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WO2007116866A1 - ヘテロ化合物 - Google Patents

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WO2007116866A1
WO2007116866A1 PCT/JP2007/057414 JP2007057414W WO2007116866A1 WO 2007116866 A1 WO2007116866 A1 WO 2007116866A1 JP 2007057414 W JP2007057414 W JP 2007057414W WO 2007116866 A1 WO2007116866 A1 WO 2007116866A1
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WO
WIPO (PCT)
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trifluoromethyl
oxadiazol
indole
phenol
methylethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2007/057414
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hironori Harada
Kazuyuki Hattori
Kazuya Fujita
Masataka Morita
Sunao Imada
Yoshito Abe
Hiromichi Itani
Tatsuaki Morokata
Hideo Tsutsumi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Publication date
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Priority to BRPI0709866A priority patent/BRPI0709866B8/pt
Priority to AU2007236707A priority patent/AU2007236707C1/en
Priority to MX2008012738A priority patent/MX2008012738A/es
Priority to CA2648303A priority patent/CA2648303C/en
Priority to EP07740850.8A priority patent/EP2003132B1/en
Priority to MX2010012076A priority patent/MX356221B/es
Priority to CN2007800116684A priority patent/CN101415702B/zh
Priority to JP2008509839A priority patent/JP5099005B2/ja
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Priority to PL07740850T priority patent/PL2003132T3/pl
Publication of WO2007116866A1 publication Critical patent/WO2007116866A1/ja
Priority to IL194354A priority patent/IL194354A0/en
Priority to US12/244,102 priority patent/US7678820B2/en
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel hetero compound and a pharmaceutical comprising the same as an active ingredient, in particular, an immune disease therapeutic agent.
  • Sphingosine 1-phosphate is a metabolite of sphingolipid, which is a physiologically active substance secreted by activated platelet force (Non-patent Document 1).
  • the receptor for sphingosine 1-phosphate is a G protein-binding type, belonging to the Edg family of endothelial differentiation genes, so far SIP (Edgl), SIP (Edg5), SIP (Edg3), SIP ( Five receptors, Edg6) and SIP (Edg8) have been discovered.
  • S1P and S1P for lymphocytes and vascular endothelial cells for lymphocytes and vascular endothelial cells, S1P for vascular smooth muscle cells, S1P
  • Non-patent Document 1 Various receptors bind to G protein by stimulation with sphingosine 1-phosphate. S1P to G, S1P and S1P to G, G, G, G, SIP to G, G
  • SIP binds to G, G, cell proliferation by activation of MAPK, Rac (and / or s 5 i / 0 12/13
  • Non-patent Document 1 Sphingosine 1-phosphate is stimulated by the S1P force and so on, resulting in lymphocyte migration.
  • Non-patent Document 2 S1P is also expressed on cardiomyocytes.
  • Non-patent Document 3 A transient decrease in heart rate (bradycardia) and a decrease in blood pressure were observed by stimulation with 1-phosphate (Non-patent Document 3).
  • S1P heart rate
  • sphingosine 1-phosphate
  • FTY720 phosphate ester the active body of FTY720 currently in clinical trials, is non-selective for SIP, SIP, S1P and S1P
  • Non-patent Document 5 Has a strong antigenic action (Non-patent Document 5), and in particular, induced by a stimulating action via S1P
  • the bradycardia is preferably expressed as a side effect with high frequency, and it has been reported in clinical trials (Non-patent Document 6). Therefore, S1P force stimulation is essential for sequestration of lymphocytes via sphingosine 1-phosphate receptor (7), but S1P force stimulation is not always necessary.
  • Patent Document 2 Is known (Patent Document 2).
  • Patent Documents 3, 4, 5, and 6 are known (the following figure, Patent Documents 3, 4, 5, and 6).
  • Patent Document 5 Patent Document 5
  • Patent Document 6 Patent Document 6
  • Non-Patent Document 1 Annual Review Biochemistry, 2004, 73, 321-354
  • Non-Patent Document 2 Nature Review Immunology, 2005, 5, 560-570
  • Non-Patent Document 3 Japanese Journal of Pharmacology '2000, 82, 338- 342
  • Non-Patent Literature 4 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 309,7 58-768
  • Non Patent Literature 5 Science, 2002, 296, 346-349
  • Non-Patent Literature 6 Journal of American Society of Nephrology, 2002, 13,1073-1083
  • Non-Patent Literature 7 Nature, 2004, 427, 355-360
  • Patent Document 1 International Publication No. WO 2005/058848 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. WO 2004/058149 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. WO 2003/105771 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. WO 2004/103279 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. WO 2005/032465 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. WO 2006/047195 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. WO 2006/001463 Pamphlet
  • the present inventors have rejected organ, bone marrow, or tissue transplantation based on the S1P agonist action.
  • a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is -H; halogen; aryl; heteroaryl; (C 1 -C 6) cycloalkyl; (C 1 -C 6) cyclo
  • one of the bonds of the ring force is bonded to the oxadiazole ring.
  • alkyl optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of- ⁇ ,,,, and-
  • X may form a heterocycloalkyl with y and a nitrogen atom.
  • -X- is preferably a single bond or -0-, more preferably -0-.
  • R 1 is preferably each substituted with halogen or (C 1 -C 6) cycloalkyl.
  • (C 1 -C 6) alkyl which may be substituted.
  • a ring is preferably
  • R 2 is preferably halogen, -CN, optionally substituted with halogen (C-C)
  • R 4 is preferably
  • R X is preferably -H; (C-C) alkyl optionally substituted with -OH.
  • the R Y is preferably (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted with —H 2; -OH.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) has a chemical structure in that a bicyclic nitrogen-containing unsaturated heterocycle or a bicyclic nitrogen-containing partially saturated heterocycle is bonded to the 3-position of oxadiazole. It has the above characteristics and has pharmacological characteristics in that it has S1P agonist action.
  • the compound of the present invention has an S1P agonist action, it prevents unwanted lymphocyte infiltration.
  • it is useful as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by accumulation, such as cancer and leukemia.
  • alkyl means a linear or branched monovalent group.
  • ⁇ 1 6 '' means C-C straight chain or branched alkyl, specifically, for example, methyl,
  • halogen indicates F, Cl, Br, and I, and preferably F or C1.
  • C-C alcohol means a direct C-C having a double bond at an arbitrary site.
  • 2 6 2 6 means chain or branched alkaryl, such as ethenyl (vinyl), 1-propyl, 2-probe, 1-methylethene-1-yl , Tobutene-1-yl, 2-butene-1-yl, 3-butene-1-yl, 1-methyl-1-propene-1-yl, 2-methyl-1-propen-1-yl 1-methyl-2-propen-1-yl, 2-methyl-2-propen-1-yl, etc., preferably 1-methyl-2-propen-1-yl or 1- A pentale is mentioned.
  • C 1 -C cycloalkyl means a monovalent non-aromatic carbocyclic ring having 3 to 8 ring members.
  • C 1 -C heterocycloalkyl means nitrogen, oxygen, and oxidized.
  • a ring containing one or more heteroatoms, the same or different, selected from the group consisting of good sulfur powers This means a monovalent group having 4 to 9 non-aromatic rings, which may be partially unsaturated. Specific examples include aziridinyl, azetidyl, pyrrolidyl, piberidyl, homopiberidinyl, morpholyl, thiomorpholyl, tetrahydrobiranyl, tetrahydrothiobilyl and the like.
  • aryl means an aromatic hydrocarbon group, but an aryl group having 6 to 14 carbon atoms is preferred. Specific examples include phenyl, naphthyl, anthryl and the like, and more preferred is phenyl.
  • heteroaryl means a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • Specific examples include pyridyl, virazyl, pyrimidinyl, pyridazyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, chenyl, furyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, and the like.
  • Preferred is a 6-membered heteroaryl, and particularly preferred is pyridyl.
  • the compound of the present invention may have a geometric isomer or a tautomer depending on the type of the substituent.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon.
  • the present invention includes separated isomers or a mixture thereof.
  • the present invention includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted with a radioisotope or a non-radioactive isotope.
  • the present invention includes so-called pharmacologically acceptable prodrugs of the compounds of the present invention.
  • a pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like of the compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions.
  • the compound represented by the formula (I) may form an addition salt with an acid or a base.
  • a salt may be a pharmaceutically acceptable salt.
  • it is an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propion.
  • Acid oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanes Acid addition salts with organic acids such as sulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum, methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, and orthotin Examples thereof include salts with organic bases.
  • the present invention also includes various hydrates, solvates and polymorphic substances of the compound represented by the formula (I) and salts thereof.
  • Pr Production method, AcOH: Acetic acid, n- BuLi: Normal butyllithium, t- BuOH: Tertiary butanol, n-BuOH: Normal butanol, BrCN: Cyanogen bromide, CDI: 1, -Power -Imidazole, DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-en, D MAP: 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) pyridine, DIC: ⁇ , ⁇ , -diisopropylcarbodiimide, DM F: N, N, -dimethylformamide, DCC: Dicyclohexylcarbodiimide, DMA: N, N-dimethylacetamide, DMSO: Dimethylsulfoxide, DPPA: Diphenylphosphoryl azide, Et: Ethyl, EDCI 'HC1: N- [3- (Dimethylamino) propyl] - ⁇ '-ethy
  • the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods using characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. it can.
  • a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, or replace it with a group that can be easily transferred to the functional group. May be effective.
  • Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, and a carboxyl group.
  • protective groups for these functional groups include Protective Groups in Organic Synthesis (No. 3) by Green (TWGreene) and Utz (PGMWuts). Edition, 1999) ”, and may be appropriately selected depending on the reaction conditions. According to such a method, after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group or converting to a desired group as necessary.
  • a prodrug of the compound of the present invention can be produced by introducing a specific group at the stage of the raw material or intermediate, and reacting with the obtained compound of the present invention.
  • the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • Heterocycloalkyl lower alkyl optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of, ⁇ ,, halogen, and-(this is defined as lower alkyl); ) Alkyl) alkyl) alkyl-;
  • R x is (C-C) with R Y and the nitrogen atom.
  • an aldehyde compound is obtained with respect to a 1,2-diaminebenzene compound represented by the formula (1-b) obtained by reducing the compound represented by the formula (1-a).
  • a benzimidazole compound represented by the formula (1-c) is produced.
  • Step 1-1 is a reaction in which the nitro group of the compound represented by the formula (1-a) is reduced to an amino group in a solvent inert to the reaction under normal pressure or pressure. It can be carried out.
  • Step 1-2 when R ′ is H for example, an orthoformate such as ethyl orthoformate is allowed to act on the compound represented by the formula (1-b) under an acid catalyst.
  • the imidazole ring can be constructed.
  • the amino group of the compound represented by the formula (1-a) is previously converted to carboxylic acid, acid chloride, or carboxylic acid anhydride.
  • examples thereof include a method of cyclization under heating or in the presence of an acid, a method of using tetraalkyl orthocarbonate instead of orthoformate ester CDI, BrCN, and the like.
  • Any of these reactions can be carried out in a solvent inert to the reaction, or in the absence of a solvent, at room temperature or under heating, with heating or under reflux.
  • This production method uses an imidazo [1,2-a] pyridine substituted with a nitrile group represented by the formula (2-b) using a 2-aminoviridine compound represented by the formula (2-a) as a raw material. It is a method of manufacturing.
  • the process shown in Step 2-1 is a reaction in which chloroacetaldehyde or ⁇ -chloroketone is allowed to act on the compound represented by the formula (2-a) to construct an imidazo [1,2-a] pyridine ring.
  • bases that are preferred in the presence of bases include carbonates such as Na CO and K CO.
  • Any of these reactions can be carried out in a solvent inert to the reaction at room temperature or under heating, or under heating and reflux.
  • Step 3-1 is a reaction in which the halogen bonded to the aromatic ring is substituted with a -tolyl group. Reaction of Zn (CN) in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium (0)
  • the step shown in Step 3-2 is a reaction for constructing a cyanobenzaldehyde compound force ring represented by the formula (3-b).
  • this reaction can be performed using hydrazine hydrate in a solvent inert to the reaction, such as no solvent, MeOH, or toluene, at room temperature or under heating, or under heating under reflux.
  • a solvent inert such as no solvent, MeOH, or toluene
  • this reaction is desirably performed in a nitrogen atmosphere.
  • an acid amide compound represented by the formula (4-b) obtained from a carboxylic acid compound represented by the formula (4-a) as a starting material is dehydrated and represented by the formula (4-c).
  • This is a method for producing a benztriazole or benzimidazole compound.
  • the step shown in Step 4-1 is a reaction for condensing ammonia to the carboxylic acid compound shown by the formula (4-a) to construct an acid amide group shown by the formula (4-b).
  • the compound represented by the formula (4-a) can be used in the reaction as a free acid, but a reactive derivative thereof can also be used in the reaction.
  • Examples of the reactive derivative that leads to the compound represented by the formula (4-b) include acid halides such as acid chloride and acid bromide; ordinary esters such as methyl ester, ethyl ester and benzyl ester; acid azide; HOBt, p- Active esters with ditrophenol, N-hydroxysuccinimide, etc .; symmetrical acid anhydrides; mixed anhydrides with halocarboxylic acid alkyl esters such as alkyl carbonate halides, bivaloyl halide, p-toluenesulfonic acid chloride, etc .; And mixed acid anhydrides such as phosphoric acid mixed acid anhydrides obtained by reacting ⁇ nylphosphoryl and N-methylmorpholine.
  • acid halides such as acid chloride and acid bromide
  • ordinary esters such as methyl ester, ethyl ester and benzyl ester
  • acid azide HOBt, p- Active esters with
  • reaction solvent is inert to reactions such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters such as EtOAc, and acetonitrile, DMF, DMSO, etc.
  • An organic solvent or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction is performed under cooling, cooling to room temperature, or room temperature to heating.
  • excessive ammonia is used in the reaction, N-methylmorpholine, trimethylamine, Et N DIPEA ⁇ , ⁇ -dimethylarin, Such as pyridine, DMAP, picoline, lutidine, etc.
  • reaction in the presence of a base is advantageous in order to facilitate the reaction.
  • Pyridine can also serve as a solvent.
  • Step 4-2 is dehydration, and a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride or POC1 P 0 can be used in the presence or absence of a base.
  • a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride or POC1 P 0 can be used in the presence or absence of a base.
  • AXR 1 and R 4 are as defined above.
  • Lv represents a leaving group.
  • the carboxylic acids represented by the formulas (5-c), (5-d) and (5-g) are available as commercial products or can be prepared from commercial products. ]
  • hydroxylamine acts on the aromatic-torrui compound represented by the formula (5-a).
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) is produced by reacting the hydroxyamidine represented by the formula (5-b) obtained by the reaction with a force rubonic acid represented by the formula (5-c). Is the method.
  • the hydroxyamidine represented by the formula (5-b) can be produced by allowing free hydroxylamine or hydroxylamine hydrochloride to act in the presence of a base. .
  • This reaction can be carried out in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent include alcohols such as MeOH, EtOH and i-PrOH; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; ethers such as ether, THF, dioxane and diethoxyethane; dichloromethane, 1,2-dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as chloroform, tetrasalt and carbon; acetonitrile; aprotic polar solvents such as DMF, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and DMSO; water; or these A mixed solvent is mentioned.
  • alcohols are used in the reaction.
  • bases preferably performed in the presence of a base include alkali carbonates such as Na 2 CO and K 2 CO;
  • Alkali hydrogencarbonates such as HCO and KHCO
  • Alkoxides such as NaOMe, NaOEt and KC ⁇ Bu
  • Tertiary amines such as N and DIPEA
  • organic bases such as DBU, pyridine and lutidine
  • reaction temperature varies depending on the type of raw material compound, reaction conditions, and the like, but can usually be performed from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as Na 2 CO
  • the reaction can be performed at room temperature or under heating in an organic solvent inert to the reaction.
  • Step 5-2 consists of two steps: the acylation of the hydroxyamidine compound followed by the cyclization reaction.
  • the process can be performed as follows.
  • the compound represented by the formula (5-c) can be used in the reaction as a free acid, but a reactive derivative thereof can also be used in the reaction.
  • reactive derivatives include acid halides such as acid chlorides and acid promides; ordinary esters such as methyl esters, ethyl esters and benzyl esters; acid azides; active esters with HOBt, ⁇ -nitrophenol, N-hydroxysuccinimide, etc .; symmetry Type acid anhydrides; halocarboxylic acid alkyl esters such as alkyl carbonate halides, mixed acid anhydrides with bivaloyl halide, P-toluenesulfonic acid chloride, etc .; obtained by reacting diphenylphosphoryl chloride and N-methylmorpholine And mixed acid anhydrides such as phosphoric acid mixed acid anhydrides.
  • acid halides such as acid chlorides and acid promides
  • ordinary esters such as methyl esters, ethyl esters and benzyl esters
  • acid azides active esters with HOBt, ⁇ -nitrophenol, N-hydroxysuccinimide, etc .
  • the reaction varies depending on the reactive derivative and condensing agent used, but is inert to reactions such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters such as EtOAc, acetonitrile, DMF, DMSO, etc.
  • halogenated hydrocarbons aromatic hydrocarbons
  • ethers ethers
  • esters such as EtOAc, acetonitrile, DMF, DMSO, etc.
  • organic solvent or a mixed solvent thereof under cooling, cooling to room temperature, or room temperature to heating.
  • reaction When the reaction is carried out in the presence of a base such as aline, pyridine, DMAP, picoline, or lutidine, the reaction may proceed smoothly. Pyridine can also serve as a solvent.
  • the cyclization reaction can also be carried out by isolating and purifying the intermediate acyl compound and heating in an organic solvent inert to the reaction such as EtOH, dioxane, toluene, and water. Usually, after the reaction, the reaction mixture is reacted as it is under heating or microwave irradiation, so that this two-step reaction can be carried out in one operation.
  • the solvent include aromatics such as toluene, xylene and pyridine; ethers such as jetyl ether, THF, dioxane and diethoxyethane; dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and tetrasalt carbon Aprotic polar solvents such as DMF, DMA, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, NMP, DMSO; water; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound, reaction conditions, etc., but can be carried out at room temperature or under heating.
  • X represents -0- or -NH-, it can also be synthesized by the following production method.
  • Step 5-3 and Step 5-5 can be performed in the same way as the step shown in Step 5-2.
  • Step 5-4 and Step 5_6 are performed on the compound having a leaving group shown by the formula (5_1) or the formula (5_h).
  • the leaving group includes halogen such as black mouth and bromo; Luoxy, ethanesulfuroxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzene Sulfonyloxy such as sulfonylsulfonyl, trifluoromethanesulfonyloxy, and the like.
  • the reaction is carried out at normal pressure or under pressure, in the absence of a solvent or in a suitable solvent.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; ketones such as acetone and methylethyl ketone; ethers such as ether, THF, dioxane and diethoxyethane; MeOH, EtOH, i-PrOH, n -Alcohols such as BuOH; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, black mouth form, tetrasalt and carbon; Acetonitrile; DMF, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, NMP, Aprotic polar solvents such as DMSO; water; or a mixed solvent thereof.
  • bases that are preferably carried out in the presence of a base include: alkali carbonates such as NaH; Na CO, K CO: etc; NaHCO, KH
  • Alcohol bicarbonates such as CO; Alkoxides such as NaOMe, NaOEt, KC ⁇ Bu; Et N, Tributi
  • Terminic amines such as lumamine and DIPEA; organic bases such as DBU, pyridine and lutidine, etc.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound, reaction conditions, etc., it can usually be carried out from room temperature to the reflux temperature of the solvent, usually in the presence of a base such as NaH or NaCO, DMF, D
  • the reaction can be carried out in an organic solvent inert to the reaction such as MA at -10 ° C to heating.
  • the amine represented by the formula (5-e) or the formula (5-0) can also be subjected to the reaction as its salt. It can also be produced by irradiation with microwaves under heating.
  • some of the compounds represented by the formula (I) can be obtained from the compounds of the present invention produced as described above by known alkylation, acylation, substitution reaction, oxidation, reduction, hydrolysis, deprotection, halogenation. It can be produced by arbitrarily combining processes that can be usually employed by those skilled in the art, such as candy.
  • alkyl ⁇ can employ the alkyl ⁇ reaction commonly used by those skilled in the art, ethers; aromatic hydrocarbons; non-hydrogenated hydrocarbons such as dichloroethane, dichloroethane, chloroform, etc .; DMF, acetonitrile; Under cooling, cooling to room temperature, or room temperature to heating in an organic solvent inert to the reaction such as a protic polar solvent, NaH; alkali carbonate; alkali hydrogen carbonate; alkoxide; tertiary amine; organic
  • the reaction can be performed in the presence of a base such as a base.
  • acylation reaction commonly used by those skilled in the art can be adopted for the acylation, and in particular, in the presence of HOBt, a condensing agent such as EDCI'HCl, CDI, diphenylphosphoryl cyanide is used as the reaction condition.
  • a condensing agent such as EDCI'HCl, CDI, diphenylphosphoryl cyanide
  • ethers aromatic hydrocarbons; hydrogen halides such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform, esters such as EtOAc; acetate nitrile; inert organic solvents such as aprotic solvents
  • ethers aromatic hydrocarbons
  • hydrogen halides such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform
  • esters such as EtOAc
  • acetate nitrile inert organic solvents
  • aprotic solvents Medium, under cooling, under cooling to room temperature, or under room temperature to heating.
  • the compound thus produced is isolated or subjected to salt formation treatment in a conventional manner, and is isolated and purified as a salt thereof. Isolation 'Purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatographies.
  • Various isomers can be isolated by conventional methods utilizing the difference in physicochemical properties between isomers.
  • a racemic mixture can be converted to an optically pure isomer by a general racemate resolution method, such as a method for optical resolution by diastereomeric salts with a general optically active acid such as tartaric acid.
  • the diastereo mixture can be separated, for example, by fractional crystallization or various types of chromatography.
  • An optically active compound can also be produced by using a corresponding optically active raw material.
  • Test Example 1 S1P agonistist action confirmation test
  • the in vitro SIP agonist action of the compound of the present invention uses the membrane of human S1P-expressing cells, and GTP
  • the compound of the present invention has a slagonist action.
  • the decrease in the number of lymphocytes in peripheral blood was reduced by 50% by the administration of the compound of the present invention, using the 100% ratio when the number of lymphocytes in the 0.5% methylcellulose-containing distilled water administration group was 100%.
  • the dose to be defined was defined as the ED value (mg / kg).
  • Example 119 showed a strong ED value even after 24 hours and sustained drug efficacy.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has an S1P agonist action, it is an undesirable lymphocyte.
  • Diseases caused by infiltration such as organ, bone marrow, or tissue graft rejection or graft-versus-host disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, nephrotic syndrome, meningitis, severe Myasthenia, splenitis, hepatitis, nephritis, diabetes, lung disorder, asthma, Autoimmune or inflammatory diseases such as atopic dermatitis, inflammatory bowel disease, atherosclerosis, ischemia-reperfusion injury, and diseases caused by abnormal proliferation or accumulation of cells such as cancer, leukemia, etc.
  • Useful as an active ingredient in therapeutic or prophylactic agents Useful as an active ingredient in therapeutic or prophylactic agents.
  • the compound of the present invention is based on the agonist activity against S1P and treats the following diseases.
  • Psoriasis contact dermatitis, eczema-like dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, pemphigoid, epidermolysis bullosa, hives, angioedema, vasculitis, erythema, eosinophils in the skin Inflammation or hyperproliferative skin diseases such as hyperplasia, lupus erythematosus, acne, round hair loss, or development of skin diseases via the immune system; keratoconjunctivitis, spring catarrh, allergic conjunctivitis, Behcet's disease Related uveitis, keratitis, herpetic keratitis, keratokeratitis, corneal epithelial malnutrition, corneal vitiligo, ocular pemphigus, Mohren's ulcer, pleurisy, Grave's eye disorder, forta-ko
  • mucous membrane or vascular inflammation e.g. gastric ulcer, ischemic or thrombotic vascular injury, Age-related macular disease, diabetic macular disease, ischemic enteritis, enteritis, necrotizing enterocolitis, intestinal dysfunction with thermal burns, diseases using nicotinogen B4 as a transmitter
  • proctitis e.g. proctitis, eosinophilic Intestinal inflammation such as gastroenteritis, obesity cytosis, celiac disease, Crohn's disease, ulcerative colitis Z allergic disease; for example, migraine, rhinitis, eczema, etc.
  • Recurrent allergic diseases e.g.
  • autoimmune atrophic gastritis early menopause, juvenile diabetes, pemphigus vulgaris, pemphigus vulgaris, sympathetic ophthalmitis, phakogenic uveitis, Idiopathic leukopenia, active chronic hepatitis, idiopathic cirrhosis, discoid red Autoimmune and inflammatory diseases such as plaque lupus, Sindallen syndrome, autoimmune testicularitis, arthritis (e.g. osteoarthritis), polychondritis; e.g.
  • membranous nephropathy membranous proliferative nephritis Renal diseases such as focal glomerulosclerosis, crescent nephritis, glomerulonephritis, IgA nephropathy, tubulointerstitial nephritis, diabetic nephropathy.
  • the compound of the present invention is also useful for liver diseases (for example, immune Primary diseases (e.g., autoimmune liver disease, primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, etc.), partial hepatectomy, acute hepatic necrosis (e.g., toxin, viral hepatitis, shock) , Hypoxia, necrosis due to other), hepatitis B, non-disease / non-B hepatitis, cirrhosis, liver failure (for example, fulminant hepatitis, delayed hepatitis, liver failure (acute liver failure or chronic liver disease)) , Etc. are useful for treatment and Z or prevention.
  • immune Primary diseases e.g., autoimmune liver disease, primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, etc.
  • partial hepatectomy e.g., acute hepatic necrosis (e.g., toxin, viral hepati
  • the compound of the present invention can be used as an S1P agent alone or in combination with one or more drugs.
  • Drugs that can be combined include, but are not limited to, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, eveelolimus, mycofenolate, azathioprine, bretainer, leflunomide, fingolimod, anti-IL-2 receptor antibody (e.g. dacilizumab) etc.), anti-CD3 antibodies (e.g., OKT3, etc.), anti-T cell immunoglobulin (e.g.
  • a preparation containing one or more of the compounds represented by the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is prepared by using carriers, excipients, and other additives that are usually used for formulation.
  • Administration is oral by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or parenteral by injections such as intravenous and intramuscular injections, suppositories, transdermal, nasal or inhalants. Either form may be sufficient.
  • the dosage is appropriately determined according to the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject, sex, etc., but in the case of oral administration, it is usually about 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per day for an adult. This should be administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • When administered intravenously depending on the symptoms it is usually administered once or multiple times in a range of 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg per adult.
  • inhalation it is usually administered once or multiple times in a range of 0.0001 mg / kg to 1 mg / kg per adult.
  • the solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substances are less potent. It is mixed with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, dextrose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate and the like.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agent.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and are generally used inert solvents such as purified water, ethanol. including.
  • the composition may contain solubilizers, wetting agents, suspending agents and other auxiliary agents, sweeteners, corrigents, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (a pharmacopeia name), and the like.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide, or irradiation. These can be prepared by preparing a sterile solid composition and dissolving and suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form and can be produced according to conventionally known methods.
  • an excipient and as Ratatosu Ya starch furthermore, P H adjusting agent, a preservative, a surfactant, a lubricant, a stabilizing agent, a thickening agent, or the like may be added as appropriate.
  • P H adjusting agent a preservative
  • a surfactant e.g., a lubricant, a stabilizing agent, a thickening agent, or the like
  • a thickening agent e.g., a thickening agent, or the like
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • the compound alone or as a powder in a formulated mixture, or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or suspension can be administered as
  • a suitable propellant such as a chlorofluoroalkoxy It may be in the form of a pressurized aerosol spray or the like using a suitable gas such as hydrogen, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointment or lotion bases include polyethylene glycol, carboxybule polymer, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcoholate, cetyl alcohol, lauromacrogol, and sonolevitan sesquioleate. Can be mentioned.
  • Droxyimidazo [l, 2- a ] pyridine-7-carboxamide (850 mg) was obtained as a white solid.
  • N 2 - ⁇ [(5,6-Dichloropyridine-3-yl) carbol] oxy ⁇ -1 ⁇ -indole-4-carboxamidine (1.91 g) was added to dioxane (40 ml) and heated to reflux for 5 hours. did. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (EtOAc). Acetone was added to the obtained solid and suspended by heating. After standing to cool, the insoluble material was collected by filtration, and 4- [5- (5,6-dichloropyridine-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -1H-indole (1.44 g ) was obtained as a pale yellow powder.
  • reaction mixture was refluxed (oil bath 150 ° C.) for 15 hours. Cool to room temperature and concentrate to half AcOH. Neutralized with aqueous Na 2 CO and extracted with EtOAc. Organic layer is tired
  • CDI (554 mg) was added to a toluene (5.5 ml) solution of 3,4-diaminobenzo-tolyl (350 mg), and the mixture was stirred at 125 ° C. for 2 hours. To the reaction mixture was added 1M aqueous NaOH (0.117 ml), and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous MgSO and filtered, and the filtrate was concentrated. IPE / IPA powder washing
  • Iron powder (710 mg) was added to an AcOH / ethanol (1: 1, 20 ml) mixed solution of N- (4-cyan-2-trophenol) pent-4-enamide (1.0 g).
  • the reaction mixture was heated at 110 ° C. for 3 hours and concentrated.
  • the residue was filled with black mouth form and neutralized with saturated aqueous NaHCO solution.
  • the organic layer is anhydrous MgSO
  • the filtrate was filtered to remove the desiccant, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3-butyl-1H-benzimidazole-5-carbo-tolyl (405 mg) as a colorless liquid.
  • Triethylsilane 150 mg, 207 ⁇ 1 was charged at room temperature in a TFA solution (4.44 g, 3.0 ml) of 6-bromo-2,2-dimethylindandimethylindan-1-one (124 mg). After stirring at room temperature for 2.5 days, the reaction mixture was quenched with water and washed with water and saturated aqueous NaHCO solution. The reaction
  • CDI (1.06 g) was added to a DMF (10 ml) solution of 3-amino-4-hydroxybenzo-tolyl (730 mg) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction was diluted with water (100 ml) and extracted with EtOAc (200 ml). The organic layer was dried over anhydrous MgSO and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Siri residue
  • the compound represented by Pr 22-1 in the table was produced in the same manner as in Production Example 22.
  • the compound shown as Pr 24-1 in the table was produced in the same manner as in Production Example 24.
  • Lu-1H-benzimidazole-6-carboxamide (257 mg) was obtained as a white solid.
  • Pr 28-1 was produced by the same method as in Production Example 28.
  • Tris dibenzylideneacetone dipalladium (0), 1'-bis (diphenylphosphino) in a DMF solution of 6-bromo [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine (400 mg) Hueguchisen and Zn (CN) in nitrogen atmosphere
  • Pr 30-1 to Pr 30-7 were produced by the same method as in Production Example 30. It was also produced by the method of Production Example 29.
  • Pr 33-1 to Pr 33-2 were produced in the same manner as in Production Example 33.
  • Pr 34-1 to Pr 34-6 were produced in the same manner as in Production Example 34.
  • Pr 39-1 was produced in the same manner as in Production Example 39.
  • Pr 45 was produced by the same method as in Production Example 47.
  • Pr 47-1 to Pr 47-13 were produced in the same manner as in Production Example 47.
  • N- (Pyridin-2-ylmethyl) -2- (4- ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) -4- (2,2, 2-trifluoromethyl-1-methylethoxy) phenyl] -1,2,4-Oxadiazol-3-yl ⁇ -1 ⁇ -indole-1-yl) acetamide (157.8 mg) was obtained as a white solid.
  • POC1 (158.4 1) was added dropwise into DMF solution (4 ml) at 0 ° C. 0.5 hours after warming to room temperature
  • Example 24 2-But-3-en-1-yl-5- ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) -4- (2,2,2-trifluoromethyl-1-methylethoxy) phenol] -1,2,4-Oxadiazol-3-yl ⁇ -1 ⁇ -benzimidazole (200 mg) in acetone (4 ml) and water (1 ml) was added to tetraoxoosmium (51 mg) and 4- Methylmorpholine 4-oxide (94 mg) was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was filtered, an aqueous sodium thiosulfate solution was added to the filtrate, and the mixture was stirred for 1 hour. Extraction with black mouth form was performed, and the organic layer was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form-CH OH).
  • ⁇ (ppm) of Ref-Ex indicates an example number (Ex) that can be produced by reference.
  • the compound of the present invention has a slagonist action, it is useful for the prevention and z or treatment of pharmaceuticals, particularly rejection or autoimmune diseases during transplantation of organs, bone marrow, or tissues.

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Abstract

【課題】優れたS1P1アゴニスト作用を有し、臓器、骨髄、又は組織の移植時の拒絶反応もしくは自己免疫疾患等の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用な化合物の提供。 【解決手段】本発明化合物はS1P1アゴニスト作用を有することから、望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患、例えば臓器、骨髄もしくは組織の移植片拒絶または移植片対宿主病、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、脳髄膜炎、重症筋無力症、膵炎、肝炎、腎炎、糖尿病、肺障害、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血再潅流障害等の自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、さらには細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患、例えば癌、白血病等の治療剤もしくは予防剤の有効成分として有用である。

Description

ヘテロ化合物
技術分野
[0001] 本発明は、新規なヘテロ化合物及びそれを有効成分とする医薬特に免疫性疾患 治療剤に関する。
背景技術
[0002] スフインゴシン 1-リン酸は活性ィ匕した血小板力 分泌される生理活性物質であるス フインゴ脂質の代謝物である (非特許文献 1)。スフインゴシン 1-リン酸の受容体は G蛋 白結合型であり、内皮分ィ匕遺伝子である Edgファミリーに属し、今までに SIP (Edgl)、 S IP (Edg5)、 SIP (Edg3)、 SIP (Edg6)、 SIP (Edg8)の 5つの受容体が発見されている。
2 3 4 5
いずれの受容体も全身の細胞および組織に広範囲にわたり分布している力 S1P、 S
1
1Pおよび S1Pはリンパ球および血管内皮細胞に、 S1Pは血管平滑筋細胞に、 S1P
3 4 2 5 は脳および脾臓に多く発現し、ヒトとげつ歯類ではそれらのアミノ酸配列が良く保存さ れている (非特許文献 1)。スフインゴシン 1-リン酸の刺激により各種受容体は G蛋白へ 結合する。 S1Pは G へ、 S1Pおよび S1Pは、 G 、G、G 、Gへ、 SIPは G 、G
1 i/0 2 3 i/0 q 12/13 s 4 i/0 12/13
、 Gへ、 SIPは G 、 G へ結合し、 MAPKの活性化による細胞増殖、 Rac (および/ま s 5 i/0 12/13
たは Rho)の活性ィ匕による細胞骨格系の変化と細胞浸潤、さらには PLCの活性化と細 胞内へのカルシウム流入によるサイト力インおよびメディエーター産生等が誘導され る (非特許文献 1)。スフインゴシン 1-リン酸の S1P力ゝらの刺激作用により、リンパ球の遊
1
走、アポトーシスの抑制、サイト力イン産生、胸腺およびその他の 2次リンパ組織への リンパ球の隔離を誘導し、血管内皮細胞においては血管形成を促進することが知ら れている (非特許文献 2)。一方、 S1Pは心筋細胞上にも発現が見られ、スフインゴシン
3
1-リン酸の刺激により一過性の心拍数の低下 (徐脈)および血圧の低下が観察され（ 非特許文献 3)、 S1Pを遺伝的に欠損させたノックアウトマウスではスフインゴシン 1-リ
3
ン酸刺激による徐脈は観察されな 、(非特許文献 4)。現在臨床試験中の FTY720の 活性本体である FTY720リン酸エステルは SIP、 SIP、 S1Pおよび S1Pへの非選択的
1 3 4 5
なァゴ-スト作用を有し (非特許文献 5)、中でも、 S1Pを介する刺激作用によって誘導 される徐脈は好ましくな 、副作用として高 、頻度で発現することが臨床試験でも報告 されて ヽる (非特許文献 6)。よってスフインゴシン 1-リン酸受容体を介するリンパ球の 隔離には S1P力 の刺激は必須であるが (非特許文献 7)、 S1P力 の刺激は必ずしも
1 3
必要なぐむしろ好ましくない副作用の誘発に関連すると考えられる。すなわち、副作 用の少ない免疫抑制剤の開発には S1Pへの作用が弱ぐ S1Pへ選択的に作用する
3 1
ァゴニストの開発が望まれる。
例えば、 S1Pァゴ-スト作用 ^を有する化合物として、下記式で示されるカルボン酸誘
1
導体が知られて!/ヽる (特許文献 1)。
[化 1]
[式中の記号は、当該公報を参照のこと。 ]
また、 S1Pァゴニスト作用を有する化合物として、下記式で示されるインダン誘導体
1
が知られている (特許文献 2)。
[化 2]
Figure imgf000004_0001
[式中の記号は、当該公報を参照のこと。 ]
また、 S1Pァゴニスト作用を有する化合物として、下記に示されるォキサジァゾール
1
誘導体が知られている (下図、特許文献 3、 4、 5、 6)。
Figure imgf000005_0001
(特許文献 5) (特許文献 6)
[式中の記号は、当該公報を参照のこと。 ]
また、 S1Pァゴニスト作用を有する化合物として、下記に示される誘導体が知られて
1
いる (下図、特許文献 7)。
[化 4]
Figure imgf000005_0002
[式中の記号は、当該公報を参照のこと。 ]
[0005] し力し、本発明化合物についてはいずれの文献においても開示されていない。
[0006] 非特許文献 1： Annual Review Biochemistry,2004, 73 ,321-354
非特許文献 2 : Nature Review Immunology,2005,5, 560-570
非特許文献 3 Japanese Journal of Pharmacology'2000,82,338- 342
非特干文献 4 : Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 309,7 58-768
非特許文献 5： Science,2002,296,346-349
非特許文献 6 Journal of American Society of Nephrology, 2002, 13,1073-1083 非特許文献 7： Nature,2004,427,355-360
特許文献 1：国際公開第 WO 2005/058848号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 WO 2004/058149号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 WO 2003/105771号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 WO 2004/103279号パンフレット 特許文献 5 :国際公開第 WO 2005/032465号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 WO 2006/047195号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 WO 2006/001463号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明者らは、 S1Pァゴ-スト作用に基づぐ臓器、骨髄、又は組織の移植時の拒
1
絶反応もしくは自己免疫疾患等の予防及び Z又は治療に有用な化合物を提供する こと、さらには、これらを含有する医薬を提供することを目的として研究を行った。 課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、 S1Pァゴニスト作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、新規
1
なへテロ化合物力 S1Pァゴ-ストとして有用であることを見出し、本発明を完成させ
1
た。即ち、本発明によれば、下記式 (I)で示される新規なヘテロ化合物又はその製薬 的に許容される塩が提供できる。
[0009] 式 (I)で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[化 5]
Figure imgf000006_0001
(I)
[式中の記号は、以下の意味を示す。
A環は、
[化 6]
Figure imgf000006_0002
Xは、単結合、 - CH -、 - NR3-、 - 0-、 - S -、 - S(=0)-、又は- S(=0) -。
2 2
R1は、 -H ;ハロゲン；ァリール；ヘテロァリール；（C - C )シクロアルキル； (C - C )シクロ
3 8 3 8 ァルケ-ル； (C - C )ヘテロシクロアルキル；又は置換基としてハロゲン、 - CONH、ァ リール又は )シクロアルキルを有していてもよい アルキルもしくは ァルケ-ル。
は、 - 、 アルキル、 - 、ハロゲン；又はハロゲン若しくは- で置換されていてもよい アルキル。
は、 - なお、 は および窒素原子と一体となってモルホリ入 ピロリジ -ル又 は デヒドロピぺリジン- ィルを形成してもよい。
但し、 が単結合の場合、 と がー体となって員環となってもよぐさらに、置換 基として アルキルを有していてもよい。
は下記の環、
但し、環力 の結合手はその 、ずれか一つがォキサジァゾール環と結合する。
[化
Figure imgf000007_0001
は、 - ゝ 、 、 、 、及び- からなる群より 選択される つ以上の基で置換されていてもよい アルキル (これを
アルキルと定義する)； )アルキル- ； )アルキル ； )アルキル ； )アルキル-； )アルキル-；
)アルキル-； )ァルケ-ル-；
Figure imgf000007_0002
ハロゲン； ；
及び は、同一又は異なっていてもよぐ - 、保護基で保護されていてもよ い- もしくはヘテロァリールで置換されていてもよい アルキルを意味する。 また、 xは yおよび窒素原子とで ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。 ] なお、式 (I)における- X-として好ましくは、単結合、又は- 0-であり、より好ましくは- 0-である。 R1として好ましくは、それぞれハロゲン、 (C - C )シクロアルキルで置換され
3 6
ていてもよい (C - C )アルキルもしくは (C - C )ァルケ-ルであり、より好ましくは、 Fで置
1 4 2 4
換されていてもよい (C - C )アルキルである。 A環として好ましくは、
1 4
[化 8]
Figure imgf000008_0001
である。 R2として好ましくは、ハロゲン、 - CN、ハロゲンで置換されていてもよい (C - C )
1 4 アルキルであり、より好ましくは- Cl、 - CFである。 R4として好ましくは、
3
[化 9]
Figure imgf000008_0002
であり、より好ましくは、
[化 10]
Figure imgf000008_0003
である。 R5として好ましくは、 - H ; - C(=0)NRxRYで置換されていてもよい (C - C )ァルキ
1 6 ルである。 RXとして好ましくは、 - H ;-OHで置換されていてもよい (C - C )アルキルであ
1 6
る。 RYとして好ましくは、 - H ;-OHで置換されていてもよい (C - C )アルキルである。
1 6
[0011] 式 (I)で示される本発明化合物は、ォキサジァゾールの 3位に二環式含窒素不飽和 ヘテロ環、又は二環式含窒素部分飽和へテロ環が結合している点に化学構造上の 特徴を有し、 S1Pァゴニスト作用を有する点に薬理学的特徴を有する。
1
発明の効果
[0012] 本発明化合物は S1Pァゴニスト作用を有することから、望ましくないリンパ球浸潤に よって引き起こされる疾患、例えば臓器、骨髄もしくは組織の移植片拒絶または移植 片対宿主病、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症 候群、脳髄膜炎、重症筋無力症、脾炎、肝炎、腎炎、糖尿病、肺障害、喘息、アトピ 一性皮膚炎、炎症性腸疾患、ァテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害等の自己 免疫疾患もしくは炎症性疾患、さらには細胞の異常増殖または集積によって引き起こ される疾患、例えば癌、白血病等の治療剤もしくは予防剤の有効成分として有用で ある。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」とは直鎖又は分岐状の一価基を意味する。「C -Cアルキ
1 6 ル」とは、 C - Cの直鎖又は分枝状のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、
1 6
ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 t-ブチル、 n-プロピル、 n- へキシル等が挙げられ、好ましくは、 C - Cアルキルであって、特に好ましくは、メチル
1 4
、ェチノレ、 n—プロピル、イソプロピノレである。
[0014] 本明細書中、「ハロゲン」とは、 F、 Cl、 Br、及び Iを示し、好ましくは、 Fまたは C1が挙 げられる。
[0015] 本明細書中、「C - Cァルケ-ル」とは、任意の部位に二重結合を有する C - Cの直
2 6 2 6 鎖又は分枝状のァルケ-ルを意味し、具体的には例えば、ェテニル (ビニル)、 1-プロ ぺ -ル、 2 -プロべ-ル、 1-メチルェテン- 1-ィル、トブテン- 1-ィル、 2-ブテン- 1-ィル 、 3-ブテン- 1-ィル、 1-メチル -1-プロペン- 1-ィル、 2-メチル -1-プロペン- 1-ィル、 1- メチル -2-プロペン- 1-ィル、 2-メチル -2-プロペン- 1-ィル等が挙げられ、好ましくは、 1-メチル -2-プロペン- 1-ィルまたは 1-ペンテ-ルが挙げられる。
[0016] 本明細書中、「C - Cシクロアルキル」とは、環員数 3乃至 8の非芳香族炭素環の 1価
3 8
基を意味し、これらは部分的に不飽和結合を有していてもよい。従って、具体的には 例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等があげられ る。
[0017] 本明細書中、「C - Cヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素、及び酸化されていて
3 8
もよい硫黄力もなる群より選択される同一又は異なる 1つ以上のへテロ原子を含む環 員数 4乃至 9の非芳香環の一価基を意味し、これらは部分的に不飽和を有していても よい。具体的には例えば、アジリジニル、ァゼチジュル、ピロリジ -ル、ピベリジ-ル、 ホモピベリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォ ビラ二ル等を挙げることができる。
[0018] 本明細書中、「ァリール」とは芳香族炭化水素基を意味するが、炭素数 6乃至 14個 のァリール基が好ましい。具体的には例えばフエニル、ナフチル、アントリル等が挙げ られ、より好ましくはフエ-ルである。
[0019] 本明細書中、「ヘテロァリール」とは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択され た同一又は異なるヘテロ原子を 1個以上有する 5乃至 6員環芳香族へテロ環を意味 する。具体的には例えば、ピリジル、ビラジル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、ピロリル、 ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、チェニル、フリル、ォキサジァゾリ ル、チアジアゾリル等を挙げることができる。好ましくは 6員環のへテロアリールであり、 特に好ましくはピリジルが挙げられる。
[0020] 本発明化合物は、置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する 場合がある。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合がある。本発明には、これ ら異性体の分離したもの、あるいはそれらの混合物が包含される。また、ラベル体、即 ち、本発明化合物の 1つ以上の原子を放射性同位元素もしくは非放射性同位元素で 置換した化合物も本発明に包含される。
さらに、本発明には、本発明化合物の薬理学的に許容されるいわゆるプロドラッグ も包含される。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により、もしくは生 理学的条件下で、本発明化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換しうる 基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med., 第 5卷、 2157-2161ページ、 1985年や、「医薬品の開発」 (廣川書店、 1990年)第 7卷、 分子設計 163-198ページに記載の基を挙げることができる。
[0021] 式 (I)で示される化合物は、酸又は塩基との付加塩を形成する場合がある。かかる 塩は、製薬学的に許容される塩であればよぐ具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ 化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マ ロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンス ルホン酸、エタンスルホン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩 、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチル ァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リジン、オル-チン等の有機塩基との塩ゃァ ンモ-ゥム塩等を挙げることができる。
さらに、本発明は、式 (I)で示される化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物 及び結晶多形の物質をも包含する。
[0022] 本明細書中、以下の略号を用いた。
Pr:製造法、 AcOH :酢酸、 n- BuLi:ノルマルブチルリチウム、 t- BuOH :ターシャリー ブタノール、 n-BuOH：ノルマルブタノール、 BrCN：シァノゲンブロミド、 CDI： 1 , -力 ルポ-ルビス -1H-イミダゾール、 DBU : 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン、 D MAP： 4- (Ν,Ν-ジメチルァミノ)ピリジン、 DIC： Ν,Ν，-ジイソプロピルカルボジイミド、 DM F:N,N，-ジメチルホルムアミド、 DCC :ジシクロへキシルカルボジイミド、 DMA:N,N-ジ メチルァセトアミド、 DMSO :ジメチルスルホキシド、 DPPA:ジフヱ-ルホスホリルアジド 、 Et:ェチル、 EDCI 'HC1:N- [3- (ジメチルァミノ)プロピル]- Ν'-ェチルカルボキサミド 塩酸塩、 EtOH :エタノール、 Et N:トリェチルァミン、 EtOA 酢酸ェチル、 HOBt: l-ヒ
3
トロ3 Γン- 1H-ヘンゾトリ/'ゾ ~~ノレ、 HPLC： high performance liquid cnromatography、 I PE:ジイソプロピルエーテル、 i- PrOH : 2-プロパノール、 K CO：炭酸カリウム、 KCN
2 3
：シアン化カリウム、 KHCO：炭酸水素カリウム、 KC^Bu:カリウムターシャリーブトキシ
3
ト、 Lし- M¾ : liquid chromatography- Mass spectroscopy ^ LiH :水 ィ匕リテゥム、 MeOH ：メタノール、 NaH :水素化ナトリウム、 NaOH :水酸化ナトリウム、 NaBH：水素化ホウ
4
素ナトリウム、 NaCN:シアン化ナトリウム、 NaHCO：炭酸水素ナトリウム、 Na CO：炭酸
3 2 3 ナトリウム、 NaOMe:ナトリウムメトキシド、 NaOEt :ナトリウムエトキシド、 NCS :N-クロロス クシイミド、 NH C1:塩化アンモ-ゥム、 NMP:N-メチルピロリドン、 POC1：ォキシ塩化リ
4 3
ン、 P 0：五酸ィ匕リン、 THF:テトラヒドロフラン、 TLC :thin layer chromatography, TM
2 5
EDA:N,N,N，N，-テトラメチルエチレンジァミン、 Zn(CN)：シアン化亜鉛
2
[0023] (製造法）
本発明化合物 (I)及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置 換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することが できる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で 適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転ィヒ可能な基に置き換えておくこと が製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸 基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えばグリーン (T.W.Greene) 及びウッツ (P.G.M.Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999 年)」に記載の保護基を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用 いればよい。このような方法によれば、当該保護基を導入して反応を行った後、必要 に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転ィ匕することにより、所望の化合物を得 ることがでさる。
また、本発明化合物 のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段 階で特定の基を導入、ある ヽは得られた本発明化合物 を用い反応を行うことで製 造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を 適用すること〖こより行うことができる。
<第一中間体製法 >
[化 11]
Figure imgf000012_0001
[式中 または ，は、 - 、 、 、 、
、 ヘテロシクロアルキル)、 、 ゝ 、 、ハロゲ ン、及び- からなる群より選択される 1つ以上の基で置換されていてもよい低級ァ ルキル (これを 低級アルキルと定義する）； )アルキル- )ァ ルキル )アルキル )アルキル-；
)アルキル-； )アルキル-； )ァルケ二ル-；
;ハロゲン； ；
Figure imgf000012_0002
及び は、同一又は異なっていてもよぐ もしくはピリジルで置換されてい てもよい (C - C )アルキルを意味する。また、 Rxは RYおよび窒素原子とで (C - C )へテ
1 6 3 8 ロシクロアルキルを形成してもよい。 ]
[0025] 本製法は、式 (1- a)で示される化合物を還元して得られる、式 (1-b)で示される 1,2-ジ ァミノベンゼンィ匕合物に対し、アルデヒドィ匕合物を作用させ、式 (1- c)で示されるベン ズイミダゾールイ匕合物を製造する方法である。
[0026] Step 1-1で示される工程は、式 (1-a)で示される化合物のニトロ基をァミノ基に還元 する反応であり、常圧または加圧下、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。
R'が Hである場合の Step 1-2で示される工程では、例えば式 (1-b)で示される化合 物に、オルトギ酸ェチル等のオルトギ酸エステルを酸触媒下に作用させること〖こより、 イミダゾール環を構築することができる。
また、 R'が Hでない場合の Step 1-2で示される工程では、例えば、あらかじめ、式 (1 -a)で示される化合物のアミノ基をカルボン酸、酸クロリド、もしくはカルボン酸無水物 などを用いてァシルイ匕して、加熱下または酸存在下環化させる方法、オルトギ酸エス テルに代えてテトラアルキルオルトカーボナートゃ CDI、 BrCNを用いる方法等を挙げ ることがでさる。
また、別法として、式 (1- a)で示される-トロベンゼン化合物に対し、ァミン部分を力 ルバモイルイ匕してァシルアミンィ匕合物 (1-e)へと誘導し、ニトロ基を還元した後、熱で 環化させる方法もある (Step 1-3、 Step 1-4)。
これらの反応はいずれも反応に不活性な溶媒中、もしくは溶媒非存在下、室温乃 至加熱下、加熱乃至還流下に行うことができる。
[0027] <第二中間体製法 >
[化 12]
Figure imgf000013_0001
[式中 Rは前述の意味を示す。 ]
本製法は、式 (2- a)で示される 2-アミノビリジンィ匕合物を原料とし、式 (2-b)で示される 二トリル基で置換されたイミダゾ [1,2-a]ピリジンを製造する方法である。 Step2-1で示される工程は、式 (2-a)で示される化合物に、クロロアセトアルデヒドまた は α -クロロケトンを作用させ、イミダゾ [1, 2-a]ピリジン環を構築する反応である。 塩基の存在下に行うのが好ましぐ塩基の具体例としては、 Na CO、 K CO等の炭酸
2 3 2 3 アルカリ； NaHCO、 KHCO等の炭酸水素アルカリ； NaOMe、 NaOEt、 ΚΟ^ιι等のアル
3 3
コキシド； Et N、 DIPEA等の 3級ァミン； DBU、ピリジン、ルチジン等の有機塩基等を挙
3
げることができる。
これらの反応はいずれも反応に不活性な溶媒中、室温乃至加熱下、もしくは加熱 還流下で行うことができる。
<第三中間体製法 >
[化 13]
Figure imgf000014_0001
(3-a)
[式中 Rは前述の意味を示す。 ]
本製法は、式 (3- a)で示される化合物のハロゲン基を-トリル基に置換した、式 (3_b)で 示されるシァノベンゼンィ匕合物に対し、ヒドラジン水和物を作用させ、式 (3-c)で示さ れるインダゾールイ匕合物を製造する方法である。
Step 3-1で示される工程は、芳香環に結合したハロゲンを-トリル基に置換する反応 である。テトラキストリフエ-ルフォスフィンパラジウム (0)の存在下、 Zn(CN)を反応させ
2 る方法、 DMA中、 Na COの存在下、 TMEDA、 Pd触媒を作用させる方法、 Zn(CN)の
2 3 2 代わり〖こ KCN、 NaCN等を作用させる方法が存在する。通常、式 (3- a)で示される化合 物と、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)、 1'-ビス (ジフエニルホスフイノ)フ エロセンと Zn(CN)を反応させることにより、式 (3-b)で示される化合物を得ることができ
2
る。
ここで脱離基としては、 Br、 Cl、などのハロゲン；メタンスルホ -ルォキシ、エタンスル ホニルォキシ、ベンゼンスルホニルォキシ、 p-トルエンスルホニルォキシ、トリフルォロ メタンスルホニルォキシ；等を挙げることができる。 [0029] Step 3-2で示される工程は、式 (3- b)で示されるシァノベンズアルデヒド化合物力 ィ ンダゾ一ル環を構築する反応である。通常、本反応は、ヒドラジン水和物を用い、無 溶媒、 MeOH、又は、トルエンなど反応に不活性な溶媒中、室温乃至加熱下、もしく は加熱還流下で行うことができる。他に、シアン化銅を用いる方法もあり、また、ピリジ ン等の塩基を加えてもよい。また、本反応は、窒素雰囲気下で行うことが望ましい。
[0030] <第四中間体製法 >
[化 14]
Figure imgf000015_0001
= N or CH
[式中 Rは前述の意味を示す。 Zは- CH=または- N=を表す。 ]
本製法は、式 (4-a)で示されるカルボン酸ィ匕合物を出発原料として得られる、式 (4-b )で示される酸アミド化合物を脱水させ、式 (4-c)で示されるベンズトリアゾールまたは ベンズイミダゾールイ匕合物を製造する方法である。
Step 4-1で示される工程は、式 (4- a)で示されるカルボン酸化合物にアンモニアを縮 合させ、式 (4-b)で示される酸アミド基を構築する反応である。式 (4-a)で示される化合 物は、遊離酸として反応に用いることができるが、その反応性誘導体を反応に用いる こともできる。式 (4-b)で示される化合物に導ぐ反応性誘導体としては、酸クロリド、酸 ブロミド等の酸ハライド；メチルエステル、ェチルエステル、ベンジルエステル等の通 常のエステル；酸アジド； HOBt、 p-二トロフエノール、 N-ヒドロキシスクシンイミド等と の活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸ハライド等のハロカルボン酸アルキ ルエステル、ビバロイルハライド、 p-トルエンスルホン酸クロリド等との混合酸無水物； 塩化ジフヱニルホスホリル、 N-メチルモルホリンとを反応させて得られるようなリン酸系 混合酸無水物等の混合酸無水物；等を挙げることができる。
式 (4-a)で示される化合物を遊離酸で反応させる場合、ある 、は活性エステルを単 離せずに反応させる場合等は、 DCC、 CDI、 DPPA、ジェチルホスホリルシア-ド、 ED C^HCl等の縮合剤を使用するのが好適である。 使用する反応性誘導体や縮合剤等によっても異なるが、反応溶媒はハロゲン化炭 化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、 EtOAc等のエステル類、ァセトニトリル DMFや DMSO等の反応に不活性な有機溶媒、または、それらの混合溶媒が用いら れる。また、反応は冷却下、冷却乃至室温下、あるいは室温乃至加熱下に行われる なお、反応に際してアンモニアを過剰に用いたり、 N-メチルモルホリン、トリメチルァ ミン、 Et N DIPEA Ν,Ν-ジメチルァ-リン、ピリジン、 DMAP、ピコリン、ルチジン等の
3
塩基の存在下に反応させたりするのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合が ある。ピリジンは溶媒と兼ねることもできる。
Step 4-2で示される工程は、脱水であり、塩基の存在または非存在下、トリフルォロ 酢酸無水物、 POC1 P 0等の脱水剤を用いることができる。
3 2 5
なお、上述の中間体製造法に記載した以外の中間体へテロ縮合環を合成する場 合には、本明細書の参考例、もしくは実施例に記載の方法、又はそれに準じた方法 を採用することもでき、さらに、公知の方法、当業者にとって自明である方法により製 造することができる。
<第一製法〉
[化 15]
NH2OH
H0 N R1— X— A (5-c)
or NH20H HCI OH
N R4 H2N人 R4 (I)
Step 5-2
Figure imgf000016_0001
[式中、 A X R1及び R4は、前記のとおりである。 Lvは脱離基を示す。式 (5- c)、 (5-d) 及び (5-g)で示されるカルボン酸は、市販品として入手でき、又は市販品から調製で きる。]
本製法は式 (5- a)で示される芳香族-トリルイ匕合物に対し、ヒドロキシルァミンを作用 させることにより得られた式 (5- b)で示されるヒドロキシアミジンに、式 (5-c)で示された力 ルボン酸を反応させ、式 (I)で示された本発明化合物を製造する方法である。
Step 5-1で示される工程において、遊離のヒドロキシルァミン、またはヒドロキシルァ ミン塩酸塩を塩基の存在下作用させることによって、式 (5-b)で示されるヒドロキシアミ ジンを製造することができる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒の具体例としては、 Me OH、 EtOH、 i-PrOH等のアルコール類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類； エーテル、 THF、ジォキサン、ジエトキシェタン等のエーテル類；ジクロロメタン、 1,2- ジクロロエタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素等のハロゲンィ匕炭化水素類;ァセトニトリル ； DMF、 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン、 DMSO等の非プロトン性極性溶媒；水；ある いはこれらの混合溶媒が挙げられる。通常、アルコール類が反応に用いられる。上述 のように、本反応において、ヒドロキシルァミン塩酸塩を用いる場合には、塩基の存在 下に行うのが好ましぐ塩基の具体例としては、 Na CO、 K CO等の炭酸アルカリ； Na
2 3 2 3
HCO、 KHCO等の炭酸水素アルカリ； NaOMe、 NaOEt、 KC^Bu等のアルコキシド； Et
3 3
N、 DIPEA等の 3級ァミン; DBU、ピリジン、ルチジン等の有機塩基等を挙げることがで
3
きる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常室温から溶 媒の還流温度程度で行うことができる。通常は、 Na CO等の塩基の存在下、 MeOH
2 3
等の反応に不活性な有機溶媒中、室温乃至加熱下に行うことができる。
Step 5-2で示される工程は、ヒドロキシアミジン体のァシル化それに続く環化反応の 2段階で構成される。ァシルイ匕工程は以下のように実施できる。式 (5-c)で示される化 合物は、遊離酸として反応に用いることができるが、その反応性誘導体を反応に用い ることもできる。反応性誘導体としては、酸クロリド、酸プロミド等の酸ハライド;メチル エステル、ェチルエステル、ベンジルエステル等の通常のエステル；酸アジド； HOBt 、 ρ-ニトロフエノール、 N-ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル;対称型酸無水 物；アルキル炭酸ハライド等のハロカルボン酸アルキルエステル、ビバロイルハライド 、 P-トルエンスルホン酸クロリド等との混合酸無水物；塩化ジフエ-ルホスホリル、 N-メ チルモルホリンとを反応させて得られるようなリン酸系混合酸無水物等の混合酸無水 物；等を挙げることができる。 式 (5-c)で示される化合物を遊離酸で反応させる場合、あるいは活性エステルを単 離せずに反応させる場合等は、 DCC、 CDI、 DPPA、ジェチルホスホリルシア-ド、 ED C^HCl等の縮合剤を使用するのが好適である。
反応は、使用する反応性誘導体や縮合剤等によっても異なるが、ハロゲン化炭化 水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、 EtOAc等のエステル類、ァセトニトリル、 D MFや DMSO等の反応に不活性な有機溶媒、または、それらの混合溶媒中、冷却下、 冷却乃至室温下、あるいは室温乃至加熱下に行われる。
反応に際して、 N-メチルモルホリン、トリメチルァミン、 Et N、 DIPEA、 Ν,Ν-ジメチル
3
ァ-リン、ピリジン、 DMAP、ピコリン、ルチジン等の塩基の存在下に反応させた場合 に、反応が円滑に進行することがある。なお、ピリジンは溶媒とを兼ねることもできる。 中間体であるァシル体を単離精製し、 EtOH、ジォキサン、トルエン、水等の反応に不 活性な有機溶媒中加熱することにより環化反応を行うこともできる。通常ァシルイ匕後、 そのまま反応混合物を加熱もしくはマイクロウエーブ照射下反応させることによって、 この 2段階反応は 1回の操作で行うこともできる。
溶媒の具体例としては、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族類;ジェチルエー テル、 THF、ジォキサン、ジエトキシェタン等のエーテル類；ジクロロメタン、 1,2-ジクロ 口エタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素等のハロゲンィ匕炭化水素類;ァセトニトリル； DM F、 DMA, 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン、 NMP、 DMSO等の非プロトン性極性溶媒； 水；あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は、原料化合物の種類、反応 条件等により異なるが、室温乃至加熱下に行うことができる。
Xが、 - 0-又は- NH-を示す場合、以下の製法でも合成できる。
Step 5-3、 Step 5-5で示される工程は、 Step 5-2で示される工程と同様にして行うこ とがでさる。
Step 5-4、 Step 5_6で示される工程は、式 (5_1)又は式 (5_h)で示される脱離基を有す る化合物に対し、式 (5- e)又は式 (5-0で示されるフエノール、ァ-リン、アルコール又 はァミンを作用させ、式 (I)で示される本発明化合物を製造する方法である。ここで脱 離基としては、クロ口、ブロモ等のハロゲン；メタンスルホ -ルォキシ、エタンスルホ- ルォキシ、ベンゼンスルホニルォキシ、 p-トルエンスルホニルォキシ、 p-ニトロべンゼ ンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシ等のスルホニルォキシ；等を 挙げることができる。
反応は常圧又は加圧下に、溶媒の不存在下若しくは適当な溶媒中で行われる。 溶媒の具体例としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;アセトン、メチ ルェチルケトン等のケトン類；エーテル、 THF、ジォキサン、ジエトキシェタン等のェ 一テル類； MeOH、 EtOH、 i- PrOH、 n- BuOH等のアルコール類；ジクロロメタン、 1,2- ジクロロエタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素等のハロゲンィ匕炭化水素類;ァセトニトリル ； DMF、 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン、 NMP、 DMSO等の非プロトン性極性溶媒； 水；あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ま しぐ塩基の具体例としては、 NaH ;Na CO、 K CO：等の炭酸アルカリ； NaHCO、 KH
2 3 2 3 3
CO等の炭酸水素アルカリ； NaOMe、 NaOEt、 KC^Bu等のアルコキシド； Et N、トリブチ
3 3 ルァミン、 DIPEA等の 3級ァミン; DBU、ピリジン、ルチジン等の有機塩基等を挙げるこ とができる力 式 (5- e)又は式 (5-0で示されるァミンでの過剰量で兼ねることもできる。 反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常室温から溶媒の 還流温度程度で行うことができる。通常、 NaH、 Na CO等の塩基の存在下、 DMF、 D
2 3
MA等の反応に不活性な有機溶媒中、 -10°C乃至加熱下に行うことができる。また、 式 (5- e)又は式 (5-0で示されるで示されるアミンはその塩として反応に供することもで きる。また、加熱下に、マイクロ波を照射しても製造できる。
さらに、式 (I)で示されるいくつかの化合物は、以上のように製造された本発明化合 物から、公知のアルキル化、ァシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解、脱保護、 ハロゲンィ匕等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造す ることちでさる。
例えばアルキルィ匕は、当業者が通常用いるアルキルィ匕反応を採用することができ、 エーテル類；芳香族炭化水素類；ジクロロェタン、ジクロロエタン、クロ口ホルム等のノヽ ロゲン化炭化水素類； DMF、ァセトニトリル；非プロトン性の極性溶媒等の反応に不活 性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下、もしくは、室温乃至加熱下に、 NaH ;炭 酸アルカリ；炭酸水素アルカリ；アルコキシド; 3級ァミン;有機塩基などの塩基存在下 に行うことができる。 また、例えば、ァシルイ匕は当業者が通常用いるァシルイ匕反応を採用することができ るが、特に、 HOBt存在下、 EDCI 'HClや CDI、ジフエ-ルホスホリルシア-ド等の縮合 剤を反応条件により異なるが、通常、エーテル類;芳香族炭化水素類;ジクロロメタン 、ジクロロェタン、クロ口ホルム等のハロゲン化水素類、 EtOAc等のエステル類;ァセト 二トリル;非プロトン性溶媒等の不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下、もし くは室温乃至加熱下に行われる。
[0033] このようにして製造された化合物は、遊離のまま、又は常法により造塩処理を施し、 その塩として単離 '精製される。単離 '精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再 結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる 。例えばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジァステレオ マー塩に導き光学分割する方法等の一般的なラセミ体分割法により光学的に純粋な 異性体に導くことができる。また、ジァステレオ混合物は、例えば分別結晶化または 各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は相当する光学 活性な原料を用いることにより製造することもできる。
[0034] 本発明化合物の作用は以下の薬理試験により確認した。
[0035] 試験例 1： S1Pァゴニスト作用確認試験
1
[0036] 1)ヒト S1P発現細胞の膜を用いた GTP[ γ -3 ]結合アツセィによる受容体ァゴニス ト作用の評価
本発明化合物の in vitro SIPァゴニスト作用は、ヒト S1P発現細胞の膜を用い、 GTP
1 1
[ γ -3 ]の G蛋白への機能的結合活性の上昇により評価した。ヒト S1Pをコードする c
1
DNAはヒト大腸 cDNAライブラリーよりクローユングし、発現ベクター pcDNA3.1に導入 し、 SIP - pcDNA3.1を作成した。次にリポフエクトァミン 2000(GIBCO)により、 SIP - pcD
1 1
NA3.1を CHO細胞にトランスフエクシヨンし、 10%牛胎児血清、 100 U/mLペニシリン、 100 μ g/mLストレプトマイシン、 1 mg/mL G418二硫酸塩含有 Ham' s F- 12培地にて 培養し、 G418に耐性な安定株を得た。培養したヒト S1P発現細胞は 1 mM EDTA-2N
1
a含有 PBSにて剥離し、 0.1 mM EDTAおよびプロテンインインヒビター含有 1 mM Tris HCl(pH7.4)緩衝液中で、ガラス製のホモジナイザーにて氷冷しながら破壊した。 1,40 O X gで 10分間遠心分離し、更に上清を 4°C 60分間、 100,000 X gで遠心分離し、 1 m M EDTA含有 10 mM Tris HC1(PH7.4)緩衝液に懸濁し膜を精製した。得られた膜 (0. 13 mg/mL)および 50 pM GTP[ γ -35S](NEN;非活性 1250Ci/mmol)を本発明化合物（ 10— 12 10— 5M)と共に 100 mM NaCl 10 mM MgCl 0.1%脂肪酸非含有 BSA 5 M G
2
DPを含む 20 mM HEPES(pH7.0)緩衝液中 (全量 150 μ L)で 1時間反応させて、セル ハーべスター (パッカード、フィルターメート)にて GF-Cフィルタープレート上に膜を回 収した。フィルタープレートは 50°Cで 60分間乾燥し、マイクロシンチ 0(パッカード)をカロ えてマイクロプレート用液体シンチレーシヨンカウンター (パッカード、 TOP count)にて 測定した。本発明化合物および対照化合物のヒト S1Pァゴニスト作用の評価は化合
1
物存在下での GTP[ γ _35S]の結合の飽和状態となる最大反応を 100%、化合物非存 在下での GTP[ y -35S]の結合反応を 0%とした際の 100分率を用い、非線形回帰曲線 をプロットし、最大反応の 50%を作動するァゴニスト作用を誘導する濃度を EC 値 (nM)
50 として定義した。
[0037] [表 1]
S1 P, ト作用確認試験
Figure imgf000021_0001
[0038] その結果、本発明化合物が Sl^ァゴニスト作用を有することが確認できた。
[0039] 2)ラット末梢血リンパ球減少症の評価
ラット末梢血リンパ球減少症は以下のように経口投与 24時間後に評価した。 6 10週 齢の雄性 Lewisラット（曰本チヤ ルスリバ一)を無作為に群分けし (n=3)、本発明化合 物は 0.5%メチルセルロース含有蒸留水に懸濁し、ゾンデにて経口投与した。投与後、 24時間後にエーテル麻酔下で 0.2 ml眼底採血した。血液サンプルは直ちに EDTA. 4Kおよびへパリンを加え、凝固を防ぎ、全自動血球計算器 (シスメッタス; XT-20000 にて血液中のリンパ球数を測定した。本発明化合物による末梢血のリンパ球数の減 少は、同時に行った 0.5%メチルセルロース含有蒸留水投与群のリンパ球数を 100%と した際の 100分率を用い、本発明化合物の投与によって末梢血中のリンパ球数を 50% 減少する投与量を ED 値 (mg/kg)として定義した。
50
[0040] 国際公開第 WO2004/103279号パンフレットに記載の対照化合物 1、 2、国際公開第 WO 2005/032465号パンフレットに記載の対照化合物 3と実施例 119の化合物につい て、ラット末梢血リンパ球減少における投与後 24時間の ED 値を比較した。
50
[0041] [表 2] 薬剤投^ 24時問後 ラ 卜 梢血リンパ球を減少させるョロ。値
Figure imgf000022_0001
[0042] その結果、実施例 119の化合物は、 24時間後でも強力な ED 値を示し、薬効持続性
50
を有することが判明した。
[0043] 即ち、本発明化合物は、 S1Pァゴニスト作用を有することから、望ましくないリンパ球
1
浸潤によって引き起こされる疾患、例えば、臓器、骨髄、又は組織の移植片拒絶もし くは移植片対宿主病、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ネフ口 ーゼ症候群、脳髄膜炎、重症筋無力症、脾炎、肝炎、腎炎、糖尿病、肺障害、喘息、 アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、ァテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害など の自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、さらには細胞の異常増殖または集積によって 引き起こされる疾患、例えば癌、白血病等の治療剤もしくは予防剤の有効成分として 有用である。
さらに、本発明化合物は、 S1Pに対するァゴ-スト活性に基づき、以下の疾病の治
1
療及び Z又は予防にも有用である。
乾癬、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、 表皮水疱症、蓴麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増多症、紅斑性狼 瘡、二キビ、円形脱毛等の炎症性又は高増殖性皮膚病、もしくは免疫系を介した皮 膚病の発現;角結膜炎、春季カタル、アレルギー性結膜炎、ベーチェット病に関連す るブドウ膜炎、角膜炎、ヘルぺス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜の上皮性栄養障害、 角膜白斑、眼性天疱瘡、モーレン潰瘍、鞏膜炎、グラーブの眼障害、フォータト-コャ ナギ-ハラダ症候群、乾性角結膜炎 (ドライアイ)、小水疱、虹彩毛様体炎、類肉腫症、 内分泌腺の眼障害等の目の自己免疫疾患 Zアレルギー疾患;可逆閉塞性気道病（ 喘息 (例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、固有の喘息、外部喘息、塵喘息等)、 特に慢性又は難治性喘息 (例えば遅発型喘息、気道過敏症等)、気管支炎、等) ;粘 膜又は脈管炎症 (例えば胃潰瘍、虚血性又は血栓症の脈管損傷、加齢性黄斑症、 糖尿病性黄斑症、虚血性腸炎、腸炎、壊死性全腸炎、熱の火傷を伴う腸管障害、口 ィコトリェン B4を伝達物質とした疾患等) ;例えば、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細 胞症、セリアツク病、クローン病、潰瘍性大腸炎等の腸の炎症 Zアレルギー疾患;例 えば、偏頭痛、鼻炎、湿疹等、胃腸管からかけ離れた部位で症状が発現した食物関 連のアレルギー性疾患;例えば、原発性粘膜性浮腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発 更年期、若年型糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶体原性ブドウ 膜炎、突発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、突発性肝硬変、円盤状の紅斑性狼 瘡、シ ーンダレン症候群、自己免疫睾丸炎、関節炎 (例えば、変形関節炎等)、多 発性軟骨炎等の自己免疫疾患および炎症性疾患;例えば、膜性腎症、膜性増殖性 腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、糸球体腎炎、 IgA腎症、尿細管間質 性腎炎、糖尿病性腎症等の腎疾患。また、本発明化合物は、肝疾患 (例えば、免疫 原性病 (例えば、自己免疫肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、その他の ような慢性自己免疫肝疾患)、部分的肝臓切除、急性肝壊死 (例えば、毒素、ウィルス 性肝炎、ショック、酸素欠乏症、その他に起因する壊死)、 B型肝炎、非 Α·非 B型肝炎 、肝硬変、肝不全 (例えば劇症肝炎、遅発性肝炎、肝不全 (急性肝不全又は慢性肝 疾患))、等の治療及び Z又は予防に有用である。
また、本発明化合物は、 S1Pァゴ-ストとして単剤、又は 1つ以上の薬剤と組み合わ
1
せて、同一又は異なった用量で、同一又は異なった投与経路で、投与することがで きる。組み合わせることの出来る薬剤としては、以下に制限されるものではないが、シ クロスポリン 、タクロリムス、シロリムス、ェヴエロリムス、マイコフエノレート、ァザチォ プリン、ブレタイナー、レフルノマイド、フィンゴリモド、抗 IL-2レセプター抗体 (例えば ダシリズマブ等)、抗 CD3抗体 (例えば OKT3等)、抗 T細胞免疫グロブリン (例えば AtGa m等)、ベラタセプト、アバタセプト、サイクロフォスフアミド、 β -インターフェロン、ァスピ リン、ァセトァミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性 ステロイド (例えばプレドニゾロンまたはデキサメタゾン)等を挙げることができる。
式 (I)で示される化合物又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する 製剤は通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて調製され る。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは 静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与 のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮し て個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人 1日当たり 0. 001 mg/kg乃至 100 mg/kg程度であり、これを 1回で、あるいは 2〜4回に分けて投与 する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/k g乃至 10 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通 常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与さ れる。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少な くとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピ ルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊 剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性 もしくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、ェ タノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤の ような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳 剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80(局方名)等 がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安 定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通 す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体 組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用す ることちでさる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公 知の方法に従って製造することができる。例えば、ラタトースゃ澱粉のような賦形剤や 、更に、 PH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加さ れていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することがで きる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化 合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担 体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等 は、単回又は多数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末又は粉末含有カプセ ルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルォロアルカ ン、ヒドロフルォロアルカン又は二酸ィ匕炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾー ルスプレー等の形態であってもよ 、。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローシ ヨン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤 、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション 基剤としては、ポリエチレングリコール、カルボキシビュルポリマー、白色ワセリン、サ ラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリル ァノレコーノレ、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキォレイン酸ソノレビタン等 が挙げられる。
実施例
以下、実施例に基づき本発明を詳細に説明する。本発明は下記実施例に記載の 化合物の発明に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す
[下記表において、 Prは製造例番号を表し、 Structureは構造式を表す。構造式にお ける略号は、 Me :メチル基、 Et :ェチル基を表す。交差二重結合:シスとトランスの混 合物、 Dataの欄に数字のみ記載している場合、 MSデータを示す。 MSは、質量分析 丁 ~~タを表す。 ¾:中、 RTと己載し飞いる bのは、 High performance liquid chromatogra phy (HPLC)における retention timeを表し、 Mは minuteを示す。 HPLCの条件は [カラ ム： Intertsil ODS— 3 4.6 X 150 mm,溶出液 0.01M KH PO aq./MeCN(3:7)、流速: 1.0
2 4
ml/min、検出波長: 254nm]を示す。表に1 H-NMRデータが記載してある場合には、テ トラメチルシランを内部標準とし、特に記載のない場合には、 DMSO-dを測定溶媒と
6
する1 H-NMRにおけるシグナルの δ (ppm)(積分値、分裂パターン)を表す。略号は下 記の意味を示す。 s :シングレット (singlet)、 d:ダブレット (doublet)、 t:トリプレット (triplet) 、 q:力ノレテツト (quartet)、 dd:ダブノレダブレット (double doublet)^ ddd：ダブノレダブノレダ ブレッ Kdouble double doublet)^ dt :ダブル卜ジプレツ Kdouble triplet)^ dm:ダブレツ卜 マノレチプレット (double multiplet)ゝ br:ブロード (broad)、 brs :ブロードシングレット (broad singlet), Hz :ヘルツ (Hertz)、 CDC1：重クロ口ホルム、 DMSO- d：ジメチルスルホキシ
3 6
ド -d、本明細書中では、 NMRは1 H- NMR:プロトン核磁気共鳴を示す。以下同様。 ] [0047] 製造例 1
イミダゾ [l，2-a]ピリジン- 7-カルボ二トリル塩酸塩 (1.50g)、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (30 lmg)と Na CO (3.50 g)を CH OH (57 ml)中 60°Cで 6時間撹拌した。反応液を冷却し
2 3 3
濃縮し、 LC-MSで反応の終了を確認した。残渣に水を加え、 EtOAcで 2回抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮し Ν'-ヒ
4
ドロキシイミダゾ [l,2-a]ピリジン- 7-カルボキサミド (850 mg)を白色固体として得た。
[0048] 表の Pr 1 - 1から Pr 1-17に示すィヒ合物は製造例 1と同様の方法で製造した。
[0049] [表 3]
Figure imgf000027_0001
[0050] 製造例 2 50 mlの反応容器中、 1H-インドール- 4-カルボ-トリル (5.00 g)の CH 3 OH (100 ml)溶 液に、ヒドロキシルァミン (50%水溶液)を室温でカ卩え、 15時間還流した (TLCで反応の 終了を確認した)。反応液を減圧濃縮し、トルエンで 3回共沸した。得られた固体を IPE で洗浄した。 Ν'-ヒドロキシ -1H-インドール- 4-カルボキシイミダミド (6.12 g)を白色固 体として得た。
[0051] 表の Pr 2-1から Pr 2- 26に示す化合物は製造例 2と同様の方法で製造した。
[0052] [表 4]
Figure imgf000028_0001
[0053] [表 5]
Figure imgf000029_0001
[0054] 園
Figure imgf000029_0002
[0055] 製造例 3
N2-ヒドロキシ- 1H-インドール- 4-カルボキサミド (1.00 g)、 4-フルォロ -3- (トリフルォ ロメチル)安息香酸 (1.19 g)および EDCI 'HC1(1.32 g)のジォキサン (30 ml)懸濁液を室 温で 1時間攪拌し、さらに、 18時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮後、クロ口 ホルムと水を添加し、攪拌した。不溶物をろ取した。母液の有機層は水洗後、無水 M gSOで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。ろ取した不溶物と濃縮した母液をあわ
4
せて、シリカゲルクロマトグラフィー (n-Hexane: EtOAc = 80 : 20)で精製した。 目的物に アセトンをカ卩えて加熱溶解させた後、 n-Hexaneを添加して、析出した固体をろ取し、 4 -{5-[4-フルォロ -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル } - 1H-インドール (391 mg)を白色固体として得た。
[表 7]
Figure imgf000030_0001
[0057] 製造例 4
N2-{[(5,6-ジクロロピリジン- 3-ィル)カルボ-ル]ォキシ }-1Η-インドール- 4-カルボキ サミジン (1.91 g)をジォキサン (40 ml)に加え、 5時間加熱還流した。減圧濃縮後、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc)で精製した。得られた固体にアセトンをカ卩えて 、加熱懸濁した。放冷後、不溶物をろ取し、 4-[5- (5,6-ジクロロピリジン- 3-ィル) -1,2,4 -ォキサジァゾール -3-ィル] -1H-インドール (1.44 g)を淡黄色粉末として得た。
[0058] [表 8]
Figure imgf000030_0002
[0059] 製造例 5
N2-ヒドロキシ- 1H-インドール- 4-カルボキサミド (3.42 g)と 4-フルォロ -3- (トリフルォ ロメチル)安息香酸 (4.07 g)の THF(70 ml)溶液を- 10 °C以下に冷却し、 DIC(3.7 ml)を 添加した。 -15〜- 5 °Cで 3時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホ ルムに懸濁した後、不溶物をろ取した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー ( n-Hexane： EtOAc = 50： 50)で精製し、 N2-{[4-フルォロ- 3- (トリフルォロメチル)ベンゾ ィル]ォキシ }-1Η-インドール- 4-カルボキサミド (8.40 g)を白色固体として得た。
[0060] 表の Pr 5-1に示す化合物は製造例 5と同様の方法で製造した。
[0061] [表 9]
Figure imgf000031_0001
[0062] 製造例 6
6-ァミノ- 2-メチルニコチノ二トリル (960 mg)のエタノール (34 ml)溶液に 40%クロロアセ トアルデヒド水溶液 (2.36 ml)を 60 °Cで加えた。反応混合物は 8時間還流した。生じた 沈殿をろ取し、 5-メチルイミダゾ [l，2-a]ピリジン- 6-カルボ二トリル塩酸塩 (580 mg)を白 色固体として得た。
[0063] 表の Pr 6-1から Pr 6-11に示す化合物は製造例 6と同様の方法で製造した。
[0064] [表 10]
Figure imgf000031_0002
[0065] [表 11]
Figure imgf000031_0003
[0066] 製造例 7 3,4-ジァミノべンゾ-トリル (500 mg)の AcOH溶液 (10 ml)に Ac 0 (372 μ 1)を室温で加
2
えた。反応混合物を 15時間還流 (オイルバス 150 °C)した。 室温まで冷却し、 AcOHが 半量になるまで濃縮した。 Na CO水溶液で中和し、 EtOAcで抽出した。有機層は飽
2 3
和 NaHCO水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮
3 4
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 2-メチル -1H-ベンズイミダゾ ール -5-カルボ-トリル (390 mg)を淡赤色として得た。
[0067] [表 12]
Figure imgf000032_0001
[0068] 製造例 8
4,5-ジァミノ- 2-メチルベンゾ-トリル (20 mg)とギ酸 (6 ml)の反応混合物を 3時間還流し た。反応液を冷却し濃縮した。残渣に 1M NaOH水溶液をカ卩えて、 EtOAcで抽出した 。有機層を無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮し、 5-メチル -1H-メンズイミダゾ
4
ール -6-カルボ-トリルを無色粉末として得た。
[0069] 表の Pr 8-1に示す化合物は製造例 8と同様の方法で製造した。
[0070] [表 13]
Figure imgf000032_0002
[0071] 製造例 9
3,4-ジァミノべンゾ-トリル (400 mg)のオルトギ酸ェチル溶液 (6.48 ml)に AcOH(238 m g)を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、 EtOAcと 1M NaOH水溶 液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 Na SOで乾燥後ろ過し、ろ液を
2 4
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 2-エトキシ- 1H-ベンズイミダゾール- 6 -カルボ-トリル (164 mg)を無色粉末として得た。
[0072] [表 14] Pr Structure MS
IH¾ H
9 て if ^OEt 210
[0073] 製造例 10
3,4-ジァミノべンゾ-トリル (400 mg)の CH OH (4 ml)懸濁液に BrCN(477 mg)をカ卩えて
3
20°Cで 14時間撹拌した。反応混合物に 1M NaOH水溶液 (0.117 ml)をカ卩えて濃縮した 。残渣に クロ口ホルム： CH OH =10:1(10 ml)を加えて生じた不溶物をろ過で除去し
3
た。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2-ァ ミノ- 1H-ベンズイミダゾール -6-カルボ-トリル (311 mg)を淡橙色粉末として得た。
[0074] [表 15]
Figure imgf000033_0001
[0075] 製造例 11
3,4-ジァミノべンゾ-トリル (350 mg)のトルエン (5.5 ml)溶液に CDI(554 mg)を加え、 125 °Cで 2時間撹拌した。反応混合物に 1M NaOH水溶液 (0.117 ml)をカ卩え、 EtOAcで抽 出した。有機層を無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。 IPE/IPAで粉末ィ匕洗
4
浄し 2-ォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール- 5-カルボ-トリル (423 mg)を無色 粉末として得た。
[0076] [表 16]
Figure imgf000033_0002
製造例 12
N- (4-シァノ -2--トロフエ-ル)ペンタ- 4-ェナミド (1.0 g)の AcOH/エタノール (1:1, 2 0 ml)混合液に鉄粉末 (710 mg)を加えた。反応液を 110 °Cで 3時間加熱後、濃縮した 。残渣にクロ口ホルムをカ卩え、飽和 NaHCO水溶液で中和した。有機層を無水 MgSO で乾燥した後、ろ過して乾燥剤を除き、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 3-ブテュル- 1H-ベンズイミダゾール- 5-カルボ-トリル (405 mg)を無色液体として得た。
[0078] 表の Pr 12-1から Pr 12-2に示す化合物は製造例 12と同様の方法で製造した。
[0079] [表 17]
Figure imgf000034_0001
[0080] 製造例 13
2-フルォロテレフタ口-トリル (500 mg)と Et Ν(572 μ 1)の EtOH(20 ml)溶液にとヒドラジ
3
ン (1水和物を加え、 60°Cで 16時間反応させ、濃縮した。残渣をジェチルエーテルで 洗浄し、 3-ァミノ- 1H-インダゾール- 6-カルボ-トリル (488 mg)を黄色固体として得た
[0081] 表の Pr 13-1に示す化合物は製造例 13と同様の方法で製造した。
[0082] [表 18]
Figure imgf000034_0002
[0083] 製造例 14
3-ァミノ- 1H-インダゾール- 6-カルボ-トリル (345 mg)の AcOH懸濁液に NaNO水溶
2 液 (301 mg)を 0 °Cでゆっくり加えた。室温で 2.5 日撹拌し、残渣をろ取し、冷水で洗浄 した。残渣に 0.1M HC1と DMEを加え、 80°Cで 2時間撹拌した。反応混合物は飽和 Na HCO水溶液で中和し、 EtOAcで抽出した。有機層は無水 MgSOで乾燥し、濃縮した
3 4
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-Hexane:EtOAc=80:20-50:50)で精製し 、 1H-インダゾール- 6-カルボ-トリル (175 mg)を黄色固体として得た。 [0084] [表 19]
Figure imgf000035_0001
[0085] 製造例 15
(4-シァノ -2-二トロフエ-ル)酢酸メチル (128 mg)を AcOH(3.0 ml)に溶解させ、鉄粉末 ( 129 mg)を加え、反応液を 100°Cのオイルバス中で 1.5時間撹拌した。濃縮して AcOH を除去し、 EtOAcをカ卩えた。褐色固体をろ別し、有機層を 1M HC1水と飽和食塩水で 洗浄し、無水 MgSOで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラククロマトグラフィー (ク
4
ロロホルム： CH OH =99:1-95:5)で精製し、 2-ォキソインドリン- 6-カルボ二トリル (52.0
3
mg)を淡黄色固体として得た。
[0086] [表 20]
Figure imgf000035_0002
[0087] 製造例 16
6-ブロモ -2,2-ジメチルインダンジメチルインダン- 1-オン (124 mg)の TFA溶液 (4.44 g, 3.0 ml)にトリェチルシラン (150 mg, 207 μ 1)を室温でカ卩えた。室温で 2.5日撹拌後、 反応液に水を加えて反応を停止し、水と飽和 NaHCO水溶液で洗浄した。その反応
3
混合物は、 EtOAcで抽出した。有機層を無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮し
4
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-Hexane only)で精製し、 5-ブロモ -2, 2-ジメチルインダン (114 mg)を無色オイルとして得た。
[0088] [表 21]
Figure imgf000035_0003
[0089] 製造例 17 THF(30 ml)中、 6-ブロモ -1-インダノン (300 mg)とョードメタン (504 mg, 221 μ 1)の混合 物に 60% NaH(125 mg)を 0°Cで添カ卩した。室温で 3.5時間撹拌し、飽和 NH C1水で洗
4 浄した。混合物を EtOAcで抽出し、有機層を無水 MgSOで乾燥後ろ過しろ液を濃縮
4
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-Hexane:EtOAc=100:0- 80:20)で精 製し 6-ブロモ -2,2-ジメチル -1-インダノン (158 mg)を淡黄色オイルとして得た。
[0090] [表 22]
Figure imgf000036_0001
[0091] 製造例 18
3-ァミノ- 4-ヒドロキシベンゾ-トリル (730 mg)の DMF(10 ml)溶液に CDI(1.06 g)を 0 °Cで加え、室温で 3.5時間撹拌した。反応液を水 (100 ml)で希釈し、 EtOAc(200 ml) で抽出した。有機層を無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリ
4
力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム: CH OH=98:2-93:7)で精製し、 2-ォキソ-
3
2, 3-ジヒドロ- 1,3-ベンズォキサゾール- 5-カルボ-トリル (647 mg)を淡黄色固体として 得た。
[0092] 表の Pr 18-1に示す化合物は製造例 18と同様の方法で製造した。
[0093] [表 23]
Figure imgf000036_0002
製造例 19
60% NaH(12.38 g)の DMF溶液 (480 ml)に、 1H—インドール- 4-カルボ-トリル (40.0 g )の DMF溶液 (80 ml)を 0 °Cで滴下した。 0 °Cで 30分間攪拌した後、室温で 0.5時間 攪拌した。次に再 0 °Cで 2-ブロモアセトアミド (40.76 g)の DMF溶液 (80 ml)を滴下した 。 0 °C力も室温に昇温し、 12時間攪拌した。反応溶液に水 (1200 ml)をカ卩え、析出し た白色固体をろ取した。熱水 (300 ml)、ジイソプロピルエーテル (200 ml)で洗浄して、 2 -(4-シァノ -1H-インドール- 1-ィル)ァセトアミド (52.1 g)を白色固体として得た。
[表 24]
Figure imgf000037_0001
[0096] 製造例 20
3-クロ口- 4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)ベンゾ-トリル (430 mg)の ΙΡΑ溶液 (3 ml)に 5M NaOH水溶液 (1.37 ml)を加え、 80°Cで 24時間撹拌し、さらに、 5M NaOH水 溶液 (1.37 ml)を加えて、 95°Cで 24時間撹拌した。反応液が半量になるまで濃縮した 。残渣を 12M HC1をカ卩えて、生じた沈殿をろ取後乾燥し、 3-クロ口- 4-(2,2,2-トリフル ォ口- 1-メチルエトキシ)安息香酸を黄色固体として得た。
[0097] 表の Pr 20-1から Pr 20-3に示す化合物は製造例 20と同様の方法で製造した。
[0098] [表 25]
Figure imgf000037_0002
[0099] 製造例 21
3- (ジフルォロメチル) -4-(2,2, 2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)ベンゾ-トリル (234 m g)に水 (2 ml)と硫酸 (2 ml)をカ卩え、 24時間還流した。室温に冷却後、反応液を 5M NaO H水溶液でアルカリ性とし、ジェチルエーテル (30 ml)で抽出した。水層を 1M HC1で 酸性とし、 EtOAcで抽出した。 有機層を無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃
4
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： CH OH =97 : 3-90 : 1
3
0)で精製し、 3-ホルミル- 4- (2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)安息香酸 (151 mg) を白色固体として得た。 [0100] 表の Pr 21-1から Pr 21-6に示す化合物は製造例 21と同様の方法で製造した。
[0101] [表 26]
Figure imgf000038_0001
[0102] 製造例 22
5-ブロモ - 2- (2，2，2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)ベンゾニトリルの Toluene/THF(4:l )混合溶媒に、 -78 °Cで、 n- BuLiの n- Hexane溶液をカ卩えた。 COガスを通気しながら 0
2
.5時間撹拌した。反応液に 1M NaOH水溶液をカ卩えて停止させ、ジェチルエーテルで 抽出した。有機層に 1M HC1を加えて酸性にし、 EtOAcで抽出し、無水 MgSOで乾燥
4 し、濃縮した。残澄をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム： CH OH =97:3-90: 1
3
0)で洗浄し、 3 -シァノ -4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)安息香酸を白色固体 として得た。
[0103] 表の Pr 22-1に示す化合物は製造例 22と同様の方法で製造した。
[0104] [表 27]
Figure imgf000038_0002
製造例 23
メチル 1一イソブチル一 2—ォキソ一 1，2—ジヒドロピリジン一 4一カルボキシラート (43 0 mg)の CH OH-THF(4 ml-3 ml)の混合溶液に、 1M NaOH水溶液（4.1 ml)をカ卩えた 。室温で 10時間攪拌した後、減圧濃縮し、水（10 ml)を加え、 1M HC1を pH = 3にな るまでカ卩えた。生じた固体を、ろ取後水洗し、減圧乾燥して、 1-イソブチル -2-ォキソ- 1 ,2-ジヒドロピリジン- 4-カルボン酸 (325 mg)を白色粉末として得た。
[0106] [表 28]
Figure imgf000039_0001
[0107] 製造例 24
1H-ベンズイミダゾール- 5-カルボン酸 (75.0 g)のジクロロメタン溶液 (750 ml)に、ォキ サリルクロリド (76.3 g, 52.4 ml)を室温で 1時間反応させた後、反応液を濃縮した。残 渣の THF(750 ml)溶液に、氷冷下、 28% NH水溶液 (5 ml)をカ卩えた。この反応混合物
3
を同温で 30分撹拌し反応液を濃縮した。紫色の残渣を IPE/IPAで粉末ィ匕洗浄後、ろ 取し、 1H-ベンズイミダゾール- 6-カルボキサミド (129 g)を得た (無機塩含む)。
[0108] 表の Pr 24-1に示す化合物は製造例 24と同様の方法で製造した。
[0109] [表 29]
Figure imgf000039_0002
[0110] 製造例 25
製造例 25-1
1H- 1,2,3-ベンゾトリアゾール -5-カルボン酸 (2 g)と EDCI 'HCl (2.82 g)と HOBtの DMF 溶液 (70 ml)に NH水溶液 (5.1 ml)をカ卩え、室温で 2時間反応させた。濃縮し、残渣を
3
飽和 NaHCO水で洗浄し、ろ取、乾燥し、 1H-1，2，3-ベンゾトリアゾール -5-カルボキ
3
サミド (1.98 g)を黒色固体として得た。
製造例 25-3
50 mlの反応容器中で、 4-クロ口- 2-メチル -1H-ベンズイミダゾール- 6-カルボン酸メ チルエステル (300 mg)のホルムアミド溶液 (2.65 ml)に、 NaOCH (288 mg)を室温でカロ えた。 80°Cで 3時間攪拌した。 TLC、 LCで反応の終了を確認後、反応液を濃縮し、反 応溶液を水を加えて反応を停止させた。 EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
4
ィー（自動精製装置。クロ口ホルム： CH OH = 100 : 0-90 : 10で精製し 4-クロ口- 2-メチ
3
ル -1H-ベンズイミダゾール- 6-カルボキサミド (257 mg)を白色固体として得た。
[0111] 表の Pr 25-2に示す化合物は製造例 25-1と同様の方法で製造した。
[0112] [表 30]
Figure imgf000040_0001
[0113] 製造例 26
3-ホルミル- 4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)安息香酸（490 mg)と K CO (38
2 3
7 mg)のアセトン (10 ml)溶液に、ョードメタン (350 μ 1)を室温でカ卩え、 2時間撹拌した。 反応混合物を、水 (15 ml)で希釈した後、 EtOAc(30 ml)で抽出した。有機層を無水 Mg SOで乾燥した後、ろ過して乾燥剤を除き、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
4
クロマトグラフィー (η-Hexane： EtOAc=95： 5-80： 20)で精製し、 3-ホルミル- 4- (2,2,2-ト リフルオロ- 1-メチルエトキシ)安息香酸メチル (122 mg)を白色固体として得た。
[0114] [表 31]
Figure imgf000040_0002
製造例 27
氷冷下、 DMF(30 ml)に POC1 (6.68 g, 4.06 ml)をゆっくり滴下し、室温で 2時間反応さ
3
せた後、 1H-ベンズイミダゾール- 6-カルボキサミド (2.38 g)の DMF溶液 (47.6 ml)を加 え、室温で 2時間撹拌した。溶液に 1M NaOH水溶液 (pH 6- 7)をカ卩え、室温で 0.5時間 撹拌した。 EtOAcで抽出し、有機層はまとめて、飽和食塩水で洗浄した後、無水 MgS 0で乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 I
4
PEで粉末ィ匕洗浄し 1H-ベンズイミダゾール -6-カルボ-トリル (0.58 g)を淡赤色結晶と して得た。
[0116] 表の Pr 27-1から Pr 27-2に示す化合物は製造例 27と同様の方法で製造した。
[0117] [表 32]
Figure imgf000041_0001
[0118] 製造例 28
1,3-ベンゾチアゾール -6-カルボキサミド (1.96 g)の POC1 (10 ml)溶液を 4時間還流し
3
た。反応液を濃縮し、 0°Cでゆっくり水を加えた。 EtOAcで抽出し、有機層は無水 MgS 0で乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-He
4
xane: EtOAc=80:20- 60:40)で精製し、 1,3-ベンゾチアゾール -6-カルボ-トリルを淡 黄色固体として得た。
[0119] 以下の Pr 28-1は製造例 28と同様の方法で製造した。
[0120] [表 33]
Figure imgf000041_0002
[0121] 製造例 29
[0122] 6-ブロモ [1,2,4]トリァゾロ [1,5- a]ピリジン (400 mg)の DMF溶液にトリス (ジベンジリデン アセトン)ジパラジウム (0)、 1'-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口センと Zn(CN)を窒素雰
2 囲気下で加え、 110°Cで 23時間撹拌した。室温まで冷却し、飽和 NH C1 (12 ml)飽和 NH水 (6 ml)と H 0(12 ml)をカ卩えた。反応混合物を EtOAcで 3回抽出した。有機層を
3 2
飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲ
4
ルカラムクロマトグラフィーで精製し (0から 5% CH OH /クロ口ホルム) [1,2,4]トリァゾロ
3
[1,5-a]ピリジン- 6-カルボ-トリルを濃赤色固体として得た。
[0123] 製造例 30
100 mlの反応容器中で、 6-ブロモ -7-メチル -1H-メンス、イミダゾール (500 mg)の DMF 溶液に、 Zu(CN) (834 mg)と Pd(PPh) (547 mg)を室温でカ卩え、 150°Cで 5時間攪拌した
2 4
。反応溶液を飽和 NaHCO水と EtOAcの 1: 1混合溶媒中に注ぎ、 1時間攪拌した。有
3
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲ
4
ルカラムカラムクロマトグラフィー（自動精製装置。クロ口ホルム： CH OH = 98 : 2-90 : 10
3
)で精製し 7-メチル -1H-ベンズイミダゾール- 6-カルボ-トリル (161.8 mg)を茶色固体 として得た。
[0124] 以下の Pr 30-1から Pr 30-7は製造例 30と同様の方法で製造した。製造例 29の方法で も製造した。
[0125] [表 34]
Figure imgf000042_0001
[0126] 製造例 31 4—ヒドロキシ— 3—-トロべンゾ-トリル (1 g)と NH C1 (163 mg)のエタノール (20 ml)、 TH
4
F(10 ml)および水（10 ml)の混合溶液にセライト (5 g)と還元鉄 (1.7 g)を加えて、 70 °C で 30分間加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 EtOAc(200 ml)で希釈し、セ ライトろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水 MgSOで乾燥した後ろ過
4
し、ろ液を減圧濃縮することにより 3-ァミノ- 4-ヒドロキシベンゾ-トリル (740 mg)を淡茶 色固体として得た。
[0127] 以下の Pr 31-1から Pr 31-3は製造例 31と同様の方法で製造した。
[0128] [表 35]
Figure imgf000043_0001
[0129] 製造例 32
4-ァミノ- 3-二トロべンゾ-トリル (8 g)の EtOH/THF(40ml/40ml)混合溶液に、 Pd- C (5 0% wet)(0.8 g)を加え、 H雰囲気下で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮
2
した。残渣を IPEと IPAの混合溶媒で粉末化洗浄し、ろ取し 3,4-ジァミノべンゾ-トリル ( 6.3 g)を橙色粉末として得た。
[0130] [表 36]
Figure imgf000043_0002
[0131] 製造例 33
2-ァミノ- 3-二トロべンゾ-トリル (2 g)の THF(30 ml)溶液に、 4-ペンテノイルクロリド (2. 90 g)とジイソプロィピルェチルァミン (4.27 ml)を加え 80 °Cで 12時間攪拌した。反応 液を水に注ぎ、 EtOAcで抽出した。有機層を無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を減
4
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム: CH OH)で精製 し、 N- (4-シァノ -2--トロフエニル)ベント- 4-ェナミド (174 mg)を無色液体として得た。
[0132] 以下の Pr 33- 1から Pr 33-2は製造例 33と同様の方法で製造した。
[0133] [表 37]
Figure imgf000044_0001
[0134] 製造例 34
3—クロ口— 4—フルォ口べンゾニトリル (300 mg)と 1， 1， 1-トリフルォロ- 2-プロパノール (263 mg)の THF溶液 (15 ml)に 5°Cで 60% NaH(92.5 mg)を加え、室温で 2時間撹拌し、飽和 NH C1溶液で反応を停止させ、 EtOAcで抽出した。得られた有機層を無水 MgSOで
4 4 乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n-Hexane:EtOAc=97:3- 85:15 )で精製し 3-クロ口- 4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)ベンゾ-トリル (435 mg)を 無色油状物質として得た。
[0135] 以下の Pr 34- 1から Pr 34-6は製造例 34と同様の方法で製造した。
[0136] [表 38]
Figure imgf000044_0002
[0137] [表 39] Pr N R
34 1 .48(3H,d).5.53( Hlm)!7.57{1 Hld},7.87(1 Hldd);8.09{1 H;d)
34-1 1 .47(3H，d), 5 50(1 H，m), 7.59(1 ΗΛ), 7.74(1 H,dm)，7.95(1 H,dd)
34-4 1.47(3H,d), 5—48(1 H，m), 7.46(1 ，7.90(1 H'dd)，8.08(1 H d)
[0138] 製造例 35
50 mlの反応容器中、 4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルェ トキシ)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール (100 mg)の DMF(1 ml)溶液に、 60% NaH(10.9 mg)を 0 °Cでカ卩えた。室温まで昇温し 0.5時間攪拌した。再 び 0°Cで、ターシャリ -ブチル (2-ョードエトキシ)ジメチルシランをカ卩えて、室温で 15 時間攪拌した。 LC- MSで反応の終了を確認した後、反応溶液に水 (30 ml)を加えた。 EtOAc(20 ml)で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後
4
、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (自動精製装置。 n- HeXane : EtOA c = 100： 0-90： 10)で精製し、 1- (2- { [ターシャリ -ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチ ル)- 4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ-ル] - 1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール（86.4 mg)を白色固体として得た。
[0139] [表 40]
Figure imgf000045_0001
[0140] 製造例 36
LiH(78 mg)を DMF(5 ml)に懸濁させ、メチル 2-ォキソ -1,2-ジヒドロピリジン- 4-カル ボキシラート (500 mg)の DMF(5 ml)懸濁溶液を室温で滴下した。そのまま 30分攪拌し た後、 1-ョード -2-メチルプロパン (506 1)の DMF(5 ml)溶液を 10分かけて滴下し、 5 0 °Cで 15時間攪拌した。反応液に 1M HC1を 0 °Cで加え、 EtOAcで抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄、無水 MgSOで乾燥させろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
4
リカゲルクロマトグラフィー (n-Hexane:EtOAc= 90:10- 50:50)で精製し、メチル 1-イソ ブチル -2-ォキソ -1 ,2-ジヒドロピリジン- 4-カルボキシラート (440 mg)を白色粉末として 得た。
[0141] [表 41]
Figure imgf000046_0001
[0142] 製造例 37
4-フルォロ- 3--トロべンズ-トリル (300 mg)とマロン酸ジメチル (286 mg)の DMF溶液 に 0°Cで 60% NaHをカ卩え、室温で反応させることにより（4-シァノ - 2--トロフエ-ル)マ ロン酸ジメチル (198 mg)を得た。
[0143] [表 42]
Figure imgf000046_0002
[0144] 製造例 38
(4-シァノ -2-二トロフエ-ル)マロン酸ジメチル (198 mg)の DMSO溶液 (5 ml)に LiCl(60. 3 mg)と H 0(12 μ 1)を加え、 100°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、 EtO
2
Acと飽和食塩水中に注ぎ分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで
4 乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-Hexane: EtOAc=90:10-75:25)で精製し (4-シァノ - 2-ニトロフエ-ル)酢酸メチル (128 mg)を黄色 オイルとして得た。
[0145] [表 43]
Figure imgf000046_0003
[0146] 製造例 39
4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)ベンゾ-トリル (1 g)と鉄 (3+)トリス [(2Z)- 4-ォキソペン ト- 2-ェン- 2-ォレート] (86 mg)、 1-メチルピロリジン- 2-オン (2.8 ml)の THF(30 ml)溶液 に 2Mブロモ (イソブチル)マグネシウムのジェチルエーテル溶液 (2.9 ml)を氷冷下カロ えた。室温で 30分間撹拌した後、ジェチルエーテル (30 ml)で希釈し、 1M HC1を注 意深く加えて、反応を停止させた。反応溶液を EtOAc(100 ml)で抽出し、有機層を無 水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ
4
フィー (n-Hexane： EtOAc=100： 0-95： 5)で精製し、 4-イソブチル -3- (トリフルォロメチ ル)ベンゾ-トリル (320 mg)を淡黄色液体として得た。
[0147] 以下の Pr 39- 1は製造例 39と同様の方法で製造した。
[0148] [表 44]
Figure imgf000047_0001
[0149] 製造例 40
4-フルォロ- 3-ホルミルべンゾ-トリル (300 mg)のジクロロメタン (7 ml)溶液に 2-メトキ シ- N- (2-メトキシェチル)- N- (トリフルォロ- λ 4-スルファ -ル)エタンァミン（757 mg)を 室温で加え、 6時間撹拌した後、飽和 NaHCO水溶液（15 ml)を加えた。クロ口ホルム (
3
30 ml)で抽出し、有機層を無水 MgSOで乾燥した後、ろ過後濃縮した。残渣をシリカ
4
ゲルカラムクロマトグラフィー (n-Hexane： EtOAc=95： 5-80： 20)で精製し、 3- (ジフルォ ロメチル) -4-フルォ口べンゾ-トリル (174 mg)を無色液体として得た。
[0150] 以下の Pr 40-1は製造例 40と同様の方法で製造した。
[0151] [表 45]
Figure imgf000047_0002
[0152] 製造例 41 以下の Pr 41-1から Pr 41-10は、実施例 2と同様の方法で製造した。
[0153] [表 46]
Figure imgf000048_0001
[0154] 製造例 42
以下の Pr 42-1から Pr 42-3は、実施例 5と同様の方法で製造した。
[0155] [表 47]
Figure imgf000048_0002
[0156] 製造例 43
以下の Pr 43は、実施例 6と同様の方法で製造した, [0157] [表 48]
Figure imgf000049_0001
[0158] 製造例 44
以下の Pr 44-1と Pr 44-2は、実施例 12と同様の方法で製造した。
[0159] [表 49]
Figure imgf000049_0002
[0160] 製造例 45
以下の Pr 45は、製造例 47と同様の方法で製造した。
[0161] [表 50]
Figure imgf000049_0003
[0162] 製造例 46
以下の Pr 46-1から Pr 46-5は、実施例 19と同様の方法で製造した。
[0163] [表 51]
Figure imgf000050_0001
[0164] 製造例 47
ェチル（7-{5-[3- (トリフルォロメチル) - 4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フエ -ル] -1 ,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン- 2-ィル)アセテート (23 0 mg)の THF溶液 (2.0 ml)に、 1M NaOH水溶液 (1.0 ml)をカ卩え、 80°Cで 2時間撹拌し た。室温まで冷却した後、 1M HC1水溶液（1.0 ml)を加え、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
4
マトグラフィー (クロ口ホルム： CH OH =10: 1-5: 1)で精製し、無色粉末を得た。この無
3
色粉末の EtOAc溶液に 4M HCl/EtOAc溶液をカ卩え、濃縮した。生じた無色粉末は IP Eで粉末化、洗浄して、（7- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチル エトキシ)フエニル] -1 ,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン- 2-ィル） 酢酸 ·塩酸塩 (180.4 mg)を無色粉末として得た。
[0165] 以下の Pr 47-1から Pr 47-13は製造例 47と同様の方法で製造した。
[0166] [表 52]
Figure imgf000051_0001
[表 53]
Figure imgf000051_0002
実施例 1
3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)安息香酸（810 mg) 、 EDCレ HCl(616 mg)と Ν'-ヒドロキシ -7-メチルイミダゾ [1，2- a]ピリジン- 6-カルボキサミ ド (510 mg)のジォキサン溶液を 115 °Cで 60時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残 渣を水とクロ口ホルムで分配した。有機層を無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮
4
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH OH /クロ口ホルム =0から 5%)で精
3
製し、 EtOHで再結晶することにより 7-メチル -6-{5-[3- (トリフルォロメチル) -4-(2,2,2- トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }イミダゾ [1, 2-a]ピリジン (60 mg)を白色固体として得た。
[0169] 実施例 2
3- (トリフルォロメチル) - 4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)安息香酸（349 mg) のジクロロメタン (6 ml)溶液に、氷冷下、ォキサリルクロリド（333 mg)と触媒量の DMF を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、トルエンで共沸させた。残渣の TH F溶液に Ν'-ヒドロキシ -2-メチル -1H-ベンズイミダゾール- 6-カルボキシイミダミド（20 0 mg)と Ν-ェチル -Ν-イソプロピル- 2-プロパンァミン（543 mg)をカ卩えた。その反応混 合物を、室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加え、 EtOAcで 3回抽出した。有機層 をまとめて、無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をジォキサンに溶解
4
させ、 100°Cで 3時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮して溶媒を除去し、シ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物質を得た。この油状物質の EtOAc溶液に 4M HCl/EtOAc溶液を加え、数分間撹拌後、反応混合物を濃縮するこ とにより、 2-メチル -5- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエト キシ)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-ベンズイミダゾール塩酸塩 (239 mg)を無色結晶として得た。
[0170] 実施例 3
4- (2,2,2-トリフルォロ- 1,1-ジメチルエトキシ) -3- (トリフルォロメチル)安息香酸 (118 mg)と 2- {4- [ァミノ (ヒドロキシィミノ)メチル]- 1H-インドール- 1-ィル }ァセトアミド (104 mg )のジォキサン (5 ml)溶液に DIC(69 1)を加え、室温で 3時間撹拌した後、 20時間加 熱還流した。反応液を濃縮した後、残渣に水 (15 ml)を加え、クロ口ホルム (15 ml)で抽 出した。有機層を飽和 NaHCO水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水 MgSOで
3 4 乾燥してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取 HPLC (カラム： CAPCEL PAK, C1 8, MG, S-5, 30 X 50mm;溶媒： 50-90%ァセトニトリル/ 10mM炭酸アンモ-ゥムーア ンモユア（pH 9.2); 40 ml/min)で精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化することに より 2- (4- {5- [4- (2 , 2 , 2-トリフルォロ- 1 , 1 -ジメチルェトキシ)- 3- (トリフルォロメチル)フエ -ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール- 1-ィル)ァセトアミド（40 mg) を白色固体として得た。
[0171] 実施例 4
60% NaH(68.0 mg)の DMF懸濁液に、シクロプロピルメタノール (99 mg)を 0°Cでカロえ 、同温で 15分間撹拌し、 5-{5-[4-フロロ- 3- (トリフロロメチル)フエ-ル] -1,2,4-ォキサ ジァゾール -3-ィル }-1Η-ベンズイミダゾール（120 mg)を加えた。その反応混合物を 室温で 2時間撹拌した後、水を加えた。 EtOAcで抽出し、有機層を濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH OH /クロ口ホルム =0から 5%)で精製し油状物
3
質を得た。その油状物質のクロ口ホルム- CH OH溶液に 4M HCl/dioxane溶液 (0.5 ml
3
)を加え、濃縮することにより 5- {5- [4- (シクロプロピルメトキシ)- 3- (トリフルォロメチル） フエ-ル] -1 ,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-ベンズイミダゾール塩酸塩 (20 mg)を 白色固体として得た。
HPLC分析:条件 (TSK- GEL(TOSOH) ODS- 80TM 4.6 X 150 mm, MeCN： 0.01M K Η ΡΟ (7:3), l.Oml/min, 254nm) [RT:7.90min]
2 4
[0172] 実施例 5
2-(4-{5-[4-フルォロ -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3- ィル }-1Η-インドール- 1-ィル)ァセトアミド (100 mg)と 2-プロパノール (35 μ 1)の DMF(3 ml)溶液に 60% NaH(12 mg)を 0 °Cで加え、室温で 9時間撹拌した。反応液に水 (5 ml) を加えて反応を停止させ、クロ口ホルム: CH OH(8 : 2)の混合溶媒で抽出した。有機
3
層を飽和食塩水で洗浄した後、無水 MgSOで乾燥後ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残
4
澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： CH OH = 98： 2-93:7)で精製し、
3
ジェチルエーテルで結晶化することにより 2-(4-{5- [4-イソプロポキシ -3- (トリフルォロ メチル)フエニル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール- 1-ィル)ァセトアミ ド (25 mg)を淡黄色固体として得た。
[0173] 実施例 6
1,3-ジフルォロプロパノール (62 mg)の DMF(2.4 ml)溶液に、 60% NaH(19 mg)を- 10 °Cで加え、 -10 °Cで 0.5時間攪拌した。この反応混合物に- 10 °Cで 2-{4-[5-(3-クロ口 -4-フルオロフェ-ル )-1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル] -1H-インドール- 1-ィル }ァセ トアミド (120mg)を加えて、 -10 °Cで 3時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、反応 混合物を EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水 MgSOで乾燥後ろ過し
4
、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム: CH 0
3
H = 100： 0-95： 5)で精製し、 2-[4-(5-{3-クロ口- 4-[2-フルォロ -1- (フルォロメチル)エト キシ]フエ二ル}-1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィル]ァセトアミド (76.9mg)を白色固体として得た。
[0174] 実施例 7
2-{4- [5-(4-フルォ口- 3-メチルフエ-ル) -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル] -1H-ィ ンドール- 1-ィル }ァセトアミド (100 mg)と（2R)- 1,1,1-トリフルォロプロパン- 2-オール (1 09 mg)の DMF(3 ml)溶液に 60% NaH(17 mg)を 0 °Cで加え、 80 °Cで 4時間撹拌した。 反応液に水 (15 ml)を加えて反応を停止させ、ろ過後乾燥した。得られた粉末をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： CH OH = 100:0-95:5)で精製し、ジィソプ
3
口ピルエーテルで結晶化することにより 2-[4-(5-{3-メチル -4-[(lR)-2,2,2-トリフルォロ -1-メチルエトキシ]フエ二ル}-1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィ ル]ァセトアミド (70 mg)を淡黄色固体として得た。
[0175] 実施例 8
60% NaH(43 mg)の DMF(4 ml)懸濁溶液に 2-プロパノール (65 mg)を 0 °Cで加え、室 温で 20分間攪拌した。再度 0 °Cとし、 2-{4- [5-(3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル )-1,2,4- ォキサジァゾール -3-ィル] -1H-インドール- 1-ィル }ァセトアミド (200 mg)を添加した。 反応混合物に 60 °Cで 50分間マイクロウェーブを照射した。反応溶液を NH C1水溶液
4 に加えて攪拌後、溶媒を留去した。クロ口ホルム- CH OHの混合溶媒 (4:1)を加え懸
3
濁後、固体を除去し、シリカゲルを加え、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製 (クロ口ホルム： CH OH =100:0-98:2; n- Hexane:EtOAc=0:100)し、 2- {
3
4-[5-(3-クロ口- 4-イソプロピルフエ-ル) -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル] -1H-イン ドール- 1-ィル }ァセトアミド (17.5 mg)を白色固体として得た。
[0176] 実施例 9
4-{5-[4-フルォロ -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール (300 mg)の THF(1.5 ml)溶液に、プロパン- 2-ァミン (0.75 ml)を加え、 封管中、 50-55 °Cで 40時間攪拌した。減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー (n- Hexane:EtOAc)で精製した。得られた固体をアセトンに加熱溶解後、 n-Hexaneを添 加し析出物をろ取し、 4-[3-(1Η-インドール- 4-ィル) -1,2,4-ォキサジァゾール -5-ィル ]-N-イソプロピル- 2- (トリフルォロメチル)ァ-リン (295 mg)を得た。
[0177] 実施例 10
2-{4-[5-(5,6-ジクロロピリジン- 3-ィル) -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル] -1H-イン ドール- 1-ィル }ァセタミド (100 mg)のジォキサン (2 ml)と NMP (2 ml)の混合溶液中にィ ソプロピルアミン (220 1)をカ卩ぇマイクロウエーブ反応容器中で 150 °C、 1時間攪拌 した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n-HeXane : EtO Ac=40:60-0:100)で精製し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで加熱懸濁後、 ろ取し、 2-(4-{5-[5-クロ口- 6- (イソプロピルァミノ)ピリジン- 3-ィル] -1,2,4-ォキサジァ ゾール -3-ィル }-1Η-インドール- 1-ィル)ァセタミド (62 mg)を白色粉末として得た。
[0178] 実施例 11(11— 1と 11— 2)
5- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ-ル]- 1,2 ,4-ォキサジァゾール- 3-ィル }-1Η-ベンズイミダゾール (105 mg)の DMF溶液（3.15 ml) に、氷冷下、 60% NaH (31 mg)を加え、同温で 15分間撹拌し、メチルイオダイド（0.22 ml)を加えて、室温で 5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、 EtOAcで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（自動生成装置。クロ口ホルム： CH OH = 10 : 1)で精製し
3
た。 目的物を EtOAc(5 ml)に溶解させ、 4M HCl/EtOAc溶液（5 ml)をカ卩えて濃縮し、 約 1:1の 2つの位置異性体が生成した。その混合物をァセトニトリルで結晶化し、 1-メ チル -5-{5-[3- (トリフルォロメチル) -4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フエ-ル] -1 ,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-ベンズイミダゾール塩酸塩 (12.1 mg)を得た。 母液を濃縮し、 1-メチル -5- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチ ルェトキシ)フエ-ル]- 1 , 2 ,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1 H-ベンズイミダゾール塩酸 塩と 1-メチル -6-{5-[3- (トリフルォロメチル) -4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ） フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-ベンズイミダゾールの塩酸塩 (70.2 mg)を無色粉末として得た。
[0179] 実施例 12
4-(5-{3- (トリフルォロメチル) - 4-[(lS)-2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ]フエ-ル }-1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール (150 mg)の DMF(1.5 ml)に溶液に 、 60% NaH(16 mg)を 0 °Cで加え、室温で 0.5時間攪拌した。次に再び 0 °Cで反応混 合物に 2-プロモアセトアミド (70 mg)を加えて、室温で 3時間攪拌した。反応溶液に水 を加え、 EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後ろ過
4
し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム: CH
3
OH = 100： 0-90： 10)で精製し、 2- [4- (5- {3- (トリフルォロメチル) -4- [(1S)- 2,2,2-トリフ ルォ口- 1-メチルエトキシ]フエ二ル} -ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィ ル]ァセトアミド (145 mg)を白色固体として得た。
[0180] 実施例 13
4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ]フエ二ル]- 1, 2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }インドリン (100 mg)のァセトニトリル (2.5 ml)溶液に、室 温で K CO (46 mg)と 3-ョードプロパンアミド (124 mg)を加え、 80 °Cで 15時間攪拌した
2 3
。反応溶液に飽和 NaHCO水溶液を加え、 EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水
3
で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
4
ムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： CH OH = 100 : 0-90 : 10)で精製し、 3- (4- {5- [3- (トリ
3
フルォロメチル) -4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フエニル] -1,2,4-ォキサジァ ゾール -3-ィル }-2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 1-ィル)プロパンアミド (23.6 mg)を白色 固体として得た。
[0181] 実施例 14
4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ-ル]- 1,2 ,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール- 3-カルボアルデヒド (150.0 mg)の CH
3
OH (1.5 ml)溶液に、 CH NHの 40% CH OH溶液 (74.5 mg)を 0°Cでカ卩えた。室温まで
3 2 3
昇温した後、室温で 3時間攪拌した。イミ-ゥム塩の生成を確認後、有機溶媒を減圧 下留去した。残渣を EtOH(1.5 ml)に溶解した。ここに、 NaBH (12.09 mg)を 0°Cでカロえ
4
た。室温まで昇温した後、室温で 15時間攪拌した。反応溶液に水（30 ml)を加え、 Et OAc (20 ml)で 3回抽出した。有機層はまとめて、飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSO
4 で乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (自動精 製装置。クロ口ホルム： CH OH = 100 : 0-90 : 10)で精製することにより、 N-メチル -1-(4
3
-{5-[3- (トリフルォロメチル) - 4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フエ-ル] -1,2,4- ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール- 3-ィル)メタンァミン (87.4 mg)を白色固体 として得た。
[0182] 実施例 15
4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ-ル]- 1,2 ,4-ォキサジァゾール- 3-ィル }インドリン（100 mg)の DMF (1.0 ml)溶液に、 60% NaH (1 0.9 mg)を 0°Cでカ卩え、室温で 0.5時間攪拌した。 0°Cでァセチルクロライド（24.1 μ 1)を カロえて、室温で 3時間撹拌した。反応溶液に水（30 ml)をカ卩え、 EtOAc (20 ml)で 3回 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後、ろ過し、ろ液を濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (自動精製装置。 n-Hexane : EtOAc = 90： 10-60： 40)で精製することにより 1-ァセチル- 4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2, 2, 2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フエニル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }インド リン（56.8 mg)を白色結晶として得た。
[0183] 実施例 16
4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ-ル]- 1,2 ,4-ォキサジァゾール- 3-ィル }-1Η-インドール（80 mg)の DMF (0.80 ml)溶液に、 60% NaH(8.7 mg)を 0°Cでカ卩え、室温で 0.5時間攪拌した。 0°Cでメタンスルホユルク口ライド
(21.1 μ 1)を加えて、室温で 3時間撹拌した。反応溶液に水（30 ml)を加え、 EtOAc (2 0 ml)で 3回抽出した。有機層はまとめて、飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥
4 後ろ過し、ろ液を濃縮した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (自動精製装置 。クロ口ホルム： CH OH = 100 : 0-98 : 2)で精製することにより、 1- (メチルスルフォ -ル）
3
-4-{5-[3- (トリフルォロメチル) - 4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フエ-ル] -1,2, 4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール（15.6 mg)を白色固体として得た。
[0184] 実施例 17
4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ-ル]- 1,2 ,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール（100 mg)を DMF (1.0 ml)に溶解させ、 60% NaH (10.9 mg)を 0 °Cで加え、室温で 0.5時間攪拌した。 0 °Cでメチルクロリドカー ボネート（26.3 μ 1)をカ卩え、室温で 3時間撹拌した。反応溶液に水（30 ml)を加え、 Et OAc (20 ml)で 3回抽出し、有機層はまとめて、飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで
4 乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (自動精製 装置。クロ口ホルム： CH OH = 100 : 0-98 : 2)で精製することにより、メチル 4-{5-[3- (トリ
3
フルォロメチル) -4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フエニル] -1,2,4-ォキサジァ ゾール -3-ィル }-1Η-インドール- 1-カルボキシレート（98.6 mg)を白色固体として得た
[0185] 実施例 18
3- (5- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ-ル] - 1 , 2 ,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1 H-ベンズイミダゾール -2-ィル)プロパン酸 (23.5 m g)のジクロロメタン溶液 (0.7 ml)にォキサリルクロリド (0.01 ml)と DMFを数摘カ卩え、室温 で 1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒と試薬を除去した。残渣の THF溶液 に NH OHをカ卩えてさらに 1時間撹拌した。反応液に飽和 NH C1水溶液を加え、 EtOAc
4 4
で抽出した。有機層を無水 MgSOで乾燥させ、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル力
4
ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： CH OH = 10:1)で精製して無色粉末を得た。その
3
無色粉末の EtOAc溶液に 4N-HC1の EtOAc溶液をカ卩えた。反応混合物を濃縮し、残 渣は IPEで粉末化、洗浄し 3-(5-{5-[3- (トリフルォロメチル) - 4-(2,2,2-トリフルオロ- 1- メチルエトキシ)フエ-ル] -1 , 2 ,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1 H-ベンズイミダゾール- 2-ィル)プロパンアミド塩酸塩を淡黄色粉末として得た。
[0186] 実施例 19
(4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ）フエ-ル]- 1, 2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール- 1-ィル)酢酸 (150 mg)と HOBt(65 mg) の DMF(1.5 ml)溶液に、 0 °Cで EDCI'HC1(69 mg)を加え、室温で 1時間攪拌した。再 び 0 °Cまで冷却して、 1-ピリジン- 2-ィルメタンァミン (39 mg)をカ卩えた。室温で 15時間 攪拌した。反応溶液に飽和 NaHCO水溶液をカ卩えて反応を停止させた。 EtOAcで抽
3
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄させた。無水 MgSOで乾燥後ろ過して、ろ液を減 圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： CH OH = 100 : 0
3
-95： 5)。で精製し N- (ピリジン- 2-ィルメチル) -2- (4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2, 2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フエニル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-ィ ンドール- 1-ィル)ァセトアミド (157.8 mg)を白色固体として得た。 N- (ピリジン- 2-ィルメ チル) -2- (4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ -ル] -1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル }-1Η-インドール- 1-ィル)ァセトアミド (120 mg) の塩化メチレン溶液 (2.4 ml)に 10当量の 4M HC1/ジォキサンを室温で滴下し、 1時間 攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、 IPEで粉末化、洗浄した。得られた固体をろ取 、乾燥させ、 N- (ピリジン- 2-ィルメチル) -2- (4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリ フルォ口- 1-メチルエトキシ)フエニル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドー ル -1-ィル)ァセトアミド塩酸塩 (126 mg)を白色固体として得た。
[0187] 実施例 20
[4- (5-{3- (トリフルォロメチル) - 4-[(lS)-2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ]フエ- ル}-1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィル]酢酸 (100 mg)の DMF 溶液 (1 ml)に CDI(39 mg)を加え、 30分後にメタンスルホンアミド (23 mg)および 2,3,4,6, 7,8,9, 10-オタタヒドロピリミド [1,2-a]ァゼピン (37 mg)を加え、室温で 15時間攪拌した。 反応混合物中に水を加えて、反応を停止させた。 EtOAcで抽出し、得られた有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： CH OH = 100： 0-90： 10)で精製し N- (メチ
3
ルスルホ -ル) -2-[4-(5-{3- (トリフルォロメチル) - 4-[(lS)-2,2,2-トリフルォ口- 1-メチル エトキシ]フエ二ル}-1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィル]ァセト アミド (56.4 mg)を白色固体として得た。
[0188] 実施例 21
0°Cで POC1 (158.4 1)を DMF溶液 (4 ml)中に滴下した。室温まで昇温した後 0.5時
3
間攪拌した。次に再び 0°Cで 4-{5- [3- (トリフルォロメチル) -4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メ チルエトキシ)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール (500.0mg) の DMF溶液 (1 ml)をカ卩えて、室温で 15時間攪拌した。 0°Cまで冷却した後、反応溶液 に 1M NaOH水溶液をカ卩えて pH= 9-10に調製した。この溶液を 100°Cで 1時間攪拌し た。放冷後、反応溶液に水（30 ml)をカ卩え、 EtOAc (20 ml)で 3回抽出した。有機層は まとめて、飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣
4
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置。 n- Hexane: EtOAc = 90 : 10- 70 : 30)で精製することにより、 4-{5- [3- (トリフルォロメチル) -4-(2,2,2-トリフルオロ- 1-メチ ルエトキシ)フエニル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール- 3-カルボア ルデヒド (456.7 mg)を白色固体として得た。
[0189] 実施例 22
5-[3-(1Η-ベンズイミダゾール -6-ィル) -1,2,4-ォキサジァゾール -5-ィル] -2-(2,2,2 -トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)ベンズアルデヒド（83 mg)、リン酸二水素カリウム（421 mg)と 2-メチル -2-ブテン（0.5 ml)の tBuOH (2 ml)と水 (0.5 ml)の混合溶液に亜塩素 酸ナトリウム（187 mg)を室温で加えた。反応混合液を室温で 3時間撹拌した後、水（1 0 ml)で希釈し、 EtOAc(20 ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 MgS 0で乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣のジォキサン溶液に 4N HCトジォキサン
4
溶液を加え、濃縮した。生じた粉末を IPA (10 ml)で再結晶することにより 5-[3-(1Η-ベ ンズイミダゾール -5-ィル) -1 , 2 ,4-ォキサジァゾール -5-ィル] -2-(2 ,2 , 2-トリフルオロ- 1 -メチルエトキシ)安息香酸 '塩酸塩 (80 mg)を白色粉末として得た。
[0190] 実施例 23
2-[2- (メチルチオ)ェチル ]-5-{5-[3- (トリフルォロメチル) -4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メ チルエトキシ)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-ベンズイミダゾール (40 0 mg)のジクロロメタン (8.0 ml)溶液に mCPBA (534 mg)を加え、室温で 3時間撹拌した 。反応混合物に、 Na S O 水溶液を加え、 1時間撹拌した。反応液を EtOAcで 3回抽
2 2 3
出し、有機層はまとめて、無水 MgSO で乾燥させ、ろ過後濃縮した。残渣をシリカゲ
4
ルクロマトグラフィー (クロ口ホルム: CH OH = 10:1)で精製し、黄色油状物質を得た。こ
3
れを EtOAcに溶解させ、 4M- HCl/EtOAc溶液をカ卩えて濃縮した。残渣を IPEで洗浄し て 2-[2- (メチルスルホ -ル)ェチル ]-5-{5-[3- (トリフルォロメチル) - 4-(2,2,2-トリフル ォ口- 1-メチルエトキシ)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-ベンズイミダ ゾール塩酸塩 (146 mg)を淡黄色粉末として得た。
[0191] 実施例 24 2-ブタ- 3-ェン -1-ィル -5-{5-[3- (トリフルォロメチル) - 4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチ ルエトキシ)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-ベンズイミダゾール (200 mg)のアセトン (4 ml)と水 (1 ml)の反応混合物に、テトラオキソオスミウム (51 mg)および 4 -メチルモルホリン 4-ォキシド (94 mg)を加えて 1晚攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ 液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて 1時間攪拌した。クロ口ホルムで抽出し、有機 層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム- CH OH)で精
3 製し、濃縮後に得られた無色の粉末に HC1のエタノール溶液を加えて溶解させたの ち、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化、洗浄して、 4- (5- {5- [3- (トリフ ルォロメチル) -4-(2, 2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ）フエニル] -1,2,4-ォキサジァ ゾール -3-ィル }-1Η-ベンズイミダゾール -2-ィル)ブタン- 1,2-ジオール塩酸塩 (102.3 mg) た。
[0192] 実施例 25
3- (4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ-ル] - 1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-2, 3-ジヒドロ- 1H-インドール- 1-ィル)プロパナミド（ 100 mg)のクロ口ホルム (1 ml)溶液に、二酸化マンガン (67.6 mg)を加えて、 15時間還 流した。反応溶液を室温まで放冷し、セライト濾過によって、二酸ィ匕マンガンを除いた 。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム: CH
3
OH = 100： 0-90： 10)で精製し、 3- (4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ -1-メチルエトキシ)フエニル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール- 1-ィ ル)プロパナミド (46.3 mg)を得た。
[0193] 実施例 26
4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ-ル]- 1,2 ,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール（100 mg)の AcOH(3 ml)溶液にシァノホ ゥ素酸ナトリウム（29 mg)を少しづつ加えた。反応混合物を室温で 2時間撹拌した。反 応混合物を水で希釈した後、 1M NaOH水溶液で塩基性にし、 EtOAcで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をシリ
4
力ゲルカラムクロマトグラフィー（n- Hexane:EtOAc=90:10- 75:25)で精製、 n- Hexaneで 洗浄することにより 4-{5-[3- (トリフルォロメチル) -4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルェトキ シ)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }インドリン（90 mg)を淡黄色固体として 得た。
[0194] 実施例 27
5-[3-(1Η-ベンズイミダゾール -6-ィル) -1,2,4-ォキサジァゾール -5-ィル] -2-(2,2,2 -トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)ベンズアルデヒド (80 mg)のエタノール (3 ml)溶液に 0 °Cで NaBH (9 mg)をカ卩えた。室温で 0.5時間撹拌した後、飽和 NH C1溶液 (10 ml)をカロ
4 4 え、 EtOAc (20 ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後
4
、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣（78 mg)のジォキサン溶液に 4M HC1/ジォキサン溶 液を加え、濃縮した。生じた粉末を IPA (10 ml)で再結晶することにより [5-[3-(1Η-ベ ンズイミダゾール -5-ィル) -1 , 2 ,4-ォキサジァゾール -5-ィル] -2-(2 ,2 , 2-トリフルオロ- 1 -メチルエトキシ)フエ-ル]メタノール.塩酸塩 (70 mg)を白色粉末として得た。
[0195] 実施例 28
5-メチル -6-{5-[3-トリフルォロ) -4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フヱ-ル] - 1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル }イミダゾ [1,2- a]ピリジン（120 mg)と NCSの THF/EtO H(l/1)溶液を 80°Cで終夜撹拌した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (CH OH /クロ口ホルム 0から 5%)で精製し、 3-クロ口- 5-メチル -6- {5- [3- (ト
3
リフルォロメチル) -4-(2,2,2_トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジ ァゾール -3-ィル }イミダゾ [1,2-a]ピリジン（45 mg)を淡黄色固体として得た。
[0196] 実施例 29
5- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ）フエ-ル]- 1, 2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }イミダゾ [1,2-a]ピリジン (150 mg)のエタノール溶液に、 NCS(67 mg)を室温でカ卩え、 80 °Cで 15時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、 Et OAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液
4
を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-Hexane: EtOAc = 90 : 10- 75 : 25)で 精製し、 3-クロ口- 5- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルェトキ シ）フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }イミダゾ [1,2-a]ピリジン (110.4 mg)を白 色固体として得た。 3-クロ口- 5-{5-[3- (トリフルォロメチル) - 4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メ チルエトキシ）フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }イミダゾ [1,2-a]ピリジン (100 mg)の塩化メチレン (2 ml)溶液中に 10当量の 4M HC1/ジォキサンを室温で滴下した。 室温のまま 1時間攪拌後、減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテルで粉末化、洗浄後 、ろ取し 3-クロ口- 5-{5-[3- (トリフルォロメチル) - 4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルェトキ シ）フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }イミダゾ [1,2-a]ピリジン塩酸塩 (102.6 mg)を白色固体として得た。
[0197] 実施例 30
1- (2- { [ターシャリ一-ブチルジメチルシリル]ォキシ }ェチル )-4- {5- [3- (トリフルォロメ チル) -4-(2,2, 2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フエニル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3 -ィル }-1Η-インドール（60 mg)を THF(1.2 ml)に溶解させ、 TBAF (150 μ 1)を 0 °Cでカロ え、室温で 3.0時間攪拌した。反応溶液に水（30 ml)をカ卩え、 EtOAc (20 ml)で 3回抽 出した。有機層はまとめて、飽和食塩水で洗浄し、無水 MgSOで乾燥後ろ過し、ろ液
4
を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (自動精製装置。クロ口ホルム： CH OH = 100 : 0-90 : 10)で精製することにより 2- (4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,
3
2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フエニル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-ィ ンドール- 1-ィル)エタノール（36.5 mg)を白色固体として得た。
[0198] 実施例 31
ターシャリ一-ブチル 4- {[4- (5- {3- (トリフルォロメチル) -4- [(1S)- 2,2,2-トリフルォロ- 1 -メチルエトキシ]フエ二ル}-1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィル] ァセチル}ピペラジン- 1-カルボキシレート (70.7 mg)の塩化メチレン (1 ml)溶液に、 10 当量の 4M HC1/ジォキサンを滴下し、室温で 3時間攪拌した。 5時間後、反応溶液を 濃縮した。ジイソプロピルエーテルを加えると白色固体が析出した。白色固体を IPEで 洗浄し 1-(2-ォキソ - 2-ピぺラジン- 1-ィルェチル) - 4-(5-{3- (トリフルォロメチル) -4-[(1 S)-2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ]フエ二ル}-1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル) - 1H-インドール塩酸塩 (58.9 mg)を淡赤色固体として得た。
[0199] 以下の表に、実施例化合物の構造式を示す。 Ex:実施例番号。
[0200] [表 54]
Figure imgf000064_0001
55]
Figure imgf000065_0001
56]
Figure imgf000066_0001
57]
Figure imgf000067_0001
58]
Figure imgf000068_0001
59]
Figure imgf000069_0001
60]
Figure imgf000070_0001
61]
Figure imgf000071_0001
62]
Figure imgf000072_0001
63]
Figure imgf000073_0001
64]
Figure imgf000074_0001
65]
Figure imgf000075_0001
66]
Figure imgf000076_0001
67]
Figure imgf000077_0001
以下の表に、実施例化合物の NMRデータを示す。テトラメチルシランを内部標準と し、特に記載のない場合には DMSO-dを測定溶媒とする1 H-NMRにおけるシグナル
6
の δ (ppm)を示す。 Ref-Exは、参考にして製造できる実施例番号 (Ex)を示す。
[表 68]
OAV 9989Πvusfcld Hs-so-o
Figure imgf000078_0001
SS7
Figure imgf000079_0001
〔2170
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
S〕〔7302
Figure imgf000082_0001
OΠAV 9989vu sfcld Hs-so-ooz
Figure imgf000083_0001
〔
sa〕〔221^0
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0001
§u s 〔¾9
O-00ΖAV 9989ΠAu寸8idTld HS-so-oo
Figure imgf000086_0001
〕¾〕 〔0z
Figure imgf000087_0001
寸
CM CM
/ OAV89Π/-00Ζ 99u 98/vlds-soz-osfc H
Figure imgf000088_0001
u22069卜
s
Figure imgf000089_0001
〔^〕s §81
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
OAV989Π 9uvldooifc Hs-so-
Figure imgf000092_0001
〕^〕〔〔084023
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 Sl^ァゴニスト作用を有することから、医薬、特に、臓器、骨髄、 又は組織の移植時の拒絶反応もしくは自己免疫疾患等の予防及び z又は治療に有 用である。

Claims

請求の範囲
式 (I)で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[化 16]
， /0、Ν
リ Νへ^
(I)
[式中の記号は、以下の意味を示す。
Α環は、
[化 17]
Figure imgf000095_0001
Xは、単結合、 - CH -、 - NR3-、 - 0-、 - S -、 - S(=0)-、又は- S(=0) -
2 2。
R1は、 -H ;ハロゲン；ァリール；ヘテロァリール；（C - C )シクロアルキル； (C - C )シクロ
3 8 3 8 ァルケ-ル； (C - C )ヘテロシクロアルキル；又は置換基としてハロゲン、 - CONH、ァ
3 8 2 リール又は (C - C )シクロアルキルを有していてもよい (C - C )アルキルもしくは (C - C )
3 8 1 6 2 6 アルケニル。
R2は、 - CN、 - 0- (C - C )アルキル、 - C(=0)H、ハロゲン；又は、ハロゲン若しくは- OH
1 6
で置換されていてもよい (C - C )アルキル。
1 6
R3は、 - H ;なお、 R3は R1および窒素原子と一体となってモルホリ入 1-ピロリジ -ル又 は 3,4-デヒドロピぺリジン- 1-ィルを形成してもよい。
但し、 -X-が単結合の場合、 R1と R2がー体となって 5員環となってもよぐさらに、置換 基として (C - C )アルキルを有していてもよい。
1 6
R4は下記の環、
但し、環力 の結合手はその 、ずれか一つがォキサジァゾール環と結合する。
[化 18]
Figure imgf000096_0001
R5は、 - H;- CN、 - C(=0)NRXRY、 - NHRX、 - SRX、 - S(=0) RX、及び- ORXからなる群より
2
選択される 1つ以上の基で置換されていてもよい (C - C )アルキル (これを RQ-(C - C )
1 6 1 6 アルキルと定義する）； R°-(C - C )アルキル- 0-； R°-(C - C )アルキル- C(=0)- ;R°- (C
1 6 1 6
- C )アルキル- S(=0) -; R°-0-(C - C )アルキル-； R°-C(=0)-(C - C )アルキル-； R°-
1 6 2 1 6 1 6
S(=0) - (C - C )アルキル-； (C - C )ァルケ-ル-； - C(=0)H; - ORX; - S(=0) RX;ハロ
2 1 6 2 6 2 ゲン； =0 ; - NRXRY; - C(=O)NRXRY;
RX及び RYは、同一又は異なっていてもよぐ - H;- OH、保護基で保護されていてもよ い- NHもしくはヘテロァリールで置換されていてもよい (C - C )アルキルを意味する。
2 1 6
また、 Rxは Ryおよび窒素原子とで (C - C )ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。 ]
3 8
式 (Π)で示される請求項 1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[化 19]
Figure imgf000096_0002
[3] R1が、置換基としてハロゲンを有して 、てもよ 、(C - C )アルキルである請求項 2記載
1 6
の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[4] R2が、 - CN、ハロゲン；又は、ハロゲン若しくは- OHで置換されていてもよい (C - C )ァ
1 6 ルキルである請求項 2記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[5] R5が、 - H；又は、一つ以上の- C(=0)NRXRYで置換されて!、てもよ!/、(C - C )アルキル
1 6 である請求項 2記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [6] Xが、単結合、 -CH -、又は- 0-である請求項 2記載の化合物又はその製薬学的に
2
許容される塩。
[7] R4が下記の環である請求項 2記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
但し、 R4の環からの結合手はその!/、ずれか一つがォキサジァゾール環と結合する。
[化 20]
Figure imgf000097_0001
下記力 選択される化合物：
5-(5-{3- (トリフルォロメチル) - 4-[(lS)-2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ]フエ-ル} - 1 ,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール塩酸塩；
5- (5- {3- (トリフルォロメチル) -4- [(1R)- 2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ]フエ-ル} -1 ,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-ベンズイミダゾール塩酸塩；
6- {5- [3-ブロモ -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ-ル]- 1,2,4-ォキサジァ ゾール -3-ィル }-1Η-ベンズイミダゾール塩酸塩；
5- {5-[4-フエノキシ -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-ベンズイミダゾール塩酸塩；
2- (4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ-ル]- 1, 2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール- 1-ィル)ァセトアミド；
4- {5- [3- (トリフルォロメチル) -4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ-ル]- 1,2,4 -ォキサジァゾール -3-ィル }- 1 H-ピロ口 [2 , 3- b]ピリジン塩酸塩；
6- {5-[3- (ジフルォロメチル) -4-(2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ)フエ-ル] -1,2,4 -ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-ベンズイミダゾール塩酸塩；
2- (4- {5- [3-クロ口- 4- (2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエトキシ)フエ-ル]- 1,2,4-ォキサジ ァゾール- 3-ィル }-1Η-インドール- 1-ィル)ァセトアミド；
2-(4-{5-[4-シクロペンチル -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾ一 ル- 3-ィル }-1Η-インドール- 1-ィル)ァセトアミド；
2-[4-(5-{3- (トリフルォロメチル) - 4-[(lS)-2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ]フエ- ル}-1, 2,4-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィル]ァセトアミド；
2-[4-(5-{4-[2-フルォロ -1- (フルォロメチル)エトキシ] -3- (トリフルオメチル)フエ-ル} - 1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィル]ァセトアミド；
2-(4-{5-[3-シァノ - 4-(2,2,2-トリフルォ -1-メチルエトキシ)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジ ァゾール- 3-ィル }-1Η-インドール- 1-ィル)ァセトアミド；
N-(2-ヒドロキシェチル) -2-[4-(5-{3- (トリフルオメチル) - 4-[(lS)-2,2,2-トリフルォ口- 1- メチルエトキシ]フエ二ル}-1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィル] ァセトアミド；
2-[4-(5-{5-クロ口- 6-[(lS)-2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ]ピリジン- 3-ィル }-1,2
,4-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィル]ァセトアミド；
2-[4-(5-{5-クロ口- 6-[2-フルォ口- 1- (フルォロメチル)エトキシ]ピリジン- 3-ィル }-1,2,4
-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィル]ァセトアミド；
2-[4-(5-{3-クロ口- 4-[2-フルォ口- 1- (フルォロメチル)エトキシ]フエ-ル}-1,2,4-ォキ サジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィル]ァセトアミド；
2-[4-(5-{3-メチル - 4-[(lS)-2,2,2-トリフルォ口- 1-メチルエトキシ]フエ-ル}-1,2,4-ォ キサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィル]ァセトアミド；
2-(4-{5-[4-イソプロピル- 3- (トリフルオメチル)フエ-ル] -1,2,4-ォキサジァゾール -3- ィル }-1Η-インドール- 1-ィル)ァセトアミド；
2-{4-[5-(3-クロ口- 4-イソプロポキシフエ-ル) -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル] -1H- インドール- 1-ィル }ァセトアミド；
N- (2-ヒドロキシェチル) -2- [4- (5- {3-メチル -4- [(1S)- 2,2,2-トリフルォロ- 1-メチルエト キシ]フエ二ル}-1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィル]ァセトアミド
N- (2-ヒドロキシェチル) -2- (4- {5- [4-イソプロポキシ -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] - 1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-インドール- 1-ィル)ァセトアミド；
2-[4-(5-{3-クロ口- 4-[2-フルォ口- 1- (フルォロメチル)エトキシ]フエ-ル}-1,2,4-ォキ サジァゾール -3-ィル) -1H-インドール- 1-ィル] -N-(2-ヒドロキシェチル)ァセトアミド。 請求項 1乃至 8のいずれかに記載の化合物を有効成分とする医薬組成物。 [10] ヒト又は動物における器官/組織の移植時の拒絶、自己免疫疾患、多発性硬化症、リ ゥマチ、乾癬、喘息、アトピー、アルツハイマー病、腫瘍、又は白血病の治療及び/又 は予防に使用される請求項 1から 8に示すいずれかの化合物。
[11] 活性成分として請求項 1から 8に示すいずれかの化合物を含む薬剤。
[12] 製薬的に許容な担体か賦形剤を含む、活性成分として請求項 1から 8に示すいずれ かの化合物を含む薬剤。
[13] S1Pァゴニストである請求項 1から 8記載の医薬組成物。
1
[14] ヒト又は動物における臓器/骨髄/組織の移植時の拒絶または移植片対宿主病、関 節リウマチ、多発性硬化症、全身性テリテマトーデス、ネフローゼ症候群、脳髄膜炎、 重症筋無力症、脾炎、肝炎、腎炎、糖尿病、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾 患、ァテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、癌、又は白血病に対して、請求項 1から 8記載のいずれかの化合物を投与することによる治療及び/又は予防方法。
[15] ヒト又は動物における臓器/骨髄/組織の移植時の拒絶または移植片対宿主病、関 節リウマチ、多発性硬化症、全身性テリテマトーデス、ネフローゼ症候群、脳髄膜炎、 重症筋無力症、脾炎、肝炎、腎炎、糖尿病、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾 患、ァテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、癌、又は白血病を治療及び/又は 予防する薬剤を製造するための、請求項 1から 8記載のいずれかの化合物の使用。
[16] ヒト又は動物における臓器/骨髄/組織の移植時の拒絶または移植片対宿主病、関 節リウマチ、多発性硬化症、全身性テリテマトーデス、ネフローゼ症候群、脳髄膜炎、 重症筋無力症、脾炎、肝炎、腎炎、糖尿病、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾 患、ァテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、癌、又は白血病を治療及び/又は 予防するための、請求項 1から 8記載のいずれかの化合物の使用。
[17] ヒト又は動物における臓器/骨髄/組織の移植時の拒絶または移植片対宿主病、関 節リウマチ、多発性硬化症、全身性テリテマトーデス、ネフローゼ症候群、脳髄膜炎、 重症筋無力症、脾炎、肝炎、腎炎、糖尿病、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾 患、ァテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、癌、又は白血病を治療及び/又は 予防するのに使用されうる請求項 1から 8記載のいずれかの化合物力 なる医薬組 成物。
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