SK1502004A3 - 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a] pyrazol-1-ones regulating inflammatory cytokines - Google Patents
6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a] pyrazol-1-ones regulating inflammatory cytokines Download PDFInfo
- Publication number
- SK1502004A3 SK1502004A3 SK150-2004A SK1502004A SK1502004A3 SK 1502004 A3 SK1502004 A3 SK 1502004A3 SK 1502004 A SK1502004 A SK 1502004A SK 1502004 A3 SK1502004 A3 SK 1502004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- dihydro
- pyrazolo
- pyrazol
- substituted
- Prior art date
Links
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title claims abstract description 35
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title claims abstract description 35
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- STKARFFXWORTNB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical class C1CCN2C(=O)C=CN21 STKARFFXWORTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 75
- 239000000203 mixture Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- -1 C 1 -C 4 alkyl Substances 0.000 claims description 448
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 208
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005218 alkyleneheteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 claims description 5
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QHSCOXHUIJPTPK-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(N=1)=NC=CC=1C(N1CC(CN1C1=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 QHSCOXHUIJPTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 claims description 2
- FIRLRGSIGYHQMD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 FIRLRGSIGYHQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZWVTZQDLHFUSR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(2-methoxypropylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound COC(C)CNC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 WZWVTZQDLHFUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQJQDDLGWSLWNG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CC(O)(C)C(C)NC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 ZQJQDDLGWSLWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBGIJAMGCVSDSG-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(NC2CC2)=N1 UBGIJAMGCVSDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFRORTCUDVWXHF-INIZCTEOSA-N 7-[2-[[(1s)-1-cyclohexylethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@@H](C)C1CCCCC1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 WFRORTCUDVWXHF-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims 2
- NHGZFNTVAZHJAX-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound COCCNC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 NHGZFNTVAZHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TWWUNSJOKCOGKZ-MRXNPFEDSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 TWWUNSJOKCOGKZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- LSXDMSPDXVTUDM-KRWDZBQOSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[[(1s)-1-(4-methylphenyl)ethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(C)=CC=1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 LSXDMSPDXVTUDM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- PJEDLKZAMWYCKD-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4-fluorophenoxy)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2-morpholin-4-yl-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=NC=CC(C=2N3CC(CN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)N2CCOCC2)=N1 PJEDLKZAMWYCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZURAKXYJNNUPSM-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=N1 ZURAKXYJNNUPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VOUFJXLXOWMZOG-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(tert-butylamino)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 VOUFJXLXOWMZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPXZVRDEUKSFTF-UHFFFAOYSA-N C1CN(S(=O)(=O)CCC)CCC1NC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CCC)CCC1NC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 HPXZVRDEUKSFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 52
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 47
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 7
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- ANGFERNLRQXLRG-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC(=O)C1 ANGFERNLRQXLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISQQEOJMKNIJEL-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyrimidine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 ISQQEOJMKNIJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BOYHBAGUJONEOG-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-methoxypyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(OC)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BOYHBAGUJONEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- OUBZTWAVXMBDAY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(4-morpholin-4-ylpyrazolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1NCC(N2CCOCC2)C1 OUBZTWAVXMBDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJXHPACBLAFFJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=CC(C=O)=N1 QGJXHPACBLAFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGAKJVDFGWJLBN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 XGAKJVDFGWJLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- ZUTIOUJGTRXZOF-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(O)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZUTIOUJGTRXZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- NWEKLKAEZPSPGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)OC)C(=O)C1=CC=NC(SC)=N1 NWEKLKAEZPSPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJXRZXDWZBNBFB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)-2-(2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]-2-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(C(=O)N2N(CC(C2)N(C)C)C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 SJXRZXDWZBNBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPDCNXBSQDNBDS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)pyrazolidin-1-yl]-2-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound C1C(N(C)C)CNN1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 JPDCNXBSQDNBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDBJTFHEJIJCRF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxypyrazolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(OC)CNN1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MDBJTFHEJIJCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDRSIQZNVUQPBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[4-methoxy-2-(2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1C(OC)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)C1=CC=NC(SC)=N1 VDRSIQZNVUQPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWWPRCDWMBDLRY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[4-morpholin-4-yl-2-(2-phenoxypyrimidine-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)C=2N=C(OC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)CC(N2CCOCC2)C1 XWWPRCDWMBDLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMCVSOQTDRJBTP-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N3CC(CN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)N(C)C)=N1 HMCVSOQTDRJBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXFMVTHYCGTCHL-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylpyrimidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(C(Cl)=O)=N1 VXFMVTHYCGTCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCQBXQWVOZDGTH-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 XCQBXQWVOZDGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZVWKCGKIADPAU-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1SC1=NC2=CC=CC=C2S1 PZVWKCGKIADPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYJPLCDXLHEEMF-UHFFFAOYSA-N 4-methylidene-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrazolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1N(CC(C1)=C)C(=O)O QYJPLCDXLHEEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AKLKEMALKIMWBQ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound O=C1N2CC(O)CN2C(C=2N=C(OC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 AKLKEMALKIMWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAZQNCBXFCUNEG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-methoxy-7-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound O=C1N2CC(OC)CN2C(C=2N=C(N=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 NAZQNCBXFCUNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWKIFBQOGUTVBO-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-2-(2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbonyl)pyrazolidin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CSC1=NC=CC(C(=O)N2N(CC(C2)OC(=O)C(C)(C)C)C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 KWKIFBQOGUTVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVJGDUTWIXHXAD-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-2-(2-phenoxypyrimidine-4-carbonyl)pyrazolidin-4-yl] morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)C=2N=C(OC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)CC(OC(=O)N2CCOCC2)C1 HVJGDUTWIXHXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANEDSOHLDQAVDN-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-2-phenylmethoxycarbonylpyrazolidin-4-yl] morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC(OC(=O)N2CCOCC2)C1 ANEDSOHLDQAVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKMWXHIIAAXJLV-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]pyrazolidin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1C(OC(=O)C(C)(C)C)CNN1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 YKMWXHIIAAXJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- FIVIYCCIEIIOSA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-(4-nitrophenoxy)carbonyloxypyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 FIVIYCCIEIIOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLZJCIJETJDKHZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-methylidenepyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC(=C)C1 FLZJCIJETJDKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXIWUZKNXKXZBD-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(OC(=O)C(C)(C)C)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XXIWUZKNXKXZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGIDKOAZDRYLKI-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(dimethylamino)-2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(N(C)C)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IGIDKOAZDRYLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXPWSWRNPBDBGH-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylidenepyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(=C)CNN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZXPWSWRNPBDBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- FJESTSZQODSANC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)propanoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)OC)C(O)C1=CC=NC(SC)=N1 FJESTSZQODSANC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMEBDKGPPKAPEM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GMEBDKGPPKAPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWDADIBYIHDSHF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(S(C)(=O)=O)=N1 NWDADIBYIHDSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONLQTQQQTMANMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxypyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 ONLQTQQQTMANMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- NXMXETCTWNXSFG-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-methoxypropan-2-amine Chemical compound COC[C@H](C)N NXMXETCTWNXSFG-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VFNVJVXCTYVZEU-ZBHICJROSA-N (2s)-2-amino-3-methylpentan-3-ol Chemical compound CCC(C)(O)[C@H](C)N VFNVJVXCTYVZEU-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- OVKDLPZRDQTOJW-BYPYZUCNSA-N (3s)-3-amino-2-methylbutan-2-ol Chemical compound C[C@H](N)C(C)(C)O OVKDLPZRDQTOJW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- SCFGHDIKKZVWMU-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)pyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(OC(=O)C(C)(C)C)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SCFGHDIKKZVWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBLEDVRFCFEQA-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-hydroxypyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JFBLEDVRFCFEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFRKPOBAVBBCN-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-methoxypyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(OC)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RGFRKPOBAVBBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBBYQDOFMVSTR-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-methylidenepyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=C)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZIBBYQDOFMVSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJHJDXWVXVNIET-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-oxopyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GJHJDXWVXVNIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIZPKYDUWWYMTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound O=C1N2CC(N(C)C)CN2C(C=2N=C(N=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 XIZPKYDUWWYMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSCOXHUIJPTPK-PBVYKCSPSA-N 2-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CC(CN1C1=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 QHSCOXHUIJPTPK-PBVYKCSPSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(chloromethyl)prop-1-ene Chemical compound ClCC(=C)CCl XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIXNGRDILYTIK-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrazolidine Chemical compound CC1CCNN1 ZZIXNGRDILYTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBKWKZVXOBCLB-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)pyrazolidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1CNN(C(O)=O)C1 VBBKWKZVXOBCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTYFBMBIEDVSIA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COC(OC)C1=CC=NC(SC)=N1 PTYFBMBIEDVSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-2-phenylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=C1C#N)C=NN1C1=CC=CC=C1 WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- XEWCMDOEWDHKKQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrazolidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)CN1C(O)=O XEWCMDOEWDHKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- KFCDYUWYCACZLV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,4-difluorophenyl)-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 KFCDYUWYCACZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBFBXCSYKHNOT-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-methoxy-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound O=C1N2CC(OC)CN2C(C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGBFBXCSYKHNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCJHBXFRCIQLER-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-morpholin-4-yl-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CC(CN11)N2CCOCC2)=O)=C1C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 VCJHBXFRCIQLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWFWMBQAWGKCN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 UWWFWMBQAWGKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFNXXYAEMHVLBI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(NC=2SC=NN=2)=N1 LFNXXYAEMHVLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLPJRLLPIGPREM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(2-methyl-2-phenylhydrazinyl)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)NC(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 HLPJRLLPIGPREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDBUJQBPYPQKG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]hydrazinyl]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNNC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 SNDBUJQBPYPQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLWIHFHMHQYMR-HNNXBMFYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[[(1s)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 UKLWIHFHMHQYMR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZNLVBAMGIQLHLC-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(6-aminopyrimidin-4-yl)oxypyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=NC(N)=CC(OC=2N=C(C=CN=2)C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 ZNLVBAMGIQLHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZTVALWHZGXUFAP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(=O)OC1CN(N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1CN(N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O ZTVALWHZGXUFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOVVVLJFLFTTIM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1C(CCN1C(=O)O)OC Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(CCN1C(=O)O)OC JOVVVLJFLFTTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFMTCOZPDABJG-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]pyrazolidin-4-yl] morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1NCC(OC(=O)N2CCOCC2)C1 JKFMTCOZPDABJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- YICJZRMFELYBLK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-morpholin-4-ylpyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC(N2CCOCC2)C1 YICJZRMFELYBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUGVAGKAKJIOZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(OC(=O)C(C)(C)C)CNN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UYUGVAGKAKJIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXLAJWMWLOZET-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SBXLAJWMWLOZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AJPPKGMEHMXPMC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 AJPPKGMEHMXPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOWBEZLBCKONCE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfanylpyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(SC)=C1 IOWBEZLBCKONCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDXMZCVTPNXTBD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(SC)=N1 IDXMZCVTPNXTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NHANUAJDZLJCMR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[6-(4-fluorophenyl)-5-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-7-yl]pyrimidin-2-yl]oxyphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(OC=2N=C(C=CN=2)C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 NHANUAJDZLJCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka 6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónov, ktoré inhibujú extracelulárne uvoľňovanie zápalových cytokínov, ktoré sa podieľajú na jednom alebo viacerých chorobných stavoch u ľudí alebo vyšších cicavcov. Predkladaný vynález sa ďalej týka prostriedkov obsahujúcich uvedené 6,7-dihydro5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-óny a spôsobu prevencie, zmiernenie, alebo iné regulácie enzýmov, ktoré sú pokladané za aktívne zložky spôsobujúce vyššie uvedené chorobné stavy.
Doterajší stav techniky lnterleukín-1 (IL-1) a íaktor-α nekrózy nádoru (TNP-a) patrí medzi dôležité biologické látky, známe ako „cytokíny. O týchto molekulách sa predpokladá, že sprostredkovávajú zápalovú odozvu spojenú s imunologickým rozoznaním infekčných činidiel.
O týchto prozápalových cytokínoch sa predpokladá, že sú dôležitými mediátormi pri mnohých chorobných stavoch alebo syndrómoch, okrem iných pri reumatickej artritíde, osleoartritíde, zápalovej chorobe čriev (IBL), septickom šoku, kardiopulmonálnej dysfunkcii, autoimúnnej respiračnej chorobe, kachexii a preto sa podieľajú na postupe a prejave ľudských chorobných stavov.
Preto pretrváva dlhodobá požiadavka zlúčenín a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeniny, ktoré blokujú, zmierňujú, regulujú alebo zabraňujú uvoľňovaniu cytokínov z buniek, ktoré ich produkujú.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález splňuje vyššie uvedené požiadavky v tom, že s prekvapením bolo zistené, že určité bicyklické pyrazolóny a ich deriváty sú účinné na inhibíciu uvoľňovania zápalových cytokínov, medzi iným interleukínu-1 a faktoru nekrózy nádoru (TNF) z buniek a tým zabraňujú, zmierňujú alebo inak regulujú enzýmy, o ktorých sa predpokladá, že sú aktívnymi zložkami podieľajúcimi sa na vyššie opísaných chorobných stavoch.
Prvý aspekt predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín, zahrnujúcich všetky enantiomérne a diastereomérne formy a ich farmaceutický prijateľné soli, a zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom:
kde R je:
a) -O[CH2jkR3; alebo
b) -NR4aR4b;
R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ch-C^ alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl; index k je od 0 do 5;
R4a a R4b sú každé navzájom nezávislé:
a) vodík; alebo
b) -[C(R5aR5b)]mR6;
a každá skupina R5a a R5b sú nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; Ci_4 lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi; R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný alebo nesubstituovaný Ci-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, vo vode rozpustný katión, Ci-C4 alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5;
a) substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; alebo
b) substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl;
každá jednotka R2 sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:
a) vodík;
b) -(CH2)|O(CH2)nR8;
c) -(CH2)iNR9aR9b;
d) -(CH2),CO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) -(CH2)jOCON(R10)2;
h) dve jednotky R2 môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;
i) a ich zmesi;
R8, R9a, R9b a R10 sa každé nezávisle vyberie z vodíku, C1-C4 alkylu a ich zmesí; R93 a R9b môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve skupiny R10 môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5; Z je O, S, NR11 alebo NOR11; R11 je vodík alebo C1-C4 alkyl.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu sa týka farmaceutických prostriedkov, ktoré môžu dodávať zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu človeku alebo vyššiemu cicavcovi, kde uvedený prostriedok obsahuje:
a) účinné množstvo jednej alebo viacero zlúčenín podľa predkladaného vynálezu; a
b) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu sa týka spôsobov regulácie jednej alebo viacerých chorôb alebo stavov u cicavca sprostredkovaných zápalovým cytokínom alebo modulovaných zápalovým cytokínom, kde uvedený spôsob zahrnuje stupeň podania človeku alebo vyššiemu cicavcovi účinné množstvo prostriedkov, obsahujúceho jednu alebo viacero zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu sa týka foriem zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktoré pri normálnych fyziologických podmienkach budú uvoľňovať zlúčeniny, ako sú popísané v predkladanom dokumente.
Tieto a ďalšie objekty, rysy a výhody budú pre odborníka zrejmé z nasledujúceho popisu a pripojených nárokov. Všetky percentá, pomery a proporcie sú uvádzané, pokiaľ to nie je uvedené inak, hmotnostné. Všetky teploty sa udávajú v stupňoch Celsia (° C), pokiaľ to nie je uvedené inak. Všetky dokumenty, citované v relevantnej časti sú tu uvádzané ako odkaz; citácia ktoréhokoľvek dokumentu nie je viazaná ako prístup, ktorý je stavom techniky vzhľadom k predkladanému vynálezu.
Podrobný popis vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú schopné sprostredkovať, regulovať alebo inak inhibovať extrarcelulárne uvoľňovanie určitých cytokínov, najmä zápalových cytokínov a cytokínov, ktoré zohrávajú úlohu pri stimulácii, príčine alebo prejavu celého radu chorôb, chorobných stavov alebo syndrómov.
Pre účely predkladaného vynálezu výraz „hydrokarbyl je tu definovaný ako akákoľvek organická jednotka alebo časť, ktorá sa skladá z atómov uhlíka a atómov vodíka. Výraz hydrokarbyl tiež zahrnuje heterocykly, ktoré sú opísané ďalej. Príklady rôznych neheterocyklyckých hydrokarbylových jednotiek zahrnujú pentyl, 3etyloktanyl, 1,3-dimetylfenyl, cyklohexyl, cis-3-hexyl, 7,7-dimetylbicyklo[2.2-1 ]-heptán-1-yl a naft-2-yl.
Výraz „hydrokarbyl tiež zahrnuje aromatické (arylové) a nearomatické karbocyklické kruhy. Ako ich neobmedzujúce príklady sa uvádzajú cyklopropyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexán, cyklohexenyl, cykloheptanyl, bicyklo[0.1.1]butanyl, bicyklo[0.1.2]pentanyl, bicyklo[0.1.3]hexanyi (tujanyl), bicyklo[0.2.2]hexanyl, bicyklo[0.1.4]heptanyl (caranyl), bicyklo[2.2.1]heptanyl (norboranyl), bicyklo[0.2.4]oktanyl (caryofylenyl), spiropentanyl, dicyklopentanspiranyl, dekalinyl, fenyl, bezyl, naftyl, indenyl, 2H-indenyl, azulenyl, fenantryl, antryl, fluorenyl, acenaftylenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl a podobne.
Výraz „heterocyklický“ zahrnuje jednak aromatické (heteroarylové), tak aj nearomatické heterocyklické kruhy. Ako ich neobmedzujúce príklady sa uvádzajú pyrolyl, 2H-pyrolyl, 3H-pyrolyl, pyrazolyl, 2H-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 2H-pyrán-2-on-yl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidínyl, pyrazinyl, piperazinyl, s-triazinyl, 4H-1,2-oxazinyl, 2H-1,3-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, 4H-1,2-diazepinyl, indenyl, 2H-indenyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, indolyl, 3H-indolyl, 1H-indolyl, benzoxazolyl, 2H-1-benzopyranyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, 2H-1,4benzoxazolinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, chinoxalinyl, furanyl, tiofenyl, benzimidazolyl, a podobne, pričom každý z nich môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný.
Príklad jednotky definovanej výrazom „alkylénaryľ je benzylová jednotka predstavovaná vzorcom:
zatiaľ čo príkladom jednotky definovanej výrazom „alkylénheteroaryľ je 2-pikolyl predstavovaná vzorcom:
CH;
Výraz „substituovaný používaný v predkladanom popise je definovaný ako „zahrnujúci časti alebo jednotky, ktoré môžu nahradiť atóm vodíka, dva atómy vodíka alebo tri atómy vodíka hydrokarbylovej časti. Tak isto môže zahrnovať náhradu atómu vodíka na susedných atómoch uhlíka pri vzniku novej časti alebo jednotky. Napríklad substituovaná jednotka, ktorá vyžaduje náhradu jedného atómu vodíka zahrnuje halogén, hydroxyl a podobne. Dva nahradené atómy vodíka zahrnujú karbonyl, oximino a podobne. Dva atómy vodíka nahradené na susedných atómoch uhlíka zahrnujú epoxyskupinu a podobne. Tri nahradené atómy vodíka zahrnujú kyanoskupinu a podobne. Epoxidová jednotka je príkladom substituovanej jednotky, ktorá vyžaduje náhradu dvoch atómov vodíka na susedných atómoch uhlíka. Výraz substituovaný sa používa v predkladanom popise tak, že indikuje, že hydrokarbylová časť, okrem iného aromatický kruh, alkylový reťazec, môžu mať jeden alebo viacero atómov vodíka nahradené substituentom. Pokiaľ je časť opísaná ako „substituovaná, môže byť nahradený akýkoľvek počet atómov vodíka. Napríklad 4-hydroxyfenyl je „substituovaný aromatický karbocyklický kruh, (N,N-dimetyl-5aminojoktanoyl je „substituovaná C3 alkylová jednotka, 3-guanidinopropyl je „substituovaná C3 alkylová jednotka a 2-karboxypyridinyl je „substituovaná heteroarylová jednotka. Ďalej sú uvedené neobmedzujúce príklady jednotiek, ktoré môžu byť použité ako náhrada atómu vodíka, keď je hydrokarbylová skupina definovaná ako „substituovaná,
i) -[C(R12)2jp(CH=CH)qR12: kde p je 0 až 12; q je 0 až 12;
ii) -C(Z)2R12;
iii) -C(Z)2R12;
iv) -C(Z)CH=CH2;
v) -C(Z)N(R12)2;
vi) -C(Z)NR12N(R12)2;
vii) -CN;
viii) -CNO;
ix) -CF3, -CCI3, -CBr3;
x) -N(R12)2;
xi) -NR12CN;
xii) -NR12C(Z)R12;
xiii) -NR12C(Z)N(R12)2;
xiv) -NHN(R12)2;
xv) -NHOR12;
xvi) -NCS;
xvii) -NO2;
xviii) -OR12;
xix) -OCN;
xx) -OCF3, -OCCI3, -OCBľ3;
xxi) -F, -Cl, -Br, -I, a ich zmesi;
xxii) -SCN;
xxiii) -SO3M;
xxiv) -OSO3M;
xxv) -SO2N(R12)2;
xxvi) -SO2R12;
xxvii) -P(O)H2;
xxviii) -PO2;
xxix) -P(O)(OH)2;
xxx) a ich zmesi;
kde R12 je vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný, C1-C20 lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl, C6-C20 aryl, C7-C20 alkylénaryl a ich zmesi; M je vodík alebo soľ tvoriaca katión; Zje =0, =S, =NR11 a ich zmesi. Vhodné soli tvoriace katióny zahrnujú sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, amónium a podobne.
Prvý aspekt predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom:
ktoré sú 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný-pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-óny.
Druhý aspekt predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom:
ktoré sú 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný-pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H~ pyrazolo[1,2a]pyrazol-1 -tiony.
Tretí aspekt predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom:
ktoré sú 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný-pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-ylidenamíny a ich deriváty.
R je substituent v 2-polohe pyrimidíη-4-ylovej časti všeobecnej štruktúry, pričom uvedená jednotka R je:
a) éter predstavovaný vzorcom -O[CH2]kR3; alebo
b) primárna alebo sekundárna amínová jednotka predstavovaná vzorcom -NR4aR4b;
kde R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný cyklický hydrokarbyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl; index k je od 0 do 5
Ďalej sú uvedené rôzne aspekty jednotiek R podľa predkladaného vynálezu, kde R je éter predstavovaný vzorcom -OfCFhjkR3. Formulácia však nie je obmedzená na tu predložené iterácie a príklady.
A) Jednotky R zahrnujú étery predstavované vzorcom -OR3 (index k sa rovná 0) a
R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl.
i) Jedna iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR3 a R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady pre R: fenoxyskupinu, 2-fluóríenoxyskupinu, 3-fluórfenoxyskupinu, 4-fluórfenoxyskupinu, 2,4difluórfenoxyskupinu, 3-trifluórmetylfenoxyskupinu, 4-trifluórmetylfenoxyskupinu, 2,4-trifluórmetylfenoxyskupinu a podobne.
ii) Ďalší iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR3 a R3je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady pre R: 2-metylfenoxyskupinu, 3-metylfenoxyskupinu, 4-metylfenoxyskupinu, 2,4-dimetylfenoxyskupinu, 2-kyanofenoxyskupinu, 3-kyanofenoxyskupinu, 4-kyanofenoxyskupinu, 4-etylfenoxyskupinu a podobne.
iii) Ďalší iterácia tohoto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR3 a R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady pre R: (2-metoxy)fenoxyskupinu, (3-metoxy)fenoxyskupinu, (4-metoxy)fenoxyskupinu, 3-[Nacetyl)amino]-fenoxyskupinu, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl a podobne.
B) Jednotky R zahrnujú étery predstavované vzorcom -OR3 (index k je rovný 0) a
R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl.
i) Prvá iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR a R3 je nesubstituovaný heteroaryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: pyrimidín-2-yl, pyrimidín-4-yl, pyridín-2-yl, pyridín-3-yl, pyridín-4-yl a podobne.
ii) Druhá iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR3 a R3je substituovaný heteroaryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: 2-aminopyrimidín-4-yl a podobne.
C) Jednotky R zahrnujú étery predstavované vzorcom -OCH2R3 (index k je rovný 0) a R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl.
i) Prvá iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OCH2R3a R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl.
Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: pyrimidín-2-yl, pyrimidín-4-yl, 2-aminopyrimidín-4-yl, 4aminopyrimidín-6-yl, pyridín-2-yl, pyridίη-3-yl, pyridín-4-yl a podobne.
ii) Druhá iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OCH2R3a R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkylénheteroaryl-aryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: pyridín-3-yletyl, (2-metyl-2-pyridín-3-yl)etyl, a podobne.
D) Jednotky R zahrnujú étery predstavované vzorcom -OR3 (index k je rovný 1) a
R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl.
i) Prvá iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR3 a R3je nesubstituovaný Ci-C4 lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: metyl, etyl, izopropyl, (S)-l-metylpropyl a podobne.
ii) Druhá iterácia tohto aspektu R zahrnuje étery predstavované vzorcom -OR3 a R3 je substituovaný Ci-C4 lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: 2metoxyetyl, (S)-1-metyl-3-metoxypropyl, a podobne.
Ďalej sú uvedené rôzne aspekty jednotiek R podľa predkladaného vynálezu, kde R je amín predstavovaný vzorcom -NR4aR4b, kde R4a a R4b sú každé nezávisle:
a) vodík; alebo
b) -tC(R5aR5b)]mR6;
každá skupina R5a a R5b je nezávisle vodík alebo Ci-C4 lineárny alebo rozvetvený alkyl, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -C(O)N(R7)2; cyklický alkyl a ich zmesi; R6 je vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný Ci-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, C(O)N(R7)2, R7 je vodík, vo vode rozpustný katión, Ci-C4 alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5. Formulácia však nie je obmedzená na tu predložené iterácie a príklady.
A) Jednotky R zahrnujú chirálne aminoskupiny, kde R4a je vodík, R5a je vodík a
R5b je metyl, kde uvedené jednotky sú predstavované nasledujúcim vzorcom:
Η
HjC Η a indikovanú stereochémiu.
i) Prvá iterácia tohto aspektu R je amín, obsahujúci R6, ktorým je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: (S)-1 -metyl-1-fenylmetylamino, (S)-1-metyl-1-(4-fluórfenyl)metylamino, (S)-1 -metyl-1 -(4-metylfenyljmetylamino, (S)-1 -metyl-1 -(4-metoxyfenyl)metylamino, (S)-1 metyl-1-(2-aminofenyl)metylamino, (S)-1 -metyl-1 -(4-aminofenyl)metylamino a podobne, ii) Druhá iterácia tohto aspektu R je amín, obsahujúci R6, ktorým je substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: (S)-1 -metyl-1 -(pyridín-2yl)metyl-amino, (S)-1-metyl-1-(pyridín-3-yl)metylamino, (S)-1-metyl-1 (pyridín-4-yl)metylamino, (S)-1 -metyl-1 -(furán-2-yl)metylamino, (S)-1 -metyl-1 -(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)metylamino a podobne.
iii) Tretia iterácia tohto aspektu R je amín, obsahujúci R6, ktorým je C1-C4 substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: (S)-l-metylpropylamino, (S)-1metyl-2-(metoxy)etylamino.
B) Jednotky R zahrnujú chirálne aminoskupíny, kde R4a je vodík, R5a a R5b sú vždy C1-C4 alkyl, kde uvedené jednotky sú predstavované nasledujúcim vzorcom:
H — N
a indikovanú stereochémiu, kde R5a, R5b a R6 nie sú rovnaké.
i) Prvou iteráciou tohto aspektu R je amín, ktorý nemá chirálne centrum, pričom neobmedzujúce príklady zahrnujú 1,1-dimetyletylamín, 1,1-dimetylbenzylamín a podobne, ii) Druhá iterácia tohto aspektu R je amín obsahujúci R6, ktorý je substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady: (S)-1-metyl-2-hydroxy-2-metyl propylamín, (S)-1-metyl-2-hydroxy-2-metylbutylamín a podobne.
C) Jednotky R zahrnujú alkylénarylamíny, kde R4a je vodík,-obe skupiny R5a a R5b skupiny R4b sú vodík, R6 je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde uvedená jednotka má vzorec:
—z—λ „R11
D) kde R je vodík alebo „substituovaná jednotka ako je definovaná vyššie.
i) Prvá iterácia tohto aspektu zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady jednotiek R: benzylamino, (2-aminofenyl)metylamino; (4fluórfenyl)metylamino, (4-metoxyfenyl)metylamino; (4-propánsulfonylfenyl)-metylamino; a podobne, ii) Druhá iterácia tohto aspektu zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady jednotiek R: (2-metylfenyl)metylamino; (3-metylfenyl) metylamino; (4-metylfenyl)metylamino; a podobne.
Jednotky R zahrnujú amíny, kde R4a je vodík, R4b zahrnuje R5a rovné vodíku a R5bje -CO2R7 alebo -CON(R7)2; kde uvedené jednotky majú vzorec:
V-R6
Prvá iterácia tohto aspektu R je amín obsahujúci R6, ktorým je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl. Táto iterácia zahrnuje neobmedzujúce príklady:
kde R11 je vodík alebo substituent ako je definovaný vyššie, ii) Druhá iterácia tohto aspektu R je amín obsahujúci R6, ktorým je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl. Táto iterácia zahrnuje nasledujúce neobmedzujúce príklady:
H H f í —N O —N O nebo
KjC OH HjC OCHj nebo
R1 je jednotka vybraná z:
a) substituovaného alebo nesubstituovaného arylu; alebo
b) substituovaného alebo nesubstituovaného heteroarylu.
Prvý aspekt jednotiek R1 zahrnuje halogénom substituovanej fenylovej jednotky, kde neobmedzujúce príklady zahrnujú 4-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 4chlórfenyl a podobne.
Každá jednotka R2 sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:
a) vodík;
b) -(CH2)iO(CH2)nR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) -(CH^OCONÍR10),;
h) dve jednotky R2 môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;
i) a ich zmesi.
R8, R9a, R9b a R10 sú každé nezávisle vodík, C!-C4 alkyl a ich zmesi; R9a a R9bmôžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklieký kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve jednotky R10 môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklieký kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index 0 až 5, n je index 0 až 5.
Prvý aspekt predkladaného vynálezu vzťahujúci sa na R2 zahrnuje štruktúru predstavovanú vzorcom:
R
kde každá jednotka R2 je vodík.
Druhý aspekt sa týka štruktúry predstavovanej vzorcom:
kde R8 je vodík alebo C1-C4 alkyl.
Tretí aspekt sa týka štruktúry predstavovanej vzorcom:
Z
R kde každá skupina R9a a R9b je nezávisle vodík, metyl, alebo R9a a R9b môžu spolu tvoriť piperidínový alebo morfolínový kruh.
Štvrtý aspekt sa týka štruktúry predstavovanej vzorcom:
R
R kde jedna jednotka R2 je skupina -CO2R10 a zvyšné jednotky R10 sú vodík; R10 je vodík alebo metyl.
Zje O, S, NR11 alebo NOR11; R11 je vodík alebo C1-C4 alkyl. Prvý aspekt predkladaného vynálezu sa týka jednotiek Z, obsahujúcich atómy kyslíka, ktoré poskytujú 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-py razolo[1,2a]pyrazol-1-óny, druhy aspekt sa týka jednotiek Z obsahujúcich atómy síry, ktoré poskytujú 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný pyrimidín-4-yl)-6,7dihydro-5/-/-pyrazol[1,2a]pyrazol-1-tióny a tretí aspekt sa týka jednotiek Z, obsahujúcich jednotky NR11 a ktoré poskytujú 2-R1-substituované-3-(2-Rsubstituovaný pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2a]pyrazol-1-ylidenamíny a ich deriváty.
Prvá kategória zlúčenín inhibujúcich uvoľňovanie zápalového cytokínu podľa predkladaného vynálezu má všeobecnú štruktúru predstavovanú vzorcom:
R1· //
N
kde jednotky R sú étery predstavované vzorcom -OR3, kde R1 a R3 sú opísané v tabuľke 1 ďalej
Tabuľka 1
| číslo | R1 | R |
| 1 | 4-fluórfenyl | fenoxy |
| 2 | 4-fluórfenyl | 2-fluórfenoxy |
| 3 | 4-fluórfenyl | 3-fluórfenoxy |
| 4 | 4-fluórfenyl | 4-fluórfenoxy |
| 5 | 4-fluórfenyl | 2,6-difluórfenoxy |
| 6 | 4-fluórfenyl | 2-kyanofenoxy |
| 7 | 4-fluórfenyl | 3-kyanofenoxy |
| 8 | 4-fluórfenyl | 2-trifluórmetylfenoxy |
| 9 | 4-fluórfenyl | 4-trifluórmetylfenoxy |
| 10 | 4-fluórfenyl | N-metylpiperadín-4-yl |
| 11 | 4-fluórfenyl | 4-metylfenoxy |
| 12 | 4-fluórfenyl | 2,4-dimetylfenoxy |
| 13 | 4-fluórfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy |
| 14 | 4-fluórfenyl | pyrán-4-yloxy |
| 15 | 4-fluórfenyl | 4-metoxyfenoxy |
| 16 | 4-fluórfenyl | 3-benzo[1,3]d ioxol-5-yl |
| 17 | 2,4-difluórfenyl | fenoxy |
| 18 | 2,4-difluórfenyl | 2-fluórfenoxy |
| 19 | 2,4-difluórfenyl | 3-fluórfenoxy |
| 20 | 2,4-difluórfenyl | 4-fluórfenoxy |
| 21 | 2,4-difluórfenyl | 2,6-difluórfenoxy |
| 22 | 2,4-difluórfenyl | 2-kyanofenoxy |
| 23 | 2,4-difluórfenyl | 3-kyanofenoxy |
| 24 | 2,4-difluórfenyl | 2-trifluórmetylfenoxy |
| 25 | 2,4-difluórfenyl | 4-trifluórmetylfenoxy |
| 26 | 2,4-difluórfenyl | N-metylpiperadín-4-yl |
| 27 | 2,4-difluórfenyl | 4-metylfenoxy |
| 28 | 2,4-difluórfenyl | 2,4-dimethyľfenoxy |
| 29 | 2,4-difluórfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy |
| 30 | 2,4-difluórfenyl | pyrán-4-yloxy |
| 31 | 2,4-difluórfenyl | 4-metoxyfenoxy |
| 32 | 2,4-difluórfenyl | 3-benzo[1,3 jd ioxol-5-yl |
| 33 | 3-trifluórmetylfenyl | fenoxy |
| 34 | 3-trifluórmetylfenyl | 2-fluórfenoxy |
| 35 | 3-trifluórmetylfenyl | 3-fluórfenoxy |
| 36 | 3-trifiuórmetylfenyl | 4-fluórfenoxy |
| 37 | 3-trifluórmetylfenyl | 2,6-difluórfenoxy |
| 38 | 3-trifluórmetylfenyl | 2-kyanofenoxy |
| 39 | 3-trifluórmetylfenyl | 3-kyanofenoxy |
| 40 | 3-trifluórmetylfenyl | 2-trifluórmetylfenoxy |
| 41 | 3-trifluórmetylfenyl | 4-trifluórmetylfenoxy |
| 42 | 3-trifluórmetylfenyl | N-metylpiperadín-4-yl |
| 43 | 3-trifluórmetylfenyl | 4-metylfenoxy |
| 44 | 3-trifluórmetylfenyl | 2,4-dimetylfenoxy |
| 45 | 3-trifluórmetylfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy |
| 46 | 3-trifluórmetylfenyl | pyrán-4-yloxy |
| 47 | 3-trifluórmetylfenyl | 4-metoxyfenoxy |
| 48 | 3-trifluórmetylfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl |
Analógy 1- 48 a ostatné im podobné, ktoré zahrnujú túto kategóriu sa môžu výhodne pripraviť postupom opísaným ďalej. V nasledujúcich príkladoch R1 je 4-fluórfenyl, napokon formulácia môže vhodne nahradiť akýkoľvek východzí materiál kompatibilný s týmto postupom, okrem iného metylfenylacetátom, metyl-4-chlórfenylacetátom a metyl-3-(trifluórmetyl)fenylacetátom.
Všeobecná schéma pre medziprodukt typu I
Činidlá a podmienky: (a) LDA, THF; -78 °C, 1 hodina.
Činidlá a podmienky: (b) CrC>3, CH2CI2; t.m. 16 hodín.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Metylester2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny 3
Nasleduje postup prípravy 2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbaldehydu 1, adaptovaný z postupu, ktorý opísal H. Bredereck a kol., Chem. Ber., 97, str. 34073417 (196) tu uvádzaný ako odkaz.
Do 12 litrovej trojhrdlovej nádoby sa pri inertnej atmosfére vloží dimetylacetyl N,N-dimetylformamidu (801 g) a dimetylacetal aldehydu kyseliny pyrohroznovej (779 g). Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 18 hodín, počas ktorých sa teplota zníži z okolo 109 °C na okolo 80 °: Roztok sa ochladí a na rozpustenie surového zvyšku sa pridá metanol (4 I). Roztok sa potom ochladí na 20 °C a pridá sa tiomočovina (892 g, 11,7 mol). Zmes sa potom mieša 15 minút, po štyroch rovnakých dávkach sa pridá metoxid sodný (741 g, 13,7 mmol), pričom sa teplota roztoku udržuje v rozsahu 18 až 28 °C. Zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti, ochladí sa na 20 °C, potom sa pridá počas 1,25 hodín metyljodid (2 kg), pričom sa reakčná teplota udržuje v rozsahu 17 až 29 °C. Miešanie pokračuje 18 hodín pri teplote miestnosti. Metanol a nezreagovaný metyljodid sa odstráni zahrievaním roztoku na 35 °C @ 40 torr.a získa sa okolo 4,46 kg tmavého zvyšku, ktorý sa rozdelí medzi 14 I vody a 5 I etylacetátu. Vodná frakcia sa extrahuje druhý raz etylacetátom, organické vrstvy sa spoja a koncentráciou vo vákuu sa získa 685 g oleja, ktorý sa čistí na oxide kremičitom a získa sa 522 g 4-dimetoxymetyl-2-metylsulfanylpyrimidínu.
Dimetylacetal získaný vyššie sa hydrolyzuje na voľný aldehyd zahrievaním na 60 °C v 1 M HCI. Spracovaním pri použití etylacetátu na extrakciu produktu sa získa 347 g surového produktu, ktorý sa čistí na oxide kremičitom a získa sa 401 g 2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbaldehydu, 1.
Príprava metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-3-hydroxypropiónovej kyseliny 2
K studenému roztoku (-78 °C) lítiumdiizopropylamidu (21,4 ml 2 M roztoku v THF, 42,8 mmol) v THF (70 ml) sa pridá po kvapkách roztok metyl-4-fluórfenylacetátu (6,0 g, 35,7 mmol) v THF (30 ml). Roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote -78 °C a potom sa pridá k reakčnej zmesi po kvapkách roztok 2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbaldehydu, 1 (6,0 g, 39,3 mmol) v THF (30 ml). Miešanie pokračuje 45 minút pri teplote -78 °C, potom sa reakcia uhasí naliatím reakčného roztoku do vodného nasýteného NH4CI. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa spojí, suší (MgSO4), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí na oxide kremičitom (33% EtOAc/hexán) a získa sa 8,7 g (76 %) žiadaného produktu ako zmes (1:1) diastereomérov.
Príprava metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfany!pyrimidín-4-yl)-3oxopropiónovej kyseliny 3
K suspenzii CrO3 v CH2CI2 (300 ml) sa pridá pyridín. Zmes sa intenzívne mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K chromitej suspenzii sa pridá po kvapkách roztok surového metylesteru 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-3-hydroxypropiónovej kyseliny, 2, pripravený vyššie v CH2CI2 (50 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodin, zriedi sa éterom (1 I) a filtruje sa cez vankúšik Celitu. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a vytvorený zvyšok sa čistí cez oxid kremičitý (25% EtOAc/hexán) a získa sa 3,7 g (43% výťažok) žiadaného produktu ako žltá pevná látka.
Nasledujúce príklady sa týkajú tvorby 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónových kruhových systémov pri použití pyrazolidínu, hoci formulátor môže použiť substituované cyklické hydrazínové reakčné zložky na získanie ďalších štruktúr, obsahujúcich kruhové jednotky R2, ktoré nie sú vodík, okrem iného, 3metylpyrazolidín.
Reakčné činidlá a podmienky: (c) pyridín; 90 °C, 16 hodín .
Reakčné činidlá a podmienky: (d) Oxon®, MeOH/THF/H2O; t.m., 1 hodina
Príklad 2
2-(4-Fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-όη 5
Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazoI-1-ónu 4
K roztoku pyrazolidínu (7,8 g, 54,16 mmol) v pyridíne (100 ml) sa pridá metylester2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny, 3, (11,5 g, 36,1 mmol). Reakčná zmes sa ohrieva na 90 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa čistí na oxide kremičitom (100% EtOAc, potom 10% MeOH/EtOAc) a získa sa 3,9 g (37 %) žiadaného produktu ako žltá pevná látka.
Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-ajpyrazol-1-ónu 5
K roztoku 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu, 4, (1,3 g, 3,8 mmol) v THF:metanol (56 ml zmesi 1:1) sa pridá po kvapkách Oxon® (peroxymonosulfát draselný) (9,34 g, 15,2 mmol) vo vode (42 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, zriedi sa vodným roztokom NaHCO3 a extrahuje sa trikrát s etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, sušia a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa surový žiadaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Nasleduje postup, kde sa medziproduktové zlúčeniny typu II môžu použiť na prípravu inhibítorov kategórie I uvoľňovania zápalového cytokínu.
Príklad 3
2-(4-Fluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón 6
Reakčné činidlá a podmienky: (e) fenol, NaH, THF, 1,5 hod., t.m.
Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5W-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 6
K roztoku fenolu (0,66 g, 7,08 mmol) v THF (5 ml) sa pridá NaH (0,24 g, 5,91 mmol) a potom roztok surového 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metansulfonylpyrimidín4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu, 5, pripravený vyššie (0,25 g, 0,67 mmol) v THF (2 ml). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, zriedi sa vodným NaHCCh a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad MgSO4 a koncentráciou vo vákuu sa získa surový produkt, ktorý sa čistí na oxide kremičitom (100% EtOAc, potom 10% MeOH/EtOAc) a získa sa 0,35 g (38% výťažok) žiadaného produktu, ako žltá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 7,40 (ddd, J = 5,4, 5,4 Hz, 2H), 7,35-7,22 (m, 3H), 7,10 (dd, J =
8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J =6,8 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS vyrátané pre C22H18FN4O2 (M+H)+ 389,1414; nájdené 389,1407. Táto zlúčenina zodpovedá analógu 1 z tabuľky I.
Nasledujúce zlúčeniny z prvého aspektu kategórie I sa môžu pripraviť postupom opísaným v tomto dokumente vyššie.
N-(3-{4-[2-(4-Fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1yl]-pyrimidín-2-yloxy}fenyl)acetamid 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ10,11 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,64 (m,
1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz), 6,92-6,80 (m, 1H), 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,06 (s, 3H); HRMS vypočítané pre C24H20FN5O3 (M + H)+ 446,1628; nájdené 446,1606.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(2,4-dimetylfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2a]pyrazol-1-ón 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,44 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,147,00 (m, 5H), 6,88 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J’= 7,2 Hz, 2H), 2,59 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); HRMS vypočítané pre C24H2iFN4O2 (M + H)+ 417,1727; nájdené 417,1727.
2-(2,4-DÍfluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol1-ón 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,60-7,46 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 1HO, 6,91-6,83 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H): MS (M+H)+ 407,2.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(4-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-όη; 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7,
5,4 Hz, 2H), 7,21-7,10 (m, 5H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,42-4,35 (m, 2H), 4,10-4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); MS (M+H)+ 406,9.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(2,6-difluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2a]-pyrazol-1-ón 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,15-7,07 (m, 5H), 6,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,70 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M+H)+ 425,2.
2-(4-Flluórfenyl)-3-[2-(2-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-όη 1HNMR(300MHz, CDCI3) δ 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,41-7,23 (m, 6H), 7,11 (t, J =
8,7 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M+H)+ 407,2.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(3-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-ajpyrazol-1-όη 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,49-7,38 (m, 3H), 7,11 (t, J =
8,7 Hz, 2H), 7,04-6,98 (rn, 3H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M+H)+ 406,9.
Druhý aspekt kategórie I zlúčenín inhibujúcich uvoľnenie zápalového cytokínu podľa predkladaného vynálezu má všeobecnú štruktúru predstavovanú vzorcom:
kde jednotky R sú amíny predstavované vzorcom -NR4a[CHR5b]R6 a R1, R4a, R5b a R6 sú opísané v tabuľke II ďalej. Stereochémia R5b je uvedená konfigurácia, keď R5b alebo R6 nie je vodík.
Tabuľka II
| Číslo | R1 | R35 | Rbb | Rb |
| 49 | 4-fluórfenyl | H | H | fenyl |
| 50 | 4-fluórfenyl | H | H | 4-fluórfenyl |
| 51 | 4-fluórfenyl | H | H | 2-aminofenyl |
| 52 | 4-fiuorfenyl | H | H | 2-metylfenyl |
| 53 | 4-fluórfenyl | H | H | 4-metylfenyl |
| 54 | 4-fluórfenyl | H | H | 4-metoxyfenyl |
| 55 | 4-fluórfenyl | H | H | 4-(propánsulfonyl)fenyl |
| 56 | 4-fluórfenyl | H | H | 3-benzo[1,3]dioxol-4-yl |
| 57 | 4-fluórfenyl | H | H | pyridín-2-yl |
| 58 | 4-fluórfenyl | H | H | pyridín-3-yl |
| 59 | 4-fluórfenyl | H | metyl | fenyl |
| 60 | 4-fluórfenyl | H | metyl | 4-fluórfenyl |
| 61 | 4-fluórfenyl | H | metyl | 2-aminofenyl |
| 62 | 4-fluórfenyl | H | metyl | 2-metylfenyl |
| 63 | 4-fluórfenyl | H | metyl | 4-metylfenyl |
| 64 | 4-fluórfenyl | H | metyl | 4-metoxyfenyl |
| 65 | 4-fluórfenyl | H | metyl | 4-(propánsulfonyl)fenyl |
| 66 | 4-fluórfenyl | H | metyl | 3-benzo[1,3]dioxol-4-yl |
| 67 | 4-fluórfenyl | H | metyl | pyridín-2-yl |
| 68 | 4-fluórfenyl | H | metyl | pyridín-3-yl |
| 69 | 4-fluórfenyl | H | H | H |
| 70 | 4-fluórfenyl | H | H | metyl |
| 71 | 4-fluórfenyl | H | H | etyl |
| 72 | 4-fluórfenyl | H | H | vinyl |
| 73 | 4-fluórfenyl | H | H | cyklopropyl |
| 74 | 4-fluórfenyl | H | H | cyklohexyl |
| 75 | 4-fluórfenyl | H | H | metoxymetyl |
| 76 | 4-fluórfenyl | H | H | metoxyetyl |
| 77 | 4-fluórfenyl | H | H | 1 -hydroxy-1 -metyletyl |
| 78 | 4-fluórfenyl | H | H | -CO2H |
| 79 | 4-fluórfenyl | H | metyl | H |
| 80 | 4-fluórfenyl | H | metyl | metyl |
| 81 | 4-fluórfenyl | H | metyl | etyl |
| 82 | 4-fluórfenyl | H | metyl | vinyl |
| 83 | 4-fiuorfenyl | H | metyl | cyklopropyl |
| 84 | 4-fluórfenyl | H | metyl | eyklohexyl |
| 85 | 4-fluórfenyl | H | metyl | metoxymetyl |
| 86 | 4-fluórfenyl | H | metyl | metoxyetyl |
| 87 | 4-fluórfeny! | H | metyl | 1 -hydroxy-1 -metyletyl |
| 88 | 4-fluórfenyl | H | metyl | -CO2H |
| 89 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | fenyl |
| 90 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | 4-fluórfenyl |
| 91 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | 2-aminofenyl |
| 92 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | 2-metylfenyl |
| 93 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | 4-metylfenyl |
| 94 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | 4-metoxyfenyl |
| 95 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | 4-(propánsulfonyl)fenyl |
| 96 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | 3-benzo[1,3]d ioxol-4-yl |
| 97 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | pyridín-2-yl |
| 98 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | pyridín-3-yl |
| 99 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | H |
| 100 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | metyl |
| 101 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | etyl |
| 102 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | vinyl |
| 103 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | cyklopropyl |
| 104 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | eyklohexyl |
| 105 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | metoxymetyl |
| 106 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | metoxyetyl |
| 107 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | 1 -hydroxy-1-metyletyl |
| 108 | 3-trifluórmetylfenyl | H | metyl | -CCbH |
Použitím medziproduktov, ako je zlúčenina 5, ako vhodný východzí bod sa môžu postupom opísaným ďalej pripraviť analógy 49 až 108 a ďalšie zahrnuté do popisu tejto kategórie. V nasledujúcom príklade R1 je 4-fluórfenyl, hoci formulátor môže nahradiť akýkoľvek materiál kompatibilný s týmto postupom, okrem iného metylfenylacetátom, metyl-4-chlorfenylacetátom a metyl-3-(trifluórmetyl)fenylacetátom.
Reakčné činidlá a podmienky: (a) (S)-(a)-metylbenzylamín, toluén, 140 °C, 12 hodín. Príklad 4
2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(S)-(1-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón 7
Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(S)-(1-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5W-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 7
Roztok surového 2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-5,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu, 5, pripravený vyššie (0,86 g, 2,33 mmol) a (S) (-)-a-metylbenzylamínu (10,5 ml, 81,6 mmol) sa rozpustí v toluéne (18 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva na 140 °C počas 12 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa čistí na oxide kremičitom (1:1 EtOAc/hexán) a získa sa žiadaný produkt, ktorý je analóg 59 z tabuľky II. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 7H). 7,04 (ddd, J = 9,0, 6,9, 2,1 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,68 (bd s, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,97 (dt, J = 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2H), 2,45 (bd s, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,60 (d, J =
7,5 Hz, 3H); HRMS vypočítané pre C24H22FN5O (M + H)+ 416,1887; nájdené 416,1897.
Postupom opísaným vyššie sa môžu pripraviť nasledujúce zlúčeniny z II aspektu kategórie I.
2-(4-FluórfenyI)-3-[2-(N’-metyl-N'-fenylhydrazino)pyrimid ín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,85 (t,
7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,39 (s, 3H), 2,48-2,33 (m, 2H); MS(M+H)+417,2.
Metylester (R)-{4-[2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 yl]pyrimidín-2-ylamino}fenyloctovej kyseliny 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 7,54-7,24 (m, 7H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,65-5,58 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78-3,68 (m, 2H), 1,67 (m, 2H); MS (M+H)+ 460,0.
2-(4-Fluórfenyl)-3-(2-benzylaminopyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2a]-pyrazol-1-ón 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 9H), 7,06 (dd, J =9,0, 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80-3,65 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 2H); MS (M+H)+ 402,1.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(1-(S)-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,17 (d, J = 4,8 Hz, 7,46-7,40 (m, 2H), 7,05 (dt, J = 8,7,
2,4 Hz, 2H), 6,38 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1H), 5,11 (bd s, 1H), 4,13-3,96 (m, 5H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H); HRMS vypočítané pre C22H22FN5O (M + H)+ 368,1886; nájdené 386,1880.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(alylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H\ 7,43 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,00 (dddd, J = 7,2, 7,2, 7,2, 5,1 Hz, 1 H), 5,45 (bd s, 1H), 5,28 (dd, J=17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 6H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS vypočítané pre Ci9H18FN5O (M + H)+ 352,1573; nájdené 352,1582.
2-(4-Fluórfenyl)-3-{2-[1-(SH4-metylfenyl)etylamino]pynmidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,28-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 4,02-3,96 (m, 4H), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS vypočítané pre C25H24FN5O (M + H)+ 430,2043; nájdené 430,2057.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(1-(S)-cyklohexyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (bd s, 1H), 4,14-4,02 (m, 4H), 3,99-3,92 (m, 1 H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,88-1,63 (m, 4H), 1,54-1,40 (m, 1H), 1,28-1,03 (m, 6H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS vypočítané pre C24H28FN5O (M + H)+ 421,2279; nájdené 421,2264.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(1-(R)-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43-7,23 (m, 7H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,16-3,94 (m, 2H), 2,58-2,38 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M+H)+ 416,0.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(terc-butylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5W-pyrazolo[1,2a]-pyrazol-1-ón 1HNMR(300MHz, CDCI3) δ 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,9, 3,3 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,12-4,02 (m, 4H), 2,77 (dt, J =
7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H); MS (M+H)+ 368,1.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(2-hydroxy-1,2-dimetylpropylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro5H-pyrazoio[1,2-a]pyrazol-1 -ón 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,99 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,10 (t, J =
8,7 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,24-4,10 (m, 5H), 2,83 (dt, J = 8,4, 8,4 Hz,
2H), 1,51-1,36 (m, 9H); MS (M+H)+ 398,1.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[(2-cyklopropylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5Hpyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,17 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,12 (t, J =
8,7 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,77 (dt, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 0,93-0,87 (m, 2H), 0,71-0,66 (m, 2H); MS (M+H)+ 352,0.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[(2-cyklopropylmetyl)aminopyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,55 (bd s, 1H), 4,15-4,05 (m, 4H), 3,31 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,78 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,18 (m, 1 H), 0,60 (m, 2H), 0,30 (m, 2H); MS (M+H)+ 366,0.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[(2-metoxyetylamíno)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-ón 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20-4,03 (m, 4H), 3,68-3,41 (m,
4H), 3,42 (s, 3H), 2,74 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M+H)+ 370,0.
2-(4-Fluórfenyl)-3-[2-(2-metoxy-1-(S)-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,42'(dd, J = 8,1,5,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,72 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,30 (s, 3H); MS (M+H)+ 384,0.
2-(4-Fluórfenyl)-3{2-[1-(S)-(4-fluórfenyl)etylamino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 2H),
2,61 -2,45 (m, 2H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M+H)+ 433,9.
2-(4-Fluórfenyl)-3-{2-[(pyridín-3-ylmetyl)amino]pynmidin-4-yi]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,69-8,51 (m, 2H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,737,68 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,77 (bd s, 1H), 4,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,62 (dt, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H); MS (M+H)+ 403,1.
Druhá kategória zlúčenín inhibujúcich uvoľnenie zápalového cytokínu podľa predkladaného vynálezu má všeobecnú štruktúru predstavovanú vzorcom:
o
R
kde jednotky R predstavované vzorcom -OR3 a R9a a R9b spolu tvoria kruh, ako je to opísané ďalej v tabuľke III.
Tabuľka III
| Číslo | R1 | R3 | R^kruh |
| 109 | 4-fluórfenyl | fenoxy | morfolinyl |
| 110 | 4-fluórfenyl | 2-fluórfenoxy | morfolinyl |
| 111 | 4-fluórfenyl | 3-fluórfenoxy | morfolinyl |
| 112 | 4-fluórfenyl | 4-fluórfenoxy | morfolinyl |
| 113 | 4-fluórfenyl | 2,6-difluórfenoxy | morfolinyl |
| 114 | 4-fluórfenyl | 2-kyanofenoxy | morfolinyl |
| 115 | 4-fluórfenyl | 3-kyanofenoxy | morfolinyl |
| 116 | 4-fluórfenyl | 2-trifluórmetylfenoxy | morfolinyl |
| 117 | 4-fluórfenyl | 4-trifluórmetylfenoxy | morfolinyl |
| 118 | 4-fluórfenyl | 2-metylfenoxy | morfolinyl |
| 119 | 4-fluórfenyl | 4-metylfenoxy | morfolinyl |
| 120 | 4-fluórfenyl | 2,4-dimetylfenoxy | morfolinyl |
| 121 | 4-fluórfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy | morfolinyl |
| 122 | 4-fluórfenyl | 2-metoxyfenoxy | morfolinyl |
| 123 | 4-fluórfenyl | 4-metoxyfenoxy | morfolinyl |
| 124 | 4-fluórfenyl | 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl | morfolinyl |
| 125 | 4-fluórfenyl | fenoxy | piperidín-1 -yl |
| 126 | 4-fluórfenyl | 2-fluórfenoxy | piperidín-1 -yl |
| 127 | 4-fluórfenyl | 3-fluórfenoxy | piperidín-1 -yl |
| 128 | 4-fluórfenyl | 4-fluórfenoxy | piperidín-1-yl |
| 129 | 4-fluórfenyl | 2,6-difluórfenoxy | piperidín-1 -yl |
| 130 | 4-fluórfenyl | 2-kyanofenoxy | piperidín-1 -yl |
| 131 | 4-fluórfenyl | 3-kyanofenoxy | piperidín-1 -yl |
| 132 | 4-fluórfenyl | 2-trifluórmetylfenoxy | piperidín-1 -yl |
| 133 | 4-fluórfenyl | 4-trifluórmetylfenoxy | piperidín-1 -yl |
| 134 | 4-fluórfenyl | 2-metylfenoxy | piperidín-1 -yl |
| 135 | 4-fluórfenyl | 4-metylfenoxy | piperidín-1 -yl |
| 136 | 4-fluórfenyl | 2,4-dimetylfenoxy | piperidín-1 -yl |
| 137 | 4-fluórfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy | piperidín-1 -yl |
| 138 | 4-fluórfenyl | 2-metoxyfenoxy | piperidín-1 -yl |
| 139 | 4-fluórfeny | 4-metoxyfenoxy | piperidín-1 -yl |
| 140 | 4-fiuorfenyl | 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl | piperid ín-1 -yl |
| 141 | 4-fluórfenyl | fenoxy | piperazín-1-yl |
| 142 | 4-fluórfenyl | 2-fluórfenoxy | piperazín-1 -yl |
| 143 | 4-fluórfenyl | 3-fluórfenoxy | piperazín-1-yl |
| 144 | 4-fluórfenyl | 4-fluórfenoxy | piperazín-1-yl |
| 145 | 4-fluórfenyl | 2,6-difluórfenoxy | piperazín-1-yl |
| 146 | 4-fluórfenyl | 2-kyanofenoxy | piperazín-1-yl |
| 147 | 4-fluórfenyl | 3-kyanofenoxy | piperazín-1-yl |
| 148 | 4-fluórfenyl | 2-trifluórmetylfenoxy | piperazín-1-yl |
| 149 | 4-fluórfenyl | 4-trifluórmetylfenoxy | piperazín-1-yl |
| 150 | 4-fluórfenyl | 2-metylfenoxy | piperazín-1-yl |
| 151 | 4-fluórfenyl | 4-metylfenoxy | piperazín-1-yl |
| 152 | 4-fluórfenyl | 2,4-dimetylfenoxy | piperazín-1-yl |
| 153 | 4-fluórfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy | piperazín-1-yl |
| 154 | 4-fluórfenyl | 2-metoxyfenoxy | piperazín-1-yl |
| 155 | 4-fluórfenyl | 4-metoxyfenoxy | piperazín-1-yl |
| 156 | 4-fluórfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | piperazín-1-yl |
| 157 | 4-fluórfenyl | fenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 158 | 4-fluórfenyl | 2-fluórfenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 159 | 4-fluórfenyl | 3-fluórfenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 160 | 4-fluórfenyl | 4-fluórfenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 161 | 4-fluórfenyl | 2,6-difluórfenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 162 | 4-fluórfenyl | 2-kyanofenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 163 | 4-fluórfenyl | 3-kyanofenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 164 | 4-fluórfenyl | 2-trifluórmetylfenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 165 | 4-fluórfenyl | 4-trifluórmetylfenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 166 | 4-fluórfenyl | 2-metylfenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 167 | 4-fluórfenyl | 4-metylfenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 168 | 4-fluórfenyl | 2,4-dimetylfenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 169 | 4-fluórfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy | pyrolidin-1-yl |
| 170 | 4-fluórfenyl | 2-metoxyfenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 171 | 4-fiuorfenyl | 4-metoxyfenoxy | pyrolidín-1 -yl |
| 172 | 4-fluórfenyl | 3-benzo[1,3]d ioxol-5-yl | pyrolidín-1 -yl |
Nasleduje schéma prípravy zlúčenín patriaca do prvého aspektu kategórie II podľa predkladaného vynálezu. Prvý stupeň zahrnuje využitie medziproduktov typu III na zavedenie jednotky R1 (v predkladanom príklade 4-fluórfenyl) do molekuly. Medziproduktové ketóny, ako sú zlúčeniny 11 sa môžu použiť v budúcej sekvencií na zavedenie vybranej amínovej jednotky do 6-polohy pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1ónového kruhového systému.
Všeobecná schéma pre medziprodukt typu III
Reakčné činidlá a podmienky: (a) NaH, DMF, t.m., 12 hodín.
Bocv
K.
Cbz'
Cb2<
Reakčné činidlá a podmienky: (b) SOCI2, MeOH, 0 °C až t.m., 18 hodín.
Reakčné činidlá a podmienky: (c) NaOH, CH2CI2/voda, t.m., 18 hodín.
11
Reakčné činidlá a podmienky: (d) O3, CH2CI2, DMS; -78 °C až t.m., 18 hodín.
Príklad 5
Benzylester 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny 11
Príprava 1-benzylesteru 2-ŕerc-butylesteru 4-metylénpyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny 8
K suspenzii NaH (3,81 g, 95,4 mmol) v DMF (80 ml) sa pridá po kvapkách roztok N-Cbz-N'-Boc-hydrazínu (12,1 g, 45,4 mmol) v DMF (20 ml). Reakčná zmes sa mieša asi 20 minút, po kvapkách sa pridá 3-chlór-2-chlórmetylpropén (5,8 ml, 50 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti pokým reakcia nie je úplná (TLC, približne 12 hodín). Reakčný roztok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a vodná fáza sa extrahuje niekoľkokrát s rozpúšťadlom. Spojené organické vrstvy sa sušia, filtrujú a koncentráciou sa získa žiadaný produkt ako číry olej, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príprava 1-benzylesteru 4-metylénpyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny 9
K roztoku surového 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-metylénpyrazolidín1,2-dikarboxylovej kyseliny, 8, (30 g) v metanole (300 ml) sa pridá po kvapkách pri 0 °C tionylchlorid. Reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 18 hodín. Koncentráciou reakčnej zmesi vo vákuu sa získa žltý olej, ktorý kryštalizuje odstátím a získa sa 23 g (97% výťažok) žiadaného produktu ako HCI soľ.
Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-metylénpyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny 10
Hydroxid sodný (0,12 g, 3 mmol) sa rozpustí v zmesi 1:2 voda/metylénchlorid (30 ml) pri intenzívnom miešaní a potom sa pri teplote miestnosti pridá 1-benzylester 4-metylénpyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny, 9, (0,62 g, 2,8 mmol). Pridá sa (4-fluórfenyl)acetylchlorid (0,39 ml, 4,2 mmol) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín a potom sa zriedi vodou (10 ml) a vrstvy sa rozdelia. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom, organické vrstvy sa spoja, sušia a filtrujú. Koncentráciou vo vákuu sa získa surový produkt, ktorý sa čistí cez oxid kremičitý (1:3 etylacetát/hexán) a získa sa 0,54 g (62% výťažok) žiadaného produktu.
Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetylj-4-oxopyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny 11
Plynný ozón sa prebubláva zmesou roztoku benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-metylénpyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny, 10, (0,28 g, 0,8 mmol) v metylénchloride (15 ml) pri -78 °C, pokým roztok má modrú farbu. Zdroj ozónu sa odstráni, pridá sa dimetyisufoxid (0,23 ml) a reakčný roztok sa ponechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a vzniknutý olej sa čistí na oxide kremičitom (1:3 etylacetát/hexán) a získa sa 0,15 g (53% výťažok) žiadaného produktu ako číry olej.
Ako templát na zavedenie žiadanej aminoskupiny do polohy 6 sa môžu použiť syntetické medziprodukty typu III, napríklad zlúčenina 11, ako je uvedené v ďalšom príklade
Všeobecná schéma medziproduktov typu IV
Zavedenie 6-amínovej jednotky do štruktúry zlúčenín zahrnujúci prvý aspekt analógov kategórie II
Reakčné činidlá a podmienky: (e) Na(OAC)3BH, HOAc, THF, t.m., 12 hodín.
Reakčné činidlá a podmienky: (f) H2; Pd/C, MeOH.
Príklad 6
2-(4-Fluórfenyl)-1 -(4-morfolín-4-ylpyrazolidín-1 -yl)etanón 13
Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-morfolín-4-ylpyrazolidín-1 karboxylovej kyseliny
K roztoku benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidín-1karboxylovej kyseliny, 11, (0,14 g, 0,4 mmol) a morfolínu (0,038 ml, 0,43 mmol) v THF sa pri teplote miestnosti pridá Na(OAc)3BH (0,125 g, 0,6 mmol) a HOAc (0,22 ml, 0,4 mmol). Roztok sa mieša 12 hodín a potom sa rozdelí medzi dietyléter a NaHCO3. Vodná vrstva sa extrahuje niekoľko razy s éterom a organické vrstvy sa spoja, sušia a koncentrujú sa vo vákuu na číry olej, ktorý sa znovu rozpustí v éteri a pridá sa jeden ekvivalent éterovej HCI a vznikne biela pevná látka. Pevná látka sa odfiltruje a izoluje sa 100 mg (60% výťažok) žiadaného produktu ako HCI soľ.
Príprava 2-(4-fluórfenyl)-1 -(4-morfolín-4-ylpyrazolidín-1 -yl)ethanonu 13
HCI soľ benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-morfolín-4-ylpyrazolidín-1karboxylovej kyseliny, 12, (100 mg, 0,2 mmol) sa rozpustí v metanole a pridá sa Pd/C (5 mg). Roztok sa hydrogénuje v Parrovej® hydrogenačnej aparatúre počas 3 dní, potom sa odstráni katalyzátor filtráciou a filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa 55 mg (81% výťažok) žiadaného produktu, ako hnedá pevná látka.
Hneď ako sa vyberie 6-amínová jednotka v polohe na 2-R1-substituovanejpyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ónovej štruktúry, môžu sa zostaviť segmenty finálnych analógov, ktoré zahrnujú vybrané jednotky R pri použití konvergentného syntetického stupňa. Tento stupeň využíva medziproduktové zlúčeniny typu V, predstavované nasledujúcim vzorcom:
o
a tým sa zavedie žiadaná jednotka -OR3 do štruktúry, pričom uvedené medziprodukty typu V sa môžu pripraviť podľa postupu uvedenom v ďalšej schéme.
Všeobecná schéma pre medziprodukt typu V
Reakčné činidlá a podmienky: (a) SOCI2, MeOH; t.m. 12 hodín.
0.,00¾
6T 'SCHj m SO2CH3
15
Reakčné činidlá a podmienky (b) Oxon®, MeOH/THF/H2O; t.m. 12 hodín.
Reakčné činidlá a podmienky: (c) fenol, NaH, THF; t.m. 12 hodín.
ο.
OH
Ο.
Reakčné činidlá a podmienky: (d) NaOH MeOH/H20; t.m. 1,5 hodiny.
o
OH
o .Cf
Reakčné činidlá a podmienky: (e) oxalylchlorid, CH2CI2/DMF; t.m. 2 hodiny.
Príklad 7
2-Fenoxypyrimidín-4-karbonylchlorid 18
Príprava metylesteru 2-metylsulfanylpyrímidín-4-karboxylovej kyseliny 14
K suspenzii 2-metylsulfanyipyridín-4-karboxylovej kyseliny (15 g, 88 mmol) v metanole (200 ml) sa pridá po kvapkách tionylchlorid (25 ml). Roztok sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 12 hodín. Roztok sa koncentruje vo vákuu a zostávajúca žltá pevná látka sa prenesie do metylénchloridu a opakovanou koncentráciou sa získa 19 g (97% výťažok) HCI soli žiadaného produktu ako biela pevná látka.
Príprava metylesteru 2-metánsulfonylpyrimidín-4-karboxylovej kyseliny 15
Vodný roztok (1 I) Oxonu® (211,7 g, 344 mmol) sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C k roztoku metylesteru 2-metylsulfanylpyridín-4-karboxylovej kyseliny, 14, (19 g,
86,1 mmol) v zmesi 1 I metanolu a THV (1:1). Vzniknutá suspenzia sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Vodná fáza sa alkalizuje pridaním NaOH a znovu sa extrahuje s rozpúšťadlom. Spojené organické vrstvy sa sušia, filtrujú a koncentráciou vo vákuu sa získa 18,4 g žiadaného produktu ako žltý olej.
Príprava metylesteru 2-fenoxypyrimidín-4-karboxylovej kyseliny 16
NaH (3,5 g 60% suspenzie, 87,4 mmol) sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku fenolu (8,23 g, 87,4 mmol) v THF (100 ml). K Foztoku fenolu sa pridá po kvapkách metylester 2-metánsulfonylpyrimidín-4-karboxylovej kyseliny, 15, (6,3 g,
29,1 mmol) rozpustený v THF (60 ml). Reakčná zmes sa mieša 12 hodín a potom sa uhasí pridaním nasýteného vodného roztoku NH4CI. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom a spojené organické vrstvy sa sušia, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa surový olej, ktorý sa čistí na oxide kremičitom (etylacetát/hexán 2:3) a získa sa 1,72 g (25% výťažok) žiadaného produktu ako biela pevná látka.
Príprava 2-fenoxypyrimidín-4-karboxylovej kyseliny 17
K roztoku metylesteru 2-fenoxvpyrimidín-4-karboxylovej kyseliny, 16, (1,72 g, 74,8 mmol) v metanole (50 ml) sa pridá pri teplote miestnosti 50% roztok NaOH (10 ml). Zmes sa mieša 1,5 hodiny, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšná vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa potom môže opatrne okysliť koncentrovanou HCI a vzniknutá pevná zrazenina sa extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, sušia sa a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa 0,95 g (60% výťažok) žiadaného produktu ako biela pevná látka.
Príprava 2-fenoxypyrimidín-4-karbonylchloridu 18
K roztoku 2-fenoxypyrimidín-4-karboxylovej kyseliny, 17, (0,19 g, 0,89 mmol) v metylénchloride (10 ml) obsahujúci niekoľko kvapiek DMF sa pridá oxalylchlorid (0,1 ml). Roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a koncentráciou vo vákuu sa získa žiadaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Finálna sekvencia prípravy zlúčenín, ktoré zahrnujú prvý aspekt analógov kategórie II podľa predkladaného vynálezu sa môže uskutočniť postupom opísaným ďalej. Tento postup zahrnuje konvergentný stupeň, kde prvá polovina zahrnuje vybranú jednotku R1 a amínovú jednotku v polohe 6, napríklad ako medziprodukt 13, zatiaľ čo druhá polovina zahrnuje finálnu jednotku R už zavedenú do pyrimidínového kruhu, napríklad ako v medziprodukte 18.
Reakčné činidlá a podmienky: (g) NaOH: CH2CI2/voda, t.m. 12 hodín.
Reakčné činidlá a podmienky: (h) NaH, DMF; 0 °C, 2 hodiny.
Príklad 8
2-(4-Fluórfenyl)-6-morfolín-4-yl-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-ón 20
Príprava 2-(4-fluórfenyl)-1-[4-morfolín-4-yl-2-(2-fenoxypyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidin-1-yl]etanonu 19
2-Fenoxypyrimidín-4-karbonylchlorid, 18, (0,07 g, 0,28 mmol) v metylénchloride (1,5 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti k suspenzii 2(4-fluórfenyl)-1-(4-morfolín-4-ylpyrazolidín-1-yl)etanonu, 13, (0,06 g, 0,18 mmol) v zmesi roztoku 2:5 voda/CH2CI2 (7 ml), obsahujúci NaOH (0,0112 g, 0,28 mmol). Roztok sa mieša 18 hodín a potom sa zriedi s ďalším množstvom roztoku 2:5 voda/CH2CI2. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje s ďalším metylénchloridom. Organické vrstvy sa spoja, sušia, filtrujú a koncentrujú sa vo sa vo vákuu a získa sa hnedá pevná látka, ktorá sa čistí preparatívnou HPLC a získa sa 0,021 g (23% výťažok) žiadaného produktu ako olejovitá pevná látka.
Príprava 2-(4-fluórfenyl)-6-morfolín-4-yl-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 20
K roztoku 2-(4-fluórfenyl)-1 -[4-morfolín-4-yl-2-(2-fenoxypyrimidín-4karbonyl)-pyrazolidín-1-yi]etanonu, 19, (0,2 g, 0,4 mmol) v DMF (10 ml) sa pri 0 °C pridá NaH (0,024 g, 0,6 mmol) a vzniknutý roztok sa mieša 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a extrahuje sa vodou, suší sa a opätovnou koncentráciou sa získa 37 mg (20% výťažok) žiadaného produktu ako žltá pevná látka.
Postupom opísaným vyššie sa môžu pripraviť nasledujúce zlúčeniny z prvého aspektu kategórie II.
2-(4-Fluórfenyl)-6-morfolín-4-yl-3-[2-(4-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón 1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,61 (s, 4H), 2,58 (s, 4H), 3,70-3,99 (m, 4H), 4,234,25 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,10 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,26-7,41 (m, 6H), 8,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI+ MS: m/z (rel. intenzita) 491,9 (100, M++ H). Analýza, vypočítané pre C26H23F2N5O3 0,5H20: C, 62,39; H 4,83; N, 13,99. Nájdené: C,
62,02; H, 4,38; N, 13,62.
Druhý aspekt analógov kategórie II sa týka zlúčenín so všeobecným vzorcom:
kde R je amínová jednotka indikovaná vo vzorci. Analógy tabuľky IV obsahujú jednotky R predstavované vzorcom -NHC(HR5b)R6, kde R4a je vodík a R1, R5a, R6, R9a a R9bmajú význam opísaný v tomto dokumente.
Tabuľka IV
| Číslo | R1 | R5b | R6 | R9a | R9b |
| 173 | 4-fluórfenyl | H | fenyl | H | H |
| 174 | 4-fluórfenyl | H | 4-fluórfenyl | H | H |
| 175 | 4-fluórfenyl | H | 2-aminofenyl | H | H |
| 176 | 4-fluórfenyl | H | 2-metylfenyl | H | H |
| 177 | 4-fluórfenyl | H | 4-metylfenyl | H | H |
| 178 | 4-fluórfenyl | H | 4-metoxyfenyl | H | H |
| 179 | 4-fluórfenyl | H | 4-(propánsulfonyl)fenyl | H | H |
| 180 | 4-fluórfenyl | H | 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl | H | H |
| 181 | 4-fluórfenyl | H | pyridín-2-yl | H | H |
| 182 | 4-fluórfenyl | H | pyridín-3-yl | H | H |
| 183 | 4-fluórfenyl | metyl | fenyl | H | H |
| 184 | 4-fluórfenyl | metyl | 4-fluórfenyl | H | H |
| 185 | 4-fluórfenyl | metyl | 2-aminofenyl | H | H |
| 186 | 4-fluórfenyl | metyl | 2-metylfenyl | H | H |
| 187 | 4-fluórfenyl | metyl | 4-metylfenyl | H | H |
| 188 | 4-fluórfenyl | metyl | 4-metoxyfenyl | H | H |
| 189 | 4-fluórfenyl | metyl | 4-(propánsulfonyl)fenyl | H | H |
| 190 | 4-fluórfenyl | metyl | 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl | H | H |
| 191 | 4-fluórfenyl | metyl | pyridín-2-yl | H | H |
| 192 | 4-fluórfenyl | metyl | pyridín-3-yl | H | H |
| 193 | 4-fluórfenyl | H | fenyl | metyl | metyl |
| 194 | 4-fluórfenyl | H | 4-fluórfenyl | metyl | metyl |
| 195 | 4-fluórfenyl | H | 2-aminofenyl | metyl | metyl |
| 196 | 4-fluórfenyl | H | 2-metylfenyl | metyl | metyl |
| 197 | 4-fluórfenyl | H | 4-metylfenyl | metyl | metyl |
| 198 | 4-fluórfenyl | H | 4-metoxyfenyl | metyl | metyl |
| 199 | 4-fluórfenyl | H | 4-(propánsulfonyl)fenyl | metyl | metyl |
| 200 | 4-fluórfenyl | H | 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl | metyl | metyl |
| 201 | 4-fluórfenyl | H | pyridín-2-yl | metyl | metyl |
| 202 | 4-fluórfenyl | H | pyridín-3-yl | metyl | metyl |
| 203 | 4-fluórfenyl | metyl | fenyl | metyl | metyl |
| 204 | 4-fluórfenyl | metyl | 4-fluórfenyl | metyl | metyl |
| 205 | 4-fluórfenyl | metyl | 2-aminofenyl | metyl | metyl |
| 206 | 4-fluórfenyl | metyl | 2-metylfenyl | metyl | metyl |
| 207 | 4-fluórfenyl | metyl | 4-metylfenyl | metyl | metyl |
| 208 | 4-fluórfenyl | metyl | 4-metoxyfenyl | metyl | metyl |
| 209 | 4-fluórfenyl | metyl | 4-(propánsulfonyl)fenyl | metyl | metyl |
| 210 | 4-fluórfenyl | metyl | 3-benzo[1,3]d ioxol-5-yl | metyl | metyl |
| 211 | 4-fluórfenyl | metyl | pyridín-2-yl | metyl | metyl |
| 212 | 4-fluórfenyl | metyl | pyridín-3-yl | metyl | metyl |
| 213 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | fenyl | H | H |
| 214 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | 4-fluórfenyl | H | H |
| 215 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | 2-aminofenyl | H | H |
| 216 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | 2-metylfenyl | H | H |
| 217 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | 4-metylfenyl | H | H |
| 218 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | 4-metoxyíenyl | H | H |
| 219 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | 4-(propánsulfonyl)fenyl | H | H |
| 220 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | 3-benzo[1,3]d ioxol-5-yl | H | H |
| 221 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | pyridín-2-yl | H | H |
| 222 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | pyridín-3-yl | H | H |
| 223 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | fenyl | metyl | metyl |
| 224 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | 4-fluórfenyl | metyl | metyl |
| 225 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | 2-aminofenyl | metyl | metyl |
| 226 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | 2-metylfenyl | metyl | metyl |
| 227 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | 4-metylfenyl | metyl | metyl |
| 228 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | 4-metoxyfenyl | metyl | metyl |
| 229 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | 4-(propánsulfonyl)fenyl | metyl | metyl |
| 230 | 4-fluórfenyl | CO2CH3 | 3-benzo[1,3]d ioxol-5-yl | metyl | metyl |
| 231 | 4-fluórfenyl | -CO2CH3 | pyridín-2-yl | metyl | metyl |
| 232 | 4-fluorfeny! | -co2ch3 | pyridin-3-yl | metyl | metyl |
Zlúčeniny, ktoré zahrnujú druhý aspekt analógov kategórie II, kde R je amínová jednotka, sa môžu pripraviť podľa schémy opísanej ďalej, vychádzajúc zo všeobecného medziproduktu 11. V nasledujúcich príkladoch R9a a R9b sú vždy metyl a R je (S)-(1-fenyl)etylaminoskupina.
„ch, 'CH,
Reakčné činidlá a podmienky: (a) Na(OAc3)3BH, HOAc, THF; t.m. 12 hodín.
CH,
Reakčné činidlá a podmienky: (b) H2; Pd/C, MeOH.
o
K
CH,
N
CH,
Reakčné činidlá a podmienky: (c) NaOH: CH2CI2/voda, t.m. 12 hodín.
CH,
N
CH,
Reakčné činidlá a podmienky: (d) NaH
Reakčné činidlá a podmienky: (e) Oxon®, MeOH/THF/H2O; t.m. 12 hodín.
Reakčné činidlá a podmienky: (f) toluén, 140 °C, 12 hodín.
Príklad 9
6-Dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(1-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón 26
Príprava benzylesteru 4-dimetylamino-2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-1 karboxylovej kyseliny 21
K roztoku, benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidín-1karboxylovej kyseliny, 11, (3,6 g, 10 mmol) a dimetylamínu (10 ml 2M roztoku, 20 mmol) v THF sa pri teplote miestnosti pridá Na(OAc)3BH (3,1 g, 15 mmol) a HOAc (0,6 g, 10 mmol). Roztok sa mieša 12 hodín a potom sa rozdelí medzi dietyhléter a NaHCO3. Vodná vrstva sa extrahuje niekoľko razy s éterom a organické vrstvy sa spoja, sušia sa a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa číry olej, ktorý sa znovu rozpustí v éteri a pridá sa jeden ekvivalent éterovej HCI a získa sa biela pevná látka.
Táto biela pevná látka sa získa filtráciou a získa sa žiadaný produkt ako hydrochloridová soľ.
Príprava 1-(4-dimetylaminopyrazolidín-1-yl)-2-(4-fluórfenyl)etanónu 22
HCI benzylesteru 4-dimetylamino-2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-1 karboxylovej kyseliny, 21, (4,22 g, 10 mmol) sa rozpustí v metanole a pridá sa Pd/C (100 mg). Roztok sa potom hydrogénuje v Parrovej® hydrogenačnej aparatúre 18 hodín, potom sa katalyzátor odstráni filtráciou a filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa žiadaný produkt.
Príprava 1-[4-dimetylamino-2-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidín-1-yl]-2-(4-fluórfenyl)etanónu 23
K roztoku 1-(4-dimetylaminopyrazolidín-1-yl)-2-(4-fluórfenyl)etanónu, 22, (2,5 g, 10 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá 2-metylsulfonylpyrimidín-4-karbonylchlorid (3,7 g, 20 mmol) a potom sa pridá po kvapkách 1,0 N vodný roztok hydroxidu sodného (35 ml). Zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti 12 hodin. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (100 ml) a premyje sa vodou (100 ml). Vodná vrstva sa spätne extrahuje dichlórmetánom (100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a selankou (100 ml), sušia sa, filtruj i a koncentrujú sa vo vákuu. Vytvorený surový materiál sa čistí na oxide kremičitom (1:1 hexán/etylacetát až 100% etylacetát) a získa sa žiadaný produkt.
Príprava 6-dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 24
1-[4-Dimetylamino-2-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidín-1-yl]-2-(4-fluórfenyl)etanón, 23, (4,0 g, 10 mmol) sa rozpustí v THF (75 ml). Tento roztok sa potom pridá po kvapkách kanylou k suspenzii NaH (0,440 g 60% disperzie v minerálnom oleji, 11 mmol) pri teplote 30 °C. Reakčná zmes sa potom pomaly ohreje počas 3 hodín na 0 °C. Reakcia sa uhasí NH4CI (nasýtený vodný roztok) (15 ml).
Zmes sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa zriedi tetrahydrofuránom (250 ml) a zmes sa filtruje cez Celit. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa olej. Surový produkt sa čistí na oxide kremičitom (100% etylacetát až 5% až 10% až 20% metylalkohol/etylacetát) a získa sa žiadaný produkt.
Príprava 6-dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 25
K roztoku 6-dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu, 24, (3,9 g, 10 mmol) v zmesi THF’.metanol (150 ml zmesi 1:1) sa pridá po kvapkách roztok -Oxonu® (peroxymonosulfát draselný) (24,3 g, 39,5 mmol) vo vode (100 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, zriedi sa vodným NaHCC>3 a extrahuje sa trikrát s etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, sušia a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa žiadaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príprava 6-dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(1-(S)-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 26
Roztok surového 6-dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu, 25, pripravený ako je opísaný vyššie (4,2 g, 10 mmol) a (S)-(-)-a-metylbenzylamínu (45,2 ml, 351 mmol) sa rozpustí v toluéne (100 ml). Vzniknutá zmes sa ohrieva na 140 °C počas 12 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Vytvorený zvyšok sa čistí na oxide kremičitom (1:1 EtOAc/hexán) a získa sa žiadaný produkt.
Kategória III zlúčenín inhibujúcich uvoľňovanie zápalového cytokínu podľa predkladaného vynálezu má všeobecnú štruktúru predstavovanú vzorcom:
pričom ich prvý aspekt sa týka éterových analógov vzorca:
kde jednotky R a R1 sú definované v tabuľke IV
Tabuľka IV
| Číslo | R1 | R |
| 233 | 4-fluórfenyl | fenoxy |
| 234 | 4-fluórfenyl | 2-fluórfenoxy |
| 235 | 4-fluórfenyl | 3-fluórfenoxy |
| 236 | 4-fluórfenyl | 4-fluórfenoxy |
| 237 | 4-fluórfenyl | 2,6-difluórfenoxy |
| 238 | 4-fluórfenyl | 2-kyanofenoxy |
| 239 | 4-fluórfenyl | 3-kyanofenoxy |
| 240 | 4-fluórfenyl | 2-trif I uormethy Ifenoxy |
| 241 | 4-fluórfenyl | 4-trifluormethyľfenoxy |
| 242 | 4-fluórfenyl | 2-methyľfenoxy |
| 243 | 4-fluórfenyl | 4-metylfenoxy |
| 244 | 4-fluórfenyl | 2,4-dirnetylfenoxy |
| 245 | 4-fluórfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy |
| 246 | 4-fluórfenyl | 2-metoxyfenoxy |
| 247 | 4-fluórfenyl | 4-metoxyfenoxy |
| 248 | 4-fluórfenyl | 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl |
| 249 | 3-fluórfenyl | fenoxy |
| 250 | 3-fluórfenyl | 2-fluórfenoxy |
| 251 | 3-fluórfenyl | 3-fluórfenoxy |
| 252 | 3-fluórfenyl | 4-fluórfenoxy |
| 253 | 3-fluórfenyl | 2,6-dífluórfenoxy |
| 254 | 3-fluórfenyl | 2-kyanofenoxy |
| 255 | 3-fluórfenyl | 3-kyanofenoxy |
| 256 | 3-fluórfenyl | 2-trifluórmetylfenoxy - |
| 257 | 3-fluórfenyl | 4-trifluórmetylfenoxy |
| 258 | 3-fluórfenyl | 2-metylfenoxy |
| 259 | 3-fluórfenyl | 4-metylfenoxy |
| 260 | 3-fluórfenyl | 2,4-dimetylfenoxy |
| 261 | 3-fluórfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy |
| 262 | 3-fluórfenyl | 2-metoxyfenoxy |
| 263 | 3-fluórfenyl | 4-metoxyfenoxy |
| 264 | 3-fluórfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl |
| 265 | 3-trifluórmetylfenyl | fenoxy |
| 266 | 3-trifluórmetylfeny! | 2-fluórfenoxy |
| 267 | 3-trifluórmetylfenyl | 3-fluórfenoxy |
| 268 | 3-trifluórmetylfenyl | 4-fluórfenoxy |
| 269 | 3-trifluórmetylfenyl | 2,6-difluórfenoxy |
| 270 | 3-trifluórmetylfenyl | 2-kyanofenoxy |
| 271 | 3-trifluórmetylfenyl | 3-kyanofenoxy |
| 272 | 3-trifluórmetylfenyl | 2-trifluórmetylfenoxy |
| 273 | 3-trifluórmetylfenyl | 4- trifluórmetylfenoxy |
| 274 | 3-trifluórmetylfenyl | 2-metylfenoxy |
| 275 | 3-trifluórmetylfenyl | 4-metylfenoxy |
| 276 | 3-trifluórmetylfenyl | 2,4-dimetylfenoxy |
| 277 | 3-trifluórmetylfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy |
| 278 | 3-trifluórmetylfenyl | 2-metoxyfenoxy |
| 279 | 3-trifluórmetylfenyl | 4-metoxyfenoxy |
| 280 | 3-trifluórmetylfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl |
Zlúčeniny, ktoré zahrnujú prvý aspekt kategórie III zlúčenín sa môžu pripraviť podľa schémy uvedenej ďalej, využitím medziproduktu 8 ako konvenčného východzieho materiálu.
Reakčné činidlá a podmienky: (a) O3, CH2CI2, THF; -78 °C 20 minút, t.m. 12 hodín.
28
Reakčné činidlá a podmienky: (b) BH3:DMS, THF; -78 °C 40 minút.
Bqcx
Cbz'
OH
CfCHjb
Reakčné činidlá a podmienky: (c) (CH3)3CCOCI, pyridín, DMAP; t.m. 12 hodín.
o
CfCl-bb
C(CHj)3
Reakčné činidlá a podmienky: (d) SOCI2, MeOH; 0 °C až t.m. 12 hodín.
Reakčné činidlá a podmienky: (e) Et3N pri 0 °C; RCO2H pri t.m., EDCI, CH2CI2; O °C až t.m. 12 hodín.
Reakčné činidlá a podmienky: (f) H2:Pd/C, MeOH; t.m. 6 hodín.
Reakčné činidlá a podmienky: (g) NaOH:CH2CI2/voda, t.m. 12 hodín.
o
A
C(CH3)3
Reakčné činidlá a podmienky: (h) NaH, DMF; 0 °C až t.m. 3 hodiny.
o
X
C(CH3)3
C(CK,)3
Reakčné činidlá a podmienky: (j) fenol, báza, 0 °C až t.m. 1 hodina.
Príklad 10
2-(4-Fluórfenyl)-6-hydroxy-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2a]-pyrazol-1-ón 36
Príprava 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-oxopyrazolidín-1,2dikarboxylovej kyseliny 27
1-Benzylester 2-terc-butylester 4-metylénpyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny, 8, (23,9 g, 75,1 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (200 ml). Roztok sa ochladí na -78 °C a preplachuje sa kyslíkom 5 minút. Roztokom sa prebubláva plynný ozón, pokým má roztok tmavomodrú farbu (približne 20 minút). Roztok sa prepláchne kyslíkom a argónom a potom sa pridá 40 ml dimetylsulfidu. Chladiaci kúpeľ sa odstaví a roztok sa mieša pri teplote okolia 12 hodín. Reakčný roztok sa koncentruje vo vákuu a vytvorený olej sa čistí cez oxid kremičitý (3:1 až 2:1 hexán/etylacetát) a získa sa 13,5 g (56% výťažok) žiadaného produktu ako viskózny číry olej.
Príprava 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-hydroxypyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny 28
-Benzylester 2-terc-butylester 4-oxopyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny, 27, (5,0 g, 15,6 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (150 ml) a roztok sa ochladí na -78 °C. Injekčnou striekačkou sa po kvapkách pridá 5,0 M roztok komplexu boran-dimetylsulfid v éteri (6,24 ml, 31,2 mmol). Po 40 minútach pri teplote -78 °C sa reakcia uhasí pomalým pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (20 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa nechá ohriať pri intenzívnom miešaní na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (200 ml). Zmes sa premyje vodou (150 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (150 ml), vodou a soľankou. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú dichlórmetánom (200 ml), vodou (150 ml), NaCl (nasýtený) (200 ml), sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa 4,66 g (93% výťažok) a získa sa žiadaný produkt, ako číry viskózny olej.
Príprava 1-benzylesteru 2-ŕerc-butylesteru 4-(2,2-dimetylpropionyloxy)pyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny 29
-Benzylester 2-terc-butylester 4-hydroxypyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny, 28, (1,42 mg, 4,40 mmol) sa rozpustí v pyridíne (22 ml). Pridá sa 4-dimetylaminopyridín (10 mg) a potom trimetylacetylchlorid (1,63 ml, 13,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 12 hodín. Zakalená reakčná zmes sa potom koncentruje vo vákuu a získa sa biely zvyšok. Ku zvyšku* sa pridá dichlórmetán (75 ml) a zmes sa premyje 1,0 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (75 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (75 ml), spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (75 ml), vodou (75 ml), soľankou (75 ml) a potom sa sušia, filtrujú a koncentráciou vo vákuu sa získa surový produkt. Tento surový produkt sa čistí na oxide kremičitom (4:1 až 1:1 hexán/etylacetát) a získa sa 1,76 g (98% výťažok) žiadaného produktu, ako číry, viskózny olej.
Príprava 1-benzylesteru 2-ŕerc-butylesteru 4-(2,2-dimetylpropionyloxy)pyrazolidín1-karboxylovej kyseliny 30
1-Benzylester 2-terc-butylester 4-(2,2-dimetylpropionyloxy)pyrazolidín-1,2dikarboxylovej kyseliny, 29, (1,76 g, 4,33 mmol) sa rozpustí v metanole (40 ml) a roztok sa ochladí na 0 °C. Po kvapkách sa pridá tionylchlorid (3,16 ml, 43,3 mmol) a reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a miešanie pokračuje 12 hodín. Reakčný roztok sa koncentruje vo vákuu a získa sa 1,45 g (98% výťažok) žiadaného produktu vo forme HCI soli ako nie celkom biela pevná látka.
Príprava 1 -benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-(2,2-dimetylpropionyloxy)pyrazolidin-1-karboxylovej kyseliny 31
1-Benzylester 4-(2,2-dimetylpropionyloxy)pyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny, 30, (1,45 g, 4,23 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (21 ml). Roztok sa ochladí na
O °C a injekčnou striekačkou sa pridá po kvapkách trietylamín (1,30 ml, 9,31 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a pokračuje miešanie po dobu 20 minút. Pridá sa kyselina 4fluórfenyloctová (848 mg, 5,50 mmol). Zmes sa mieša 5 minút a potom sa prenesie kanylou do roztoku hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimidu v dichlórmetáne (21 ml) udržovanom na teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša a mierne ohrieva na teplotu miestnosti 12 hodín. Reakčná zmes sa premyje 5% vodným roztokom Na2CO3 (2 x 50 ml). Spojené vodné fázy sa extrahujú niekoľkokrát dichlórmetánom (50 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Surový produkt sa čistí na oxide kremičitom (2:1 až 1:1 hexán/etylacetát) a získa sa 1,71 g (91% výťažok) žiadaného produktu ako biela pevná látka.
Príprava 1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-4-ylesteru 2,2-dimetylpropiónovej kyseliny 32
1-Benzylester2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-(2,2-dimetylpropionyloxy)pyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny, 31, (1,71 g, 3,86 mmol) sa rozpustí v metanole (40 ml). Nádoba sa prepláchne dusíkom a naplní sa 10% paládiom na uhlí (300 mg). Obsah reakčnej nádoby sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti pri 0,101 MPa plynného vodíku počas 6 hodín. Nádoba sa prepláchne dusíkom a reakčná zmes sa filtruje cez vankúšik Celitu a premyje sa etylacetátom (100 ml). Filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa 1,18 g (98% výťažok) žiadaného produktu ako hnedá pevná látka.
Príprava 1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-2-(metylsulfanylpyrimidín-4karbonyl)pyrazolidín-4-ylesteru 2,2-dimetylpropionové kyseliny 33
K roztoku 1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-4-ylesteru 2,2-dimetylpropiónovej kyseliny, 32, (427 mg, 1,79 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa pridá 2-metylsulfonylpyrimidín-4-karbonylchlorid (676 mg, 3,58 mmol) a potom sa po kvapkách pridá 1,0 N vodný roztok hydroxidu sodného (6 ml). Zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti po dobu 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (25 ml) a premyje sa vodou (25 ml). Vodná vrstva sa spätne extrahuje s dichlórmetánom (25 ml). Spojené .organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (25 ml) a sol’ankou (25 ml), sušia sa, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Vytvorený surový materiál sa čistí na oxide kremičitom (1:1 hexán/etylacetát až 100% etylacetát) a získa sa 464 mg (96,6% výťažok) žiadaného produktu ako hnedý, viskózny olej.
Príprava 6-(4-fluórfenyl)-7-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1 /-/,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-yl esteru 2,2-dimetylpropionovej kyseliny 34
1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-2-(metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidín4-ylesteru 2,2-dimetylpropionovej kyseliny, 33, (300 mg, 0,651 mmol) sa’rozpustí v THF (6 ml). Tento roztok sa pridá po kvapkách kanylou k suspenzii NaH (29 mg 60% disperzie v minerálnom oleji, 0,716 mmol) pri teplote -30 °C. Reakčná zmes sa pomaly zahreje počas 3 hodín na 0 °C. Reakčná zmes sa uhasí s NH4CI (nasýtený vodný roztok) (1 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti, potom sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa zriedi tetrahydrofuránom (50 ml) a zmes sa filtruje cez Celit. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa oranžový olej. Surový produkt sa čistí cez oxid kremičitý (100% etylacetát až 5% až 10% až 20% metylalkohol/etylacetát) a získa sa 87 mg (30% výťažok) žiadaného produktu ako žltá pevná látka.
Príprava 6-(4-fluórfenyl)-7-(2-metansulfonylpyrimidín-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro1/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-yl esteru 2,2-dimetylpropiónovej kyseliny 35
6-(4-Fluórfenyl)-7-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1/-/,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester 2,2-dimetylpropiónovej kyseliny, 34, (96 mg, 0,217 mmol) sa rozpustí v chloroforme (2 ml). Roztok sa ochladí na 0 °C a k žltej suspenzii sa pridá po kvapkách roztok 3-chlórperbenzoovej kyseliny (117 mg, cca 77% čistoty, 0,521 mmol) v chloroforme (3 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C 3 hodiny a potom pri teplote miestnosti 12 hodín. Žlto sfarbený reakčný roztok sa premyje NaHSC>3 (nasýtený vodný roztok) (2x15 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje chloroformom (2x15 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú NaHCO3 (nasýtený vodný roztok) (20 ml), sušia sa, filtrujú a koncentráciou vo vákuu sa získa 50 mg (48% výťažok) žiadaného produktu ako žltý olej.
Príprava 2-(4-fiuórfenyl)-6-hydroxy-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5Hpyra-zolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 36
Roztok 6-(4-fluórfenyl)-7-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro -1H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylesteru 2,2-dimetylpropiónovej kyseliny, 35, (50 mg, 0,105 mmol) v THF (1 ml) sa pomaly kanyluje do roztoku fenolátu sodného v THF (1 ml) pri 0 °C. Chladiaci kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes sa uhasí NH4CI (nasýtený vodný roztok) (500 pl). Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa zriedi prenesením do etylacetátu (15 ml). Roztok sa premyje vodou (20 ml) a 5% vodným roztokom Na2CO3 (20 ml). Spojené vodné vrstvy sa extrahujú etylacetátom (25 ml) a soľankou (20 ml), sušia sa. filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Surový materiál sa čistí na oxide kremičitom (100% etylacetát až 5% až 10% až 20% metylalkohol/etylacetát) a získa sa 9 mg (21 % výťažok) žiadaného produktu ako žltá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,23 (d, J=
12,4 Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H); HRMS m/z vypočítané pre C22HisFN4O3 (MH+) 405,1363, nájdené 405,1365.
Tento postup sa môže použiť na prípravu analógov kategórie III prvého aspektu, kde R8 je alkyl. Konverziou medziproduktu 28 na medziprodukt typu IV, napríklad metoxyanalóg 37, nasledovným postupom môže formulátor zostaviť analógy kategórie III s 6-alkoxy kruhom .
Reakčné činidlá a podmienky: CH3I, Ag2O; DMF; tma, t.m. 12 hodín.
Príkladu
Príprava 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-metoxypyrazolidín-1,2dikarboxylovej kyseliny 37
-Benzylester 2-terc-butylester metoxypyrazolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny, 28, (2,55 g, 7,91 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (40 ml). Pridá sa metyljodid (1,97 ml, 31,6 mmol) a potom oxid strieborný (3,67 g, 15,8 mmol). Nádoba sa potiahne fóliou a mieša sa 12 hodín pri neprítomnosti svetla. Reakčná zmes sa naleje do éteru (150 ml). Zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti a filtruje sa cez vankúšik Celitu. Filtrát sa premyje vodou (2 x 150 ml) a soľankou (150 ml), suší sa, filtruje a koncentruje sa vo vákuu a získa sa 2,58 g (97% výťažok) žiadaného produktu ako žltý, číry olej.
Druhý aspekt analógov III kategórie sa týka štruktúry ktorá má R2 substituent v 6-polohe pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónového kruhového systému a obsahuje karbonylovú jednotku vybranú zo skupiny obsahujúcej -(Ch2)jCO2R10; -(CH2)jOCO2R10; -(CH2),CON(R10)2; a -(CH2)jOCON(R10)2l kde R10 má rovnaký význam ako je definované vyššie. Neobmedzujúci príklad analógov podľa druhého aspektu III kategórie je predstavovaný vzorcom:
Tabuľka VII ilustruje príklady tohto aspektu podľa predkladaného vynálezu, kde dve jednotky R10 spolu tvoria kruh.
Tabuľka VII
| Číslo | R1 | R3 | R10 kruh |
| 281 | 4-fluórfenyl | fenyl | morfolín-1-yl |
| 282 | 4-fluórfenyl | 4-fluórfenyl | morfolín-1-yl |
| 283 | 4-fluórfenyl | 2-aminofenyl | morfolín-1-yl |
| 284 | 4-fluórfenyl | 2-metylfenyl | morfolín-1-yl |
| 285 | 4-fluórfenyl | 4-metylfenyl | morfolín-1-yl |
| 286 | 4-fluórfenyl | 4-metoxyfenyl | morfoHn-1-yl |
| 287 | 4-fluórfenyl | 4-propánsulfonyI)fenyl | morfolín-1-yl |
| 288 | 4-fluórfenyl | 3-benzo[1,3]d ioxol-5-yl | morfolín-1-yl |
| 289 | 4-fluórfenyl | pyridín-2-yl | morfolín-1-yl |
| 290 | 4-fluórfenyl | pyridín-3-yl | morfolín-1-yl |
| 291 | 4-fluórfenyl | fenyl | piperidín-1 -yl |
| 292 | 4-fluórfenyl | 4-fluórfenyl | piperidín-1 -yl |
| 293 | 4-fluórfenyl | 2-aminofenyl | piperid ín-1 -yl |
| 294 | 4-fluórfenyl | 2-metylfenyl | piperidín-1 -yl |
| 295 | 4-fluórfenyl | 4-metylfenyl | piperidín-1 -yl |
| 296 | 4-fluórfenyl | 4-metoxyfenyl | piperidín-1 -yl |
| 297 | 4-fluórfenyl | 4-propansulfonyl)fenyl | piperidín-1 -yl |
| 298 | 4-fluórfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | piperidín-1 -yl |
| 299 | 4-fluórfenyl | pyridín-2-yl | piperidín-1 -yl |
| 300 | 4-fluórfenyl | pyridín-3-yl | piperidín-1 -yl |
| 301 | 4-fluórfenyl | fenyl | piperazín-1-yl |
| 302 | 4-fluórfenyl | 4-fluórfenyl | piperazín-1-yl |
| 303 | 4-fluórfenyl | 2-aminofenyl | piperazín-1-yl |
| 304 | 4-fluórfenyl | 2-metylfenyl | piperazín-1-yl |
| 305 | 4-fluórfenyl | 4-metylfenyl | piperazín-1-yl |
| 306 | 4-fluórfenyl | 4-metoxyfenyl | piperazín-1-yl |
| 307 | 4-fluórfenyl | 4-propánsulfonyl)fenyl | piperazín-1-yl |
| 308 | 4-fluórfenyl | 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl | piperazín-1-yl |
| 309 | 4-fluórfenyl | pyridín-2-yl | piperazín-1-yl |
| 310 | 4-fluórfenyl | pyridín-3-yl | piperazín-1-yl |
Ako je opísané v tomto dokumente vyššie, postup prípravy zlúčenín zahrnutých v prvom aspekte kategórie III zahrnuje finálny stupeň, kde sa Ochrániaca skupina, okrem iných, -C(O)C(CH3)3 odstráni počas rovnakého stupňa, ktorý pridáva jednotku -OR3 do štruktúry, napríklad konverziou 35 na 36.
Pre analógy druhého aspektu sa použije nasledujúci postup, ako je uvedený ďalej, na prípravu analógov, kde jedna z jednotiek R2 v 6-polohe je karbonylová jednotka, ako je opísané v tomto dokumente pod druhým aspektom kategórie III.
Nasledujúca schéma začína medziproduktom 11, pripraveným ako je opísané vyššie.
Reakčné činidlá a podmienky: (a) BH3OMS, THF; -78 °C 1 hodina.
Cbzx n-
39
Reakčné činidlá a podmienky: (b) p-nitrofenylchlorformiát, CH2CI2, pyridín, 0 °C
Reakčné činidlá a podmienky: (d) H2, Pd/C; MeOH; t.m. 2,5 hodiny.
Reakčné činidlá a podmienky: (f) NaH, THF, DMF: -10 °C 1 hodina, 0 °C 2 hodiny
Príklad 12
6-(4-Fulórfenyl)-5-oxo-7-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-2,3-dihydro-1/-/,5/7-pyrazolo[1,2a]-pyrazol-2-ylester morfolín-4-karboxylovej kyseliny 43
Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidín-1 karboxylovej kyseliny 38
Benzylester 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny, 11, (1,0 g, 2,81 mmol) sa rozpustí v THF (30 ml) a roztok sa ochladí na -78 °C. Po kvapkách sa pridá 5,0 M roztok komplexu borán-dimetylsulfid v éteri (1,2 ml, 5,61 mmol). Po jednej hodine pri teplote -78 °C sa reakčná zmes uhasí pomalým pridaním NH4CI (nasýtený vodný roztok) (10 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a zmes sa ohreje na teplotu miestnosti pri intenzívnom miešaní. THF sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa zriedi s vodou (50 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml), suší sa, filtruje a koncentruje sa vo vákuu a získa sa žltý olej, ktorý sa čistí na oxide kremičitom (1:1 až 1:2 hexán/etylacetát až 100% etylacetát) a získa sa 731 mg (73% výťažok) ako číry, viskózny olej.
Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-(4-nitrofenoxykarbonyloxy)pyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny 39
Benzylester 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny, 38, (366 mg, 1,02 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml). Roztok sa ochladí na 0 °C a v jednej časti sa pridá p-nitrofenylchlorformiát (411 mg, 2,04 mmol). Roztok sa mieša pri teplote 0 °C a pridá sa pyridín (198 μΙ, 2,45 mmol). Miešanie pokračuje pri 0 °C počas 1 hodiny a potom pri teplote miestnosti 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou (40 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (40 ml). Organická vrstva sa premyje 0,5 N NaOH (2 x 40 ml). Spojené vodné vrstvy sa spätne extrahujú dichlórmetánom (30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou (30 ml), sušia sa, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Surový materiál sa čistí na oxide kremičitom (3:1 až 2:1 až 1:1 hexán/etylacetát) a získa sa 462 mg (86% výťažok) žiadaného produktu ako biela pena.
Príprava 1-benzyloxykarbonyl-2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-4-ylesteru morfolín-4-karboxylovej kyseliny 40
Benzylester 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-(4-nitrofenoxykarbonyloxy) pyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny, 39, (462 mg, 0,882 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (9 ml). Pridá sa morfolín (770 μΙ, 8,82 mmol) a reakčná zmes sa vzápätí zafarbí na žltú farbu. Zmes sa mieša zhruba 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a premyje sa 5% roztokom Na2CO3 (2 x 20 ml). Spojené vodné vrstvy sa extrahujú dichlórmetánom (20 ml), organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodou, soľankou a sušia sa. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a získa sa 414 mg žiadaného produktu ako číry olej.
Príprava 1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-4-ylesteru morfolín-4karboxylovej kyseliny 41
1-Benzyloxykarbonyl-2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-4-ylester morfolín-4-karboxylovej kyseliny, 40, (512 mg, 1,09 mmol) sa rozpustí v metanole (10 ml) a nádoba sa prepláchne dusíkom a potom sa pridá 10% paládium na uhlí (103 mg). Reakčná zmes sa intenzívne mieša a hydrogénuje sa pri 0,101 MPa počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa filtruje cez vankúšik Celitu, premyje sa etylacetátom (100 ml) a koncentráciou vo vákuu sa získa 354 mg žiadaného produktu ako biely prášok.
Príprava 1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-2-(2-fenoxypyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidín-4ylesteru morfolín-4-karboxylovej kyseliny 42
-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]pyrazolidín-4-ylester morfolín-4-karboxylcvej kyseliny, 41, (354 mg, 1,05 mmol) a 2-fenoxypyrimidín-4-karbonylchlorid, 18, (345 mg, 1,47 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (2 ml). Po kvapkách a pri intenzívnom miešaní sa pri teplote miestnosti pridá 1,0 N NaOH. Reakcia prebieha počas 12 hodín a potom sa pridá ďalší chlorid kyseliny, 18, a miešanie pokračuje 3 hodiny. Pridá sa ďalší chlorid kyseliny, 18, (83 mg) a miešanie pokračuje ďalších 12 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom (50 ml) a premyje sa vodou (50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú NaHCO3 (nasýtený) (50 ml) a soľankou (50 ml), sušia sa, filtrujú a po zahustení sa získa hnedý olej. Surový materiál sa čistí na oxide kremičitom (100% etylacetát až 5% metylalkohol/etylacetát) a získa sa 348 mg (61 % výťažok) žiadaného produktu ako viskózny olej.
Príprava 6-(4-fluórfenyl)-5-oxo-7-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-2,3-dihydro-1/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylesteru morfolín-4-karboxylovej kyseliny 43
Roztok 1-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-2-(2-fenoxypyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidín-4-ylesteru morfoiín-4-karboxylovej kyseliny, 42, (154 mg, 0,287 mmol) v dimetylformamide (3 ml) sa pridá po kvapkách k -10 °C suspenzii hydridu sodného (16,4 mg 60% disperzia v minerálnom oleji, 0,410 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml). Po jednej hodine pri teplote -10 °C sa reakčná zmes ohrieva na 0 °C počas 2 hodín. Oranžovo zafarbený roztok sa potom pomaly zaleje pridaním nasýteného roztoku NH4CI (400 pl). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sá koncentruje vo vákuu a vytvorený zvyšok sa rozpustí v THF (25 ml) a filtruje sa cez vankúšik Celitu. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC a získa sa 47 mg (32% výťažok) žiadaného produktu ako žltá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,47-7,18 (m, 9H), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,02 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,79-3,30 (m, 8H); HRMS m/z vypočítáné pre C27H25FN5OS (MH+) 518,1840, nájdené 518,1815.
Tretí aspekt analógov kategórie III sa týka amínových analógov, predstavovaných všeobecným vzorcom:
kde jednotky R sú amíny predstavované vzorcom -NH[CHR5b]R6 a R1, R5b, R6 a Rs sú opísané ďalej v tabuľke VIII.
Tabuľka VIII
| Číslo | R1 | R5b | R6 | R8 |
| 311 | 4-fluórfenyl | H | fenyl | metyl |
| 312 | 4-fluórfenyl | H | 4-fluórfenyl | metyl |
| 313 | 4-fluórfenyl | H | 2-aminofenyl | metyl |
| 314 | 4-fluórfenyl | H | 2-metylfenyl | metyl |
| 315 | 4-fluórfenyl | H | 4-metylfenyl | metyl |
| 316 | 4-fluórfenyl | H | 4-metoxyfenyl | metyl |
| 317 | 4-fluórfenyl | H | 4-(propánsulfonyl)fenyl | metyl |
| 318 | 4-fluórfenyl | H | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | — metyl |
| 319 | 4-fluórfenyl | H | pyridín-2-yl | metyl |
| 320 | 4-fluórfenyl | H | pyridín-3-yl | metyl |
| 321 | 4-fluórfenyl | H | H | metyl |
| 322 | 4-fluórfenyl | H | metyl | metyl |
| 323 | 4-fluórfenyl | H | etyl | metyl |
| 324 | 4-fluórfenyl | H | vinyl | metyl |
| 325 | 4-fluórfenyl | H | cyklopropyl | metyl |
| 326 | 4-fluórfenyl | H | cyklohexyl | metyl |
| 327 | 4-fluórfenyl | H | metoxymetyl | metyl |
| 328 | 4-fluórfenyl | H | metoxyetyl | metyl |
| 329 | 4-fluórfenyl | H | 1 -hydroxy-1-metyletyl | metyl |
| 330 | 4-fluórfenyl | H | -CO2H | metyl |
| 331 | 4-fluórfenyl | metyl | fenyl | metyl |
| 332 | 4-fluórfenyl | metyl | 4-fluórfenyl | metyl |
| 333 | 4-fluórfenyl | metyl | 2-aminofenyl | metyl |
| 334 | 4-fluórfenyl | metyl | 2-metylfenyl | metyl |
| 335 | 4-fluórfenyl | metyl | 4-metylfenyl | metyl |
| 336 | 4-fluórfenyl | metyl | 4-metoxyfenyl | metyl |
| 337 | 4-fluórfenyl | metyl | 4-(propánsulfonyl)fenyl | metyl |
| 338 | 4-fluórfenyl | metyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | metyl |
| 339 | 4-fluórfenyl | metyl | pyridín-2-yl | metyl |
| 340 | 4-fluórfenyl | metyl | pyridín-3-yl | metyl |
| 341 | 4-fluórfenyl | metyl | H | metyl |
| 342 | 4-fluórfenyl | metyl | metyl | metyl |
| 343 | 4-fluórfenyl | metyl | etyl | metyl |
| 344 | 4-fluórfenyl | metyl | vinyl | metyl |
| 345 | 4-fluórfenyl | metyl | cyklopropyl | metyl |
| 346 | 4-fluórfenyl | metyl | cyklohexyl | metyl |
| 347 | 4-fluórfenyl | metyl | metoxymetyl | metyl |
| 348 | 4-fluórfenyl | metyl | metoxyetyl | metyl |
| 349 | 4-fluórfenyl | metyl | 1 -hydroxy-1-metyletyl | metyl |
350
4-fluórfenyl metyl
-CO2H metyl
Analógy, ktoré zahrnujú tretí aspekt kategórie III podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť použitím postupu opísanom ďalej, vychádzajúc z medziproduktu 28.
Bocx
-OH - -a- -> I V-OCA
Cbz^ Cbz^
44
Reakčné činidlá a podmienky: (a) CH3I, Ag2O, DMF, tma, t.m., 12 hodín. Boc^
I y—OCA
Cbz'
Cbz^
Reakčné činidlá a podmienky: (b) SOCI2, MeOH; 0 °C až t.m., 12 hodín.
u.
Cbz' :,. 'K
o
OCA
Reakčné činidlá a podmienky: (c) RCOCI, NaOH; t.m., 6 hodín.
oca
Reakčné činidlá a podmienky: (d) H2: Pd/C, MeOH; t.m., 3 hodiny.
oca
oca
Reakčné činidlá a podmienky: (e) NaOH: CH2CI2/voda, t.m., 4 hodiny.
Reakčné činidlá a podmienky: (g) m-chlórperbenzoová kyselina; CH2CI2; t.m., 30 minút.
Reakčné činidlá a podmienky: (h) toluén: 120 °C 2 hodiny.
Príklad 13
2-(4-Fluórfenyl)-6-metoxy-3-[2-(2-(S)-metoxy-1-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo]pyrazol-1-ón 51
Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-metoxypyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny 44
Benzylester2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny, 28, (2,55 g, 7,91 mmol) sa rozpustí v dimetylformmaide (40 ml). Pridá sa metyljodid (1,97 ml, 31,6 mmol) a potom oxid strieborný (3,67 g, 15,8 mmol). Nádoba sa potiahne fóliou a mieša sa cez noc pri neprítomnosti svetla. Reakčná zmes sa naleje do éteru (150 ml). Zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti a potom sa filtruje cez vankúšik Celitu. Filtrát sa premyje vodou (2 x 150 ml) a soľankou (150 ml), suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu a získa sa 2,58 g (97% výťažok) žiadaného produktu, ako žltý číry olej.
Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-(4-metoxy)pyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny 45
Benzylester 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-metoxypyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny, 44, (2,57 g, 7,64 mmol) sa rozpustí v metylalkohole (75 ml) a roztok sa ochladí na 0 °C. Po kvapkách sa pridá tionylchlorid (5,58 ml, 76,4 mmol) a reakčná zmes sa ponechá ohriať cez noc na teplotu miestnosti. Reakčný roztok sa koncentruje vo vákuu a získa sa 2,07 g (99% výťažok) žiadaného produktu ako HCI soľ ako ne celkom biela pevná látka.
Príprava benzylesteru 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-metoxypyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny 46
Benzylester 2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-(4-metoxy)pyrazolidín-1-karboxylovej kyseliny, 45, (8,81 g, 32,3 mmol) sa rozpustí v dichlóŕmetáne (150 mi). Pridá sa 4fluórfenylacetylchlorid (5,31 g, 38,8 mmol) a potom 0,5 N vodný roztok hydroxidu sodného (150 ml). Zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti 6 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (200 ml) a premyje sa vodou (200 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 5% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (250 ml) a soľankou (250 ml), sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa 12,0 g žiadaného produktu ako viskózny, zahnednutý olej.
Príprava 2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metoxypyrazolidín-1-yl)etanónu 47
Benzylester2-[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-4-metoxypyrazolidín-1 -karboxylovej kyseliny, 46, (12,0 g, 32,2 mmol) sa rozpustí v metylalkohole (300 ml). Nádoba sa prepláchne dusíkom a naplní sa s 10% paládiom na uhlí (1,2 g). Reakčná zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti pri 0,101 MPa plynného vodíku po dobu 3 hodín. Nádoba sa prepláchne dusíkom a reakčná zmes sa filtruje cez vankúšik Celitu a premyje sa etylacetátom (100 ml). Filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa 7,67 g žiadaného produktu ako viskózny, číry olej.
Príprava 2-(4-fluórfenyl)-1-[4-metoxy-2-(2-metylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidín-1-yl]etanónu 48
2-(4-Fluórfenyl)-1-(4-metoxypyrazolidín-1-yl)etanón, 47, (7,67 g, 32,2 mmol) a 2-metylsulfonylpyrimidin-4-karbonylchlorid (9,11 g, 48,3 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (150 ml). Plynulé sa pridá 0,5 N vodný roztok NaOH (150 ml) z deliacej nálievky a zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny.
Reakčná zmes sa zriedi 5% vodným roztokom uhličitanu sodného (1 I). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (6 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa koncentrujú a získa sa červený olej. Surový materiál sa čistí na oxide kremičitom (1:1 až 1:3 hexán/etylacetát až 100% etylacetát) a získa sa 10,3 g žiadaného produktu ako hnedý viskózny olej.
Príprava 2-(4-fluórfenyl)-6-metoxy-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 49
Roztok 2-(4-fluórfenyl)-1-[4-metoxy-2-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-karbonyl)pyrazolidín-1-yl]etanónu, 48, (2,04 g, 5,22 mmol) v zmesi 1:1 dimetylformamid/tetrahydrofurán (30 ml) sa pridá po kvapkách k 0 °C suspenzii hydridu sodného (230 mg 60% disperzie v minerálnom oleji, 5,75 mmol) v dimetylformamide (60 ml).
Po 2 hodinách pri teplote 0 °C sa bledočervený roztokzaleje pomalým pridávaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (5 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a roztok sa ponechá ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa zriedi etylacetátom (175 ml). Zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (150 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (4 x 75 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Surový materiál sa čistí na silikágeli (100% etylacetát až 5% až 10% až 20% metylalkohol/etylacetát) a získa sa 1,1 g (57% výťažok) žiadaného produktu ako oranžový olej.
Príprava 2-(4-fluórfenyl)-6-metoxy-3-(2-metansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 50
2-(4-Fluórfenyl)-6-metoxy-3-(2-metylsulfanylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón, 49, (1,10 g, 2,95 mmol) sa zriedi dichlórmetánom (60 ml). K žltej suspenzii sa pridá naraz 3-chlórperbenzoová kyselina (662 mg, cca 77% čistoty, 2,95 mmol). Po 20 minútach sa pridá ďalšia 3-chlórperbenzoová kyselina (240 mg, 1,07 mmol). Po 10 minútach sa číry žltý reakčný roztok naleje do 10% vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného (60 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml), sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa 948 mg zmesi zodpovedajúceho sulfoxidu a sulfónu ako žltá pevná látka. Použije sa v nasledujúcom stupni.
Príprava 2-(4-fluórfenyl)-6-metoxy-3-[2-(2-(S)-metoxy-1-metylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ónu 51
2-(4-Fluórfenyl)-6-metoxy-3-(2-metánsulfonylpyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-ajpyrazol-1-ón, 50, (948 mg, 2,44 mmol) a (S)-2-amino-1-metoxypropán (652 mg, 7,32 mmol) sa zriedi toluénom (16 ml). Zmes sa ohrieva na 120 °C počas 2 hodín. Oranžový roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa koncentruje vo vákuu na oranžový zvyšok. Surový produkt sa čistí na oxide kremičitom (5% až 10% metylalkohol/dichlórmetán) a získa sa 550 mg žiadaného produktu ako fluorescenčná žltá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,39 (d,
J= 5,1 Hz, 1 H), 5,39 (br d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,57 (m, 1 H), 4,30-4,02 (m, 5H), 3,45 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H); HRMS m/z vypočítané pre C21H25FN5O3 (MH+) 414,1941, nájdené 414,1945.
Použitím medziproduktu 10, ktorý obsahuje 6-metylénovú jednotku sa môže pripraviť použitím rovnakého postupu ako je opísaný vyššie nasledujúci analóg:
2-(4-Fluórfenyl)-6-metylén-3-[2-(2-(S)-fenyl-1-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón, 52; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,60 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 4,52 (dd, 2H, J = 15,9 24 Hz), 5,08-5,15 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 6,03 (s, 1 H), 6,38 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,22-7,42 (m, 8H), 8,16 (d, 1H, J=5,1 Hz). HRMS: vypočítané C25H22FN5O 428,1887 (M+ + H), nájdené 428,1871.
Medziprodukt 10 sa môže oxidovať použitím štandardných podmienok podľa schémy uvedenom ďalej, použitím OsO4 a získa sa medziprodukt 53:
ktorý sa môže použiť na prípravu nasledujúcej zlúčeniny:
2-(4-Fluórfenyl)-6-hydroxy-6-hydroxymetyl-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-ónu, 54; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,41-3,52 (m, 2H), 3,72-3,86 (m, 3H), 3,94 (d, 1 H, J=11,1 Hz), 5,23 (t, 1 H, J=5,7 Hz), 5,71 (s, 1 H), 7,06 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,18-7,34 (m, 5H), 7,40-7,50 (m, 4H), 8,69 (d, 1H, J=4,8 Hz) ESľ MS: m/z (relatívna intenzita) 435,32 (100, M++H). Analýza: vypočítané pre C23H19FN4O4 H2O: C, 62,30; H, 4,55; N, 12,63. Nájdené: C, 62,33; H, 4,13; N, 12,41.
Ďalšie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré sa môžu pripraviť postupmi alebo modifikáciami ousanými vyššie zahrnujú nasledujúce.
2-(3-trifluórmetylfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[ol-1-ón;
2-(4-fluórfenyl)-3-(2-(6-aminopyrimidín-4-yloxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;
2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(3-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5A7-pyrazolo[1,2
a]pyrazol-1-ón;
2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(2,4-dimetylfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;
2-(2,4-difluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-όη;
2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(4-chlorfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;
2-(4-Fluórfenyl)-3-{2-[1-(R)S)-(4-fluórfenyl)etylamino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;
2-{4-[2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -yl]pyrimidín-2-ylamino}propiónová kyselina;
2-{4-[2-(4-fluórfeny))-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidín-2-ylamino}-/\/,/\/-dimetylpropionamid;
2-(4-fluórfenyl)-3-(2-([1,3,4]tiadiazol-2-ylamino)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1 -ón;
2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(pyridín-2-ylmetyl)amino]pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;
2-(4-fluórfenyl)-3-[(2-metoxypropylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;
2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(furán-2-ylmetyl)amino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;
2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;
2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(1-(propán-1-sulfonyl)piperidín-4-ylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;
2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(4-metoxybenzylamino)amino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;
Analógy (zlúčeniny) podľa predkladaného vynálezu sú usporiadané do niekoľkých kategórii, aby mohol formulátor aplikovať racionálnu syntetickú stratégiu pre prípravu analógov, ktoré nie sú zreteľne doložené príkladmi v danom dokumente. Usporiadanie do kategórií neznamená zvýšenú alebo zníženú účinnosť pre ktorýkoľvek prostriedok opísaný v tomto dokumente.
V mnohých prípadoch zlúčenín uvedených a opísaných vyššie bolo zistené, že vykazujú aktivitu (IC50 v skúške založenej na bunke opísanej ďalej alebo v skúške uvedenej v odkazoch uvedených v tomto dokumente) v úrovniach pod 1 mikromolárnu (1 μΜ).
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú schopnosť účinne blokovať produkciu zápalových cytokínov z buniek, čím zmierňujú, regulujú, rušia, spomaľujú alebo zabraňujú vzniku jedného alebo viacerých chorobných stavov alebo syndrómov, ktoré sú vztiahnuté na extarcelulárne uvoľňovanie jedného alebo viacerých cytokínov. Zápalové chorobné stavy zahrnujú tie, ktoré sú vztiahnuté na nasledujúce, neobmedzujúce príklady:
i) lnterleukín-1 (IL-1): implikovaný ako molekula, ktorá má podiel na veľkom množstve chorobných stavov, okrem iného reumatickej artritíde, osteoartritíde a tak isto ďalších chorobných stavoch, ktoré majú spojitosť s degradáciou spojivových tkanív.
ii) Cykloxygenáza-2 (COX-2): inhibítory uvoľňovania cytokínov sú uvádzané ako inhibítory expresie COX-2, o ktorej sa uvádza, že je zvyšovaná cytokínmi. M. K. O'Banion a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 4888 (1008).
iii) Faktor-α nekrózy nádoru (TNF-α): O tomto prozápalovom cytokíne sa predpokladá, že je dôležitým mediátorom pri množstve chorobných stavov alebo syndrómov, okrem iného reumatickej artritíde, osteoartritíde, zápalovej chorobe hrubého čreva (IBS), septickom šoku, kardiopulmonálnej dysfunkcii, akútnej respiračnej chorobe a kachexii.
Každý z týchto chorobných stavov alebo podmienok, ktoré formulátor chce liečiť, môže vyžadovať rôzne úrovne alebo množstvá zlúčenín opísaných v tomto dokumente na získanie terapeutickej úrovne. Formulátor môže určiť tieto množstvá akýmkoľvek testovacím spôsobom, ktorý odborník pozná.
Predkladaný vynález sa ďalej týka foriem predkladaných zlúčenín, ktoré pri normálnych fyziologických podmienkach u človeka alebo vyššieho cicavca, uvoľňujú zlúčeniny opísané v tomto dokumente. Jedna z foriem tohto aspektu zahrnuje farmaceutický prijateľné soli analógov opísaných v tomto dokumente. Formulátor môže, s cieľom dosiahnutia kompatibility so spôsobom podávania, excipientmi a podobne, vybrať jednu formu soli predkladaných analógov pred ostatnými, pretože zlúčeniny samotné sú aktívnymi zložkami, ktoré zmierňujú chorobné procesy opísané v tomto dokumente.
Rôzne prekurzory proliečivých foriem analógov podľa vynálezu sú príbuzné tomuto aspektu. Môže byt žiadúce formulovať zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu ako chemické zlúčeniny, ktoré samotné nie sú aktívne voči aktivite cytokínov opísaných v tomto dokumente, ale na druhej strane sú formy predkladaných analógov, ktoré po rozšírení v tele človeka alebo vyššieho cicavca budú prebiehať chemickou reakciou, katalyzovanou normálnou telesnou funkciou, okrem iného enzýmami prítomnými v žalúdku, krvnom séru, kde uvedená chemická reakcia uvoľňuje materskú zlúčeninu. Výraz „proliečivo sa vzťahuje na tieto zlúčeniny, ktoré sú premieňané in vivo na aktívne farmaceutické látky.
Formulácie
Predkladaný vynález sa tiež týka prostriedkov alebo formulácií, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu, inhibujúce uvoľňovanie zápalového cytokínu. Vo všeobecnosti, prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú:
a) účinné množstvo jedného alebo viacerých bicyklických pyrazolónov a ich derivátov podľa predkladaného vynálezu, ktoré sú účinné pre inhibíciu uvoľňovania zápalových cytokínov; a
b) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov.
Pre účely predkladaného vynálezu sa v predkladanom vynáleze výrazy „excipient“ a „nosič používajú zameniteľné a uvedené termíny sú tu definované ako „zložky, ktoré sa v praxi používajú na formuláciu bezpečného a užitočného farmaceutického prostriedku.
Formulátor si uvedomuje, že excipienty sa primárne používajú na dodávanie bezpečného, stabilného a funkčného farmaceutika, pričom slúži nie len ako časť celkového vehikula pre dodávanie, ale tiež ako prostriedok na dosiahnutie účinnej absorpcie aktívnej látky príjemcom. Excipient môže plniť jednoduchú a priamu úlohu ako inertné plnivo, alebo excipient, ako sa tu používa, môže byt časťou systému stabilizujúceho pH alebo povlak, aby sa zabezpečilo dodanie zložiek až do žalúdka. Formulátor tiež môže uvažovať výhodu vzhľadom na to, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú zlepšenú bunkovú intenzitu, farmakokinetické vlastnosti a tak isto zlepšenú orálnu biologickú dostupnosť.
Predkladaný vynález sa tiež týka prostriedkov alebo formulácií, ktoré obsahujú prekurzorovú alebo „proliečivú formu zlúčenín podľa vynálezu, inhibujúcich uvoľňovanie zápalového cytokínu. Vo všeobecnosti, tieto prostriedky obsahujúce prekurzory podľa vynálezu obsahujú:
a) účinné množstvo jedného alebo viacerých bicyklických pyrazolónov a ich derivátov podľa predkladaného vynálezu, ktoré uvoľňuje in vivo odpovedajúci analóg, ktorý je účinný pre inhibíciu uvoľňovania zápalových cytokínov; a
b) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov.
Metódy použitia
Predkladaný vynález sa tiež týka metódy regulácie úrovne jedného alebo viacerých cytokínov indukujúcich zápal, okrem iného interleukínu-1 (IL-1), faktoru-α nekrózy nádorov (TNF-α), interleukínu-6 (IL-6) a interleukínu-8 (IL-8) a tým regulujú a zmierňujú chorobné stavy, spôsobené úrovňami extracelulárnych zápalových cytokínov. Predkladaná metóda zahrnuje stupeň podania človeku alebo vyššiemu cicavcovi, účinného množstva prostriedku, obsahujúceho jeden alebo viacero inhibítorov zápalových cytokínov podľa predkladaného vynálezu.
Pretože inhibítory zápalových cytokínov podľa predkladaného vynálezu môžu byť dodávané spôsobom, ktorý umožňuje reguláciu jedného alebo viacero miest, môže byť jeden alebo viacero chorobných stavov modulovaných súčasne. Neobmedzujúce príklady chorôb, na ktoré sa pôsobí reguláciou alebo inhibíciou inhibítorov zápalových cytokínov a tým moduláciou nadbytku aktivity cytokínu, zahrnujú osteoartritídu, reumatickú artritídu, diabetes a infekciu HIV.
Postupy
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť hodnotené na účinnosť, napríklad meraním cytokínových inhibičných konštánt, K, a hodnoty IC50 môžu sa získať akoukoľvek metódou vybranou formulátorom.
Neobmedzujúce príklady vhodných skúšok zahrnujú:
i. UV-viditeľnú substrátovú enzýmovú skúšku, ako to opísal L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994).
ii. Fluorescenčnú substrátovú enzýmovú skúšku, ako to opísal Thornberry a koľ, Náture, 356, 768-774 (1992).
iii) Skúšku PBMC Cel, ako to opísal v U.S. patente 6 204 261 B1 Batchelor a koľ, vydaný 20. marca 2001.
Každá že vyššie uvedených citácií je tu uvádzaná ako odkaz.
Okrem toho, inhibícia TNF-α, faktoru nekrózy nádorov, sa môže merať použitím ľudských monocytických buniek (THP-1) stimulovaných lipopolysacharidom (LPS) ako je to opísané v:
i) K. M. Mohler a kol., „Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibítor of Tumor Necrosis Factor Processing, Náture, 370, str. 218-220 (1994).
ii) U.S. patent 6 297 381, B1, Cirillo a kol., vydaný 2. októbra 2001, vrátane odkazov uvedených v relevantnej časti dokumentu.
Inhibícia produkcie cytokínov môže byť pozorovaná meraním inhibície TNF-α v lipopolysacharidom stimulovaných THP bunkách. Všetky bunky a reakčné činidlá sa zriedia v RPMI 1640 s fenolovou červeňou a L-glutamínom, doplnenom ďalším L-glutamínom (celkom: 4 mM), penicilínom a streptomycínom (každý 50 jednotiek/ml) a zárodočným hovädzím sérom (3% FBS) (GIBCO, všetky koncentrácie finálne). Skúška sa uskutoční pri sterilných podmienkach, len testovaná zlúčenina nie je sterilná. Východzie zásobné roztoky sa pripravia v DMSO, nasleduje riedenie do
RPMI 1640 dvakrát vyššia než požadovaná finálna koncentrácia. Konfluentné THP.1 bunky (2 x 106 buniek/ml, finálnej koncentrácie; American Type Culture Company, Rockville, Md.) sa pridajú do 96 jamiek s guľatým dnom polypropylénových kultivačných platní (Costar 3790; sterilný), obsahujúcich 125 pl testovanej zlúčeniny (dvojnásobná koncentrácia) alebo DMSO vehikulum (kontrolný, slepý pokus). DMSO koncentrácie by nemali prevyšovať 0,2 % finálnej koncentrácie. Bunková zmes sa nechá preinkubovať 30 minút pri teplote 37 °C a 5% CO2, pred stimuláciou lipopolysacharidom (LPS, finálna koncentrácia 1 (pg/ml; Sigma L-2630, z E. coli serotyp 0111.B4; uchovaný ako 1 mg/ml zásobný roztok vo vode skúmanej na endotoxíny pri -80 °C). Slepé pokusy (nestimulované) obsahovali len vodné vehikulum; finálny inkubačný objem je 250 pl. Inkubácia (4 hodiny) sa uskutočňuje ako je to opísané vyššie. Skúška sa ukončí odstredením platní po dobu 5 minút pri teplote miestnosti, 1600 otáčok/minútu (4033 g); supernatanty sa potom prenesú do čistých 96 jamkových platní a uložia sa pri teplote -78 °C pokým sa neuskutoční analýza na ľudský TNF-α komerčne dostupným kitom ELISA (Biosource, č. KHC3015, Camarillo, Ca). Vypočítaná hodnota IC50 je koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá spôsobí 50% zníženie v maximálnej produkcii TNF-a.
Aj keď predkladaný vynález je ilustrovaný a opísaný konkrétnymi uskutočneniami, pre odborníka je zrejmé, že sa môžu uskutočniť rôzne zmeny a modifikácie bez toho, aby prišlo k odchýlke od myšlienky a rozsahu predkladaného vynálezu, ktorý je zahrnutý v priložených nárokoch a všetky takéto modifikácie a zmeny spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón, vrátane všetkých enantiomérnych a diastereomérnych foriem a jeho farmaceutický prijateľné soli, kde uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec:kde R je:a) -O[C/72]kR3; alebob) -NR4aR4b;R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl; index k je od 0 do 5;R4a a R4b sú každé navzájom nezávisle:a) vodík; alebob) -[C(R5aR5b)]mR6;každá skupina R5a a R5b sú nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1.4 lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi; R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, vo vode rozpustný katión, C1-C4 alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5;R1 jea) substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; alebob) substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl;η každá jednotka R2 sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:a) vodík;b) -(CH^CXCH^nR8;c) -(CH2),NR9aR9b;d) -(CH2)jCO2R10;e) -(CH2)jOCO2R10;f) -(CH2)jCON(R10) 2;g) -(CH2)j OCON(R10) 2;h) dve jednotky R2 môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;i) a ich zmesi;R8, R9a, R9b a R10 sa každé nezávisle vyberie z vodíku, C1-C4 alkylu a ich zmesí;R9a a R9b môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve skupiny R10 môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;Zje O, S, NR11 alebo NOR11; R11 je vodík alebo C1-C4alkyl.
- 2. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1, je predstavovaný vzorcom: OR kde R je éterová jednotka je predstavovaná vzorcom -OR3, kde R3 sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí fenyl, 2-fluórfenyl, 3-fIuórfenyl, 4-fluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-metylfenyl, 4metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 3-N-acetylaminofenyl, 2-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl a
- 3-benzo-[1,3]dioxol-5-yl;amínová jednotka je predstavovaná vzorcom:H zH H alebo amínová jednotka je predstavovaná vzorcom:/H3C H kde R6 sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, metoxymetyl, metoxyetyl, 1-hydroxy-1-metyletyl, karboxyskupina, fenyl, 4fluórfenyl, 2-aminofenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-(propánsulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridín-2-yl, pyridín-3-yl.3. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1, je predstavovaný vzorcom:kde R je éterová jednotka predstavovaná vzorcom -OR3, kde R3 sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí fenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-metylfenyl, 4metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 3-N-acetylaminofenyl, 2-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl a 3benzo-[1,3]dioxol-5-yl;amínová jednotka je predstavovaná vzorcom:H z— N k-*6H H alebo amínová jednotka je predstavovaná vzorcom:H z—N h3c h kde R6 sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, metoxymetyl, metoxyetyl, 1-hydroxy-l-metyletyl, karboxyskupina, fenyl, 4 fluórfenyl, 2-aminofenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-(propánsulfonyl) fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridín-2-yl, pyridín-3-yl; R8 je vodík alebo C1-C4 alkyl, indexy j a n sa vždy rovnajú 0.
- 4. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón podľa nároku 1, je predstavovaný vzorcom:kde R je éterová jednotka predstavovaná vzorcom -OR3, kde R3 sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí fenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-metylfenyl, 4metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 3-N-acetylaminofenyl, 2-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl a 3benzo-[1,3]d ioxol-5-yl;amínová jednotka je predstavovaná vzorcom:H /—NH H alebo amínová jednotka je predstavovaná vzorcom:H /—NH3C H kde R5 6 sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, metoxymetyl, metoxyetyl, 1-hydroxy-1-metyletyl, karboxyskupina, fenyl,4-fluórfenyl, 2-aminofenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-(propánsulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridín-2-yl, pyridín-3-yl; R9a a R9bsú každé nezávisle vodík alebo C1-C4 alkyl, index j je rovný 0.
- 5. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 4, kde R9a a R9b spolu tvoria karbocyklický alebo heterocyklický kruh, obsahujúci 3 až 7 atómov, index j je rovný 0.
- 6. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1, je predstavovaný všeobecným vzorcom:OľCľW každá jednotka R2 sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:a) vodík;b) -(CH^CXCH^R8 *;c) -(CH2)jNR9aR9b;d) -(CH2)jCO2Rio;e) -(CH2)jOCO2R10;f) -(CH2)jCON(R10)2;g) -(CH2)jOCON(R10)2;h) dve jednotky R2 môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;i) a ich zmesi;R8, R9a, R9b a R10 sa každé nezávisle vyberie z vodíku, CU-C4 alkylu a ich zmesí;R9a a R9b môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve skupiny R10 môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný Cj-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl; index k je od 0 do 5.
- 7. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 6, kde R8, R9a, R9b a R10 sú každé nezávisle vodík, C1-C4 alkyl a ich zmesi.
- 8. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 alebo 7, kde R8, R9a, R9b a R10 sú každé nezávisle vodík, metyl a ich zmesi.
- 9. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 8, kde R3 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí fenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4fluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2-kyanofenyI, 3-kyanofenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, N-acetylaminofenyl, 2-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl a 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl.
- 10. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1 je predstavovaný všeobecným vzorcom:OF každá jednotka R2 sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:a) vodík;b) -(CH2),O(CH2)nR8;c) -(CH2)jNR9aR9b;d) -(CH2)íCO2R10;e) -(CH2)jOCO2R10;f) -(CH2)jCON(R10)2;g) -(CH2)jOCON(R10)2;h) dve jednotky R2 môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;i) a ich zmesi;R8, R9a, R9b a R10 sa každé nezávisle vyberie z vodíku, Οί-Ολ alkylu a ich zmesí; r93 θ j^9b môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve skupiny R10 môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;R4a je vodík alebo -[C(R5aR5b)]mR6;každá skupina R5a a R5b je nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; Ci-4 lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi; R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2,-CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný alebo nesubstituovaný C!-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, vo vode rozpustný katión, C1-C4 alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5.
- 11. 6,7-Dihydro-5W-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 11, kde R2 je vodík, R4a je vodík; a R5a a R5b sú každé vodík a R6 sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, metoxymetyl, metoxyetyl, 1-hydroxy-1-metyletyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluórfenyl, 2-aminofenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-(propánsulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridίη-2-yl a pyridín-3-yl.
- 12. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 11, je predstavovaný všeobecným vzorcom:
- 13. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12, kde R5b je metyl; R6 sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí -OH, -NH2, -CO2H, -CO2CH3 a-CONH2.
- 14. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12, kde R5b je metyl; R6 sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vodík, metyl, etyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, metoxymetyl, metoxyetyl, 1-hydroxy-1-metyletyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluórfenyl, 2-aminofenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-(propánsulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridín-2-yl a pyridín-3-yl.
- 1 5. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1 ,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1 , vybraný zo skupiny, ktorú tvoria:2-(4-fluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyra zol-1 -ón;N-(3-{4-[2-(fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidín-2-yloxy}fenyl)acetamid;2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(2,4-dimetylfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1 ,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(2,4-difluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-όη;2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(4-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(2,6-difluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo [1,2-a]pyrazoi-1-ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(2-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2 -a]pyrazo!-1-ón; a2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(3-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón.34. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1 ,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1 , vybraný zo skupiny, ktorú tvoria:2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(S)-(1-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1 ,2-a]pyrazol-1-ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(N'-metyl-N'-fenylhydrazino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1 ,2-a]pyrazol-1-ón;metylester(R)-{4-[2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -yl]pyrimidín-2-ylamino}fenyloctovej kyseliny;2-(4-fluórfenyl)-3-(2-benzylaminopyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(1-(S)-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5B-pyrazolo[1 ,2-a]pyrazol-1-ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(alylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a] pyrazol-1-όη;2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-metylfenyl)etylamino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fiuorfenyl)-3-[2-(1-(S)-cyklohexyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(1-(R)-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(terc-butylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo [1,2-a]pyrazol-1-ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(2-hydroxy-1,2-dimetylpropylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-di hydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[(2-cyklopropylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[(2-cyklopropylmetyl)aminopyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;2-(4-fluórfenyi)-3-[(2-metoxyetylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[(2-metoxyetylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-fiuórfenyl)etylamino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(pyridín-3-ylmetyl)amino]pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón.
- 16. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón podľa nároku 1, vybraný zo skupiny, ktorú tvoria:2-(4-fluórfenyl)-6-morfolín-4-yl-3-[2-(4-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazoi-1 -ón;6-dimetylamino-2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(1-fenyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;6-(4-fluórfenyl)-5-oxo-7-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-2,3-dihydro-1/-/,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester morfolín-4-karboxylovej kyseliny;2-(4-fluórfenyl)-6-metoxy-3-[2-(2-(S)-metoxy-1-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;2-(4-fluórfenyl)-6-metylén-3-[2-(2-(S)-fenyl-1-metyletylamino)pyrimidín-4-yl]6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-6hydroxy-6-hydroxymetyl-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;2-(3-trifluórmetylfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2 a]pyrazol-1-ón;2-(4-fluórfenyl)-3-(2-(6-aminopyrimidín-4-yloxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(3-fluórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(2,4-dimetylfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(2,4-difluórfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolol1,2-a]pyrazol-1-όη;2-(4-fluórfenyl)-3-[2-(4-chlórfenoxy)pyrimidín-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo-[1,2a]pyrazol-1-ón;2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[1-(R,S)-(4-fluórfenyl)etylamino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-{4-[2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/-/,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidín-2-ylamino}propiónová kyselina;2-{4-[2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidín-2-ylamino-/V,A/-dirnetylpropiónamid;2-(4-fluórfenyl)-3-(2-([1,3,4]tiadiazol-2-ylamino)pyimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón;2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(pyridín-2-ylmetyl)amino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-3-[(2-metoxypropylamino)pyrimidín-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(furán-2-ylmetyl)amino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]pyrimidín-4-yi}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ón;2-(4-fluórfenyl)-3-{2-[(1-propán-1-sulfonyl)piperidín-4-ylamino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón; a2-(4-fluórfenyl)-3-{2(4-metoxybenzylamino)amino]pyrimidín-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ón.
- 17. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a) účinné množstvo jedného alebo viacerých bicyklických pyrazolónov vrátane enantiomérnych a diastereomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľných solí, kde uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec:kde R je:a) -O[CH2]kR3; alebob) -NR4aR4b;R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl; index k je od 0 do 5;R4a a R4b sú každé navzájom nezávisle:a) vodík; alebob) -[C(R5aR5b)]mR6;každá skupina R5a a R5b je nezávisle vodík, alebo Ch-04 lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi; R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, vo vode rozpustný katión, C1-C4 alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5;R1 jea) substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; alebob) substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; každá jednotka R2 sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:a) vodík;b) -(CH2)jO(CH2)nR8;c) -(CH2),NR9aR9b;d) -(CH2)jCO2R10;e) -(CH2)jOCO2R10;f) -(CH2)jCON(R10)2;g) -(CH2)jOCON(R10)2;h) dve jednotky R2 môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;i) a ich zmesi;R8, R9a, R9b a R10 sa každé nezávisle vyberie z vodíku, C1-C4 alkylu a ich zmesí;R9a a R9b môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve skupiny R10 môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;Zje O, S, NR11 alebo NOR11; R11 je vodík alebo CľC4 alkyl; ab) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov.
- 18. Spôsob regulácie extracelulárneho uvoľňovania zápalových cytokínov u ľudí a vyšších cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupeň podania uvedeným ľuďom alebo vyšším cicavcom farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje: a) účinné množstvo jedného alebo viacerých bicyklických pyrazolónov vrátane ich enantiomérnych a diastereomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľných solí, kde uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec:kde R je:a) -O[CH2]kR3; alebob) -NR4aR4b;R3 je substituovaný alebo nesubstituovaný C-1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo alkylénaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo alkylénheteroaryl; index k je od 0 do 5;R4a a R4b sú každé navzájom nezávisle:a) vodík; alebob) -[C(R5aR5b)]mR6;a každá skupina R5a a R5b je nezávisle vodík, CrC4 lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl a ich zmesi; R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, vo vode rozpustný katión, C1-C4 alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5; R1 jea) substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; alebob) substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl; každá jednotka R2 sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvoria:a) vodík;b) -(CH2)jO(CH2)nR8;c) -(CH2)jNR9aR9b;d) -(CH2)íC02Rio;e) -(CH2)jOCO2R10;f) -(CH2)jCON(R10)2;g) -(CH.jjOCONÍR10),;h) dve jednotky R2 môžu spolu tvoriť karbonylovú jednotku;i) a ich zmesi;R8, R9a, R9b a R10 sa každé nezávisle vyberie z vodíku, C1-C4alkylu a ich zmesí;R9a a R9b môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; dve skupiny R10 môžu spolu tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;Z je O, S, NR11 alebo NOR11; R11 je vodík alebo C1-C4 alkyl; ab) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32362501P | 2001-09-20 | 2001-09-20 | |
| PCT/US2002/030135 WO2003024971A1 (en) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1502004A3 true SK1502004A3 (en) | 2004-09-08 |
Family
ID=23259997
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK149-2004A SK1492004A3 (en) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Spirocyclic-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
| SK148-2004A SK1482004A3 (en) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Compounds which inhibit the release of inflammatory cytokines |
| SK150-2004A SK1502004A3 (en) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a] pyrazol-1-ones regulating inflammatory cytokines |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK149-2004A SK1492004A3 (en) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Spirocyclic-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
| SK148-2004A SK1482004A3 (en) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Compounds which inhibit the release of inflammatory cytokines |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6821971B2 (sk) |
| EP (3) | EP1427727B1 (sk) |
| JP (3) | JP2005504082A (sk) |
| KR (4) | KR20060036125A (sk) |
| CN (3) | CN1250551C (sk) |
| AR (3) | AR037502A1 (sk) |
| AT (3) | ATE332901T1 (sk) |
| AU (2) | AU2002327690B2 (sk) |
| BR (3) | BR0212716A (sk) |
| CA (3) | CA2461072A1 (sk) |
| CO (3) | CO5560589A2 (sk) |
| CY (1) | CY1106398T1 (sk) |
| CZ (3) | CZ2004345A3 (sk) |
| DE (3) | DE60202782T2 (sk) |
| DK (2) | DK1427732T3 (sk) |
| EG (2) | EG24413A (sk) |
| ES (3) | ES2282459T3 (sk) |
| HU (3) | HUP0402378A3 (sk) |
| IL (3) | IL160682A0 (sk) |
| MA (3) | MA27065A1 (sk) |
| MX (3) | MXPA04002569A (sk) |
| MY (2) | MY129329A (sk) |
| NO (2) | NO20041594L (sk) |
| NZ (3) | NZ531122A (sk) |
| PE (3) | PE20030446A1 (sk) |
| PL (3) | PL370415A1 (sk) |
| PT (3) | PT1427732E (sk) |
| RU (3) | RU2272040C2 (sk) |
| SA (1) | SA03230529B1 (sk) |
| SK (3) | SK1492004A3 (sk) |
| WO (3) | WO2003024973A1 (sk) |
| ZA (3) | ZA200401260B (sk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6849627B2 (en) | 2001-09-20 | 2005-02-01 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
| US7087615B2 (en) | 2001-09-20 | 2006-08-08 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia |
| US6730668B2 (en) * | 2001-09-20 | 2004-05-04 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
| US7473695B2 (en) * | 2001-10-22 | 2009-01-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 4-imidazolin-2-one compounds |
| US6677337B2 (en) * | 2002-03-19 | 2004-01-13 | The Procter & Gamble Company | 1,2-dihydropyrazol-3-ones which controls inflammatory cytokines |
| US6967254B2 (en) * | 2002-09-09 | 2005-11-22 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
| US7557102B2 (en) * | 2003-04-03 | 2009-07-07 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolidine-1,2-dicarboxyldiphenylamide derivatives as coagulation factor Xa inhibitors for the treatment of thromboses |
| GB0308466D0 (en) | 2003-04-11 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7482356B2 (en) * | 2003-11-10 | 2009-01-27 | The Procter & Gamble Company | Bicyclic pyrazolone cytokine inhibitors |
| BRPI0710507A2 (pt) * | 2006-04-18 | 2011-08-16 | Abbott Lab | Antagonistas do receptor vanilóide de subtipo 1 (vr1) e usos destes |
| DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
| KR20120016247A (ko) * | 2009-05-19 | 2012-02-23 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 진균 방제를 위한 화합물 및 방법 |
| EP3308059B1 (en) | 2015-06-15 | 2021-05-26 | Cummins, Inc. | Combustion chamber elasticity device |
| WO2017151409A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Chemotherapeutic methods |
| CN107033090B (zh) * | 2017-05-16 | 2019-05-07 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种1,2,3,4-四氢噌啉的制备方法 |
| RU2721684C1 (ru) * | 2019-09-06 | 2020-05-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1Н)-карбоксилаты |
| WO2023076133A1 (en) * | 2021-10-27 | 2023-05-04 | Merck Sharp & Dohme Llc | Spirotricycle ripk1 inhibitors and methods of uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1054291A (sk) * | 1963-02-26 | |||
| GB1124982A (en) * | 1965-02-09 | 1968-08-21 | Lepetit Spa | Diazabicyclo octanes and derivatives thereof |
| CH529154A (fr) | 1969-10-27 | 1972-10-15 | Lepetit Spa | Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones |
| US5358924A (en) * | 1991-03-21 | 1994-10-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-hydroxy-4-aryl-5-oxo-pyrozoline derivatives, compositions and use |
| KR100281450B1 (ko) * | 1992-05-15 | 2001-02-01 | 슈테펜 엘. 네스비트 | 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 신규 메르캅토아세틸아미도 피리다조[1,2]피리다진, 피라졸로[1,2]피리다진, 피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀 및 피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀 유도체 |
| GB9303993D0 (en) * | 1993-02-26 | 1993-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic derivatives |
| DK1481970T3 (da) * | 1999-09-07 | 2006-07-31 | Syngenta Participations Ag | Nye herbicider |
| US6730668B2 (en) * | 2001-09-20 | 2004-05-04 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
-
2002
- 2002-09-18 US US10/245,927 patent/US6821971B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-18 US US10/246,499 patent/US6566357B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 KR KR1020067006983A patent/KR20060036125A/ko not_active Ceased
- 2002-09-20 ES ES02763693T patent/ES2282459T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 RU RU2004111806/04A patent/RU2272040C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 MY MYPI20023518A patent/MY129329A/en unknown
- 2002-09-20 CN CNB028182294A patent/CN1250551C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 MX MXPA04002569A patent/MXPA04002569A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 CN CNB028182286A patent/CN1257905C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 NZ NZ531122A patent/NZ531122A/en unknown
- 2002-09-20 EP EP02763692A patent/EP1427727B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 AR ARP020103549A patent/AR037502A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 IL IL16068202A patent/IL160682A0/xx unknown
- 2002-09-20 EP EP02763693A patent/EP1427728B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 RU RU2004111803/04A patent/RU2299885C2/ru active
- 2002-09-20 PT PT02799017T patent/PT1427732E/pt unknown
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030133 patent/WO2003024973A1/en not_active Ceased
- 2002-09-20 PL PL02370415A patent/PL370415A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 NZ NZ531063A patent/NZ531063A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 CZ CZ2004345A patent/CZ2004345A3/cs unknown
- 2002-09-20 MY MYPI20023502A patent/MY129069A/en unknown
- 2002-09-20 BR BR0212716-4A patent/BR0212716A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 PE PE2002000924A patent/PE20030446A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 ES ES02799017T patent/ES2268154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 SK SK149-2004A patent/SK1492004A3/sk unknown
- 2002-09-20 PL PL02370362A patent/PL370362A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 AT AT02799017T patent/ATE332901T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 DK DK02799017T patent/DK1427732T3/da active
- 2002-09-20 CZ CZ2004361A patent/CZ2004361A3/cs unknown
- 2002-09-20 SK SK148-2004A patent/SK1482004A3/sk unknown
- 2002-09-20 AR ARP020103550A patent/AR037237A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 CN CNB028183800A patent/CN1249066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 CA CA002461072A patent/CA2461072A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 DE DE60202782T patent/DE60202782T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 HU HU0402378A patent/HUP0402378A3/hu unknown
- 2002-09-20 AU AU2002327690A patent/AU2002327690B2/en not_active Ceased
- 2002-09-20 DE DE60213108T patent/DE60213108T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 KR KR1020047004043A patent/KR100656126B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 PT PT02763692T patent/PT1427727E/pt unknown
- 2002-09-20 KR KR1020047004045A patent/KR100623879B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 JP JP2003528818A patent/JP2005504082A/ja active Pending
- 2002-09-20 IL IL16074202A patent/IL160742A0/xx unknown
- 2002-09-20 DK DK02763693T patent/DK1427728T3/da active
- 2002-09-20 AT AT02763693T patent/ATE356126T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 PE PE2002000923A patent/PE20030430A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 SK SK150-2004A patent/SK1502004A3/sk unknown
- 2002-09-20 PE PE2002000925A patent/PE20030474A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 ES ES02763692T patent/ES2237691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 DE DE60218704T patent/DE60218704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 AR ARP020103548A patent/AR037145A1/es unknown
- 2002-09-20 JP JP2003528820A patent/JP2005504083A/ja active Pending
- 2002-09-20 RU RU2004111805/04A patent/RU2278864C2/ru active
- 2002-09-20 IL IL16074102A patent/IL160741A0/xx unknown
- 2002-09-20 AT AT02763692T patent/ATE287887T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 AU AU2002334641A patent/AU2002334641B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 JP JP2003528817A patent/JP2005504081A/ja active Pending
- 2002-09-20 BR BR0212905-1A patent/BR0212905A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 MX MXPA04002570A patent/MXPA04002570A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 CA CA002461071A patent/CA2461071A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 HU HU0500752A patent/HUP0500752A2/hu unknown
- 2002-09-20 EP EP02799017A patent/EP1427732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 CA CA002461073A patent/CA2461073A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 NZ NZ531123A patent/NZ531123A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 BR BR0212673-7A patent/BR0212673A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 PL PL02370351A patent/PL370351A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 HU HU0402500A patent/HUP0402500A3/hu unknown
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030135 patent/WO2003024971A1/en not_active Ceased
- 2002-09-20 PT PT02763693T patent/PT1427728E/pt unknown
- 2002-09-20 MX MXPA04002574A patent/MXPA04002574A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 CZ CZ2004358A patent/CZ2004358A3/cs unknown
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030134 patent/WO2003024970A1/en not_active Ceased
- 2002-09-20 KR KR10-2004-7004046A patent/KR20040035837A/ko not_active Ceased
- 2002-09-21 EG EG2002091039A patent/EG24413A/xx active
- 2002-09-21 EG EG2002091037A patent/EG24363A/xx active
-
2003
- 2003-01-26 SA SA3230529A patent/SA03230529B1/ar unknown
-
2004
- 2004-02-17 ZA ZA200401260A patent/ZA200401260B/en unknown
- 2004-02-20 ZA ZA200401403A patent/ZA200401403B/en unknown
- 2004-02-20 ZA ZA200401402A patent/ZA200401402B/en unknown
- 2004-03-09 CO CO04021424A patent/CO5560589A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-09 CO CO04021425A patent/CO5560590A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-10 MA MA27568A patent/MA27065A1/fr unknown
- 2004-03-10 MA MA27569A patent/MA27066A1/fr unknown
- 2004-03-10 MA MA27567A patent/MA27064A1/fr unknown
- 2004-03-12 CO CO04023010A patent/CO5560579A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-19 NO NO20041594A patent/NO20041594L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-04-20 NO NO20041605A patent/NO20041605L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-20 CY CY20071100383T patent/CY1106398T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK1502004A3 (en) | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a] pyrazol-1-ones regulating inflammatory cytokines | |
| AU2002327690A1 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| KR20080002865A (ko) | 피리도[２,３-ｄ]피리미딘-７-온 및３,４-디히드로피리미도[４,５-ｄ]피리미딘-２(１ｈ)-온유도체의 제조 방법 | |
| US6730668B2 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| US6849627B2 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| US7326714B2 (en) | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| US20040087639A1 (en) | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia |