ME00243B - Kristalni monohidrat, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena za pripremanje lijeka - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na kristalni monohidrat (lα, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(hidroksi-2--tienilacetil)oksi]-9, 9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo-[3. 3. 1. 0 2,4 ]nan-bromida, na postupak za njegovo pripremanje, kao i na njegovu primenu za pripremanje leka, naročito za pripremanje leka sa antiholinergijskim dejstvom.

Description

Pronalazak se odnosi na kristalni monohidrat (lα, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(hidroksi-2--tienilacetil)oksi]-9, 9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3. 3. 1. 02,4]nonan-bromida, na postupak za njegovo pripremanje, kao i na njegovu primenu za pripremanje leka, naročito za pripremanje leka sa antiholinergijskim dejstvom.

Stanje tehnike

Jedinjenje (lα, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(hidroksi-2-tienilacetil)oksi]-9, 9-dimetil-3-oksa-9-azo-niatriciklo[3. 3. 1. 02, 4]nonan-bromid poznato je na osnovu Evropske patentne prijave EP418716Al, aimasledeću hemijsku strukturu:

Jedinjenje ima dragocena farmakološka svojstva i poznato je pod imenom tiotropijumbromid (BA679). Tiotropijumbromid predstavlja veoma delotvoran antiholinergikum pa zato može da bude od terapeutske koristi u terapiji astme ili COPD (chronic obstructive pulmonary disease = hronično obstruktivno oboljenje pluća).

Tiotropijumbromid se prvenstveno koristi inhalativnim putem. Za to se može upotrebiti pogodan inhalacioni prah, sa kojima su napunjene pogodne kapsule (inhalete), koje se koriste pomoću odgovarajućih inhalatora za prah. Pored toga se alternativno inhalativna primena može postići i putem primene pogodnih inhalacionih aerosolova. U to se ubrajaju i inhalacioni aerosolovi u obliku praha, koji kao potisni gas sadrže, na primer, HFA134a, HFA227 ili njihove smeše.

Ispravno pripremanje pomenutih, za inhalativnu primenu lekovite supstance

nnntrphliiviVi nrpnarata 7ncniva na

parametrima, koji su povezani sa svojstvima same lekovite supstance. Bez ograničenja na to, primeri ovih parametara su, delotvoma stabilnost polaznog materijala pod različitim pratećim uslovima, stabilnost u toku pripremanja farmaceutske formulacije, kao i stabilnost finalnog sastava leka. Lekovita supstanca, koja je upotrebljena za pripremanje pomenutih lekovitih preparata, trebalo bi da bude čista koliko je to moguće i njena stabilnost pri dužem lagerovanju mora da bude obezbeđena pod različitim pratećim uslovima. To se neophodno zahteva, kako bi se sprečilo da se upotrebe lekoviti preparati u kojima se pored stvarne delotvome supstance nalaze, na primer, i njegovi proizvodi razlaganja. U takvom slučaju, moglo bi da se dogodi da je nađeni sadržaj delotvome supstance u kapsuli manji od onog koji je naznačen. Apsorpcija vlage smanjuje sadržaj lekovite supstance zbog priraštaja mase, prouzrokovanog vezivanjem vode. Zbog vezivanja vlage, lekovite supstance koje su sklone tome, moraju za vreme skladištenja da budu zaštićene, na primer, dodavanjem pogodnih sredstava za sušenje, ili skladištenjem lekovite supstance u sredini koja je zaštićena od vlage. Osim toga, vezivanjem vlage za vreme pripremanja može sadržina lekovite supstance da bude smanjena, kada je lekovita supstanca izložena okolini bez potpune zaštite od vlage.

Ravnomema raspodela lekovitog sredstva u formulaciji jeste kritički faktor, naročito kada je potrebno manje doziranje lekovitog sredstva. Da bi se osigurala ravnomema raspodela, može se veličina čestica delotvome supstance smanjiti na pogodnu vrednost, na primer, putem mlevenja. Jedan drugi aspekt, koji je važan kod inhalativne delotvome supstance, koja se daje pomoću praha, uslovljen je okolnošću da samo čestice jedne određene veličine dopiru do pluća pri inhalaciji. Veličina ovih čestica, koje dopiru do pluća (udeo koji može da bude inhaliran), odgovara submikro opsegu. Da bi se dobila delotvoma supstanca odgovarajuće veličine čestica, takođe je potrebno primeniti postupak mlevenja (takozvano mikroniziranje). Pošto kao prateća pojava pri mlevenju (odn. mikroniziranju), uprkos postojanju strogih uslova za odvijanje postupka, razgrađivanje lekovite supstance mora što je moguće više da se izbegne, velika stabilnost delotvome supstance, u odnosu na postupak mlevenja, predstavlja bezpogovomu potrebu. Samo izuzetno velika stabilnost delotvome supstance, dozvoljava u postupku mlevenja, pripremanje homogene formulacije lekovitog sredstva, u kojem se uvek, na način koji se može reprodukovati, dobija određena količina delotvome supstance.

Dalji problem, koji može da se javi u postupku mlevenja radi dobijanja željene formulacije lekovitog sredstva, predstavlja opterećivanje površine kristala usled dovođenja energije u tom procesu. To može, pri uslovima za polimorfne promene, da dovede do prelaska u amorfno stanje, ili do promene kristalne rešetke. Pošto za farmaceutski kvalitet neke formulacije lekovitog sredstva uvek mora da bude obezbeđena ista kristalna morfologija delotvome supstance, i zbog ovog razloga se postavljaju povećani zahtevi u pogledu stabilnosti i svojstava kristalne delotvome supstance.

Stabilnost delotvome supstance u preparatima sa lekovitim sredstvom dalje je značajna još i zbog utvrđivanja roka važnosti (trajanja) lekovitog preparata; ta važnost je tolika da za to vreme lek može da se upotrebi bez bilo kakvog rizika. Velika stabilnost lekovitog sredstva u pomenutim preparatima sa lekovitim sredstvom, pri različitim uslovima lagerovanja, predstavlja zbog toga, kako za pacijente tako i za proizvođače, još jednu prednost.

Osim prethodno iznetih potreba, generalno treba uzeti u obzir da svaka promena stanja čvrste supstance, nekog lekovitog sredstva, koja može da poboljša njenu fizičku i hemijsku stabilnost, u odnosu na manje stabilne oblike istog lekovitog sredstva, predstavlja značajnu prednost.

Zadatak pronalaska se prema tome sastoji u pripremanju novog, stabilnog, kristalnog oblika, jedinjenja tiotropijumbromid, koji zadovoljava prethodno navedene stroge zahteve, koji se traže od lekovite supstance.

Detaljan opis pronalaska

Otkriveno je, da se tiotropijumbromid, u zavisnosti od izbora uslova, koji mogu biti primenjeni prilikom prečišćavanja sirovog proizvoda, dobijenog pod uslovima tehničke proizvodnje, javlja u različitim kristalnim modifikacijama.

Utvrđeno je, da za ove različite modifikacije presudni mogu biti izbor rastvarača upotrebljenog za kristalizaciju, kao i izbor odabranih uslova u procesu kristalizacije.

Neočekivano je otkriveno, da se monohidrat tiotropijumbromida, koji se može dobiti izborom specifičnih reakcionih uslova, u kristalnom obliku, koji ispunjava prethodno pomenute visoke zahteve, pa da time ovaj pronalazak rešava postavljeni zadatak. Prema tome ovaj se pronalazak odnosi na kristalni tiotropijumbromid-monohidrat.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak pripremanja kristalnih hidrata tiotropijumbromida. Za ovaj postupak je karakteristično da se tiotropijumbromid, koji je dobijen, na primer, prema postupku dobijanja objavljenom u EP 418 716 Al, unosi u vodu, da se dobijena smeša zagreva i da na kraju, uz postepeno hlađenje, kristališe hidrat tiotropijumbromida. Ovaj pronalazak se odnosi još i na kristalne hidrate tiotropijumbromida, koji se dobijaju prema prema prethodnom postupku.

Jedan od aspekata ovog pronalaska odnosi se na postupak za pripremanje kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata, koji će u daljem biti detaljno opisan. Za pripremanje kristalnog monohidrata, prema ovom pronalasku, potrebno je da se tiotropijumbromid, koji je, na primer, dobijen prema postupku za dobijanje objavljenom u EP 418 716 Al, unese u vodu, da se zagreje, da se izvede prečišćavanje pomoću aktivnog uglja i da posle odvajanja aktivnog uglja, uz postepeno hlađenje, tiotropijumbromid-monohidrat polako izkristališe.

Na osnovu pronalaska prednost ima sledeće opisano izvođenje. U pogodno dimenzionisanom reakcionom sudu, pomeša se rastvarač sa tiotropijumbromidom, koji je dobijen, na primer, prema postupku priprema objavljenom u EP 418 716 Al. Na 1 mol unetog tiotropijumbromida koristi se 0, 4 do 1, 5 kg, prvenstveno 0, 6 do 1 kg, a naročito je pogodno ca. 0, 8 kg vode, kao rastvarača. Dobijena smeša se zagreva uz mešanje, prvenstveno na više od 50 °C, naročito je pogodno na više od 60 °C. Maksimalna temperatura koja se može odabrati određuje se na osnovu tačke ključanja upotrebljenog rastvarača, vode. Prvenstveno se smeša zagreva u opsegu od 80-90 °C. U taj rastvor se dodaje aktivni ugalj, suv ili ovlažen vodom. Prvenstveno se na 1 mol unetog tiotropijumbromida unosi 10 do 50 g, naročito je povoljno 15 do 35 g, a najpovoljnije je oko 25 g aktivnog uglja. U datom slučaju, aktivni ugalj se pre unošenja u rastvor koji sadrži tiotropijombromid, razmulja u vodi (radi oslobađanja od praha). Na 1 mol tiotropijumbromida, aktivni ugalj se razmulja sa 70 do 200 g, prvenstveno 100 do 160 g, a naročito je povoljno ca. 135 g vode. Ako je aktivan ugalj, pre unošenja u rastvor tiotropijumbromida, prethodno oslobođen praha tretiranjem sa vodom, preporučuje se da se sa istom količinom vode ispere. Pri konstantnoj temperaturi, posle obavljenog dodavanja aktivnog uglja, mesa se još 5 do 60 minuta, prvenstveno između 10 i 30 minuta, a naročito je povoljno oko 15 minuta, pa se dobijena smeša filtrira kako bi se aktivni ugalj ukonio. Zatim se filter ispere sa vodom. Za to se na 1 mol unetog tiotropijumbromida upotrebi 140 do 400 g, prvenstveno 200 do 320 g, a njpovoljnije je ca. 270 g vode. Filtrat se zatim polako ohladi, prvenstveno na temperaturu od 20-25 °C. Hlađenje se izvodi prvenstveno brzinom hlađenja od 1 do 10 °C, za 10 do 30 minuta, povoljno je od 2 do 8 °C, za 10 do 30 minuta, naročito je povoljno od 3 do 5 °C, za 10 do 20 minuta, a najpovoljnije je od 3 do 5 °C, za ca. 20 minuta. U datom slučaju, može se posle hlađenja na 20 do 25 °C, nastaviti sa daljim hlađenjem na ispod 20 °C, a naročito je povoljno na 10 do 15 °C. Posle završenog hlađenja, za vreme između 20 minuta i 3 sata, prvenstveno između 40 minuta i 2 sata, a naročito je povoljno oko jednog sata, vrši se dalje mešanje radi potpune kristalizacije. Dobijeni kristali se zatim odvajaju od rastvarača filtriranjem ili odsisavanjem. Ako bi bilo potrebno da se dobijeni kristali podvrgnu još jednom stupnju pranja, kao sredstvo za pranje preporučuje se da se upotrebi voda ili aceton. Na 1 mol tiotropijumbromida, za pranje dobijenih kristala tiotropijumbromid-monohidrata, može se upotrebiti 0, 1 do 1 lit., prvenstveno 0, 2 do 0, 5 lit., a naročito je povoljno 0, 3 lit. rastvarača. U datom slučaju, stupanj pranja se može ponoviti. Dobijeni proizvod se suši u vakuumu, ili pomoću zagrejanog vazduha, dok se ne dostigne sadržaj vode od 2, 5 -4, 0%.

Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na tiotropijumbromid-monohidrat, koji se može dobiti prema prethodno opisanom načinu rada.

Tiotropijumbromid-monohidrat, koji se dobija prema prethodno opisanom načinu rada, ispitan je pomoću DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC-dijagram pokazuje dva karakteristična signala. Prvi, relativno širok, endotermni signal između 50-120 °C odgovara uklanjanju vode iz tiotropijumbromid-monohidrata i vraćanju u bezvodni oblik. Drugi, relativno oštar, endoterman maksimum na 230 ± 5 °C, odgovara topljenju supstance (si. 1). Ovi podaci su dobijeni pomoću Mettler--ovog uređaja DSC 821, a vrednost im je određena pomoću Mettler-ovog Software--Paket STAR. Podaci su dobijeni pri brzini grejanja od 10 K/min.

Pošto se supstanca topi uz razlaganje (= inkongruentan tok topljenja), utvrđena tačka topljenja veoma zavisi od brzine zagrevanja. Pri manjim brzinama zagrevanja odigravanje topljenja/razlaganja zapaža se pri znatno nižim temperaturama, tako na primer, pri brzini zagrevanja od 3 K/min, to je na 220 ± 5 °C. Osim toga može se dogoditi daje pik topljenja rascepljen. Rascepljivanje se javlja utoliko jače, ukoliko je manja brzina zagrevanja u DSC-eksperimetu. Prema tome, cilj ovog pronalaska je kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, za koji je, prema slici 1, karakterističan endotermni maksimum na 230 °C (± 5 °C), pri brzini zagrevanja od 10 K/min.

Karakterizacija tiotropijumbromid-monohidrata je izvršena pomoću IR-spektro-skopije. Podaci su dobijeni pomoću Nicolet FT-IR spektrometra, a preračunati su pomoću Nicolet Software-paket-a OMN1C, verzija 3. 1. Merenja su izvođena sa 2, 5 pmol tiotropijumbromid-monohidrata, u 300 mg KBr. Dobijeni IR-spektar je prikazan na si. 2. Tabela 1 zbirno prikazuje neke od važnijih traka IR-spektra.

Tabela 1: Pripadnost specifičnih traka

Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, za koji je pored drugih, prema si. 2, karakteristično postojanje traka kod talasnih brojeva 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 i 720 cm4.

Karakterizacija tiotropijumbromid-monohidrata je izvršena i pomoću Rendgenske strukturne analize. Merenja intenziteta rendgenske difrakcije su izvedena na kružnom difraktometru AFC7R-4 (Rigaku) primenom monohromatskog Ka--zračenja bakra. Utvrđivanje strukture i usavršene kristalne strukture izvršeno je direktnim postupcima (program SHELXS86) i FMLQ-usavršavanje strukture (program TeXsan). Eksperimentalne pojedinosti o kristalnoj strukturi, određivanju strukture i usavršene strukture, prikazani su u tabeli 2.

Tabela 2: Eksperimentalni podaci o kristalnoj strukturnoj analizi tiotropijum-bromid-monohidrata

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska, na osnovu farmaceutske delotvomosti hidrata, prema pronalasku, odnosi se na primenu tiotropijumbromid-monohidrta kao leka. Za pripremanje leka koji se može inhalativno primeniti, naročito inhalacionog praha, koji sadrži kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, opisan ovim pronalaskom, može se postupiti prema postupcima poznatim na osnovu stanja tehnike. U vezi sa tim, ukazuje se, na primer, na podatke u DE-A-179 22 07. Prema tome, jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na inhalacioni prah za koji je karakteristično da sadrži tiotropijumbromid-monohidrat.

Na osnovu antiholinergijskog delovanja tiotropijumbromid-monohidrata, dalji aspekt ovog pronalaska je usmeren na primenu tiotropijumbromid-monohidrata za pripremanje leka za lečenje oboljenja, u kojima primena nekog antiholinergikuma može da bude od terapeutske koristi. Prvenstveno, odgovarajuća primena se odnosi na pripremanje leka za lečenje astme ili COPD.

Sledeći primer sinteze služi kao ilustracija egzemplarno izvedenog postupka pripremanja kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata. On se može se razumeti samo kao egzemplarno prikazan postupak, bez ograničavanja pronalaska na osnovu njegovog sadržaja.

Primer sinteze

U pogodnu reakcionu posudu uneto je 25, 7 kg vode i 15, 0 kg tiotropijumbromida. Smeša je zagrejana na 80 - 90 °C, pa je na toj temperaturi mešana sve dok nije nastao bistar rastvor. Aktivni ugalj (0, 8 kg), ovlažen vodom, razmućen je u 4, 4 kg vode, ova smeša je uneta u rastvor koji sadrži tiotropijum-bromid pa je dodato 4, 3 kg vode. Tako dobijena smeša je najmanje 15 min mešana na 80 -90 °C

pa je zatim preko zagrejanog filtra profiltrirana u prethodno zagrejanu aparaturu čiji je omotač bio na temperaturi od 70 °C. Filter je ispran sa 8, 6 kg vode. Sadržina aparature je ohlađena na temperaturu od 10 - 25 °C, brzinom hlađenja od 3 - 5 °C za 20 minuta. Sa hladnom vodom, aparatura je dalje ohlađena na 10 - 15 °C, a kristalizacija je završena posle najmanje jednočasovnog mešanja. Kristalizat je izdvojen preko nuča za sušenje, izdvojeno kristalno brašno je oprano sa 9 lit. hladne vode (10 -15 °C) i hladnog acetona (10 -15 °C). Dobijeni kristali su na 25 °C sušeni više od 2 sata, u struji azota.

Prinos: 13, 4 kg tiotropijumbromid-monohidrata (86 teor. %).

PATENTNI ZAHTEVI

1. Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat.

2. Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, prema zahtevu 1, naznačen time, što se pri termičkoj analizi pomoću DSC javlja endotermni maksimum na 230 ± 5 °C, pri brzini zagrevanja od 10 K/min.

3. Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što se u IR-spektru, pored drugih traka, javljaju trake pri talasnim brojevima 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 i 720 cm-1.

4. Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, prema nekom od zahteva 1, 2 ili 3, naznačen time, što ga karakteriše prosta monoklinična ćelija sledećih dimenzija: a = 18, 0774 Å, b = 11, 9711 Å, c = 9, 9321 Å, β = 102, 691°, V = 2096, 96 Å3.

5. Postupak za pripremanje kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata, prema nekom od zahteva 1, 2, 3 ili 4, naznačen time,

a) što se tiotropijumbromid stavlja u vodu,

b) što se dobijena smeša zagreva,

c) što se dodaje aktivni ugalj i

d) što posle odvajanja aktivnog uglja, tiotropijumbromid-monohidrat, uz sporo hlađenje vodenog rastvora, polako kristališe.

6. Postupak, prema zahtevu 5, naznačen time, što se

a) na 1 mol unetog tiotropijumbromida upotrebljeva 0, 4 do 1, 5 kg vode,

b) dobijena smeša zagreva na više od 50 °C,

c) na 1 mol upotrebljenog tiotropijumbromida unosi 10 do 50 g aktivnog uglja, pa se po završenom dodavanju aktivnog uglja meša još 5 do 60 minuta,

d) dobijena smeša filtrira, dobijeni filtrat se hladi, brzinom od 1 do 10 °C, na 10 do 30 minuta, na temperaturu od 20 -25 °C, i što pritom tiotropijumbromid-monohidrat kristališe.

7. Lek, naznačen time, što sadrži kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, prema nekom od zahteva 1 do 4.

8. Lek, prema zahtevu 6, naznačen time, što se radi o inhalacionom prahu.

9. Upotreba kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata, prema nekom od zahteva 1 do 4, za pripremanje leka za lečenje oboljenja u kojima primena antiholinergikuma može da predstavlja terapeutsku potrebu.

10. Upotreba, prema zahtevu 9, naznačena time, što se radi o oboljenjima kao astma ili COPD.

11. Postupak za pripremanje kristalnih hidrata tiotropijumbromida, naznačen time, što se tiotropijumbromid unosi u vodu, što se dobijena smeša zagreva i što na kraju, uz postepeno hlađenje, kristališu hidrati tiotropijumbromida

12. Kristalni hidrati tiotropijumbromida, koji se dobijaju na osnovu postupka, prema zahtevu 11.

APSTRAKT

Kristalni monohidrat, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena za pripremanje leka

Pronalazak se odnosi na kristalni monohidrat (lα, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(hidroksi-2--tienilacetil)oksi]-9, 9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo-[3. 3. 1. 02,4]nan-bromida, na postupak za njegovo pripremanje, kao i na njegovu primenu za pripremanje leka, naročito za pripremanje leka sa antiholinergijskim dejstvom.

Claims (12)

1. Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat.

2. Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, prema zahtevu 1, naznačen time, što se pri termičkoj analizi pomoću DSC javlja endotermni maksimum na 230 ± 5 °C, pri brzini zagrevanja od 10 K/min.

3. Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što se u IR-spektru, pored drugih traka, javljaju trake pri talasnim brojevima 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 i 720 cm-1.

4. Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, prema nekom od zahteva 1, 2 ili 3, naznačen time, što ga karakteriše prosta monoklinična ćelija sledećih dimenzija: a = 18, 0774 Å, b = 11, 9711 Å, c = 9, 9321 Å, β = 102, 691°, V = 2096, 96 Å3.

5. Postupak za pripremanje kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata, prema nekom od zahteva 1, 2, 3 ili 4, naznačen time, a)    što se tiotropijumbromid stavlja u vodu, b)    što se dobijena smeša zagreva, c)    što se dodaje aktivni ugalj i d)    što posle odvajanja aktivnog uglja, tiotropijumbromid-monohidrat, uz sporo hlađenje vodenog rastvora, polako kristališe.

6. Postupak, prema zahtevu 5, naznačen time, što se a)    na 1 mol unetog tiotropijumbromida upotrebljeva 0, 4 do 1, 5 kg vode, b)    dobijena smeša zagreva na više od 50 °C, c)    na 1 mol upotrebljenog tiotropijumbromida unosi 10 do 50 g aktivnog uglja, pa se po završenom dodavanju aktivnog uglja meša još 5 do 60 minuta, d)    dobijena smeša filtrira, dobijeni filtrat se hladi, brzinom od 1 do 10 °C, na 10 do 30 minuta, na temperaturu od 20 -25 °C, i što pritom tiotropijumbromid-monohidrat kristališe.

7. Lek, naznačen time, što sadrži kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, prema nekom od zahteva 1 do 4.

8. Lek, prema zahtevu 6, naznačen time, što se radi o inhalacionom prahu.

9. Upotreba kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata, prema nekom od zahteva 1 do 4, za pripremanje leka za lečenje oboljenja u kojima primena antiholinergikuma može da predstavlja terapeutsku potrebu.

10. Upotreba, prema zahtevu 9, naznačena time, što se radi o oboljenjima kao astma ili COPD.

11. Postupak za pripremanje kristalnih hidrata tiotropijumbromida, naznačen time, što se tiotropijumbromid unosi u vodu, što se dobijena smeša zagreva i što na kraju, uz postepeno hlađenje, kristališu hidrati tiotropijumbromida

12. Kristalni hidrati tiotropijumbromida, koji se dobijaju na osnovu postupka, prema zahtevu 11.