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EP1468998A1 - Kristallines Monohydrat von Tiotropiumbromid und Verfahren zu dessen Herstellung. - Google Patents

Kristallines Monohydrat von Tiotropiumbromid und Verfahren zu dessen Herstellung. Download PDF

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Publication number
EP1468998A1
EP1468998A1 EP04016877A EP04016877A EP1468998A1 EP 1468998 A1 EP1468998 A1 EP 1468998A1 EP 04016877 A EP04016877 A EP 04016877A EP 04016877 A EP04016877 A EP 04016877A EP 1468998 A1 EP1468998 A1 EP 1468998A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
tiotropium bromide
crystalline
bromide monohydrate
preparation
monohydrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04016877A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ralf Banholzer
Manfred Graulich
Christian Kullina
Andreas Mathes
Helmut Meissner
Peter Sieger
Peter Specht
Michael Trunk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7659568&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP1468998(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1468998A1 publication Critical patent/EP1468998A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to a crystalline monohydrate of (1 ⁇ , 2 ⁇ , 4 ⁇ , 5 ⁇ , 7 ⁇ ) -7 - [(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 2 , 4 ] nonane bromide, process for its preparation, and its use for the preparation of a medicament, in particular for the production of a medicament with anticholinergic activity.
  • tiotropium bromide is preferably carried out by inhalation.
  • suitable inhalable powders which can be introduced into suitable capsules (inhalettes) bottled be applied by means of appropriate powder inhalers are used come.
  • an inhalative application by application appropriate inhalation aerosols done. These include powdered Inhalation aerosols, for example, HFA134a, HFA227 or their mixture as Propellant gas included.
  • Proper preparation of the aforementioned compositions useful for the inhalative administration of a drug relies on various parameters associated with the nature of the drug itself. Without limitation, examples of these parameters are the effective stability of the starting material under various environmental conditions, stability in the course of preparation of the pharmaceutical formulation, and stability in the final compositions of the drug.
  • the drug used to make the above drug compositions should be as pure as possible, and its long term storage stability must be ensured under various environmental conditions. This is absolutely necessary in order to prevent the use of pharmaceutical compositions in which, in addition to the actual active substance, for example, decomposition products thereof are contained. In such a case, an active ingredient content found in capsules could be lower than specified.
  • the absorption of moisture reduces the content of drug due to the increase in weight caused by the absorption of water.
  • Moisture-prone drugs must be protected from moisture during storage, for example by adding suitable drying agents or by storing the drug in a humidity protected environment.
  • the ingestion of moisture may reduce the level of drug during manufacture if the drug is exposed to the environment without any protection from moisture.
  • Uniform distribution of the drug in the formulation is a critical factor, especially if low dosage of the drug is required.
  • Another aspect which is significant in the case of inhalation substances to be applied by means of a powder is due to the fact that only particles of a certain particle size enter the lung during the content of the substance.
  • the particle size of these respirable particles (inhalable fraction) is in the submicron range.
  • a milling process is also required.
  • Another problem during the grinding process to produce the desired Drug formulation may occur as a result of this process Energy input and the load on the surface of the crystals. This can be done under Circumstances to polymorphic changes, to a transformation to amorphous Shape or lead to a change of the crystal lattice.
  • the pharmaceutical grade of a drug formulation always the same crystalline Morphology of the drug must be guaranteed, are also ahead of this Background to the stability and properties of the crystalline drug increased To make demands.
  • the stability of a drug is further in drug compositions important for determining the period of validity of the specialty drug; this duration is the one during which the drug is administered without any risk can be.
  • a high stability of a drug in the aforementioned Pharmaceutical compositions under various storage conditions Therefore, for both the patients as well as for the manufacturer another advantage represents.
  • the object of the invention is thus to provide a new, stable Crystal form of the compound tiotropium bromide corresponding to the abovementioned high Requirements to be met by a drug substance are sufficient.
  • the present invention relates to crystalline Tiotropium bromide monohydrate.
  • Another aspect of the present invention relates to a manufacturing method of crystalline hydrates of tiotropium bromide.
  • This manufacturing method is characterized characterized in that tiotropium bromide, which, for example, after the in EP 418 716 A1 as disclosed in water is received, the resulting mixture is heated and finally the Hydrates of Tiotropiumbromids are crystallized with slow cooling.
  • the present invention further relates to crystalline hydrates of tiotropium bromide, which are obtainable by the above procedure.
  • One aspect of the present invention relates to a method of producing crystalline tiotropium bromide monohydrate, which will be described in more detail below.
  • crystalline monohydrate according to the present invention, it is necessary to take up tiotropium bromide, which has been obtained, for example, according to the preparation procedure disclosed in EP 418 716 A1, in water, to heat, to carry out a purification with activated carbon and, after separating off the activated carbon under a slow flow Cool the tiotropium bromide monohydrate slowly to crystallize.
  • the preferred procedure according to the invention is as described below.
  • the solvent is mixed with tiotropium bromide, which has been obtained, for example, according to the preparation procedure disclosed in EP 418 716 A1.
  • tiotropium bromide which has been obtained, for example, according to the preparation procedure disclosed in EP 418 716 A1.
  • 0.4 to 1.5 kg, preferably 0.6 to 1 kg, particularly preferably about 0.8 kg of water are used as solvents per mole of tiotropium bromide used.
  • the resulting mixture is heated with stirring, preferably to more than 50 ° C, more preferably to more than 60 ° C.
  • the maximum selectable temperature is determined by the boiling point of the solvent used water.
  • the mixture is heated to a range of 80-90 ° C.
  • Activated carbon, dry or moist with water, is introduced into this solution.
  • the activated carbon is slurried in water before introduction into the tiotropium bromide-containing solution. 70 to 200 g, preferably 100 to 160 g, particularly preferably about 135 g of water are used for slurrying the activated carbon per tiotropium bromide used. If the activated carbon is slurried in water prior to introduction into the tiotropium bromide-containing solution, it is advisable to rinse with the same amount of water.
  • stirring is continued for 5 to 60 minutes, preferably for 10 to 30 minutes, more preferably for about 15 minutes after the activated carbon has been added, and the resulting mixture is filtered to remove the activated carbon.
  • the filter is then rinsed with water.
  • 140 to 400 g, preferably 200 to 320 g, most preferably about 270 g of water are used per mole of tiotropium bromide used.
  • the filtrate is then cooled slowly, preferably to a temperature of 20-25 ° C.
  • the cooling is preferably carried out at a cooling rate of 1 to 10 ° C per 10 to 30 minutes, preferably 2 to 8 ° C per 10 to 30 minutes, more preferably 3 to 5 ° C per 10 to 20 minutes, most preferably 3 up to 5 ° C per approx. 20 minutes.
  • a cooling rate of 1 to 10 ° C per 10 to 30 minutes, preferably 2 to 8 ° C per 10 to 30 minutes, more preferably 3 to 5 ° C per 10 to 20 minutes, most preferably 3 up to 5 ° C per approx. 20 minutes.
  • After cooling to 20 to 25 ° C further cooling to below 20 ° C, particularly preferably 10 to 15 ° C followed.
  • After cooling is stirred between 20 minutes and 3 hours, preferably between 40 minutes and 2 hours, more preferably about one hour to complete the crystallization.
  • the resulting crystals are finally isolated by filtration or suction of the solvent. Should it be necessary to subject the crystals obtained to a further washing step, it is advisable to use water or acetone as the washing
  • 0.1 to 1.0 L, preferably 0.2 to 0.5 L, particularly preferably about 0.3 L of solvent can be used per mole of tiotropium bromide used to wash the resulting tiotropium bromide monohydrate crystals.
  • the washing step may be repeated.
  • the product obtained is dried in vacuo or by means of heated circulating air until a water content of 2.5-4.0% is reached.
  • One aspect of the present invention relates to crystalline tiotropium bromide monohydrate, which is obtainable according to the procedure described above is.
  • the tiotropium bromide monohydrate obtainable according to the procedure described above was subjected to examination by DSC (Differential Scanning Calorimetry).
  • the DSC diagram has two characteristic signals. The first, relatively broad, endothermic signal between 50-120 ° C is due to the dehydration of Tiotropiumbomid monohydrate to anhydrous form. The second, relatively sharp, endothermic maximum at 230 ⁇ 5 ° C is attributable to the melting of the substance ( Figure 1).
  • These data were obtained using a Mettler DSC 821 and evaluated with the Mettler STAR software package. The data were collected at a heating rate of 10 K / min.
  • the present invention is directed to crystalline tiotropium bromide monohydrate which according to Firgur 1 is characterized by an endothermic peak at 230 ° C ( ⁇ 5 ° C) at a heating rate of 10K / min.
  • the tiotropium bromide monohydrate according to the invention was characterized by means of IR spectroscopy.
  • the data was collected using a Nicolet FTIR spectrometer and evaluated using the Nicolet OMNIC software version 3.1 software. The measurement was carried out with 2.5 ⁇ mol tiotropium bromide monohydrate in 300 mg KBr.
  • the present invention relates to crystalline tiotropium bromide monohydrate which, according to Firgur 2, is characterized by an IR spectrum exhibiting, inter alia, wavenumbers 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 and 720 cm -1 bands.
  • the tiotropium bromide monohydrate according to the invention was characterized by X-ray structure analysis.
  • the X-ray diffraction intensity measurements were performed on an AFC7R-4 circular diffractometer (Rigaku) using monochromatized copper K ⁇ radiation.
  • the structural solution and refinement of the crystal structure was carried out by direct methods (program SHELXS86) and FMLQ-Vefeintechnik (program TeXsan). Experimental details on crystal structure, structure solution and refinement are summarized in Table 2.
  • a further aspect of the present invention relates to the use of tiotropium bromide monohydrate as a medicament due to the pharmaceutical activity of the hydrate according to the invention.
  • a medicament which can be administered by inhalation in particular an inhalable powder which contains the crystalline tiotropium bromide monohydrate described by the present invention, it is possible to proceed according to methods known in the prior art.
  • another aspect of the present invention is directed to inhalation powders characterized by a content of tiotropium bromide monohydrate.
  • another aspect of the present invention is directed to the use of tiotropium bromide monohydrate for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the application of an anticholinergic agent can produce a therapeutic benefit.
  • Preferred is the corresponding use for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD.
  • tiotropium bromide 15.0 kg are introduced into 25.7 kg of water in a suitable reaction vessel. The mixture is heated to 80-90 ° C and stirred at a constant temperature until a clear solution is formed. Activated carbon (0.8 kg), moist with water, is slurried in 4.4 kg of water, this mixture is added to the tiotropium bromide-containing solution and rinsed with 4.3 kg of water. The resulting mixture is stirred for at least 15 minutes at 80-90 ° C and then filtered through a heated filter in a pre-heated to 70 ° C jacket temperature apparatus. The filter is rinsed with 8.6 kg of water.
  • the contents of the apparatus are cooled at 3-5 ° C per 20 minutes to a temperature of 20-25 ° C. With cold water cooling, the apparatus is further cooled to 10-15 ° C and the crystallization is completed by at least one hour stirring.
  • the crystals are isolated on a Nutschentrockner, washed the isolated crystal slurry with 9 L of cold water (10-15 ° C) and cold acetone (10-15 ° C). The resulting crystals are dried at 25 ° C for 2 hours in a stream of nitrogen. Yield: 13.4 kg of tiotropium bromide monohydrate (86% of theory)

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein kristallines Monohydrat von (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonane-bromid, Verfahren zu dessen Herstellung, sowie dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels mit anticholinerger Wirkung.

Description

Die Erfindung betrifft ein kristallines Monohydrat von (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonane-bromid, Verfahren zu dessen Herstellung, sowie dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels mit anticholinerger Wirkung.
Hintergrund der Erfindung
Die Verbindung (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonane-bromid, ist aus der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 bekannt und weist die folgende chemische Struktur auf:
Figure 00010001
Die Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und ist unter dem Namen Tiotropiumbromid (BA679) bekannt. Tiotropiumbromid stellt ein hochwirksames Anticholinergikum dar und kann deshalb bei der Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) einen therapeutischen Nutzen entfalten.
Die Applikation von Tiotropiumbromid erfolgt vorzugsweise auf inhalativem Wege. Hierbei können geeignete Inhaltionspulver, die in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum Einsatz kommen. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter Inhalationsaerosole erfolgen. Hierzu zählen auch pulverförmige Inhalationsaerosole, die beispielsweise HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas enthalten.
Die richtige Herstellung der vorgenannten, zur inhalativen Verabreichung eines Arzneiwirkstoffes verwendbaren Zusammensetzungen stützt sich auf verschiedene Parameter, die mit der Beschaffenheit des Arzneiwirkstoffes selbst verbunden sind. Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der vorgenannten Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte so rein wie möglich sein und seine Stabilität bei Langzeitlagerung muß unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, daß Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in Kapseln vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.
Die Absorption von Feuchtigkeit vermindert den Gehalt an Arzneiwirkstoff wegen der durch die Wasseraufnahme verursachten Gewichtszunahme. Zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigende Arzneimittel müssen während der Lagerung vor Feuchtigkeit geschützt werden, beispielsweise durch Zusatz von geeigneten Trockenmitteln oder durch Lagerung des Arzneimittels in einer vor Feuchtigkeit geschützten Umgebung. Zudem kann die Aufnahme von Feuchtigkeit den Gehalt an Arzneiwirkstoff während der Herstellung vermindern, wenn das Arzneimittel der Umgebung ohne jeglichen Schutz vor Feuchtigkeit ausgesetzt wird.
Eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Formulierung ist ein kritischer Faktor, insbesondere wenn eine niedrige Dosierung des Arzneimittels erforderlich ist. Um die gleichmäßige Verteilung sicherzustellen, kann man die Teilchengrösse des Wirkstoffes auf einen geeigneten Wert vermindern, beispielsweise durch Mahlen. Ein weiterer Aspekt, der bei inhalativ, mittels eines Pulvers zu applizierenden Wirkstoffen bedeutsam ist, ist durch den Umstand bedingt, daß nur Teilchen einer bestimmten Teilchengröße bei der Inhaltion in die Lunge gelangen. Die Teilchengröße dieser lungengängigen Partikel (inhalierbarer Anteil) liegt im Submicronbereich. Um Wirkstoffe mit entsprechender Teilchengröße zu erhalten, ist ebenfalls ein Mahlvorgang (sogenanntes Mikronisieren) erforderlich.
Da als Begleiterscheinung des Mahlens (bzw. Mikronisierens) trotz der beim Verfahrensablaufs erforderlichen harten Bedingungen ein Abbau des Arzneimittelwirkstoffs weitestgehend vermieden werden muß, stellt eine hohe Stabilität des Wirkstoffs gegenüber dem Mahlvorgang eine unabdingbare Notwendigkeit dar. Nur eine ausreichend große Stabilität des Wirkstoffs beim Mahlvorgang erlaubt die Herstellung einer homogenen Arzneimittelformulierung, in der stets in reproduzierbarer Art und Weise die festgelegte Menge an Wirkstoff enthalten ist.
Eine weitere Problematik die beim Mahlvorgang zur Herstellung der gewünschten Arzneimittelformulierung auftreten kann, ist die durch diesen Prozess erfolgende Energiezufuhr und die Belastung der Oberfläche der Kristalle. Dies kann unter Umständen zu polymorphen Veränderungen, zu einer Umwandlung zur amorphen Gestalt hin oder zu einer Änderung des Kristallgitters führen. Da für die pharmazeutische Qualität einer Arzneimittelformulierung stets dieselbe kristalline Morphologie des Wirkstoffs gewährleistet sein muß, sind auch vor diesem Hintergrund an die Stabilität und Eigenschaften des kristallinen Wirkstoffs erhöhte Anforderungen zu stellen.
Die Stabilität eines Arzneiwirkstoffes ist in Arzneimittelzusammensetzungen ferner wichtig zur Festlegung der Gültigkeitsdauer der Arzneimittelspezialität; diese Dauer ist diejenige, während der das Arzneimittel ohne irgendwelches Risiko verabreicht werden kann. Eine hohe Stabilität eines Arzneimittels in den vorgenannten Arzneimittelzusammensetzungen unter verschiedenen Lagerungsbedingungen stellt deshalb sowohl für die Patienten wie auch für den Hersteller einen weiteren Vorteil dar.
Neben den vorstehend angegebenen Erfordernissen ist generell zu berücksichtigen, dass jede Änderung des Feststoffzustandes eines Arzneimittels, welche dessen physikalische und chemische Stabilität verbessern kann, gegenüber weniger stabilen Formen desselben Arzneimittels einen erheblichen Vorteil ergibt.
Die Aufgabe der Erfindung besteht somit in der Bereitstellung einer neuen, stabilen Kristallform der Verbindung Tiotropiumbromid, die den vorstehend genannten hohen Anforderungen, die an einen Arzneimittelwirkstoff zu richten sind, genügen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es wurde gefunden, daß Tiotropiumbromid je nach Wahl der Bedingungen, die bei der Reinigung des nach der technischen Herstellung erhaltenen Rohprodukts angewendet werden können, in unterschiedlichen kristallinen Modifikationen anfällt.
Es wurde gefunden, daß diese unterschiedlichen Modifikationen maßgeblich durch Wahl der zur Kristallisation eingesetzten Lösemittel sowie durch Wahl der beim Kristallisationsprozess gewählten Verfahrensbedingungen gezielt erhalten werden können.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß das Monohydrat des Tiotropiumbromids, welches durch die Wahl spezifischer Reaktionsbedingungen in kristalliner Form erhalten werden kann, den eingangs genannten hohen Anforderungen genügt und somit die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe löst. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung kristallines Tiotropiumbromid-Monohydrat.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Herstellverfahren von kristallinen Hydraten des Tiotropiumbromids. Dieses Herstellverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Tiotropiumbromid, welches beispielsweise nach der in der EP 418 716 A1 offenbarten Herstellungsvorschrift erhalten worden ist, in Wasser aufgenommen wird, die erhaltene Mischung erwärmt wird und abschließend die Hydrate des Tiotropiumbromids unter langsamem Abkühlen kristallisiert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner kristalline Hydrate des Tiotropiumbromids, die durch vorstehende Vorgehensweise erhältlich sind.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Herstellverfahren von kristallinem Tiotropiumbromid-monohydrat, welches nachfolgend detaillierter beschrieben wird. Zur Herstellung des kristallinen Monohydrats gemäß der vorliegenden Erfindung ist es erforderlich, Tiotropiumbromid, welches beispielsweise nach der in der EP 418 716 A1 offenbarten Herstellungsvorschrift erhalten worden ist, in Wasser aufzunehmen, zu Erwärmen, eine Reinigung mit Aktivkohle durchzuführen und nach Abtrennen der Aktivkohle unter langsamem Abkühlen das Tiotropiumbromid-monohydrat langsam zu kristallisieren.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird wie nachfolgend beschrieben vorgegangen.
In einem geeignet dimensionierten Reaktionsgefäß wird das Lösemittel mit Tiotropiumbromid, welches beispielsweise nach der in der EP 418 716 A1 offenbarten Herstellungsvorschrift erhalten worden ist, gemischt.
Pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid werden 0,4 bis 1,5 kg, bevorzugt 0,6 bis 1 kg, besonders bevorzugt ca. 0,8 kg Wasser als Lösemittel verwendet.
Die erhaltene Mischung wird unter Rühren erwärmt, vorzugsweise auf mehr als 50°C, besonders bevorzugt auf mehr als 60°C. Die maximal wählbare Temperatur bestimmt sich durch den Siedepunkt des verwendeten Lösemittels Wasser. Vorzugsweise wird die Mischung auf einen Bereich von 80-90°C erhitzt.
In diese Lösung wird Aktivkohle, trocken oder wasserfeucht, eingebracht. Bevorzugt werden pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid 10 bis 50 g, besonders bevorzugt 15 bis 35 g, höchst bevorzugt etwa 25 g Aktivkohle eingesetzt. Gegebenenfalls wird die Aktivkohle vor Einbringen in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung in Wasser aufgeschlämmt. Pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid werden zum Aufschlämmen der Aktivkohle 70 bis 200 g, bevorzugt 100 bis 160 g, besonders bevorzugt ca. 135 g Wasser verwendet. Wird die Aktivkohle vor Einbringen in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung zuvor in Wasser aufgeschlämmt, empfiehlt es sich, mit der gleichen Menge Wasser nachzuspülen.
Bei konstanter Temperatur wird nach erfolgter Aktivkohlezugabe zwischen 5 bis 60 Minuten, bevorzugt zwischen 10 und 30 Minuten, besonders bevorzugt etwa 15 Minuten weitergerührt und die erhaltene Mischung filtriert, um die Aktivkohle zu entfernen. Der Filter wird anschließend mit Wasser nachgespült. Hierfür werden pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid 140 bis 400 g, bevorzugt 200 bis 320 g, höchst bevorzugt ca. 270 g Wasser verwendet.
Das Filtrat wird anschließend langsam abgekühlt, vorzugsweise auf eine Temperatur von 20-25°C. Die Abkühlung wird vorzugsweise mit einer Abklühlrate von 1 bis 10°C pro 10 bis 30 Minuten, bevorzugt von 2 bis 8°C pro 10 bis 30 Minuten, besonders bevorzugt von 3 bis 5°C pro 10 bis 20 Minuten, höchst bevorzugt von 3 bis 5°C pro ca. 20 Minuten durchgeführt. Gegebenenfalls kann sich nach dem Abkühlen auf 20 bis 25°C eine weitere Abkühlung auf unter 20°C, besonders bevorzugt auf 10 bis 15°C anschließen.
Nach erfolgter Abkühlung wird zwischen 20 Minuten und 3 Stunden, vorzugsweise zwischen 40 Minuten und 2 Stunden, besonders bevorzugt etwa eine Stunde zur Vervollständigung der Kristallisation nachgerührt.
Die entstandenen Kristalle werden abschließend durch Filtrieren oder Absaugen des Lösemittels isoliert. Sollte es erforderlich sein, die erhaltenen Kristalle einem weiteren Waschschritt zu unterwerfen, empfiehlt es sich als Waschlösemittel Wasser oder Aceton zu verwenden. Pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid können zum Waschen der erhaltenen Tiotropiumbromid-monohydrat-Kristalle 0,1 bis 1,0 L, bevorzugt 0,2 bis 0,5 L, besonders bevorzugt etwa 0,3 L Lösemittel Verwendung finden. Gegebenenfalls kann der Waschschritt wiederholt durchgeführt werden.
Das erhaltene Produkt wird im Vakuum oder mittels erwärmter Umluft bis zum Erreichen eines Wassergehalts von 2,5 - 4,0 % getrocknet.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft kristallines Tiotropiumbromid-monohydrat, welches gemäß vorstehend beschriebener Vorgehensweise erhältlich ist.
Das gemäß vorstehend beschriebener Vorgehensweise erhältliche Tiotropiumbromid-monohydrat wurde einer Untersuchung mittels DSC (Differential Scanning Calorimetry) unterworfen. Das DSC- diagramm weist zwei charakteristische Signale auf. Das erste, relativ breite, endotherme Signal zwischen 50-120°C ist auf die Entwässerung des Tiotropiumbomid-monohydrats zur wasserfreien Form zurückzuführen. Das zweite, relativ scharfe, endotherme Maximum bei 230 ± 5°C ist dem Schmelzen der Substanz zuzuordnen (Figur 1). Diese Daten wurden mittels eines Mettler DSC 821 erhalten und mit dem Mettler Software-Paket STAR ausgewertet. Die Daten wurden bei einer Heizrate von 10 K/min erhoben.
Da die Substanz unter Zersetzung schmilzt (= inkongruenter Schmelzvorgang), hängt der beobachtete Schmelzpunkt sehr von der Heizrate ab. Bei geringeren Heizraten wird der Schmelz-/Zersetzungsvorgang bei deutlich niedrigeren Temperaturen beobachtet, so zum Beispiel mit einer Heizrate von 3 K/min bei 220 ± 5 °C. Es kann außerdem vorkommen, daß der Schmelzpeak aufgespalten vorliegt. Die Aufspaltung tritt umso stärker auf, je geringer die Heizrate im DSC-Experiment ist. Dementsprechend zielt die vorliegende Erfindung auf kristallines Tiotropiumbromid-monohydrat, welches entsprechend Firgur 1 durch ein endothermes Maximum bei 230°C (± 5°C) bei einer Heizrate von 10K/min gekennzeichnet ist.
Das erfindungsgemäße Tiotropiumbromid-monohydrat wurde mittels IR-Spektroskopie charakterisiert. Die Daten wurden mittels eines Nicolet FTIR Spektrometers erhoben und mit dem Nicolet Softwarepaket OMNIC, Version 3.1 ausgewertet. Die Messung wurde mit 2,5µmol Tiotropiumbromid-monohydrat in 300 mg KBr durchgeführt. Das erhaltene IR-Spektrum ist in Figur 2 wiedergegeben. Tabelle 1 faßt einige der wesentlichen Banden des IR-Spektrums zusammen.
Zuordnung von spezifischen Banden
Wellenzahl (cm-1) Zuordnung Schwingungstyp
3570, 3410 O-H Streckschwingung
3105 Aryl C-H Streckschwingung
1730 C=O Streckschwingung
1260 Epoxid C-O Streckschwingung
1035 Ester C-OC Streckschwingung
720 Thiophen Ringschwingung
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung kristallines Tiotropiumbromid-monohydrat, welches entsprechend Firgur 2 durch ein IR-Spektrum gekennzeichnet ist, das unter anderen bei den Wellenzahlen 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 und 720 cm-1 Banden aufweist.
Das erfindungsgemäße Tiotropiumbromid-monohydrat wurde mittels Röntgenstrukturanalyse charakterisiert. Die Röntgenbeugungsintensitätsmessungen wurden auf einem AFC7R- 4-Kreisdiffraktometer (Rigaku) unter Verwendung von monochromatisierter Kupfer Kα-Strahlung durchgeführt. Die Strukturlösung und Verfeinerung der Kristallstruktur erfolgte mittels direkter Methoden (Programm SHELXS86) und FMLQ-Vefeinerung (Programm TeXsan). Experimentelle Details zur Kristallstruktur, Strukturlösung und -verfeinerung sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Experimentelle Daten zur Kristallstrukturanalyse von Tiotropiumbromidmonohydrat.
A. Kristalldaten
Empirische Formel [C19H22NO4S2] Br · H20
Formelgewicht 472.43 + 18.00
Kristallfarbe, -gestalt farblos, prismatisch
Kristallabmessungen 0.2 x 0.3 x 0.3 mm
Kristallsystem monoklin
Gittertyp primitv
Raumgruppe P 21/n
Gitterkonstanten a = 18.0774 Å,
b = 11.9711 Å
c = 9.9321 Å
β = 102.691°
V = 2096.96 Å3
Formeleinheiten pro Elementarzelle 4
B. Intensitätsmessungen
Diffraktometer Rigaku AFC7R
Röntgengenerator Rigaku RU200
Wellenlänge λ= 1.54178Å (monochromatisierte Kupfer Kα-Strahlung)
Strom, Spannung 50kV, 100mA
Take-off Winkel 6°
Kristallmontage wasserdampfgesättigte Kapillare
Kristall-Detektor-Abstand 235mm
Detektor Öffnung 3.0 mm vertikal und horizontal
Temperatur 18°
Bestimmung der Gitterkonstanten 25 Reflexe (50.8° < 2⊖ < 56.2°)
Scan Typ ω - 2⊖
Scan Geschwindigkeit 8.0 32.0°/min in ω
Scan Breite (0.58 + 0.30 tan ⊖) °
2⊖max 120°
Messungen 5193
Unabhängige Reflexe 3281 ( Rint=0.051)
Korrrektu ren Lorentz-Polarisation Absorption (Transmissionsfaktoren 0.56 - 1.00) Kristall-decay 10.47% Abfall
C. Verfeinerung
Reflexe (I > 3σI) 1978
Variable 254
Verhältnis Reflexe/Parameter 7.8
R-Werte: R, Rw 0.062, 0.066
Die durchgeführte Röntgenstrukturanyluse ergab, daß kristallines Toptropiumbromidhydrat eine einfache monoklinische Zelle mit folgenden Dimensionen aufweist:
a = 18.0774 Å, b = 11.9711 Å, c = 9.9321 Å, β = 102.691 °, V = 2096.96 Å3.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung kristallines Tiotropiumbromid-monohydrat, welches durch vorstehend beschriebene Elementarzelle gekennzeichnet ist.
Durch die vorstehende Röntgenstrukturanalyse wurden die in Tabelle 3 beschriebenen Atomkoordinaten bestimmt:
Koordinaten
Atom x y z u (eq)
Br(1) 0.63938(7) 0.0490(1) 0.2651(1) 0.0696(4)
S(1) 0.2807(2) 0.8774(3) 0.1219(3) 0.086(1)
S(2) 0.4555(3) 0.6370(4) 0.4214(5) 0.141 (2)
O(1) 0.2185(4) 0.7372(6) 0.4365(8) 0.079(3)
O(2) 0.3162(4) 0.6363(8) 0.5349(9) 0.106(3)
O(3) 0.3188(4) 0.9012(5) 0.4097(6) 0.058(2)
O(4) 0.0416(4) 0.9429(6) 0.3390(8) 0.085(3)
O(5) 0.8185(5) 0.0004(8) 0.2629(9) 0.106(3)
N(1 ) 0.0111(4) 0.7607(6) 0.4752(7) 0.052(2)
C(1) 0.2895(5) 0.7107(9) 0.4632(9) 0.048(3)
C(2) 0.3330(5) 0.7876(8) 0.3826(8) 0.048(3)
C(3) 0.3004(5) 0.7672(8) 0.2296(8) 0.046(3)
C(4) 0.4173(5) 0.7650(8) 0.4148(8) 0.052(3)
C(5) 0.1635(5) 0.6746(9) 0.497(1) 0.062(3)
C(6) 0.1435(5) 0.7488(9) 0.6085(9) 0.057(3)
C(7) 0.0989(6) 0.6415(8) 0.378(1) 0.059(3)
C(8) 0.0382(5) 0.7325(9) 0.3439(9) 0.056(3)
C(9) 0.0761(6) 0.840(1) 0.315(1) 0.064(3)
C(10) 0.1014(6) 0.8974(8) 0.443(1) 0.060(3)
C(11) 0.0785(5) 0.8286(8) 0.5540(9) 0.053(3)
C(12) -0.0632(6) 0.826(1) 0.444(1) 0.086(4)
C(13) -0.0063(6) 0.6595(9) 0.554(1) 0.062(3)
C(14) 0.4747(4) 0.8652(9) 0.430(1) 0.030(2)
C(15) 0.2839(5) 0.6644(9) 0.1629(9) 0.055(3)
C(16) 0.528(2) 0.818(2) 0.445(2) 0.22(1)
C(17) 0.5445(5) 0.702(2) 0.441(1) 0.144(6)
C(18) 0.2552(6) 0.684(1) 0.019(1) 0.079(4)
C(19) 0.2507(6) 0.792(1) -0.016(1) 0.080(4)
H(1) -0.0767 0.8453 0.5286 0.102
H(2) -0.0572 0.8919 0.3949 0.102
H(3) -0.1021 0.7810 0.3906 0.102
H(4) -0.0210 0.6826 0.6359 0.073
H(5) -0.0463 0.6178 0.4982 0.073
H(6) 0.0377 0.6134 0.5781 0.073
H(7) 0.1300 0.7026 0.6770 0.069
H(8) 0.1873 0.7915 0.6490 0.069
H(9) 0.1190 0.6284 0.2985 0.069
H(10) 0.0762 0.5750 0.4016 0.069
H(11) 0.1873 0.6082 0.5393 0.073
H(12) -0.0025 0.7116 0.2699 0.066
H(13) 0.1084 0.8383 0.2506 0.075
H(14) 0.1498 0.9329 0.4626 0.071
H(15) 0.0658 0.8734 0.6250 0.063
H(16) 0.2906 0.5927 0.2065 0.065
H(17) 0.2406 0.6258 -0.0469 0.094
H(18) 0.2328 0.8191 -0.1075 0.097
H(19) 0.4649 0.9443 0.4254 0.037
H(20) 0.5729 0.8656 0.4660 0.268
H(21) 0.5930 0.6651 0.4477 0.165
H(22) 0.8192 -0.0610 0.1619 0.084
H(23) 0.7603 0.0105 0.2412 0.084
x, y, z: fraktionelle Koordinaten;
U(eq) mittlere quadratische Amplitude atomarer Bewegung im Kristall;
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft aufgrund der pharmazeutischen Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Hydrats die Verwendung von Tiotropiumbromid-monohydrat als Arzneimittel.
Zur Herstellung eines inhalativ applizierbaren Arzneimittels, insbesondere eines Inhalationspulvers, welches das durch die vorliegende Erfindung beschriebene kristalline Tiotropiumbromid-monohydrat enthält, kann nach im Stand der Technik bekannten Verfahren vorgegangen werden. Diesbezüglich wird beispielsweise auf die Lehre der DE-A-179 22 07 verwiesen. Dementsprechend zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf Inhaltionspulver gekennzeichnet durch einen Gehalt von Tiotropiumbromid-monohydrat.
Aufgrund der anticholinergen Wirksamkeit von Tiotropiumbromid-monohydrat zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf die Verwendung von Tiotropiumbromid-monohydrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen die Applikation eines Anticholinergikums einen therapeutischen Nutzen entfalten kann. Bevorzugt ist die entsprechende Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD.
Das nachfolgende Synthesebeispiel dient der Illustration eines exemplarisch durchgeführter Herstellungsverfahrens für kristallines Tiotropiumbromid-monohydrat. Es ist lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweise zu verstehen, ohne die Erfindung auf dessen Inhalt zu beschränken.
Synthesebeispiel
In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden in 25,7 kg Wasser 15,0 kg Tiotropiumbromid eingetragen. Die Mischung wird auf 80-90°C erhitzt und bei gleichbleibender Temperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Aktivkohle (0,8 kg), wasserfeucht, wird in 4,4 kg Wasser aufgeschlämmt, diese Mischung in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung eingetragen und mit 4,3 kg Wasser nachgespült. Die so erhaltene Mischung wird wenigstens 15 min bei 80-90°C gerührt und anschließend über einen beheizten Filter in einen auf 70°C Manteltemperatur vorgewärmten Apparat filtriert. Der Filter wird mit 8,6 kg Wasser nachgespült. Der Apparateinhalt wird mit 3-5°C pro 20 Minuten auf eine Temperatur von 20-25°C abgekühlt. Mit Kaltwasserkühlung wird der Apparat auf 10-15°C weiter abgekühlt und die Kristallisation durch mindestens einstündiges Nachrühren vervollständigt. Das Kristallisat wird über einen Nutschentrockner isoliert, der isolierte Kristallbrei mit 9 L kaltem Wasser (10-15°C) und kaltem Aceton (10-15°C) gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden bei 25°C über 2 Stunden im Stickstoffstrom getrocknet.
Ausbeute : 13,4 kg Tiotropiumbromid-monohydrat (86 % d. Th.)

Claims (12)

  1. Kristallines Tiotropiumbromid-Monohydrat.
  2. Kristallines Tiotropiumbromid-Monohydrat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein bei der thermischen Analyse mittels DSC auftretendes endothermes Maximum bei 230 ± 5°C bei einer Heizrate von 10K/min.
  3. Kristallines Tiotropiumbromid-Monohydrat nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch ein IR-Spektrum, das unter anderen bei den Wellenzahlen 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 und 720 cm-1 Banden aufweist.
  4. Kristallines Tiotropiumbromid-Monohydrat nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, gekennzeichnet durch eine einfache monoklinische Zelle mit folgenden Dimensionen: a = 18.0774 Ä, b = 11.9711 Å, c = 9.9321 Å, β = 102.691 °, V = 2096.96 Å3.
  5. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Tiotropiumbromid-monohydrat gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) Tiotropiumbromid in Wasser aufgenommen wird,
    b) die erhaltene Mischung erwärmt wird,
    c) Aktivkohle zugesetzt wird und
    d) nach Abtrennen der Aktivkohle Tiotropiumbromid-monohydrat unter langsamem Abkühlen der wässrigen Lösung langsam kristallisiert wird.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid 0,4 bis 1,5 kg Wasser verwendet werden,
    b) die erhaltene Mischung auf mehr als 50°C erwärmt wird,
    c) pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid 10 bis 50 g Aktivkohle eingesetzt werden und nach erfolgter Aktivkohlezugabe zwischen 5 bis 60 Minuten, weitergerührt wird,
    d) die erhaltene Mischung filtriert, das erhaltene Filtrat mit einer Abklühlrate von 1 bis 10°C pro 10 bis 30 Minuten auf eine Temperatur von 20-25°C abgekühlt und das Tiotropiumbromid-monohydrat dabei kristallisiert wird.
  7. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an kristallinem Tiotropiumbromid-monohydrat nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
  8. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Inhalationspulver handelt.
  9. Verwendung von kristallinem Tiotropiumbromid-monohydrat nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen die Applikation eines Anticholinergikums einen therapeutischen Nutzen entfalten kann.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Erkrankungen um Asthma oder COPD handelt.
  11. Verfahren zur Herstellung von kristallinen Hydraten des Tiotropiumbromids, dadurch gekennzeichnet, daß Tiotropiumbromid in Wasser aufgenommen wird, die erhaltene Mischung erwärmt wird und abschließend die Hydrate des Tiotropiumbromids unter langsamem Abkühlen kristallisiert werden.
  12. Kristalline Hydrate des Tiotropiumbromids, erhältlich durch das Verfahren nach Anspruch 11.
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