RU2299885C2 - 6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРАЗОЛО[1,2-a]ПИРАЗОЛ-1-ОНЫ (ВАРИАНТЫ), ИНГИБИРУЮЩИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ - Google Patents
6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРАЗОЛО[1,2-a]ПИРАЗОЛ-1-ОНЫ (ВАРИАНТЫ), ИНГИБИРУЮЩИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2299885C2 RU2299885C2 RU2004111803/04A RU2004111803A RU2299885C2 RU 2299885 C2 RU2299885 C2 RU 2299885C2 RU 2004111803/04 A RU2004111803/04 A RU 2004111803/04A RU 2004111803 A RU2004111803 A RU 2004111803A RU 2299885 C2 RU2299885 C2 RU 2299885C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- dihydro
- pyrazolo
- pyrazol
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title claims abstract description 37
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 6
- -1 2,6-difluorophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 483
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 182
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 15
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 13
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- FIRLRGSIGYHQMD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 FIRLRGSIGYHQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- STKARFFXWORTNB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1CCN2C(=O)C=CN21 STKARFFXWORTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AKLKEMALKIMWBQ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound O=C1N2CC(O)CN2C(C=2N=C(OC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 AKLKEMALKIMWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- KFCDYUWYCACZLV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,4-difluorophenyl)-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 KFCDYUWYCACZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NHGZFNTVAZHJAX-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound COCCNC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 NHGZFNTVAZHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTOPRLCZYJHSNO-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(2,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1OC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 JTOPRLCZYJHSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TZQUHVHQJNCVTN-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(3-fluorophenoxy)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(OC=2C=C(F)C=CC=2)=N1 TZQUHVHQJNCVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OOIGKNSJTYQEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-1-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-5,7-dihydropyrazolo[1,2-a]pyrazol-3-one Chemical compound O=C1N2CC(CO)(O)CN2C(C=2N=C(OC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 OOIGKNSJTYQEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QHSCOXHUIJPTPK-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(N=1)=NC=CC=1C(N1CC(CN1C1=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 QHSCOXHUIJPTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTKDZKILVXSGBT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[6-(4-fluorophenyl)-5-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-7-yl]pyrimidin-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 YTKDZKILVXSGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 claims description 2
- LFNXXYAEMHVLBI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(NC=2SC=NN=2)=N1 LFNXXYAEMHVLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZWVTZQDLHFUSR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(2-methoxypropylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound COC(C)CNC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 WZWVTZQDLHFUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UKLWIHFHMHQYMR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C)NC(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 UKLWIHFHMHQYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWWUNSJOKCOGKZ-MRXNPFEDSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 TWWUNSJOKCOGKZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- UKLWIHFHMHQYMR-HNNXBMFYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[[(1s)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 UKLWIHFHMHQYMR-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- LSXDMSPDXVTUDM-KRWDZBQOSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[[(1s)-1-(4-methylphenyl)ethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(C)=CC=1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 LSXDMSPDXVTUDM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- PVLUTYUNGRPJAZ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2C(N3CCCN3C=2C=2N=C(OC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)=O)=C1 PVLUTYUNGRPJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNLVBAMGIQLHLC-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(6-aminopyrimidin-4-yl)oxypyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=NC(N)=CC(OC=2N=C(C=CN=2)C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 ZNLVBAMGIQLHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZURAKXYJNNUPSM-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=N1 ZURAKXYJNNUPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBGIJAMGCVSDSG-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(NC2CC2)=N1 UBGIJAMGCVSDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIHFVAMILQNPTN-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(cyclopropylmethylamino)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(NCC2CC2)=N1 DIHFVAMILQNPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOUFJXLXOWMZOG-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(tert-butylamino)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 VOUFJXLXOWMZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFRORTCUDVWXHF-INIZCTEOSA-N 7-[2-[[(1s)-1-cyclohexylethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@@H](C)C1CCCCC1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 WFRORTCUDVWXHF-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- NHANUAJDZLJCMR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[6-(4-fluorophenyl)-5-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-7-yl]pyrimidin-2-yl]oxyphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(OC=2N=C(C=CN=2)C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 NHANUAJDZLJCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- PALDBGZZXSBMTJ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=C(N2N(CC(C2)N2CCOCC2)C1)C1=NC(=NC=C1)OC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(N2N(CC(C2)N2CCOCC2)C1)C1=NC(=NC=C1)OC1=CC=C(C=C1)F PALDBGZZXSBMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 57
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FLZJCIJETJDKHZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-methylidenepyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC(=C)C1 FLZJCIJETJDKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YICJZRMFELYBLK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-morpholin-4-ylpyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC(N2CCOCC2)C1 YICJZRMFELYBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 13
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- QGJXHPACBLAFFJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=CC(C=O)=N1 QGJXHPACBLAFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ANGFERNLRQXLRG-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC(=O)C1 ANGFERNLRQXLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- ISQQEOJMKNIJEL-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyrimidine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 ISQQEOJMKNIJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZIBBYQDOFMVSTR-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-methylidenepyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=C)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZIBBYQDOFMVSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OUBZTWAVXMBDAY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(4-morpholin-4-ylpyrazolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1NCC(N2CCOCC2)C1 OUBZTWAVXMBDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XGAKJVDFGWJLBN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 XGAKJVDFGWJLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BOYHBAGUJONEOG-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-methoxypyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(OC)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BOYHBAGUJONEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- NWEKLKAEZPSPGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)OC)C(=O)C1=CC=NC(SC)=N1 NWEKLKAEZPSPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEWCMDOEWDHKKQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrazolidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)CN1C(O)=O XEWCMDOEWDHKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 8
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- ZUTIOUJGTRXZOF-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(O)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZUTIOUJGTRXZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZXPWSWRNPBDBGH-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylidenepyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(=C)CNN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZXPWSWRNPBDBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- SJXRZXDWZBNBFB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)-2-(2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]-2-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(C(=O)N2N(CC(C2)N(C)C)C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 SJXRZXDWZBNBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JPDCNXBSQDNBDS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)pyrazolidin-1-yl]-2-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound C1C(N(C)C)CNN1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 JPDCNXBSQDNBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MDBJTFHEJIJCRF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxypyrazolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(OC)CNN1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MDBJTFHEJIJCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VDRSIQZNVUQPBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[4-methoxy-2-(2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1C(OC)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)C1=CC=NC(SC)=N1 VDRSIQZNVUQPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XWWPRCDWMBDLRY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[4-morpholin-4-yl-2-(2-phenoxypyrimidine-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)C=2N=C(OC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)CC(N2CCOCC2)C1 XWWPRCDWMBDLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VGBFBXCSYKHNOT-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-methoxy-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound O=C1N2CC(OC)CN2C(C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGBFBXCSYKHNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UWWFWMBQAWGKCN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 UWWFWMBQAWGKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 CNC(*)(*)* Chemical compound CNC(*)(*)* 0.000 description 5
- FIVIYCCIEIIOSA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-(4-nitrophenoxy)carbonyloxypyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 FIVIYCCIEIIOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IGIDKOAZDRYLKI-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(dimethylamino)-2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(N(C)C)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IGIDKOAZDRYLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- ONLQTQQQTMANMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxypyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 ONLQTQQQTMANMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGFRKPOBAVBBCN-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-methoxypyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(OC)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RGFRKPOBAVBBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 4
- HMCVSOQTDRJBTP-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N3CC(CN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)N(C)C)=N1 HMCVSOQTDRJBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XIZPKYDUWWYMTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound O=C1N2CC(N(C)C)CN2C(C=2N=C(N=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 XIZPKYDUWWYMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QHSCOXHUIJPTPK-PBVYKCSPSA-N 2-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CC(CN1C1=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 QHSCOXHUIJPTPK-PBVYKCSPSA-N 0.000 description 4
- XCQBXQWVOZDGTH-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 XCQBXQWVOZDGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- XXIWUZKNXKXZBD-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(OC(=O)C(C)(C)C)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XXIWUZKNXKXZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYUGVAGKAKJIOZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(OC(=O)C(C)(C)C)CNN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UYUGVAGKAKJIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IDXMZCVTPNXTBD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(SC)=N1 IDXMZCVTPNXTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWDADIBYIHDSHF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(S(C)(=O)=O)=N1 NWDADIBYIHDSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- VXFMVTHYCGTCHL-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylpyrimidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(C(Cl)=O)=N1 VXFMVTHYCGTCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVYAWJTWWOTRPV-UHFFFAOYSA-N 4-oxopyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC(=O)CN1C(O)=O MVYAWJTWWOTRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005218 alkyleneheteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZVWKCGKIADPAU-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1SC1=NC2=CC=CC=C2S1 PZVWKCGKIADPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VCJHBXFRCIQLER-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-morpholin-4-yl-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CC(CN11)N2CCOCC2)=O)=C1C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 VCJHBXFRCIQLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GMEBDKGPPKAPEM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GMEBDKGPPKAPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NXMXETCTWNXSFG-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-methoxypropan-2-amine Chemical compound COC[C@H](C)N NXMXETCTWNXSFG-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VFNVJVXCTYVZEU-ZBHICJROSA-N (2s)-2-amino-3-methylpentan-3-ol Chemical compound CCC(C)(O)[C@H](C)N VFNVJVXCTYVZEU-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- OVKDLPZRDQTOJW-BYPYZUCNSA-N (3s)-3-amino-2-methylbutan-2-ol Chemical compound C[C@H](N)C(C)(C)O OVKDLPZRDQTOJW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- SCFGHDIKKZVWMU-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)pyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(OC(=O)C(C)(C)C)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SCFGHDIKKZVWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBLEDVRFCFEQA-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-hydroxypyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JFBLEDVRFCFEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJHJDXWVXVNIET-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-oxopyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GJHJDXWVXVNIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWMUEZEBSDCBK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-methyl-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC(C(=O)O)(C(=O)C1=NC(=NC=C1)SC)C1=CC=C(C=C1)F NOWMUEZEBSDCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IAGNLKODEFUQDV-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=CC(C(O)=O)=N1 IAGNLKODEFUQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000844 2H-pyran-2-onyl group Chemical group O1C(C(=CC=C1)*)=O 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFYEILPZWAIBN-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCN=C=N ABFYEILPZWAIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(chloromethyl)prop-1-ene Chemical compound ClCC(=C)CCl XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIXNGRDILYTIK-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrazolidine Chemical compound CC1CCNN1 ZZIXNGRDILYTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYKTPLWHHTNLI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]pyrazolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(OC(=O)C(C)(C)C)CN(C(O)=O)N1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 DHYKTPLWHHTNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTYFBMBIEDVSIA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COC(OC)C1=CC=NC(SC)=N1 PTYFBMBIEDVSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMSCEZMPGCCADM-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(2-fluorophenoxy)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(OC=2C(=CC=CC=2)F)=N1 YMSCEZMPGCCADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJEDLKZAMWYCKD-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4-fluorophenoxy)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2-morpholin-4-yl-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=NC=CC(C=2N3CC(CN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)N2CCOCC2)=N1 PJEDLKZAMWYCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- XIJHRNCILWOEMA-UHFFFAOYSA-N C1C(OC(=O)C(C)(C)C)CN(C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1C(OC(=O)C(C)(C)C)CN(C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XIJHRNCILWOEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVUVYOKINBLGPB-UHFFFAOYSA-N C=C(CC1CCOC(c2ccccc2)=O)CN1C(Cc(cc1)ccc1F)=O Chemical compound C=C(CC1CCOC(c2ccccc2)=O)CN1C(Cc(cc1)ccc1F)=O BVUVYOKINBLGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- RUFBVIGCFUICMA-AWEZNQCLSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=C(N2N(CCC2)C1)C1=NC(=NC=C1)N[C@H](COC)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(N2N(CCC2)C1)C1=NC(=NC=C1)N[C@H](COC)C RUFBVIGCFUICMA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVZCTOBAOIGEFG-UHFFFAOYSA-N O=C(Cc(cc1)ccc1F)N(CC(C1)=O)N1OC(c1ccccc1)=O Chemical compound O=C(Cc(cc1)ccc1F)N(CC(C1)=O)N1OC(c1ccccc1)=O BVZCTOBAOIGEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SBXLAJWMWLOZET-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SBXLAJWMWLOZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- AJPPKGMEHMXPMC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 AJPPKGMEHMXPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxypropionate Chemical compound COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора высвобождения воспалительных цитокинов из клеток. В формуле (I):
R выбран из: а) фрагмента, имеющего формулу -OR3, где R3 выбирается из группы, состоящей из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,6-дифторфенила, 2-цианофенила, 3-цианофенила, 2-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 2,4-диметилфенила, 3-N-ацетиламинофенила, 2-метоксифенила, 4-метоксифенила и 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила; в) фрагмента, имеющего формулу: 
где R6 выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбоксифенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила; или с) фрагмента, имеющего формулу: 
где R6 выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбоксифенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила; каждый радикал R2 независимо выбирается из группы, состоящей из: а) водорода; b) -(CH2)jO(CH2)nR8; с) -(CH2)jNR9aR9b; e) -(CH2)jOCO2R10; g) - (СН2)jOCON(R10)2; R8, R9a, R9b и R10 представляют собой, каждый, независимо, водород, C1-C4 алкил; или R9a и R9b могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода; или два радикала R10 могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода; j представляет собой индекс 0, n представляет собой индекс 0. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и способу ингибирования. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 схемы, 7 табл.
Description
ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение относится к 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онам, которые ингибируют высвобождение из внеклеток воспалительных цитокинов, причем указанные цитокины ответственны за одно или несколько болезненных состояний людей или высших млекопитающих. Настоящее изобретение, кроме того, относится к композициям, содержащим указанные 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны, и к способу предотвращения, устранения или управления ферментами, которые, как считается, представляют собой активные компоненты, ответственные за описанные здесь болезненные состояния.
Интерлейкин-1 (IL-1) и фактор-α некроза опухоли (TNF-α) находятся среди важных биологических веществ, известных вместе как "цитокины." Эти молекулы, как считается, опосредуют воспалительную реакцию, связанную с иммунологическим распознаванием инфекционных агентов.
Эти про-воспалительные цитокины, как считается, участвуют в качестве важных медиаторов при многих болезненных состояниях или синдромах, среди прочего при ревматоидном артрите, остеоартрите, воспалительном заболевании кишечника (IBS), септическом шоке, кардиопульмонарной дисфункции, остром респираторном заболевании, кахексии, и по этой причине ответственны за развитие и проявление болезненных состояний человека.
По этой причине имеется ощущаемая в течение длительного времени необходимость в соединениях и фармацевтических композициях, содержащих соединения, способные блокировать, устранять, управлять, смягчать или предотвращать высвобождение цитокинов из клеток, которые их продуцируют.
Настоящее изобретение удовлетворяет указанным выше потребностям в том, что, как неожиданно обнаружено, определенные бициклические пиразолоны и их производные являются эффективными для ингибирования высвобождения воспалительных цитокинов, среди прочего интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли (TNF), из клеток и тем самым предотвращения, управления, контроля, или иным образом, ферментов, которые, как предполагается, являются активными компонентами, ответственными за описанные здесь болезненные состояния.
Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям, включая все их энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, указанные соединения имеют формулу:
где R представляет собой:
a) -O[CH2]kR3; или
b) -NR4aR4b;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, замещенный или незамещенный углеводород, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или алкиленарил, замещенный или незамещенный гетероарил или алкиленгетероарил; индекс k равен от 0 до 5;
R4a и R4b представляют собой, каждый, независимо:
a) водород; или
b) -[C(R5aR5b)]mR6;
каждый из R5a и R5b представляет собой, независимо, водород, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1-C4 линейный, разветвленный или циклический алкил и их смеси; R6 представляет собой водород, -OR7, -N(R7)2 -CO2R7, -CON(R7)2; замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, замещенный или незамещенный арильный гетероцикл, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R7 представляет собой водород, водорастворимый катион, C1-C4 алкил или замещенный или незамещенный арил; индекс m равен от 0 до 5;
R1 представляет собой:
a) замещенный или незамещенный арил; или
b) замещенный или незамещенный гетероарил;
каждый радикал R2 независимо выбирается из группы, состоящей из:
a) водорода;
b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
c) -(CH2)jNR9аR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) -(CH2)jOCON(R10)2;
h) два радикала R2, которые могут быть взяты вместе, образуя карбонильную группу;
i) и их смесей;
R8, R9а, R9b и R10 представляют собой, каждый, независимо, водород, C1-C4 алкил и их смеси; R9b и R9b могут вместе образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов; два радикала R10 могут вместе образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов; j представляет собой индекс от 0 до 5, n представляет собой индекс от 0 до 5;
Z представляет собой O, S, NR11 или NOR11; R11 представляет собой водород или C1-C4 алкил.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые могут доставлять соединения настоящего изобретения людям или высшим млекопитающим, указанные композиции содержат:
a) эффективное количество одного или нескольких соединений по настоящему изобретению; и
b) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к способам контроля одного или нескольких заболеваний или состояний млекопитающих, опосредуемых воспалительными цитокинами или модулируемых воспалительными цитокинами, причем указанный способ включает в себя стадию введения человеку или высшему млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей одно или несколько соединений по настоящему изобретению.
Другой аспект настоящего изобретения относится к препаративным формам соединений по настоящему изобретению, которые, при нормальных физиологических условиях, будут высвобождать соединения, как описывается здесь.
Данные и другие цели, признаки и преимущества станут очевидными специалистам в данной области из следующего далее подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Все проценты, отношения и пропорции приведены здесь по массе, если не указано иного. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°C), если не указано иного. Все документы, которые цитируются в соответствующей части, включаются сюда в качестве ссылки; цитирование какого-либо документа не должно рассматриваться как признание того, что он относится к современному уровню техники, по отношению к настоящему изобретению.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые способны опосредовать, управлять или ингибировать, иным образом, высвобождение из клеток определенных цитокинов, в частности воспалительных цитокинов, причем указанные цитокины играют некоторую роль при стимуляции, возникновении или проявлении большого разнообразия заболеваний, болезненных состояний или синдромов.
В настоящем изобретении термин "углеводород" определяется здесь как любой органический фрагмент или остаток, который состоит из атомов углерода и атомов водорода. Термин "углеводород" включает гетероциклы, которые описываются ниже. Примеры различных незамещенных негетероциклических углеводородных радикалов включают в себя пентил, 3-этилоктанил, 1,3-диметилфенил, циклогексил, цис-3-гексил, 7,7-диметилбицикло[2,2,1]гептан-1-ил и нафт-2-ил.
Включенными в определение "углеводород" являются ароматические (арильные) и неароматические карбоциклические кольца, неограничивающие примеры которых включают в себя циклопропил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексан, циклогексенил, циклогептанил, бицикло[0,1,1]бутанил, бицикло[0,1,2]пентанил, бицикло[0,1,3]гексанил (туйанил), бицикло[0,2,2]гексанил, бицикло[0,1,4]гептанил (каранил), бицикло[2,2,1]гептанил (норборанил), бицикло[0,2,4]октанил (кариофилленил), спиропентанил, дициклопентанспиранил, декалинил, фенил, бензил, нафтил, инденил, 2H-инденил, азуленил, фенантрил, антрил, флуоренил, аценафтилинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил и тому подобное.
Термин "гетероцикл" включает в себя как ароматические (гетероарильные), так и неароматические гетероциклические кольца, неограничивающие примеры которых включают в себя пирролил, 2H-пирролил, 3H-пирролил, пиразолил, 2H-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, 2H-пиран-2-онил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, s-триазинил, 4H-1,2-оксазинил, 2H-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4H-1,2-диазепинил, инденил-2H-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3H-индолил, 1H-индолил, бензоксазолил, 2H-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2H-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, бензимидазолил и тому подобное, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным.
Пример радикала, определенного как "алкиленарил", представляет собой бензильный радикал, имеющий формулу:
в то время как пример радикала, определяемый как "алкиленгетероарил", представляет собой 2-пиколильный радикал, имеющий формулу:
Термин "замещенный" используется по всему описанию. Термин "замещенный" определяется здесь как охватывающий остатки или радикалы, которые могут замещать атом водорода, два атома водорода или три атома водорода углеводородного остатка. Также "замещенный" может включать в себя замещение атомов водорода на двух соседних атомах углерода, образуя новый остаток или радикал. Например, замещенный радикал, замещающий один атом водорода, включает в себя галоген, гидроксил и тому подобное. Замещение двух атомов водорода включает в себя карбонил, оксимино и тому подобное. Замещение двух атомов водорода на соседних атомах углерода включает в себя эпокси и тому подобное. Замещение трех атомов водорода включает в себя циано и тому подобное. Эпоксидный радикал представляет собой пример замещенного радикала, который требует замещения атома водорода на соседних атомах углерода. Термин "замещенный" используется по всему настоящему описанию для того, чтобы указывать на то, что углеводородный остаток, среди прочего ароматическое кольцо, алкильная цепь, может иметь один или несколько атомов водорода, замещенных заместителем. Когда остаток описывается как "замещенный", может быть замещено любое количество атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой "замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо", (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой "замещенный C8 алкильный радикал", 3-гуанидинопропил представляет собой "замещенный C3 алкильный радикал", и 2-карбоксипиридинил представляет собой "замещенный гетероарильный радикал". Дальше следуют неограничивающие примеры радикалов, которые могут служить в качестве замещения для атомов водорода, когда углеводородный радикал описывается как "замещенный".
i) -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12; где p равно от 0 до 12; q равно от 0 до 12;
ii) -C(Z)R12;
iii) -C(Z)2R12;
iv) -C(Z)CH=CH2;
v) -C(Z)N(R12)2;
vi) -C(Z)NR12N(R12)2;
vii) -CN;
viii) -CNO;
ix) -CF3, -CCl3, -CBr3;
х) -N(R12)2;
xi) -NR12CN;
xii) -NR12C(Z)R12;
xiii) -NR12C(Z)N(R12)2;
xiv) -NHN(R12)2;
xv) -NHOR12;
xvi) -NCS;
xvii) -NO2;
xviii) -OR12;
xix) -OCN;
xx) -OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
xxi) -F,-Cl, -Br, -I и их смеси;
xxii) -SCN;
xxiii) -SO3M;
xxiv) -OSO3M;
xxv) -SO2N(R12)2;
xxvi) -SO2R12;
xxvii) -P(O)H2;
xxviii) -PO2;
xxix) -P(O)(OH)2;
xxx) и их смеси;
где R12 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-C20 линейный, разветвленный или циклический алкил, C6-C20 арил, C7-C20 алкиленарил и их смеси; M представляет собой водород или катион, формирующий соль; Z представляет собой =O, =S, =NR11 и их смеси. Соответствующие катионы, формирующие соли, включают в себя натрий, литий, калий, кальций, магний, аммоний и тому подобное.
Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу:
которые представляют собой 2-R1-замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны.
Второй аспект настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу:
которые представляют собой 2-R1 замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-тионы.
Третий аспект настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу:
которые представляют собой 2-R1 замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-илиденамины и их производные.
R представляет собой заместитель на 2-положении пиримидин-4-ильной части общей структуры, причем указанный радикал R представляет собой:
a) простой эфир, имеющий формулу -O[CH2]kR3; или
b) первичную или вторичную амино группу, имеющую формулу -NR4aR4b;
где R3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, замещенный или незамещенный циклический углеводород, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или алкиленарил, замещенный или незамещенный гетероарил или алкиленгетероарил; индекс k равен от 0 до 5.
Далее следуют различные радикалы R по настоящему изобретению, где R представляет собой простой эфир, имеющий формулу -O[CH2]kR3. Однако изготовитель препарата ограничен приближениями и примерами, приведенными здесь в качестве иллюстраций.
A) Радикалы R включают простые эфиры, имеющие формулу -OR3 (индекс k равен 0), и R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил.
i) В одном из аспектов R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR3, где R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил и включает в себя следующие неограничивающие примеры R: фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 3-трифторметилфенокси, 4-трифторметилфенокси, 2,4-трифторметилфенокси и тому подобное.
ii) В другом аспекте R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR3, где R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 4-этилфенокси и тому подобное.
iii) Также R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR3, и R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, включающий следующие неограничивающие примеры: (2-метокси)фенокси, (3-метокси)фенокси, (4-метокси)фенокси, 3-[(N-ацетил)амино]фенокси, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил и тому подобное.
B) Радикалы R, включающие простые эфиры формулы -OR3 (индекс k равен 0), где R3 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил.
i) В первом аспекте R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR3, где R3 представляет собой незамещенный гетероарил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и тому подобное.
ii) Во втором аспекте R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR3, где R3 представляет собой замещенный гетероарил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: 2-аминопиримидин-4-ил и тому подобное.
C) Радикалы R, включающие простые эфиры формулы -OCH2R3 (индекс k равен 1), где R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил.
i) В первом аспекте R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OCH2R3, где R3 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, 2-аминопиримидин-4-ил, 4-аминопиримидин-6-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и тому подобное.
ii) Во втором аспекте R представляет собой простой эфир формулы -OCH2R3, где R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкиленгетероарил-арил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: пиридин-3-илэтил, (2-метил-2-пиридин-3-ил)этил и тому подобное.
D) Радикалы R, охватывающие простые эфиры, имеющие формулу -OR3 (индекс k равен 1), где R3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C4 алкил.
i) В первом аспекте R представляет собой простой эфир, имеющий формулу -OR3, где R3 представляет собой незамещенный C1-C4 линейный, разветвленный или циклический алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: метил, этил, изопропил, (S)-1-метилпропил и тому подобное.
ii) Во втором аспекте R представляет собой простой эфир, имеющий формулу -OR3, где R3 представляет собой замещенный C1-C4 линейный, разветвленный или циклический алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: 2-метоксиэтил, (S)-1-метил-3-метоксипропил и тому подобное.
Далее другие значения радикалов R в соответствии с настоящим изобретением включают амин, имеющий формулу -NR4aR4b, R4a и R4b представляют собой, каждый, независимо:
a) водород; или
b) -[C(R5aR5b)]mR6;
каждый из R5a и R5b представляет собой, независимо, водород или C1-C4 линейный, разветвленный, циклический алкил, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; и их смеси; R6 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, R7 представляет собой водород, водорастворимый катион, C1-C4 алкил или замещенный или незамещенный арил; индекс m равен 0-5. Однако изготовитель препарата не является ограниченным приближениями и примерами, приведенными здесь в качестве иллюстраций.
A) Радикалы R, охватывающие хиральные аминогруппы, где R4a представляет собой водород, R5a представляет собой водород, и R5b представляет собой метил, причем указанные радикалы имеют формулу:
и указанную стереохимию.
i) В первом аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R6, который представляет собой замещенный или незамещенный фенил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метил-1-фенилметиламино, (S)-1-метил-1-(4-фторфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метилфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метоксифенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(2-аминофенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-аминофенил)метиламино и тому подобное.
ii) Во втором аспекте R представляет собой амин, включающий R6, который представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метил-1-(пиридин-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-3-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-4-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(фуран-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)метиламино и тому подобное.
iii) В третьем аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R6, который представляет собой C1-C4 замещенный или незамещенный алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метилпропиламино, (S)-1-метил-2-(метокси)этиламино.
B) Радикалы R, охватывающие хиральные аминогруппы, где R4a представляет собой водород, R5a и R5b представляют собой, каждый, C1-C4 алкил, причем указанные радикалы имеют формулу:
и указанную стереохимию, когда R5a, R5b и R6 не являются одинаковыми.
i) В первом аспекте R представляет собой амин, который не имеет хирального центра, неограничивающие примеры которого включают в себя 1,1-диметилэтиламин, 1,1- диметилбензиламин и тому подобное.
ii) Во втором аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R6, который представляет собой замещенный или незамещенный C1-C4 алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламин, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилбутиламин и тому подобное.
C) Радикалы R, охватывающие алкиленариламины, где R4a представляет собой водород, как R5a, так и R5b из R4b представляют собой водород, R6 представляет собой замещенный или незамещенный арил, указанные радикалы имеют формулу:
где R11 представляет собой водород или "замещенный радикал", как определено выше.
i) Первый аспект включает в себя следующие неограничивающие примеры радикалов R: бензиламино, (2-аминофенил)метиламино; (4-фторфенил)метиламино, (4-метоксифенил)метиламино; (4-пропансульфонилфенил)метиламино и тому подобное.
ii) Второй аспект включает в себя следующие неограничивающие примеры радикалов R: (2-метилфенил)метиламино; (3-метилфенил)метиламино; (4-метилфенил)метиламино и тому подобное.
D) Радикалы R, охватывающие амины, где R4a представляет собой водород, R4b включает в себя R5a, равный водороду, и R5b, равный -CO2R7 или -CON(R7)2; причем указанные радикалы имеют формулу:
i) В первом аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R6, который представляет собой замещенный или незамещенный фенил и включает в себя следующие неограничивающие примеры:
где R11 представляет собой водород или "заместитель", как определено выше.
ii) Во втором аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R6, который представляет собой замещенный или незамещенный алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры:
радикалы R1 выбираются из
a) замещенного или незамещенного арила; или
b) замещенного или незамещенного гетероарила.
Первый аспект радикалов R1 охватывает галогензамещенные фенильные радикалы, неограничивающие примеры которых включают в себя 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 4-хлорфенил и тому подобное.
Каждый радикал R2, независимо, выбирается из группы, состоящей из
a) водорода;
b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) -(CH2)jOCON(R10)2;
h) двух радикалов R2, образующих вместе карбонильную группу;
i) и их смесей;
R8, R9a, R9b и R10 представляют собой, каждый, независимо, водород, C1-C4 алкил и их смеси; R9a и R9b могут вместе образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов; два радикала R10 могут вместе образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов; j представляет собой индекс от 0 до 5, n представляет собой индекс от 0 до 5.
Первый аспект настоящего изобретения, относящийся к R2, охватывает структуры, имеющие формулу:
где каждый радикал R2 представляет собой водород.
Второй аспект относится к структурам, имеющим формулу:
где R8 представляет собой водород или C1-C4 алкил.
Третий аспект относится к структурам, имеющим формулу:
где R9a и R9b представляют собой, каждый, независимо, водород, метил или R9a и R9b могут вместе образовывать пиперидиновое или морфолиновое кольцо.
Четвертый аспект относится к структурам, имеющим формулу:
где один из R2 представляет собой -CO2R10, а другие радикалы R2 представляют собой водород; один из R10 представляет собой водород или метил.
Z представляет собой O, S, NR11 или NOR11; R11 представляет собой водород или C1-C4 алкил. Первый аспект настоящего изобретения, так как он относится к радикалам Z, включает в себя атомы кислорода, которые создают 2-R1 замещенные-3-(2-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны, второй аспект относится к радикалам Z, содержащим атомы серы, которые создают 2-R1 замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-тионы, и третий аспект настоящего изобретения, так как он относится к радикалам Z, включает в себя радикалы NR11, тем самым создающие 2-R1 замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-илиденамины и их производные.
Первая категория соединений, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, в соответствии с настоящим изобретением, имеет общую структуру, имеющую формулу:
где радикалы R представляют собой простые эфиры, имеющие формулу -OR3, где R1 и R3 описаны ниже, в таблице I.
| Таблица I | ||
| № | R1 | R |
| 1 | 4-фторфенил | фенокси |
| 2 | 4-фторфенил | 2-фторфенокси |
| 3 | 4-фторфенил | 3-фторфенокси |
| 4 | 4-фторфенил | 4-фторфенокси |
| 5 | 4-фторфенил | 2,6-дифторфенокси |
| 6 | 4-фторфенил | 2-цианофенокси |
| 7 | 4-фторфенил | 3-цианофенокси |
| 8 | 4-фторфенил | 2-трифторметилфенокси |
| 9 | 4-фторфенил | 4-трифторметилфенокси |
| 10 | 4-фторфенил | N-метилпиперадин-4-ил |
| 11 | 4-фторфенил | 4-метилфенокси |
| 12 | 4-фторфенил | 2,4-диметилфенокси |
| 13 | 4-фторфенил | 3-N-ацетиламинофенокси |
| 14 | 4-фторфенил | пиран-4-илокси |
| 15 | 4-фторфенил | 4-метоксифенокси |
| 16 | 4-фторфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил |
| 17 | 2,4-дифторфенил | фенокси |
| 18 | 2,4-дифторфенил | 2-фторфенокси |
| 19 | 2,4-дифторфенил | 3-фторфенокси |
| 20 | 2,4-дифторфенил | 4-фторфенокси |
| 21 | 2,4-дифторфенил | 2,6-дифторфенокси |
| 22 | 2,4-дифторфенил | 2-цианофенокси |
| 23 | 2,4-дифторфенил | 3-цианофенокси |
| 24 | 2,4-дифторфенил | 2-трифторметилфенокси |
| 25 | 2,4-дифторфенил | 4-трифторметилфенокси |
| 26 | 2,4-дифторфенил | N-метилпиперадин-4-ил |
| 27 | 2,4-дифторфенил | 4-метилфенокси |
| 28 | 2,4-дифторфенил | 2,4-диметилфенокси |
| 29 | 2,4-дифторфенил | 3-N-ацетиламинофенокси |
| 30 | 2,4-дифторфенил | пиран-4-илокси |
| 31 | 2,4-дифторфенил | 4-метоксифенокси |
| 32 | 2,4-дифторфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил |
| 33 | 3-трифторметилфенил | фенокси |
| 34 | 3-трифторметилфенил | 2-фторфенокси |
| 35 | 3-трифторметилфенил | 3-фторфенокси |
| 36 | 3-трифторметилфенил | 4-фторфенокси |
| 37 | 3-трифторметилфенил | 2,6-дифторфенокси |
| 38 | 3-трифторметилфенил | 2-цианофенокси |
| 39 | 3-трифторметилфенил | 3-цианофенокси |
| 40 | 3-трифторметилфенил | 2-трифторметилфенокси |
| 41 | 3-трифторметилфенил | 4-трифторметилфенокси |
| 42 | 3-трифторметилфенил | N-метилпиперадин-4-ил |
| 43 | 3-трифторметилфенил | 4-метилфенокси |
| 44 | 3-трифторметилфенил | 2,4-диметилфенокси |
| 45 | 3-трифторметилфенил | 3-N-ацетиламинофенокси |
| 46 | 3-трифторметилфенил | пиран-4-илокси |
| 47 | 3-трифторметилфенил | 4-метоксифенокси |
| 48 | 3-трифторметилфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил |
Соединения 1-48 и другие, подобные им, могут быть приготовлены соответствующим образом, с помощью методики, описанной ниже. В следующем далее примере R1 представляет собой 4-фторфенил, однако может быть использован любой исходный материал, совместимый с данной процедурой, среди прочего метилфенилацетат, метил 4-хлорфенилацетат и метил 3- (трифторметил)фенилацетат.
Общая схема получения промежуточного соединения типа I
Реагенты и условия: (a) ЛДА, ТГФ; -78°C, 1 ч.
Реагенты и условия: (b) CrO3, CH2Cl2; комнатная температура, 16 ч.
ПРИМЕР 1
Сложный метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (3)
Далее следует процедура приготовления 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида, 1, соответствующая процедуре, раскрытой в H. Bredereck et al., Chem. Ber., 97, pp. 3407-3417 (1964), включенной сюда в качестве ссылки.
В 12 л 3-горлую колбу, в инертной атмосфере, загружают N,N-диметилформамиддиметилацетил (801 г) и пировиноградный альдегид диметилацеталь (779 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов, в течение этого времени температура уменьшается примерно от 109°C примерно до 80°C. Раствор охлаждают и добавляют метанол (4 л) для растворения сырого остатка. Затем раствор охлаждают до 20°C и добавляют тиомочевину (892 г, 11,7 моль). После того как смеси дают возможность перемешиваться примерно 15 минут, добавляют метоксид натрия (741 г, 13,7 моль), 4 равными частями, в течение 1 часа, в то время как температура раствора поддерживается в пределах 18-28°C. Смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, охлаждают до 20°C, затем в течение 1,25 часа добавляют метилйодид (2 кг), в то время как температура реакции поддерживается в пределах 17-29°C. Перемешивание продолжается в течение 18 часов при комнатной температуре. Метанол и непрореагировавший метилйодид удаляют путем нагревания раствора при 35°C и при 40 торр для получения примерно 4,46 кг темного остатка, который распределяют между 14 л воды и 5 л этилацетата. Водную фракцию экстрагируют второй раз этилацетатом, органические слои объединяют и концентрируют в вакууме, также получая 685 г масла, которое очищают на окиси кремния до получения 522 г 4-диметоксиметил-2-метилсульфанилпиримидина.
Затем полученный выше диметилацеталь гидролизуют до свободного альдегида путем нагревания до 60°C в течение 3 часов в 1 M HCl. Обработка для нейтрализации, с использованием этилацетата для экстракции продукта, дает 347 г сырого продукта, который очищают на окиси кремния с получением 401 г 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида, 1.
Приготовление сложного метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-(гидроксипропионовой кислоты (2)
К охлажденному (-78°C) раствору литийдиизопропиламида (21,4 мл 2 M раствора в ТГФ, 42,8 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляют по каплям раствор метилового эфира 4-фторфенилуксусной кислоты (6,0 г, 35,7 ммоль) в ТГФ (30 мл). Раствор перемешивают в течение 1 ч при -78°C, после чего к реакционной смеси добавляют по каплям раствор 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида 1 (6,0 г, 39,3 ммоль) в ТГФ (30 мл). Перемешивание продолжается в течение 45 минут при -78°C, затем реакцию гасят путем выливания реакционного раствора в водный насыщенный раствор NH4Cl. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают на окиси кремния (33% EtOAc/гексаны) с получением 8,7 г (76%) желаемого продукта в виде смеси (1:1) диастереомеров.
Приготовление сложного метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (3)
К суспензии CrO3 в CH2Cl2 (300 мл) добавляют пиридин. Смесь энергично перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор сырого сложного метилового эфира 2-(4-(фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-гидроксипропионовой кислоты, 2, приготовленного выше, в CH2Cl2 (50 мл) добавляют по каплям к суспензии хрома. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, разбавляют простым эфиром (1 л) и фильтруют через слой из целита. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают на окиси кремния (25% EtOAc/гексаны) с получением 3,7 г (выход 43%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта.
Следующий далее пример относится к получению 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновых кольцевых систем, с использованием пиразолидина, однако изготовитель препарата может использовать реагенты на основе замещенного циклического гидразина для получения других структур, имеющих в кольце радикалы R2, которые не являются водородом, среди прочего 3-метилпиразолидин.
Общая схема для промежуточного соединения типа II
Реагенты и условия: (c) пиридин; 90°C, 16 ч.
Реагенты и условия: (d) Oxone®, MeOH/ТГФ/H2O; комнатная температура, 1 ч.
ПРИМЕР 2
2-(4-Фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (5)
Приготовление 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (4)
К раствору пиразолидина (7,8 г, 54,16 ммоль) в пиридине (100 мл) добавляют сложный метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты 3 (11,5 г, 36,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток очищают на окиси кремния (100% EtOAc, а затем 10% MeOH/EtOAc) с получением 3,9 г (выход 37%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта.
Приготовление 2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (5)
К раствору 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанил(пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она 4 (1,3 г, 3,8 ммоль) в ТГФ:метанол (56 мл смеси 1:1) добавляют по каплям раствор Oxone® (калийпероксимоносульфат) (9,34 г, 15,2 ммоль) в воде (42 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, разбавляют водным раствором NaHCO3 и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме с получением сырого желаемого продукта, который используют без дополнительной очистки.
Далее следует процедура, где промежуточные соединения типа II могут использоваться для приготовления ингибиторов высвобождения воспалительных цитокинов категории 1.
ПРИМЕР 3
2-(4-Фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (6)
Реагенты и условия: (e) фенол, NaH, ТГФ, 1,5 ч, комнатная температура.
Приготовление 2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она
(6)
К раствору фенола (0,66 г, 7,08 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют NaH (0,24 г, 5,91 ммоль), а затем раствор сырого 2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она, 5, приготовленного выше (0,25 г, 0,67 ммоль), в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре, разбавляют водным раствором NaHCO3 и экстрагируют дважды этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который очищают на окиси кремния (100% EtOAc, а затем 10% MeOH/EtOAc) с получением 0,35 г (38% выход) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,47 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 2H), 7,40 (ддд, J=5,4, 5,4 Гц, 2H), 7,35-7,22 (м, 3H), 7,10 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 6,90 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,05 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,86 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,59 (дт, J=7,2, 7,2 Гц, 2H); HRMS вычислено для C22H18FN4O2 (M + H)+ 389,1414; найдено 389,1407.
Данное соединение соответствует аналогу 1 из таблицы I.
Следующие далее соединения из первого аспекта категории I могут быть приготовлены с помощью процедур, описанных выше.
N-(3-{4-[2-(4-Фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-ил]пиримидин-2-илокси}фенил)ацетамид; 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,11 (с, 1H), 8,66 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,41-7,34 (м, 4H), 7,17 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=5,1 Гц), 6,92-6,80 (м, 1H), 3,84 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,81 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,46 (м, 2H), 2,06 (с, 3H); HRMS вычислено для C24H20FN5O3 (M + H)+ 446,1628; найдено 446,1606.
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(2,4-диметилфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,44 (дд, J=5,4, 1,5 Гц, 1H), 7,43-7,38 (м, 2H), 7,14-7,00 (м, 5H), 6,88 (дд, J=5,1, 1,5 Гц, 1H), 4,02 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,86 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,59 (дт, J=7,2, 7,2 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,19 (с, 3H); HRMS вычислено для C24H21FN4O2 (M + H)+ 417,1727; найдено 417,1727.
2-(2,4-Дифторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,52 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,60-7,46 (м, 3H), 7,33 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,01 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,91-6,83 (м, 2H), 4,09 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,92 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,59 (т, J=6,9 Гц, 2H); MS (M + H)+ 407,2.
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(4-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,51 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 7,21-7,10 (м, 5H), 6,91 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,42-4,35 (м, 2H), 4,10-4,04 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,71 (дт, J=7,2, 7,2 Гц, 2H); MS (M + H)+ 406,9.
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(2,6-дифторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,52 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 7,15-7,07 (м, 5H), 6,98 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,31 (т, J=8,2 Гц, 2H), 4,09 (т, J=8,2 Гц, 2H), 2,70 (дт, J=8,2, 8,2 Гц, 2H); MS (M + H)+ 425,2.
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,51 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,41-7,23 (м, 6H), 7,11 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,94 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,27 (т, J=8,2 Гц, 2H), 4,00 (т, J=8,2 Гц, 2H), 2,66 (дт, J=8,2, 8,2 Гц, 2H); MS (M + H)+ 407,2.
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(3-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,49 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,49-7,38 (м, 3H), 7,11 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,04-6,98 (м, 3H), 6,94 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,13 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,97 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,66 (дт, J=6,9, 6,9 Гц, 2H); MS (M + H)+ 406,9.
Второй аспект соединений, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, категории I, в соответствии с настоящим изобретением, которые имеют общую структуру, имеющую формулу:
где радикалы R представляют собой амины, имеющие формулу -NR4a[CHR5b]R6, и R1, R4a, R5b и R6 описываются ниже, в таблице II. Стереохимия R5b представляет собой конфигурацию, когда R5b или R6 не являются водородом.
| Таблица II | ||||
| № | R1 | R4a | R5b | R6 |
| 49 | 4-фторфенил | H | H | фенил |
| 50 | 4-фторфенил | H | H | 4-фторфенил |
| 51 | 4-фторфенил | H | H | 2-аминофенил |
| 52 | 4-фторфенил | H | H | 2-метилфенил |
| 53 | 4-фторфенил | H | H | 4-метилфенил |
| 54 | 4-фторфенил | H | H | 4-метоксифенил |
| 55 | 4-фторфенил | H | H | 4-(пропансульфонил)фенил |
| 56 | 4-фторфенил | H | H | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил |
| 57 | 4-фторфенил | H | H | пиридин-2-ил |
| 58 | 4-фторфенил | H | H | пиридин-3-ил |
| 59 | 4-фторфенил | H | метил | фенил |
| 60 | 4-фторфенил | H | метил | 4-фторфенил |
| 61 | 4-фторфенил | H | метил | 2-аминофенил |
| 62 | 4-фторфенил | H | метил | 2-метилфенил |
| 63 | 4-фторфенил | H | метил | 4-метилфенил |
| 64 | 4-фторфенил | H | метил | 4-метоксифенил |
| 65 | 4-фторфенил | H | метил | 4-(пропансульфонил)фенил |
| 66 | 4-фторфенил | H | метил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил |
| 67 | 4-фторфенил | H | метил | пиридин-2-ил |
| 68 | 4-фторфенил | H | метил | пиридин-3-ил |
| 69 | 4-фторфенил | H | H | H |
| 70 | 4-фторфенил | H | H | метил |
| 71 | 4-фторфенил | H | H | этил |
| 72 | 4-фторфенил | H | H | винил |
| 73 | 4-фторфенил | H | H | циклопропил |
| 74 | 4-фторфенил | H | H | циклогексил |
| 75 | 4-фторфенил | H | H | метоксиметил |
| 76 | 4-фторфенил | H | H | метоксиэтил |
| 77 | 4-фторфенил | H | H | 1-гидрокси-1-метилэтил |
| 78 | 4-фторфенил | H | H | -CO2H |
| 79 | 4-фторфенил | H | метил | H |
| 80 | 4-фторфенил | H | метил | метил |
| 81 | 4-фторфенил | H | метил | этил |
| 82 | 4-фторфенил | H | метил | винил |
| 83 | 4-фторфенил | H | метил | циклопропил |
| 84 | 4-фторфенил | H | метил | циклогексил |
| 85 | 4-фторфенил | H | метил | метоксиметил |
| 86 | 4-фторфенил | H | метил | метоксиэтил |
| 87 | 4-фторфенил | H | метил | 1-гидрокси-1-метилэтил |
| 88 | 4-фторфенил | H | метил | -CO2H |
| 89 | 3-трифторметилфенил | H | метил | фенил |
| 90 | 3-трифторметилфенил | H | метил | 4-фторфенил |
| 91 | 3-трифторметилфенил | H | метил | 2-аминофенил |
| 92 | 3-трифторметилфенил | H | метил | 2-метилфенил |
| 93 | 3-трифторметилфенил | H | метил | 4-метилфенил |
| 94 | 3-трифторметилфенил | H | метил | 4-метоксифенил |
| 95 | 3-трифторметилфенил | H | метил | 4-(пропансульфонил)фенил |
| 96 | 3-трифторметилфенил | H | метил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил |
| 97 | 3-трифторметилфенил | H | метил | пиридин-2-ил |
| 98 | 3-трифторметилфенил | H | метил | пиридин-3-ил |
| 99 | 3-трифторметилфенил | H | метил | H |
| 100 | 3-трифторметилфенил | H | метил | метил |
| 101 | 3-трифторметилфенил | H | метил | этил |
| 102 | 3-трифторметилфенил | H | метил | винил |
| 103 | 3-трифторметилфенил | H | метил | циклопропил |
| 104 | 3-трифторметилфенил | H | метил | циклогексил |
| 105 | 3-трифторметилфенил | H | метил | метоксиметил |
| 106 | 3-трифторметилфенил | H | метил | метоксиэтил |
| 107 | 3-трифторметилфенил | H | метил | 1-гидрокси-1-метилэтил |
| 108 | 3-трифторметилфенил | H | метил | -CO2H |
Используя такие промежуточные соединения, как соединение 5, в качестве исходного продукта, соединения 49-108 и другие аналогичные соединения могут быть приготовлены соответствующим образом с помощью процедуры, описанной ниже. В следующем далее примере R1 представляет собой 4-фторфенил, однако можно использовать исходный материал, совместимый с данной методикой, среди прочего метилфенилацетат, метил 4-хлорфенилацетат и метил 3-(трифторметил)фенилацетат.
Реагенты и условия: (a)(S)-(α)-метилбензиламин, толуол, 140°C, 12 ч.
ПРИМЕР 4
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(S)-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (7)
Приготовление 2-(4-фторфенил)-3-[2-(S)-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (7)
Раствор сырого 2-(4-фторфенил)-3-(2-(метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она, 5, приготовленного выше (0,86 г, 2,3 ммоль), и (S)-(-)-α-метилбензиламин (10,5 мл, 81,6 ммоль) растворяют в толуоле (18 мл). Полученную смесь нагревают до 140°C в течение 12 часов, охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают на окиси кремния (1:1 EtOAc/гексаны) с получением желаемого продукта, который представляет собой аналог 59 из таблицы II. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,18 (д, J=5,1 Гц,1H), 7,42-7,34 (м, 7H), 7,04 (ддд, J=9,0, 6,9, 2,1 Гц, 2H), 6,39 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,68 (уширен.с, 1H), 5,10 (м, 1H), 3,97 (дт, J=7,5, 7,5, 7,5 Гц, 2H), 2,45 (уширен.с, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,60 (д, J=7,5 Гц, 3H); HRMS вычислено для C24H22FN5O (M + H)+ 416,1887; найдено 416,1897.
Следующие далее соединения могут быть приготовлены с помощью процедуры, описанной выше.
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(N'-метил-N'-фенилгидразино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,29 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,4, 5,4 Гц, 2H), 7,29-7,25 (м, 2H), 7,06 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,85 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,57 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,00 (т, J=6,9 Гц, 4H), 3,39 (с, 3H), 2,48-2,33 (м, 2H); MS (M + H)+ 417,2.
Сложный метиловый эфир (R)-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-ил]пиримидин-2-иламино}фенилуксусной кислоты; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,26 (д, J=8,4 Гц), 7,54-7,24 (м, 7H), 7,04 (т, J=8,4 Гц, 2H), 6,47 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,65-5,58 (м, 2H), 4,05-4,00 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,78-3,68 (м, 2H), 1,67 (м, 2H); MS (M + H)+ 460,0.
2-(4-Фторфенил)-3-(2-бензиламинопиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,21 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,45-7,29 (м, 9H), 7,06 (дд, J=9,0, 8,4 Гц, 2H), 6,47 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,70 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,04 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,80-3,65 (м, 2H), 2,65-2,52 (м, 2H); MS (M + H)+ 402,1.
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,17 (д, J=4,8 Гц), 7,46-7,40 (м, 2H), 7,05 (дт, J=8,7, 2,4 Гц, 2H), 6,38 (дд, J=4,8, 3,0 Гц, 1H), 5,11 (уширен.с, 1H), 4,13-3,96 (м, 5H), 2,73 (дт, J=6,9, 6,9 Гц, 2H), 1,66-1,55 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3H); HRMS вычислено для C20H22FN5O (M + H)+ 368,1886; найдено 386,1880.
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(аллиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=9,0, 5,4 Гц, 2H), 7,05 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,43 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,00 (дддд, J=7,2, 7,2, 7,2, 5,1 Гц, 1H), 5,45 (уширен.с, 1H), 5,28 (дд, J=17,1, 1,5 Гц, 1H), 5,20 (дд, J=10,2, 1,5 Гц, 1H), 4,13-4,04 (м, 6H), 2,71 (дт, J=7,2, 7,2 Гц, 2H); HRMS вычислено для C19H18FN5O (M + H)+ 352,1573; найдено 352,1582.
2-(4-Фторфенил)-3-{2-[1-(S)-(4-метилфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,15 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,7, 5,7 Гц, 2H), 7,28-7,27 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,04 (т, J=9,0 Гц, 2H), 6,41 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,20 (м, 1H), 4,02-3,96 (м, 4H), 2,52-2,45 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 1,60 (д, J=6,9 Гц, 3H); HRMS вычислено для C25H24FN5O (M + H)+ 430,2043; найдено 430,2057.
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(1-(S)-циклогексилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,16 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=9,0, 5,7 Гц, 2H), 7,05 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,37 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,12 (уширен.с, 1H), 4,14-4,02 (м, 4H), 3,99-3,92 (м, 1H), 2,73 (дт, J=6,9, 6,9 Гц, 2H), 1,88-1,63 (м, 4H), 1,54-1,40 (м, 1H), 1,28-1,03 (м, 6H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 3H); HRMS вычислено для C24H28FN5O (M + H)+ 421,2279; найдено 421,2264.
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(1-(R)-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,43-7,23 (м, 7H), 7,05 (т, J=8,4 Гц, 2H), 6,43 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,13 (м, 1H), 4,16-3,94 (м, 2H), 2,58-2,38 (м, 2H), 1,63 (д, J=6,9 Гц, 3H); MS (M + H)+ 416,0.
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(третбутиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=6,9, 3,3 Гц, 2H), 7,08 (т, J=6,6 Гц, 2H), 6,45 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,12-4,02 (м, 4H), 2,77 (дт, J=7,2, 7,2 Гц, 2H), 1,52 (с, 9H); MS (M + H)+ 368,1.
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,99 (м, 1H), 7,40 (дд, J=9,0, 5,7 Гц, 2H), 7,10 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,55 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,24-4,10 (м, 5H), 2,83 (дт, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 1,51-1,36 (м, 9H); MS (М + H)+ 398,1.
2-(4-Фторфенил)-3-[(2-циклопропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,17 (м, 1H), 7,42 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 7,12 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,52 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,27 (м, 2H), 4,15 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,88-2,81 (м, 1H), 2,77 (дт, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 0,93-0,87 (м, 2H), 0,71-0,66 (м, 2H); MS (М + H)+ 352,0.
2-(4-Фторфенил)-3-[(2-циклопропилметил)аминопиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,17 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,41 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,55 (уширен.с, 1H), 4,15-4,05 (м, 4H), 3,31 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,78 (дт, J=6,9, 6,9 Гц, 2H), 1,18 (м, 1H), 0,60 (м, 2H), 0,30 (м, 2H); MS (М + H)+ 366,0.
2-(4-Фторфенил)-3-[(2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,18 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,7, 5,7 Гц, 2H), 7,06 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,42 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,20-4,03 (м, 4H), 3,68-3,41 (м, 4H), 3,42 (с, 3H), 2,74 (дт, J=6,9, 6,9 Гц, 2H); MS (М + H)+ 370,0.
2-(4-Фторфенил)-3-[2-(2-метокси-1-(S)-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,18 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,1, 5,4 Гц, 2H), 7,04 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,39 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,13 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,06 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,46 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,41 (с, 3H), 2,72 (дт, J=6,9, 6,9 Гц, 2H), 1,30 (с, 3H); MS (М + H)+ 384,0.
2-(4-Фторфенил)-3-{2-[1-(S)-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=7,8, 5,1 Гц, 2H), 7,07 (т, J=7,8 Гц, 2H), 6,48 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,12 (м, 1H), 4,18-3,98 (м, 2H), 2,61-2,45 (м, 2H), 1,64 (д, J=6,9 Гц, 3H); MS (М + H)+ 433,9.
2-(4-Фторфенил)-3-{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 8,69-8,51 (м, 2H), 8,22 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,73-7,68 (м, 1H), 7,42 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 7,33-7,26 (м, 1H), 7,04 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,48 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,77 (уширен.с, 1H), 4,69 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,02 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,80 (м, 2H), 2,62 (дт, J=8,7, 8,7 Гц, 2H); MS (М + H)+ 403,1.
Второй тип соединений, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов в соответствии с настоящим изобретением, имеет общую структуру, имеющую формулу:
где радикалы R представляют собой простые эфиры, имеющие формулу -OR3, и R9a и R9b вместе образуют кольцо, как описывается ниже, в таблице III.
| Таблица III | |||
| № | R1 | R3 | Кольцо R9a/R9b |
| 109 | 4-фторфенил | Фенокси | морфолинил |
| 110 | 4-фторфенил | 2-фторфенокси | морфолинил |
| 111 | 4-фторфенил | 3-фторфенокси | морфолинил |
| 112 | 4-фторфенил | 4-фторфенокси | морфолинил |
| 113 | 4-фторфенил | 2,6-дифторфенокси | морфолинил |
| 114 | 4-фторфенил | 2-цианофенокси | морфолинил |
| 115 | 4-фторфенил | 3-цианофенокси | морфолинил |
| 116 | 4-фторфенил | 2-трифторметилфенокси | морфолинил |
| 117 | 4-фторфенил | 4-трифторметилфенокси | морфолинил |
| 118 | 4-фторфенил | 2-метилфенокси | морфолинил |
| 119 | 4-фторфенил | 4-метилфенокси | морфолинил |
| 120 | 4-фторфенил | 2,4-диметилфенокси | морфолинил |
| 121 | 4-фторфенил | 3-N-ацетиламинофенокси | морфолинил |
| 122 | 4-фторфенил | 2-метоксифенокси | морфолинил |
| 123 | 4-фторфенил | 4-метоксифенокси | морфолинил |
| 124 | 4-фторфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | морфолинил |
| 125 | 4-фторфенил | Фенокси | пиперидин-1-ил |
| 126 | 4-фторфенил | 2-фторфенокси | пиперидин-1-ил |
| 127 | 4-фторфенил | 3-фторфенокси | пиперидин-1-ил |
| 128 | 4-фторфенил | 4-фторфенокси | пиперидин-1-ил |
| 129 | 4-фторфенил | 2,6-дифторфенокси | пиперидин-1-ил |
| 130 | 4-фторфенил | 2-цианофенокси | пиперидин-1-ил |
| 131 | 4-фторфенил | 3-цианофенокси | пиперидин-1-ил |
| 132 | 4-фторфенил | 2-трифторметилфенокси | пиперидин-1-ил |
| 133 | 4-фторфенил | 4-трифторметилфенокси | пиперидин-1-ил |
| 134 | 4-фторфенил | 2-метилфенокси | пиперидин-1-ил |
| 135 | 4-фторфенил | 4-метилфенокси | пиперидин-1-ил |
| 136 | 4-фторфенил | 2,4-диметилфенокси | пиперидин-1-ил |
| 137 | 4-фторфенил | 3-N-ацетиламинофенокси | пиперидин-1-ил |
| 138 | 4-фторфенил | 2-метоксифенокси | пиперидин-1-ил |
| 139 | 4-фторфенил | 4-метоксифенокси | пиперидин-1-ил |
| 140 | 4-фторфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | пиперидин-1-ил |
| 141 | 4-фторфенил | Фенокси | пиперидин-1-ил |
| 142 | 4-фторфенил | 2-фторфенокси | пиперазин-1-ил |
| 143 | 4-фторфенил | 3-фторфенокси | пиперазин-1-ил |
| 144 | 4-фторфенил | 4-фторфенокси | пиперазин-1-ил |
| 145 | 4-фторфенил | 2,6-дифторфенокси | пиперазин-1-ил |
| 146 | 4-фторфенил | 2-цианофенокси | пиперазин-1-ил |
| 147 | 4-фторфенил | 3-цианофенокси | пиперазин-1-ил |
| 148 | 4-фторфенил | 2-трифторметилфенокси | пиперазин-1-ил |
| 149 | 4-фторфенил | 4-трифторметилфенокси | пиперазин-1-ил |
| 150 | 4-фторфенил | 2-метилфенокси | пиперазин-1-ил |
| 151 | 4-фторфенил | 4-метилфенокси | пиперазин-1-ил |
| 152 | 4-фторфенил | 2,4-диметилфенокси | пиперазин-1-ил |
| 153 | 4-фторфенил | 3-N-ацетиламинофенокси | пиперазин-1-ил |
| 154 | 4-фторфенил | 2-метоксифенокси | пиперазин-1-ил |
| 155 | 4-фторфенил | 4-метоксифенокси | пиперазин-1-ил |
| 156 | 4-фторфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | пиперазин-1-ил |
| 157 | 4-фторфенил | Фенокси | пирролидин-1-ил |
| 158 | 4-фторфенил | 2-фторфенокси | пирролидин-1-ил |
| 159 | 4-фторфенил | 3-фторфенокси | пирролидин-1-ил |
| 160 | 4-фторфенил | 4-фторфенокси | пирролидин-1-ил |
| 161 | 4-фторфенил | 2,6-дифторфенокси | пирролидин-1-ил |
| 162 | 4-фторфенил | 2-цианофенокси | пирролидин-1-ил |
| 163 | 4-фторфенил | 3-цианофенокси | пирролидин-1-ил |
| 164 | 4-фторфенил | 2-трифторметилфенокси | пирролидин-1-ил |
| 165 | 4-фторфенил | 4-трифторметилфенокси | пирролидин-1-ил |
| 166 | 4-фторфенил | 2-метилфенокси | пирролидин-1-ил |
| 167 | 4-фторфенил | 4-метилфенокси | пирролидин-1-ил |
| 168 | 4-фторфенил | 2,4-диметилфенокси | пирролидин-1-ил |
| 169 | 4-фторфенил | 3-N-ацетиламинофенокси | пирролидин-1-ил |
| 170 | 4-фторфенил | 2-метоксифенокси | пирролидин-1-ил |
| 171 | 4-фторфенил | 4-метоксифенокси | пирролидин-1-ил |
| 172 | 4-фторфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | пирролидин-1-ил |
Далее следует схема для приготовления соединений, принадлежащих к первому аспекту типа II, в соответствии с настоящим изобретением. Первая стадия включает использование промежуточных соединений типа III для введения радикалов R1 (4-фторфенила, в настоящем примере) в молекулу. Промежуточные кетоны, такие как соединение 11, могут быть использованы в следующих далее стадиях для введения выбранной аминогруппы в 6-положение пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновой кольцевой системы.
Общая схема для промежуточного соединения типа III
Реагенты и условия: (a) NaH, ДМФ, комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (b) SOCl2 MeOH, от 0°C до комнатной температуры, 18 ч.
Реагенты и условия: (c) NaOH, CH2Cl2/вода, комнатная температура, 18 ч.
Реагенты и условия: (d) О3, CH2Cl2, ДМС; от -78°C до комнатной температуры, 18 ч.
ПРИМЕР 5
Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты (11)
Приготовление сложного 1-бензилового эфира сложного 2-третбутилового эфира 4-метиленпиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты (8)
К суспензии NaH (3,81 г, 95,4 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляют по каплям раствор N-Cbz-N'-Boc-гидразина (12,1 г, 45,4 ммоль) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают примерно 20 минут, по каплям добавляют 3-хлор-2-хлорметилпропен (5,8 мл, 50 ммоль) и реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре приблизительно 12 часов до тех пор, согласно ТСХ, пока реакция не завершится. Реакционный раствор распределяется между этилацетатом и водой, водный слой экстрагируют растворителем еще несколько раз. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта в виде прозрачного масла, которое используют без дополнительной очистки.
Приготовление сложного 1-бензилового эфира 4-метиленпиразолидин-1-карбоновой кислоты (9)
К раствору сырого сложного 1-бензилового эфира сложного 2-третбутилового эфира 4-метиленпиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты 8 (30 г) в метаноле (300 мл) по каплям добавляют тионилхлорид при 0°C. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают дополнительные 18 часов. Концентрирование реакционной смеси в вакууме дает желтое масло, которое кристаллизуется при стоянии с получением 23 г (выход 97%) желаемого продукта в виде соли HCl.
Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метиленпиразолидин-1-карбоновой кислоты (10)
Гидроксид натрия (0,12 г, 3 ммоль) растворяют в растворе 1:2 вода/метиленхлорид (30 мл) с быстрым перемешиванием, с последующим добавлением сложного 1-бензилового эфира 4-метиленпиразолидин-1-карбоновой кислоты 9 (0,62 г, 2,8 ммоль) при комнатной температуре. Добавляют (4-фторфенил)ацетилхлорид (0,39 мл, 4,2 ммоль) и реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 18 часов, после этого времени реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и слоям дают возможность для разделения. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом, органические слои объединяют, сушат и фильтруют. Концентрирование в вакууме дает сырой продукт, который очищают на окиси кремния (1:3 этилацетат/гексан) с получением 0,54 г (выход 62%) желаемого продукта.
Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты (11)
Газообразный озон барботируют в растворе сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метиленпиразолидин-1-карбоновой кислоты 10 (0,28 г, 0,8 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) при -78°C до тех пор, пока раствор сохраняет голубой цвет. Источник озона удаляют и добавляют диметилсульфоксид (0,23 мл), реакционному раствору дают возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на окиси кремния (1:3 этилацетат/гексан) с получением 0,15 г (выход 53%) желаемого продукта в виде прозрачного масла.
Синтетические промежуточные соединения типа III, например соединение 11, могут быть использованы в качестве шаблона для введения желаемого аминоостатка в 6-положение, как описано ниже в примере.
Общая схема промежуточного соединения типа IV
Введение 6-амино радикала в структуру соединений, охватывающих первый аспект аналогов категории II.
Реагенты и условия: (e) Na(OAc)3BH, HOAc, ТГФ; комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (f) H2; Pd/C, MeOH.
ПРИМЕР 6
2-(4-Фторфенил)-1-(4-морфолин-4-илпиразолидин-1-ил)этанон (13)
Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-морфолин-4-илпиразолидин-1-карбоновой кислоты (12)
К раствору сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты 11 (0,14 г, 0,4 ммоль) и морфолина (0,038 мл, 0,43 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре добавляют Na(OAc)3BH (0,125 г, 0,6 ммоль) и HOAc (0,022 мл, 0,4 ммоль). Раствор перемешивают 12 часов, затем распределяют между простым диэтиловым эфиром и NaHCO3. Водный слой экстрагируют несколько раз простым эфиром и органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме до прозрачного масла, которое повторно растворяют в простом эфире, и добавляют к нему один эквивалент эфирного раствора HCl, и образуется белый твердый продукт. Твердый продукт собирают путем фильтрования и 100 мг (выход 60%) желаемого продукта выделяют в виде соли HCl.
Приготовление 2-(4-фторфенил)-1-(4-морфолин-4-илпиразолидин-1-ил)этанона (13)
Соль HCl и сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-морфолин-4-илпиразолидин-1-карбоновой кислоты 12 (100 мг, 0,2 ммоль) растворяют в метаноле и добавляют Pd/C (5 мг). Раствор затем гидрируют с помощью аппарата Парра в течение 3 дней, после чего катализатор удаляют путем фильтрования и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 55 мг (выход 81%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого продукта.
Когда выбранный 6-амино радикал находится в своем положении на структуре 2-R1-замещенного-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она, сегменты конечных аналогов, которые содержат выбранные радикалы R, могут быть собраны вместе с использованием стадии синтеза сведения. Эта стадия использует промежуточные соединения типа V, имеющие общую формулу:
тем самым вводя желаемый радикал -OR3 в структуру, указанные промежуточные соединения типа V могут быть приготовлены в соответствии с процедурой, описанной на схеме ниже.
Общая схема для промежуточного соединения типа V
Реагенты и условия: (a) SOCl2, MeOH; комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (b) Oxone®, MeOH/ТГФ/H2O; комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (c) фенол, NaH, ТГФ; комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (d) NaOH MeOH/H2O; комнатная температура, 1,5 ч.
Реагенты и условия: (e) оксалилхлорид, CH2Cl2/ДМФ; комнатная температура, 2 ч.
ПРИМЕР 7
2-Феноксипиримидин-4-карбонилхлорид (18)
Приготовление сложного метилового эфира 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты (14)
К суспензии 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты (15 г, 88 ммоль) в метаноле (200 мл) по каплям добавляют тионилхлорид (25 мл). Раствору дают возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 12 часов. Раствор затем концентрируют в вакууме, и желтый твердый продукт, который остается, может извлекаться в метиленхлориде и повторно концентрироваться с получением 19 г (выход 97%) соли HCl желаемого продукта в виде белого твердого продукта.
Приготовление сложного метилового эфира 2-метансульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты (15)
Водный раствор (1 л) Oxone® (211,7 г, 344 ммоль) по каплям добавляют при 0°C к раствору сложного метилового эфира 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты 14 (19 г, 86,1 ммоль) в смеси 1:1 метанол/ТГФ (1 л). Реакционному раствору дают возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивают его в течение 1,5 ч. Полученную суспензию распределяют между метиленхлоридом и водой. Водную фазу делают щелочной путем добавления NaOH и повторно экстрагируют растворителем. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 18,4 г желаемого продукта в виде желтого масла.
Приготовление сложного метилового эфира 2-феноксипиримидин-4-карбоновой кислоты (16)
NaH (3,5 г, 60% суспензия, 87,4 ммоль) добавляют к раствору фенола (8,23 г, 87,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре. Сложный метиловый эфир 2-метансульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты 15 (6,3 г, 29,1 ммоль) растворяют в ТГФ (60 мл) и добавляют по каплям к раствору фенола. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 12 часов, затем гасят путем добавления насыщенного водного NH4Cl. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого масла, которое очищают на окиси кремния (этилацетат/гексан 2:3) с получением 1,72 г (выход 25%) желаемого продукта в виде белого твердого продукта.
Приготовление 2-феноксипиримидин-4-карбоновой кислоты (17)
К раствору сложного метилового эфира 2-феноксипиримидин-4-карбоновой кислоты 16 (1,72 г, 74,8 ммоль) в метаноле (50 мл), при комнатной температуре, добавляют 50% NaOH раствор (10 мл). После перемешивания в течение 1,5 часов растворитель удаляют в вакууме и оставшуюся водную фазу экстрагируют этилацетатом. Затем водная фаза может быть осторожно подкислена концентрированной HCl, и белый твердый продукт, который образуется, дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме с получением 0,95 г (выход 60%) желаемого продукта в виде белого твердого продукта.
Приготовление 2-феноксипиримидин-4-карбонилхлорида (18)
К раствору 2-феноксипиримидин-4-карбоновой кислоты 17 (0,19 г, 0,89 ммоль) в метиленхлориде (10 мл), содержащем несколько капель ДМФ, добавляют оксалилхлорид (0,1 мл). Раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта, который используется без дополнительной очистки.
Конечная последовательность стадий для приготовления соединений, которые составляют первый аспект аналогов категории II, в соответствии с настоящим изобретением, может быть осуществлена с помощью процедуры, описанной ниже. Данная процедура включает в себя стадию сведения, где первая половина включает в себя выбранный радикал R1 и аминогруппу в 6-положении, например, как промежуточное соединение 13, в то время как вторая половина включает в себя конечный радикал R, уже введенный в пиримидиновое кольцо, например, как в промежуточном соединении 18.
Реагенты и условия: (g) NaOH: CH2Cl2/вода, комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (h) NaH, ДМФ; 0°C, 2 ч.
ПРИМЕР 8
2-(4-Фторфенил)-6-морфолин-4-ил-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (20)
Приготовление 2-(4-фторфенил)-1-[4-морфолин-4-ил-2-(2-феноксипиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]этанона (19)
2-феноксипиримидин-4-карбонилхлорид 18 (0,07 г, 0,28 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл) добавляют по каплям в суспензию 2-(4-фторфенил)-1-(4-морфолин-4-илпиразолидин-1-ил)этанона 13 (0,06 г, 0,18 ммоль) в растворе 2:5 вода/CH2Cl2 (7 мл), содержащем NaOH (0,0112 г, 0,28 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивают 18 часов и разбавляют дополнительной смесью 2:5 вода/CH2Cl2. Слоям дают возможность разделиться и водную фазу экстрагируют дополнительным метиленхлоридом. Органические слои объединяют, сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтовато-коричневого твердого продукта, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 0,021 г (выход 23%) желаемого продукта в виде маслянистого твердого продукта.
Приготовление 2-(4-фторфенил)-6-морфолин-4-ил-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (20)
К раствору 2-(4-фторфенил)-1-[4-морфолин-4-ил-2-(2-феноксипиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]этанона 19 (0,2 г, 0,4 ммоль) в ДМФ (10 мл), при 0°C, добавляют NaH (0,024 г, 0,6 ммоль) и полученный раствор перемешивают 2 часа. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде и экстрагируют водой, сушат и повторно концентрируют с получением 37 мг (выход 20%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта.
Следующие соединения из первого аспекта категории II могут быть приготовлены с помощью процедуры, описанной выше.
2-(4-Фторфенил)-6-морфолин-4-ил-3-[2-(4-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 1,61 (с, 4H), 2,58 (с, 4H), 3,70-3,99 (м, 4H), 4,23-4,25 (м, 1H), 6,94 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,10 (т, 2H, J=8,7 Гц), 7,26-7,41 (м, 6H), 8,50 (д, 1H, J=5,1 Гц). ESI+ MS: m/z (относительная интенсивность) 491,9 (100, M+ + H). Анал. вычислено для C26H23F2N5O3 0,5H2O: C, 62,39; H, 4,83; N, 13,99; найдено: C, 62,02; H, 4,38; N, 13,62.
Второй аспект соединений типа II относится к соединениям, имеющим формулу:
где R представляет собой аминогруппу, как указано в формуле. Соединения таблицы IV содержат радикалы R, имеющие формулу -NHC(HR5b)R6, где R4a представляет собой водород, и R1, R5a, R6, R9a и R9b описаны здесь.
| Таблица IV | |||||
| № | R1 | R5b | R6 | R9a | R9b |
| 173 | 4-фторфенил | H | фенил | H | H |
| 174 | 4-фторфенил | H | 4-фторфенил | H | H |
| 175 | 4-фторфенил | H | 2-аминофенил | H | H |
| 176 | 4-фторфенил | H | 2-метилфенил | H | H |
| 177 | 4-фторфенил | H | 4-метилфенил | H | H |
| 178 | 4-фторфенил | H | 4-метоксифенил | H | H |
| 179 | 4-фторфенил | H | 4-(пропансульфонил)фенил | H | H |
| 180 | 4-фторфенил | H | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | H | H |
| 181 | 4-фторфенил | H | пиридин-2-ил | H | H |
| 182 | 4-фторфенил | H | пиридин-3-ил | H | H |
| 183 | 4-фторфенил | метил | фенил | H | H |
| 184 | 4-фторфенил | метил | 4-фторфенил | H | H |
| 185 | 4-фторфенил | метил | 2-аминофенил | H | H |
| 186 | 4-фторфенил | метил | 2-метилфенил | H | H |
| 187 | 4-фторфенил | метил | 4-метилфенил | H | H |
| 188 | 4-фторфенил | метил | 4-метоксифенил | H | H |
| 189 | 4-фторфенил | метил | 4-(пропансульфонил)фенил) | H | H |
| 190 | 4-фторфенил | метил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | H | H |
| 191 | 4-фторфенил | метил | пиридин-2-ил | H | H |
| 192 | 4-фторфенил | метил | пиридин-3-ил | H | H |
| 193 | 4-фторфенил | H | фенил | метил | метил |
| 194 | 4-фторфенил | H | 4-фторфенил | метил | метил |
| 195 | 4-фторфенил | H | 2-аминофенил | метил | метил |
| 196 | 4-фторфенил | H | 2-метилфенил | метил | метил |
| 197 | 4-фторфенил | H | 4-метилфенил | метил | метил |
| 198 | 4-фторфенил | H | 4-метоксифенил | метил | метил |
| 199 | 4-фторфенил | H | 4-(пропансульфонил)фенил) | метил | метил |
| 200 | 4-фторфенил | H | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | метил | метил |
| 201 | 4-фторфенил | H | пиридин-2-ил | метил | метил |
| 202 | 4-фторфенил | H | пиридин-3-ил | метил | метил |
| 203 | 4-фторфенил | метил | фенил | метил | метил |
| 204 | 4-фторфенил | метил | 4-фторфенил | метил | метил |
| 205 | 4-фторфенил | метил | 2-аминофенил | метил | метил |
| 206 | 4-фторфенил | метил | 2-метилфенил | метил | метил |
| 207 | 4-фторфенил | метил | 4-метилфенил | метил | метил |
| 208 | 4-фторфенил | метил | 4-метоксифенил | метил | метил |
| 209 | 4-фторфенил | метил | 4-(пропансульфонил)фенил) | метил | метил |
| 210 | 4-фторфенил | метил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | метил | метил |
| 211 | 4-фторфенил | метил | пиридин-2-ил | метил | метил |
| 212 | 4-фторфенил | метил | пиридин-3-ил | метил | метил |
| 213 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | фенил | H | H |
| 214 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 4-фторфенил | H | H |
| 215 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 2-аминофенил | H | H |
| 216 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 2-метилфенил | H | H |
| 217 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 4-метилфенил | H | H |
| 218 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 4-метоксифенил | H | H |
| 219 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 4-(пропансульфонил)фенил) | H | H |
| 220 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | H | H |
| 221 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | пиридин-2-ил | H | H |
| 222 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | пиридин-3-ил | H | H |
| 223 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | фенил | метил | метил |
| 224 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 4-фторфенил | метил | метил |
| 225 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 2-аминофенил | метил | метил |
| 226 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 2-метилфенил | метил | метил |
| 227 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 4-метилфенил | метил | метил |
| 228 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 4-метоксифенил | метил | метил |
| 229 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 4-(пропансульфонил)фенил) | метил | метил |
| 230 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | метил | метил |
| 231 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | пиридин-2-ил | метил | метил |
| 232 | 4-фторфенил | -CO2CH3 | пиридин-3-ил | метил | метил |
Соединения, которые составляют второй аспект соединений типа II, где R представляет собой аминогруппу, могут быть приготовлены согласно схеме, описанной ниже, исходя из общего промежуточного соединения 11. Для следующего далее примера R9b и R9b представляют собой, каждый, метил, и R представляет собой (S)-(1-фенил)этиламино.
Реагенты и условия: (a) Na(OAc)3BH, HOAc, ТГФ; комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (b) H2; Pd/C, MeOH.
Реагенты и условия: (c) NaOH: CH2Cl2/вода, комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (d) NaH, ДМФ; от 0°C до комнатной температуры, 2 ч.
Реагенты и условия: (e) Oxone®, MeOH/ТГФ/H2O; комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (f) толуол, 140°C, 12 ч.
ПРИМЕР 9
6-Диметиламино-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (26)
Приготовление сложного бензилового эфира 4-диметиламино-2-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-1-карбоновой кислоты (21)
К раствору сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты 11 (3,6 г, 10 ммоль) и диметиламина (10 мл 2M раствора, 20 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре добавляют Na(OAc)3BH (3,1 г, 15 ммоль) и HOAc (0,6 г, 10 ммоль). Раствор перемешивают 12 часов, затем распределяют между простым диэтиловым эфиром и NaHCO3. Водные слои экстрагируют несколько раз простым эфиром и органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме до прозрачного масла, которое повторно растворяют в простом эфире, и добавляют один эквивалент эфирного раствора HCl, и образуется белый твердый продукт. Твердый продукт собирают путем фильтрования с получением желаемого продукта в виде соли HCl.
Приготовление 1-(4-диметиламинопиразолидин-1-ил)-2-(4-фторфенил)этанона (22)
Соль HCl и сложного бензилового эфира 4-диметиламино-2-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-1-карбоновой кислоты 21 (4,22 г, 10 ммоль) растворяют в метаноле и добавляют Pd/C (100 мг). Затем раствор гидрируют 18 часов с помощью аппарата Парра, после этого времени катализатор удаляют путем фильтрования и фильтрат концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта.
Приготовление 1-[4-диметиламино-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]-2-(4-фторфенил)этанона (23)
К раствору 1-(4-диметиламинопиразолидин-1-ил)-2-(4-фторфенил)этанона 22 (2,5 г, 10 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют 2-метилсульфонилпиримидин-4-карбонилхлорид (3,7 г, 20 ммоль), а затем по каплям добавляют 1,0 н. водный раствор гидроксида натрия (35 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и промывают водой (100 мл). Водный слой обратно экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой материал очищают на окиси кремния (от 1:1 гексан/этилацетат до 100% этилацетата) с получением желаемого продукта.
Приготовление 6-диметиламино-2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (24)
1-[4-Диметиламино-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]-2-(4-фторфенил)этанон 23 (4,0 г, 10 ммоль) растворяют в ТГФ (75 мл). Затем этот раствор добавляют по каплям через канюлю в суспензию NaH (0,440 г 60% дисперсии в минеральном масле, 11 ммоль) при -30°C. Реакционной смеси дают возможность постепенно нагреваться до 0°C в течение 3 часов. Реакцию гасят NH4Cl (насыщенным водным раствором) (15 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре, концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют тетрагидрофураном (250 мл) и смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением масла. Сырой продукт очищают на окиси кремния (от 100% этилацетата до 5%-10%-20% метиловый спирт/этилацетат) с получением желаемого продукта.
Приготовление 6-диметиламино-2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (25)
К раствору 6-диметиламино-2-(4-(фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она 24 (3,9 г, 10 ммоль) в смеси ТГФ:метанол (150 мл смеси 1:1) добавляют по каплям раствор Oxone® (калийпероксимоносульфат) (24,3 г, 39,5 ммоль) в воде (100 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, разбавляют водным раствором NaHCO3 и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме с получением сырого желаемого продукта, который используют без дополнительной очистки.
Приготовление 6-диметиламино-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (26)
Раствор сырого диметиламино-2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-(пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она, 25, приготовленного, как описано выше (4,2 г, 10 ммоль), и (S)-(-)-α-метилбензил амина (45,2 мл, 351 ммоль) растворяют в толуоле (100 мл). Полученную смесь нагревают до 140°C в течение 12 часов, охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают на окиси кремния (1:1 EtOAc/гексан) с получением желаемого продукта.
Тип III соединений, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, в соответствии с настоящим изобретением, имеет общую структуру, имеющую формулу:
первый аспект которых относится к эфирным аналогам, имеющим формулу:
где радикалы R и R1 определяются ниже, в таблице V.
| Таблица V | ||
| № | R1 | R |
| 233 | 4-фторфенил | фенокси |
| 234 | 4-фторфенил | 2-фторфенокси |
| 235 | 4-фторфенил | 3-фторфенокси |
| 236 | 4-фторфенил | 4-фторфенокси |
| 237 | 4-фторфенил | 2,6-дифторфенокси |
| 238 | 4-фторфенил | 2-цианофенокси |
| 239 | 4-фторфенил | 3-цианофенокси |
| 240 | 4-фторфенил | 2-трифторметилфенокси |
| 241 | 4-фторфенил | 4-трифторметилфенокси |
| 242 | 4-фторфенил | 2-метилфенокси |
| 243 | 4-фторфенил | 4-метилфенокси |
| 244 | 4-фторфенил | 2,4-диметилфенокси |
| 245 | 4-фторфенил | 3-N-ацетиламинофенокси |
| 246 | 4-фторфенил | 2-метоксифенокси |
| 247 | 4-фторфенил | 4-метоксифенокси |
| 248 | 4-фторфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил |
| 249 | 3-фторфенил | фенокси |
| 250 | 3-фторфенил | 2-фторфенокси |
| 251 | 3-фторфенил | 3-фторфенокси |
| 252 | 3-фторфенил | 4-фторфенокси |
| 253 | 3-фторфенил | 2,6-дифторфенокси |
| 254 | 3-фторфенил | 2-цианофенокси |
| 255 | 3-фторфенил | 3-цианофенокси |
| 256 | 3-фторфенил | 2-трифторметилфенокси |
| 257 | 3-фторфенил | 4-трифторметилфенокси |
| 258 | 3-фторфенил | 2-метилфенокси |
| 259 | 3-фторфенил | 4-метилфенокси |
| 260 | 3-фторфенил | 2,4-диметилфенокси |
| 261 | 3-фторфенил | 3-N-ацетиламинофенокси |
| 262 | 3-фторфенил | 2-метоксифенокси |
| 263 | 3-фторфенил | 4-метоксифенокси |
| 264 | 3-фторфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил |
| 265 | 3-трифторметилфенил | фенокси |
| 266 | 3-трифторметилфенил | 2-фторфенокси |
| 267 | 3-трифторметилфенил | 3-фторфенокси |
| 268 | 3-трифторметилфенил | 4-фторфенокси |
| 269 | 3-трифторметилфенил | 2,6-дифторфенокси |
| 270 | 3-трифторметилфенил | 2-цианофенокси |
| 271 | 3-трифторметилфенил | 3-цианофенокси |
| 272 | 3-трифторметилфенил | 2-трифторметилфенокси |
| 273 | 3-трифторметилфенил | 4-трифторметилфенокси |
| 274 | 3-трифторметилфенил | 2-метилфенокси |
| 275 | 3-трифторметилфенил | 4-метилфенокси |
| 276 | 3-трифторметилфенил | 2,4-диметилфенокси |
| 277 | 3-трифторметилфенил | 3-N-ацетиламинофенокси |
| 278 | 3-трифторметилфенил | 2-метоксифенокси |
| 279 | 3-трифторметилфенил | 4-метоксифенокси |
| 280 | 3-трифторметилфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил |
Соединения, которые составляют первый аспект соединений типа III, могут быть приготовлены в соответствии со схемой, описанной ниже, используя промежуточное соединение 8 в качестве пригодного исходного материала.
Реагенты и условия: (a) O3, CH2Cl2, ТГФ; -78°C, 20 мин, комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (b) BH3: ДМС, ТГФ; -78°C, 40 мин.
Реагенты и условия: (c)(CH3)3CCOCl, пиридин, DMAP; комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (d) SOCl2, MeOH; от 0°C до комнатной температуры, 12 ч.
Реагенты и условия: (e) Et3N при 0°C; RCO2H при комнатной температуре; EDCl, CH2Cl2; от 0°C до комнатной температуры, 12 ч.
Реагенты и условия: (f) H2: Pd/C, MeOH; комнатная температура, 6 ч.
Реагенты и условия: (g) NaOH: CH2Cl2/вода, комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (h) NaH, ДМФ; от 0°C до комнатной температуры, 3 ч.
Реагенты и условия: (i) Oxone®, MeOH/ТГФ/H2O; комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (j) фенол, основание, от 0°C до комнатной температуры, 1 ч.
ПРИМЕР 10
2-(4-Фторфенил)-6-гидрокси-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (36)
Приготовление сложного 1-бензилового эфира сложного 2-третбутилового эфира
4-оксопиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты (27)
Сложный 1-бензиловый эфир сложный 2-третбутиловый эфир 4-метиленпиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты 8 (23,9 г, 75,1 ммоль) растворяют в дихлорметане (200 мл). Раствор охлаждают до -78°C и продувают кислородом в течение 5 минут. Газообразный озон пропускают через раствор до тех пор, пока в растворе сохраняется глубокий голубой цвет (приблизительно 20 минут). Раствор продувают кислородом и аргоном, а затем в него загружают 40 мл диметилсульфида. Охлаждающую баню удаляют и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрируют в вакууме и полученное масло очищают на окиси кремния (гексан/этилацетат от 3:1 до 2:1) с получением 13,5 г (выход 56%) желаемого продукта в виде вязкого прозрачного масла.
Приготовление сложного 1-бензилового эфира сложного 2-третбутилового эфира 4-гидроксипиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты (28)
Сложный 1-бензиловый эфир сложный 2-третбутиловый эфир 4-оксопиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты 27 (5,0 г, 15,6 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (150 мл) и раствор охлаждают до -78°C. Добавляют, по каплям, 5,0 М раствора комплекса борандиметилсульфид в простом эфире (6,24 мл, 31,2 ммоль) через шприц. Через 40 минут при -78°C реакцию гасят путем медленного добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (20 мл). Охлаждающую баню удаляют и смеси дают возможность нагреваться до температуры окружающей среды, при энергичном перемешивании. Растворитель удаляют в вакууме и остаток разбавляют дихлорметаном (200 мл). Смесь промывают водой (150 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл), водой и насыщенным солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагируют дихлорметаном (200 мл), водой (150 мл), NaCl (насыщенным) (200 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 4,66 г (выход 93%) желаемого продукта в виде прозрачного вязкого масла.
Приготовление сложного 1-бензилового эфира сложного 2-третбутилового эфира 4-(2,2-диметилпропионилокси)пиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты (29)
Сложный 1-бензиловый эфир сложный 2-третбутиловый эфир 4-гидроксипиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты 28 (1,42 мг, 4,40 ммоль) растворяют в пиридине (22 мл). Добавляют 4-диметиламинопиридин (10 мг), а затем триметилацетилхлорид (1,63 мл, 13,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Затем мутную реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением белого остатка. К остатку добавляют дихлорметан (75 мл) и смесь промывают 1,0 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (75 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (75 мл), объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (75 мл), водой (75 мл), насыщенным солевым раствором (75 мл), затем сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают на окиси кремния (гексан/этилацетат, от 4:1 до 1:1) с получением 1,76 г (выход 98%) желаемого продукта в виде прозрачного вязкого масла.
Приготовление сложного 1-бензилового эфира 4-(2,2-диметилпропионилокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты (30)
Сложный 1-бензиловый эфир сложный 2-третбутиловый эфир 4-(2,2-диметилпропионилокси)пиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты 29 (1,76 г, 4,33 ммоль) растворяют в метаноле (40 мл) и раствор охлаждают до 0°C. По каплям добавляют тионилхлорид (3,16 мл, 43,3 ммоль), реакционной смеси дают возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивание продолжают 12 часов. Реакционный раствор концентрируют в вакууме с получением 1,45 г (выход 98%) желаемого продукта в виде соли HCl, в виде беловатого твердого продукта.
Приготовление сложного 1-бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-(2,2-диметилпропионилокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты (31)
Сложный 1-бензиловый эфир 4-(2,2-диметилпропионилокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты 30 (1,45 г, 4,23 ммоль) растворяют в дихлорметане (21 мл). Раствор охлаждают до 0°C и через шприц добавляют по каплям триэтиламин (1,30 мл, 9,31 ммоль). Охлаждающую баню удаляют, реакционной смеси дают возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивание продолжают 20 минут. Добавляют 4-фторфенилуксусную кислоту (848 мг, 5,50 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут реакционную смесь переносят с помощью канюли в раствор 1-этил-3-(3-(диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида в дихлорметане (21 мл), поддерживаемый при 0°C. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться и постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение 12 часов. Реакционную смесь промывают 5% водным раствором Na2CO3 (2 · 50 мл). Объединенные водные слои экстрагируют несколько раз дихлорметаном (50 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на окиси кремния (гексан/этилацетат, от 2:1 до 1:1) с получением 1,71 г (выход 91%) желаемого продукта в виде белого твердого продукта.
Приготовление сложного 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты (32)
Сложный 1-бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-(2,2-диметилпропионилокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты 31 (1,71 г, 3,86 ммоль) растворяют в метаноле (40 мл). Колбу продувают азотом и загружают в нее 10% палладий-на-угле (300 мг). Реакционную смесь в колбе энергично перемешивают при комнатной температуре, при 1 атмосфере газообразного водорода, в течение 6 часов. Колбу продувают азотом и реакционную смесь фильтруют через слой из целита, промывая этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 1,18 г (выход 98%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого продукта.
Приготовление сложного 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]-2-(метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-4-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты (33)
К раствору сложного 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты 32 (427 мг, 1,79 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют 2-метилсульфонилпиримидин-4-карбонилхлорид (676 мг, 3,58 ммоль), а затем по каплям добавляют 1,0 н. водный раствор гидроксида натрия (6 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (25 мл) и промывают водой (25 мл). Водный слой экстрагируют обратно дихлорметаном (25 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой материал очищают на окиси кремния (от 1:1 гексан/этилацетат до 100% этилацетата) с получением 464 мг (выход 96,6%) желаемого продукта в виде коричневого, вязкого масла.
Приготовление сложного 6-(4-фторфенил)-7-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5-оксо-2,3-дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-2-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты (34)
Сложный 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]-2-(метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-4-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты 33 (300 мг, 0,651 ммоль) растворяют в ТГФ (6 мл). Затем данный раствор добавляют по каплям через канюлю в суспензию NaH (29 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 0,716 ммоль) при -30°C. Реакционной смеси дают возможность постепенно нагреваться до 0°C, в течение 3 часов. Реакцию гасят NH4Cl (насыщенным водным раствором) (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют тетрагидрофураном (50 мл) и смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением оранжевого масла. Сырой продукт очищают на окиси кремния (от 100% этилацетата до 5% - 10% - 20% метиловый спирт/этилацетат) с получением 87 мг (выход 30%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта.
Приготовление сложного 6-(4-фторфенил)-7-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-5-оксо-2,3-дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-2-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты (35)
Сложный 6-(4-фторфенил)-7-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5-оксо-2,3-дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты 34 (96 мг, 0,217 ммоль) растворяют в хлороформе (2 мл). Раствор охлаждают до 0°C и раствор 3-хлорпербензойной кислоты (117 мг ~77% чистоты, 0,521 ммоль) в хлороформе (3 мл) добавляют по каплям к желтой суспензии. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 3 часов, а затем при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор желтого цвета промывают NaHSO3 (насыщенным водным раствором) (2 × 15 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют хлороформом (2 × 15 мл). Объединенные органические слои промывают NaHCO3 (насыщенным водным раствором) (20 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 50 мг (выход 48%) желаемого продукта в виде желтого масла.
Приготовление 2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (36)
Раствор сложного 6-(4-(фторфенил)-7-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-5-оксо-2,3-дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-2-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты 35 (50 мг, 0,105 ммоль) в ТГФ (1 мл) медленно каннюлируют в раствор фенолята натрия в ТГФ (1 мл) при 0°C. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, в течение 1 часа. Реакцию гасят NH4Cl (насыщенным водным раствором) (500 мкл). Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавленный остаток извлекают этилацетатом (15 мл). Раствор промывают водой (20 мл) и 5% водным раствором Na2CO3 (20 мл). Объединенные водные слои экстрагируют этилацетатом (25 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой материал очищают на окиси кремния (от 100% этилацетата до 5% - 10% - 20% метиловый спирт/этилацетат) с получением 9 мг (выход 21%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,31-7,27 (м, 3H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,03 (т, J=8,6 Гц, 2H), 6,80 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,41 (уширен.с, 1H), 4,82 (м, 1H), 4,23 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,95-3,85 (м, 2H), 3,76 (дд, J=12,4, 4,4 Гц, 1H); HRMS m/z вычислено для C22H18FN4O3 (MH+) 405,1363; найдено 405,1365.
Данная процедура может быть использована для приготовления соединений типа III первого аспекта, где R8 представляет собой C1-C4 алкил. Преобразование промежуточного соединения 28 в промежуточное соединение типа IV, например метоксисоединение 37, с помощью следующей процедуры дает возможность изготовителю препарата собрать 6-алкоксикольцевые соединения типа III.
Реагенты и условия: CH3I, Ag2O; ДМФ; в темноте, комнатная температура, 12 ч.
ПРИМЕР 11
Приготовление сложного 1-бензилового эфира сложного 2-третбутилового эфира 4-метоксипиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты (37)
Сложный 1-бензиловый эфир сложный 2-третбутиловый эфир 4-метоксипиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты 28 (2,55 г, 7,91 ммоль) растворяют в диметилформамиде (40 мл). Добавляют метилйодид (1,97 мл, 31,6 ммоль), а затем оксид серебра (3,67 г, 15,8 ммоль). Колбу закрывают фольгой и содержимое перемешивают в течение 12 часов, в отсутствие света. Реакционную смесь выливают в простой эфир (150 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре и фильтруют через слой из целита. Фильтрат промывают водой (2 × 150 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 2,58 г (выход 97%) желаемого продукта в виде желтого прозрачного масла.
Второй аспект соединений типа III относится к структурам, имеющим заместитель R2 в 6-положении пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновой кольцевой системы, который включает в себя карбонильную группу, выбранную из -(CH2)jCO2R10; -(CH2)jOCO2R10; -(CH2)jCON(R10)2; и -(CH2)jOCON(R10)2, где R10 является таким же, как определено выше. Неограничивающий пример соединений в соответствии со вторым аспектом типа III имеет формулу:
Таблица VI иллюстрирует примеры данного аспекта настоящего изобретения, где два радикала R10 вместе образуют кольцо.
| Таблица VI | |||
| № | R1 | R3 | Кольцо с R10 |
| 281 | 4-фторфенил | фенил | морфолин-1-ил |
| 282 | 4-фторфенил | 4-фторфенил | морфолин-1-ил |
| 283 | 4-фторфенил | 2-аминофенил | морфолин-1-ил |
| 284 | 4-фторфенил | 2-метилфенил | морфолин-1-ил |
| 285 | 4-фторфенил | 4-метилфенил | морфолин-1-ил |
| 286 | 4-фторфенил | 4-метоксифенил | морфолин-1-ил |
| 287 | 4-фторфенил | 4-(пропансульфонил)фенил | морфолин-1-ил |
| 288 | 4-фторфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | морфолин-1-ил |
| 289 | 4-фторфенил | пиридин-2-ил | морфолин-1-ил |
| 290 | 4-фторфенил | пиридин-3-ил | морфолин-1-ил |
| 291 | 4-фторфенил | фенил | пиперидин-1-ил |
| 292 | 4-фторфенил | 4-фторфенил | пиперидин-1-ил |
| 293 | 4-фторфенил | 2-аминофенил | пиперидин-1-ил |
| 294 | 4-фторфенил | 2-метилфенил | пиперидин-1-ил |
| 295 | 4-фторфенил | 4-метилфенил | пиперидин-1-ил |
| 296 | 4-фторфенил | 4-метоксифенил | пиперидин-1-ил |
| 297 | 4-фторфенил | 4-(пропансульфонил)фенил | пиперидин-1-ил |
| 298 | 4-фторфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | пиперидин-1-ил |
| 299 | 4-фторфенил | пиридин-2-ил | пиперидин-1-ил |
| 300 | 4-фторфенил | пиридин-3-ил | пиперидин-1-ил |
| 301 | 4-фторфенил | фенил | пиперазин-1-ил |
| 302 | 4-фторфенил | 4-фторфенил | пиперазин-1-ил |
| 303 | 4-фторфенил | 2-аминофенил | пиперазин-1-ил |
| 304 | 4-фторфенил | 2-метилфенил | пиперазин-1-ил |
| 305 | 4-фторфенил | 4-метилфенил | пиперазин-1-ил |
| 306 | 4-фторфенил | 4-метоксифенил | пиперазин-1-ил |
| 307 | 4-фторфенил | 4-(пропансульфонил)фенил | пиперазин-1-ил |
| 308 | 4-фторфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | пиперазин-1-ил |
| 309 | 4-фторфенил | пиридин-2-ил | пиперазин-1-ил |
| 310 | 4-фторфенил | пиридин-3-ил | пиперазин-1-ил |
Как описывается выше, процедура получения соединений, включенных в первый аспект типа III, охватывает конечную стадию, на которой O-защитная группа, среди прочего -C(O)C(CH3)3, удаляется на той же стадии, на которой радикал -OR3 включается в структуру, например, путем преобразования 35 в 36. Для соединений второго аспекта следующая процедура, как описано ниже, используется для приготовления соединений, где радикал R2 в 6-положении представляет собой карбонильную группу, как описывается в данном описании, относительно второго аспекта типа III.
Следующая далее схема начинается с промежуточного соединения 11, приготовленного, как описывается выше.
Реагенты и условия: (a) BH3:ДМС, ТГФ; -78°C, 1 ч.
Реагенты и условия: (b) п-нитрофенил хлорформиат, CH2Cl2, пиридин, 0°C, 1 ч, комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (c) морфолин, CH2Cl2, комнатная температура, 1,5 ч.
Реагенты и условия: (d) H2, Pd/C; MeOH, комнатная температура, 2,5 ч.
Реагенты и условия: (e) 1 н NaOH, CH2Cl2.
Реагенты и условия: (b) NaH, ТГФ, ДМФ: -10°C, 1 ч, 0°C, 2 ч.
ПРИМЕР 12
Сложный 6-(4-фторфенил)-5-оксо-7-(2-феноксипиримидин-4-ил)-2,3-(дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-2-иловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты (43)
Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-гидроксипиразолидин-1-карбоновой кислоты (38)
Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-оксо-пиразолидин-1-карбоновой кислоты 11 (1,0 г, 2,81 ммоль) растворяют в ТГФ (30 мл) и раствор охлаждают до -78°C. По каплям добавляют 5,0 М раствор комплекса борандиметилсульфид в простом эфире (1,2 мл, 5,61 ммоль). Через 1 час при -78°C реакцию гасят путем медленного добавления NH4Cl (насыщенного водного раствора) (10 мл). Затем охлаждающую баню удаляют и смеси дают возможность нагреваться до комнатной температуры при энергичном перемешивании. ТГФ удаляют в вакууме и остаток разбавляют водой (50 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2 × 100 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтого масла, которое очищают на окиси кремния (гексан/этилацетат, от 1:1 до 1:2, до 100% этилацетата) с получением 731 мг (выход 73%) желаемого продукта в виде прозрачного вязкого масла.
Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-(4-нитрофеноксикарбонилокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты (39)
Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-гидроксипиразолидин-1-карбоновой кислоты 38 (366 мг, 1,02 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). Раствор охлаждают до 0°C и за один раз добавляют п-нитрофенилхлорформиат (411 мг, 2,04 ммоль). Раствор перемешивают при 0°C и добавляют пиридин (198 мкл, 2,45 ммоль). Перемешивание продолжают при 0°C в течение 1 часа с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (40 мл) и экстрагируют дихлорметаном (40 мл). Органический слой промывают 0,5 н. NaOH (2 × 40 мл). Объединенные водные слои экстрагируют обратно дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором (30 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой материал очищают на окиси кремния (гексан/этилацетат, от 3:1 до 2:1, до 1:1) с получением 462 мг (выход 86%) желаемого продукта в виде белой пены.
Приготовление сложного 1-бензилоксикарбонил-2-[2-(4-(фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-илового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты (40)
Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-(4-нитрофеноксикарбонилокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты 39 (462 мг, 0,882 ммоль) растворяют в дихлорметане (9 мл). Добавляют морфолин (770 мкл, 8,82 ммоль), и реакционная смесь немедленно приобретает ярко-желтый цвет. После перемешивания примерно в течение 1,5 часа при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл) и промывают 5% раствором Na2CO3 (2 × 20 мл). Объединенные водные слои экстрагируют дихлорметаном (20 мл), органические слои объединяют, промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат. Растворитель удаляют в вакууме с получением 414 мг желаемого продукта в виде прозрачного масла.
Приготовление сложного 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-илового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты (41)
Сложный 1-бензилоксикарбонил-2-[2-(4-(фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-иловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты 40 (512 мг, 1,09 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) и колбу продувают азотом, затем в нее загружают 10% палладий-на-угле (103 мг). Реакционную смесь энергично перемешивают и гидрируют при 1 атмосфере в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, промывают этилацетатом (100 мл) и концентрируют в вакууме с получением 354 мг желаемого продукта в виде белого порошка.
Приготовление сложного 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]-2-(2-феноксипиримидин-4-карбонил)пиразолидин-4-илового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты (42)
Сложный 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-иловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты 41 (354 мг, 1,05 ммоль) и 2-феноксипиримидин-4-карбонилхлорид 18 (345 мг, 1,47 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл). По каплям добавляют 1,0 н. NaOH (3 мл) при комнатной температуре, при этом энергично перемешивают. Реакции дают возможность осуществляться в течение 12 часов, затем добавляют дополнительный хлорангидрид, 18, и перемешивание продолжают в течение 3 часов. Добавляют дополнительный хлорангидрид 18 (83 мг), и перемешивание продолжают в течение дополнительных 12 часов. После этого времени реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают водой (50 мл). Объединенные органические слои промывают NaHCO3 (насыщенным раствором) (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат, фильтруют и концентрируют с получением коричневого масла. Сырой материал очищают на окиси кремния (от 100% этилацетата до 5% метиловый спирт/этилацетат), получая 348 мг (выход 61%) желаемого продукта, в виде вязкого масла.
Приготовление сложного 6-(4-фторфенил)-5-оксо-7-(2-феноксипиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-2-илового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты (43)
Раствор сложного 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]-2-(2-феноксипиримидин-4-карбонил)пиразолидин-4-илового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты 42 (154 мг, 0,287 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) по каплям добавляют к суспензии гидрида натрия (16,4 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 0,410 ммоль) при -10°C в тетрагидрофуране (3 мл). Через 1 час, проведенный при -10°C, реакционная смесь нагревается до 0°C, в течение 2 часов. Затем раствор оранжевого цвета гасят путем медленного добавления насыщенного раствора NH4Cl (400 мкл). Охлаждающую баню удаляют и раствору дают возможность нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, полученный остаток растворяют в ТГФ (25 мл) и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 47 мг (выход 32%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,46 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,47-7,18 (м, 9H), 7,08 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,89 (д, J=4,9 Гц, 1H), 5,66 (м, 1H), 4,16 (м, 2H), 4,02 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=12,9, 5,1 Гц, 1H), 3,79-3,30 (м, 8H); HRMS m/z вычислено для C27H25FN5O5 (MH+) 518,1840, найдено 518,1815.
Третий аспект соединений типа III относится к аминогруппам, имеющим формулу:
где радикалы R представляют собой амины, имеющие формулу -NH[CHR5b]R6, и R1, R5b, R6 и R8 описываются ниже в таблице VII.
| Таблица VII | ||||
| № | R1 | R5b | R6 | R8 |
| 311 | 4-фторфенил | H | Фенил | метил |
| 312 | 4-фторфенил | H | 4-фторфенил | метил |
| 313 | 4-фторфенил | H | 2-аминофенил | метил |
| 314 | 4-фторфенил | H | 2-метилфенил | метил |
| 315 | 4-фторфенил | H | 4-метилфенил | метил |
| 316 | 4-фторфенил | H | 4-метоксифенил | метил |
| 317 | 4-фторфенил | H | 4-(пропансульфонил)фенил | метил |
| 318 | 4-фторфенил | H | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | метил |
| 319 | 4-фторфенил | H | пиридин-2-ил | метил |
| 320 | 4-фторфенил | H | пиридин-3-ил | метил |
| 321 | 4-фторфенил | H | H | метил |
| 322 | 4-фторфенил | H | Метил | метил |
| 323 | 4-фторфенил | H | Этил | метил |
| 324 | 4-фторфенил | H | Винил | метил |
| 325 | 4-фторфенил | H | Циклопропил | метил |
| 326 | 4-фторфенил | H | Циклогексил | метил |
| 327 | 4-фторфенил | H | Метоксиметил | метил |
| 328 | 4-фторфенил | H | Метоксиэтил | метил |
| 329 | 4-фторфенил | H | 1-гидрокси-1-метилэтил | метил |
| 330 | 4-фторфенил | H | -CO2H | метил |
| 331 | 4-фторфенил | метил | Фенил | метил |
| 332 | 4-фторфенил | метил | 4-фторфенил | метил |
| 333 | 4-фторфенил | метил | 2-аминофенил | метил |
| 334 | 4-фторфенил | метил | 2-метилфенил | метил |
| 335 | 4-фторфенил | метил | 4-метилфенил | метил |
| 336 | 4-фторфенил | метил | 4-метоксифенил | метил |
| 337 | 4-фторфенил | метил | 4-(пропансульфонил)фенил | метил |
| 338 | 4-фторфенил | метил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | метил |
| 339 | 4-фторфенил | метил | пиридин-2-ил | метил |
| 340 | 4-фторфенил | метил | пиридин-3-ил | метил |
| 341 | 4-фторфенил | метил | H | метил |
| 342 | 4-фторфенил | метил | Метил | метил |
| 343 | 4-фторфенил | метил | Этил | метил |
| 344 | 4-фторфенил | метил | Винил | метил |
| 345 | 4-фторфенил | метил | Циклопропил | метил |
| 346 | 4-фторфенил | метил | Циклогексил | метил |
| 347 | 4-фторфенил | метил | Метоксиметил | метил |
| 348 | 4-фторфенил | метил | Метоксиэтил | метил |
| 349 | 4-фторфенил | метил | 1-гидрокси-1-метилэтил | метил |
| 350 | 4-фторфенил | метил | -CO2H | метил |
Соединения, которые составляют третий аспект типа III настоящего изобретения, могут быть приготовлены с использованием процедуры, описанной ниже, исходя из промежуточного соединения 28.
Реагенты и условия: (a) CH3I, Ag2O, ДМФ, в темноте, комнатная температура, 12 ч.
Реагенты и условия: (b) SOCl2, MeOH; от 0°C до комнатной температуры, 12 ч.
Реагенты и условия: (c) RCOCl, NaOH; комнатная температура, 6 ч.
Реагенты и условия: (6) H2: Pd/C, MeOH; комнатная температура, 3 ч.
Реагенты и условия: (e) NaOH: CH2Cl2/вода, комнатная температура, 4 ч.
Реагенты и условия: (h) NaH, ДМФ; от 0°C до комнатной температуры, 2 часа.
Реагенты и условия: (g) м-хлорпербензойная кислота; CH2Cl2; комнатная температура, 30 мин.
Реагенты и условия: (h) толуол; 120°C, 2 часа.
ПРИМЕР 13
2-(4-фторфенил)-6-метокси-3-[2-(2-(S)-метокси-1-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (51)
Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метоксипиразолидин-1-карбоновой кислоты (44)
Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-гидроксипиразолидин-1-карбоновой кислоты 28 (2,55 г, 7,91 ммоль) растворяют в диметилформамиде (40 мл). Добавляют метилйодид (1,97 мл, 31,6 ммоль), а затем оксид серебра (3,67 г, 15,8 ммоль). Колбу закрывают фольгой и содержимое перемешивают в течение ночи, в отсутствие света. Реакционную смесь выливают в простой эфир (150 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре и фильтруют через слой целита. Фильтрат промывают водой (2 × 150 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 2,58 г (выход 97%) желаемого продукта в виде желтого прозрачного масла.
Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-(4-метокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты (45)
Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метоксипиразолидин-1-карбоновой кислоты 44 (2,57 г, 7,64 ммоль) растворяют в метиловом спирте (75 мл) и раствор охлаждают до 0°C. По каплям добавляют тионилхлорид (5,58 мл, 76,4 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют в вакууме с получением 2,07 г (выход 99%) желаемого продукта в виде соли HCl, в виде беловатого твердого продукта.
Приготовление сложного бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метоксипиразолидин-1-карбоновой кислоты (46)
Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-(4-метокси)пиразолидин-1-карбоновой кислоты 45 (8,81 г, 32,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (150 мл). Добавляют 4-фторфенилацетил хлорид (5,31 г, 38,8 ммоль), а затем 0,5 н. водный раствор гидроксида натрия (150 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (200 мл) и промывают водой (200 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывают 5% водным раствором карбоната натрия (250 мл) и насыщенным солевым раствором (250 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 12,0 г желаемого продукта в виде вязкого желтовато-коричневого масла.
Приготовление 2-(4-фторфенил)-1-(4-метоксипиразолидин-1-ил)этанона (47)
Сложный бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метоксипиразолидин-1-карбоновой кислоты 46 (12,0 г, 32,2 ммоль) растворяют в метиловом спирте (300 мл). Колбу продувают азотом и загружают в нее 10% палладий-на-угле (1,2 г). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре, при 1 атмосфере газообразного водорода, в течение 3 часов. Колбу продувают азотом и реакционную смесь фильтруют через слой целита, промывая этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 7,67 г желаемого продукта в виде вязкого прозрачного масла.
Приготовление 2-(4-фторфенил)-1-[4-метокси-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]этанона (48)
2-(4-Фторфенил)-1-(4-метоксипиразолидин-1-ил)этанон 47 (7,67 г, 32,2 ммоль) и 2-метилсульфонилпиримидин-4-карбонилхлорид (9,11 г, 48,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (150 мл). 0,5 н. водный раствор гидроксида натрия (150 мл) осторожно добавляют через капельную воронку и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют 5% водным раствором карбоната натрия (1 л). Смесь экстрагируют дихлорметаном (6 × 200 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением красного масла. Сырой материал очищают на окиси кремния (гексан/этилацетат, от 1:1 до 1:3, до 100% этилацетата) с получением 10,3 г желаемого продукта в виде коричневого вязкого масла.
Приготовление 2-(4-фторфенил)-6-метокси-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (49)
Раствор 2-(4-фторфенил)-1-[4-метокси-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]этанона 48 (2,04 г, 5,22 ммоль) в смеси 1:1 диметилформамид/тетрагидрофуран (30 мл) по каплям добавляют в суспензию гидрида натрия (230 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 5,75 ммоль), при 0°C, в диметилформамиде (60 мл). После 2 часов при 0°C ярко-красный раствор гасят путем медленного добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (5 мл). Охлаждающую баню удаляют и раствору дают возможность нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток разбавляют этилацетатом (175 мл). Смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (150 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (4 × 75 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой материал очищают на силикагеле (от 100% этилацетата до 5% - 10% - 20% метиловый спирт/этилацетат) с получением 1,1 г (выход 57%) желаемого продукта в виде оранжевого масла.
Приготовление 2-(4-фторфенил)-6-метокси-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-(6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (50)
2-(4-Фторфенил)-6-метокси-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он 49 (1,10 г, 2,95 ммоль) разбавляют дихлорметаном (60 мл). К желтой суспензии за один раз добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (662 мг ~77% чистоты, 2,95 ммоль). Через 20 мин дополнительно добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (240 мг, 1,07 ммоль). Через 10 минут прозрачный желтый реакционный раствор выливают в 10% водный раствор бисульфита натрия (60 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 × 50 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 948 мг смеси соответствующего сульфоксида и сульфона в виде желтого твердого продукта. Используют как есть для следующей стадии.
Приготовление 2-(4-фторфенил)-6-метокси-3-[2-(2-(S)-метокси-1-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (51)
Примесь 2-(4-(фторфенил)-6-метокси-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она 50 (948 мг, 2,44 ммоль) и (S)-2-амино-1-метоксипропан (652 мг, 7,32 ммоль) разбавляют толуолом (16 мл). Смесь нагревают до 120°C в течение 2 часов. Оранжевому раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры перед концентрированием в вакууме с получением оранжевого остатка. Сырой продукт очищают на окиси кремния (метиловый спирт/дихлорметан, от 5% до 10%) с получением 550 мг желаемого продукта в виде флюоресцирующего желтого твердого продукта. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,16 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 7,03 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,39 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,39 (уширен.д, J=8,0 Гц, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,30-4,02 (м, 5H), 3,45 (д, J=4,6 Гц, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 3H); HRMS m/z вычислено для C21H25FN5O3 (MH+) 414,1941, найдено 414,1945.
Используя промежуточное соединение 10, которое содержит 6-метиленовую группу, следующее далее соединение может быть приготовлено с использованием таких же процедур, как описано выше:
2-(4-фторфенил)-6-метилен-3-[2-(2-(S)-фенил-1-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он, 52; 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 1,60 (д, 3H, J=6,9 Гц), 4,52 (дд, 2H, J=15,9, 24 Гц), 5,08-5,15 (м, 2H), 5,26 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 6,38 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,22-7,42 (м, 8H), 8,16 (д, 1H, J=5,1 Гц). HRMS: точная масса C25H22FN5O 428,1887 (М++H), найдено 428,1871.
Промежуточное соединение 10 может также быть окислено при стандартных условиях, в соответствии со схемой, приведенной ниже, с использованием OsO4, с получением промежуточного соединения 53:
которая может быть использована для приготовления следующего:
2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-6-гидроксиметил-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она, 54; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 3,41-3,52 (м, 2H), 3,72-3,86 (м, 3H), 3,94 (д, 1H, J=11,1 Гц), 5,23 (т, 1H, J=5,7 Гц), 5,71 (с, 1H), 7,06 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,18-7,34 (м, 5H), 7,40-7,50 (м, 4H), 8,69 (д, 1H, J=4,8 Гц). ESI MS: m/z (относительная интенсивность) 435,32 (100, М++H). Анал. вычислено для C23H19FN4O4 0,5H2O: C, 62,30; H, 4,55; N, 12,63. Найдено: C, 62,33; H, 4,13; N, 12,41.
Другие соединения по настоящему изобретению, которые могут быть приготовлены с помощью процедур или их модификаций, описанных выше, включают в себя следующие:
2-(3-трифторметилфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
2-(4-фторфенил)-3-(2-(6-аминопиримидин-4-илокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(3-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(2,4-диметилфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
2-(2,4-дифторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(4-хлорфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
2-(4-фторфенил)-3-{2-[1-(R,S)-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
2-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-ил]пиримидин-2-иламино}пропионовая кислота;
2-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-ил]пиримидин-2-иламино}-N,N-диметилпропионамид;
2-(4-фторфенил)-3-(2-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
2-(4-фторфенил)-3-{2-[(пиридин-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
2-(4-фторфенил)-3-[(2-метоксипропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
2-(4-фторфенил)-3-{2-[(фуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
2-(4-фторфенил)-3-{2-[(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
2-(4-фторфенил)-3-{2-[(1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
2-(4-фторфенил)-3-{2-(4-метоксибензиламино)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он.
Соединения настоящего изобретения распределяются по нескольким типам для того, чтобы помочь изготовителю препарата использовать рациональную стратегию синтеза для приготовления соединений. Распределение по типам не предполагает увеличения или понижения эффективности какой-либо из композиций, описанных здесь.
Соединения, перечисленные и описанные выше, как обнаружено, во многих случаях проявляют активности (значение IC50 в анализе с использованием клеток, описанном ниже, или в тех, которые упоминаются здесь) на уровне ниже, чем 1 микромоль (мкМ).
Соединения по настоящему изобретению способны эффективно блокировать продуцирование воспалительных цитокинов из клеток, тем самым давая возможность для ослабления, облегчения, контроля, устранения, замедления или предотвращения одного или нескольких болезненных состояний или синдромов, которые связаны с высвобождением из клеток одного или нескольких цитокинов. Воспалительные болезненные состояния включают в себя такие, которые связаны со следующими неограничивающими примерами:
i) интерлейкин-1 (IL-1): оценивается как молекула, ответственная за большое количество болезненных состояний, среди прочего за ревматоидный артрит, остеоартрит, а также другие болезненные состояния, которые связаны с деградацией соединительной ткани;
ii) циклооксигеназа-2 (COX-2): ингибиторы высвобождения цитокинов, как предполагается, участвуют в качестве ингибиторов индуцированной экспрессии COX-2, которая, как показано, увеличивается под действием цитокинов. М.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 4888 (1998);
iii) фактор некроза опухоли-α (TNF-α): этот про-воспалительный цитокин, как предполагается, участвует в качестве важного медиатора при многих болезненных состояниях или синдромах, среди прочего при ревматоидном артрите, остеоартрите, воспалительном заболевании кишечника (IBS), септическом шоке, кардиопульмонарной дисфункции, остром респираторном заболевании и кахексии.
Каждое из болезненных состояний или статусов, которые изготовитель препарата желает излечить, может потребовать различных уровней или количеств соединений, описанных здесь, для получения терапевтического уровня. Изготовитель препарата может определить это количество с помощью любой из известных процедур исследований, которые известны специалистам в данной области.
Кроме того, настоящее изобретение относится к таким формам представленных соединений, которые, при нормальных физиологических условиях человека или высшего млекопитающего, высвобождают соединения, описанные здесь. Один из аспектов данного изобретения включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных здесь. В зависимости от назначения, способа доставки, совместимости с наполнителями и тому подобного можно предпочесть одну солевую форму из представленных соединений другой, поскольку соединения, сами по себе, представляют собой активные частицы, которые смягчают болезненные процессы, описанные здесь.
Связанными с данным аспектом являются различные формы предшественников "про-лекарств" по настоящему изобретению. Может быть желательным приготавливать соединения по настоящему изобретению в виде химических частиц, которые, сами по себе, не проявляют активность в отношении активности цитокинов, описанных здесь, но, вместо этого, представляют собой формы представленных соединений, которые, когда они доставляются в тело человека или высшего млекопитающего, подвергаются химическому взаимодействию, катализируемому нормальным функционированием тела, среди прочего ферментами, присутствующими в желудке, сыворотке крови, и указанное химическое взаимодействие высвобождает исходное соединение. Термин "про-лекарство" относится к этим частицам, которые преобразуются in vivo в активное лекарственное средство.
ПРЕПАРАТЫ
Настоящее изобретение также относится к композициям или препаратам, которые содержат соединения, ингибирующие высвобождение воспалительных цитокинов, по настоящему изобретению. В целом, композиции по настоящему изобретению содержат:
a) эффективное количество одного или нескольких бициклических пиразолонов и их производных в соответствии с настоящим изобретением, которые являются эффективными для ингибирования высвобождения воспалительных цитокинов; и
b) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
В настоящем изобретении термины "наполнитель" и "носитель" используются взаимозаменяемо, по всему описанию настоящего изобретения, и указанные термины определяются здесь как "ингредиенты, которые используются в практике приготовления безопасной и эффективной фармацевтической композиции".
Понятно, что наполнители используются, прежде всего, для того, чтобы служить при доставке безопасного, стабильного и функционального фармацевтического средства, служа не только в качестве части общего носителя для доставки, но также в качестве средств для достижения эффективного поглощения пациентом активного ингредиента. Наполнитель может исполнять роль в качестве простого и непосредственного наполнителя, например как инертный наполнитель, или же наполнитель, как он здесь используется, может представлять собой часть системы стабилизации pH или покрытия для обеспечения безопасной доставки ингредиентов в желудок. Также можно использовать тот факт, что соединения по настоящему изобретению имеют улучшенное воздействие на клетки, фармакокинетические свойства, а также улучшенную биологическую доступность при пероральном введении.
Настоящее изобретение также относится к композициям или препаратам, которые содержат форму предшественника или "про-лекарства" соединений, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов по настоящему изобретению. В целом, эти композиции, содержащие предшественники по настоящему изобретению, содержат:
a) эффективное количество одного или нескольких производных бициклических пиразолонов по настоящему изобретению, которые действуют для высвобождения in vivo соответствующего соединения, которые являются эффективными для ингибирования высвобождения воспалительных цитокинов; и
b) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
СПОСОБ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
Настоящее изобретение также относится к способу управления уровня одного или нескольких цитокинов, индуцирующих воспаление, среди прочего интерлейкина-1 (IL-1), фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина-6 (IL-6) и интерлейкина-8 (IL-8), и, тем самым, управляя, опосредуя или устраняя болезненные состояния, на которые воздействуют уровни внеклеточных воспалительных цитокинов. Настоящий способ включает в себя стадию введения человеку или высшему млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей один или несколько ингибиторов воспалительных цитокинов по настоящему изобретению.
Поскольку ингибиторы воспалительных цитокинов по настоящему изобретению могут доставляться таким способом, при котором может достигаться более одного активного центра управления, в одно и то же время может модулироваться более одного болезненного состояния. Неограничивающие примеры заболеваний, которые подвержены контролю или ингибированию со стороны ингибиторов воспалительных цитокинов, а тем самым и модулированию избыточной активности цитокинов, включают в себя остеоартрит, ревматоидный артрит, диабет, инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
ПРОЦЕДУРЫ
Соединения по настоящему изобретению могут быть оценены на эффективность, например, измерения констант ингибирования цитокинов, значения KI и IC50, могут быть осуществлены с помощью любого способа, выбранного изготовителем препарата.
Неограничивающие примеры соответствующих анализов включают в себя:
i) анализ субстрат-ферментных комплексов в УФ и видимом свете, как описано L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43,87-96 (1994);
ii) флуоресцентный анализ субстрат-ферментных комплексов, как описано Thornberry et al., Nature, 356, 768-774 (1992);
iii) анализ с использованием клеток PBMC (мононуклеарных клеток периферической крови), как описано в патенте США № 6204261 B1, Bachelor et al., выданном 20 марта 2001 года.
Каждый из указанных выше источников включается сюда в качестве ссылки.
В дополнение к этому ингибирование фактора некроза опухоли, TNF-α, может быть измерено путем использования моноцитов человека (THP-1), стимулированных липополисахаридами (LPS), как описывается в
i) K.М. Mohler et al.,"Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, pp. 218-220 (1994);
ii) в патенте США № 6297381 B1, Cirillo et al., выданном 2 октября, 2001 года, включенном сюда в качестве ссылки и воспроизведенном ниже, в той его части, которая имеет отношение к настоящему описанию.
Ингибирование продуцирования цитокинов может наблюдаться путем измерения ингибирования TNF-α в клетках THP, стимулируемых липополисахаридами. Все клетки и реагенты разбавляют в RPMI 1640 с фенольным красным и L-глютамином, к которому добавляют дополнительный L-глютамин (в целом: 4 мМ), пенициллин и стрептомицин (50 единиц/мл, каждого) и фетальную бычью сыворотку (FBS 3%) (GIBCO, все концентрации - конечные).
Анализ осуществляют в стерильных условиях, только исследуемый препарат соединения является нестерильным. Исходные маточные растворы приготавливают в ДМСО, с последующим разбавлением в RPMI 1640, более высоким, в 2 раза, чем желаемая конечная концентрация при анализе. Конфлюэнтные клетки THP-1 (2 × 106 клеток/мл, конечная концентрация; American Type Culture Company, Rockville, Md.) добавляют в 96-луночные полипропиленовые круглодонные планшеты для культур (Costar 3790; стерильные), содержащие 125 мкл исследуемого соединения (с 2-кратной концентрацией) или носитель ДМСО (контроли, пустые). Конечная концентрация ДМСО не должна, в конечном счете, превышать 0,2%. Клеточной культуре дают возможность для предварительного инкубирования в течение 30 минут, при 37°C, 5% CO2, перед стимуляцией липолисахаридом (LPS, 1 мкг/мл, конечная; Sigma L-2630, от E.coli, серотип 0111.B4; хранят в виде маточного раствора 1 мг/мл, в тестированном на эндотоксины разбавленном H2O носителе при -80°C). Пустые (нестимулированные) клетки принимает H2O носитель; конечный объем инкубирования равен 250 мкл. Инкубирование (4 часа) осуществляется как описывается выше. Анализ должен быть завершен путем центрифугирования планшетов в течение 5 минут при комнатной температуре, 1600 об/мин (4033×g); затем супернатанты переносятся в чистые 96-луночные планшеты и хранятся при -80°C до их анализа на TNF-α человека с помощью коммерчески доступного набора ELISA (Biosource #KHC3015, Camarillo, Ca.). Вычисленное значение IC50 представляет собой концентрацию исследуемого соединения, которая вызывает 50% уменьшение максимального продуцирования TNF-α.
Хотя иллюстрируются и описываются конкретные воплощения настоящего изобретения, специалисту в данной области было бы очевидно, что многочисленные другие изменения и модификации могут быть проделаны, не изменяя объема настоящего изобретения.
Claims (14)
1. Соединение, имеющее формулу
где R выбран из
а) фрагмента, имеющего формулу -OR3, где R3 выбирается из группы, состоящей из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,6-дифторфенила, 2-цианофенила, 3-цианофенила, 2-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 2,4-диметилфенила, 3-N-ацетиламинофенила, 2-метоксифенила, 4-метоксифенила и 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила;
в) фрагмента, имеющего формулу
где R6 выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбокси, фенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила; или
с) фрагмента, имеющего формулу
где R6 выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбокси, фенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила,пиридин-3-ила,
каждый радикал R2 независимо выбирается из группы, состоящей из
а)водорода;
b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
с) -(CH2)jNR9aR9b;
e) -(CH2)jOCO2R10;
g) -(СН2)jOCON(R10)2;
R8, R9а R9b и R10 представляют собой каждый, независимо, водород, С1-С4 алкил; или
R9a и R9b могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода; или
два радикала R10 могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода;
j представляет собой индекс 0, n представляет собой индекс 0.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу
3. Соединение по п.1, имеющее формулу
4. Соединение по п.1, имеющее формулу
5. Соединение по п.1, имеющее формулу
где R выбран из
а) фрагмента, имеющего формулу -OR3, где R3 выбирается из группы, состоящей из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,6-дифторфенила, 2-цианофенила, 3-цианофенила, 2-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 2,4-диметилфенила, 3-N-ацетиламинофенила, 2-метоксифенила, 4-метоксифенила и 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила;
в) фрагмента, имеющего формулу
где R6 выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбокси, фенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила; или
с) фрагмента, имеющего формулу
где R6 выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбокси, фенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3] диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила;
R8 представляет собой водород, C1-4 алкил;
индексы j равен 0 и n равен 0.
6. Соединение по п.1, имеющее формулу
где R выбран из
а) фрагмента, имеющего формулу -OR3, где R3 выбирается из группы, состоящей из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,6-дифторфенила, 2-цианофенила, 3-цианофенила, 2-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 2,4-диметилфенила 3-N-ацетиламинофенила, 2-метоксифенила, 4-метоксифенила и 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила;
в) фрагмента, имеющего формулу
где R6 выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбокси, фенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила; или
с) фрагмента, имеющего формулу
где R6 выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, винила, циклопропила, циклогексила, метоксиметила, метоксиэтила, 1-гидрокси-1-метилэтила, карбокси, фенила, 4-фторфенила, 2-аминофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-(пропансульфонил)фенила, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила;
R9a и R9b представляют собой, каждый, независимо, водород или С1-С4алкил;
R9a и R9b вместе могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 5-6 атомов в цикле и 1-2 гетероатома, выбираемых из азота или кислорода; индекс j равен 0.
7. Соединение, имеющее формулу
где радикал R2 выбирается из группы, состоящей из
a) водорода;
b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
с) -(CH2)jNR9aR9b;
g) -(СН2)jOCON(R10)2;
R8, R9a R9b и R10 представляют собой каждый, независимо, водород, C1-C4 алкил; или
R9b и R9b могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода; или
два радикала R10 могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода;
j представляет собой индекс 0, n представляет собой индекс 0;
R3 представляет собой арил, представляющий собой незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, С1-4-алкилом, галогенС1-4-алкилом, С1-4-ациламино, C1-4-алкокси, амино, циано, С1-4-алкилсульфонилом, метилендиоксигруппой, 6-членный азотсодержащий гетероарил; индекс k равен 0.
8. Соединение, имеющее формулу
где радикал R2 выбирается из группы, состоящей из
a) водорода;
b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
c) - (CH2)jNR9aR9b;
R8, R9a, R9b представляют собой, каждый, независимо, водород, C1-C4 алкил; или
R9b и R9b могут вместе образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатомов, выбираемых из азота и/или кислорода; или
j представляет собой индекс 0; n представляет собой индекс 0;
R4a представляет собой водород;
один из R5a и R5b представляет собой, независимо, водород, а другой - водород, -CO2R7 линейный С1-С4алкил;
R6 представляет собой водород, -OR7, -CO2R7; замещенный или незамещенный С1-С4алкил, в котором заместители выбирают из гидрокси, С1-С4-алкокси; замещенный или незамещенный фенил, в котором заместители выбирают из С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила С1-С4-алкокси, галогена, амино, циано, С1-С4-алкилсульфонила или метилендиоксигруппы; или незамещенный 5-6-членный гетероарил, в котором гетероатом выбран из азота;
R7 представляет собой водород, водорастворимый катион или С1-С4-алкил, индекс m равен числу 1.
9. Соединение, имеющее формулу
где R5b представляет собой метил; R6 выбирается из группы, состоящей из -ОН, -CO2Н и -СО2СН3.
10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а] пиразол-1-она;
N-(3-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-ил]пиримидин-2-илокси}фенил)ацетамида;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(2,4-диметилфенокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(2,4-дифторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(4-фторфенокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(2,6-дифторфенокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-фторфенокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло-[1,2-а]пиразол-1-она; и
2-(4-фторфенил)-3-[2-(3-фторфенокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она.
11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
2-(4-фторфенил)-3-[2-(S)-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1 -она;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(N'-метил-N'-фенилгидразино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло [1,2-а]пиразол-1-она;
сложного метилового эфира (R)-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-ил}пиримидин-2-иламино}фенилуксусной кислоты;
2-(4-фторфенил)-3-(2-бензиламинопиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(аллиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-{2-[1-(S)-(4-метилфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-циклогексилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(R)-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(трет-бутиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[(2-циклопропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[(2-циклопропилметил)аминопиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[(2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[(2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-{2-[1-(S)-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она; и
2-(4-фторфенил)-3-{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразол[1,2-а]пиразол-1-она.
12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
2-(4-фторфенил)-6-морфолин-4-ил-3-[2-(4-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
6-диметиламино-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
сложного 6-(4-фторфенил)-5-оксо-7-(2-феноксипиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-2-илового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты;
2-(4-фторфенил)-6-метокси-3-[2-(2-(S)-метокси-1-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-6-метилен-3-[2-(2-(S)-фенил-1-метилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-6-гидроксиметил-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(3-трифторметилфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-(2-(6-аминопиримидин-4-илокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(3-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(2,4-диметилфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(2,4-дифторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло [1,2-а]пиразол-1-он;
2-(4-фторфенил)-3-[2-(4-хлорфенокси)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-{2-[1-(R,S)-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-ил]пиримидин-2-иламино}пропионовой кислоты;
2-{4-[2-(4-фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-ил]пиримидин-2-иламино}-N,N-диметилпропионамида;
2-(4-фторфенил)-3-(2-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-{2-[(пиридин-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-[(2-метоксипропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-{2-[(фуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-{2-[(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она;
2-(4-фторфенил)-3-{2-[(1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-иламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло [1,2-а]пиразол-1-она; и
2-(4-фторфенил)-3-{2-(4-метоксибензиламино)амино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-она.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора высвобождения воспалительных цитокинов из клеток, содержащая
a) эффективное количество одного или более соединений по п.1, и
b) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
14. Способ ингибирования высвобождения из клеток воспалительных цитокинов у людей и высших млекопитающих, включающий введение указанным людям или высшим млекопитающим фармацевтической композиции, содержащей
a) эффективное количество одного или более соединений по п.1 и
b) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32362501P | 2001-09-20 | 2001-09-20 | |
| US60/323,625 | 2001-09-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004111803A RU2004111803A (ru) | 2005-10-10 |
| RU2299885C2 true RU2299885C2 (ru) | 2007-05-27 |
Family
ID=23259997
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004111806/04A RU2272040C2 (ru) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | СПИРО-6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРАЗОЛО[1,2а]ПИРАЗОЛ-1-ОНЫ, КОТОРЫЕ РЕГУЛИРУЮТ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ |
| RU2004111803/04A RU2299885C2 (ru) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | 6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРАЗОЛО[1,2-a]ПИРАЗОЛ-1-ОНЫ (ВАРИАНТЫ), ИНГИБИРУЮЩИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ |
| RU2004111805/04A RU2278864C2 (ru) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Соединения, которые ингибируют высвобождение воспалительных цитокинов |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004111806/04A RU2272040C2 (ru) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | СПИРО-6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРАЗОЛО[1,2а]ПИРАЗОЛ-1-ОНЫ, КОТОРЫЕ РЕГУЛИРУЮТ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004111805/04A RU2278864C2 (ru) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Соединения, которые ингибируют высвобождение воспалительных цитокинов |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6821971B2 (ru) |
| EP (3) | EP1427732B1 (ru) |
| JP (3) | JP2005504083A (ru) |
| KR (4) | KR100623879B1 (ru) |
| CN (3) | CN1250551C (ru) |
| AR (3) | AR037502A1 (ru) |
| AT (3) | ATE287887T1 (ru) |
| AU (2) | AU2002327690B2 (ru) |
| BR (3) | BR0212905A (ru) |
| CA (3) | CA2461071A1 (ru) |
| CO (3) | CO5560589A2 (ru) |
| CY (1) | CY1106398T1 (ru) |
| CZ (3) | CZ2004358A3 (ru) |
| DE (3) | DE60213108T2 (ru) |
| DK (2) | DK1427732T3 (ru) |
| EG (2) | EG24363A (ru) |
| ES (3) | ES2282459T3 (ru) |
| HU (3) | HUP0402378A3 (ru) |
| IL (3) | IL160682A0 (ru) |
| MA (3) | MA27064A1 (ru) |
| MX (3) | MXPA04002570A (ru) |
| MY (2) | MY129069A (ru) |
| NO (2) | NO20041594L (ru) |
| NZ (3) | NZ531123A (ru) |
| PE (3) | PE20030446A1 (ru) |
| PL (3) | PL370351A1 (ru) |
| PT (3) | PT1427732E (ru) |
| RU (3) | RU2272040C2 (ru) |
| SA (1) | SA03230529B1 (ru) |
| SK (3) | SK1482004A3 (ru) |
| WO (3) | WO2003024971A1 (ru) |
| ZA (3) | ZA200401260B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7087615B2 (en) | 2001-09-20 | 2006-08-08 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia |
| US6849627B2 (en) | 2001-09-20 | 2005-02-01 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
| US6730668B2 (en) * | 2001-09-20 | 2004-05-04 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
| US7473695B2 (en) * | 2001-10-22 | 2009-01-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 4-imidazolin-2-one compounds |
| US6677337B2 (en) * | 2002-03-19 | 2004-01-13 | The Procter & Gamble Company | 1,2-dihydropyrazol-3-ones which controls inflammatory cytokines |
| ES2283811T3 (es) * | 2002-09-09 | 2007-11-01 | Amgen Inc. | Derivados de 1,2-dihidro-pirazol-3-ona y 3-alcoxi-1h-pirazol sustituidos 1,4,5- para la utilizacion como agentes reductores de tnf-alfa e interleukina en el tratamiento de inflamaciones. |
| MXPA05010445A (es) * | 2003-04-03 | 2005-11-04 | Merck Patent Gmbh | Derivados de azaprolina. |
| GB0308466D0 (en) * | 2003-04-11 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7482356B2 (en) * | 2003-11-10 | 2009-01-27 | The Procter & Gamble Company | Bicyclic pyrazolone cytokine inhibitors |
| CN101426498A (zh) * | 2006-04-18 | 2009-05-06 | 艾博特公司 | 香草素受体亚型1（vr1）的拮抗剂及其用途 |
| DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
| DK2432767T3 (da) * | 2009-05-19 | 2013-09-30 | Dow Agrosciences Llc | Forbindelser og fremgangsmåder til at kontrollere svampe |
| WO2016205284A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Cummins Inc. | Combustion chamber elasticity device |
| WO2017151409A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Chemotherapeutic methods |
| CN107033090B (zh) * | 2017-05-16 | 2019-05-07 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种1,2,3,4-四氢噌啉的制备方法 |
| RU2721684C1 (ru) * | 2019-09-06 | 2020-05-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1Н)-карбоксилаты |
| US20240425524A1 (en) * | 2021-10-27 | 2024-12-26 | Merck Sharp & Dohme Llc | Spirotricycle ripk1 inhibitors and methods of uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3449359A (en) * | 1965-02-09 | 1969-06-10 | Lepetit Spa | 1,5-diazabicyclo-(3.3.0)-octanes |
| CH529153A (fr) * | 1969-10-27 | 1972-10-15 | Lepetit Spa | Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1054291A (ru) * | 1963-02-26 | |||
| US5358924A (en) * | 1991-03-21 | 1994-10-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-hydroxy-4-aryl-5-oxo-pyrozoline derivatives, compositions and use |
| CA2133963C (en) * | 1992-05-15 | 1998-07-07 | Gary A. Flynn | Novel mercaptoacetylamido pyridazo[1,2]pyridazine, pyrazolo[1,2]pyridazine, pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine and pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| GB9303993D0 (en) * | 1993-02-26 | 1993-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic derivatives |
| CA2382435C (en) * | 1999-09-07 | 2009-02-03 | Syngenta Participations Ag | Novel herbicidally active phenyl-substituted heterocycles |
| US6730668B2 (en) * | 2001-09-20 | 2004-05-04 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
-
2002
- 2002-09-18 US US10/245,927 patent/US6821971B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-18 US US10/246,499 patent/US6566357B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 BR BR0212905-1A patent/BR0212905A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 KR KR1020047004045A patent/KR100623879B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 CZ CZ2004358A patent/CZ2004358A3/cs unknown
- 2002-09-20 ES ES02763693T patent/ES2282459T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 IL IL16068202A patent/IL160682A0/xx unknown
- 2002-09-20 AR ARP020103549A patent/AR037502A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 BR BR0212673-7A patent/BR0212673A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 PL PL02370351A patent/PL370351A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 MX MXPA04002570A patent/MXPA04002570A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 PT PT02799017T patent/PT1427732E/pt unknown
- 2002-09-20 IL IL16074102A patent/IL160741A0/xx unknown
- 2002-09-20 KR KR1020067006983A patent/KR20060036125A/ko not_active Ceased
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030135 patent/WO2003024971A1/en not_active Ceased
- 2002-09-20 JP JP2003528820A patent/JP2005504083A/ja active Pending
- 2002-09-20 HU HU0402378A patent/HUP0402378A3/hu unknown
- 2002-09-20 CN CNB028182294A patent/CN1250551C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 MX MXPA04002574A patent/MXPA04002574A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 PE PE2002000924A patent/PE20030446A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 JP JP2003528818A patent/JP2005504082A/ja active Pending
- 2002-09-20 PL PL02370362A patent/PL370362A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 PE PE2002000925A patent/PE20030474A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 AT AT02763692T patent/ATE287887T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 ES ES02799017T patent/ES2268154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 BR BR0212716-4A patent/BR0212716A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 NZ NZ531123A patent/NZ531123A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 PT PT02763693T patent/PT1427728E/pt unknown
- 2002-09-20 JP JP2003528817A patent/JP2005504081A/ja active Pending
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030133 patent/WO2003024973A1/en not_active Ceased
- 2002-09-20 AU AU2002327690A patent/AU2002327690B2/en not_active Ceased
- 2002-09-20 AU AU2002334641A patent/AU2002334641B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 DE DE60213108T patent/DE60213108T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030134 patent/WO2003024970A1/en not_active Ceased
- 2002-09-20 AR ARP020103548A patent/AR037145A1/es unknown
- 2002-09-20 PE PE2002000923A patent/PE20030430A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 HU HU0500752A patent/HUP0500752A2/hu unknown
- 2002-09-20 PT PT02763692T patent/PT1427727E/pt unknown
- 2002-09-20 EP EP02799017A patent/EP1427732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 IL IL16074202A patent/IL160742A0/xx unknown
- 2002-09-20 CN CNB028183800A patent/CN1249066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 MY MYPI20023502A patent/MY129069A/en unknown
- 2002-09-20 CZ CZ2004361A patent/CZ2004361A3/cs unknown
- 2002-09-20 CA CA002461071A patent/CA2461071A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 KR KR1020047004043A patent/KR100656126B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 CN CNB028182286A patent/CN1257905C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 PL PL02370415A patent/PL370415A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 NZ NZ531122A patent/NZ531122A/en unknown
- 2002-09-20 RU RU2004111806/04A patent/RU2272040C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 CA CA002461073A patent/CA2461073A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 NZ NZ531063A patent/NZ531063A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 CZ CZ2004345A patent/CZ2004345A3/cs unknown
- 2002-09-20 EP EP02763692A patent/EP1427727B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 SK SK148-2004A patent/SK1482004A3/sk unknown
- 2002-09-20 DE DE60218704T patent/DE60218704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 DK DK02799017T patent/DK1427732T3/da active
- 2002-09-20 SK SK150-2004A patent/SK1502004A3/sk unknown
- 2002-09-20 MY MYPI20023518A patent/MY129329A/en unknown
- 2002-09-20 HU HU0402500A patent/HUP0402500A3/hu unknown
- 2002-09-20 DK DK02763693T patent/DK1427728T3/da active
- 2002-09-20 AR ARP020103550A patent/AR037237A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 DE DE60202782T patent/DE60202782T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 EP EP02763693A patent/EP1427728B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 RU RU2004111803/04A patent/RU2299885C2/ru active
- 2002-09-20 MX MXPA04002569A patent/MXPA04002569A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 CA CA002461072A patent/CA2461072A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 AT AT02799017T patent/ATE332901T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 ES ES02763692T patent/ES2237691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 AT AT02763693T patent/ATE356126T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 KR KR10-2004-7004046A patent/KR20040035837A/ko not_active Ceased
- 2002-09-20 RU RU2004111805/04A patent/RU2278864C2/ru active
- 2002-09-20 SK SK149-2004A patent/SK1492004A3/sk unknown
- 2002-09-21 EG EG2002091037A patent/EG24363A/xx active
- 2002-09-21 EG EG2002091039A patent/EG24413A/xx active
-
2003
- 2003-01-26 SA SA3230529A patent/SA03230529B1/ar unknown
-
2004
- 2004-02-17 ZA ZA200401260A patent/ZA200401260B/en unknown
- 2004-02-20 ZA ZA200401403A patent/ZA200401403B/en unknown
- 2004-02-20 ZA ZA200401402A patent/ZA200401402B/en unknown
- 2004-03-09 CO CO04021424A patent/CO5560589A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-09 CO CO04021425A patent/CO5560590A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-10 MA MA27567A patent/MA27064A1/fr unknown
- 2004-03-10 MA MA27568A patent/MA27065A1/fr unknown
- 2004-03-10 MA MA27569A patent/MA27066A1/fr unknown
- 2004-03-12 CO CO04023010A patent/CO5560579A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-19 NO NO20041594A patent/NO20041594L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-04-20 NO NO20041605A patent/NO20041605L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-20 CY CY20071100383T patent/CY1106398T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3449359A (en) * | 1965-02-09 | 1969-06-10 | Lepetit Spa | 1,5-diazabicyclo-(3.3.0)-octanes |
| CH529153A (fr) * | 1969-10-27 | 1972-10-15 | Lepetit Spa | Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2299885C2 (ru) | 6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРАЗОЛО[1,2-a]ПИРАЗОЛ-1-ОНЫ (ВАРИАНТЫ), ИНГИБИРУЮЩИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ | |
| AU2002327690A1 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| RU2289584C2 (ru) | 6,7-дигидро-5h-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-оны, регулирующие воспалительные цитокины (варианты), и фармацевтическая композиция | |
| US20040087639A1 (en) | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia | |
| US7326714B2 (en) | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| US6849627B2 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |