MX2008012738A

MX2008012738A - Heterocompuesto.

Info

Publication number: MX2008012738A
Application number: MX2008012738A
Authority: MX
Inventors: Hironori Harada; Kazuyuki Hattori; Yoshito Abe; Kazuya Fujita; Masataka Morita; Sunao Imada; Hiromichi Itani; Tatsuaki Morokata; Hideo Tsutsumi
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2006-04-03
Filing date: 2007-04-02
Publication date: 2009-02-06
Also published as: KR101345473B1; CA2648303C; KR20090007740A; PT2003132E; PL2003132T3; BRPI0709866B1; EP2003132B1; US7678820B2; TWI382984B; AU2007236707A1; NO342171B1; NO20084618L; US20100168159A1; BRPI0709866B8; TW200815423A; US7951825B2; WO2007116866A1; AU2007236707B2; JP5099005B2; CA2648303A1

Abstract

Se desea proporcionar un compuesto útil como un ingrediente activo de un agente preventivo y/o terapéutico para el rechazo en el trasplante de un órgano, médula ósea, o tejido, una enfermedad autoinmune o similares el cual tiene un efecto agonista de S1P1 excelente. Debido a que el compuesto de la invención tiene un efecto agonista de S1P1, es útil como un ingrediente activo de un agente terapéutico o un agente preventivo para una enfermedad causada por infiltración linfocítica desfavorable, por ejemplo, una enfermedad autoinmune tal como rechazo de injerto en el transplante de un órgano, médula ósea, o enfermedad de tejido o injerto-contra-huésped, artritis reumática, esclerosis múltiple, eritematoso de lupus sistémico, síndrome nefrotico, encefalomeningitis, miastenia gravis, pancreatitis, hepatitis, nefritis, diabetes, trastorno pulmonar, asma, dermatitis atópico, enfermedad intestinal inflamatoria, ateroesclerosis, o lesión de isquemia-reperfusión o una enfermedad inflamatoria, y además, una enfermedad causada por el crecimiento anormal o acumulación de células tal como cáncer o leucemia.

Description

HETEROCOMPUESTO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un nuevo heterocompuesto y una medicina que contienen al mismo como un ingrediente activo, particularmente un agente para tratar enfermedades inmunológicas. Antecedentes de la Invención El esfingosina-1 -fosfato es un metabolito de esfingolípido que es una sustancia fisiológicamente activa secretada a partir de una plaqueta activada (Documento no patentable 1). El receptor esfingosina-1 -fosfato es un tipo de unión de proteína G, y pertenece a una familia Edg que es el gen de diferenciación endotelial. Hasta ahora, se han encontrado cinco receptores de SIP^Edgl), S1P2(Edg5), S1P3(Edg3), S1P4(Edg6) y S1P5(Edg8). Todos estos receptores se distribuyen ampliamente en las células y tejidos a través del cuerpo, pero SIP^ S1P3 y S1P4 se expresan predominantemente en los linfocitos y células endoteliales, S1P2 se expresa predominantemente en las células del músculo liso vascular, y S1P5 se expresan predominantemente en el cerebro y bazo, y sus secuencias de aminoácido se conservan bien en humanos y roedores (Documento no patentable 1). Muchos receptores se unen a las proteínas G por el estímulo de esfingosina-1 -fosfato. S1Pi se une a G¡/0, S1P2 y S1P3 se unen a G¡/o, Gq, G12/13 y Gs, S1P4 se une a G¡/0, G12/i3 y Gs, S1P5 se une a G¡/o y G12/13, y el crecimiento celular es causado por la activación de MAPK, el cambio del sistema citoesquelético y la infiltración celular son causados por la activación de Rae (y/o Rho), y la generación de citosina y mediador es causada por la activación de PLC y se induce la afluencia de calcio en las células, y similares (Documento no patentable 1). Se ha conocido que por la acción estimulante de S1P! de esfingosina-1 -fosfato, se inducen la migración de linfocitos, inhibición de apoptosis, generación de citosina, secuestro de linfocitos en timo y otros tejidos linfáticos secundarios, y se promueve la angioplastia en las células endoteliales vasculares (Documento no patentable 2). Por una parte, la expresión de S1P3 también se encuentra en el cardiomiocito, disminuye temporalmente en el ritmo cardíaco (pulso infrecuente) o y se observa en la presión sanguínea por el estímulo del esfingosina-1 -fosfato (Documento no patentable 3) mientras que el pulso infrecuente no es observado por el estímulo de esfingosina- -fosfato en un ratón transgénico en donde S1P3 se suprime de manera genética (Documento no patentable 4). Se ha reportado que el fosfato éster FTY720 que es un cuerpo activo de FTY720 actualmente en un ensayo clínico tiene una actividad agonista no selectiva para SIP^ S1P3, S1P4 y S1P5 (Documento no patentable 5), y especialmente el pulso infrecuente inducido por el efecto de estímulo con S1P3 se expresa con frecuencia como un efecto secundario indeseable en el ensayo clínico (Documento no patentable 6). Por consiguiente, se considera que para secuestrar el linfocito a través de un receptor de esfingosina-1 -fosfato, el estímulo de S1P-, es esencial (Documento no patentable 7), mientras que el estímulo de S1P3 no es esencial que se considera con relación a la inducción del efecto secundario indeseable. Por lo tanto, para el desarrollo del agente inmunosupresor con pocos efectos secundarios, se desea el desarrollo de agonista que tiene un efecto débil sobre S1P3 y que tiene una acción selectiva sobre S1P-|.

Por ejemplo, como un compuesto que tiene actividad agonista contra S1Pi, se ha conocido un derivado de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula (Documento de patente 1).

Como un compuesto que tiene actividad agonista contra S1P-I , se ha conocido un derivado de indano representado por la siguiente fórmula (Documento de patente 2).

Como un compuesto que tiene actividad agonista contra S1P-I , se ha conocido un derivado de oxadiazol representado como sigue (después de la figura, documentos de patente 3, 4, 5, y 6).

(Documento de patente 5) (Documento de patente 6) Como un compuesto que tiene una actividad agonista contra SIPL se conocido un derivado representado como sigue (después de la figura, Documento de patente 7).

Sin embargo, el compuesto de la presente invención ha descrito en ningún documento. Documento no patentable 1: Annual Review Biochem istry , 2004, 73, 321-354 Documento no patentable 2: Nature Review Immunology, 2005, 5, 560-570 Documento no patentable 3: Japanese Journal of Pharmacology, 2000, 82, 338-342 Documento no patentable 4: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004,309, 758-768 Documento no patentable 5: Science, 2002, 296, 346-349 Documento no patentable 6: Journal of American Society of Nephrology, 2002, 13, 1073-1083 Documento no patentable 7: Nature, 2004, 427, 355-360 Documento de patente 1: Guía informativa de la Solicitud Internacional WO 2005/058848 Documento de patente 2: Guía informativa de la Solicitud Internacional WO 2004/058149 Documento de patente 3: Guía informativa de la Solicitud Internacional WO 2003/105771 Documento de patente 4: Guía informativa de la Solicitud Internacional WO 2004/103279 Documento de patente 5: Guía informativa de la Solicitud Internacional WO 2005/032465 Documento de patente 6: Guía informativa de la Solicitud Internacional WO 2006/047195 Documento de patente 7: Guía informativa de la Solicitud Internacional WO 2006/001463 Descripción de la Invención Problema que solucionara la invención Los inventores de la presente invención han realizado una investigación para proporcionar un compuesto útil para prevenir y/o tratar el rechazo en el trasplante órgano/médula ósea/tejido o enfermedades autoinmunes, basado en la actividad agonista contra SIP^ y además para proporcionar una medicina que contenga el mismo. Medios para solucionar el problema Los inventores de la presente invención han hecho estudios extensos con respecto a un compuesto que tiene actividad agonista contra SI PT, y por consiguiente, encontraron que un nuevo heterocompuesto es útil como agonista de S1Pi, por lo tanto completaron la realización de la presente invención. En otras palabras, de acuerdo a la presente invención, se puede proporcionar un nuevo heterocompuesto representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto representado por la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula, los símbolos significan lo siguiente; el anillo A es: X es un enlace simple, - CH2-, -NR3-, -O, -S, -S( = 0)-, o -S( = 02)-, R es -H; halógeno; arilo; heteroarilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono); cicloalquenilo (de 3 a 8 átomos de carbono); heterocicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono); o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), que puede contener halógeno, -CONH2, arilo, o cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), como sustituyente, R2 es -CN, -O-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), -C( = 0)H, halógeno; o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que se puede substituir con halógeno o -OH, R3 es -H; en donde R3 puede formar morfolino, 1 -pirrolidinilo o 3,4-dehidropipelidin-1 -ilo, junto con R1 y nitrógeno, en donde, cuando -X- es un enlace sencillo, R1 y R2 pueden formar en combinación un anillo de 5 miembros y contiene adicionalmente alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), como sustituyente, R4 es el siguiente anillo: en donde cualquier enlace del anillo está unido a un anillo de oxadiazol, R5 es -H; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que se puede substituir con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de -NC, -C( = 0)NRxRY, -NHRX, -SRX, -S( = 0)2Rx, y -ORx, (esto se define como R°-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)); R°-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-0-; R°-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C( = 0)-; R°-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C( = 0)2; R°-0-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R°-C( = 0)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R0-S( = O)2-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono); -C( = 0)H; -ORx; -S( = 0)2Rx; halógeno; =0; -NRXRY; -C( = 0)NRxRY. Rx y RY pueden ser iguales o diferentes entre sí, y son -H; o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que puede ser sustituido con -OH, -NH2 que se puede proteger con un grupo de protección, o heteroarilo, en donde Rx y RY pueden formar heterocicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), junto con nitrógeno. Al igual que -X- en la fórmula (I), se prefiere un enlace sencillo o -O-, y es más preferido -O-. Al igual que R1, se prefiere alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), que se pueden sustituir con halógeno o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), y adicionalmente es más preferido alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que se puede sustituir con F. Al igual que el anillo A, se prefiere: Al igual que R2, se prefiere halógeno, -NC, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que se puede sustituir con halógeno, y es más preferido -Cl, -CF3. Al igual que R4, se prefiere: más preferido Al igual que R5, se prefiere -H; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que se puede sustituir con -C( = 0)NRxRY. Al igual que Rx, se prefiere -H; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que se puede sustituir con -OH. Al igual que RY, se prefiere -H; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que se puede sustituir con -O. Un compuesto de la presente invención representada por la fórmula (I) se caracteriza por una estructura química que enfatiza que un hetero-anillo no saturado bicíclico que contiene nitrógeno o un hetero-anillo parcialmente no saturado bicíclico que contiene nitrógeno está unido a la posición 3 de oxadiazol, y tiene características farmacológicas que enfatizan que el compuesto tiene una actividad agonista contra SI PT. Efectos de la invención Puesto que el compuesto de la invención tiene una actividad agonista contra S1P1, es útil como un ingrediente activo de un agente de tratamiento o agente para prevenir una enfermedad causada por la infiltración linfocítica desfavorable, por ejemplo, rechazo de injerto en el trasplante de un órgano, médula ósea, o tejido o enfermedad de tejido contra anfitrión, una enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria tal como artritis reumática, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, síndrome nefrótico, encefalomeningitis, miastenia grave, pancreatitis, hepatitis, nefritis, diabetes, trastorno pulmonar, asma, dermatitis atópica, enfermedad intestinal inflamatoria, ateroesclerosis, o lesión por reperfusión isquémica, y además, una enfermedad causada por el crecimiento o acumulación anormal de células tales como cáncer o leucemia. Mejor Modo de Realizar la Invención De aquí en adelante, la presente invención será descrita más detalladamente. En la especificación, "alquilo" significa un grupo monovalente lineal o ramificado. "Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y los ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-propilo, y n-hexilo, preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y particularmente con preferencia, metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo. En la especificación, "halógeno" representa F, Cl, Br, I, y los ejemplos preferidos de los mismos incluyen F o Cl. En la especificación, "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" significa alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que tiene un doble enlace en un sitio específico, y los ejemplos específicos de los mismos incluyen etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2- propenilo, 1 -metileten-1 -ilo, 1 -buten-1 -ilo, 2-buten-1 -ilo, 3- buten-1 -ilo, 1 -metil-1 -propen-1 -ilo, 2-metil-1 -propen-1 -ilo, 1 -metil-2-propen-1 -ilo, y 2-metil-2-propen- 1 -ilo, y preferiblemente, 1 -metil-2-propen-1 -ilo o 1-pentenilo.

En la especificación, "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" significa un grupo monovalente de un anillo de carbono no aromático que tiene un número de reducción de 3 a 8, que pueden tener enlaces parcialmente no saturados. Por lo tanto, sus ejemplos específicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. En la especificación, "heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" significa un grupo monovalente de un anillo de carbonon no aromático que tiene un número de reducción de 4 a 9, que tiene uno o más heteroátomos que son iguales o diferentes entre sí, seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre opcionalmente oxidado, que puede tener instauraciones parciales. Sus ejemplos específicos incluyen azi rid i n i lo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolilo, tiomorfolilo, tetrahidropiranilo, y tetrahidrotiopiranilo. En la especificación, " a r i I o " significa un grupo hidrocarburo aromático, pero se prefiere un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbón. Sus ejemplos específicos incluyen fenilo, naftilo, y antrilo, y es más preferido fenilo. En la especificación, "heteroarilo" significa heterociclo aromático de anillo de 5 ó 6 miembros, que tiene uno o más heteroátomos que son iguales o diferentes entre sí, seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Sus ejemplos específicos incluyen piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, oxadiazolilo, y tiadiazolilo. Se prefiere un heteroarilo de 6 miembros, y es particularmente preferido piridilo.

El compuesto de la presente invención puede existir en forma de isómero geométrico o tautómero en algunos casos dependiendo de la clase de los sustituyentes. Además el compuesto de la presente invención puede tener carbonos asimétricos. La presente invención incluye cualquiera de las contrapartes aisladas de estos isómeros, y una mezcla de las mismas. También, los compuestos etiquetados, es decir, los compuestos que tienen por lo menos un elemento en los compuestos de la presente invención sustituido con isótopos radiactivos o isótopos no radiactivos, también se incluyen en la presente invención. Además, los llamados profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención también se incluyen en la presente invención. El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, grupo hidroxilo, grupo carboxílico, o similares del compuesto de la presente invención, por solubilización o bajo una condición fisiológica. Los ejemplos del grupo capaz de formar un profármaco incluyen los grupos según lo descrito en "Prog. Med., vol. 5.2157-2161 (1985), y "lyakuhin no Kaihatsu (Developmente of medicines) (Hirokawa Shoten, 1990), vol. 7, Bunshi Sekquei (Molecular Design)", 163-198.

El compuesto representado por la fórmula (I) puede formar sales con ácidos o bases. Estas sales pueden ser cualquiera que sea farmacéuticamente aceptables, y sus ejemplos específicos incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido aspártico, y ácido glutámico, y sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y aluminio, y con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, y ornitina, y sales de amonio. Además, la presente invención también incluye varios hidratos y solvatos, y sustancias polimórficas del compuesto representado por la fórmula (I) y una sal del mismo. En la especificación, se utilizaron las siguientes abreviaturas. Pr: método de preparación, AcOH: ácido acético, n-BuLi: butilitio normal, t-BuOH: butanol terciario, n-BuOH: butanol normal, BrCN: bromuro de cianógeno, CDI: 1,1-carbonil bis-1H-imidazol, DBU: 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, DMAP: 4-(N, N-dimetilamina)piridina 4, DIC: N, N'-diisopropilcarbodimida, DMF: N, N'-dimetilformamida, DCC: diciclohexilcarbodimida, DMA: , N-dimetilacetamida, DMSO: dimetilsulfóxido, DPPA: difenilfosforilazida, Et: etilo, EDCI/HCI: clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarboxamida, EtOH: etanol, Et3N: trietilamina, EtOAc: acetato de etilo, HOBt: 1 -hidroxi-1 H-benzotriazol, CLAR: cromatografía líquida de alto rendimiento, IPE: diisopropil éter, i-PrOH: 2-propanol, K2C03: carbonato de potasio, KCN: cianuro de potasio, KHC03: carbonato de hidrógeno de potasio, KOtBu: butóxido de potasio terciario, CL-EM: cromatografía liquida-espectroscopia de masa, LiH: hidruro de litio, MeOH: metanol, NaH: hidruro de sido, NaOH: hidróxidio de sodio, NaBH : borohidruro de sodio, NaCN: cianuro de sodio, NaHC03: carbonato de hidrógeno de sodio, Na2C03: carbonato de sodio, NaOMe: metóxido de sodio, NaOEt: etóxido de sodio, NCS: N-clorosuccinimida, NH4CI: cloruro de amonio, NMP: N-metilplrrolidona, POCI3: oxicloruro fosforoso, P2O5: pentaóxido fosforoso, THF: tetrahidrofurano, TLC: cromatografíaa de capa delgada, TMEDA: N, N, N'N'-tetrametiletilendiamina, Zn(CN)2: cianuro de zinc.

Método de preparación El compuesto (I) de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede preparar aplicando varios métodos sintéticos conocidos, aprovechando las características basadas en sus estructuras básicas o en la clase de sustituyentes. Aquí, dependiendo de la clase de los grupos funcionales, en algunos casos es eficaz desde el punto de vista de las técnicas de preparación para proteger el grupo funcional con un grupo de protección apropiado, o sustituirlo por un grupo que pueda convertirse fácilmente en grupo funcional, durante las etapas de formación de materiales de inicio a intermediarios. Los ejemplos de tal grupo funcional incluyen un grupo amino, grupo de hidroxilo, y un grupo carboxilo, y los ejemplos de un grupo de protección del mismo incluyen grupos de protección según lo descrito en "Protective Groups in Organic Syntesis", editado por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, (USA) (3ra edición, 1999), que se pueden seleccionar y utilizar opcionalmente en respuesta a las condiciones de reacción. A través de tal método, el compuesto deseado puede ser obtenido presentando un grupo de protección para realizar la reacción, y entonces, si se desea, se elimina el grupo de protección o se convierte en un grupo deseado. Además, un profármaco del compuesto (I) de la presente invención se puede preparar presentando un grupo específico durante las etapas de los materiales de inicio a intermediarios, similar a los grupos de protección ya mencionados, o realizando la reacción usando el compuesto (I) obtenido de la presente invención. La reacción se puede realizar utilizando la esterificación común, amidación, deshidratación, o un método convencionalmente conocido por un experto en la técnica.

Primer método de preparación de intermediario en donde R o R' significa un alquilo inferior que se puede sustituir con por lo menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -NC, -C( = 0)OH, -C( = 0)ORx, -C( = 0)NRxRY, -C( = 0)NHS02Rx, -C( = 0)-(heterocicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -NHRX, -OH, -SRX, -S( = 02)Rx, halógeno, y -ORx (que se define como Rz-alquilo inferior); R°-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-0-; R°-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C( = 0)-; R°-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C( = 0)2; R0-O-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R0-C( = O)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R0-S( = O)2-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono); -C( = 0)H; -ORx; -S( = 0)2Rx; halógeno; =0; -NRXRY; -C( = 0)NRxRY. Rx y RY son iguales o diferente entre sí, y cada uno significa -H; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que puede ser sustituido con -OH o piridilo. También, Rx se puede unir con RY y un átomo de nitrógeno para formar el heterocicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono). Este método de preparación es un método para preparar un compuesto de bencimidazol representado por la fórmula (l-c) permitiendo que un compuesto de aldehido experimente la reacción con un compuesto de 1 ,2-diaminobenceno representado por la fórmula (l-b) que se puede obtener por la reducción de un compuesto representado por la fórmula (l-a). La etapa representada por la etapa 1-1 es una etapa para reducir un grupo nitro del compuesto representado por la fórmula (l-a) a un grupo amino, que se puede realizar a presión normal o bajo presión elevada, en un solvente inerte para la reacción. En la etapa representada por la etapa 1-2 en donde R' es H, un anillo de imidazol se puede construir, por ejemplo, permitiendo que un éster ortoformico tal como ortoformiato de etilo experimente la reacción con el compuesto representado por la fórmula (l-b) en presencia de un catalizador de ácido. Además, en la etapa representada por la etapa 1-2 en donde R' no es H, por ejemplo, se puede ejemplificar un método en el cual un grupo amino del compuesto representado por la fórmula (l-a) se somete a acilo de manera preliminar usando un ácido carboxílico, cloruro de ácido, anhídrido de ácido carboxílico, o similares, y se somete a ciclación bajo calentamiento o en presencia de un ácido, un método en el cual el ortocarbonato de tetraalkilo, CDI, o BrCN se utiliza en lugar de un éster ortoformico, u otros métodos. Además, al igual que otros métodos, también se puede ejemplificar un método en el cual un compuesto de nitrobenceno de fórmula (l-a) se somete a carbamoilación de su porción amina, inducida en un compuesto de acilamina (1-e), se somete a reducción de su grupo nitro, y se somete a cilcación con calor (etapa 1-3, etapa 1-4). Todas estas reacciones se pueden realizar en un solvente inerte para la reacción, o sin un solvente, de temperatura ambiente a calentamiento inferior, o por debajo de calentamiento o bajo reflujo. Segundo método de preparación de intermediario en donde R tiene el mismo significado según lo definido arriba. Este método de preparación es un método para preparar una imidazo[1 ,2-a]piridina sustituida con un grupo nitrito representado por la fórmula (2-b), usando un compuesto de 2-aminopiridina representado por la fórmula (2-a) como material de inicio. La etapa representada por la etapa 2-1 es una reacción para construir un anillo de imidazo[1 ,2-a]piridina permitiendo que un cloroacetaldehído o a-clorocetona experimente la reacción con el compuesto representado por la fórmula (2-a). Se realiza preferiblemente en presencia de una base, y los ejemplos específicos de la base incluyen carbonatos alcalinos tales como Na2C03 y K2C03; carbonato de hidrógeno alcalino tales como NaHC03 y KHC03; alcóxidos tales como NaOMe, NaOEt, y KOtBu; aminas terciarias tales como Et3N y DIPEA; y aminas orgánicas tales como DBU, piridina, y lutidina. Todas estas reacciones se pueden realizar en un solvente inerte a la reacción, o sin un solvente, a temperatura ambiente a calentamiento inferior, o bajo calentamiento con reflujo. Tercer método de preparación intermediario ;3-a) en donde R tiene los mismos significados según lo definido arriba. Este método de preparación es un método para preparar un compuesto de indazol representado por la fórmula (3-c) permitiendo que un hidrato de hidrazina con un grupo nitrilo experimente la reacción con un compuesto de cianobenceno representado por la fórmula (3-b) obtenido sustituyendo un grupo halógeno de un compuesto representado por la fórmula (3-a). La etapa representada por la etapa 3-1 es una reacción para sustituir una unión de halógeno con un anillo aromático con un grupo nitrilo. Es ejemplificada por un método para la reacción de Zn(NC)2 en presencia de of tetrakistrifenilfosfina paladio (0), un método para permitir que los catalizadores de TMEDA y Pd experimenten la reacción en presencia de Na2C03 en DMA, y un método para permitir que KCN, NaCN, o similares experimenten la reacción en lugar de Zn(NC)2. Generalmente, el compuesto representado por la fórmula (3-b) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (3-a) con tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0), 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, y Zn(NC)2- Aquí, los ejemplos del grupo saliente incluyen halógeno tal como Br y Cl; metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, y trifluorometansulfoniloxi. La etapa representada por la etapa 3-2 es una reacción para construir un anillo de indazol de un compuesto de cianobenzaldehído representado por la fórmula (3-b). Generalmente, un hidrato de hidrazina se utiliza en esta reacción, que se puede realizar sin un solvente, o en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH y tolueno, de temperatura ambiente a calentamiento inferior, o bajo calentamiento con reflujo. Además, un método usando cianuro de cobre también se ejemplificar, y una base tal como piridina se puede agregar. También, esta reacción se realiza preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno. Cuarto método de preparación de intermediario Z=NoCH en donde R tiene los mismos significados según lo definido arriba. Z representa -CH= o -N = . Este método de preparación es un método para preparar un compuesto de benzotriazol o bencimidazol representado por la fórmula (4-c) deshidratando un compuesto de amida de ácido representado por la fórmula (4-b), obtenido usando un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4-a) como material de inicio. La etapa representada por la etapa 4-1 es una reacción para condensar un compuesto de ácido carboxílico con amoníaco representado por la fórmula (4-a), y construir un grupo de amida de ácido representado por la fórmula (4-b). El compuesto representado por la fórmula (4-a) se puede utilizar en la reacción como ácido libre, pero un derivado reactivo del mismo también se puede utilizar en la reacción. Los ejemplos del derivado reactivo inducido del compuesto representado por la fórmula (4-b) incluyen haluros de ácido tales como cloruro de ácido y bromuro de ácido; ésteres comunes tales como metiléster, etiléster, y benciléster; azidas de ácidos; ésteres activos tales como HOBt, p-nitrofenol, y N-hidroxisuccinimida; anhidratos de ácidos simétricos; anhidrato de ácido mezclado con un alquiléster de ácido halocarbóxilico tal como un alquilhaluro de ácido carbónico, haluro de pivaloilo, y cloruro de ácido p-toluensulfónico; y un anhidrato de ácido mezclado tal como un anhidrato de ácido fosfórico mezclado, tal como los obtenidos por la reacción de cloruro de difenilfosforilo con N-metilomorfolina. En un caso donde el compuesto representado por la fórmula (4-a) se hace reaccionar como un ácido libre, o sin aislamiento a un éster activo, o similares, un agente de condensación tal como DCC, CDI, DPP A, cianuro de dietilfosforilo, y EDCI/HCI se utiliza preferiblemente.

El solvente de reacción varía dependiendo de un derivado reactivo o agente de condensación que se utilizará, pero la reacción se realiza en un solvente orgánico inerte a la reacción tal como haluro de hidrocarburo, hidrocarburos aromáticos, éteres, ésteres tales como EtOAc, acetonitrilo, DMF, y DMSO, o un solvente mezclado de los mismos. También, la reacción se realiza bajo enfriamiento, bajo enfriamiento a temperatura ambiente, o de temperatura ambiente a calentamiento inferior. Además, en la reacción, algunos casos ventajosos en progreso de la reacción suavemente para realizar la reacción con una cantidad excesiva de amoníaco o en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, trimetilamina, Et3N, DIPEA, N,N-dimetilanilina, piridina, DMAP, picolina, y lutidina. La piridina se puede utilizar en combinación con el solvente. La etapa representada por la etapa 4-2 es la deshidratación, para la cual una base puede o no existir, y se puede utilizar un agente de deshidratación tal como anhidrato trifluoracético, Además, en un caso para sintetizar un condensado, el heterociclo intermediario distinto de los descritos en los métodos de preparación de intermediarios descritos antes, los métodos descritos en los ejemplos de referencia o en los ejemplos en la presente especificación, o los métodos equivalentes se pueden utilizar, o además, los métodos bien conocidos o los métodos evidentes a un experto en la técnica también se pueden utilizar para la preparación. Primer método de preparación H— X— A-i Í5d'i R;- -í5-¡ OH H— ; Etapa 5-4 Eta a 5-3 (5-ei en donde A, X, R1, y R4 son según lo descrito anteriormente. Lv representa un grupo saliente. Un ácido carboxílico representado por la fórmula (5-c), (5-d), y (5-g) se puede comprar como un producto comercialmente disponible, o preparar para un producto comercialmente disponible. Este método de preparación es un método para preparar el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) haciendo reaccionar una hidroxiamidina representada por la fórmula (5-b) obtenida permitiendo que la hidroxilamina experimente la reacción con un compuesto de nitrilo aromático representado por la fórmula (5-a), con un ácido carboxílico representado por la fórmula (5-c). En una etapa representada por la etapa 5-1, la hidroxiamidina representada por la fórmula 15 (5-b) se puede preparar permitiendo que una hidroxilamina libre o clorhidrato de hidroxilamina experimente la reacción en presencia de una base.

Esta reacción se puede realizar en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos específicos del solvente incluyen alcoholes tales como MeOH, EtOH, e i-PrOH; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; éteres tales como éter, THF, dioxano, y dietoxietano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, y tetracloruro de carbono; acetonitrilo; solventes polares apróticos tales como DMF, 1,3- dimetil-2-imidazolidinona, y DMSO; agua; o un solvente mezclado de los mismos. Generalmente, los alcoholes se utilizan en la reacción. Según lo descrito anteriormente, en un caso donde el clorhidrato de la hidroxilamina se utiliza en esta reacción, la reacción se utiliza preferiblemente en presencia de una base, y los ejemplos específicos de la base incluyen carbonatos alcalinos tales como Na2C03 y K2C03; carbonatos de hidrógeno alcalinos tales como NaHC03 y KHC03; alcóxidos tales como NaOMe, NaOEt, y KOtBu; aminas terciarias tales como Et3N y DIPEA; y aminas orgánicas tales como DBU, piridina, y lutidina. La temperatura de reacción varía dependiendo de las clases de compuestos de material de inicio, condiciones de reacción, o similares, pero la reacción se puede realizar generalmente de temperatura ambienté a aproximadamente una temperatura de reflujo de solvente. Comúnmente, en presencia de una base tal como Na2C03, la reacción se puede realizar en un solvente orgánico inerte a la reacción, tal como MeOH, de temperatura ambiente a calentamiento inferior.

La etapa representada por la etapa 5-2 consiste de dos etapas, es decir, una etapa de acilación de un producto de hidroxiamidina, y una etapa de reacción de ciclización en este orden. La etapa de acilación se puede realizar de la manera siguiente. El compuesto representado por la fórmula (5-c) se puede utilizar en la reacción como un ácido libre, pero un derivado reactivo del mismo también se puede utilizar en la reacción. Los ejemplos del derivado reactivo incluyen los haluros de ácido tales como cloruro de ácido y bromuro de ácido; ésteres comunes tales como metiléster, etiléster, y benciléster; azidas de ácido; ésteres activos tales como HOBt, p-nitrofenol, y N-hidroxisuccinimida; anhidratos de ácido simétricos; anhidrato de ácido mezclado de un alquiléster de ácido halocarboxílico tal como un alquilhaluro de ácido carbónico, haluro de pivaloilo, y cloruro de ácido p-toluensulfónico; y un anhidrato de ácido mezclado tal como un anhidrato de ácido fosfórico mezclado, tal como los obtenidos por la reacción de cloruro de difenilfosforilo con N-metilomorfolina. En un caso donde el compuesto representado por la fórmula (5-c) se hace reaccionar como ácido libre, o sin aislamiento de un éster activo, o similares, un agente de condensación tal como DCC, CDI, DPPA, cianuro de dietilfosforilo, y EDCI/HCI se utiliza preferiblemente. El solvente de reacción varía dependiendo de un derivado reactivo o agente de condensación que se utilizará, pero la reacción se realiza en un solvente orgánico inerte a la reacción tal como haluro de hidrocarburo, hidrocarburos aromáticos, éteres, ésteres tales como EtOAc, acetonitrilo, DMF, y DMSO, o un solvente mezclado de los mismos, bajo enfriamiento, bajo enfriamiento a temperatura ambiente, o de temperatura ambiente a calentamiento inferior. En la reacción, la reacción puede progresar suavemente en algunos casos para realizar la reacción en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, trimetilamina, Et3N, DIPEA, N,N-dimetilanilina, piridina, DMAP, picolina, y lutidina. También, la piridina se puede utilizar en combinación con el solvente. Un producto acilado como un intermediario se puede purificar por aislamiento, y calentar en un solvente orgánico inerte a la reacción, tal como EtOH, dioxano, tolueno, y agua. Generalmente, esta reacción de dos etapas se puede realizar en una operación, por calentamiento o irradiación de microondas del producto es su estado original o como una mezcla de reacción, después de la acilación. Los ejemplos específicos del solvente incluyen compuestos aromáticos tales como tolueno, xileno, y piridina; éteres tales como dietiléster, THF, dioxano, y dietoxietano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, y tetracloruro de carbono; acetonitrilo; solventes polares apróticos tales como DMF, DMA, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, NMP, y DMSO; agua; o un solvente mezclado de los mismos. La temperatura de reacción varía dependiendo de las clases de compuestos del material de inicio, condiciones de reacción, o similares, pero la reacción se puede realizar generalmente de temperatura ambiente a calentamiento inferior. En un caso donde X representa -O- o -NH-, la síntesis se puede hacer por el siguiente método de preparación. Las etapas representadas por la etapa 5-3 y la etapa 5-5 se pueden realizar de manera similar a la etapa representada por la etapa 5-2. Las etapas representadas por la etapa 5-4 y la etapa 5-6 son etapas para preparar el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) permitiendo que fenol, anilina, alcohol, o amina representada por la fórmula (5-e) o fórmula (5-i) experimenten la reacción con un compuesto que tiene un grupo saliente, representado por la fórmula (5-f) o fórmula (5-h). Aquí, los ejemplos del grupo saliente incluyen halógenos tales como cloro y bromo; y sulfoniloxi tal como metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, p-nitrobencensulfoniloxi, y trifluorometansulfoniloxi. La reacción se realiza a presión normal o bajo presión elevada, sin un solvente o en un solvente apropiado. Los ejemplos específicos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; cetonas tales como acetona y metiletilcetona; éteres tales como éter, THF, dioxano, y dietoxietano; alcoholes tales como MeOH, EtOH, ¡-PrOH, y n-BuOH; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, y tetracloruro de carbono; acetonitrilo; solventes polares apróticos tales como DMF, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, NMP, y DMSO; agua; o un solvente mezclado de los mismos. Esta reacción se utiliza preferiblemente en presencia de una base, y los ejemplos específicos de la base incluyen NaH; carbonatos alcalinos tales como Na2C03 y K2C03; carbonatos de hidrógeno alcalinos tales como NaHC03 y KHC03; alcóxidos tales como NaOMe, NaOEt, y KOtBu; aminas terciarias tales como Et3N, tributilamina, y DIPEA; y aminas orgánicas tales como DBU, piridina, y lutidina, pero una cantidad excesiva se puede combinar en una amina representada por la fórmula (5-e) o fórmula (5-i). La temperatura de reacción varía dependiendo de las clases de compuestos del material de inicio, condiciones de reacción, o similares, pero la reacción se puede realizar generalmente de temperatura ambiente a aproximadamente temperatura de reflujo del solvente. Generalmente, la reacción se puede realizar en presencia de una base tal como NaH y Na2C03, en un solvente orgánico inerte a la reacción, tal como DMF y DMA, de -10°C a calentamiento inferior. También, la amina representada por la fórmula (5-e) o fórmula (5-i) se puede proporcionar para la reacción como sal de la misma. Además, se puede irradiar microondas bajo calentamiento para la preparación. Por otra parte, varios compuestos representados por la fórmula (I) se pueden preparar por cualquier combinación de procesos bien conocidos que se puedan utilizar generalmente por un experto en la técnica, tal como alcohilación, acilación, reacción de sustitución, oxidación, reducción, hidrólisis, desprotección, y halogenación bien conocidos del compuesto de la presente invención según lo preparado de la manera descrita antes. Por ejemplo, para la alcohilación, la reacción de alcohilación que se puede utilizar generalmente por un experto en la técnica se puede utilizar, se puede realizar en un solvente orgánico inerte a la reacción, tal como éteres; hidrocarburos aromáticos; hidrocarburos halogenados tales como dicloroetano, dicloroetano, y cloroformo; DMF, acetonitrilos; y solventes polares apróticos, bajo enfriamiento, bajo enfriamiento a temperatura ambiente, o de temperatura ambiente a calentamiento inferior, en presencia de una base tal como NaH; carbonatos alcalinos; carbonatos de hidrógeno alcalinos; alcóxidos; aminas terciarias; y bases orgánicas. Además, por ejemplo, para la acilación, la reacción de acilación que se puede utilizar generalmente por un experto en la técnica, se puede realizar particularmente en presencia de HOBt, en un solvente que varía dependiendo de un agente de condensación tal como EDCI/HCI o CDr, y difenilfosforilcianuro, en un solvente que varía dependiendo de la condición de reacción, pero generalmente en un solvente orgánico, inerte tal como éteres; hidrocarburos aromáticos; hidrógeno halogenado tal como diclorometano, dicloroetano, y cloroformo; ásteres tales como EtOAc; acetonitrilos; y solventes apróticos, bajo enfriamiento, bajo enfriamiento a temperatura ambiente, o de temperatura ambiente a calentamiento inferior. Por lo tanto el compuesto preparado es purificado por aislamiento, en sus estados originales, o como una sal del mismo después de un tratamiento de formación de sal por un método convencional. La purificación por aislamiento es realizada aplicando operaciones químicas comunes tales como extracción, concentración, eliminación por destilación, cristalización, filtración, recristalización, y varios tipos de cromatografía. Varios tipos de isómeros se pueden aislar con un método convencional, aprovechando la diferencia en las características fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, una mezcla racémica se puede inducir en los isómeros ópticamente puros, por ejemplo, por un método general de resolución para los productos racémicos, tales como un método de resolución óptica para inducir las sales de diastereómero con ácidos generales ópticamente activos tales como ácido tartárico. También, la mezcla de diastereómero se puede separar, por ejemplo, por cristalización fraccionaria, o varios tipos de cromatografía. Además, los compuestos ópticamente activos también se pueden preparar usando los materiales de inicio ópticamente activos correspondientes.

Las acciones de los compuestos de la presente invención fueron confirmadas por las siguientes pruebas farmacológicas.

Ejemplo experimental 1: Prueba para confirmar una actividad agonista contra S1P1 1) Evaluación de una actividad agonista del receptor por un análisis de unión de GTP[Y-35S] usando la membrana de una célula humana de expresión de S1P-|.

La actividad in vitro agonista contra S1Pi del compuesto de la presente invención fue evaluada por el aumento en la actividad funcional de la unión a la proteína G de GTP [Y-35S] usando la membrana de una célula humana de expresión de S1P!. Un ADNc que codifica S1P1 humano fue clonado a partir de una biblioteca colorrectal humana de ADNc, e introducido a un vector pADNc3.1 de expresión para construir un S1 P1 -pADNc3.1. Entonces, por Lipofectamine 2000 (GIBCO), el S1 P1 -pADNc3.1 transfectado en una célula CHO, y se cultivó en medio de cultivo F-12 de Ham que contiene 10% suero vacuno fetal, 100 U/ml penicilina, 100 g/ml estreptomicina, y 1 mg/ml disulfato G418, para obtener un una cepa estable resistente a G418. Las células humanas de expresión de S1P! cultivadas se aislaron en 1 mM PBS recubierto con EDTA/2Na, y se alteraron bajo enfriamiento con hielo por un homogeneizador hecho de vidrio en 0.1 mM de solución amortiguada con Tris HCI (pH 7.4) que contiene 0.1 mM EDTA y un inhibidor de proteína. Se centrifugó a 1.400 x 10 minutos, y un sobrenadante fue centrifugado adicionalmente a 4°C durante 60 minutos a 100,000 x g, y se suspendió en una solución amortiguada con 10 mM Tris HCI (pH 7.4) que contiene 1 mM EDTA. La membrana obtenida (0.13 mg/ml) y 50 pM GTP [y-35S] (NEN; 1250 Ci/mmol inactivos), se hicieron reaccionar en 20 mM de una solución amortiguada con HEPES (pH 7.0) (cantidad total: 150 µ?) que contiene 100 mM de NaCI, 10 mM MgCh, 0.1% BSA sin ácido graso, y 5 µ? GDP durante 1 hora junto con el compuesto de la presente invención (10"12 a 10"5 M), y entonces una membrana fue recuperada en una placa GF-C con un máquina Cell Harvester (Packard, FilterMate). FilterMate se secó a 50°C durante 60 minutos, y Microscinti-o (Packard) se agregó al mismo para la medición por un contador de centelleo de líquidos para una te (Packard, TPO count). Para la evaluación de la actividad agonista contra humano del compuesto de la presente invención y del compuesto comparativo, los porcentajes con el índice de una reacción máxima para hacer los enlaces de GTP [y-35S] saturados en presencia del compuesto que se fijo a 100%, y se utilizo el índice de reacción de los enlaces de GTP [?-35S] en ausencia del compuesto que fue fijado a 0%, una curva de regresión no lineal fue trazada, y una concentración para causar una actividad agonista que opera al 50% de la reacción máxima, fue definida como el valor CE50 (nM).

Tabla 1 Por consiguiente, se puede confirmar que el compuesto de la presente invención tiene una actividad agonista contra S1Pi. 2) Evaluación de la linfopenia periférica sanguínea en rata. La linfopenia periférica sanguínea en rata fue medida 24 horas después de la administración oral de la siguiente manera. Ratas de Lewis macho de seis a diez semanas de edad (Japan Charles River Laboratories) fueron divididos de manera aleatoria en grupos (n = 3), y el compuesto de la presente invención fue suspendido en 0.5% agua destilada que contiene metilcelulosa, y se administró oralmente con una sonda. 24 horas después de la administración, bajo anestesia de éter, 0.2 mi de sangre fueron recolectados del fondo ocular. A la muestra de sangre se agregó inmediatamente EDTA/4K y heparina para evitar la coagulación, y el número de linfocitos en sangre fue medido con un analizador automático de hematológico (Sysmex Corp.; XT-2000Í). Para la reducción del número de linfocitos en sangre periférica por el compuesto de la presente invención, el porcentaje con el número de linfocitos en los grupos administrados con 0.5% agua destilada con metilcelulosa, fue fijado a 100%, se usó según lo realizado al mismo tiempo, y la dosis para causar el 50% de reducción del número de linfocitos en sangre periférica por la administración del compuesto de la presente invención, fue definida con un valor de DE50 (mg/kg).

Para los compuestos comparativos 1 y 2 según lo descrito en la guía de información de la Publicación Internacional No. WO2004/103279, el compuesto comparativo 3 según lo pensado que está comprendido dentro de la reivindicación de la guía de información de la Publicación Internacional No. WO2005/032465, y el compuesto del ejemplo 119, los valores DE50 a 24 horas después de la administración, fueron comparados para determinar la reducción del número de linfocitos en sangre periférica de rata.

Tabla 2 Por consiguiente, fue demostrado que el compuesto del ejemplo 119 muestra un alto valor DE50 incluso después de 24 horas, indicando la persistencia. Puesto que el compuesto de la presente invención tiene un efecto agonista contra S1P1, es útil como ingrediente activo de un agente de tratamiento o un agente para prevenir una enfermedad causada por la infiltración linfocítica desfavorable, por ejemplo, una enfermedad autoinmune tal como rechazo de injerto en el trasplante de un órgano, médula ósea, o tejido o una enfermedad de injerto contra anfitrión, artritis reumática, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, síndrome nefrótico, encéfalo-meningitis, miastenia grave, pancreatitis, hepatitis, nefritis, diabetes, trastorno pulmonar, asma, dermatitis atópica, enfermedad intestinal inflamatoria, ateroesclerosis, o lesión por reperfusión isquémica o una enfermedad inflamatoria, y además, una enfermedad causada por el crecimiento o acumulación anormal de células, tales como cáncer y leucemia. Además, el compuesto de la presente invención es útil para tratar y/o prevenir las siguientes enfermedades, basadas en la actividad agonista contra S1P1. Es útil para tratar y/o prevenir enfermedades de la piel inflamatorias o hiperplásticas tales como psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis eczematoide, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo buloso, penfigoide, epidermolisis, colmenas, edema vascular, obliterantes, eritema, eosinofília de la piel, lupus eritematoso, acné, y alopecia areata, o expresión de enfermedades de piel a través de un sistema inmunológico; enfermedades autoinmunes o enfermedades alérgicas de los ojos, tales como queratoconjuntivitis, conjunctitis vernal, conjuntivitis alérgica, uveitis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis por virus del herpes, queratitis queratocona, distrofias epiteliales de la córneas, leucoma córneo, úlcera pénfigo ocular, ulcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, leratoconjunctivitis sicca (ojo seco), vesícula, iridociclitis, sarcoidosis, y glándulas inendocrinas por enfermedades oftálmicas; enfermedades pulmonares obstructoras reversibles (asma (por ejemplo, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, y asma por suciedad), particularmente, asma crónico o difícil (por ejemplo, asma de inicio tardío, y enfermedades de las vías aéreas); muco o angiítis (por ejemplo, úlceras gástricas, lesiones vasculares isquémicas o trombóticas, maculopatía relacionada a la edad, maculopatía diabético, enfermedad intestinal isquémica, enfermedad intestinal, enteritis de necrotizante, lesión del tracto intestinal por quemadura de calor, y enfermedades por un transmisor de leucotrieno B4); enfermedades intestinales inflamatorias o intestinales alérgicas, incluyendo, por ejemplo, proctitis, enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad celiaca, enfermedad de Crohn, y colitis ulcerosa; enfermedades alérgicas relacionadas al alimento que expresan condiciones en un sitio que está alejado del tracto gastrointestinal, por ejemplo, migraña, rinitis, y eczema; enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias incluyendo, por ejemplo, edema mucoso primario, gastritis atrófica autoinmune, período climatérico precoz, diabetes juvenil, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmolima simpática, uveitis inducido por lentes, leucopenia paroxismal, hepatitis activa crónica, cirrosis hepática paroxismal, lupus eritematoso discoide, síndrome de Sjoegren, orquitis autoinmune, artritis (por ejemplo, artritis modificada), y policondritis; enfermedades renales incluyendo, por ejemplo, nefropatía membranosa, nefritis membranoproliferativa, glomeruloesclerosis global focal, nefritis en aumento, nefritis glomerular, nefropatía de IgA, nefritis intersticial por tubulopatía, y nefropatía diabética. Además, el compuesto de la presente invención también es útil para tratar y/o prevenir enfermedades hepáticas (por ejemplo, enfermedades inmunogenéticas (por ejemplo, enfermedades hepáticas autoinmunes, enfermedades hepáticas autoinmunes crónicas tales como cirrosis biliar primaria, colangitis esclerótica, y similares), disección hepática parcial, necrosis hepática aguda (por ejemplo, necrosis causada por toxina, hepatitis viral, choque, anoxia, o similares), hepatitis tipo B, hepatitis de tipo distinto a A, cirrosis, falla hepática (por ejemplo, hepatitis fulminante, hepatitis de inicio tardío, falla hepática (falla hepática aguda o enfermedad hepática crónica)), y similares. Además, el compuesto de la presente invención se puede administrar como agonista contra S1P1 solo, o en combinación con por lo menos un agente, en la misma dosis o diferentes dosis, a través de la misma o diferentes rutas de administración. Los ejemplos del agente que se puede combinar incluyen, pero no se limitan a, ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus, everolimus, micofenolato, azatioprina, brequinar, leflunomida, fingolimod, anticuerpo del receptor anti-IL-2 (por ejemplo, daclizumab), anticuerpo anti-CD3 (por ejemplo, OKT3), inmunoglobulina anticélulas T (por ejemplo, AtGam), belatacept, abatacept, ciclofosfamida, ß-interferona, aspirina, acetaminofen, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, y esferoide antiinflamatorio (por ejemplo, prednisolona, y dexametasona). Una preparación que contiene el compuesto representado por la fórmula (I), o una, o dos o más clases de sales del mismo como ingredientes efectivos, son preparadas usando un portador, excipiente u otros aditivos que se utilizan generalmente en la preparación de medicinas. La administración puede ser hecha en cualquier forma para administración oral tal como tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, y soluciones, o para administración parenteral tal como inyecciones para la inyección intravenosa, e inyección intramuscular, supositorios, preparaciones percutáneas, preparaciones transnasales, inhalaciones o similares. La dosis es decidida apropiadamente en respuesta a un caso individual considerando los síntomas, edad y sexo del sujeto y similares, pero generalmente es de aproximadámente 0.001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día por¡adulto en el caso de la administración oral, y se administra en una porción o división de i en 2 a 4 porciones. También, en el caso de la administración intravenosa según los síntomas, se administra generalmente dentro del intervalo de 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg al día por adulto, una vez al día o dos o más veces al día. Además, en el caso de la inhalación, se administra generalmente! dentro del intervalo de 0.0001 mg/kg a 1 mg/kg por adulto, una vez o dos o más veces al día. Con respecto a la composición^ sólida de la presente invención para la administración oral, se utilizan tabletas, polvos, gránulos, o similares. En tal composición sólida, una o más sustancias activas se mezclan con por lo menos un excipiente inactivo tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropicelulosa, celulosa microcristalina, almidón, pirrolidona polivinilo, y silicato de aluminio de magnesio. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, desintegrante tal como almidón de carboximetilo de sodio, o un agente de solubilización. Según la ocasión lo demande, las tabletas o pildoras se pueden recubrir con una capa de azúcar, o un agente de recubrimiento gástrico o entérico. La composición líquida para la administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmacéuticamente aceptables, y similares, y contiene solventes inertes generalmente usados tales como agua purificada y etanol. Además del solvente inerte, esta composición puede contener un agente auxiliar tal como un agente de solubilización, agente de humectación, y agente de suspensión, endulzante, correctivo, aromático, y antiséptico. Las inyecciones para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas. Los ejemplos de solvente acuoso incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos de solvente no acuoso incluyen aceites de propilenglicol, polietilenglicol, vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, y polisorbato 80 (Pharmacopeia). Tal composición además puede contener un agente de tonicidad, antiséptico, agente de humectación, agente emulsionante, agente de dispersión, agente estabilizador, y agente de solubilización. Éstos son esterilizados, por ejemplo, por filtración a través de filtros de retención de bacterias, mezcla de bactericidas, o irradiación. Además, éstos también se pueden utilizar produciendo una composición sólida estéril, y disolviéndola o suspendiéndola en agua estéril o un solvente estéril para la inyección antes de su uso.

Con respecto un agente transm ucósico tal como un agente de inhalación y transnasal, se utilizan aquellos en un estado sólido, líquido o semisólido, y se pueden producir de acuerdo con un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, un excipiente tal como lactosa y almidón, y también un agente de ajuste de pH, antiséptico, tensioactivo, lubricante, estabilizador, espesante, y similares se pueden agregar opcionalmente al mismo. Para su administración, se puede utilizar un dispositivo apropiado para la inhalación o soplado. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar solo o como polvo de una mezcla formulada, o como una solución o suspensión combinándola con un portador farmacéuticamente aceptable, usando un dispositivo o rociador convencionalmente conocido, tal como un dispositivo de inhalación de administración calibrada. El inhalador de polvo seco o similares puede ser para uso de administración única o múltiple, y se puede utilizar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Alternativamente, este puede estar en una forma tal como spray de aerosol de alta presión que utiliza un propulsor apropiado, por ejemplo, un gas conveniente tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, y dióxido de carbono.

El agente externo incluye ungüentos, yesos, cremas, jaleas, pomadas, aerosoles, lociones, gotas oculares, ungüentos oculares, y similares. El agente externo contiene bases de ungüento, bases de loción, líquidos acuosos y no acuosos, suspensiones, emulsiones, y similares, para el uso general. Los ejemplos de bases de ungüento o de loción incluyen polietilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abeja blanca, aceite de ricino endurecido de polioxietileno, monoestearato de glicerina, alcohol de estearilo, alcohol cetílico, lauromacrogol, y sesquioleato de sorbitan.

Ejemplo De aquí en adelante, los compuestos de la presente invención serán descritos más detalladamente con referencia a los ejemplos. La presente invención no se limita a las invenciones según lo descrito en los siguientes ejemplos. Los métodos de preparación de los compuestos del material de inicio se muestran en los ejemplos de preparación. En las siguientes tablas, Pr representa el Ejemplo de preparación No., y estructura representa una fórmula estructural. Al igual que los símbolos de abreviatura en las fórmulas estructurales, Me representa un grupo metilo, y Et representa un grupo etilo. El doble enlace entrecruzado representa una mezcla cis/trans, y si la sección de datos describe solamente los números, muestra los datos de EM. El EM representa los datos de la espectrometría de masa. En las tablas, RT se refiere al tiempo de retención en la cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR), y M representa los minutos. La condición para CLAR es como sigue: columna: Intertsil ODS-34.6x150 mm, eluyente 0.01 M KH2P04 ac./MeCN (3:7), flujo: 1.0 ml/min, longitud de onda de detección: 254 nm. Si los datos de 1H-RMN se describen en las tablas, se usa tetrametilsilano como estándar interno, y a menos que se mencione específicamente lo contrario, d (ppm) (valores integrados, patrones de variación) de señales en 1H-RMN usando DMSO-d6 se muestra como un solvente de medición. Los símbolos de abreviatura tienen los mismos significados como sigue. S: singlete, d: doblete, t: triplete, dd cuarteto: doble doblete, ddd: doble doblete doble, dt: doble triplete, dm: doble multiplete, Br: amplio, brs: singlete amplio, Hz: Herzios, CDCI3: cloroformo deuterizado, DMSO-d6: dimetilsulfóxido-d6, y en la presente especificación, RMN representa 1H-RMN: resonancia magnética nuclear de protón. Lo mismo aplicará de aquí en adelante.

Ejemplo de preparación 1 Clorhidrato de imidazo[1 ,2-a]piridina-7-carbonitrilo (1.50 g), clorhidrato de hidroxilamina (301 mg), y Na2C03 (3.50 g) se agitaron a 60°C durante 6 horas en CH3OH (57 mi). La solución de reacción se enfrió y concentró, y la terminación de la reacción se confirmó por CL-EM. Al residuo se agregó agua, seguido por extracción dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y saturó con salmuera, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró para obtener N'-hidroxiimidazo[ ,2-a]piridina-7-carboxamida (850 mg) como un sólido de color blanco. Los compuestos mostrados en Pr 1-1 a Pr 1-17 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 1.

Tabla 3 Ejemplo de preparación 2 En un recipiente de reacción de 50 mi, a una solución de 1H-indol-4-carbonitrilo (5.00 g) en CH3OH (100 mi) se agregó hidroxilamina (50% solución acuosa) a temperatura ambiente, seguido por reflujo durante 15 horas (la terminación de la reacción se confirmó por TLC). La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se sometió a azeótropos con tolueno tres veces. El sólido obtenido se lavó con IPE. N'-hidroxi-1 H-indol-4-carboximidamida (6.12 g) se obtuvo como un sólido de color blanco.

Los compuestos mostrados en Pr 2-1 a Pr 2-26 se prepararon de la misma manera que en Ejemplo de preparación 2. Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Pr RMN 2-16 5.71 (2H.s).6.47(1 H,d),7 50(1 H,d),7.61 (1 H,d) Ejemplo de preparación 3 Una suspensión de N2-hidroxi-1 H-indol-4-carboxamida (1.00 g), ácido 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (1.19 g), y EDCI/HCI (1.32 g) en dioxano (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y calentó adicionalmente bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregaron a la misma cloroformo y agua, seguido por agitación. Los insolubles se recolectaron por filtración. La capa orgánica del licor madre se lavó con agua, secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Los insolubles se recolectaron por filtración, junto con el licor madre, se purificó por cromatografía en gel de sílice (n-hexano:EtOAc=80:20). A la sustancia objeto se agregó acetona, seguido por disolución bajo calentamiento, y la adición con n-hexano, y el sólido precipitado se recolectó por filtración para obtener 4-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)phenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol (391 mg) como un sólido de color blanco. Tabla 7 Ejemplo de preparación 4 N2-{[(5,6-dicloropiridin-3-il)carbonil]oxi}-1H-indol-4-carboxamidina (1.91 g) se agregó a dioxano (40 mi), seguido por calentamiento bajo reflujo durante 5 horas. Se concentró bajo presión reducida, y después purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc). Al sólido obtenido se agregó acetona, seguido por suspensión bajo calentamiento. Después de dejarse enfriar, los insolubles se recolectaron por filtración para obtener 4-[5-(5,6-dicloropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol (1.44 g) como polvos de color amarillo pálido. Tabla 8 Ejemplo de preparación 5 Una solución de N2-hidroxi-1 H-indol-4-carboxamida (3.42 g) y ácido 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (4.07 g) en THF (70 mi) se enfrió a -10°C o menos, y agregó con DIC (3.7 mi). Después de la agitación a -15 o -5°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en cloroformo, y después los insolubles se recolectaron por filtración. Los polvos obtenidos se purificaron por cromatografía en gel de sílice (n-hexano: EtOAc=50: 50) para obtener N2-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1 H-indol-4-carboxamida (8.40 g) como un sólido de color blanco. El compuesto mostrado en Pr 5-1 se preparo de la misma manera que en Ejemplo de preparación 5.

Tabla 9 Ejemplo de preparación 6 A una solución de 6-amino-2-metilnicotinonitrilo (960 mg) en etanol (34 mi) se agregó a 40% solución acuosa de cloroacetaldehído (2.36 mi) a 60°C. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 horas. Los precipitados resultantes se recolectaron por filtración para obtener clorhidrato de 5-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carbonitrilo (580 mg) como un sólido de color blanco. Los compuestos mostrados en Pr 6-1 a Pr 6-11 se prepararon de la misma manera que en Ejemplo de preparación 6.

Tabla 10 Tabla 11 Ejemplo de preparación 7 A una solución de 3,4-diaminobenzonitrilo (500 mg) en AcOH (10 mi) se agregó AC20 (372 µ?) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 15 horas (baño de aceite a 150°C). Se enfrió a temperatura ambiente, y concentró hasta que se redujo a la mitad la cantidad de AcOH. Se neutralizó con una solución acuosa de Na2C03, y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-metil-1 H-benzimidazol-5-carbonitrilo (390 mg) como un residuo de color rojo pálido. Tabla 12 Ejemplo de preparación 8 Una mezcla de reacción de 4,5-diamino-2-metilbenzonitrilo (20 mg) y ácido fórmico (6 mi) se sometió a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió y concentró. Al residuo se agregó una solución de 1M de NaOH acuoso, y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró para obtener 5-metil-1 H-benzimidazol-6-carbonitrilo como polvos incoloros. El compuesto mostrado en Pr 8-1 se preparo de la misma manera que en Ejemplo de preparación 8. Tabla 13 Pr Estructura EM Pr Estructura Datos 211, 8 158 8-1 213 Ejemplo de preparación 9 Una solución de 3,4-diaminobenzonitrilo (400 mg) en ortoformiato de etilo (6.48 mi) se agregó AcOH (238 mg), seguido por agitación a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y dividió entre EtOAc y una solución de 1M de NaOH acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre Na2S03 anhidro, y después recolectó por filtración, y el filtrado se concentró, y purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 2-etoxi-1H-benzimidazol-6-carbonitrilo (164 mg) como polvos incoloros. Tabla 14 Ejemplo de preparación 10 A una suspensión de 3,4-diaminobenzonitrilo (400 mg) en CH3OH (4 mi) se agregó BrCN (477 mg), seguido por agitación a 20°C durante 14 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de 1M de NaOH acuoso (0.117 mi), seguido por concentración. Al residuo se agregó cloroformo:CH3OH = 10: 1 (10 mi), y los insolubles resultantes se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-amino-1 H-benzimidazol-6-carbonitrilo (311 mg) como polvos de color anaranjado.

Tabla 15 Ejemplo de preparación 11 A una solución de 3,4-diaminobenzonitrilo (350 mg) en tolueno (5.5 ml) se agregó CDI (554 mg), seguido por agitación a 125°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de 1 M de NaOH acuoso (0.117 ml), seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró. Se pulverizó/lavó con IPE/IPA para obtener 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-carbonitrilo (423 mg) como polvos incoloros. Tabla 16 Ejemplo de preparación 12 A una solución mezclada de N-(4-ciano-2-nitrophenil)penta-4-enamida (1.0 g) en AcOH/etanol (1:1,20 ml) se agregó polvo de hierro (710 mg). La solución de reacción se calentó a 110°C durante 3 horas, y después se concentró. Al residuo se agregó cloroformo, seguido por neutralización con una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró para eliminar el desecante, y el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-butenil-1 H-benzimidazol-5-carbonitrilo (405 mg) como un líquido incoloro.

Los compuestos mostrados en Pr 12-1 a Pr 12-2 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 12. Tabla 17 Ejemplo de preparación 13 A una solución de 2-fluorotereftalonitrilo (500 mg) y Et3N (572 µ?) en EtOH (20 mi) se agregó hidrazina (monohidrato), seguido por reacción a 60°C durante 16 horas, y se concentró. El residuo se lavó con dietiléter para obtener 3-amino-1 H-15 indazol-6-carbonitrilo (488 mg) como un sólido de color amarillo.

El compuesto mostrado en Pr 13-1 se preparo de la misma manera que en Ejemplo de preparación 13.

Tabla 18 Ejemplo de preparación 14 A una suspensión 3-amino-1 H-indazol-6-carbonitrilo (345 mg) en AcOH se agregó lentamente una solución acuosa de NaN02 (301 mg) a 0°C. Se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 días, y el residuo se recolectó por filtración, y lavó con agua fría. Al residuo se agregaron 0.1 M HCI y DME, seguido por agitación a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03, y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:EtOAc=80:20 a 50:50) para obtener 1 H-indazol-6-carbonitrilo (175 mg) como un sólido de color amarillo. Tabla 19 Ejemplo de preparación 15 Se disolvió (4-ciano-2-nitrofenil)acetato de metilo (128 mg) se disolvió en AcOH (3.0 mi), seguido por la adición de polvos de hierro (129 mg), y la solución de reacción se agitó en an baño de aceite a 100°C durante 1.5 horas. Se concentró para eliminar a AcOH, seguido por adición de EtOAc. El sólido de color café se separó por filtración, y la capa orgánica se lavó con una solución de 1 M HCI y salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 99: 1 a 95:5) para obtener 2-oxoindolina-6-carbonitrilo (52.0 mg) como un sólido de color amarillo pálido. Tabla 20 Ejemplo de preparación 16 A una solución de 6-bromo-2,2-dimetilindanemetilindan-1 -ona (124 mg) en TFA (4.44 g, 3.0 mi) se agregó trietilsilano (150 mg, 207 µ?) a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 2.5 días, a la solución de reacción se agregó agua para detener la reacción, seguido por el lavado con agua y una solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solamente n-hexano) para obtener 5-bromo-2,2-dimetilindano (114 mg) como un aceite incoloro.

Tabla 21 Ejemplo de preparación 17 En THF (30 mi), a una mezcla de 6-bromo-1 -indanona (300 mg) y diazometano (504 mg, 221 µ?) se agregó 60% NaH (125 mg) a 0°C. Se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, y lavó con una solución saturada de NH4CI. La mezcla se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:EtOAc=100:0 a 80:20) para obtener 6-bromo-2, 2-dimetil-1-indanone (158 mg) como un aceite de color amarillo pálido. Tabla 22 Ejemplo de preparación 18 A una solución de 3-amino-4-hidroxibenzonitrilo (730 mg) en DMF (10 mi) se agregó CDI (1.06 g) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (10 mi), y extrajo con EtOAc (200 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 98:2 a 93:7) para obtener 2-oxo-2,3-15 dihidro-1 ,3-benzoxazol-5-carbonitrilo (647 mg) como un sólido de color amarillo pálido.

El compuesto mostrado en Pr 18-1 se preparo de la misma manera que en Ejemplo de preparación 18.

Tabla 23 Ejemplo de preparación 19 A una solución de 60% NaH (12.38 g) en DMF (480 mi) se agregó a solución de 1 H-indol-4-carbonitrilo (40.0 g) en DMF (80 mi) a 0°C. Después agitación a 0°C durante 30 min, se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Después, una solución de 2-bromo acetamida (40.76 g) en DMF (80 mi) se agregó gota a gota a 0°C. La solución se calentó de 0°C a temperatura ambiente, y se agitó durante 12 horas. A la solución de reacción se agregó agua (1200 mi), y el sólido de color blanco precipitado se recolectó por filtración. La solución se lavó con agua caliente (300 mi) y diisopropiléter (200 mi) para obtener 2-(4-ciano-1 H-indol-1 -il)acetamida (52.1 g) como un sólido de color blanco.

Tabla 24 Ejemplo de preparación 20 A una solución de 3-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)benzonitrilo (430 mg) en IPA (3 mi) se agregó una solución de 5M NaOH acuoso (1.37 mi), seguido por agitación a 80°C durante 24 horas, y una solución de 5M NaOH acuoso (1.37 mi) se agregó adicionalmente a la misma, seguido por agitación a 95°C durante 24 horas. La solución de reacción se concentró hasta que la cantidad se redujo a la mitad. Al residuo se agregó 12M HCI, y el precipitado resultante se recolectó por filtración, y después se secó para obtener ácido 3-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)benzoico como un sólido de color amarillo. Los compuestos mostrados en Pr 20-1 a Pr 20-3 se prepararon de la misma manera que en Ejemplo de preparación 20. Tabla 25 Ejemplo de preparación 21 A 3-(difluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)benzon¡tr¡lo (234 mg) se agregaron agua (2 mi) y ácido sulfúrico (2 mi), seguido por reflujo durante 24 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución de reacción se alcalizó con una solución de 5M NaOH acuoso, y extrajo con dietiléter (30 mi). La capa acuosa se acidificó por 1M HCI, y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 97:3 a 90:10) para obtener ácido 3-formil-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)benzoico (151 mg) como un sólido de color blanco. Los compuestos mostrados en Pr 21-1 a Pr 21-6 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 21.

Tabla 26 A 5-bromo-2-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)benzonitrilo en un solvente mezclado de tolueno/THF (4:1) se agregó una solución de n-BuL¡ en n-hexano a -78°C. Con el paso a través de gas de C02, la solución se agitó durante 0.5 hora. A la solución de reacción se agregó una solución de 1 M de NaOH acuoso para completar la reacción, y seguido por la extracción con dietiléter. La capa orgánica se acidificó agregando 1 M HCI, extrajo con EtOAc, secó sobre MgS04 anhidro, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 97:3 a 90:10) para obtener ácido 3-ciano-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)benzoico como un sólido de color blanco.

El compuesto mostrado en Pr 22-1 se preparo de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 22. Tabla 27 Ejemplo de preparación 23 A una solución mezclada se agregó una solución de M de NaOH acuoso (4.1 mi) de 1 -isobutil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-4-carboxilato de metilo (430 mg) en CH3OH-THF (4 ml-3 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas, y después se concentró bajo presión reducida, y agua (10 mi) se agregó, y subsecuentemente se agregó 1 M HCI hasta que el pH llego a 3. El sólido resultante se recolectó por filtración, lavó con agua, y secó bajo presión reducida para obtener ácido 1-isobutil-2-OXO-1 ,2-dihidropiridina-4-carboxílico (325 mg) como un polvo de color blanco. Tabla 28 Ejemplo de preparación 24 Una solución de ácido 1 H-benzimidazol-5-carboxílico g) en diclorometano (750 mi) se dejo reaccionar con cloruro de oxalilo (76.3 g, 52.4 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora, y después la solución de reacción se concentró. A una solución del residuo en THF (750 mi) se agregó una solución de 28% NH3 acuoso (5 mi) bajo enfriamiento con hielo. Esta mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura, y la solución de reacción se concentró. El residuo de color púrpura se pulverizó/lavó con IPE/IPA, y después se recolectó por filtración para obtener 1 H-benzimidazol-6-carboxamida (129 g) (incluyendo sales inorgánicas). El compuesto mostrado en Pr 24-1 se preparo de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 24. Tabla 29 Ejemplo de preparación 25 Ejemplo de preparación 25-1 A una solución de ácido 1 H-1 ,2,3-benzotriazol-5-carboxílico (2 g), EDCI/HCI (2.82 g), y HOBt en DMF (70 mi) se agregó una solución de NH3 acuoso (5.1 mi), seguido por la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró, y el residuo se lavó con una solución saturada de NaHC03, se recolectó por filtración, y secó para obtener 1 H-1 ,2,3-benzotriazol-5-carboxamida (1.98 g) como un sólido de color negro. Ejemplo de preparación 25-3 En un recipiente de reacción de 50 mi, a una solución de éster de metil-4-cloro-2-metil-1 H-benzimidazol-6-carboxilato (300 mg) en formamida (2.65 mi) se agregó NaOCH3 (288 mg) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 80°C durante 3 horas. La terminación de la reacción se confirmó por TLC y CL, y después la solución de reacción se concentró, y agregó con agua para completar la reacción. Se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. Se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (purificador automático, cloroformo:CH3OH = 100:0 a 90: 10) para obtener 4-cloro-2-metíl-1 H-benzimidazol-6-carboxamida (257 mg) como un sólido de color blanco. El compuesto mostrado en Pr 25-2 se preparo de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 25-1. Tabla 30 Ejemplo de preparación 26 A una solución de ácido 3-formil-4-(2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi)benzoico (490 mg) y K2C03 (387 mg) en acetona (10 mi) se agregó yodometano (350 µ?) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mi), y extrajo con EtOAc (30 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro, y filtró para eliminar el desecante, y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (n-hexano:EtOAc=95:5 a 80:20) para obtener 3-formil-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)benzoato de metilo (122 mg) como un sólido de color blanco. Tabla 31 Ejemplo de preparación 27 Bajo enfriamiento con hielo, a DMF (30 mi) se agregó lentamente gota a gota POCI) (6.68 g, 4.06 mi), seguido por reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se agregó una solución de 1 H-benzimidazol-6-carboxamida (2.38 g) en DMF (47.6 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución se agregó una solución de 1M de NaOH acuoso (pH 6 a 7), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 0.5 hora. La solución se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se combinó, lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró.

El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, y pulverizó/lavó con IPE para obtener 1 H-benzimidazol-6-carbonitrilo (0.58 g) como un cristal de color rojo pálido. Los compuestos mostrados en Pr 27-1 a Pr 27-2 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 27. Tabla 32 Ejemplo de preparación 28 Una solución de 1 ,3-benzotiazol-6-carboxamida (1.96 g) en POCI3 (10 mi) se sometió a reflujo durante 4 horas. La solución de reacción se concentró, y se agregó lentamente agua a 0°C. Se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 80:20 a 60:40) para obtener 1 , 3-benzotiazol-6-carbonitrilo como un sólido de color amarillo pálido.

El siguiente compuesto Pr 28-1 se preparo de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 28.

Tabla 33 Ejemplo de preparación 29 A una solución de 6-bromo[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina (400 mg) en DMF se agregaron tris(dibenzilidenacetona)dipaladio (0), 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, y Zn(CN)2 bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a 110°C durante 23 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron NH4CI saturado (12 mi), una solución saturada de NH3 (6 mi), y H20 (12 mi). La mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 5% CH3OH/cloroformo) [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carbonitrilo como un sólido de color rojo oscuro. Ejemplo de preparación 30 En un recipiente de reacción de 100 mi, a una solución de 6-bromo-7-metil-1 H-benzimidazol (500 mg) en DMF se agregaron Zu(CN)2 (834 mg) y Pd(PPh) (547 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitación a 150°C durante 5 horas. La solución de reacción se vertió a un solvente mezclado de 1:1 de una solución saturada de NaHC03 y EtOAc, seguido por agitación durante 1 hora. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró. Se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (purificador automático, cloroformo:CH3OH = 98:2 a 90:10) para obtener 7-metil-1 H-benzimidazol-6-carbonitrilo (161.8 mg) como un sólido de color café. Los siguientes compuestos Pr 30-1 a Pr 30-7 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 30. También se prepararon por el método en el Ejemplo de preparación 29. Tabla 34 Ejemplo de preparación 31 A una solución mezclada de 4-hidroxi-3-nitrobenzonitrilo (1 g) y NH4CI (163 mg) en etanol (20 ml), THF (10 ml), y agua (10 ml) se agregaron Celite (5 g) y hiero reducido (1.7 g), seguido por calentamiento bajo reflujo a 70°C durante 30 min. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EtOAc (200 ml), y después se filtró a través de celite. La solución se lavó con salmuera saturada, la capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro, y filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 3-amino-4-hidroxibenzonitrilo (740 mg) como un sólido de color café pálido. Los siguientes compuestos Pr 31-1 a Pr 31-3 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 31. Tabla 28 Ejemplo de preparación 32 A una solución mezclada de 4-amino-3-nitrobenzonitrilo (8 g) en EtOH/THF (40 ml/40 ml) se agregó Pd-C (50% húmedo) (0.8 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de H2 durante 12 horas. La solución de reacción se filtró a través de celite, y concentró. El residuo se pulverizó/lavó con un solvente mezclado de IPE y IPA, y recolectó por filtración para 3,4-diaminobenzonitrilo (6.3 g) como un polvo de anaranjado. Tabla 36 Ejemplo de preparación 33 A una solución de 2-amino-3-nitrobenzonitrilo (2 g) en THF (30 mi) se agregaron cloruro de 4-pentenoilo (2.90 g) y diisopropiletilamina (4.27 mi), seguido por agitación a 50°C durante 12 horas. La solución de reacción se vertió en agua, y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH) para obtener N-(4-ciano-2-nitrofenil)pent-4-enamida (174 mg) como un líquido incoloro. Los siguientes compuestos Pr 33-1 a Pr 33-2 se prepararon de la misma manera que en Ejemplo de preparación 33.

Tabla 37 Ejemplo efe preparación 34 A una solución de 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo (300 mg) y 1 , 1 , 1 -trifluoro-2-propanol (263 mg) en THF (15 mi) se agregó 60% NaH (92.5 mg) a 5°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, adición de una solución saturada de NH4CI para completar la reacción, y extracción con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgS04 anhidro, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (n-hexano: EtOAc = 97:3 a 85:15) para obtener 3-cloro-4-(2,2, 2-trif I u oro- 1 -metiletoxi)benzonitrilo (435 mg) como una sustancia aceitosa incolora. Los siguientes compuestos Pr 34-1 a Pr 34-6 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 34.

Tabla 38 Tabla 39 Ejemplo de preparación 35 En un recipiente de reacción de 50 mi, a una solución de 4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenM]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol (100 mg) en DMF (1 mi) se agregó 60% NaH (10.9 mg) a 0°C. La solución se calentó a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 0.5 hora. Además, se agregó (2-yodoetoxi)dimetilsilano de tere-butilo a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La terminación de la reacción se confirmó por CL-EM, y después la solución de reacción se agregó con agua (30 mi). Se extrajo tres veces con EtOAc (20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y concentró bajo presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (purificador automático, n-hexano: EtOAc= 100:0 a 90:10) para obtener -(2-{[tert¡ari-butil(dimetil)silil]ox¡}etil)-4-{5-[3-(trifluorometil)-4-2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3 - i I > - 1 H-indol (86.4 mg) como un sólido de color blanco. Tabla 40 Ejemplo de preparación 36 LiH (78 mg) se suspendió en DMF (5 mi), y una suspensión de metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-4-carboxilato (500 mg) en DMF (5 mi) se agregó gota a gota a temperatura ambiente. La suspensión se agitó en su estado original, y una solución de 1 -yodo-2-metilpropano (506 µ?) en DMF (5 mi) se agregó gota a gota durante 10 min, seguido por agitación a 50°C durante 15 horas. A la solución de reacción se agregó 1M HCI a 0°C, seguido por extracción con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (n-hexano: EtOAc = 90: 10 a 50:50) para obtener met¡l-1 -isobutil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-4-carboxilato (440 mg) como un polvo de color blanco. Tabla 41 Ejemplo de preparación 37 A una solución de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo (300 mg) y dimetilmalonato (286 mg) en DMF se agregó 60% NaH a 0°C, seguido por reacción a temperatura ambiente para obtener (4-ciano-2-nitrofenil)malonato de dimetilo (198 mg). Tabla 42 Ejemplo de preparación 38 A una solución de (4-ciano-2-nitrofenil)malonato de dimetilo (198 mg) en DMSO (5 mi) se agregaron LiCI (60.3 mg) y HzO (12 µ?), seguido por agitación a 100°C durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y vertió en EtOAc y salmuera saturada durante la división. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: EtOAc=90: 10 a 75:25) para obtener (4-ciano-2-nitrofenil)acetato de metilo (128 mg) como un aceite de color amarillo. Tabla 43 Ejemplo de preparación 39 A una solución de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzonitrilo (1 g) y hierro(3 + )tris[(2Z)-4-oxopent-2-eno-2-oleato] (86 mg), y 1 -metilpirrolidin-2-ona (2.8 mi) en THF (30 mi) se agregó una solución de 2M bromo(isobutil)magnesio en dietiléter (2.9 mi) bajo enfriamiento con hielo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y diluyó con dietiléter (30 mi), y después se agregó cuidadosamente 1 M HCI para completar la reacción. La solución de reacción se extrajo con EtOAc (100 mi), y la capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:EtOAc=1 00:0 a 95 :5) para obtener 4-isobutil-3-(tritluorometil)benzonitrilo (320 mg) como un líquido de color amarillo pálido.

Los siguientes compuestos Pr 39-1 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 39.

Tabla 44 Ejemplo de preparación 40 A una solución de 4-fluoro-3-formilbenzonitrilo (300 mg) en diclorometano (7 mi) se agregó 2-metoxi-N-(2-metoxietil)-N-(tr¡fluoro-A4-sulfanil)etanamina (757 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 6 horas, y adición de una solución acuosa saturada de NaHCOa (15 mi). Después de la extracción con cloroformo (30 mi), la capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, filtró, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: EtOAc=95: 5 a 80:20) para obtener 3-(difluorometil)-4-fluorobenzonitrilo (174 mg) como un líquido incoloro. Los siguientes compuestos Pr 40-1 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 40. Tabla 45 Ejemplo de preparación 41 Los siguientes compuestos Pr 41-1 a Pr 41-10 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 2.

Tabla 46 Ejemplo de preparación 42 Los siguientes compuestos Pr 42-1 a Pr 42-3 se prepararon de la misma manera que en el ejemplo 5.

Tabla 47 Ejemplo de preparación 43 Los siguientes compuestos Pr 43 se prepararon de la misma manera que en el ejemplo 6. Tabla 49 Ejemplo de preparación 44 Los siguientes compuestos Pr 44-1 y Pr 44-2 se prepararon de la misma manera que en el ejemplo 12.

Tabla 49 Ejemplo de preparación 45 El siguiente compuesto Pr 45 se preparo de la misma manera que en Ejemplo de preparación 47. Tabla 50 Ejemplo de preparación 46 Los siguientes compuestos Pr 46-1 a Pr 46-5 se prepararon de la misma manera que en el ejemplo 19.

Tabla 51 Ejemplo de preparación 47 A una solución de (7-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)acetato de etilo (230 mg) en THF (2.0 mi) se agregó una solución de 1 M de NaOH acuoso (1.0 mi), seguido por agitación a 80°C durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, una solución acuosa de 1M HCI (1.0 mi) se agregó, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró.

El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 10: 1 a 5:1) para obtener un polvo incoloro. A una solución de este polvo incoloro en EtOAc se agregó a solución de 4M HCI/EtOAc, seguido por concentración. El polvo incoloro resultante se pulverizó/lavó con IPE para obtener clorhidrato de ácido (7-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)acético (180.4 mg) como un polvo incoloro. Los siguientes compuestos Pr 47-1 a Pr 47-13 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 47.

Tabla 53 Ejemplo 1 Una solución de ácido 3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)benzoico (810 mg), EDCI/HCI (616 mg), y N'-hidroxi-7-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida (510 mg) en dioxano se agitó a 115°C durante 60 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo se dividió entre agua y cloroformo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CH3OH/cloroformo = 0 a 5%), y recristalizó con EtOH para obtener 7-metil-6-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1 , 2,4-oxadiazol-3-¡l}imidazo[1 ,2-a]piridina (60 mg) como un sólido de color blanco. Ejemplo 2 A una solución de ácido 3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)benzoico (349 mg) en diclorometano (6 mi) se agregaron cloruro de oxalilo (333 mg) y una cantidad catalítica de DMF bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, y se sometió a azeótropos con tolueno. A una solución del residuo en THF se agregaron N'-hidroxi-2-metil-1 H- benzimidazol-6-carboxiimidamida (200 mg) y N-etil-N-isopropil-2-propanamina (543 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se agregó agua, seguido por extracciones de tres veces con EtOAc. La capa orgánica se combinó, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en dioxano, seguido por agitación a 100°C durante 3 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida para eliminar el solvente, y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia aceitosa incolora. A una solución de está sustancia aceitosa en EtOAc se agregó una solución de 4M HCI/EtOAc, seguido por agitación durante algunos minutos, y después la mezcla de reacción se concentró para obtener clorhidrato de 2-metil-5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-benzimidazol (239 mg) como un cristal incoloro. Ejemplo 3 A una solución de ácido 4-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetiletoxi)-3-(trifluorometil)benzoico (118 mg) y 2-{4- [amino(hidroxiimino)metil]-1 H-indol-1 -iljacetamida (104 mg) en dioxano (5 mi) se agregó DIC (69 µ?), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, y después calentamiento bajo reflujo durante 20 horas. La solución de reacción se concentró, y después al residuo se agregó agua (15 mi), seguido por extracción con cloroformo (15 mi). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna: CAPCEL PAK, C18, MG, S-5, 30 x 50 mm; solvente: 50-90% acetonitrilo/10 mM carbonato de amonio-amoniaco (pH 9.2); 40 ml/min), y cristalizó con diisopropiléter para obtener 2-(4{5-[4-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetiletoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il)acetamida (40 mg) como un sólido de color blanco. Ejemplo 4 A una suspensión de 60% NaH (68.0 mg) en DMF se agregó ciclopropilmetanol (99 mg) a 0°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 15 min, y después se agregó 5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fe nil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1 H-benzimidazol (120 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se agregó con agua. Se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CH3OH/cloroformo = 0 a 5%) para obtener una sustancia aceitosa. Una solución de la sustancia aceitosa en cloroformo-CH3OH se agregó con una solución de 4M HCI/dioxano (0.5 mi), y concentró para obtener clorhidrato 5-{5-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-benzimidazol (20 mg) como un sólido de color blanco, análisis CLAR: Condición (TSK-GEL (TOSOH) ODS-80TM 4.6 x 150 mm, MeCN: 0.01 M KH2P04 (7:3), 1.0 ml/min, 254 nm) [RT: 7.90 min] Ejemplo 5 A una solución de 2-(4-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -il)acetamida (100 mg) y 2-propanol (35 µ?) en DMF (3 mi) se agregó 60% NaH (12 mg) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 9 horas. La solución de reacción se agregó con agua (5 mi) para completar la reacción, y extrajo con un solvente mezclado de cloroformo:CH3OH (8:2). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 98:2 a 93:7), y cristalizó con dietiléter para obtener 2-(4-{5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -il)acetamida (25 mg) como un sólido de color amarillo pálido. Ejemplo 6 A una solución de 1 , 3-difluoropropanol (62 mg) en DMF (2.4 mi) se agregó 60% NaH (19 mg) a -10°C, seguido por agitación -10°C durante 0.5 horas. A esta mezcla de reacción se agregó 2-{4-[5-(3-cloro-4-f luorofen i l)-i, 2, 4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -iljacetamida (120 mg) a -10°C, seguido por agitación a -10°C durante 3 horas. Después se agregar agua a la solución de reacción, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 100:0 a 95:5) para obtener 2-[4-(5-{3-clo ro-4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi] fe nil}-1, 2,4-o xadiazol-3 - i I ) - 1 H-indol-1 -iljacetamida (76.9 mg) como un sólido de color blanco. Ejemplo 7 A una solución de 2-{4-[5-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -il}acetamida (100 mg) y (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (109 mg) en DMF (3 mi) se agregó 60% NaH (17 mg) a 0°C, seguido por agitación a 80°C durante 4 horas. La solución de reacción se agregó con agua (15 mi) para completar la reacción, filtró, y después secó. El polvo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 100:0 a 95:5), y cristalizó con diisopropiléter para obtener 2-[4-(5-{3-metil-4-[( 1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi]fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - iljacetamida (70 mg) como un sólido de color amarillo pálido. Ejemplo 8 A una suspensión de 60% NaH (43 mg) en DMF (4 mi) se agregó 2-propanol (65 mg) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 min. Después del enfriamiento a 150°C nuevamente, se agregó 2-{4-[5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -il-acetamida (200 mg). La mezcla de reacción se sometió a radiación con un horno de microondas a 60°C durante 50 min. La solución de reacción se agregó a una solución acuosa de NH4CI, seguido por agitación, y después el solvente se evaporó. Después de agregar un solvente mezclado (4:1) de cloroformo-CH3OH, y de suspensión, el sólido se eliminó, se agregó gel de sílice, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 00:0 a 98:2; n-hexano: EtOAc = 0: 100) para obtener 2-{4-[5-(3-cloro-4-isopropilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -il}acetamida (17.5 mg) como un sólido de color blanco. Ejemplo 9 A una solución de 4-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol (300 mg) en THF (1.5 mi) se agregó propan-2-amina (0.75 mi), y después de sellar el tubo, la solución se agitó a 50 a 55°C durante 40 horas. Se concentró bajo presión reducida, y después se purificó por cromatografía en gel de sílice (n-hexano: EtOAc). El sólido obtenido se disolvió en acetona bajo calentamiento, y agregó con n-hexano, y el precipitado se filtró para obtener 4-[3-(1 H-indol-4-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-N-isopropil-2-(trifluorometil)anilina (295 mg). Ejemplo 10 A una solución mezclada de 2-{4-[5-(5,6-dicloropiridin-3-il)-1 ,2, 4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -il}acetamida (100 mg) en dioxano (2 mi) y NMP (2 mi) se agregó isopropilamina (220 µ?), seguido por agitación a 150°C durante 1 hora en un recipiente de reacción de microondas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y después el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (n-hexano: EtOAc=40:60 a 0: 100), y el residuo obtenido se suspendió en diisopropiléter bajo calentamiento, y se recolectó por filtración para obtener 2-(4-{5-[5-cloro-6-(isopropilamino)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il)acetamida (62 mg) como un polvo de color blanco. Ejemplo 11 (11-1 y 11-2) A una solución de 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol (105 mg) en DMF (3.15 mi) se agregó 60% NaH (31 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 15 min, y se agregó yoduro de metilo (0.22 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A la reacción se agregó agua, seguido por extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (productor automático, cloroformo:CH3OH = 10: 1 ). The sustancia objeto se disolvió en EtOAc (5 mi), agregó con una solución de 4M HCI/EtOAc (5 mi), y concentró para producir aproximadamente 1:1 de dos regioisómeros. La mezcla se cristalizó con acetonitrilo para obtener clorhidrato de 1 -metil-5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-benzimidazol (12.1 mg). El licor madre se concentró para obtener clorhidrato de 1 -metil-5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -met¡letoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-¡l}-1H-benz¡m¡dazol y clorhidrato de 1 -metil-6-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol (70.2 mg) como polvo incoloro. Ejemplo 12 A una solución 4-(5-{3-(trifluorometil)-4-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi]fenil}-1 ,2, 4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol (150 mg) en DMF (1.5 mi) se agregó 60% NaH (16 mg) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Después, a la mezcla de reacción se agregó 2-bromoacetamida (70 mg) nuevamente a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción se agregó agua, seguido por extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 100:0 a 90:10) para obtener 2-[4-(5-{3-(trifluorometil)-4-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi]fenil}-oxadiazol-3 - i I ) - 1 H-indol-1 -il]acetamida (145 mg) como un sólido de color blanco. Ejemplo 13 A una solución de 4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi]fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)indolina (100 mg) en acetonitrilo (2.5 mi) se agregó K2C03 (46 mg) y 3-yodopropanamida (124 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitación a 80°C durante 15 horas. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 100:0 a 90:10) para obtener 3-(4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)propanamida (23.6 mg) como un sólido de color blanco. Ejemplo 14 A una solución de 4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-3-carboaldehído (150.0 mg) en CH3OH (1.5 mi) se agregó una solución de 40% CH3OH de CH3NH2 (74.5 mg) a 0°C. Después del calentamiento a temperatura ambiente, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después confirmar la producción de una sal de iminio, el solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH (1.5 mi). A este se agregó NaBH4 (12.09 mg) a 0°C. Después del calentamiento a temperatura ambiente, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de reacción se agregó agua (30 mi), seguido por extracción tres veces con EtOAc (20 mi). La capa orgánica se combinó, lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (purificador automático, cloroformo:CH3OH = 100:0 a 90: 10) para obtener N-metil-1 -(4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-3-il)metanamina (87.4 mg) como un sólido de color blanco. Ejemplo 15 A una solución de 4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l}indolina (100 mg) en DMF (1.0 mi) se agregó 60% NaH (10.9 mg) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se agregó cloruro de acetilo (24.1 µ?) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se agregó agua (30 mi), seguido por extracción tres veces con EtOAc (20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (purificador automático, n-hexano: EtOAc=90: 10 a 60:40) para obtener 1 -acetil-4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi) fe nil]-1, 2, 4-oxadiazol-3- Mandolina (56.8 mg) como un cristal de color blanco. Ejemplo 16 A una solución de 4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol (80 mg) en DMF (0.80 mi) se agregó 60% NaH (8.7 mg) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Se agregó cloruro de metansulfonilo (21.1 µ?) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se agregó agua (30 mi), seguido por extracción tres veces con EtOAc (20 mi). La capa orgánica se combinó, lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. El filtrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (purificador automático, cloroformo:CH3OH = 100:0 a 98:2) para obtener 1 -(metilsulfonil)-4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol (15.6 mg) como un sólido de color blanco. Ejemplo 17 4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1 ,2, 4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol (100 mg) se disolvió en DMF (1.0 mi), seguido por adición de 60% NaH (10.9 mg) a 0°C, y agitación a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Se agregó carbonato de cloruro de metilo (26.3 µ?) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se agregó agua (30 mi), seguido por extracción tres veces con EtOAc (20 mi), la capa orgánica se combinó, lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS0 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (purificador automático, cloroformo:CH3OH = 00:0 a 98:2) para obtener 4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -carboxilato de metilo (98.6 mg) como un sólido de color blanco. Ejemplo 18 A una solución de ácido 3-(5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol-2-il)propanoico (23.5 mg) en diclorometano (0.7 mi) se agregaron cloruro de oxalilo (0.01 mi) y algunas gotas de DMF, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el solvente y el reacitvo. A una solución del residuo en THF se agregó NH4OH, seguido por agitación adicional durante 1 hora. A la solución de reacción se agregó una solución acuosas saturada de NH CI, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 10: 1 ) para obtener el polvo incoloro. A una solución de el polvo incoloro en EtOAc se agregó una solución de 4N-HCI en EtOAc. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se pulverizó y lavó con IPE para obtener clorhidrato 3-(5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-benzimidazol-2-il)propanamida como polvo de color amarillo pálido. Ejemplo 19 A una solución de ácido (4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il)acético (150 mg) y HOBt (65 mg) en DMF (1.5 mi) se agregó EDCI/HCI (69 mg) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después del enfriamiento a 0°C nuevamente, se agregó 1 -piridin-2-ilmetanamina (39 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 para completar la reacción. Se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 100:0 a 95:5) para obtener N-(piridin-2-ilmetil)-2-(4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il)acetamida (157.8 mg) como un sólido de color blanco. A una solución de N-(piridin-2-ilmetil)-2-(4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il)acetamida (120 mg) en cloruro de metileno (2.4 mi) se agregó gota a gota 10 equivalentes de 4M HCI/dioxano, seguido por agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y pulverizó/lavó con IPE. El sólido obtenido se recolectó por filtración, y secó para obtener clorhidrato de N-(piridin-2-ilmetil)-2-(4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1-il)acetamida (126 mg) como un sólido de color blanco. Ejemplo 20 A una solución de ácido [4-(5-{3-(trifluorometil)-4-[(1 S)- 2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi]fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -il]acético (100 mg) en DMF (1 mi) se agregó CDI (39 mg), y después de 30 min, se agregaron metansulfonamida (23 mg) y 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropir¡mida[1 ,2-a]azepina (37 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se agregó con agua para completar la reacción. Se extrajo con EtOAc, la capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 100:0 a 90:10) para obtener N-(metilsulfonil)-2-[4-(5-{3-(trifluorometil)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -iljacetamida (56.4 mg) como un sólido de color blanco. Ejemplo 21 POCh (158.4 µ?) se agregó gota a gota a una solución de DMF (4 mi) a 0°C. Después de calentamiento a temperatura ambiente, se agitó durante 0.5 hora. Después, una solución de 4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)feni1]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol (500.0 mg) en DMF (1 mi) se agregó a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Después del enfriamiento a 0°C, a la solución de reacción se agregó una solución de 1M de NaOH acuoso durante el ajuste de su pH 9 a 10. Esta solución se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de dejarse enfriar, a la solución de reacción se agregó agua (30 mi), seguido por extracción tres veces con EtOAc (20 mi). La capa orgánica se combinó, lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (purificador automático, n-hexano, EtOAc=90:10 a 70:30) para obtener 4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-3-carboaldehído (456.7 mg) como un sólido de color blanco.

Ejemplo 22 A una solución mezclada de 5-[3-(1 H-benzimidazol-6-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-2-(2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi)benzaldehído (83 mg), fosfato de dihidrógeno de potasio (421 mg), y 2-metil-2-buteno (0.5 mi) en tBuOH (2 mi) y agua (0.5 mi) se agregó clorito de sodio (187 mg) a temperatura ambiente. La solución de reacción mezclada se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por dilución con agua (10 mi), y extracción con EtOAc (20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. A una solución del residuo en dioxano se agregó una solución de 4 N HCI-dioxano, seguido por concentración. El polvo resultante se recristalizó con IPA (10 mi) para obtener clorhidrato de ácido 5-[3-(1H-benzimidazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-íl]-2-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)benzoico (80 mg) como un polvo de color blanco.

Ejemplo 23 A una solución de 2-[2-(met¡ltio)etil]-5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-bencimidazol (400 mg) en diclorometano (8.0 mi) se agregó mCPBA (S34 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa de Na2S204, seguido por agitación durante 1 hora. La solución de reacción se extrajo tres veces con EtOAc, y la capa orgánica se combinó, secó sobre MgS04 anhidro, filtró, y después concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 10:1) para obtener una sustancia aceitosa de color amarillo. Está se disolvió en EtOAc, y se agregó una solución de 4M-HCI/EtOAc, seguido por concentración. El residuo se lavó con IPE para obtener clorhidrato 2-[2-(metilsulfonil)etil]-5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol (146 mg) como polvos de color amarillo pálido. Ejemplo 24 A una mezcla de reacción de 2-but-3-en-1 -il-5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-benzim idazol (200 mg) en acetona (4 mi) y agua (1 mi) se agregaron tetraoxoosmio (SI mg) y 4-óxido de 4-metilmorfolina (94 mg), seguido por agitación durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y al filtrado se agregó una solución acuosa de tiosulfato de sodio, seguido por agitación durante 1 hora. La solución se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-CH3OH), y concentró, y el polvo incoloro se agregó con una solución de HCI en etanol, y se disolvió en la misma, seguido por concentración. El residuo se pulverizó/lavó con diisopropiléter para obtener clorhidrato 4-(5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol-2-il)butane-1,2-diol (102.3 mg). Ejemplo 25 A una solución de 3-(4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)propanamida (100 mg) en cloroformo (1 mi) se agregó dióxido de manganeso (67.6 mg), seguido por reflujo durante 15 horas. La solución de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se a través de Celite para eliminar el dióxido de manganeso. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:CH3OH = 100:0 a 90:10) para obtener 3-(4-{S-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -il)propanamida (46.3 mg). Ejemplo 26 A una solución de 4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1 ,2, 4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol (100 mg) en AcOH (3 mi) se agregó en porciones cianoboroato de sodio (29 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se alcalizó con una solución de 1 M de NaOH acuoso, y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, el filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: EtOAc=90: 10 a 75:25), y lavó con n-hexano para obtener 4-{5-[3-2-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}indolina (90 mg) como un sólido de color amarillo pálido. Ejemplo 27 A una solución de 5-[3-(1 H-benzimidazol-6-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-2-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)benzaldehído (80 mg) en etanol (3 mi) se agregó NaBH4 (9 mg) a 0°C. Después de agitación a temperatura ambiente durante 0.5 hora, se agregó una solución saturada de NH4CI (10 mi), seguido por extracción con EtOAc (20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS0 anhidro, y después se filtró, y el filtrado se concentró. A una solución del residuo (78 mg) en dioxano se agregó una solución de 4M HCI/dioxano, seguido por la concentración. El polvo resultante se recristalizó con IPA (10 mi) para obtener clorhidrato [5-[3-(1 H-benzimidazol-5-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-2-(2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi)fenil]metanol (70 mg) como un polvo de color blanco. Ejemplo 28 Una solución de 5-metil-6-{5-[3-trifluoro)-4-(2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}imidazo[1 ,2-a]p¡ridina (120 mg) y NCS en THF/EtOH (111) se agitó a 80°C durante durante la noche. Se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 5%CH3OH/cloroformo) para obtener 3-cloro-5-metil-6-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}imidazo[1 ,2-a]piridina (45 mg) como un sólido de color amarillo pálido. Ejemplo 29 A una solución de 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}imidazo[1,2-a]piridina (150 mg) en etanol se agregó NCS (67 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitación a 80°C durante 15 horas. A la solución de reacción se agregó agua, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. Se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 90:10 a 75:25) para obtener 3-cloro-5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}imidazo[1 ,2-a]piridina (110.4 mg) como un sólido de color blanco. A una solución de 3-cloro-5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}imidazo[1 ,2-a]piridina (100 mg) en cloruro de metileno (2 mi) se agregó gota a gota 10 equivalentes de 4M HCI/dioxano a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente se dejo reposar durante 1 hora, se concentró bajo presión reducida. Se pulverizó/lavó con diisopropiléter, y después recolectó por filtración para obtener clorhidrato 3-cloro-5-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi)fenil]-1 , 2,4-oxadiazol-3-il}imidazo[1 ,2-a]piridina (102.6 mg) como un sólido de color blanco. Ejemplo 30 1-(2-{[terc-butildimetilsilil]oxi}etil)-4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol (60 mg) se disolvió en THF (1.2 mi), y se agregó TBAF (150 µ?) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3.0 horas. A la solución de reacción se agregó agua (30 mi), seguido por extracción tres veces con EtOAc (20 mi). La capa orgánica se combinó, lavó con salmuera saturada, secó sobre MgS04 anhidro, y después filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (purificador automático, cloroformo:CH3OH = 100:0 a 90:10) para obtener 2-(4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il/1 H-indol-1 -il)etanol (36. S mg) como un sólido de color blanco. Ejemplo 31 A una solución de 4-{[4-(5-{3-(trifluorometil)-4-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - metiletoxi]fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -il]acetil}piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo (70.7 mg) en cloruro de metileno (1 mi) se agregó gota a gota 10 equivalentes de 4M HCI/dioxano, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de 5 horas, la solución de reacción se concentró. Con la adición de diisopropiléter, un sólido de color blanco se precipitó. El sólido de color blanco se lavó con IPE para obtener clorhidrato 1 -(2-oxo-2-piperazin-1 -iletil)-4-(5-{3-(trifluorometi1)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol (58.9 mg) como un sólido de color rojo pálido. En las siguientes tablas, se muestra la fórmula estructural de los compuestos de ejemplo. Ej.: Ejemplo No.

Tabla 54 Tabla 55 ?? Tabla 57 ?? ?? Tabla 60 Tabla 61 ?? ?? ?? Tabla 65 Tabla 66 Tabla 67 En las siguientes tablas, se muestran los datos de RMN de los compuestos de los ejemplos. Tetrametilsilano se usa como un estándar interno, y a menos que se mencione específicamente lo contrario, se muestra d (ppm) de las señales en H-RMN que usan DMSO-d6 como un solvente de medición. Ref-Ej. representa Ejemplo No. (Ej.), al cual se puede hacer referencia durante la preparación.

Tabla 68 Tabla 69 Tabla 70 Tabla 71 Tabla 72 Tabla 73 Tabla 74 Tabla 75 Tabal 76 Tabla 77 Tabla 78 Tabla 79 Tabla 80 Tabla 81 Tabla 82 Tabla 83 Tabla 84 Aplicabilidad Industrial El compuesto de la presente invención es útil como medicamento, y particularmente, para la prevención y/o tratamiento del rechazo en el trasplante de un órgano, médula ósea, o tejido, una enfermedad autoinmune, o similares, puesto que tiene una actividad agonista contra S1Pi.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la fórmula (I): (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula, los símbolos significan lo siguiente; el anillo A es:

X es un enlace simple, - CH2-, -NR3-, -O, -S, -S( = 0)-, o -S( = 02)-, R es -H; halógeno; arilo; heteroarilo; cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono); cicloalquenilo (de 3 a 8 átomos de carbono); heterocicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono); o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), que puede contener halógeno, -CONH2, arilo, o cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), como sustituyente, R2 es -CN, -O-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), -C( = 0)H, halógeno; o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que se puede substituir con halógeno o -OH, R3 es -H; en donde R3 puede formar morfolino, 1 -pirrolidinilo o 3,4-dehidropipelidin-1 -ilo, junto con R1 y nitrógeno, en donde, cuando -X- es un enlace sencillo, R1 y R2 pueden formar en combinación un anillo de 5 miembros y contiene adicionalmente alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), como sustituyente, R4 es el siguiente anillo: en donde cualquier enlace del anillo está unido a un anillo de oxadiazol, R5 es -H; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que se puede substituir con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de -NC, -C( = 0)NRxRY, -NHRX, -SRX, -S( = 0)2Rx, y -ORx, (esto se define como R°-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)); R°-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-0-; R°-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C( = 0)-; R°-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C( = 0)2; R°-0-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R0-C( = O)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R°-S( = 0)2-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono); -C( = 0)H; -ORx; -S( = 0)2Rx; halógeno; =0; -NRXRY; -C( = 0)NRxRY.

Rx y RY pueden ser ¡guales o diferentes entre sí, y son -H; o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que puede ser sustituido con -OH, -NH2 que se puede proteger con un grupo de protección, o heteroarilo, en donde Rx y RY pueden formar heterocicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), junto con RY o nitrógeno. 2. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, que es representado por la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que puede contener halógeno como sustituyente.

4. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -NC, halógeno; o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que se puede sustituir con halógeno o -OH.

5. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es -H; o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) que se puede sustituir con por lo menos un -C( = 0)NRxRY.

6. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es un enlace sencillo, -CH2- u -O.

7. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es el siguiente anillo; en donde cualquiera de los enlaces del anillo de R4 está unido a un anillo oxadiazol.

8. Un compuesto seleccionado de los siguientes: clorhidrato de 5-(5-[3-(trifluorometil)-4-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi] fe nil)-1, 2, 4-oxadiazol-3-il)-1 H-benzimidazol; clorhidrato de 5-(5-[3-(trifluorometil)-4-[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]fenil)-1, 2, 4-oxadiazol-3-il)-1 H-benzimidazol; clorhidrato de 6-{5-[3-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi]fenil)-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1 H-benzimidazol; clorhidrato de 5-(5-[4-fenoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-benzimidazol; 2-(4-{5-[3-(trifluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il)acetamida; clorhidrato de 4-{5-[3-(trifl uorometil)-4-(2, 2, 2-trifluoro-1 -metí letoxi]feni i)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; clorhidrato de 6-{5-[3-(difluorometil)-4-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi]fenil)-1 ,2,4-15 oxadiazol-3-il)-1 H-benzimidazol; 2-(4-{5-[3-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(4-{5-[4-ciclopentil-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1-il)acetamida; 2-[4-(5-{3-(trifluorometil)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1-il)acetamida; 2-[4-(5-{4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(4-{5-[3-ciano-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il)acetamida; N-(2-hidroxietil)-2-[4-(5-{3-(trifluorometil)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1-il)acetamida; 2-[4-(5-{5-cloro-6-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi]piridina-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il)acetamida; 2-[4-(5-{5-cloro-6-[2-fluoro-1 - (fluorometil)etoxi]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il)acetamida; 2-[4-(S-{3-cloro-4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-M)-1 H-indol-1-M)acetamida; 2-[4-(S-{3-metil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il)a ceta mida; 2-(4-{5-[4-isopropil-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il)acetamida; 2-{4-[S-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -il)acetamida; N-(2-hidroxietil)-2-[4-(S-{3-metil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -il)acetamida; N-(2-hidroxietil)-2-(4-{5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -il) a ceta mida; y 2-[4-(5-{3-cloro-4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - i l]-N-(2-h id roxietil)acetam ida.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como ingrediente activo.

10. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, utilizado para el tratamiento y/o prevención del rechazo en el trasplante de órgano/tejido en un humano o animal, enfermedad autoinmune, esclerosis múltiple, reumatismo, psoriasis, asma, atopia, enfermedad de Alzheimer, tumor, o leucemia.

11. Un agente que comprende el compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como ingrediente activo.

12. Un agente que comprende el compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como ingrediente activo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que es agonista contra S1Pi.

14. Un método para tratar y/o prevenir el rechazo en el trasplante de un órgano/médula ósea/tejido en un humano o animal, enfermedad de injerto contra anfitrión, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, síndrome nefrótico, encefalomeningitis, miastenia grave, pancreatitis, hepatitis, nefritis, diabetes, asma, dermatitis atópica, enfermedad intestinal inflamatoria, ateroesclerosis, lesión por reperfusión isquémica, cáncer, o leucemia, que comprende la administración del compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, a un sujeto que sufría de la enfermedad ya mencionada.

15. Uso del compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un agente para tratar y/o prevenir el rechazo en el trasplante de un órgano/médula ósea/tejido en un humano o animal, enfermedad de injerto contra anfitrión, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, síndrome nefrótico, encefalomeningitis, miastenia grave, pancreatitis, hepatitis, nefritis, diabetes, asma, dermatitis atópica, enfermedad intestinal inflamatoria, ateroesclerosis, lesión por reperfusión isquémica, cáncer, o leucemia.

16. Uso del compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento y/o prevención del rechazo en el trasplante de un órgano/médula ósea/tejido en un humano o animal, enfermedad de injerto contra anfitrión, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, síndrome nefrótico, encefalomeningitis, miastenia grave, pancreatitis, hepatitis, nefritis, diabetes, asma, dermatitis atópica, enfermedad intestinal inflamatoria, ateroesclerosis, lesión por reperfusión isquémica, cáncer, o leucemia.

17. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el uso en el tratamiento y/o prevención del rechazo en el trasplante de un órgano/médula ósea/tejido en un humano o animal, o enfermedad de injerto contra anfitrión, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, síndrome nefrótico, encefalomeningitis, miastenia grave, pancreatitis, hepatitis, nefritis, diabetes, asma, dermatitis atópica, enfermedad intestinal inflamatoria, ateroesclerosis, lesión por reperfusión isquémica, cáncer, o leucemia.