[go: up one dir, main page]

WO2011087066A1 - 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬 - Google Patents

眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬 Download PDF

Info

Publication number
WO2011087066A1
WO2011087066A1 PCT/JP2011/050472 JP2011050472W WO2011087066A1 WO 2011087066 A1 WO2011087066 A1 WO 2011087066A1 JP 2011050472 W JP2011050472 W JP 2011050472W WO 2011087066 A1 WO2011087066 A1 WO 2011087066A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
vegf
drug
vascular permeability
administration
intraocular
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2011/050472
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
祐一郎 小椋
実穂 野崎
淳志 中島
千尋 日比
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Nagoya City University
Original Assignee
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Nagoya City University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd, Nagoya City University filed Critical Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority to RU2012134639/15A priority Critical patent/RU2012134639A/ru
Priority to MX2012007941A priority patent/MX2012007941A/es
Priority to PL11732936T priority patent/PL2524693T3/pl
Priority to BR112012017071A priority patent/BR112012017071A2/pt
Priority to CA2785970A priority patent/CA2785970A1/en
Priority to EP11732936.7A priority patent/EP2524693B1/en
Priority to KR1020127020695A priority patent/KR20120129904A/ko
Priority to ES11732936.7T priority patent/ES2468827T3/es
Priority to US13/521,395 priority patent/US20120301478A1/en
Priority to CN2011800061758A priority patent/CN102711756A/zh
Priority to AU2011206104A priority patent/AU2011206104A1/en
Priority to DK11732936.7T priority patent/DK2524693T3/da
Priority to JP2011550006A priority patent/JP5212849B2/ja
Publication of WO2011087066A1 publication Critical patent/WO2011087066A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for prevention or treatment of a disease associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability, comprising a combination of an anti-VEGF drug and a specific hydantoin derivative.
  • VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
  • anti-VEGF drugs include receptor antagonists related to VEGF, which is an angiogenic factor, anti-VEGF antibodies, VEGF ligand inhibitors, and nucleic acid drugs. Specific examples include bevacizumab sodium, sorafenib, sunitinib, pegaptanib sodium, ranibizumab, aflibercept, and VEGF-Trap EYE, which are used as intravitreal injections in the ophthalmic field.
  • the main pharmacological actions of these anti-VEGF drugs are angiogenesis inhibition, vascular permeability inhibition, and vascular endothelial cell proliferation inhibition.
  • (2S, 4S) -6-fluoro-2 ', 5'-dioxospiro [chroman-4,4'-imidazolidine] -2-carboxamide is an aldose reductase (AR) inhibitor.
  • diabetic complication (patent document 1), circulatory system disease (patent document 2), various diseases accompanying aging as a Maillard reaction inhibitor (patent document 3), diabetic simple retinopathy (patent document 4) Diabetic keratopathy (patent document 5), diabetic macular disease (patent document 6), severe diabetic retinopathy (patent document 7), cardiac dysfunction or myocardial disorder caused by ischemia or ischemia reperfusion (patent document 8) , Acute renal failure (Patent Document 9), cerebral ischemia or cerebral ischemia reperfusion injury in stroke (Patent Document 10), use as a protective agent for retinal nerve or optic nerve (Patent Document 11) is described in each document Yes. It is also described that streptozotocin (STZ) diabetic rats suppress retinal oxidative stress and VEGF expression (Non-patent Document 1).
  • STZ streptozotocin
  • anti-VEGF drugs are known to be used in combination with other drugs (Patent Documents 12 and 13).
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor alpha
  • Patent Document 16 combined use with receptor tyrosine kinase inhibitor
  • PDT physical therapy
  • Patent Document 18 the combination use of an anti-VEGF drug and an aldose reductase inhibitor has not yet been reported.
  • JP 61-200991 A Japanese Patent Laid-Open No. 4-173791 JP-A-6-135968 Japanese Patent Laid-Open No. 7-242547 JP-A-8-231549 International Publication No. 2005/072066 International Publication No. 2005/079792 International Publication No. 2006/090699 International Publication No. 2007/069727 International Publication No. 2007/097301 International Publication No. 2008/093691 Special table 2007-505939 Special table 2007-505938 JP 2009-256373 A JP-T-2004-529149 JP 2009-102359 A JP 2008-537538 A International Publication No. 2001/74389
  • ranibizumab a typical anti-VEGF drug
  • the elimination half-life when injected into the human vitreous is reported to be 9 days (package insert for ranibizumab). This has led to an increase in the number of administrations of ranibizumab, which is a significant mental, physical and medical economic burden on the patient and the clinic.
  • the present invention aims at reducing the dose of anti-VEGF drugs, reducing the number of administrations, and improving the effectiveness.
  • anti-VEGF drugs and hydantoin derivatives represented by the following general formula (I), which are known as aldose reductase inhibitors, among them, fidarestat, It was found that these objects can be achieved by combining the above, and the present invention was completed. That is, the main configuration of the present invention is as follows.
  • Intraocular neovascularization and / or intraocular vascular penetration comprising a hydantoin derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient and administered in combination with an anti-VEGF drug A drug for the prevention or treatment of diseases associated with hyperactivity.
  • the hydantoin derivative represented by the general formula (I) is (2S, 4S) -6-fluoro-2 ′, 5′-dioxospiro [chroman-4,4′-imidazolidine] -2-carboxamide.
  • the anti-VEGF drug is at least one selected from the group consisting of an anti-VEGF antibody, a VEGF ligand inhibitor, a VEGF receptor antagonist, and a nucleic acid drug related to VEGF, (1) to (3 )
  • the medicine according to any one of
  • the diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability are age-related macular degeneration (AMD), branch retinal vein occlusion (BRVO), central retinal vein occlusion (CRVO),
  • ALD age-related macular degeneration
  • BRVO branch retinal vein occlusion
  • CRVO central retinal vein occlusion
  • the medicament according to any one of (1) to (4), selected from the group consisting of diabetic macular disease, diabetic retinopathy, and neovascular glaucoma.
  • a method for administering the drug according to (2) and the drug in combination with an anti-VEGF drug for the prevention or treatment of a disease associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability A kit consisting of written instructions.
  • the medicament of the present invention is effective for the prevention or treatment of diseases associated with excessive intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability, lowering the dose of anti-VEGF drugs, enhancing the pharmacodynamic effect, administration interval Can be prolonged, and the sustained efficacy can be increased.
  • the medicament according to the present invention contains a hydantoin derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • This medicament is administered in combination with an anti-VEGF drug for the prevention or treatment of diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability.
  • a medicament containing a hydantoin derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is an anti-VEGF for diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability. It is used as an effect-enhancing agent for prevention or treatment by drugs.
  • the drug according to the present invention is further a drug composed of a combination of an anti-VEGF drug and a hydantoin derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • This medicament is also administered for the prevention or treatment of diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability.
  • the hydantoin derivative of the general formula (I) and a salt thereof are compounds having aldose reductase inhibitory activity and can be produced according to the synthesis method described in JP-A-63-057588.
  • X in the formula (I) represents a halogen atom or a hydrogen atom, preferably a halogen atom such as a fluorine atom.
  • R 1 and R 2 in the formula (I) each simultaneously or separately represent a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, More preferred is a hydrogen atom.
  • fidarestat which is a compound in which X is a fluorine atom and R 1 and R 2 are hydrogen atoms, is excellent in terms of medicinal efficacy and safety.
  • VEGF is a growth factor that acts on vascular endothelial cells.
  • VEGF receptor vascular endothelial growth factor receptor
  • VEGF vascular endothelial growth factor receptor
  • VEGF vascular endothelial growth factor receptor
  • VEGF also enhances vascular permeability, causing bleeding, leakage of blood components, and retention of exudates.
  • Anti-VEGF drugs are drugs that suppress the promotion of angiogenesis by diminishing the action of vascular endothelial growth factor (VEGF).
  • anti-VEGF drugs may exhibit pharmacological actions such as vascular permeability inhibition and vascular endothelial cell proliferation inhibition.
  • anti-VEGF drugs include anti-VEGF antibodies, VEGF ligand inhibitors, VEGF receptor antagonists, and nucleic acid drugs related to VEGF.
  • a VEGF receptor antagonist antagonizes VEGF and inhibits VEGF binding to the VEGF receptor.
  • Anti-VEGF antibodies, VEGF ligand inhibitors, and some nucleic acid drugs related to VEGF inhibit the binding of VEGF and VEGF receptors by forming a complex with VEGF.
  • the anti-VEGF antibody includes an anti-VEGF antibody obtained by humanizing a mouse anti-VEGF antibody by genetic recombination, a fragment thereof, or a partially modified amino acid sequence thereof.
  • VEGF ligand inhibitors include human VEGF receptor fusion proteins.
  • Anti-VEGF antibodies, VEGF ligand inhibitors, VEGF receptor antagonists, nucleic acid drugs related to VEGF, and the like are all common in that they have an action of suppressing VEGF signals.
  • VEGF Ligand inhibitors include aflibercept (VEGF-Trap) and VEGF-Trap EYE.
  • anti-VEGF antibodies include bevacizumab sodium, ranibizumab, sorafenib, and sunitinib.
  • nucleic acid drugs related to VEGF include pegaptanib sodium, which is an aptamer drug, and RTP801i-14, which is a siRNA. It should be noted that bevacizumab sodium, ranibizumab, VEGF-Trap EYE, and the like are characterized by inhibiting binding of VEGF to the receptor by non-selectively binding to all VEGF. In contrast, pegaptanib sodium is characterized by selectively binding to VEGF165, which is most involved in pathological neovascularization in the eye.
  • the efficacy exhibited by administering a combination of a hydantoin derivative of formula (I) or a salt thereof and an anti-VEGF drug is substantially in the same range as the efficacy exhibited by administration of the anti-VEGF drug alone.
  • One embodiment of the medicament according to the present invention is an effective medicament for an eye disease accompanied by excessive angiogenesis, that is, an intraocular neovascular disease.
  • Intraocular neovascular diseases include (wet type) age-related macular degeneration (wet type-AMD), branch retinal vein occlusion (BRVO), central retinal vein occlusion (CRVO), diabetic retinopathy, angiogenesis
  • intraocular neovascular diseases such as glaucoma, myopic choroidal neovascular disease, retinitis pigmentosa, retinopathy of prematurity and photocoagulation-induced choroidal neovascularization.
  • Another embodiment of the pharmaceutical agent according to the present invention is a pharmaceutical agent that is also effective for diseases associated with increased intraocular vascular permeability.
  • Intraocular neovascular diseases and diseases associated with increased intraocular vascular permeability are not limited to these.
  • the medicament according to the present invention has a synergistic effect on an intraocular neovascular disease and an intraocular vascular permeability increase for which the administration of these anti-VEGF drugs is considered effective.
  • Age-related macular degeneration is a disease caused by age-related changes in the macular, and is classified into “exudation type” and “atrophy type” depending on the presence or absence of neovascularization (choroidal neovascularization) generated from the choroid.
  • the present invention is particularly effective for wet age-related macular degeneration.
  • Exudation type is caused by abnormal neovascularization (CNV) occurring at a site centering on the macular region. These new blood vessels can cause bleeding and exudation (increased vascular permeability), resulting in macular tissue degeneration related to vision, dysfunction, and scarring of the tissue.
  • VEGF is said to be strongly involved in intraocular neovascularization.
  • Diabetic macular disease is a general term for macular disorders caused by macular edema due to increased vascular permeability, macular disorders caused by blockage of capillaries or pigment epithelial cells.
  • the main lesion is macular edema.
  • the amount of VEGF in the eye is high, and since VEGF has a very strong vascular permeability enhancing action, VEGF is said to be strongly involved in diabetic macular edema.
  • the hydantoin derivative of formula (I) and the anti-VEGF drug used as the active ingredients of the medicament according to the present invention may be contained in a plurality of separate preparations, respectively, or contained in the same preparation as one preparation. May be.
  • a “medicine composed of a combination (medicine composed of a combination)” is a pharmaceutical in which a plurality of pharmaceuticals or active ingredients thereof are administered in combination, in other words, a pharmaceutical administered in combination.
  • the present invention is not necessarily limited to the case where these plurality of preparations are simultaneously administered to a patient.
  • the administration method may not be such that the period during which the medium effective concentration or the tissue effective concentration is maintained overlaps.
  • the administration may be the same number of times or may be different.
  • Examples of the pharmaceutical dosage forms (1) administration of a single preparation comprising both an anti-VEGF drug and a hydantoin derivative represented by the general formula (I), (2) Simultaneous administration by the same route of administration of two preparations obtained by separately formulating an anti-VEGF drug and a hydantoin derivative represented by the general formula (I), (3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating an anti-VEGF drug and a hydantoin derivative represented by the general formula (I) with a time difference in the same administration route, (4) Simultaneous administration by different administration routes of two types of preparations obtained by separately formulating an anti-VEGF drug and a hydantoin derivative represented by the general formula (I), (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating an anti-VEGF drug and a hydantoin derivative represented by the general formula (I) at different time intervals in different administration routes, (6) administration at different administration intervals in the same administration route of two preparations obtained by separately formulating an
  • the administration form of (5) is an administration in the order of first administering an anti-VEGF drug, and then administering a hydantoin derivative represented by the general formula (I) such as fidarestat after a certain period of time. Administration in the reverse order or can be illustrated.
  • the administration form of (6) or (7) is such that the anti-VEGF drug is administered first, and then the hydantoin derivative represented by the general formula (I) is administered daily until the anti-VEGF drug is administered.
  • the medicament according to the present invention may be one in which a plurality of active ingredients are contained in a plurality of separate preparations or one preparation in the same preparation. It is formulated as a tablet, capsule, powder, granule, solution, or syrup. The formulated medicine can be administered orally or parenterally as an injection or eye drops.
  • pharmacologically acceptable excipients for formulation such as starch, lactose, purified sucrose, glucose, crystalline cellulose, carboxycellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, calcium phosphate, magnesium stearate, And gum arabic can be used.
  • a lubricant, a binder, a disintegrant, a coating agent, a coloring agent, and the like can be blended.
  • a liquid agent a stabilizer, a dissolution aid, a suspending agent, an emulsifier, a buffering agent, a preservative, and the like can be used.
  • the dosage of the medicament according to the present invention is appropriately selected according to the administration subject, administration route, target disease, dosage form, etc., according to the usual dosage of the anti-VEGF drug or the hydantoin derivative represented by the general formula (I). be able to.
  • the hydantoin derivative represented by the general formula (I), particularly fidarestat varies depending on symptoms, age, administration method, dosage form, etc., but usually 0.1 mg / day to 450 mg / day, preferably 1 mg / day to 300 mg / day is administered once or divided into several times every day.
  • the dose for oral administration is usually 0.1 mg / day to 450 mg / day, preferably 1 mg / day to 400 mg / day, more preferably 1 mg / day to 200 mg / day per adult patient.
  • the dose of anti-VEGF drug varies depending on the drug.
  • the dose of bevacizumab sodium is 0.1 mg / dose to 2.5 mg / dose intravitreally per adult patient.
  • the dose of pegaptanib is usually 0.1 mg / dose to 3 mg / dose, preferably 0.3 mg / dose intravitreally per adult patient.
  • the dose of ranibizumab is usually 0.1 mg / dose to 0.5 mg / dose, preferably 0.5 mg / dose, per adult patient.
  • the dose of VEGF-TRAP EYE is usually 0.1 mg / dose to 4 mg / dose intravitreally per adult patient.
  • administration of the anti-VEGF drug is basically from once / month to once / two to three months.
  • the anti-VEGF drug in combination with the hydantoin derivative of the general formula (I), the dose of the anti-VEGF drug can be reduced and the number of administrations can be reduced as compared with the case where the anti-VEGF drug is administered alone. .
  • the medicament of the present invention comprises a medicament comprising a hydantoin derivative of general formula (I) and the like, and the medicament is used as an anti-VEGF agent for the prevention or treatment of diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability.
  • a kit can also be constructed from instructions describing how to administer in combination. The instruction manual of the kit describes the usage, dosage, etc. when a medicine containing a hydantoin derivative of general formula (I) or the like is administered in combination with an anti-VEGF drug. The usage and dose are as described above.
  • CNV model choroidal neovascularization
  • Non-treatment group Fidarestat administration group: free intake of powder feed containing 32 mg / kg / day of fidarestat (3) Vascular endothelial growth factor (VEGF) neutralizing antibody administration group: anti-VEGF antibody Intravitreal administration of 1 ng (4) Combined group: Fidarestat intake similar to “(2) Fidarestat administration group” + 1 ng of anti-VEGF antibody administered intravitreally
  • Fidarestat was administered from 2 days before laser irradiation to 7 days after irradiation, and anti-VEGF antibody was administered intravitreally immediately after laser irradiation. After completion of the laser irradiation, the animals were normally raised for 7 days, after which the eyeballs were removed and the volume of CNV expressed in the choroid was measured.
  • the CNV induction and evaluation method is as follows.
  • CNV choroidal neovascularization
  • Fidarestat When Fidarestat is used in combination with a 1 ng dose reduced to 1/10 from 10 ng, which is the dose at which the anti-VEGF antibody exhibits maximum efficacy, the effect is significantly enhanced, and a significant inhibitory effect on CNV is seen even at low doses. It was.
  • the results in the combination group this time further increase the effectiveness of patients with clinically effective treatment, and as a result, the interval until the re-administration of the anti-VEGF drug is extended, that is, the effect is sustained.
  • an excellent anti-angiogenic effect can be expected by combined use even for patients who are inadequately effective with the current treatment with anti-VEGF drugs.
  • the anti-mouse VEGF antibody used in this experiment is the same as the anti-VEGF antibody used in clinical practice in that it inhibits all VEGF isoforms. Therefore, the effect of anti-mouse VEGF antibody can be read as the effect of human anti-VEGF antibody when used in humans.
  • Experiment 2 Therapeutic effect on increased vascular permeability-Combined effect of anti-mouse VEGF antibody and fidarestat- Method Mice treated to induce CNV as in Experiment 1 were administered anti-VEGF antibody and / or fidarestat. 10 ng of anti-VEGF antibody is a dose showing the maximum drug effect. The number of cases was 3 to 4 per group, and the following 5 groups were set.
  • Fidarestat administration group Fidarestat 16 mg / kg twice a day by gavage (32 mg / kg / day))
  • Anti-VEGF antibody 2ng administration group anti-VEGF antibody 2ng administered into vitreous
  • Anti-VEGF antibody 10ng administration group anti-VEGF antibody 10ng administered into vitreous
  • Combination group anti-VEGF antibody 2ng administered into glass Administration into the body + administration of fidarestat (16 mg / kg twice a day by gavage (32 mg / kg / day))
  • Fidarestat was administered from the laser irradiation day (20-30 minutes after irradiation) to 7 days after irradiation, and the anti-VEGF antibody was administered intravitreally immediately after laser irradiation. After the laser irradiation was completed, the animals were kept normally for 7 days, and fluorescein fluorescence fundus angiography (FA) was photographed.
  • the fluorescein fluorescent fundus imaging method is as follows.
  • the ratio (%) of the number of lesions of FA grade 3 in each eye was calculated, and the average value in each group of the calculated ratio was obtained.
  • a fluorescent dye fluorescein
  • the vascular network can be clearly observed by taking a photograph of the fundus. In normal cases, leakage of blood components from the blood vessels is not observed, but leakage to the outside of the blood vessels is observed when the blood vessels are abnormal.
  • the ratio (%) of the number of FA grade 3 lesions in fluorescein fluorescence fundus angiography is shown in FIG.
  • the ratio of the number of lesions was 6%. This shows that vascular permeability in this model is a model to which VEGF contributes.
  • the ratio was 26%.
  • the ratio was almost the same as that in the anti-VEGF antibody 2 ng administration group.
  • the anti-VEGF antibody 2 ng + fidarestat combination group the effect was enhanced 3 times or more, and the same suppression effect as in the anti-VEGF antibody 10 ng administration group was observed.
  • the ratio of the number of FA grade 3 lesions in the Fidarestat administration group was almost the same as that in the 2 ng anti-VEGF antibody administration group, when they were used together, 1/3 or less of the 2 ng administration group of the anti-VEGF antibody It was shown to decrease.
  • the effect of reducing the ratio of the number of FA grade 3 lesions by this combination was an almost complete vascular permeability inhibitory effect comparable to the maximum effect of the anti-VEGF antibody.
  • the ratio of the FA grade 3 lesions is only 1 ⁇ 2 compared to when one type of anti-VEGF drug is administered.
  • the effects of anti-VEGF drugs are maximal when abnormal VEGF production is completely suppressed or when the VEGF signal is completely suppressed. That is, if one of the production system and the signal system is completely suppressed, the effect is maximized, and even if the other is further suppressed at this time, further enhancement of the effect is not expected.
  • 10 ng of anti-VEGF antibody is considered to be a dose exhibiting the maximum drug effect when VEGF signal is suppressed.
  • Fidarestat 32 mg / kg is also considered to be a dose that exhibits the maximum drug effect when abnormal VEGF production is suppressed. Therefore, for example, those skilled in the art will predict that even if an anti-VEGF antibody is added to 32 mg / kg of fidarestat, the effect is not enhanced.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

　抗ＶＥＧＦ薬と、 一般式（Ｉ）：（式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を示し、Ｒ１及びＲ２は、同時にあるいは別々に、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。） で示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、 の組み合わせから構成される、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。

Description

眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬
　本発明は、抗ＶＥＧＦ薬と、特定のヒダントイン誘導体との組み合わせから構成される、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬に関するものである。
　血管新生には血管内皮増殖因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ：ＶＥＧＦ）の関与が最も大きい。抗ＶＥＧＦ薬として、血管新生因子であるＶＥＧＦに関連する受容体拮抗薬、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤、及び核酸医薬等が挙げられる。具体的には、ベバシズマブナトリウム、ソラフェニブ、スニチニブ、ペガプタニブナトリウム、ラニビズマブ、アフリベルセプト、及びＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ　ＥＹＥ等があり、これらは、眼科領域では、硝子体内注射剤として使用されている。これら抗ＶＥＧＦ薬の主な薬理作用は、血管新生抑制、血管透過性抑制、及び血管内皮細胞増殖抑制である。
　近年、ＶＥＧＦが、その血管新生、血管透過性亢進、及び血管内皮細胞増殖等の生理作用に基づいて、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）をはじめとする種々の眼病変に関与することが明らかにされている。ＶＥＧＦをターゲットとした医薬は、既に、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、糖尿病黄斑症、糖尿病網膜症、及び血管新生緑内障等の眼疾患の治療に広く臨床で使用されている。
　（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミド（フィダレスタット）は、アルドース還元酵素（ＡＲ）阻害剤である。当該化合物については、糖尿病合併症（特許文献１）、循環器系疾患（特許文献２）、メイラード反応阻害剤として老化に伴う諸疾患（特許文献３）、糖尿病性単純網膜症（特許文献４）、糖尿病性角膜症（特許文献５）、糖尿病黄斑症（特許文献６）、重症糖尿病網膜症（特許文献７）、虚血又は虚血再灌流によって起こる心臓機能障害又は心筋障害（特許文献８）、急性腎不全（特許文献９）、脳卒中における脳虚血又は脳虚血再灌流障害（特許文献１０）、網膜神経又は視神経の保護剤（特許文献１１）としての用途が各文献に記載されている。また、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）糖尿病ラットで網膜の酸化ストレス及びＶＥＧＦ発現を抑制することが記載されている（非特許文献１）。
　一方、抗ＶＥＧＦ薬については、他の医薬と併用することが知られている（特許文献１２、１３）。例えば、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）との併用（特許文献１４、特許文献１５）、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤との併用（特許文献１６）、降圧剤との併用（特許文献１７）、光線力学的療法（ＰＤＴ）で使用する感光性薬剤との併用（特許文献１８）が報告されている。しかし、抗ＶＥＧＦ薬とアルドース還元酵素阻害薬との併用については未だ報告されていない。
特開昭６１－２００９９１号公報 特開平４－１７３７９１号公報 特開平６－１３５９６８号公報 特開平７－２４２５４７号公報 特開平８－２３１５４９号公報 国際公開第２００５／０７２０６６号 国際公開第２００５／０７９７９２号 国際公開第２００６／０９０６９９号 国際公開第２００７／０６９７２７号 国際公開第２００７／０９７３０１号 国際公開第２００８／０９３６９１号 特表２００７－５０５９３９号公報 特表２００７－５０５９３８号公報 特開２００９－２５６３７３号公報 特表２００４－５２９１４９号公報 特開２００９－１０２３５９号公報 特表２００８－５３７５３８号公報 国際公開第２００１／７４３８９号
Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｖｏｌ．５２８６４，２００３
　上述のように、抗ＶＥＧＦ薬の硝子体内注射剤は、広く臨床で使用されている治療薬であるものの、治療満足度の低い患者に対して投与量を増やすと、脳卒中等の副作用を引き起こし易くなる傾向がある。また、投薬の回数が増えると、患者及び診療側の精神的及び肉体的負担が増し、治療の中断を招く傾向がある。例えば代表的な抗ＶＥＧＦ薬であるラニビズマブは、その半減期が短く、ヒトの硝子体内に注射されたときの消失半減期は９日と報告されている（ラニビズマブの添付文書）。そのことがラニビズマブの投与回数の増加に繋がっており、患者及び診療側における精神的、肉体的、及び医療経済的に大きな負担となっている。このことから、抗ＶＥＧＦ薬の臨床効果を高める方策、投与回数又は投与量を軽減する方策が求められている。したがって、本発明は、抗ＶＥＧＦ薬の用量削減、投与回数の軽減、及び有効性の向上を目的とする。
　上記課題に鑑み、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、抗ＶＥＧＦ薬と、アルドース還元酵素阻害薬として知られている下記一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体、中でも、フィダレスタットとを組み合わせることで、これらの目的を達成できることを見出し、当該発明を完成した。即ち、本発明の主な構成は次のとおりである。
（１）抗ＶＥＧＦ薬と、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を示し、Ｒ１及びＲ２は、同時にあるいは別々に、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。）
で示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、の組み合わせから構成される、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。
（２）一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含み、抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与される、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。
（３）前記一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体が、（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドである、（１）又は（２）に記載の医薬。
（４）前記抗ＶＥＧＦ薬が、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬、及びＶＥＧＦに関連する核酸医薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（１）～（３）のいずれかに記載の医薬。
（５）前記眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患が、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、糖尿病黄斑症、糖尿病網膜症、及び血管新生緑内障からなる群から選択される、（１）～（４）のいずれかに記載の医薬。
（６）（２）に記載の医薬と、当該医薬を、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過亢進を伴う疾患の予防又は治療のために抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与するための方法が記載された説明書と、からなるキット。
　本発明の医薬は、過剰な眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療に有効であり、抗ＶＥＧＦ薬の低用量化、薬力学的効果の増強、投与間隔の延長、及び薬効持続性を高めることができる。
レーザー照射７日後の脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）容積を示すグラフである。図中の「＊」及び「＃」は危険率５％、「＊＊」は危険率１％で有意な差があることを示す。 レーザー照射７日後のフルオレセイン蛍光眼底造影（ＦＡ）のｇｒａｄｅ　３病変数の割合を示すグラフである。図中の「＊＊＊」は危険率０．１％で有意な差があることを示す。
　以下に、本発明の実施形態を更に詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本発明に係る医薬は、一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む。この医薬は、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のために、抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与される。言い換えると、一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬は、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の抗ＶＥＧＦ薬による予防又は治療の効果増強剤として用いられる。
　本発明に係る医薬は、更に言い換えれば、抗ＶＥＧＦ薬と、一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、の組み合わせから構成される医薬である。この医薬も、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のために投与される。
　一般式（Ｉ）のヒダントイン誘導体及びその塩は、アルドース還元酵素阻害活性を有する化合物であり、特開昭６３－０５７５８８号公報に記載の合成方法に準じて製造することができる。
　式（Ｉ）中のＸは、ハロゲン原子又は水素原子を示し、好ましくはフッ素原子等のハロゲン原子である。式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２は、同時にあるいは別々に、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、好ましくは水素原子又はＣ１－３アルキル基であり、更に好ましくは水素原子である。特に、Ｘがフッ素原子であり、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物であるフィダレスタットは、薬効及び安全性の面で優れている。
　ＶＥＧＦとは、血管内皮細胞に作用する増殖因子である。ＶＥＧＦが血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦ受容体）に結合すると、血管内皮細胞が活性化し、血管内皮細胞が遊走・増殖し、新生血管が形成される。また、ＶＥＧＦは血管透過性を亢進させ、出血、血液中の成分の漏出、滲出物の貯留を起こす。
　抗ＶＥＧＦ薬は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の作用を減弱することにより血管新生の促進を抑制する薬剤である。抗ＶＥＧＦ薬は、この他に、血管透過性抑制、血管内皮細胞増殖抑制等の薬理作用を示すことがある。抗ＶＥＧＦ薬としては、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体の拮抗薬、及びＶＥＧＦに関連する核酸医薬等が挙げられる。ＶＥＧＦ受容体の拮抗薬は、ＶＥＧＦと拮抗し、ＶＥＧＦがＶＥＧＦ受容体に結合することを阻害する。抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤、及びＶＥＧＦに関連する核酸医薬の一部は、ＶＥＧＦと複合体を形成することにより、ＶＥＧＦとＶＥＧＦ受容体が結合することを阻害する。その他のＶＥＧＦに関連する核酸医薬は、ＶＥＧＦに関連するタンパク合成を阻害する。尚、抗ＶＥＧＦ抗体には、マウス抗ＶＥＧＦ抗体を遺伝子組み換えによりヒト化した抗ＶＥＧＦ抗体、そのフラグメント、又はそれらのアミノ酸配列を一部改変したものが含まれる。ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤には、ヒト型ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質が含まれる。
　抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体の拮抗薬、及びＶＥＧＦに関連する核酸医薬等はすべてＶＥＧＦシグナルを抑制する作用をもつ点で共通している。
　ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤の具体例としては、アフリベルセプト（ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ）、及びＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ　ＥＹＥがある。抗ＶＥＧＦ抗体の具体例としては、ベバシズマブナトリウム、ラニビズマブ、ソラフェニブ、及びスニチニブがある。ＶＥＧＦに関連する核酸医薬の具体例としては、アプタマー医薬であるペガプタニブナトリウム、及びｓｉＲＮＡであるＲＴＰ８０１ｉ－１４などがある。尚、ベバシズマブナトリウム、ラニビズマブ、及びＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ　ＥＹＥ等は、非選択的に全てのＶＥＧＦに幅広く結合することによりＶＥＧＦの受容体への結合を阻害することを特徴とする。これに対し、ペガプタニブナトリウムは、眼内の病的新生血管に最も関わりあるＶＥＧＦ１６５と選択的に結合することを特徴とする。
　式（Ｉ）のヒダントイン誘導体又はその塩及び抗ＶＥＧＦ薬を組み合わせて投与することにより発揮される薬効は、抗ＶＥＧＦ薬単独の投与により発揮される薬効と実質的に同一の範囲である。本発明に係る医薬の一実施形態は、過剰な血管新生を伴う眼疾患、即ち、眼内血管新生性疾患に対して有効な医薬である。眼内血管新生性疾患としては、（滲出型）加齢黄斑変性症（滲出型－ＡＭＤ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、糖尿病網膜症、血管新生緑内障、近視性脈絡膜新生血管症、網膜色素変性症、未熟児網膜症及び光凝固誘発性脈絡膜新生血管等の眼内血管新生性疾患が挙げられる。本発明に係る医薬の別の一実施形態は、眼内血管透過性亢進を伴う疾患に対しても有効な医薬である。眼内血管透過性亢進を伴う疾患としては、滲出型加齢黄斑変性症（滲出型－ＡＭＤ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、糖尿病黄斑症、網膜色素変性症、糖尿病網膜症、及び網膜光凝固法（汎網膜光凝固、格子状光凝固、Ｇｒｉｄ　Ｐａｔｔｅｒｎ凝固）による浮腫が挙げられる。眼内血管新生性疾患及び眼内血管透過性亢進を伴う疾患は、これらに限定されるものではない。本発明に係る医薬は、これら抗ＶＥＧＦ薬の投与が有効と考えられる眼内血管新生性疾患及び眼内血管透過性亢進を伴う疾患に対し、相乗的な薬効を示す。
　加齢黄斑変性症とは、黄斑の加齢に伴う変化によっておこる疾患で、脈絡膜から発生する新生血管（脈絡膜新生血管）の有無で「滲出型」と「萎縮型」に分類される。本発明は特に滲出型加齢黄斑変性症に有効である。
　滲出型は黄斑部を中心とする部位に異常な新生血管（ＣＮＶ）が発生することによって起こる。これらの新生血管は、出血や滲出を生じ（血管透過性亢進）、視力に関係する黄斑部の組織変性を来たし、機能不全に陥らせ、組織を瘢痕化させることがある。ＶＥＧＦは眼内新生血管への関与が強いといわれている。
　糖尿病黄斑症とは、血管透過性亢進による黄斑浮腫で起こる黄斑部障害、毛細血管の閉塞又は色素上皮細胞の障害による黄斑部障害を総称する。主病変は黄斑浮腫である。黄斑浮腫を有する患者では眼内のＶＥＧＦ量が高値であること、またＶＥＧＦが極めて強い血管透過性亢進作用を有することから、ＶＥＧＦは糖尿病黄斑症の浮腫への関与が強いといわれている。
　本発明に係る医薬の有効成分として用いられる式（Ｉ）のヒダントイン誘導体及び抗ＶＥＧＦ薬は、それぞれ別々の複数の製剤に含まれていてもよいし、１つの製剤として同一の製剤に含まれていてもよい。「組み合わせから構成される医薬（組み合わせからなる医薬）」とは、複数の医薬又はその有効成分が、組み合わせて投与される医薬、言い換えれば、併用で投与される医薬である。投与する複数の有効成分が別々の複数の製剤に含まれる場合には、必ずしも、これら複数の製剤が同時に患者に投与される場合だけに限られない。このような併用投与によれば、一方の医薬（その有効成分）が血中有効濃度又は組織内有効濃度を維持していなくても併用効果を十分に引き出すことができるため、それぞれの薬物が血中有効濃度又は組織内有効濃度を維持している期間が重複するような投与方法でなくてもよい。通常、それぞれの製剤は、それぞれの本来の投与方法に従って投与されるため、それらの投与は、同一回数となる場合もあり、異なる回数となる場合もある。
　上記医薬の投与形態を例示すると、
（１）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体とを両方含む単一製剤の投与、
（２）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与、
（６）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での異なる投与間隔における投与、及び、
（７）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での異なる投与間隔における投与が挙げられる。尚、（５）の投与形態としては、まず抗ＶＥＧＦ薬を投与し、一定時間経過後、次にフィダレスタット等の一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体を投与する、という順序での投与、又はその逆の順序での投与を例示することができる。（６）又は（７）の投与形態としては、まず抗ＶＥＧＦ薬を投与し、次に抗ＶＥＧＦ薬を投与するまでの間、一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体を毎日投与する、という投与間隔での投与、又はまず一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体を毎日投与し、次に抗ＶＥＧＦ薬を投与し、その後引き続き上記ヒダントイン誘導体を毎日投与する、という投与間隔での投与を例示することができる。
　本発明に係る医薬は、複数の有効成分が別々の複数の製剤に含まれるものであっても、１つの製剤として同一の製剤に含まれるものであっても、通常の製剤技術により、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤として、製剤化される。製剤化された医薬は、経口的に、又は注射剤若しくは点眼剤等として非経口的に投与することができる。
　固形剤の場合には、製剤化に際して薬理学的に認容し得る賦形剤、例えば澱粉、乳糖、精製白糖、グルコース、結晶セルロース、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びアラビアゴム等を用いることができ、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、及び着色剤等を配合することができる。また、液剤の場合には、安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、及び保存剤等を用いることができる。
　本発明に係る医薬の投与量は、抗ＶＥＧＦ薬又は一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体の通常の投与量に準じて、投与対象、投与ルート、対象疾患、剤形等により、適宜選択することができる。
　一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体、特にフィダレスタットは、症状、年齢、投与法、剤型等により異なるが、成人患者１人あたり、通常０．１ｍｇ／日～４５０ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日～３００ｍｇ／日を１回又は数回に分けて連日投与される。経口投与する場合の投与量は、成人患者１人あたり、通常０．１ｍｇ／日～４５０ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、更に好ましくは、１ｍｇ／日～２００ｍｇ／日である。
　抗ＶＥＧＦ薬の投与量は、薬物によって異なる。ベバシズマブナトリウムの投与量は、成人患者１人あたり、０．１ｍｇ／回～２．５ｍｇ／回の硝子体内投与である。ペガプタニブの投与量は、成人患者１人あたり、通常０．１ｍｇ／回～３ｍｇ／回、好ましくは０．３ｍｇ／回の硝子体内投与である。ラニビズマブの投与量は、成人患者１人あたり、通常０．１ｍｇ／回～０．５ｍｇ／回、好ましくは０．５ｍｇ／回の硝子体内投与である。ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ　ＥＹＥの投与量は、成人患者１人あたり、通常０．１ｍｇ／回～４ｍｇ／回の硝子体内投与である。なお、抗ＶＥＧＦ薬の投与は、硝子体内投与の場合は１回／月から１回／２～３カ月の投与を基本とする。あるいは、病変が悪化もしくは再燃した場合には必要に応じて投与する。抗ＶＥＧＦ薬を一般式（Ｉ）のヒダントイン誘導体と組み合わせて投与することにより、抗ＶＥＧＦ薬を単独で投与する場合と比較して、抗ＶＥＧＦ薬の用量削減、及び投与回数の軽減が可能である。
　本発明の医薬は、一般式（Ｉ）のヒダントイン誘導体等を含む医薬と、該医薬を、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のために抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与するための方法が記載された説明書とから、キットを構成することもできる。キットの説明書には、一般式（Ｉ）のヒダントイン誘導体等を含む医薬を抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与する場合の、用法及び用量等に関する説明文が記載される。尚、その用法及び用量は、前述の通りである。
　本発明は、以下の実験例によって、さらに詳しく説明される。ただし、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の趣旨を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
１．実験１：血管新生及び血管透過性亢進抑制に関する予防的効果
－抗マウスＶＥＧＦ抗体とフィダレスタットとの併用効果－
　レーザー照射によって実験的に脈絡膜血管新生（以下「ＣＮＶ」という。）を誘導するマウスモデル（ＣＮＶモデル）を用いて、ＣＮＶの容積に対する有効性を評価した。ＣＮＶモデルは、レーザー照射による炎症の惹起でマクロファージが遊走される。その結果としてＶＥＧＦが産生され、新生血管が発生し、血管透過性亢進がみられることから、ＣＮＶモデルは、ＶＥＧＦを産生させるモデルの一つである。換言すれば、ＣＮＶモデルは、ＶＥＧＦを介する眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患に対する有効性を示す実験モデルである。
方法
　体重約２０ｇ（６週齢）の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの両眼にレーザーを照射（１眼当たり４～６スポット照射）して実験的にＣＮＶを誘導した。薬物は、後述のように、抗ＶＥＧＦ抗体及び／又はフィダレスタットを投与した。フィダレスタットの用量は３２ｍｇ／ｋｇ／日であり、フィダレスタットはこの用量で最大薬効を示す。抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社より購入した抗マウスＶＥＧＦ抗体を使用した。例数は１群当たり３匹～４匹とし以下の４群を設定した。
　（１）無処置群
　（２）フィダレスタット投与群：フィダレスタット３２ｍｇ／ｋｇ／日を含有する粉末飼料を自由摂取
　（３）血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）中和抗体投与群：抗ＶＥＧＦ抗体１ｎｇを硝子体内に投与
　（４）併用群：「（２）フィダレスタット投与群」と同様のフィダレスタット摂取＋抗ＶＥＧＦ抗体１ｎｇの硝子体内への投与
　フィダレスタットの投与はレーザー照射の２日前から照射７日後まで行い、抗ＶＥＧＦ抗体はレーザー照射直後に硝子体内に投与した。レーザー照射終了後、通常飼育を７日間行い、その後眼球を摘出して脈絡膜中に発現したＣＮＶの容積を測定した。尚、ＣＮＶの誘導及び評価方法は以下のようである。
［レーザー照射による実験的ＣＮＶの誘導］
　トリブロモエタノール０．３０ｍＬをマウスの腹腔内に投与して麻酔した後、散瞳薬と局所麻酔薬とを点眼した。その後マウスの両眼にレーザー光凝固装置（Ｌｕｍｅｎｉｓ）を用いてレーザー（波長５３２ｎｍ、出力２００ｍＷ、照射時間１００ｍｓ、スポットサイズ１００μｍ）を片眼に付き４～６発照射した。レーザー照射によりＣＮＶが発現し、その後ＣＮＶの容積が増大した。
［ＣＮＶ容積の評価］
　レーザー照射７日後にトリブロモエタノール麻酔下で安楽死後、マウスの左右眼球を摘出した。摘出した眼球を用いて、常法に従ってフラットマウントを作製した。ＣＮＶの染色はＦＩＴＣ－Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ　ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ　ｉｓｏｌｅｃｔｉｎ－Ｂ４を用いて行った。ＣＮＶの容積は、ＣＮＶ近傍の画像を共焦点レーザー顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ　ＬＳＭ５　Ｐａｓｃａｌ）で取り込み、画像解析ソフト（ＮＩＨ　Ｉｍａｇｅ　Ｊ）を用いて測定した。容積はμｍ３で表した。
結果
　レーザー照射７日後の脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）容積を図１に示す。抗ＶＥＧＦ抗体１ｎｇ投与群では、無処置群と比較して、ＣＮＶに対する有意な抑制効果はみられなかった。フィダレスタット投与群では、無処置群と比較して、ＣＮＶに対する有意な抑制効果がみられた（ｐ＜０．０５）。一方、フィダレスタット及び抗ＶＥＧＦ抗体１ｎｇの併用群では、無処置群と比較して、ＣＮＶに対する顕著な抑制効果がみられた（ｐ＜０．０１）。
　抗ＶＥＧＦ抗体が最大薬効を示す用量である１０ｎｇから１／１０に減じた１ｎｇの用量にフィダレスタットを併用すると、その効果は有意に増強され、低用量でもＣＮＶに対する顕著な抑制効果がみられた。
考察
　今回の成績は、単独ではＣＮＶに対する有効性がみられない低用量の抗ＶＥＧＦ薬にフィダレスタットを併用すると、それぞれ単独投与の場合に比べて極めて顕著な併用効果が見られることを示すものである。抗ＶＥＧＦ抗体の最大薬効を示す用量は１０ｎｇであるから、この併用により、抗ＶＥＧＦ薬の投与量を１／１０に減らすことが可能になり、抗ＶＥＧＦ薬の副作用の軽減につながることが期待される。
　今回の成績はまた、抗ＶＥＧＦ抗体の血中濃度又は組織内濃度の低下により臨床効果が減弱又は消失した状態でフィダレスタットを併用しても、効果が増強されることを示すものである。この結果は、抗ＶＥＧＦ薬の硝子体内濃度が１０分の１以下にまで低下しても、フィダレスタットを併用することにより、効果の減弱が起きないことを意味するものである。このような併用による効果の増強によれば、抗ＶＥＧＦ薬の効果の持続性、並びに効果減弱及び再燃による再投与までの間隔が延長されるため、抗ＶＥＧＦ薬の硝子体内への注射回数を減らすことに繋がる。即ち、今回の併用群における成績は、臨床的に治療効果が認められた患者の有効性をさらに高め、その結果として抗ＶＥＧＦ薬の再投与までの間隔の延長、すなわち効果の持続をもたらす。また、現行の抗ＶＥＧＦ薬の治療で効果が不十分な患者に対しても、併用により、優れた血管新生の抑制効果が期待できる。あるいは、抗ＶＥＧＦ薬の投与量を減らしても十分な治療効果をもたらすことが期待できる。
　尚、今回の実験に使用した抗マウスＶＥＧＦ抗体は、全てのＶＥＧＦアイソフォームを阻害する点で、臨床で使用されている抗ＶＥＧＦ抗体と共通する。従って、抗マウスＶＥＧＦ抗体の効果は、ヒトで使用する場合はヒト型の抗ＶＥＧＦ抗体の効果と読み替えることができる。
２．実験２：血管透過性亢進に対する治療的効果
－抗マウスＶＥＧＦ抗体とフィダレスタットとの併用効果－
方法
　実験１と同様にＣＮＶを誘導する処置をしたマウスに抗ＶＥＧＦ抗体及び／又はフィダレスタットを投与した。抗ＶＥＧＦ抗体１０ｎｇは最大薬効を示す用量である。例数は１群当たり３匹～４匹とし以下の５群を設定した。
　（１）無処置群
　（２）フィダレスタット投与群：フィダレスタット１６ｍｇ／ｋｇを１日２回強制経口投与（３２ｍｇ／ｋｇ／日））
　（３）抗ＶＥＧＦ抗体２ｎｇ投与群：抗ＶＥＧＦ抗体２ｎｇを硝子体内に投与
　（４）抗ＶＥＧＦ抗体１０ｎｇ投与群：抗ＶＥＧＦ抗体１０ｎｇを硝子体内に投与
　（５）併用群：抗ＶＥＧＦ抗体２ｎｇを硝子体内に投与＋フィダレスタット投与（１６ｍｇ／ｋｇを１日２回強制経口投与（３２ｍｇ／ｋｇ／日））
　フィダレスタット投与はレーザー照射日（照射後２０～３０分）から照射７日後まで行い、抗ＶＥＧＦ抗体はレーザー照射直後に硝子体内に投与した。レーザー照射終了後、通常飼育を７日間行い、フルオレセイン蛍光眼底造影（ＦＡ）を撮影した。尚、フルオレセイン蛍光眼底造影の方法は以下のようである。
［フルオレセイン蛍光眼底造影］
　レーザー照射７日後にトリブロモエタノール麻酔下にて、１％フルオレセインを０．１ｍＬ腹腔内投与した。眼底カメラで両眼を撮影し、得られた眼底写真を以下の基準に従って盲検的に評価した。
ｇｒａｄｅ　０：ｎｏｎｌｅａｋｙ、血管からの漏出なし
ｇｒａｄｅ　１：ｑｕｅｓｔｉｏｎａｂｌｅ　ｌｅａｋａｇｅ、弱い漏出あり
ｇｒａｄｅ　２：ｌｅａｋｙ、漏出あり
ｇｒａｄｅ　３：ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｌｅａｋａｇｅ、広範囲で鮮明な漏出あり
　個々の眼におけるＦＡ　ｇｒａｄｅ　３の病変数の割合（％）を算出し、算出された割合の各群における平均値を求めた。蛍光色素（フルオレセイン）投与後、眼底写真を撮影すると血管網が鮮明に観察できる。正常の場合、血管からの血液成分の漏出（ｌｅａｋａｇｅ）はみられないが、血管に異常があると血管外への漏出がみられる。
結果
　フルオレセイン蛍光眼底造影におけるＦＡ　ｇｒａｄｅ　３病変数の割合（％）を図２に示す。抗ＶＥＧＦ抗体投与群では、用量依存的に病変数の割合の有意な減少がみられた（ｐ＜０．００１）。抗ＶＥＧＦ抗体１０ｎｇ投与群では、病変数の割合は６％であった。このことから、本モデルにおける血管透過性はＶＥＧＦが寄与するモデルであることが分かる。一方、抗ＶＥＧＦ抗体２ｎｇ投与群では、その割合は２６％であった。フィダレスタット投与群でも有意な減少がみられたが、抗ＶＥＧＦ抗体２ｎｇ投与群とほぼ同程度の割合を示した。抗ＶＥＧＦ抗体２ｎｇ＋フィダレスタット併用群では、その効果が３倍以上増強し、抗ＶＥＧＦ抗体１０ｎｇ投与群と同程度の抑制効果がみられた。
考察
　フィダレスタット投与群におけるＦＡ　ｇｒａｄｅ　３病変数の割合は、抗ＶＥＧＦ抗体２ｎｇ投与群とほぼ同程度であったにもかかわらず、それらを併用すると、抗ＶＥＧＦ抗体２ｎｇ投与群の１／３以下に低下することが示された。この併用によるＦＡ　ｇｒａｄｅ　３病変数の割合の低下効果は、抗ＶＥＧＦ抗体の最大効果に匹敵する、ほぼ完全な血管透過性抑制効果であった。通常、同程度の低下効果を示す用量で２種類の抗ＶＥＧＦ薬を併用しても、１種類の抗ＶＥＧＦ薬を投与したときと比べて、ＦＡ　ｇｒａｄｅ　３病変数の割合は、１／２しか低下しないと予想されるが、今回の結果はその予想を超える割合にまで低下していた。更に抗ＶＥＧＦ抗体の用量を１／５に低減しても、フィダレスタットと併用することによって、抗ＶＥＧＦ抗体の最大薬効と同程度の効果が得られることを示したのは驚くべきことである。
　今回の成績は、抗ＶＥＧＦ薬とフィダレスタットを併用することにより、血管新生のみならず血管外漏出に対しても優れた抑制効果が得られることを示すものである。血管外漏出、つまり、血管透過性亢進は浮腫の発現を意味し、これを抑制することは浮腫病変への有効性を強く示唆するものである。特に、抗ＶＥＧＦ薬は硝子体中の薬物消失半減期が短いことから、臨床効果の持続性に問題があり、頻回の硝子体注射が必要である。フィダレスタットを併用することにより、血管透過性亢進に基づく浮腫病変に対する効果を持続させ、その結果として抗ＶＥＧＦ薬の硝子体注射の再投与までの間隔を延長する、即ち再投与の回数を減少させられることが示唆された。
まとめ
　抗ＶＥＧＦ薬の効果は、異常なＶＥＧＦ産生が完全に抑制されたとき、又は、ＶＥＧＦシグナルが完全に抑制されたときに最大となる。すなわち、産生系及びシグナル系のうち一方を完全に抑制すれば効果は最大となり、このときに更にもう一方を抑制したとしても、効果の更なる増強は見込めないと考えられる。
　抗ＶＥＧＦ抗体１０ｎｇはＶＥＧＦシグナルを抑制したときの最大薬効を示す用量と考えられる。また、フィダレスタット　３２ｍｇ／ｋｇも異常なＶＥＧＦ産生を抑制したときの最大薬効を示す用量と考えられる。したがって、例えばフィダレスタット３２ｍｇ／ｋｇに対して抗ＶＥＧＦ抗体を追加したとしても、その効果は増強されないと当業者であれば予測するところである。
　ところが、このような予測に反して、実験１及び２では、単独で最大薬効を示す用量のフィダレスタット投与群と比較して、フィダレスタットと抗ＶＥＧＦ抗体の併用により更に強い効果が認められた。これらの結果は、単独の薬の用量を増やすだけでは達成できない効果を、併用により達成できることを示している。
　このような効果が奏されることは、ＶＥＧＦを抑制する効果だけでは説明できない。ＶＥＧＦとは異なる何らかの血管新生及び／又は血管透過性亢進のメカニズムを抑制する作用が働いていると考えられる。このようなＶＥＧＦに対する最大薬効以上の作用は、非糖尿病及び糖尿病のいずれにおいても当業者の予測を超えたものである。

Claims (6)

  1. 　抗ＶＥＧＦ薬と、
    一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を示し、Ｒ１及びＲ２は、同時にあるいは別々に、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。）
    で示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、
    の組み合わせから構成される、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。
  2. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を示し、Ｒ１及びＲ２は、同時にあるいは別々に、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。）
    で示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含み、抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与される、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。
  3. 　前記一般式（Ｉ）で示されるヒダントイン誘導体が、（２Ｓ，４Ｓ）－６－フルオロ－２’，５’－ジオキソスピロ［クロマン－４，４’－イミダゾリジン］－２－カルボキサミドである、請求項１又は２に記載の医薬。
  4. 　前記抗ＶＥＧＦ薬が、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬、及びＶＥＧＦに関連する核酸医薬からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
  5. 　前記眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患が、加齢黄斑変性症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、糖尿病黄斑症、糖尿病網膜症、及び血管新生緑内障からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬。
  6. 　請求項２に記載の医薬と、
    　当該医薬を、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過亢進を伴う疾患の予防又は治療のために抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与するための方法が記載された説明書と、
    からなるキット。
PCT/JP2011/050472 2010-01-14 2011-01-13 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬 Ceased WO2011087066A1 (ja)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012134639/15A RU2012134639A (ru) 2010-01-14 2011-01-13 Фармацевтический препарат для предупреждения и лечения нарушений, сопровождающихся глазным ангиогенезом и/или повышенной проницаемостью сосудов глаза
MX2012007941A MX2012007941A (es) 2010-01-14 2011-01-13 Farmaceutico para impedir o tratar alteraciones acompañadas por angiogenesis ocular y/o permeabilidad vascular ocular elevada.
PL11732936T PL2524693T3 (pl) 2010-01-14 2011-01-13 Farmaceutyk do zapobiegania lub leczenia chorób, którym towarzyszy angiogeneza tkanki oka i/lub zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych oka
BR112012017071A BR112012017071A2 (pt) 2010-01-14 2011-01-13 produto farmacêutico para prevenir ou tratar distúrbios acompanhados da agiogênese ocular e/ou do aumento da permeabilidade vascular ocular
CA2785970A CA2785970A1 (en) 2010-01-14 2011-01-13 Pharmaceutical for preventing or treating disorders accompanied by ocular angiogenesis and/or elevated ocular vascular permeability
EP11732936.7A EP2524693B1 (en) 2010-01-14 2011-01-13 Pharmaceutical for preventing or treating disorders accompanied by ocular angiogenesis and/or elevated ocular vascular permeability
KR1020127020695A KR20120129904A (ko) 2010-01-14 2011-01-13 안내 혈관 신생 및/또는 안내 혈관 투과성 항진을 수반하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약
ES11732936.7T ES2468827T3 (es) 2010-01-14 2011-01-13 Producto farmacéutico para prevenir o tratar trastornos acompañados de angiog�nesis ocular y/o permeabilidad vascular ocular elevada
US13/521,395 US20120301478A1 (en) 2010-01-14 2011-01-13 Pharmaceutical for Preventing or Treating Disorders Accompanied by Ocular Angiogenesis and/or Elevated Ocular Vascular Permeability
CN2011800061758A CN102711756A (zh) 2010-01-14 2011-01-13 用于预防或治疗伴有眼内血管生成及/或眼内血管通透性增高的疾病的药物
AU2011206104A AU2011206104A1 (en) 2010-01-14 2011-01-13 Pharmaceutical for preventing or treating disorders accompanied by ocular angiogenesis and/or elevated ocular vascular permeability
DK11732936.7T DK2524693T3 (da) 2010-01-14 2011-01-13 Lægemiddel til forebyggelse eller behandling af lidelser ledsaget af okulær angiogenese og / eller forøget okulær vaskulær permeabilitet
JP2011550006A JP5212849B2 (ja) 2010-01-14 2011-01-13 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010006159 2010-01-14
JP2010-006159 2010-01-14
JP2010055479 2010-03-12
JP2010-055479 2010-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011087066A1 true WO2011087066A1 (ja) 2011-07-21

Family

ID=44304336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/050472 Ceased WO2011087066A1 (ja) 2010-01-14 2011-01-13 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20120301478A1 (ja)
EP (1) EP2524693B1 (ja)
JP (2) JP5212849B2 (ja)
KR (1) KR20120129904A (ja)
CN (1) CN102711756A (ja)
AU (1) AU2011206104A1 (ja)
BR (1) BR112012017071A2 (ja)
CA (1) CA2785970A1 (ja)
DK (1) DK2524693T3 (ja)
ES (1) ES2468827T3 (ja)
MX (1) MX2012007941A (ja)
PL (1) PL2524693T3 (ja)
RU (1) RU2012134639A (ja)
WO (1) WO2011087066A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012101678B4 (en) * 2012-07-03 2013-01-24 Novartis Ag Use of device
AU2013100070B4 (en) * 2012-07-03 2013-04-04 Novartis Ag Use of device
JP2014530244A (ja) * 2011-10-13 2014-11-17 エアピオ セラピューティックス， インコーポレイテッド 血管漏出症候群および癌を治療する方法
WO2019151470A1 (ja) 2018-02-02 2019-08-08 国立大学法人 京都大学 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬
US11814425B2 (en) 2006-04-07 2023-11-14 Eye Point Pharmaceuticals, Inc. Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (HPTPbeta) and uses thereof
US11873334B2 (en) 2018-09-24 2024-01-16 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Method of treating ocular conditions by administering an antibody that activates Tie2 and binds VEGF

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3010525A1 (en) * 2013-06-20 2016-04-27 Novartis AG Use of a vegf antagonist in treating choroidal neovascularisation
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
CN116327921A (zh) 2015-08-24 2023-06-27 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 生物医药组合物
KR20250057128A (ko) 2015-12-30 2025-04-28 코디악 사이언시스 인코포레이티드 항체 및 이의 접합체
JP2021514656A (ja) 2018-03-02 2021-06-17 コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッドＫｏｄｉａｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ． Ｉｌ−６抗体ならびにその融合構築物およびコンジュゲート
US11912784B2 (en) 2019-10-10 2024-02-27 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61200991A (ja) 1985-03-04 1986-09-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
JPH04173791A (ja) 1990-11-07 1992-06-22 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 循環器系疾患の予防及び治療剤
JPH06135968A (ja) 1992-10-27 1994-05-17 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ヒダントイン誘導体及びその塩並びにこれらを有効成分とするメイラード反応阻害剤
JPH07242547A (ja) 1994-03-02 1995-09-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 糖尿病性単純網膜症の進行阻止剤乃至治療剤
JPH08231549A (ja) 1994-12-28 1996-09-10 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 糖尿病性角膜症の治療剤
WO2001074389A2 (en) 2000-03-24 2001-10-11 Novartis Ag Improved treatment of neovascularization
JP2004529149A (ja) 2001-04-24 2004-09-24 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 抗血管新生剤とＴＮＦαとを用いる組合せ療法
JP2005511576A (ja) * 2001-11-09 2005-04-28 アイテック・ファーマシューティカルズ 眼球血管新生病を治療する方法
WO2005072066A2 (ja) 2004-01-30 2005-08-11 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co 糖尿病黄斑症の予防又は治療剤
WO2005079792A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤
WO2006090699A1 (ja) 2005-02-22 2006-08-31 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害の予防又は治療剤
JP2007505938A (ja) 2003-09-23 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせ
JP2007505939A (ja) 2003-09-23 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と他の治療剤の組み合わせ
WO2007069727A1 (ja) 2005-12-16 2007-06-21 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 急性腎不全の予防または治療剤
WO2007097301A1 (ja) 2006-02-20 2007-08-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 脳卒中における脳虚血又は脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤
WO2008063932A2 (en) * 2006-11-10 2008-05-29 Genentech, Inc. Method for treating age-related macular degeneration
WO2008093691A1 (ja) 2007-01-31 2008-08-07 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 網膜神経又は視神経の保護剤
JP2008537538A (ja) 2005-02-11 2008-09-18 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ拮抗剤及び降圧剤の治療的組み合わせ
JP2009102359A (ja) 2001-01-09 2009-05-14 Merck Patent Gmbh 受容体型チロシンキナーゼ阻害剤および血管新生阻害剤を用いる併用療法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5731294A (en) * 1993-07-27 1998-03-24 Hybridon, Inc. Inhibition of neovasularization using VEGF-specific oligonucleotides
EP1037994A1 (en) * 1997-12-09 2000-09-27 Children's Medical Center Corporation Peptide antagonists of vascular endothelial growth factor
US7148342B2 (en) * 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
US20090098139A1 (en) * 2006-01-30 2009-04-16 Barrett Katz Combination therapy for the treatment of neovascular disorders
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
US8821870B2 (en) * 2008-07-18 2014-09-02 Allergan, Inc. Method for treating atrophic age related macular degeneration

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61200991A (ja) 1985-03-04 1986-09-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
JPH04173791A (ja) 1990-11-07 1992-06-22 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 循環器系疾患の予防及び治療剤
JPH06135968A (ja) 1992-10-27 1994-05-17 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ヒダントイン誘導体及びその塩並びにこれらを有効成分とするメイラード反応阻害剤
JPH07242547A (ja) 1994-03-02 1995-09-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 糖尿病性単純網膜症の進行阻止剤乃至治療剤
JPH08231549A (ja) 1994-12-28 1996-09-10 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 糖尿病性角膜症の治療剤
WO2001074389A2 (en) 2000-03-24 2001-10-11 Novartis Ag Improved treatment of neovascularization
JP2009102359A (ja) 2001-01-09 2009-05-14 Merck Patent Gmbh 受容体型チロシンキナーゼ阻害剤および血管新生阻害剤を用いる併用療法
JP2004529149A (ja) 2001-04-24 2004-09-24 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 抗血管新生剤とＴＮＦαとを用いる組合せ療法
JP2009256373A (ja) 2001-04-24 2009-11-05 Merck Patent Gmbh 抗血管新生剤とＴＮＦαとを用いる組合せ療法
JP2005511576A (ja) * 2001-11-09 2005-04-28 アイテック・ファーマシューティカルズ 眼球血管新生病を治療する方法
JP2007505938A (ja) 2003-09-23 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせ
JP2007505939A (ja) 2003-09-23 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と他の治療剤の組み合わせ
WO2005072066A2 (ja) 2004-01-30 2005-08-11 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co 糖尿病黄斑症の予防又は治療剤
WO2005079792A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤
JP2008537538A (ja) 2005-02-11 2008-09-18 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ拮抗剤及び降圧剤の治療的組み合わせ
WO2006090699A1 (ja) 2005-02-22 2006-08-31 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害の予防又は治療剤
WO2007069727A1 (ja) 2005-12-16 2007-06-21 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 急性腎不全の予防または治療剤
WO2007097301A1 (ja) 2006-02-20 2007-08-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 脳卒中における脳虚血又は脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤
WO2008063932A2 (en) * 2006-11-10 2008-05-29 Genentech, Inc. Method for treating age-related macular degeneration
WO2008093691A1 (ja) 2007-01-31 2008-08-07 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 網膜神経又は視神経の保護剤

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIABETES, vol. 52, 2003, pages 864
DIABETES, vol. 52, March 2003 (2003-03-01), pages 864 - 871, XP002990017 *
JOURNAL OF DIABETES AND ITS COMPLICATIONS, vol. 17, no. 6, 2003, pages 374 - 379, XP055147918 *
See also references of EP2524693A4

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11814425B2 (en) 2006-04-07 2023-11-14 Eye Point Pharmaceuticals, Inc. Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (HPTPbeta) and uses thereof
JP2014530244A (ja) * 2011-10-13 2014-11-17 エアピオ セラピューティックス， インコーポレイテッド 血管漏出症候群および癌を治療する方法
JP2017165786A (ja) * 2011-10-13 2017-09-21 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド 血管漏出症候群および癌を治療する方法
US10150811B2 (en) 2011-10-13 2018-12-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome and cancer
JP2019151653A (ja) * 2011-10-13 2019-09-12 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド 血管漏出症候群および癌を治療する方法
US10815300B2 (en) 2011-10-13 2020-10-27 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome and cancer
US12043664B2 (en) 2011-10-13 2024-07-23 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome and cancer
AU2012101678B4 (en) * 2012-07-03 2013-01-24 Novartis Ag Use of device
AU2013100070B4 (en) * 2012-07-03 2013-04-04 Novartis Ag Use of device
WO2019151470A1 (ja) 2018-02-02 2019-08-08 国立大学法人 京都大学 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬
US11873334B2 (en) 2018-09-24 2024-01-16 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Method of treating ocular conditions by administering an antibody that activates Tie2 and binds VEGF
US12398204B2 (en) 2018-09-24 2025-08-26 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Method of treating an ocular condition by administering multispecific antibodies that activates TIE2 and binds a receptor tyrosine kinase agonist

Also Published As

Publication number Publication date
CA2785970A1 (en) 2011-07-21
RU2012134639A (ru) 2014-02-20
EP2524693A1 (en) 2012-11-21
JP5212849B2 (ja) 2013-06-19
BR112012017071A2 (pt) 2016-04-12
EP2524693B1 (en) 2014-05-21
ES2468827T3 (es) 2014-06-17
JPWO2011087066A1 (ja) 2013-05-20
JP2013049701A (ja) 2013-03-14
KR20120129904A (ko) 2012-11-28
EP2524693A4 (en) 2013-05-22
MX2012007941A (es) 2012-09-12
CN102711756A (zh) 2012-10-03
AU2011206104A1 (en) 2012-07-12
DK2524693T3 (da) 2014-08-25
US20120301478A1 (en) 2012-11-29
PL2524693T3 (pl) 2014-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5212849B2 (ja) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬
EP2262476B1 (en) Drug delivery to the anterior and posterior segments of the eye using eye drops.
JP2018521120A (ja) 翼状片を治療するための組成物及び方法
EP2646010B1 (en) Folic acid - ramipril combination: cellprotective, neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic compositions
WO2010125416A1 (en) Drug delivery to the anterior and posterior segments of the eye
ZA200402753B (en) Methods for treating ocular neovascular diseases.
CN114845718B (zh) 用于治疗与过度血管形成相关的眼部疾病的化合物
WO2012105610A1 (ja) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬
JP5934229B2 (ja) 眼血管疾患の処置のための投与計画
US20170224815A1 (en) Method of Preventing and Treating Retinal Microvasculature Inflammation Using C-Met Signaling Pathway Inhibition
EP3380194B1 (en) Composition for blocking angiogenesis
HK1173084A (en) Pharmaceutical for preventing or treating disorders accompanied by ocular angiogenesis and/or elevated ocular vascular permeability
WO2025135087A1 (ja) 慢性移植片対宿主病における眼合併症の予防治療用医薬組成物
JP2025181930A (ja) 網膜および脈絡膜の構造ならびに機能を回復させるための組成物および方法
WO2020203822A1 (ja) 血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防のための併用医薬
Croasdell Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO)-2016 Annual Meeting. Seattle, Washington, USA-April 29-May 5, 2016
Forns Association for research in vision and ophthalmology (ARVO), Orlando, Florida, USA-May 4-8, 2014
HK1190067B (en) Folic acid - ramipril combination: cellprotective, neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic compositions
HK1190067A (en) Folic acid - ramipril combination: cellprotective, neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic compositions

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201180006175.8

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011550006

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011206104

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2785970

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2012/007941

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13521395

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 6084/CHENP/2012

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2011206104

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20110113

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011732936

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20127020695

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012134639

Country of ref document: RU

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112012017071

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112012017071

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20120711