CN101163706A

CN101163706A - 用于治疗炎性疾病的二氢噻吩并嘧啶

Info

Publication number: CN101163706A
Application number: CNA2006800134419A
Authority: CN
Inventors: 帕斯卡尔·波泽特; 克里斯托夫·霍恩科; 多姆尼克·马蒂雷斯; 彼得·尼科劳斯; 伯吉特·琼
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2005-04-21
Filing date: 2006-04-19
Publication date: 2008-04-16
Also published as: JP5021624B2; NO20074615L; CY1109348T1; SI1874781T1; MX2007012313A; EP2060575A1; US8354531B2; BRPI0608387A2; AU2006237354A1; UA93872C2; US20070259846A1; EP1874781A1; EP1874781B9; JP2008536890A; DE502006004066D1; ZA200707591B; CA2605161A1; AR053235A1; US7511045B2; EP1874781B1

Abstract

本发明涉及一种新颖式1的二氢噻吩并嘧啶类及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或其溶剂合物。其适用于治疗呼吸或肠胃症状或疾病、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、外周或中枢神经系统的疾病或癌症。也公开涉及含有这些化合物的药物组合物。

Description

用于治疗炎性疾病的二氢噻吩并嘧啶

本发明涉及一种新颖的式1的二氢噻吩并嘧啶类及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或其溶剂合物

其适用于治疗呼吸或肠胃症状或疾病、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、外周或中枢神经系统疾病或癌症。以及含有这些化合物的药物组合物。

现有技术

US 3,318,881及BE 663693公开了具有心血管及镇静性质的二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶的制备。

发明内容

现在令人惊奇地发现式1的二氢噻吩并嘧啶适用于治疗炎性疾病。本发明因此涉及式1的化合物，

其中

X 表示O、S、SO或SO₂；

R¹ 表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_6-10-芳基或C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基；

R² 表示H或任选单或多取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、任选单-或多-桥联的单或双环C_3-10-环烷基、C_6-10-芳基、芳族或非芳族、杂环性C_3-10-环、双环性环及稠合在C_3-10-杂环的C_6-10-芳基；

或 R¹R²一起表示杂环性环，其任选被一个或多个选自C_1-4-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、直链或支链C_1-6-烷醇及氧代的基团所取代；

R³ 表示的单-或多取代的选自下列的基团：杂环性C_6-10-环、C_3-7-环烷基、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、稠合的双环性环，其可任选含有1至4个彼此独立地选自N、O、S的杂原子，

或 R³表示任选取代的苯基；

或 R³表示基团COR^3.7、COCH₂R^3.8、CONHR^3.8或SO₂R^3.8；

其中

R^3.7 表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基或C_6-10-芳基；

R^3.8 表示C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-7-环烷基或选自C_6-10-芳基、杂环性C_3-10-环及双环的基团，其任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、卤素、NR^3.8.1R^3.8.2、C_6-10-芳基及杂环性C_3-10环的基团所取代；

其中

R^3.8.1表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R^3.8.2表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R⁴表示H、C_1-4-烷基、C_2-4-烯基、C_2-4-炔基或氧代；

R⁵表示H、C_1-4-烷基、C_2-4-烯基或C_2-4-炔基；

R⁶表示H、C_1-4-烷基、C_2-4-烯基或C_2-4-炔基；

R⁷表示H、C_1-4-烷基、C_2-4-烯基、C_2-4-炔基、C_6-10-芳基或OH；

R⁸表示H、C_1-4-烷基、C_2-4-烯基、C_2-4-炔基、C_6-10-芳基或OH；

或R⁷及R⁸一起形成氧代；

及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

优选的前式1化合物是为其中

X 表示O、S、SO或SO₂；

R¹ 表示H、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基；

R² 表示H或C_1-6-烷基，其可任选被一个或多个选自下列的基团所取代：

C_1-6-卤代烷基、CN、OR^2.1、NR^2.1R^2.2、COOR^2.1、CONR^2.1R^2.2、任选被C_1-4-烷基或氧代所取代的C_3-7-环烷基、任选被C_1-4-烷基、氧代、OH或卤素所取代的芳族或非芳族杂环、任选被C_1-4-烷基或氧代所取代的C_6-10-芳基及与C_5-6杂环稠合的C_6-10-芳基，此稠环体系可任选被C_1-4-烷基或氧代所取代，其中

R^2.1表示H或任选被C_3-7-环烷基、C_3-10杂环或C_6-10-芳基所取代的C_1-6-烷基，上述每个取代基也任选为取代的，

R^2.2表示H或C_1-6-烷基；

或 R²表示选自任选单-或多次桥联的C_3-10-环烷基或C_3-10-环烷基的基团，其可任选和C_6-10-芳基环稠合，所述基团任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、OH、CH₂OR^2.3、COOR^2.3、COR^2.3、CONR^2.3R^2.4、O-C_1-6-烷基、O-C_7-11-芳烷基、NR^2.3R^2.4及NHCOR^2.5的基团所取代，

其中

R^2.3为H或杂环或C_1-6-烷基，其可任选被选自C_3-7-环烷基、C_3-10杂环及C_6-10-芳基的基团所取代，而此基团各自可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、卤素、OH及O-C_1-6-烷基的基团所取代；

而

R^2.4表示H或C_1-6-烷基；

R^2.5表示选自C_3-7-环烷基、杂环性C_3-10环及C_1-6-烷基的基团，其可任选被OH所取代；

或R²表示式1a的基团，

Y 表示C_1-6-亚烷基，任选被一个或二个R^2.7所取代，

其中R^2.7为各自彼此独立地选自C_1-6-烷基、COOH、CONH₂、OR^2.1及COOR^2.1；或R^2.7与Y之一或二个碳原子一起形成具有3个碳原子的碳环，

或 R²表示C_6-10-芳基，其可任选被一个或多个彼此独立地选自C_1-6-烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、CN、卤素、OR^2.8、COOR^2.8、COR^2.10、NHCOMe、CONR^2.3R^2.4、经N R^2.1R^2.2所取代的C_1-4亚烷基或NR^2.1R^2.2的基团所取代，

或 R²表示C_6-10-芳基，其可任选被一个或多个彼此独立地选自C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-亚烷基、C_6-10-芳基及杂环性C_3-10环的基团所取代，而这些基团各自可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、COOR^2.8、CN、卤素、OR^2.8、NHCOR^2.8、氧代、C_3-10杂环、C_3-7-环烷基-C_1-4亚烷基、C_5-10杂环-C_1-4-亚烷基及NR^2.1R^2.2-C_1-4亚烷基的基团所取代，

其中

R^2.8 表示H、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基、NR^2.1R^2.2-C_1-4亚烷基；

R^2.10表示NHR^2.10.1或杂环性C_3-10环，其可任选被C_1-4-烷基所取代；

R^2.10.1表示H、C_3-7-环烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-烷基或C_1-6-烷基-O-C_1-4-烷基，

或 R²表示C_6-10-芳基，其稠合有芳族或非芳族C_3-10杂环；

或 R²表示芳族或非芳族杂环性C_3-10环，其可任选被一个或多个选自卤素、OH、氧代、CN、C_1-6-烷基、C_1-6-烷醇、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、COR^2.11、C_3-7-环烷基-C_1-4-亚烷基及C_3-10杂环-C_1-4-亚烷基的基团所取代；

其中

R^2.11表示选自C_3-10杂环-C_1-4-亚烷基、C_3-7-环烷基及杂环芳族或非芳族C_3-10环的基团，

其可任选被C_1-6-烷基所取代，所述取代基可任选被OH、CH₂OH、OMe、NH₂、C_3-10杂环或NHCOO-^tBu所取代；

或 R²表示选自C_2-6-烯基或双环性环的基团，其可任选被甲基取代所取代；

或NR¹R²表示杂环性环，其可任选被一个或多个选自C_1-4-烷基、OH及C_1-4-烷醇的基团所取代；

R³ 表示选自杂环性C_3-10环、C_3-7环烷基、双环、稠合的芳族或非芳族环体系的基团，其任选含有1至4个选自S、N、O的杂原子，或其表示C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基及CH₂-苯并[1，3]二氧戊环，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基及CO-R^3.1的基团所取代；

或 R³表示苯基，其可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-4-卤代烷基、C_1-6-亚烷基-NR^3.1R^3.2、CN、COOR^3.1、CONR^3.1R^3.2、NR^3.1R^3.2、NHCOR^3.1、CF₃、OR^3.1、卤素、NHCOR^3.1、NO₂、SO₂NR^3.1R^3.2及C_1-6-亚烷基-NHCOR^3.1的基团所取代；

其中

R^3.1表示H、C_1-6-烷基；C_2-6-烯基或C_2-6-炔基，任选桥连的，单-或双环C_3-10杂环或C_3-10杂环-C_1-4-亚烷基；

R^3.2表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

或R³表示式1b的基团

其中

R^3.3表示选自杂环性C_3-10环的基团，其可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、氧代、COR^3.3.1、COR^3.3.2、C_1-6-亚烷基-R^3.3.2、CH₂CO-吡咯烷及杂环性C_3-10环的基团所取代，其中任选含于该杂环性环中的硫原子可任选以氧化物或二氧化物形式存在；

其中

R^3.3.1 表示C_1-6-烷基；

R^3.3.2 表示NH₂、NH(C_1-6-烷基)、N(C_1-6-烷基)₂；

或 R^3.3表示双环性环或杂环性螺环；

或R³表示式1c的基团

其中

A 可为化学键或C_1-6-烷基，其可任选被氧代或NMe₂所取代；

R^3.4表示H或C_1-6-烷基；

R^3.5表示选自下列的基团：

C_1-6-烷基，其可任选被一个或多个选自C_3-7-环烷基、C_6-10-芳基及C_3-10杂环的基团所取代，而此基团各自亦可任选被选自OH、氧代、C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基及C_1-6-卤代烷基的基团所取代，或选自杂环性C_3-10环及双环性环的基团，其是任选被一个或多个彼此独立地选自氧代、C_1-6-烷基、OH、C_6-10-芳基、杂环性C_3-10环、C_1-6-亚烷基-R^3.5.1、O-C_1-6-亚烷基-R^3.5.1及NH-C_1-6-亚烷基-R^3.5.1的基团所取代，

R^3.5.1表示选自C_6-10-芳基及杂环性C_3-10环的基团，其可任选被C_1-6-烷基所取代；

或R³表示式1d的基团

其中

D 表示C_2-4-炔基；任选桥联的、双环C_3-10-环烷基，其可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、卤素、OH、C_1-6-卤代烷基及O-C_1-6-烷基的基团所取代，

R^3.6表示吡啶基；

或 R³表示选自COR^3.7、COCH₂R^3.8、CONHR^3.8、SO₂R^3.8及与C_6-10-芳基稠合的杂环性基团的基团，其可任选被甲基所取代，

或R³表示式1e的基团

R^3.7 表示H、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基；

R^3.8 表示选自C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基的基团或选自C_6-10-芳基、杂环性C_3-10环及双环性环的基团，其可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、卤素、NR^3.8.1R^3.8.2、C_6-10-芳基及杂环性C_3-10环的基团所取代；

R^3.8.1表示H或C_1-6-烷基；

R^3.8.2表示H或C_1-6-烷基；

R⁴表示H、C_1-4-烷基或氧代；

R⁵表示H或C_1-4-烷基；

R⁶表示H或C_1-4-烷基；

R⁷表示H、C_1-4-烷基、C_6-10-芳基或OH；

R⁸表示H、C_1-4-烷基、C_6-10-芳基或OH；

或R⁷及R⁸一起形成氧代；

优选的前式1化合物是其中

X 表示O、S、SO或SO₂；优选为S、SO或SO₂；

R¹ 表示H、C_1-4-烷基；

R² 表示H或C_1-6-烷基，任选被选自C_1-4-卤代烷基、CN、OR^2.1、NR^2.1R^2.2、COOR^2.1及CONR^2.1R^2.2的基团所取代，或任选被选自C_3-7-环烷基、C_6-10-芳基及杂环性芳族C_5-10环的基团所取代，所述基团任选被甲基或氧代所取代；

R^2.1表示H或C_1-4-烷基；

R^2.2表示H或C_1-4-烷基；

或 R²表示C_3-7-环烷基，任选被选自C_1-4-烷基、CH₂OR^2.3、COOR^2.3、CONR^2.3R^2.4、O-苄基、NR^2.3R^2.4或NHCOR^2.5的基团所取代，

R^2.3表示H或C_1-4-烷基；

R^2.4表示H或C_1-4-烷基；

R^2.5 表示C_3-7-环烷基、杂环性、芳族C_5-10环或C_1-6-烷基，任选被OH所取代；

或R²表示式1a的基团，

Y 表示C_1-4-亚烷基，任选被一个或二个R^2.7所取代

m 表示0、1、2；

R^2.7 各自彼此独立地表示C_1-4-烷基、COOH、CONH₂；或与Y的一个或二个碳原子一起形成具有3个碳原子的碳环性环；

或 R²表示C_6-10-芳基，任选被一个或多个选自C_1-4-烷基、CN、卤素、OR^2.8、COOR^2.8、COR^2.10及NHCOMe的基团所取代；

R^2.8表示C_1-4-烷基或C_6-10-芳基；

R^2.10表示NHR^2.10.1或杂环性非芳族C_3-10环，任选被C_1-4-烷基所取代；

优选为杂环性、非芳族C_3-10环，其可含有一、二或三个选自氧及氮的杂原子；

R^2.10.1表示H、环丙基或C_1-6-烷基，任选被O-C_1-4-烷基所取代；或 R²表示C_6-10-芳基，任选被选自苯基及杂环性C_3-10环的基团所取代，

任选被C_1-4-烷基、COOR^2.8、CN、卤素、OR²⁸及NHCOMe、氧代的基团所取代；

或 R²表示杂环性、非芳族C_5-10环，任选被选自苄基、COR^2.11的基团所取代；

R^2.11表示选自C_3-7-环烷基及杂环性芳族或非芳族C_5-10环，任选被一个或多个C_1-4-烷基所取代，任选被OH、OMe、NH₂或NHCOO-^tBu所取代；

或 R²表示选自C_2-6-烯基、二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基或8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷的基团；

或 NR¹R²一起表示任选被甲基取代的杂环性、非芳族C_3-10环；

R³ 表示选自杂环性、芳族C_5-10环、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基及CH₂-苯并[1，3]二间氧杂环戊烯基的基团；

或 R³表示苯基，任选被一个或多个选自C_1-4-烷基、C_1-4-亚烷基-NR^3.1R^3.2、CN、COOR^3.1、CONR^3.1R^3.2、CF₃、OR^3.1、卤素、NHCOR^3.1、NO₂、SO₂NR^3.1R^3.2、C_1-4-亚烷基-NHCOR^3.1的基团所取代；

R^3.1表示H或C_1-4-烷基；

R^3.2表示H或C_1-4-烷基；

或R³表示式1b的基团

其中

R^3.3 表示选自杂环性、非芳族C_3-10环的基团，任选被一个或多个选自C_1-4-烷基、氧代、COR^3.3.1、COR^3.3.2、C_1-4-亚烷基-R^3.3.2、CH₂CO-吡咯烷、杂环性C_3-10环的基团所取代，其中任选含在杂环性C_3-10环中的硫原子可任选可以氧化物或二氧化物形式存在；

R^3.3.1表示C_1-4-烷基；

R^3.3.2表示NH₂、NH(C_1-4-烷基)、N(C_1-4-烷基)₂；

或 R^3.3表示稠合的、双环性杂环或杂环性螺环；

或R³表示式1c的基团

其中

A 表示键或C_1-4-烷基，任选被氧代或NMe₂所取代；

R^3.4表示H或C_1-4-烷基；

R^3.5表示选自杂环性C_3-10环或双环性环的基团，任选被一个或多个独立地选自氧代、C_1-4-烷基、OH、C_6-10-芳基、杂环性芳族C_5-10环、C_1-4-亚烷基-R^3.5.1、O-C_1-4-亚烷基-R^3.5.1、NH-C_1-4-亚烷基-R^3.5.1的基团所取代，

R^3.5.1表示选自C_6-10-芳基、杂环性C_3-10环的基团，任选被C_1-4-烷基所取代；

或R³表示式1d的基团

其中

D 表示C_2-4-炔基；

R^3.6表示吡啶基；

或 R³表示基团COR^3.7、COCH₂R^3.8、CONHR^3.8、SO₂R^3.8或式1e的基团；

优选

R^3.7表示H、C_1-4-烷基、C_6-10-芳基；

R^3.8 表示C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基或选自C_6-10-芳基、杂环性C_5-10环及双环性环的基团，任选被一个或多个选自C_1-4-烷基、卤素、NR^3.8.1R^3.8.2、C_6-10-芳基及杂环性非芳族C_3-10环的基团所取代；

R^3.8.1表示H或C_1-4-烷基；

R^3.8.2表示H或C_1-4-烷基；

R⁴表示H、甲基或氧代；

R⁵表示H或甲基；

R⁶表示H或甲基；

R⁷表示H、甲基、苯基或OH；

R⁸表示H、甲基、苯基或OH；

或R⁷及R⁸一起形成氧代；

优选的式1化合物是其中

X 表示O、S、SO或SO₂；优选为S、SO或SO₂；

R¹ 表示H、甲基、乙基或丙基；优选为H及丙基

R² 表示H或C_1-6-烷基，其可任选被一个或多个选自CF₃、CN、OH、NMe₂、

OMe、COOH及CONMe₂的基团所取代，

或 R²表示C_1-6-烷基，其可任选被一个或多个选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑基、咪唑基及吡啶基的基团所取代，其可任选被甲基或氧代所取代；

或 R²表示C_3-7-环烷基，其可任选被选自甲基、OR^2.3，CH₂OR^2.3、COOH、CONR^2.3R^2.4、CONH-^tBu、O-苄基、NR^2.3R^2.4及NHCOR^2.5的基团所取代，

其中

R^2.3表示H、甲基或

R^2.4表示H或甲基；

R^2.5 表示CH₂C(CH₃)₃、CH₂C(CH₃)₂(CH₂OH)、环戊基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或异_唑基；

或R²表示式1a的基团，

Y 表示C_1-4-亚烷基，任选被一个或二个R^2.7所取代；

R^2.7 各自相互彼此独立地表示C_1-4-烷基、COOH、CONH₂；或R^2.7与Y的一个或二个碳原子一起形成具有3个碳原子的碳环性环；

或 R²表示C_6-10-芳基，其可任选被一个或多个彼此独立地选自甲基、叔丁基、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt、O-苯基、COOH、COOMe、COR^2.10、NHCOMe及吗啉基-C_1-4-亚烷基的基团所取代；

其中

R^2.10表示NH₂、NHMe、NH-ⁱPr、NH-环丙基、NHCH₂CH₂OMe或杂环性非芳族C_3-10环，其可含有一、二或三个选自氧及氮的杂原子；优选为NH₂、NHMe、NH-ⁱPr、NH-环丙基、NHCH₂CH₂OMe、吗啉基或甲基-哌嗪基；

或 R²表示C_6-10-芳基，其可任选被选自苯基及杂环性C_3-10环的基团所取代，其可任选被一个或多个选自甲基、叔丁基、COOH、COOMe、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt及NHCOMe、氧代的基团所取代；优选苯基、咪唑烷基，任选被甲基或氧代所取代；

或 R²表示杂环性非芳族性C_3-10环，其可任选被选自苄基及COR^2.11的基团所取代；

其中

R^2.11表示选自环戊基、四氢呋喃基、呋喃、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基的基团，其可任选被一个或二个甲基、或一个或多个选自CH₂C(CH₃)₃、C(CH₃)₂(CH₂OH)、CH₂OMe、C(CH₃)₂NH₂及C(CH₃)₂NHCOO-^tBu的基团所取代；

或 R²表示一个选自C_2-6-烯基、二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基及8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷的基团；

或 NR¹R²表示选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基的基团，其可任选被甲基所取代；

R³ 表示H或选自吡啶基、嘧啶基、苄基、及CH₂-苯并[1，3]二间氧杂环戊烯基的基团；

或 R³表示苯基，其可任选被一个、二或三个选自甲基、CH₂NH₂、CN、COOH、CONH₂、CF₃、OH、F、Cl、Br、OMe、NHCOMe、NR^3.1COR^3.2、CONR^3.1R^3.2、NO₂、SONMe₂及CH₂NHCOMe的基团所取代；

其中

R^3.1 表示H、C_1-6-烷基或任选桥联的、单-或双环的C_3-10杂环，

R^3.2 表示H或C_1-6-烷基；

或R³表示式1b的基团

优选

其中

R^3.3表示选自哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基(Azepanyl)的基团，其可任选被一个或多个彼此独立地选自甲基、氧代、COCH₃、CONH₂、CH₂NEt₂、CH₂CH₂NMe₂、CH₂CO-吡咯烷、吡啶基、异噻唑烷基-1，1-二氧化物及噻唑烷基-1，1-二氧化物的基团所取代；

或R^3.3表示下式的基团

或R³表示式1c的基团

优选

其中

A 表示化学键或C_1-4-烷基，其可任选被氧代或NMe₂所取代；

R^3.4 表示H或甲基；

R^3.5 表示选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环己基、咪唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、苯并咪唑基、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-3-酮、四氢-噻吩-1，1-二氧化物及1-氮杂-双环[2，2，2]辛烷的基团，其可任选被一个或多个彼此独立地选自甲基、乙基、OH、苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基、(CH₂)_o-R^3.5.1、O-(CH₂)_o-R^3.5.1及NH-(CH₂)_o-R^3.5.1的基团所取代；

其中

o 表示0、1或2

R^3.5.1表示选自苯基、吡咯烷基、哌啶基及咪唑烷-2-酮的基团，其可任选被甲基所取代；

或R³表示式1 d的基团

优选

其中

D 表示C_2-4-炔基；

R^3.6 表示吡啶基；

优选

其中

R^3.7表示H、甲基或苯基；

R^3.8 表示选自异-丙基、环丙基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、呋喃基及氮杂双环[2，2，2]辛基的基团或选自哌啶基、吡唑基、咪唑基、异_唑基、吡啶基、苯基、苄基的基团，其可任选被一个或多个选自甲基、氯、NH₂、NMe₂、苯基及吗啉基的基团所取代；

R⁴表示H、甲基或氧代；

R⁵表示H或甲基；

R⁶表示H或甲基；

R⁷表示H、甲基或OH；优选H或甲基；

R⁸表示H、甲基或OH；优选H或甲基；

或R⁷及R⁸一起形成氧代；

优选前式1化合物是其中

X 表示S、SO或SO₂；

R¹ 表示H、甲基或乙基；

R² 表示选自下列的基团：H、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、

或NR¹R²表示选自下列的基团

R³表示选自下列的基团

R⁴表示H、甲基或氧代；

R⁵表示H或甲基；

R⁶表示H或甲基；

R⁷表示H或甲基；

R⁸表示H或甲基；

特别优选前式1化合物为其中X、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸如前所定义且

R¹表示H；

特别优选前式1化合物为其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸如前所定义且

X表示SO；

特别优选前式1化合物为其中R¹、R²、R³、R⁴及X如前所定义且R⁵、R⁶、R⁷及R⁸表示H；

特别优选前式1化合物为其中R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸及X如前所定义且

R⁴表示H；

特别优选前式1化合物为其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸及X如前所定义且

其中

R² 表示C_6-10-芳基，其可任选被一个或多个彼此独立地选自C_1-6-烷基、C_1-4-卤代烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、CN、卤素、OR^2.8、COOR^2.8、COR^2.10、NR^2.8R^2.9、NHCOR^2.8、SR^2.8、SOR^2.8、SO₂R^2.8及SO₂NR^2.8R^2.9的基团所取代，

或R²表示C_6-10-芳基，其可任选被一个或多个选自C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、C_6-10-芳基及杂环性C_3-10环的基团所取代，其可任选被选自C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、COOR^2.8、CN、卤素、OR^2.8、NHCOR^2.8、氧代、C_3-7-环烷基-C_1-4亚烷基、杂环-C_1-4亚烷基及NR^2.1R^2.2-C_1-4-亚烷基的基团所取代，

其中

R^2.8表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、NR^2.1R^2.2-C_1-4-亚烷基或C_6-10-芳基；

R²⁹表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R^2.10表示NHR^2.10.1，C_1-6-亚烷基-O-C_1-4-烷基，或杂环性C_3-10环，其可任选被C_1-4-烷基所取代；

R^2.10.1表示H，C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基或C_3-7-环烷基；

或 R²表示C_6-10-芳基，其稠合在芳族或非芳族C_3-10杂环；

或 R²表示C_6-10-芳基，其可任选被选自C_6-10-芳基及杂环性C_3-10环的基团所取代，其任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-4-卤代烷基、CN、卤素、OR^2.8、COOR^2.8、COR^2.10NR^2.8R^2.9、NHCOR^2.8、SR^2.8、SOR^2.8、SO₂R^2.8、SO₂NR^2.8R^2.9及氧代的基团所取代；

特别优选前式1化合物为其中X、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸如前所定义且

R² 表示C_6-10-芳基，任选被一个或多个独立地选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-4-卤代烷基、CN、卤素、OR^2.8、COOR^2.8、COR^2.10NR^2.8R^2.9、NHCOR^2.8、SR^2.8、SOR^2.8、SO₂R^2.8及SO₂NR^2.8R^2.9的基团所取代，

R^2.8 表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基或C_6-10-芳基；

R^2.9 表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R^2.10表示NHR^2.101C_1-6-亚烷基-O-C_1-4-烷基或杂环性C_3-10环，任选被C_1-4-烷基所取代；

R^2.10.1表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基或C_3-7-环烷基；

或 R²表示C_6-10-芳基，任选被选自C_6-10-芳基及杂环性C_3-10环的基团所取代，任选被C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-4-卤代烷基、CN、卤素、OR^2.8、COOR^2.8、COR²¹⁰NR^2.8R^2.9、NH COR^2.8、SR^2.8、SOR^2.8、SO₂R^2.8、SO₂NR^2.8R^2.9及氧代所取代；

R² 表示C_6-10-芳基，其可任选被一个或多个选自C_1-4-烷基、CN、卤素、OR^2.8、COOR^2.8、COR^2.10及NHCOMe的基团所取代，

其中

R^2.8表示C_1-4-烷基或C_6-10-芳基；

R^2.10表示NHR^2.10.1、吗啉基、甲基-哌嗪基；

R^2.10.1表示H、环丙基或C_1-4-烷基，其可任选被一个或多个选

自O-C_1-4-烷基、OH或C_6-10-芳基的基团所取代；

或 R²表示C_6-10-芳基，其可任选被选自苯基及杂环性C_3-10环的基团所取代，其可任选被C_1-4-烷基、COOR²⁸、CN、卤素、OR^2.8、NHCOMe

及氧代所取代；

R² 表示C_6-10-芳基，其可任选被一个或多个独立地选自甲基、叔-丁基、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt、O-苯基、COOH、COOMe、COR^2.10及NHCOMe的基团所取代；

特别优选前式1化合物为其中X、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸如前所定义且R²表示

R²表示H。

特别优选前式1化合物为其中X、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸如前所定义且其中

R² 表示选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基及C_2-6-炔基的基团；优选为C_1-6-烷基；

特别优选为丙基，其可任选被选自C_1-6-卤代烷基、CN、OR^2.1、NR^2.1R^2.2、COOR^2.1、NHCOR^2.1、SR^2.1、SOR^2.1、SO₂R^2.1、及CONR^2.1R^2.2的基团所取代，优选为经选自C_1-4-卤代烷基、CN、OR^2.1、NR^2.1R^2.2、COOR^2.1及CONR^2.1R^2.2的基团所取代，或可任选被选自C_3-7-环烷基、C_6-10-芳基及杂环性、芳族C_3-10环的基团所取代，其又可任选被C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基或氧代所取代；优选为经甲基或氧代所取代；

其中

R^2.1表示H或是选自C_1-4-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基，优选为H或C_1-4-烷基；

R^2.2表示H或是选自C_1-4-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基，优选为H或C_1-4-烷基；

特别优选是前述式1化合物，其中X、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸是如前所定义且

R² 表示选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基及C_2-6-炔基的基团；优选为C_1-6-烷基；特别优选为丙基，任选被选自C_1-6-卤代烷基、CN、OR^2.1、NR^2.1R^2.2、NHCOR²¹、SR^2.1、SOR^2.1、SO₂R^2.1、SO₂NR^2.1R^2.2、COOR^2.1及CONR^2.1R^2.2的基团所取代或任选被选自C_3-7-环烷基、C_6-10-芳基及杂环性C_3-10环的基团所取代，任选被C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基或氧代所取代；

R^2.1表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R^2.2表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

特别优选是前述式1化合物，其中X、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸如前所定义且

R² 表示C_1-6-烷基，其可任选被选自C_1-4-卤代烷基、CN、OR^2.1、NR^2.1R^2.2、COOR^2.1及CONR^2.1R^2.2的基团所取代或其可任选被选自C_3-7-环烷基、C_6-10-芳基及杂环性、芳族C_3-10环的基团所取代，其又可任选被甲基或氧代所取代；

其中

R^2.1表示H或C_1-4-烷基；

R^2.2表示H或C_1-4-烷基；

R² 表示C_1-6-烷基，优选为丙基；尤其是正-丙基，任选被选自CF₃、CN、OH、NMe₂、OMe、COOH及CONMe₂的基团所取代或任选被选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑基、咪唑基及吡啶基的基团所取代，任选被甲基或氧代所取代；

特别优选前述式1化合物是，其中X、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸如前所定义且其中

R²表示选自乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、正-戊基、正-己基、

的基团；

特别优选是前述式1化合物，其中X、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸是如前所定义且其中

R² 表示C_6-10-芳基，其在间位可任选被一个或多个独立地选自C_1-4-烷基、CN、卤素、OR^2.8、COOR^2.8、COR^2.10及NHCOMe的基团所取代，

其中

R^2.8表示C_1-4-烷基或C_6-10-芳基；

R^2.10表示NHR^2.10.1、吗啉基、甲基-哌嗪基；

R^2.10.1表示H、环丙基或C_1-4-烷基，其中该C_1-4-烷基可任选被一个或多个选自O-C_1-4-烷基、OH及C_6-10-芳基的基团所取代；

或 R²表示NH(R^2.10.1)、环己基，

或 NR¹R²表示选自吡咯烷及哌嗪的杂环性C_5-6环，其可任选被一个或多个选自C_1-4-烷基、OH及C_1-4-烷醇的基团所取代，

特别优选前述式1化合物是，其中X、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸是如前所定义且其中

R³ 表示苯基，其可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-4-卤代烷基、C_1-6-亚烷基-NR^3.1R^3.2、CN、卤素、OR^3.1、COOR^3.1、CONR^3.1R^3.2、NR^3.1R^3.2、NHCOR^3.1、NO₂、SR^3.1、SOR^3.1、SO₂R^3.1、SO₂NR^3.1R^3.2及C_1-6-亚烷基-NHCOR^3.1的基团所取代；

其中

R^3.1 表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R^3.2表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R³ 表示苯基，其在对位可任选被选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-4-卤代烷基、C_1-6-亚烷基-NR³¹R^3.2、CN、卤素、OR^3.1、COOR^3.1、CONR^3.1R^3.2、NR³¹R³²、NHCOR^3.1、NO₂、SR^3.1、SOR^3.1、SO₂R^3.1、SO₂NR^3.1R^3.2及C_1-6-亚烷基-NHCOR^3.1的基团所取代；

其中

R^3.1表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R^3.2表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R³ 表示苯基，其可任选被一个或多个选自C_1-4-烷基、C_1-4亚烷基-NR^3.1R^3.2、CN、COOR^3.1、CONR^3.1R^3.2、CF₃、OR^3.1、卤素、NHCOR^3.1、NO₂、SO₂NR^3.1R^3.2及C_1-4-亚烷基-NHCOR³¹的基团所取代；

其中

R^3.1表示H或C_1-4-烷基；

R^3.2表示H或C_1-4-烷基；

特别优选的前述式1化合物是，其中X、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸是如前所定义且其中

R³ 表示苯基，其可任选被一个、二或三个选自甲基、CH₂NH₂、CN、COOH、CONH₂、CF₃、OH、F、Cl、Br、OMe、NHCOMe、NO₂、SONMe₂

及CH₂NHCOMe的基团所取代；

特别优选的前述式1化合物是，其中X、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸如前所定义且R³表示式1b的基团

优选

其中

R^3.3表示杂环性C_3-10环，其可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、氧代、COR^3.3.1、COR^3.3.2、C_1-6-亚烷基-R^3.3.2、CH₂CO-吡咯烷及杂环性C_3-10环的基团所取代，其中任选包含于该杂环性C_3-10环中的硫原子也可任选以氧化物或二氧化物形式存在；

其中

R^3.3.1表示C_1-6-烷基；

R^3.3.2表示NH₂、NH(C_1-6-烷基)或N(C_1-6-烷基)₂；

或R^3.3表示双环性环或杂环性螺环；

特别优选的前述式1化合物是，其中X、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸是如前所定义且R³表示式1b的基团

优选

其中

R^3.3表示选自哌啶基、哌嗪基及氮杂_基的基团，其可任选被一个或多个选自甲基、氧代、COCH₃、CONH₂、CH₂NEt₂、CH₂CH₂NMe₂、CH₂CO-吡咯烷、吡啶基、异噻唑烷基-1，1-二氧化物及噻唑烷基-1，1-二氧化物的基团所取代；

特别优选的前述式1化合物是，其中X、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸是如前所定义且R³表示式1c的基团

优选

其中

A 表示键或C_1-6-烷基，其可任选被氧代或NMe₂所取代；

R^3.4表示H或C_1-6-烷基；

R^3.5表示选自下列的基团

C_1-6-烷基，其可任选被选自C_3-7-环烷基、C_6-10-芳基及C_5-10杂环的基团所取代，其各自亦可任选被一个或多个选自卤素、OH、氧代、C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、杂环性C_3-10环及双环性环的基团所取代，而这些基团各自也可任选被一个或多个选自氧代、C_1-6-烷基、OH、C_6-10-芳基、杂环性环、C_1-6-亚烷基-R^3.5.1、O-C_1-6-亚烷基-R^3.5.1及NH-C_1-6-亚烷基-R^3.5.1的基团取代，

或R^3.5表示选自杂环性或双环性环的基团，任选被一个或多个独立地选自氧代、C_1-6-烷基、OH、芳基、杂环性环、C_1-6-亚烷基-R^3.5.1、O-C_1-6-亚烷基-R^3.5.1、NH-C_1-6-亚烷基-R^3.5.1的基团所取代；

其中

优选

其中

A表示化学键或C_1-4-烷基，任选被氧代或NMe₂所取代；

R^3.4表示H或甲基；

R^3.5表示选自吡咯烷基、哌嗪基、哌嗪基、吗啉基、环己基、咪唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、苯并咪唑基、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-3-酮、1-氮杂-双环[2，2，2]辛烷的基团，任选被一个或多个独立地选自甲基、乙基、OH、苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基、(CH₂)_o-R^3.5.1、O-(CH₂)_o-R^3.5.1及NH-(CH₂)_o-R^3.5.1的基团所取代；

其中

o表示0、1或2

R^3.5.1表示选自苯基、吡咯烷基、哌啶基及咪唑烷-2-酮的基团，任选被甲基所取代；

特别优选的前述式1化合物是，其中X、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸是如前所定义且R³表示式1d的基团

优选

其中

D表示C_2-4-炔基；

R^3.6表示吡啶基；

特别优选的前述式1化合物是，其中X、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸是如前所定义且R³表示式1e的基团

优选

其中

R^3.7表示H、卤素、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基；C_2-6-炔基或C_1-6-卤代烷基；

R³⁸表示H、OH、卤素或选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基；C_2-6-炔基、C_1-6-卤代烷基、O-C_1-6-烷基、C_6-10-芳基、杂环性C_3-10环及双环(其任选被一个或多个选自卤素、C_1-6-烷基、OH、C_1-6-卤代烷基及O-C_1-6-烷基所取代)的基团，

本发明也涉及用以合成本发明化合物的下列中间产物：

- 流程图1的制备方法B中的式VIII的化合物

- 流程图1制备方法A中的式IV及V的化合物

- 流程图1中的式I化合物

- 流程图2中的式IV、VI、VII及VIII化合物

- 流程图3中的式V、VII及VIII化合物

- 流程图4中的式V、VII及IX化合物

- 流程图5中的式V、VI、VII、VIII及IX化合物

- 流程图6中的式V、VII、VIII及IX化合物

- 流程图7中的式V、VII、VIII、XI及XII化合物

- 流程图8中的式I及II化合物

- 流程图9中的式II及III化合物

- 流程图10中的式V、VI、VIII及X化合物

- 流程图11中的式III及V化合物

- 流程图12中的式III及V化合物

- 流程图13中的式II、III、IV及V化合物

- 流程图14中的式IV、V、VII、VIII、IX及X化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸及X具有前文定义的意义且其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²各为独立地表示选自H、卤素、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、C_6-10-芳基、C_3-7-环烷基、芳族或非芳族C_3-10杂环、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_3-7-环烷基-C_1-6-亚烷基及C_3-10杂环-C_1-6亚烷基的基团，其可任选被一个或多个选自OH、氧代、C_1-6-烷基、苯基C_3-7-环烷基、C_3-7杂环及卤素的基团所取代，

且其中R¹³是选自OH、卤素、O-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、苯基及C_3-7-环烷基及C_3-7杂环。

优选的本发明目的是用于合成本发明化合物的下列中间产物：

- 流程图1中的式I化合物

- 流程图2中的式VI、VII及VIII化合物

- 流程图3中的式VII及VIII化合物

- 流程图4中的式VII及IX化合物

- 流程图5中的式VI、VII、VIII及IX化合物

- 流程图6中的式VII、VIII及IX化合物

- 流程图7中的式VII、VIII、XI及XII化合物

- 流程图8中的式I及II化合物

- 流程图9中的式II及III化合物

- 流程图10中的式X化合物

- 流程图11中的式III及V化合物

- 流程图12中的式III及V化合物

- 流程图13中的式II、III、IV及V化合物

- 流程图14中的式VII、VIII、IX及X化合物

所使用的术语及其定义

除非另有说明，否则所有取代基都彼此独立。例如在单一基团中存在多个C_1-6-烷基取代基，在三个取代基C_1-6-烷基的情况下，一个可为甲基，一个为正-丙基且一个为叔丁基。

在本发明范围内，可能取代基的定义中，这些也可以结构式表示。取代基结构式中的星号(^*)应理解为对分子其余部分的连接点。而且，在取代基连接点上的原子是理解为位置编号1的原子。因此，例如基团N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)表示如下：

若取代基结构式中无星号(^*)，则可在取代基上移除各氢原子且因此释出的价数可作为对分子其余部分的化学键部位。因此，例如VI可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及苄基。

术语“C_1-6-烷基”(包含作为其他基团的一部分的)是表示具有1至6个碳原子的支链及直链烷基，术语“C_1-4-烷基”表示具有1至4个碳原子的支链及直链烷基。优选具有1至4个碳原子的烷基。实例包含：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。下列缩写亦可任选使用于前文提及的基团：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有说明，否则定义丙基、丁基、戊基及己基包含所研究基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙基包含正丙基及异丙基，丁基包含异丁基、仲丁基及叔丁基等。

术语“C_1-6-亚烷基”(包含作为其他基团的一部分的)表示具有1至6个碳原子的支链及直链亚烷基，术语“C_1-4-亚烷基”表示具有1至4个碳原子的支链及直链亚烷基。优选是具有1至4个碳原子的亚烷基。实例包含：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1，3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有说明，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基包含所研究基团的具有相同数目碳的所有可能的异构形式。因此，例如，丙基也包含1-甲基亚乙基，且亚丁基包含1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。

若该碳链被一基团取代，而该基团与该亚烷基链的一或两个碳原子一起形成具有3、5或6个碳原子的碳环性环，则亦包含下列环实例：

术语“C_2-6-烯基”(包含作为其他基团的一部分的)表示具有2至6个碳原子的支链及直链烯基，术语“C_2-4-烯基”表示具有2至4个碳原子的支链及直链烯基，条件为其具有至少一个双键。优选具有2至4个碳原子的烯基。实例包含：乙烯基(Ethenyl)或乙烯基(Vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有说明，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包含所研究基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙烯基是包含1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基是包含1-、2-及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。

术语“C_2-6-亚烯基”(包含作为其他基团的一部分的)表示具有2至6个碳原子的支链及直链亚烯基，术语“C_2-4-亚烯基”表示具有2至4个碳原子的支链及直链亚烯基。优选具有2至4个碳原子的亚烯基。实例包含：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1，1-二甲基亚丙烯基、2，2-二甲基亚丙烯基、1，2-二甲基亚丙烯基、1，3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有说明，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基及亚己烯基包含所研究基团的具有相同碳数的所有可能的异构形式。因此，例如，丙烯基也包含1-甲基亚乙烯基且亚丁烯基包含1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基。

术语“C_2-6-炔基”(包含为其他基团的一部分的)表示具有2至6个碳原子的支链及直链烯基，术语“C_2-4-炔基”表示具有2至4个碳原子的支链及直链烯基，条件为其具有至少一个三键。优选具有2至4个碳原子的炔基。实例包含：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包含所研究基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙炔基是包含1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基是包含1-、2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。

术语“C_2-6-亚炔基”(包含作为其他基团的一部分的)表示具有2至6个碳原子的支链及直链亚烯基，术语“C_2-4-亚炔基”表示具有2至4个碳原子的支链及直链亚烯基。优选具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包含：亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1，1-二甲基亚丙炔基、2，2-二甲基亚丙炔基、1，2-二甲基亚丙炔基、1，3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另有说明，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基及亚己炔基包含所研究基团的具有相同碳数的所有可能的异构形式。因此，例如，丙炔基也包含1-甲基亚乙炔基且亚丁炔基包含1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基。

术语“芳基”(包含作为其他基团的一部分的)表示具有6或10个碳原子的芳族环体系。实例包含：苯基或萘基，优选的芳基为苯基。除非另有说明，否则芳族基团可经一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团所取代。

术语“芳基-C_1-6-亚烷基”(包含作为其他基团的一部分的)表示具有1至6个碳原子的支链及直链亚烷基，其经具有6至10个碳原子的芳族环体系所取代。实例包含：苄基、1-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。除非另有说明，否则芳族基团可经一个或多个选自甲基、乙基、异-丙基、叔-丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团所取代。

术语“杂芳基-C_1-6-亚烷基”(包含作为其他基团的一部分的)表示-即使已包含于“芳基-C_1-6-亚烷基”-具有1至6个碳原子的支链及直链亚烷基，其经杂芳基所取代。

这类杂芳基包含五员或六员杂环性芳族基团或5至10员双环杂芳基环，其可含有一、二或三个选自氧、硫及氮的杂原子，且含有足够多的共轭双键以形成芳族体系。下列为五员或六员杂环性芳族基团的实例：

除非另有说明，否则这些杂芳基可经一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团所取代。

下列为杂芳基-C_1-6-亚烷基的实例：

术语“C_1-6-卤代烷基”(包含作为其他基团的一部分的)表示有1至6个碳原子的支链及直链烷基，其经一个或多个卤原子所取代。术语“C_1-4-卤代烷基”表示有1至4个碳原子的支链及直链烷基，其经一个或多个卤原子所取代。优选具有1至4个碳原子的烷基。实例包含：CF₃，CHF₂，CH₂F，CH₂CF₃。

术语“C_3-7-环烷基”(包含作为其他基团的一部分的)表示具有3至7个碳原子的环烷基。实例包含：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除非另有说明，否则环烷基可经一或多个选自甲基、乙基、异-丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团所取代。

术语“杂环性环”或“杂环”表示五员、六员或七员饱和或不饱和的杂环性环，其可含有一、二或三个选自氧、硫及氮的杂原子，而该环可通过碳原子或通过氮原子(若存在)与该分子连接。虽包含于术语“杂环性环”或“杂环”，术语“杂环性非芳族环”表示五员、六员或七员不饱和的环。实例包含：

虽然包含于术语“杂环性环”或“杂环”，术语“杂环性芳族环”或“ 杂芳基”表示五或六员杂环性芳族基团或5至10员双环杂芳基环，其可含一、二或三个选自氧、硫及氮的杂原子，且含有如此多的形成芳族系统数量的共轭双键。五或六员杂环性芳族基团的实例是包含：

除非另有说明，否则杂环性环(或“杂环”)可具有酮基。实例包含：

术语“双环性环”表示八、九或十员双环，其可任选含一个或多个选自氧、硫及氮的杂原子。该环可通过该环的碳原子或通过该环的氮原子(若存在)与该分子连接。实例包含

虽然包含于术语“双环性环”，术语“稠合的双环性环”表示其中分隔这些环的桥链是直接单链的双环性环。下列为稠合双环性环的实例：

虽然包含于术语“双环性环”，术语“稠合的双环性杂环”表示含有一、二或三个选自氧、硫及氮的杂原子且其中分隔这些环的桥键是直接单键的双环性5至10员杂环。实例包含吡咯嗪、吲哚、吲哚嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶、

术语“杂环性螺环”(螺状)表示任选可含有一、二或三个选自氧、硫及氮的杂原子的5至10员螺环性环，而该环可通过碳原子或通过氮原子(若存在)与该分子连接。除非另有说明，否则螺环性环可具有氧代、甲基或乙基。实例包含：

本发明范围内的“卤素”表示氟、氯、溴或碘。除非有相反说明，否则氟、氯及溴为优选卤素。

通式1化合物可具有酸性基团，主要为羧基，及/或碱性基团，诸如例如氨基官能基。通式1的化合物因此可以内盐存在，与药学上可使用的无机酸(诸如例如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有机酸(诸如例如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)的盐或与药学上可使用的碱(尤其是诸如碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、锌或铵的氢氧化物或有机胺诸如例如二乙基胺、三乙基胺或三乙醇胺)的盐。

如前文所述，式1化合物可转化成其盐，尤其在用于药学用途时，转化成生理上及可药用盐。这些盐一方面可以是式1化合物与无机或有机酸的生理上且可药用酸的加成盐形式。另一方面，若R是为氢，式1化合物也可通过与无机碱反应，而转化成含碱金属或碱土金属阳离子作为对应离子的生理上且可药用盐。酸加成盐可例如使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸制备。也可使用前述酸的混合物。其中R是氢的式I化合物的碱金属及碱土金属盐优选使用碱金属及碱土金属的氢氧化物及其氢化物制备，其中碱金属的氢氧化物及氢化物(尤其是钠及钾)优选，钠及钾的氢氧化物特别优选。

若需要，则通式(1)化合物可转化成其盐，尤其在药学用途时与无机或有机酸转化成可药用酸加成盐。适当的酸包含例如琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸或柠檬酸。也可使用前述酸的混合物。

本发明的主题是个别化合物任选为个别光学异构体、个别对映异构体的混合物或外消旋体形式、互变异构体形式及游离碱或与可药用酸的对应的酸加成盐-诸如与氢卤酸-例如盐酸或氢溴酸-或有机酸-诸如草酸、富马酸、二甘醇酸或甲磺酸-的酸加成盐。

本发明化合物可任选为外消旋体，但其也可为纯的对映异构体形式，即(R)或(S)形式。优选化合物为外消旋体形式或(S)形式。

本发明主题是个别化合物任选为个别光学异构体、个别对映异构体的混合物或外消旋体形式、互变异构体形式及游离碱或与可药用酸的对应酸的加成盐-诸如与氢卤酸-例如盐酸或氢溴酸-或有机酸-诸如草酸、富马酸、二甘醇酸或甲磺酸-的酸加成盐。

合成方法：

实施例

流程图1：

[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺通过合成方法A(I)的合成(流程图1)

2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(IV)：将6.4克(39毫摩尔)N-苯基哌嗪(III)置入2.2毫升冰乙酸中，加热至125℃，之后添加3.2克(15毫摩尔)2-乙硫基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(II)，混合物加热至175℃。在1.5小时后，形成的固体和水搅拌，抽滤，以乙醇洗涤并干燥。得到4.3克(91％)粉末状产物。

4-氯-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(V)：将4.3克(13.7毫摩尔)2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(IV)及25毫升磷酰氯混合并于120℃搅拌5小时。蒸发浓缩过量的磷酰氯，残留物与冰水及二氯甲烷混合。分离出有机相且蒸发至干。残留物用水研制，抽滤并干燥。得到5.6克粉末状产物(100％)。

[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(I)(实施例27)：将0.83克(2.5毫摩尔)4-氯-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(V)与8.3毫升正丙基胺混合，于130℃下在微波中反应0.2小时。之后将反应混合物加在水中并用二氯甲烷萃取。蒸发浓缩有机相，将残留物结晶。水相以乙酸乙酯萃取，有机相蒸干。合并固体，以甲醇搅拌。得到0.68克粉末状产物(76％)。

[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺通过合成方法B的合成(流程图1)

6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(VI)：将3.5克(16.33毫摩尔)2-乙基硫烷基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(II)置入70毫升1N盐酸中，于150℃在微波中反应0.75小时(14×每次0.250克于5毫升盐酸中)。反应混合物于环境温度下放置7小时。抽滤，以水洗涤并干燥。得到2.6克产物VI的粉末(95％)。

2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(VII)：将2.4克(14.1毫摩尔)6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(VI)悬浮于14毫升磷酰氯中，与4.5毫升(28.2毫摩尔)二乙基苯胺混合并于80℃搅拌22小时。冷却至环境温度后，反应混合物加至冰水中，抽滤形成的沉淀物并以水洗涤。将沉淀物溶解于二氯甲烷中，使用相分离器分离任何存在的水。将有机相蒸干。得到2.5克产物VII(85％)。

(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VIII)：将10.4克(50.2毫摩尔)2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(VII)、8.2毫升(100毫摩尔)N-丙基胺及17.5毫升(100毫摩尔)N-乙基二异丙基胺置入100毫升四氢呋喃中并于环境温度搅拌20小时。过滤悬浮液，滤液蒸发浓缩。残留物与100毫升水合并并于超音波浴中处理。抽滤固体物质，干燥并以50毫升石油醚搅拌。得到10.0克粉末状产物VIII(86％)。

[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(实施例27)(I)：将9.7克(42.3毫摩尔)(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VIII)及25.7毫升(169.2毫摩尔)1-苯基哌嗪(III)置入200毫升二_烷中(分10批进行)，之后于160℃在微波中反应1小时。将反应混合物蒸发浓缩，残留物与250毫升水混合。随后抽滤该混合物，以水洗涤并干燥。残留物以乙腈搅拌，随后从异丙醇中重结晶。得到8.3克粉末状产物(I)(55％)(熔点121℃)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.22(2H，t)；6.97(2H，d)；6.79(1H，t)；6.43(2H，t)；3.81-3.69(4H，m)；3.37-3.19(4H，m)；3.19-3.09(4H，m)；2.99(2H，t)；1.62-1.47(2H，m)；0.87(3H，t)。

以下实施例是通过前述合成方法A(流程图1)制备(各自仅描述最后的合成步骤，即V与胺反应形成产物I)：

环己基-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(实施例16)(I)：将0.300克(0.90毫摩尔)4-氯-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(V)置入4毫升环己胺中，随后于130℃在微波中反应0.1小时。将反应混合物蒸发浓缩，残留物以水搅拌并抽滤。得到0.120克粉末状产物I(34％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.22(2H，t)；6.97(2H，d)；6.79(1H，t)；6.08(1H，d)；3.93-3.81(1H，m)；3.80-3.69(4H，m)；3.22(2H，t)；3.18-3.11(4H，m)；2.98(2H，t)；1.92-1.79(2H，m)；1.79-1.66(2H，m)；1.66-1.55(1H，m)；1.37-1.21(4H，m)；1.18-1.04(1H，m)。

(3-氯-苯基)-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(实施例10)(I)：将0.320克(0.96毫摩尔)4-氯-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(V)、1.0毫升(9.5毫摩尔)3-氯-苯胺及0.33毫升(1.92毫摩尔)二异丙基乙胺混合，混合物于130℃在微波中反应0.5小时。反应混合物与乙酸乙酯混合并酸性萃取。将有机相干燥并蒸干。残留物与乙腈、水及三氟乙酸混合。含产物I的相以层析法通过RP柱使用HPLC纯化(柱：Microsorb，RP-C18，300_，10微米，21.4*250毫米，洗脱剂：乙腈+0.1％甲酸(A)，水+0.13％甲酸(B))

梯度：分钟％洗脱剂A ％洗脱剂B

0 10 90

4.9 10 90

27 100 0

32 100 0

32.5 10 90

37.5 10 90

合并相应的级分并冷冻干燥。得到0.101克粉末状产物。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：8.63(1H，s)；7.87(1H，t)；7.60(1H，dd)；7.31(1H，t)；7.26-7.20(2H，m)；7.05-7.01(1H，m)；6.99(2H，d)；7.80(1H，t)；3.81-3.76(4H，m)；3.22-3.15(4H，m)；3.10(2H，t)。

(3-甲氧基-苯基)-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(实施例11)(I)：将0.320克(0.96毫摩尔)4-氯-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(V)、1.5毫升(13.1毫摩尔)3-甲氧基-苯胺及0.33毫升(1.92毫摩尔)的二异丙基乙胺混合，且于130℃在微波中反应0.5小时。之后反应混合物以层析法经RP柱使用HPLC纯化(柱：Microsorb，RP-C18，300_，10微米，21.4*250毫米，洗脱剂：乙腈+0.1％甲酸(A)，水+0.13％甲酸(B))

梯度：分钟％洗脱剂A ％洗脱剂B

0 10 90

4.9 10 90

27 100 0

32 100 0

32.5 10 90

37.5 10 90

得到0.095克粉末状产物(23％)(熔点133-135℃)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：8.37(1H，s)；7.36(1H，t)；7.26-7.14(4H，m)；6.98(2H，d)；6.80(1H，t)；6.57(1H，dd)；3.82-3.76(4H，m)；3.75(3H，s)；3.32-3.24(2H，m)；3.21-3.15(4H，m)；3.09(2H，t)。

苯基-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(实施例18)(I)：将0.300克(0.90毫摩尔)4-氯-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(V)及3毫升苯胺混合，之后于130℃在微波中反应0.3小时。随后将反应混合物与水混合并以乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并蒸干。残留物以乙醚研制并抽滤。得到0.18克产物I(51％)(熔点174-175℃)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：8.59(1H，s)；7.63(2H，d)；7.31(2H，t)；7.22(2H，t)；7.03(1H，t)；6.99(2H，d)；6.80(1H，t)；3.83-3.73(4H，m)；3.11(2H，t)；3.23(4H，m)；3.12(2H，t)。

以下实施例是如前述以合成方法B(流程图1)制备(各自仅描述合成的最后步骤(VIII与III反应制得产物I))：

{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(I)(实施例37)：将0.250克(1.1毫摩尔)(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙胺(VIII)、0.700克(3.6毫摩尔)1-(4-氯苯基)-哌嗪(III)及0.400克(2.3毫摩尔)的二异丙基乙胺置入4毫升二_烷中，之后于160℃在微波中反应1.5小时。反应混合物于冰冷却下与水混合且于超音波浴中处理。抽滤所析出的沉淀物，以水及石油醚洗涤并干燥。得到0.300克粉末状产物I(72％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.24(2H，d)；6.98(2H，d)；6.42(1H，t)；3.79-3.70(4H，m)；3.23(2H，t)；3.19-3.11(4H，m)；2.98(2H，t)；1.61-1.47(2H，m)；0.87(4，3H)。

{2-[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(I)(实施例39)：将0.400克(1.7毫摩尔)(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙胺(VIII)、1.55克(8.7毫摩尔)1-(4-羟基苯基)-哌嗪(III)及0.610毫升(3.5毫摩尔)的二异丙基乙胺置入4毫升二甲基甲酰胺中，且在160℃于微波中反应2小时。随后反应混合物与水混合且以二氯甲烷萃取。将有机相干燥并蒸干。残留物以层析法经10克硅胶柱使用石油醚/乙酸乙酯1∶1纯化。得到0.370克粉末状产物I(57％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：8.80(1H，s)；6.82(2H，d)；6.66(2H，d)；6.39(1H，t)；3.76-3.69(4H，m)；3.23(2H，t)；3.02-2.92(6H，m)；1.6O-1.48(2H，m)；0.86(3H，t)。

((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(手性)(实施例112)(I)：将0.450克(1.2毫摩尔)((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(手性)(VIII)及0.760毫升(5.0毫摩尔)1-苯基-哌嗪(III)置于5毫升二_烷中，随后于160℃在微波中反应1小时。反应混合物以蒸发浓缩，残留物与水混合且以二氯甲烷萃取。使用相分离器分离有机相并蒸干。粗产物I以层析法经100克硅胶柱以石油醚/乙酸乙酯8/2的溶剂混合物纯化。得到0.540克产物(89％)(熔点100-105℃)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.36-7.18(7H，m)；6.91(2H，d)；6.79(1H，t)；6.39(1H，d)；4.59-4.40(3H，m)；3.95-3.89(1H，m)；3.79-3.69(4H，m)；3.23(2H，t)；3.11-3.03(4H，m)；2.99(2H，t)；2.11-2.00(1H，m)；1.93-1.79(1H，m)；1.77-1.50(4H，m)。

流程图2：

4-[4-(4-环己氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸的合成(按流程图2)

4-[4-(4-环己氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯(VI)：将2.1克(7.8毫摩尔)(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-环己基-胺(IV)、3.1克(13.2毫摩尔)4-哌嗪-2-基-苯甲酸乙酯(V)及2.9毫升(16.5毫摩尔)的二异丙基乙胺置于20毫升二_烷中，之后混合物于160℃在微波中反应4小时。抽滤析出的物质，母液蒸发浓缩。残留物以水及乙酸乙酯萃取，将合并的有机相干燥并蒸干。粗产物VI从石油醚/乙酸乙酯9∶1中结晶。得到2.3克产物(62％)。

4-[4-(4-环己氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸(VII)(实施例106)：将2.3克(4.8毫摩尔)4-[4-(4-环己氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯(VI)及26毫升(26毫摩尔)的氢氧化钠置于15毫升四氢呋喃及15毫升甲醇中且回流下搅拌2小时。反应混合物蒸发浓缩，残留物以2N盐酸酸化。抽滤形成的沉淀物，以水洗涤并干燥。得到2.1克粉末状产物VII(100％)。

合成酰胺的标准方法：将0.01毫摩尔的酸(VII)于500微升二甲基甲酰胺中的溶液与1.388微升(0.01毫摩尔)三乙胺及3.21毫克(0.01毫摩尔)四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[TBTU]混合并于环境温度下摇动15分钟。于此反应混合物中添加0.01毫摩尔的胺(胺A)于500微升二甲基甲酰胺中的溶液且混合物于环境温度下摇动12小时。随后蒸干反应混合物并经制备HPLC纯化，(从而得到产物VIII)。

下列实施例可如同前述类似的合成方法制备(按流程图2)(各自仅描述酸VII与胺A得到产物VIII的反应)：

4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N-(4-吡咯烷-1-基甲基-苄基)-苯甲酰胺(VIII)(实施例90)：将0.350克(0.9毫摩尔)4-[4-(4-丙氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-2-基]-苯甲酸(VII)置入8毫升二甲亚砜中，添加0.15毫升(0.9毫摩尔)二异丙基乙胺及0.340克(0.9毫摩尔)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[TATU]。混合物于环境温度下搅拌0.1小时，之后添加0.170克(0.9毫摩尔)4-吡咯烷-1-基甲基-苄胺(胺A)及另外0.9毫摩尔的二异丙基乙胺。反应混合物于环境温度搅拌3小时，之后经Alox抽滤并以二甲亚砜洗涤。母液蒸发浓缩，残留物于冰浴中冷却并与水混合。抽滤任何所析出的沉淀物并干燥。之后于超音波浴中以约50毫升石油醚处理，之后抽滤沉淀物。得到0.374克产物VIII(75％)。(熔点157-158℃)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：8.71(1H，t)；7.79(2H，d)；7.23(4H，s)；6.99(2H，d)；6.43(1H，t)；4.43(2H，d)；3.79-3.71(4H，m)；3.52(2H，s)；3.23(2H，t)；2.99(2H，t)；2.44-2.34(4H，m)；1.72-1.63(4H，m)；1.61-1.48(2H，m)；0.87(3H，t)。

N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺(VIII)(实施例87)：将0.500克(1.3毫摩尔)4-[4-(4-丙氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸(VII)置入12毫升二甲亚砜中，添加于6毫升二甲亚砜中的0.716克(1.9毫摩尔)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[TATU]。反应混合物于环境温度下搅拌1小时。之后添加于6毫升二甲亚砜中的0.143克(1.3毫摩尔)1-甲基-哌啶-4-基胺(胺A)，之后添加另外2.5毫摩尔二异丙基乙胺。反应混合物于环境温度下搅拌16小时，之后以Alox抽滤。该Alox以二甲亚砜洗涤。蒸干母液。残留物以水搅拌，抽滤并干燥。得到0.470克粉末状产物VIII(76％)(熔点229-233℃)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.90(1H，d)；7.75(2H，d)；6.97(2H，d)；6.43(1H，d)；3.82-3.66(5H，m)；3.23(2H，t)；2.99(2H，t)；2.80-2.70(2H，m)；2.15(3H，s)；1.92(2H，t)；1.77-1.68(2H，m)；1.64-1.49(4H，m)；0.87(3H，t)。

流程图3：

3-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸的合成(流程图3)(各自仅描述V与VI反应且与胺反应以产生产物VIII的反应)：

3-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸(VIII)(实施例66)：将0.900克(3.9毫摩尔)(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)及1.5克(4.7毫摩尔)3-哌嗪-1-基-苯甲酸-三氟甲磺酸盐(VI)置于20毫升二_烷中，添加5毫升(36.7毫摩尔)的二异丙基乙胺(胺A)。悬浮液于加压玻璃容器中于1 80℃搅拌24小时，之后蒸发浓缩。残留物溶解于乙腈及水中，随后使用HPLC经RP柱纯化(柱：XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，洗脱剂：水+0.1％三氟乙酸(A)，乙腈+0.1％三氟乙酸(B))

梯度：分钟％洗脱剂A ％洗脱剂B

0 90 10

2 90 10

11.5 0 100

13 0 100

13.5 90 10

合并相应的级分且冷冻干燥，得到0.43克产物VIII(27％)。

流程图4：

4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苄腈(IX)的合成(流程图4)(仅描述V与VI产生VII VII与VIII产生IX的反应)：

(2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VII)：将1.0克(4.4毫摩尔)(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)及1.9克(21.8毫摩尔)哌嗪(VI)置于10毫升二_烷中，随后于150℃在微波中反应0.7小时。之后以水及乙酸乙酯萃取该反应混合物，将有机相干燥并蒸干。残留物以石油醚研制并抽滤。得到0.97克粉末状产物VII(80％)。

4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苄腈(IX)(实施例76)：将0.150克(0.5毫摩尔)(2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VII)、0.082克(0.45毫摩尔)4-溴-苄腈(VIII)、0.011克(0.05毫摩尔)乙酸钯、0.041克(0.07毫摩尔)呫吨及0.204克(0.6毫摩尔)碳酸铯置于1毫升甲苯中，之后于80℃搅拌24小时。之后反应混合物与水混合并以乙酸乙酯萃取。有机相以水洗涤，干燥并蒸干。残留物以层析法经RP柱使用HPLC纯化(柱：Microsorb，RP-C18，300_，10微米，21.4*250毫米，洗脱剂：乙腈+0.1％甲酸(A)，水+0.13％甲酸(B))

梯度：分钟％洗脱剂A ％洗脱剂B

0 10 90

4.9 10 90

27 100 0

32 100 0

32.5 10 90

37.5 10 90

合并相应的级分并冷冻干燥。得到0.08克产物IX(47％)的粉末。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.59(2H，d)；7.04(2H，d)；6.44(1H，t)；3.78-3.71(4H，m)；3.43-3.36(4H，m)；3.23(2H，t)；2.99(2H，t)；1.60-1.49(2H，m)；0.86(3H，t)。

{2-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(IX)(实施例71)：将0.100克(0.358毫摩尔)(2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VII)(参考前文方法)、0.038毫升(0.358毫摩尔) 1-氟-4-硝基-苯(VIII)及0.148克(1.07毫摩尔)碳酸钾置于4毫升的四氢呋喃中，之后于环境温度搅拌16小时且于65℃搅拌8小时并于环境温度下再放置16小时。之后该溶液与水混合并以乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并蒸干。残留物与水及乙腈混合，此时形成沉淀物。将此抽滤，洗涤并干燥。得到0.023克粉末状产物IX(16％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：8.07(2H，d)；7.04(2H，d)；6.49-6.43(1H，m)；3.81-3.73(4H，m)；3.58-3.50(4H，m)；3.24(2H，t)；2.99(2H，t)；1.61-1.49(2H，m)；0.87(3H，t)。

流程图5：

由(2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基胺合成酰胺、脲及磺酰胺的标准方法(流程图5)

合成酰胺(VIII)的标准方法：参照前文

合成磺酰胺(IX)的标准方法：将0.063毫摩尔的胺(VI)于1毫升二氯甲烷中的溶液与30微升二异丙基胺及溶解于1毫升二氯甲烷中的0.065毫摩尔磺酰氯混合并于环境温度下搅拌1小时。随后将反应混合物蒸干并经制备HPLC纯化。

合成脲(VII)的标准方法：将0.063毫摩尔的胺(VI)于1毫升四氢呋喃中的溶液与30微升二异丙基胺及0.065毫摩尔溶解于1毫升四氢呋喃中的异氰酸酯混合，并于环境温度下搅拌1小时。随后将反应混合物蒸干并经制备HPLC纯化。

制备型HPLC纯化所用的标准条件：柱：XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，洗脱剂：水+0.1％三氟乙酸(A)，乙腈+0.1％三氟乙酸(B)

梯度：分钟％洗脱剂A ％洗脱剂B

0 90 10

2 90 10

11.5 0 100

13 0 100

13.5 90 10

合并相应的级分并冷冻干燥。下列实施例按流程图5相同的合成方法制备：

4-(4-环己氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸-苯基酰胺(VII)(实施例102)：将0.330克(1.0毫摩尔)的环己基-(2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(VI)及0.115毫升(1.0毫摩尔)异氰酸苯酯置于12.5毫升四氢呋喃中，之后于环境温度下搅拌1小时。随后经蒸发浓缩反应混合物。残留物以水搅拌，抽滤，以水及石油醚洗涤，之后干燥。粗产物以层析法经25克硅胶柱以石油醚/乙酸乙酯1/1的洗脱混合物纯化。得到0.240克粉末状产物VII(53％)(熔点207-210℃)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：8.51(1H，s)；7.47(2H，d)；7.23(2H，t)；6.92(1H，t)；6.11(1H，d)；3.91-3.78(1H，m)；3.69-3.59(4H，m)；3.53-3.44(4H，m)；3.22(2H，t)；2.98(2H，t)；1.92-1.78(2H，m)；1.79-1.67(2H，m)；1.65-1.56(1H，m)；1.37-1.21(4H，m)；1.18-1.04(1H，m)。

流程图6：

N-{4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-异烟酰胺(IX)的合成(按流程图6)

{2-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VII)：将1.0克(4.4毫摩尔)(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)、4.2克(17.4毫摩尔)1-(4-溴-苯基)-哌嗪(VI)及2.0毫升(11.5毫摩尔)二异丙基乙胺置于12毫升二_烷中且在160℃于微波中反应2.5小时。随后反应混合物与水及二氯甲烷混合并萃取。有机相以水洗涤，干燥并蒸干。残留物经硅胶以石油醚/乙酸乙酯(8/2)过滤。蒸发浓缩对应的级分。得到1.9克的产物VII(100％)。

{2-[4-(4-碘-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VIII)：放置1.55克(3.6毫摩尔){2-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VII)、1.1克(7.2毫摩尔)碘化钠及0.036克(0.19毫摩尔)碘化铜，且在氩气氛下添加0.060毫升(0.38毫摩尔)反式-N，N-二甲基-1，2-环己二胺及7毫升无水且经脱气的二_烷。反应混合物于140℃在微波中加热1.5小时，随后以二_烷稀释并经Alox抽滤。经蒸发浓缩该二_烷。得到1.70克粉末状产物VIII(81％)。

N-{4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-异烟酰胺(IX)(实施例237)：放置0.170克(0.4毫摩尔){2-[4-(4-碘-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VIII)、0.054克(0.4毫摩尔)异烟酰胺、0.100克(0.7毫摩尔)碳酸钾及0.004克(0.02毫摩尔)碘化铜，且在氩气氛下添加1毫升的无水/经脱气二_烷及0.006毫升(0.04毫摩尔)反式-N，N-二甲基-1，2-环己二胺。反应混合物于140℃在微波中反应2小时，随后经硅胶以石油醚/乙酸乙酯(1/1)及后续乙酸乙酯/甲醇(8/2)过滤并蒸发浓缩。残留物以层析法纯化(柱：Microsorb，RP-C18，300_，10微米，21.4*250毫米，洗脱剂：乙腈+0.1％甲酸(A)，水+0.13％甲酸(B))

梯度：分钟％洗脱剂A ％洗脱剂B

0 10 90

4.9 10 90

10.5 30 70

20 30 70

21 100 0

25 100 0

26.5 10 90

31.5 10 90

得到0.08克粉末状产物IX(50％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：10.29(1H，s)；8.77(2H，d)；7.85(2H，d)；7.64(2H，d)；7.01(2H，d)；3.86-3.75(4H，m)；3.23-3.07(6H，m)；1.64-1.50(2H，m)；0.88(3H，t)。

流程图7

异_唑-5-羧酸-{(1S，2S)-2-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-环戊基}-酰胺三氟甲磺酸盐(XI)(手性)的合成(依流程图7)

[(1S，2S)-2-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(V)(手性)：将0.600克(2.9毫摩尔)2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(III)、0.580克(2.9毫摩尔)(2-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(IV)及2.5毫升(14.5毫摩尔)的二异丙基乙胺置于30毫升四氢呋喃中，混合物于环境温度搅拌2小时且于80℃搅拌72小时。反应混合物经蒸发浓缩，粗产物直接进行下一步反应。

{(1S，2S)-2-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-环戊基}-氨基甲酸叔丁酯(VII)(手性)：将1.08克(2.9毫摩尔)[(1S，2S)-2-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(V)(手性)及9.9毫摩尔1-苯基-哌嗪(VI)置于14毫升二_烷中，随后加热至160℃历经2.3小时。反应混合物经蒸发浓缩，残留物经RP柱使用HPLC纯化(柱：XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，洗脱剂：水+0.1％三氟乙酸(A)，乙腈+0.1％三氟乙酸(B))

梯度：分钟％洗脱剂A ％洗脱剂B

0 90 10

2 90 10

11.5 0 100

13 0 100

13.5 90 10

合并相应的级分并冷冻干燥。得到0.97克的产物VII(67％)。

(1S，2S)-N-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-环戊烷-1，2-二胺二(三氟甲磺酸)盐(VIII)(手性)：将0.960克(1.9毫摩尔){(1S，2S)-2-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-环戊基}-氨基甲酸叔丁酯(VII)(手性)溶解于40毫升于二氯甲烷中的25％三氟乙酸中，混合物于环境温度下搅拌1小时。之后反应混合物经蒸发浓缩，残留物与乙腈及水混合并冷冻干燥。得到1.2克的产物VIII(100％)的粉末。

异_唑-5-羧酸-{(1S，2S)-2-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-环戊基}-酰胺三氟甲磺酸盐(XI)(实施例277)：

将0.004克(0.03毫摩尔)异_唑-5-羧酸(IX)、0.012克(0.03毫摩尔)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[HATU]及0.017毫升(0.10毫摩尔)二异丙基乙胺置于1毫升的二甲基甲酰胺中，于环境温度下搅拌0.1小时。之后添加于1毫升的二甲基甲酰胺中的0.020克(0.03毫摩尔)N-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-环戊烷-1，2-二胺二(三氟甲磺酸)盐(VIII)(手性)。混合物于环境温度下振荡1小时。之后反应混合物直接经RP柱使用HPLC纯化(柱：XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，洗脱剂：水+0.1％三氟乙酸(A)，乙腈+0.1％三氟乙酸(B))

梯度：分钟％洗脱剂A ％洗脱剂B

0 90 10

2 90 10

11.5 0 100

13 0 100

13.5 90 10

合并相应的级分并冷冻干燥。得到0.003克的产物XI(18％)。

(1S，2S)-N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-N’-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-环戊烷-1，2-二胺三氟甲磺酸盐(手性)(实施例310)(XII)的合成(按流程图7)

将0.15克(0.02毫摩尔)N-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-环戊烷-1，2-二胺二(三氟甲磺酸)盐(VIII)(手性)、0.015毫升(0.14毫摩尔)1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(X)、0.005毫升(0.09毫摩尔)冰乙酸及分子筛置于2毫升的二甲基甲酰胺中，混合物于环境温度下搅拌0.5小时。之后首先添加0.070克(0.23毫摩尔)聚胺树脂，之后，在另外0.5小时后，添加0.030克(0.14毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠。反应混合物于环境下温度振荡16小时。过滤并经RP柱使用HPLC纯化(柱：XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，洗脱剂：水+0.1％三氟乙酸(A)，乙腈+0.1％三氟乙酸(B))。合并相应的级分并冷冻干燥。得到0.009克的产物XII(59％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.28-7.21(2H，m)；7.00-6.95(2H，m)；6.85-6.78(2H，m)；6.21-6.18(1H，m)；6.01-5.98(1H，m)；4.74-4.67(1H，m)；4.19-4.12(2H，m)；3.81-3.74(4H，m)；3.74-3.64(1H，m)；3.59(3H，t)；3.20-3.13(4H，m)；3.11-3.03(3H，m)；2.19-2.03(3H，m)；1.78-1.70(4H，m)；1.67-1.54(1H，m)。

流程图8

环己基-[5-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ⁴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(实施例297)(II)的合成(按流程图8)

将0.120克(0.3毫摩尔)环己基-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(I)溶解于4毫升乙酸并添加0.26毫升的35％过氧化氢溶液。反应于环境温度下搅拌16小时，之后添加水。反应混合物调节成碱性并以乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并蒸干。残留物以层析法纯化，产物以乙醚研制并抽滤。得到0.060克的产物II(48％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.40(1H，d)；7.23(2H，t)；6.98(2H，d)；6.80(1H，t)；4.01-3.86(5H，m)；3.48-3.37(1H，m)；3.28-3.13(5H，m)；3.00-2.82(2H，m)；1.92-1.81(2H，m)；1.80-1.69(2H，m)；1.67-1.57(1H，m)；1.43-1.21(4H，m)；1.20-1.05(1H，m)。

经分析型手性HPLC分离对映异构体(柱：chiralpak Diacel AD-H，5μM，250*4.6毫米，流速：1.0毫升/分钟，洗脱剂：己烷/iPrOH(90/10))：Rt＝14.6分钟：对映异构体1(实施例367)[α]_D ²⁰+183(CH₂Cl₂)；Rt＝16.4分钟：对映异构体2(实施例368)，[α]_D ²⁰-189(CH₂Cl₂)。

[5-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ⁴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(实施例298)(II)的合成(按流程图8)

将0.240克(0.68毫摩尔)[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙胺(I)溶解于5毫升乙酸中，于冷却下添加0.60毫升35％过氧化氢溶液。混合物于环境温度搅拌16小时，之后添加水。反应混合物调节成碱性并以二氯甲烷萃取。将有机相干燥并蒸干。残留物以层析法纯化，产物以乙醚研制并抽滤。得到0.130克的产物II(52％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.69(1H，t)；7.23(2H，t)；6.98(2H，d)；6.80(1H，t)；3.95-3.87(4H，m)；3.49-3.19(4H，m)；3.22-3.13(4H，m)；3.01-2.82(2H，m)；1.64-1.52(2H，m)；0.88(3H，t)。

[5-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ⁴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯胺(II)(实施例299)的合成(按流程图8)

将0.190克(0.49毫摩尔)苯基-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(I)溶解于5毫升乙酸中，于冷却下添加0.43毫升的35％过氧化氢溶液。混合物于环境温度下搅拌16小时，之后添加水。反应混合物调节成碱性并以二氯甲烷萃取。将有机相干燥并蒸干。残留物以层析纯化，产物以乙醚研制并抽滤。

得到0.100克的产物II(51％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：9.54(1H，s)；7.66(2H，d)；7.35(2H，t)；7.23(2H，t)；7.09(1H，t)；6.98(2H，d)；6.80(1H，t)；3.96-3.85(4H，m)；3.60-3.47(1H，m)；3.32-3.15(4H，m)；3.12-3.02(1H，m)；3.01-2.92(1H，m)。

以下实施例是如前所述按流程图8制备：

(3-甲氧基-苯基)-[5-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ⁴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(实施例302)(II按流程图8)

得到0.072克的粉末状产物II(17％)(熔点217-220℃)。

(3-氯-苯基)-[5-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ⁴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(实施例300)(II按流程图8)

得到4.50克的粉末状产物II(73％)(熔点230-231℃)。

对映异构体使用半制备型手性HPLC分离(柱：chiralpak Diacel IA，5μM，200*25毫米，流速：12毫升/分钟，洗脱剂：TBME/EtOH(75/25))：Rt＝16分钟：对映异构体1(实施例370)[α]_D ²⁰+221.3(c 2.06，CH₂Cl₂)；Rt＝19分钟：对映异构体2(实施例371)，[α]_D ²⁰-207.9(c 2.24，CH₂Cl₂)。

流程图9：

{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5，5-二氧代-6，7-二氢-5H-5λ⁶-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(实施例377)的合成(III按流程图9)

(2-氯-5，5-二氧代-6，7-二氢-5H-5λ⁶-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(II)：将0.805克(3.50毫摩尔)(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(I)(参见流程图1，制备方法B)于环境温度下置于14毫升三氟乙酸中，之后与0.82毫升(8.40毫摩尔)过氧化氢(35％的水溶液)混合。反应混合物于环境温度下搅拌16小时且于45℃搅拌2小时。添加0.5当量过氧化氢后，混合物于45℃再搅拌0.5小时，之后搅入冰水中并以氨水溶液调为碱性。抽滤所形成的所有沉淀物，洗涤并干燥。得到0.720克的粉末状产物II(79％)的。

{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5，5-二氧代-6，7-二氢-5H-5λ⁶-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(III)：将0.262克(1.00毫摩尔)(2-氯-5，5-二氧代-6，7-二氢-5H-5λ⁶-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(II)及0.433克(2.20毫摩尔)1-(4-氯-苯基)-哌嗪置于4.50毫升二_烷中，之后在微波中加热至150℃历经0.75小时。随后反应混合物蒸发浓缩，残留物以水处理。抽滤，以水洗涤并干燥。粗产物以层析法纯化(柱：10克Chromabond SiOH柱，洗脱剂：石油醚/乙醚1∶1)。合并相应的级分并经蒸发浓缩。得到0.295克粉末状产物III(70％)(熔点243-245℃)。

以下实施例如前所述按流程图9制备：

(3-氯-苯基)-[5，5-二氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ⁶-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(实施例375)(III按流程图9)

得到0.163克粉末状产物III(36％)(熔点234℃)。

(3-氯-苯基)-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5，5-二氧代-6，7-二氢-5H-5λ⁶-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺(实施例376)(III按流程图9)

得到0.173克的粉末状产物III(35％)(熔点246℃)。

流程图10：

(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-{3-[2-(4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩

并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-甲酮的合成(X按流程图10)

3-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(V)：将2.07克(10.0毫摩尔)2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(III)、2.0克(10.0毫摩尔)3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(IV)及3.4毫升(19.3毫摩尔)的二异丙基乙胺置于40毫升的四氢呋喃中，随后于环境温度搅拌40小时。随后将反应混合物抽滤且母液经蒸发浓缩。残留物与水混合并以二氯甲烷萃取。使用相分离器分离有机相并蒸发至干。粗产物以层析法经Biotage硅胶柱40M以石油醚/乙酸乙酯9∶1纯化。

得到1.77克的产物V(48％)。

(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-基-胺盐酸盐(VI)：将1.77克(4.8毫摩尔)3-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(V)置于21.5毫升的4％氢氯酸于二_烷中的溶液中，并添加甲醇。溶液于环境温度搅拌0.5小时，此时形成沉淀物。抽滤，以乙醚洗涤并干燥。得到1.33克的产物(VI)(91％)。

(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[3-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮(VIII)：将0.462克(3.7毫摩尔)1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(VII)、1.4克(9.7毫摩尔)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[HATU]及0.640毫升(3.7毫摩尔)二异丙基乙胺置于10毫升二甲亚砜中，之后于环境温度下搅拌0.1小时。添加0.814克(3.0毫摩尔)(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-基-胺盐酸盐(VI)及3.7毫摩尔二异丙基乙胺，之后混合物于环境温度下搅拌16小时。随后经Alox将反应混合物抽滤，且母液经蒸发浓缩。残留物与1N氢氧化钠溶液混合并以二氯甲烷萃取。使用相分离器分离有机相并蒸发至干。粗产物以层析法经Biotage硅胶柱40s以石油醚/乙酸乙酯1∶1纯化。得到0.970克的产物VIII(85％)。

(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-{3-[2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-甲酮(X按流程图10)(实施例230)：0.250克(0.7毫摩尔)(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[3-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮(VIII)、0.503克(1.9毫摩尔)1-(4-氯-苯基)-哌嗪二盐酸盐(IX)及0.430毫升(2.5毫摩尔)二异丙基乙胺置于3.5毫升二_烷中，之后在160℃于微波中反应2.25小时。之后反应混合物与水混合。抽滤所形成的所有沉淀物，以水洗涤并干燥。得到0.167克的米黄色粉末状产物X(47％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.25(2H，d)；6.97(2H，d)；6.84(1H，t)；6.34-6.31(1H，m)；5.96(1H，m)；4.46-4.34(1H，m)；4.22-4.12(1H，m)；4.04-4.92(1H，m)；3.73-3.64(4H，m)；3.67(3H，s)；3.24(2H，t)；3.16-3.09(4H，m)；3.05-2.84(4H，m)；1.97-1.88(1H，m)；1.82-1.65(2H，m)；1.55-1.43(1H，m)。

流程图11

(3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-基)-吗啉-4-基-甲酮三氟甲磺酸盐(实施例357)的合成(III按流程图11)：

将0.135克(0.31毫摩尔){2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-基-胺(I)(参见流程图1)、0.037毫升(0.31毫摩尔)吗啉-4-甲酰氯(II)、0.119克(0.31毫摩尔)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[HATU]及0.218毫升(1.25毫摩尔)二异丙基乙胺在6毫升的二甲基甲酰胺中在环境温度下搅拌18小时。反应混合物经蒸发浓缩，残留物以层析纯化(RP-HPLC)。冷冻干燥后得到0.040克的产物III(19％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.26(2H，d)；7.00(2H，d)；4.1 3-3.95(m)；3.87-3.76(m)；3.68-3.60(m)；3.59-3.43(m)；3.43-3.34(m)；3.31-3.09(m)；2.88-2.77(m)；1.95-1.83(1H，m)；1.78-1.60(2H，m)；1.57-1.40(m)。

[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-哌啶-3-基甲基-哌啶-3-基)-胺二(三氟甲磺酸)盐(实施例363)(V按流程图11)

将0.015克(0.024毫摩尔){2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-基-胺(I)(参见流程图1)、0.015毫升(0.158毫摩尔)吡啶-3-甲醛(IV)及0.005毫升(0.087毫摩尔)冰乙酸于环境温度下在2毫升DMF内经分子筛搅拌0.5小时。添加0.026毫克(0.123毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠且反应混合物于环境温度搅拌另外12小时。反应混合物以层析法纯化(RP-HPLC)。在冷冻干燥后得到0.009克的产物V(50％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：8.76-8.70(1H，m)；8.65-8.58(1H，m)；8.02-7.94(1H，m)；7.56-7.49(1H，m)；7.33-7.21(3H，m)；7.04-6.97(2H，m)；6.89-6.81(1H，m)；4.57-3.78(m)；3.75-3.40(m)；3.37-3.28(2H，m)；3.20-3.03(m)；2.99-2.79(1H，m)；2.78-2.59(1H，m)；2.07-1.71(3H，m)；1.69-1.52(1H，m)。

流程图12

(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲酮的合成(V按流程图12)

3-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(I)：0.200克(0.93毫摩尔)2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶、0.127克(0.93毫摩尔)3-氨基-苯甲酸及0.323毫升(1.85毫摩尔)的二异丙基乙胺置于4毫升的四氢呋喃中，于环境温度搅拌48小时且于70℃下搅拌48小时。随后反应混合物与水混合且以1N盐酸加以酸化。抽滤所形成的沉淀物并干燥。得到0.110克的产物I(39％)。

(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲酮(III)：将0.600克(1.95毫摩尔)3-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(I)、0.741克(1.95毫摩尔)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[HATU]及0.680毫升(3.90毫摩尔)的二异丙基乙胺置于10毫升二甲亚砜中，之后于环境温度下搅拌0.5小时。添加0.220毫升(1.95毫摩尔)甲基哌嗪(II)，混合物于环境温度下搅拌3小时。之后反应混合物经蒸发浓缩且残留物与水混合。抽滤所形成的沉淀物并干燥。粗产物以层析法经50克二氧化硅柱以乙酸乙酯/甲醇8∶2纯化。得到0.250克的产物III(33％)。

(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲酮(V)(实施例236)：

将0.100克(0.26毫摩尔)(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲酮(III)、0.207克(0.77毫摩尔)1-(4-氯-苯基)-哌嗪(IV)及0.180毫升(1.02毫摩尔)二异丙基乙胺置于3.5毫升二_烷中，之后于160℃在微波中反应共2小时。之后反应混合物与水混合且以乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并蒸干。残留物以层析法使用HPLC经RP柱纯化(柱：Microsorb，RP-C18，300_，10微米，21.4*250毫米，洗脱剂：乙腈+0.1％甲酸(A)，水+0.13％甲酸(B))

梯度：分钟％洗脱剂A ％洗脱剂B

0 10 90

4.9 10 90

27 100 0

32 100 0

32.5 10 90

37.5 10 90

合并相应的级分并冷冻干燥。得到0.014克的产物V(10％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：8.60(1H，s)；7.76-7.70(2H，m)；7.37(1H，t)；7.25(2H，d)；7.03(1H，d)；6.98(2H，d)；3.81-3.72(5H，m)；3.72-3.37(3H，m)；3.21-3.14(4H，m)；3.10(3H，t)；2.97-2.62(4H，m)。

流程图13：

4-[4-(4-氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯酚的合成(V按流程图13)

2-[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(II)：将1.70克(9.54毫摩尔)4-哌嗪-1-基-苯酚置于0.55毫升(9.62毫摩尔)冰乙酸并于加热板加热至180℃。添加0.800克(3.73毫摩尔)2-乙基硫烷基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(I)，之后混合物于180℃下放置1.5小时，在室温放置16小时。之后反应混合物与水混合且于超音波浴中处理。抽滤沉淀物，洗涤并干燥。得到1.1克产物II的粉末。

4-[4-(4-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯酚(III)：将1.11克(3.36毫摩尔)2-[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(II)置于5毫升磷酰氯中，之后于120℃搅拌4小时。蒸馏除去过时磷酰氯且残留物与水混合。抽滤所形成的沉淀物，以大量水洗涤并干燥。得到1.18克粉末状产物III。

4-[4-(4-叠氮基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯酚(IV)：将1.18克(2.75毫摩尔)4-[4-(4-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯酚(III)置于25毫升的二甲基甲酰胺中，添加1.20克(18.46毫摩尔)叠氮化钠。反应混合物于100℃搅拌4.5小时。之后藉蒸发浓缩，残留物于冰浴中冷却且与水混合。抽滤所形成的沉淀物，洗涤并干燥。得到0.800克的产物IV且以粗产物形式进一步使用。

4-[4-(4-氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯酚(V)(实施例218)：将0.800克(1.80毫摩尔)4-[4-(4-叠氮基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯酚(IV)置于10毫升四氢呋喃中且添加0.500克分子筛。缓慢添加3.80毫升(3.80毫摩尔)氢化锂铝(于四氢呋喃中的1M溶液)。反应混合物于环境温度搅拌3小时。之后添加0.55毫升1N氢氧化钠溶液及0.50毫升的水，混合物沸煮0.3小时，之后再次冷却。过滤，将滤液干燥并蒸干。残留物以乙酸乙酯及1N盐酸萃取，水相调节成碱性并以乙酸乙酯萃取。有机相以水洗涤，干燥并蒸干。得到0.280克的淡棕色泡沫状产物V的。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：8.80(1H，s)；6.82(2H，d)；6.66(2H，d)；6.26(2H，s)；3.77-3.66(4H，m)；3.21(2H，t)；2.98(2H，t)；2.98-2.90(4H，m)。

2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基胺的合成(V依流程图13)

2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(II)：

将1.9克(9.66毫摩尔)1-(4-氯苯基)哌嗪置于0.55毫升(9.62毫摩尔)冰乙酸中并于加热板加热至180℃。添加0.800克(3.73毫摩尔)2-乙基硫烷基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(I)，之后混合物于180℃下放置1.5小时并于环境温度下放置16小时。之后反应混合物与水混合且于超音波浴中处理。抽滤沉淀物，洗涤并干燥。得到1.25克2个产物II，粗产物直接进一步使用。

4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(III)：将1.25克(3.05毫摩尔)2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(II)置于4.50毫升磷酰氯中，之后于120℃下搅拌4小时。之后蒸馏除去过量磷酰氯，残留物与水混合。抽滤所形成的沉淀物，以大量水洗涤并干燥，之后以甲醇搅拌。得到0.960克的产物III(85％)。

4-叠氮基-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(IV)：将0.950克(2.59毫摩尔)4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(III)置于20毫升的二甲基甲酰胺中并添加0.900克(13.84毫摩尔)叠氮化钠。反应混合物于100℃搅拌4小时。之后经蒸发浓缩，残留物于冰浴中冷却且与水混合。抽滤所形成的沉淀物，洗涤并干燥。得到0.920克的产物IV(76％)，且粗产物直接进一步使用。

2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基胺(实施例219)(V)：将0.820克(1.76毫摩尔)4-叠氮基-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(IV)置于10毫升四氢呋喃中且缓慢滴加3.80克(3.80毫摩尔)氢化锂铝(1M的四氢呋喃溶液)。反应混合物于环境温度下搅拌4小时。之后添加0.55毫升1N氢氧化钠溶液及0.50毫升的水，混合物沸煮0.3小时，之后再次冷却。过滤，将滤液干燥并蒸干。残留物以乙酸乙酯及1N盐酸萃取。沉淀析出产物，抽滤，随后以乙酸乙酯及1N氢氧化钠溶液萃取。有机相以水洗涤，干燥并蒸干。残留物以石油醚搅拌。得到0.513克的固体产物V(84％)(熔点176-178℃)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.24(2H，d)；6.98(2H，d)；6.30(2H，s)；3.77-3.68(4H，m)；3.22(2H，t)；3.17-3.09(4H，m)；2.99(2H，t)。

单-{4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}硫酸酯的合成(V按流程图13)(实施例291)

将0.100克(0.269毫摩尔){2-[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺于环境温度溶解于3毫升吡啶中且添加0.009克(0.0540毫摩尔)碘化钾。之后于冰冷却下滴加0.089毫升(1.34毫摩尔)氯磺酸。添加之后，反应混合物为固体，并添加3毫升四氢呋喃。之后与水及二氯甲烷混合，抽滤所形成的沉淀物并干燥。得到0.049克粉末状产物(33％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO+DCl)：9.01-8.92(1H，m)；8.21-8.10(1H，m)；7.90-7.80(1H，m)；7.79-7.70(1H，m)；7.40-7.3 1(1H，m)；7.02-6.92(1H，m)；4.49-4.27(4H，m)；3.82-3.64(4H，m)；3.57-3.30(6H，m)；1.65-1.50(2H，m)；0.96-0.77(3H，m)。

流程图14：

2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-4-丙基氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-醇三氟甲磺酸盐的合成(实施例378)(X按流程图14)

噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(II)：将10.0克(64.0毫摩尔)3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(I)及19.0克(31.60毫摩尔)脲混合且于200℃下熔融2小时。冷却后，反应混合物溶解于1M的氢氧化钠溶液中并以活性碳脱色。过滤，将滤液冷却并以4M的盐酸进行酸化。抽滤所形成的沉淀物并干燥。得到8.03克的粉末状产物II(75％)。

2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(III)：将7.97克(47.0毫摩尔)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(II)置于50毫升(54.5毫摩尔)磷酰氯中，之后于回流下搅拌14小时。混合物经蒸发浓缩，残留物与冰水混合。抽滤所形成的沉淀物并干燥。得到9.00克粉末状产物III(93％)。

(2-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(IV)：将3.95克(19.26毫摩尔)2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(III)、1.90毫升(23.11毫摩尔)丙胺及6.71毫升(38.52毫摩尔)二异丙基乙胺于40毫升四氢呋喃中在环境温度下搅拌16小时。之后反应混合物蒸发浓缩，残留物与水混合。抽滤所形成的沉淀物并干燥。得到4.03克粉末状产物IV(92％)。

(7-溴-2-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)：将8.34克(36.63毫摩尔)(2-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(IV)溶解于60毫升乙腈中且添加7.89克(44.32毫摩尔)N-溴琥珀酰亚胺。反应混合物于环境温度搅拌16小时且于50℃搅拌6小时。之后蒸发浓缩且残留物与水混合。抽滤所形成的沉淀物，洗涤并干燥。得到7.25克粉末状产物V(61％)。

{7-溴-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VII)：将2.00克(6.20毫摩尔)(7-溴-2-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)、4.64克(23.59毫摩尔)1-(4-氯-苯基)-哌嗪(VI)及2.13毫升(12.39毫摩尔)二异丙基乙胺置于15毫升二_烷中并在微波中加热至100℃0.75小时。因为仅有50％反应，故反应混合物在微波中加热至160℃另外1.5小时。之后抽滤所形成的沉淀物，以水洗涤且以石油醚搅拌。再次抽滤后，得到3.19克的产物VII(100％)。

{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲氧基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VIII)：将2.00克(4.28毫摩尔){7-溴-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VII)置于15毫升的甲醇中并稍加冷却。先添加0.995克(18.42毫摩尔)甲醇钠，之后0.187克(2.36毫摩尔)氧化铜(II)及0.040克(0.27毫摩尔)碘化钠。反应混合物在微波中加热至160℃历经0.75小时。之后经硅胶抽滤且母液藉蒸发浓缩。将残留物溶解，且抽滤以移除不溶物。经制备型HPLC进行进一步纯化。得到0.23克的产物VIII(20％)。

2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]]-4-丙基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-醇三氟甲磺酸盐(IX)：将0.430克(1.03毫摩尔){2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲氧基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VIII)溶解于4毫升二氯甲烷中且稍后冷却。在氮气氛围下滴加1.13毫升(1.13毫摩尔)三溴化硼溶液(1M的庚烷溶液)。反应混合物于环境温度下搅拌48小时。添加0.50毫升三溴化硼溶液后，混合物于环境温度再搅拌24小时。之后添加饱和碳酸钾溶液且混合物搅拌0.4小时。添加二氯甲烷后，经相分离器分离有机相并蒸发至干。残留物以层析纯化(HPLC)，将对应的级分冷冻干燥。得到0.150克的产物IX(28％)。

2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-4-丙基氨基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-醇三氟甲磺酸盐(X)：将0.050克(0.12毫摩尔)2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-4-丙氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-醇三氟甲磺酸盐(IX)溶解于1毫升甲醇中并添加0.020克(0.53毫摩尔)硼氢化钠。反应混合物于环境温度搅拌16小时，之后经蒸发浓缩。残留物以层析法使用HPLC经RP柱纯化(柱：Microsorb，RP-C18)。合并相应的级分并冷冻干燥。得到0.013克产物X(20％)的粉末。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.26(2H，d)；7.00(2H，d)；5.15-5.09(1H，m)；3.86-3.79(4H，m)；3.63-3.55(2H，m)；3.42-3.33(2H，m)；3.28-3.22(4H，m)；3.18-3.11(1H，m)；1.63-1.52(2H，m)；0.88(3H，t)。

以下实施例按类似于前述流程图1至14所描述的合成方法制备(已标出)。这些化合物适于作为PDE4-抑制剂且具有小于或等于1微摩尔的IC₅₀值。

(其中R⁴＝H)

(其中R⁴＝H)

(其中R⁴＝H)

其它实施例包括：

其中R⁴＝H

实施例B1

其中R⁴＝H

实施例C1

其中R⁴＝H，

其它实施例包括：

实施例 D1：

适应症

已发现式1化合物的特征为其在治疗领域中的广泛应用。应特别提及的的应用为基于式1的本发明化合物优选作为PDE4抑制剂的医学功效的应用。实例包含呼吸或肠胃道疾病或症状、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症以及外周或中枢神经系统的疾病。

应特别提及预防及治疗伴随有粘液产生增多的气管及肺部疾病、气管的发炎及/或阻塞性疾病。实例包含急性、过敏性或慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、咳嗽、肺气肿、过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎、慢性鼻炎或鼻窦炎、哮喘、肺泡炎、农民症(Farmer’s disease)、过度反应性气管、感染性支气管炎或肺炎、儿科哮喘、支气管扩张、肺纤维化、ARDS(急性成人的呼吸窘迫综合症)、支气管水肿、肺水肿、支气管炎、由各种因素(诸如抽吸、吸入毒气或支气管炎)所引发的肺炎或间质性肺炎、因为心衰竭、辐射、化学疗法、胰囊性纤维变性或囊性纤维化所致的肺炎或间质性肺炎或α1-抗胰蛋白酶缺乏症。

也特别提及肠胃道的炎性疾病的治疗。实例包含下列疾病中的急性或慢性炎性变化：胆囊发炎、节段性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、炎性假性息肉、幼年性息肉、深部囊性结肠炎、肠壁囊样积气症、胆管及胆囊疾病(例如胆结石及聚集物)、用于治疗关节的炎性疾病(诸如风湿性关节炎)或皮肤及眼睛的炎性疾病。

也优先提及癌症的治疗。实例包含所有急性及慢性白血症诸如急性淋巴性及急性骨髓性白血症、慢性淋巴性及慢性骨髓性白血症，及骨肿瘤诸如恶性骨肉瘤及所有类型的神经胶质瘤诸如少突神经胶质细胞瘤及成神经胶质细胞瘤。

也优先提及预防及治疗外周或中枢神经系统的疾病。其实例包含抑郁症、双极性抑郁症或躁狂性抑郁症、急性及慢性恐怖状态、精神分裂症、阿尔兹海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、急性及慢性多发性硬化症或急性及慢性疼症及因中风、缺氧或颅脑创伤所致的脑部损伤。

本发明特别优选涉及式1化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗上呼吸道或下呼吸道(包含肺)的炎性或阻塞性疾病，诸如例如过敏性鼻炎、慢性鼻炎、支气管扩张、囊肿性纤维化、原发性肺纤维化、纤维化肺泡炎、COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎，尤其是COPD、慢性支气管炎及哮喘。

最优选的是使用式1化合物来治疗炎性及阻塞性疾病，诸如COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎，尤其是COPD、慢性支气管炎及哮喘。

也优选的是使用式1化合物来治疗外周或中枢神经系统的疾病，诸如抑郁症、两极性抑郁症或躁狂性抑郁症、急性及慢性恐怖状态、精神分裂症、阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、急性及慢性多发性硬化症或急性及慢性疼症及因中风、缺氧或颅脑创伤所致的脑部损伤。

本发明的一优异方面是其副作用特性低。因而在本发明范围内，该药物组合物的给药剂量不会引起患者呕吐，优选为不会引起恶心，最佳为不会造成不适。特别优选为投与医疗有效量时，在每个疾病阶段均不会诱发区吐。

联用

式1化合物可单独使用或与其他本发明式1活性物质结合使用。若需要，则式1化合物也可与其他药学活性物质结合使用。优选使用的活性物质例如选自β-模拟剂、抗胆碱能剂、皮质甾类、其他PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂或其双重或三重的组合，诸如例如由下列的组合-β-模拟剂与皮质甾类、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂，-抗胆碱能剂与β-模拟剂、皮质甾类、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂，

-皮质甾类与PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂，

-PDE4-抑制剂与EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂，

-EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂，

-MRP4-抑制剂。

本发明亦包括三种活性物质的组合，该活性物质各选自前述类型化合物中之一。

所使用的适当β-模拟剂优选为选自下列的化合物：沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、艾福莫特罗(arformoterol)、净特罗、海索那林、异丁特罗、异他林、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙美特罗、沙甲胺醇、索特瑞醇、沙风特罗(sulphonterol)、噻拉米特、特布他林、托鲁特罗(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并_嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-f2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]_嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮及1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式且任选为其可药用酸加成盐、溶剂合物或水合物。

较佳的β-模拟剂选自班布特罗、比托特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、沙美特罗、沙风特罗(sulphonterol)、特布他林、托鲁特罗(tolubuterol)、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苯甲基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并_嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]_嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮及1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式且任选为其可药用酸加成盐、溶剂合物或水合物。

特别优选的β-模拟剂选自非诺特罗、福莫特罗、沙美特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]_嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮及1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}-乙醇，任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式且任选为其可药用酸加成盐、溶剂合物或水合物。

这些β-模拟剂中，本发明特别优选的为福莫特罗、沙美特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]_嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮及5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式且任选为其可药用酸加成盐、溶剂合物或水合物。

根据本发明，β-模拟剂的酸加成盐较佳是选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。前述酸加成盐中，盐酸、甲磺酸、苯甲酸及乙酸的盐对本发明特别优选。

所使用的抗胆碱剂优选为选自下列的化合物：噻托铵盐、氧托铵盐、氟托铵盐、异丙托铵盐、格隆铵盐、曲司铵盐、脱品醇(tropenol)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、东莨菪醇(scopine)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、脱品醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、脱品醇3，3’，4，4’-四氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、东莨菪醇3，3’，4，4’-四氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、脱品醇4，4’-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、东茛菪醇4，4’-二氟二苯基乙醇酸甲溴化物、脱品醇3，3’-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、东莨菪醇3，3’-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、脱品醇9-羟基-茀-9-甲酸酯-甲溴化物、脱品醇9-氟-茀-9-甲酸酯-甲溴化物、东莨菪醇9-羟基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-氟-茀-9-甲酸酯甲溴化物、脱品醇9-甲基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-甲基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品醇(cyclopropyltropine)二苯基乙醇酸酯甲溴化物、环丙基托品醇2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、环丙基托品醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品醇9-甲基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品醇9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品醇9-羟基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、甲基环丙基托品醇4，4’-二氟二苯基乙醇酸酯甲基酯溴化物、脱品醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯-甲溴化物、东莨菪醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、脱品醇9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、脱品醇9-乙基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、脱品醇9-二氟甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-羟甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物，任选为其溶剂合物或水合物形式。

前述盐中，阳离子噻托铵、氧托铵、氟托铵、异丙托铵、格隆铵及曲司铵为药学活性成份。作为阴离子，前述盐优选可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸盐、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对-甲苯磺酸根，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对-甲苯磺酸根为优选的相应离子。所有盐中，氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐特别优选。

特别重要的是噻托溴铵。若为噻托溴铵，则本发明药物组合物优选含有由WO 02/30928已知的结晶噻托溴铵单水合物形式。若本发明药物组合物中使用无水形式的噻托溴铵，则优选为使用由WO 03/000265已知的无水结晶噻托溴铵。

此处所使用的皮质类固醇较佳选自下列的化合物：泼尼松龙、泼尼松、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、地塞米松、倍他米松、地夫可特、RPR-106541、NS-126、6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17-硫代羧酸(S)-氟甲酯及6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄-1，4-二烯-17-硫代羧酸(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选为其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。

特别优选选自下列的类固醇：氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、地塞米松、NS-126、6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17-硫代羧酸(S)-氟甲酯，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选为其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。

特别优选是选自下列的类固醇：布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德及6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17-硫代碳酸(S)氟甲酯，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选为其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。

所有提及类固醇皆包含其可能存在的任何盐或衍生物、水合物或溶剂合物。该等类固醇的可能盐及衍生物的实例为：其碱金属盐诸如例如钠或钾盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。

可使用的其他PDE4抑制剂优选选自下列的化合物：恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、阿弗洛(西洛司特)、妥非司特、普马芬群、利米司特、阿罗茶碱、阿替唑仑、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)对-[(4aR^*，10bS^*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]、2-甲氧甲酰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]亚吡咯烷-2-基]乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]亚吡咯烷-2-基]乙酸酯、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶，任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式且任选为其可药用酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。

特别优选是PDE4-抑制剂选自阿罗茶碱、罗氟司特、阿弗洛(西洛司特)、阿罗茶碱、阿替唑仑、AWD-12-281(GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、C1-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]、2-甲氧甲酰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选为其可药用酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。

特别优选的是PDE4-抑制剂选自罗氟司特、ariflo(西洛司特)、阿罗茶碱、AWD-12-281(GW-842470)、2-甲氧甲酰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、阿替唑仑、Z-15370、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选为其可药用酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。

前述PDE4-抑制剂可与可药用酸形成的酸加成盐任选例如选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。

可使用的LTD4-拮抗剂优选为选自下列的化合物：孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷-乙酸及[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选为可药用酸加成盐形式且任选为其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。

优选的LTD4-拮抗剂是选自孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707及L-733321、任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选为可药用酸加成盐形式且任选为其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。

特别优选LTD4-拮抗剂选自孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001及MEN-91507(LM-1507)，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选为其可药用酸加成盐形式且任选为其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。

LTD4-拮抗剂可与可药用酸形成的酸加成盐任选例如选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。LTD4-拮抗剂可形成的盐或衍生物任选例如：碱金属盐，诸如例如钠或钾盐，碱土金属盐，磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。

所使用的EGFR-抑制剂优选选自下列的化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基]-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF及Mab ICR-62，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选为其可药用酸加成盐、其溶剂合物及/或水合物形式。

优选的EGFR-抑制剂选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基]-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环hexan-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及西妥昔单抗，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选为其可药用酸加成盐、其溶剂合物及/或水合物形式。

在本发明范围内特别优选使用的EGFR-抑制剂选自下列4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基]-喹啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧乙基)羧基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选为其可药用酸加成盐、其溶剂合物及/或水合物形式。

本发明特别优选的EGFR-抑制剂选自下列化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选为其可药用酸加成盐、其溶剂合物及/或水合物形式。

EGFR-抑制剂与可药用酸形成的酸加成盐任选例如选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐，柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。

可使用的多巴胺激动剂实例优选选自下列的化合物：溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角环肽、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲及维欧札(viozan)。在本发明范围内任何前述的多巴胺激动剂都包括可能存在的任何可药用酸加成盐及任选的其水合物。前述多巴胺激动剂可形成生理上可接受的酸加成盐是例如选自下列的盐的可药用盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸及马来酸。

可使用的H1-抗组胺药的实例优选为选自下列的化合物：依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、西氯非尼拉敏(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地氯雷他定及美克洛嗪。在本发明范围内上述H1-抗组胺药都包括可能存在的任何可药用酸加成盐。

可使用的PAF-拮抗剂的实例优选选自下列的化合物：4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f]-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮呯、6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环-戊-[4，5]-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮呯。

可使用的MRP4-抑制剂优选是选自下列的化合物：N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、cGMP、胆酸盐、双氯芬酸、脱氢表雄甾酮3-葡糖苷酸、脱氢表雄甾酮3-硫酸酯、地拉卓、二硝基苯基-s-谷胱甘肽、雌二醇17-β-葡糖苷酸、雌二醇3，17-二硫酸酯、雌烷二醇3-葡糖苷酸、雌烷二醇3-硫酸酯、雌酮3-硫酸酯、氟比洛芬、叶酸酯、N5-甲酰基-四氢叶酸酯、糖胆酸盐、糖石胆酸硫酸酯(clycolithocholic acid sulphate)、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、石胆酸硫酸酯、甲氨蝶呤、MK-571((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲基氨基-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡糖苷酸、硝基苄基氢硫基嘌呤核糖苷、丙磺舒、PSC833、威而刚、磺吡酮、牛磺鹅去氧胆酸盐、牛胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、牛磺石胆酸盐、牛磺石胆酸硫酸酯、喜树碱、曲喹辛及扎普司特、双嘧达莫，任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及可药用酸加成盐及水合物形式。

本发明优选使用MRP4-抑制剂以制备供治疗呼吸道症状用的药物组合物的用途，该组合物含有PDE4B-抑制剂及MRP4-抑制剂，其中MRP4-抑制剂优选选自N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、脱氢表雄甾酮3-硫酸酯、地拉卓、二硝基苯基-S-谷胱甘肽、雌二醇3，17-二硫酸酯、氟比洛芬、糖胆酸盐、糖胆石酸硫酸酯(glycolithocholic acid sulphate)、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、石胆酸硫酸酯、MK-571、PSC833、威而刚、牛磺鹅去氧胆酸盐、牛胆酸盐、牛磺石胆酸盐、牛磺石胆酸硫酸酯、曲喹辛及扎普司特、双嘧达莫，任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及可药用酸加成盐及水合物形式。

本发明更佳的是涉及MRP4-抑制剂用于制备供治疗呼吸道症状使用的药物组合物的用途，该组合物含有本发明PDE4B-抑制剂及MRP4-抑制剂，其中MRP4-抑制剂优选选自脱氢表雄甾酮3-硫酸酯、雌二醇3，17-二硫酸酯、氟比洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、MK-571、牛胆酸盐，任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其可药用酸加成盐及水合物形式。自外消旋体分离对映异构体可使用技术界已知的方法(例如在手性相上的层析等)进行。

与可药用酸的酸加成盐是表示例如选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。

本发明另外涉及含有PDE4B-抑制剂、MRP4-抑制剂及其他活性物质诸如例如抗胆碱能剂、类固醇、LTD4-拮抗剂或β-模拟剂的三重组合的药物制剂及其制备与其用于治疗呼吸道症状的用途。

制剂

适于给药的剂型有例如片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液或可吸入式粉末或可吸入式气溶胶。在各种情况下该药学上有效化合物的含量应为总组合物量的0.1至90重量％范围内，优选为0.5至50重量％，即足以达到下文所详述的剂量范围的量。

口服给药的剂型有：片剂、粉末、在胶囊中的粉末(例如硬质明胶胶囊)、溶液或悬浮液。当经吸入给药时，活性物质组合物可以粉末、水溶液或含水乙醇溶液或使用推进气体制剂进行给药。

因此，优选的药物制剂的特征为含有一种或多种前述优选的实施方案中的式1化合物。

特别优选的式I化合物是经口给药，也特别优选的是其每日给药一次或两次。适当的片剂可例如通过混合一种或多种活性物质与已知助剂而制得，该助剂是例如惰性稀释剂诸如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂诸如玉米淀粉或褐藻酸，粘合剂诸如淀粉或明胶，润滑剂诸如硬脂酸镁或滑石及/或缓释剂，诸如羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。该片剂也可包含数层。

包衣片可通过以一般用于片剂涂层的物质涂覆类似于片剂制得的核心而制备，该物质例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达到缓释或防止不相容性，该核心也可由多层构成。相同地，片剂涂层可由多层构成，以达到缓释，其可使用前述用于片剂的助剂。

含本发明活性物质或其组合物的糖浆可另外含有甜味剂，诸如糖精、环己基氨基磺酸盐、甘油或糖以及味道增进剂，例如调味剂诸如香草醛或柳橙萃取物。其也可含有悬浮助剂或增稠剂诸如羧甲基纤维素钠、润湿剂诸如例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物或防腐剂诸如对-羟基苯甲酸酯。

含有本发明的一种或多种活性物质或活性物质组合物的胶囊可例如通过混合活性物质与惰性载剂诸如乳糖或山梨糖醇且将其封装在明胶胶囊内而制备。适当的栓剂可例如通过与使用于此目的的载体(诸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得。

可使用的助剂例如水、可药用有机溶剂诸如石蜡(例如石油馏份)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元醇或多元醇(例如乙醇或甘油)、载体诸如例如天然矿物粉(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成的矿物粉(例如高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。

经口给药时，该片剂除前述载体外当然也可含有添加剂，诸如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，与各种添加剂，诸如淀粉，优选为马铃薯淀粉、明胶及其类似物。而且，润滑剂诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石可用于制片。若为水性悬浮液，则除前述助剂外，该活性物质可与各种味道增进剂或着色剂混合。

同样优选的是式I化合物经吸入给药，特别优选的是每日给药一或两次。就此而言，式I化合物须制成适于吸入的剂型。可吸入的剂型包含可吸入粉末、含推进剂的计量的气溶胶或不含推进剂的可吸入溶液，其是任选掺合习用的生理上可接受的助剂。

在本发明范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液也包含浓缩物或无菌的即可使用的可吸入溶液。可根据本发明使用的制剂是详述于本发明的后续部分。

可吸入式粉末

若式I活性物质是与生理上可接受的助剂混合，则可使用下列生理上可接受的助剂来制备本发明吸入式粉末：单醣(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、双醣(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡聚醣及多聚醣(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些助剂的混合物。优选是使用单醣或二醣，而使用乳糖或葡萄糖较佳，尤其(但非必要)是其水合物形式。就本发明目的而言，乳糖是特别优选的助剂，而乳糖单水合物最优选。通过碾磨并微粉化且最后混合这些组份来制备本发明吸入式粉末的方法是现有技术中已知的。

含推进剂的可吸入式气溶胶

可根据本发明使用的含推进剂的可吸入式气溶胶可含有溶解于推进剂气体中或分散于其中的1。可用于制备本发明可吸入式气溶胶的推进剂气体是现有技术中已知。适当的推进剂气体选自烃类，诸如正丙烷、正丁烷或异丁烷及卤代烃类，如优选为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环戊烷或环丁烷的氟化衍生物。前文提及的推进剂气体可单独或以其混合物形式使用。特别优选的推进剂气体是选自TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物的氟代烷衍生物。本发明范围内可使用的由推进剂驱动的可吸入式气溶胶也可含有其他成份，诸如助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH调节剂。所有这些成份皆是现有技术中已知。

不含推进剂的可吸入式溶液

本发明式I化合物优选用于制备不含推进剂的可吸入式溶液及可吸入式悬浮液。使用于此目的的溶剂有水溶液或醇溶液，优选为乙醇溶液。该溶剂可单独为水或水与乙醇的混合物。该溶液或悬浮液是使用适宜的酸调至pH2至7、优选2至5。该pH可使用选自无机或有机酸的酸来调整。特别适当的无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特别适当的有机酸的实例有抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。优选的无机酸有盐酸及硫酸。也可使用已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸较佳。若需要，则也可使用上述酸的混合物，尤其是除了酸化性质以外还具有其它性质的酸，例如作为调味剂、抗氧化剂或配合剂，诸如例如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选是使用盐酸来调整pH。

在本发明范围内所使用的不含推进剂的吸入式溶液中可添加助溶剂及/或其他助剂。优选的助溶剂含有羟基或其他极性基团的，例如醇类-尤其是异丙醇、二醇类-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。术语助剂及添加剂在本发明中表示其不是活性物质但可与一种或多种活性物质在药学适当的溶剂中调配，以改善活性物质制剂的品质的任何可药用物质。这些物质优选不具有涉及的治疗价值，或没有明显或至少没有不期望的药学效果。该助剂及添加剂是包含例如表面活性剂，诸如大豆卵磷脂，油酸，山梨聚糖酯诸如聚山梨醇酯、聚乙烯基吡咯烷酮，其它稳定剂，络合剂，确保或延长成品药剂制剂的适用期的抗氧化剂及/或防腐剂，调味剂，维生素及/或现有技术中已知的其它添加剂。该添加剂亦包含可药用盐，诸如氯化钠，以作为等张剂。优选的助剂如抗氧化剂，诸如抗坏血酸(其限制条件为其未使用于pH的调节)、维生素A、维生素E、生育酚及存在于人体中的类似维生素及维生素原。防腐剂可用于保护制剂防止病原污染。适当的防腐剂是现有技术中已知，尤其是现有技术中已知浓度的氯化十六烷基吡啶_、氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐诸如苯甲酸钠。

前述治疗形式中，提供用于治疗呼吸道症状的即可使用的药物包装附有一说明书，其包含例如呼吸道疾病、COPD或哮喘、喋啶及一或多种选自前述的组合物。

Claims

1.式1化合物，

其中

X 表示O、S、SO或SO₂；

R² 表示H或任选单或多取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、任选单-或多-桥联的单或双环C_3-10-环烷基、C_6-10-芳基、芳族或非芳族、杂环性C_3-10-环、双环性环及与C_3-10-杂环稠合的C_6-10-芳基；

R³ 表示经单-或多取代的基团选自杂环性C_6-10-环、C_3-7-环烷基、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、稠合的双环性环，其可任选含有1至4个独立地选自N、O、S的杂原子，

或 R³表示任选被取代的苯基；

或 R³表示基团COR^3.7、COCH₂R^3.8、CONHR^3.8或SO₂R^3.8；

其中

R^3.7 表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基或C_6-10-芳基；

R^3.8 表示C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-7-环烷基或选自C_6-10-芳基、杂环性C_3-10-环及双环性环的基团，其任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、卤素、NR^3.8.1R^3.8.2、C_6-10-芳基及杂环性C_3-10环的基团所取代；

其中

R^3.81表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R^3.8.2表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R⁴表示H、C_1-4-烷基、C_2-4-烯基、C_2-4-炔基、或氧代；

R⁵表示H、C_1-4-烷基、C_2-4-烯基或C_2-4-炔基；

R⁶表示H、C_1-4-烷基、C_2-4-烯基或C_2-4-炔基；

或R⁷及R⁸一起形成氧代；

2.根据权利要求1的式1化合物，其中

X 表示O、S、SO或SO₂；

C_1-6-卤代烷基、CN、OR^2.1、NR^2.1R^2.2、COOR^2.1、CONR^2.1R^2.2、任选被C_1-4-烷基或氧代所取代的C_3-7-环烷基、任选被C_1-4-烷基、氧代、OH或卤素所取代的芳族或非芳族杂环、任选被C_1-4-烷基或氧代所取代的C_6-10-芳基及与C_5-6杂环稠合的C_6-10-芳基，而此稠环体系可任选被C_1-4-烷基或氧代所取代，

其中

R^2.1 表示H或C_1-6-烷基，其任选被C_3-7-环烷基、C_3-10杂环或C_6-10-芳基所取代，各基团为任选取代的，

R^2.2 表示H或C_1-6-烷基；

或 R²表示选自单-或多-桥联的C_3-10-环烷基或C_3-10-环烷基的基团，其可任选与C_6-10-芳基环稠合，此基团任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、OH、CH₂OR^2.3、COOR^2.3、COR^2.3、CONR^2.3R^2.4、O-C_1-6-烷基、O-C_7-11-芳烷基、NR^2.3R^2.4及NHCOR^2.5的基团所取代，

其中

R^2.3 为H或杂环或C_1-6-烷基，其可任选被选自C_3-7-环烷基、C_3-10杂环及C_6-10-芳基的基团所取代，而此基团各自可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、卤素、OH及O-C_1-6-烷基的基团所取代；

其中

R^2.4表示H或C_1-6-烷基；

R^2.5 表示选自C_3-7-环烷基、杂环性C_3-10环及C_1-6-烷基的基团，其可任选被OH所取代；

或R²表示式1a的基团，

Y表示C_1-6-亚烷基，任选被一个或二个R^2.7所取代，其中R^2.7各自彼

此独立地选自C_1-6-烷基、COOH、CONH₂、OR^2.1及COOR^2.1；或

R^2.7与Y的一或二个碳原子一起形成具有3个碳原子的碳环性环，或 R²表示C_6-10-芳基，其可任选被一个或多个彼此独立地选自C_1-6-烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、CN、卤素、OR^2.8、COOR^2.8、COR^2.10、NHCOMe、CONR^2.3R^2.4、经NR^2.1R^2.2取代的C_1-4亚烷基或NR^2.1R^2.2的基团所取代，

或 R²表示C_6-10-芳基，其可任选被一个或多个独立地选自C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-亚烷基、C_6-10-芳基及杂环性C_3-10环的基团所取代，而这些基团各自可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、COOR^2.8、CN、卤素、OR^2.8、NHCOR^2.8、氧代、C_3-10杂环、C_3-7-环烷基-C_1-4亚烷基、C_5-10杂环-C_1-4-亚烷基及NR^2.1R^2.2-C_1-4亚烷基的基团所取代，

其中

R^2.8表示H、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基、NR^2.1R^2.2-C_1-4亚烷基；

或 R²表示C_6-10-芳基，其稠合有芳族或非芳族C_3-10杂环；

其中

R^2.11表示选自C_3-10杂环-C_1-4-亚烷基、C_3-7-环烷基及杂环性芳族或非芳族C_3-10环的基团，

其可任选被C_1-6-烷基所取代，此取代基又可任选被OH、CH₂OH、OMe、NH₂、C_3-10杂环或NHCOO-^tBu所取代；

或 R²表示选自C_2-6-烯基或双环性环的基团，其可任选被甲基所取代；

或 NR¹R²表示杂环性环，其可任选被一个或多个选自C_1-4-烷基、OH及C_1-4-烷醇的基团所取代；

R³ 表示选自下列的基团：杂环性C_3-10环、C_3-7环烷基、双环、稠合的芳族或非芳族环系统，其可任选含有1至4个选自S、N、O的杂原子，

或其表示C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基及CH₂-苯并[1，3]二氧杂环戊二烯基，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基及CO-R^3.1的基团所取代；

其中

R^3.1 表示H、C_1-6-烷基；C_2-6-烯基或C_2-6-炔基、任选桥连的、单环或双环C_3-10杂环或C_3-10杂环-C_1-4-亚烷基；

R^3.2 表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

或R³表示式1b的基团

其中

R^3.3 表示选自杂环性C_3-10环的基团，其可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、氧代、COR^3.3.1、COR^3.3.2、C_1-6-亚烷基-R^3.3.2、CH₂CO-吡咯烷基及杂环性C_3-10环的基团所取代，其中任选含于该杂环性环中的硫原子可任选以氧化物或二氧化物形式存在；

其中

R^3.3.1表示C_1-6-烷基；

R^3.3.2表示NH₂、NH(C_1-6-烷基)、N(C_1-6-烷基)₂；

或 R^3.3表示双环性环或杂环性螺环；

或R³表示式1c的基团

其中

A 可为化学键或C_1-6-烷基，其可任选被氧代或NMe₂所取代；

R^3.4表示H或C_1-6-烷基；

R^3.5表示选自下列的基团

C_1-6-烷基，其可任选被一个或多个选自C_3-7-环烷基、C_6-10-芳基及C_3-10杂环的基团所取代，而此基团亦可任选各经选自OH、氧代、C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基及C_1-6-卤代烷基的基团所取代，

或选自杂环性C_3-10环及双环性环的基团，其是任选被一个或多个独立地选自氧代、C_1-6-烷基、OH、C_6-10-芳基、杂环性C_3-10环、C_1-6-亚烷基-R^3.5.1、O-C_1-6-亚烷基-R^3.5.1及NH-C_1-6-亚烷基-R^3.5.1的基团所取代，

R^3.5.1 表示选自C_6-10-芳基及杂环性C_3-10环的基团，其可任选被C_1-6-烷基所取代；

或R³表示式1d的基团

其中

D 表示C_2-4-炔基；任选桥联的双环性C_3-10-环烷基，其可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、卤素、OH、C_1-6-卤代烷基及O-C_1-6-烷基的基团所取代，

R^3.6 表示吡啶基；

或 R³ 表示选自COR^3.7、COCH₂R^3.8、CONHR^3.8、SO₂R^3.8及与C_6-10-芳基稠合的杂环性基团的基团，其可任选被甲基所取代，

或R³表示式1e的基团

R^3.7 表示H、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基；

R^3.8.1表示H或C_1-6-烷基；

R^3.8.2表示H或C_1-6-烷基；

R⁴表示H、C_1-4-烷基或氧代；

R⁵表示H或C_1-4-烷基；

R⁶表示H或C_1-4-烷基；

R⁷表示H、C_1-4-烷基、C_6-10-芳基或OH；

R⁸表示H、C_1-4-烷基、C_6-10-芳基或OH；

或R⁷及R⁸一起形成氧代；

3.根据权利要求1或2的式1化合物，其中

X 表示O、S、SO或SO₂；

R¹ 表示H、甲基、乙基或丙基；

R² 表示H或C_1-6-烷基，其可任选被一个或多个选自CF₃、CN、OH、NMe₂、OMe、COOH及CONMe₂的基团所取代，

或 R²表示C_3-7-环烷基，其可任选被选自甲基、OR^2.3、CH₂OR^2.3、COOH、CONR^2.3R^2.4、CONH-^tBu、O-苄基、NR^2.3R^2.4及NHCOR^2.5的基团所取代，

其中

R^2.3 表示H、甲基或

R^2.4 表示H或甲基；

或R²表示式1a的基团，

Y 表示C_1-4-亚烷基，任选被一个或二个R^2.7所取代；

R^2.7各独立地表示C_1-4-烷基、COOH、CONH₂；或R^2.7与Y的一个或二个碳原子一起形成具有3个碳原子的碳环性环；

或 R²表示C_6-10-芳基，其可任选被一个或多个彼此独立地选自甲基、叔丁基、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt、O-苯基、COOH、COOMe、COR^2.10、NHCOMe及经吗啉取代的C_1-4-亚烷基的基团所取代；

其中

R^2.10表示NH₂、NHMe、NH-ⁱPr、NH-环丙基、NHCH₂CH₂OMe或杂环性非芳族C_3-10环，其可含有一、二或三个选自氧及氮的杂原子；

或 R²表示C_6-10-芳基，其可任选被选自苯基及杂环性C_3-10环的基团所取代，其可任选被一个或多个选自甲基、叔丁基、COOH、COOMe、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt及NHCOMe、氧代的基团所取代；

或 R²表示杂环性非芳族C_3-10环，其可任选被选自苄基及COR^2.11的基团所取代；

其中

R^2.11表示选自环戊基、四氢呋喃基、呋喃、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基的基团，其可任选被一个或二个甲基所取代或经一个或多个选自 CH₂C(CH₃)₃、C(CH₃)₂(CH₂OH)、CH₂OMe、C(CH₃)₂NH₂及C(CH₃)₂NHCOO-^tBu的基团所取代；

或 R²表示选自C_2-6-烯基、二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基及8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷的基团；

R³ 表示选自吡啶基、嘧啶、苄基、及CH₂-苯并[1，3]二氧杂环戊二烯基的基团；

其中

R^3.1表示H、C_1-6-烷基或任选为桥联的单环-或双环C_3-10杂环，

R^3.2表示H或C_1-6-烷基；

或R³表示式1b的基团

其中

R^3.3表示选自哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基团，其可任选被一个或多个独立地选自甲基、氧代、COCH₃、CONH₂、CH₂NEt₂、CH₂CH₂NMe₂、CH₂CO-吡咯烷、吡啶基、异噻唑烷基-1，1-二氧化物及噻唑烷基-1，1-二氧化物的基团所取代；

或R^3.3表示下式的基团

或R³表示式1c的基团

其中

A 表示化学键或C_1-4-烷基，其可任选被氧代或NMe₂所取代；

R^3.4 表示H或甲基；

R^3.5 表示选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环己基、咪唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、苯并咪唑基、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-3-酮、四氢噻吩-1，1-二氧化物及1-氮杂-双环[2，2，2]辛烷的基团，其可任选被一个或多个彼此独立地选自甲基、乙基、OH、苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基、(CH₂)_o-R^3.5.1、O-(CH₂)_o-R^3.5.1及NH-(CH₂)_o-R^3.5.1的基团所取代；

其中

o 表示0、1或2

R^3.5.1表示选自苯基、吡咯烷基、哌啶基及咪唑烷-2-酮的基团，

其可任选被甲基所取代；

或R³表示式1d的基团

其中

D 表示C_2-4-炔基；

R^3.6表示吡啶基；

其中

R^3.7表示H、甲基、苯基；

R⁴表示H、甲基或氧代；

R⁵表示H或甲基；

R⁶表示H或甲基；

R⁷表示H、甲基或OH；优选H或甲基；

R⁸表示H、甲基或OH；优选H或甲基；

或R⁷及R⁸一起形成氧代；

4.根据权利要求1至3中任一项的式1化合物，其中R¹表示H；

5.根据权利要求1至4中任一项的式1化合物，其中

X表示SO；

6.根据权利要求1至5中任一项的式1化合物，其中

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸表示H；

7.根据权利要求1至6中任一项的式1化合物，其中

R⁴表示H；

8.根据权利要求1至7中任一项的式1化合物，其中

其中

R^2.8 表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、NR^2.1R^2.2-C_1-4-亚烷基或C_6-10-芳基；

R^2.9 表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R²¹⁰表示NHR^2.10.1、C_1-6-亚烷基-O-C_1-4-烷基、或杂环性C_3-10环，其可任选被C_1-4-烷基所取代；

或 R²表示C_6-10-芳基，其稠合有芳族或非芳族的C_3-10杂环；

9.根据权利要求1至8中任一项的式1化合物，其中

R² 表示C_6-10-芳基，其可任选被一个或多个选自C_1-4-烷基、CN、卤素、OR²⁸、COOR^2.8、COR^2.10及NHCOMe的基团所取代，

R^2.8表示C_1-4-烷基或C_6-10-芳基；

R^2.10表示NHR^2.10.1、吗啉基、甲基-哌嗪基；

R^2.10.1表示H、环丙基或C_1-4-烷基、其可任选被一个或多个选自O-C_1-4-烷基、OH或C_6-10-芳基的基团所取代；

或 R²表示C_6-10-芳基，其可任选被选自苯基及杂环性C_3-10环的基团所取代，其可任选被C_1-4-烷基、COOR^2.8、CN、卤素、OR^2.8、NHCOMe及氧代所取代；

10.根据权利要求1至7中任一项的式1化合物，其中

R² 表示选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基及C_2-6-炔基的基团，其可任选被选自C_1-6-卤代烷基、CN、OR^2.1、NR^2.1R^2.2、NHCOR^2.1、SR^2.1、SOR^2.1、SO₂R^2.1、SO₂NR^2.1R^2.2、COOR^2.1及CONR^2.1R^2.2的基团所取代，其可任选被选自C_3-7-环烷基、C_6-10-芳基及杂环性、C_3-10环的基团所取代，其又可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基或氧代所取代；优选为经甲基或氧代的基团所取代；

其中

R^2.1表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R^2.2表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

11.根据权利要求1至7和10中任一项的式1化合物，其中

R² 表示C_1-6-烷基，其可任选被选自C_1-4-卤代烷基、CN、OR^2.1、NR^2.1R^2.2、COOR^2.1及CONR^2.1R^2.2的基团所取代或其可任选被选自C_3-7-环烷基、C_6-10-芳基及杂环性、芳族C_3-10环的基团所取代，所述取代基任选被甲基或氧代所取代；

其中

R^2.1表示H或C_1-4-烷基；

R^2.2表示H或C_1-4-烷基；

12.根据权利要求1至9中任一项的式1化合物，其中

其中

R^2.8表示C_1-4-烷基或C_6-10-芳基；

R^2.10表示NHR^2.10.1、吗啉基、甲基-哌嗪基；

或 R²表示NH(R^2.10.1)、环己基，

13.根据权利要求1至9和12任一项的式1化合物，其中

R³ 表示苯基，其可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-4-卤代烷基、C_1-6-亚烷基-NR^3.1R^3.2、CN、卤素、OR^3.1、COOR^3.1、CONR^3.1R^3.2、NR^3.1R^3.2、NHCOR³¹、NO₂、SR^3.1、SOR^3.1、SO₂R^3.1、SO₂NR^3.1R^3.2及C_1-6-亚烷基-NHCOR³¹的基团所取代；

其中

R^3.1表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R^3.2表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

14.根据权利要求1至9和12至13中任一项的式1化合物，其中

R³ 表示苯基，其在对位可任选被选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-4-卤代烷基、C_1-6-亚烷基-NR^3.1R^3.2、CN、卤素、OR^3.1、COOR^3.1、CONR^3.1R^3.2、NR^3.1R^3.2、NHCOR^3.1、NO₂、SR^3.1、SOR^3.1、SO₂R^3.1、SO₂NR^3.1R^3.2及C_1-6-亚烷基-NHCOR^3.1的基团所取代；

其中

R^3.1 表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

R^3.2 表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基；

15.根据权利要求1至9和12至14中任一项的式1化合物，其中

R³表示式1b的基团

其中

R^3.3表示杂环性C_3-10环，其可任选被一个或多个选自C_1-6-烷基、氧代、

COR^3.3.1、COR^3.3.2、C_1-6-亚烷基-R^3.3.2、CH₂CO-吡咯烷及杂环性C_3-10环的基团所取代，其中任选含于杂环性C_3-10环中的硫原子也可任选以氧化物或二氧化物的形式存在；

其中

R^3.3.1表示C_1-6-烷基；

R^3.3.2表示NH₂、NH(C_1-6-烷基)或N(C_1-6-烷基)₂；

或R^3.3表示双环性环或杂环性螺环；

16.根据权利要求1至9和12至15中任一项的式1化合物，其中R³表示式1c的基团

其中

A 表示化学键或C_1-6-烷基，其可任选被氧代或NMe₂所取代；

R^3.4表示H或C_1-6-烷基；

R^3.5表示选自下列的基团

C_1-6-烷基，其可任选被选自C_3-7-环烷基、C_6-10-芳基及C_5-10杂环的基团所取代，其也可任选各经一个或多个选自卤素、OH、氧代、C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、杂环性C_3-10环及双环性环的基团所取代，而这些基团也各可任选被一个或多个选自氧代、C_1-6-烷基、OH、C_6-10-芳基、杂环性环、C_1-6-亚烷基-R^3.5.1、O-C_1-6-亚烷基-R^3.5.1及NH-C_1-6-亚烷基-R^3.5.1的基团所取代，

其中

17.根据权利要求1至9和12至16中任一项的式1化合物，其中R³表示式1d的基团，

其中

D 表示C_2-4-炔基；

R^3.6表示吡啶基；

18.根据权利要求1至9和12至17中任一项的式1化合物，其中R³表示式1e的基团

其中

R^3.7 表示H、卤素、C^1-6-烷基、C^2-6-烯基；C^2-6-炔基或C^1-6-卤代烷基；

R^3.8 表示H、OH、卤素或选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基；C_2-6-炔基、C_1-6-卤代烷基、O-C_1-6-烷基、C_6-10-芳基、杂环性C_3-10环及双环性环的基团其可任选被一个或多个选自卤素、C_1-6-烷基、OH、C_1-6-卤代烷基及O-C_1-6-烷基的基团，

19.选自下列的中间产物：

- 流程图1的制备方法B中的式VIII的化合物

- 流程图1制备方法A中的式IV及V的化合物

- 流程图1中的式I化合物

- 流程图2中的式IV、VI、VII及VIII化合物

- 流程图3中的式V、VII及VIII化合物

- 流程图4中的式V、VII及IX化合物

- 流程图5中的式V、VI、VII、VIII及IX化合物

- 流程图6中的式V、VII、VIII及IX化合物

- 流程图7中的式V、VII、VIII、XI及XII化合物

- 流程图8中的式I、II化合物

- 流程图9中的式II及III化合物

- 流程图10中的式V、VI、VIII及X化合物

- 流程图11中的式III及V化合物

- 流程图12中的式III及V化合物

- 流程图13中的式II、III、IV及V化合物

- 流程图14中的式IV、V、VII、VIII、IX及X化合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸及X具有如权利要求1至18所定义的意义且其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸及X具有如前所定义的意义

且其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²各自彼此独立地表示选自H、卤素、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、C_6-10-芳基、C_3-7-环烷基、芳族或非芳族C_3-10杂环、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_3-7-环烷基-C_1-6-亚烷基及C_3-10杂环-C_1-6亚烷基的基团，其可任选被一个或多个选自OH、氧代、C_1-6-烷基、苯基C_3-7-环烷基、C_3-7杂环及卤素的基团所取代，

且其中R¹³选自OH、卤素、O-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、苯基及C_3-7-环烷基及C_3-7杂环。

20.根据权利要求19的中间产物，其选自：

- 流程图1中的式I化合物

- 流程图2中的式VI、VII及VIII化合物

- 流程图3中的式VII及VIII化合物

- 流程图4中的式VII及IX化合物

- 流程图5中的式VI、VII、VIII及IX化合物

- 流程图6中的式VII、VIII及IX化合物

- 流程图7中的式VII、VIII、XI及XII化合物

- 流程图8中的式I及II化合物

- 流程图9中的式II及III化合物

- 流程图10中的式X化合物

- 流程图11中的式III及V化合物

- 流程图12中的式III及V化合物

- 流程图13中的式II、III、IV及V化合物

- 流程图14中的式VII、VIII、IX及X化合物。

21.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其作为药物。

22.根据权利要求1至18中任一项的化合物在制备治疗可通过抑制PDE4酶而加以治疗的疾病的药物中的用途。

23.根据权利要求1至18中任一项的化合物在制备治疗呼吸道或肠胃症状或疾病及关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症及外周或中枢神经系统的疾病的药物中的用途。

24.根据权利要求1至18中任一项的化合物在制备预防及治疗伴随有粘液产生增多的呼吸道或肺部疾病、气道的炎症及/或阻塞性疾病的药物中的用途。

25.根据权利要求1至18中任一项的化合物在制备治疗炎性及阻塞性疾病诸如COPD、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎的药物中的用途。

26.根据权利要求1至18中任一项的化合物在制备治疗肠胃道的炎性疾病的药物中的用途。

27.根据权利要求1至18中任一项的化合物在制备预防及治疗外周或中枢神经系统的疾病诸如抑郁、双极性抑郁症或躁狂性抑郁症、急性及慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、急性及慢性多发性硬化症或急性及慢性疼症及因中风、缺氧或颅脑创伤所致的脑部损伤的药物中的用途。

28.药物制剂，其特征为其含有一种或多种如权利要求1至18中任一项的式1化合物。

29.适于吸入给药的药物制剂，其特征为其含有如权利要求1至18中任一项的式1化合物。