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WO2006013948A1 - トリアゾール誘導体 - Google Patents

トリアゾール誘導体 Download PDF

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WO2006013948A1
WO2006013948A1 PCT/JP2005/014351 JP2005014351W WO2006013948A1 WO 2006013948 A1 WO2006013948 A1 WO 2006013948A1 JP 2005014351 W JP2005014351 W JP 2005014351W WO 2006013948 A1 WO2006013948 A1 WO 2006013948A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
compound
substituted
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2005/014351
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Naoya Ono
Masakazu Sato
Fumiyasu Shiozawa
Makoto Yagi
Tetsuya Yabuuchi
Tetsuo Takayama
Hironori Katakai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2006531560A priority Critical patent/JP4993407B2/ja
Priority to EP05768756A priority patent/EP1798226A4/en
Priority to HK07113536.7A priority patent/HK1107977B/xx
Priority to US11/659,103 priority patent/US8022225B2/en
Priority to CN2005800264032A priority patent/CN1993333B/zh
Publication of WO2006013948A1 publication Critical patent/WO2006013948A1/ja
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention binds sphingosine-1-phosphate having various physiological actions to Edg—Endothelial differentiation gene receptor type-1, s P), which is one of its receptors!
  • the present invention relates to novel triazole derivatives having harmful effects and pharmaceuticals containing them as active ingredients.
  • Sphingosine-1-phosphate (hereinafter, “S1P” t ⁇ ⁇ ) is a bioactive lipid produced by the metabolism of sphingolipids, typically sphingomyelin, in the cell. It has various actions such as induction, cell growth promotion, cell motility control, and apoptosis inhibition, and angiogenesis, induction of bradycardia, activation of inflammatory cells, platelet activity It is known to exhibit physiological actions such as (Non-patent Document 1).
  • S1P receptors include Edg-1 (SIP), Edg-3 (SIP), Edg-5 (SIP), Edg-6 (SIP), E
  • Non-patent Document 2 Five subtypes of 1 3 2 4 dg-8 (SIP) have been reported (Non-patent Document 2).
  • Edg-l is an immune cell such as a chome cell or a rod-shaped cell, or a vascular endothelium
  • Non-patent document 3 Abundantly expressed in S1P T cell migration (Non-patent document 3), mast cell migration (Non-patent document 4), T cell and B cell export from lymphoid organs (Non-patent document 5), Deeply contributes to angiogenesis (Non-patent document 6), etc.
  • autoimmune diseases such as Crohn's disease, irritable colitis, sidaren syndrome, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, asthma, atopy It has been suggested to be involved in diseases such as atopic dermatitis, rejection after organ transplantation, cancer, retinopathy, psoriasis, osteoarthritis, and age-related macular degeneration.
  • Edg-l (SlP) ligand is effective for the treatment or prevention of these diseases.
  • Non-patent Document 7 certain thiophene derivatives (Non-patent Document 7), phosphate ester derivatives (Patent Document 1, Patent Document 2, Non-Patent Document 8) and thiazolidine derivatives (patents) as Edg-l (SlP) ligands Reference 3) has been reported, but it has an inhibitory structure similar to that of the compound of the present invention. The substance is unknown.
  • Patent Literature l WO 02/18395
  • Patent Document 2 JP 2003-137894
  • Patent Document 3 JP 2002-332278
  • Non-Patent Document 1 J Biol Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, Annual Meeting of the Immunological Society of Japan 'Academic Meeting Record 2003, 33: 2-J-W30-20-P
  • Non-Patent Document 2 Pharmacol Res 2003, 47: 401
  • Non-Patent Document 3 FASEB J 2002, 16: 1874
  • Non-Patent Document 4 J Exp Med 2004, 199: 959
  • Non-Patent Document 5 Nature 2004, 427: 355
  • Non-Patent Document 6 J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582: 222
  • Non-Patent Document 7 J Biol Chem 2004, 279: 13839
  • Non Patent Literature 8 Bioorg Med Chem Lett 2003, 13: 3401
  • the object of the present invention is to provide S1P and its receptor, Edg-1 (SIP
  • the object is to provide a compound having a binding inhibitory action with 1) and useful as a pharmaceutical product.
  • the present inventors have conducted extensive research to find a ligand compound of Edg-1 (SIP).
  • A represents a sulfur atom, an oxygen atom, a group represented by the formula SO 2, or a formula SO—
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, a [phenol group, “ Phenolic group, cyano group, nitrogen atom, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl group, methoxycarbon group, alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, dimethylamino group, nitro group And phenyl groups substituted with 1 to 5 selected groups ", cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, hydroxyl groups, alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms, An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyloxy group, a phenoxy group, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a benzenesulfol group, a naphthyl group, a carbon atom number of 7
  • R u represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 14 and R 15 each represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a 4-pyridylcarbol group), a group represented by the formula:
  • R lb represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a phenyl group, a [phenyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholino group, Piberidino group, formula
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 is substituted with a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a substituted benzyl group, a phenethyl group, “an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom or a hydroxyl group.
  • a C 1-6 alkyl group "or a phenyl group, or R 3 and R 4 represent a 3-6 membered saturated hydrocarbon ring formed together,
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R ° is an alkyl group having 1 to LO carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, “a phenyl group, a substituted phenol group, and 3 to 8 carbon atoms”.
  • R 1 Fluorophenol group, R 1 is a 4 t-butylbenzyl group], [A is a sulfur atom, R 2 is an ethyl group, R 3 and R 5 are hydrogen atoms, R 4 is a benzyl group, R 6 force —Fluoro Ferro group, compound in which R 1 is a methyl group], [A is a sulfur atom, R 2 is an ethyl group, R 3 and R 5 are hydrogen atoms, R 4 force S methyl group, R 6 force —Kuroguchi Fe -Ru group, R 1 is a methyl group], [A is a sulfur atom, R 2 is an ethyl group, R 3 and R 5 are hydrogen atoms, R 4 force S methyl group, R 6 is 4 Group, R 1 is a 2-probe group], [A is a sulfur atom, R 2 is an ethyl group, R 3 and R 5 are hydrogen atoms, R 4 force methyl group, R 6 is 4
  • Another aspect of the present invention provides a compound of the formula (I)
  • A represents a sulfur atom, an oxygen atom, a group represented by the formula SO 2, or a formula SO—
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, a [phenol group, “ Phenolic group, cyano group, nitrogen atom, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl group, methoxycarbon group, alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, dimethylamino group, nitro group And phenyl groups substituted with 1 to 5 selected groups ", cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, hydroxyl groups, alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms, An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyloxy group, a phenoxy group, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a benzenesulfol group, a naphthyl group, a carbon atom number of 7
  • R u represents 1-6 alkyl group having a hydrogen atom or a carbon atom.
  • R 1 and R each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 14 and R are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenol group, or a 4-pyridylcarbol group;
  • R 16 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group
  • R 16 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a phenyl group, a [phenyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholino group, Piberidino group, formula
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, respectively] and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a group represented by
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 is substituted with a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a substituted benzyl group, a phenethyl group, “an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom or a hydroxyl group.
  • a C 1-6 alkyl group "or a phenyl group, or R 3 and R 4 represent a 3-6 membered saturated hydrocarbon ring formed together,
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R ° is an alkyl group having 1 to LO carbon atoms: an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, “a phenyl group, a substituted phenol group, and 3 to 8 carbon atoms”.
  • Is a pharmaceutical comprising a compound represented by ⁇ or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein the moiety corresponding to Y in formula (I) is a hydrogen atom, A is an oxygen atom, and R 5 is a hydrogen atom.
  • an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms means a linear or branched alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, and includes a methyl group, an ethyl group, and n-propyl group.
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group.
  • a methyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group.
  • An alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms means a linear or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, and includes a vinyl group, an aryl group, and a 1-probe group.
  • -L- group iso-propyl group, 1-butur group, 2 butur group, 3 butur group, 1, 3 butagel group, 2-methylaryl group, 2-methyl group mouth bale group, 2 pentale group, 3 —Methylbute —2—Eryl group.
  • An alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms means a linear or branched alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, and includes an aryl group and a 1-probe group.
  • Isopropyl group, 1 Examples include a buture group, a 2-buture group, a 3-buture group, a 1,3-butagel group, a 2-methylallyl group, a 2-methyl-probe group, and a 4-pentale group.
  • An alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms means a linear or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, such as an ethur group, a 2-propyl group, a 2- Examples include buturel group, 1-methyl-propyl group, 2-pentyl group, and 4-pentyl group.
  • the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. Group and cyclooctyl group.
  • the cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexylene group. it can.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group. Group, butylthio group, isobutylthio group, pentylthio group, hexylthio group, allylthio group and the like.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyl group. Examples thereof include a poxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, and aryloxy group.
  • the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. Group and cyclooctyl group.
  • the tricycloalkyl group having 7 to 10 carbon atoms means a tricyclic alkyl group having 7 to 10 carbon atoms, and examples thereof include an adamantyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms condensed with a benzene ring include 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalenyl group, indanyl group and the like.
  • the substituted benzyl group means a benzyl group substituted with (a phenyl group, a halogen atom, a methyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group or one or two groups selected from hydroxyl groups), for example, 4-phenyl. -Lupenzyl group, 3,4-dichlorobenzyl group, 4-methylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the 3- to 6-membered saturated hydrocarbon ring include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane.
  • An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso group.
  • the substituted phenol group is, for example, a phenyl group, a methoxy group, a acetyl group-substituted phenyl group, an oxazolyl group, a pyrazolyl group, a methyl pyrimidyl group, a cyano group, a halogen atom, or the number of carbon atoms.
  • alkyl groups trifluoromethyl group, hydroxyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, cyanoethoxy group, phenoxy group, phenoxy group substituted with methoxy group, pyridyloxy group, acetyl group Group, benzoyl group, pyridinecarbon group, methoxycarbole group, methoxycarboleethyl group, alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, dimethylamino group, nitro group, acetamido group, sulfamoyl group, methanesulfuryl group Group, benzenesulfol group, pyrrolidinesulfol group, morpholinesulfurol group, methylureido group, butylureido group Methoxide E chill ureido group, trimethyl ureido group, morpholine carbo - Ruamino group, pyrid - Le e
  • the heterocyclic group means a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group containing 1 to 6 heteroatoms such as an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • the substituted heterocyclic group is a group in which the above heterocyclic group is selected from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a methoxycarbonyl group, a benzenesulfonyl group, an oxazolyl group, and the like. Is replaced with.
  • the pharmaceutically acceptable salt is a salt with an alkali metal, an alkaline earth metal, ammonium, an alkyl ammonium, a mineral acid or an organic acid.
  • the compound of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, geometric isomers, etc., but the compound of the present invention may include all of these stereoisomers and mixtures thereof. contains.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, by the method shown below.
  • R 18 has the same meaning as R 1 in the previous period excluding a hydrogen atom
  • L represents a leaving group, where the leaving group is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, Methanesulfoxyloxy group, alkylsulfo-oxyl group such as p-toluenesulfo-loxy group, arylsulfonyloxy group, etc.
  • the leaving group is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, Methanesulfoxyloxy group, alkylsulfo-oxyl group such as p-toluenesulfo-loxy group, arylsulfonyloxy group, etc.
  • a 1 represents a sulfur atom or an oxygen atom
  • R 18 has the same meaning as described above.
  • Still another compound of the present invention is synthesized. be able to.
  • the compound of the present invention can also be synthesized by the method shown below.
  • R represents an amino-protecting group such as t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbo ol group, etc., and R 3 , R 4 and R 'are as defined above.
  • the compound represented by the following formula (P) is reacted with hydrazine in a solvent or in the absence of a solvent.
  • a pharmaceutically acceptable salt is obtained.
  • reaction is carried out in the presence of a base in a solvent or in the absence of a solvent.
  • the base when a base is used in the above reaction, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, dimesyl sodium, sodium hydride, sodium amide And tert-butyl potassium and other metal salts, triethylamine, diisopropylamine, pyrrolidine, piperidine and other amines, sodium acetate, potassium acetate and the like.
  • Examples of the acid include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid) and organic acids (for example, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.).
  • inorganic acids for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid
  • organic acids for example, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • oxidizing agent examples include m-chloroperbenzoic acid, magnesium monoperphthalate hexahydrate, organic peracids such as peracetic acid and excess acid, hydrogen peroxide, urea hydrogen peroxide adduct Z phthalic anhydride
  • Inorganic and organic peroxides such as acid, tert butyl hydride peroxide, cumene hydride peroxide, sodium periodate, oxon (registered trademark), N-prosuccinimide, N chlorosuccinimide, chloramine I T, hypochlorous acid tert butyl, odobenzene diacetate, bromine 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane addition complex, etc. are used.
  • reaction solvent examples include water, alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and tert-butyl alcohol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, dimethylformamide, ⁇ , ⁇ '-dimethylacetamide, ⁇ , ⁇ '-dimethylpropylene urea (DMPU), hexamethylphosphoramide ( ⁇ ), dimethyl sulfoxide, pyridine, salt methylene chloride, chloroform, formaldehyde, acetone, acetic acid, benzene, etc. It can be done.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and tert-butyl alcohol
  • ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, dimethylformamide, ⁇ , ⁇ '-dimethylacetamide, ⁇ , ⁇ '-dimethylpropylene urea (DMPU), hexamethylphosphoramide
  • reaction can be carried out under normal pressure, under pressure, under microwave irradiation, or the like by selecting an appropriate temperature within the range of the boiling point of the solvent used for the reaction at -78 ° C.
  • the compound of the present invention can be administered to an adult patient at a daily dose of 1 to: LOOOmg divided into 1 to several times. This dose can be increased or decreased as appropriate depending on the type of disease, the age, weight, and symptoms of the patient.
  • the compound of the present invention was found to be a strong Edg-1 (SIP) ligand, as is apparent from the test examples described below.
  • SIP Edg-1
  • Trimethylchlorosilane (12.4 ml) was added to a methanol (37 ml) suspension of DL-norpaline (2.157 g) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days and then heated to reflux for 3 hours.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel flash column chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate and hexane, purified by recrystallization using a mixed solvent of ethyl acetate and hexane, and compound 98 ( 112 mg) was obtained.
  • Example 8 A solution of benzenesulfuryl chloride (31 mg) in tetrahydrofuran (0.9 ml) was added to the compound (20 mg) obtained in (7) at room temperature, then triethylamine (0.040 ml) was added, and the room temperature was increased. For 3 hours. The reaction mixture was eluted with NH-type silica gel column chromatography using tetrahydrofuran as a solvent, and concentrated to obtain the title compound (36.5 mg).
  • Test Example 1 Cell line binding test
  • the cultured cells were washed twice with a buffer (20 mM Tris-HC1, pH7.4, lOOmM NaCl, 15 mM NaF, 2 mM deoxypyridoxine, 4 mg / mL fatty acid free BSA), and then [ 3 H] -S1P (ARC, final concentration Iotaomikuron'itamyu) and was DMSO solution (1 hour treatment with I ⁇ Monotsui concentrations 10- 5 M, buffer 100 ⁇ Ka ⁇ a final DMSO concentration of 0.1%) L and 4 ° C of the test compound. After washing the cells twice with buffer, the compound was dissolved in 100 L of Opti Phase Supermix (PerkinElmer) and the radioactivity was measured using Micro Beta (PerkinElmer). The binding amount (A) of [ 3 H] _S1P at the time of addition was calculated.
  • a buffer 20 mM Tris-HC1, pH7.4, lOOmM NaCl, 15 mM NaF, 2 mM de
  • Table 1 shows the inhibition rate of Edg-l (SlP) binding of the compounds calculated by the following formula.
  • Inhibition rate (%) [1-(A-C) / (B-C)] X 100
  • Test Example 2 Membrane binding test
  • the obtained membrane fraction was dissolved in binding buffer (20 mM Tris-HCl, pH 7.4, lOOmM NaCl, 15 mM NaF, 2 mM deoxypyridoxine, 4 mg / mL fatty acid free BSA), and then [ 33 P]-S1 P (ARC made, final concentration O.LnM) and DMSO was added a solution of the test compound (I ⁇ compound final concentration 10- 5 M, DMSO final concentration 0.1%), were treated for 1 hour with stirring after 30 ° C.
  • the membrane fraction was collected on a unifilter-96 GF / C filter (manufactured by PerkinElmer) using a harvester, washed four times with a binding buffer, and then dried on the filter.
  • Table 1 shows the inhibition rate of Edg-l (SlP) binding of the compounds calculated by the following formula.
  • Inhibition rate (%) [1-(A-C) / (B-C)] X 100
  • the compound of the present invention is an excellent Edg-1 (SIP) ligand, Crohn's disease, hypersensitivity Self-immune diseases such as ulcerative colitis, Siedallen syndrome, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, asthma, atopic dermatitis, rejection after organ transplantation, cancer, retinopathies, psoriasis, deformity It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as osteoarthritis and age-related macular degeneration.
  • SIP Edg-1

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Description

明 細 書
トリァゾール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、さまざまな生理作用を有するスフインゴシン- 1-リン酸と、その受容体の 一つで &)る Edg— Endothelial differentiation gene receptor type— 1、 s P )との結合！
1
害作用を有する新規なトリァゾール誘導体およびそれらを有効成分として含有する医 薬に関する。
背景技術
[0002] スフインゴシン- 1-リン酸（以下、「S1P」 t ヽぅ）は、スフインゴミエリンを代表とするスフ インゴ脂質類が細胞内で代謝されることで生成する生理活性脂質であり、細胞分ィ匕 誘導作用、細胞増殖促進作用、細胞運動性の制御、アポトーシス抑制作用などの多 彩な作用を有し、血管新生、徐脈の誘発、炎症性細胞の活性化、血小板の活性ィ匕 等の生理的作用を示すことが知られて 、る (非特許文献 1)。
[0003] S1Pの受容体としては Edg-1 (SIP )、 Edg— 3 (SIP )、 Edg— 5 (SIP )、 Edg— 6 (SIP )、 E
1 3 2 4 dg-8 (SIP )の 5つのサブタイプが報告されて 、る（非特許文献 2)。
5
[0004] これらの内の一つである Edg-l(SlP )は丁細胞、榭状細胞等の免疫細胞や血管内皮
1
に大量に発現しており、 S1Pによる T細胞の遊走 (非特許文献 3)、肥満細胞の遊走（ 非特許文献 4)、 T細胞および B細胞のリンパ器官からの移出（非特許文献 5)、血管 新生 (非特許文献 6)等に深く寄与し、クローン病、過敏性大腸炎、シ ーダレン症候 群、多発性硬化症、全身性エリトマト一デス等の自己免疫疾患、関節リュウマチ、喘 息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、 加齢性黄斑変性症などの疾患に関与することが示唆されている。
[0005] したがって、 Edg-l(SlP )リガンドは、これらの疾病の治療または予防に有効であるこ
1
とが考えられる。
[0006] 従来、 Edg-l(SlP )リガンドとして、ある種のチォフェン誘導体 (非特許文献 7)、リン 酸エステル誘導体 (特許文献 1、特許文献 2、非特許文献 8)およびチアゾリジン誘導 体 (特許文献 3)が報告されているが、本発明の化合物と類似した構造を有する阻害 物質は知られていない。
[0007] また、本発明化合物に構造が類似したィ匕合物は Bionet社から試薬として販売され て!、るがその医薬用途にっ ヽては全く知られて ヽな 、。
[0008] 特許文献 l :WO 02/18395
特許文献 2：特開 2003-137894
特許文献 3：特開 2002-332278
非特許文献 1 : J Biol Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, 日本免疫学 会総会'学術集会記録 2003, 33: 2-J-W30-20-P
非特許文献 2 : Pharmacol Res 2003, 47: 401
非特許文献 3 : FASEB J 2002, 16:1874
非特許文献 4: J Exp Med 2004, 199: 959
非特許文献 5 : Nature 2004, 427: 355
非特許文献 6 : J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582: 222 非特許文献 7 : J Biol Chem 2004, 279: 13839
非特許文献 8 : Bioorg Med Chem Lett 2003, 13: 3401
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の目的は、 S1Pとその受容体である Edg-1 (SIP
1 )との結合阻害作用を有し、 医薬品として有用な化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、 Edg-1 (SIP )のリガンド化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果
1
、ある種のトリァゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩力この目的を達成す ることを見出し、本発明を完結した。
[0011] すなわち本発明は、式 (I)
[0012] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0013] {式中、 Aは硫黄原子、酸素原子、式 SO で示される基、または式 SO—で示
2 される基を示し、
R1は水素原子、炭素原子数 1〜16個のアルキル基、炭素原子数 2〜8個のァルケ- ル基、炭素原子数 2〜8個のアルキ-ル基、 [フエ-ル基、 "フエ-ル基、シァノ基、ノヽ ロゲン原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、トリフルォロメチル基、メトキシカルボ -ル基、炭素原子数 1〜6個のアルキルチオ基、ジメチルァミノ基、ニトロ基およびァ セトアミド基力 選ばれる 1〜5個の基で置換されたフエ-ル基"、炭素原子数 3〜8個 のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数 1〜6個のアルキルチオ基、炭素原 子数 1〜6個のアルコキシ基、ベンジルォキシ基、フエノキシ基、トリフルォロメチル基 、ジフルォロメチル基、ベンゼンスルホ-ル基、ナフチル基、炭素原子数 7〜： L0個の トリシクロアルキル基、カルボメトキシ（フエ-ル）メチル基、ジフエ-ルメチル基、 1ーフ ェニルェチル基、イミダゾリル基、インドリル基、ピリジル基、ォキセタ-ル基、ォキソラ -ル基、メチルビベリジ-ル基、ベンジルピベリジ-ル基、モルホリノ基、 2—ォキソピ 口リジン 1ーィル基、 2—ォキソイミダゾリジン 1ーィル基、式
CO R
(式中、 Ruは水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す。）で示される 、式
[0014] [化 2]
Figure imgf000005_0002
[0015] (式中、 R , R"はそれぞれ水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す 。；)で示される基、式
[0016] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0017] (式中、 R14, R15はそれぞれ水素原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、フエニル 基または 4 ピリジルカルボ-ル基を示す。）で示される基、式
(式中、 Rlbは炭素原子数 1〜6個のアルキル基またはフエ-ル基を示す。）で示され る基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基]、フエ-ル基またはベンジルォ キシ基で置換された炭素原子数 2〜8個のァルケ-ル基、フエニル基で置換された 炭素原子数 2〜8個のアルキ-ル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ベン ゼン環が縮合した炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ォキソラ-ル基、メチルビ ベリジ-ル基、または式
[0018]
Figure imgf000006_0002
[0019] で表される基を示し、
R2は炭素原子数 1〜6個のアルキル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、フ ェニル基、 [フエ-ル基、炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基、モルホリノ基、ピベリジ ノ基、式
[0020] [化 5]
Figure imgf000006_0003
[0021] (式中、 は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す。）で示される 基、または式 [0022] [化 6]
Figure imgf000007_0001
[0023] (式中、 はそれぞれ水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す 。）で示される基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基]を示し、
R3は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示し、
R4は水素原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、ベンジル基、置換べンジル基、フ エネチル基、 "炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基で置 換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基"またはフエ二ル基を示す力、あるいは、 R 3と R4は一緒になつて形成する 3〜6員の飽和炭化水素環を示し、
R5は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示し、
Yは式
[0024] [化 7]
Figure imgf000007_0002
[0025] (式中 R°は炭素原子数 1〜： LO個のアルキル基、炭素原子数 2〜8個のアルケニル基 、 "フエ-ル基、置換フエ-ル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ハロゲン 原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる 1〜5個の基で置換 された炭素原子数 1〜： LO個のアルキル基"、 "フ ニル基、置換フ ニル基、炭素原 子数 3〜8個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換 複素環基力 選ばれる 1〜5個の基で置換された炭素原子数 2〜8個のアルケニル 基"、フエ-ル基、置換フエ-ル基、ナフチル基、ジメチルァミノ基で置換されたナフ チル基、複素環基または置換複素環基を示す。）で示される基を示す。
[0026] ただし、 [Aが酸素原子であり R1が水素原子である化合物]、 [Aが硫黄原子であり R1 が水素原子である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R3と R4が同時に水素原子である化合物] 、 [Aが硫黄原子であり R2がフエニル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル 基、 R3および R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 フルオロフェ-ル基、 R1が 3 —メトキシベンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3および が 水素原子、 R4がべンジル基、 R6が 4 フルオロフェ-ル基、 R1が 3—フルォロベンジ ル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3および R5が水素原子、 R4が ベンジル基、 R6が 4 フルオロフヱ-ル基、 R1が 2—プロべ-ル基である化合物]、 [A が硫黄原子、 R2がェチル基、 R3および R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6が 4—フ ルォロフエ-ル基、 R1が 4 t—ブチルベンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2 がェチル基、 R3および R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 —フルオロフェ-ル 基、 R1がメチル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素 原子、 R4力 Sメチル基、 R6力 —クロ口フエ-ル基、 R1がメチル基である化合物]、 [Aが 硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4力 Sメチル基、 R6が 4 クロ口フエ -ル基、 R1が 2—プロべ-ル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及 び R5が水素原子、 R4力メチル基、 R6が 4—クロ口フエ-ル基、 R1が 4—メトキシベンジ ル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がメ チル基、 R6力 クロ口フエ-ル基、 R1が 4 t ブチルベンジル基である化合物]、 [ Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がメチル基、 R6が 4 クロ口 フエ-ル基、 R1が 3, 4—ジクロロべンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェ チル基、 R3及び R5が水素原子、 R4カ チル基、 R6力 クロ口フエ-ル基、 R1が 2—ク ロロべンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素原 子、 R4力 Sメチル基、 R6力 クロ口フエ-ル基、 R1が 3—フルォ口べンジル基である化 合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がメチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6 が 4 クロ口フエ-ル基、 R1が 2—メチルー 2—プロべ-ル基である化合物]、 [Aが硫 黄原子、 R2がメチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6が 4—クロ口フエ -ル基、 R1が 2—プロべ-ル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2力メチル基、 R3及 び R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 クロ口フエ-ル基、 R1がメトキシカルボ- ルメチル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2カ チル基、 R3及び R5が水素原子、 R4 がべンジル基、 R6が 4—クロ口フエ-ル基、 R1が 4—トリフルォロメチルベンジル基で ある化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2カ チル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がべンジル 基、 R6力 —クロ口フエ-ル基、 R1が 3, 4—ジクロロべンジル基である化合物]、 [Aが 硫黄原子、 R2がメチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6が 4ークロロフ ェニル基、 R1が 4 ブロモベンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基 、 R3および R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 —フルオロフェ-ル基、 R1が 4— メチルベンジル基である化合物]は除く。 }で表される化合物またはその医薬上許容さ れる塩である。
[0027] また、他の本発明は、式 (I)
[0028] [化 8]
Figure imgf000009_0001
[0029] {式中、 Aは硫黄原子、酸素原子、式 SO で示される基、または式 SO—で示
2 される基を示し、
R1は水素原子、炭素原子数 1〜16個のアルキル基、炭素原子数 2〜8個のァルケ- ル基、炭素原子数 2〜8個のアルキ-ル基、 [フエ-ル基、 "フエ-ル基、シァノ基、ノヽ ロゲン原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、トリフルォロメチル基、メトキシカルボ -ル基、炭素原子数 1〜6個のアルキルチオ基、ジメチルァミノ基、ニトロ基およびァ セトアミド基力 選ばれる 1〜5個の基で置換されたフエ-ル基"、炭素原子数 3〜8個 のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数 1〜6個のアルキルチオ基、炭素原 子数 1〜6個のアルコキシ基、ベンジルォキシ基、フエノキシ基、トリフルォロメチル基 、ジフルォロメチル基、ベンゼンスルホ-ル基、ナフチル基、炭素原子数 7〜： L0個の トリシクロアルキル基、カルボメトキシ（フエ-ル）メチル基、ジフエ-ルメチル基、 1ーフ ェニルェチル基、イミダゾリル基、インドリル基、ピリジル基、ォキセタ-ル基、ォキソラ -ル基、メチルビベリジ-ル基、ベンジルピベリジ-ル基、モルホリノ基、 2—ォキソピ 口リジン 1ーィル基、 2—ォキソイミダゾリジン 1ーィル基、式
CO R11
2
(式中、 Ruは水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す。）で示される 基、式
[0030] [化 9]
Figure imgf000010_0001
[0031] (式中、 R , R"はそれぞれ水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す
。；)で示される基、式
[0032] [化 10]
R14
一 N
•R15
[0033] (式中、 R14, R はそれぞれ水素原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、フエ-ル 基または 4 ピリジルカルボ-ル基を示す。）で示される基、式
COR16
(式中、 R16は炭素原子数 1〜6個のアルキル基またはフエ-ル基を示す。）で示され る基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基]、フエ-ル基またはベンジルォ キシ基で置換された炭素原子数 2〜8個のァルケ-ル基、フエニル基で置換された 炭素原子数 2〜8個のアルキ-ル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ベン ゼン環が縮合した炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ォキソラ-ル基、メチルビ ベリジ-ル基、または式
[0034] [化 11]
Figure imgf000010_0002
[0035] で表される基を示し、
R2は炭素原子数 1〜6個のアルキル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、フ ェニル基、 [フエ-ル基、炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基、モルホリノ基、ピベリジ ノ基、式
[0036] [化 12]
Figure imgf000011_0001
[0037] (式中、 R 1は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す。 )で示される 基、または式
[0038] [化 13]
Figure imgf000011_0002
[0039] (式中、 R はそれぞれ水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す 。）で示される基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基]を示し、
R3は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示し、
R4は水素原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、ベンジル基、置換べンジル基、フ エネチル基、 "炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基で置 換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基"またはフエ二ル基を示す力、あるいは、 R 3と R4は一緒になつて形成する 3〜6員の飽和炭化水素環を示し、
R5は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示し、
Yは式
[0040] [化 14]
Figure imgf000011_0003
[0041] (式中 R°は炭素原子数 1〜： LO個のアルキル基、炭素原子数 2〜8個のアルケニル基 、 "フエ-ル基、置換フエ-ル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ハロゲン 原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる 1〜5個の基で置換 された炭素原子数 1〜： LO個のアルキル基"、 "フ ニル基、置換フ ニル基、炭素原 子数 3〜8個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換 複素環基力 選ばれる 1〜5個の基で置換された炭素原子数 2〜8個のアルケニル 基"、フエ-ル基、置換フエ-ル基、ナフチル基、ジメチルァミノ基で置換されたナフ チル基、複素環基または置換複素環基を示す。）で示される基を示す。 }で表される 化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬である。
[0042] また、他の本発明は、式 (I)において Yに相当する部分が水素原子、 Aが酸素原子 、 R5が水素原子である請求項 1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩であ り、式 (I)の化合物を製造するための有用な中間体である。
[0043] 本発明において、炭素原子数 1〜16個のアルキル基とは炭素原子 1〜16個を有 する直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、メチル基、ェチル基、 n プロピル基 、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 sec ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基，ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 n—へキシル 基、 n—へプチル基、 n—ォクチル基、 n—へキサデシル基などをあげることができる。
[0044] 炭素原子数 1〜6個のアルキル基とは炭素原子 1〜6個を有する直鎖状または分岐 鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピ ル基、 n ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 sec ブチル基、 n ペンチル 基、イソペンチル基，ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 n—へキシル基などをあげ ることがでさる。
[0045] 炭素原子数 1〜4個のアルキル基とは炭素原子 1〜4個を有する直鎖状または分岐 鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピ ル基、 n ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 sec ブチル基などをあげること ができる。
[0046] 炭素原子数 2〜8個のアルケニル基とは炭素原子 2〜8個を有する直鎖状または分 岐鎖状のァルケ-ル基を意味し、ビニル基、ァリル基、 1—プロべ-ル基、イソプロべ ニル基、 1ーブテュル基、 2 ブテュル基、 3 ブテュル基、 1, 3 ブタジェ-ル基、 2—メチルァリル基、 2—メチループ口べ-ル基、 2 ペンテ-ル基、 3—メチルーブト —2—ェ-ル基などをあげることができる。
[0047] 炭素原子数 3〜5個のアルケニル基とは炭素原子 3〜5個を有する直鎖状または分 岐鎖状のァルケ-ル基を意味し、ァリル基、 1—プロべ-ル基、イソプロべ-ル基、 1 ーブテュル基、 2 ブテュル基、 3 ブテュル基、 1, 3 ブタジェ-ル基、 2 メチル ァリル基、 2—メチル—プロべ-ル基、 4—ペンテ-ル基などをあげることができる。
[0048] 炭素原子数 2〜8個のアルキニル基とは炭素原子 2〜8個を有する直鎖又は分岐 鎖状のアルキ-ル基を意味し、ェチュル基、 2—プロピ-ル基、 2—ブチュル基、 1 メチループロプー 2 ィ-ル基、 2 ペンチ-ル基、 4 ペンチ-ル基などをあげるこ とがでさる。
[0049] 炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基とは炭素原子 3〜8個を有するシクロアルキ ル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシ ル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基をあげることができる。
[0050] 炭素原子数 3〜6個のシクロアルキル基とは炭素原子 3〜6個を有するシクロアルキ ル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシ ノレ基をあげることができる。
[0051] ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
[0052] 炭素原子数 1〜6個のアルキルチオ基とは炭素原子 1〜6個を有する直鎖状または 分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、プロピ ルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基 、へキシルチオ基、ァリルチオ基などをあげることができる。
[0053] 炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基とは炭素原子 1〜6個を有する直鎖状または分 岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ 口ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基、ペンチル ォキシ基、へキシルォキシ基、ァリルォキシ基などをあげることができる。
[0054] 炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基とは炭素原子 3〜8個を有するシクロアルキ ル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシ ル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基をあげることができる。
[0055] 炭素原子数 7〜10個のトリシクロアルキル基とは炭素原子 7〜10個を有するトリシク 口アルキル基を意味し、例えばァダマンチル基などをあげることができる。
[0056] ベンゼン環が縮合した炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基とは、例えば 1, 2, 3 , 4—テトラヒドロナフタレニル基、インダニル基などをあげることができる。 [0057] 置換べンジル基とは（フエニル基、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、トリフルォロ メチル基または水酸基力 選ばれる 1〜2個の基)で置換されたベンジル基を意味し 例えば 4—フエ-ルペンジル基、 3、 4—ジクロロべンジル基、 4—メチルベンジル基、 4—メトキシベンジル基などをあげることができる。
[0058] 3〜6員の飽和炭化水素環とはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロ へキサンなどをあげることができる。
[0059] 炭素原子数 1〜10個のアルキル基とは炭素原子 1〜10個を有する直鎖状または 分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソ プロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 tert—ブチル基、 sec—ブチル基、 n—ペン チル基、イソペンチル基，ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 n—へキシル基、 n— デシル基などをあげることができる。
[0060] 置換フエ-ル基とは、例えば、フエニル基、メトキシ基、ァセチル基で置換されたフ ェニル基、ォキサゾリル基、ピラゾリル基、メチルピリミジ -ル基、シァノ基、ハロゲン原 子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシル基、炭素原 子数 1〜6個のアルコキシ基、シァノエトキシ基、フエノキシ基、メトキシ基で置換され たフエノキシ基、ピリジ-ルォキシ基、ァセチル基、ベンゾィル基、ピリジンカルボ-ル 基、メトキシカルボ-ル基、メトキシカルボ-ルェチル基、炭素原子数 1〜6個のアル キルチオ基、ジメチルァミノ基、ニトロ基、ァセトアミド基、スルファモイル基、メタンスル ホ-ル基、ベンゼンスルホ-ル基、ピロリジンスルホ-ル基、モルホリンスルホ -ル基 、メチルウレイド基、ブチルウレイド基、メトキェチルウレイド基、トリメチルウレイド基、 モルホリンカルボ-ルァミノ基、ピリジ-ルエトキシカルボ-ルァミノ基などから選ばれ る 1〜5個の基で置換されたフエ-ル基のことである。
[0061] 複素環基とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのへテロ原子を 1〜6個含有す る飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を意味し、例えば、イミダゾリル 基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、フリル基、チェ -ル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、インドリル基、キノリル 基、イソキノリル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチェ-ル基、ジヒドロベンゾフラ -ル基 、クマリニノレ基、 2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4]ジォキシニノレ基、 3, 4ージヒドロー 2H— ベンゾ [b][l, 4]ジォキセピ-ル基、ベンゾ [1, 3]ジォキソリル基、 2 ォキソ 2, 3— ジヒドロべンゾォキサゾリル基、ベンゾ [1, 2, 5]チアジアゾリル基、 4ーメチルー 3, 4 ージヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサジニル基、フタルイミド基などをあげることがで きる。
[0062] 置換複素環基とは、上述の複素環基が、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6個のアル キル基、メトキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、ォキサゾリル基などから選ば れる 1〜5個で置換されたものである。
[0063] また、医薬上許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモ-ゥ ム、アルキルアンモ-ゥムなどとの塩、鉱酸または有機酸との塩である。それらは、例 えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモ-ゥム塩、アルミニウム塩、トリエ チルアンモ -ゥム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルォロ酢酸塩 、マレイン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、ェチルコハク酸 塩、ラタトビオン酸塩、ダルコン酸塩、ダルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ ン酸塩、エタンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸 塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ァスパラギン酸塩、ダル タミン酸塩、アジピン酸塩、システィンとの塩、 N ァセチルシスティンとの塩、塩酸塩 、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シユウ酸塩、ピ クリン酸塩、チォシアン酸塩、ゥンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシ ビュルポリマーとの塩などをあげることができる。
[0064] 本発明の化合物は光学異性体、ジァステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性 体が存在することがあるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体およびそれ らの混合物をも含有する。
[0065] 本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によって合成することができる。
(1)下記式 (a)
[0066] [化 15]
Figure imgf000015_0001
[0067] (式中、 R3, R4は前記と同意義である。）で表される化合物を式 R'OH (式中、 R'は炭 素原子数 1〜6個のアルキル基を示す)で示される化合物と、例えばトリメチルシリル クロリド等の試薬の存在下反応させ、その後、下記式 (b)
[0068] [化 16]
〇
„ I I , ,
R6— S-CI ( b )
I I
〇
[0069] (式中、 R6は前記と同意義である。）で表される化合物と塩基の存在下溶媒中または 無溶媒下で反応させることにより、下記式 (c)
[0070] [化 17]
Figure imgf000016_0001
[0071] (式中、 R3, R4, R6, R'は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
(2)式 (c)で示される化合物を溶媒中または無溶媒下、ヒドラジンと反応させ下記式 ( d)
[0072] [化 18]
Figure imgf000016_0002
[0073] (式中、 R3, R4, R6は前記と同意義である。 )で表される化合物を得る。
(3)得られた (d)の化合物を、下記式 (e)
R2-N = C = S (e)
(式中、 R2は前記と同意義である。）で表される化合物と溶媒中または無溶媒下反応 させ、下記式 (f)
[0074] [化 19]
Figure imgf000017_0001
[0075] (式中、 R2, R3, R4, R6は前記と同意義である。 )で表される化合物を得る。
(4)得られた (f)の化合物を溶媒中または無溶媒下、塩基により環化させ下記式 (g) [0076] [化 20]
Figure imgf000017_0002
[0077] (式中 R2, R3, R4, R°は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
(5)得られた (g)の化合物を、下記式 (h)
R18 - L (h)
(式中、 R18は水素原子を除く前期の R1と同意義であり、 Lは脱離基を示す。ここで脱 離基とは例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホ二 ルォキシ基、 p—トルエンスルホ -ルォキシ基等のアルキルスルホ-ルォキシ基、ァリ 一ルスルホニルォキシ基等があげられる。）で表される化合物と塩基存在下、溶媒中 または無溶媒下反応させることによって下記式 (i)
[0078] [化 21]
Figure imgf000017_0003
[0079] (式中、 R18, R2, R3, R4, R6は前記と同意義である。）で表される本発明化合物を合 成することができる。
(6)また、上記式 (i)で表される本発明化合物と下記式 (j)
R51-L (j)
(式中、 R51は炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示し、 Lは前記と同意義である。）で 表される化合物と塩基の存在下、溶媒中または無溶媒下反応させることによって下 記式 (k)
[0080] [化 22]
Figure imgf000018_0001
[0081] (式中、 R18, R2, R3, R4, R51, R6は前記と同意義である。）で表される別の本発明化 合物を合成することができる。
(7)さらに、上記式 (i)または上記式 (k)で表される化合物を溶媒中、酸化剤と反応さ せることによって、下記式 (1)
[0082] [化 23]
Figure imgf000018_0002
[0083] (式中、 R18, R2, R3, R4, R5, R6は前記と同意義である。）で表されるさらに別の本発 明化合物を合成することができる。
(8)次に、上記式 (1)で示される化合物を溶媒中あるいは無溶媒下で式
R18 - A1 - H (m)
(式中 A1は硫黄原子または酸素原子を示し、 R18は前記と同意義である)で示される 化合物と塩基の存在下で反応させることによって、下記式 (n)
[0084] [化 24]
Figure imgf000018_0003
[0085] (式中、 A1, R18, R2, R3, R4, R5, R。は前記と同意義である。）で表されるまたさらに別 の本発明化合物を合成することができる。
[0086] また、本発明の化合物は、下記に示す方法によっても合成することができる。
(2— 1)下記式 (o) [0087] [化 25]
Figure imgf000019_0001
[0088] (式中、 R"は t ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基等のアミノ基保 護基を示し、 R3, R4, R'は前記と同意義である。）で表される化合物を溶媒中または 無溶媒下、ヒドラジンと反応させ下記式 (P)
[0089] [化 26]
Figure imgf000019_0002
[0090] (式中、 R3, R4, R"は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
(2- 2)得られた式 (p)の化合物を下記式 (e)
R2-N = C = S (e)
(式中、 R2は前記と同意義である。）で表される化合物と溶媒中または無溶媒下反応 させ、下記式 (q)
[0091] [化 27]
Figure imgf000019_0003
[0092] (式中、 R2, R3, R4, R"は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
(2— 3)得られた式 (q)の化合物を溶媒中または無溶媒下、塩基により環化させ下記 式 (r)
[0093] [化 28]
Figure imgf000019_0004
[0094] (式中、 R2, R3, R4, R"は前記と同意義である。 )で表される化合物を得る。 (2-4)得られた式 (r)の化合物を下記式 (h)
R18 - L (h)
(式中、 R18, Lは前記を同意義である。）で表される化合物と塩基存在下、溶媒中ま たは無溶媒下反応させることによって下記式 (s)
[0095] [化 29]
Figure imgf000020_0001
[0096] (式中、 R18, R2, R3, R4, R"は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
(2— 5)得られた式 (s)で表される化合物を溶媒中、酸化剤と反応させることによって 、下記式 (t)
[0097] [化 30]
Figure imgf000020_0002
[0098] (式中、 RlQ, R2, R3, R4, R"は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
(2— 6)得られた式 (t)で表される化合物を溶媒中、酸と反応させる等の通常用いら れる条件によってァミノ基の脱保護を行 、下記式 (u)
[0099] [化 31]
Figure imgf000020_0003
[0100] (式中、 R18, R2, R3, R4は前記と同意義である。）で表される化合物もしくはその化合 物の塩を得る。
(2- 7)得られた式 (u)で表される化合物を、を溶媒中ある!、は無溶媒下で式 (m) R18-A— H (m)
(式中 A1, R18は前記と同意義である)で示される化合物と塩基の存在下で反応させ、 適宜塩の形成を行!、下記式 (V) [0101] [化 32]
Figure imgf000021_0001
[0102] (式中 A , R18, X, R2, R3, R4は前記と同意義である。）で表される化合物またはその
1
医薬上許容される塩を得る。
(2— 8)得られた式 (V)で表される化合物を、式 (b)
[0103] [化 33]
〇
R6— s-ci (b)
I I
〇
[0104] (式中、 R6は前記と同意義である。）で表される化合物と塩基の存在下溶媒中または 無溶媒下で反応させることにより下記式 (w)
[0105] [化 34] (W)
Figure imgf000021_0002
[0106] (式中、 A , R18, R2, R3, R4, R6は前記と同意義である。）で表される本発明化合物を
1
得ることができる。
(2- 9)得られた式 (w)で表される本発明化合物と下記式 (j)
R51-L (j)
(式中、 R51、 Lは前記と同意義である。）で表される化合物を塩基の存在下、溶媒中 または無溶媒下反応させることによって下記式 (k)
[0107] [化 35] - (X)
Figure imgf000021_0003
[0108] (式中、 A1, R18, R2, R3, R4, R51, R6は前記と同意義である。）で表される別の本発明 化合物を得ることができる。
[0109] ここで、上記反応で塩基を用いる場合の塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、ジ ムシルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、 tert ブチルカリウム等のアル力 リ金属塩類、トリェチルァミン、ジイソプロピルァミン、ピロリジン、ピぺリジン等のアミン 類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどがあげられる。
[0110] 酸としては、無機酸 (例えば塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸など）や 有機酸（例えばトリフルォロ酢酸、 p トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）があ げられる。
[0111] 酸化剤としては例えば、 m—クロ口過安息香酸、マグネシウムモノパーフタレート 6 水和物、過酢酸、過ぎ酸などの有機過酸、過酸化水素、尿素過酸化水素付加物 Z 無水フタル酸、 tert ブチルハイド口パーオキサイド、クメンハイド口パーオキサイドな どの無機及び有機過酸化物、過ヨウ素酸ナトリウム、ォキソン (登録商標）、 N—プロ モスクシンイミド、 N クロロスクシンイミド、クロラミン一 T、次亜塩素酸 tert ブチル、 ョードベンゼンジアセテート、臭素 1, 4ージァザビシクロ [2, 2, 2]オクタン付加錯 体などが用いられる。
[0112] 反応溶媒としては例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 ter t ブチルアルコール等のアルコール類、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ ル類、ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν'-ジメチルァセトアミド、 Ν,Ν'-ジメチルプロピレンウレ ァ（DMPU)、へキサメチルホスホラミド（ΗΜΡΑ)、ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩 ィ匕メチレン、クロ口ホルム、アセトン、酢酸、ベンゼン等の反応に不活性な溶媒を用い ることがでさる。
[0113] また、反応は— 78°C力も反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、 常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。
[0114] 本発明の化合物を医薬として用いるには、本発明の化合物を常用の賦形剤、増量 剤、 pH調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤 、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤などに調整し、経口的あるいは注射剤、 塗布剤として投与することができる。
[0115] 本発明の化合物は、成人の患者に対して 1日あたり 1〜： LOOOmgを 1回〜数回に分 けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状など により適宜増減することができる。
発明の効果
[0116] 本発明の化合物は、後述の試験例から明らかなように、強い Edg-1 (SIP )リガンドで あることがわかった。
発明を実施するための最良の形態
[0117] 以下、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例 1
[0118] 4 クロ口一 N—「1— (5 メルカプト一 4 メチル 4H— 1. 2. 4 トリァゾールー 3 ィル）ブチル Ίベンゼンスルホンアミド (化合物 128)
[0119] [化 36]
Figure imgf000023_0001
[0120] (1) DL—ノルパリン（2.157g)のメタノール（37ml)懸濁液に室温でトリメチルクロロシラ ン（12.4ml)を加え室温で 2日間攪拌後、 3時間過熱還流した。
[0121] 反応液を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去して得られた淡黄色の固体をクロロホ ルム（37ml)に溶解し、 0°Cでトリエチルァミン（10.3ml)と 4 クロ口ベンゼンスルホ-ル クロリド (3.886g)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物を 2mol/lの塩酸水溶液 (120ml)に加え酢酸ェチル（200ml)で抽出し、飽和食塩水（100ml X 2)で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して 2— { [ (4 クロ口 フエ-ル)スルホ -ル]アミノ}ペンタン酸メチルエステル (4.592g)を淡黄色油状物質と して得た。
1H NMR ( 300MHz, CDC1 ) δ ppm: 0.89 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 1.20 - 1.80 ( m, 4H
3
), 3.52 ( s, 3H ), 3.87 - 3.98 ( m, 1H ), 5.11 ( d, J = 9.5 Hz, 1H ), 7.47 ( d, J = 8.9
Hz, 2H ), 7.77 ( d, J = 8.9 Hz, 2H )
[0122] (2)実施例 1— (1)で得た 2— { [ (4—クロ口フエ-ル)スルホ -ル]アミノ}ペンタン酸メ チルエステル（4.590g)のメタノール（50ml)溶液にヒドラジン 1水和物（21.8ml)を室温 で加え、室温で 14時間攪拌した。反応液から溶媒を減圧下留去し、水（150ml)をカロ え酢酸ェチル（200ml)で抽出し、飽和食塩水（100ml X 2)で洗浄した。
[0123] 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、 4 クロロー N—
[1 （ヒドラジノカルボ-ル）ブチル]ベンゼンスルホンアミド（4.368g)を得た。
融点： 120.0 - 120.5°C
JH NMR ( 300MHz, DMSO— d ) δ ppm : 0.74 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 0.98 1.52 ( m, 4
6
H ), 3.63 ( t, J = 7.2 Hz, 1H ), 3.94 4.10 ( m, 2H ), 7.63 ( d, J = 8.9 Hz, 2H ), 7.75 ( d, J = 8.9 Hz, 2H ), 8.08 ( s, 1H ), 9.10 ( s, 1H )
[0124] (3)実施例 1 (2)で得た 4 クロロー N— [1 （ヒドラジノカルボ-ル）ブチル]ベン ゼンスルホンアミド（2.596g)のエタノール（85ml)溶液にメチルイソチオシァネート（683 mg)を室温で加え、 30分間攪拌後、還流条件下で 2時間攪拌した。反応液から溶媒 を留去して得られた固体をクロ口ホルム（100ml)で洗浄後、乾燥させ、 2—（2— { [ (4 —クロ口フエニル）スルホ -ル]ァミノ }ペンタノィル） N メチルヒドラジンカルボチォ アミド（2.868g)を得た。
融点： 191.0 - 195.0°C
1H NMR ( 300MHz, DMSO— d ) δ ppm: 0.71 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 1.00 1.64 ( m, 4
6
H ), 2.88 ( d, J = 4.2 Hz, 3H ), 3.56 3.75 ( m, 1H ), 7.26 7.46 ( m, 1H), 7.66 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.83 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 9.29 ( s, 1H ), 10.00 ( s, 1H )
[0125] (4)実施例 1一（3)で得た 2—（2— { [ (4—クロ口フエ-ル)スルホ -ル]アミノ}ペンタ ノィル） N—メチルヒドラジンカルボチォアミド（2.157g)のメタノール (9.5ml)とジォキ サン（19ml)の混合溶液に lmol/1の水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (8.5ml)を室温で加え、 3 0分間攪拌後、 85°Cで 30分間攪拌した。反応液から溶媒を留去し、 0.5mol/lの塩酸 水溶液 (20ml)を加え酢酸ェチル（100ml)で抽出し、飽和食塩水（100ml)で洗浄した
[0126] 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物 128 (2.17 7g)を得た。
1H NMR ( 300MHz, CDC1 ) δ ppm: 0.89 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 1.20 1.95 ( m, 4H )
3
, 3.58 ( s, 3H ), 4.44 4.57 ( m, IH ), 6.59 6.76 ( m, IH), 7.45 ( d, J = 8.5 Hz, 2H ), 7.69 ( d, J = 8.5 Hz, 2H ), 11.41 ( s, IH )
実施例 2
[0127] N— i l—「（5 ァリルチオ）— 4 メチル 4H— 1. 2. 4 トリァゾールー 3—ィル Ίブ チル }ー4 クロ口ベンゼンスルホンアミド (化合物 125)
[0128] [化 37]
Figure imgf000025_0001
[0129] 実施例 1ー（4)で得た 4 クロロー N—[l—(5 メルカプトー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾール— 3—ィル）ブチル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 128) (698mg )のテトラヒドロフラン（9.7ml)溶液にジイソプロピルアミン（0.407ml)とァリルブロミド（0. 218ml)を室温で加え、室温で一晩攪拌した。反応液から溶媒を減圧下留去し、得ら れた残渣を酢酸ェチル（100ml)に溶解させ、 lmol/1の塩酸水溶液（50ml)、飽和食塩 水（100ml)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去し、へキサン (20ml)と酢酸ェチル（15ml)の混合溶媒で再結晶して精製し、化 合物 125 (590mg)を得た。 融点： 161.5 - 162.0°C
1H NMR ( 300MHz, CDC1 ) δ ppm: 0.86 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 1.15 1.35 ( m, 2H )
3
, 1.65 1.96 ( m, 2H ), 3.39 ( s, 3H ), 3.73 3.80 ( m, 2H ), 4.37 4.49 ( m, 1H ), 5.07
5.27 ( m, 2H ), 5.85 6.01 ( m , 2H ), 7.40 ( d, J = 8.9 Hz, 2H ), 7.70 ( d, J = 8.9 Hz, 2H )
実施例 3
[0130] N— i (lR)— 1—「5— (ベンジルチオ）— 4 ェチル 4H— 1. 2. 4 トリァゾール
— 3—ィル Ίェチル 1 4—クロ口—ベンゼンスルホンアミド (化合物 5)
[0131] [化 38]
Figure imgf000026_0001
ベンジルアルコール（16.2mg)のクロ口ホルム（0.9ml)溶液にメシルクロリド（25.8mg) とトリエチルァミン (0.055ml)を加え室温で 3時間攪拌した。反応液を NH型のシリカゲ ル（富士シリシァ化学株式会社製 Chromatorex)カラムクロマトグラフィーでテトラヒド 口フランを溶媒に用いて溶出し、メタンスルホン酸べンジルエステルを得た。このメタ ンスルホン酸べンジルエステルのテトラヒドロフラン（0.9ml)溶液に、対応する原料を 用いて実施例 1と同様の操作を行って得た 4 クロ口一 N—[ (1R)—1— (4 ェチル 5 メルカプト—4H—1, 2, 4 トリァゾールー 3 ィル）ェチル]ベンゼンスルホン アミド (ィ匕合物 90) (17.3mg)と t—ブトキシカリウム（8.4mg)をカ卩え、 40°Cで 20時間攪 拌した。反応液に PS A (polymer supported amine) (0.15ml)を加え 4時間室温で攪拌 した。反応混合物を酢酸ェチルとテトラヒドロフランで溶出し、溶媒を留去した。得ら れた残渣を NH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでテトラヒドロフランを溶媒に用 いて溶出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物 5 (2.3mg)を得た H NMR ( 200MHz, DMSO— d ) δ ppm: 1.10 ( t, J = 7.1 Hz, 3H ), 1.25 ( d, J = 6.8
6
Hz, 3H ), 3.62 3.96 ( m, 2H ), 4.36 ( s, 2H ), 4.55 4.78 ( m, 1H ), 7.15 7.47 ( m, 5H ), 7.64 ( d, J = 8.6 Hz, 2H ), 7.77 ( d, J = 8.6 Hz, 2H ), 8.52 ( d, J = 8.6 Hz, 1H
)
実施例 4
[0133] 4—クロ口一 N— ί (1R)— 1—「4 ェチル—5— (メチルスルフィエル) 4H— H
4 トリァゾールー 3—ィル Iェチル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 180.化合物 18 1)
[0134] [化 39]
Figure imgf000027_0001
[0135] 対応する原料を用いて実施例 1, 2と同様の操作を行って得た 4 クロロー N— { (1 R)— 1— [4 ェチル 5— (メチルチオ）— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール— 3—ィル] ェチル }ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 1) (329mg)のクロ口ホルム（18ml)溶液に m— クロ口過安息香酸（157mg)を氷冷下で加え、 0°Cで 30分間攪拌後、室温で一晩攪拌 した。反応液を飽和重曹水（20ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッッシユカラムクロマトグ ラフィ一でアセトンと酢酸ェチルの混合溶媒を用いて溶出後、分取用 TLC (Merck, a nalytical TLC plate, 20 X 20cm, Silicagel 60 F X 4 plates)で酢酸ェチルを溶媒に
254
用いて 2回展開後、 5%メタノール Zクロ口ホルム混合溶液を用いて溶出し、低極性 の化合物 180 (14mg)と高極性の化合物 181 (2 lmg) (化合物 180と化合物 181はジ ァステレオマー）を得た。
低極性の化合物 180 'Η NMR ( 300MHz, CDC1 ) δ ppm : 1.47 ( t, J = 7.2 Hz, 3H ), 1.54 ( d, J = 6.8 Hz, 3H ), 3.26 ( s, 3H ), 4.18 4.46 ( m, 2H ), 4.63 4.78 ( m, IH ), 5.95 ( d, J = 9.6 Hz, IH ), 7.45 ( d, J = 8.5 Hz, 2H ), 7.70 ( d, J = 8.5 Hz, 2H ) 高極性の化合物 181 1H NMR ( 300MHz, CDC1 ) δ ppm: 1.47 ( t, J = 7.3 Hz, 3H
3
), 1.55 ( d, J = 6.8 Hz, 3H ), 3.24 ( s, 3H ), 4.18 4.49 ( m, 2H ), 4.63 4.80 ( m, IH ), 6.00 ( d, J = 9.3 Hz, IH ), 7.46 ( d, J = 8.8 Hz, 2H ), 7.72 ( d, J = 8.8 Hz, 2H ) 実施例 5
[0136] 4 クロ口— N— i (lR)— 1—「4 ェチル 5— (メチルスルホ-ル）— 4H— 1. 2. 4
トリァゾールー 3—ィル Ίェチル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 182)
[0137] [化 40]
Figure imgf000028_0001
[0138] 対応する原料を用いて実施例 1, 2と同様の操作を行って得た 4 クロロー N— { (1 R)— 1— [4 ェチル 5— (メチルチオ）— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール— 3—ィル] ェチル }ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 1) (520mg)のクロ口ホルム（30ml)溶液に m— クロ口過安息香酸 (746mg)を氷冷下で加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応液に飽和重 曹水（100ml)を加えクロ口ホルム（50ml)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッッシユカラムクロ マトグラフィ一で酢酸ェチルとクロ口ホルムの混合溶媒を用いて精製し、化合物 182 ( 481mg)を得た。
1H NMR ( 300MHz, CDC1 ) δ ppm: 1.46 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 1.54 1.60 ( m, 3H )
3
, 3.49 ( s, 3H ), 4.25 4.40 ( m, 2H ), 4.65 4.78 ( m, IH ), 5.44 ( d, J = 9.8 Hz, IH ), 7.45 ( d, J = 8.9 Hz, 2H ), 7.68 ( d, J = 8.9 Hz, 2H )
実施例 6 [0139] N— i (lR)— 1— 5— (ァリルチオ）— 4 ェチル 4H— 1. 2. 4 トリァゾール— 3 ィル，ェチル }ー4 クロ N—メチルベンゼンスルホンアミド (化合物 99)
[0140] [化 41]
Figure imgf000029_0001
[0141] 対応する原料を用いて実施例 1, 2と同様の操作を行って得た N— { (1R)— 1— [5 —(ァリルチオ）— 4 ェチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール— 3—ィル]ェチル 4 クロ口ベンゼンスルホンアミド（化合物 3) (200mg)のジメチルホルムアミド（2ml)溶液 に炭酸カリウム（120mg)とヨウ化メチル (0.040ml)を室温で加え、室温で 3時間攪拌し た。反応液に酢酸ェチルをカ卩え、 lmol/1の塩酸水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した 。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 をシリカゲルフラッッシユカラムクロマトグラフィーで酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒 を用いて溶出後、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒を用いて再結晶して精製し、化 合物 98 (112mg)を得た。
融点： 142.0— 143.0°C
1H NMR ( 200MHz, DMSO— d ) δ ppm: 1.13 ( d, J = 6.8 Hz, 3H ), 1.27 ( t, J = 7.1
6
Hz, 3H ), 2.56 ( s, 3H ), 3.82 ( d, J = 7.1 Hz, 2H ), 3.90 4.25 ( m, 2H ), 5.04 5.27 ( m, 2H ), 5.43 ( q, J = 6.8 Hz, IH ), 5.82 6.06 ( m, IH ), 7.74 ( d, J = 8.8 Hz, 2H ) , 7.90 ( d, J = 8.8 Hz, 2H )
実施例 7
[0142] 4 クロ N—「（1R)— 1— (4 ェチ 5 プロポキシ 4H— 1. 2. 4 ト jJァゾ 一ルー 3—ィノレ) _ェチル 1ベンゼンスルホンアミ (ィ匕合物 183)
[0143] [化 42]
Figure imgf000030_0001
[0144] 実施例 5で得た 4ークロロー？^ー{ (11¾ 1 [4ーェチル 5 （メチルスルホ -ル )— 4H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3—ィル]ェチル }ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 1 82) (47mg)と n プロパノール（0.027ml)のジメチルホルムアミド（1.2ml)溶液に氷冷 下水素化ナトリウム（12mg)を加え 30分間室温で攪拌後、 100°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を室温に冷却後、飽和塩化アンモニゥム水溶液 (5ml)に加え、酢酸ェチ ル (20ml X 2)で抽出し、飽和食塩水（20ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッッシユカラム クロマトグラフィーでメタノールとクロ口ホルムの混合溶媒を用いて精製し、化合物 183
(35mg)を得た。
JH NMR ( 300MHz, CDC1 ) δ ppm: 1.02 ( t, J = 7.5 Hz, 3H ), 1.24 ( t, J = 7.2 Hz,
3
3H ), 1.47 ( d, J = 6.8 Hz, 3H ), 1.75 1.91 ( m, 2H ), 3.68 3.80 ( m, 2H ), 4.37 ( t , J = 6.5 Hz, 2H ), 4.45 4.58 ( m, 1H ), 5.60 ( bs, 1H ), 7.45 ( d, J = 8.6 Hz, 2H ), 7.77 ( d, J = 8.6 Hz, 2H )
実施例 8
[0145] (1R)— 1— (4—ェチル 5 メトキシ— 4H—「1. 2. 4Ί—トリァゾール— 3—ィル）ェ チルァミン (化合物 519)
[0146] [化 43]
Figure imgf000030_0002
(l) N- (t-ブトキシカルボ-ル） -D-ァラニン メチルエステル（41. 8g)のメタノール（1 80ml)溶液にヒドラジン 1水和物（30ml)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。反応液を -Ciiifz'T - - - 1 - m-M^ (ε) -s m i^) [oe TO]
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TSCM0/S00Zdf/X3d 63 8t6£I0/900Z OAV ゾール -3-ィル）ェチル] -力ルバミック アシッド t ブチルエステル（28. 12g)のテト ラヒドロフラン（200ml)溶液にジイソプロピルアミン（17. 4ml)とョードメタン（7. 7ml) を加え、室温で 1時間攪拌後、析出した結晶をろ過し、ろ液を濃縮して得られた粗結 晶をへキサン—酢酸ェチル（3 : 1、 200ml)の混合溶媒で洗浄後、乾燥することにより [(R)— 1一（4 ェチルー 5—メチルスルファ-ルー 4H— [1 ,2,4]トリァゾール- 3-ィル） ェチル] -カルノ ミック アシッド t—ブチルエステルを白色粉末（29. 5g)として得た
JH NMR ( 300MHz, DMSO— d ) δ ppm: 1.21 ( t, J=7.0Hz, 3H ), 1.38 ( s,9H ), 1.45
6
( t, J=7.0Hz, 3H ), 2.62 ( s, 3H ), 3.80—4.00 ( m, 2H ), 4.85—4.92 ( m,lH ), 7.52 ( d, J=8.5Hz, 1H )
[0151] (5)実施例 8—（4)で得た [(R)—l— (4 ェチルー 5—メチルスルファ二ルー 4H— [1, 2,4]トリァゾール -3-ィル）ェチル] -力ルバミック アシッド t—ブチルエステル（21. 0 g)のクロ口ホルム（293ml)溶液に、氷冷下で m クロ口過安息香酸 (43. Og)を 4回 に分けて加え、室温で 3時間攪拌後、 40°Cで 1時間攪拌した。反応液に Na S O (1
2 2 3
2. 9g)と lmol/1の水酸ィ匕ナトリウム水溶液（300ml)をカ卩えて有機層を分離し、飽和 食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し て得られた残渣をシリカゲルフラッッシユカラムクロマトグラフィーでへキサンと酢酸ェ チルの混合溶媒を用いて精製後、へキサンとクロ口ホルムを用いて再結晶することに より [(R)— 1— (4 ェチル 5 メタンスルホ-ル 4H— [1 ,2,4]トリァゾール- 3-ィル） ェチル] -力ルバミック アシッド t—ブチルエステルを白色粉末（17. 2g)として得た
1H NMR ( 300MHz, CDC1 ) δ ppm: 1.44 ( s,9H ), 1.49 ( t, J=7.1Hz, 3H ), 1.67 ( t,
3
J=6.8Hz, 3H ), 3.53 ( s, 3H ), 4.25—4.59 ( m, 2H ), 4.92-5.20 ( m, 2H )
[0152] (6)実施例 8—（5)で得た [(R)— 1一（4ーェチルー 5 メタンスルホ-ルー 4H— [1,2, 4]トリァゾール -3-ィル）ェチル] -力ルバミック アシッド t—ブチルエステル（100. Og )にトリフルォロ酢酸（121ml)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮 して (R)— 1— (4 ェチル― 5 メタンスルホ-ル 4H— [1 ,2,4]トリァゾール -3-ィル） ェチルァミン'トリフルォロ酢酸塩を白色粉末（103. 8g)として得た。 H NMR ( 300MHz, DMSO— d ) δ ppm: 1.37 ( t, J=7.2Hz, 3H ), 1.59 ( t, J=6.8Hz,
6
3H ), 3.65 ( s, 3H ), 4.21—4.50 ( m, 2H ), 4.72-4.90 ( m, IH ), 8.69 ( br s, 3H ) [0153] (7)実施例 8— (6)で得た (R)—1— (4—ェチル—5—メタンスルホ -ル— 4H— [1,2, 4]トリァゾール- 3-ィル）ェチルァミン'トリフルォロ酢酸塩（3. Og)に NaOMe (18ml、 2. 0N、 MeOH溶液）をカ卩え、 1時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、 Et O (
2
100ml)を加えて 0°Cに冷却後、析出した結晶をろ過した。ろ液を濃縮して得られた 粗生成物を NHシリカゲルクロマトグラフィーで Et Oと MeOHの混合溶媒を用いて精
2
製して表記化合物 (ィ匕合物 519)を無色油状（1. 55g)として得た。
JH NMR ( 300MHz, CDC1 ) δ ppm: 1.32 ( t, J=7.2Hz, 3H ), 1.54 ( t, J=6.7Hz, 3H
3
), 3.78-3.95 ( m, 2H ), 4.02-4.20 ( m, IH ), 4.13 ( s, 3H )
実施例 9
[0154] 「（1R)— 1— (4—ェチル— 5—メトキシ— 4H—「1. 2. 41トリァゾール— 3—ィル）ェ チル 1ベンゼンスルホンアミド (ィ匕合物 376)
[0155] [化 44]
Figure imgf000033_0001
[0156] 実施例 8— (7)で得た化合物（20mg)に室温でベンゼンスルホユルクロリド（31mg) のテトラヒドロフラン (0.9ml)溶液をカロえ、次いでトリェチルァミン (0.040ml)をカロえ、室 温で 3時間攪拌した。反応液を NH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでテトラヒド 口フランを溶媒に用いて溶出後、濃縮して表記化合物 (36.5mg)を得た。
JH NMR ( 200MHz, CDC1 ) δ ppm: 1.24(t, J=7.1Hz, 3H), 1.41 (t, J=7.0Hz, 3H), 3.
3
79(q, J=7.1Hz, 3H), 4.09(s, 3H), 4.40— 4.67(m, IH), 6.20— 6.60(m, IH), 7.40-7.62 (m , 3H), 7.80-7.98(m, 2H)
実施例 10
[0157] 実施例 1〜9で用いた方法と同様の方法を用い、適宜塩の形成を行い表に示すィ匕 合物を得た。また、化合物 89、 104、 136、 137は Bionet社から購入したものを用い た。
[0158] なお、上記実施例 1〜9で得られた化合物も他の化合物と併せて表 1に示した。
[0159] 試験例 1 (細胞系結合試験）
文献 (Science. 1998, 279: 1552)記載の方法に準拠した方法を用いて得た、ヒト Edg -1 (SIP )遺伝子導入 HEK- 293細胞株（[3H]- SIPに対して Kd=6.4±2.1nM、 Bmax=
1
160±94 &iol/105cellの結合を示した）を用い、文献記載の方法に準拠して本発明 の化合物の Edg-l(SlP )結合阻害作用の検討を行った。上記で得た細胞（lxlO5 cell
1
s/well)をポリ L—リジンコート 96穴プレート（コ一-ング社製）に播種後、 100U/mLの ペニシリン、 100 g/mLのストレプトマイシン、 1%MEM非必須アミノ酸溶液、 10%FCS を含む MEM培地 (インビトロジェン社製）を用いて、 5%炭酸ガスインキュベータ一中 3 7°Cで 12時間インキュベートした。培養した細胞をバッファー（20mM Tris- HC1, pH7.4 、 lOOmM NaCl、 15mM NaF、 2mMデォキシピリドキシン、 4mg/mL脂肪酸フリー BSA) で 2回洗浄後、 [3H]-S1P(ARC製、終濃度 ΙΟηΜ)と被検化合物の DMSO溶液 (ィ匕合 物終濃度 10— 5M、 DMSO終濃度 0.1%)を添カ卩したバッファー 100 Lと 4°Cで 1時間処 理した。細胞をバッファーで 2回洗浄後、 Opti Phase Supermix (パーキンエルマ一社 製） 100 Lで可溶ィ匕し、 Micro Beta (パーキンエルマ一社製)を用いて放射活性を測 定することによって、化合物添加時の [3H]_S1Pの結合量 (A)を算出した。
[0160] 同様の操作を被検化合物の非存在下に実施して [3H]-S1P結合量 (B)を算出した。
また、 Edg-1 (SIP )遺伝子を導入していない HEK-293細胞を用いて被検化合物の非 存在下に同様の操作を実施して [3H]S1Pバックグラウンド結合量 (C)を算出した。
[0161] 下記式によって算出した、化合物の Edg-l(SlP )結合抑制率を表 1に示した。
1
抑制率 (％) = [1 - (A-C) / (B-C) ] X 100
[0162] 試験例 2 (膜系結合試験）
ヒト Edg- 1 (S1P )遺伝子導入 HEK- 293細胞株膜画分を用い、文献記載 (Science. 2
1
002, 296: 346)の方法に準拠して本発明の化合物の Edg-l(SlP )結合阻害作用の検
1
討を行った（[33P]- S1Pに対して Kd=0.15nM、
Figure imgf000034_0001
/ζ gの結合を示した）。 膜画分は可溶化バッファー (1 mM Tris/HCl, pH7.2)で 10分間氷上にて処理し、 100 O X g, 5分間遠心で不溶ィ匕画分を除去した後、 40000 X g, 30分間 4°Cで膜画分を 得た。得られた膜画分は結合バッファー（20mM Tris-HCl, pH7.4、 lOOmM NaCl、 15 mM NaF、 2mMデォキシピリドキシン、 4mg/mL脂肪酸フリー BSA)へ溶解後、 [33P]- S1 P (ARC製、終濃度 O.lnM)と被検化合物の DMSO溶液 (ィ匕合物終濃度 10— 5M、 DMSO 終濃度 0.1%)を添加し、攪拌後 30°Cで 1時間処理した。ハーべスターを用いて unifilt er-96 GF/Cフィルター（パーキンエルマ一社製）へ膜画分を回収し、結合バッファー で 4回洗浄後、フィルター乾燥させた。 25 μ Lの Microscint 0 (パーキンエルマ一社製 )を加え、 Top Count NXT (パッカード社製)を用いて放射活性を測定することによつ て、化合物添加時の膜画分への [33P]-S1Pの結合量 (A)を算出した。
[0163] 同様の操作を被検化合物の非存在下に実施して [33P]-S1P結合量 (B)を算出した。
また、 Edg-1 (SIP )遺伝子を導入していない HEK-293細胞を用いて被検化合物の非
1
存在下に同様の操作を実施して [33P]-SIPバックグラウンド結合量 (C)を算出した。
[0164] 下記式によって算出した、化合物の Edg-l(SlP )結合抑制率を表 1に示した。
抑制率 (％) = [1 - (A-C) / (B-C) ] X 100
[0165] [表 1-1]
Figure imgf000036_0001
表 1—2] 含物 7 化合物 8 ft台物9 化合物 10 ft合 *1 1 tt合物 12
S¾U01614I
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TSCM0/S00Zdf/X3d 917 8t6£I0/900Z OAV
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[0178] [表 1-14] i g
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TSCM0/S00Zdf/X3d 817 8t6£I0/900Z OAV ^〔〕〔〕01811171
含物 県 麵 371 ?29
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it食物 331
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CHIRAL
物 331
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犓 s: i膽 c ¾i ^ , ^ ι讓 ( 353
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TSCM0/S00Zdf/X3d 09 8t6£I0/900Z OAV 〔〕〔
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0] 〔〕0185
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ZZ-\ [9810]
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TSCM0/S00Zdf/X3d 8176C10/900Z OAV
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23]
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4]
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TSCM0/S00Zdf/X3d 19 8t6£I0/900Z OAV
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SS〔〕06ΐοI
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7] 2€'
2E. ), IH
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表 1—29] ^019413011
//:/ O iscOsooI>d 8620900AV ε9
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〔 u〔〕ΐεΐ6ΐο3ι
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表 1-32] [εε-ΐ¾] [Ζ6ΐ0]
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TSCM0/S00Zdf/X3d 99 8176C10/900Z OAV
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TSCM0/S00Zdf/X3d Z9 8t6£I0/900Z OAV 合物
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物合t訓
化含豳
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TSCM0/S00Zdf/X3d 89 8176C10/900Z OAV
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| 匕台物 ί 334 92,4 45_fi
I化合物 334 m,2 f6.1
|化合物 413 95,8 59,3
I化台物215l 1S1.0-1S1.5 357 98. 94,4
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I 合物 303 97.2 .7
S02021381I
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-39] /vD O ISCHOsooifcIdAV
¾οϊ0 ^ §§14111
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1
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1-43]
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1-44] S〔¾020T¾
化合物 367
化合物 £βΟ 377 S A 4SJ
合物 261 385 5S7
化含 62 351 議
(300 MHz, CDCI3) d '2 ft, d-72H , 3 H) 2 2
- 3'ω m 1 H) 5 - 3.17 Cm, I H> 3.2S― 3,53 ( , I
H) 4,04 (§, 3 H) 4,42― 4,¾ {m, 1 H) 5.93 (sf 1 H)
3 6.64 - 6.73《m, 2 H) - B.B3 (m, 2 H) 7.34 - 7.41
化舍 ft 26 (m.2 H) 7.62 - 7 Cm, 2 H) 7.70 (s,.1 H)
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食物 264 3S-3 ■95.8 42.7
445 & .2 5
Θ7_0
140.0-140,5 35? 89-Α
1240-125,0 3 1 98,7 8Β6
117.5-118,0 339 2 74.S
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化合物 2?0 423 SK3
5 S 物 ik會 27Ί
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1嫁50] [IS— ΐ挲] [STSO]
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TSCM0/S00Zdf/X3d 88 8t6£I0/900Z OAV
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ャ8 352 96.2 68-0
337 95,5
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合物 309 XX 375 03,3 46.5 化合物 310| 375 9S..5 7
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t含鞠 311 138,0-139Λ 347 145 97.6 82.4
Q>%m .
化倉 312 381 95:9 - 7
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TSCM0/S00Zdf/X3d 98 8176C10/900Z OAV
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TSCM0/S00Zdf/X3d Z8 8t6£I0/900Z OAV 翕物 ¾ 32.
in 物食 362
化合物 327
合物化 328
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1 1-56]
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1-57]
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合物 ¾357 物化合
物化合 360
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1-62] ^ §316311
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1-64]
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1-65]
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6]
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7]
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1-68]
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-69] ρ 瞬 eoi?
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8 8 嚇 CHfr
合物 ft 411 含 ·化412 N画;ー
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1-70]
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1-71]
合物 ft214
物台 50902^ 1584-. o ，；
合物 ft234 > 45010-,.
合物化425
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1
2] S30231731I
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1-74]
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5] S〔〕0240T¾
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TSCM0/S00Zdf/X3d 601- 8ΜεΐΟ/900Ζ OAV
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1-78] > ∞ 物 ft合634
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TSCM0/S00Zdf/X3d s 8176C10/900Z OAV 台物 475
台輸 4?e
倉 477
倉物 478
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1-82] 編 90.4 ? 值 0 1氣© 11.4
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S¾0241841I
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-85] [98- ΐ挲] [0S20]
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TSCM0/S00Zdf/X3d 8 8176C10/900Z OAV
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TSCM0/S00Zdf/X3d 6 8176C10/900Z OAV /vu O ISCHOsooifcldAV 031·
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TSCM0/S00Zdf/X3d 331 8^6C10/900Z OAV
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1] 3 8 物化合 541
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ss^6SSl
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産業上の利用可能性
本発明の化合物は、優れた Edg-1 (SIP )リガンドであることから、クローン病、過敏 性大腸炎、シエーダレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマト一デス等の自己免 疫疾患、関節リュウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網 膜症、乾癬、変形性関節症、加齢性黄斑変性症などの疾患の治療剤、予防剤として 有用である。

Claims

請求の範囲 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000132_0001
{式中、 Aは硫黄原子、酸素原子、式 SO で示される基、または式— S02—で示 される基を示し、
R1は水素原子、炭素原子数 1〜16個のアルキル基、炭素原子数 2〜8個のァルケ- ル基、炭素原子数 2〜8個のアルキ-ル基、 [フエ-ル基、 "フエ-ル基、シァノ基、ノヽ ロゲン原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、トリフルォロメチル基、メトキシカルボ -ル基、炭素原子数 1〜6個のアルキルチオ基、ジメチルァミノ基、ニトロ基およびァ セトアミド基力 選ばれる 1〜5個の基で置換されたフエ-ル基"、炭素原子数 3〜8個 のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数 1〜6個のアルキルチオ基、炭素原 子数 1〜6個のアルコキシ基、ベンジルォキシ基、フエノキシ基、トリフルォロメチル基 、ジフルォロメチル基、ベンゼンスルホ-ル基、ナフチル基、炭素原子数 7〜： L0個の トリシクロアルキル基、カルボメトキシ（フエ-ル）メチル基、ジフエ-ルメチル基、 1ーフ ェニルェチル基、イミダゾリル基、インドリル基、ピリジル基、ォキセタ-ル基、ォキソラ -ル基、メチルビベリジ-ル基、ベンジルピベリジ-ル基、モルホリノ基、 2—ォキソピ 口リジン 1ーィル基、 2—ォキソイミダゾリジン 1ーィル基、式
CO R11
2
(式中、 Ruは水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す。）で示される 、式
[化 2]
Figure imgf000132_0002
(式中、 R , R"はそれぞれ水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す 。；)で示される基、式
[化 3]
— N 4
、R15
(式中、 R14, R15はそれぞれ水素原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、フエ 基または 4 ピリジルカルボ-ル基を示す。）で示される基、式
COR10
(式中、 Rlbは炭素原子数 1〜6個のアルキル基またはフエ-ル基を示す。）で示され る基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基]、フエ-ル基またはベンジルォ キシ基で置換された炭素原子数 2〜8個のァルケ-ル基、フエニル基で置換された 炭素原子数 2〜8個のアルキ-ル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ベン ゼン環が縮合した炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ォキソラ-ル基、メチルビ ベリジ-ル基、または式
[化 4]
Figure imgf000133_0001
で表される基を示し、
R2は炭素原子数 1〜6個のアルキル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、フ ェニル基、 [フエ-ル基、炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基、モルホリノ基、ピベリジ ノ基、式
[化 5]
Figure imgf000133_0002
(式中、 は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す。）で示される 基、または式
[化 6]
Figure imgf000134_0001
(式中、 R22, R23はそれぞれ水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す
。）で示される基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基]を示し、
R3は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示し、
R4は水素原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、ベンジル基、置換べンジル基、フ エネチル基、 "炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基で置 換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基"またはフエ二ル基を示す力、あるいは、 R
3と R4は一緒になつて形成する 3〜6員の飽和炭化水素環を示し、
R5は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示し、
Yは式
[化 7]
Figure imgf000134_0002
(式中 R6は炭素原子数 1〜： L0個のアルキル基、炭素原子数 2〜8個のアルケニル基 、 "フエ-ル基、置換フエ-ル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ハロゲン 原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる 1〜5個の基で置換 された炭素原子数 1〜： L0個のアルキル基"、 "フ ニル基、置換フ ニル基、炭素原 子数 3〜8個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換 複素環基力 選ばれる 1〜5個の基で置換された炭素原子数 2〜8個のアルケニル 基"、フエ-ル基、置換フエ-ル基、ナフチル基、ジメチルァミノ基で置換されたナフ チル基、複素環基または置換複素環基を示す。）で示される基を示す。
ただし、 [Aが酸素原子であり R1が水素原子である化合物]、 [Aが硫黄原子であり R1 が水素原子である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R3と R4が同時に水素原子である化合物] 、 [Aが硫黄原子であり R2がフエニル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル 基、 R3および R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 フルオロフェ-ル基、 R1が 3 —メトキシベンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3および が 水素原子、 R4がべンジル基、 R6が 4 フルオロフェ-ル基、 R1が 3—フルォロベンジ ル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3および R5が水素原子、 R4が ベンジル基、 R6が 4 フルオロフヱ-ル基、 R1が 2—プロべ-ル基である化合物]、 [A が硫黄原子、 R2がェチル基、 R3および R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6が 4ーフ ルォロフエ-ル基、 R1が 4 t—ブチルベンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2 がェチル基、 R3および R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 —フルオロフェ-ル 基、 R1がメチル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素 原子、 R4力 Sメチル基、 R6力 —クロ口フエ-ル基、 R1がメチル基である化合物]、 [Aが 硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4力 Sメチル基、 R6が 4 クロ口フエ -ル基、 R1が 2—プロべ-ル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及 び R5が水素原子、 R4力メチル基、 R6が 4—クロ口フエ-ル基、 R1が 4—メトキシベンジ ル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がメ チル基、 R6力 クロ口フエ-ル基、 R1が 4 t ブチルベンジル基である化合物]、 [ Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がメチル基、 R6が 4 クロ口 フエ-ル基、 R1が 3, 4—ジクロロべンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェ チル基、 R3及び R5が水素原子、 R4カ チル基、 R6力 クロ口フエ-ル基、 R1が 2—ク ロロべンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素原 子、 R4力 Sメチル基、 R6力 クロ口フエ-ル基、 R1が 3—フルォ口べンジル基である化 合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がメチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6 が 4 クロ口フエ-ル基、 R1が 2—メチルー 2—プロべ-ル基である化合物]、 [Aが硫 黄原子、 R2がメチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6が 4—クロ口フエ -ル基、 R1が 2—プロべ-ル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2力メチル基、 R3及 び R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 クロ口フエ-ル基、 R1がメトキシカルボ- ルメチル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2カ チル基、 R3及び R5が水素原子、 R4 がべンジル基、 R6が 4—クロ口フエ-ル基、 R1が 4—トリフルォロメチルベンジル基で ある化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2カ チル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がべンジル 基、 R6力 —クロ口フエ-ル基、 R1が 3, 4—ジクロロべンジル基である化合物]、 [Aが 硫黄原子、 R2がメチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6が 4ークロロフ ェニル基、 R1が 4 ブロモベンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基 、 R3および R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 —フルオロフェ-ル基、 R1が 4— メチルベンジル基である化合物]は除く。 }で表される化合物またはその医薬上許容さ れる塩。
式 (I)
[化 8]
Figure imgf000136_0001
{式中、 Aは硫黄原子、酸素原子、式 SO で示される基、または式 SO—で示
2 される基を示し、
R1は水素原子、炭素原子数 1〜16個のアルキル基、炭素原子数 2〜8個のァルケ- ル基、炭素原子数 2〜8個のアルキ-ル基、 [フエ-ル基、 "フエ-ル基、シァノ基、ノヽ ロゲン原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、トリフルォロメチル基、メトキシカルボ -ル基、炭素原子数 1〜6個のアルキルチオ基、ジメチルァミノ基、ニトロ基およびァ セトアミド基力 選ばれる 1〜5個の基で置換されたフエ-ル基"、炭素原子数 3〜8個 のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数 1〜6個のアルキルチオ基、炭素原 子数 1〜6個のアルコキシ基、ベンジルォキシ基、フエノキシ基、トリフルォロメチル基 、ジフルォロメチル基、ベンゼンスルホ-ル基、ナフチル基、炭素原子数 7〜： L0個の トリシクロアルキル基、カルボメトキシ（フエ-ル）メチル基、ジフエ-ルメチル基、 1ーフ ェニルェチル基、イミダゾリル基、インドリル基、ピリジル基、ォキセタ-ル基、ォキソラ -ル基、メチルビベリジ-ル基、ベンジルピベリジ-ル基、モルホリノ基、 2—ォキソピ 口リジン 1ーィル基、 2—ォキソイミダゾリジン 1ーィル基、式
CO R11
2
(式中、 Ruは水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す。）で示される 、式
Figure imgf000137_0001
(式中、 R , R"はそれぞれ水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す 。；)で示される基、式
[化 10]
14
— Ν
、R15
(式中、 R14, R15はそれぞれ水素原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、フエ-ル 基または 4 ピリジルカルボ-ル基を示す。）で示される基、式
COR16
(式中、 R16は炭素原子数 1〜6個のアルキル基またはフエ-ル基を示す。）で示され る基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基]、フエ-ル基またはベンジルォ キシ基で置換された炭素原子数 2〜8個のァルケ-ル基、フエニル基で置換された 炭素原子数 2〜8個のアルキ-ル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ベン ゼン環が縮合した炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ォキソラ-ル基、メチルビ ベリジ-ル基、または式
[化 11]
Figure imgf000137_0002
で表される基を示し、
R2は炭素原子数 1〜6個のアルキル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、フ ェニル基、 [フエ-ル基、炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基、モルホリノ基、ピベリジ ノ基、式
[化 12]
Figure imgf000138_0001
(式中、 R 1は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す。）で示される 基、または式
[化 13]
Figure imgf000138_0002
(式中、 R まそれぞれ水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す o )で示される基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基]を示し、
R3は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示し、
R4は水素原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、ベンジル基、置換べンジル基、フ エネチル基、 "炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基で置 換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基"またはフエ二ル基を示す力、あるいは、 R 3と R4は一緒になつて形成する 3〜6員の飽和炭化水素環を示し、
R5は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示し、
Yは式
[化 14]
Figure imgf000138_0003
(式中 R6は炭素原子数 1〜： L0個のアルキル基、炭素原子数 2〜8個のアルケニル基 、 "フエ-ル基、置換フエ-ル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ハロゲン 原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる 1〜5個の基で置換 された炭素原子数 1〜： L0個のアルキル基"、 "フ ニル基、置換フ ニル基、炭素原 子数 3〜8個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換 複素環基力 選ばれる 1〜5個の基で置換された炭素原子数 2〜8個のアルケニル 基"、フエ-ル基、置換フエ-ル基、ナフチル基、ジメチルァミノ基で置換されたナフ チル基、複素環基または置換複素環基を示す。）で示される基を示す。 }で表される 化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬。
[3] S1Pと Edg-1との結合に起因する疾病の治療または予防剤である請求項 2に記載の 医薬。
[4] クローン病、過敏性大腸炎、シエーダレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマト 一デス等の自己免疫疾患、関節リュウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の 拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症または加齢性黄斑変性症の治療剤もし くは予防剤である請求項 2に記載の医薬。
[化 15]
Figure imgf000139_0001
{式中、 Αは硫黄原子、酸素原子、式 SO で示される基、または式—S02—で示 される基を示し、
R1は水素原子、炭素原子数 1〜16個のアルキル基、炭素原子数 2〜8個のァルケ -ル基、炭素原子数 2〜8個のアルキ-ル基、 [フエ-ル基、 "フエ-ル基、シァノ基、 ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、トリフルォロメチル基、メトキシカル ボニル基、炭素原子数 1〜6個のアルキルチオ基、ジメチルァミノ基、ニトロ基および ァセトアミド基力 選ばれる 1〜2個の基で置換されたフエ-ル基"、炭素原子数 3〜8 個のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数 1〜6個のアルキルチオ基、炭素 原子数 1〜6個のアルコキシ基、ベンジルォキシ基、フエノキシ基、トリフルォロメチル 基、ジフルォロメチル基、ベンゼンスルホ-ル基、ナフチル基、炭素原子数 7〜 10個 のトリシクロアルキル基、カルボメトキシ（フエ-ル）メチル基、ジフヱ-ルメチル基、 1 フエ-ルェチル基、 1 イミダゾリル基、 3 インドリル基、 2 ピリジル基、 4 ピリジ ル基、 2 ォキセタニル基、 3 ォキソラ-ル基、 3—メチルビペリジニル基、 4ーメチ ルビベリジ-ル基、 4 ベンジルピベリジ-ル基、モルホリノ基、 2 ォキソピロリジン 1ーィル基、 2—ォキソイミダゾリジン 1ーィル基、式
CO R11
2
(式中、 R11は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す。）で示される 、式
[化 16]
Figure imgf000140_0001
(式中、 R , R まそれぞれ水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す 。；)で示される基、式
[化 17]
V5
(式中、 R14, R13はそれぞれ水素原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、フエニル 基または 4 ピリジルカルボ-ル基を示す。）で示される基、式
COR10
(式中、 Rlbは炭素原子数 1〜6個のアルキル基またはフエ-ル基を示す。）で示され る基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基]、フエ-ル基またはベンジルォ キシ基で置換された炭素原子数 2〜8個のァルケ-ル基、フエニル基で置換された 炭素原子数 2〜8個のアルキ-ル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ベン ゼン環が縮合した炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ォキソラ-ル基、 4ーメチ ルビペリジニル基、または式
[化 18]
Figure imgf000140_0002
で表される基を示し、 R2は炭素原子数 1〜6個のアルキル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、フ ェニル基、 [フエ-ル基、炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基、モルホリノ基、ピベリジ ノ基、式
[化 19]
Figure imgf000141_0001
(式中、 は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す。）で示される 、式
[化 20]
Figure imgf000141_0002
(式中、 R22, R23はそれぞれ水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示す o )で示される基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基]を示し、
R3は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示し、
R4は水素原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、ベンジル基、置換べンジル基、フ エネチル基、 "炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基で置 換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基"またはフエ二ル基を示すかあるいは、 R3 と R4は一緒になつて形成する 3〜6員の飽和炭化水素環を示し、
R5は水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示し、
Yは式
[化 21]
Figure imgf000141_0003
(式中 R6は炭素原子数 1〜： L0個のアルキル基、炭素原子数 2〜8個のアルケニル基 、 "フエ-ル基、置換フエ-ル基、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基、ハロゲン 原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる 1〜5個の基で置換 された炭素原子数 1〜： L0個のアルキル基"、 "フ ニル基、置換フ ニル基、炭素原 子数 3〜8個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換 複素環基力 選ばれる 1〜5個の基で置換された炭素原子数 2〜8個のアルケニル 基"、フエ-ル基、置換フエ-ル基、ナフチル基、ジメチルァミノ基で置換されたナフ チル基、複素環基または置換複素環基を示す。）で示される基を示す。
ただし、 [Aが酸素原子であり R1が水素原子である化合物]、 [Aが硫黄原子であり R1 が水素原子である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R3と R4が同時に水素原子である化合物] 、 [Aが硫黄原子であり R2がフエ-ル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基 、 R3および R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 —フルオロフェ-ル基、 R1が 3— メトキシベンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3および R5が水 素原子、 R4がべンジル基、 R6が 4—フルオロフェ-ル基、 R1が 3—フルォ口べンジル 基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3および R5が水素原子、 R4がべ ンジル基、 R6力 —フルオロフェ-ル基、 R1が 2—プロべ-ル基である化合物]、 [Aが 硫黄原子、 R2がェチル基、 R3および R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 フル オロフェ-ル基、 R1が 4 t ブチルベンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2が ェチル基、 R3および R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6が 4—フルオロフェ-ル基、 R1がメチル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素原子 、 R4力 Sメチル基、 R6力 ークロロフヱ-ル基、 R1がメチル基である化合物]、 [Aが硫黄 原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4力 Sメチル基、 R6力 S4—クロ口フエ-ル 基、 R1が 2—プロべ-ル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5 が水素原子、 R4力 Sメチル基、 R6力 クロ口フエ-ル基、 R1が 4ーメトキシベンジル基 である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がメチル 基、 R6力 —クロ口フエ-ル基、 R1が 4— t—ブチルベンジル基である化合物]、 [Aが 硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4力 Sメチル基、 R6が 4 クロ口フエ -ル基、 R1が 3, 4—ジクロ口べンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル 基、 R3及び R5が水素原子、 R4力 Sメチル基、 R6力 S4 クロ口フエ-ル基、 R1が 2 クロ口 ベンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がメチル基、 R6力 クロ口フエ-ル基、 R1が 3—フルォ口べンジル基である化合物 ]、 [Aが硫黄原子、 R2がメチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 — クロ口フエ-ル基、 R1が 2—メチル—2—プロべ-ル基である化合物]、 [Aが硫黄原子 、 R2がメチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 S4—クロロフヱ-ル基 、 R1が 2—プロべ-ル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がメチル基、 R3及び R5が 水素原子、 R4がべンジル基、 R6が 4—クロ口フエ-ル基、 R1がメトキシカルボ-ルメチ ル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2カ チル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がべ ンジル基、 R6が 4—クロ口フエ-ル基、 R1が 4—トリフルォロメチルベンジル基である化 合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がメチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6 力 S4—クロ口フエ-ル基、 R1が 3, 4—ジクロロべンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原 子、 R2がメチル基、 R3及び R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 S4—クロ口フエ-ル 基、 R1が 4 ブロモベンジル基である化合物]、 [Aが硫黄原子、 R2がェチル基、 R3お よび R5が水素原子、 R4がべンジル基、 R6力 —フルオロフェ-ル基、 R1が 4—メチル ベンジル基である化合物]は除く。 }で表される化合物またはその医薬上許容される 塩。
[6] 式 (I)において、 R5が水素原子である請求項 5に記載の化合物またはその医薬上 許容される塩。
[7] 式 (I)において、 Aが酸素原子である請求項 6に記載の化合物またはその医薬上許 容される塩。
[8] 式 (I)にお 、て、 R2が炭素原子数 1〜4個のアルキル基、炭素原子数 3〜6個のシク 口アルキル基、または"メトキシ基またはモルホリノ基で置換された炭素原子数 1〜4個 のアルキル基"である請求項 7に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[9] 式 (I)にお 、て、 R2カ チル基、ェチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基で ある請求項 7に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[10] 式 (I)において、 R3が水素原子である請求項 7に記載の化合物またはその医薬上 許容される塩。
[11] 式 (I)にお 、て、 R4がメチル基、ェチル基、ベンジル基または置換べンジル基であ る請求項 10に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[12] 式 (I)にお 、て、 R4がメチル基、ベンジル基または"ハロゲン原子およびメチル基か ら選ばれる置換基により 1個または 2個置換されたべンジル基"である請求項 10に記 載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[13] 式 (I)にお 、て、 R メチル基、ェチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基で ある請求項 12に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[14] 式 (I)にお 、て、 R1が炭素原子数 1〜6個のアルキル基、炭素原子数 3〜5のァルケ -ル基、 2—プロピニル基、炭素原子数 3〜6個のシクロアルキル基、または"炭素原 子数 3〜6個のシクロアルキル基、トリフルォロメチル基、フエ-ル基、水酸基、メトキ シ基、ジメチルァミノ基またはモルホリノ基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキ ル基"である請求項 10に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[15] 式 (I)にお 、て、 R1がメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプチ ル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基または 3—メトキシプロピル基である 請求項 10に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[16] 式 (I)にお 、て、 R4がメチル基、ベンジル基、 "ハロゲン原子およびメチル基力も選 ばれる置換基により 1個または 2個置換されたべンジル基"である請求項 15に記載の 化合物またはその医薬上許容される塩。
[17] 式 (I)にお 、て、 R メチル基、ェチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基で ある請求項 16に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[18] R6がフエ-ル基、 "ハロゲン原子、炭素原子数 1〜4個のアルキル基、トリフルォロメ チル基、炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基、トリフルォロメトキシ基、ジフルォロメチ ル基、ァセチル基、ニトロ基およびシァノ基力 選ばれる 1〜3個の基で置換されたフ ェ-ル基"、 2—ナフチル基、 2—べンゾチェ-ル基、 2—べンゾフラ-ル基、ハロゲン 原子 1個または 2個で置換された 2—チェ-ル基、またはべンゾ [1, 2, 5]チアジアゾ リル基である請求項 10に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[19] R6がフエ-ル基、 "ハロゲン原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、トリフ ルォロメトキシ基力 選ばれる 1個または 2個の基で置換されたフエ-ル基"、 2—ナフ チル基、 2—べンゾチェ-ル基、 2—べンゾフラ-ル基である請求項 10に記載の化合 物またはその医薬上許容される塩。
[20] 式 (I)にお 、て、 R1がメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプチ ル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基または 3—メトキシプロピル基である 請求項 19に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[21] 式 (I)にお 、て、 R4がメチル基、ベンジル基、 "ハロゲン原子およびメチル基力も選 ばれる置換基により 1個または 2個置換されたべンジル基"である請求項 20に記載の 化合物またはその医薬上許容される塩。
[22] 式 (I)にお 、て、 R メチル基、ェチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基で ある請求項 21に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[23] 式 (I)にお 、て、 Aが硫黄原子であり、 R3が水素原子である請求項 6に記載の化合 物またはその医薬上許容される塩。
[24] 式 (I)にお 、て、 R2力 Sメチル基、ェチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基で ある請求項 23に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[25] 式 (I)にお 、て、 R4がメチル基、ベンジル基、 "ハロゲン原子およびメチル基力も選 ばれる置換基により 1個または 2個置換されたべンジル基"である請求項 23に記載の 化合物またはその医薬上許容される塩。
[26] 式 (I)にお 、て、 R2力 Sメチル基、ェチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基で ある請求項 25に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[27] 式 (I)にお 、て、 R1が炭素原子数 1〜6個のアルキル基、炭素原子数 3〜5個のァ ルケニル基、 2—プロピ-ル基、炭素原子数 3〜6個のシクロアルキル基、または"炭 素原子数 3〜6個のシクロアルキル基、トリフルォロメチル基、フエ-ル基、水酸基、メ トキシ基、ジメチルァミノ基またはモルホリノ基で置換された炭素原子数 1〜6個のァ ルキル基"である請求項 23に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[28] 式 (I)にお 、て、 R1がメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプチ ル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基または 3—メトキシプロピル基である 請求項 23に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[29] 式 (I)にお 、て、 R4がメチル基、ベンジル基、 "ハロゲン原子およびメチル基力も選 ばれる置換基により 1個または 2個置換されたべンジル基"である請求項 28に記載の 化合物またはその医薬上許容される塩。
[30] 式 (I)にお 、て、 R2力 Sメチル基、ェチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基で ある請求項 29に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[31] R6がフエ-ル基、 "ハロゲン原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、トリフ ルォロメトキシ基力 選ばれる 1〜2個の基で置換されたフエ-ル基"、 2—ナフチル 基、 2—ベンゾチェ-ル基または 2 -ベンゾフラ-ル基である請求項 23に記載の化合 物またはその医薬上許容される塩。
[32] 式 (I)にお 、て、 R1がメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプチ ル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基または 3—メトキシプロピル基である 請求項 23に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[33] 式 (I)にお 、て、 R4がメチル基、ベンジル基、 "ハロゲン原子およびメチル基力も選 ばれる置換基により 1個または 2個置換されたべンジル基"である請求項 32に記載の 化合物またはその医薬上許容される塩。
[34] 式 (I)にお 、て、 R2力 Sメチル基、ェチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基で ある請求項 33に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[35] 式 (I)にお 、て、 Yが水素原子、 R3が水素原子、 R5が水素原子、 Aが酸素原子であ る請求項 5に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[36] 式 (I)において、 Yが水素原子である請求項 8に記載の化合物またはその医薬上許 容される塩。
[37] 式 (I)において、 Yが水素原子である請求項 9に記載の化合物またはその医薬上許 容される塩。
[38] 式 (I)において、 Yが水素原子である請求項 13に記載の化合物またはその医薬上 許容される塩。
[39] 式 (I)において、 Yが水素原子である請求項 14に記載の化合物またはその医薬上 許容される塩。
[40] 式 (I)において、 Yが水素原子である請求項 15に記載の化合物またはその医薬上 許容される塩。
[41] 式 (I)において、 Yが水素原子である請求項 16に記載の化合物またはその医薬上 許容される塩。
[42] 式 (I)において、 Yが水素原子である請求項 17に記載の化合物またはその医薬上 許容される塩。
[43] 式 (I)の化合物によるクローン病、過敏性大腸炎、シエーダレン症候群、多発性硬 化症、全身性エリトマト一デス等の自己免疫疾患、関節リュウマチ、喘息、アトピー性 皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症または加齢性 黄斑変性症の治療方法。
[44] クローン病、過敏性大腸炎、シエーダレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマト 一デス等の自己免疫疾患、関節リュウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の 拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症または加齢性黄斑変性症の治療剤製 造のための式 (I)の化合物の使用。
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