[go: up one dir, main page]

CN116925099B - 手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物 - Google Patents

手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN116925099B
CN116925099B CN202310900242.5A CN202310900242A CN116925099B CN 116925099 B CN116925099 B CN 116925099B CN 202310900242 A CN202310900242 A CN 202310900242A CN 116925099 B CN116925099 B CN 116925099B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chiral
reaction
dihydrothienopyrimidine
preparation
sulfoxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202310900242.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116925099A (zh
Inventor
宗利利
王礼博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xiamen University
Original Assignee
Xiamen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xiamen University filed Critical Xiamen University
Priority to CN202310900242.5A priority Critical patent/CN116925099B/zh
Publication of CN116925099A publication Critical patent/CN116925099A/zh
Priority to PCT/CN2024/070095 priority patent/WO2025020462A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116925099B publication Critical patent/CN116925099B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0272—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255
    • B01J31/0274—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255 containing silicon
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0272—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255
    • B01J31/0275—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255 also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0269
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/26—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24
    • B01J31/34—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24 of chromium, molybdenum or tungsten
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/70—Oxidation reactions, e.g. epoxidation, (di)hydroxylation, dehydrogenation and analogues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明涉及PDE4抑制剂制备的技术领域，特别是手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物。手性二氢噻吩并嘧啶亚砜制备方法包括：2,4‑二取代‑6,7‑二氢噻吩并嘧啶在手性双胍和钼酸根催化剂作用下通过氧化剂氧化成(R)‑2,4‑二取代‑6,7‑二氢噻吩并[3,2‑d]嘧啶亚砜。本发明反应条件温和，反应过程绿色环保，有利于进行工业化生产，且反应产物具有优异的对映选择性。

Description

手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取 代化合物
技术领域
本发明涉及PDE4抑制剂制备的技术领域，特别是手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物。
背景技术
环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内两种重要的第二信使,通过特殊的受体参与机体的多种新陈代谢活动,它们的细胞内浓度水平主要由腺(鸟)苷酸环化酶的合成作用和磷酸二酯酶(PDEs)的水解作用共同调控。其中，PDEs能特异性地以3,5-环核苷酸为底物,催化细胞内的cAMP和cGMP水解生成相应的无活性的5-核苷酸，从而影响生物体的各种代谢功能。PDEs有11个大家族，而PDE4作为其中最大的一个家族，广泛地分布在人体内，对中枢神经系统功能、心血管功能、炎症反应、免疫系统、细胞黏附等都有重要影响。PDE4由A-D四种亚型和25种剪接变异体组成，能特异性地水解cAMP，是一种重要的药物靶点。因此，开发PDE4抑制剂用于调节机体内多种生理活动和相关疾病的治疗，具有重要的科学意义和应用价值。
在中枢神经系统中，PDE4抑制剂能阻止cAMP的水解，从而延长cAMP诱导的下游信号的传导，间接促进与突触可塑性、记忆和认知等相关基因的表达，所以PDE4抑制剂有望成为改善记忆、认知的药物。除此之外，越来越多的证据表明，大脑中神经传递也受到cAMP和cGMP的影响，PDE4抑制剂可通过促进cAMP的升高进而保护多巴胺能神经元免受环境毒素1-甲基-4-苯基-吡啶盐的神经毒性作用，有望用于缓解因中脑多巴胺能神经元变性死亡引起的神经退行性运动障碍疾病如帕金森病。另外，PDE4抑制剂通过阻止cAMP的水解，引起cAMP浓度升高，能够间接地引起促炎细胞因子的下调，且cAMP自身也具有扩张支气管的作用。因此，PDE4抑制剂被广泛用于炎症性疾病或哮喘病的治疗。
鉴于PDE4抑制剂广泛的药物活性，吸引了大批科学家致力于此类的药物开发。尽管目前已经取得了很多成就，但新型PDE4抑制剂的开发通常受到剂量限制性副作用如恶心、呕吐、镇静的影响，亟需新的化学结构实体推动此类药物的发展。专利WO2019057806公开了二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备，此类化合物可作为PDE4抑制剂，具有治疗和改善皮肤疾病的作用。专利WO2006111549、WO2009050242均公开了二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备方法，用于治疗呼吸和炎症性疾病。专利BE663693A与US3318881A公开了一种二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备方法，该化合物具有心血管治疗与镇静作用。
鉴于二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物是一类新型的PDE4抑制剂，其合成也吸引了科学家的注意。此类化合物的单氧代形式即亚砜，往往具有更好的活性，而二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物的不对称氧化是获得此类化合物最简便的方式。专利WO2009052138A1公开了一种异丙醇钛-手性Hydrobenzoin配体-叔丁基过氧化氢氧化剂体系催化氧化2-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基-4-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶的方法。利用此氧化方式能得到R型氧代产物，此氧代产物能较轻易地与伯胺或仲胺类化合物发生4位取代反应，从而得到一系列(R)-2-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-4-取代基-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚砜。亚砜c转化为d时，极少或几乎不损失对映选择性，所以利用此方法能实现4位胺基取代衍生物d的合成，但因底物b中2位的4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-取代基是固定的，限制了后续转化的多样性。
专利CN111712502A、CN111108109A等均公开了2-氯-4-取代基-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物的不对称氧化，采用异丙醇钛-手性Binaphthol配体-叔丁基过氧化氢氧化剂体系和二氯甲烷溶剂，在室温下以高产率及高对映选择性得到目标产物f，手性亚砜f可进一步转化为2位胺基取代衍生物g。相比于专利WO2009052138A1的方法，其底物适用范围更加广泛，且在室温下即能实现高对映选择性，是目前最常用也是最有效的用于制备(R)-2,4-二取代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚砜的方法。
但是其局限性如下所示：
(1)首先是底物的制备。底物e一般是由2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶与胺进行4位取代反应制备的，但是在制备过程中因2-位和4-位均能发生取代反应，且化学选择不高，导致e的产率普遍较低(小于85％产率)；
(2)其次是底物范围。尽管专利CN111712502A、CN111108109A等提供的方法，相比于专利WO2009052138A1有更广的适用范围，但底物e中4位取代基的不同仍会导致氧化所获得产物的对映选择性有差异；
(3)再者是工业化生产的难易程度。该方法步骤繁琐，可能会导致工业化放大时重复效果不佳。主要原因是此反应要利用手性Binaphthol作为配体，通过加入Ti(OiPr)4及适量的水原位制备催化剂复合物用于催化反应，而水又会导致钛烷氧化物的水解，因此在水表面可能会有低聚物的生成，水的滴加速度、水滴的大小以及反应体系的搅拌速度等因素都会对反应结果产生影响。因此反应的重复性严格依赖于水的添加量及添加速度。另外，此反应一般须在较低温度下进行，对工业化生产条件的要求较高；
(4)最后是经济和环保因素。此类反应所使用的氧化剂一般为叔丁基过氧化氢或枯基过氧化氢，造价较高，且反应后的副产物烷基醇，对人体有伤害，且污染环境。
Chris H.Senanayake等人的研究工作表明，2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶a的亚砜形式h由于亚砜基团的引入，在发生取代反应时相较于a有更好的化学选择性，能以高于90％的产率得到4位取代产物，从而使得两次取代的总产率上升(Org.ProcessRes.Dev.2016,20,982-988.)。但是由于Chris H.Senanayake等人在对a进行不对称氧化时，仅以80％的产率得到70％光学纯度的亚砜h，中等的对映选择性限制了此方法的实际应用。因此，实现亚砜h的绿色简洁高效对映选择性合成，不但可以提高二取代产物g的产率，也可以极大地丰富以二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶为母核的新型的PDE4抑制剂的结构多样性。
发明内容
为此，需要提供手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物，解决现有二氢噻吩并嘧啶亚砜合成效率差以及对工业化生产条件要求较高的问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法，制备步骤如下：2,4-二取代-6,7-二氢噻吩并嘧啶在手性双胍和钼酸根催化剂作用下通过氧化剂氧化成(R)-2,4-二取代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚砜，其化学反应式如下：
进一步，R1选自Cl或R2选自Cl。
进一步，所述手性双胍催化剂为BG-TMS。
BG-TMS的结构如下：
制备参考文献Journal of the American Chemical Society,2018,140,1952-1955。
手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法的应用，制备的(R)-2,4-二取代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚砜通过取代反应得到以手性二氢噻吩并嘧啶亚砜为母核，2、4位取代的化合物，反应式如下：
2、4位取代的手性二氢噻吩并嘧啶亚砜化合物，化合物结构如式(1)-式(14)所示：
本发明与其他现有2、4位取代的手性二氢噻吩并嘧啶亚砜化合物的路线的不同点如下：
上述技术方案具有以下有益效果：
(1)高效：在0.1mol％催化剂投量和室温条件下，即能实现高达98％的对映选择性，且当温度降至0℃时，催化剂剂量降至0.05mol％，虽反应速度变慢，仍旧保持高对映选择性(90％yield,92％ee)；
(2)简单易操作：避免了使用贵金属催化体系时，因需将催化剂前体转化为催化剂而进行的繁琐操作，且无需严格的水量和水速控制操作，体系中微量水的存在不会影响反应效果；
(3)清洁，对环境友好：该催化氧化体系使用绿色试剂过氧化氢作为氧化剂，避免了因使用叔丁基过氧化氢或枯基过氧化氢带来的健康隐患和环境污染风险；
(4)条件温和，产率高：此方法以高化学选择性和高对映选择性提供了一条制备(R)-2,4-二取代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚砜的简洁路线，反应产率高，且4位取代反应于室温下两小时即反应完毕，具有良好的化学选择性。
(5)以高产率和高对映选择性实现了抗肺纤维化创新药物BI 1015550(Engl.J.Med.,2022,386,2178-2187.)的手性合成。
附图说明
图1为具体实施方式所述(R)-2,4-二取代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚砜合成路线。
图2为具体实施方式所述化合物D的核磁氢谱。
图3为具体实施方式所述化合物D的核磁碳谱。
图4为具体实施方式所述化合物D的手性柱色谱分析。
图5为具体实施方式所述化合物G的核磁氢谱。
图6为具体实施方式所述化合物G的核磁碳谱。
图7为具体实施方式所述化合物G的手性柱色谱分析。
图8为具体实施方式所述化合物14的核磁氢谱。
图9为具体实施方式所述化合物14的核磁碳谱。
图10为具体实施方式所述化合物14的手性柱色谱分析。
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例并配合附图详予说明。
实施例1
化合物C:2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备
化合物A:3-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫代]丙酸甲酯：
将3.6g 3-巯基丙酸甲酯(30mmol,1.0eq)添加至装有搅拌子的100mL圆底烧瓶中，加入20mL THF作为反应溶剂，将反应体系置于0℃冰水浴中搅拌，缓慢加入1.32g氢化钠(60wt％,分散于矿物油中)(33mmol,1.1eq)，继续搅拌5分钟，然后向反应液中缓慢滴加5.0g 2-溴乙酸甲酯(233mmol,1.1eq)，在0℃条件下继续搅拌0.5小时，然后将反应体系置于室温下反应4小时。TLC板监测显示反应结束，向反应液中加入饱和食盐水淬灭反应，并分离有机层，盐水层用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，干燥浓缩，利用柱层析色谱纯化，得5.5g无色油状液体(产率：95％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.63(d,J＝7.2Hz,2H),2.89(d,J＝7.2Hz,2H),3.24(s,2H),3.68(s,3H),3.72(s,3H)。
化合物B的制备参考专利WO2009052138。
化合物C的制备参考文献Org.Process Res.Dev.2016,20,982-988.
化合物F的制备参考专利WO2006111549。
实施例2
化合物D：(R)-2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚砜的制备实施方式1：室温(20-30℃)下将10.3mg 2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶(0.05mmol,1.0eq)加入带有搅拌子的反应器中，然后向其中加入5μL TMS-BG的甲苯溶液(1×10-5M,5×10-5mmol,0.001eq)，5μLNa2MoO4水溶液(4mg/mL,1×10-4mmol,0.002eq)，2.5μL H2SO4溶液(2M,5×10-3mmol,0.1eq)，0.5mL(nBu)2O溶剂。室温下搅拌2-3min后，向反应液中加入4.5μL 35％wt H2O2溶液(0.0525mmol,1.05eq)，TLC板监测，待反应结束后，加入亚硫酸钠溶液淬灭反应。然后分离有机层，用DCM萃取水相2次，合并有机层干燥浓缩后进行柱层析色谱纯化，干燥后得到10mg白色固体(产率：91％)。利用手性柱色谱分析手性纯度。条件：CHIRALCEL AD-H，正己烷/异丙醇＝80/20，流速＝1mL/min，检测波长＝254nm，保留时间＝8.5min(主要峰),10.7min(次要峰)。分析结果显示，ee值为98％。旋光度[α]D30＝+350(c＝2.0,CH2Cl2)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.04(dt,J＝18.5,8.0Hz,1H),3.53(ddd,J＝18.5,8.1,2.7Hz,1H),3.47-3.39(m,1H),3.35(ddd,J＝14.2,7.9,2.7Hz,1H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ178.11,163.89,161.69,135.49,49.82,34.13。
实施方式2：室温(20-30℃)下将10.3mg 2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶(0.05mmol,1.0eq)加入带有搅拌子的反应器中，然后向其中加入25μL TMS-BG的甲苯溶液(1×10-5M,2.5×10-4mmol,0.005eq),0.5mg Ag2MoO4(1.25×10-3mmol,0.025eq),12.5μLH2SO4溶液(2M,0.025mmol，0.5eq)，0.5mL CPME溶剂。室温下搅拌2-3min后，向反应液中加入4.5μL 35wt％H2O2溶液(0.0525mmol,1.05eq)，TLC板监测，待反应结束后，加入亚硫酸钠溶液淬灭反应。然后分离有机层，用DCM萃取水相2次，合并有机层干燥浓缩，利用柱层析色谱纯化，干燥后得到10mg白色固体(产率：90％,对映选择性：92％)。
实施方式3：克级制备:室温(20-30℃)下将1.03g 2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶(5mmol,1.0eq)加入带有搅拌子的反应器中，然后向其中加入0.5mL TMS-BG的甲苯溶液(1×10-5M,5×10-3mmol，0.001eq),0.5mL 4mg/mL Na2MoO4水溶液(1×10-2mmol,0.2eq),0.25mL H2SO4溶液(2M,0.5mmol,0.1eq),50mL(nBu)2O溶剂。室温下搅拌2-3min后，向反应液中加入450μL 35％wt H2O2溶液(5.25mmol,1.05eq)，TLC板监测，待反应结束后，加入亚硫酸钠溶液淬灭反应。然后分离有机层，用DCM萃取水相2次，合并有机层干燥浓缩，利用柱层析色谱纯化，干燥后得到1g白色固体(产率：90％,对映选择性：92％)。
实施方式4：与实施方式1不同的是，在冰盐浴(0℃以下)中，BG-TMS催化剂投量为0.05mol％，钼酸钠投量为0.1mol％，反应时间为6h，反应后，纯化干燥后得到10mg白色固体(产率：90％,对映选择性：92％)。
实施方式5：与实施方式1不同的是，使用30％过氧化氢水溶液进行氧化，反应时间为0.5h，反应后，纯化干燥后得到10mg白色固体(产率：90％,对映选择性：95％)。
实施方式6：与实施方式1不同的是，使用BG-TMS和七钼酸铵作为催化剂，使用35％过氧化氢水溶液进行氧化，添加硫酸氢钾，反应时间为0.5h，反应后，纯化干燥后得到10mg白色固体(产率：90％,对映选择性：90％)。
实施方式7：与实施方式1不同的是，使用6M H2SO4作为添加剂，使用30％过氧化氢水溶液进行氧化，反应时间为0.5h，反应后，纯化干燥后得到10mg白色固体(产率：90％,对映选择性：93％)。
实施方式8：与实施方式1不同的是，使用1M H2SO4作为添加剂，使用30％过氧化氢水溶液进行氧化，反应时间为0.5h，反应后，纯化干燥后得到10mg白色固体(产率：90％,对映选择性：90％).
实施方式9：与实施方式1不同的是，使用硫酸氢钠作为添加剂，使用35％过氧化氢水溶液进行氧化，溶剂异丙醚，反应时间为0.5h，反应后，纯化干燥后得到10mg白色固体(产率：90％,对映选择性：95％)。
实施方式10：与实施方式1不同的是，使用0.25mL正丁醚作为溶剂，反应时间为0.5h，反应后，纯化干燥后得到10mg白色固体(产率：90％,对映选择性：94％)。
实施方式11：与实施方式1不同的是，使用硫酸氢铵作为添加剂，钼酸银作为助催化剂，溶剂乙醚，反应时间为4h，反应后，纯化干燥后得到10mg白色固体(产率：90％,对映选择性：90％)。
实施方式12：与实施方式1不同的是，使用BG-TMS和钼酸锂作为催化剂，使用30％过氧化氢水溶液进行氧化，溶剂甲苯，反应时间为2h，反应后，纯化干燥后得到10mg白色固体(产率：90％,对映选择性：92％)。
实施方式13：与实施方式2不同的是，反应在在冰盐浴(0℃以下)中进行，反应时间为3h，反应后，纯化干燥后得到10mg白色固体(产率：92％,对映选择性：95％)。
实施例3
化合物G：(R)-4-氯-2-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚砜的制备：
室温下将9.2mg 4-氯-2-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶(0.025mmol,1.0eq)加入带有搅拌子的反应器中，然后向其中加入12.5μL TMS-BG的甲苯溶液(1×10-5M,1.25×10-4mmol,0.005eq),12.5μL Na2MoO4水溶液(4mg/mL,2.5×10-4mmol,0.01eq)，12.5μL H2SO4溶液(1M,1.25×10-2mmol,0.5eq),0.5mL(nBu)2O溶剂。在0℃下搅拌2-3min后，向反应液中加入2.2μL 35％wt H2O2溶液(0.026mmol,1.05eq)，TLC板监测，待反应结束后，加入亚硫酸钠溶液淬灭反应。然后分离有机层，用DCM萃取水相2次，合并有机层干燥浓缩，利用柱色谱纯化，干燥后得到8.7mg白色固体(产率：90％)。利用手性柱色谱分析手性纯度。条件：CHIRALCEL AD-H，正己烷/异丙醇＝80/20，流速＝1mL/min，检测波长＝254nm,保留时间＝17.6min(主要峰),24.5min(次要峰)。分析结果显示，ee值为87％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.28-7.22(m,2H),6.97-6.85(m,2H),4.21-3.95(m,4H),3.90-3.77(m,1H),3.30-3.12(m,7H)。
化合物G核磁氢谱如图5-6，手性柱色谱分析如图7。
制备的(R)-2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚砜进行取代合成反应制备化合物结构如式(1)-式(14)所示的化合物：
取代反应的合成示例如下：
实施例4
合成化合物：(R)-2-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)哌嗪-1-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶5-单氧化物，结构式如下：
室温下将22.3mg(0.1mmol,1.0eq)(R)-2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚砜，13.7mg(0.1mmol,1.0eq)4-胺基四氢吡喃盐酸盐加入装有1mL 1,4-dioxane的反应器中，然后向反应器中加入42μL(0.3mmol,3.0eq)三乙胺，并于室温下反应，TLC监测，待反应完毕，，真空除去溶剂，并向剩余混合物中加入水，使用DCM萃取并合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，干燥溶剂后得粗产品。
将所得粗产品加入装有1.5mL四氢呋喃的反应器中，并向中加入29.7mg(0.11mmol,1.1eq)2-(哌嗪-1-基)苯并[d]-恶唑，搅拌1-2min后，向反应器中加入68μL二异丙基乙胺(0.4mmol,4.0eq),加热回流，搅拌10h左右。待温度降至室温后，向反应液中加入水，搅拌10min，分离有机层，并用DCM萃取水相2次，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤有机相。干燥浓缩，利用柱层析色谱纯化，干燥后得34mg白色固体(产率：80％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),7.19(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.05(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),5.55(d,J＝6.9Hz,1H),4.21(tdt,J＝11..2,7.7,4.2Hz,1H),4.01(dp,J＝8.3,4.4,3.9Hz,6H),3.75(t,J＝5.3Hz,4H),3.61(dt,J＝17.1,7.4Hz,1H),3.52(ttd,J＝11.6,6.1,2.5Hz,2H),3.41(dt,J＝12.5,7.6Hz,1H),3.09–2.97(m,2H),2.00(dtd,J＝12.7,5.5,4.5,2.3Hz,2H),1.61(ddtd,J＝19.5,13.0,11.3,4.4Hz,2H).
实施例5
制备化合物：(R)-1-(5-氧化-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-基-2碘苯甲酸酯，化学结构如下：
温下将22.3mg(0.1mmol,1.0eq)(R)-2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚砜，13.7mg(0.1mmol,1.0eq)4-胺基四氢吡喃盐酸盐加入装有1mL 1,4-dioxane的反应器中，然后向反应器中加入42μL(0.3mmol,3.0eq)三乙胺，并于室温下反应，TLC监测，待反应完毕，，真空除去溶剂，并向剩余混合物中加入水，使用DCM萃取并合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，干燥溶剂后得粗产品。将所得产品加入装有1mL DMF的反应器中，并向中加入11mg(0.1mmol,1.0eq)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，搅拌1-2min后，向反应器中加入34μL二异丙基乙胺(0.2mmol,2.0eq),室温下搅拌，TLC监测，待反应完毕，真空除去溶剂并干燥粗产品备用。
将27.3mg(0.11mmol,1..1eq)邻碘苯甲酸加入装有1mL DCM的反应器中，并依次向反应器中加入25mg(0.13mmol,1.3eq)EDAC,12.2mg(0.1mmol,1.0eq)DMAP，室温下搅拌1-2min后，将粗产品加入混合液中，并加热至55℃反应。TLC监测反应，待反应完毕，将反应液冷至室温。向反应液中加入饱和氯化铵，分离有机层，并用DCM萃取水相2次，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤有机相。干燥浓缩，利用柱层析色谱纯化，干燥后得27mg白色固体(产率：50％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),7.18(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.18(s,1H),5.50(tt,J＝6.6,4.1Hz,1H),4.57(dd,J＝10.8,6.6Hz,2H),4.36–4.15(m,3H),3.96(dddd,J＝19.0,11.9,8.3,2.6Hz,2H),3.63(dt,J＝17.9,7.8Hz,1H),3.45(tdd,J＝11.4,8.5,2.3Hz,2H),3.36(dt,J＝13.1,8.2Hz,1H),3.14–2.95(m,2H),1.90(dddd,J＝28.9,12.8,4.6,2.2Hz,2H),1.71–1.45(m,2H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.68,165.77,163.44,158.90,141.64,133.65,133.26,131.32,128.06,109.06,94.40,66.86,65.28,57.03,49.63,47.18,32.73,32.60,32.54。
实施例6
(R)-2-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)哌嗪-1-基)-4-(哌啶-1-基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶5-单氧化物，化学结构如下：
制备是参考实施例4的方法，先后用哌啶及2-(哌嗪-1-基)苯并[d]-恶唑为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：85％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.03(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),4.04–3.92(m,6H),3.87(ddd,J＝13..6,7.0,3.7Hz,2H),3.80–3.65(m,5H),3.18–3.02(m,3H),1.69(ddt,J＝21.7,8.9,4.7Hz,6H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ176.87,161.96,161.42,159.29,148.72,142.72,124.12,120.95,116.38,109.96,108.85,47.98,47.78,45.45,43.55,32.40,25.80,24.50。
实施例7
制备化合物：(R)-2-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)哌嗪-1-基)-4-吗啉-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶5-单氧化物，化学结构如下：
制备方法参考实施例4，先后用吗啉及2-(哌嗪-1-基)苯并[d]-恶唑为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：82％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝7..8Hz,1H),4.07–3.90(m,8H),3.82(h,J＝6.0Hz,4H),3.78–3.68(m,5H),3.19–3.05(m,3H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ177.49,161.84,161.65,160.22,148.66,142.47,124.25,121.12,116.40,109.91,108.94,66.61,48.00,46.55,45.47,43.48,32.44.
实施例8
制备化合物：(R)-2-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶-4-基)甘胺酸甲酯，化学结构式如下
制备方法参考实施例4，先后用甘氨酸甲酯盐酸盐及2-(哌嗪-1-基)苯并[d]-恶唑为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：85％)。
1H NMR(600MHz CDCl3)δ7.38(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.05(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.86(s,1H),4.26(dd,J＝17.4,5.5Hz,1H),4.14–3.89(m,5H),3.75(d,J＝4.1Hz,7H),3.70–3.60(m,1H),3.38(dt,J＝14.1,8.3Hz,1H),3.09(dddd,J＝13.3,10.4,5..8,2.6Hz,2H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ174.52,170.51,162.43,161.87,159.33,148.68,142.59,124.20,121.05,116.39,108.91,52.25,49.60,45.42,43.50,42.79,32.66。
实施例9
制备化合物：(R)-2-(4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶5-单氧化物，化学结构式如下：
先后用4-胺基四氢吡喃盐酸盐及4-(4-氯苯氧基)哌啶盐酸盐为原料制备，目标产物为白色固体(产率：78％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.25–7.21(m,2H),6.88–6.84(m,2H),5.66(s,1H),4.51(tt,J＝7.0,3.4Hz,1H),4.23–4.03(m,3H),3.97(tt,J＝11.6,3.6Hz,2H),3.84–3.68(m,2H),3.60(dt,J＝16.2,8.3Hz,1H),3.47(tdd,J＝11.6,7.1,2.2Hz,2H),3.36(dt,J＝13.5,8.0Hz,1H),3.09–2.92(m,2H),2.00–1.90(m,3H),1.86-1.72(m,3H),1.65–1.49(m,2H)。
实施例10
制备化合物：(R)-2-(4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基)-4-(哌啶-1-基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶5-单氧化物，化学结构式如下：
制备方法参考实施例4，先后用哌啶及4-(4-氯苯氧基)哌啶盐酸盐为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：80％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.25–7.21(m,2H),6.89–6.83(m,2H),4.50(tt,J＝7.1,3.5Hz,1H),4.09(ddd,J＝12.5,7.3,3.3Hz,2H),3.94(ddd,J＝13.6,7.1,3.1Hz,2H),3.85(ddd,J＝13.5,6.7,3.6Hz,2H),3.81–3.66(m,3H),3.18–3.03(m,3H),1.96(ddq,J＝14.2,7.0,3.5Hz,2H),1.79(dtd,J＝13.8,7.2,3.6Hz,2H),1.74–1.61(m,6H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ177.00,161.55,159.39,155.86,129.51,125.90,117.53,109.20,72.85,47.97,47.75,41.11,32.41,30.44,25.85,24.61.
实施例11
制备化合物：(R)-2-(4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基)-4-吗啉-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶5-单氧化物，化学结构式如下：
制备方法参考实施例4，先后用吗啉及4-(4-氯苯氧基)哌啶盐酸盐为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：85％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.25–7.20(m,2H),6.89–6.82(m,2H),4.51(tt,J＝6.9,3.4Hz,1H),4.07(ddd,J＝12.2,7.5,3.7Hz,2H),4.01–3.88(m,4H),3.88–3.63(m,7H),3.21–2.95(m,3H),1.99–1.90(m,2H),1.79(dtd,J＝13.9,7.2,3.7Hz,2H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ177.41,161.46,160.24,155.79,129.50,125.93,117.51,109.20,72.68,66.63,48.00,46.53,41.02,32.37,30.39。
实施例12
制备化合物：(R)-2-(4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶-4-基)甘胺酸甲酯，化学结构式如下：
制备方法参考实施例4，先后用甘氨酸甲酯盐酸盐及4-(4-氯苯氧基)哌啶盐酸盐为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：82％)。
1H NMR(600MHz CDCl3)δ7.26–7.17(m,2H),6.89–6.83(m,2H),4.50(tt,J＝6.9,3.4Hz,1H),4.22(dd,J＝17..4,5.5Hz,1H),4.16–3.95(m,3H),3.87–3.74(m,2H),3.72(s,3H),3.65(dt,J＝16.5,7.8Hz,1H),3.36(dt,J＝13.5,8.2Hz,1H),3.08(ddd,J＝13.9,8.0,2.8Hz,2H),1.93(qd,J＝6.8,3.1Hz,2H),1.79(qd,J＝11.9,9.0,4.0Hz,2H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ174.91,170.43,162.27,159.16,155.75,129.50,125.94,117.45,108.47,72.47,52.21,49.65,42.81,41.16,32.52,30.35。
实施例13
制备化合物：(R)-2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶5-单氧化物，化学结构式如下：
制备方法参考实施例4，先后用4-胺基四氢吡喃盐酸盐及1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料制备，目标产物为白色固体(产率：80％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.24–7.17(m,2H),6.92–6.81(m,2H),5.93(s,1H),4.19(tdq,J＝11.3,7.8,4.1Hz,1H),4.09–3.91(m,6H),3.63(dt,J＝16.6,7.7Hz,1H),3.48(tdd,J＝11.8,9.8,2.3Hz,2H),3.37(dt,J＝13.4,8.0Hz,1H),3.18(t,J＝5.2Hz,4H),3.05(ddd,J＝14.0,8.3,3.2Hz,2H),1.94(dddd,J＝25.1,13.0,4.5,2.3Hz,2H),1.69–1.49(m,2H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.44,162.29,158.70,149.70,129.09,125.19,117.72,108.49,66.88,66.86,49.68,49.37,47.32,44.05,32.62,32.57,32.46。
实施例14
制备化合物：(R)-2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-4-(哌啶-1-基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶5-单氧化物，化学结构式如下：
制备方法参考实施例4，先后用哌啶及1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：83％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),4.02–3.89(m,6H),3.85(dq,J＝10.9,3.7Hz,2H),3.69(dt,J＝16.7,8.2Hz,1H),3.15(t,J＝5.1Hz,,4H),3.09(dd,J＝8.5,4.7Hz,2H),3.03(dt,J＝16.7,4.7Hz,1H),1.76–1.57(m,6H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ177.47,161.99,159.59,150.06,129.20,125.12,117.84,109.59,49.52,48.08,47.84,43.97,32.64,25.99,24.75。
实施例15
(R)-2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-4-吗啉-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶5-单氧化物，化学结构式如下：
制备方法参考实施例4，先后用吗啉及1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：80％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.24–7.20(m,2H),6.90–6.84(m,2H),4.03–3.92(m,8H),3.86–3.76(m,4H),3.71(dt,J＝16.7,7.8Hz,1H),3.22–3.02(m,7H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ177.28,161.47,160.18,149.75,129.12,125.27,117.81,109.64,66.63,49.45,48.02,46.55,43.92,32.39。
实施例16
制备化合物：(R)-2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶-4-基)甘胺酸甲酯，化学结构式如下：
制备方法参考实施例4，先后用甘氨酸甲酯盐酸盐及1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：85％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.25(dd,J＝17.4,5.5Hz,1H),4.07–3.88(m,5H),3.73(s,3H),3.65(dt,J＝16.6,7.8Hz,1H),3.37(dt,J＝13.5,8.0Hz,1H),3.16(t,J＝5.2Hz,4H),3.09(ddd,J＝14..1,8.3,2.9Hz,2H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ174.44,170.49,162.38,159.30,149.73,129.13,125.28,117.80,108.70,52.31,49.74,49.40,43.95,42.81,32.65。
实施例17
制备化合物：(R)-1-(5-氧化-4-(哌啶-1-基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-基-2碘苯甲酸酯，化学结构式如下：
制备方法参考实施例5，先后用甘氨酸甲酯盐酸盐及1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：85％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.25(dd,J＝17.4,5.5Hz,1H),4.07–3.88(m,5H),3.73(s,3H),3.65(dt,J＝16.6,7.8Hz,1H),3.37(dt,J＝13.5,8.0Hz,1H),3.16(t,J＝5.2Hz,4H),3.09(ddd,J＝14..1,8.3,2.9Hz,2H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ174.44,170.49,162.38,159.30,149.73,129.13,125.28,117.80,108.70,52.31,49.74,49.40,43.95,42.81,32.65。
实施例18
制备化合物：(R)-1-(5-氧化-4-(哌啶-1-基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-基-2碘苯甲酸酯，化学结构式如下：
制备方法参考实施例5，先后用哌啶、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及邻碘苯甲酸为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：60％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),5.50(ddd,J＝10.8,6.8,4.1Hz,1H),4.57(dd,J＝10.7,6.6Hz,2H),4.27(s,2H),3.96(ddd,J＝13.2,7.0,3.1Hz,2H),3.87(ddd,J＝13.7,7.1,3.8Hz,2H),3.78–3.67(m,1H),3.21–3.04(m,3H),1.83–1.56(m,6H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ176.89,165.82,162.46,159.15,141.62,133.79,133.22,131.33,128.07,110.25,94.40,65.38,56.97,47.89,47.70,32.36,25.88,24.57。
实施例19
制备化合物：(R)-1-(4吗啉-5-氧化-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-基-2碘苯甲酸酯，化学结构式如下：
制备方法参考实施例5，先后用吗啉、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及邻碘苯甲酸为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：85％)。
1H NMR(600MHz CDCl3)δ8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.15(m,1H),5.51(tt,J＝6.9,4.1Hz,1H),4.58(d,J＝10.3Hz,2H),4.29(s,2H),3.97(t,J＝4.9Hz,4H),3.88–3.67(m,5H),3.08–3.26(m,3H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ176.87,165.81,161.91,159.91,141.65,133.73,133.28,131.33,128.10,110.44,94.40,66.64,65.27,57.04,47.98,46.53,32.28.
实施例20
制备化合物：(R)-1-(-4-(2-甲氧基-2-氧乙基)胺基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-基-2碘苯甲酸酯，化学结构式如下：
制备方法参考实施例5，先后用甘氨酸甲酯盐酸盐、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及邻碘苯甲酸为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：：54％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.43(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.19(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.75(s,1H),5.52(tt,J＝6.7,4..1Hz,1H),4.75–4.47(m,2H),4.32(ddd,J＝17.7,5.7,2.9Hz,3H),4.08(ddd,J＝17.3,10.4,5.1Hz,1H),3.76(d,J＝2.7Hz,3H),3.68(ddd,J＝18.2,8.7,6.8Hz,1H),3.41(dt,J＝13.5,7.9Hz,1H),3.23–3.06(m,2H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.65,170.21,167.74,165.79,159.38,141.67,133.70,133.31,131.36,128.12,109.79,94.42,65.17,57.12,52.48,52.47,49.91,42.47,32.44。
实施例21
制备化合物：(R)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-4-((1-(羟甲基)环丁基氨基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]-嘧啶5-单氧化物，化学结构式如下：
制备方法参考实施例4，先后用(1-氨基环丁基)甲醇及5-氯-2-(哌啶-4-基)嘧啶为原料制备，目标产物为白色粉末(产率：70％)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.61(s,2H),6.38(s,1H),4.80(s,2H),4.43(s,1H),3.88–3.75(m,2H),3.59(dt,J＝16.4,8.0Hz,1H),3.33(dt,J＝13.7,8.2Hz,1H),3.16(tt,J＝11.6,3.8Hz,1H),3.09–3.01(m,3H),2.39–2.30(m,2H),2.20(dtd,J＝20.8,8.7,4.2Hz,2H),2.05(d,J＝13.3Hz,3H),1.92–1.80(m,3H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ174.58,170.55,162.24,158.87,155.58,129.17,107.51,67.88,59.14,49.44,44.47,32.73,30.66,30.23,30.19,14.95；IR:2936,2846,2356,2337,1562,1521,1485,1428,1373,1143,1014cm-1；M.p.:215.3℃；HRMS(ESI)calcd for C20H26ClN6O2S m/z[M+H]+:449.1521；found:449.1518；[α]D 23＝+137(c＝0.17,CH2Cl2)；HPLC analysis:CHIRALCEL AD-H(Hex/IPA＝70/30,1mL/min,220nm),15.0min,27.1min(major),97％ee。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括……”或“包含……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的要素。此外，在本文中，“大于”、“小于”、“超过”等理解为不包括本数；“以上”、“以下”、“以内”等理解为包括本数。
尽管已经对上述各实施例进行了描述，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改，所以以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利保护范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims (8)

1.一种手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：2,4-二取代-6,7-二氢噻吩并嘧啶在手性双胍和钼酸根催化剂作用下通过氧化剂氧化成(R)-2,4-二取代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚砜，所述手性双胍为BG-TMS，BG-TMS的结构如下：
其化学反应式如下：
R1选自Cl或
R2选自Cl。
2.如权利要求1所述的手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法，其特征在于，使用手性双胍催化剂和钼酸根催化剂共同催化氧化反应，所述钼酸根催化剂为钼酸、钼酸锂、钼酸钠、二水钼酸钠、钼酸钾、钼酸铷、钼酸银、七钼酸铵、钼酸二铵、二钼酸铵中的一种或多种，所述氧化剂为30-35％过氧化氢水溶液。
3.如权利要求2所述的手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法，其特征在于，所述BG-TMS催化剂投量为0.05-0.1mol％。
4.如权利要求3所述的手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法，其特征在于，反应温度在室温时，BG-TMS催化剂投量为0.1mol％，反应温度在0℃以下时，BG-TMS催化剂投量为0.05mol％。
5.如权利要求1所述的手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法，其特征在于，在反应体系中添加添加剂，添加剂为1M-6M的硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基硫酸氢铵中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法，其特征在于，反应溶剂为乙醚，异丙醚，正丁醚，甲基叔丁基醚，环戊基甲醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环，二氯甲烷，氯仿，正己烷，环己烷，甲苯，二甲苯，异丙苯，叔丁基苯中的一种或多种。
7.如权利要求1-6任一所述的手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法的应用，其特征在于，制备的(R)-2,4-二取代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚砜通过取代反应得到以手性二氢噻吩并嘧啶亚砜为母核，2、4位取代的化合物，反应式如下：
其中，R1选自Cl或
R2选自Cl，
R3选自H，
R4选自下列结构：
或NR3R4表示选自下列的基团：
NR5R6选自下列的基团：
8.如权利要求7所述的手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法的应用，其特征在于，取代反应的条件为：
NR3R4取代反应时，使用对应的取代有机胺，以1，4-二氧六环为溶剂，加入三乙胺，室温反应；
NR5R6取代反应时，使用对应的取代有机胺，以四氢呋喃为溶剂，加入二异丙基乙胺，加热回流反应。
CN202310900242.5A 2023-07-21 2023-07-21 手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物 Active CN116925099B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310900242.5A CN116925099B (zh) 2023-07-21 2023-07-21 手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物
PCT/CN2024/070095 WO2025020462A1 (zh) 2023-07-21 2024-01-02 手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310900242.5A CN116925099B (zh) 2023-07-21 2023-07-21 手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116925099A CN116925099A (zh) 2023-10-24
CN116925099B true CN116925099B (zh) 2025-06-03

Family

ID=88389144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310900242.5A Active CN116925099B (zh) 2023-07-21 2023-07-21 手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN116925099B (zh)
WO (1) WO2025020462A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN121127461A (zh) * 2023-04-03 2025-12-12 上海壹迪生物技术有限公司 二氢噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法和应用
CN116925099B (zh) * 2023-07-21 2025-06-03 厦门大学 手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101163706A (zh) * 2005-04-21 2008-04-16 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 用于治疗炎性疾病的二氢噻吩并嘧啶
CN101827853A (zh) * 2007-10-19 2010-09-08 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 杂环取代的哌嗪子基-二氢噻吩并嘧啶
CN101827852A (zh) * 2007-10-19 2010-09-08 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 取代的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶
CN101903394A (zh) * 2007-10-18 2010-12-01 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备及其中使用的中间体
CN103889970A (zh) * 2011-08-24 2014-06-25 勃林格殷格翰国际有限公司 新的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜及其在治疗copd和哮喘中的用途
CN111108109A (zh) * 2017-09-20 2020-05-05 利奥制药有限公司 取代的二氢噻吩并嘧啶及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
CN111712502A (zh) * 2017-12-15 2020-09-25 利奥制药有限公司 取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并嘧啶类化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
WO2023104961A1 (en) * 2021-12-09 2023-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New therapeutic combinations for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470336A1 (de) * 1962-07-04 1969-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue Dihydrothieno-[3,4-d]-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US9802954B2 (en) * 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
CN116925099B (zh) * 2023-07-21 2025-06-03 厦门大学 手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101163706A (zh) * 2005-04-21 2008-04-16 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 用于治疗炎性疾病的二氢噻吩并嘧啶
CN101903394A (zh) * 2007-10-18 2010-12-01 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备及其中使用的中间体
CN101827853A (zh) * 2007-10-19 2010-09-08 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 杂环取代的哌嗪子基-二氢噻吩并嘧啶
CN101827852A (zh) * 2007-10-19 2010-09-08 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 取代的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶
CN103889970A (zh) * 2011-08-24 2014-06-25 勃林格殷格翰国际有限公司 新的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜及其在治疗copd和哮喘中的用途
CN111108109A (zh) * 2017-09-20 2020-05-05 利奥制药有限公司 取代的二氢噻吩并嘧啶及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
CN111712502A (zh) * 2017-12-15 2020-09-25 利奥制药有限公司 取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并嘧啶类化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
WO2023104961A1 (en) * 2021-12-09 2023-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New therapeutic combinations for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CN116925099A (zh) 2023-10-24
WO2025020462A1 (zh) 2025-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN116925099B (zh) 手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物
US11884678B2 (en) Method for producing a spirooxindole derivative
CN110467555B (zh) 一种轴手性芳基吲哚化合物及其合成方法
KR102688084B1 (ko) 아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법
EP3658553B1 (en) Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same
EP3774741B1 (en) Antimalarial hexahydropyrimidine analogues
US20230219990A1 (en) Method for synthesizing c-nucleoside compound
EP2825538B1 (en) Positive allosteric modulators of mglur2
JP6474392B2 (ja) リン酸オセルタミビル調製用中間体の調製方法
Romaniszyn et al. 5-Substituted-furan-2 (3 H)-ones in [8+ 2]-Cycloaddition with 8, 8-Dicyanoheptafulvene
Jang et al. Asymmetric catalytic [3+ 3]-cycloaddition of γ-hydroxy-α, β-unsaturated ketones with azaoxyallyl cations
CN101407513A (zh) 一种核苷类似物的合成方法
CN107382823A (zh) 手性四氢咔唑类衍生物及其制备方法
Zhang et al. Novel asymmetric total synthesis of the natural (+)-6-epicastanospermine
CN113248422A (zh) 一种手性α-氮杂芳烃四级碳中心类化合物、其制备方法及应用
JP5192856B2 (ja) オセルタミビル及びその類縁化合物の製造方法
Zhou et al. Total synthesis of lignan lactone (–)-hinokinin
CN113045530B (zh) 一种钌催化制备萘并吡喃类化合物的方法
CN111362795B (zh) 一类取代丁酸酯类衍生物的制备方法
CN114874109A (zh) 一种新型α-氰基-β-氨基丙烯酸酯类化合物及其合成方法
CN113372353A (zh) 一种二氟烷基化的二氢呋喃喹啉酮衍生物及其制备方法
CN116496176B (zh) 一种多取代螺环环丙烷类衍生物的制备方法
CN112778193B (zh) 一种(s)-3-(4-氯苯基)-哌啶的合成方法
JP5616977B2 (ja) 光学活性アルコール化合物の製造方法
CN120398902A (zh) 一种吡咯烷酮并二氢吡喃酮类化合物及制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant