1ーメチノレー 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル） ― 1—ピぺラジン力ノレボアノレデヒド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 75 ;
MS ： 925 (2M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 6 :ェチル 4一 ( {6- [ ( 4—ィソプチルー 2—メ トキシ ベンジル) 才キシ] 一 1—メチノレ一 3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニノレ) メチノレ） 一 1—ピぺラジンカノレポキシラート
HP LC保持時間 （分） ： 3. 92 ;
MS ： 507 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-7 ： 1一 ( { 6一 [ (4—ィソプチルー 2—メ トキシベンジル ) 才キシ] — 1—メチル一 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレニノレ } メチル） 一 4一1メチルビペラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 57 ;
MS ： 897 (2M+ED+, 449 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 9 ： 4- ( {6- [ (4—イソプチルー 2—メ トキシベンジノレ ) ォキシ] — 1—メチル一 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレエノレ } メチノレ） モノレホリ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 85 ;
MS ： 871 (2M+H)+, 349， 177。
実施例 66-10 : 4- ( {6- [ (4—イソプチルー 2—メ トキシベンジ ル） 才キシ] — 1—メチルー 3 , 4ージヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル ) チォモ ホリン HP LC保持時間 （分） ： 3. 93 ;'
MS ： 903 (2M+H)+， 349, 177。
実施例 66-11 : 1- ( {6- [ (4—イソブチル一2—メ トキシベンジ ル） 才キシ] 一 1ーメチノレー 3 , 4ージヒドロ一 2—ナフタレュル } メチル ) ピぺリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 94 ；
MS ： 867 (2M+H)+, 434 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 13 : [1— （ {6— [ (4一イソプチル一2—メ トキシベン ジル） ォキシ] ー1ーメチルー 3, 4—ジヒドロー 2—ナフダレ二ル} メチ ノレ） 一2—ピベリジ-ノレ] メタノーノレ
HP LC保持時間 （分） ： 3. 89 ;
MS ： 464 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 16 : 1— ( {6— [ (4—ィソプチノレ一 2—メ トキシベンジ ノレ） 才キシ] — 1—メチノレー 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレニノレ } メチル ) 一 3—ピペリジンカノレポキサミ ド
HP LG保持時間 （分） ： 3. 79 ；
MS ： 953 (2M+H)+, 477 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-17 : 1- ( {6- [ (4一イソプチル一 2—メ トキシベンジ ノレ） 才キシ] 一 1—メチル一 3 , 4ージヒドロー 2—ナフタレニル} メチル ) 一 3—メチルビペリジン
HPL C保持時間 （分） ： 4. 00 ;
MS ： 895 (2M+H)+, 448 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 18 : 1— （ {6— [ (4—ィソブチルー 2—メ トキシベンジ ノレ） ォキシ] —1一メチル一3， 4〜ジヒドロー 2—ナフタレュル } メチル ) -3, 5—ジメチルビペリジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 06 ； MS ： 923 (2M+H)+, 462 (M+H)+, 349, 177。
実施例 6 6— 20 : 1— ( {6— [ (4ーィソブチルー 2—メトキシベンジ ル） ォキシ] — 1ーメチノレ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタレニル} メチル ) —4—ピペリジノーノレ
HP LC保持時間 （分） ： 3. 79 ；
MS ： 899 (2M+H)+， 450 (M+H)+, 349, 177。
実施例 6 6— 2 1 ： 1— ( { 6 - [ (4ーィソブチルー 2—メ トキシベンジ ル） ォキシ] — 1一メチル一3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレ-ル} メチル ) —4—メチルビペリジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 00 ;
MS ： 895 (2M+H)+, 448 (Μ+Η)+, 349, 177。
実施例 6 6— 22 : 4—ベンジル— 1 - ( { 6 - [ (4ーィソプチルー 2— メ トキシベンジル） ォキシ] 一 1ーメチノレー 3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタ レニル} メチル) ピぺリジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 1 5 ;
MS ： 624 ( +H)+, 349， 177。
実施例 6 6- 24 : 1 - ( {6- [ (4—イソプチル一 2—メ トキシベンジ ル） ォキシ] — 1一メチル一3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル ) — 4一 （2—ピリジエル） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 6 3 ；
MS ： 512 ( +Η)+, 349, 177。
実施例 6 6- 2 5 : 1 - ( {6- [ (4一イソプチル一 2—メトキシベンジ ル） ォキシ] — 1一メチル一3， 4ージヒドロー 2—ナフタレ-ル} メチル ) デカヒドロキノリン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 1 2 ；
MS ： 975 (2M+H)+, 488 (M+H)+, 349, 177。 実施例 66-26 : 2- ( {6- [ (4一イソブチル一2—メ トキシベンジ ル） ォキシ] — 1—メチル一 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレュル } メチル ) 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 04 ；
MS :963 (2M+H)+, 482 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 27 : 1— （ {6— [ (4ーィソブチル一 2—メ トキシベンジ ル） 才キシ] 一 1一メチル一 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル ) ァゼパン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 00 ;
MS ： 895 (2M+H)+， 448 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-28 : (2 S) 一 1一 ( {6- [ (4—ィソブチル一 2—メ ト キシベンジノレ） 才キシ] 一 1ーメチノレ一 3 , 4ージヒドロ一 2—ナフタレニ ル} メチル） -2- (メ トキシメチル） ピロリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 97 ；
MS : 464 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-29 : 2- ( {6- [ (4一イソプチノレ一 2—メ トキシベンジ ル） ォキシ] —1—メチルー 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル} メチル
) デカヒドロイソキノリン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 12 ;
MS ： 975 (2M+H)+, 488 (Μ+Η)+, 349, 177。
実施例 66— 30 ： (2 S) 一 1一 ( {6- [ (4ーィソプチル一 2—メト キシベンジル） ォキシ] —1一メチル一3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニ ル} メチル） -2- (1—ピロリジニルメチル） ピロリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 59 ;
MS ： 503 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-32 ： N- { [ (2 S) - 1 - ( {6— [ (4—イソプチノレ一 2—メ トキシベンジノレ） ォキシ] ー1—メチノレ一 3， 4—ジヒドロー 2—ナ フタレニル} メチル) 一 2—ピロリジニル] メチル } ァニリン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 11 ;
MS ： 525 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66- 33 ： 1一 ( { 6― [ (4ーィソプチルー 2—メ トキシベンジ ル） 才キシ] 一 1—メチノレ一 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレエル } メチル
) 一 4ーピペリジンカルボキサミド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 74 ；
MS ： 953 (2M+H)+, 477 (M+H)+, 349， 177。
実施例 66-34 : 1 - (2—クロ口フエ二ノレ） 一 4一 ( {6— [ (4ーィ ソプチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] 一 1ーメチルー 3， 4ージヒド 口一 2—ナフタレエル } メチル） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 15 ;
MS ： 545 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66- 35 ： 2- [4- ( {6- [ (4一^ f ソブチルー 2—メ トキシ ベンジ'ル） ォキシ] 一 1一メチル一3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル） 一 1—ピペラジニル] ピリミジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 95 ；
MS ： 513 (M+H)+, 349, 1770
実施例 66— 36 ： 1一 ( { 6 - [ (4—ィソブチルー 2—メ トキシベンジ ル） ォキシ] —1ーメチルー 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル} メチル
) ァゾナン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 11 ;
MS ： 476 (M+H)+， 349, 177。
実施例 66- 37 : 1ーァセチル— 4— ( { 6 - [ (4—ィソプチルー 2— メ トキシベンジノレ） ォキシ] 一 1—メチノレー 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタ レニ/レ} メチル） ピぺラジン '
HP L C保持時間 （分） ： 3. 76 ;
MS ： 953 (2M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 38 : N— [1ー （ { 6— [ (4—イソプチルー 2—メ トキシ べンジル） ォキシ] 一 1ーメチノレー 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレニル} メチル） 一 3—ピロリジュル] ァセトアミド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 78 ；
MS ： 953 (2M+H)+, 477 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-3 9 : Ν- [1 - ( {6- [ (4—イソプチルー 2—メ トキシ ベンジル） ォキシ ] — 1一メチル一 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレ-ル} メチル） 一 3—ピロリジュル] 一 N—メチルァセトアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 8 6 ；
MS ： 491 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 40 ： N—ェチル一 N— [1 - ( {6- [ (4—イソプチル— 2—メ トキシベンジル） ォキシ ] 一 1ーメチルー 3, 4—ジヒドロー 2—ナ フタレ土ル } メチル） 一 3—ピロリジニル] ァセトアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 9 5 ;
MS ： 505 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 41 ： t一プチル [1 - ( { 6— [ (4ーィソプチノレ一 2一 メ トキシベンジル） ォキシ] 一 1ーメチルー 3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタ レニル} メチル） 一 3—ピロリジ -ル] 力ルバマート
HP LC保持時間 （分） ： 4. 04 ；
MS ： 535 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 42 ： 1一 ( { 6 - [ (4—ィソプチノレ一 2—メトキシベンジ ル） ォキシ] — 1—メチル一 3, 4〜ジヒドロ一 2—ナフタレ-ル} メチル ) — 4—メチルー 1, 4—ジァゼパン HP LC保持時間 （分） ： 3. 55 ;
MS ： 463 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-43 : 1ーェチルー 4— ( {6- [ (4—イソブチル一2—メ トキシベンジノレ） ォキシ] 一 1ーメチノレ一 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレ ュル } メチル） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 59 ；
MS ： 925 (2M+H)+, 463 (Μ+Η)+' 349, 177。
実施例 66-44 : [ (2R) -1- ( {6- [ (4一イソプチルー 2—メ トキシべンジノレ） ォキシ] — 1—メチル一 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレ -ル } メチル） 一 2—ピロリジニル] メタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 85 ；
MS ： 450 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-45 ： 4- [4- ( {6 - [ (4一イソプチノレ一 2—メ トキシ べンジル） ォキシ] 一 1—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレュル } メチノレ） 一 1—ピぺラジュノレ] フエノーノレ
HP LC保持時間 （分） ： 3. 91 ；
MS ： 527 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-46 : (2R) - 1- ( {6- [ (4一イソブチル一 2—メ ト キシベンジノレ） ォキシ] —1一メチル一3， 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタレニ ル} メチル） 一2— (メ トキシメチル） ピロリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 97 ;
MS ： 886 (2M+H)+, 420 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-48 : rel— (4 a R, 8 a S) 一 2— （ { 6— [ (4—イソブ チル一 2—メ トキシベンジル） ォキシ] — 1—メチル一 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレニル} メチ/レ） デカヒドロイソキノリン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 12 ; MS ： 975 (2M+H)+, 488 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 50 ： rel- (2R, 6 S) — 4— ( {6— [ (4—ィソプチル 一 2—メ トキシペンジノレ） ォキシ] 一 1—メチノレ一 3, 4—ジヒドロー 2— ナフタレニル} メチル） 一 2 , 6—ジメチルモルホリン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 96 ；
MS ： 927 (2M+H)+, 464 (M+H)+， 349, 177。
実施例 66-51 ： N- [ (3R) -1- ( {6- [ (4—イソブチルー 2 —メ トキシベンジル） ォキシ] — 1—メチル一 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフ タレエル） メチル） 一 3—ピロリジニル] ァセトアミド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 79 ；
MS ： 953 (2M+H)+, 477 (M+H)+, 349， 177。
実施例 66— 52 ： N— [ (3 S) — 1— ( {6— [ (4一イソブチノレー 2 —メ トキシベンジル） ォキシ] —1一メチル一3， 4ージヒドロー 2—ナフ タレ-ル } メチル） 一 3—ピロリジニル] ァセトアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 79 ；
MS ： 953 (2M+H)+, 477(M+H)+ 349, 177。
実施例 66— 53 ： t一プチル [ ( 3 R) — 1— ( {6- [ (4一イソブ チル一 2—メ トキシベンジル） ォキシ] —1—メチルー 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレ-ノレ } メチル） 一 3—ピロリジュル] 力ルバマート
HP LC保持時間 （分） ： 4. 05 ；
MS ： 535 (Μ+Η)+, 349, 177。
実施例 66-54 : t一プチル [ (3 S) — 1— ( {6- [ (4—イソブ チノレー 2—メ トキシベンジノレ） ォキシ] 一 1—メチノレー 3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタレュノレ } メチル） 一 3—ピロリジュル] カノレバマート
HP LC保持時間 （分） ： 4. 05 ；
MS ： 535 (M+H)+, 349, 177。 実施例 66— 5 5 : (3R) — 1— '（ {6— [ (4—イソプチルー 2—メ ト キシベンジノレ） ォキシ] — 1ーメチスレ一 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレュ ル} メチル) —N, N—ジメチルー 3—ピロリジンアミン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 5 9 ;
MS ： 925 (2M+H)+, 463 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 56 ： (3 S) 一 1— ( {6- [ (4—ィソブチノレ一 2—メ ト キシベンジノレ） ォキシ] 一 1ーメチノレ一 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレュ ル} メチル） 一 N， N—ジメチル _ 3—ピロリジンァミン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 5 9 ；
MS ： 925 (2M+H)+， 463 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 5 7 ： 1一 ( {6- [ (4ーィソブチノレ一 2—メ トキシベンジ ル） ォキシ] — 1—メチノレ一 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレ-ル} メチル ) 一 N, N—ジメチルー 3—ピロリジンァミン
HP L C保持時間 （分） ： 3. 5 9 ;
MS ： 925 (2M+H)+, 463 (M+H)+, 349, 177。
実施例' 66- 58 : [ (3 S) -2- ( {6- [ (4 f ソブチノレー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] 一 1ーメチルー 3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタレ ュル } メチル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロー 3—イソキノリエル] メ タノ一ル
HP LC保持時間 （分） ： 4. 0 1 ；
MS ： 512 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66- 5 9 : 3- [1 - ( {6- [ (4—イソブチルー 2—メ トキシ ベンジル) ォキシ] — 1—メチル一 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレニル} メチ /レ） 一 4—ピぺリジニノレ] フエノ一ノレ
HP LC保持時間 （分） ： 3. 9 9 ；
MS ： 526 (M+H)+, 349, 177。 実施例 66— 60 ： N， N—ジェチルー 1一 （ { 6— [ (4ーィソブチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] —1一メチル一3， 4—ジヒドロー 2—ナ フタレ-ル} メチル） 一 3—ピロリジンァミン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 63 ;
MS ： 981 (2M+H)+, 491 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 61 : 2— ( {6- [ (4—イソプチルー 2—メ トキシベンジ ル） 才キシ] 一 1—メチルー 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレニノレ } メチル ) 一 2， 3， 4， 9—テトラヒドロー 1H— 3—カルボリン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 07 ；
MS ： 521 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 62 ： 1一 ( {6- [ (4ーィソプチルー 2—メトキシベンジ ル） 才キシ] 一 1ーメチルー 3, 4ージヒドロ一 2—ナフタレニノレ } メチル ) ァゼチジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 91 ;
MS ： 811(2M+H)+, 406 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 63 : 1— （ {6— [ (4—ィソプチルー 2—メトキシベンジ ノレ） ォキシ] —1ーメチルー 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル
) — 2, 5—ジメチル一 2， 5—ジヒドロー 1 H—ピロール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 97 ;
MS ： 446 (2M+H)+, 420 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-64 : (2 S) - 1 - ( { 6 - [ (4—イソプチルー 2—メト キシベンジル） ォキシ] 一 1一メチル一3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレニ ル} メチル） 一 2—ピロリジンカノレポキサミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 79 ；
MS ： 925 (2M+H)+, 463 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 65 ： 1一 ( {6— [ (4—ィソプチノレ一 2—メ トキシベンジ ル） ォキシ] —1—メチルー 3， 4—'ジヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル
) -2, 5—ジメチルピロリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 98 ；
MS ： 448 (M+H)+, 349, 1770
実施例 66— 66 : 1— ( {6— [ (4—ィソプチ/レー 2—メトキシベンジ ル） ォキシ] 一 1—メチルー 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル} メチル
) ー1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 93 ；
MS ： 863 (2M+H)+, 432 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-67 : 1 - (4一フルオロフェニル） 一4— ( { 6— [ (4一 ィソブチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] 一 1—メチル一 3， 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタレニル} メチル) ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 06 ；
MS ： 529 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-68 ： 4一 ( { 6 - [ (4ーィソプチルー 2—メ トキシベンジ ノレ） ォキシ] —1ーメチノレ一 3， 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニノレ } メチノレ
) 一 2， 6—ジメチルモルホリン
HPL C保持時間 （分） ： 3. 94 ；
MS ： 927 (2M+H)+, 464 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-69 : 8- ( {6- [ (4一イソプチルー 2—メトキシベンジ ノレ） ォキシ] — 1—メチル一 3， 4〜ジヒ ドロー 2—ナフタレニル} メチノレ
) -1, 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 93 ；
MS ： 983 (2M+H0+, 492 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 70 ： N, N—ジェチル一 1一 （ {6— [ (4一イソプチルー
2—メ トキシべンジル） ォキシ] —1ーメチノレ一 3， 4ージヒドロ一 2—ナ フタレニル} メチル） 一 3—ピペリジンカルポキサミド
HP LC保持時間 （分） ： 4. 05 ；
MS : 533 ( +Η)+, 349, 177。
実施例 66 - 7 2 ： 1'- ( { 6 - [ (4ーィソプチノレ一 2—メ トキシベンジ ル） ォキシ] — 1ーメチルー 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル ) — 1， 4，ービピペリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 5 9 ;
MS ： 517 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 7 3 ： 1— ( {6— [ (4—イソブチルー 2—メ トキシベンジ ル） ォキシ] 一 1一メチル一3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル} メチル ) 一 2—メチルピロリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 9 3 ;
MS ： 867 (2M+H)+, 4340VE+H)+, 349, 177。
実施例 66- 74 ： 1 - ( {6- [ (4 (ソブチルー 2—メ トキシベンジ ル） 才キシ] 一 1—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル ) -4- (1—ピロリジ -ル） ピぺリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 5 7 ;
MS ： 503 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66- 75 ： 1— (2—フルオロフェニル） 一 4一 ( {6- [ (4一 ィソプチノレー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] — 1ーメチル一 3， 4ージヒ ドロー 2—ナフタレ-ル} メチル） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 10 ；
MS ： 529 (M+H)+, 349, 177。
実施例 6 6— 76 ： 1— （ {6— [ (4一イソプチルー 2—メ トキシベンジ ル） ォキシ] 一 1—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル ) —4— (3—メ トキシフエニル) ピぺラジン HP LC保持時間 （分） ： 4. 06 ；
MS ： 541 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 77 : 2— {2— [4一 （ {6— [ (4—イソブチルー 2—メ トキシペンジノレ） ォキシ] 一 1ーメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレ -ル } メチル） 一 1ーピぺラジュル] エトキシ } エタノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 53 ;
MS : 523 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 78 ： t一プチノレ 4一 ( { 6— [ (4—ィソプチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] — 1—メチルー 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレ 二ル} メチル） 一 1ーピペラジンカルボキシラート
HP LC保持時間 （分） ： 4. 03 ;
MS ： 535 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66- 79 ： (3 R) — 1— ( {6— [ (4—イソブチノレ一 2—メ ト キシベンジノレ) 才キシ] 一 1ーメチルー 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレニ ル} メチル） 一 3—ピロリジノール
HP L'C保持時間 （分） ： 3. 80 ;
MS ： 871 (2M+H)+, 436 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 80 ： 1ーァリル一 4一 ( {6— [ (4—イソプチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] 一 1一メチル一 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレ 二ル} メチル） ピぺラジン
HPLC保持時間 （分） ： 3. 6 2 ;
MS ： 949 (2M+H)+, 475 (M+H)+, 349, 177Q
実施例 66— 82 ： 1一 （シクロへキシルメチル） 一 4— ( { 6 - [ (4— ィソプチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] — 1—メチル一 3 , 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニノレ } メチノレ） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 76 ； MS ： 531 (M+H)+, 349, 177。 '
実施例 66-83 ： 1一 （2—エトキシェチル） —4— ( {6— [ (4ーィ ソプチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] — 1ーメチルー 3 , 4—ジヒド 口一 2—ナフタレニル} メチル） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3, 66 ；
MS ： 507 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66 - 84 ： t一プチノレ (1 S, 4 S) — 5— ( { 6— [ (4—ィ ソプチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] 一 1—メチル一 3， 4一ジヒド ロー 2—ナフタレニル} メチル） 一2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—力 ボキシラート
HP LC保持時間 （分） ： 4. 02 ；
MS ： 547 (Μ+Η)+, 349, 177。
実施例 66-85 ： Ν- { [ (2R) —1— ( {6- [ (4—イソプチノレ一 2—メ トキシベンジノレ) ォキシ] —1—メチノレ一 3, 4—ジヒドロー 2—ナ フタレエル} メチル) 一 2—ピロリジュル] メチル } ァニリン
HPLt保持時間 （分） ： 4. 12 ;
MS ： 525 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 87 : 1— （3， 4—ジメチノレフェニル） 一 4— ( { 6— [ ( 4一イソプチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] —1一メチル一3, 4— ジヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 17 ;
MS ： 539 ( +Η)+, 349, 177。
実施例 66— 88 : 1— （2， 5—ジメチルフエニル） 一 4— ( { 6— [ ( 4一イソブチル一2—メ トキシベンジル） ォキシ] — 1—メチル一 3， 4- ジヒドロ一 2—ナフタレニル} メチノレ） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 21 ; MS ： 539 (M+H)+, 349, 177。 '
実施例 66-89 ： 1一 （2—フロイル） 一 4— ( {6- [ (4—イソブチ ルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] 一 1ーメチルー 3， 4—ジヒドロー 2 —ナフタレュノレ } メチノレ） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 88 ；
MS ： 529 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 90 ： 1 - ( {6- [ (4一イソブチル一 2—メ トキシベンジ ル） ォキシ] — 1—メチル一 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル} メチル ) -4- (2—フエニノレエチゾレ） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 77 ；
MS ： 539 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 91 : 1— （ {6— [ (4ーィソブチルー 2—メ トキシベンジ ル） 才キシ] - 1—メチノレ一 3, 4ージヒドロ一 2—ナフタレニノレ) メチノレ ) — 4— (4—ピリジニル） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 57 ；
MS ： 512 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-92 : 2- [4- ( {6- [ (4一イソブチル一2—メ トキシ ベンジル） ォキシ] — 1—メチル一 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレ-ル} メチル） 一 1—ピペラジエル] ベンゾェトリル
HP LC保持時間 （分） ： 4. 06 ；
MS ： 536 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 93 : 3— [4— ( {6— [ (4—イソプチルー 2—メトキシ ベンジル） ォキシ] 一 1—メチルー 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレュル } メチル） 一 1—ピペラジ -ル] フエノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 95 ；
MS ： 527 (M+H)+, 349, 177。 実施例 66— 94 : 1一 （2， 4ージフルォロフエ-ル） 一 4一 ( { 6— [ (4一イソプチル一 2—メ トキシベンジル） ォキシ] —1ーメチルー 3， 4 ージヒドロ一 2—ナフタレュル } メチゾレ） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 11 ;
MS ： 547 (M+H)+, 349, 1770
実施例 66-95 : 1- ( {6 - [ (4一イソプチルー 2—メ トキシベンジ ル） ォキシ] —1—メチノレ一 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレエル } メチル
) — 4一 （トリフルォロメチル） ピぺリジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 01 ；
MS ： 502 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 96 : 2— [4— （ {6— [ (4—イソプチノレ一 2—メ トキシ ベンジノレ） ォキシ] —1一メチル一3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレ-ノレ } メチル） 一 1—ピペラジニル] フエノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 98 ；
MS ： 527 (Μ+Η)+, 349, 177。
実施例 06— 97 ： 1— ( {6- [ (4ーィソブチノレ一 2—メ トキシベンジ ノレ） ォキシ] —1—メチル一 3， 4〜ジヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル
) —4一 （テトラヒドロー 2—フラニルカルポ-ル） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 83 ;
MS ： 533 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 99 ： 1一べンジルー 4一 ( {6- [ (4一イソプチグレー 2— メ トキシベンジル） ォキシ] —1—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタ レニノレ〉 メチノレ） 一1, 4一ジァゼパン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 68 ；
MS ： 539 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66-101 : 4- ( {6- [ (4—イソプチノレ一 2—メトキシベン ジル） ォキシ] 一 1ーメチノレー 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル} メチ ル） 一 1 , 4—ジァゼパン一 1一力ルポアルデヒド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 76 ；
MS ： 953 (2M+H)+, 349, 177。
実施例 66- 102 ： 2- [4— ( {6— [ (4—ィソブチルー 2—メトキ シベンジル） ォキシ] 一 1ーメチル〜 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレニル
} メチル） 一 1ーピペラジニル] —N—イソプロピルァセトアミド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 76 ；
MS ： 534 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66- 103 : 1 - ( {6 - [ (4一イソブチルー 2—メトキシベン ジル） ォキシ] 一 1—メチノレ一 3, 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニル} メチ ノレ） 一 4一フエニノレピペリジン
HP LC保持時間 （分） : 4. 1 2 ;
MS ： 510 (M+H)+, 349, 1770
実施例 66— 1 04 : 1— ( 2, 3ージメチルフエエル） 一 4— ( { 6— [ (4—イソプチルー 2—メトキシベンジル） ォキシ] 一 1一メチル一3, 4
—ジヒドロ一 2—ナフタレュノレ } メチノレ） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 2 1 ；
MS ： 539 (Μ+Η)+, 349, 177。
実施例 6 6— 1 05 : 1— （ {6— [ (4一イソプチルー 2—メ トキシベン ジル） ォキシ] 一 1—メチルー 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレニル} メチ ル） 一4— (4ーメ トキシフエエル） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 05 ；
MS ： 541 (Μ+Η)+, 349, 177。
実施例 66— 1 06 ： 2— [4— ( {6— [ (4一イソブチル一2—メ トキ シベンジノレ） ォキシ] 一 1—メチノレー 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレニノレ } メチノレ） 一1—ピぺラジュル] ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 8 6 ；
MS ： 513 (M+H)+, 349, 177。
実施例 6 6-107 : 1ーシクロへキシルー 4一 ( {6- [ (4一イソプチ ルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] — 1一メチル一3, 4—ジヒドロ一 2 一ナフタレニル} メチル) ピぺラジン
HPLC保持時間 （分） ： 3. 7 1 ;
MS ： 517 (M+H)+, 349, 177。
実施例 6 6- 108 ： 1一 （4一クロ口フエ-ル） 一4一 ( { 6 - [ (4— イソプチノレ一 2—メ トキシべンジル） ォキシ] — 1ーメチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタレニソレ } メチノレ） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 14 ;
MS ： 5450VI+H)+, 349, 177。
実施例 6 6— 109 : 1— （ {6— [ (4—イソプチルー 2—メ トキシベン ジル） ォキシ] 一 1—メチルー 3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル} メチ ノレ） -!4- (2—メ トキシェチル） ピぺラジン
HPLC保持時間 （分） ： 3. 60 ;
M S ： 985 (2M+H)+， 493 (M+H)+, 349, 177。
実施例 6 6— 1 1 0 ： 4- {2- [4- ( {6- [ (4—ィソブチレ— 2一 メ トキシベンジル） ォキシ] 一 1—メチノレー 3, '4—ジヒドロー 2—ナフタ レュ/レ} メチノレ） 一1ーピぺラジュノレ] ェチノレ } モノレホリン
HPLC保持時間 （分） ： 3. 5 5 ；
MS ： 548 (M+H)+, 349, 177。
実施例 6 6— 1 1 1 : (2 S， 5 S) — 1— （ {6— [ (4—イソブチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] — 1ーメチルー 3， 4—ジヒドロ一 2—ナ フタレュル } メチル） 一 2 , 5—ビス （メ トキシメチル） ピロリジン HP LC保持時間 （分） ： 4. 04 ；'
MS ： 508 (M+H)+, 349, 177。
実施例 6 6— 1 1 2 : 4— （ {6— [ (4一イソプチルー 2—メ トキシベン ジル） ォキシ] 一 1ーメチルー 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレニル} メチ ル） 一 2—ピペラジノン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 7 3 ；
MS ： 897 (2M+H)+, 349， 177。
実施例 66— 1 1 3 : (2 S) 一 1— ( {6- [ (4一^ (ソプチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] — 1ーメチノレ一 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレ 二ル} メチル） 一 N, N—ジメチルー 2—ピロリジンカルボキサミ ド HP LC保持時間 （分） ： 3. 8 9 ;
MS ： 491 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66 -1 1 4 : (2R) — 1— ( {6— [ (4一^ Tソプチル一 2—メ トキシベンジル） 才キシ] - 1ーメチルー 3, 4ージヒドロー 2—ナフタレ 二ル} メチル） 一 2—ピロリジンカルポキサミド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 79 ；
MS ： 925 (2M+H)+, 463 (M+H)+, 349, 177。
実施例 66— 1 1 5 : 1— （ {6— [ (4ーィソブチルー 2—メ トキシベン ジル） ォキシ] — 1—メチルー 3, 4ージヒ ドロ一2 _ナフタレニノレ } メチ ル） 一4一 （2—メチルフエニル） ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4. 1 6 ;
MS ： 525 (M+H)+, 349, 177。
実施例 6 6- 1 1 6 : 2- [4- ( {6- [ (4一イソプチル一2—メ トキ シベンジノレ） ォキシ] 一 1—メチルー 3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレュル } メチル） 一1—ピぺラジュル] ニコチノ二トリル
HP LC保持時間 （分） ： 4. 00 ； MS ： 537 (M+H)+, 349, 177。 '
実施例 66- 1 1 7 ： 3- [4- ( {6- [ (4一イソプチルー 2—メトキ シべンジノレ） ォキシ] 一 1—メチノレー 3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニ/レ } メチル） 一 1ーピぺラジュル] — 2—ピラジンカルボ二トリル
HP LC保持時間 （分） ： 3. 9 9 ;
MS ： 538 (M+H)+, 349， 177。
実施例 6 6- 1 1 8 ： 6- [4- ( {6- [ (4—イソプチル一2—メトキ シベンジル） ォキシ] 一 1—メチル一3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル
} メチル） 一 1ーピぺラジュル] ュコチノ二トリル
HP LC保持時間 （分） ： 3. 98 ；
MS ： 537 (M+H)+, 349, 177。
実施例 6 7— 1〜実施例 6 7— 1 3
ピぺリジンの代わりに相当するァミン化合物を用いて、 実施例 2 7と同様 の操作をし、 以下の物性値を有する本楽明化合物を得た。
実施例 6 7— 1 ： 1一 [ (6— { [ (2R) — 3— （ 4ーフノレオロフェニノレ
) —2 メチルプロピル] ォキシ } 一 1ーメチルー 3， 4ージヒドロ一2— ナフタレニノレ) メチル] ァゾカン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 84 ；
MS ： 985 (2M+H)+, 436 (M+H)+, 323。
実施例 6 7— 2 : 1— [ (6— { [ (2R) — 3— （4一フルオロフェュル
) 一 2—メチルプロピル] ォキシ } 一 1ーメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2— ナフタレュノレ） メチル〕 ピロリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 7 1 ;
MS ： 393 (M+H)+, 323。
実施例 6 7- 3 ： 1一 [ (6— { [ (2 R) — 3— （4一フスレオ口フエ二ノレ ) 一 2—メチノレプロピノレ] ォキシ } 一 1—メチノレー 3， 4—ジヒドロ一 2— ナフタレニル） メチル] 一 3—ピロリ'ジノール
HP LC保持時間 （分） ： 3. 60 ;
MS : 410 (M+ H)+, 323。
実施例 67-4 ： 1一 [ (6 - { [ (2 R) 一 3— (4—フルオロフヱニル ) 一 2—メチルプロピル] ォキシ } 一 1一メチル一3, 4—ジヒドロ一 2— ナフタレニノレ) メチル] 一 4一フエニノレピペラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 87 ；
MS： 485 (M+H)+, 323。
実施例 67-5 ： 4- [ (6- { [ (2R) -3- (4一フルオロフェニル ) 一 2—メチルプロピル] ォキシ } —1—メチルー 3, 4—ジヒドロー 2— ナフタレニル） メチル] — 1一ピペラジンカルボアルデヒド
HP LC保持時間 （分） ： 3. 58 ;
MS ： 873 (2M+H)+， 323。
実施例 67— 6 ： 1— [ (6— { [ (2R) 一 3— （4—フルオロフェニル ) 一 2—メチルプロピル] ォキシ } —1ーメチルー 3， 4—ジヒドロ一 2— ナフタレュノレ） メチ /レ] 一 4ーメチルピペラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 42 ;
MS ： 423 (M+H)+, 323。
実施例 67— 7 ： 1 ^ンジル一 4一 [ (6— { [ (2R) 一 3— （4ーフ ノレォロフエニル） 一 2—メチルプロピル] ォキシ } — 1—メチル一 3 , 4— ジヒドロ一 2—ナフタレエル） メチル] ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 58 ；
MS ： 499 (Μ+Η)+, 323ο
実施例 67-8 ： 4- [ (6- { [ (2R) -3- (4ーフゾレオ口フエ二/レ ) —2—メチルプロピル] ォキシ } 一 1_メチル一 3， 4—ジヒドロ一 2— ナフタレニル) メチル] モルホリン HP LC保持時間 （分） ： 3. 66 ;'
MS ： 410 (M+H)+, 323。
実施例 67-9 ： 1- [ (6- { [ (2R) -3- (4ーフノレオロフヱ二/レ ) —2—メチルプロピル] ォキシ } —1—メチル一 3, 4—ジヒドロー 2— ナフタレニル） メチル] ピぺリジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 75 ；
MS ： 408 (Μ+Η)+, 323ο
実施例 67-10 : 1 - [ (6 - { [ (2R) 一 3— （4ーフノレオロフヱ- ル） —2—メチルプロピル] ォキシ } —1一メチル一3， 4—ジヒドロー 2 —ナフタレエル） メチル] 一 4— ( 2—ピリジエル) ピぺラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3. 45 ;
MS ： 486 (M+H)+, 323。
実施例 67-1 1 ： 4一 [ (6 - { [ (2R) -3- (4—フノレオロフヱェ ル） 一2—メチルプロピル] ォキシ } —1ーメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2 一ナフタレニル) メチル] 一 2—ピペラジノン
HP L 保持時間 （分） ： 3. 53 ;
MS： 845 (2M+H)+, 323。
実施例 67-12 ： N- [ (6- { [ (2R) —3— (4—フルオロフェ- ル） 一2—メチルプロピル] ォキシ } —1ーメチルー 3， 4ージヒ ドロー 2 —ナフタレニル） メチル] — N—メチル一 1—ペンタンアミン
HPL C保持時間 （分） ： 3. 89 ;
MS： 424 (M+H)+, 323。
実施例 67-13 ： N- [ (6— { [ (2R) — 3— （4一フルオロフェニ ル） 一2—メチルプロピル] ォキシ } —1—メチル一 3， 4—ジヒドロー 2 —ナフタレュル） メチル] — N, Ν', Ν，一トリメチルー 1， 3—プロパンジ ァミン HP LC保持時間 （分） ： 3. 40 ;'
MS ： 439 H)+, 323。
[生物学的実施例]
以下に示す生物学的実施例において本発明化合物の薬理活性を確認した。 全体の操作は、 基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 遺伝子高発現細胞を作 製し、 常法となっている方法を活用した。 また、 本発明化合物を評価するた めの、 本発明の測定方法は、 測定方法、 測定精度および/または測定感度に 改良等を加えたものである。 以下に詳細を示す。 組織プレパラートの作製に ついても、 基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 常法となっている方法を活 用し、 適宜改良等を加えた。
生物学的実施例 1 ： [3H] — Ph S 1 Pの EDG— 6への結合に対する本発 明化合物の阻害作用の測定
[実験方法]
EDG— 6を過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー （CHO ) 細胞膜画分を用いて、膜各分 1 mgprotein/mLを使用し、 96穴ァッセィプ レート内で反応した。各ゥエルに 2 xBindin Buffer (100 mmol/L ris pH 7.5, 200 mM N a C 1 , 30 mM N a F , 1% BSA) で希釈した v e h i c 1 e (DMS O) 溶液または 2倍濃度のリガンド溶液 80/ Lと 40// L の 10 nmol/L [3H] -P h S 1 P (5, 5, 6， 6—テトラトリチウムフ ィトスフィンゴシン 1リン酸：本品は以下の方法に従って製造した。 文献 （ テトラへドロン.レターズ（Tetrahedron Lett. ) , 38(34), 6027-6030 (1997) ) 記載の方法に準じて製造した化合物 （a n t i— 7 ： tert-ブチル （4 S ) -4- [ (I S, 2R) 一 1— (ベンジロキシ） 一 2—ヒドロキシへキサ デカー 3—イン一 1—ィル] — 2, 2—ジメチルー 1， 3—ォキサゾリジン —3—カルボキシラート） を、 カリウムへキサメチルジシリルアミド存在下 テトラヒドロフラン中臭化ベンジルと反応させることにより水酸基を保護し、 続いて塩化水素 メタノール溶液で処理し、 ァセトニド基を脱保護した。 得 られた化合物を塩化メチレン中テトラゾール存在下 N, N—ジェチル一 1 , 5—ジヒ ドロー 2, 4， 3—べンゾジォキサホスフエピン一 3—ァミンと反 応させた後、 メタクロ口過安息香酸により酸化後、 AS C A— 2触媒 （ヱヌ ■ィーケムキヤット （株） 製、活性炭担持の 4.5%パラジウム一 0.5%白金触媒 、 ファインケミカル 2002年 10月 1日号， 5— 14ページ参照） 存在下メ タノール中トリチウム雰囲気下で反応させた。 得られた化合物を塩化メチレ ン中、 ！^塩化水素 4一ジォキサン溶液で処理して、 目的とする化合 物を得た。 ） を加えた後、 膜画分溶液 40 μ Lを加えて室温で 60分反応さ せた。 反応後、 96穴 UNIFILTERを用いて吸引ろ過し、 洗浄バッファー （5 0 mmol/L Tris H 7.5, 0.5% BSA) 50mLで 3回洗浄した後、 60 °C で 45分間乾燥させた。 McroScint20 50 ^ L/w e 1 1を加えて、 プレ ートを TopSeal -; Pでカバーした後、 I pCount (Perkin Elmer) で放射活性を 計測した。
[結果] 本発明化合物は、 [3H] — PhS 1 Pの EDG— 6への結合に対し て阻害活性を示した。 例えば、 実施例 27で製造した化合物、 実施例 37— 1で製造した化合物および実施例 66— 24で製造した化合物の I C50値は、 それぞれ 26、 98および 81 nmo 1 /Lであった。
生物学的実施例 2 ：血中リンパ球数の測定
雄性 BALBZc系マウスまたは雄性 Sprague- Dawleyラット（曰本チャ一 ルスリバ一、使用時 6週齢） を用いて、 被験化合物を経口投与し、 4時間後 から 72時間後に、 エーテル麻酔下において、 腹部大静脈より採血した。 血 液中の総白血球数、 リンパ球数、 好中球数、 赤血球数、 血小板数、 へマトク リット値を多項目自動血球計数装置 （SF- 3000, Sysmex) にて測定した。 評 価方法は、 溶媒投与群 （Vehicle群） における平均血球数を 100 %とし、 各 化合物投与群の平均血球数から％ of Vehicle値を算出した。被験化合物投与量 とその用量での％ of Vehicle値から、'血中血球数を 50%にまで落とすのに必 要な化合物投与量を E D 50値として算出した。
[結果] 本宪明化合物は、 1 Omg/k gの投与量において血中リンパ球数 を有意に減少させた。
生物学的実施例 3 ：細胞内カルシウムイオン [C a 2+] iの濃度変化をモニタ 一することによる本発明化合物の E D Gァゴニスト活性の評価
ヒト EDG— 1、 EDG— 3、 EDG— 5または EDG— 8遺伝子をそれ ぞれ過剰発現させた CHO細胞を、 10%FBS (ゥシ胎児血清） 、 ぺ-シ リン/ストレプトマイシンおよびプラスチサイジン (5 μ g/m 1) 含有の H a m' s F 12培地 （GIBCO BEL社製） で培養した。 培養した細胞を 5 μ M Fu r a 2— AM溶液 （10%FB S、 20 mM HE PES緩衝液 （ p H7.4) 、 および 2.5mM プロべネシド含有の H a m， s F 12培地） 中で、 37。C、 60分間インキュベートした。 20mM HEPES緩衝液 （pH 7.4) および 2.5miy[ プロべネシドを含む H a n k s液で 1回洗浄し、 同液に 浸した。 蛍光ドラッグスクリ一ユングシステム （FDSS6000；浜松ホトニタス (株） ) にプレートをセットし、 30秒間無刺激で細胞内力ノレシゥムイオン 濃度を測定した。 被験薬 （終濃度： 1 ηΜ〜10μΜ、 ジメチルスルホキシ ド （DMSO) 溶液） を添加し、 その 5分後に S 1 Ρ (終濃度： 100 ηΜ ) を添加して、 S 1 Ρ添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を 3秒 間隔で測定した （励起波長 340 nmおよび 380 nm、 蛍光波長 500 η m) 0
化合物の各 EDGに対するァゴュスト活性は、 評価化合物の代わりに DM S Oを添加したゥエルでの S 1 P刺激でのピーク値をコント口ール値 (A) とし、 評価化合物の添加前の値から添加後の蛍光比の上昇値 (B) とを比較 し、 細胞内カルシウムイオン [Ca2+] i濃度上昇率を％で、 上昇率 （％) = (B/A) I 00で算出した。化合物の各濃度での上昇率を求め EC5。値を 算出した。 '
[結果]本発明化合物は、 EDG— 1ァゴニスト活性を示すことがわかった。 例えば、 実施例 5および実施例 6で製造した化合物の EC 5。値は、 それぞれ 7.8および 0·25μπιο 1/Lであった。
生物学的実施例 4 ：マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデル
[実験方法]
マウス CffitBALBZc) の耳介 （右耳両側） に 1% (w/v) 4ーェ トキシメチレン一 2—フエ: = ^レー 2—ォキサゾリン一 5—オン （以下、 ォキ ザロンと略記する。 ） 溶液を塗布 (20 L) し、 初回感作を行った。 感作 から 7日後、 マウス耳介に 1% (w/v) ォキザロン溶液を塗布 (20 L ) することにより惹起を行った （Da y O) 。 さらに Da y 2、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16に、 D a y 0と同様の操作を繰り返した。 被験化合 物は溶媒に溶解し、 ォキザロン塗布前に、 経口投与あるいは、 右耳両側に塗 布 （20/zL) した。 対照群には溶媒のみを塗布した。 被験化合物投与の直 前およぴォキザロン塗布 24時間後に、 Dialthickness gauge ( (株） 尾崎製 作所） を用いてマウス耳介厚を測定し、 マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデ ルでの有効性の指標とした。
生物学的実施例 5 ：アジュバント惹起関節炎モデル
[実験方法]
7週齢の Lew i s雄性ラットもしくは、 雌性ラットを用いて評価した。 ラット左後肢容積を測定後、 アジュバントとして流動パラフィンに懸濁した マイコパクテリゥムプチリ力ム乾燥菌体 （Difco) 500 A g 個体を右後肢 足驄皮内に注射し、 アジュバント関節炎ラットを作製した。 被験化合物を経 口投与した群と投与しない群を比較することにより、 治療的もしくは、 予防 的効果を測定した。
生物学的実施例 6 ： リン酸化 ERK測定による EDG— 6シグナリング検出 方法 '
[実験方法]
1 0 % F C S、および Geneticin (250 M g /mL)含有の H a m' s F 1 2培地 （GIBCO- BHL社製） で継代培養した ED G— 6 (S 1 P4) 受容体 発現 CHO細胞を 5x1 05ceUs/wellで 6穴細胞培養プレート （コースター） に播種し、 3 7°C、 5 %CO 2条件下で一晩培養する。 培養プレートから培地 を除去し、 0.1% B S A (Fatty acid Free) 含有 H a m， s F 1 2培地を培養 プレートに添加し、 3 7°C、 5 %C02条件下で一晩培養する。培地を除去後、 この培養プレートに、 種々の濃度の被検物質を溶解した 0.1%B SA (Fatty acidFree)含有 H a m' s F 1 2培地を添加し、室温で 1 0分間反応させる。 培地を除去し、 水冷した P B Sで細胞を洗浄後、 Lysis buffer (20mmolL Tris-HCl pH 7.5、 l% riton X - 100、 lmmol/L EDTA、 lmmolL EGTA、 0.5mmolL NaeVO" 50mmol/L NaF N lxComplete Fxotease inhibitor Cocktail) を 1 00 μ L添加し、氷上で 5分間反応させて細胞を溶解する。 細 胞溶解液の上清に SD S— PAGEサンプルバッファーを加え、 1 00 °Cで 処理し ものを泳動サンプルとし、 これを SDS— PAGEで分離し、 PV DF膜 （BIO- RAD社、 Inmrnno Blot PVDF membrane) に転写する。 この 膜上のリン酸化 E R Kを、 抗リン酸ィヒ E R K (p42/44 MAPK) ポリクローナ ル抗体 (Cell Signaling Technology 社、 Phospho-p44/42 MAP Kinase (Thr202/Tyr204) Antibody) と反応させ、 さらに HRP標識抗ゥサギ I g G 抗体 （Cell Signaling ¾clmology社） と反応させた後、 ECL plus Reagent (Amersham社） を用いて発色させたパンドを、 Science Imaging System (FUJI FILM社、 LAS-1000) を用いて検出する。 被験物質を添加した群と 添加しない群とを比較することにより、 EDG— 6のシグナリングを検出す ることができる。
[製剤例] 本発明の実施に用いられうる製剤例を以下に示す。
製剤例 1 ：
N— [ (1— { [6 - (3—フエュルプロポキシ） 一 2—ナフチノレ] メチ ル} ァゼチジン一 3—ィル） 力ルポ二ル] ベンゼンスルホンアミド （100 g) 、 カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） （20. 0 g) 、 ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） （10. 0 g ) および微結晶セル口一 ス （870 g) を常法により混合した後打錠して、 一錠中に l Omgの活性 成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
製剤例 2 ：
N- [ (1- { [6- (3—フエニルプロボキシ） 一2—ナフチル] メチ ル} ァゼチジン一 3—ィル） 力ルポエル] ベンゼンスルホンアミド （200 g) 、 マンニトール （2 k g) および蒸留水 （50L) を常法により混合し た後、 除塵フィルタ一でろ過し、 5 m 1ずつァンプルに充填し、 オートタレ ープで加熱滅菌して、 1ァンプル中 20 m gの活性成分を含有するァンプル 1万本を得た。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 以下に示すような医薬品への適用が可能である。
本発明化合物は、 S 1 P受容体 （特に、 EDG— 1および Zまたは EDG —6) 結合能を有する化合物であり、 したがって、哺乳動物 （例えば、 ヒト、 非ヒト動物、 例えば、 サル、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラ ット、 マウス等） において、 移植に対する拒絶反応、 移植臓器廃絶、 移植片 対宿主病、 自己免疫性疾患 （例えば、 全身性エリテマトーデス、 関節リウマ チ、 多発性硬化症、 乾癬、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 重症筋無力症、 自己 免疫性糖尿病等） 、 アレルギー性疾患 （アトピー性皮膚炎、 花粉症、 食物ァ レルギ一等） 、 喘息、 感染症、 潰瘍、 リンパ腫、 悪性腫瘍 （ガン等） 、 白血 病、 その他組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血 栓血管炎、バージャ一病、糖尿病性-ユーロパチ一等の末梢動脈疾患、痔核、 裂肛、 痔瘻等の静脈瘤、 解離性大動脈瘤、 敗血症、 血管炎、 腎炎、 肺炎等の 炎症性疾患、 脳卒中、 虚血後再灌流障害、 脳梗塞、 心筋梗塞、 狭心症、 うつ 血性心不全、 胸膜炎、 D I C、 多臓器不全等の各種臓器の虚血性異常および 血液透過性亢進異常に伴う浮腫性疾患、 とこずれ、 火傷、 外傷性傷害、 炎症 性腸疾患、 遺伝病、 骨粗しよう症、 動脈硬化、 線維症 （例えば、 肺線維症、 肝線維症等） 、 間質性肺炎、 慢性肝炎、 肝硬変、 慢性腎不全、 腎糸球体硬化 症、 糖尿病等の予防および または治療薬として有用である。 また本発明化 合物は、 各種臓器、 組織および/またほ細胞の移植に伴う術前、 術後および /または予後の血管賦活薬、 例えば、 心移植、 腎移植、 皮膚移植、 肝移植等 における移植臓器、 組織および/または細胞の生着促進薬としても有用であ る。 さらに本発明化合物は、 インビボ （in vivo) においてのみでなく、 イン ビトロ（in vitro)においても細胞の分化促進剤等の調製剤として有用である。

Claims

求 'の 範 一般式 ( I )
Figure imgf000205_0001
[式中、 環 Aおよび環 Dはそれぞれ独立して、 さらに置換基を有していても よレ、環状基を表し、 Eおよぴ Gはそれぞれ独立して結合手または主鎖の原子 数 1〜8のスぺ一サーを表し、 Lは水素原子または置換基を表し、 Xは置換 基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環を表し、 nは 0または 1〜3の整数を表し、 か つ nが 2以上のとき複数の環 Aは同じでも異なっていてもよい。 ] で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそ れらのプロドラッグ。
2 . 環 Aが、 置換基を有していてもよい C 3〜1 0の単環または二環式炭 素環、 または 1〜 5個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個 の硫黄原子を含む 3〜 1 0員の単環または二環式複素環である請求の範囲 1 記載の化合物。
3 . 環 Aが、 置換基を有していてもよいベンゼン、 ォキサジァゾールまた はシク口へキサン環である請求の範囲 2記載の化合物。
4 . 環 Dが、 置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三 環式炭素環、 または 1〜 5個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zまた は 1個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環である 請求の範囲 1記載の化合物。
Figure imgf000206_0001
である請求の範囲 4記載の化合物。
6. 環 Dが、 置換基を有していてもよいベンゼン、 ジヒドロナフタレンま たはナフタレン環である請求の範囲 5記載の化合物。
7. 環 Dが
Figure imgf000206_0002
[式中、 R5、 R5~ R5 2および R5 3は、 それぞれ独立して水素原子、 ハ ロゲン原子、 トリフルォロメチノレ基、 トリフルォロメ トキシ基、 または C 1 〜8アルキル基を表し、 右向き矢印は、 Gと結合するものとする。 ] である請求の範囲 6記載の化合物。
8. Eが、 （1) 置換されていてもよい C 1〜8アルキレン基、 （2) 置 換されていてもよい C 2〜8アルケニレン基、 （3) 酸素原子、 （4) 酸化 されていてもよい硫黄原子または （5) 置換されていてもよい窒素原子から 選ばれる 1〜 8個の組み合わせからなる主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサ一で ある請求の範囲 1記載の化合物。
9. Eが、 「一 （置換されていてもよい C 1〜7アルキレン基） 一
原子） 一」 （ただし酸素原子が環 Dと結合するものとする。 ） である請求の 範囲 8記載の化合物。
10. Eが、 「一 （置換されていてもよい C 1〜3アルキレン基） 一 （酸 素原子） 一」 （ただし酸素原子が環 Dと結合するものとする。 ） であって、 かつ nが 1である請求の範囲 9記載の化合物。 1 1. Eが表す 「一 （置換されていてもよい C 1〜3アルキレン基） 一 （ 酸素原子） 一」 力 メ /0→-
Figure imgf000207_0001
~ CH2 CH2
[式中、 R6は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されていてもよい水酸基、 保 護されていてもよいアミノ基、 C l〜8アルキル基、 または保護されていて もよい永酸基で置換きれた C 1〜8アルキル基を表し、 '、 Λ は、 a配置に結 合していることを表し、 ノ は、 j3配置に結合していることを表し、 右向き 矢印は、 環 Dと結合するものとする。 ]
である請求の範囲 10記載の化合物。 12. R 6がメチル基である請求の範囲 11記載の化合物。
13. Gが、 主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一である請求の範囲 1記載の 化合物。 14. Gが、 置換されていてもよい C 1〜3アルキレン基、 置換されてい てもよい C 2〜 3アルケニレン基また'は置換されていてもよい C 2~ 3アル キ-レン基である請求の範囲 13記載の化合物。
5. 又が
Figure imgf000208_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表す。 ] である請求の範囲 1記載の化合物。
6 が
Figure imgf000208_0002
[式中、 Mは結合手または置換されていてもよい C 1〜4アルキレン基を表 し、 R 3は水素原子または置換基を表し、 R4は置換基を表す。 ]
である請求の範囲 15記載の化合物。 17. Xが、 置換基を有していてもよい少なくとも 1個の窒素原子を含む 複素環である請求の範囲 1記載の化合物。
18. が、 置換基を有していてもよい少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜 8員の単環式複素環である請求の範囲 17記載の化合物。
19. Xの置換基が
Figure imgf000209_0001
[式中、 すべての記号は請求の範囲 16記載と同じ意味を表す。 ] である請求の範囲 17記載の化合物。 20. —般式 （1— 3— 10)
Figure imgf000209_0002
[式中、 Rは置換基を表し、 mは 0または 1〜5の整数を表し、 ： mが 2以上 のとき、 複数の Rは同じでも異なっていてもよく、 Qは置換されていてもよ い C 1〜 3アルキレン基を表し、 その他の記号は請求の範囲 1および 7記載 と同じ意味を表す。 ]
で示さ ,れる化合物である請求の範囲 1記載の化合物。
21. Rが、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C 1~8アルキル 基、 または置換基を有していてもよい C 1〜8アルコキシ基である請求の範 囲 20記載の化合物。
22. R 5が、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキ シ基、 または C 1〜 8アルキル基である請求の範囲 20記載の化合物。 23. N— ( { 6 - [3— (4—フルオロフ'ェニノレ） プロポキシ] 一 1— メチノレー 3， 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニノレ } メチノレ） エタンァミン、 N 一 (3 - { [ (6— { [ (2 S) - 3 - (4—クロ口フエュル） 一 2—メチ ルプロピル] ォキシ } 一 1一メチル二 3， 4ージヒドロー 2—ナフタレニル） メチ 7レ] ァミノ） プロパノィル） メタンスルホンアミド、 N— （3— { [ (6 ― { [ (2 S) —'3— （4—クロ口フエニル） 一 2—メチノレプロピル] ォキ シ} —1一メチル一3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレ-ル） メチル] アミノ} プロパノィル） 一 3， 5—ジメチルー 4一イソキサゾ一ルスルホンアミ ド、 N— [ (6— { [ (2 S) —3— (4—フルオロフェニル） 一 2—メチルプ 口ピル] ォキシ } — 1ーメチノレ一 3， 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニノレ) メ チル] エタンァミン、 N— ( { 6 - [3— (4—フルオロフェニル） 一 2— メチルプロポキシ] 一 1ーメチル一 3 , 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル} メチノレ） エタンァミン、 N— ( { 1 - [ (1一クロ口一 6— { [ (2 S) 一 3 - (4—クロ口フエ二ノレ） 一 2—メチルプロピル] ォキシ } 一 3, 4—ジ ヒドロー 2—ナフタレニル） メチル] —3—ァゼチジエル } カルボ-ル） メ タンスルホンアミ ド、 N— ( { 1 - [ (1一クロロー 6— { [ (2 S) 一 3 ― (4一クロ口フエ二ノレ） 一 2—メチノレプロピゾレ] ォキシ } - 3, 4ージヒ ドロ一 2—ナフタレニル) メチノレ] —3—ァゼチジュル} 力ルポニル） 一 2, 6—ジ ルォロベンゼンスルホンアミ ド、 N— ( { 1一 [ (1一クロロー 6 一 { [ (2 S) 一 3— (4—クロ口フエニル） 一 2—メチルプロピル] ォキ シ} —3, 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタレエル） メチル] —3—ァゼチジュル} 力ルポ-ル） 一 3， 5—ジメチルー 4—イソキサゾ一ルスルホンアミ ド、 1 — {6— [ (4—イソプチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] — 1ーメチ ルー 3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタレュル } — N， N—ジメチルメタンアミ ン、 [1— ( {6— [ (4一イソブチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] —1ーメチノレー 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレニノレ } メチノレ） 一 3—ァゼ チジュル] メタノール、 1— ( {6— [ (4—イソプチル一 2—メ トキシべ ンジル） ォキシ] 一 1一メチル一3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニノレ） メ チル） 一4— (2—ピリジ -ル） ピぺラジン、 2— [4— ( {6— [ (4一 イソブチル一 2—メ トキシベンジル） 'ォキシ] 一 1—メチルー 3， 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタレニル} メチル） 一 1ーピペラジ -ル] ピリミジン、 また は 2— [4— ( {6— [ (4—イソプチルー 2—メ トキシベンジル） ォキシ] — 1ーメチノレ一 3， 4一ジヒド、ロー 2—ナフタレニノレ） メチノレ） 一 1ーピぺ ラジュル] ピラジンである請求の範囲 1記載の化合物。
24. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグを含有してな る医薬組成物。
25. S 1 P受容体結合剤、 免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用 剤である請求の範囲 24記載の医薬組成物。
26. S 1 P受容体結合剤が、 EDG— 1作動剤および/または EDG— 6作動剤である請求の範囲 25記載の医薬組成物。
27. EDG—1および/または EDG— 6介在性疾患の予防および Zま たは治療剤である請求の範囲 24記載の医薬組成物。 28. EDG— 1および/または E D G— 6介在性疾患が、 臓器、 組織お よび/または細胞の移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 アレルギー性 疾患、 喘息、 多臓器不全、虚血後再灌流障害、 悪性腫瘍、肺線維症および Zま たは肝線維症である請求の範囲 27記載の医薬組成物。 29. 臓器、 組織おょぴ Zまたは細胞の移植に対する拒絶反応が、 腎臓、 肝臓、 心臓、 肺、 皮膚、 角膜、 血管、 腱、 骨、 骨髄細胞、 神経細胞および/ま たは膝島細胞の移植に対する拒絶反応ャぁり、 自己免疫性疾患が全身性ェリテ マト一デス、 関節リウマチ、 多発性硬化症、 乾癬、 炎症性腸疾患、 自己免疫性 糖尿病および Zまたは膠原病であり、 了レルギ一性疾患がァトピー性皮膚炎、 花粉症および/または食物ァレルギ一である請求の範囲 2 8記載の医薬組成物。
3 0 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 代謝拮抗 薬、 アルキノレ化薬、 T細胞活性化阻害薬、 カルシニューリン阻害薬、 増殖シ グナル阻害薬、 ステロイ ド薬、 免疫抑制薬、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反 応治療薬、 抗生物質、 抗ウィルス薬おょぴ抗真菌薬から選ばれる 1種または 2種以上とを組み合わせてなる医薬。
3 1 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺 乳動物に投与することを特徴とする該哺乳動物における E D G— 1および Z または i: D G— 6介在性疾患の予防および Zまたは治療方法、 免疫抑制方法 および/またはリンパ球減少方法。
3 2 . E D G— 1および Zまたは E D G— 6介在性疾患の予防および Zま たは治療剤、 免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤を製造するため の請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォ キシド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用。
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