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WO2019151470A1 - 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬 - Google Patents

眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬 Download PDF

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WO2019151470A1
WO2019151470A1 PCT/JP2019/003573 JP2019003573W WO2019151470A1 WO 2019151470 A1 WO2019151470 A1 WO 2019151470A1 JP 2019003573 W JP2019003573 W JP 2019003573W WO 2019151470 A1 WO2019151470 A1 WO 2019151470A1
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WO
WIPO (PCT)
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acceptable salt
pharmaceutically acceptable
receptor
selective
intraocular
Prior art date
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PCT/JP2019/003573
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English (en)
French (fr)
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原　英彰
周 成宮
友浩 青木
荒森　一朗
梨絵 山本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Kyoto University NUC
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Kyoto University NUC
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Priority to AU2019214265A priority patent/AU2019214265A1/en
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Priority to RU2020128700A priority patent/RU2020128700A/ru
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for the prevention or treatment of ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability.
  • age-related macular degeneration is a degenerative disease of the retinal macular region that accompanies aging, and is an intractable ophthalmic disease that is accompanied by severe visual loss.
  • Age-related macular degeneration is an "exudation type" in which visual loss rapidly occurs with the formation of undesired choroidal neovascularization, and atrophy of photoreceptor cells gradually progresses without the formation of choroidal neovascularization. Classified as “type”.
  • the new blood vessels are fragile and easily broken, so that bleeding and leakage of water (exudate) in the blood occur and accumulate in the tissue, and edema occurs, impairing the functions of the retina and the macula.
  • hyperglycemia continues for a long time, so that blood components are leached from the blood vessels of the retina and undesirable new blood vessels are formed, bleeding from the new blood vessels and water in the blood Leakage of (exudate) causes fundus hemorrhage and retinal edema, impairing the function of the retina and macular.
  • vascular endothelial growth factor (Vascular Endothelial Growth Factor, hereinafter referred to as "VEGF”) plays an important role in the development of choroidal neovascularization and vascular permeability.
  • VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
  • an anti-VEGF antibody (WO2008 / 063932), a combination of an anti-VEGF drug and a specific low molecular compound (WO2011 / 087066, WO2012 / 105610) and the like can be mentioned.
  • VEGF inhibitors such as pegaptanib sodium (trade name: McGen), ranibizumab (trade name: Lucentis), aflibercept (trade name: Eilea), etc.
  • pegaptanib sodium (trade name: McGen), ranibizumab (trade name: Lucentis), aflibercept (trade name: Eilea), etc.
  • VEGF inhibitors used for treatment are used as injections into the vitreous body, if the number of administration
  • Anti-VEGF antibody was administered in the retinal vein occlusion (RVO) model immediately after occlusion of the retinal vein.
  • RVO retinal vein occlusion
  • the administration timing is important when using an anti-VEGF antibody because the non-perfusion region increased conversely when administered later (Scientific Report, 2017, vol.7, p.43509) .
  • ophthalmic diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization, retinopathy of prematurity, and retinopathy related to increased levels of sphingosine-1-phosphate (hereinafter referred to as “S1P”)
  • S1P sphingosine-1-phosphate
  • ophthalmic diseases such as diabetic retinopathy due to vascular permeability disorder
  • a low molecular weight compound having agonist (Agonist) activity for the S1P receptor For example, S1P receptor agonists having agonist activity from the S1P 1 receptor to one or more receptors of the S1P 5 receptor, in particular FTY720 (Fingolimod), can be used to inhibit vascular permeabilization and unwanted vascular endothelial cell apoptosis and neovascularization. It has been proposed to be used as a therapeutic agent for growth (Patent Document 1).
  • Patent Documents 2 and 3 many new low molecular weight compounds having agonist activity with respect to the S1P 1 receptor have been proposed (Patent Documents 2 and 3).
  • a compound having a binding inhibitory action between S1P and S1P 1 receptor (WO2006 / 013948, WO2007 / 089018, WO2007 / 091570, WO2009 / 017219), S1P receptor from S1P 1 receptor to S1P 5 receptor A compound signaling as an agonist (WO2006 / 094705), a compound having agonist activity for the S1P 1 receptor that decreases circulating lymphocytes in blood (WO2008 / 152149, WO2012 / 145236, WO2011 / 066184, WO2012 / 071186, WO2012 / 071184, WO2011 / 050054, WO2011 / 066179, WO2012 / 074921, US2011 / 0257232, WO2012 / 142268, WO2014 / 130565, WO
  • a medicament useful for the prevention or treatment of ophthalmic diseases accompanied by intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability.
  • the present inventor uses S1P receptor agonists for prevention or treatment of ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability, particularly focusing on enhancing the barrier function between vascular endothelial cells
  • S1P receptor agonists for prevention or treatment of ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability, particularly focusing on enhancing the barrier function between vascular endothelial cells
  • the present invention is a selective S1P receptor agonist, that is, has agonist activity for the S1P 1 receptor, and further has agonist activity for one or both of the S1P 4 receptor and S1P 5 receptor.
  • the present invention also relates to a medicament for the prevention or treatment of ophthalmic diseases accompanied by intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability, comprising a good compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability, comprising a selective S1P receptor agonist and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition includes a preventive or therapeutic agent for ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability, containing a selective S1P receptor agonist.
  • the present invention also relates to the use of a selective S1P receptor agonist for the production of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability, intraocular neovascularization and Use of a selective S1P receptor agonist for prevention or treatment of ophthalmic diseases accompanied by increased intraocular vascular permeability, prevention or treatment of ophthalmic diseases accompanied by intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability
  • Prevention of ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability comprising administering a selective S1P receptor agonist for use and an effective amount of the selective S1P receptor agonist to a subject It relates to a treatment method.
  • the “subject” is a human or other animal that needs the prevention or treatment, and as a certain aspect, it is a human that needs the prevention or treatment
  • this invention consists of the following.
  • a medicament for the prevention or treatment of ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability comprising a selective S1P receptor agonist having agonist activity for the S1P 1 receptor as an active ingredient Composition.
  • the selective S1P receptor agonist has an S1P 1 receptor agonist activity, and further has an agonist activity for one or both of the S1P 5 receptor and S1P 4 receptor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to (1) is a medicament for the prevention or treatment of ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability, comprising a selective S1P receptor agonist having agonist activity for the S1P 1 receptor as an active ingredient Composition.
  • the selective S1P receptor agonist has an S1P 1 receptor agonist activity, and further has an agonist activity for one or both of the S1P 5 receptor and S1P 4 receptor,
  • the selective S1P receptor agonist is a compound having S1P 1 receptor agonist activity and further having agonist activity for the S1P 5 receptor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (1) The pharmaceutical composition as described.
  • a selective S1P receptor agonist is 5- ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) -4- ⁇ [(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl] oxy ⁇ phenyl ] -1,2,4-oxadiazol-3-yl ⁇ -1H-benzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1-[(7- ⁇ [4- (2,2,2-tri Fluoroethoxy) -3- (trifluoromethyl) phenyl] methoxy ⁇ -2H-1-benzopyran-3-yl) methyl] piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1-( ⁇ 4 -[(1E) -N- ⁇ [4-cyclohexyl-3- (trifluoromethyl
  • a selective S1P receptor agonist is 5- ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) -4- ⁇ [(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl] oxy ⁇ phenyl ]
  • the pharmaceutical composition according to (4) which is 1,2,4-oxadiazol-3-yl ⁇ -1H-benzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ophthalmic diseases with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability are exudative age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinopathy of prematurity, myopic choroidal neovascularization, secondary
  • Ophthalmic diseases with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability are exudative age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, myopic choroidal neovascularization, retinal artery occlusion, retinal vein
  • the selective S1P receptor agonist has a S1P 1 receptor agonist activity and further has an agonist activity for one or both of the S1P 5 receptor and S1P 4 receptor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (10) The prevention or treatment method according to (10).
  • the selective S1P receptor agonist is a compound having S1P 1 receptor agonist activity and further having agonist activity for the S1P 5 receptor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The prevention or treatment method described.
  • a selective S1P receptor agonist is 5- ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) -4- ⁇ [(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl] oxy ⁇ phenyl ] -1,2,4-oxadiazol-3-yl ⁇ -1H-benzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1-[(7- ⁇ [4- (2,2,2-tri Fluoroethoxy) -3- (trifluoromethyl) phenyl] methoxy ⁇ -2H-1-benzopyran-3-yl) methyl] piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1-( ⁇ 4 -[(1E) -N- ⁇ [4-cyclohexyl-3- (trifluoromethyl) phenyl] methoxy ⁇ ethaneimidoyl] -2-ethylphenyl ⁇ methyl) azetidine-3-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable
  • a selective S1P receptor agonist is 5- ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) -4- ⁇ [(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl] oxy ⁇ phenyl ]
  • Ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability are exudative age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinopathy of prematurity, myopic choroidal neovascularization, secondary The prevention or treatment method according to any one of (10) to (14), which is choroidal neovascularization, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, neovascular glaucoma, retinal pigment degeneration, or edema by retinal photocoagulation.
  • Ophthalmic diseases with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability are exudative age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, myopic choroidal neovascularization, retinal artery occlusion, retinal vein
  • the prevention or treatment method according to any one of (10) to (14), which is obstruction or neovascular glaucoma 17.
  • the prevention or treatment method according to any one of (10) to (16), wherein the administration method is intraocular injection or intravitreal injection.
  • the prevention or treatment method according to (17), wherein the administration method is intravitreal injection.
  • the selective S1P receptor agonist has an S1P 1 receptor agonist activity and further has an agonist activity for one or both of the S1P 5 receptor and S1P 4 receptor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the selective S1P receptor agonist is a compound having S1P 1 receptor agonist activity and further having agonist activity for the S1P 5 receptor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (19)
  • a selective S1P receptor agonist is 5- ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) -4- ⁇ [(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl] oxy ⁇ phenyl ] -1,2,4-oxadiazol-3-yl ⁇ -1H-benzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1-[(7- ⁇ [4- (2,2,2-tri Fluoroethoxy) -3- (trifluoromethyl) phenyl] methoxy ⁇ -2H-1-benzopyran-3-yl) methyl] piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1-( ⁇ 4 -[(1E) -N- ⁇ [4-cyclohexyl-3- (trifluoromethyl) phenyl] methoxy ⁇ ethaneimidoyl] -2-ethylphenyl ⁇ methyl) azetidine-3-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable
  • a selective S1P receptor agonist is 5- ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) -4- ⁇ [(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl] oxy ⁇ phenyl ]
  • Ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability are exudative age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinopathy of prematurity, myopic choroidal neovascularization, secondary The selective S1P receptor according to any one of (19) to (23), which is choroidal neovascularization, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, neovascular glaucoma, retinal pigment degeneration, or edema by retinal photocoagulation Agonist.
  • Ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability are exudative age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, myopic choroidal neovascularization, retinal artery occlusion, retinal vein
  • a medicament for the prevention or treatment of ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability comprising a selective S1P receptor agonist having agonist activity for the S1P 1 receptor as an active ingredient Use of a selective S1P receptor agonist for the manufacture of a composition.
  • Ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability are exudative age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinopathy of prematurity, myopic choroidal neovascularization, secondary
  • Ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability are exudative age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, myopic choroidal neovascularization, retinal artery occlusion, retinal vein
  • Selective S1P receptor agonist is 5- ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) -4- ⁇ [(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl] oxy ⁇ phenyl ] -1,2,4-oxadiazol-3-yl ⁇ -1H-benzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1-[(7- ⁇ [4- (2,2,2-tri Fluoroethoxy) -3- (trifluoromethyl) phenyl] methoxy ⁇ -2H-1-benzopyran-3-yl) methyl] piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1-( ⁇ 4 -[(1E) -N- ⁇ [4-cyclohexyl-3- (trifluoromethyl) phenyl] methoxy ⁇ ethaneimidoyl] -2-ethylphenyl ⁇ methyl) azetidine-3-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable
  • a selective S1P receptor agonist is 5- ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) -4- ⁇ [(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl] oxy ⁇ phenyl
  • (33) Use of the selective S1P receptor agonist according to (31) or (32) for use in intraocular injection or intravitreal injection.
  • the selective S1P receptor agonists described in the present application are ophthalmic diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability, specifically wet age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, As an agent for the prevention or treatment of retinopathy of prematurity, neoplastic myocardium, secondary choroidal neovascularization, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, neovascular glaucoma, retinal pigmentation, or edema by retinal photocoagulation Can be used.
  • FIG. 1 (a) is a fluorescent fundus photographed image of Example 1, and the numbers in the image indicate fluorescein fluorescence fundus angiography (FA) grade.
  • FIG. 1 (b) is a graph showing the FA grade of the fluorescence fundus photographed image of Example 1, where the vertical axis indicates the ratio of FA grades 1 to 4, and the horizontal axis indicates the dose of Compound 1 ( mg / kg).
  • FIG. 2A is an image of a choroid flat mount specimen of Example 1.
  • FIG. FIG. 2 (b) is a graph showing the choroidal neovascularization (CNV) area of a choroidal flat mount specimen, where the vertical axis represents the CNV area ( ⁇ 10 4 ⁇ m 2 ), and the horizontal axis represents compound 1.
  • CNV choroidal neovascularization
  • FIG. 3A is a tissue staining diagram of Example 2.
  • FIG. 3 (b) is a graph showing the measurement results of the intraretinal granule layer (INL) thickness of Example 2, where the vertical axis is the thickness of INL ( ⁇ m), and the horizontal axis is the center of the optic disc. The distance ( ⁇ m) from is shown.
  • FIG. 4 (a) is a graph showing the lymphocyte concentration when Compound 1 was administered to the C57BL / 6J mouse of Reference Example 1, and the vertical axis represents the lymphocyte concentration ( ⁇ 10 4 cells / mL). The horizontal axis represents the dose (mg / kg) of Compound 1.
  • FIG. 1 is a tissue staining diagram of Example 2.
  • FIG. 3 (b) is a graph showing the measurement results of the intraretinal granule layer (INL) thickness of Example 2, where the vertical axis is the thickness of INL ( ⁇ m), and the horizontal axis is the center of the optic disc. The distance ( ⁇ m
  • FIG. 4 (b) is a graph showing the concentration of lymphocytes when Compound 1 was administered to the ddy strain mouse of Reference Example 1.
  • the vertical axis represents the lymphocyte concentration ( ⁇ 10 4 cells / mL), and the horizontal The axis shows the dose of Compound 1 (mg / kg).
  • FIG. 5A is an image of the Western blot of Example 3.
  • FIG. 5B is a graph showing the expression level of VEGF with respect to ⁇ -actin of Example 3, and the vertical axis shows the relative value (times) of the VEGF expression level with respect to Normal.
  • FIG. 6 shows the effect of the retinal vein occlusion (RVO) model of Example 4 on the non-perfusion region.
  • FIG. 6 (a) shows the results when Compound 1 was administered early after model preparation
  • FIG. 6 (b) shows the results when Compound 1 was administered late after model creation.
  • Compound 1 shows the result of significantly suppressing the increase in the non-perfusion region both in the early administration and the later administration.
  • FIG. 7 shows the results of the inhibitory effect of compound 1 of Example 5 on the permeability of human retinal vascular endothelial cells.
  • the vertical axis shows the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber in terms of fluorescence intensity, and Compound 1 significantly reduced the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber. It shows that.
  • FIG. 8 shows the results of the inhibitory action on permeability of human retinal vascular endothelial cells by compound 2 of Example 6.
  • Compound 2 shows that the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber was significantly reduced.
  • FIG. 9 shows the results of the inhibitory effect of compound 3 of Example 7 on the permeability of human retinal vascular endothelial cells.
  • Compound 3 shows that the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber was significantly reduced.
  • FIG. 10 shows the results of the inhibitory effect on permeability of human retinal vascular endothelial cells by compound 4 of Example 8.
  • Compound 4 shows that the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber was significantly reduced.
  • FIG. 11 shows the results of the inhibitory effect of compound 5 of Example 9 on the permeability of human retinal vascular endothelial cells.
  • Compound 5 shows that the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber was significantly reduced.
  • FIG. 12 shows the results of the inhibitory effect of compound 6 of Example 10 on the permeability of human retinal vascular endothelial cells.
  • Compound 6 shows that the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber was significantly reduced.
  • FIG. 13 shows the results of the inhibitory effect of compound 7 of Example 11 on the permeability of human retinal vascular endothelial cells.
  • Compound 7 shows that the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber was significantly reduced.
  • FIG. 14A is a fluorescent fundus photographed image when FTY720 is administered as Comparative Example 1.
  • FIG. 14B is a graph showing the FA grade of the fluorescence fundus photographed image of Comparative Example 1, and the vertical axis shows the ratio of the FA grades of 1 to 4.
  • FIG. 15A is an image of a choroidal flat mount specimen when FTY720 is administered as Comparative Example 1.
  • FIG. 15B is a graph showing the choroidal neovascularization (CNV) area of the choroid flat mount specimen.
  • FIG. 16A is a tissue staining diagram of Example 12.
  • FIG. 16B is a diagram showing the measurement results of the INL thickness in Example 12. The vertical axis represents the INL thickness ( ⁇ m), and the horizontal axis represents the distance from the optic disc center ( ⁇ m).
  • FIG. 16C is a diagram showing an average value of the INL thickness of Example 12.
  • Compound 2 1-[(7- ⁇ [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -3- (trifluoromethyl) phenyl] methoxy ⁇ -2H-1-benzopyran-3-yl) methyl] piperidine -4-carboxylic acid monohydrochloride (Patent Document 3).
  • Compound 3 1-( ⁇ 4-[(1E) -N- ⁇ [4-cyclohexyl-3- (trifluoromethyl) phenyl] methoxy ⁇ ethaneimidyl] -2-ethylphenyl ⁇ methyl) azetidine-3-carboxylic Acid (alias: Siponimod or BAF312, CAS number: 1230487-00-9).
  • Compound 4 5- (3- ⁇ (1S) -1-[(2-hydroxyethyl) amino] -2,3-dihydro-1H-inden-4-yl ⁇ -1,2,4-oxadiazole- 5-yl) -2-[(propan-2-yl) oxy] benzonitrile (also known as Ozanimod, CAS number: 1306760-87-1).
  • Compound 5 (2Z, 5Z) -5-( ⁇ 3-chloro-4-[(2R) -2,3-dihydroxypropoxy] phenyl ⁇ methylidene) -3- (2-methylphenyl) -2- (propylimino ) -1,3-thiazolidin-4-one (also known as Ponesimod, CAS number: 854107-55-4).
  • Compound 6 [(3R) -7- ⁇ [4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl) phenyl] methoxy ⁇ -1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indol-3-yl] acetic acid ( Also known as: Etrasimod, CAS number: 1206123-37-6).
  • KRP-203 2-amino-2- [2- (4- ⁇ [3- (benzyloxy) phenyl] sulfanyl ⁇ -2-chlorophenyl) ethyl] propane-1,3-diol monohydrochloride (CAS number: 509088) -69-1).
  • FTY720 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol monohydrochloride (also known as Fingolimod hydrochloride, CAS number: 162359-56-0).
  • agonist means a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof that promotes the action by binding to a receptor in the same manner as a ligand in vivo.
  • the “S1P receptor agonist” refers to, for example, a compound that binds to the S1P receptor and promotes GTP [ ⁇ 35 S] binding to the S1P receptor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. means.
  • inverse agonist means a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof that binds to a receptor in the same manner as an agonist but exerts an action opposite to that of the agonist. That is, it is a receptor inverse agonist and is different from an agonist.
  • the “selective S1P receptor agonist” refers to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which selectively has agonist activity for the S1P 1 receptor.
  • Selective means that it has agonist activity for the S1P 1 receptor, and the agonist activity for the S1P 3 receptor is compared to the agonist activity for the S1P 1 receptor by the EC 50 value by the GTP [ ⁇ 35 S] binding assay.
  • the value is 10 times or more. As an aspect, it is 20 times or more, as an aspect, it is 50 times or more, and as an aspect, it is a value 100 times or more.
  • the S1P 3 receptor may have inverse agonist activity instead of agonist activity.
  • selective S1P receptor agonists include pharmacologically acceptable so-called prodrugs.
  • a so-called pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to a hydroxyl group or the like of the compound by solvolysis or under physiological conditions.
  • An example is KRP-203.
  • KRP-203 is phosphorylated in vivo to become KRP-203-P.
  • the EC 50 values of S1P 1 , S1P 2 , S1P 3 , S1P 4 , and S1P 5 receptor agonist activities by GTP [ ⁇ 35 S] binding assay of compounds 1-6 are as follows.
  • the EC 50 values of S1P 1 receptor and S1P 5 receptor agonist activity by GTP [ ⁇ 35 S] binding assay of Compound 1 are 7.4 nM and 7.5 nM, while S1P 2 , S1P 3 and S1P 4 receptors It has been reported that the EC 50 value of agonist activity has a value more than 100 times that of the S1P 1 receptor (PLoS One, 2014, 9 (10), e110819).
  • the EC 50 values of the S1P 1 , S1P 2 , S1P 3 , S1P 4 , and S1P 5 receptor agonist activities of compounds 3 to 6 are described in the following documents, respectively.
  • Compound 3 Compound 4 (Ozanimod), and Compound 7 (KRP-203-P): British Journal of Pharmacology, 2016, 173, p.1778-1792.
  • Compound 5 (Ponesimod): The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2011, 337, p.547-556.
  • non-selective S1P receptor agonist it has agonistic activity against S1P 1 receptor agonist activity against S1P 3 receptor, than agonistic activity against S1P 1 receptor, GTP [ In comparison by EC 50 values by ⁇ 35 S] binding assay, means no difference or less than 3 fold.
  • FTY720 or FTY720-P can be mentioned.
  • a compound having agonist activity for S1P 1 receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof refers to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof that promotes GTP [ ⁇ 35 S] binding to a receptor.
  • a compound having agonist activity for the S1P 1 receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have, as an embodiment, an EC 50 value of an S1P 1 receptor agonistic action by a GTP [ ⁇ 35 S] binding assay.
  • a compound having an EC 50 value of 100 nM to 10 pM or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes a compound having an EC 50 value of 10 nM to 0.1 nM or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound having agonist activity for S1P 4 receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and “a compound having agonist activity for S1P 5 receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof”.
  • the method for measuring the EC 50 value of the S1P receptor agonist action by GTP [ ⁇ 35 S] binding assay uses a method known to those skilled in the art described in PLoS One, 2014, 9 (10), e110819, etc. it can.
  • the selective S1P receptor agonists described in this application include: a) a compound having agonist activity for the S1P 1 receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, b) a compound having agonist activity for S1P 1 receptor and S1P 4 receptor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, c) a compound having agonist activity for S1P 1 receptor and S1P 5 receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and d) for S1P 1 receptor, S1P 4 receptor and S1P 5 receptor.
  • a compound having agonist activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included.
  • the compound having each agonist activity is a compound having an EC 50 value of 100 ⁇ M to 1 pM of each S1P receptor agonistic action by a GTP [ ⁇ 35 S] binding assay or a pharmaceutical thereof Is an acceptable salt.
  • agonist activity for other S1P receptors is S1P 1 receptor. 10-fold or more, in some embodiments 20-fold or more, in some embodiments 50-fold or more, and in some embodiments 100-fold or more in comparison with EC 50 values by GTP [ ⁇ 35 S] binding assay. Indicates the value of. “Other S1P receptors” are S1P 2 receptors and S1P 3 receptors, and in some embodiments, S1P 3 receptors.
  • selective S1P receptor agonists described herein are described below. 1) A compound having agonist activity for the S1P 1 receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2) A compound having agonist activity for S1P 1 receptor and S1P 4 receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3) A compound having agonist activity for the S1P 1 receptor and S1P 5 receptor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4) A compound having agonist activity for S1P 1 receptor, S1P 4 receptor and S1P 5 receptor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound having agonist activity for S1P 1 receptor and S1P 4 receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and any agonist activity for other S1P receptors is agonist for S1P 1 receptor.
  • a compound having agonist activity for S1P 1 receptor and S1P 5 receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and any agonist activity for other S1P receptors is agonist for S1P 1 receptor.
  • a compound having agonist activity for S1P 1 receptor, S1P 4 receptor and S1P 5 receptor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and any other agonist activity for S1P receptor is S1P.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having agonistic activity against the S1P 1 receptor as compared to the S1P 3 receptor is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having agonistic activity against the S1P 1 receptor and the S1P 4 receptor as compared with the S1P 3 receptor.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof that has agonist activity for the S1P 1 receptor, S1P 4 receptor, and S1P 5 receptor as compared to the S1P 3 receptor is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof that has agonist activity for the S1P 1 receptor, S1P 4 receptor, and S1P 5 receptor as compared to the S1P 3 receptor.
  • a compound having agonist activity for S1P 1 receptor, S1P 4 receptor and S1P 5 receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and agonist activity for S1P 3 receptor is S1P 1 receptor
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof showing a value 50 times or more as compared with an EC 50 value.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof showing a value of 100 times or more in comparison with an EC 50 value is agonist activity for S1P 3 receptor.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” is a pharmaceutically acceptable salt of a compound, and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. is there.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum
  • the pharmaceutical composition of the present invention is usually prepared using carriers, excipients and other additives used for formulation.
  • Administration is any form of oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or parenteral administration by injections such as intravenous injection, intramuscular injection, intravitreal injection, subtenon injection, etc. It may be.
  • One embodiment is oral administration.
  • One embodiment is intraocular administration.
  • intravitreal administration One embodiment is intraocular injection or intravitreal injection.
  • One embodiment is intraocular injection.
  • intravitreal injection intravitreal injection.
  • the dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of symptoms, age of the administration subject, sex, etc.
  • 0.0001 to 100 mg / kg per day for an adult preferably 0.001 to 0.3 It is selected from the range of mg / kg, and this amount can be administered once or divided into 2 to 4 times.
  • intravenously administered depending on symptoms it is usually administered once to several times a day in the range of 0.0001 to 10 mg / kg, preferably 0.001 to 0.3 mg / kg per adult.
  • the dose for intravitreal administration is usually in the range of 0.1 ng to 5 mg, preferably 20 ng to 1 mg per adult, single dose or multiple doses (ie 2, 3, 4, 5, 6 or more times) Multiple doses may be at regular intervals or irregular intervals.
  • Administration time may be before or after onset.
  • pre-onset administration is 12 hours before onset.
  • One embodiment includes one day before onset.
  • post-onset administration include: Immediately after onset, about 1 week after onset, 2 weeks after onset, 1 month after onset, 6 weeks after onset, 3 months after onset, and more than 3 months from onset Selected from the group consisting of a long period of time.
  • the regular interval is about 3 months. In one embodiment, every month for 6 consecutive months after onset.
  • solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substances may be mixed with at least one inert excipient or the like.
  • the composition may contain inert additives such as lubricants, disintegrants, solubilizers in accordance with conventional methods. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agents.
  • compositions for oral administration emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like are used. It contains commonly used inert solvents such as purified water and ethanol. In addition to the inert solvent, the composition may contain adjuvants such as solubilizers, wetting agents, and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • inert solvents such as purified water and ethanol.
  • the composition may contain adjuvants such as solubilizers, wetting agents, and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • the medicament for preventing or treating ophthalmic diseases of the present invention can be administered parenterally.
  • the dosage form include eye ointment, injection and the like.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol.
  • Such a composition may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving and suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • the disease targeted by the present invention is an ophthalmic disease accompanied by intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability.
  • ophthalmic disease accompanied by intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability.
  • wet age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinopathy of prematurity, myopic choroidal neovascularization, secondary choroidal neovascularization, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, neovascular glaucoma Application to retinal pigment degeneration, edema by retinal photocoagulation, and the like.
  • it may be applied to wet age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, and the like.
  • the drug of the present invention can be administered together with other therapeutic agents.
  • the other drug can be an analgesic, anesthetic, immunosuppressant, or anti-inflammatory drug.
  • it can be administered together with an anti-VEGF drug, more specifically with an anti-VEGF antibody.
  • Co-administration with other agents may be administered together as one composition, but may be administered as separate compositions as part of the combination therapy.
  • Example 1 Effect on laser-induced choroidal neovascularization (CNV) model
  • CNV laser-induced choroidal neovascularization
  • FA fluorescein fluorescence fundus angiography
  • Midrin is a registered trademark
  • Hyalain registered trademark
  • ophthalmic solution 0.1% sold by the company for the following trademark
  • MC500 NIDEK CO. LTD, Aichi, Japan
  • irradiation time 100 msec
  • laser output 120 mW
  • Compound 1 is suspended in a solvent (0.5% methylcellulose (MC) solution) at a dose of 0.03 or 0.3 mg / kg (free body equivalent) once a day from the day before laser irradiation until the day before sampling. Orally administered. As a control, only the solvent was administered (Vehicle group). The experiment was conducted using 16 cases each for the Compound 1 administration group and 15 cases for the Vehicle group. Sampling was performed on the 14th day after laser irradiation.
  • MC methylcellulose
  • FIG. 1 shows an image on the day of laser irradiation
  • Day 14 shows an image on the 14th day.
  • the FA grade was determined for each laser irradiation site for each group of Day 14, and the leakage of the fluorescent dye from the neovascular site was evaluated.
  • FIG. 1 (b) a significant FA grade decrease was observed in the group administered with Compound 1 compared to the Vehicle group, confirming the effect of inhibiting blood leakage from new blood vessels. This indicates that Compound 1 has an inhibitory effect on neovascular permeability.
  • Example 1 no significant change in body weight between groups before sampling was observed. Before the FA evaluation, the eye was scratched and became cloudy and the FA could not be obtained, or the CNV area was connected with CNV was excluded from the analysis, and the above results were averaged for 11 to 12 patients in each group. Calculated.
  • Example 2 Effect on Retinal Vein Occlusion (RVO) Model Eight-week-old mice (Japan SLC, ddy strain) diluted to ketamine (120 mg / kg) and xylazine (6 mg / kg) The mixed anesthetic solution 10 mL / kg was intramuscularly administered and anesthetized. Subsequently, 0.15 mL of rose bengal (20 mg / kg; WAKO) was administered into the tail vein, and the retinal vein was occluded by irradiating a vein 3 veins away from the optic disc of the right eye of the mouse. For occlusion, 10 to 15 laser irradiations were performed on one vein.
  • Micron4 Panix Research Laboratories, Inc., Pleasanton, CA, USA
  • a fundus imaging device was used (wavelength: 532 nm, spot size: 50 ⁇ m, irradiation time: 5000 ms, laser output: 50 mW).
  • Three veins were occluded per eye, and it was confirmed by ocular fundus photography that the laser-irradiated veins were completely occluded.
  • Compound 1 was suspended in a solvent (0.5% MC solution) and orally administered at a dose of 0.03 or 0.3 mg / kg (free body equivalent) 12 hours before and immediately after laser irradiation. Controls were untreated (Normal group) and solvent-only administration (Vehicle group). The compound 1 administration group, the normal group, and the vehicle group were tested using 10 cases each.
  • mice were euthanized by cervical dislocation 24 hours after laser irradiation, the eyeballs were removed, and tissue evaluation was performed by hematoxylin and eosin staining.
  • the thickness of the intraretinal granule layer (INN) was measured at 240 ⁇ m intervals on both the ear and nose sides from the center of the optic nerve head. All analyzes were performed blind.
  • a stained diagram in the tissue evaluation is shown in FIG.
  • the measurement result of the INL thickness is shown in FIG.
  • Compound 1 suspended in a solvent (0.5% MC solution) in a 7-week-old mouse (Japan SLC, ddy strain) at a dose of 0.03 or 0.3 mg / kg (free body equivalent) As in 2, it was orally administered twice at 12 hour intervals. As a control, only the solvent was administered (Vehicle group). Experiments were conducted using 6 cases each. 24 hours after the second administration, blood was collected from the abdominal vena cava using a heparin-treated syringe under isoflurane anesthesia and mixed with EDTA ⁇ 2K (1 mg). The number of lymphocytes in the collected blood was measured using XT-2000iv (Sysmex). The result is shown in FIG.
  • FIG. 4 (a) and FIG. 4 (b) the 0.03 mg / kg administration group of Compound 1 did not cause significant lymphocyte depletion in peripheral blood.
  • FIG. 1 (b) showing the blood leakage inhibitory action from the neovascularization of Example 1 and Compound 3 administered with Compound 1 in the same manner as above, and FIG. According to b), the effect was also observed in the 0.03 mg / kg administration group of Compound 1.
  • the above results suggest that the neovascular permeability inhibitory action and the retinal vascular endothelium inhibitory action of Compound 1 do not depend on the lymphocyte reduction effect.
  • Example 3 VEGF production inhibitory effect in CNV model 0.3 mg / kg of Compound 1 suspended in a solvent (0.5% MC solution) in a CNV model produced by the same method as in Example 1 (free body conversion) Oral administration once a day from the day before laser irradiation to the day of sampling.
  • the subjects were an untreated group (Normal group) and a solvent-only administration (Vehicle group). Experiments were performed using 6 cases of Compound 1 administration group, 8 cases of Normal group, and 7 cases of Vehicle group.
  • the mouse was euthanized by cervical dislocation and the eyeball was removed. Choroid-retinal pigment epithelium was isolated from the eyeball, and the expression level of VEGF protein was measured by Western blotting using an anti-VEGF antibody (Merck Millipore). The result of the Western blotting is shown in FIG. Moreover, the result of calculating the expression level of VEGF for ⁇ -actin with reference to the Normal group is shown in FIG.
  • Compound 1 significantly suppresses the expression of VEGF from the Vehicle group. Therefore, Compound 1 has an action of suppressing the expression of VEGF, which plays an important role in the development of choroidal neovascularization and vascular permeability, in addition to the action on the S1P 1 receptor on endothelial cells. It was presumed that angiogenesis inhibition and blood leakage from neovascularization shown in the results of Example 1 were suppressed.
  • Example 4 Effect on non-perfusion region of retinal vein occlusion (RVO) model
  • RVO retinal vein occlusion
  • Compound 1 is suspended in a solvent (0.5% MC solution) and dosed at 0.3 mg / kg (free body equivalent), 12 hours before laser irradiation and twice immediately after irradiation (early administration), or 7 days after laser irradiation Were administered orally twice at 12-hour intervals (late administration). As a control, only the solvent was administered (Vehicle group). The compound 1 early administration group, the compound 1 late administration group, and the vehicle group were tested using 10 cases each.
  • a mixed anesthetic solution of ketamine (120 mg / kg) and xylazine (6 mg / kg) was administered intramuscularly at 10 mg / kg and anesthesia was performed.
  • 1 mL of a fluorescein isothiocyanate (FITC) -dextran solution having a molecular weight of 2 ⁇ 10 6 dissolved in 0.01 M phosphate buffered saline was administered into the tail vein (corresponding to 20 mg of FITC-dextran). After 5 minutes, the eyeball was removed and fixed in 0.1 M phosphate buffer (pH 7.4) containing 4% paraformaldehyde for 7 hours.
  • FITC fluorescein isothiocyanate
  • the fixed eyeball was excised from the cornea and lens under a microscope while immersed in phosphate buffered saline, the retina was separated from the pigment epithelium, and the retina was completely detached from the sclera. Thereafter, the retina was cut into quadrants, flattened, and encapsulated with Fluoromount (Diagnostic BioSystems, Pleasanton, CA, USA) to prepare a retinal flat mount specimen.
  • Retina flat-mount specimens were scanned with a high-sensitivity cooled CCD camera (DP30BW, mpOlympus) via a fluorescence microscope (BX50, Olympus) and imaging software Metamorph (Universal Imaging Corp., Downingtown, PA, USA). Koki Co., Ltd., Tokyo, Japan).
  • the entire retina was created from 13 images. Each image was continuously taken from the surface layer to the lower layer of the retinal blood vessel at intervals of 14.2 ⁇ m.
  • the percentage of retinal non-perfused area was quantified using analysis software in Metamorph. All analyzes were performed blind.
  • the results of early administration are shown in FIG. 6 (a), and the results of late administration are shown in FIG. 6 (b).
  • the vertical axis represents the ratio of the retinal no-perfusion region, and the horizontal axis represents the number of days after occlusion (Time after occlusions (days)).
  • Compound 1 significantly suppressed the increase in the non-perfusion area in both early administration and late administration. This indicates that Compound 1 has an ischemia-improving action regardless of the early stage or late stage of the pathology of the RVO model.
  • Example 5 Permeability-inhibiting action of human retinal vascular endothelial cells by Compound 1 Human retinal vascular endothelial cells HRMEC (6.5 mm diameter, 0.4 ⁇ m pore diameter: Corning) coated with collagen and fibronectin were placed in the upper chamber. Cell Systems) was seeded at a cell density of 5 ⁇ 10 4 cells / well and cultured in Endothelial Cell Growth Medium MV 2 (PromoCell) at 37 ° C. for 6 days in an atmosphere of 5% CO 2 .
  • HRMEC 6.5 mm diameter, 0.4 ⁇ m pore diameter: Corning
  • Compound 1 having a final concentration of 0, 0.3, 3, and 30 nM prepared using Endothelial Cell Growth Medium MV 2 containing 0.001% dimethyl sulfoxide as a solvent was added to the upper and lower chambers of the transwell, followed by culturing. The control was a well to which only the solvent was added. After 60 minutes of culture, 1 mg / mL fluorescein isothiocyanate (FITC) -dextran (40 kDa: Sigma-Aldrich) was added to the upper chamber of the transwell, and after 60 minutes, the fluorescence intensity of the lower chamber medium (fluorescence) By measuring intensity), the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber was measured. The results are shown in FIG. Compound 1 significantly reduced the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber. This indicates that Compound 1 suppresses permeability between retinal vascular endothelial cells.
  • FITC fluorescein isothiocyanate
  • Example 6 Permeability-inhibiting action of human retinal vascular endothelial cells by compound 2
  • the permeability-inhibiting action of compound 2 on human retinal vascular endothelial cells was measured. The results are shown in FIG. Compound 2 significantly reduced the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber. This indicates that Compound 2 suppresses permeability between retinal vascular endothelial cells.
  • Example 7 Permeability inhibiting action of human retinal vascular endothelial cells by compound 3
  • the permeability inhibiting action of compound 3 on human retinal vascular endothelial cells was measured. The results are shown in FIG. Compound 3 significantly reduced the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber. This indicates that Compound 3 suppresses permeability between retinal vascular endothelial cells.
  • Example 8 Permeability-inhibiting action of human retinal vascular endothelial cells by compound 4
  • the permeability-inhibiting action of compound 4 on human retinal vascular endothelial cells was measured. The results are shown in FIG. Compound 4 significantly reduced the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber. This indicates that Compound 4 suppresses permeability between retinal vascular endothelial cells.
  • Example 9 Inhibition of permeability of human retinal vascular endothelial cells by compound 5
  • the inhibitory action of permeability of compound 5 on human retinal vascular endothelial cells was measured. The results are shown in FIG. Compound 5 significantly reduced the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber. This indicates that Compound 5 suppresses permeability between retinal vascular endothelial cells.
  • Example 10 Permeability inhibitory action of human retinal vascular endothelial cells by compound 6
  • the permeability inhibitory action of compound 6 on human retinal vascular endothelial cells was measured. The results are shown in FIG. Compound 6 significantly reduced the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber. This indicates that Compound 6 suppresses permeability between retinal vascular endothelial cells.
  • Example 11 Permeability-inhibiting action of human retinal vascular endothelial cells by compound 7
  • the permeability-inhibiting action of compound 7 on human retinal vascular endothelial cells was measured. The results are shown in FIG. Compound 7 significantly reduced the amount of FITC-dextran permeating into the lower chamber. This indicates that Compound 7 suppresses permeability between retinal vascular endothelial cells.
  • the image editing software Image J was used to surround the periphery of the CNV, and the area was determined as the CNV area ( ⁇ m 2 ). All analyzes were performed blind. The result is shown in FIG. The administration of FTY720 did not significantly reduce the CNV area indicating new blood vessels.
  • FTY720 which is a non-selective S1P receptor agonist, does not suppress angiogenesis in this model.
  • Comparative Example 1 no significant change in body weight between groups before sampling was observed. Prior to FA evaluation, wounds on the eyes became cloudy and FA was not possible, and cases where CNV was connected at the time of CNV area evaluation were excluded from the analysis, and the above results were calculated as the average value of 12 cases in each group .
  • Example 12 Effect by intravitreal administration in RVO model Mixing diluted to 8 weeks old mice (Japan SLC, ddy strain) to be ketamine (120 mg / kg) and xylazine (6 mg / kg) Anesthesia was administered by intramuscular administration of 10 mL / kg of an anesthetic solution. Subsequently, 0.15 mL of rose bengal (20 mg / kg; WAKO) was administered into the tail vein, and the retinal vein was occluded by irradiating a vein 3 veins away from the optic disc of the right eye of the mouse. For occlusion, 10 to 15 laser irradiations were performed on one vein.
  • Micron4 Panix Research Laboratories, Inc., Pleasanton, CA, USA
  • a fundus imaging device was used (wavelength: 532 nm, spot size: 50 ⁇ m, irradiation time: 5000 ms, laser output: 50 mW).
  • Three veins were occluded per eye, and it was confirmed by ocular fundus photography that the laser-irradiated veins were completely occluded.
  • Compound 1 is dissolved in a solvent (4% by weight polyethylene glycol 400, 0.1% by weight polysorbate 80, 0.01% by weight dimethyl sulfoxide-containing phosphate buffered saline). It was administered into the vitreous body of the right eye at a dose of 80 ng (free body equivalent). As a control, only the solvent was administered (Vehicle group). In addition, the left eye of the mouse (only with no laser irradiation and no substance to be administered) in which only the solvent was administered to the right eye was designated as the Normal group. The compound 1 administration group, normal group, and vehicle group were each tested using 6 cases.
  • FIG. 16A shows a staining diagram in tissue evaluation
  • FIG. 16B shows a measurement result of INL thickness
  • FIG. 16C shows an average value of INL thickness.
  • the selective S1P receptor agonist having agonist activity for the S1P 1 receptor described in the present application is an ophthalmic disease associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability, specifically, exudative aging Macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinopathy of prematurity, myopic choroidal neovascularization, secondary choroidal neovascularization, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, neovascular glaucoma, retinal pigment degeneration, or retinal light It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for edema and the like by a coagulation method.

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Abstract

眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬を提供する。本発明者らは、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬について検討し、S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する選択的S1P受容体アゴニストが眼内血管新生抑制作用及び眼内血管透過性抑制作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明のS1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する選択的S1P受容体アゴニストである化合物又はその製薬学的に許容される塩は眼内血管新生及び眼内血管透過性抑制作用を有し、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、近視性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、又は血管新生緑内障等の予防及び／又は治療剤として使用しうる。

Description

眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬
　本発明は眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬に関する。
　本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願２０１８－０１６９１１号に基づき優先権を主張する。
　眼内血管新生或いは眼内血管透過性亢進を伴う種々の眼科疾患が知られている。例えば、加齢黄斑変性は、加齢に伴う網膜黄斑部の変性疾患で、重度の視力低下を伴う難治性眼科疾患である。加齢黄斑変性は、望ましくない脈絡膜新生血管の形成を伴い急速に視力低下が起こる「滲出型」と脈絡膜新生血管の形成を伴わず視細胞の萎縮が徐々に進行して視力が低下する「萎縮型」に分類される。この滲出型加齢黄斑変性における新生血管はもろく破れやすいため、出血や血液中の水分（滲出液）の漏出が生じて組織内に溜り、浮腫が生じて網膜や黄斑の機能を障害する。また、糖尿病網膜症や糖尿病黄斑浮腫では、高血糖状態が長く続くことにより、網膜の血管から血液成分が浸出したり、望ましくない新生血管が形成され、当該新生血管からの出血や血液中の水分（滲出液）が漏出したりすることにより、眼底出血や網膜浮腫などを生じ、網膜や黄斑の機能を障害する。
　従来、血管内皮増殖因子（Vascular Endothelial Growth Factor、以下「VEGF」という。）が、脈絡膜新生血管の発生や血管透過性の亢進に重要な役割を果たすことから、VEGFを標的とした治療薬が提案されている。例えば、抗VEGF抗体（WO2008/063932）、抗VEGF薬と特定の低分子化合物の組み合わせ（WO2011/087066、WO2012/105610）などが挙げられる。そして、加齢黄斑変性用として、臨床的にペガプタニブナトリウム（商品名：マクジェン）、ラニビズマブ（商品名：ルセンティス）、アフリベルセプト（商品名：アイリーア）などのVEGF阻害薬を用いた治療が行われている。しかしながら、治療に使用されているVEGF阻害薬は、硝子体内への注射剤として使用されるため、投与回数が重なると患者や診療側に大きな精神的、肉体的負担がかかる。
　また、抗VEGF抗体は、網膜静脈閉塞症（Retinal vein occlusion：RVO）モデルにおいて、網膜静脈を閉塞した直後に投与すると、無灌流領域は減少したのに対し、抗VEGF抗体を、閉塞の7日後に投与すると、無灌流領域が逆に増加したことから、抗VEGF抗体を用いる際には、投与タイミングが重要であるとする報告がある（Scientific Reports, 2017年, vol.7, p.43509）。
　一方、スフィンゴシン－１－リン酸（Sphingosine-1-phosphate、以下「S1P」という。）のレベル上昇に関連する加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生、未熟児網膜症、網膜症などの眼科疾患に対して、抗S1P抗体によりリガンド分子とS1P1～S1P5受容体の結合を阻害して異常な新生血管形成などを抑制する方法が提案されている（WO2008/055072、WO2007/053447）。しかしながら、抗体を有効成分とするため眼内注射剤としての使用に限られる。
　また、S1P受容体に対してアゴニスト（Agonist）活性を有する低分子化合物により、血管透過性障害による糖尿病網膜症などの眼科疾患を治療することが提案されている。例えば、S1P1受容体からS1P5受容体の１つ又は複数の受容体に対するアゴニスト活性を有するS1P受容体アゴニスト、特に、FTY720（Fingolimod）を血管透過障害及び望ましくない血管内皮細胞アポトーシスならびに新生血管の成長の治療薬として使用することが提案されている（特許文献１）。
　その他、S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する新規な低分子化合物が数多く提案されている（特許文献２、特許文献３）。例えば、S1PとS1P1受容体との結合阻害作用を有する化合物（WO2006/013948、WO2007/089018、WO2007/091570、WO2009/017219）、S1P1受容体からS1P5受容体までのS1P受容体に対してアゴニストとしてシグナリングする化合物（WO2006/094705）、血中の循環リンパ球を減少させるS1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物（WO2008/152149、WO2012/145236、WO2011/066184、WO2012/071186、WO2012/071184、WO2011/050054、WO2011/066179、WO2012/074921、US2011/0257232、WO2012/142268、WO2014/130565、WO2014/078209、WO2014/078208、WO2014/071342）などが報告されている。そして、その用途として多くの疾患が例示されているが、具体的にS1P受容体アゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩を用い、加齢黄斑変性症や糖尿病網膜症などの眼内血管新生或いは眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患に対する効果を確認した結果を記載するものはない。
　また、S1P受容体アゴニストの血管内皮細胞間のバリア機能亢進作用に着目して眼科疾患に使用することを提案する報告はない。本発明者らの一部は、先に、S1P受容体アゴニストを脳動脈瘤の治療に使用する発明を提案した（特許文献４）。その作用として、S1P受容体アゴニストが血管内皮細胞の透過性を抑制することによって脳動脈瘤壁に浸潤するマクロファージ数が減少したためであることを示したが、眼科疾患に適用し得ることについての記載はない。
国際公開WO2005/002559号 国際公開WO2007/116866号 国際公開WO2010/064707号 国際公開WO2014/175287号
　眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療に有用な医薬を提供する。
　本発明者は、特に血管内皮細胞間のバリア機能を亢進させることに着目して、S1P受容体アゴニストを眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療に使用し得るかについて検討した結果、特定のS1P受容体アゴニスト活性プロファイルを有する化合物によって所望の目的が達成されることを見出した。
　すなわち、S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する選択的S1P受容体アゴニストについて鋭意検討した結果、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患に有効であることを知見して本発明を完成した。
　本発明は、選択的S1P受容体アゴニスト、即ち、S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有し、更にS1P4受容体及びS1P5受容体の一方もしくは両方に対してアゴニスト活性を有していてもよい化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬に関する。
　また、本発明は、選択的S1P受容体アゴニストと製薬学的に許容される賦形剤を含有する眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、選択的S1P受容体アゴニストを含有する眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療剤を包含する。
　また、本発明は、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療用医薬組成物の製造のための選択的S1P受容体アゴニストの使用、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための選択的S1P受容体アゴニストの使用、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療の使用のための選択的S1P受容体アゴニスト、及び、選択的S1P受容体アゴニストの有効量を対象に投与することからなる眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
　すなわち本発明は以下よりなる。
(1) S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する選択的S1P受容体アゴニストを有効成分とする眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬組成物。
(2) 選択的S1P受容体アゴニストが、S1P1受容体アゴニスト活性を有し、更にS1P5受容体及びS1P4受容体の一方もしくは両方に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である、(1)記載の医薬組成物。
(3) 選択的S1P受容体アゴニストが、S1P1受容体アゴニスト活性を有し、更にS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である、(1)記載の医薬組成物。
(4) 選択的S1P受容体アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、1-({4-[(1E)-N-{[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}エタンイミドイル]-2-エチルフェニル}メチル)アゼチジン-3-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、5-(3-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[(プロパン-2-イル)オキシ]ベンゾニトリル又はその製薬学的に許容される塩、(2Z,5Z)-5-({3-クロロ-4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]フェニル}メチリデン)-3-(2-メチルフェニル)-2-(プロピルイミノ)-1,3-チアゾリジン-4-オン又はその製薬学的に許容される塩、[(3R)-7-{[4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル]酢酸又はその製薬学的に許容される塩、及び2-アミノ-2-[2-(4-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}-2-クロロフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール又はその製薬学的に許容される塩、からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である(1)～(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(5) 選択的S1P受容体アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩である(4)記載の医薬組成物。
(6) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、近視性脈絡膜新生血管、続発性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障、網膜色素変性、又は、網膜光凝固法による浮腫である(1)～(5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(7) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、近視性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、又は、血管新生緑内障である(1)～(5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(8) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の治療の為に、眼内注射又は硝子体内注射される(1）～(7)のいずれかに記載の医薬組成物。
(9) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の治療の為に、硝子体内注射される(8)に記載の医薬組成物。
(10) S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する選択的S1P受容体アゴニストの有効量を対象に投与することからなる眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療方法。
(11) 選択的S1P受容体アゴニストが、S1P1受容体アゴニスト活性を有し、更にS1P5受容体及びS1P4受容体の一方もしくは両方に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である(10)記載の予防又は治療方法。
(12) 選択的S1P受容体アゴニストが、S1P1受容体アゴニスト活性を有し、更にS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である、(10)記載の予防又は治療方法。
(13) 選択的S1P受容体アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、1-({4-[(1E)-N-{[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}エタンイミドイル]-2-エチルフェニル}メチル)アゼチジン-3-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、5-(3-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[(プロパン-2-イル)オキシ]ベンゾニトリル又はその製薬学的に許容される塩、(2Z,5Z)-5-({3-クロロ-4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]フェニル}メチリデン)-3-(2-メチルフェニル)-2-(プロピルイミノ)-1,3-チアゾリジン-4-オン又はその製薬学的に許容される塩、[(3R)-7-{[4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル]酢酸又はその製薬学的に許容される塩、及び2-アミノ-2-[2-(4-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}-2-クロロフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール又はその製薬学的に許容される塩、からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である(10)～(12)のいずれかに記載の予防又は治療方法。
(14) 選択的S1P受容体アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩である(13)記載の予防又は治療方法。
(15) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、近視性脈絡膜新生血管、続発性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障、網膜色素変性、又は、網膜光凝固法による浮腫である(10)～(14)のいずれかに記載の予防又は治療方法。
(16) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、近視性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、又は、血管新生緑内障である(10)～(14)のいずれかに記載の予防又は治療方法。
(17) 投与方法が眼内注射又は硝子体内注射である、(10)～(16)のいずれかに記載の予防又は治療方法。
(18) 投与方法が硝子体内注射である、(17)に記載の予防又は治療方法。
(19) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療に使用するためのS1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する選択的S1P受容体アゴニスト。
(20) 選択的S1P受容体アゴニストが、S1P1受容体アゴニスト活性を有し、更にS1P5受容体及びS1P4受容体の一方もしくは両方に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である、(19)記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
(21) 選択的S1P受容体アゴニストが、S1P1受容体アゴニスト活性を有し、更にS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である、(19)記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
(22) 選択的S1P受容体アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、1-({4-[(1E)-N-{[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}エタンイミドイル]-2-エチルフェニル}メチル)アゼチジン-3-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、5-(3-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[(プロパン-2-イル)オキシ]ベンゾニトリル又はその製薬学的に許容される塩、(2Z,5Z)-5-({3-クロロ-4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]フェニル}メチリデン)-3-(2-メチルフェニル)-2-(プロピルイミノ)-1,3-チアゾリジン-4-オン又はその製薬学的に許容される塩、[(3R)-7-{[4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル]酢酸又はその製薬学的に許容される塩、及び2-アミノ-2-[2-(4-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}-2-クロロフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール又はその製薬学的に許容される塩、からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である(19)～(21)のいずれかに記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
(23) 選択的S1P受容体アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩である(22)記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
(24) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、近視性脈絡膜新生血管、続発性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障、網膜色素変性、又は、網膜光凝固法による浮腫である(19)～(23)のいずれかに記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
(25) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、近視性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、又は、血管新生緑内障である(19)～(23)のいずれかに記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
(26) 眼内注射又は硝子体内注射に使用するための(19)～(25)のいずれかに記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
(27) 硝子体内注射に使用するための(26)に記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
(28) S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する選択的S1P受容体アゴニストを有効成分とする眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための選択的S1P受容体アゴニストの使用。
(29) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、近視性脈絡膜新生血管、続発性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障、網膜色素変性、又は、網膜光凝固法による浮腫である(28)に記載の使用。
(30) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、近視性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、又は、血管新生緑内障である(29)に記載の使用。
(31) 選択的S1P受容体アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、1-({4-[(1E)-N-{[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}エタンイミドイル]-2-エチルフェニル}メチル)アゼチジン-3-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、5-(3-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[(プロパン-2-イル)オキシ]ベンゾニトリル又はその製薬学的に許容される塩、(2Z,5Z)-5-({3-クロロ-4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]フェニル}メチリデン)-3-(2-メチルフェニル)-2-(プロピルイミノ)-1,3-チアゾリジン-4-オン又はその製薬学的に許容される塩、[(3R)-7-{[4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル]酢酸又はその製薬学的に許容される塩、及び2-アミノ-2-[2-(4-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}-2-クロロフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール又はその製薬学的に許容される塩、からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である、(30)記載の使用。
(32) 選択的S1P受容体アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩である、(31)記載の使用。
(33) 眼内注射又は硝子体内注射に使用するための(31)又は(32)に記載の選択的S1P受容体アゴニストの使用。
(34) 硝子体内注射に使用するための(33)に記載の選択的S1P受容体アゴニストの使用。
（Ａ）5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、近視性脈絡膜新生血管、続発性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障、網膜色素変性、又は、網膜光凝固法による浮腫の予防又は治療のための医薬組成物。
（Ｂ）硝子体内注射される、（Ａ）に記載の医薬組成物。
（Ｃ）5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、近視性脈絡膜新生血管、続発性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障、網膜色素変性、又は、網膜光凝固法による浮腫の予防又は治療方法。
（Ｄ）投与方法が硝子体内注射である、（Ｃ）に記載の予防又は治療方法。
（Ｅ）滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、近視性脈絡膜新生血管、続発性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障、網膜色素変性、又は、網膜光凝固法による浮腫の予防又は治療に使用するための5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩。
（Ｆ）硝子体内注射に使用するための、（Ｅ）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（Ｇ）（Ａ）記載の医薬組成物の製造のための5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩の使用。
（Ｈ）硝子体内注射に使用するための、（Ｇ）に記載の使用。
　本願に記載の選択的S1P受容体アゴニストは、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患、具体的には、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、近視性脈絡膜新生血管、続発性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障、網膜色素変性、又は、網膜光凝固法による浮腫等の予防又は治療剤として使用できる。
図１（ａ）は、実施例１の蛍光眼底撮影画像であり、画像中の数字はフルオレセイン蛍光眼底造影（fluorescein angiography：FA）グレードを示す。図１（ｂ）は、実施例１の蛍光眼底撮影画像のFAグレードをグラフに表したものであり、縦軸は１～４のFAグレードの割合を示し、横軸は化合物１の投与量（mg/kg）を示す。 図２（ａ）は、実施例１の脈絡膜フラットマウント標本（Flat mount specimen）の画像である。図２（ｂ）は、脈絡膜フラットマウント標本の脈絡膜新生血管（Choroidal neovascularization：CNV）面積をグラフに表したものであり、縦軸はCNV面積（×104μm2）を、横軸は化合物１の投与量（mg/kg）を示す。 図３（ａ）は、実施例２の組織染色図である。図３（ｂ）は、実施例２の網膜内顆粒層（Retinal inner nuclear layer：INL）厚の測定結果を示す図であり、縦軸はINLの厚さ（μm）、横軸は視神経乳頭中心からの距離（μm）を示す。 図４（ａ）は、参考例１のC57BL/6J系統マウスに化合物１を投与した際のリンパ球濃度をグラフに表したものであり、縦軸にリンパ球濃度（×104個/mL）、横軸に化合物１の投与量（mg/kg）を示す。図４（ｂ）は参考例１のddy系統マウスに化合物１を投与した際のリンパ球の濃度をグラフに表したものであり、縦軸にリンパ球濃度（×104個/mL）、横軸に化合物１の投与量（mg/kg）を示す。 図５（ａ）は、実施例３のウエスタンブロットの画像である。図５（ｂ）は、実施例３のβアクチンに対するVEGFの発現量をグラフに表したものであり、縦軸はNormalを基準としたVEGF発現量の相対値（倍）を示す。 図６は、実施例４の網膜静脈閉塞症（RVO）モデルの無灌流領域に対する効果を示す。図６（ａ）は、モデル作製後早期に化合物１を投与したときの結果を示し、図６（ｂ）は、モデル作製後後期に化合物１を投与したときの結果を示す。化合物１は早期投与及び後期投与の両方において、無灌流領域の増大を有意に抑制した結果を示す。 図７は、実施例５の化合物１によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用の結果を示す。縦軸は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を蛍光強度（fluorescence intensity）で示したものであり、化合物１は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させたことを示す。 図８は、実施例６の化合物２によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用の結果を示す。化合物２は、下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させたことを示す。 図９は、実施例７の化合物３によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用の結果を示す。化合物３は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させたことを示す。 図１０は、実施例８の化合物４によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用の結果を示す。化合物４は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させたことを示す。 図１１は、実施例９の化合物５によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用の結果を示す。化合物５は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させたことを示す。 図１２は、実施例１０の化合物６によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用の結果を示す。化合物６は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させたことを示す。 図１３は、実施例１１の化合物７によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用の結果を示す。化合物７は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させたことを示す。 図１４（ａ）は、比較例１としてFTY720を投与したときの蛍光眼底撮影画像である。図１４（ｂ）は、比較例１の蛍光眼底撮影画像のFAグレードをグラフに表したものであり、縦軸は１～４のFAグレードの割合を示す。 図１５（ａ）は、比較例１としてFTY720を投与したときの脈絡膜フラットマウント標本の画像である。図１５（ｂ）は脈絡膜フラットマウント標本の脈絡膜新生血管（CNV）面積をグラフに表したものである。 図１６（ａ）は、実施例１２の組織染色図である。図１６（ｂ）は実施例１２のINL厚の測定結果を示す図であり、縦軸はINLの厚さ（μm）、横軸は視神経乳頭中心からの距離（μm）を示す。図１６（ｃ）は実施例１２のINLの厚さの平均値を示す図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、以下の略称又は略号を用いることがある。
化合物１＝ 5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール 一塩酸塩（特許文献２）。
化合物２＝ 1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸 一塩酸塩（特許文献３）。
化合物３＝ 1-({4-[(1E)-N-{[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}エタンイミドイル]-2-エチルフェニル}メチル)アゼチジン-3-カルボン酸（別名：Siponimod又はBAF312、CAS番号:1230487-00-9）。
化合物４＝ 5-(3-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[(プロパン-2-イル)オキシ]ベンゾニトリル（別名：Ozanimod、CAS番号：1306760-87-1）。
化合物５＝ (2Z,5Z)-5-({3-クロロ-4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]フェニル}メチリデン)-3-(2-メチルフェニル)-2-(プロピルイミノ)-1,3-チアゾリジン-4-オン(別名：Ponesimod、CAS番号:854107-55-4)。
化合物６＝ [(3R)-7-{[4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル]酢酸（別名：Etrasimod、CAS番号：1206123-37-6）。
化合物７＝ リン酸=二水素=2-アミノ-4-(4-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}-2-クロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ブチル(別名：KRP-203-P、CAS番号：749262-82-6）。
KRP-203＝ 2-アミノ-2-[2-(4-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}-2-クロロフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール 一塩酸塩（CAS番号：509088-69-1）。
FTY720＝ 2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール 一塩酸塩（別名：Fingolimod 塩酸塩、CAS番号：162359-56-0)。
FTY720-P＝ リン酸=二水素=2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-オクチルフェニル)ブチル（別名：FTY720 リン酸モノエステル、又は、Fingolimod リン酸モノエステル、CAS番号：402615-91-2）。
　本明細書において、「アゴニスト」とは、生体内のリガンドと同様に受容体と結合することで作用を促進する化合物又はその製薬学的に許容される塩を意味する。
　本明細書において、「S1P受容体アゴニスト」とは、例えばS1P受容体に結合して、S1P受容体へのGTP[γ35S]結合を促進させる化合物又はその製薬学的に許容される塩を意味する。
　本明細書において、「インバースアゴニスト（Inverse agonist）」とは、アゴニストと同様に受容体に結合するが、アゴニストとは反対の作用を及ぼす化合物又はその製薬学的に許容される塩を意味する。すなわち、受容体逆作動薬のことであり、アゴニストとは異なる。
　本明細書において、「選択的S1P受容体アゴニスト」とは、選択的にS1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する、化合物又はその製薬学的に許容される塩をいう。選択的とは、S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有し、S1P3受容体に対するアゴニスト活性が、S1P1受容体に対するアゴニスト活性より、GTP[γ35S]結合アッセイによるEC50値による比較において、10倍以上の値を示すことを意味する。ある態様としては、20倍以上、ある態様としては50倍以上、ある態様としては100倍以上の値であることが挙げられる。また、S1P3受容体に対しては、アゴニスト活性ではなくインバースアゴニスト活性を有していてもよい。なお、選択的S1P受容体アゴニストには、薬理学的に許容されるいわゆるプロドラッグも包含される。薬理学的に許容されるいわゆるプロドラッグとは、加溶媒分解により、もしくは生理的条件下で、化合物の水酸基等に変換しうる基を有する化合物である。例えばKRP-203が挙げられる。KRP-203は、生体内でリン酸化されてKRP-203-Pとなる。
　化合物１～６のGTP[γ35S]結合アッセイによるS1P1、S1P2、S1P3、S1P4、及び、S1P5受容体アゴニスト活性のEC50値は以下のとおりである。
　化合物１のGTP[γ35S]結合アッセイによるS1P1受容体及びS1P5受容体アゴニスト活性のEC50値は7.4 nM及び7.5 nMであり、一方、S1P2、S1P3及びS1P4各受容体のアゴニスト活性のEC50値はS1P1受容体と比して100倍以上の値を有することが報告されている（PLoS One、2014年、9(10)、e110819）。
　化合物２のGTP[γ35S]結合アッセイによるS1P1受容体アゴニスト活性のEC50値は13.4 nMである一方、S1P3受容体アゴニスト活性のEC50値は1.76 μMであり、S1P1受容体と比して100倍以上の値を有する。
　化合物３～６のS1P1、S1P2、S1P3、S1P4、及び、S1P5受容体アゴニスト活性のEC50値は、それぞれ以下の文献に記載されている。
　化合物３、化合物４(Ozanimod)、及び化合物７(KRP-203-P)：British Journal of Pharmacology、2016年、173、p.1778-1792。 
　化合物５(Ponesimod)：The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2011年、337、p.547-556。
　化合物６(Etrasimod)：ACS Medicinal Chemistry Letters、2014年、5、p.1313-1317。
　本明細書において、「非選択的S1P受容体アゴニスト」とは、S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有し、S1P3受容体に対するアゴニスト活性が、S1P1受容体に対するアゴニスト活性より、GTP[γ35S]結合アッセイによるEC50値による比較において、差がない、又は、3倍未満であることを意味する。例えば、FTY720又はFTY720-Pが挙げられる。
　FTY720-PのGTP[γ35S]結合アッセイによるS1P1、S1P3、S1P4及びS1P5受容体アゴニスト活性のEC50値はそれぞれ1.4 nM、2.9 nM、2.2 nM、0.86 nMであり、S1P3受容体に対してアゴニスト活性を有することが報告されている（PLoS One、2014年、9(10)、e110819）。
　本明細書において、「S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩」、「S1P4受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩」及び「S1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩」とは、それぞれ、S1P1受容体、S1P4受容体又はS1P5受容体に結合して、受容体へのGTP[γ35S]結合を促進させる化合物又はその製薬学的に許容される塩をいう。例えば、S1P1受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩としては、ある態様としては、GTP[γ35S]結合アッセイによるS1P1受容体アゴニスト作用のEC50値が100 μM～1 pMの化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、ある態様としては、EC50値が100 nM～10 pMの化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、ある態様としては、EC50値が10 nM～0.1 nMの化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。「S1P4受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩」及び「S1P5受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩」についても同様である。なお、GTP[γ35S]結合アッセイによるS1P受容体アゴニスト作用のEC50値の測定方法は、PLoS One, 2014年, 9(10)、e110819等に記載される当業者に公知の方法を使用できる。
　本願に記載の選択的S1P受容体アゴニストには、
ａ）S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩、
ｂ）S1P1受容体及びS1P4受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩、
ｃ）S1P1受容体及びS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び
ｄ）S1P1受容体、S1P4受容体及びS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩、が包含される。ある態様としては、上記各アゴニスト活性を有する化合物とは、GTP[γ35S]結合アッセイによる各S1P受容体アゴニスト作用のEC50値が100 μM～1 pMの値を示す化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
　S1P2受容体及びS1P3受容体（以下、「その他のS1P受容体」と記載する）に対するアゴニスト活性に関しては、ある態様としては、その他のS1P受容体に対するアゴニスト活性がいずれも、S1P1受容体に対するアゴニスト活性より、GTP[γ35S]結合アッセイによるEC50値による比較において、10倍以上、ある態様としては20倍以上、またある態様としては50倍以上、更にある態様としては100倍以上の値を示す。
　「その他のS1P受容体」とは、S1P2受容体及びS1P3受容体であるが、ある態様としてはS1P3受容体である。
　本願に記載の選択的S1P受容体アゴニストのある態様を以下に記載する。
１）S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩。
２）S1P1受容体及びS1P4受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩。
３）S1P1受容体及びS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩。
４）S1P1受容体、S1P4受容体及びS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩。
５）S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、その他のS1P受容体に対するアゴニスト活性が、S1P1受容体に対するアゴニスト活性より、GTP[γ35S]結合アッセイによるEC50値による比較において、100倍以上の値を示す化合物又はその製薬学的に許容される塩。
６）S1P1受容体とS1P4受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、その他のS1P受容体に対するアゴニスト活性がいずれも、S1P1受容体に対するアゴニスト活性より、GTP[γ35S]結合アッセイによるEC50値による比較において、100倍以上の値を示す化合物又はその製薬学的に許容される塩。
７）S1P1受容体とS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、その他のS1P受容体に対するアゴニスト活性がいずれも、S1P1受容体に対するアゴニスト活性より、GTP[γ35S]結合アッセイによるEC50値による比較において、100倍以上の値を示す化合物又はその製薬学的に許容される塩。
８）S1P1受容体、S1P4受容体及びS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、その他のS1P受容体に対するアゴニスト活性がいずれも、S1P1受容体に対するアゴニスト活性より、GTP[γ35S]結合アッセイによるEC50値による比較において、100倍以上の値を示す化合物又はその製薬学的に許容される塩。
９）５）～８）において、EC50値による比較において、10倍以上の値を示す化合物又はその製薬学的に許容される塩。
１０）S1P3受容体と比較して、S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩。
１１）S1P3受容体と比較して、S1P1受容体及びS1P4受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩。
１２）S1P3受容体と比較して、S1P1受容体及びS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩。
１３）S1P3受容体と比較して、S1P1受容体、S1P4受容体及びS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩。
１４）S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、S1P3受容体に対するアゴニスト活性が、S1P1受容体に対するアゴニスト活性より、GTP[γ35S]結合アッセイによるEC50値による比較において、10倍以上の値を示す、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
１５）S1P1受容体及びS1P4受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、S1P3受容体に対するアゴニスト活性が、S1P1受容体に対するアゴニスト活性より、GTP[γ35S]結合アッセイによるEC50値による比較において、10倍以上の値を示す、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
１６）S1P1受容体及びS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、S1P3受容体に対するアゴニスト活性が、S1P1受容体に対するアゴニスト活性より、GTP[γ35S]結合アッセイによるEC50値による比較において、10倍以上の値を示す、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
１７）S1P1受容体、S1P4受容体及びS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、S1P3受容体に対するアゴニスト活性が、S1P1受容体に対するアゴニスト活性より、GTP[γ35S]結合アッセイによるEC50値による比較において、10倍以上の値を示す、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
１８）１４）～１７）において、EC50値による比較において、50倍以上の値を示す化合物又はその製薬学的に許容される塩。
１９）１４）～１７）において、EC50値による比較において、100倍以上の値を示す化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　本願発明における選択的S1P受容体アゴニストのある態様としては、以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
２０）5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、1-({4-[(1E)-N-{[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}エタンイミドイル]-2-エチルフェニル}メチル)アゼチジン-3-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、5-(3-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[(プロパン-2-イル)オキシ]ベンゾニトリル又はその製薬学的に許容される塩、(2Z,5Z)-5-({3-クロロ-4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]フェニル}メチリデン)-3-(2-メチルフェニル)-2-(プロピルイミノ)-1,3-チアゾリジン-4-オン又はその製薬学的に許容される塩、[(3R)-7-{[4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル]酢酸又はその製薬学的に許容される塩、及び、2-アミノ-2-[2-(4-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}-2-クロロフェニル)エチル]プロパン1,3-ジオール又はその製薬学的に許容される塩。
２１）5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール 一塩酸塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸 一塩酸塩、1-({4-[(1E)-N-{[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}エタンイミドイル]-2-エチルフェニル}メチル)アゼチジン-3-カルボン酸（Siponimod）、5-(3-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[(プロパン-2-イル)オキシ]ベンゾニトリル（Ozanimod）、(2Z,5Z)-5-({3-クロロ-4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]フェニル}メチリデン)-3-(2-メチルフェニル)-2-(プロピルイミノ)-1,3-チアゾリジン-4-オン（Ponesimod）、[(3R)-7-{[4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル]酢酸（Etrasimod）、及び、2-アミノ-2-[2-(4-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}-2-クロロフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール 一塩酸塩（KRP-203）。
２２）5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩。
　本明細書において、「製薬学的に許容される塩」としては、化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　本発明の医薬の組成物は、通常、製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは、静注、筋注、硝子体内注、テノン嚢下注等の注射剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。ある態様としては、経口投与である。ある態様としては、眼内投与である。ある態様としては、硝子体内投与である。ある態様としては眼内注射又は硝子体内注射である。ある態様としては眼内注射である。ある態様としては硝子体内注射である。
　投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人1日当たり0.0001～100 mg/kg、好ましくは0.001～0.3 mg/kgの範囲から選ばれ、この量を1回で、或いは、2～4回に分けて投与することができる。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人1回当たり0.0001～10 mg/kg、好ましくは0.001～0.3 mg/kgの範囲で1日に1回～複数回投与される。
　硝子体内投与の場合の投与量は、通常、成人1回当たり0.1 ng～5 mg、好ましくは20 ng～1 mgの範囲で、単回投与又は複数回（すなわち、2、3、4、5、6回以上）投与される。複数回投与は、一定間隔、又は、不規則な間隔でもよい。投与時期は、発症前でも発症後でもよい。発症前投与のある態様としては、発症の12時間前が挙げられる。ある態様としては発症の1日前が挙げられる。発症後投与のある態様としては、発症直後、発症から約1週間後、発症から2週間後、発症から1カ月後、発症から6週間後、発症から3カ月後、及び発症から3カ月よりも長い期間後からなる群から選択される。ある態様として、一定間隔は、約3カ月である。ある態様として発症後6カ月連続で1カ月ごとである。
　本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤等と混合してもよい。組成物は常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤を含んでいてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性もしくは腸溶性コーティング剤で被覆してもよい。
　経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が用いられる。一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含んでいてもよい。
　本発明の眼科疾患の予防又は治療のための医薬は、非経口で投与することができる。投与剤型としては、眼軟膏、注射剤等が挙げられる。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
　本発明が対象とする疾患は、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患である。具体的には、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、近視性脈絡膜新生血管、続発性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障、網膜色素変性、又は、網膜光凝固法による浮腫等に適用することが挙げられる。また具体的には、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫等に適用するのがよい。
　本発明の薬剤は、他の治療薬とともに投与することができる。例えば他の薬剤は、鎮痛薬、麻酔薬、免疫抑制薬、又は抗炎症薬とすることができる。具体的には抗VEGF薬、より具体的には抗VEGF抗体とともに投与することができる。他の薬剤との併用投与は、１つの組成物として一緒に投与してよいが、併用療法の一環として別々の組成物として投与してもよい。
　本発明の理解を深めるために、本発明に至る実験結果を各参考例に示し、具体的な発明内容を実施例に示し、詳細に説明する。本発明はこれら参考例、実施例に示す事項に限定されるものではない。
（実施例１）レーザー誘発脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization、CNV）モデルに対する効果
（１）フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）グレードの評価
　ミドリンP点眼液（参天製薬、ミドリンは登録商標）を8週齢のマウス（日本SLC社、C56BL/6J系統）の右眼に点眼し散瞳させた。ケタミン及びキシラジンの７：１混合麻酔液を生理食塩水で10倍希釈した溶液10 mL/kgを大腿筋肉内へ投与した。その後、眼球が乾燥しないようにヒアレイン（登録商標）点眼液0.1 %（参天製薬）を点眼した。
　次いで、カバーガラスを右眼に宛てがいながら眼底を覗き、レーザー光凝固装置（MC500; NIDEK CO. LTD, Aichi, Japan）を用いて、視神経乳頭の周囲円周上に等間隔に６箇所レーザー照射（波長: 647 nm、スポットサイズ: 50μm、照射時間: 100 msec、レーザー出力: 120 mW）を行った。
　化合物１は、溶媒（0.5%メチルセルロース（Methylcellulose: MC）溶液）で懸濁し、0.03又は0.3 mg/kg（フリー体換算）の用量で、レーザー照射前日よりサンプリングを行う前日まで、1日1回、経口投与した。対照は、溶媒のみ投与（Vehicle群）とした。化合物１投与群はそれぞれ16例、Vehicle群は15例を用いて実験を行った。
　レーザー照射後14日目にサンプリングを行った。ケタミン及びキシラジンの７：１混合麻酔液を生理食塩水で10倍希釈した溶液10 mL/kgで麻酔した後、マウス尾静脈内にフルオレセイン（日本アルコン）を10倍希釈したものを0.1 mL投与し、Micron4（Phoenix Research Laboratories, Inc. Pleasanton, CA, USA）を用いて、蛍光眼底撮影を行った。
　その結果を図１（ａ）に示した。図中、Day 0はレーザー照射当日の画像を示し、Day 14は14日目の画像を示す。また、Day 14の各群の画像について、表１のグレード基準に従い、レーザー照射部位ごとにFAグレードを判定し、新生血管部位からの蛍光色素の漏出の評価を行った。その結果を図１（ｂ）に示した。
　図１（ｂ）から明らかなように、化合物１を投与した群において、Vehicle群に比べて有意なFAグレードの低下が認められ、新生血管からの血液漏出の抑制効果が確認された。これは化合物１が新生血管の透過性抑制作用を有することを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（２）CNV面積の評価
　上記（１）で蛍光眼底撮影を行った後、マウス尾静脈内にfluorescein isothiocyanate dextran（FITC-dextran; 20 mg/mL, Sigma-Aldrich）を0.5 mL投与した。頸椎脱臼にてマウスを安楽死させ、眼球を摘出した。摘出した眼球は、4 %パラホルムアルデヒドリン酸緩衝液中で12時間固定した。その後、顕微鏡下で角膜及び水晶体を切除し、ピンセットで残存する硝子体動脈を除去した。さらに網膜を除去し、脈絡膜に８箇所切れ込みを入れ、平面状態にしてFluoromount（Diagnostic BioSystems社）で包埋し、脈絡膜フラットマウント標本を作製した。脈絡膜フラットマウントは、共焦点レーザー走査型顕微鏡（FLUOVIEW FV10i; Olympus, Tokyo, Japan）を用いて撮影した。その画像を図２（ａ）に示した。
　次に、撮影した画像を元に、解析ソフトOLYMPUS FLUOVIEW FV10i（Olympus）を用いてCNVの周囲を囲み、その面積をCNV面積（μm2）として求めた。すべての解析は盲検下において行った。その結果を図２（ｂ）に示した。
　化合物１の0.03 mg/kg投与群において新生血管を示すCNV面積の減少が認められ、特に化合物１の0.3 mg/kg投与群において有意な減少が認められた。0.3 mg/kg投与群のCNV面積の抑制率は34 %であった。
　以上の結果から、化合物１は、本モデルにおいて血管新生を抑制することが確認された。
　なお、実施例１において、サンプリング前における各群間の体重の有意な変化は認められなかった。FA評価前に眼に傷が入り白濁してFAができなかったものやCNV面積評価時にCNVがつながってしまったものに関しては解析から除外し、各群11～12例の平均値として上記結果を算出した。
（実施例２）網膜静脈閉塞症（RVO）モデルに対する効果
　8週齢のマウス（日本SLC社、ddy系統）に、ケタミン（120 mg/kg）及びキシラジン（6 mg/kg）となるように希釈した混合麻酔液10 mL/kgを筋肉内投与し麻酔を施した。その後、ローズベンガル（20 mg/kg; WAKO）を0.15 mL尾静脈内投与し、マウスの右眼の視神経乳頭から3乳頭系離れた静脈にレーザーを照射することによって網膜静脈を閉塞させた。なお、閉塞には、一本の静脈に対して10回から15回のレーザー照射を行った。レーザー照射には、眼底撮影装置であるMicron4（Phoenix Research Laboratories, Inc., Pleasanton, CA, USA）のアタッチメントを用いた（波長: 532 nm、スポットサイズ: 50μm、照射時間: 5000 ms、レーザー出力: 50 mW）。一眼につき静脈3本を閉塞させ、眼底写真によって、レーザー照射した静脈が完全に閉塞していることを確認した。
　化合物１は、溶媒（0.5% MC溶液）で懸濁し、0.03又は0.3 mg/kg（フリー体換算）の用量でレーザー照射12時間前及び照射直後に経口投与した。対照は、未処理（Normal群）と溶媒のみ投与（Vehicle群）とした。化合物１投与群、Normal群及びVehicle群は、それぞれ10例を用いて実験を行った。
　レーザー照射の24時間後に頸椎脱臼によりマウスを安楽死させ、眼球を摘出し、ヘマトキシリン・エオジン染色法により組織評価を行った。また、視神経乳頭中心から耳側と鼻側の両側において、240μm間隔で網膜内顆粒層（Inner nuclear layer：INL）の厚さを測定した。なお、すべての解析は盲検下において行った。組織評価における染色図を図３（ａ）に示した。また、INL厚の測定結果を図３（ｂ）に示した。
　図３（ｂ）の結果から明らかなように、化合物１により、少なくとも0.03 mg/kg以上の投与量でINLの肥厚化が改善されることが示された。このことから、化合物１は、網膜静脈閉塞症モデルにおいて形成される網膜浮腫を改善することが分かった。即ち、化合物１は網膜血管内皮の透過性抑制作用を有することが確認された。
（参考例１）リンパ球減少作用との関連性
　7週齢のマウス（日本エスエルシー社、C57BL/6J系統）に溶媒（0.5% MC溶液）で懸濁した化合物１を、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3又は1 mg/kg（フリー体換算）の用量で、実施例１と同様に、1日1回、14日間反復経口投与した。対照は、溶媒のみ投与（Vehicle群）とした。それぞれ5例を用いて実験を行った。
　最終投与後24時間に、イソフルラン麻酔下、ヘパリン処理したシリンジを用いて腹部大静脈より血液を採取し、エチレンジアミン四酢酸二カリウム塩（EDTA・2K）（1 mg）と混和した。採取した血液中のリンパ球数は、XT-2000iv（シスメックス社）を用いて測定した。その結果を図４（ａ）に示した。化合物１は、0.1 mg/kg以上で有意に末梢血中のリンパ球を減少させたが、0.03 mg/kgにおいては有意な作用は認められなかった。
　つぎに、7週齢のマウス（日本エスエルシー社、ddy系統）に溶媒（0.5% MC溶液）で懸濁した化合物１を、0.03又は0.3 mg/kg（フリー体換算）の用量で、実施例２と同様に、12時間間隔で2回経口投与した。対照は、溶媒のみ投与（Vehicle群）とした。それぞれ6例を用いて実験を行った。
　2回目の投与から24時間後に、イソフルラン麻酔下、ヘパリン処理したシリンジを用いて腹部大静脈より血液を採取し、EDTA・2K （1 mg）と混和した。採取した血液中のリンパ球数は、XT-2000iv（シスメックス社）を用いて測定した。その結果を図４（ｂ）に示した。
　図４（ａ）及び図４（ｂ）に示す通り、化合物１の0.03 mg/kg投与群は有意な末梢血中のリンパ球減少を引き起こさなかった。
　一方、上記とそれぞれ同じ方法で化合物１を投与した、実施例１の新生血管からの血液の漏洩抑制作用を示す図１（ｂ）、及び、実施例２の網膜浮腫改善作用を示す図３（ｂ）によれば、化合物１の0.03 mg/kg投与群においてもそれぞれ効果が見られた。
　以上の結果は、化合物１の新生血管透過性抑制作用及び網膜血管内皮の透過性抑制作用はリンパ球減少効果に依拠するものではないことを示唆する。
（実施例３）CNVモデルにおけるVEGF産生抑制効果
　実施例１と同様の方法にて作製したCNVモデルに、溶媒（0.5% MC溶液）で懸濁した化合物１を0.3 mg/kg（フリー体換算）の用量で、レーザー照射前日よりサンプリングの日まで、1日1回経口投与した。対象は、未処理群（Normal群）と溶媒のみ投与（Vehicle群）とした。化合物１投与群6例、Normal群8例、Vehicle群7例を用いて実験した。
　レーザー照射から5日後に、頚椎脱臼によりマウスを安楽死させ、眼球を摘出した。眼球から脈絡膜-網膜色素上皮を単離し、VEGFタンパク質の発現量を、抗VEGF抗体（Merck Millipore社製）を用いたウエスタンブロット法により測定した。そのウエスタンブロッティングの結果を図５（ａ）に示した。また、βアクチンに対するVEGFの発現量を、Normal群を基準として算出した結果を図５（ｂ）に示した。
　図５（ａ）及び図５（ｂ）に示す通り、化合物１はVehicle群より有意にVEGFの発現を抑制することが確認された。このことから、化合物１は、内皮細胞上のS1P1受容体に対する作用に加え、脈絡膜新生血管の発生や血管透過性の亢進に重要な役割を果たすVEGFの発現を抑制する作用を併せ持つことで、実施例１の結果に示される血管新生の抑制や新生血管からの血液漏出を抑制しているものと推察された。
（実施例４）網膜静脈閉塞症（RVO）モデルの無灌流領域に対する効果
　8週齢のマウス（日本SLC社、ddy系統）に、ケタミン（120 mg/kg）及びキシラジン（6 mg/kg）となるように希釈した混合麻酔液10 mL/kgを筋肉内投与し麻酔を施した。その後、ローズベンガル（20 mg/kg; WAKO）を0.15 mL尾静脈内投与し、マウスの右眼の視神経乳頭から3乳頭系離れた静脈にレーザーを照射することによって網膜静脈を閉塞させ、網膜無潅流領域を作製した。なお、閉塞には、一本の静脈に対して10回から15回のレーザー照射を行った。レーザー照射には、眼底撮影装置であるMicron4（Phoenix Research Laboratories, Inc., Pleasanton, CA, USA）のアタッチメントを用いた（波長: 532 nm、スポットサイズ: 50μm、照射時間: 5000 ms、レーザー出力: 50 mW）。一眼につき静脈3本を閉塞させ、眼底写真によって、レーザー照射した静脈が完全に閉塞していることを確認した 。
　化合物１は溶媒（0.5% MC溶液）で懸濁し、0.3 mg/kg（フリー体換算）の用量で、レーザー照射12時間前及び照射直後の2回（早期投与）、又はレーザー照射後7日目に12時間間隔をおいて2回（後期投与）、いずれも経口投与した。対照は、溶媒のみ投与（Vehicle群）とした。化合物１早期投与群、化合物１後期投与群、及びVehicle群は、それぞれ10例を用いて実験を行った。
　2回目の投与から1日後及び7日後に、ケタミン（120 mg/kg）及びキシラジン（6 mg/kg）の混合麻酔液を10 mg/kg筋肉内投与し麻酔を施した。0.01 Mリン酸緩衝生理食塩水で溶解した、分子量2×106のフルオレセインイソチオシアナート（FITC）- デキストラン溶液を尾静脈内に1 mL投与した（FITC-デキストラン20 mg相当）。5分後、眼球を摘出し、4 %パラホルムアルデヒド含有0.1 Mリン酸緩衝液（pH7.4）中で7時間固定した。固定した眼球は、リン酸緩衝生理食塩水に浸しながら顕微鏡下で角膜及び水晶体を切除し、色素上皮から網膜を分離し、網膜を強膜から完全に剥離した。その後、網膜を四分円に切り、平面状態にしてFluoromount（Diagnostic BioSystems, Pleasanton, CA, USA）で封入し、網膜フラットマウント標本を作製した。
　網膜フラットマウント標本を、蛍光顕微鏡（BX50, Olympus）の下、イメージングソフトウェアMetamorph（Universal Imaging Corp., Downingtown, PA, USA）を介した高感度冷却CCDカメラ（DP30BW, Olympus）でXY電動ステージ（Sigma Koki Co., Ltd., Tokyo, Japan）を用いて撮影した。網膜全体像は13枚の画像から作成した。各画像は網膜血管の表層から下層までを14.2μm間隔で連続撮影した。網膜無灌流領域の割合は、Metamorph内の解析ソフトウェアを用いて定量した。すべての解析は盲検下において行った。早期投与における結果を図６（ａ）に、後期投与における結果を図６（ｂ）に示した。縦軸には網膜無潅流領域の割合を、横軸には閉塞後日数（Time after occlusions (days)）を示した。
　図６（ａ）及び図６（ｂ）に示すとおり、化合物１は早期投与及び後期投与の両方において、無灌流領域（Non perfusion area）の増大を有意に抑制した。このことは、化合物１はRVOモデルの病態の早期、又は後期に関わらず、虚血改善作用を有することを示している。
（実施例５）化合物１によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用
　コラーゲン及びフィブロネクチンでコートしたトランスウェル（直径6.5mm、孔径0.4μm：コーニング社）の上室に、ヒト網膜血管内皮細胞HRMEC（Cell Systems 社）を細胞密度が5×104個／ウェルとなるように播種し、Endothelial Cell Growth Medium MV 2（PromoCell社）中で5 % CO2雰囲気下、37℃で6日間培養した。次いで当該トランスウェルの上室及び下室に0.001 %ジメチルスルホキシド含有Endothelial Cell Growth Medium MV 2を溶媒として調製した最終濃度が0、0.3、3、30 nMの化合物１を添加し、引き続き培養した。 対照は、溶媒のみを添加したウェルとした。培養60分後、当該トランスウェルの上室に1 mg/mLのフルオレセインイソチオシアナート（FITC）-デキストラン（40 kDa：シグマアルドリッチ社）を添加し、60分後に下室の培地の蛍光強度（fluorescence intensity）を測定することで下室に透過してくるFITC-デキストランの量を測定した。その結果を図７に示した。化合物１は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させた。
　これは、化合物１が網膜血管内皮細胞間の透過性を抑制していることを示している。
（実施例６）化合物２によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用
　実施例５と同様に、化合物２のヒト網膜血管内皮細胞に対する透過性抑制作用を測定した。その結果を図８に示した。化合物２は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させた。
　これは、化合物２が網膜血管内皮細胞間の透過性を抑制していることを示している。
（実施例７）化合物３によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用
　実施例５と同様に、化合物３のヒト網膜血管内皮細胞に対する透過性抑制作用を測定した。その結果を図９に示した。化合物３は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させた。
　これは、化合物３が網膜血管内皮細胞間の透過性を抑制していることを示している。
（実施例８）化合物４によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用
　実施例５と同様に、化合物４のヒト網膜血管内皮細胞に対する透過性抑制作用を測定した。その結果を図１０に示した。化合物４は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させた。
　これは、化合物４が網膜血管内皮細胞間の透過性を抑制していることを示している。
（実施例９）化合物５によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用
　実施例５と同様に、化合物５のヒト網膜血管内皮細胞に対する透過性抑制作用を測定した。その結果を図１１に示した。化合物５は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させた。
　これは、化合物５が網膜血管内皮細胞間の透過性を抑制していることを示している。
（実施例１０）化合物６によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用
　実施例５と同様に、化合物６のヒト網膜血管内皮細胞に対する透過性抑制作用を測定した。その結果を図１２に示した。化合物６は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させた。
　これは、化合物６が網膜血管内皮細胞間の透過性を抑制していることを示している。
（実施例１１）化合物７によるヒト網膜血管内皮細胞の透過性抑制作用
実施例５と同様に、化合物７のヒト網膜血管内皮細胞に対する透過性抑制作用を測定した。その結果を図１３に示した。化合物７は下室に透過してくるFITC-デキストランの量を有意に減少させた。
　これは、化合物７が網膜血管内皮細胞間の透過性を抑制していることを示している。
（比較例１）FTY720のCNVモデルに対する効果
（１）フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）グレードの評価
　ミドリンP点眼液（参天製薬、ミドリンは登録商標）を8週齢のマウス（日本SLC社、C56BL/6J系統）の片眼に点眼し散瞳させた後、実施例１と同様の方法で視神経乳頭の周囲円周上に等間隔に６箇所レーザー照射を行った。
　FTY720は、溶媒（0.5% MC溶液）で懸濁し、0.3 mg/kgの用量で、レーザー照射前日よりサンプリングを行う前日まで、1日1回、経口投与した。対照は、溶媒のみ投与（Vehicle群）とした。FTY720投与群、Vehicle群は、それぞれ16例を用いて実験を行った。
　レーザー照射後14日目にサンプリングを行ったのち、実施例１と同様の方法で、蛍光眼底撮影を行った。
　その結果を図１４（ａ）に示した。図中、Day 0はレーザー照射当日の画像を示し、Day 14は14日目の画像を示す。また、Day 14の各群の画像について、実施例１と同様の方法で評価を行った。その結果を図１４（ｂ）に示した。
　非選択的S1P受容体アゴニストであるFTY720を投与した群において、Vehicle群に比べて有意なFAグレードの低下は認められなかった。
（２）CNV面積の評価
　上記（１）で蛍光眼底撮影を行った後、実施例１と同様の方法で脈絡膜フラットマウント標本を作製した。脈絡膜フラットマウントは、オールインワン蛍光顕微鏡（BZ-X710; Keyence, Osaka, Japan）を用いて撮影した。その画像を図１５（ａ）に示した。
　次に、撮影した画像を元に、画像編集ソフトImage Jを用いてCNVの周囲を囲み、その面積をCNV面積（μm2）として求めた。すべての解析は盲検下において行った。その結果を図１５（ｂ）に示した。
　FTY720の投与により新生血管を示すCNV面積の有意な減少は認められなかった。
　以上の結果から、非選択的S1P受容体アゴニストであるFTY720は、本モデルにおいて血管新生を抑制しないことが確認された。
　なお、比較例１において、サンプリング前における各群間の体重の有意な変化は認められなかった。FA評価前に眼に傷が入り白濁してFAができなかったものやCNV面積評価時にCNVがつながってしまったものに関しては解析から除外し、各群12例の平均値として上記結果を算出した。
（実施例１２）RVOモデルにおける硝子体内投与による効果
　8週齢のマウス（日本SLC社、ddy系統）に、ケタミン（120 mg/kg）及びキシラジン（6 mg/kg）となるように希釈した混合麻酔液10 mL/kgを筋肉内投与し麻酔を施した。その後、ローズベンガル（20 mg/kg; WAKO）を0.15 mL尾静脈内投与し、マウスの右眼の視神経乳頭から3乳頭系離れた静脈にレーザーを照射することによって網膜静脈を閉塞させた。なお、閉塞には、一本の静脈に対して10回から15回のレーザー照射を行った。レーザー照射には、眼底撮影装置であるMicron4（Phoenix Research Laboratories, Inc., Pleasanton, CA, USA）のアタッチメントを用いた（波長: 532 nm、スポットサイズ: 50μm、照射時間: 5000 ms、レーザー出力: 50 mW）。一眼につき静脈3本を閉塞させ、眼底写真によって、レーザー照射した静脈が完全に閉塞していることを確認した。
　化合物１は、溶媒（4重量%ポリエチレングリコール400、0.1重量%ポリソルベート80、0.01重量%ジメチルスルホキシド含有リン酸緩衝生理食塩水）に溶解し、レーザー照射直後に、化合物１を一眼あたり0.8、8、80 ng（フリー体換算）の用量で右眼の硝子体内に投与した。対照は、溶媒のみ投与（Vehicle群）とした。また、右眼に溶媒のみ投与したマウスの左眼（レーザー非照射、投与物質なし）をNormal群とした。化合物１投与群、Normal群及びVehicle群は、それぞれ6例を用いて実験を行った。
　レーザー照射の1日後に、頸椎脱臼によりマウスを安楽死させ、眼球を摘出し、ヘマトキシリン・エオジン染色法により組織評価を行った。また、視神経乳頭中心から耳側と鼻側の両側において、240μm間隔で網膜内顆粒層（Inner nuclear layer：INL）の厚さを測定した。なお、すべての解析は盲検下において行った。組織評価における染色図を図１６（ａ）に、INL厚の測定結果を図１６（ｂ）に、INLの厚さの平均値を図１６（ｃ）に示した。
　図１６（ａ）～（ｃ）に示すとおり、化合物１は硝子体内投与によっても、INLの肥厚化を改善し、網膜浮腫を改善することがわかった。
　本願に記載のS1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する選択的S1P受容体アゴニストは、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患、具体的には、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、近視性脈絡膜新生血管、続発性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障、網膜色素変性、又は、網膜光凝固法による浮腫等の予防又は治療剤として使用できる。

Claims (27)

  1. S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する選択的S1P受容体アゴニストを有効成分とする眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬組成物。
  2. 選択的S1P受容体アゴニストが、S1P1受容体アゴニスト活性を有し、更にS1P5受容体及びS1P4受容体の一方もしくは両方に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 選択的S1P受容体アゴニストが、S1P1受容体アゴニスト活性を有し、更にS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。
  4. 選択的S1P受容体アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、1-({4-[(1E)-N-{[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}エタンイミドイル]-2-エチルフェニル}メチル)アゼチジン-3-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、5-(3-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[(プロパン-2-イル)オキシ]ベンゾニトリル又はその製薬学的に許容される塩、(2Z,5Z)-5-({3-クロロ-4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]フェニル}メチリデン)-3-(2-メチルフェニル)-2-(プロピルイミノ)-1,3-チアゾリジン-4-オン又はその製薬学的に許容される塩、[(3R)-7-{[4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル]酢酸又はその製薬学的に許容される塩、及び2-アミノ-2-[2-(4-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}-2-クロロフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール又はその製薬学的に許容される塩、からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 選択的S1P受容体アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩である請求項４記載の医薬組成物。
  6. 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、近視性脈絡膜新生血管、続発性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障、網膜色素変性、又は、網膜光凝固法による浮腫である請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、近視性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、又は、血管新生緑内障である請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の治療の為に、眼内注射又は硝子体内注射される請求項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の治療の為に、硝子体内注射される請求項８に記載の医薬組成物。
  10. S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する選択的S1P受容体アゴニストの有効量を対象に投与することからなる眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療方法。
  11. 選択的S1P受容体アゴニストが、S1P1受容体アゴニスト活性を有し、更にS1P5受容体及びS1P4受容体の一方もしくは両方に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１０記載の予防又は治療方法。
  12. 選択的S1P受容体アゴニストが、S1P1受容体アゴニスト活性を有し、更にS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１０記載の予防又は治療方法。
  13. 選択的S1P受容体アゴニストが5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、1-({4-[(1E)-N-{[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}エタンイミドイル]-2-エチルフェニル}メチル)アゼチジン-3-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、5-(3-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[(プロパン-2-イル)オキシ]ベンゾニトリル又はその製薬学的に許容される塩、(2Z,5Z)-5-({3-クロロ-4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]フェニル}メチリデン)-3-(2-メチルフェニル)-2-(プロピルイミノ)-1,3-チアゾリジン-4-オン又はその製薬学的に許容される塩、[(3R)-7-{[4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル]酢酸又はその製薬学的に許容される塩、及び2-アミノ-2-[2-(4-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}-2-クロロフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール又はその製薬学的に許容される塩、からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である請求項１０～１２のいずれかに記載の予防又は治療方法。
  14. 選択的S1P受容体アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩である請求項１３記載の予防又は治療方法。
  15. 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、近視性脈絡膜新生血管、続発性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障、網膜色素変性、又は、網膜光凝固法による浮腫である請求項１０～１４のいずれかに記載の予防又は治療方法。
  16. 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、近視性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、又は、血管新生緑内障である請求項１０～１４のいずれかに記載の予防又は治療方法。
  17. 投与方法が眼内注射又は硝子体内注射である、請求項１０～１６のいずれかに記載の予防又は治療方法。
  18. 投与方法が硝子体内注射である、請求項１７に記載の予防又は治療方法。
  19. 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療に使用するためのS1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する選択的S1P受容体アゴニスト。
  20. 選択的S1P受容体アゴニストが、S1P1受容体アゴニスト活性を有し、更にS1P5受容体及びS1P4受容体の一方もしくは両方に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１９記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
  21. 選択的S1P受容体アゴニストが、S1P1受容体アゴニスト活性を有し、更にS1P5受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１９記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
  22. 選択的S1P受容体アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、1-({4-[(1E)-N-{[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}エタンイミドイル]-2-エチルフェニル}メチル)アゼチジン-3-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、5-(3-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-[(プロパン-2-イル)オキシ]ベンゾニトリル又はその製薬学的に許容される塩、(2Z,5Z)-5-({3-クロロ-4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]フェニル}メチリデン)-3-(2-メチルフェニル)-2-(プロピルイミノ)-1,3-チアゾリジン-4-オン又はその製薬学的に許容される塩、[(3R)-7-{[4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル]酢酸又はその製薬学的に許容される塩、及び2-アミノ-2-[2-(4-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}-2-クロロフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール又はその製薬学的に許容される塩、からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である請求項１９～２１のいずれかに記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
  23. 選択的S1P受容体アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール又はその製薬学的に許容される塩である請求項２２記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
  24. 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、近視性脈絡膜新生血管、続発性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、血管新生緑内障、網膜色素変性、又は、網膜光凝固法による浮腫である請求項１９～２３のいずれかに記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
  25. 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、近視性脈絡膜新生血管、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、又は、血管新生緑内障である請求項１９～２３のいずれかに記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
  26. 眼内注射又は硝子体内注射に使用するための請求項１９～２５のいずれかに記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
  27. 硝子体内注射に使用するための請求項２６に記載の選択的S1P受容体アゴニスト。
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