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WO2005079788A1 - アミノアルコール化合物 - Google Patents

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WO2005079788A1
WO2005079788A1 PCT/JP2005/002884 JP2005002884W WO2005079788A1 WO 2005079788 A1 WO2005079788 A1 WO 2005079788A1 JP 2005002884 W JP2005002884 W JP 2005002884W WO 2005079788 A1 WO2005079788 A1 WO 2005079788A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
group
compound
pharmaceutical composition
amino
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2005/002884
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takahide Nishi
Toshiyasu Takemoto
Shojiro Miyazaki
Takaichi Shimozato
Futoshi Nara
Takashi Izumi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to NZ549162A priority patent/NZ549162A/en
Priority to US10/588,818 priority patent/US7910617B2/en
Priority to KR1020067016943A priority patent/KR101182619B1/ko
Priority to EP05710577A priority patent/EP1733724A4/en
Priority to AU2005215320A priority patent/AU2005215320B2/en
Priority to CA2557536A priority patent/CA2557536C/en
Priority to BRPI0507944-6A priority patent/BRPI0507944A/pt
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Publication of WO2005079788A1 publication Critical patent/WO2005079788A1/ja
Priority to IL176988A priority patent/IL176988A/en
Priority to ZA2006/07059A priority patent/ZA200607059B/en
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Priority to NO20064297A priority patent/NO337072B1/no
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • A61P17/06—Antipsoriatics
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Definitions

  • the present invention provides an amino alcohol compound having an excellent immunosuppressive action or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a peripheral blood lymphocyte count reducing action exhibiting excellent physical properties and pharmacokinetics with little toxicity. And a pharmaceutical composition having the same.
  • immunosuppressants for example, the following compounds are known.
  • R X is a linear or branched carbon chain which may have a substituent [in the chain, a double bond, a triple bond, oxygen, sulfur, -N (R 6 )-(wherein R 6 Represents hydrogen.), Arylene which may have a substituent, and heteroarylene which may have a substituent. And aryl which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent, and heteroaryl which may have a substituent. And R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen or alkyl. Are known as immunosuppressants (for example, see Patent Document 1).
  • This compound differs from the above compound (a) in that it has a hydroxyl group.
  • R ⁇ R 2 and R 3 are hydrogen atoms, etc.
  • W is a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
  • Z is yyyy
  • X is a hydrogen atom or an alkoxy group
  • Y is a y y hydrogen atom, an alkyl, an alkoxy, an acyl, an acyloxy, an amino or an amino group
  • the compound (b) essentially requires a phenyl group in the basic skeleton, but the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention has a substituent at the nitrogen atom whose corresponding group is a heterocycle. It differs from compound (b) in that it is a pyrrole group. [0015] Further, this publication does not specifically disclose any compound having a structure similar to that of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • R 1, R 2 , R 3 , and R 4 are the same or different and are hydrogen or an acyl group.
  • the above compound (c) is a compound represented by the following formula:
  • the compound contained in the compound is also different from the compound (C) in that the corresponding group is a pyrrole group having a substituent at the nitrogen atom which is a heterocyclic ring.
  • R 1 is a halogen atom, a trihalomethyl group, a hydroxy group, a lower alkyl group having 117 carbon atoms, a phenoxymethyl group, etc .
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a trino, a lomethyl group, etc .
  • X is ⁇ , S, SO, SO; n is 1
  • the compound (d) has two oxime groups each having the same carbon atom as an essential substituent.
  • the compound of the present invention has a tyl group (-CH OH),
  • the compound (1) having one CH OH group to be substituted with a substituent and a methyl group or an ethyl group (
  • the compound (d) has a substituted phenyl group in the basic skeleton as an essential group, and the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention is a pyrrole group or a nitrogen atom in which the corresponding group is a heterocycle.
  • the compound (d) is also a pyrrole group having a substituent on the atom.
  • R 1 and are a hydrogen atom and a protecting group for an amino group; are a hydrogen atom and a protecting group for a hydroxy group; R 4 is a lower alkyl group; n is an integer of 1 to 6; , Ethylene group; Y is C—C
  • R 5 is an aryl group, substituted aryl group
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • Y represents a group other than a single bond and a straight-chain C -C alkylene group.
  • Patent Document 6 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-167382
  • R 1 and are a hydrogen atom, a protecting group for an amino group, etc .; a hydrogen atom, a protecting group for a hydroxy group, etc .; R 4 is a lower alkyl group; n is an integer of 1 to 6; X is an oxygen atom or a nitrogen atom which is unsubstituted or substituted by a lower alkyl group; Y is an ethylene group; Z is an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms; R 5 is an aryl group R 6 and R 7 are hydrogen atoms and the like; provided that when R 5 is a hydrogen atom, Z is a single bond or a straight-chain alkylene having 1 to 10 carbon atoms. A group other than the group is shown.
  • the present applicant has disclosed a compound having an immunosuppressive action as described in JP-A-2003-267950 (Patent Document 7). Has been disclosed.
  • Patent document 1 W ⁇ 94Z08943 (EP627406)
  • Patent Document 2 W 296Z06068
  • Patent Document 3 W098Z45249
  • Patent document 4 WO03Z029184
  • Patent Document 5 WO03Z029205
  • Patent Document 6 JP-A-2002-167382
  • Patent Document 7 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-267950
  • the present inventors have conducted intensive studies over a long period of time on a pharmaceutical composition having low toxicity and excellent immunosuppressive activity, and as a result, rejection reactions in various organ transplants or skin transplants, systemic lupus erythematosus.
  • rheumatoid arthritis polymyositis, fibrositis, skeletal myositis, osteoarthritis, osteoarthritis, dermatomyositis, scleroderma, Behcet's disease, Chron's disease, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, Aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, multiple sclerosis, autoimmune bullous disease, psoriasis vulgaris, vasculitis group, Wegener granulomas, uveitis, siedalen syndrome, Idiopathic interstitial pneumonia, Goodpasture syndrome, sarcoidosis, allergic granulomatous vasculitis, bronchial asthma, myocarditis, cardiomyopathy, aortitis syndrome, myocardial infarction syndrome, primary pulmonary hypertension, minimal change nephrotic X, membranous nephropathy, membranous prolifer
  • an object of the present invention is to provide a novel amino alcohol compound having a low toxicity and excellent immunosuppressive activity, a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable ester thereof. It is to be.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition exhibiting excellent physical properties with low toxicity and excellent pharmacokinetics.
  • the amino alcohol compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention has the following general formula (II).
  • R 1 represents a methyl group or an ethyl group
  • R 2 represents a methyl group or an ethyl group
  • R 3 is a phenyl substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkyl group, a lower aliphatic acid group and a cyano group. Represents a group.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound having the general formula (II), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • R 1 is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a methyl group
  • R 2 is a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a methyl group
  • R 3 is a phenyl group substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of a lower alkyl group, a cycloalkyl group and a lower alkoxy group,
  • R 3 is a phenyl group substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of a lower alkyl group and a lower alkoxy group.
  • R 3 is a phenyl group substituted by 1 to 3 groups selected from a methyl group and a methoxy group
  • the present invention includes the following inventions.
  • R 1 represents a methyl group or an ethyl group
  • R 2 represents a methyl group or an ethyl group
  • R 3 is a phenyl substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkyl group, a lower aliphatic acid group and a cyano group. Represents a group. ]
  • a pharmaceutical composition comprising a compound having the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof.
  • R 3 is a group consisting of a lower alkyl group, a cycloalkyl group and a lower alkoxy group.
  • a pharmaceutical composition comprising any one compound selected from the following or a pharmacologically acceptable salt thereof:
  • composition according to (4) which is a peripheral blood lymphocyte count reducing agent, wherein the pharmaceutical composition is selected from (8) to (15).
  • the autoimmune disease is one or more selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, psoriasis, atopic dermatitis, multiple sclerosis, ulcerative colitis and Crohn's disease, according to (23).
  • the active ingredient is administered in a dose of 0.00042 mg / kg / day to 0.84 mg / kg / day and is orally administered, and is selected from (8) to (24).
  • the pharmaceutical composition containing the amino acid compound having the general formula (I) or (II) and a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention has excellent immunosuppressive activity with low toxicity, and Organ transplant or skin transplant rejection, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, polymyositis, fibromyalgia, skeletal myositis, osteoarthritis, osteoarthritis, dermatomyositis, scleroderma, Behcet's disease, Chron disease, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, multiple sclerosis, autoimmune bullous disease, psoriasis vulgaris, vascular inflammation Group, Wegener's granuloma, uveitis, Siedale Syndrome, idiopathic interstitial pneumonia, Goodpasture syndrome, sarcoidosis, allergic granulomatous va
  • Infection heart failure, cardiac hypertrophy, arrhythmia, angina pectoris, cardiac ischemia, arterial embolism, aneurysm, varicose vein, circulatory disorders such as blood circulation disorders, Alzheimer's disease, dementia, Parkinson's disease, stroke, cerebral infarction, brain Ischemia, depression, manic depression, schizophrenia, Huntington's chorea, epilepsy, convulsions, hyperactivity, encephalitis, meningitis, central illness such as anorexia and overeating, lymphoma, leukemia, polyuria, frequent urination, Temperature of various diseases such as diabetic retinopathy (particularly autoimmune diseases such as rejection in various organ transplants or skin transplants, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, atopic dermatitis). It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (preferably a therapeutic agent) for blood animals (particularly for humans).
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits excellent physical properties with low toxicity and excellent pharmacokinetics, and exhibits a favorable peripheral blood lymphocyte count decreasing effect by oral administration.
  • An oral prophylactic or oral therapeutic agent preferably an oral therapeutic agent for the autoimmune disease, or an oral preventive or oral therapeutic agent for other diseases caused by abnormal peripheral blood lymphocyte count (preferably Is useful as an oral therapeutic agent).
  • amino conjugate which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has the following general formula (I) or (II). [0046] [Formula 9]
  • halogen atom in the definition of R 3 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and most preferably It is a chlorine atom.
  • lower alkyl group in the definition of R 3 includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-pentyl Methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1, 1 —C 1-6 straight or branched chain alkyl such as dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2_ethylbutyl Group, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atom
  • the “cycloalkyl group” in the definition of R 3 is a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Preferably, it is a cyclopropyl or cyclobutyl group, most preferably a cyclopropyl group.
  • the “lower alkoxy group” in the definition of R 3 represents a group in which the above “lower alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methynolebutoxy, 1-ethynolepropoxy, 2-ethynolepropoxy, neopentoxy, hexinoleoxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2 —Methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, and 2,3-dimethylbutoxy groups It is a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkoxy group having 1 to 4
  • the “halogeno lower alkyl group” in the definition of R 3 represents a group in which the above “lower alkyl group” is substituted with a halogen atom, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl , Dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifolenorethinole, 2,2,2_trichloroethynole, 2-bromoethynole, 2_chloroethynole, 2-funoleolechinole, 2-detchinole, 3_clothpropinole Alkenyl groups having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom, such as 4-, 4-funolelobutynole, 6-hexylhexanol, and 2,2-dibromoethyl group. It is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by an atom,
  • the “lower aliphatic acetyl group” in the definition of R 3 is, for example, a straight-chain having 1 to 6 carbon atoms such as formyl, acetinol, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, and hexanoyl.
  • a chain or branched lower aliphatic acetyl group preferably an aliphatic acetyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably an acetyl or propionyl group, most preferably acetyl. Group.
  • the "pharmacologically acceptable salt thereof" in the above means that the compound of the present invention having the general formula (I) or ( ⁇ ) has a basic group such as an amino group, A salt can be obtained by reacting with an acid.
  • the pharmacologically acceptable salt of the compound having the general formula (I) or (II) of the present invention is usually, preferably, hydrofluoric acid, hydrochloride, hydrobromide, or iodine.
  • Inorganic acid salts such as hydrogen hydride, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate etc .; methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate Lower alkane sulfonate, benzene sulfonate, aryl sulfonate such as p-toluene sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, Organic acid salts such as tartrate, oxalate, and maleate; and amino acid salts such as glycine, lysine, arginine, ordinine, glutamate, and aspartate; more preferably, Halogen
  • suitable salts include physical properties, solubility, hygroscopicity, and thermal properties of the salt. Stability and melting point, etc., and stability when mixed with excipients, diluents, etc. in formulation, etc. And melting point).
  • the pharmacologically acceptable salt of the compound having the general formula (I) or (II), which is the active ingredient of the present invention, is preferably an organic acid salt, and more preferably a fumarate salt.
  • ester in the above refers to an ester of a compound having the general formula (I) or ( ⁇ ) of the present invention, which can be converted into an ester.
  • “General protecting group” refers to a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis.
  • the “general protecting group” for the “ester of hydroxyl group” preferably, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, otatanyl, nonanoyl, decanol, 3 -Methylnonanoyl, 8-methylinolenoyl, 3-ethylthiotanoyl, 3,7-dimethyloctanoyl, pendecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanol, hexadecanyl, 1-methyltylpentadecanoyl, 14 1-methylpentadecanoyl, 13,13-dimethyltetradecanoyl, heptadecanoyl, 15-methylhexadecanoyl, octadecano
  • “Silyl groups” such as tri-lower alkylsilyl groups substituted with one or two aryl groups such as diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl and phenyldiisopropylsilyl; methoxymethyl, 1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, lower alkoxymethyl group such as t-butoxymethyl, lower alkoxylated lower alkoxymethyl group such as 2-methoxyethoxymethyl, 2, "Alkoxymethyl group” such as halogeno lower alkoxymethyl such as 2,2_ trichloroethoxymethyl and bis (2-cycloethoxy) methyl; lower alkoxylation such as 1-ethoxyshetyl and 1_ (isopropoxy) ethyl Halogenated thiols, such as chill groups, 2, 2, 2_ trichloroethyl "Substituted
  • protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis refers to cleavage in a human body by a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof.
  • Protecting group means whether or not such a derivative is administered to an experimental animal such as a rat or mouse by intravenous injection, and then examines the body fluid of the animal to determine whether the parent compound or its pharmacologically acceptable Can be determined by detecting the salt.
  • the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” as the “ester of a hydroxyl group” is preferably formyloxymethyl, acetooxymethyl, dimethylaminoacetoxy.
  • the compound having the general formula (I) or ()), the pharmacologically acceptable salt or the pharmacologically acceptable ester thereof, which is the active ingredient of the present invention is allowed to stand in the air or undergo recrystallization. As a result, water may be absorbed, adsorbed water may be attached, or a hydrate may be formed. Such a hydrate is also included in the present invention.
  • the active ingredient of the present invention is as follows: Since it has an asymmetric carbon atom in its molecule, there are optical isomers.
  • the compound having the general formula (I) which is an active ingredient of the present invention
  • all of the optical isomers and the mixture of the optical isomers are represented by a single formula, ie, the (R) -isomer. I have.
  • the present invention mainly contains the (R) -isomer among the optical isomers, but also includes a small amount of the mixture of the (S) -isomer due to the production method and the like.
  • Specific examples of the compound having the general formula (I) or ()) as the active ingredient of the present invention include, for example, the compounds shown in Table 1 below. The present invention is not limited to these compounds. It is not.
  • the compound (I) or ( ⁇ ) which is the active ingredient of the present invention is preferably exemplified as a compound No .: 17-24, 40- 47, 54—63, 72, 73, 90—97, 113—120, 127—36, 145, 146, 163—170, 186—193, 200—209, 218, 219, 236—243, 259-266, 273-282, 291, 292
  • the compound having the general formula (I), which is an active ingredient of the present invention can be produced according to the method described below.
  • a compound having the general formula (II), which is an active ingredient of the present invention can be synthesized by the same method.
  • Method A is a step of producing a compound having the general formula (I) from a compound having the general formula (II) or (III).
  • R 2 and R 3 have the same meaning as described above;
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a protecting group for an amino group;
  • R 6 represents a ⁇ protecting group for a hydroxyl group '';
  • Q represents a leaving group.
  • Protecting group Amino group in the definition of R 4 and R 5, if a protecting group of Amino groups that are used in the field of organic synthetic chemistry, is not particularly limited, for example, lower aliphatic Ashiru Or a lower alkoxycarbonyl group, preferably an acetyl group or a t-butoxycarbonyl group.
  • the “hydroxyl protecting group” in the definition of R 6 is not particularly limited as long as it is a hydroxyl protecting group used in the field of synthetic organic chemistry.
  • it is a lower aliphatic acyl group, Preferably, it is an acetyl group.
  • the leaving group in the definition of Q is not particularly limited as long as it is a leaving group used in the field of synthetic organic chemistry.
  • a halogen group such as a chlorine, bromine or iodine atom or methanesulfonic acid
  • a sulfonic acid group such as a p_toluenesulfonic acid group, and is preferably a chlorine atom.
  • Step A1 is a step for producing a compound having the general formula (V), in which a compound having the general formula (II) and a compound having the general formula (IV) are reacted in an inert solvent in the presence of a base. This is done by letting them go.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not react with the compound having the general formula (IV), but examples thereof include hexane, heptane, and rig ports.
  • Aliphatic hydrocarbons such as petroleum ethers, petroleum ethers; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophonolem, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene.
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl pyrether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; lower alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile; or acetone, methylethyl Lower alkyl ketones such as ketones, preferably An aromatic hydrocarbon, more preferably a benzene, toluene or xylene.
  • the base used in the above reaction is not particularly limited as long as it activates the compound having the general formula (IV), and examples thereof include triethylamine, tributylamine, and diisopropylethylamine.
  • Organic amines such as octane (DABCO) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7- pendene (DBU), preferably 4- (N, N-dimethylaminopyridine) Or 4-pyrrolidinopyridin.
  • reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the solvent, the base, and the like.
  • the temperature is 200 ° C, preferably room temperature to 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting compound, base, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 7 days, and preferably 6 hours to 3 days.
  • Step A2 is a step of producing a compound having the general formula (VI), and using a compound having the general formula (III) and a compound having the general formula (IV), in the same manner as in the step A1. It is done in.
  • Step A3 is a step of producing a compound having the general formula (I), which comprises hydrolyzing a compound having the general formula (V) or the general formula (VI) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited, and examples thereof include ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; toluene, benzene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as: dichloromethane, chlorophonolem, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; lower alkyl nitriles such as acetate nitrile and propionitrile Amides such as formamide, N, N-dimethinolehonolemamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric acid triamide; lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol Or water, preferably alcohols or ethers, more preferably a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran, and the reaction rate may be increased by adding water as an auxiliary solvent.
  • lower alkyl nitriles such as acetate nitrile and propionitrile Amides such as formamide, N, N-dimethinolehonolemamide, N, N
  • the base used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not act other than the desired hydrolysis reaction, and examples thereof include alkali metals such as lithium carbonate, sodium carbonate, and lithium carbonate.
  • alkali metals such as lithium carbonate, sodium carbonate, and lithium carbonate.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the solvent, the base and the like, but is usually from 78 ° C to 200 ° C, and preferably from -50 ° C to 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting compound, solvent, base, reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 48 hours, and preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the target compound in each step of Method A is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized or, if insolubles are present, removed by filtration, and then a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is washed with water and the like. Is obtained by separating an organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate and the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or a method commonly used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, anoremina, magnesium-silica gel type florisil.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or a method commonly used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, anoremina, magnesium-silica gel type florisil.
  • a method using a synthetic adsorbent such as partition column chromatography using such a carrier, a method using ion exchange chromatography, or a normal phase / reverse phase column chromatography method using silica gel or alkyl silica gel preferably a high-speed Separation and purification by appropriate combination of liquid column chromatography and elution with a suitable eluent That can be S.
  • the separation can be performed by the separation and purification means.
  • Method B is a step of producing a compound having the general formula (I) from a compound having the general formula (II) or (III), and is one of the alternative methods of the method A.
  • R 5 and R 6 have the same meaning as described above.
  • Step B1 is a process for producing a compound having the general formula (V), wherein the compound having the general formula (II) and the compound having the general formula (VII) are phosphorus oxychloride or chloride in an inert solvent.
  • the reaction is carried out in the presence of oxalyl. This reaction is carried out according to a known method (for example, the method described in J. Med. Chem., 40, 3381 (1997)).
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether; toluene, benzene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol Ethers such as dimethyl ether; lower alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile; or acetone and methyl ethyl ketone
  • Such lower alkyl ketones are preferably aromatic hydrocarbons, and more preferably benzene or toluene.
  • reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the solvent, the base, and the like.
  • the temperature is 200 ° C, preferably room temperature to 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting compound, base, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 7 days, and preferably 6 hours to 3 days.
  • Step B2 is a step of producing a compound having the general formula (VI), and is carried out using a compound having the general formula (III) and a compound having the general formula (VII) in the same manner as in the step B1.
  • Step B3 is a step of producing a compound having the general formula (I), which comprises hydrolyzing the compound having the general formula (V) or the general formula (VI) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited, and examples thereof include ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, and the like.
  • Alcohols such as n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t_butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methylcellulose solvent; formamide, N, N-dimethyl honolemamide, Amides such as N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; water; a mixed solvent of the above solvents or a mixed solvent of the above solvent and water, preferably an alcohol and an ether And a mixed solvent of a solvent mixture or an alcohol and water with water, more preferably, methanol, a mixed solvent of a mixed solvent or methanol and water with tetrahydrofuran and water.
  • the base used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not act other than the desired hydrolysis reaction, and examples thereof include alkali metals such as lithium carbonate, sodium carbonate, and lithium carbonate.
  • alkali metals such as lithium carbonate, sodium carbonate, and lithium carbonate.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the solvent, the base, and the like, but is usually from 78 ° C to 150 ° C, preferably from -50 ° C to 100 ° C, and more preferably Temperature is around room temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the base, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 48 hours, and more preferably 30 minutes to 6 hours.
  • the target compound in each step of Method B is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized or, if insolubles are present, removed by filtration, and then a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is washed with water and the like. Is obtained by separating an organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate and the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or a method commonly used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, anoremina, magnesium-silica gel type florisil.
  • the isomers can be separated by the separation and purification means at an appropriate time after the completion of the reaction in each of the above steps or at the appropriate time after the completion of the desired step.
  • Method C is a method for producing a compound having the general formula (III). [0102] [Formula 13]
  • R 5 , R 6 and Q have the same meaning as described above.
  • R 7 is C 1 to 20 alkyl group carbon, carbon heteroatom is interposed 2-20 alkyl group, having 1 to 20 carbon substituted with Ariru group or an aromatic heterocyclic group
  • alkyl group having 1 to 20 carbon atoms in the definition of R 7 includes, for example, the above “lower alkyl group”, heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-methylheptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptinol, 5-methylinole Heptinole, 6-methinole heptinole, 1_propynolepentinole, 2-ethynolehexyl, 5,5_dimethylhexyl, noninole, 3-methyloctyl, 4-methyloctyl, 5_methyloctyl, 6-methyloctyl, 1_propyl Xyl, 2_ethylheptyl, 6,6-dimethylh
  • an alkyl group having 2 to 20 carbon atoms interposed by a hetero atom in the definition of R 7 means “an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms” in the above “alkyl group having 1 to 20 carbon atoms”.
  • 20 alkyl groups represent the same or different groups interposed by one or two sulfur atoms, oxygen atoms or nitrogen atoms, such as methylthiomethyl, 1-methylthioethyl, Methylthioethyl, ethylthiomethyl, 1-methylthiopropyl, 2-methylthiopropanol, 3_methylthiopropyl, 2-ethylthioethyl, 2-methyl-2-methylthioethyl, 1-methylthiobutyl, 2-methylthiobutyl, 3-methylthiobutyl, 2-Ethylthio propynole, 3_methylinopropyl, 3-methylthiopropyl, 4_methylthiopentyl, 3-methylthiopentyl, 2-methylthiopentyl, 1-methyl Tylthiopentyl, 3,3-dimethylthiobutinoyl, 2,2_dimethylthiobutyl, 1,1_dimethylthiobutyl, 1-methinole-2-
  • Methyloxymethyl 1-methyloxyshethyl, 2-methyloxyshethyl, ethyloxymethinole, 1-methyloxypropyl, 2-methyloxypropyl, 3-methyloxypropinole, 2-ethyl 2-oxyl, 2-methyl-2-methyloxyl, 1-methyloxybutyl, 2-methyloxybutyl, 3-methyloxybutyl, 2-ethyloxypropyl, 3-methyloxypropyl 3-methyloxypropyl , 4-Methyloxypentyl, 3-Methyloxypentyl, 2-Methyloxypentyl, 1-Methyloxypentyl, 3,3-Dimethyloxybutyl, 2,2-Dimethyloxybutyl, 1,1-Dimethyloxy Butyl, 1-methyl-2-methyloxybutyl, 1,3-dimethyloxybutyl, 2,3-dimethyloxybutyl, 2-ethyloxybutyl, 1- Cyloxyhexyl, 2-methyloxyhexyl,
  • N_methylaminomethyl 1_ (N-methylamino) ethyl, 2_ (N-methylamino) ethyl, N-ethylaminomethyl, 1_ (N-methylamino) propyl, 2_ (N-methylamino) propyl, 3_ (N-methylamino) Propyl, 2_ (N-methylamino) ethyl, 2_ (N, N-dimethylamino) ethyl, 1_ (N-methylamino) butyl, 2_ (N-methylamino) butyl, 3_ (N-methylaminoamino) butynole, 2_ (N— (Ethylamino) propyl, 3_ (N, N-dimethylamino) propyl, 4_ (N-methylamino) pentyl, 3_ (N-methylamino) pentyl, 2_ (N-methylamino) pentyl,
  • the "alkyl group having 1 to 20 carbon atoms substituted with an aryl group or an aromatic heterocyclic group" in the definition of R 7 is the above "alkyl group having 1 to 20 carbon atoms" The same or different, a group substituted with 1 to 3 "aryl groups” or “aromatic heterocyclic groups", and preferably 2 carbon atoms substituted with an aryl group or an aromatic heterocyclic group. From 5 to 5 alkyl groups.
  • aryl group is, for example, an aromatic hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms such as phenyl, indenyl, naphthyl, phenanthrenyl, and anthracenyl, and is preferably a phenyl group. .
  • aryl group may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and is, for example, a group such as 2_indanyl.
  • aromatic heterocyclic group refers to a sulfur atom, an oxygen atom or Z and a nitrogen atom of 1 to 3
  • aromatic heterocyclic group containing, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolinole, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3_oxaziazolyl, triazolyl,
  • An aromatic heterocyclic group such as tetrazolyl, thiadiazolyl, pyraninole, pyridinole, pyridazinyl, pyrimigenole, and pyrazur, preferably containing at least one nitrogen atom and containing an oxygen atom or a sulfur atom.
  • a good ⁇ 5- to 7-membered heterocyclic group '' for example, pyrrolyl, azepier, pyrazolyl, imidazolinole, oxazolinole, isoxazolinole, thiazolinole, isothiazolinole, 1,2,3 oxaziazolineole, tetradiazolinole, tetrazolineole
  • Aromatic heterocyclic groups such as dizolinole, pyridinole, pyridazile, pyrimigenole, and pyrazur.
  • the "5- to 7-membered heterocyclic group” may be condensed with another cyclic group, for example, isobenzofuranyl, chromeninole, xanthur, fenoxathiinyl, indolizinyl, isoindolinyl, indolyl , Indazolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, carbazolyl, quinololinole, acridininole, isoindolinyl, and preferably isobenzofuranyl, chromemenyl.
  • another cyclic group for example, isobenzofuranyl, chromeninole, xanthur, fenoxathiinyl, indolizinyl, isoindolinyl, indolyl , Indazolyl, purin
  • the "alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms" in the definition of R 7 includes, for example, ethur, 2_propynyl, 1-methinolene 2_probuyl, 1-ethynorie 2_propynyl, 2-butulyl, 1-methyl- 2-butchur, 1-ethynorie 2-butchur, 3-butchur, 1-methynole 3-butynyl, 2-methynolate 3-butchur, 1-ethylyl 3-butynyl, 2-pentynyl, 1-methyl-2_pentull, 3_pentynyl, 1-methynole 3_pentynyl, 2-methyl-3_pentul, 4_pentynyl, 1-methinolee 4_pentynyl, 2-methinole 4_pentinole, 2_hexynyl, 3-hexyl, 4_hexynyl, 5-hex
  • Niore Te, " ⁇ Rukiniru group having 3 to 20 carbon heteroatom-mediated" in the definition of R 7 are "the number of carbon atoms of the" number 2 to 20 of alkynyl group having a carbon "above “3 to 20 alkynyl groups” are the same or different and represent 1 or 2 groups interposed by a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom, for example, 2-methylthioethynyl, 1 -Methynolethio 2-Provul, 3-Methylthio-1-Provul, 1-Methylthio_3-butul, 2-Methylthio-13-Butur, 1-Ethylthio-12-Provul, 3-Methyl-3-methylthio-1-1-Provul, 4-Methylthio_2- Pentul, 3-methylthio-1-pentynyl, 2-methylthio-3-pentul, 1-methylthio-3-pentul, 3,3-dimethylthio-1-butur, 2,2-d
  • 2-Methyloxyshetchur 1-methyloxy-2-propyl, 3-methyloxy1-1-provininole, 2-ethyloxyshetchur, 1-methyloxy-1-butynyl, 2-methyloxy-3-butynyl 1-ethyloxy 1- 2-probul, 3-methyl-3-methyloxy 1-l-probyl, 4-methyloxy 1- 2-pentynyl, 3-methyloxy 1- 4-pentull, 2-methyloxy 1- 4-pentyl, 1-1 methyloxyl 4- 1 Pentynyl, 3,3-dimethyloxy 1-butur, 2,2-dimethyloxy 3-butul, 1,1-dimethyloxy 3-butul, 1-methyl-2-methyloxy-1-butul, 2-ethylyloxy 3- Butul, 1-methyloxy-5-hexynyl, 2-methyloxy_5-hexyl, 3-methyloxy_5_hexynyl, 4-methyl 5-hydroxyhexyl, 5-methyloxy-3-hexynyl, 1-propyloxy-3-butyn
  • an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms substituted with an aryl group or an aromatic heterocyclic group in the definition of R 7 is the same as the above “alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms”. And the same or different, and represent 1 to 3 groups substituted with the above-mentioned “aryl group” or the above-mentioned “aromatic complex ring group”, preferably an aryl group or an aromatic heterocycle group.
  • 2-phenylethyl 3-phenyl-1-propynyl
  • 1-phenylenol-2-propenyl 3- (4-methylphenyl) 1-1-port Pierre
  • 4-Feninole 2-Bucher 3-Fenrou 1-Bucher
  • 4- (4-Methylphenyl) 1-butynyl 5-Feninole 3-pentinyl
  • the "alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms" in the definition of R 7 includes, for example, ethunole, 2_propininole, 1-methinolene 2_propininole, 2-methinolene 2_ 2-Petinole, 2-Ethynole-2-butenyl, 2-butyr, 1-Methynole-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 1-ethynole-2-butenyl, 3-butur, 1- Methinole-3-butul, 2_methyl-3-butur, 1-ethynole-3-butul, 2-pentenyl, 1-methynole-2-pentenyl, 2-methynole_2_pentenyl, 3_pentenyl, 1-methynole 3_pentenyl, 2_methyl_3_pen Teninore, 4—Pentinole, 1—Methinole 1—P
  • alkenyl group having 3 to 20 carbon atoms interposed by a hetero atom in the definition of R 7 is the “alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms” in the above “alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms”.
  • Alkenyl group means the same or different group interposed by one or two sulfur atoms, oxygen atoms or nitrogen atoms, and is, for example, 1-methylthioethenyl, 2-methylthioethynole, 1-methylinoethyl.
  • alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms is the same or different from the “alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms", and 1 to 3 of the "aryl group” or the "aromatic heterocyclic group”
  • a 2-substituted group for example, 2-phenyl-2-enyl, 3-phenyl-1-propyl, 1-phenyl-2-propyl, 3_ (4-methylphenyl) 1-1 _Propenyl, 4_phenyl —2-butul, 3-phenyl-2-butul, 4- (4-methylphenyl) -2-butul, 5-phenyl-1-3-penthenol, 4 —Feninore 1—Pentinore, 3—Feninore 1—Pentinore.
  • an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms interposed by a hetero atom substituted with an aryl group or an aromatic heterocyclic group refers to the above “C 2 to C 2 heteroatom-intervening group”.
  • 20 alkyl groups are the same or different and represent 1 or 3 groups substituted with the above “aryl group” or the above “aromatic heterocyclic group", for example, 1-phenylthioethyl, 2 —Phenylthioethyl, 1-phenylthio_2_propyl, 2-phenylthio-2-propyl, 3-phenylthio-1-propyl, 2_ (4-methylphenyl) thioethyl, 2-methyl-2-phenylthioethyl, 1-phenylthio-3-butyl, 2-phenylthio-3-butyl, 3_phenylthio-3-butyl, 2_ (4-methylpheninole) thio 2_propionol, 3-methyl-3-phenyl Lucio _1—Pro 1, 4-phenylthio 4-pentyl, 3-phenylthio 4-pentyl, 2-phenylthio_4-pentyl, 1-phenylthio 4-penty
  • the “cycloalkyl group having 2 to 20 carbon atoms” in the definition of R 7 includes, for example, the above “cycloalkyl group”, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group and the like. It is a lower cycloalkyl group, preferably a cyclopropyl group.
  • Step C1 is a step of producing a compound having the general formula (X), and only one hydroxy group of the compound having the general formula (VIII) is reacted with rivase in the presence or absence of an inert solvent. It is carried out by selective acylation using a compound having the general formula (IX) in the presence.
  • the "lipase” used in the above reaction is not particularly limited, and the power varies depending on the kind of the starting compound.
  • pancreas Lipase derived from hog pancreas porcine pancreas wheat germ more preferably immobilized Pseudomonas sp., for example, immobilized lipase from Pseudomonas sp. (manufactured by TOYOBO).
  • An enzyme can be used in an immobilized form rather than a force if it can be partially or completely purified.
  • Suitable compounds among the compounds having the general formula (IX) used in the above-mentioned reaction include those having different optimum n-butyric acid beurester, n-heptanoic acid beer ester, n is a linear aliphatic carboxylic acid butyl ester such as pentanoic acid biel ester and acetic acid vinyl ester, and more preferably is n-xanoic acid vinyl ester.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited, but may be only a compound having the general formula (IX), or the most suitable one varies depending on the type of the starting material.
  • Organic solvents and water-containing organic solvents can be used, and preferred are ethers such as diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, getyl ether, and tetrahydrofuran; n-hexane and n-pentane.
  • it is disopyl propyl ether or t-butyl methyl ether.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the solvent used, the type of the lipase used, and the like, but is usually _50 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C. is there.
  • reaction time varies depending on the starting compound, the solvent used, the lipase used, the reaction temperature, and the like.
  • the reaction time is generally 15 minutes to 150 hours, and preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step C2 is a step for producing a compound having the general formula (XI), which is carried out by oxidizing the compound having the general formula (X) in an inert solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidation reaction in the above reaction is not particularly limited as long as it is an oxidation reaction for producing an aldehyde from a primary alcohol, but, for example, Collins carried out using pyridine and chromic acid in dichloromethane.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the raw material compound, the solvent, the oxidizing agent and the like, but is usually from -78 ° C to 80 ° C, and preferably from 78 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the solvent, the type of the oxidizing agent, the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the step C3 is a step for producing a compound having the general formula (XIII) .
  • the compound having the general formula (XI) is reacted with the compound having the general formula (XII) in an inert solvent in the presence of a base. This is done by responding.
  • Examples of the inert solvent used in the above reaction include ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; toluene, benzene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophonolem, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; lower alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile; or Formamide, N, N-dimethylformamide, Amides such as N, N-dimethylacetoamide and hexamethylphosphoric triamide, preferably ethers, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the base used in the above reaction is not particularly limited, and examples thereof include alkyl lithiums such as methyllithium, ethyl lithium, propyl lithium, and butyl lithium; lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the solvent, the base, and the like, but is usually from -78 ° C to 200 ° C, preferably from -50 ° C to 150 ° C. More preferably, it is 0 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting compound, solvent, base, reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 8 hours).
  • Step C4 is a step of producing a compound having the general formula (XIV), and is performed by hydrolyzing the compound having the general formula (XIII) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited, and examples thereof include ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, and the like.
  • the base used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not act other than the desired hydrolysis reaction.
  • Examples of the base include those used in Method A, Step A3 described above. It is the same, preferably an alkali metal hydroxide, and more preferably sodium hydroxide.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the solvent, the base, and the like, but is usually 1 78 ° C to 150 ° C, preferably _50 ° C to 100 ° C, and more preferably Temperature is around room temperature.
  • reaction time varies depending on the starting compound, base, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 48 hours, and preferably 30 minutes to 6 hours.
  • Step C5 is a step of producing a compound having the general formula (XV), and is performed by reacting the compound having the general formula (XIV) with a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited, and examples thereof include ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, Alcohols such as n_propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t_butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methylcellulose solvent; formamide, N, N-dimethyl honolemamide, Amides such as N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric acid triamide; water; or a mixed solvent of the above solvents or a mixed solvent of the above solvent and water, preferably an ether or Amides, and more preferably, tetrahydrofur
  • the base used in the above reaction is used as a base in a normal reaction. If present, there is no particular limitation, for example, the same as those used in the above-mentioned Method A, Step A3, preferably metal alkoxides, and more preferably -T-butoxide.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the solvent, the base and the like, but is usually from _78 ° C to 150 ° C, preferably from _50 ° C to 100 ° C, and more preferably Is between 0 ° C. and room temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, solvent, base, reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 48 hours, and preferably 30 minutes to 8 hours.
  • an acetic acid agent such as N, N-carbonyldiimidazole / dimethyl carbonate or getyl carbonate is used.
  • the reaction can also be carried out by reacting
  • Step C6 is a step of producing a compound having the general formula (II), which is carried out by reducing the compound having the general formula (XV) in an inert solvent in the presence of a reducing agent. It is carried out by catalytic reduction in a hydrogen atmosphere.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether; toluene, benzene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene; methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, getyl carbonate Ethers such as getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and dimethyl glycol dimethyl ether; formamide, N, N-dimethylphenolamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric acid Amides such as triamides; methanol, eta Alcohols such as alcohol, n_propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, otatanolone, cycl
  • the reducing agent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is used in a usual catalytic reduction reaction.
  • the hydrogen pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm, and preferably 1 atm.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the solvent, the reducing agent, and the like, but is generally -20 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C, and more preferably Is between 20 ° C and 30 ° C
  • the reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 5 minutes to 96 hours, preferably from 15 minutes to 24 hours. More preferably, it is 30 minutes to 2 hours.
  • Step C7 is a step of producing a compound having the general formula (XVI), and is performed by hydrolyzing the compound having the general formula (II) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited, and is, for example, the same as that used in the above-mentioned Step A3, and is preferably an alcohol and an ether. Or a mixed solvent of alcohols and water, more preferably a mixed solvent of methanol, tetrahydrofuran and water, or a mixed solvent of methanol and water.
  • the base used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not act other than the intended hydrolysis reaction, and examples thereof include those used in Method A, Step A3 described above. It is the same, preferably alkali metal hydroxides, more preferably potassium hydroxide or sodium hydroxide.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the solvent, the base, and the like.
  • the temperature is from 200 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 180 ° C, and more preferably from 20 ° C to 120 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting compound, base, solvent, reaction temperature and the like, but is preferably 15 minutes to 10 days, and more preferably 2 hours to 5 days.
  • Step C8 is a step of producing a compound having the general formula (III), which is performed by protecting the hydroxy group and the amino group of the compound having the general formula (XVI) in an inert solvent.
  • a compound having the general formula (XVI) is treated in an inert solvent (preferably getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol).
  • an inert solvent preferably getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol.
  • Ethers such as dimethyl ether; or like methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cesolve
  • bases preferably, organic amines such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmonoleforin, and pyridine.
  • the reaction is carried out at ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., preferably at ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., particularly preferably at about room temperature, for 15 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes.
  • compound (XVI) is dissolved in an inert solvent (preferably a halogen such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane or carbon tetrachloride).
  • an inert solvent preferably a halogen such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane or carbon tetrachloride.
  • Amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphoric triamide; or sulfoxides such as dimethylsulfoxide
  • a base preferably lithium hydride, hydrogen hydride
  • the reaction is carried out at ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., preferably at —50 ° C. to 100 ° C., most preferably around room temperature, for 15 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes.
  • the target compound in each step of Method C is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized or, if insolubles are present, removed by filtration, and then a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is washed with water and the like. Is obtained by separating an organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate and the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, anoremina, magnesium-silica gel type florisil.
  • the separation can be carried out by the above-mentioned separation and purification means at an appropriate time after the completion of the reaction in each of the above steps or the end of the desired step.
  • Method D is a process for producing a compound having the general formula (XII), and the method described in the literature (J.
  • R 2 and Q have the same meanings as described above.
  • Step D1 is a step of producing a compound having the general formula (XVIII), which is performed by a known method.
  • the reaction is carried out by reacting a compound having VII) with formalin and dimethylamine hydrochloride.
  • Step D2 is a step of producing a compound having the general formula (XIX),
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether; toluene, benzene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol Ethers such as dimethyl ether; lower alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile; lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; or lower alcohols such as acetone and methyl ethyl ketone.
  • a Kirketon acids and is preferably an alcohol.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent, and the like, but is generally -10 ° C to 20 ° C. It is carried out at 0 ° C, preferably between 0 ° C and 50 ° C.
  • the reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, and the type of solvent used.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 96 hours, preferably 15 minutes to 48 hours, and more preferably 1 hour to 8 hours.
  • Step D3 is a step of producing a compound having the general formula (XII), which is carried out in an inert solvent.
  • the reaction is carried out by reacting a compound having the general formula (XIX) with triphenylphosphine.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether; toluene, benzene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophonolem, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; Lower alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile; lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; or lower such as acetone and methyl ethyl ketone A Rukiruketon acids, preferably an ether or nitrile compound, more preferably a Asetonitoriru.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the type of the solvent, and the like, but is usually from room temperature to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 150 ° C, and more preferably from 20 ° C. C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, and the type of the solvent used, but is usually 5 minutes to 96 hours, preferably 15 minutes to 48 hours, and more preferably Is one to eight hours.
  • the target compound in each step of Method D is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized or, if insolubles are present, removed by filtration, and then a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is washed with water and the like.
  • the organic layer containing is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc. It is obtained by distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or a method commonly used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, anoremina, magnesium-silica gel type florisil.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or a method commonly used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, anoremina, magnesium-silica gel type florisil.
  • a method using a synthetic adsorbent such as partition column chromatography using such a carrier, a method using ion exchange chromatography, or a normal phase / reverse phase column chromatography method using silica gel or alkyl silica gel preferably a high-speed Separation and purification by appropriate combination of liquid column chromatography and elution with a suitable eluent That can be S.
  • the separation can be carried out by the above separation and purification means at an appropriate time after the completion of the reaction in each of the above steps or the completion of the desired step.
  • Method E is a step for increasing the optical purity of the compound having the general formula (XVI).
  • R 1 and R 2 have the same meanings as those described above.
  • Step E1 is a step of increasing the optical purity of the compound having the general formula (XVI), and treating the compound having the general formula (XVI) with an optically active organic acid in an inert solvent to form a salt.
  • the compound having the general formula (XVI) is obtained by increasing the optical purity by recrystallization as required, and then treating with a base.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it can dissolve the raw materials, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophonolem, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether; diisopropyl E one ether, tetrahydrofuran, Jiokisan, dimethoxy E Tan, ethers such as diethylene glycol dimethicone Noreeteru; methanol, ethanol, n _ propanol, isopropanol, n- butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl
  • optically active organic acid used in the above reaction is not particularly limited, but is, for example, tartaric acid, mandelic acid, camphor-10-sulfonic acid, and preferably tartaric acid.
  • the obtained salt can be easily returned to the free form (XVI) by a usual extraction operation using an organic solvent and a base.
  • the target compound of Method E is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized or, if insolubles are present, removed by filtration, an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate is added, and the mixture is washed with water or the like. It is obtained by separating an organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate and the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound may be used in a conventional manner, for example, recrystallization, reprecipitation or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel type florisinole.
  • Adsorption column chromatography using a carrier such as Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite X AD-11 (Rohm and Haas), Diaion HP_20 (Mitsubishi Chemical).
  • a method using a synthetic adsorbent such as partition column chromatography using a carrier, a method using ion exchange chromatography, or a normal-reverse phase column chromatography method using silica gel or alkylidani silica gel (preferably a high-performance liquid Separation and purification by appropriate combination of column chromatography and elution with a suitable eluent It can be a force S
  • a compound having the general formula (I) a pharmacologically acceptable salt or a pharmacologically acceptable ester thereof, which is an active ingredient of the present invention, is used as the above-mentioned therapeutic or prophylactic agent,
  • an appropriate pharmacologically acceptable excipient, diluent, etc. for example, orally or injectable or suppository such as tablets, capsules, granules, powders or syrups It can be administered parenterally, and preferably is orally administered as a tablet or capsule.
  • excipients eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, starch and dextrin; Cellulose derivatives; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan: and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate; and calcium hydrogen phosphate Phosphates; carbonates such as calcium carbonate; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate), lubricants (eg, stearic acid, stearic acid phosphate, magnesium stearate) Such as metal stearates; talc; colloidal silica; Waxes such as boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium be
  • the dosage of the amino alcohol compound as the active ingredient varies depending on symptoms, age, and the like. For example, regardless of the method of oral administration, intravenous administration, and the like, 0.0001 mg / mg for an adult human. kg to 1. OmgZkg, preferably from 0.001 mgZkg / day to 0.1 mgkg.
  • the number of administrations is usually 1 to 3 times per day to 1 time per week in some cases.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has physical stability and biological absorption. Due to its favorable properties and pharmacokinetics (half-life in blood, etc.), it has the excellent property that the number of administrations may be smaller than usual. Once a week, preferably once a day to once every three days.
  • Tonolene 150 mL of (2R) -1-Acetoxy-l-acetylamino _2-methinole _4_ (1_methylpyrro-1-nore-2-inole) butane (5.OOg, 18.8 mmol) obtained in Reference Example 1
  • Dissolution f 4-Dimethinoleaminopyridine (15.2 g, 124 mmol) and 4_ (4 A solution of monomethylphenyl) butyric acid chloride (12.2 g, 62.Ommol) in toluene (50 mL) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C for 48 hours.
  • IR v cm _1 (KBr): 3345, 3019, 2946, 2919, 2900, 1645, 1499, 1481, 1462, 1381
  • IR v cm _1 (KBr): 3353, 3014, 2974, 2948, 2918, 2898, 1645, 1501, 1480, 1461,
  • Example 5 (2R) —1-Acetoxy-1-2-acetylacetylamino-2-methyl-4_ ⁇ obtained in (5a) 1-Methyl-5_ [4_ (4_t_butylphenyl) _1_ (4_ (4_t_butylphenyl) butanoyloxy) but-1-enyl] pyrroyl-2-yl ⁇ butane in the same manner as in Example 1 (lb) The reaction was performed to obtain the title compound (yield: 62%).
  • IR v cm _1 (KBr): 3369, 2956, 1647, 1479, 1460, 1382, 1063, 1041;
  • Example 7 (2R) -1-Acetoxy-1 2-acetylacetylamino-2-methyl-4- (1_methyl_5_ ⁇ 4_ (4-cyclopropylphenyl) -1_ [4_ (4—) obtained in (7a) The same operation as in Example 1 (lb) was carried out using cyclopropylphenyl) butanoyloxy] but_1_enyl ⁇ pyrroyl-2-yl) butane to obtain the title compound (yield 84%).
  • Example 8 (2R) _1-acetoxy-1_2_acetylamino_2-methyl-4_ ⁇ 1-methyl-5- [4- (4- (4-fluorophenylinole) 1-1] (4- (4—) obtained in (8a) Reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (lb) using fluoropheninole) butanoinyloxy) but_1-enyl] pyrrole-2-yl ⁇ butane to obtain the title compound (yield 29%).
  • Example 9 (2R) —1-Acetoxy-1-2-acetylamino-2-methyl-4_ ⁇ 1-methyl-5- [4- (4-trifluoromethylphenyl) -1- (obtained from (9a) The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (lb) using 4- (4-trifluoromethylphenyl) butanoyloxy) but_1-enyl] pyrro-1-ole-2-yl ⁇ butane to carry out the reaction in the same manner as in Example 1 (lb). Yield 56%).
  • IR v cm _1 (KBr): 3362, 2947, 1645, 1480, 1325, 1174, 1129, 1067;
  • Example 11 (2R) _1-acetoxy-1 2_acetylamino_2-methyl-4- (1-methyl-5- [4- (3- (methyl-4-methoxyphenyl)) obtained in (11a) —1— (4— ( The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (lb) using 3-methyl-4-methoxyphenyl) butanoyloxy) but-1-enyl] pyrro-mono-l-yl-2-butane to give the title compound (yield 64%).
  • IR v cm _1 (KBr): 3365, 2999, 2837, 1630, 1505, 1486, 1463, 1375, 1253, 1228,
  • the obtained (2R) -2-t-butoxycarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-methyl-1-propanol was analyzed using an optically active HPLC column [ChirdCel OF (0.46 cm X 25 cm)].
  • the elution solvent was Hexane: 2 propanol, 70:30, flow rate 0.5 ml LZmin, manufactured by Daicel Corporation, and the optical purity (85% ee) was determined.
  • the retention time of the 2S body was 8.2 minutes, and the retention time of the 2R body was 10.5 minutes.
  • IR v cm— 1 (Liquid Film): 3415, 3380, 2961, 2935, 2874, 1721, 1505, 1458, 1392, max
  • IR v cm— 1 (Liquid Film): 3367, 2961, 2935, 2874, 1742, 1707, 1509, 1458, 1392 max,
  • IR v cm— 1 (KBr): 3289, 3103, 2977, 2938, 1759, 1713, 1495, 1397, 1381, 1309,
  • IR v cm— 1 liquid film: 3270, 2969, 2938, 1748, 1495, 1400, 1302, 1271, 1049,
  • the aqueous phase was adjusted to pH 2 with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, and ethyl acetate was added to separate the layers.
  • the obtained organic phase was separated, washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (26.lg, yield: 98%).
  • the reaction solution was evaporated under reduced pressure, and ethyl acetate and a 1N aqueous hydrochloric acid solution were added to the residue to carry out liquid separation.
  • the obtained organic phase was separated, washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate, 4: 1 _3: 1) to give 4_ (4-cyclopropylphenyl) but-3_in_1_ All (30.2 g, 90% yield) was obtained.
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl freela
  • Dicanole 905 mg, 5.79 mmol
  • a sodium hydrogen phosphate buffer solution 300 mL, 0.67 M, pH 6.7
  • a 2% aqueous solution of hypochlorous acid 42.3 mL was further added dropwise, followed by stirring at 35 ° C for 2 hours.
  • the aqueous phase was adjusted to pH 3-4 with 1N hydrochloric acid, and ethyl acetate was added to separate the layers.
  • the obtained organic phase was separated, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4- (3-methyl-4-methoxyphenyl) butyric acid (5.38 g, yield 60%).
  • the compound was suspended in a 1% tragacanth solution (solvent).
  • the compound suspension was orally administered by gavage at a rate of 5 mL / kg of rat body weight.
  • Comparative Compound 23 1 The compound of the present invention showed excellent activity.
  • Comparative Compound 1 is a compound described in JP-A-2002-167382 (Exemplary Compound No. 1-1344, Example 19), and Comparative Compound 2 is described in JP-A-2003-267950. Is an optically active form of the compound (exemplary compound number 1-1082).
  • a vehicle or a plurality of doses of the compound suspension were administered, and the number of lymphocytes at each dose was measured.
  • the inhibition rate in the compound administration group at each dose was calculated by the following formula.
  • Inhibition rate (%) ⁇ 1 ⁇ (the number of lymphocytes in the compound administration group / the number of lymphocytes in the solvent administration group) ⁇ ⁇ 100
  • LEWIS rats Male, 6-week-old, Nippon Charles' Riva Co., Ltd. were used for 1 week after breeding. One to three rats were used for each compound.

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Description

明 細 書
アミノアルコール化合物
技術分野
[0001] 本発明は、優れた免疫抑制作用を有するァミノアルコ-ル化合物又はその薬理上 許容される塩及び毒性が少なぐ優れた物理学的性質及び体内動態を示す末梢血 リンパ球数減少作用を有する医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 従来、リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫関連病の治療においては、異常 な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用されて きた。し力 ながらこれらは対症療法であり根本的治療法ではない。
[0003] また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されてい るが (例えば、非特許文献 1参照）、その異常を改善するような薬剤の開発には至つ ていない。
[0004] 一方、免疫応答を抑制する方法の開発は、臓器及び細胞移植における拒絶反応 を防いだり、種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要である。し 力 ながら、シクロスポリン A(CsA)やタクロリムス (TRL)等の従来知られてレ、る免疫 抑制剤は、腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作用 を軽減するために、ステロイド類を併用するなどの治療が広く用レ、られてきたが、必ず しも副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが現 状である。
[0005] このような背景から、毒性が低ぐ優れた免疫抑制作用を有する化合物を見出すこ とが試みられている。
[0006] 免疫抑制剤としては、例えば、以下の化合物が知られている。
[0007] (1)一般式（a) [0008] [化 1]
CH2ORx 4
3 X 2 XN J CH2O x 5 (a)
[0009] {上記化合物（a)におレ、て、
RXは置換基を有してもよい直鎖または分岐鎖状の炭素鎖 [当該鎖中に、二重結合、 三重結合、酸素、硫黄、 - N (R 6) - (式中、 R 6は水素を示す。）、置換基を有してもよ いァリ—レン、置換基を有してもよいへテロァリ—レンを有してもよぐ当該鎖端に、置 換基を有してもよいァリール、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有して もよいへテロァリ—ルを有してよレ、。 ]であり、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5は、同一または異なつ て、水素、アルキルである。 }を有する化合物が，免疫抑制剤として知られている（例 えば、特許文献 1参照)。
[0010] かかる先行技術の上記化合物（a)は、必須の置換基として、同一炭素原子に置換 する 2つのォキシメチル基 (一 CH OR 4及び一 CH OR 5)を有する力 本発明の化合
2 2
物は対応する基として、同一炭素原子に置換する - CH OH基とメチル基又はェチ
2
ル基を有してレ、る点で上記化合物（a)と相違する。
[0011] (2)—般式 (b)
[0012] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0013] [上記化合物（b)において、
R \ R 2及び R 3は、水素原子等であり、 Wは、水素原子、アルキル基等であり、 Zは y y y y
、単結合又はアルキレン基であり、 Xは、水素原子又はアルコキシ基であり、 Yは、 y y 水素原子、アルキル、アルコキシ、ァシル、ァシルォキシ、ァミノ、ァシルアミノ基等を 示す。」
を有する化合物が、免疫抑制剤として知られている（例えば、特許文献 2参照）。
[0014] 上記化合物（b)は、基本骨格中フエ二ル基を必須としているが、本発明の医薬組成 物に含有する化合物は、対応する基がヘテロ環である窒素原子に置換基を有するピ ロール基である点で、上記化合物（b)と相違する。 [0015] 更に本公報には、本発明の医薬組成物に含有する化合物の構造と類似するような 構造を有する化合物は、具体的に全く開示されていない。
[0016] (3)—般式（c)
[0017] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0018] [上記化合物（c)において、
R 、 R 2、 R 3、 R 4は同一又は異なって、水素又はアシノレ基である。 ]を有する化合物 、免疫抑制剤として知られている（例えば、特許文献 3参照）。
[0019] 上記化合物（c)は、必須の置換基として、同一炭素原子に置換する 2つのォキシメ チル基 (一 CH OR 3及び一 CH OR 4)を有する力 S、本発明の化合物は対応する基と
2 z 2 z
して、同一炭素原子に置換する一 CH OH基と、メチル基又はェチル基を有している
2
点で上記化合物（c)と相違する。また、上記化合物（c)は、基本骨格中 _ (CH ) -基
2 2 と _C〇_ (CH )—基の間にフヱニル基を必須の基としている力 S、本発明の医薬組成
2 4
物に含有する化合物は、対応する基がヘテロ環である窒素原子に置換基を有するピ ロール基である点でも、上記化合物（C)と相違する。
[0020] (4)一般式 (d)
[0021] [化 4]
Figure imgf000005_0002
[0022] [上記化合物（d)におレ、て、
R1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数 1一 7の低級アルキル 基、フエノキシメチル基等； R2は、水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基等； は 、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等； Xは、〇、 S、 SO、 SO ； nは 1
2 一 4の 整数である。 ]を有する化合物が、免疫抑制剤として開示されている (例えば特許文 献 4、 5参照）。
[0023] 上記化合物（d)は、必須の置換基として、同一炭素原子に置換する 2つのォキシメ チル基 (-CH OH)を有するが、本発明の化合物は対応する基として、同一炭素原
2
子に置換する一 CH OH基と、メチル基又はェチル基を有している点で上記化合物（
2
d)と相違する。また、上記化合物（d)は、基本骨格中置換フエ二ル基を必須の基とし ているが、本発明の医薬組成物に含有する化合物は、対応する基がヘテロ環である ピロール基又は窒素原子に置換基を有するピロール基である点でも、上記化合物（d
)と相違する。
[0024] 一方、下記一般式 (e)
[0025] [化 5]
Figure imgf000006_0001
[0026] [式中、 R1及び は、水素原子、ァミノ基の保護基; は、水素原子、ヒドロキシ基の 保護基； R4は、低級アルキル基； nは 1乃至 6の整数; Xは、エチレン基； Yは、 C— C
1 10 アルキレン基； R5は、ァリ—ノレ基、置換されたァリ—ノレ基； R6及び R7は、水素原子；但し
、 が水素原子であるとき、 Yは単結合及び直鎖の C -C アルキレン基以外の基を
1 10
示す。 ]を有する化合物で、免疫抑制作用を有する化合物を、本出願人は、特開 200 2-167382号公報（特許文献 6)において、開示している。
[0027] 又、下記一般式 (f)
[0028] [化 6]
( )
Figure imgf000006_0002
2 / α it rt τ-» 3 >
[0029] [式中、 R1及び は、水素原子、ァミノ基の保護基等; ま、水素原子、ヒドロキシ基 の保護基等; R4は、低級アルキル基; nは 1乃至 6の整数; Xは、酸素原子又は無置換 若しくは低級アルキル基等により置換された窒素原子; Yは、エチレン基等; Zは、炭 素数 1乃至 10個のアルキレン基等； R5は、ァリ-ノレ基、置換されたァリ -ル基等； R6及 び R7は、水素原子等；但し、 R5が水素原子であるとき、 Zは単結合及び直鎖の炭素数 1乃至 10個のアルキレン基以外の基を示す。 ]を有する化合物で、免疫抑制作用を 有する化合物を、本出願人は、特開 2003-267950号公報（特許文献 7)において、 開示している。
[0030] このような背景から、毒性が低ぐ優れた免疫抑制作用を有する医薬組成物を見出 すことが望まれている。
特許文献 1 : W〇94Z08943号公報（EP627406号公報）
特許文献 2 : W〇96Z06068号公報
特許文献 3 :W098Z45249号公報
特許文献 4 : WO03Z029184号公報
特許文献 5： WO03Z029205号公報
特許文献 6 :特開 2002— 167382号公報
特許文献 7：特開 2003 - 267950号公報
^^特許乂 ffl^l： Kidney International, vol. o l , 94(1997);Journal of Immunology, vol.丄 57， 4691(1996)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0031] 本発明者らは、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する医薬組成物に関して、長 年に亘り鋭意検討を重ねた結果、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身 性エリトマト一デス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関 節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、 Chron病、潰瘍性大腸炎 、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶 血性貧血、多発性硬化症、 自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、 Wegener 肉芽腫、ぶどう膜炎、シエーダレン症候群、特発性間質性肺炎、 Goodpasture症候群 、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、 大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ 、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無 力症、炎症性ニューロパチ一、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、 日光過敏症 、蓐瘡、 Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若 年性糖尿病、ァテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、 IgA腎症、尿細管間質性腎炎 、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウィルス性肝炎、 GVHD 、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患、さらに、真菌、 マイコプラズマ、ウィルス、原虫等の感染症、心不全、心肥大、不整脈、狭心症、心虚 血、動脈塞栓、動脈瘤、静脈瘤、血行障害等の循環器系疾患、アルツハイマー病、 痴呆、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、鬱病、躁鬱病、統合失調症、ハン チントン舞踏病、癲癇、痙攣、多動症、脳炎、髄膜炎、食欲不振および過食等の中 枢系疾患、リンパ腫、白血病、多尿、頻尿、糖尿病性網膜症等の各種疾患 (特に、各 種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマト一デス、慢性関節リウマ チ、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等の自己免疫疾患）に有用である新規医薬組 成物を見出した。
[0032] 従って、本発明の目的は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する新規なアミノア ルコーノレ化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを含 有する医薬組成物を提供することである。
[0033] また、末梢血リンパ球数の異常に起因する疾病等に有用な医薬組成物を見出すこ とが望まれていることから、本発明が解決しょうとする課題は、上記疾病等に有用な 毒性が少なぐ優れた物理学的性質及び優れた体内動態を示す医薬組成物を提供 することである。
課題を解決するための手段
[0034] 本発明を具体的に説明する。
( 1 )本発明の医薬組成物に含有するアミノアルコール化合物は、下記一般式 (Γ )を 有する。
[0035] [化 7]
Figure imgf000008_0001
上記式中、
R1は、メチル基又はェチル基を示し、 R2は、メチル基又はェチル基を示し、
R3は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ ゲノ低級アルキル基、低級脂肪族アシノレ基及びシァノ基からなる群より選択される基 で 1乃至 3個置換されたフヱニル基を示す。 [0037] 本発明は、一般式 (Γ )を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上 許容されるエステルを含有する医薬組成物を提供する。
[0038] 上記一般式 (Γ )を有する化合物において、好適な化合物を下記に示す。
(2) (1)において、
R1が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(3) (1)又は（2)において、
R2が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(4) (1)乃至（3)において、
R3が、低級アルキル基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選 択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容さ れる塩、
(5) (1)乃至（3)において、
R3が、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(6) (1)乃至（3)から選択されるいずれ力 1項にぉレ、て、
R3が、メチル基及びメトキシ基より選択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基 である化合物又はその薬理上許容される塩並びに
(7) (1)において、下記より選択されるいずれか 1つの化合物又はその薬理上許容 される塩：
• 2—ァミノ一 2—メチルー 4— { 1ーメチノレー 5— [4— (2—メチルフエニル）ブタノィル]ピロ一 ノレ一 2-ィル }ブタン一 1_オール、
• 2—ァミノ一 2_メチル一4— { 1—メチノレ一5— [4— (3—メチルフエニル）ブタノィル]ピロ一 ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール、
• 2—ァミノ一2—メチル一4— { 1_メチル一5— [4— (4—メチルフエニル）ブタノィル]ピロ一 ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール、
• 2—ァミノ一 2_メチル _4— { 1—メチノレ一 5— [4— (2, 3—ジメチルフエニル）ブタノィル]ピ ローノレ _2—ィル }ブタン _1_オール、
• 2—ァミノ一 2_メチル _4— { 1—メチノレ一 5— [4— (2, 4—ジメチルフエニル）ブタノィル]ピ ローノレ _2—ィル }ブタン _1_オール、
• 2—アミノー 2—メチル— 4_{ 1—メチル—5— [4. (2, 5—ジメチルフエニル）ブタノィル]ピ ローノレ _2—ィル }ブタン _1_オール、
• 2—ァミノ—2—メチル— 4_{ 1—メチル— 5_[4. (3, 4_ジメチルフヱニル）ブタノィル]ピ ローノレ _2—ィル }ブタン _1_オール、
• 2—ァミノ—2—メチル— 4_{ 1—メチル— 5_[4. (3, 5_ジメチルフヱニル）ブタノィル]ピ ローノレ _2—ィル }ブタン _1_オール、
• 2—ァミノ—2—メチル— 4_{ 1—メチル— 5_[4. (4—ェチルフエ二ノレ）ブタノィノレ]ピロ一 ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール、
• 2—ァミノ—2—メチル— 4_{ 1—メチル— 5_[4. (4—イソプロピルフエニル）ブタノィル] ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール、
• 2—ァミノ—2—メチル— 4_{ 1—メチル— 5_[4. (4—シクロプロピルフエ二ノレ）ブタノイノレ ]ピロール一 2-イノレ}ブタン一 1_オール、
• 2—アミノー 2—メチル— 4_{ 1—メチル—5— [4. (4-t_ブチルフエニル）ブタノィノレ]ピロ 一ノレ一 2-ィル }ブタン一 1_オール、
• 2—アミノー 2—メチル— 4_{ 1—メチル—5— [4. (4—メトキシフエ二ル）ブタノィル]ピロ一 ノレ一 2-ィル }ブタン一 1_オール、
• 2—アミノー 2—メチル— 4_{ 1—メチル—5— [4. (3, 4—ジメトキシフエニル）ブタノィル] ピロ一ルー 2-イノレ}ブタン一 1—オール、
• 2—アミノー 2—メチル— 4_{ 1—メチル—5— [4. (3—メチルー 4ーメトキシフエニル）ブタノ ィノレ]ピロ一ノレ一 2-ィル }ブタン一 1—ォーノレ、
• 2—ァミノ—2—メチル— 4_{ 1—メチル— 5_[4. (3—メトキシ一 4一メチルフエニル）ブタノ ィノレ]ピロ一ノレ _2—ィル }ブタン一 1—ォーノレ、
• 2—ァミノ—2—メチル— 4_{ 1—メチル— 5_[4. (4—フルオロフェニル）ブタノィル]ピロ 一ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール、
• 2—ァミノ—2—メチル— 4_{ 1—メチル— 5_[4. (4—クロ口フエ二ノレ）ブタノィノレ]ピロ一 ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール、
• 2—ァミノ一2—メチル一 4_{ 1—メチル一 5_[4. (4—トリフルォロメチルフヱニル）ブタノィ ノレ]ピロール一 2—ィル }ブタン _1—ォーノ
• 2—アミノー 2—メチル— 4_{ 1—メチルー 5
ノレ一 2-ィル }ブタン一 1_オール、
• 2—ァミノ一2—ェチル _4_ 1—メチルー 5— [4— (2_メチルフエ二
ノレ一2—ィル }ブタン一 1—ォ、 -ル、
• 2—ァミノ _2—ェチノレ一4— 1—メチルー 5— [4— (3_メチルフエ二
ノレ _2—ィル }ブタン一 1—ォ、 -ル、
• 2—ァミノ一 2_ェチル _4_ 1—メチルー 5— [4— (4—メチルフエ二
ノレ一 2_イノレ}ブタン一 1—ォ、 -ノレ、
• 2—ァミノ _2—ェチノレ一4— 1—メチルー 5- [4- (2, 3—ジメチルフエ二
ピロ一ノレ一 2—ィノレ }ブタン一 L—オール、
• 2—ァミノ一 2_ェチル _4_ 1—メチルー 5- -[4- (2, 4_ジメチルフヱニル）ブタノィル] ピロ一ノレ一 2—ィノレ }ブタン- トオール、
• 2_アミノー 2—ェチルー 4_ トメチルー 5- [4一（2, 5—ジメチルフエ二
ピロ一ノレ一 2—ィノレ }ブタン- L—ォ一ル、
• 2_アミノー 2—ェチルー 4_ 1—メチルー 5_ -[4一（3, 4—ジメチルフエ- ピロ一ノレ一 2—ィノレ }ブタン- L—オール、
• 2_アミノー 2—ェチルー 4_ 1—メチルー 5-•[4一（3, 5—ジメチルフエ- ピロ一 /レー 2—ィノレ }ブタン- L—オール、
• 2_アミノー 2—ェチノレ一4— 1—メチルー 5- -14- (4一ェチルフエニル）ブタノィル]ピロ一 ノレ一 2-ィル }ブタン一 1_オール
• 2—ァミノ一 2_ェチル一4· 1—メチルー 5— [4— (4_イソプロピルフエニル）ブタノィル] ピロ一ノレ一 2—ィノレ }ブタン— L—オール、
• 2—ァミノ _2—ェチノレ一 4— 1—メチルー 5— [4— (4—シクロプロピルフエニル）ブタノィル コピロ一ノレ一 2—ィノレ }ブタン -1—才ーノレ、
• 2—ァミノ一 2_ェチル一4— 1—メチルー 5— [4— (4_t—ブチルフエニル）ブタノィル]ピロ
-ノレ _2—ィル }ブタン _1_オール
' 2—ァミノ一 2—ェチノレ一 4- 1—メチノレー 5— [4— (4—メトキシフエニル）ブタノィル]ピロ 一ノレ一 2-ィル }ブタン一 1_オール、
• 2—ァミノ一 2—ェチル一4- {卜メチル一5— [4— (3, 4—ジメトキシフエニル）ブタノィル] ピロ一ルー 2-イノレ}ブタン一 1—オール、
• 2—ァミノ一 2_ェチル _4_{ 1_メチル _5_[4_ (3—メチル _4—メトキシフエニル）ブタノ ィノレ]ピロ一ノレ _2—ィル }ブタン _1_オール、
• 2—ァミノ一 2—ェチル一4— { 1—メチル一5— [4— (4—フルオロフェニル）ブタノィル]ピロ 一ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール、
• 2—ァミノ一 2—ェチル一4— { 1—メチル一5— [4— (4—クロ口フエニル）ブタノィル]ピロ一 ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール、
• 2—ァミノ一 2—ェチル一4— { 1—メチル一5— [4— (4—トリフルォロメチルフエニル）ブタノ ィノレ]ピロ一ノレ _2—ィル }ブタン _1_オールおよび
• 2—ァミノ一 2—ェチル一4— { 1—メチル一5— [4— (4—シァノフエニル）ブタノィル]ピロ一 ノレ一 2—ィル }ブタン一 1_オールである。
[0039] また、本発明は、以下の発明を包含する。
(8) 一般式 (I)
[0040] [化 8]
Figure imgf000012_0001
[式中、
R1は、メチル基又はェチル基を示し、 R2は、メチル基又はェチル基を示し、
R3は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ ゲノ低級アルキル基、低級脂肪族アシノレ基及びシァノ基からなる群より選択される基 で 1乃至 3個置換されたフヱニル基を示す。 ]
を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを含 有する医薬組成物、
(9) R1が、メチル基である、（8)に記載の医薬組成物、
(10) R2が、メチル基である、（8)又は（9)に記載の医薬組成物、
(11) R3が、低級アルキル基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基からなる群よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基である、 (8)乃至（10)から選択さ れるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(12) R3が、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で 1 乃至 3個置換されたフヱニル基である、 （8)乃至（10)から選択されるいずれか 1項に 記載の医薬組成物、
(13) R3が、メチル基及びメトキシ基からなる群より選択される基で 1乃至 3個置換さ れたフエニル基である、（8)乃至（10)から選択されるいずれ力、 1項に記載の医薬組 成物、
(14) 下記より選択されるいずれか 1つの化合物又はその薬理上許容される塩を含 有する医薬組成物：
(2R)— 2—ァミノ— 2_メチル _4— { 1_メチル _5— [4— (3_メチルフエニル）ブタノィル] ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール、
(2R)— 2—ァミノ— 2-メチル -4— { 1-メチル -5— [4— (4-メチルフエニル）ブタノィル] ピロ一ルー 2-イノレ}ブタン一 1—オール、
(2R)— 2—ァミノ— 2-メチル -4— { 1-メチル -5— [4— (3, 4—ジメチルフエニル）ブタノィ ノレ]ピロール一 2-イノレ}ブタン一 1_オール、
( 2R)—2—ァミノ— 2—メチルー 4— { 1ーメチルー 5— [4— (4—メトキシフエニル）ブタノィル] ピロール一 2-イノレ}ブタン一 1一オール及び
(2R)— 2—ァミノ— 2—メチルー 4— { 1ーメチルー 5— [4— (3—メチルー 4ーメトキシフエ二ル） ブタノィノレ]ピロール一 2_イノレ}ブタン一 1_オール、
(15) 薬理上許容される塩がフマル酸塩である、（8)乃至（14)から選択されるいず れか 1項に記載の医薬組成物、
(16) 末梢血リンパ球数減少作用を有することを特徴とする、（8)乃至（15)から選 択されるいずれ力、 1項に記載の医薬組成物、
(17) 末梢血リンパ球数減少剤である、（8)乃至（15)から選択されるいずれ力 4項 に記載の医薬組成物、
(18) 末梢血リンパ球数の増加を抑制することを特徴とする、 （8)乃至（15)から選 択されるいずれ力、 1項に記載の医薬組成物、 (19) 末梢血リンパ球数の異常に起因する疾病の治療又は予防のための、 （8)乃 至（15)から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(20) 末梢血リンパ球数を減少させることにより症状を改善できる疾病の予防又は治 療のための、 （8)乃至（15)から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(21) 末梢血リンパ球数減少作用による免疫抑制効果を示すことを特徴とする、 (8) 乃至（15)から選択されるいずれ力、 1項に記載の医薬組成物、
(22) 皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための（8)乃至（15)から選 択されるいずれ力、 1項に記載の医薬組成物、
(23) 自己免疫疾患の予防又は治療のための（8)乃至（15)から選択されるいずれ か 1項に記載の医薬組成物、
(24) 自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰 瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される 1種又は 2種以上である、 (23) に記載の医薬組成物、
(25) 有効成分の投与量が 0. 00042mg/kg/day乃至 0. 84mg/kg/dayで あり経口投与することを特徴とする、 (8)乃至（24)から選択されるレ、ずれか 1項に記 載の医薬組成物、
(26) 投与回数が 1日乃至 3日に 1回であることを特徴とする、（8)乃至（25)から選 択されるいずれ力 1項に記載の医薬組成物及び
(27) 投与回数が 1日に 1回であることを特徴とする、（8)乃至（25)から選択される いずれか 1項に記載の医薬組成物である。
発明の効果
本発明の一般式 (I)又は (Γ )を有するァミノアルコール化合物及びその薬理上許 容される塩を含有する医薬組成物は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、特に 、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマト一デス、慢性関節リウ マチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、 強皮症、ベーチェット病、 Chron病、潰瘍性大腸炎、 自己免疫性肝炎、再生不良性 貧血、特発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、 自己 免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、 Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シエーダレ ン症候群、特発性間質性肺炎、 Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー 性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後 症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、 巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロバチ一、 アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、 日光過敏症、蓐瘡、 Sydenham舞踏病、硬化 症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、ァテローム性動脈 硬化症、糸球体腎炎、 IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性 硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウィルス性肝炎、 GVHD、接触皮膚炎、敗血症等の自己 免疫疾患又はその他免疫関連疾患、さらに、真菌、マイコプラズマ、ゥイノレス、原虫等 の感染症、心不全、心肥大、不整脈、狭心症、心虚血、動脈塞栓、動脈瘤、静脈瘤、 血行障害等の循環器系疾患、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、 脳梗塞、脳虚血、鬱病、躁鬱病、統合失調症、ハンチントン舞踏病、癲癇、痙攣、多 動症、脳炎、髄膜炎、食欲不振および過食等の中枢系疾患、リンパ腫、白血病、多 尿、頻尿、糖尿病性網膜症等の各種疾患（特に、各種臓器移植又は皮膚移植での 拒絶反応、全身性エリトマト一デス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、アトピー性皮 膚炎等の自己免疫疾患）の温血動物用（特に、ヒト用）の予防剤若しくは治療剤（好 適には、治療薬）として有用である。
[0043] また、本発明の医薬組成物は、毒性が少なぐ優れた物理学的性質及び優れた体 内動態を示し、経口投与により良好な末梢血リンパ球数減少作用を示すことから、上 記自己免疫疾患等の経口予防剤若しくは経口治療剤（好適には、経口治療剤）、あ るいはその他末梢血リンパ球数の異常に起因する疾病等の経口予防剤若しくは経 口治療剤 (好適には、経口治療剤）として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0044] 本発明を具体的に説明する。
[0045] 本発明の医薬組成物の有効成分であるァミノアルコールィ匕合物は、下記一般式 (I )又は（Γ )を有する。 [0046] [化 9]
Figure imgf000016_0001
[0047] 上記式中、 R3の定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、最も好適には 、塩素原子である。
[0048] 上記式中、 R3の定義におけるは「低級アルキル基」は、例えば、メチル、ェチル、プ 口ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s—ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペン チル、 2—メチルブチル、ネオペンチル、 1_ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル 、 4—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1， 1—ジメチルブチル、 1 , 2—ジメチル ブチル、 1, 3—ジメチルブチル、 2, 3—ジメチルブチル、 1ーェチルブチル、 2_ェチル ブチル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり、更に好適には、メチル又はェチル基であり、 最も好適には、メチル基である。
[0049] 上記式中、 R3の定義におけるは「シクロアルキル基」は、例えば、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル基のような炭素数 3乃至 6個の環状アル キル基であり、好適には、シクロプロピル又はシクロブチル基であり、最も好適には、 シクロプロピル基である。
[0050] 上記式中、 R3の定義における「低級アルコキシ基」は、前記「低級アルキル基」が酸 素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、 ブトキシ、イソブトキシ、 s—ブトキシ、 t一ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、 2—メチノレ ブトキシ、 1ーェチノレプロポキシ、 2—ェチノレプロポキシ、ネオペントキシ、へキシノレォキ シ、 4ーメチルペントキシ、 3—メチルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 3, 3—ジメチル ブトキシ、 2, 2—ジメチルブトキシ、 1 , 1ージメチルブトキシ、 1 , 2—ジメチルブトキシ、 1 , 3—ジメチルブトキシ、 2, 3—ジメチルブトキシ基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又 は分枝鎖アルコキシ基であり、好適には、炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基であり、更 に好適には、炭素数 1乃至 2個のアルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基であ る。
[0051] 上記式中、 R3の定義における「ハロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル 基」にハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチル 、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルォロメチル、 2, 2, 2—トリフ ノレオロェチノレ、 2， 2, 2_トリクロロェチノレ、 2—ブロモェチノレ、 2_クロロェチノレ、 2—フノレ ォロェチノレ、 2—ョ一ドエチノレ、 3_クロ口プロピノレ、 4—フノレオロブチノレ、 6_ョ一ドへキシ ノレ、 2, 2_ジブロモェチル基のようなハロゲン原子が置換した炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基であり、好適には、ハロゲン原子が置換した炭素数 1乃至 4個のアルキル基 であり、更に好適には、ハロゲン原子が置換した炭素数 1乃至 2個のアルキル基であ り、最も好適には、トリフルォロメチル基である。
[0052] 上記式中、 R3の定義における「低級脂肪族ァシル基」は、例えば、ホルミル、ァセチ ノレ、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロィル、へキサノィル基のような炭素 数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖低級脂肪族ァシル基であり、好適には、炭素数 1乃 至 4個の脂肪族ァシル基であり、更に好適には、ァセチル又はプロピオニル基であり 、最も好適には、ァセチル基である。
[0053] 前記における「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式 (I)又は (Γ )を有 する化合物は、ァミノ基のような塩基性の基を有しており、酸と反応させることにより、 塩にすることができるので、その塩を示す。
[0054] 本発明の一般式 (I)又は (Γ )を有する化合物の薬理上許容される塩としては、通常 、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロ ゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスル ホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカン スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリールスル ホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン 酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、 アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩で あり、更に好適には、ハロゲンィ匕水素酸塩である。
[0055] 本発明におレ、て、好適な塩は、その塩のもつ物理学的性質、溶解性、吸湿性、熱 安定性及び融点等並びに製剤化等における賦形剤、希釈剤等との混合の際の安定 性 (その混合物と反応しないこと及びその製剤としての物理学的性質、溶解性、吸湿 性、熱安定性及び融点等）を考慮した上で決定される。本発明の有効成分である一 般式 (I)又は (Γ )を有する化合物の薬理上許容される塩として、好適には、有機酸塩 であり、更に好適には、フマル酸塩である。
[0056] 前記における「エステル」とは、本発明の一般式 (I)又は（Γ )を有する化合物は、ェ ステルにすることができるので、そのエステルをいい、そのようなエステルとしては、「 水酸基のエステル」であり、各々のエステル残基が、「一般的保護基」又は「生体内で 加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをいう。 「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のようなか化学的 方法により開裂し得る保護基をいう。
[0057] その「水酸基のエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、ホルミル、 ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、ピバロィル、バレリル 、イソバレリル、オタタノィル、ノナノィル、デカノィル、 3-メチルノナノィル、 8-メチノレノ ナノィル、 3—ェチルオタタノィル、 3, 7—ジメチルォクタノィル、ゥンデカノィル、ドデカ ノィル、トリデカノィル、テトラデカノィル、ペンタデカノィル、へキサデカノィル、 1ーメ チルペンタデカノィル、 14ーメチルペンタデカノィル、 13, 13—ジメチルテトラデカノィ ノレ、ヘプタデカノィル、 15—メチルへキサデカノィル、ォクタデカノィル、 1一メチルへ プタデカノィル、ノナデカノィル、アイコサノィル、へナイコサノィルのようなアルカノィ ノレ基、クロロアセチル、ジクロロアセチノレ、トリクロロアセチル、トリフルォロアセチルの ようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシァセチルのような低級アルコキシァ ノレキルカルボニル基、アタリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィノレ、イソク ロトノィノレ、 （E) _2—メチルー 2—ブテノィルのような不飽和アルキルカルボニル基等の 「脂肪族ァシル基」（好適には、炭素数 1乃至 6個の低級脂肪族ァシル基である。 )； ベンゾィル、 ひ—ナフトイル、 —ナフトイルのようなァリールカルボニル基、 2_ブロモ ベンゾィル、 4_クロ口べンゾィル、 2, 4, 6_トリフルォロベンゾィルのようなハロゲン化 ァリールカルボニル基、 2， 4, 6_トリメチルベンゾィル、 4_トルオイルのような低級ァ ノレキル化ァリールカルボニル基、 4—ァニソィルのような低級アルコキシ化ァリール力 ルボニル基、 4一二トロべンゾィル、 2—二トロベンゾィルのようなニトロ化ァリールカル ボニル基、 2- (メトキシカルボニル）ベンゾィルのような低級アルコキシカルボニル化 ァリールカルボニル基、 4 フエニルベンゾィルのようなァリール化ァリールカルボ二 ル基等の「芳香族ァシル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ力 ルボニル、ブトキシカルボニル、 s—ブトキシカルボニル、 t—ブトキシカルボニル、イソ ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、 2, 2, 2_トリクロ口エトキシ カルボニル、 2—トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アル キルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル 基」；テトラヒドロピラン _2_ィル、 3—ブロモテトラヒドロピラン _2_ィル、 4—メトキシテト ラヒドロピラン _4_ィル、テトラヒドロチォピラン _2_ィル、 4—メトキシテトラヒドロチォピ ラン一 4ーィルのような「テトラヒドロビラニル又はテトラヒドロチォピラニル基」；テトラヒド 口フラン一 2—ィノレ、テトラヒドロチオフラン一 2—ィルのような「テトラヒドロフラニル又はテ トラヒドロチオフラニル基」；トリメチノレシリル、トリエチノレシリル、イソプロピルジメチルシ
、ジフヱニルブチルシリル、ジフヱニルイソプロビルシリル、フエニルジイソプロピルシリ ルのような 1乃至 2個のァリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル 基」；メトキシメチル、 1 , 1_ジメチルー 1ーメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ チル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、 t ブトキシメチルのような低級アルコキ シメチル基、 2—メトキシェトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチ ル基、 2, 2, 2_トリクロ口エトキシメチル、ビス（2—クロ口エトキシ）メチルのようなハロゲ ノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；1—エトキシェチル、 1_ (イソプロ ポキシ）ェチルのような低級アルコキシ化工チル基、 2, 2, 2_トリクロ口ェチルのような ハロゲン化工チル基等の「置換ェチル基」；ベンジル、 ひ—ナフチルメチル、 β—ナフ チルメチル、ジフヱニルメチル、トリフエニルメチル、 ひ—ナフチルジフエニルメチル、 9 —アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基、 4_ メチルベンジル、 2， 4， 6_トリメチルベンジル、 3， 4， 5_トリメチルベンジル、 4ーメトキ シベンジル、 4—メトキシフエニルジフエニルメチル、 2_ニトロベンジル、 4_ニトロベン ジル、 4一クロ口ベンジル、 4一ブロモベンジル、 4一シァノベンジルのような低級アルキ ノレ、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シァノ基でァリール環が置換された 1乃至 3個 のァリール基で置換された低級アルキル基等の「ァラルキル基」；ビュルォキシカルボ ニル、ァリルォキシカルボニルのような「アルケニルォキシカルボニル基」；ベンジルォ キシカルボニル、 4—メトキシベンジルォキシカルボニル、 3， 4—ジメトキシベンジルォ キシカルボニル、 2_ニトロべンジルォキシカルボニル、 4_ニトロべンジルォキシカル ボニルのような、 1乃至 2個の低級アルコキシ又はニトロ基でァリール環が置換されて レ、てもよレ、「ァラルキルォキシカルボニル基」である。
[0058] 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内 で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護 基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射に より投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容 される塩を検出できることにより決定できる。
[0059] 「水酸基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開 裂し得る保護基」としては、好適には、ホルミルォキシメチル、ァセトキシメチル、ジメ チルアミノアセトキシメチル、プロピオニルォキシメチル、ブチリルォキシメチル、ビバ ロイルォキシメチル、バレリルォキシメチル、イソバレリルォキシメチル、へキサノィル ォキシメチル、 1一ホルミルォキシェチル、 1ーァセトキシェチル、 1一プロピオ二ルォキ シェチル、 1ーブチリルォキシェチル、 1ーピバロィルォキシェチル、 1一バレリルォキシ ェチル、 1一イソバレリルォキシェチル、 1一へキサノィルォキシェチル、 1一ホルミノレオ キシプロピル、 1ーァセトキシプロピル、 1一プロピオニルォキシプロピル、 1ーブチリル ォキシプロピル、 1—ビバロイルォキシプロピル、 1_バレリルォキシプロピル、 1一イソ バレリルォキシプロピル、 1_へキサノィルォキシプロピル、 1—ァセトキシブチル、 1_ プロピオニルォキシブチル、 1ーブチリルォキシブチル、 1—ピバロィルォキシブチル、 1—ァセトキシペンチル、 1_プロピオニルォキシペンチル、 1ーブチリルォキシペンチ ノレ、 1—ビバロイルォキシペンチル、 1—ピバロィルォキシへキシルのような 1_ (「低級 脂肪族ァシル」ォキシ）「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルカルボニルォキシメチル、 1_シクロペンチルカルボニルォキシェチル 、 1ーシクロへキシルカルボニルォキシェチル、 1ーシクロペンチルカルボニルォキシ プロピル、 1ーシクロへキシルカルボニルォキシプロピル、 1ーシクロペンチルカルボ二 ルォキシブチル、 1ーシクロへキシルカルボニルォキシブチルのような 1一（「シクロアル キル」カルボニルォキシ）「低級アルキル基」、ベンゾィルォキシメチルのような 1_(「 芳香族ァシル」ォキシ）「低級アルキル基」等の 1一（アシノレオキシ）「低級アルキル基」
；メトキシカルボニルォキシメチル、エトキシカルボニルォキシメチル、プロポキシ力ノレ ボニルォキシメチル、イソプロポキシカルボニルォキシメチル、ブトキシカルボニルォ キシメチル、イソブトキシカルボニルォキシメチル、ペンチルォキシカルボニルォキシ メチル、へキシルォキシカルボニルォキシメチル、シクロへキシルォキシカルボ二ノレ ォキシメチル、シクロへキシルォキシカルボニルォキシ、（シクロへキシル）メチル、 1_ (メトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1_ (エトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1—(プ 口ポキシカルボニルォキシ）ェチル、 1_ (イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 一（ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一（イソブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 - (t—ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1- (ペンチルォキシカルボニルォキシ）ェ チル、 1一（へキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1—(シクロペンチルォキシカル ボニルォキシ）ェチル、 1—(シクロペンチルォキシカルボニルォキシ）プロピル、 1_ ( シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）プロピノレ、 1—(シクロペンチルォキシカルボ ニルォキシ）ブチル、 1—(シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ブチル、 1一（シク 口へキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一（エトキシカルボニルォキシ）プロピ ノレ、 1—(メトキシカルボニルォキシ）プロピル、 1一（エトキシカルボニルォキシ）プロピ ノレ、 1一（プロポキシカルボニルォキシ）プロピル、 1一（イソプロポキシカルボ二ルォキ シ）プロピル、 1_ (ブトキシカルボニルォキシ）プロピル、 1_ (イソブトキシカルボニル ォキシ）プロピル、 1_ (ペンチルォキシカルボニルォキシ）プロピル、 1_ (へキシルォ キシカルボニルォキシ）プロピル、 1—(メトキシカルボニルォキシ）ブチル、 1—(ェトキ シカルボニルォキシ）ブチル、 1_ (プロポキシカルボニルォキシ）ブチル、 1_ (イソプ 口ポキシカルボニルォキシ）ブチル、 1_ (ブトキシカルボニルォキシ）ブチル、 1_ (イソ ブトキシカルボニルォキシ）ブチル、 1—(メトキシカルボニルォキシ）ペンチル、 1—(ェ トキシカルボニルォキシ）ペンチル、 1—(メトキシカルボニルォキシ）へキシル、 1—(ェ トキシカルボニルォキシ）へキシルのような（低級アルコキシカルボニルォキシ）アルキ ル基；（5—フエ二ルー 2_ォキソ—1 , 3_ジォキソレン一 4_ィル）メチル、〔5_ (4—メチル フエニル） _2_ォキソ—1 , 3_ジォキソレン一 4一ィル〕メチル、〔5_ (4—メトキシフエ二ル )— 2_ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン _4_ィル〕メチル、 〔5— (4—フルオロフェニル）—2— ォキソ— 1， 3—ジォキソレン— 4—ィル〕メチル、〔5— (4—クロ口フエ二ル）— 2—ォキソ—1 , 3—ジォキソレン _4_ィル〕メチル、 （2—ォキソ— 1， 3—ジォキソレン _4_ィル）メチル、 （ 5—メチル一2—ォキソ一1， 3—ジォキソレン _4_ィル）メチル、（5—ェチル一2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン _4_ィル）メチル、（5—プロピル— 2—ォキソ—1， 3—ジォキソレン— 4 —ィル）メチル、（5—イソプロピル一 2_ォキソ—1 , 3_ジォキソレン一 4一ィル）メチル、（5 —ブチルー 2_ォキソ _1 , 3—ジォキソレン _4_ィル）メチルのようなォキソジォキソレニ ルメチル基；等の「カルボニルォキシアルキル墓」：フタリジノレ、ジメチルフタリジル、ジ メトキシフタリジルのような「フタリジノレ基」：前記「低級脂肪族ァシル基」：前記「芳香族 ァシル基」：「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「リン酸エステル塩残基」：「アミノ酸 等のエステル形成残基」：カルバモイル基： 1乃至 2個の低級アルキル基で置換され た力ルバモイル基：及び、ビバロイルォキシメチルォキシカルボニルのような「1一（ァ シルォキシ）アルキルォキシカルボニル基」であり、好適には、「カルボニルォキシァ ルキル基」である。
[0060] 本発明の有効成分である一般式 (I)又は (Γ )を有する化合物、その薬理上許容さ れる塩又はその薬理上許容されるエステルは、大気中に放置したり又は再結晶をす ることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような 水和物も本発明に包含される。
[0061] 本発明の有効成分である一般式 (I)又は (Γ )を有する化合物及びその薬理上許容 される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導 体は、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。
[0062] 本発明の有効成分である一般式 (I)を有する化合物においては、光学異性体およ び光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち（R)—異性体で示されている。これ は、本発明は光学異性体のうち（R)—異性体を主として含有するものであるが、製造 方法等の理由により、少量の（S)—異性体の混合物をも含むものである。 [0063] 本発明の有効成分である一般式 (I)又は（Γ )を有する化合物の具体例としては、 例えば、下記表 1に記載の化合物である力 本発明は、これらの化合物に限定される ものではない。
[0064] 表中の略号は以下の通りである。
Ac ： ァセチノレ基
tBu ： t -ブチル基
Et ： ェチル基
EtO ： エトキシ式
Me ： メチル基
MeO ： メトキシ基
Ph ： フエニル基
cPr ： シクロプロピノレ
iPr ： イソプロピノレ基
(表 1 )
[化 10]
Figure imgf000023_0001
[0066] 化合物番号 R R K
1 Me Me 2_F_Ph
2 Me Me 3_F_Ph
3 Me Me 4_F_Ph
4 Me Me 2,3- di- F- Ph
5 Me Me 2,4- di- F- Ph
6 Me Me 2,5- di- F- Ph
7 Me Me 3,4- di- F- Ph
8 Me Me 3,5— di— F— Ph s s s s s s s s s s
CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD
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Tl¾C- 37 Me Me 2-tBu-Ph
38 Me Me 3-tBu-Ph
39 Me Me 4-tBu-Ph
40 Me Me 2-MeO-Ph
41 Me Me 3-MeO-Ph
42 Me Me 4-MeO-Ph
43 Me Me 2,3-di-MeO- -Ph
44 Me Me 2,4-di-MeO- -Ph
45 Me Me 2,5-di-MeO- -Ph
46 Me Me 3,4-di-MeO- -Ph
47 Me Me 3,5-di-MeO- -Ph
48 Me Me 2-EtO-Ph
49 Me Me 3- -EtO-Ph
50 Me Me 4- -EtO-Ph
51 Me Me 2- -iPrO-Ph
52 Me Me 3- -iPrO-Ph
53 Me Me 4- -iPrO-Ph
54 Me Me 2- -Me-3-MeO- - Ph
55 Me Me 2- - Me- 4- MeO- - Ph
56 Me Me 2- -Me-5-MeO- -Ph
57 Me Me 3- -Me-4-MeO- - Ph
58 Me Me 3- -Me-5-MeO- -Ph
59 Me Me 2- -MeO-3-Me- -Ph
60 Me Me 2- -MeO-4-Me- -Ph
61 Me Me 2- -MeO-5-Me- -Ph
62 Me Me 3- -MeO-4-Me- -Ph
63 Me Me 3- -MeO-5-Me- -Ph
64 Me Me 2-CF一 Ph 65 Me Me 3- CF -Ph
3
66 Me Me 4- CF - Ph
3
67 Me Me 3,5-di-CF
68 Me Me 2- Ac-Ph
69 Me Me 3- Ac-Ph
70 Me Me 4- Ac - Ph
71 Me Me 2- CN-Ph
72 Me Me 3- CN-Ph
73 Me Me 4- CN-Ph
74 Me Et 2. -F-Ph
75 Me Et 3- -F-Ph
76 Me Et 4. -F-Ph
77 Me Et 2, ,3-di-F- Ph
78 Me Et 2; ,4-di-F- Ph
79 Me Et 2; ,5-di-F- Ph
80 Me Et 3; ,4-di-F- h
81 Me Et 3; ,5-di-F- Ph
82 Me Et 2- -Cl-Ph
83 Me Et 3- -Cl-Ph
84 Me Et 4- -Cl-Ph
85 Me Et 2, ,3-di-Cl- - Ph
86 Me Et 2, -di-Cl- - Ph
87 Me Et 2, ,5-di-Cl- - Ph
88 Me Et 3, ,4-di-Cl- - Ph
89 Me Et 3, ,5-di-Cl- - Ph
90 Me Et 2- -Me-Ph
91 Me Et 3- - e-Ph
92 Me Et 4- -Me-Ph OAV卜/:/soozdTI£ 88o
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122 Me Et 3-EtO-Ph
123 Me Et 4-EtO-Ph
124 Me Et 2-iPrO-Ph
125 Me Et 3-iPrO-Ph
126 Me Et 4-iPrO-Ph
127 Me Et 2 - Me- 3- MeO - Ph
128 Me Et 2-Me- 4- MeO - Ph
129 Me Et 2-Me- 5- MeO - Ph
130 Me Et 3-Me- 4- MeO - Ph
131 Me Et 3-Me-5-MeO-Ph
132 Me Et 2-MeO-3-Me-Ph
133 Me Et 2- MeO-4- Me - Ph
134 Me Et 2- MeO-5- Me - Ph
135 Me Et 3- MeO-4- Me- Ph
136 Me Et 3- MeO-5- Me- Ph
137 Me Et 2-CF -Ph
3
138 Me Et 3-CF -Ph
3
139 Me Et 4-CF -Ph
3
140 Me Et 3,5-di-CF -Ph
3
141 Me Et 2- Ac- Ph
142 Me Et 3-Ac-Ph
143 Me Et 4-Ac-Ph
144 Me Et 2-CN-Ph
145 Me Et 3-CN-Ph
146 Me Et 4-CN-Ph
147 Et Me 2-F-Ph
148 Et Me 3-F-Ph
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290 Et Et 2-CN-Ph
291 Et Et 3-CN-Ph
292 Et Et 4-CN-Ph 上記表 1におレ、て、本発明の有効成分である化合物（I)又は (Γ )として好適には、 例示ィ匕合物番号： 17—24、 40—47、 54—63、 72、 73、 90—97、 113—120、 127— 36、 145、 146、 163—170、 186—193、 200—209、 218、 219、 236—243、 259- 266, 273-282, 291、 292
を挙げることができ、より好適には、
17—24、 54—63、 72、 73、 163—170、 192、 203、 208、 219
を挙げることができ、更に好適には、
例示化合物番号 17： 2—アミノー 2—メチルー 4- 1ーメチルー 5_[4_ (2—メチルフエ二 ノレ）ブタノィノレ]ピロール一 2_イノレ}ブタン一 1_オール
例示化合物番号 18： 2—アミノー 2—メチルー 4- 1ーメチルー 5_[4_ (3—メチルフエ二 ノレ）ブタノィノレ]ピロール一 2_イノレ}ブタン一 1_オール
例示化合物番号 19： 2—アミノー 2—メチルー 4- 1ーメチルー 5— [4— (4—メチルフエ二 ノレ）ブタノィノレ]ピロール一 2_イノレ}ブタン一 1_オール
例示化合物番号 20： 2—アミノー 2—メチルー 4- トメチノレ. -5-[4- (2, 3—ジメチルフ ェニノレ）ブタノィノレ]ピロール一 2-イノレ}ブタン一 -オール、
例示化合物番号 21 : 2—アミノー 2—メチルー 4- トメチノレ -5-[4- (2, 4—ジメチノレフ ニノレ）ブタノイノレ]ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール
例示化合物番号 22： 2—ァミノ— 2—メチルー 4_ 1_メチル _5_[4_ (2， 5—ジメチルフ ニノレ）ブタノイノレ]ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール
例示化合物番号 23： 2—ァミノ— 2—メチルー 4_ 1_メチル _5_[4_ (3， 4—ジメチルフ ニノレ）ブタノイノレ]ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール
例示化合物番号 24： 2—ァミノ— 2—メチルー 4_ 1_メチル _5_[4_ (3， 5—ジメチルフ ニノレ）ブタノイノレ]ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール 例示化合物番号 57： 2 アミノー 2—メチルー 4_{ 1ーメチルー 5_[4_ (3—メチルー 4ーメ トキシフエニル）ブタノイノレ]ピロール一 2-イノレ}ブタン一 1 オール、
例示化合物番号 62： 2 アミノー 2—メチルー 4_{ 1ーメチルー 5_[4_ (3—メトキシ 4ーメ チルフエ二ノレ）ブタノィノレ]ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール及び
例示化合物番号 73： 2—ァミノ— 2_メチル _4_{ 1_メチル _5_[4_ (4—ジシァノフエ 二ノレ）ブタノィル]ピロ一ノレ _2—ィル }ブタン _1_オール
を挙げることができる。
本発明の有効成分である一般式 (I)を有する化合物は、以下に記載する方法に従 つて製造することができる。また、本発明の有効成分である一般式 (Γ )を有する化合 物も同様の方法によって合成することができる。
[0067] A法は、一般式 (II)又は一般式 (III)を有する化合物より、一般式 (I)を有する化合 物を製造する工程である。
[0068] [化 11]
第 A 1工程
A法
Figure imgf000035_0001
(III) (Ή)
(V)又は (Ή) ~第 ェ ■
Figure imgf000035_0002
(I)
[0069] 上記式中、
Figure imgf000035_0003
R2及び R3は、前記したものと同意義を示し、 R4及び R5は、同一又 は異なって、ァミノ基の保護基を示し、 R6は、「水酸基の保護基」を示し、 Qは、脱離 基を示す。 [0070] R4及び R5の定義における「ァミノ基の保護基」は、有機合成化学の分野で使用され るァミノ基の保護基であれば、特に限定はされないが、例えば、低級脂肪族ァシル基 又は低級アルコキシカルボニル基であり、好適には、ァセチル基又は t一ブトキシカル ボニル基である。
[0071] R6の定義における「水酸基の保護基」は、有機合成化学の分野で使用される水酸 基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、低級脂肪族ァシル基であり、 好適には、ァセチル基である。
[0072] Qの定義における脱離基は、有機合成化学の分野で使用される脱離基であれば特 に限定はされないが、例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子等のハロゲン基又はメタン スルホン酸基、 p_トルエンスルホン酸基等のスルホン酸基であり、好適には、塩素原 子である。
[0073] 第 A1工程
第 A1工程は、一般式 (V)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (II)を有 する化合物と一般式 (IV)を有する化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、反応さ せることにより行われる。
[0074] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、一般式 (IV)を有する化合物と反応し ないものであれば、特に限定はされなレ、が、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香 族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベン ゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルのような低級 アルキル二トリル類；又はアセトン、メチルェチルケトンのような低級アルキルケトン類 であり、好適には、芳香族炭化水素類であり、更に好適には、ベンゼン、トルエン又 はキシレンである。
[0075] 上記反応に使用される塩基としては、一般式 (IV)を有する化合物を活性化するも のであれば、特に限定はされないが、例えば、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジ イソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4_ (N， N—ジメチルァミノ） ピリジン、 4-ピロリジノピリジン、 N, N-ジメチルァニリン、 N, N-ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4· 3. 0]ノナ _5—ェン、 1, 4ージァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン（ DABCO)又は 1, 8—ジァザビシクロ [5· 4. 0]— 7—ゥンデセン（DBU)のような有機 アミン類であり、好適には、 4— (N， N—ジメチルァミノピリジン）又は 4—ピロリジノピリジ ンである。
[0076] 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、 0°C乃至
200°Cであり、好適には、室温乃至 150°Cである。
[0077] 反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 15分乃 至 7日間であり、好適には、 6時間乃至 3日間である。
[0078] 第 A2工程
第 A2工程は、一般式 (VI)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (III)を 有する化合物と一般式 (IV)を有する化合物を用レ、て、第 A1工程と同様の方法で行 われる。
[0079] 第 A3工程
第 A3工程は、一般式 (I)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、 塩基の存在下、一般式 (V)又は一般式 (VI)を有する化合物を加水分解することに より行われる。
[0080] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；トルエン、ベンゼン 、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、ジ クロ口ェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ァセト 二トリル、プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類；ホルムアミド、 N, N—ジメ チノレホノレムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなァ ミド類；メタノーノレ、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコ ール類；又は水であり、好適には、アルコール類又はエーテル類であり、更に好適に は、メタノールテトラヒドロフランの混合溶媒であり、補助溶媒として水を添加すること により反応速度が速くなることがある。 [0081] 上記反応に使用される塩基としては、 目的の加水分解反応以外に作用しないもの であれば、特に限定はされないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化 カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化 カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；又はリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド 、ナトリウムエトキシド、カリウム t一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類であり 、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、更に好適には、水酸化リチウム又は水 酸化ナトリウムである。
[0082] 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、一 78°C乃 至 200°Cであり、好適には、 _50°C乃至 150°Cである。
[0083] 反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、 15分乃 至 48時間であり、好適には、 30分間乃至 8時間である。
[0084] A法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例え ば、反応混合物を適宜中和し又は不溶物が存在する場合には濾過により除去した 後、酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒をカ卩え、水等で洗浄後、 目的化合 物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例 えば再結晶、再沈殿又は通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例 えば、シリカゲル、ァノレミナ、マグネシウム-シリカゲル系のフロリジルのような担体を用 いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製）、ァ ンバーライト XAD—11 (ローム.アンド 'ハース社製）、ダイヤイオン HP—20 (三菱化学 社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する 方法、イオン交換クロマトを使用する方法又はシリカゲル若しくはアルキルィ匕シリカゲ ルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 (好適には、高速液体カラムクロマトグ ラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製する こと力 Sできる。
[0085] 尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後又は所望 工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって分離することができる。
[0086] B法は、一般式 (II)又は一般式 (III)を有する化合物より、一般式 (I)を有する化合 物を製造する工程であり、 A法の別法の一つである。
[0087] [化 12]
第 B 1 工程
B法
Figure imgf000039_0001
(V)又は (VI) _第 B 3ェ 呈 ■
Figure imgf000039_0002
(I)
[0088] 上記式中、
Figure imgf000039_0003
R5及び R6は、前述したものと同意義を示す。
[0089] 第 B1工程
第 B1工程は、一般式 (V)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (II)を有 する化合物と一般式 (VII)を有する化合物を不活性溶媒中、ォキシ塩化リン又は塩 化ォキザリルの存在下、反応させることにより行われる。この反応は公知の方法 (例え ば、 J. Med. Chem., 40, 3381 (1997)に記載の方法等）に準じて行われる。
[0090] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、へキ サン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベン ゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素 、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジ ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシ ェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類；又はアセトン、メチルェチルケトンの ような低級アルキルケトン類であり、好適には、芳香族炭化水素類であり、更に好適 には、ベンゼン又はトルエンである。
[0091] 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、 0°C乃至
200°Cであり、好適には、室温乃至 150°Cである。
[0092] 反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 15分乃 至 7日間であり、好適には、 6時間乃至 3日間である。
[0093] 第 B2工程
第 B2工程は、一般式 (VI)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (III)を 有する化合物と一般式 (VII)を有する化合物を用いて、第 B1工程と同様の方法で行 われる。
[0094] 第 B3工程
第 B3工程は、一般式 (I)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、 塩基の存在下、一般式 (V)又は一般式 (VI)を有する化合物を加水分解することに より行われる。
[0095] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、ェタノ ール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 t_ブタノ ール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロ へキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、 N, N—ジメチル ホノレムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド 類;水；上記溶媒の混合溶媒又は上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、アル コール類とエーテル類と水との混合溶媒又はアルコール類と水との混合溶媒であり、 更に好適には、メタノール、テトラヒドロフラン及び水との混合溶媒又はメタノールと水 との混合溶媒である。
[0096] 上記反応に使用される塩基としては、 目的の加水分解反応以外に作用しないもの であれば、特に限定はされないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化 カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化 カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；又はリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド 、ナトリウムエトキシド、カリウム t一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類であり 、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、更に好適には、水酸化ナトリウムである
[0097] 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、一 78°C乃 至 150°Cであり、好適には、 _50°C乃至 100°Cであり、更に好適には、室温付近であ る。
[0098] 反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 15分乃 至 48時間であり、更に好適には、 30分間乃至 6時間である。
[0099] B法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例え ば、反応混合物を適宜中和し又は不溶物が存在する場合には濾過により除去した 後、酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒をカ卩え、水等で洗浄後、 目的化合 物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例 えば再結晶、再沈殿又は通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例 えば、シリカゲル、ァノレミナ、マグネシウム-シリカゲル系のフロリジルのような担体を用 いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製）、ァ ンバーライト XAD—l 1 (ローム.アンド'ハース社製）、ダイヤイオン HP—20 (三菱化学 社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する 方法、イオン交換クロマトを使用する方法又はシリカゲル若しくはアルキルィ匕シリカゲ ルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 (好適には、高速液体カラムクロマトグ ラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製する こと力 Sできる。
[0100] 尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後又は所望 工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって分離することができる。
[0101] C法は、一般式 (III)を有する化合物を製造する方法である。 [0102] [化 13]
c
Figure imgf000042_0001
第 C 8工程
Figure imgf000042_0002
[0103] 上記式中、
Figure imgf000042_0003
R5、 R6及び Qは、前述したものと同意義を示す。
[0104] R7は、炭素数 1乃至 20個のアルキル基、ヘテロ原子が介在する炭素数 2乃至 20個 のアルキル基、ァリール基又は芳香族複素環基で置換された炭素数 1乃至 20個の アルキル基、炭素数 2乃至 20個のアルキニル基、ヘテロ原子が介在する炭素数 3乃 至 20個のアルキニル基、ァリール基又は芳香族複素環基で置換された炭素数 2乃 至 20個のアルキニル基、炭素数 2乃至 20個のアルケニル基、ヘテロ原子が介在す る炭素数 3乃至 20個のアルケニル基、ァリール基又は芳香族複素環基で置換された 炭素数 2乃至 20個のアルケニル基、ァリール基又は芳香族複素環基で置換された ヘテロ原子が介在する炭素数 2乃至 20個のアルキル基又は炭素数 3乃至 20個のシ クロアルキル基を示す。
[0105] R7の定義における「炭素数 1乃至 20個のアルキル基」は、例えば、前記「低級アル キル基」、ヘプチル、 1ーメチルへキシル、 2—メチルへキシル、 3—メチルへキシル、 4一 メチルへキシル、 5—メチルへキシル、 1_プロピルブチル、 4, 4_ジメチルペンチル、 ォクチル、 1一メチルヘプチル、 2 -メチルヘプチル、 3 -メチルヘプチル、 4一メチルへ プチノレ、 5—メチノレへプチノレ、 6—メチノレへプチノレ、 1_プロピノレペンチノレ、 2—ェチノレへ キシル、 5， 5_ジメチルへキシル、ノニノレ、 3—メチルォクチル、 4ーメチルォクチル、 5_ メチルォクチル、 6—メチルォクチル、 1_プロピルへキシル、 2_ェチルヘプチル、 6， 6—ジメチルヘプチル、デシル、 1一メチルノエル、 3—メチルノエル、 8—メチルノエル、 3—ェチルォクチル、 3， 7—ジメチルォクチル、 7， 7—ジメチルォクチル、ゥンデシル、 4, 8—ジメチルノニル、ドデシル、トリデシノレ、テトラデシル、ペンタデシル、 3, 7, 11- トリメチルドデシル、へキサデシル、 4， 8, 12_トリメチノレトリデシノレ、 1—メチルペンタ デシル、 14ーメチルペンタデシル、 13, 13—ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、 15 一メチルへキサデシル、ォクタデシル、 1一メチルヘプタデシル、ノナデシル、アイコシ ル又は 3, 7, 11 , 15—テトラメチルへキサデシル基のような炭素数 1乃至 20個の直 鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、炭素数 2乃至 10個のアルキル基である
[0106] 上記において、 R7の定義における「ヘテロ原子が介在する炭素数 2乃至 20個のァ ルキル基」は、前記「炭素数 1乃至 20個のアルキル基」の内の「炭素数 2乃至 20個の アルキル基」が、同一又は異なって、 1又は 2個の、硫黄原子、酸素原子又は窒素原 子で介在されている基を示し、例えば、メチルチオメチル、 1ーメチルチオェチル、 2— メチルチオェチル、ェチルチオメチル、 1_メチルチオプロピル、 2—メチルチオプロピ ノレ、 3_メチルチオプロピル、 2—ェチルチオェチル、 2—メチルー 2_メチルチオェチル 、 1ーメチルチオブチル、 2—メチルチオブチル、 3—メチルチオブチル、 2—ェチルチオ プロピノレ、 3_メチノレ— 3—メチルチオプロピル、 4_メチルチオペンチル、 3—メチルチオ ペンチル、 2—メチルチオペンチル、 1ーメチルチオペンチル、 3， 3—ジメチルチオブチ ノレ、 2, 2_ジメチルチオブチル、 1， 1_ジメチルチオブチル、 1—メチノレ— 2—メチルチ ォブチル、 1, 3_ジメチルチオブチル、 2, 3_ジメチルチオブチル、 2—ェチルチオブ チル、 1ーメチルチオへキシル、 2—メチルチオへキシル、 3—メチルチオへキシル、 4一 メチルチオへキシル、 5—メチルチオへキシル、 1一プロピルチオブチル、 4ーメチルー 4 ーメチルチオペンチル、 1ーメチルチオへプチル、 2—メチルチオへプチル、 3—メチル チォヘプチル、 4ーメチルチオへプチル、 5—メチルチオへプチル、 6—メチルチオヘプ チル、 1_プロピルチオペンチル、 2—ェチルチオへキシル、 5—メチノレー 5—メチルチオ へキシル、 3_メチルチオオタチル、 4_メチルチオォクチル、 5_メチルチオォクチル、 6—メチルチオォクチル、 1_プロピルチオへキシル、 2_ェチルチオへプチル、 6—メチ ノレ— 6—メチルチオへプチル、 1_メチルチオノエル、 3_メチルチオノニル、 8—メチノレ チオノニル、 3—ェチルチオォクチル、 3—メチノレー 7—メチルチオォクチル、 7， 7—ジメ チルチオオタチル、 4—メチノレ— 8—メチルチオノエル、 3, 7_ジメチノレ— 11—メチルチ ォドデシル、 4， 8_ジメチルー 12—メチルチオトリデシル、 1ーメチルチオペンタデシル 、 14—メチルチオペンタデシル、 13—メチノレー 13—メチルチオテトラデシル、 15—メチ ルチオへキサデシル、 1ーメチルチオへプタデシル又は 3, 7, 11—トリメチルー 15—メ チルチオへキサデシルのような 1又は 2個の硫黄原子で介在されている炭素数 2乃至 20個のァノレキノレ基；
メチルォキシメチル、 1ーメチルォキシェチル、 2—メチルォキシェチル、ェチルォキシ メチノレ、 1一メチルォキシプロピル、 2—メチルォキシプロピル、 3—メチルォキシプロピ ノレ、 2—ェチルォキシェチル、 2—メチルー 2—メチルォキシェチル、 1ーメチルォキシブ チル、 2—メチルォキシブチル、 3—メチルォキシブチル、 2—ェチルォキシプロピル、 3 ーメチノレー 3—メチルォキシプロピル、 4一メチルォキシペンチル、 3—メチルォキシペン チル、 2—メチルォキシペンチル、 1一メチルォキシペンチル、 3, 3—ジメチルォキシブ チル、 2， 2—ジメチルォキシブチル、 1 , 1—ジメチルォキシブチル、 1ーメチルー 2—メチ ルォキシブチル、 1 , 3—ジメチルォキシブチル、 2, 3—ジメチルォキシブチル、 2—ェ チルォキシブチル、 1—メチルォキシへキシル、 2—メチルォキシへキシル、 3—メチノレ ォキシへキシル、 4—メチルォキシへキシル、 5—メチルォキシへキシル、 1_プロピル ォキシブチル、 4—メチノレー 4一メチルォキシペンチル、 1_メチルォキシヘプチル、 2— メチルォキシヘプチル、 3_メチルォキシヘプチル、 4一メチルォキシヘプチル、 5—メ チルォキシヘプチル、 6_メチルォキシヘプチル、 1_プロピルォキシペンチル、 2—ェ チルォキシへキシル、 5—メチルー 5—メチルォキシへキシル、 3—メチルォキシォクチ ノレ、 4ーメチルォキシォクチル、 5—メチルォキシォクチル、 6—メチルォキシォクチル、 1 プロピルォキシへキシル、 2 ェチルォキシヘプチル、 6—メチノレー 6 メチルォキシ ヘプチル、 1一メチルォキシノエル、 3_メチルォキシノエル、 8—メチルォキシノニル、 3 —ェチルォキシォクチル、 3—メチルー 7—メチルォキシォクチル、 7, 7_ジメチルォキシ ォクチル、 4ーメチルー 8—メチルォキシノニル、 3, 7—ジメチルー 11ーメチルォキシドデ シノレ、 4, 8_ジメチノレ _12_メチルォキシトリデシル、 1_メチルォキシペンタデシル、 1 4_メチルォキシペンタデシル、 13—メチルー 13—メチルォキシテトラデシル、 15—メチ ルォキシへキサデシル、 1一メチルォキシヘプタデシル又は 3， 7, 11一トリメチルー 15 —メチルォキシへキサデシルのような 1又は 2個の酸素原子で介在されている炭素数 2乃至 20個のアルキル基；
N_メチルアミノメチル、 1_(N—メチルァミノ）ェチル、 2_(N—メチルァミノ）ェチル、 N ェチルアミノメチル、 1_(N—メチルァミノ）プロピル、 2_(N—メチルァミノ）プロピル、 3_(N—メチルァミノ）プロピル、 2_(N—ェチルァミノ）ェチル、 2_(N, N—ジメチルァ ミノ）ェチル、 1_(N -メチルァミノ）ブチル、 2_(N -メチルァミノ）ブチル、 3_(N -メチ ノレアミノ）ブチノレ、 2_(N—ェチルァミノ）プロピル、 3_(N, N—ジメチルァミノ）プロピル 、 4_(N—メチルァミノ）ペンチル、 3_(N—メチルァミノ）ペンチル、 2_(N—メチルァミノ )ペンチル、 1_(N—メチルァミノ）ペンチル、 3_(N, N—ジメチルァミノ）ブチル、 2_( N, N—ジメチルァミノ）ブチル、 1_(N, N—ジメチルァミノ）ブチル、 1ーメチルー 2_(N —メチルァミノ）ブチル、 1, 3—ジ（N—メチルァミノ）ブチル、 2, 3—ジ（N—メチルァミノ） ブチル、 2_(N—ェチルァミノ）ブチル、 1_(N—メチルァミノ）へキシル、 2_(N メチル ァミノ）へキシル、 3_(N—メチルァミノ）へキシル、 4_(N—メチルァミノ）へキシル、 5_ (N—メチルァミノ）へキシル、 1_(N—プロピルァミノ）ブチル、 4_メチル _4_(N—メチ ルァミノ）ペンチル、 1_(N—メチルァミノ）ヘプチル、 2_(N—メチルァミノ）ヘプチル、 3_(N—メチルァミノ）ヘプチル、 4_(N—メチルァミノ）ヘプチル、 5_(N—メチルァミノ） ヘプチル、 6_(N—メチルァミノ）ヘプチル、 1_(N—プロピルァミノ）ペンチル、 2_(N —ェチルァミノ）へキシル、 5_メチル _5_(N—メチルァミノ）へキシル、 3_(N—メチノレ ァミノ）ォクチル、 4_(N—メチルァミノ）ォクチル、 5_(N—メチルァミノ）ォクチル、 6_( N—メチルァミノ）ォクチル、 1_ (N—プロピルァミノ）へキシル、 2_ (N—ェチルァミノ）へ プチル、 6—メチノレー 6_(N—メチルァミノ）ヘプチル、 1_ (N—メチルァミノ）ノエル、 3_ ( N—メチルァミノ）ノニル、 8_ (N—メチルァミノ）ノエル、 3_ (N—ェチルァミノ）ォクチル 、 3_メチル _7_ (N—メチルァミノ）ォクチル、 7, 7—ジ（N—メチルァミノ）ォクチル、 4_ メチノレ— 8_ (N—メチルァミノ）ノエル、 3, 7_ジメチノレ— 11— (N—メチルァミノ）ドデシル 、 4, 8_ジメチノレ— 12— (N—メチルァミノ）トリデシル、 1_ (N—メチルァミノ）ペンタデシ ノレ、 14— (N—メチルァミノ）ペンタデシル、 13—メチル _13_ (N—メチルァミノ）テトラデ シル、 15_(N—メチルァミノ）へキサデシル、 1_ (N—メチルァミノ）ヘプタデシル又は 3, 7, 11—トリメチルー 15— (N—メチルァミノ）へキサデシルのような 1又は 2個の窒素 原子で介在されている炭素数 2乃至 20個のアルキル基であり、好適には、ヘテロ原 子が介在する炭素数 2乃至 10個のアルキル基であり、更に好適には、ヘテロ原子が 介在する炭素数 2乃至 5個のアルキル基である。
[0107] 上記において、 R7の定義における「ァリール基又は芳香族複素環基で置換された 炭素数 1乃至 20個のアルキル基」は、前記「炭素数 1乃至 20個のアルキル基」が、同 一又は異なって、 1乃至 3個の「ァリール基」又は「芳香族複素環基」で置換された基 であり、好適には、ァリール基又は芳香族複素環基で置換された炭素数 2乃至 5個の アルキル基である。
[0108] 「ァリール基」とは、例えば、フエニル、インデニル、ナフチル、フエナンスレニル、ァ ントラセニルのような炭素数 5乃至 14個の芳香族炭化水素基であり、好適には、フエ 二ノレ基である。
[0109] 上記「ァリール基」は、炭素数 3乃至 10個のシクロアルキル基と縮環していてもよぐ 例えば、 2_インダニルのような基である。
[0110] 「芳香族複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は Z及び窒素原子を 1乃至 3
個含む「5乃至 7員芳香族複素環基」を示し、例えばフリル、チェニル、ピロリル、ァゼ ピニル、ピラゾリル、イミダゾリノレ、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチア ゾリル、 1， 2, 3_ォキサジァゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニ ノレ、 ピリジノレ、ピリダジニル、ピリミジェノレ、ピラジュルのような芳香族複素環基であり 、好適には、窒素原子を少なくとも 1個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいても よい「5乃至 7員複素環基」を示し、例えばピロリル、ァゼピエル、ピラゾリル、イミダゾリ ノレ、ォキサゾリノレ、イソキサゾリノレ、チアゾリノレ、イソチアゾリノレ、 1 , 2, 3 ォキサジァゾ ジノレ、卜ジ了ゾリノレ、テ卜ラゾリノレ、チ了ジ了ゾリノレ、ピリジノレ、ピリダジ^ レ、ピリミジェノレ、 ピラジュルのような芳香族複素環基である。
[0111] 上記「5乃至 7員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよぐ例えば、イソベン ゾフラニル、クロメニノレ、キサンテュル、フエノキサチイニル、インドリジニル、イソインド リル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジ ニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、力ノレボリ二ノレ、ァ クリジ二ノレ、イソインドリニルのような基であり、好適には、イソベンゾフラニル、クロメニ ノレ、キサンテニル、フエノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル又は インダゾリノレであり、好適には、イソベンゾフラニル、クロメニノレ、キサンテュル、フエノ キサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル又はインダゾリルである。
[0112] 上記において、 R7の定義における「炭素数 2乃至 20個のアルキニル基」は、例えば 、ェチュル、 2_プロピニル、 1ーメチノレー 2_プロビュル、 1—ェチノレー 2_プロピニル、 2 ーブチュル、 1ーメチルー 2—ブチュル、 1ーェチノレー 2—ブチュル、 3—ブチュル、 1ーメチ ノレ 3—ブチニル、 2—メチノレー 3—ブチュル、 1ーェチルー 3—ブチニル、 2 ペンチニル 、 1—メチルー 2_ペンチュル、 3_ペンチニル、 1ーメチノレー 3_ペンチニル、 2—メチルー 3_ペンチュル、 4_ペンチニル、 1ーメチノレー 4_ペンチニル、 2—メチノレー 4_ペンチ二 ノレ、 2_へキシニル、 3—へキシェル、 4_へキシニル、 5—へキシェル、 2_へプチニル、 3—ヘプチュル、 4 ヘプチュル、 5—へプチニル、 6—ヘプチュル、 1ーメチルー 5—へキ シニル、 2—メチノレー 5—へキシニル、 3—メチノレー 5—へキシェル、 4—メチノレー 5—へキシ ニル、 5—メチノレ一3—へキシュル、 1—プロピノレ一 3—ブチュル、 4， 4—ジメチノレ一2—ペン チュル、 7—オタチュル、 1—メチノレ— 6_ヘプチュル、 2—メチノレ— 6_ヘプチュル、 3—メ チノレ _6_ヘプチュル、 4—メチノレ— 6_ヘプチュル、 5—メチノレ— 6_ヘプチュル、 6—メチ ノレ— 4_へプチ二ノレ、 1_プロピノレ _4_ペンチ二ノレ、 2—ェチノレ一 5_へキシュノレ、 5, 5- ジメチノレ一 3—へキシュル、 7—ノニニル、 3—メチノレ一 7—オタチュル、 4_メチル _7—オタ チュル、 5—メチノレ _7—オタチュル、 6_メチル 7—オタチュル、 1_プロピノレ _5_へキシ ニル、 2—ェチノレ— 6_ヘプチュル、 6, 6_ジメチノレ— 4_ヘプチュル、 9_デシニル、 1_ メチノレ一 8—ノニニル、 3-メチノレ一 8—ノニニル、 8—メチノレ一 6—ノニニル、 3—ェチノレ一 7— オタチュル、 3, 7—ジメチノレー 4ーォクチニル、 7, 7—ジメチルー 5—オタチュル、 10—ゥ ンデシニル、 4, 8—ジメチルー 6—ノニニル、 11—ドデシニル、 12—トリデシ二ノレ、 13— テトラデシニル、 14—ペンタデシュル、 3, 7, 11—トリメチノレ— 9—ドデシニル、 15_へキ サデシニル、 4， 8， 12—トリメチル _10_トリデシニル、 1—メチノレ— 14—ペンタデシュル 、 14—メチル—12—ペンタデシュル、 13， 13—ジメチル— 12—テトラデシニル、 16—へ プタデシュル、 15_メチル 13—へキサデシニル、 17—ォクタデシニル、 1_メチル _16 —ヘプタデシュル、 18—ノナデシニル、 19—アイコシニル又は 3， 7, 11 , 15—テトラメ チルー 13—へキサデシニル基のような炭素数 2乃至 20個の直鎖又は分枝鎖アルキニ ル基であり、好適には、炭素数 2乃至 10個のアルキニル基であり、更に好適には、炭 素数 2乃至 5個のアルキニル基である。
上記にぉレ、て、 R7の定義における「ヘテロ原子が介在する炭素数 3乃至 20個のァ ルキニル基」は、前述の「炭素数 2乃至 20個のアルキニル基」の内の「炭素数 3乃至 2 0個のアルキニル基」が、同一又は異なって、 1又は 2個の、硫黄原子、酸素原子又 は窒素原子で介在されている基を示し、例えば、 2—メチルチオェチニル、 1ーメチノレ チォー 2—プロビュル、 3—メチルチオ一 1—プロビュル、 1ーメチルチオ _3—ブチュル、 2 ーメチルチオ一 3—ブチュル、 1ーェチルチオ一 2—プロビュル、 3—メチルー 3—メチルチ ォ一 1—プロビュル、 4ーメチルチオ _2—ペンチュル、 3—メチルチオ一 4—ペンチニル、 2 ーメチルチオ一 3—ペンチュル、 1ーメチルチオ一 3—ペンチュル、 3, 3—ジメチルチオ一 1ーブチュル、 2, 2—ジメチルチオ一 3—ブチュル、 1 , 1一ジメチルチオ一 3—ブチュル、 1ーメチノレー 2—メチルチオ一 3—ブチュル、 2—ェチルチオ一 3—ブチュル、 1ーメチルチ ォ _5_へキシュル、 2—メチルチオ _5_へキシュル、 3—メチルチオ _5_へキシュル、 4—メチルチオ _5_へキシュル、 5—メチルチオ _3_へキシュル、 1_プロピルチオ _2_ ブチュル、 4—メチノレ— 4—メチルチオ _2_ペンチュル、 1—メチルチオ _6_ヘプチュル 、 2—メチルチオ _6_ヘプチュル、 3—メチルチオ _6_ヘプチュル、 4—メチルチオ _6_ ヘプチュル、 5—メチルチオ _6_ヘプチュル、 6—メチルチオ— 4—ヘプチュル、 1_プロ ピルチオ一 4_ペンチニル、 2—ェチルチオ一 5_へキシュル、 5—メチノレー 5—メチルチオ _3_へキシュル、 3—メチルチオ— 7—オタチュル、 4—メチルチオ— 7—オタチュル、 5_ メチルチオ一 7—オタチュル、 6—メチルチオ一 7—ォクチニル、 1一プロピルチォー 5—へ キシュル、 2—ェチルチオ一 6—ヘプチュル、 6—メチノレー 6—メチルチオ一 4一へプチ二 ノレ、 1—メチルチオ一 8—ノニニル、 3—メチルチオ _8—ノニニル、 8—メチルチオ一 6—ノニ ニル、 3—ェチルチオ— 7—オタチュル、 3—メチノレ— 7—メチルチオ— 4—オタチュル、 7， 7_ジメチルチオ— 5—オタチュル、 4—メチノレ— 8—メチルチオ— 6—ノニニル、 3， 7—ジメ チル— 11_メチルチオ— 9—ドデシニル、 4, 8_ジメチルー 12—メチルチオ—10—トリデ シニル、 1ーメチルチオ—14—ペンタデシュル、 14ーメチルチオ一 12—ペンタデシュル 、 13—メチル _13—メチルチオ— 11—テトラデシニル、 15—メチルチオ—13—へキサデ シニル、 1_メチルチオ _16_ヘプタデシュル又は 3， 7, 11—トリメチル _15_メチルチ ォ一 13—へキサデシニルのような 1又は 2個の硫黄原子で介在されている炭素数 3乃 至 20個のアルキニル基；
2—メチルォキシェチュル、 1一メチルォキシ一 2_プロビュル、 3—メチルォキシ一 1—プ ロビニノレ、 2—ェチルォキシェチュル、 1一メチルォキシ一 3—ブチニル、 2—メチルォキ シ一 3—ブチニル、 1一ェチルォキシ一 2—プロビュル、 3—メチルー 3—メチルォキシ一 1一 プロビュル、 4一メチルォキシ一 2—ペンチニル、 3—メチルォキシ一 4—ペンチュル、 2— メチルォキシ一 4一ペンチュル、 1一メチルォキシ一 4一ペンチニル、 3, 3—ジメチルォキ シー 1ーブチュル、 2, 2—ジメチルォキシー 3—ブチュル、 1 , 1ージメチルォキシー 3—ブ チュル、 1ーメチルー 2—メチルォキシ一 3—ブチュル、 2—ェチルォキシ一 3—ブチュル、 1一メチルォキシ一 5—へキシニル、 2—メチルォキシ _5—へキシュル、 3—メチルォキシ _5_へキシニル、 4一メチルォキシ一 5_へキシュル、 5—メチルォキシ一 3—へキシニル 、 1一プロピルォキシ一 3—ブチニル、 4ーメチノレー 4一メチルォキシ一 2—ペンチニル、 1一 メチルォキシ _6_ヘプチュル、 2_メチルォキシ _6_ヘプチュル、 3_メチルォキシ _6 —ヘプチュル、 4_メチルォキシ _6_ヘプチュル、 5_メチルォキシ _6_ヘプチュル、 6 —メチルォキシ _6_ヘプチュル、 1_プロピルォキシ _6_ペンチニル、 2_ェチルォキ シ一 5—へキシュル、 5—メチルー 5—メチルォキシ _3_へキシュル、 3_メチルォキシ一 7 —オタチュル、 4_メチルォキシ _7—オタチュル、 5_メチルォキシ _7_オタチュル、 6_ メチルォキシ _7—オタチュル、 1_プロピルォキシ _5_へキシュル、 2—ェチルォキシ— 6_ヘプチュル、 6—メチノレ _6_メチルォキシ _4_ヘプチュル、 1_メチルォキシ _8—ノ ニニル、 3—メチルォキシ一 8—ノニニル、 8—メチルォキシ一 6—ノニニル、 3—ェチルォ キシー 7—オタチュル、 3—メチルー 7—メチルォキシ一 6—オタチュル、 7, 7—ジメチルォ キシ _5—オタチュル、 4-メチル -8—メチルォキシ -6—ノニニル、 3, 7—ジメチル -11— メチルォキシ _9—ドデシニル、 4, 8_ジメチノレ _12_メチルォキシ _10_トリデシニル、 1_メチルォキシ一 14—ペンタデシュル、 14_メチルォキシ _12_ペンタデシュル、 13 —メチルー 13—メチルォキシ一 11—テトラデシニル、 15—メチルォキシ一 13—へキサデ シニル、 1_メチルォキシ _14_ヘプタデシュル又は 3, 7, 11—トリメチル _15_メチル ォキシ _13_へキサデシニルのような 1又は 2個の酸素原子で介在されている炭素数 3乃至 20個のアルキニル基；
2_(N—メチルァミノ）ェチュル、 1_(N—メチルァミノ）— 2_プロビュル、 3_(N—メチノレ ァミノ）— 1_プロピニル、 2_(N—ェチルァミノ）ェチュル、 2_(N， N—ジメチルァミノ） ェチュル、 I_(N—メチルァミノ）_3—ブチュル、 2_(N—メチルァミノ）_3—ブチュル、 3_(N—メチルァミノ）_1—ブチェル、 3_(N—ェチルァミノ）— 1_プロピニル、 3_(N, N—ジメチルァミノ）— 1_プロピエル、 4_(N—メチルァミノ）— 2_ペンチニル、 3_(N—メ チルァミノ） _4—ペンチニル、 2_(N—メチルァミノ） _4—ペンチニル、 1_(N—メチルァ ミノ）一 4_ペンチニル、 3_(N, N—ジメチルァミノ）_1—ブチェル、 2_(N, N—ジメチル ァミノ）— 3—ブチニル、 1— (N, N—ジメチルァミノ）— 3—ブチニル、 1—メチルー 2— (N— メチルァミノ）_3—ブチニル、 2_(N—ェチルァミノ）_3—ブチェル、 1_(N_メチルアミ ノ）— 5—へキシニル、 2— (N—メチルァミノ）— 5—へキシニル、 3— (N—メチノレアミノ）— 5 一へキシュル、 4_(N—メチルァミノ） _5_へキシニル、 5_(N—メチルァミノ）— 3—へキ シニル、 1—(N—プロピルァミノ）— 3—ブチニル、 4ーメチルー 4— (N—メチルァミノ）— 2— ペンチニル、 I_(N—メチルァミノ）— 6_ヘプチュル、 2_(N—メチルァミノ）— 6_へプチ ニル、 3_(N—メチルァミノ）— 6_ヘプチュル、 4_(N—メチルァミノ）— 6_ヘプチュル、 5_(N—メチルァミノ）— 6_ヘプチュル、 6_(N—メチルァミノ）— 6_ヘプチュル、 1_(N —プロピルァミノ）— 4_ペンチニル、 2_(N—ェチルァミノ）— 5_へキシュル、 5—メチノレ _5_(N—メチルァミノ）— 5_へキシュル、 3_(N—メチルァミノ）_7—オタチュル、 4_( N—メチルァミノ）_7—オタチュル、 5_(N—メチルァミノ）_7—オタチュル、 6_(N—メチ ルァミノ）— 7—オタチュル、 1_(N—プロピルァミノ）— 5_へキシュル、 2_(N—ェチルァ ミノ）— 6_ヘプチェル、 6—メチルー 6_ (N—メチルァミノ）— 6_ヘプチェル、 1_ (N—メチ ルァミノ）_8—ノニニル、 3_ (N—メチルァミノ）_8—ノニニル、 8_ (N—メチルァミノ）— 6 —ノニニル、 3— (N—ェチルァミノ）一 7—ォクチニル、 3—メチルー 7— (N—メチノレアミノ）一 5—オタチュル、 7， 7—ジ（N—メチルァミノ）_5—オタチュル、 4_メチル _8_ (N—メチノレ ァミノ）— 6—ノニニル、 3， 7—ジメチル—11— (N—メチルァミノ）— 9—ドデシニル、 4, 8— ジメチノレ _12— (N—メチルァミノ） _10_トリデシニル、 1- (N—メチルァミノ）—14—ペン タデシュル、 14— (N—メチルァミノ）— 14—ペンタデシュル、 13_メチル_13—(1^—メチ ルァミノ）— 11—テトラデシニル、 15— (N—メチルァミノ）— 13—へキサデシニル、 1— (N —メチルァミノ）— 16—ヘプタデシュル又は 3， 7, 11—トリメチル _15— (N—メチルァミノ )_15—へキサデシニルのような 1又は 2個の窒素原子で介在されている炭素数 3乃 至 20個のアルキニル基であり、好適には、ヘテロ原子が介在する炭素数 3乃至 10個 のアルキニル基であり、更に好適には、ヘテロ原子が介在する炭素数 3乃至 5個のァ ルキニル基である。
[0114] 上記において、 R7の定義における「ァリール基又は芳香族複素環基で置換された 炭素数 2乃至 20個のアルキニル基」は、前述の「炭素数 2乃至 20個のアルキニル基 」が、同一又は異なって、 1乃至 3個の、前述の「ァリール基」又は前述の「芳香族複 素環基」で置換された基を示し、好適には、ァリール基又は芳香族複素環基で置換 された炭素数 2乃至 5個のアルキニル基であり、例えば、 2—フエニルェチェル、 3—フ ェニルー 1—プロピニル、 1—フエニノレー 2—プロピエル、 3— (4—メチルフエ二ル）一 1—プ 口ピエル、 4—フエニノレー 2—ブチェル、 3—フエ二ルー 1—ブチェル、 4— (4一メチルフエ二 ノレ）一 2—ブチニル、 5—フエニノレー 3—ペンチニル、 4—フエニノレー 2—ペンチニル、 3—フ ェニノレ一 1_ペンチュルである。
[0115] 上記において、 R7の定義における「炭素数 2乃至 20個のアルケニル基」は、例えば 、エテュノレ、 2_プロぺニノレ、 1—メチノレ一 2_プロぺニノレ、 2—メチノレ一 2_プロぺニノレ、 2 —ェチノレ一2—プロぺニル、 2—ブテュル、 1—メチノレ一2—ブテュル、 2—メチル一2—ブテ ニル、 1—ェチノレ—2—ブテュル、 3—ブテュル、 1—メチノレ—3—ブテュル、 2_メチル—3— ブテュル、 1—ェチノレ—3—ブテュル、 2—ペンテニル、 1—メチノレ—2—ペンテニル、 2—メ チノレ _2_ペンテニル、 3_ペンテニル、 1—メチノレ一 3_ペンテニル、 2_メチル _3_ペン テニノレ、 4—ペンテ二ノレ、 1—メチノレ一 4—ペンテ二ノレ、 2—メチノレ一 4—ペンテ二ノレ、 2—へ キセニノレ、 3 キセニノレ、 4 キセニノレ、 5 キセニノレ、 6 プテニノレ、 1ーメチノレ _5—へキセニノレ、 2—メチルー 5—へキセニル、 3—メチノレー 5—へキセニノレ、 4ーメチノレー 5_へキセニル、 5—メチノレ— 5_へキセニル、 1_プロピノレ— 3—ブテュル、 4, 4_ジメチ ノレ一 2_ペンテニル、 7—オタテュル、 1—メチノレ一 6_ヘプテュル、 2—メチノレ一 6_ヘプテ ニル、 3—メチノレ— 6_ヘプテュル、 4—メチノレ— 6_ヘプテュル、 5—メチノレ— 6_ヘプテニ ノレ、 6—メチノレ一 6_ヘプテニノレ、 1_プロピノレ _4_ペンテ二ノレ、 2—ェチノレ一 5_へキセニ ノレ、 5, 5—ジメチノレ一3—へキセニル、 8—ノネニル、 3—メチノレ _7—オタテュル、 4—メチ ノレ _7—オタテュル、 5—メチノレ _7—オタテュル、 6—メチノレ _7—オタテュル、 1_プロピル —5—へキセニル、 2—ェチノレ—6—ヘプテュル、 6， 6—ジメチノレ—4—ヘプテュル、 9—デ セニル、 1—メチノレ一8—ノネニル、 3—メチノレ一8—ノネニル、 8—メチノレ一8—ノネニル、 3— ェチル _7—オタテュル、 3, 7_ジメチルー 7—オタテュル、 7， 7_ジメチルー 7_ォクテ二 ル、 10—ゥンデセニル、 4, 8_ジメチルー 8_ノネニル、 9_ドデセニル、 12—トリデセニ ル、 13—テトラデセニル、 14—ペンタデセニル、 3, 7, 11—トリメチルー 11—ドデセニル 、 15—へキサデセニル、 4, 8, 12—トリメチル _12_トリデセニノレ、 1_メチル—14—ペン タデセニル、 14ーメチルー 14—ペンタデセニル、 13, 13—ジメチノレー 13—テトラデセニ ル、 16—ヘプタデセニル、 15—メチルー 15 キサデセニル、 17—ォクタデセニル、 1 —メチルー 16—ヘプタデセニル、 18—ノナデセニル、 19—アイコセニル又は 3, 7, 11 , 15-テトラメチル -15-へキサデセニル基のような炭素数 2乃至 20の直鎖又は分枝 鎖アルケニル基であり、好適には、炭素数 2乃至 10個のアルケニル基である。
上記において、 R7の定義における「ヘテロ原子が介在する炭素数 3乃至 20個のァ ルケニル基」は、前記「炭素数 2乃至 20個のアルケニル基」の内の「炭素数 3乃至 20 個のアルケニル基」が、同一又は異なって、 1又は 2個の、硫黄原子、酸素原子又は 窒素原子で介在されている基を示し、例えば、 1ーメチルチオェテュル、 2—メチルチ ォエテュノレ、 1—メチノレチォ一 2_プロぺニノレ、 2—メチノレチォ一 2_プロぺニノレ、 3—メチ ノレチォ一 1_プロぺニノレ、 2—ェチノレチォエテュノレ、 2—メチノレー 2—メチノレチォエテュ ノレ、 1—メチルチオ— 3—ブテュル、 2_メチルチオ— 3—ブテュル、 3_メチルチオ— 3—ブ テュル、 2—ェチルチオ _2_プロぺニル、 3—メチノレ— 3—メチルチオ _1_プロぺニル、 4ーメチルチオ _4—ペンテュル、 3—メチルチオ _4—ペンテュル、 2—メチルチオ一 4ーぺ ンテニル、 1ーメチルチオ _4_ペンテュル、 3, 3_ジメチルチオ一 1—ブテニル、 2, 2- ジメチルチオ一 3—ブテュル、 1 , 1_ジメチルチオ一 3—ブテニル、 1ーメチルー 2—メチル チォー 3—ブテュル、 1 , 3_ジメチルチオ一 3—ブテュル、 2， 3_ジメチルチオ— 3—ブテ ニル、 2—ェチルチオ— 3—ブテュル、 1_メチルチオ _5_へキセニル、 2—メチルチオ— 5_へキセニル、 3—メチルチオ _5_へキセニル、 4—メチルチオ _5_へキセニル、 5—メ チルチオ _5_へキセニル、 1_プロピルチオ— 3—ブテュル、 4_メチノレ— 4—メチルチオ _4_ペンテュル、 1—メチルチオ _6_ヘプテュル、 2—メチルチオ _6_ヘプテュル、 3_ メチルチオ— 6—ヘプテュル、 4—メチルチオ _6_ヘプテュル、 5_メチルチオ _6_ヘプ テュル、 6_メチルチオ _6_ヘプテュル、 1_プロピルチオ _4_ペンテュル、 2_ェチル チォ _5_へキセニル、 5—メチノレ— 5—メチルチオ _5_へキセニル、 3—メチルチオ _7_ オタテュル、 4—メチルチオ— 7—オタテュル、 5—メチルチオ— 7—オタテュル、 6—メチノレ チォー 7—オタテュル、 1一プロピルチオ一 5—へキセニル、 2—ェチルチオ一 6—へプテニ ノレ、 6—メチルー 6—メチルチオ _6—ヘプテュル、 1ーメチルチオ _8—ノネニル、 3—メチ ルチオ一 8_ノネニル、 8—メチルチオ一 8_ノネニル、 3—ェチルチオ— 7—オタテュル、 3 ーメチルー 7—メチルチオ一 7—オタテュル、 7, 7—ジメチルチオ一 7—ォクテニル、 4ーメチ ノレ一 8—メチルチオ一 8_ノネニル、 3, 7—ジメチノレー 11ーメチルチオ一 11—ドデセニル、 4, 8_ジメチルー 12—メチルチオ—12—トリデセニル、 1ーメチルチオ一 14—ペンタデセ ニル、 14ーメチルチオ一 14—ペンタデセニル、 13—メチノレー 13—メチルチオ一 13—テト ラデセニル、 15—メチルチオ一 15—へキサデセニル、 1ーメチルチオ _16—ヘプタデセ ニル又は 3, 7, 11—トリメチルー 15—メチルチオ— 15—へキサデセニルのような 1又は 2 個の硫黄原子で介在されてレ、る炭素数 3乃至 20個のアルケニル基；
1—メチルォキシェテュル、 2_メチルォキシェテュル、 1_メチルォキシ _2_プロぺニ ル、 2_メチルォキシ _2_プロぺニル、 3_メチルォキシ _2_プロぺニル、 2—ェチルォ キシェテュル、 2—メチルー 2—メチルォキシェテュル、 1_メチルォキシ一 3—ブテュル 、 2_メチルォキシ _3—ブテュル、 3_メチルォキシ _3—ブテュル、 2_ェチルォキシ _2 —プロぺニル、 3—メチノレ— 3_メチルォキシ _2_プロぺニル、 4_メチルォキシ _4_ペン テュル、 3_メチルォキシ _4_ペンテュル、 2_メチルォキシ _4_ペンテニル、 1_メチ ルォキシー 4一ペンテュル、 3, 3—ジメチルォキシー 3—ブテニル、 2, 2—ジメチルォキ シ一 3—ブテニル、 1 , 1ージメチルォキシー 3—ブテニル、 1ーメチルー 2—メチルォキシ一 3 ーブテュル、 1, 3—ジメチルォキシー 3—ブテュル、 2, 3—ジメチルォキシ _3—ブテュル 、 2_ェチルォキシ _3—ブテュル、 1_メチルォキシ _5_へキセニル、 2_メチルォキシ _5_へキセニル、 3_メチルォキシ _5_へキセニル、 4_メチルォキシ _5—へキセニル
、 5_メチルォキシ _5_へキセニル、 1_プロピルォキシ _3—ブテュル、 4_メチル _4_ メチルォキシ _4_ペンテニル、 1_メチルォキシ _6_ヘプテュル、 2_メチルォキシ _6 —ヘプテュル、 3_メチルォキシ _6_ヘプテュル、 4_メチルォキシ _6_ヘプテュル、 5 —メチルォキシー 6_ヘプテュル、 6—メチルォキシ一 6ヘプテュル、 1_プロピルォキシ一 4_ペンテュル、 2_ェチルォキシ _5_へキセニル、 5—メチノレ _5_メチルォキシ _5_ へキセニル、 3_メチルォキシ _7—オタテュル、 4_メチルォキシ _7—オタテュル、 5—メ チルォキシ— 7—オタテュル、 6_メチルォキシ _7—オタテュル、 1_プロピルォキシ _5 一へキセニル、 2—ェチルォキシ一 6—へプテニル、 6—メチノレー 6—メチルォキシ一 6—へ プテニル、 1一メチルォキシ一 8—ノネニル、 3—メチルォキシ一 8—ノネニル、 8—メチルォ キシ— 8—ノネニル、 3—ェチルォキシ一 7—ォクテニル、 3—メチルー 7—メチルォキシ一 7 一オタテュル、 7, 7—ジメチルォキシー 7—オタテュル、 4ーメチルー 8—メチルォキシ一 8— ノネニル、 3, 7—ジメチルー 11一メチルォキシ一 11—ドデセニル、 4, 8—ジメチルー 12— メチルォキシ—12—トリデセニル、 1—メチルォキシ一 14—ペンタデセニル、 14一メチル ォキシ—14—ペンタデセニル、 13—メチルー 13—メチルォキシ一 11—テトラデセニル、 1 5_メチルォキシ一 15—へキサデセニル、 1一メチルォキシ _16_ヘプタデセニル又は 3 , 7, 11—トリメチルー 15—メチルォキシ一 15—へキサデセニルのような 1又は 2個の酸 素原子で介在されてレ、る炭素数 3乃至 20個のアルケニル基；
1_ (N—メチルァミノ）ェテュル、 2_ (N—メチルァミノ）ェテュル、 1_(N—メチルァミノ） _2_プロぺニル、 2_ (N—メチルァミノ）— 2_プロぺニル、 3_ (N—メチルァミノ）_2—プ ロぺニル、 2_ (N—ェチルァミノ）ェテュル、 2_(N， N—ジメチルァミノ）ェテュル、 1_ ( N—メチルァミノ）_3—ブテュル、 2_ (N—メチルァミノ）_3—ブテュル、 3_ (N—メチルァ ミノ）_3—ブテュル、 2_ (N—ェチルァミノ）— 2_プロぺニル、 3_ (N, N—ジメチルァミノ )_2_プロぺニル、 4_ (N—メチルァミノ）— 4_ペンテニル、 3_ (N—メチノレアミノ）— 4_ ペンテニル、 2_ (N—メチルァミノ）— 4_ペンテニル、 1_ (N—メチルァミノ）— 4_ペンテ ニル、 3— (N, N—ジメチルァミノ）— 3—ブテニル、 2— (N, N—ジメチルァミノ）— 3—ブテ ニル、 1_ (N, N—ジメチルァミノ）_3—ブテニル、 1ーメチルー 2_ (N—メチノレアミノ）— 3 —ブテュル、 1， 3—ジ（N—メチルァミノ）— 3—ブテュル、 2, 3—ジ（N—メチノレアミノ）— 3 —ブテュル、 2— (N—ェチルァミノ）— 3—ブテュル、 1— (N—メチルァミノ）— 5—へキセニ ノレ、 2_ (N—メチルァミノ）— 5_へキセニル、 3_ (N—メチルァミノ）— 5_へキセニル、 4_ (N—メチルァミノ）— 5_へキセニル、 5_ (N—メチルァミノ）— 5_へキセニル、 1_ (N—プ 口ピルアミノ）_3—ブテュル、 4_メチル _4_ (N—メチルァミノ）— 4_ペンテニル、 1_ (N —メチルァミノ）— 6_ヘプテュル、 2_ (N—メチルァミノ）— 6_ヘプテュル、 3_ (N—メチ ルァミノ）— 6_ヘプテュル、 4_ (N—メチルァミノ）— 6_ヘプテュル、 5_ (N_メチルアミ ノ） _6_ヘプテュル、 6_ (N—メチルァミノ）— 6_ヘプテュル、 1_ (N—プロピルァミノ）— 4_ペンテニル、 2_(N—ェチルァミノ）— 5_へキセニル、 5_メチル _5_ (N—メチノレアミ ノ）— 3—へキセニル、 3— (N—メチルァミノ）— 7—ォクテニル、 4— (N—メチルァミノ）— 7— ォクテニル、 5_ (N—メチルァミノ）— 7_ォクテニル、 6_(N—メチルァミノ）— 7_ォクテ二 ノレ、 1_ (N—プロピルァミノ）— 5_へキセニル、 2_(N—ェチルァミノ）— 6_ヘプテニル、 6—メチルー 6— (N—メチルァミノ）—6—ヘプテニル、 1— (N—メチルァミノ）—8—ノネニル 、 3_ (N—メチルァミノ） _8_ノネニル、 8_ (N—メチルァミノ） _8_ノネニル、 3_ (N—ェ チルァミノ）— 7—ォクテニル、 3—メチルー 7— (N—メチルァミノ）— 7—ォクテニル、 7, 7- ジ（N—メチルァミノ）—5—ォクテニル、 4ーメチルー 8— (N—メチルァミノ）—8—ノネニル、 3, 7—ジメチルー 11— (N—メチルァミノ）— 11—ドデセニル、 4, 8—ジメチルー 12— (N— メチルァミノ）— 12—トリデセニル、 1—(N—メチルァミノ）— 14—ペンタデセニル、 14— ( N—メチルァミノ）—14—ペンタデセニル、 13—メチル _13- (N—メチルァミノ）— 13—テ トラデセニル、 15— (N—メチルァミノ）— 15—へキサデセニル、 1— (N—メチルァミノ）— 1 6—ヘプタデセニル又は 3, 7, 11—トリメチノレ— 15— (N—メチルァミノ）— 15—へキサデ セニルのような 1又は 2個の窒素原子で介在されている炭素数 3乃至 20個のアルケ ニル基であり、好適には、ヘテロ原子が介在する炭素数 3乃至 10個のアルケニル基 である。
上記において、 R7の定義における「ァリール基又は芳香族複素環基で置換された 炭素数 2乃至 20個のアルケニル基」は、前記「炭素数 2乃至 20個のアルケニル基」 が、同一又は異なって、 1乃至 3個の、前記「ァリール基」又は前記「芳香族複素環基 」で置換された基であり、例えば、 2—フエ二ルェテニル、 3—フエ二ルー 1一プロぺニル 、 1_フエ二ノレ一 2_プロぺニル、 3_ (4—メチルフエ二ノレ）一 1_プロぺニル、 4_フエニル —2—ブテュル、 3—フエ二ノレ—1—ブテュル、 4— (4—メチルフエ二ノレ）— 2—ブテュル、 5— フエ二ノレ一 3—ペンテ二ノレ、 4—フエ二ノレ一 2—ペンテ二ノレ、 3—フエ二ノレ一 1—ペンテ二ノレ である。
上記において、 R7の定義における「ァリール基又は芳香族複素環基で置換された ヘテロ原子が介在する炭素数 1乃至 20個のアルキル基」は、前記「ヘテロ原子が介 在する炭素数 2乃至 20個のアルキル基」が、同一又は異なって、 1又は 3個の、前記 「ァリール基」又は前記「芳香族複素環基」で置換された基を示し、例えば、 1—フエ二 ルチオェチル、 2—フエ二ルチオェチル、 1—フエ二ルチオ _2_プロピル、 2—フエニル チォー 2—プロピル、 3—フエ二ルチオ一 1—プロピル、 2_ (4—メチルフエニル）チォェチ ノレ、 2—メチルー 2—フエ二ルチオェチル、 1一フエ二ルチオ一 3—ブチル、 2—フエニルチ ォ一 3—ブチル、 3_フエ二ルチオ一 3—ブチル、 2_ (4—メチルフエ二ノレ）チォー 2_プロピ ノレ、 3—メチルー 3—フエ二ルチオ _1—プロピル、 4一フエ二ルチオ一 4—ペンチル、 3—フ ェニルチオ一 4—ペンチル、 2—フエ二ルチオ _4—ペンチル、 1一フエ二ルチオ一 4—ペン チル、 3, 3—ジフヱ二ルチオ一 1ーブチル、 2, 2—ジフエ二ルチオ _3—ブチル、 1 , 1ージ フエ二ルチオ一 3—ブチル、 1ーメチルー 2—フエ二ルチオ _3—ブチル、 1 , 3—ジフエニル チォー 3—ブチル、 2, 3—ジフエ二ルチオ _3—ブチル、 2_ (4—メチルフエニル）チォ _3 ーブチル、 1_フエ二ルチオ— 5—へキシル、 2_フエ二ルチオ一 5—へキシル、 3_フエ二 ルチオ— 5—へキシル、 4_フエ二ルチオ— 5—へキシル、 5_フエ二ルチオ _5_へキシル 、 1_ (4—ェチルフエ二ノレ）チォ _3—ブチル、 4—メチノレ _4—フエ二ルチオ _4_ペンチ ノレ、 1_フエ二ルチオ _6_ヘプチル、 2_フエ二ルチオ _6_ヘプチル、 3_フエ二ルチオ _6_ヘプチル、 4—フエ二ルチオ _6_ヘプチル、 5—フエ二ルチオ _6_ヘプチル、 6_ フエ二ルチオ _6_ヘプチル、 1_ (4—ェチルフエ二ノレ）チォ— 4_ペンチル、 2_ (4—メ チルフエ二ノレ）チォ _5—へキシル、 5—メチノレ— 5_フエ二ルチオ— 5—へキシル、 3_フエ 二ルチオ— 7—オタチル、 4—フエ二ルチオ— 7—オタチル、 5—フエ二ルチオ _7_ォクチ ノレ、 6—フエ二ルチオ _7—ォクチル、 1_ (4一ェチルフエ二ノレ）チォ _5—へキシル、 2_ ( 4一メチルフエ二ノレ）チォ _6—へプチル、 6—メチノレー 6—フエ二ルチオ一 6—へプチル、 1 —フエ二ルチオ— 8—ノニル、 3—フエ二ルチオ一 8—ノニル、 8—フエ二ルチオ一 8—ノエル 、 3_ (4_メチルフエニル）チォ— 7—ォクチル、 3_メチル _7_フエ二ルチオ— 7—ォクチ ノレ、 7, 7—ジフエ二ルチオ— 7—ォクチル、 4—メチノレ— 8_フエ二ルチオ— 8—ノニル、 3, 7—ジメチル— 11—フエ二ルチオ— 11—ドデシル、 4， 8—ジメチル _12_フエ二ルチオ— 12—トリデシノレ、 1—フエ二ルチオ— 14—ペンタデシル、 14—フエ二ルチオ— 14—ペンタ デシル、 13—メチル _13_フエ二ルチオ— 13—テトラデシル、 15—フエ二ルチオ _15_ へキサデシル、 1_フエ二ルチオ—16—ヘプタデシル又は 3， 7, 11_トリメチル _15_ フエ二ルチオ一 15—へキサデシノレのようなァリール基置換された 1又は 2個の硫黄原 子で介在されてレ、る炭素数 2乃至 20個のアルキル基；
1_フエニルォキシェチル、 2_フエニルォキシェチル、 1_フエニルォキシ _2_プロピ ノレ、 2—フエニルォキシー 2—プロピル、 3—フエニルォキシー 2—プロピル、 2—ェチルォ キシェチル、 2—メチルー 2—フエニルォキシェチル、 1一フエニルォキシー 3—ブチル、
2—フエニルォキシー 3—ブチル、 3—フエニルォキシー 3—ブチル、 2—ェチルォキシ一 2 —プロピル、 3—メチルー 3—フエニルォキシー 2—プロピル、 4—フエニルォキシー 4—ペン チル、 3_フエニルォキシー 4_ペンチル、 2_フエニルォキシー 4_ペンチル、 1_フエ二 ルォキシー 4—ペンチル、 3, 3—ジフエニルォキシー 3—ブチル、 2, 2—ジフエ二ルォキ シー 3—ブチル、 1, 1—ジフエニルォキシー 3—ブチル、 1ーメチノレー 2_フエニルォキシー
3—ブチル、 1 , 3—ジフエニルォキシー 3—ブチル、 2, 3—ジフエニルォキシ _3—ブチル 、 2— (4—メチルフエ二ノレ)ォキシ一 3—ブチル、 1—フエニルォキシー 5—へキシル、 2—フ ェニルォキシ _5—へキシル、 3_フエニルォキシ— 5—へキシル、 4_フエニルォキシ— 5 —へキシル、 5_フエニルォキシ— 5—へキシル、 1_(4_ェチルフエ二ノレ)ォキシ _3—ブ チル、 4—メチノレ _4_フエニルォキシ _4_ペンチル、 1_フエニルォキシ _6_ヘプチル 、 2_フエニルォキシ _6_ヘプチル、 3_フエニルォキシ _6_ヘプチル、 4_フエニルォ キシ— 6_ヘプチル、 5—フエニルォキシ— 6_ヘプチル、 6_フエニルォキシ _6_へプチ ノレ、 1— (4—ェチルフエ二ノレ)ォキシ一4—ペンチル、 2— (4—メチルフエ二ノレ)ォキシ一5— へキシル、 5—メチノレ _5_フエニルォキシ— 5—へキシル、 3_フエニルォキシ— 7—オタ チル、 4一フエニルォキシー 7—ォクチル、 5—フエニルォキシー 7—ォクチル、 6—フエ二 ルォキシ _7—ォクチル、 1_(4_ェチルフエ二ノレ)ォキシ一 5—へキシル、 2_(4—メチノレ フエニル)ォキシ一 6—へプチル、 6—メチノレー 6—フエニルォキシー 6—へプチル、 1一フエ ニルォキシ— 8—ノエル、 3—フエニルォキシ— 8—ノエル、 8—フエニルォキシ— 8—ノニル 、 3_(4_メチルフエニル)ォキシ _7—ォクチル、 3_メチル _7_フエニルォキシ _7—オタ チル、 7， 7—ジフエニルォキシ _7—ォクチル、 4_メチル _8—フエニルォキシ— 8—ノニ ル、 3, 7—ジメチノレ— 11—フエニルォキシ— 11—ドデシル、 4， 8—ジメチルー 12—フエ二 ノレォキシ—12—トリデシノレ、 1_フエニルォキシ— 14—ペンタデシル、 14—フエ二ルォキ シ— 14—ペンタデシル、 13_メチノレ— 13—フエニルォキシ— 11—テトラデシル、 15—フ ェニルォキシ _15_へキサデシル、 1_フエニルォキシ _16_ヘプタデシル又は 3， 7, 11—トリメチルー 15—フエニルォキシー 15—へキサデシルのようなァリール基置換され た 1又は 2個の酸素原子で介在されている炭素数 2乃至 20個のアルキル基； 1_ (N_フエニルァミノ）ェチル、 2_ (N—フエニルァミノ）ェチル、 1_(N—フエニルアミ ノ） _2_プロピル、 2_ (N—フエニルァミノ） _2_プロピル、 3_(N—フエニルァミノ） _2_ プロピル、 2— [N— (4—メチルフエニル）ァミノ]ェチル、 2_ (N, N—ジフエニルァミノ）ェ チル、 1_(N—フエニルァミノ）_3—ブチル、 2_ (N—フエニルァミノ）_3—ブチル、 3_ ( N—フエニルァミノ）_3—ブチル、 2— [N— (4—メチルフエニル）ァミノ]一 2_プロピル、 3_ (N, N—ジフヱニルァミノ） _2_プロピル、 4_(N—フエニルァミノ） _4_ペンチル、 3_ ( N—フエニルァミノ）— 4—ペンチル、 2— (N—フエニルァミノ）— 4—ペンチル、 1— (N—フ ェニルァミノ）— 4—ペンチル、 3— (N, N—ジフエニルァミノ）— 3—ブチル、 2— (N, N—ジ フエニルァミノ）— 3—ブチル、 1— (N, N—ジフエニルァミノ）— 3—ブチル、 1ーメチルー 2 _ (N—フエニルァミノ）_3—ブチル、 1， 3—ジ（N—フエニルァミノ）_3—ブチル、 2， 3- ジ（N—フエニルァミノ）_3—ブチル、 2_[N_ (4_メチルフエニル）ァミノ ]_3—ブチル、 1 _ (N—フヱニルァミノ）_5—へキシル、 2_ (N_フエニルァミノ）_5—へキシル、 3_ (N_ フエニルァミノ）_5—へキシル、 4_ (N—フエニルァミノ）_5—へキシル、 5_ (N—フエ二 ルァミノ）— 5—へキシル、 1_[N— (4—ェチルフエニル）ァミノ ]_3—ブチル、 4—メチル— 4_ (N_フエニルァミノ）— 4_ペンチル、 1_ (N_フエニルァミノ）— 6_ヘプチル、 2_ (N —フエニルァミノ）— 6_ヘプチル、 3_(N—フエニルァミノ）— 6_ヘプチル、 4_ (N—フエ ニルァミノ）— 6_ヘプチル、 5_ (N—フエニルァミノ）— 6_ヘプチル、 6_ (N—フエニルァ ミノ）— 6_ヘプチル、 1 [N_ (4_ェチルフエニル）ァミノ ]_4_ペンチル、 2_[N_ (4—メ チルフエニル）ァミノ]— 5—へキシル、 5—メチルー 5— (N—フエニルァミノ）—3—へキシノレ 、 3_ (N_フエニルァミノ）_7—ォクチル、 4_ (N_フエニルァミノ）_7—ォクチル、 5_ (N —フエニルァミノ）— 7—ォクチル、 6— (N—フエニルァミノ）— 7—ォクチル、 1_[N— (4—ェ チルフエニル）ァミノ] _5—へキシル、 2_[N_ (4_メチルフエニル）ァミノ ]_6_ヘプチル 、 6_メチル _6_ (N—フエニルァミノ）— 6_ヘプチル、 1_ (N—フエニルァミノ）_8—ノニ ノレ、 3_ (N_フエニルァミノ）_8—ノニル、 8_ (N_フエニルァミノ）_8—ノニル、 3_[N_ ( 4—メチルフエニル）ァミノ]— 7—ォクチル、 3—メチル _7— (N—フエニルァミノ）— 7—オタ チル、 7， 7—ジ（N—フエニルァミノ）_5—ォクチル、 4_メチル _8_ (N—フエニルァミノ） —8—ノニノレ、 3， 7—ジメチル— 11— (N—フエニルァミノ）— 11—ドデシル、 4, 8—ジメチ ノレ _12- (N—フエニルァミノ） -12_トリデシル、 1_ (N—フエニルァミノ）—14—ペンタデ シル、 14— (N—フエニルァミノ）— 14—ペンタデシル、 13—メチルー 13— (N—フエニル ァミノ）—13—テトラデシル、 15_ (N—フエニルァミノ）— 15—へキサデシル、 1一（N—フ ェニルァミノ）— 16—ヘプタデシル又は 3, 7, 11—トリメチル -15— (N—フエニルァミノ） 15—へキサデシルのようなァリール基置換された 1又は 2個の窒素原子で介在され ている炭素数 2乃至 20個のアルキル基である。
[0119] 上記において、 R7の定義における「炭素数 2乃至 20個のシクロアルキル基」は、例 えば、前記「シクロアルキル基」、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク 口へキシル基のような低級シクロアルキル基であり、好適には、シクロプロピル基であ る。
[0120] 第 C1工程
第 C1工程は、一般式 (X)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (VIII)を 有する化合物の一方のヒドロキシ基のみを、不活性溶媒の存在又は非存在下、リバ ーゼの存在下に、一般式 (IX)を有する化合物を用いて選択的にァシル化することに より行なわれる。
[0121] 上記反応において使用される「リパーゼ」は、特に限定はなぐ原料化合物の種類 により最適なもの力異なる力、、好 α には、 Pseudomonas sp.、 Pseudomonas fluorescens Pseudomonas cepacia^ Chromobacterium viscosum Aspergillus niger Aspergillus oryzae Candida antarctica^ Candida cylindracea^ Candida lipolytica Candida rugosa Candida utilis Penicillium roqueforti Rhizopus arrhizus Rhizopus delemar Rhizopus javanicus Rhizomucor miehei Rhizopus niveus Humicola lanuginosa^ Mucor javanicus Mucor miehei Thermus aquaticus Thermus flavus Thermus thermophilus等や human pancreas hog pancreas porcine pancreas wheat germ由来 のリパーゼであり、更に好適には、 Pseudomonas sp.を固定化したものであり、例えば immobilized lipase from Pseudomonas sp. (TOYOBO社製）である。酵素は部分的に 又は完全に精製して用いることができるば力 ではなぐ固定化した形態で使用する こと力 Sできる。
[0122] 上記反応において使用される一般式 (IX)を有する化合物において好適な化合物 としては、原料ィ匕合物の種類により最適なものが異なる力 n キサン酸 ビュルェ ステル、 n ヘプタン酸 ビエルエステル、 n ペンタン酸 ビエルエステル、酢酸 ビニ ルエステル等の直鎖状脂肪族カルボン酸 ビュルエステルであり、更に好適には、 n キサン酸 ビニルエステルである。
[0123] 上記反応において使用される不活性溶媒は、特に限定はされないが、一般式 (IX) を有する化合物のみでも良いし、また原料ィ匕合物の種類により最適なものが異なるが 、各種有機溶媒、含水有機溶媒を使用することができ、好適には、ジイソプロピルェ 一テル、 t ブチルメチルエーテル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランのようなェ 一テル類； n-へキサン、 n-ペンタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン のような芳香族炭化水素類；又はジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタンのようなハロゲ ン化炭化水素類であり、更に好適には、エーテル類であり、特に好適には、ジィソプ 口ピルエーテル又は t_ブチルメチルエーテルである。
[0124] 反応温度は、原料化合物、使用される溶媒、使用されるリパーゼの種類等によって 異なるが、通常、 _50°C乃至 50°Cであり、好適には、 0°C乃至 40°Cである。
[0125] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、使用されるリパーゼ、及び、反応温度 等によって異なる力 通常、 15分乃至 150時間であり、好適には、 30分乃至 24時間 である。 [0126] 第 C2工程
第 C2工程は、一般式 (XI)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、 酸化剤の存在下、一般式 (X)を有する化合物を酸化することにより行なわれる。
[0127] 上記反応における酸化反応としては、一級アルコールからアルデヒドを生成する酸 化反応であれば、特に限定はされなレ、が、例えば、ジクロロメタン中、ピリジン及びク ロム酸を用いて行われる Collins酸化；ジクロロメタン中、塩化クロム酸ピリジニゥム (PCC)を用いて行われる PCC酸ィ匕；ジクロロメタン中、ニクロム酸ピリジニゥム (PDC)を 用いて行われる PDC酸化；ジクロロメタン中、親電子剤（例えば無水酢酸、無水トリフ ルォロ酢酸、塩化チォニル、塩化スルフリル、塩化ォキザリル、ジシクロへキシルカノレ ボジイミド、ジフエ二ルケテン— p—トリルイミン、 N, N—ジェチルァミノアセチレン、三酸 化硫黄'ピリジン錯体など)及びジメチルスルホキシド (DMSO)を用いて行われる、 Swern酸化のような、 DMSO酸化又はジクロロメタン若しくはベンゼン中、二酸化マン ガンを用いて行われる二酸化マンガン酸化などであり、好適には、 PCC酸ィ匕、 PDC酸 化又は Swern酸化である。
[0128] 反応温度は、原料化合物、溶媒、酸化剤の種類等によって異なるが、通常、 -78°C 乃至 80°Cで行われ、好適には、一 78°C乃至 30°Cである。
[0129] 反応時間は、原料化合物、溶媒、酸化剤の種類、反応温度等によって異なるが、 通常 10分間乃至 48時間であり、好適には、 30分間乃至 24時間である。
[0130] 第 C3工程
第 C3工程は、一般式 (XIII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中 、塩基の存在下、一般式 (XI)を有する化合物に、一般式 (XII)を有する化合物を反 応させることにより行われる。
[0131] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ノレジメチルエーテルのようなエーテル類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香 族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベン ゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリ ルのような低級アルキル二トリル類；又はホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N-ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類であり、好適 には、エーテル類であり、更に好適には、テトラヒドロフランである。
[0132] 上記反応に使用される塩基としては、特に限定はされないが、例えば、メチルリチウ ム、ェチルリチウム、プロピルリチウム、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；炭 酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リ チウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水 素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水 酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リ チウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t一ブトキシドのよう なアルカリ金属アルコキシド類；又はトリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピ ノレエチノレアミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4_ (N， N—ジメチルァミノ）ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノ ナ _5 ェン、 1, 4ージァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシク 口 [5· 4. 0]_7_ゥンデセン（DBU)のような有機アミン類であり、好適には、アルカリ 金属アルコキシド類であり、更に好適には、カリウム t ブトキシドである。
[0133] 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、 - 78°C乃 至 200°Cで行われる力 好適には、 -50°C乃至 150°Cであり、更に好適には、 0°Cで ある。
[0134] 反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、 15分乃 至 48時間 (好適には、 30分間乃至 8時間)である。
[0135] 第 C4工程
第 C4工程は、一般式 (XIV)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中 、塩基の存在下、一般式 (XIII)を有する化合物を加水分解することにより行われる。
[0136] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、ェタノ ール、 n_プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 t_ブタノ ール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロ へキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、 N, N—ジメチル ホノレムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド 類；水；又は上記溶媒の混合溶媒或いは上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適に は、アルコール類とエーテル類と水との混合溶媒またはアルコール類と水との混合溶 媒であり、更に好適には、メタノーノレとテトラヒドロフランと水との混合溶媒又はメタノー ルと水との混合溶媒である。
[0137] 上記反応に使用される塩基は、 目的の加水分解反応以外に作用しなレ、ものであれ ば、特に限定はされないが、例えば、前述の A法第 A3工程において使用されるもの と同様のものであり、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、更に好適には、水 酸化ナトリウムである。
[0138] 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、一 78°C乃 至 150°Cであり、好適には、 _50°C乃至 100°Cであり、更に好適には、室温付近であ る。
[0139] 反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 15分乃 至 48時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間である。
[0140] 第 C5工程
第 C5工程は、一般式 (XV)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中 、一般式 (XIV)を有する化合物を塩基と反応させることにより行われる。
[0141] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、ェタノ ール、 n_プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 t_ブタノ ール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロ へキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、 N， N—ジメチル ホノレムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド 類；水；又は上記溶媒の混合溶媒或いは上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適に は、エーテル類又はアミド類であり、更に好適には、テトラヒドロフランである。
[0142] 上記反応に使用される塩基は、通常の反応において塩基として使用されるもので あれば、特に限定はされなレ、が、例えば、前述の A法第 A3工程において使用される ものと同様のものであり、好適には、金属アルコキシド類であり、更に好適には、力リウ ム -t-ブトキシドである。
[0143] 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、 _78°C乃 至 150°Cで行われ、好適には、 _50°C乃至 100°Cであり、更に好適には、 0°C乃至 室温である。
[0144] 反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、 15分乃 至 48時間であり、好適には、 30分間乃至 8時間である。
[0145] 本第 C5工程は、また、一般式 (XIV)を有する化合物のァミノ基の保護基を脱保護 した後、 N, N—カルボニルジイミダゾールゃ炭酸ジメチル、炭酸ジェチルのようなァ シノレ化剤と反応させることによつても行なうことができる。
[0146] 第 C6工程
第 C6工程は、一般式 (II)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、 還元剤の存在下、一般式 (XV)を有する化合物を還元することにより行なわれ、好適 には、水素雰囲気下、接触還元することにより行われる。
[0147] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、へキ サン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベン ゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素 、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； 酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステ ル類；ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジェチレ ングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホ ノレムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類； メタノーノレ、エタノール、 n_プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタ ノール、 t—ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オタ タノ一ノレ、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ギ酸又は酢 酸のような有機酸類；塩酸水、硫酸水のような無機酸水溶液類；又は水或いは上記 溶媒と水との混合溶媒である。好適には、アルコール類又はエーテル類であり、更に 好適には、メタノーノレである。
[0148] 上記反応に使用される還元剤としては、通常の接触還元反応において使用される ものであれば、特に限定はされないが、例えば、パラジウム 黒、パラジウム 炭素、ラ ネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム—酸化アルミニウム、トリフヱニルホスフィ ン-塩ィ匕ロジウム、パラジウム-硫酸バリウムであり、好適には、パラジウム-炭素又は トリフエニルホスフィン一塩化ロジウムであり、更に好適には、 10%パラジウム—炭素で ある。
[0149] 水素圧は、特に限定はされないが、通常、 1乃至 10気圧であり、好適には、 1気圧 である。
[0150] 反応温度は、原料化合物、溶媒、還元剤の種類等によって異なるが、通常、 _20°C 乃至 200°Cであり、好適には、 0°C乃至 100°Cであり、更に好適には、 20°C乃至 30
°Cである。
[0151] 反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分間乃至 96時間であり、好適には、 15分間乃至 24時間 であり、更に好適には、 30分間乃至 2時間である。
[0152] 第 C7工程
第 C7工程は、一般式 (XVI)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中 、塩基の存在下、一般式 (II)を有する化合物を加水分解することにより行われる。
[0153] 上記反応に使用される不活性溶媒は、特に限定はされないが、例えば、前述の第 A3工程において使用されるものと同様のものであり、好適には、アルコール類とエー テル類との混合溶媒またはアルコール類と水との混合溶媒であり、更に好適には、メ タノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒又はメタノールと水との混合溶媒である
[0154] 上記反応に使用される塩基は、 目的の加水分解反応以外に作用しなレ、ものであれ ば、特に限定はされないが、例えば、前述の A法第 A3工程において使用されるもの と同様のものであり、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、更に好適には、水 酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。
[0155] 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、一 78°C乃 至 200°Cであり、好適には、 0°C乃至 180°Cであり、更に好適には、 20°C乃至 120°C である。
[0156] 反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、好適には、 15 分乃至 10日間であり、更に好適には、 2時間乃至 5日間である。
[0157] 第 C8工程
第 C8工程は、一般式 (III)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、 一般式 (XVI)を有する化合物のヒドロキシ基とアミノ基を保護することにより行われる
[0158] ヒドロキシ基及びアミノ基を保護する方法は、一般に有機合成化学の技術において J司矢口の方法、 f列えは、 Protective Groups in Organic Synthesis(Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.社発行)に記載された方法により行なうことができる。
[0159] アミノ基を保護する方法としては、例えば、一般式 (XVI)を有する化合物を、不活 性溶媒中（好適には、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ ル類；又はメタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、ィ ソブタノ—ル、 t—ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、 ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコーノレ類）、塩基（好 適には、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモ ノレホリン、ピリジンのような有機アミン類）の存在下又は非存在下、下記化合物
R4 - Q又は R5 - Q
[上記式中、 R4、 R5及び Qは、前述したものと同意義を示す。 ]
と、 _78°C乃至 150°C、好適には、 _50°C乃至 100°C、特に好適には、室温付近で、 15分間乃至 48時間、好適には、 30分間反応させることにより行なわれる。
[0160] ヒドロキシ基を保護する方法としては、例えば、化合物 (XVI)を、不活性溶媒中（好 適には、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、四塩化炭素のようなハロ ゲン化炭化水素類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサ メチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド 類）、塩基の存在下（好適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムの ようなアルカリ金属水素化物類；又はトリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピ ルェチルァミン、 N_メチルモルホリン、ピリジンのような有機アミン類）、下記化合物 R -Q
[上記式中、 R6と Qは、前述したものと同意義を示す。 ]
と、 _78°C乃至 150°C、好適には、 _50°C乃至 100°C、最も好適には、室温付近で、 15分間乃至 48時間、好適には、 30分間反応させることにより行なわれる。
[0161] ァミノ基の保護化とヒドロキシ基の保護化は、順不同で希望する反応を順次実施す ること力 Sできる。
[0162] C法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例え ば、反応混合物を適宜中和し又は不溶物が存在する場合には濾過により除去した 後、酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒をカ卩え、水等で洗浄後、 目的化合 物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例 えば再結晶、再沈殿又は通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例 えば、シリカゲル、ァノレミナ、マグネシウム-シリカゲル系のフロリジルのような担体を用 いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製）、ァ ンバーライト XAD—l 1 (ローム.アンド'ハース社製）、ダイヤイオン HP—20 (三菱化学 社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する 方法、イオン交換クロマトを使用する方法又はシリカゲル若しくはアルキルィ匕シリカゲ ルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 (好適には、高速液体カラムクロマトグ ラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製する こと力 Sできる。
[0163] 尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後又は所望 工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
[0164] 原料である一般式 (VIII)及び (IX)を有する化合物は、公知か、公知の方法又はそ れに類似した方法に従って容易に製造される。
[0165] D法は、一般式 (XII)を有する化合物を製造する工程であり、文献記載の方法 (J.
Org. Chem., 52, 19 (1987))に準じて行うことができる。 [0166] [化 14]
D法
Figure imgf000068_0001
(XVII) (XVIII) / \\ N+ M - n- 第 D 3工程 // \\ p+ ph n- 2 PPh3 2
(XIX) (XII)
[0167] 上記式中、 R2及び Qは、前述したものと同意義を示す。
[0168] 第 D1工程
第 D1工程は、一般式 (XVIII)を有する化合物を製造する工程であり、公知の方法
(例えば、 J. Am. Chem. Soc, 73, 4921 (1951)に記載の方法等）に準じて、一般式 (X
VII)を有する化合物をホルマリンおよびジメチルァミン塩酸塩と反応させることにより 行われる。
[0169] 第 D2工程
第 D2工程は、一般式 (XIX)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (XVII
I)を有する化合物をヨウ化メチル等のハロゲン化メチルと反応させ、四級塩とするェ 程である。
[0170] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、へキ サン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベン ゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素 、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジ ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシ ェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類；メタノール、エタノール、プロパノー ノレ、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルェチルケトン のような低級アルキルケトン類であり、好適には、アルコール類である。
[0171] 反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 _10°C乃至 20 0°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0172] 反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される溶媒の種類によって異なる 力 通常、 5分間乃至 96時間であり、好適には、 15分乃至 48時間であり、更に好適 には、 1時間乃至 8時間である。
[0173] 第 D3工程
第 D3工程は、一般式 (XII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中
、一般式 (XIX)を有する化合物をトリフエニルホスフィンと反応させることにより行われ る。
[0174] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、へキ サン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベン ゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素 、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジ ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシ ェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類；メタノール、エタノール、プロパノー ノレ、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルェチルケトン のような低級アルキルケトン類であり、好適には、エーテル類又は二トリル類であり、 更に好適には、ァセトニトリルである。
[0175] 反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、室温乃至 200 °Cで行われ、好適には、 0°C乃至 150°Cであり、更に好適には、 20°C乃至 100°Cで ある。
[0176] 反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される溶媒の種類によって異なる が、通常、 5分間乃至 96時間であり、好適には、 15分乃至 48時間であり、更に好適 には、 1時間乃至 8時間である。
[0177] D法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例え ば、反応混合物を適宜中和し又は不溶物が存在する場合には濾過により除去した 後、酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒をカ卩え、水等で洗浄後、 目的化合 物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例 えば再結晶、再沈殿又は通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例 えば、シリカゲル、ァノレミナ、マグネシウム-シリカゲル系のフロリジルのような担体を用 いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製）、ァ ンバーライト XAD—11 (ローム.アンド 'ハース社製）、ダイヤイオン HP—20 (三菱化学 社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する 方法、イオン交換クロマトを使用する方法又はシリカゲル若しくはアルキルィ匕シリカゲ ルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 (好適には、高速液体カラムクロマトグ ラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製する こと力 Sできる。
[0178] 尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後又は所望 工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
[0179] 原料である一般式 (XVII)を有する化合物は、公知か、公知の方法又はそれに類 似した方法に従って容易に製造される。
E法は、一般式 (XVI)を有する化合物の光学純度を上げるための工程である。
[0180] [化 15]
E法
Figure imgf000070_0001
(XVI) (XVI)
[0181] 上記式中、 R1及び R2は、前述したものと同意義を示す。
[0182] 第 E1工程
第 E1工程は、一般式 (XVI)を有する化合物の光学純度を上げる工程であり、不活 性溶媒中、一般式 (XVI)を有する化合物を光学活性な有機酸と処理し、塩とした後 、必要に応じて再結晶化することにより、光学純度を上げた後、塩基で処理し、一般 式 (XVI)を有する化合物を得る工程である。
[0183] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、原料を溶解させるものであれば、特に 限定はされないが、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類 ；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロ ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、 酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチ ノレエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n_プロパノール、イソプロパ ノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 t—ブタノール、イソアミルアルコール、ジェチ レングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのよ うなアルコール類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルのような二トリル類；水又は上記溶媒 と水との混合溶媒であり、好適には、アルコール類又はアルコール類と水との混合溶 媒である。
[0184] 上記反応に使用される光学活性な有機酸としては、特に限定はされないが、例え ば、酒石酸、マンデル酸、カンファ一— 10—スルホン酸であり、好適には、酒石酸であ る。
[0185] 得られた塩をフリー体 (XVI)に戻すのは、有機溶媒と塩基を用いた通常の抽出操 作により簡便に行うことができる。
[0186] E法の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混 合物を適宜中和し又は不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸ェチ ルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機 層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去す ることによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、 再沈殿又は通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲ ノレ、アルミナ、マグネシウム-シリカゲル系のフロリジノレのような担体を用いた吸着カラ ムクロマトグラフィー法；セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製）、アンバーライト X AD—11 (ローム.アンド 'ハース社製）、ダイヤイオン HP_20 (三菱化学社製）のよう な担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、ィォ ン交換クロマトを使用する方法又はシリカゲル若しくはアルキルィ匕シリカゲルによる順 相-逆相カラムクロマトグラフィー法 (好適には、高速液体カラムクロマトグラフィー）を 適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製すること力 Sできる [0187] 本発明の有効成分である一般式 (I)を有する化合物、その薬理上許容される塩又 はその薬理上許容されるエステルを、上記治療剤又は予防剤として使用する場合に は、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例え ば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤 若しくは坐剤等による非経口的に投与することができ、好適には、錠剤又はカプセル 剤として経口的に投与される。
[0188] これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトール のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 ひ澱粉、デキストリンの ような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキスト ラン;プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素 カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような 硫酸塩等の無機系賦形剤である。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸力 ノレシゥム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ ；ビーガム、ゲイ蠟のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩 ；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； DLロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリノレ 硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水 和物のような珪酸類及び、上記澱粉誘導体である。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプ 口ピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポリビニノレピロリドン、マクロ ゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物である。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒド ロキシプロピノレセノレロース、力ノレボキシノレメチノレセノレロース、力ノレボキシノレメチノレセノレ ロースカルシウム、内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセル口 ース誘導体；カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架 橋ポリビュルピロリドンのような化学修飾されたデンプン.セルロース類である。）、安 定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロ ロブタノール、ベンジルアルコール、フヱニルエチルアルコールのようなアルコール類 ；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノール類；チメロサール； デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸である。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で 製造される。
[0189] その有効成分としてのァミノアルコール化合物の投与量は症状、年齢等により異な るが、例えば、経口投与や静脈内投与などの方法にかかわらず、ヒト成人に対して、 0. 0001mg/kg乃至 1. OmgZkgを、好適には、 0. OOlmgZkg/day乃至 0. 1 mg kgである。
[0190] 経口投与の場合、投与回数は通常の 1日当たり 1回乃至 3回から場合により 1週間 当たり 1回であるが、本発明の医薬組成物は、物理学的安定性、生物学的吸収性及 び体内動態（血液中半減期等）が良好なため、その投与回数が通常よりも少なくても 良いという優れた性質を有しており、その投与回数は場合により 1日に 1回乃至 1週 間に 1回であり、好適には、 1日に 1回乃至 3日に 1回である。
実施例
[0191] 以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の 範囲はこれらに限定されるものではない。
[0192] (実施例 1) (2R) _2—ァミノ— 2—メチノレー 4_{ 1ーメチノレー 5_[4_ (4_メチルフエニル) ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1_オール 塩酸塩（例示化合物番号 19) [0193] [化 16]
Figure imgf000073_0001
(la) (2R)—1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4— { 1ーメチルー 5— [4— ( 4_メチルフエ二ノレ） _1_ (4- (4一メチルフエニル）ブタノィルォキシ）ブト一 1—ェニル] ピロ一ノレ一 2—ィノレ }ブタン
4一（4一メチルフエニル）酪酸（11 · 0g、 62. Ommol)のベンゼン（220mL)溶液に、 塩化チォニル（9· OmL、 123mmol)及び N, N—ジメチルホルムアミド（50 /i L)を加 え、 80°Cで 2時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、 5- (4-メチルフ ェニル)酪酸クロリドを得た。参考例 1で得られた（2R) -1—ァセトキシ一 2-ァセチルァ ミノ _2—メチノレ _4_(1_メチルピロ一ノレ一 2—ィノレ）ブタン（5. OOg、 18. 8mmol)のト ノレェン（150mL)溶 f夜 (こ、 4—ジメチノレアミノピリジン（15. 2g、 124mmol)及び 4_ (4 一メチルフエニル）酪酸クロリド（12· 2g、 62. Ommol)のトルエン（50mL)溶液を加え 、 110°Cで 48時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸ェチル及び水を加えて分液 した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキ サン， 3 : 2-2 : 1)により精製して、標記化合物（5. 15g、収率 47。/。)を得た。
(lb) (2R)_2—ァミノ一 2_メチル _4_{ 1_メチル _5_[4_ (4—メチルフヱニル）ブタノ ィル]ピロ一ノレ— 2—ィル }ブタン _1_オール 塩酸塩
実施例 1 (la)で得られた（2R)— 1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4_{ 1_メチル _5_[4_ (4_メチルフエニル） _1_ (4— (4_メチルフエニル）ブタノィルォキ シ）ブト _1—ェニノレ]ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン（5. 15g、 8. 80mmol)をテトラヒドロフ ラン（52mL)とメタノーノレ（52mL)との混合液に溶解し、水（52mL)及び水酸化リチ ゥム 1水和物（3. 68g、 87. 7mmol)をカ卩え、 50°Cで 4時間攪拌した。冷却後、反応 液に水及び塩化メチレンを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカ ゲル (NHタイプ)クロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール， 100： 1)により精製して 、（2R)— 2—ァミノ一 2-メチノレ一 4- { 1-メチノレ一 5— [4— (4—メチルフエニル）ブタノィル ]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1—オール（2· 51g)を得た。得られた（2R)— 2—ァミノ— 2 —メチル一4— { 1—メチル一5— [4— (4-メチルフエニル）ブタノィノレ]ピロ一ノレ一 2-ィル } ブタン一 1—オール（600mg、 1. 80mmol)のメタノール（9mL)溶液に、 4規定塩酸一 ジォキサン溶液（0. 42mL、 1. 68mmol)を氷冷下加えて、 10分間撹拌した。減圧 下濃縮し、酢酸ェチルを加えて析出した結晶をろ取し、酢酸ェチルで洗浄し、減圧 下乾燥して、標記化合物（590mg,収率 86%)を得た。
Mp： 165-166 °C;
[ α ] -4.848 (c 1.00, MeOH);
D
'Η NMR (CD OD,400MHz)： δ 7.06-7.05 (m, 4H,)， 6.96 (d， 1H, J = 4.0 Hz), 6.02
3
(d， 1H, J = 4.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.61 (t， 2H, J = 7.7 Hz), 2.29 (s, 3H)， 2.03 (ddd, 1H, J = 13.9, 9.5, 7.3 Hz), 1.94 (t， 1H, J = 6.6 Hz), 1.92—1.86 (m, 2H)， 1.35 (s, 3H);
IR v cm_1(KBr)： 3345, 3019， 2946, 2919, 2900， 1645, 1499, 1481, 1462, 1381
1362， 1174, 1067, 1043, 770;
MS (FAB) m/z： 343((M+H)+; free体)；
元素分析値 (C H N O ' HC1' 0.5H Oとして％),
21 30 2 2 2
計算値： C： 65.01， H： 8.31 , Ν： 7.22;
実測値： C： 64.58, Η： 8.44 , Ν： 7.26.
(実施例 2) (2R) _2—ァミノ _2—メチノレ _4_{ 1—メチノレ _5_[4_ (3, 4—ジメチルフヱ ニル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン— 1—オール 塩酸塩（例示化合物番号 2 3)
[0195] [化 17]
Figure imgf000075_0001
[0196] (2a) (2R)— 1—ァセトキシ _2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4— { 1ーメチルー 5— [4— ( 3, 4—ジメチルフエ二ル）— 1_ (4— (3， 4—ジメチルフエニル）ブタノィルォキシ）ブト _1 —ェニノレ]ピロ一ノレ _2—ィル }ブタン
参考例 4で得られた 4一（3， 4—ジメチルフエニル)酪酸と、参考例 1で得られた（2R) —1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ— 2—メチノレ—4— (1—メチルピロ一ノレ— 2_ィル）ブタ ンを用いて、実施例 1 (la)と同様の方法で反応を行い標記化合物 (収率 65%)を得 た。
[0197] (2b) (2R)— 2—ァミノ一 2—メチル一4— { 1—メチル一5— [4— (3， 4—ジメチルフエニル） ブタノィル]ピロ一ノレ— 2—ィル }ブタン _1_オール 塩酸塩
実施例 2 (2a)で得られた（2R)— 1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4_{ 1—メチルー 5_[4_ (3, 4—ジメチルフエニル）_1_ (4_ (3, 4—ジメチルフエニル）ブタ ノィルォキシ）ブト— 1—ェニル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタンを用いて、実施例 1 (lb)と同 様の方法で反応を行い、標記化合物（収率 64%)を得た。
JH NMR (CD OD,400MHz)： δ 6.99 (d, 1Η, J = 7.7 Hz), 6.96 (d, 1H， J = 4.0 Hz),
3
6.93 (s, 1H)， 6.87 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.86 (s, 3H)， 3.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.76-2.63 (m, 4H)， 2.57 (t, 2H， J = 7.3 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)， 2.07-2.01 (m, 1H)， 1.93 (t, 1H， J = 7.3 Hz), 1.99-1.86 (m， 2H), 1.35 (s, 3H);
IR v cm_1(KBr)： 3354, 2947, 2898, 1645, 1502, 1480, 1380, 1354, 1174, 1066， max
986， 911, 769;
MS (FAB) m/z： 357((M+H)+; free体)；
元素分析値 (C H N O ' HC1として％),
21 30 2 2
計算値： C： 67.24, H： 8.46 , Ν： 7.13;
実測値： C： 67.09， Η： 8.41 , Ν： 7.29.
(実施例 3) (2R) _2—ァミノ _2—メチノレ _4_{ 1—メチノレ _5_[4_ (2, 3—ジメチルフヱ ニル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン— 1—オール 塩酸塩（例示化合物番号 2 0)
[0198] [化 18]
Figure imgf000076_0001
[0199] (3a) (2R)— 1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ—2—メチル—4— { 1_メチル—5— [4— ( 2, 3—ジメチルフエニル） _1_ (4— (2, 3—ジメチルフエニル）ブタノィルォキシ）ブト _1 —ェニノレ]ピロ一ノレ _2—ィル }ブタン
参考例 5で得られた 4一（2, 3-ジメチルフエニル)酪酸と、参考例 1で得られた（2R) —1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチノレー 4— (1一メチルピロ一ノレ一 2—ィル）ブタ ンを用いて、実施例 1 (la)と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率 69%)を得 た。
[0200] (3b) (2R)— 2—ァミノ— 2—メチルー 4_{卜メチルー 5— [4— (2, 3—ジメチルフエニル） ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1_オール 塩酸塩
実施例 3 (3a)で得られた（2R) _1—ァセトキシ一 2_ァセチルァミノ _2—メチルー 4_{ 1—メチルー 5_[4_ (2, 3—ジメチルフエニル）_1_ (4_ (2, 3—ジメチルフエニル）ブタ ノィルォキシ）ブト— 1—ェニル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタンを用いて、実施例 1 (lb)と同 様の方法で反応を行い標記化合物 (収率 84%)を得た。 H NMR (CD OD,400MHz)： δ 6.97 (d, 1H, J = 4.3Hz), 6.95—6.91 (m, 3H), 6.05
(d, 1H, J = 4.3 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.64 (d, 1H， J = 11.3 Hz), 3.54 (d, 1H， J = 11.3 Hz), 2.78 (t, 2H， J = 7.4 Hz), 2.73—2.63 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)， 2.07-1.98 (m， 1H), 1.94-1.84 (m， 3H), 1.34 (s， 3H);
IR v cm_1(KBr)： 3387, 3104, 2948, 2896, 1641, 1589, 1481, 1462, 1384, 1362
1072, 769;
MS (FAB) m/z： 357((M+H)+; free体)；
元素分析値 (C H N O ' HC1として％),
計算値： C： 67.24, H： 8.75, N： 6.84, CI： 9.02;
実測値： C： 67.10， H： 8.75, N： 6.89， C1： 8.84.
(実施例 4) (2R) _2—ァミノ _2—メチノレ _4_{ 1—メチノレ _5_[4_ (2, 4—ジメチルフヱ ニル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン— 1—オール 塩酸塩（例示化合物番号 2 1)
[0201] [化 19]
Figure imgf000077_0001
[0202] (4a) (2R)— 1—ァセトキシ—2—ァセチルァミノ—2—メチル—4— { 1_メチル—5— [4— ( 2, 4—ジメチルフエ二ル）— 1_ (4— (2， 4—ジメチルフエニル）ブタノィルォキシ）ブト _1 —ェニノレ]ピロ一ノレ一 2-ィル }ブタン
参考例 6で得られた 4一（2, 4-ジメチルフエニル)酪酸と、参考例 1で得られた（2R) —1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチノレー 4— (1一メチルピロ一ノレ一 2—ィル）ブタ ンを用いて、実施例 1 (la)と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率 63%)を得 た。
[0203] (4b) (2R)— 2—ァミノ— 2—メチルー 4_{卜メチルー 5— [4— (2, 4—ジメチルフエニル） ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1_オール 塩酸塩
実施例 4 (4a)で得られた（2R) _1—ァセトキシ一 2_ァセチルァミノ _2—メチルー 4_{ 1—メチルー 5_[4_ (2, 4—ジメチルフエニル）_1_ (4_ (2, 4—ジメチルフエニル）ブタ ノィルォキシ）ブト _1—ェニル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタンを用いて、実施例 1 (lb)と同 様の方法で反応を行い、標記化合物（収率 62%)を得た。
¾ NMR (CD OD,400MHz)： δ 6.99 (d, 1Η, J = 4.4 Hz), 6.98 (d, 1H， J = 8.4 Hz),
3
6.92 (s, 1H)， 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 3.87 (s, 3H)， 3.65 (d， 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d， 1H, J = 11.7 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.75-2.65 (m, 2H)， 2.61 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.24 (s， 3H)， 2.24 (s, 3H)， 2.07—1.99 (m, 1H)， 1.94-1.85 (m， 3H), 1.35 (s， 3H);
IR v cm_1(KBr)： 3353, 3014, 2974,2948, 2918, 2898, 1645, 1501， 1480, 1461,
1381， 800;
MS (FAB) m/z： 357((M+H)+; free体)；
元素分析値 (C H N O ' HC1として％),
21 30 2 2
計算値： C： 67.24, H： 8.46 , Ν： 7.13;
実測値： C： 64.75, Η： 8.36 , Ν： 6.95.
(実施例 5) ( 2R) -2-アミノー 2—メチルー 4- { 1ーメチルー 5— [4- (4_t_ブチルフエ二 ノレ）ブタノィノレ]ピロール一 2_イノレ}ブタン一 1 -オール 塩酸塩 (例示化合物番号 36
[0204] [化 20]
Figure imgf000078_0001
[0205] (5a) (2R)—1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4— { 1ーメチルー 5— [4— ( 4_t_ブチルフエ二ル）— 1_ (4_ (4_t_ブチルフエニル）ブタノィルォキシ）ブト— 1—ェ 二ノレ]ピロ一ノレ一 2—ィル }ブタン
参考例 7で得られた 4一 (4一 t一ブチルフエニル)酪酸と、参考例 1で得られた（2R)- 1—ァセトキシー 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4— (1一メチルピロ一ノレ一 2—ィル）ブタン を用いて、（la)と同様の方法で反応を行い標記化合物 (収率 59%)を得た。
[0206] (5b) (2R)_2—ァミノ— 2_メチル _4_{ 1_メチル _5_[4_(4_t_ブチルフエニル）ブ タノィル]ピロ一ノレ— 2—ィル }ブタン _1_オール 塩酸塩
実施例 5 (5a)で得られた（2R)— 1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4_{ 1—メチルー 5_[4_ (4_t_ブチルフエニル） _1_ (4_ (4_t_ブチルフエニル）ブタノィ ルォキシ）ブト _1ーェニル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタンを用いて、実施例 1 (lb)と同様 の方法で反応を行い標記化合物（収率 62%)を得た。
'Η NMR (CD OD, 500MHz)： δ 7.29 (d， 2H, J = 8.3 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz),
3
6.96 (d, 1H， J = 3.9 Hz), 6.02 (d, 1H， J = 3.9 Hz), 3.86 (s， 3H), 3.65 (d, 1H， J = 11.2 Hz), 3.55 (d， 1H, J = 11.2 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.65-2.71 (m, 2H), 2.62 (t， 2H, J = 7.3 Hz), 1.86—2.06 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s， 9H);
IR v cm_1(KBr)： 3369, 2956, 1647, 1479, 1460, 1382, 1063, 1041 ;
max
MS (FAB) m/z： 385((M+H)+; free体)；
元素分析値 (C H N O ' HC1として％),
21 30 2 2
計算値： C： 68.47, H： 8.86 , Ν： 6.65;
実測値： C： 67.89， Η： 9.04 , Ν： 6.64.
(実施例 6) (2R) _2—ァミノ _2—メチノレー 4_{ 1ーメチノレー 5_[4_ (4_イソプロピルフエ ニル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1—オール 塩酸塩（例示化合物番号 3 3)
[0207] [化 21]
Figure imgf000079_0001
[0208] (6a) (2R) _1—ァセトキシ一 2_ァセチルァミノ _2—メチルー 4_{ 1ーメチルー 5_[4_ ( 4_イソプロピルフエニル） -1- (4- (4一イソプロピルフエ二ノレ）ブタノィルォキシ）ブト一 1—ェニノレ]ピロ一ノレ一 2-イノレ}ブタン
参考例 8で得られた 4一 (4一イソプロピルフエニル)酪酸と、参考例 1で得られた（2R )—1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチノレー 4— (1一メチルピロ一ノレ一 2—ィル）ブ タンを用いて、実施例 1 (la)と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率 58%)を 得た。
[0209] (6b) (2R) _2—ァミノ— 2_メチル _4_{ 1_メチル _5_[4_ (4_イソプロピルフエニル) ブタノィル]ピロ一ノレ— 2—ィル }ブタン _1_オール 塩酸塩 実施例 6 (6a)で得られた（2R) _1—ァセトキシ一 2_ァセチルァミノ _2—メチルー 4_{ 1—メチルー 5_[4_ (4—イソプロピルフエニル） -1- (4- (4—イソプロピルフエ二ノレ）ブタ ノィルォキシ）ブト— 1—ェニル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタンを用いて、実施例 1 (lb)と同 様の方法で反応を行い、標記化合物 (収率 59%)を得た。
'Η NMR (CD OD,400MHz)： δ 7.13 (d， 1Η, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H， J = 7.3 Hz),
3
7.11 (d, 1H， J = 7.3 Hz), 7.09 (d, 1H， J = 8.1 Hz), 6.97 (d, 1H， J = 4.4 Hz), 6.10 (d， 1H， J = 4.4 Hz), 3.86 (s, 3H)， 3.65 (d， 1H, J = 11.3 Hz), 3.55 (d， 1H, J = 11.3 Hz), 2.85 (tt， 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.75 (t， 2H, J = 7.3 Hz), 2.72-2.67 (m, 2H)， 2.63 (t,
2H, J = 7.3 Hz), 2.07-2.00 (m， 1H), 1.98—1.85 (m， 1H), 1.94 (t， 1H, J = 8.1 Hz),
1.34 (s， 3H)， 1.22 (d， 3H, J = 7.3 Hz), 1.22 (d， 3H, J = 7.3 Hz);
IR v cm_1(KBr)： 3348, 3208, 3008， 2956, 2897, 1646, 1480, 1460, 1382, 1175， max
1057， 1041, 987, 917， 811, 771 ;
MS (FAB) m/z： 371((M+H)+; free体)；
元素分析値 (C H N O * HC1として％),
21 30 2 2
計算値： C： 66.12， H： 8.73 , Ν： 6.71 ;
実測値： C： 65.93， Η： 8.76 , Ν： 6.77
(実施例 7) ( 2R) _2—ァミノ _2—メチルー 4_ { 1ーメチルー 5_ [4— (4—シク口プロピルフ ェニル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1一オール 塩酸塩（例示化合物番号
30)
[化 22]
Figure imgf000080_0001
(7a) (2R)— 1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ—2—メチル—4— (1—メチル—5— {4— ( 4—シクロプロピルフエ二ル）— 1_[4_ (4—シクロプロピルフエニル）ブタノィルォキシ] ブト _1—ェニノレ }ピロ一ノレ一 2—ィノレ）ブタン
参考例 9で得られた 4一 (4ーシクロプロピルフエニル)酪酸と、参考例 1で得られた（2 R)—l—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ—2—メチル—4— (1—メチルピロ一ノレ—2—ィル） ブタンを用いて、実施例 1 (la)と同様の方法で反応を行レ、、標記化合物（収率 54%) を得た。
[0212] (7b) (2R)— 2—ァミノ一 2—メチルー 4_{卜メチルー 5— [4— (4—シクロプロピルフエ二 ノレ）ブタノィル]ピロ一ノレ _2—ィル }ブタン _1_オール 塩酸塩
実施例 7 (7a)で得られた（2R)—1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4— ( 1_メチル _5_{4_ (4—シクロプロピルフエ二ル）— 1_[4_ (4—シクロプロピルフエニル )ブタノィルォキシ]ブト _1_ェニル }ピロ一ルー 2—ィル）ブタンを用いて実施例 1 (lb) と同様に操作を行い、標記化合物 (収率 84%)を得た。
'Η NMR (CD OD,400MHz)： δ 7.05 (d， 2Η, J = 8.3Hz), 6.98—6.95 (m， 3H), 6.02
(d， 1H, J = 3.9 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H， J = 11.7
Hz), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.60 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.97-1.82 (m,
4H), 1.35 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H);
MS (FAB) m/z： 369((M+H)+; free体)；
元素分析値 (C H N O 'HC1' 0.5H Oとして％),
計算値： C： 66.73， H： 8.28 , Ν： 6.77;
実測値： C： 66.85， Η： 8.14 , Ν： 6.89.
(実施例 8) (2R) _2—ァミノ _2—メチノレー 4_{ 1ーメチノレー 5_[4_ (4_フルオロフェニ ノレ）ブタノィル]ピロ一ルー 2-ィル }ブタン一 1-オール 塩酸塩（例示化合物番号 3) [0213] [化 23]
Figure imgf000081_0001
(8a) (2R)—1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4— { 1ーメチルー 5— [4— ( 4_フルオロフ工ニル） -1- (4- (4—フルオロフェニル）ブタノィルォキシ）ブト _1ーェニ ノレ]ピロ一ノレ一 2—ィノレ }ブタン
参考例 10で得られた 5- (4-フルオロフェニル）酪酸と、参考例 1で得られた（2R)— 1—ァセトキシー 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4— (1一メチルピロ一ノレ一 2—ィル）ブタン を用いて、実施例 1 (la)と同様の方法で反応を行い、標記化合物 (収率 17%)を得 た。 [0215] (8b) (2R)— 2—ァミノ一 2—メチルー 4_U—メチルー 5— [4— (4—フルオロフェニル）ブ タノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1_オール 塩酸塩
実施例 8 (8a)で得られた（2R) _1—ァセトキシ一 2_ァセチルァミノ _2—メチルー 4_{ 1—メチル一5— [4— (4—フルオロフェニノレ）一 1— (4- (4—フルオロフェニノレ）ブタノイノレ ォキシ）ブト _1—ェニル]ピロール— 2—ィル }ブタンを用いて、実施例 1 ( lb)と同様の 方法で反応を行い、標記化合物 (収率 29%)を得た。
'Η NMR (DMSO-d6,400MHz)： δ 7.24-7.20 (m, 2H,)， 7.11-7.07 (m, 2H，)， 6.99 (d, 1H， J = 4.0 Hz), 5.94 (d, 1H， J = 4.0 Hz), 5.50 (s， 1H,)， 3.79 (s， 3H), 3.48 (d, 1H， J = 11.2 Hz), 3.43 (d， 1H, J = 11.2 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.64-2.57 (m, 4H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.21 (s， 3H);
IR v cm_1(KBr)： 3366, 3175， 2942, 2688, 2573, 1636, 1509, 1483, 1459, 1381， max
1217, 1059, 988, 775;
MS (FAB) m/z： 347((M+H)+; free体)；
元素分析値 (C H N O F' HClとして％),
20 27 2 2
計算値： C： 62.74, H： 7.37 , Ν： 7.32;
実測値： C： 62.68， Η： 7.07 , Ν： 7.37.
(実施例 9) (2R) -2-ァミノ- 2—メチルー 4-{ 1ーメチルー 5-[4- (4-トリフルォロメチ ルフエニル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1一オール 塩酸塩（例示化合物 番号 66)
[0216] [化 24]
Figure imgf000082_0001
(9a) (2R)—1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4— { 1ーメチルー 5— [4— ( 4一トリフルォロメチルフエニル） -1- (4- (4一トリフルォロメチルフエ二ノレ）ブタノィルォ キシ）ブト _1—ェニノレ]ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン
参考例 11で得られた 4一 [4一（トリフルォロメチル)フエニル]酪酸と、参考例 1で得ら れた（2R)— 1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ— 2_メチル _4— (1_メチルピロ一ノレ— 2— ィル)ブタンを用いて、実施例 1 (la)と同様の方法で反応を行い、標記化合物 (収率 28%)を得た。
[0218] (9b) (2R) -2-ァミノ一 2-メチルー 4_U—メチルー 5- [4- (4-トリフルォロメチルフエ ニル）ブタノィル]ピロ一ノレ一 2—ィル }ブタン _1—オール 塩酸塩
実施例 9 (9a)で得られた（2R)— 1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4_{ 1—メチル—5— [4— (4—トリフルォロメチルフエニル）—1— (4— (4—トリフルォロメチルフ ェニル）ブタノィルォキシ）ブト _1—ェニル]ピロ一ノレ— 2—ィル }ブタンを用いて、実施 例 1 ( lb)と同様の方法で反応を行い標記化合物 (収率 56 %)を得た。
'Η NMR (CDCl ,400MHz)： δ 7.51 (d， 2Η, J = 8.6 Hz), 7.28 (d， 2H, J = 8.6 Hz),
3
6.79 (d, 1H， J = 4.1 Hz), 5.92 (d, 1H， J = 4.1 Hz), 3.83 (s， 3H), 3.68 (s, 2H), 2.76-2.65 (m， 6H), 2.05-1.95 (m， 4H), 1.60 (bs， 3H)， 1.38 (s, 3H);
IR v cm_1(KBr)： 3362, 2947, 1645, 1480, 1325, 1174, 1129, 1067;
max
MS (FAB) m/z： 397((M+H)+; free体)；
元素分析値 (C H N O F - HC1 - H Oとして％)，
21 27 2 2 3 2
計算値： C： 55.94, H： 6.71 , Ν： 6.21 ;
実測値： C： 55.99， Η： 6.51 , Ν： 6.28.
(実施例 10) (2R) -2-ァミノ- 2—メチルー 4- { 1ーメチルー 5- [4- (4-シァノフエニル )ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1—オール 1/2フマル酸塩（例示化合物番 号 73)
[0219] [化 25]
Figure imgf000083_0001
[0220] ( 10a) (2R)— 1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4— { 1ーメチルー 5— [4—
(4—シァノフエニル) _1_ (4— (4—シァノフエニル）ブタノィルォキシ）ブト— 1—ェニル] ピロ一ノレ一 2—ィノレ }ブタン
参考例 12で得られた 4一 (4一シァノフエニル)酪酸と、参考例 1で得られた（2R)— 1 —ァセトキシー 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4— ( 1一メチルピロ一ノレ一 2—ィル）ブタン を用いて、実施例 1 ( l a)と同様の方法で反応を行い、標記化合物 (収率 74%)を得 †
(10b) (2R)— 2—ァミノ— 2—メチルー 4— { 1ーメチルー 5— [4— (4—シァノフエニル）ブタ ノィル]ピロ一ノレ一 2—ィル }ブタン _1_オール 1/2フマル酸塩
実施例 10 (10a)で得られた（2R)—1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4 -{ 1_メチル _5_ [4- (4—シァノフエニル) _1_ (4— (4—シァノフヱニル）ブタノィルォ キシ）ブト _1—ェニノレ]ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン（4. 10g、 6. 90mmol)をテトラヒドロ フラン（10mL)とメタノール（10mL)との混合液に溶解し、水（10mL)及び水酸化リ チウム 1水和物（2. 90g、 69mmol)をカ卩え、 80°Cで 1時間攪拌した。冷却後、反応 液に水及び塩化メチレンを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリ 力ゲル (NHタイプ）クロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノーノレ， 100： 1)により精製し て、 （2R)— 2—ァミノ一2—メチル一4— { 1_メチル一5— [4— (4—シァノフエニル）ブタノィ ノレ]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1—オール（1. 90g、収率 79%)を得た。得られた（2R )—2—ァミノ一 2—メチル一4-U-メチル一5— [4— (4—シァノフエニル）ブタノィル]ピロ一 ノレ一 2—ィル }ブタン一 1—オール（1. 90g、 5. 40mmol)のメタノール（10mL)溶液に 、氷冷下、フマル酸（0· 630g、 5. 40mmol)のメタノール溶液（10mL)を加えた。減 圧下メタノールを留去した後、少量のメタノールに残渣を溶解し、酢酸ェチルを加え て再結晶を行い、標記化合物の粗結晶（1. 29g)を得た。得られた粗結晶（1. 29g) をメタノールを用いて再度再結晶を行レ、、白色結晶として標記化合物（1. Olg、収率 45%)を得た。
¾ NMR (CD OD, 500MHz)： δ 7.62 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H， J = 8.3 Hz),
3
6.99 (d, 1H， J = 3.9 Hz), 6.65 (s， 1H)， 6.02 (d， 1H, J = 3.9 Hz), 3.85 (s, 3H)， 3.62 (d， 1H, J = 11.7 Hz), 3.54 (d， 1H, J = 11.7 Hz), 2.65—2.80 (m, 6H)， 1.96—2.04 (m, 3H)， 1.85-1.93 (m, 1H)， 1.32 (s， 3H);
IR v cm_1(KBr)： 3402, 3275, 2582, 2228, 2135, 1644, 1567, 1548, 1381, 1361 ; max
MS (FAB) m/z： 354((M+H)+; free体)；
元素分析値 (C H N O - 0.5(C H O ) · Η Oとして％)，
21 27 3 2 4 4 4 2
計算値： C： 64.32, H： 7.27 , Ν： 9.78; 実測値： C： 64.67, H： 6.92 , N： 9.82.
(実施例 11 ) ( 2R)—2—ァミノ—2—メチル—4— { 1_メチル—5— [4— ( 3—メチル _4—メト キシフエニル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1一オール 塩酸塩（例示化合 物番号 57)
[0222] [化 26]
Figure imgf000085_0001
[0223] (11a) (2R)— 1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ—2—メチル—4— { 1_メチル—5— [4—
(3—メチル _4—メトキシフエニル）一1— (4— (3—メチノレ一 4—メトキシフエニル）ブタノイノレ ォキシ）ブト _1—ェニノレ]ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン
参考例 13で得られた 4 -（3 -メチル- 4 -メトキシフエニル)酪酸と、参考例 1で得られ た（2R)— 1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ— 2—メチル _4— (1_メチルピロ一ノレ— 2—ィ ノレ)ブタンを用いて、実施例 1 (la)と同様の方法で反応を行い、標記化合物 (収率 3 7%)を得た。
[0224] (l ib) (2R) _2_アミノー 2—メチルー 4_{ 1ーメチルー 5_[4_ (3—メチルー 4ーメトキシフ ェニル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1一オール 塩酸塩
実施例 11 (11 a)で得られた（2R) _1—ァセトキシ一 2_ァセチルァミノ _2—メチルー 4 -{ 1ーメチルー 5— [4— (3—メチルー 4ーメトキシフエ二ル)— 1— (4— (3—メチルー 4—メトキ シフエニル）ブタノィルォキシ）ブト— 1—ェニル]ピロ一ノレ一 2—ィル }ブタンを用いて、 実施例 1 (lb)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（収率 64%)を得た。
¾ NMR (DMSO,400MHZ)： δ 8.00 (br， 3H)， 6.98—6.95 (m, 3H)， 6.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.53 (t, 1H， J = 5.1Hz), 3.80 (s, 3H)， 3.77 (s, 3H)， 3.52-3.42 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.11 (s， 3H), 1.89-1.78 (m， 4H), 1.23 (s， 3H);
IR v cm_1(KBr)： 3365, 2999, 2837, 1630, 1505， 1486, 1463, 1375， 1253, 1228,
1133， 1067, 1032, 904;
MS (FAB) m/z： 373((M+H)+; free体);
元素分析値 (C H N O ' HC1として％), 計算値： C： 64.61, H： 8.13 , N： 6.85;
実測値： C： 63.78， H： 8.16 , N： 6.69.
(実施例 12) (2R) -2-ァミノ- 2-ェチルー 4_{ 1-メチルー 5- [4- (4—メチルフエ二 ル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1_オール 塩酸塩（例示化合物番号 16 5)
[0225] [化 27]
Figure imgf000086_0001
[0226] (12a) (2R)—1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ— 2—ェチル—4— { 1—メチル—5— [4—
(4—メチルフエニル） _1_ (4— (4_メチルフエニル）ブタノィルォキシ）ブト _1—ェニル] ピロ一ノレ _2_イノレ }ブタン
参考例 2で得られた（2R)—1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—ェチルー 4— (1ーメ チルピロ一ノレ _2—ィノレ）ブタン（444mg、 1. 60mmol)のトルエン（15mL)溶液に、 4 —ジメチルァミノピリジン（1. 17g、 11. 8mmol)及び 4_ (4_メチルフエニル）酪酸クロ リド（1. 06g、 5. 90mmol)のトルエン（5mL)溶液を加え、 110。Cで 72時間撹拌した 。室温に戻し、反応液に酢酸ェチル及び水を加えて分液した。得られた有機相を分 離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン， 3 : 2-2 : 1 )により精製して、標記化合物（377mg、収率 40%)を得た。
[0227] (12b) (2R)_2—ァミノ _2—ェチノレ _4_{ 1—メチノレ一 5_[4_ (4_メチルフエニル）ブ タノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1_オール 塩酸塩
実施例 12 (12a)で得られた（2R)_1—ァセトキシー 2—ァセチルァミノ _2—ェチルー 4 -{ 1ーメチルー 5_ [4- (4一メチルフエ二ノレ） -1-(4- (4—メチルフエ二ノレ）ブタノィルォ キシ）ブト _1—ェニル]ピロ一ノレ一 2—ィル }ブタン（372mg、 0. 620mmol)をテトラヒド 口フラン（5mL)とメタノール（5mUとの混合液に溶解し、水（5mL)及び水酸化リチ ゥム 1水和物（260mg、 6. 20mmol)を加え、 50°Cで 4時間攪拌した。冷却後、反応 液に水を加え、塩化メチレンをカ卩えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を 塩基性シリカゲル（NHタイプ）クロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール， 100 : 1)に より精製して、粗製の（2R)— 2—ァミノ— 2—ェチル -4-{ 1-メチル -5— [4— (4—メチノレ フエニル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1一オール（206mg)を得た。得られ た粗生成物のメタノール（5. OmL)溶液に、 4規定塩酸ージォキサン溶液（0. 135m L、 0. 54mmol)を氷冷下加えて、 10分間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸ェチルを 加えて析出した結晶をろ取し、酢酸ェチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物（ 212mg、収率 88%)を得た。
'Η NMR (CD OD,400MHz)： δ 7.06 (m, 4Η), 6.97 (d, 1H， J = 3.9 Hz), 6.02 (d, 1H，
J = 3.9 Hz), 3.86 (s， 3H), 3.65 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 3.61 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.69-2.64 (m, 2H)， 2.61 (t, 2H， J = 7.4 Hz), 2.28 (s， 3H),
2.04-1.90 (m， 4H) 1.81-1.71 (m, 2H), 1.01 (t， 3H, J = 7.4 Hz);
MS (FAB) m/z： 357((M+H)+; free体).
(実施例 13) (2R) _2—ァミノ _2—メチルー 4_{ 1—ェチルー 5_[4_ (4—メチルフエ二 ノレ）ブタノィル]ピロ一ルー 2-ィル }ブタン一 1-オール 塩酸塩（例示化合物番号 92
)
[化 28]
Figure imgf000087_0001
(13a) (2R)— 1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ—2—メチル—4— { 1—ェチル—5— [4—
(4—メチルフエニル） _1_ (4— (4_メチルフエニル）ブタノィルォキシ）ブト _1—ェニル] ピロ一ノレ _2_イノレ }ブタン
参考例 3で得られた（2R)—1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4— (1—ェ チルピロ一ノレ _2—ィノレ）ブタン（500mg、 1. 80mmol)のトルエン（20mL)溶液に、 4 —ジメチルァミノピリジン（1. 30g、 10. 6mmol)及び 4_ (4_メチルフエニル）酪酸クロ リド（1. 05g、 5. 3mmol)のトノレェン（10mU溶液を加え、 110。Cで 78時間撹拌した 。室温に戻し、反応液に酢酸ェチル及び水を加えて分液した。得られた有機相を分 離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン， 3 : 2)によ り精製して、標記化合物（751mg、収率 70%)を得た。
(13b) (2R)— 2—ァミノ一 2_メチル一4— { 1—ェチノレ一5— [4— (4—メチルフエニル）ブ タノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1_オール 塩酸塩
実施例 13 (13a)で得られた（2R)—1—ァセトキシ一 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4 -{ 1—ェチノレ _5_[4_ (4—メチルフエニル） _1_ (4— (4—メチルフエニル）ブタノィルォ キシ）ブト _1—ェニノレ]ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン（750mg、 1. 20mmol)をテトラヒドロ フラン（7mL)とメタノーノレ（7mL)との混合液に溶解し、水（7mL)及び水酸化リチウ ム 1水和物（530mg、 12. 6mmol)を加え、 50°Cで 7時間攪拌した。冷却後、反応液 に水及び塩化メチレンを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性 シリカゲル (NHタイプ）クロマトグラフィー (塩ィ匕メチレン:メタノール， 97 : 3)により精製 して、粗製の（2R)— 2—ァミノ— 2_メチル _4— { 1—ェチル—5— [4— (4—メチルフエニル )ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1_オール（25 lmg)を得た。得られた粗生成 物のエタノール（5mL)溶液に、 4規定塩酸一ジォキサン溶液（0. 360mL、 1. 40m mol)を氷冷下加えて、 10分間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸ェチルを加えて析出し た結晶をろ取し、酢酸ェチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物（215mg、収 率 44%)を得た。
JH NMR (DMSO-d ,400MHz) ： δ 7.90(br s, 2H)， 7.11-7.04 (m, 4H), 7.00 (d, 1H, J
6
= 3.7 Hz), 5.95 (d, 1H， J = 3.7 Hz), 5.53(br s, 1H), 4.30 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.64 (t, 2H， J = 8.4 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.26 (s, 3H)， 1.95-1.78 (m, 4H)， 1.22 (s, 3H)， 1.18(t, 3H， J = 7.0 Hz); MS (FAB) m/z ： 357((M+H)+; free体).
(実施例 14) (2R) _2—ァミノ _2—メチノレ一 4_{ 1—メチノレ一 5_[4_ (4_メチルフエ二 ノレ）ブタノィル]ピロ一ノレ— 2—ィル }ブタン _1_オール 1/2フマル酸塩（例示化合物 番号 19) [0231] [化 29]
Figure imgf000089_0001
1/2 H。2CZ ZC。2H
[0232] 実施例 1 (lb)で得られた（2R)— 2—ァミノ— 2—メチルー 4一 { 1—メチルー 5_[4_ (4—メ チルフエ二ノレ）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン _1—オール（560mg、 1. 6mmol )のエタノール（18mL)溶液に、フマル酸（94· 9mg、 0. 82mmol)を室温で加えて 、 15時間放置した。析出した結晶をろ取し、標記化合物（622. 7mg，収率 95%)を 得た。
'Η NMR (CD OD,400MHz)： δ 7.08-7.03 (m, 4Η,)， 6.96 (d， 1Η, J = 3.7 Hz), 6.65
3
(s， 0.5x2H), 6.01 (d， 1H, J = 4.3 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.54 (d， 1H, J = 11.0 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.69 (t， 2H, J = 8.4 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.01-1.84 (m, 4H), 1.32 (s， 3H);
MS (FAB) m/z： 343((M+H)+; free体)；
元素分析値 (C H N O - 0.5C H Oとして％),
21 30 2 2 4 4 4
計算値： C： 68.97， H： 8.05 , Ν： 6.99;
実測値： C： 69.06， Η： 7.82 , Ν： 7.08.
(実施例 15) (2R) _2—ァミノ _2—メチルー 4_{ 1ーメチルー 5_[4—（3, 4—ジメチルフ ェニル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1一オール 1/2フマル酸塩（例示化 合物番号 23)
[0233] [化 30]
Figure imgf000089_0002
1 2 HO2C-^/C02 H
実施例 2 (2a)で得られた（2R)—1—ァセトキシー 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4一 { 1—メチノレー 5— [4— (3, 4—ジメチルフエ二ノレ）_1_ (4— (3, 4—ジメチルフエニル）ブタ ノィルォキシ）ブト _1—ェニル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン（29· 6g、48. lmmol)をテ トラヒドロフラン（lOOmL)とメタノール（lOOmL)との混合液に溶解し、水（lOOmL) 及び水酸化リチウム 1水和物（20. 2g、481mmol)を加え、 60°Cで 5時間攪拌した。 冷却後、反応液に水及び塩化メチレンを加えて分液した。有機相を分離し、飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を塩 基性シリカゲル（NHタイプ）クロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール， 100 : 1)によ り精製して、（2R)— 2—ァミノ— 2_メチル _4— { 1_メチル _5— [4— (3, 4—ジメチルフヱ ニル）ブタノィル]ピロ一ノレ— 2—ィル }ブタン _1_オール（13. 2g、収率 77%)を得た。 得られた（2R)— 2—ァミノ— 2—メチル _4— { 1—メチル _5— [4— (3， 4—ジメチルフエニル )ブタノイノレ]ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール（1. 50g、4. 21mmol)のメタノー ル（16mL)溶液に、氷冷下、フマノレ酸（244g、 2. lOmmol)のメタノール溶液（5mL )をカ卩えた。減圧下メタノールを留去した後、少量のメタノールに残渣を溶解し、酢酸 ェチルを加えて再結晶を行い、標記化合物の粗結晶（1. 51g)を得た。得られた粗 結晶（1. 51g)をメタノールおよび酢酸ェチルを用いて再度再結晶を行レ、、白色結晶 として標記化合物（1 · 23g、収率 71 %)を得た。
JH NMR (CD OD,400MHz)： δ 6.98 (d, 1Η, J = 7.8 Hz), 6.93 (d, 1H， J = 3.9 Hz),
3
6.91 (s, 1H)， 6.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.63 (s, 1H)， 6.00 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.62 (d, 1H， J = 11.3 Hz), 3.53 (d, 1H， J = 11.3 Hz), 2.74-2.66 (m, 4H), 2.57 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06-1.83 (m， 4H), 1.32 (s, 3H); IR v cm"1 (KBr)： 3276, 2945, 2900, 1645, 1543, 1411, 1355， 1216, 1157, 986， max
804, 669, 536;
MS (FAB) m/z： 357((M+H)+; free体)；
元素分析値 (C H N O ' 0.5(C4H4O4)として％)，
22 32 2 2
計算値： C： 69.54, H： 8.27, N： 6.76;
実測値： C： 69.40, H： 8.44 , N： 6.73.
(参考例 1 ) ( 2R)— 1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ— 2—メチル _4— ( 1—メチルピロ 一ノレ _2_イノレ）ブタン
(la) (2R)— 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 3— n_へキサノィルォキシ— 2—メチルー 1_プロパノーノレ
2_t—ブトキシカルボニルァミノ— 2_メチルプロパン— 1 , 3—ジオール（ 20. 0g、 97. 4mmol)をイソプロピルエーテル（200mL)に懸濁し、へキサン酸ビニ ルエステル 16 · 3mL (0. l OOmol)及びリパーゼ [Immobilized lipase from
Pseudomonas sp. , TOYOBO社製、 0· 67U/mg] (0. 8g)をカロえ、室温で 2時間攪 拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン:酢酸ェチル， 10 : 1—2 : 1)により精製して、標記化合物（25. 0g、 収率 85%)を得た。
得られた（2R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ— 3— n—へキサノィルォキシー 2—メチ ノレ _1_プロパノールは、分析用光学活性 HPLCカラム [ChirdCel OF (0. 46cm X 2 5cm)、ダイセル社製、溶出溶媒 へキサン： 2 プロパノール， 70 : 30、流速 0. 5m LZmin]で分析し、光学純度（85%ee)を決定した。 2S体の保持時間が 8. 2分であ り、 2R体の保持時間が 10. 5分であった。
[ α ] -8.5 (c 1.86, CHC1 );
D 3
JH NMR (CDCl , 400MHz) ： δ 4.86 (s, 1Η)， 4.25 (d, 1Η, J = 11.2 Hz), 4.19 (d,
3
1H， J = 11.2 Hz), 3.86 (br s, 1H), 3.70- 3.55(m, 2H)， 2.36 (t, 2H， J = 7.4 Hz), 1.44
(s, 9H), 1.40-1.30 (m， 4H), 1.25 (s, 3H)， 0.90 (t, 3H， J = 7.0 Hz);
IR v cm—1 (Liquid Film) ： 3415, 3380， 2961 , 2935， 2874, 1721 , 1505， 1458, 1392， max
1368， 1293, 1248, 1168, 1076;
MS (FAB) m/z ： 304((M+H)+).
( lb) (2S) _2_t ブトキシカルボニルァミノ _3_n—へキサノィルォキシー 2—メチルー 1 プロパナーノレ
参考例 1 ( l a)で得られた（2R) _2 t—ブトキシカルボニルァミノ _3 n—へキサノィ ルォキシ 2_メチル _1—プロパノール（30. 7g、 0. l O lmol)の塩化メチレン（600m L)溶液に、モレキュラーシーブ 4A (220g)及び塩化クロム酸ピリジニゥム（43. 6g、 0 . 202mol)を氷冷下加え、室温で 2時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、ろ過し 、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル， 1 0 : 1-5 : 1)により精製して、標記化合物（28. 8g、収率 95%)を得た。
'Η NMR (CDCl , 400MHz) ： δ 9.45 (s, 1H)， 5.26 (br s, 1H)， 4.44 (d， 1H, J = 11.2
3
Hz), 4.32 (d， 1H, J = 11.2 Hz), 2.32 (t, 2H， J = 7.46 Hz), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 3H)， 1.40-1.25 (m， 4H)， 0.90 (t, 3H， J = 7.0 Hz);
IR v cm—1 (Liquid Film)： 3367, 2961， 2935, 2874, 1742, 1707, 1509， 1458, 1392 max ，
1369， 1290, 1274, 1254, 1166, 1100， 1078;
MS (FAB) m/z： 302((M+H)+).
(lc)ヨウ化（1_メチルピロ一ノレ _2_ィル）メチルトリフエニルホスホニゥム塩 1—メチノレピロ一ノレ（21. 4g、 264mmol)に、 350/0ホノレムァノレデヒド水溶夜（20. 8 mL、 264mmol)とジメチノレアミン塩酸塩（22. 7g、 278mmol)の混合物を、氷冷撹 拌下、 1時間 30分間かけて加え、室温で 6時間撹拌した。反応液に 10%水酸化ナト リウム水溶液（150mL)とエーテルをカ卩えて分液した。得られた有機相を分離し、飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール， 10 : 1)により精製し て、 2_ (N， N—ジメチルァミノメチル）_1—メチルピロール（31. 5g、収率 86%)を得 た。 2_ (N, N—ジメチルァミノメチル）_1—メチルビロール（30· 0g、 217mmol)のェ タノール（220mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル（16. 2mL、 260mmol)をカロえ、室 温で 2時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル（220mL)をカ卩え、析出した結晶をろ取し 、酢酸ェチルで洗浄後、乾燥して、ヨウ化（1一メチルピロ一ルー 2—ィル)メチルトリメチ ルアンモニゥム塩（55· 3g、収率 91 %)を得た。
[0236] ヨウ化（1一メチルピロ一ノレ一 2—ィル）メチルトリメチルアンモニゥム塩（55· 3g、 198 mmol)をァセトニトリル（400mL)に懸濁し、トリフエニルホスフィン（62· 2g、 237mm ol)を加え、 80°Cで 10時間攪拌した。冷却後、減圧下、約 1/2に濃縮し、酢酸ェチ ル（200mL)をカ卩え、析出した結晶をろ取し、酢酸ェチルで洗浄し、減圧下乾燥して 、標記化合物（77. lg、収率 81 %)を得た。
[0237] (Id) (2R)— 2— 1_ブトキシカルボニルァミノ— l—n_へキサノィルォキシ— 2—メチルー 4_ (1_メチルピロ一ノレ _2_ィル） _3—ブテン
参考例 1 ( 1 c)で得られたヨウ化（ 1一メチルピロ一ルー 2—ィル）メチルトリフエニルホス ホニゥム塩（58. 0g、 120mmol)をテトラヒドロフラン（300mL)に懸濁し、氷冷撹拌 下、カリウム t—ブトキシド（13. 5g、 120mmol)のテトラヒドロフラン（180mL)溶液を 3 0分間かけて加え、さらに氷冷下 80分間攪拌した。この反応液に、参考例 1 (lb)で 得られた（2S) _2_t—ブトキシカルボニルァミノ— 3_n—へキサノィルォキシー 2—メチ ノレ一 1_プロパナール（30· 3g、 lOlmmol)のテトラヒドロフラン（120mL)溶液を 30 分間かけて加え、氷冷下 30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 をカロえて反応を止め、液温を室温に戻し、減圧下濃縮し、水及び酢酸ェチルを加え て分液した。得られた有機相分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸工チル， 9 : 1)により精製して、標記化合物（37. Og、収率 97%)を得 た。
'Η NMR (CDCl ,400MHz) ： δ 6.60 (t, 1Η， J = 2.3 Hz), 6.57 (t， 1H, J = 2.3 Hz),
6.38 (d, 1H， J = 16.1 Hz), 6.30-6.26 (m, 2H), 6.27 (d, 1H， J = 12.5 Hz), 6.11 (t, 1H， J = 3.2Hz), 6.08 (t， 1H, J = 3.2Hz), 5.99 (d, 1H， J =16.1 Hz), 5.58 (d， 1H, J = 12.5 Hz) 5.04 (br s, 1H)， 4.81 (br s， 1H)， 4.34-4.16 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H)， 2.36-2.30 (m, 4H)， 1.67-1.22 (m, 36H), 0.92-0.87 (s, 6H);
MS (EI) m/z ： 280(M+), 249, 224, 193(base), 164, 149, 132， 108, 94, 57.
(le) (41 ) _4_メチル_4_[2_ (1_メチルピローノレ_2_ィル）ェテニル]_1, 3—ォ キサゾリジン一 2—オン
参考例 1 (Id)で得られた（2R)-2-t—ブトキシカルボニルァミノ- 1-n—へキサノィ ルォキシ— 2—メチルー 4— (1一メチルピロ一ルー 2—ィル）—3—ブテン（37· 0g、 97. 8m mol)をテトラヒドロフラン（lOOmL)及びメタノール（lOOmL)混合液に溶解し、 2規定 水酸化ナトリウム水溶液（lOOmL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水及び 塩化メチレンをカ卩えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して、粗生成物（28. 8g、 収率定量的）を得た。この粗生成物のテトラヒドロフラン（320mL)溶液に、カリウム t一 ブトキシド（13. 2g、 117mmol)のテトラヒドロフラン（80mL)溶液を氷冷下 10分間か けて加え、同温度下で 20分間攪拌した。反応液に酢酸（6. 7mL、 117mmol)をカロ えて中和し、減圧下濃縮して、水及び酢酸ェチルを加え分液した。得られた有機相 を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル， 1 : 1—1 : 2)によ り精製して、標記化合物（20. 3g、収率定量的)を得た。
¾ NMR (CDCl ,400MHz)： δ 6.67 (t, 1Η， J = 2.1 Hz), 6.62 (t, 1H, J = 1.5 Hz),
6.48 (d, 1H， J = 15.7 Hz), 6.36 (dd, 1H， J =3.7, 1.5Hz), 6.31 (d, 1H， J = 12.2 Hz), 6.14-6.10 (m， 2H), 6.07 (br d， 1H, J = 3.6Hz)， 5.99 (d， 1H, J =15.7 Hz), 5.65 (d, 1H， J = 12.2 Hz) 5.46 (br s, 1H)， 5.11 (br s, 1H)， 4.31 (d， 1H, J = 8.2 Hz), 4.22 (d， 1H， J = 8.2 Hz), 4.17 (d, 1H， J = 8.2 Hz), 4.16 (d, 1H， J = 8.2 Hz), 3.62 (s， 3H), 3.55 (s， 3H)， 1.59 (s, 3H), 1.57 (s， 3H);
MS (EI) m/z： 206(M+, base), 191， 176, 161， 147, 132, 120, 106, 94, 81 , 77.
( If) (4R) _4_メチル _4_[2_ ( 1_メチルピロ一ノレ— 2_ィル）ェチル ]_1， 3—ォキ サゾリジン一 2—オン
10%パラジウム—炭素（2. 02g、 50%含水）をメタノール（40mL)に懸濁し、参考 例 1 ( l e)で得られた（41 ) _4_メチノレ_4_[2_ ( 1_メチルピローノレ_2_ィル）エテュ ノレ]— 1 , 3_ォキサゾリジン _2_オン（20· 3g、 97. 8mmol)のメタノール（360mL)溶 液をカ卩え、水素雰囲気下、室温で 60分間攪拌した。反応液中のパラジウム一炭素を セライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキ サン:酢酸ェチル， 3 : 2)により精製して、標記化合物（18. 0g、収率 88 %) )を得た。 得られた（4R) _4—メチノレー 4_[2_ ( 1_メチルピロ一ルー 2_ィル）ェチル 3—ォ キサゾリジン— 2—オンは、分析用光学活性 HPLCカラム [ChiralCel OJ (0. 46cm X 25cm)、ダイセル社製、溶出溶媒 n-へキサン： 2-プロパノール， 70 : 30、流速 1 . OmL/min]で分析し、光学純度（75%ee)を決定した。 4S体の保持時間が 12. 5 分であり、 4R体の保持時間が 15. 5分であった。
'Η NMR (CDCl ,400MHz)： δ 6.58 (t, 1Η， J = 2.4 Hz), 6.05 (dd, 1H， J = 3.2 Hz,
2.4 Hz), 5.88 (br d， 1H, J = 3.2 Hz), 5.15 (br s， 1H), 4.14 (d, 1H， J = 8.3 Hz), 4.07
(d， 1H, J = 8.3 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H)， 2.00—1.87 (m, 2H), 1.42 (s, 3H);
IR v cm—1 (KBr)： 3289, 3103， 2977, 2938, 1759， 1713, 1495, 1397, 1381 , 1309，
1281 , 1231 , 1032, 945, 928, 776， 718, 706, 656;
MS (EI) m/z： 208(M+), 108(base), 94, 81， 56, 42.
( lg) (2R)— 2—ァミノ一 2_メチル _4— ( 1_メチルピロ一ノレ一 2_ィル）ブタン一 1—ォー ノレ 1/2D- (—)一酒石酸塩
参考例 1 (If)で得られた（41 ) _4_メチル_4_[2_ (1_メチルピロール_2_ィル）ェ チル 3_ォキサゾリジン一 2_オン（17· 9g、 86. Ommol)をテトラヒドロフラン（25 OmL)及びメタノール（125mL)混合液に溶解し、 5規定水酸化カリウム水溶液（125 mL)をカ卩え、 4日間加熱還流した。冷却後、反応液に水と塩化メチレンを加え分液し た。得られた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒 を留去し、残渣をエタノール（260mL)に溶解し、 D_ (―)—酒石酸（6. 45g、 43. Om mol)をカ卩えて 2時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して粗結晶（20. 7g)を得た。 粗結晶（18. 7g)をエタノール（370mL)と水（37mL)の混合溶媒から再結晶し、得 られた結晶を再度エタノール（300mL)と水（30mL)の混合溶媒から再結晶し、さら に得られた結晶を再度エタノール（240mL)と水（24mL)の混合溶媒から再結晶し て、無色鱗片状晶として標記化合物（10. 5g、収率 53%)を得た。
[0239] 得られた標記化合物の光学純度は、以下のようにして決定した。
[0240] 得られた（2R)_2—ァミノ _2—メチルー 4_ (1一メチルピロ一ノレ一 2—ィル）ブタン一 1_ オール 1/2D— (—)—酒石酸塩（41 · 4mg、0. 16mmol)を塩化メチレン（1. 6mL ) ίこ懸獨し、ジ _tーブチノレジ力ノレボナート（0. 176g、 0. 81 Ommol) ,トリェチノレ了ミン (0. 225mL、 1. 62mmol)及び 4—ジメチノレアミノピリジン（2. Omg、 0. 016mmol) を加え、室温で 30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー (へキサン：酢酸ェチル， 3 : 2—2 : 1)により精製して、 （4R)— 4ーメチルー 4_[2 _ (1一メチルピロ一ノレ一 2—ィル）ェチノレ]— 1 , 3_ォキサゾリジン一 2_オン（17· 7mg、 収率 53%)を得た。
[0241] 得られた（4R)_4—メチノレ— 4_[2_ (1_メチルピロ一ノレ— 2_ィル）ェチル 3—ォ キサゾリジン一 2—オンは、参考例（If)と同様に、分析用光学活性 HPLCカラム
[ChiralCel 0J (0. 46cm X 25cm)、ダイセル社製、溶出溶媒 n—へキサン：2_プロ パノール， 70 : 30、流速 1. OmL/min]で分析し、光学純度（99. 7%ee)を決定し た。
Mp： 198-199 °C;
[ α ] -13.3 (c 1.00， H〇)； H NMR (CD OD,400MHz): δ 6.54 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 5.91 (dd， 1H, J = 3.7 Hz,
3
2.3 Hz), 5.82 (br d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.32 (s, 1H)， 3.61 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.54 (d, 1H， J = 11.3 Hz), 2.69-2.57 (m, 2H), 1.97 (ddd, 1H， J = 13.8， 9.4, 7.6 Hz), 1.88 (ddd, 1H, J = 13.8, 11.0, 6.3 Hz), 1.28 (s， 3H);
IR v cm—1 (KBr)： 3480, 3430, 2926, 2634, 2545, 1586, 1516， 1389, 1359, 1309， max
1291 , 1105, 1039, 710， 690;
MS (FAB) m/z： 183((M+H)+; free体)；
元素分析値 (C H N 0 - 1/2C H Oとして％)，
10 18 2 4 6 6
計算値： C： 56.01， H： 8.23 , Ν： 10.89;
実測値： C： 55.81， Η： 8.22 , Ν： 10.89.
(lh) (2R)—1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ—2—メチル—4— (1—メチルピロ一ノレ— 2—ィル）ブタン
参考例 1 (lg)で得られた（2R)_2—ァミノ _2—メチルー 4_ (1一メチルピロ一ルー 2—ィ ル）ブタン一 1一オール 1/2D—(—)—酒石酸塩（3. 98g、 15. 5mmol)を塩化メチレ ン（50mL)及び水（12· 5mL)の混合液に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液（97%水 酸化ナトリウム 3. 20gを水 12. 5mLに溶解）をカ卩え、室温で 20分間撹拌した。反応 液に塩化メチレンを加え分液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン（78mL)に溶解し、トリ ェチノレアミン（21. 5mL、 155mmol)、無水酢酸（7. 30mL、 77. 4mmol)及び 4_ ジメチルァミノピリジン（0. 189g、 1. 55mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した後、メ タノールを加えて反応を止め、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチル及び水を 加え分液した。得られた有機相を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル)により精製して、標記化合物 (4. 23 g、収率定量的)を得た。
'Η NMR (CDC1 ,400MHz)： δ 6.54(t, 1Η， J = 2.4 Hz), 6.04 (t， 1H, J = 2.4 Hz),
3
5.88 (d, 1H， J = 2.4 Hz), 5.39 (br s, 1H), 4.33 (d, 1H， J = 11.2 Hz), 4.20 (d， 1H, J = 11.2 Hz), 2.60-2.51 (m， 2H), 2.26-2.19 (m， 1H), 2.09 (s， 3H)， 1.97—1.89 (m, 4H), 1.38 (s, 3H);
MS (FAB) m/z： 267((M+H)+), 266(M+').
(参考例 2) (2R) _1—ァセトキシ 2_ァセチルァミノ _2—ェチルー 4_ ( 1 メチルピロ 一ノレ _2_イノレ）ブタン
(2a) (2R)— 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 2—ェチル _3—n_へキサノィルォキシ _1_プロパノーノレ
2_t—ブトキシカルボニルァミノ— 2_ェチルプロパン— 1 , 3—ジオール（52. 9g、 241 mmol)をイソプロピルエーテル（1. 0L)に懸濁し、へキサン酸ビュルエステル（41. OmL、 254mmol)及びリノヽ1 ~セ [Immobilized lipase from Pseudomonas sp. , TOYO B〇社製、 0. 67U/mg] (2. lg)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液をろ過後、 ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェ チル， 7 : 1— 4 : 1—2 : 1)により精製して、標記化合物（66. 8g、収率 87。/0)を得た。 得られた（2R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ— 2—ェチルー 3— n—へキサノィルォ キシ _1—プロパノールは、分析用光学活性 HPLCカラム [ChiralCel OF (0. 46cm X 25cm)、ダイセル社製、溶出溶媒 へキサン： 2 プロパノール， 80 : 20、流速 0. 5 mL/min]で分析し、光学純度（93%ee)を決定した。 2S体の保持時間が 7. 4分で あり、 2R体の保持時間が 7. 9分であった。
JH NMR (CDCl , 400MHz)： δ 4.76 (br s, 1H)， 4.24 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.10 (d,
3
1H， J = 11.0 Hz), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.78—1.69 (m, 1H)， 1.63-1.53 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)， 1.30-1.25 (m, 4H)， 0.87-0.83 (m, 6H);
MS (FAB) m/z： 340((M+Na)+), 318((M+H)+).
(2b) (2S)— 2— 1_ブトキシカルボニルァミノ— 2—ェチノレ— 3— n_へキサノィルォキシ _1—プロパナール
参考例 2 (2a)で得られた（2R)— 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 2—ェチルー 3_n_ へキサノィルォキシ _1_プロパノール（66. 7g、 210mmol)の塩化メチレン（700mL )溶液に、モレキュラーシーブ 4A ( 1 17g)及び重クロム酸ピリジニゥム（1 17g、 31 1m mol)を氷冷下加え、室温で 2時間攪拌した。反応液にエーテルをカ卩え、ろ過し、ろ液 を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル， 10 : 1— 5： 1)により精製して、標記化合物（45. 9g、収率 69%)を得た。
¾ NMR (CDCl , 400MHz)： δ 9.34, (s, 1H)， 5.30 (br s, 1H)， 4.60 (d, IH, J = 11.4
3
Hz), 4.40 (d, IH, J = 11.4 Hz), 2.28 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.18-2.06 (m, 1H)，
1.79-1.69 (m， IH), 1.62-1.55 (m， 2H), 1.44 (s， 9H)， 1.34—1.22 (m, 4H), 0.90 (t, 3H， J = 7.3 Hz), 0.81 (t, 3H， J = 7.3 Hz);
MS (FAB) m/z： 338((M+Na)+), 316((M+H)+).
(2c) (2R)— 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 2—ェチル _l—n_へキサノィルォキシ —4— ( 1_メチルピロ一ノレ _2_ィル）—3—ブテン
参考例 1 ( 1 c)で得られたヨウ化（ 1一メチルピロ一ルー 2—ィル）メチルトリフエニルホス ホニゥム塩及び参考例 2 (2b)で得られた（2S) _2_t—ブトキシカルボニルァミノ— 3_ n—へキサノィルォキシー 2—ェチルー 1_プロパナールを出発原料として、参考例 1 (1 d)と同様の方法で反応を行い標記化合物 (収率 69%)を得た。
JH NMR (CDCl ,400MHz)： δ 6.61-6.54 (m, IH), 6.39—6.21 (m, 2H)， 6.13—6.05 (m,
3
IH), 5.89-5.37 (m, IH), 4.39-4.20 (m, 2H), 3.65—3.52 (m, 3H), 2.31 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.99-1.23 (m, 17H), 0.97-0.85 (t, 6H, J = 7.3 Hz);
MS (FAB) m/z： 392(M+).
(2d) (4R)_4—ェチルー 4_[2_ (1—メチルピロ一ノレ _2 ィル）ェテニル]— 1, 3—ォ キサゾリジン 2—オン
参考例 2 (2c)で得られた（2R)-2— t-ブトキシカルボニルァミノ- 2-ェチルー l_n_ へキサノィルォキシー 4_ (1 メチルピロ一ルー 2—ィル )_3—ブテンを出発原料として、 参考例 1 (le)と同様の方法で反応を行レ、標記化合物 (収率 74%)を得た。
'Η NMR (CDCl ,400MHz)： δ 6.66—6.57 (m, 1Η)， 6.48 (d， IH, J = 15.7 Hz),
3
6.35-6.30 (m， IH), 6.12-6.05 (m， IH), 5.90 (d, 1H， J = 15.7 Hz), 4.30-4.15 (m， 2H，) 3.55-3.50 (m,計 3H)， 1.90-1.72 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 3H);
MS (EI) m/z： 220(M+).
(2e) (4R) _4_ェチル _4_[2_(1_メチルピロ一ノレ— 2_ィル）ェチル ]_1， 3—ォキ サゾリジン一 2—オン
参考例 2 ( 2d)で得られた（4R) _4_ェチル _4_ [ 2_ ( 1_メチルピロ一ノレ _2_ィル） ェテニル]一 1 , 3—ォキサゾリジン一 2—オンを出発原料として、参考例 1 ( If)と同様の 方法で反応を行レ、標記化合物（収率 96%)を得た。得られた (4R) -4-ェチルー 4- [ 2_ (1—メチルピロ一ノレ一 2—ィル）ェチノレ]— 1 , 3_ォキサゾリジン一 2_オンは、分析用 光学活性 HPLCカラム [ChiralCel OJ-H (0. 46cm X 25cm)、ダイセル社製、溶出 溶媒 n—へキサン：2—プロパノール， 60 : 40、流速 1. OmLZmin]で分析し、光学 純度（94%ee)を決定した。 2S体の保持時間が 8. 5分であり、 2R体の保持時間が 1 1. 3分であった。
'Η NMR (CDCl ,400MHz)： δ 6.58 (t, 1Η， J = 2.4 Hz), 6.06 (dd, 1H， J = 3.2 Hz,
2.4 Hz), 5.88 (m, 1H)， 4.15 (d， 1H, J = 8.8 Hz), 4.10 (d， 1H, J = 8.8 Hz), 3.54 (s, 3H)， 2.63-2.59 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 2H), 0.98 (t， 3H, J = 7.3Hz)。
IR v cm—1 (liquid film)： 3270, 2969, 2938, 1748, 1495, 1400, 1302, 1271 , 1049,
709;
MS (EI) m/z： 222(M+).
(2f) (2R)—1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ— 2—ェチルー 4— ( 1一メチルピロ一ノレ一 2—ィル）ブタン
参考例 2 (2e)で得られた（41 _4_ェチル_4_[2_ ( 1_メチルピロール_2_ィル） ェチル ]-1， 3—ォキサゾリジン一 2—オンを出発原料として、参考例 l ( lg)、（lh)と同 様の方法で反応を行い標記化合物 (収率 77%)を得た。
¾ NMR (CDCl ,400MHz)： δ 6.54 (t, 1Η， J = 2.4 Hz), 6.04 (t, 1H, J = 2.4 Hz),
5.89-5.87 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.52 (dd, 2H, J = 8.8， 8.3Hz),
2.17-1.72 (m， 4H), 2.08 (s， 3H)， 1.94 (s, 3H), 0.88 (t， 3H, J = 7.3Hz);
MS (FAB) m/z： 281((M+H)+).
(参考例 3) (2R)— 1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ— 2—メチル _4— ( 1—ェチルピロ 一ノレ _2_イノレ）ブタン
(3a)ヨウ化（1—ェチルピロ一ノレ _2_ィル）メチルトリフエニルホスホニゥム塩
1—ェチルビロール（10. 0g、 105mmol)に、 35%ホルムアルデヒド水溶液（9. Om
L、 105mmol)とジメチルァミン塩酸塩（9. 0g、 l l Ommol)の混合物を、氷冷撹拌 下、 1時間 30分間かけて加え、室温で 6時間撹拌した。反応液に 10%水酸化ナトリウ ム水溶液（150mL)とエーテルを力卩ぇ分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール， 9 : 1)により精製して、 2_ ( N, N—ジメチルアミノメチノレ）_1—ェチルピロール（15. 6g、収率 97%)を得た。
[0243] 2- (N, N_ジメチルァミノメチル）_1—ェチルビロール（15. 6g、 102mmol)のエタ ノール（150mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル（7. 7mL、 124mmol)を加え、室温 で 3時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル（150mL)をカ卩え、析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄後、乾燥して、ヨウ化（1—ェチルピロ一ルー 2—ィル)メチルトリメチ ノレアンモニゥム塩（20. 0g、収率 660/0)を得た。
[0244] ヨウ化（1—ェチルピロ一ノレ _2_ィル）メチルトリメチルアンモニゥム塩（20. 0g、 68.
Ommol)をァセトニトリノレ（200mL) こ懸獨し、トリフエ二ノレホスフィン（22. Og、 83. 9 mmol)を加え、 80°Cで 9時間攪拌した。冷却後、減圧下、約 1/2に濃縮し、酢酸ェ チル（lOOmL)をカ卩え、析出した結晶をろ取し、酢酸ェチルで洗浄し、減圧下乾燥し て、標記化合物（27. 5g、収率 81%)を得た。
JH NMR (CDCl ,400MHz)： δ 7.94-7.89 (m, 3Η)， 7.78-7.71 (m, 6Η)， 7.64-7.57 (m,
3
6Η), 6.82-6.79 (m, 1H), 5.96—5.92 (m, 1H), 5.51—5.47 (m, 1H), 5.10 (d, 2H， J = 13.9Hz)， 3.35 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 0.96 (t, 3H， J = 7.3 Hz).
(3b) (2R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ— 2—メチルー 4— (1—ェチルピロ一ノレ 2 —ィル） _1 n—へキサノィルォキシー 3—ブテン
参考例 3 (3a)で得られたヨウ化（1-ェチルピロ一ルー 2-ィル）メチルトリフエニルホ スホニゥム塩（19. 8g、 39. 8mmol)をテトラヒドロフラン（lOOmL)に懸濁し、氷冷撹 拌下、カリウム t—ブトキシド（4. 47g、 39. 8mmol)のテトラヒドロフラン（70mL)溶液 を 30分間かけて加え、さらに氷冷下 1時間 30分攪拌した。次いで、参考例 1 (lb)で 得られた（2S) _2_t ブトキシカルボニルァミノ _l_n—へキサノィルォキシー 2—メチ ノレ _3_プロパナール（10. 0g、 33. 2mmol)のテトラヒドロフラン（50mU溶液を 30 分間かけて加え、氷冷下 1時間 30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加えて反応を止め、液温を室温に戻し、減圧下濃縮し、水及び酢酸ェチルを 加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (へキサン:酢酸ェチル， 4 : 1)により精製して、標記化合物（1 1 · 7g、収率 90%) を得た。
'Η NMR (CDCl ,400MHz)： δ 6.67—6.62 (m, 2Η), 6.42—6.36 (m, 1H，)， 6.31-6.26
(m, 3H)， 6.13-6.08 (m, 2H)， 6.02—5.96 (m, 1H)， 5.63—5.58 (m, 1H)， 4.35—4.08 (m, 4H), 3.96-3.86 (m, 4H), 2.85-2.81 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 4H), 1.48-1.24 (m, 38H), 0.93-0.86 (m, 6H).
(3c) (4R) _4_メチル _4_ [2_ ( 1_ェチルピロ一ノレ— 2_ィル）ェテュル]— 1， 3—ォ キサゾリジン _2_オン
参考例 3 (3 ）で得られた（21 —2—トブトキシカルボニルァミノ—2—メチル_4_ ( 1_ ェチルピロ一ノレ一2—ィノレ）一l_n_へキサノィルォキシ一3—ブテン（1 1. 7g 29. 8m mol)をテトラヒドロフラン (40mL)及びメタノール（40mL)の混合液に溶解し、 2規定 水酸化ナトリウム水溶液 (40mL)を加え、室温で 1時間 30分間攪拌した。反応液に 酢酸（1. 5mL)を加えて反応を止め、水と酢酸ェチルを加えて分液した。得られた有 機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後 、減圧下溶媒を留去して、粗生成物（8. 7g)を得た。粗生成物（8. 7g)のテトラヒドロ フラン（l OOmL)溶液に、カリウム t—ブトキシド（4· Og、 35. 6mmol)のテトラヒドロフ ラン（30mL)溶液を氷冷下 10分間かけてカ卩え、同温度下で 1時間攪拌した。反応液 に酢酸（2mL)を加えて中和し、減圧下濃縮して、水及び酢酸ェチルを加え分液した 。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減 圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル， 3 : 2) により精製して、標記化合物（5. 7g、収率 86 %)を得た。
'Η NMR (CDCl ,400MHz)： δ 6.73—6.65 (m, 2Η), 6.52—6.46 (m, 1H，)， 6.36-6.29
(m, 2H)， 6.15-6.10 (m, 2H)， 6.05—5.97 (m, 2H)， 5.69—5.65 (m, 2H)， 4.31—4.09 (m, 4H), 3.97-3.83 (m, 4H), 1.60-1.53 (m, 6H)， 1.39-1.31 (m, 6H).
(3d) (41 ) _4_メチノレ_4_[2_ ( 1_ェチルピローノレ_2_ィル）ェチノレ]_1 , 3—ォキ サゾリジン一 2—オン 10%パラジウム-炭素（500mg、 50%含水）をエタノール（lOmL)に懸濁し、参考 例 3 (3c)で得られた（4R) _4—メチルー 4_[2_ (1_ェチルピロ一ルー 2—ィル）ェテニ ノレ]— 1 , 3_ォキサゾリジン _2_オン（5· 7g、 25. 9mmol)のエタノール（50mL)溶液 を加え、水素雰囲気下、室温で 1時間攪拌した。反応液中のパラジウム一炭素をセラ イトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサ ン:酢酸ェチル， 3 : 7)により精製して、標記化合物（5. Og、収率 87%)を得た。
[0245] 得られた（4R) _4—メチノレ一 4_[2_ (1_ェチルピロ一ノレ一 2_ィル）ェチノレ 3_ ォキサゾリジン— 2_オンは、分析用光学活性 HPLCカラム [ChiralPak OJ (0. 46cm X 25cm)、ダイセル社製、溶出溶媒 n—へキサン： 2_プロパノール， 70 30、流速 1. OmLZmin]で分析し、光学純度（84%ee)を決定した。 4S体の保持時間が 7. 5 分であり、 4R体の保持時間が 8. 3分であった。
JH NMR (CDCl ,400MHz)： δ 6.66—6.63 (m, 1Η)， 6.10—6.07 (m, 1Η)， 5.89—5.86 (m,
1Η), 5.00 (br s, 1H), 4.15 (d, 1H， J = 8.1 Hz), 4.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.84 (q, 2H， J = 7.3 Hz), 2.67-2.61 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.43 (s, 3H)， 1.87 (t, 3H， J = 7.3 Hz).
(3e) (2R)— 2—ァミノ一 2—メチノレー 4— (1—ェチルピロ一ルー 2—ィル）ブタン _1ーォー ノレ 1/2D- (—)一酒石酸塩
参考例 3 (3(1)で得られた（41 _4_メチル_4_[2_ (1_ェチルピローノレ_2_ィル） ェチル ]— 1 , 3—ォキサゾリジン一 2—オン（4· 90g、 22. Ommol)のテトラヒドロフラン（ 80mL)及びメタノール (40mL)の混合液に溶解し、 5. 5規定水酸化カリウム水溶液 (40mL)を加え、 4日間加熱還流した。冷却後、反応液に水と塩化メチレンを加え分 液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶 媒を留去し、残渣をエタノール 200mLに溶解し、 D— (一)一酒石酸塩（1. 59g、 10. 5 mmol)のエタノール（20mU溶液をカ卩えて 4時間放置した後、析出した粗結晶をェ タノール（lOOmL)と水（10mL)の混合溶媒から再結晶した。得られた結晶を再度ェ タノール（50mL)と水（5mL)の混合溶媒から再結晶し、無色板状晶として標記化合 物（2. 80g、収率 37%)を得た。
[0246] 得られた（2R)— 2—ァミノ— 2—メチル _4— (1—ェチルピロ一ノレ _2_ィル）ブタン— 1— オール 1/2D_ (-)—酒石酸塩（55· 5mg、0. 160mmol)を塩化メチレン（1. 6m L)に懸濁し、ジ t—ブチルジカルボナート（0. 17g、 0. 78mmol)、トリェチルアミン（ 0. 22mL、 1. 58mmol)及び 4—ジメチノレアミノピリジン（3. Omg、 0. 025mmol)を 加え、室温で 20分間撹拌した。水と酢酸ェチルを加え分液した。得られた有機相を 分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル， 1 : 1)により精製して、（4R)— 4—メチル—4— [2 ェチルピロ一ノレ _2_ィル）ェチル ]_1， 3_ォキサゾリジン _2_オン（18. Omg、 収率 58%)を得た。
得られた（41 )_4_メチノレ_4_[2_ (1_ェチルピローノレ_2_ィル）ェチル 3_ ォキサゾリジン— 2_オンは、分析用光学活性 HPLCカラム [ChiralPak OJ (0. 46cm X 25cm)、ダイセル社製、溶出溶媒 n—へキサン： 2_プロパノール， 70 30、流速 1. OmLZmin]で分析し、光学純度（99. 9%ee)を決定した。
JH NMR (DMSO-d ,400MHz)： δ 6.58—6.54 (m， 1Η), 5.93—5.89 (m, 1H), 5.79—5.76
(m, 1H)， 4.27 (s, 1H), 3.85 (q, 2H， J = 7.3 Hz), 3.68 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 3.51 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 2.62-2.56 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.27 (s, 3H).
(3f) (2R)—1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ— 2—メチノレー 4— (1—ェチルピロ一ノレ 2—ィル）ブタン
参考例 3 (3e)で得られた（2R) _2—ァミノ— 2—メチルー 4_ (1_ェチルピロ一ルー 2_ ィル）ブタン _1—オール 1/2D—(—)—酒石酸塩（2. 70g、 7. 80mmol)の塩化メチ レン（30mL)溶液に、トリェチルァミン（17· 0mL、 122mmol)、無水酢酸（7· 6mL 、 80. 4mmol)及び 4—ジメチルァミノピリジン（20mg、 0. 16mmol)を加え、室温で 3時間 30分間撹拌した。反応液に水と塩化メチレンを力卩ぇ分液した。得られた有機相 を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減 圧下濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル)により精製して、 標記化合物（2. 2g、収率 96%)を得た。
'Η NMR (CDC1 ,400MHz)： δ 6.62—6.59 (m, 1Η)， 6.09—6.06 (m, 1Η)， 5.89—5.87 (m,
1Η), 5.41 (br s, 1H), 4.34 (d, 1H， J = 11.0 Hz), 4.21 (d， 1H, J = 11.0 Hz), 3.85 (q, 2H， J = 7.3 Hz), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.08 (s, 3H)， 1.98-1.93 (m, 1H)， 1.92(s, 3H), 1.38 (s, 3H)，1.37 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
(参考例 4) 4一（3, 4—ジメチルフエニル）酪酸
臭化 [2_ (1 , 3—ジォキソラン _2_ィル）ェチル]トリフエニルホスホニゥム塩（99. 2g、 224mmol)をテトラヒドロフラン（200mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、カリウム t一ブトキ シド（25. lg、 224mmol)のテトラヒドロフラン（200mL)溶液を 30分間かけて加え、 氷冷下 30分間攪拌した。 3， 4—ジメチルベンズアルデヒド（20. 2g、 151mmol)のテ トラヒドロフラン（lOOmL)溶液を 20分間かけて加え、氷冷下 20分間攪拌した。反応 液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え分液した。得られた有機相を 分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル， 15 : 1一 10 : 1)により精製して、粗精製物（29. 9g)を得た。得られた粗精製物（29. 9g) のメタノール（300mL)溶液に、 10%パラジウム—炭素（3. 01g、 50%含水）をカロえ、 水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。反応液中のパラジウム 炭素をセライトろ過 した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸 ェチル， 10 : 1)により精製して、 [1— (1, 3—ジォキソラン 2—ィル)—3—（3, 4—ジメチ ルフエ二ル）]プロパン（29· 6g、収率 98%)を得た。得られた 3—ジォキソラン —2 ィル)—3— (3, 4—ジメチルフエ二ル）]プロパン（29· 6g、 134. 4mmol)のテトラ ヒドロフラン（250mL)溶液に、水（250mL)をカロえ、室温撹拌下、 OXONE (TM) (2 48g、 403mmol)を 20分間力 4ナてカロえ、室温で 18時間攪拌した。不溶物を濾別し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液をカ卩ぇ pHl lとし、エーテルを加え分液した。水相に 1 規定塩酸水溶液を加え pH2とし、酢酸ェチルを加え分液した。得られた有機相を分 離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、標記化合物（26. lg、収率 98%)を得た。
[0248] (参考例 5) 4—（2， 3_ジメチルフエニル）酪酸
2, 3—ジメチルベンズアルデヒドを用いて、参考例 4と同様の方法で反応を行い標 記化合物 (収率 87%)を得た。
[0249] (参考例 6) 4—（2， 4_ジメチルフエニル）酪酸 臭化（2_カルボキシェチル）トリフエニルホスホニゥム塩（150g、 361mmol)をテト ラヒドロフラン（500mL)に懸獨し、 2, 4—ジメチノレベンズァノレデヒド（55· 4mL、 397 mmol)を加え、窒素雰囲気下、カリウム t一ブトキシド（81. lg、 722mmol)のテトラヒ ドロフラン（300mL)溶液を 10分間かけてカ卩え、氷冷下 3時間攪拌した。反応液に水 を加えて反応を止め、液温を室温に戻し、減圧下濃縮し、 8規定水酸化ナトリウム水 溶液を加え pHl lとし、エーテルを加え分液した。水相に 12規定塩酸水溶液を加え pH2とし、酢酸ェチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル， 10 : 1—6 : 1)により精製して 、 4- (2, 4—ジメチルフエ二ル)— 3—ブテン酸（37. 0g、収率 54%)を得た。得られた 4 _ (2， 4—ジメチルフエ二ノレ）_3—ブテン酸（37. 0g、 195mmol)のメタノール（400m L)溶液に、 10%パラジウム-炭素（7. 96g、 50%含水）を加え、水素雰囲気下、室 温で 3時間攪拌した。反応液中のパラジウム一炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル， 10 : 1)により 精製して、標記化合物（64. 4g、収率 84%)を得た。
[0250] (参考例 7) 4- (4-t一ブチルフエニル）酪酸
4一 t一ブチルベンズアルデヒドを用いて、参考例 4と同様の方法で反応を行レ、標記 化合物（収率 85%)を得た。
[0251] (参考例 8) 4—（4一イソプロピルフエニル）酪酸
4一イソプロピルべンズアルデヒドを用いて、参考例 6と同様の方法で反応を行い標 記化合物 (収率 34%)を得た。
[0252] (参考例 9) 4_ (4_シクロプロピルフエニル）酪酸
シクロプロピルベンゼン（25. 0g、 212mmol)のクロ口ホルム（430mL)溶液に、— 7 8°C攪拌下、臭素（12. 5mL、 244mmol)を滴下し、そのまま 45分間攪拌した。反応 溶液に— 78°Cで 10。 /。亜硫酸ナトリウム水溶液及び水をカ卩え、クロ口ホルムを力卩ぇ分 液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキ サン)により精製して、 1—ブロモ—4—シクロプロピルベンゼン（35. 5g、収率 85%)を 得た。得られた 1_ブロモ -4-シクロプロピルベンゼン（35. 5g、 180mol)のピペリジン (345mL)溶液に、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（5· 33g、 4. 61mm ol)及び 3—ブチン 1—オール（31. 5g、 450mmol)をカロえ、窒素雰囲気下、 80°Cで 3時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣に酢酸ェチル及び 1規定塩酸水溶液を 加えて分液した。得られた有機相を分離し、 1規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル， 4 : 1 _3 : 1)により精製して、 4_ (4—シクロプロピルフエニル）ブト— 3_イン _1_オール（30. 2g、収率 90%)を得た。得られた 4_ (4—シクロプロピルフエニル）ブト _3—イン— 1—ォ 一ノレ（27. 8g、 149mmol)をメタノール（300mL)に 6規定硫酸水溶液（250mL)を 加え、 6時間加熱還流した。放冷後、反応液のメタノールを減圧留去したのち、酢酸 ェチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル， 4 : 1—2 : 1)により精製して、 1_ (4—シクロプロ ピルフエニル )_4—ヒドロキシブタン 1_オン（18· 7g、収率 61%)を得た。得られた 1 — (4—シクロプロピルフエ二ル）— 4—ヒドロキシブタン- 1-オン（17· 5g, 85. 8mmol) のエチレングリコール（90mL)溶液に、ヒドラジン 1水和物（10. 4mL)及び水酸化力 リウム（14. 4g)をカ卩え、 180°Cで 6時間加熱還流した。反応液に水を加えて希釈し、 酢酸ェチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル， 5 : 1—3 : 1)により精製して、 4_ (4—シクロ プロピルフエニル）ブタン _1_オール（15. 8g、収率 97%)を得た。得られた 4_(4_ シクロプロピルフエ二ノレ）ブタン _1_オール（15. 7g、 83. Ommol)のァセトニトリノレ（3 00mL)溶液に、TEMPO (2， 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン 1—ォキシルフリーラ ジカノレ） （905mg， 5. 79mmol)及びリン酸水素ナトリウム緩衝液（300mL、 0. 67M 、 pH6. 7)を加え、 35°Cで 10分間攪拌した。反応溶液に亜塩素酸ナトリウム水溶液 (16. 4g、水 80mL)を加えたのち、さらに 2%次亜塩素酸水溶液（42. 3mL)を滴下 し、そのまま 35°Cで 2時間攪拌した。反応溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液（250 mL)を加え、それを亜硫酸ナトリウム（30g)を加えた氷水（300mL)に注ぎこみ、そ のまま 5分間攪拌した。エーテルを加え分液した。水相を取り、濃塩酸を加えて酸性 にし、エーテルをカ卩えて分液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、白色固体として 4一 (4ーシクロプロピルフエ ニル)酪酸（15. 8g、収率 88。/0)を得た。
[0253] (参考例 10) 4—（4一フルオロフェニル）酪酸
4一フルォロベンズアルデヒドを用いて、参考例 6と同様の方法で反応を行レ、標記化 合物（収率 71 %)を得た。
[0254] (参考例 11) 4_ (4_トリフルォロメチルフエニル）酪酸
4一（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドを用いて、参考例 4と同様の方法で反応を 行レ、標記化合物（収率 53%)を得た。
[0255] (参考例 12) 4- (4_シァノフエニル）酪酸
4一シァノベンズアルデヒドを用いて、参考例 4と同様の方法で反応を行い標記化合 物（収率 79%)を得た。
[0256] (参考例 13) 4- (3—メチルー 4ーメトキシフエニル）酪酸
臭化 [2_ (1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル）ェチル]トリフエニルホスホニゥム塩（28· 2g 、 63. 8mmol)をテトラヒドロフラン（lOOmL)に懸濁し、窒素雰囲気下、カリウム tーブ トキシド（7. 15g、63. 8mmol)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液を 30分間かけて 加え、氷冷下 30分間攪拌した。 4ーメトキシ一 3—メチルベンズアルデヒド（8. 2mL、 60 . 6mmol)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液を 20分間かけて加え、氷冷下 20分間 攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液をカ卩えて反応を止め、酢酸ェチル を加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマト グラフィー (へキサン:酢酸ェチル， 15 : 1— 10 : 1)により精製して、粗精製物（14. 9g) を得た。得られた粗精製物（14. 9g)のエタノール（lOOmL)溶液に、 10%パラジゥ ム-炭素（5. OOg、 50%含水）をカ卩え、水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。反応 液中のパラジウム一炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル， 10 : 1)により精製して、 [1_(1， 3—ジ ォキソラン _2—ィル )_3_(4—メトキシー 3_メチルフエ二ル）]プロパン（12· 8g、収率 8 5%)を得た。得られた 3—ジォキソラン 2 ィル) 3_ (4—メトキシ 3—メチルフ ヱ二ル）]プロパン（12· 8g、 54. Ommol)の THF (200mL)溶液に、 3N塩酸水溶液 (lOOmL)を滴下して 2時間攪拌した。反応溶液に水（400mL)及び酢酸ェチル（30 OmL)を加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、 4_ (3—メチルー 4—メトキ シフエニル）ブタンアルデヒド（8. 42g、 81%)を得た。 4_ (3_メチル _4—メトキシフエ ニル）ブタンアルデヒド（8. 42g、43. 8mmol)のジォキサン（lOOmL)溶液に、氷冷 しながらスルファミン酸（7. 8g、 0. 08mol) 7]溶液 50mL、亜塩素酸ナトリウム（9. 2g 、 0. lOmol)水溶液（50mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液にェチルエー テル（200mL)を加え分液した。水相を 1N塩酸で pH3— 4とした後、酢酸ェチルを 加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、 4一（3—メチルー 4ーメトキシフエニル)酪酸 を（5. 38g、収率 60%)を得た。
[0257] (試験例）
(試験例 1)
ラット末梢血リンパ球数の測定
(l) LEWラット（雄、 5週齢、 日本チヤ一ルス'リバ一株式会社)を使用した。 1群 5匹 のラットを用いた。
[0258] (2)化合物の投与
化合物は 1%トラガント液 (溶媒）に懸濁した。化合物懸濁液を、ラットの体重 lkgあた り 5mLの割合で強制経口投与した。
なお、正常群には化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与した。
[0259] (3)末梢血リンパ球数の測定方法
溶媒あるいは化合物懸濁液投与後 3時間において、エーテル麻酔下で下大静脈よ り採血を行い、 EDTA入りチューブに移した。
[0260] 採取した血液について血液学検查装置でリンパ球の絶対数を測定した。正常群の リンパ球数を 100%としたときの被験化合物によるリンパ球数減少作用を相対値（％) で算出した。 化合物 リンパ球数 （正常値を 1 0 0 %とした相対値） （％) 実施例 1 8
実施例 1 1 1 1
比較化合物 1 3 0
比較化合物 2 3 1 本発明の化合物は優れた活性を示した。
[0262] なお、比較化合物 1は、特開 2002 - 167382号公報に記載の化合物（例示化合物 番号 1-1344、実施例 19)であり、比較化合物 2は、特開 2003-267950号公報に 記載の化合物の光学活性体 (例示化合物番号 1 - 1082)である。
[0263] [化 31]
Figure imgf000109_0001
比較化合物 2
[0264] ラット末梢血リンパ球数の測定 ID (mg/kg)
50
溶媒あるいは複数の用量の化合物懸濁液を投与し、各用量におけるリンパ球数を 測定した。
各用量の化合物投与群における抑制率を下記式により算出した。
[0265] 抑制率（％) = { 1 - (化合物投与群のリンパ球数/溶媒投与群のリンパ球数） } X 1 00
上記抑制率として 50%の値を与える化合物の用量を、 ID 値として算出した。 化合物 I D 5 0 (m g / k g ) 実施例 1 0 . 2 1
実施例 2 0 . 4 2
実施例 1 1 0 . 3 9
比較化合物 2 0 . 7 8
(試験例 2) ラット体内動態（lmg/kg投与）
(1) LEWISラット（雄、 6週齢、 日本チヤ一ルス'リバ一株式会社）を 1週間馴らし飼 育後に使用した。各化合物に 1一 3匹のラットを用いた。
[0267] (2)化合物の投与
化合物は、 4% (w/v)スルホブチルエーテル β—シクロデキストリンの生理食塩水 溶液に溶解した。溶解した化合物を、ラットの体重 lkg当たり 2mLの割合で金属製ゾ ンデを用いて胃内に強制投与した。
[0268] (3)血液中化合物濃度の測定方法
化合物投与後所定の時間にエーテル麻酔下、凝血阻止剤としてへパリンを使用し て類静脈より 0. ImL/匹/時点の採血を行なった。採血後の血液は速やかにメタノ ール処理を行い、測定用に処理が施されるまで冷凍保存した。得られた血液試料は 、固相抽出による処理の後、高速液体クロマトグラフ四重極型質量分析装置により、 血液中化合物濃度を測定した。得られた血液中濃度より、薬物動態解析ソフト (Win nonlin Professional)を用いて、各種薬物動態パラメーターを算出した。 化合物 A U C ( 0 - 2 4 h ) C m a x T 1 / 2
( n g κ m L -h ) ( n g /m L ) ( h ) 実施例 1 2 8 8 1 9 . 4 1 5 . 6 実施例 2 1 2 3 8 . 4 8 . 5 0 実施例 1 1 7 1 . 7 5 . 3 8 6 . 0 4 上記試験結果から、本発明の医薬組成物が良好な体内動態を示すことがわかる。
Figure imgf000111_0001

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000112_0001
[式中、
R1は、メチル基又はェチル基を示し、 R2は、メチル基又はェチル基を示し、
R3は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ ゲノ低級アルキル基、低級脂肪族アシノレ基及びシァノ基からなる群より選択される基 で 1乃至 3個置換されたフヱニル基を示す。 ]
を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを含 有する医薬組成物。
[2] R1が、メチル基である、請求項 1に記載の医薬組成物。
[3] R2が、メチル基である、請求項 1又は請求項 2に記載の医薬組成物。
[4] R3が、低級アルキル基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選 択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基である、請求項 1乃至請求項 3から選 択されるいずれ力 1項に記載の医薬組成物。
[5] R3が、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で 1乃至
3個置換されたフエニル基である、請求項 1乃至請求項 3から選択されるいずれか 1 項に記載の医薬組成物。
[6] R3が、メチル基及びメトキシ基からなる群より選択される基で 1乃至 3個置換された フエニル基である、請求項 1乃至請求項 3から選択されるいずれか 1項に記載の医薬 組成物。
[7] 下記より選択されるいずれか 1つの化合物又はその薬理上許容される塩を含有す る医薬組成物：
(2R)— 2—ァミノ—2—メチル—4— { 1_メチル—5— [4— (3—メチルフエニル）ブタノィル] ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール、
(2R)— 2—ァミノ— 2_メチル—4— { 1_メチル—5— [4— (4—メチルフエニル）ブタノィル Ί ピロ一ルー 2-イノレ}ブタン一 1—オール、
(2R)— 2—ァミノ— 2-メチル -4— { 1-メチル -5— [4— (3, 4—ジメチルフエニル）ブタノィ ノレ]ピロール一 2-イノレ}ブタン一 1_オール、
( 2R)—2—ァミノ— 2_メチル—4— { 1_メチル—5— [4— (4—メトキシフエニル）ブタノィル] ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール及び
(2R)— 2—ァミノ—2—メチル—4— { 1_メチル—5— [4— (3—メチル _4—メトキシフエニル） ブタノィノレ]ピロ一ノレ一 2_イノレ}ブタン _1_オール。
[8] 薬理上許容される塩がフマル酸塩である、請求項 1乃至請求項 7から選択されるい ずれか 1項に記載の医薬組成物。
[9] 末梢血リンパ球数減少作用を有することを特徴とする請求項 1乃至請求項 8から選 択されるいずれ力、 1項に記載の医薬組成物。
[10] 末梢血リンパ球数減少剤である請求項 1乃至請求項 8から選択されるいずれか 1項 に記載の医薬組成物。
[11] 末梢血リンパ球数の増加を抑制することを特徴とする請求項 1乃至請求項 8から選 択されるいずれ力 1項に記載の医薬組成物。
[12] 末梢血リンパ球数の異常に起因する疾病の治療又は予防のための請求項 1乃至 請求項 8から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[13] 末梢血リンパ球数を減少させることにより症状を改善できる疾病の予防又は治療の ための請求項 1乃至請求項 8から選択されるいずれ力 1項に記載の医薬組成物。
[14] 末梢血リンパ球数減少作用による免疫抑制効果を示すことを特徴とする請求項 1乃 至請求項 8から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[15] 皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための請求項 1乃至請求項 8から 選択されるいずれ力、 1項に記載の医薬組成物。
[16] 自己免疫疾患の予防又は治療のための請求項 1乃至請求項 8から選択されるいず れか 1項に記載の医薬組成物。
[17] 自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大 腸炎及びクローン病からなる群より選択される 1種又は 2種以上である請求項 16に記 載の医薬組成物。 ヒト成人への有効成分の投与量が 0. 0001mg/kg/day乃至 lmg/kg/dayで あり経口投与することを特徴とする請求項 1乃至請求項 17から選択されるいずれ力 1 項に記載の医薬組成物。
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