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JP4869075B2 - Ｍｅｋの複素環阻害剤及びその使用方法 - Google Patents

Ｍｅｋの複素環阻害剤及びその使用方法 Download PDF

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JP4869075B2 JP2006541581A JP2006541581A JP4869075B2 JP 4869075 B2 JP4869075 B2 JP 4869075B2 JP 2006541581 A JP2006541581 A JP 2006541581A JP 2006541581 A JP2006541581 A JP 2006541581A JP 4869075 B2 JP4869075 B2 JP 4869075B2
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ウォレス、エリ
セオ、ジョンベオブ
リシッカトス、ジョセフ、ピー．
ヤン、ホン、ウーン
ブレーク、ジム
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アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド
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Description

本出願は、２００３年１１月１９日出願の米国仮出願番号第６０／５２３２７０号の利益を主張するものである。その開示全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、哺乳動物における癌及び炎症などの過剰増殖性疾患を治療するのに有用な一連の新規の複素環化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖性疾患の治療でのこのような化合物の使用方法、及びこのような化合物を含む薬剤組成物に関する。
成長因子受容体及びタンパク質キナーゼを介した細胞のシグナル伝達は細胞成長、増殖及び分化の重要な制御因子である。正常な細胞成長においては、成長因子は、受容体活性化（すなわちＰＤＧＦ又はＥＧＦ及びその他）を介してＭＡＰキナーゼ経路を活性化する。正常で且つ制御されていない細胞成長に関わる最も重要で且つ最もよく理解されているＭＡＰキナーゼ経路の１つはＲａｓ／Ｒａｆキナーゼ経路である。活性型のＧＴＰ結合型ＲａｓはＲａｆキナーゼの活性化及び間接的リン酸化をもたらす。次いで、Ｒａｆは２つのセリン残基上のＭＥＫ１及びＭＥＫ２をリン酸化する（ＭＥＫ１についてはＳ２１８及びＳ２２２であり、ＭＥＫ２についてはＳ２２２及びＳ２２６である）（Ａｈｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２００１年、３３２、４１７〜４３１頁）。次いで、活性化されたＭＥＫは唯一既知の基質、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２をリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫリン酸化は、ＥＲＫ１についてはＹ２０４及びＴ２０２で起こり、ＥＲＫ２についてはＹ１８５及びＴ１８３で起こる（Ａｈｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２００１年、３３２、４１７〜４３１頁）。リン酸化されたＥＲＫは二量化し、次いで核へ転位され、そこで蓄積される（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、９３、６０５〜６１５頁）。その核においてＥＲＫは、これらに限定されないが、核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソームアセンブリー及び転位、並びにｍＲＮＡプロセシング及び翻訳を含む複数の重要な細胞機能に関与する（Ａｈｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ、２０００年、６、１３４３〜１３５４頁）。全体として、成長因子で細胞を処理することによって、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２が活性化され、増殖がもたらされ、ある場合は分化をもたらされる（Ｌｅｗｉｓら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９８年、７４、４９〜１３９頁）。
増殖性疾患においては、成長因子受容体、下流シグナル伝達タンパク質又はＥＲＫキナーゼ経路に関わるタンパク質キナーゼの遺伝的変異及び／又は過剰発現は、制御されない細胞増殖をもたらし、最終的には腫瘍形成をもたらす。例えば、ある癌は、成長因子の連続産生によりこの経路の連続的活性化をもたらす突然変異を含んでいる。他の突然変異は活性化されたＧＴＰ結合型Ｒａｓ複合体の不活性化の欠損をもたらし、やはりＭＡＰキナーゼ経路の活性化をもたらす可能性がある。変異した発癌性Ｒａｓは大腸癌の５０％、膵臓癌の＞９０％並びに多くの他の種類の癌において見出されている（Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３年、２６０、１８３４〜１８３７頁）。最近、悪性黒色腫の６０％超でｂＲａｆ突然変異が確認されている（Ｄａｖｉｅｓ、Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１７、９４９〜９５４頁）。ｂＲａｆにおけるこれらの突然変異は構成的に活性なＭＡＰキナーゼカスケードをもたらす。原発腫瘍標本及び細胞系の研究では、膵臓、大腸、肺、卵巣及び腎臓の癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の構成的又は過剰な活性化も示されている（Ｈｏｓｈｉｎｏ、Ｒ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９年、１８、８１３〜８２２頁）。したがって、癌と、遺伝的変異からもたらされる過剰活性化ＭＡＰキナーゼ経路との間に強い相関関係がある。
ＭＡＰキナーゼカスケードの構成的又は過剰な活性化は、細胞増殖及び分化において極めて重要な働きをするので、この経路の阻害は過剰増殖性疾患に有益であると考えられる。ＭＥＫはＲａｓ及びＲａｆの下流にあるので、この経路において鍵となるものである。さらに、これは魅力的な治療標的である。その理由は、ＭＥＫリン酸化のための唯一の既知の基質がＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１及び２であるからである。いくつかの研究において、ＭＥＫの阻害は治療上の利益を有する可能があることが示されている。例えば、小分子のＭＥＫ阻害剤はヌードマウス異種移植片においてヒト腫瘍成長を阻害し（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら、Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９年、５（７）、８１０〜８１６頁；Ｔｒａｃｈｅｔら、ＡＡＣＲ Ａｐｒｉｌ ６−１０、２００２年、Ｐｏｓｔｅｒ ＃５４２６；Ｔｅｃｌｅ，Ｈ．、ＩＢＣ ２ｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ９−１０、２００２年）、動物の静的異痛を阻止し（２００１年１月２５日公告のＷＯ０１／０５３９０）、急性骨髄性白血病細胞の成長を阻害する（Ｍｉｌｅｌｌａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００１年、１０８（６）、８５１〜８５９頁）ことがわかっている。
ＭＥＫの小分子阻害剤は、米国特許公開第２００３／０２３２８６９号、同２００４／０１１６７１０号及び同２００３／０２１６４６０号、並びに米国特許出願第１０／６５４５８０号及び同１０／９２９２９５号に開示されている。そのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。ここ数年来で、少なくとも１５の他の特許出願が出されている。例えば、米国特許第５５２５６２５号、ＷＯ９８／４３９６０、ＷＯ９９／０１４２１、ＷＯ９９／０１４２６、ＷＯ００／４１５０５、ＷＯ００／４２００２、ＷＯ００／４２００３、ＷＯ００／４１９９４、ＷＯ００／４２０２２、ＷＯ００／４２０２９、ＷＯ００／６８２０１、ＷＯ０１／６８６１９、ＷＯ０２／０６２１３、ＷＯ０３／０７７９１４及びＷＯ０３／０７７８５５を参照されたい。
本発明は、過剰増殖性疾患の治療に有用な新規の複素環化合物並びに薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグを提供する。具体的には、本発明の一実施形態はＭＥＫ阻害剤として作用する式Ｉ〜Ｖの化合物に関する。
したがって、本発明は式Ｉ〜Ｖの化合物
Figure 0004869075
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ及び溶媒和物を提供する。但し、
ＸはＮ又はＣＲ１０であり、
ＹはＮＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）又はＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
Ｒ７は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
Ｒ３は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されているか、
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６はトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
式Ｉ及びＶにおいて、Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
式ＩＩ及びＩＶにおいて、各Ｒ１０は独立に、水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、Ｒ１４は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、
或いはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１４のいずれか２つは、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｗはヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
ｊは０、１又は２である。
本発明の他の態様では、本発明は式Ｉ〜Ｖの化合物の１つ又は複数を含むＭＥＫを阻害する組成物を提供する。
本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物の薬剤として許容されるプロドラッグ、薬剤として活性な代謝産物及び薬剤として許容される塩も対象とする。式Ｉ〜Ｖの化合物を作製する方法を記載する。
本発明の他の態様では、本発明は、本発明の化合物を医薬品として使用して、ＭＥＫによって媒介される疾患又は病状を治療する方法を提供する。例えば、本発明は、前記哺乳動物に式Ｉ〜Ｖの化合物或いは薬剤として許容されるその塩又はプロドラッグの１つ又は複数を、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖性障害又は炎症状態を治療するための方法を提供する。
他の態様では、本発明は、それを必要とするヒト又は動物に、式Ｉ〜Ｖの化合物或いは薬剤として許容される塩、又はｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なそのプロドラッグを含む薬剤組成物を、前記ＭＥＫに媒介された状態を治療又は予防するのに有効な量で投与することを含む、ＭＥＫに媒介された状態の治療又は予防を提供する。
本発明の化合物は、さらに他の既知の治療薬と併用して有利に使用することができる。
本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物或いは薬剤として許容されるそのプロドラッグ、薬剤として活性な代謝産物又は薬剤として許容される塩から選択される化合物の有効量を含むＭＥＫを阻害する薬剤組成物にも関する。
本発明の別の態様は、ＭＥＫによって媒介された疾患又は病状に苦しむ温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトのこのような障害の治療又は予防のための医薬品の調製における式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物の使用である。より具体的には、本発明は、哺乳動物における過剰増殖性障害又は炎症状態の治療又は予防のための医薬品の調製における本発明の化合物の使用を含む。
本発明の別の利点及び新たな特徴は、一部は以下の説明で示されるはずであり、一部は、以下の明細書の実施例によって当分野の技術者に明らかとなるか、或いは本発明を実施することによって習得することができる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲に特に示されている手段、組合せ、組成及び方法によって理解し達成することができる。
本明細書に組み込まれており、且つその一部を形成する添付の図面は、本発明の非限定的実施形態を例示し、且つ、詳細説明とともに本発明の原理を説明する助けとなるものである。
本発明の式Ｉ〜Ｖの化合物並びに本発明の薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグは過剰増殖性疾患の治療に有用である。特に、本発明の一態様はＭＥＫ阻害剤として作用する式Ｉ〜Ｖの化合物に関する。一般に本発明の一態様は、一般式Ｉを有する化合物、
Figure 0004869075
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ及び溶媒和物に関する。式中、
ＸはＮ又はＣＲ１０であり、
ＹはＮＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）又はＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
Ｒ７は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
Ｒ３は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されているか、
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６はトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、Ｒ１４は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、
或いはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１４のいずれか２つは、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｗはヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
ｊは０、１又は２である。
一実施形態では、Ｗは
Figure 0004869075
から選択される。
図１〜図３、図６、図７及び図１０〜図１４は一般式Ｉを有する本発明の化合物の合成の非限定的な例を示す。
一般式Ｉの化合物に加えて、本発明は一般式ＩＩの化合物
Figure 0004869075
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ及び溶媒和物をさらに含む。式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
Ｒ７は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
各Ｒ１０は独立に、水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
Ｒ３は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されているか、
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６はトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、Ｒ１４は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、
或いはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１４のいずれか２つは、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
ｎは１又は２であり、
ｊは０、１又は２である。
図５は一般式ＩＩを有する本発明の化合物の合成の非限定的な例を示す。
別の実施形態では、本発明は一般式ＩＩＩの化合物
Figure 0004869075
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ及び溶媒和物に関する。式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及び各Ｒ９は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
Ｒ７は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
Ｒ３は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されているか、
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６はトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、
Ｒ１４は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、
或いはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１４のいずれか２つは、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
ｊは０、１又は２である。
図８及び図９は一般式ＩＩＩを有する本発明の化合物の合成の非限定的な例を示す。
別の実施形態では、本発明は一般式ＩＶの化合物
Figure 0004869075
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ及び溶媒和物に関する。式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
各Ｒ７は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
各Ｒ１０は独立に、水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
Ｒ３は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されているか、
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６はトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、
Ｒ１４は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、
或いはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１４のいずれか２つは、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
ｊは０、１又は２である。
図５は一般式Ｉ〜Ｖを有する本発明の化合物の合成の非限定的な例を示す。
別の実施形態では、本発明は一般式Ｖの化合物
Figure 0004869075
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ及び溶媒和物に関する。
式中、
ＸはＮ又はＣＲ１０であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１１、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
Ｒ７は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
Ｒ３は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されているか、
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ４及びＲ５は独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６はトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、Ｒ１４は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、
或いはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１４のいずれか２つは、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ｗはヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）又はＣＲ３ＯＲ３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）及びＣＲ３ＯＲ３のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３から独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
但し、ＸがＣＨである場合、ＷはＣ（Ｏ）アリール又はＣ（Ｏ）ヘテロアリールであってはならず、
さらに、ＸがＣＨである場合、ＷはＣ（Ｏ）ＯＲ３であり、Ｒ９はＦであり、Ｒ７はＨであってはならず、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
ｊは０、１又は２である。
図１５〜図３４は一般式Ｖを有する本発明の化合物の合成の非限定的な例を示す。
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」、「アルキル」及び「低級アルキル」という用語は、１個から１０個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素基であって、上記アルキル基が以下で述べる１個又は複数の置換基で任意選択で独立に置換されていてよい基を指す。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチル、オクチル等が含まれる。
「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」、「低級アルケニル」及び「アルケニル」という用語は、２個から１０個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素基を指し、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニル等が含まれる。このアルケニル基は本明細書で述べる１個又は複数の置換基で任意選択で置換されていてよく、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配向、或いは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。
「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」、「低級アルキニル」及び「アルキニル」という用語は少なくとも１個の三重結合を含む２個から１２個の炭素原子の直鎖又は分枝の一価の炭化水素基を指す。その例には、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イル等が含まれ、そのアルキニル基は本明細書で述べる１個又は複数の置換基で任意選択で独立に置換されていてよい。
「アリル」という用語は、式ＲＣ＝ＣＨＣＨＲ（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は本明細書で定義の置換基である）を有する基を指し、そのアリルは本明細書で述べる１個又は複数の置換基で任意選択で独立に置換されていてよい。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」という用語は、３個から１０個の炭素原子を有する飽和又は部分的に不飽和の環状炭化水素基を指す。「シクロアルキル」という用語には、多環式構造が任意選択で、飽和若しくは部分的に不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環或いはアリール又はヘテロアリール環と縮合した飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキルを含む、単環式及び多環式（例えば二環式及び三環式）シクロアルキル構造が含まれる。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル等が含まれる。シクロアルキルは、１つ又は複数の置換可能な位置において、様々な基で任意選択で独立に置換されていてよい。例えばこのようなシクロアルキル基は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択で置換されていてよい。
「ヘテロアルキル」という用語は、１個から１２個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素基であって、その炭素原子の少なくとも１つがＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、且つその基が炭素基又はヘテロ原子基であってよい基を指す（すなわちヘテロ原子は基の中央又はその末端に出現してよい）。ヘテロアルキル基は本明細書で述べる１個又は複数の置換基で任意選択で独立に置換されていてよい。「ヘテロアルキル」という用語はアルコキシ及びヘテロアルコキシ基を包含する。
「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は３個から８個の環原子の飽和又は部分的に不飽和の炭素環基を指す。その環原子のうち、少なくとも１つの環原子は窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、１個又は複数の環原子は以下で述べる１個又は複数の置換基で任意選択で独立に置換されていてよい。その基は炭素基又はヘテロ原子基であってよい。この用語には、１個又は複数の芳香族基と縮合した複素環を含む縮合環系がさらに含まれる。「ヘテロシクロアルキル」も複素環基が１個又は複数の炭素環及び／又は複素環と縮合している基を含む。ヘテロシクロアルキル環の例には、これらに限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルが含まれる。スピロ部分も本定義の範囲内に包含される。まとめて先に述べた基から誘導される上記の基は、それが可能である場合、Ｃ−結合又はＮ−結合されていてよい。例えば、ピロールから誘導される基はピロール−１−イル（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールから誘導される基はイミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）又はイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。２つの環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書では複素環基は、置換されていないか、或いは、１つ又は複数の置換可能な位置において、様々な基で指定されたように置換されている。例えば、このような複素環基は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択で置換されていてよい。
「アリール」という用語は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール及びヒドロキシで任意選択でモノ、ジ又はトリ置換されていてよい、単一の環（例えばフェニル）、複数の環（例えばビフェニル）又はその少なくとも１つが芳香族である多縮合環（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する一価の芳香族炭素環を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素又はイオウから選択される少なくとも１個、最大で４個のヘテロ原子を含有する５個〜１０個の原子の縮合環系を含む５員、６員又は７員環（その内の少なくとも１つは芳香族である）の一価の芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。スピロ部分も本定義の範囲内に包含される。ヘテロアリール基は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヒドロキシで任意選択でモノ、ジ又はトリ置換されている。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素を表す。
「アリールアルキル」という用語は、１つ又は複数のアリール部分（上記定義のような）で置換されたアルキル部分（やはり上記定義のような）を意味する。より好ましいアリールアルキル基はアリール−Ｃ１〜３−アルキルである。その例にはベンジル、フェニルエチル等が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール部分（上記定義のような）で置換されたアルキル部分（やはり上記定義のような）を意味する。より好ましいヘテロアリールアルキル基は５員又は６員のヘテロアリール−Ｃ１〜３−アルキルである。その例にはオキサゾリルメチル、ピリジルエチル等が含まれる。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル部分（上記定義のような）で置換されたアルキル部分（やはり上記定義のような）を意味する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は５員又は６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキルである。その例にはテトラヒドロピラニルメチルが含まれる。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル部分（上記定義のような）で置換されたアルキル部分（やはり上記定義のような）を意味する。より好ましいヘテロシクリル基は５員又は６員のシクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキルである。その例にはシクロプロピルメチルが含まれる。
「Ｍｅ」という用語はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味する。
「アミノ酸残基」という用語には、これらに限定されないが、３つの文字記号で通常指定される２０個の天然由来のアミノ酸が含まれ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、サーツリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含まれる。
一般に、式Ｉ〜Ｖの化合物の様々な部分又は官能基は１個又は複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。本発明のために適した置換基の例には、これらに限定されないが、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルが含まれる。但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書で定義の通りである。
ある構造に結合している置換基を定義するのに２つ以上の基が続けて用いられている場合、その最初に表記した基を末端とし、最後に表記した基を当該の構造に結合されているとすることを理解されたい。したがって、例えば基アリールアルキルはアルキル基で当該の構造に結合している。
本発明の化合物では、（ＣＲ４Ｒ５）ｍなどの表現を用いる場合、Ｒ４及びＲ５は１を超えるｍ回の各繰り返しで変化することができる。例えば、ｍが２である場合、（ＣＲ４Ｒ５）ｍという表現は、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、或いはＲ４及びＲ５の定義の範囲内の任意の数の同様の部分と同等である。
本発明の化合物は１つ又は複数の不斉中心を有することができる。したがって、このような化合物は個別の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として、或いはその混合物として作製することができる。別段の指定のない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記述又は命名は、その個別鏡像異性体の両方、ジアステレオマー混合物、ラセミ体などを含むものとする。したがって、本発明は、式１〜Ｖのジアステレオマー混合物及び分割された鏡像異性体を含むすべてのこのような異性体も含む。ジアステレオマー混合物は、当分野の技術者に周知の方法、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出によって、その物理化学的差異をベースとして個別のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）と反応させて鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へ転換させる（例えば加水分解して）ことによって分離することができる。立体化学性の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野で周知である（「有機化学の進歩（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」第４版の第４章、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年の考察を参照されたい）。
本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物を含む薬剤組成物、及び本発明の化合物を投与することによって増殖性障害又は異常な細胞成長を治療する方法も包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する本発明の化合物は薬剤として許容されるプロドラッグに転換することができる。
「薬剤として許容されるプロドラッグ」は、生理学的条件下か、或いは指定された化合物又はこのような化合物の薬剤として許容される塩に、加溶媒分解によって転換することができる化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基又は２個以上（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とのアミド結合又はエステル結合を介して共有結合で連結されている化合物を含む。そのアミノ酸残基には、これらに限定されないが、３つの文字記号で通常指定される２０個の天然由来のアミノ酸が含まれ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルエチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、サーツリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含まれる。本発明の好ましい１つのプロドラッグはバリン残基に共有結合で結合した式Ｉ〜Ｖの化合物である。
プロドラッグの別のタイプも包含される。例えば、遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６年、１９、１１５に概要が示されているようにして、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物を、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミスクシネートジメチルアミノアセテート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニルに転換させることによってプロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。同様に、カーボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、これらに限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で任意選択で置換されていているアルキルエステルであってよいか、又はアシル基は上記のアミノ酸エステルである）としてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９、１０に記載されている。より具体的な例には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（但し、各α−アミノアシル基は天然由来のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物からのヒドロキシル基の除去によって得られる基）から独立に選択される）などの基によるアルコール基の水素原子の置き換えが含まれる。
遊離アミンはアミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。例えば、プロドラッグを、アミン基中の水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル｛Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、或いはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシル又は天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ（ＹはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１（Ｙ０は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３（Ｙ２はＨ又はメチルであり、Ｙ３はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである）である｝などの基で置き換えることによって形成することができる。
これらのプロドラッグ部分はすべて、これらに限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基を含むことができる。
さらに本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物の溶媒和物、薬剤として活性な代謝産物及び薬剤として許容される塩も含む。
「溶媒和物」という用語は、ある分子と１個又は複数の溶媒分子との集合体を指す。
「薬剤として活性な代謝産物」は、指定された化合物又はその塩の体内での代謝によって生成される薬理学的に活性な産物である。化合物の代謝産物は当技術分野で周知の定常的な技術を用いて特定することができ、その活性は本明細書で述べるものなどの試験を用いて決定することができる。
化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物は当技術分野で周知の定常的な技術を用いて特定することができる。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例として、例えば、ａ）「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、３０９〜３９６頁、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）； ｂ）「薬剤の設計及び開発テキストブック（Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）」、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｃｈａｐｔｅｒ ５「プロドラッグの設計及び応用（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」 ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ １１３〜１９１頁（１９９１年）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８、１〜３８頁（１９９２年）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５頁（１９８８年）並びに、ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２：６９２頁（１９８４年）を参照されたい。そのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
本明細書で使用する「薬剤として許容される塩」という用語は、別段の指定のない限り、指定された化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持する塩であり、且つ生物学的又はその他で不都合でない塩が含まれる。本発明の化合物は十分に酸性である基、十分に塩基性である基、又はその両方の官能基を有することができ、したがって、多くの無機塩基又は有機塩基並びに無機酸及び有機酸のいずれかと反応して薬剤として許容される塩（ｓａｌｅ）を形成することができる。薬剤として許容される塩の例には、本発明の化合物と鉱酸若しくは有機酸又は無機塩基との反応によって調製された塩が含まれる。このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルアセテート（ｐｈｅｙｌａｃｅｔａｔｅ）、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−酸塩、ナフタレン−２−酸塩及びマンデル酸塩が含まれる。本発明の単一の化合物は２つ以上の酸性部分又は塩基性部分を含むことができるので、本発明の化合物は単一の化合物中にモノ、ジ又はトリ塩を含むことができる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬剤として許容される塩は当技術分野で利用できる適切な任意の方法によって調製することができる。例えば、遊離塩基を、酸性化合物、特に無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、或いは有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、クエン酸又は酒石酸などのαヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸等で処理する方法である。
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬剤として許容される塩は、適切な任意の方法によって調製することができる。例えば、遊離酸を無機又は有機塩基で処理する方法である。好ましい無機塩はリチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム及びカルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属で形成させたものである。好ましい有機塩基の塩には、例えばアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジル−エチレンジアミン等の塩が含まれる。酸性部分の他の塩には、プロカイン、キニーネ及びＮメチルグルソアミンを用いて形成される塩、さらに、グリシン、オルニリン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸を用いて形成される塩を含むことができる。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ及び式Ｖの化合物の作製方法を本発明の別の特徴として提供する。本発明の化合物は、容易に入手できるか又は当技術分野で周知の方法で合成できる出発材料を用い、当技術分野で利用できる技術を用いて以下に説明する反応経路及び合成スキームで調製することができる。
本発明の化合物の調製の説明図を図１〜図３４に示す。
図１は式Ｉの化合物の合成を示す。ピリドンエステル２は２つのステップのワンポット手順（ａ ｔｗｏ ｓｔｅｐ ｏｎｅ−ｐｏｔ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）で調製することができる。３−オキソ−ペンタン２酸ジエチルエステル１をオルトギ酸トリエチル及び酢酸で高温（１２０〜１５０℃）で処理すると中間体エノールエーテルが得られる。次いで、濃縮された反応残留物を冷却し、適当なアミンで低温（約０℃）で処理することによって、エノールエーテル中間体の環化を行うことができる。ピリドンエステル２のハロゲン化を、ＰＯＣｌ３、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３又はＰｈ３Ｐ及びＢｒ２で遂行することができる。この変換は、ＰＯＣｌ３液で（ｎｅａｔ）、又はトリエチルアミンのようなアミンの存在下、室温で実施することが好ましい。Ｒ９がＣｌ又はＦである場合、この段階で混ぜ込むことができる。ピリドンエステル３の塩素化は、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又は混合溶媒系などの適切な有機溶媒中、室温でＮＣＳを用いて遂行することができる。反応はＤＭＦ中で行うことが好ましい。フッ素化はピリドンエステル３を、適切な有機溶媒中の塩基の存在下、適当な温度で［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−ビス（テトラフルオロボレート）で処理することによって実施することができる。最も好ましいのは約８５℃で塩基としてＬｉＯＨ、溶媒としてＭｅＣＮを用いることである。
引き続き図１を参照すると、Ｒ９の実体に関係なく、ピリドン酸４は、標準的な水性／有機性の混合溶媒系でＬｉＯＨかＮａＯＨのどちらかを用いた標準的条件下での塩基性加水分解によって調製することができる。アニリン部分の組み込みはＳＮＡｒ反応によって行うことができる。これは、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中で、適切な温度（−７８℃〜室温）でＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いて行うことができる。アニリンはＴＨＦ中のＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳへ低温（−２０〜−８０℃）で加えることが好ましい。次いで、ピリドン４を加え、反応混合物を室温に温めてカルボン酸５を生成する。アミド６及びヒドロキサメート７は、これらに限定されないが、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ又はＰｙＢＯＰ、及びＤＭＦ、ＴＨＦ又は塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中、アミン又はヒドロキシルアミンを含む標準的カップリング手順を用いて調製することができる。いくつかの場合、カップリング反応で使用するアミン又はヒドロキシルアミンは標準的な保護基を含む。その場合、保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り除くことができる。
図２はＲ９基が出発材料の３−オキソペンタン２酸ジエチルエステル８中に組み込まれている式Ｉの化合物の合成の概要を示す。この経路はＲ９がアルキルである類似体にとって特に有用である。類似体１０の調製を図２に概要を示すが、これは、ピリドン９の活性化をトリフレートエステルへの転換によって行うことを加えて、図１について上記したようにして実施することができる。これは、ピリドン９を、ＴＨＦ又は塩化メチレン中で無水トリフリック酸又はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド及びアミン塩基で処理して行うことができる。ＺがＣｌ又はＢｒである場合、図１に示すようにピリドン１０を、アミド６又はヒドロキシメート７に転換することができる。或いは、ピリドン１０は、図２に概要を示したアニリン部分をパラジウム媒介の交差カップリング化学反応を用いて組み込む経路でヒドロキサメート７に転換することができる。パラジウム媒介の交差カップリング化学反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＤＭＥ又はＭｅＣＮなどの適切な有機溶媒中で高温で、適切なアニリンとピリドン１０の混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ２ｄｂａ３などのＰｄ触媒、ホスフェンリガンド及び塩基と処理して行うことができる。Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ｒａｃ−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びＣｓ２ＣＯ３をＰｈＭｅ中、７０〜１００℃で使用することが最も好ましい。ヒドロキサメート７は、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中低温で、ピリドンエステル１１を適切なヒドロキシルアミン及びＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ又はＮａＨＭＤＳなどのアミド塩基で処理して調製することができる。ＬｉＨＭＤＳ溶液を、ＴＨＦ中０℃で、ピリドンエステル１１とヒドロキシルアミンの溶液に加えることが好ましい。次いで反応混合物を室温に温めて所望のヒドロキサメート７を得る。いくつかの場合、カップリング反応で使用するヒドロキシルアミンは標準的な保護基を含む。その場合、この保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り外すことができる。
図３に出発材料として４，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸１２を使用する式Ｉの化合物の調製を示す（Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｊ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、３０（４）、８５５〜９頁）。エステル１３は２つのステップの手順で調製することができる。第１のステップは、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いる、ＴＨＦなどの適切な有機溶中での、適切な温度（−７８℃〜室温）での適切に置換されたアニリンのＳＮＡｒ付加である。アニリンはＴＨＦ中で低温（−２０〜−８０℃）でＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳに加えることが好ましい。次いで、ニコチン酸１２を加え、反応混合物を室温に温めて対応するカルボン酸を生成する。次いで、メチルエステル１３は、これらに限定されないが、ＭｅＯＨ中のＴＭＳＣｌ又はＰｈＭｅ／ＭｅＯＨなどの適切な有機溶媒中のＴＭＳＣＨＮ２を含む標準的条件によって調製することができる。ピリドン１４は２つの連続したステップで作製することができる。第１のステップでは、メチルエステル１３は、ＭｅＯＨ若しくはＴＨＦ又はＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物などの適切な有機溶媒中、０℃〜４０℃の範囲の温度で、ナトリウムメトキシドを用いて処理する。ナトリウムメトキシドは、０℃でＭｅＯＨ／ＴＨＦ中のメチルエステル１３の溶液に加えることが好ましい。次いで、この混合物を室温に温め、４０℃に温めて所望のメトキシピリジンを得る。次いで脱メチル化は、これらに限定されないが、高温でのＨＣｌ水溶液、高温での酢酸中のｐＴｓＯＨ及び高温でのＭｅＯＨ中のＨＢｒ水溶液を含む標準的条件で行うことができる。ピリドン１４を得る脱メチル化は、メトキシピリジンを高温（８０〜１２０℃）で酢酸中のＨＢｒで処理して実施することが好ましい。望むなら、置換されたピリドン１５を得るためのピリドン１４のアルキル化は、アルキルハライドを組み込む標準的塩基性アルキル化条件で実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はＤＭＦ中でのＫ２ＣＯ３、ＴＨＦ中でのＮａＨ又はＭｅＯＨ／ＰｈＭｅ中でのＮａＯＭｅ、或いは例えばＮａＯＨ及びＢｕ４ＮＩを用いた相間移動条件が含まれる。アルキル化は、ピリドン１４をＤＭＦ中０℃でＬｉＨで処理し、続いて臭化アルキルを加え、室温に温めることによって実施することが好ましい。次いで、カルボン酸１５を、標準的な水性／有機性の混合溶媒系でＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの標準的けん化条件を用いて調製することができる。図１に示すようにしてピリドン１５をアミド６又はヒドロキシメート７に転換することができる。
図４は式Ｉの化合物の類似体の調製における最初のステップを示す。３−オキソペンタン２酸ジエチルエステル８を、高温（１２０〜１５０℃）でケテンアセタール及び酢酸を用いて処理して中間体エノールエーテルを得る。次いでエノールエーテル中間体の環化を、濃縮された反応残留物を冷却し、低温（約０℃）で適切なアミンで処理して行ってピリドン１６を得ることができる。Ｒ９がＣｌ又はＦであることを望む場合、図１に示したようにこの時点で塩素化又はフッ素化のステップを組み込むことができる。さらに、ピリドン１６は、図１に示すＳＮＡｒ化学反応（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）によって、或いは、図２に示すパラジウム媒介の交差カップリング化学反応によってアミド６又はヒドロキサメート７に転換することができる。
図５に式ＩＩ及びＩＶの化合物の合成を示す。ピリドン１８を得るためのピリドン１７（図２及び図４で説明したようにして調製）の臭素化は適切な有機溶媒中のＮＢＳなどの標準的条件を用いて実施することができる。ラクタム１９を形成するための環化は適切な有機溶媒中、周囲温度から若干高い温度の範囲で、アンモニア又は第一アミンで処理して行うことができる。この環化はＭｅＯＨ又はＥｔＯＨなどのアルコール系溶媒中で行うことが好ましい。ピリドン１８は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨなどの適切な有機溶媒中で、置換若しくは非置換のヒドラジン又はｔ−ブチルカルバゼートで処理して、ピリダジノン２０及び２１に転換させることができる。次いで、ピリダジノン２０及び２１は、アルキルハライドを用いた標準的塩基性アルキル化条件でさらに置換することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、室温又は高温でのアセトン又はＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３、周囲温度又は高温でのＴＨＦ又はＤＭＦ中のＮａＨ、及び高温でのＭｅＯＨ／ＰｈＭｅ中のＮａＯＭｅが含まれる。次いでピリダジノン２１は、これらに限定されないが、塩化メチレン中のＴＦＡ又はジオキサンなどの適切な有機溶媒中のＨＣｌを含む標準的条件下で脱保護することができる。
図６はＸがＮである式１の化合物の調製を示す。図６では、４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル２４（Ｓｃｈｏｂｅｒら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、２６、１６９〜１７６頁）を２つの手順の１つでジヒドロピリダジン２５に転換させることができる。第１の方法は、ハロゲン化、続くＳＮＡｒ反応及びその場でのけん化を含む。ピリダジンエステル２４のハロゲン化はＰＯＣｌ３、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３、又はＰｈ３Ｐ及びＢｒ２で行うことができる。この変換はＰＯＣｌ３だけで高温（約８５℃）で実施することが好ましい。Ｒ９がＣｌ又はＦであることを望む場合、図１に示す塩素化又はフッ素化をこの時点で組み込むことができる。第２のステップでは、アニリン付加及びけん化を同一ポット内で行うことができる。ＳＮＡｒ反応は、１，２−ジクロロベンゼン、キシレン又はトルエンなどの適切な有機溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、高温（８０〜２００℃）で行うことができる。ＳＮＡｒ反応は、ハロゲン化したピリダジンを１，２−ジクロロベンゼン中でアニリンとＣｓ２ＣＯ３で処理し、１８０℃で２４時間加熱して実施することが好ましい。ジヒドロピリダジン２５を生成するためのけん化は、室温で撹拌しながら粗反応混合物に水を加えて行う。第２の方法は、ピリダジンエステル２４のハロゲン化又は活性化、続くパラジウム媒介の交差カップリングを含む。ハロゲン化は上記のようにして行う。活性化は、ＴＨＦ又は塩化メチレン中で、ピリダジンエステル２４を、無水トリフリック酸又はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド及びアミン塩基で処理して行うことができる。ハロゲン化を用いる場合、Ｒ９がＣｌ又はＦであることを望む場合には、図１に示した塩素化又はフッ素化のステップをこの時点で組み込むことができる。パラジウム媒介の交差カップリング反応は、これらは限定されないがハロゲン化又は活性化されたピリダジンを、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＤＭＥ又はＭｅＣＮなどの適切な有機溶媒中、高温で、アニリン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ２ｄｂａ３などのＰｄ触媒、ホスフェンリガンド及び塩基で処理することを含む標準的方法によって実施することができる。ジヒドロピリダジン２５を生成するためのけん化は、上記したように室温で撹拌しながら粗反応混合物に水を加えるか、或いは、標準的な水性／有機性の混合溶媒系でＬｉＯＨ又はＮａＯＨのどちらかを用いた標準的条件下での塩基性加水分解によって実施することができる。ジヒドロピリダジン２５は、図１又は図２に示した標準的方法でアミド２６又はヒドロキシメート２７に転換することができる。
Ｘ＝Ｎである式Ｉの化合物の調製を図７に示す。置換されたヒドラジン２８は２つのステップの手順によってヒドラゾノ−プロピオン酸エチルエステル２９に転換することができる。第１のステップでは、ヒドラジン２８を、クロロホルム又は塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中、０℃〜周囲温度の範囲の温度で、ＭｇＳＯ４の存在下などの標準的脱水条件下で、ピルビン酸エチルと縮合させる。第２のステップでは、アシル化を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン又はＭｅＣＮなどの適切な有機溶媒中低温で、塩基を用いて処理し、続いてメチルマロニルクロリドを加えて実施する。ヒドラゾンをＴＨＦ中のＬｉＨで０℃で処理し、続いてメチルマロニルクロリドを加えて室温に温めることが好ましい。５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３１は強塩基の条件下の環化、続くけん化及び脱炭酸によってヒドラゾノ−プロピオン酸エチルエステル２９から調製する。環化は、ＴＨＦ又はＭｅＣＮなどの適切な有機溶媒中、室温でヒドラゾノ−プロピオン酸エチルエステル２９をＤＢＵ、ＬＤＡ又はＮａＨなどの強塩基で処理することによって行うことができる。環化は室温でＭｅＣＮ中でＤＢＵを用いて行うことが好ましい。５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３１を形成させるための脱炭酸は、５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチルエステル３０を、濃厚ＨＣｌの存在下でジオキサン若しくはデカリン又はジオキサン／デカリン混合物などの適切な有機溶媒中で高温に加熱して行うことができる。５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３２は、５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３１からＰＯＣｌ３、塩化チオニル、塩化オキサリル又はＰＣｌ５で処理して調製することができる。この変換はＰＯＣｌ３だけで高温（約８５℃）で行うことが好ましい。Ｒ９がＣｌ又はＦであることを望む場合、図１に示したような塩素化又はフッ素化のステップは、脱炭酸後か又は塩素化後のどちらかに組み込むことができる。カルボン酸３３は、これらに限定されないが、水中でのＫＭｎＯ４、ジオキサン、キシレン又はピリジンのような有機溶媒中でのＳｅＯ２、Ｈ２ＳＯ４水溶液中でのＮａＯＣｌ／ＲｕＣｌ３、ＣｒＯ３及び水中のＫ２Ｃｒ２Ｏ７及びＮａ２Ｃｒ２Ｏ７を含む標準的条件下で調製することができる。この変換はＫ２Ｃｒ２Ｏ７−Ｈ２ＳＯ４を用いて行うことが好ましい。カルボン酸３３は、図１、図２及び図６に示したものなどの標準的方法を用いてアミド２６又はヒドロキシメート２７に転換させることができる。
図８は式ＩＩＩの化合物の調製を示す。ピリドン１１は、これらに限定されないが、ＣＣｌ４又は水などの適切な溶媒中で、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ２、シリカ、ＡｌＣｌ３及びｔ−ＢｕＮＨ２などの様々な助剤を用いるか又は用いないＮＢＳ又は臭素を含む標準的条件でブロミド３４に転換させることができる。ケトン３５の合成は２つのステップの手順で行うことができる。第１のステップでは、パラジウム媒介のアルキン交差カップリング反応を用いて対応するアルキン中間体を生成させる。このパラジウム媒介の交差カップリング反応は、ブロミド３４を、これらに限定されないが、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＤＭＥ又はＭｅＣＮなどの適切な有機溶媒中、高温で、所望のアルキン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｈ３Ｐ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ２ｄｂａ３及びＰｈ３ＰなどのＰｄ触媒、Ｃｕｌ並びにＥｔ３Ｎ、Ｅｔ２ＮＨ又はｉＰｒ２ＮＨなどのアミン塩基で処理することを含む標準的方法によって実施することができる。ブロミド３４及びアルキンを、ＴＨＦ又はＤＭＦ中、５０〜１００℃でＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｃｕｌ及びアミン塩基で処理することがより好ましい。第２のステップでは、中間体アルキンを、これらに限定されないが、Ｈ２ＳＯ４、ＴＦＡ、トリフルオロスルホンアミド、ＦｅＣｌ３又はＨｇＳＯ４／Ｈ２ＳＯ４を含む標準的方法でケトン３５へ加水分解する。ピリドピリダジンジオン３６を生成するための環化は、ケトン３５を、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＥ又はその混合物などの適切な有機溶媒中、周囲温度から約１００℃の範囲の温度で、置換又は非置換ヒドラジンで処理して行うことができる。
式ＩＩＩの化合物は図９に概要を示すようにして調製することができる。ブロミド３７は、ピリドン９から、塩素化に続く芳香族臭素化によって合成することができる。塩素化はＰＯＣｌ３、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３又はＰｈ３Ｐ及びＢｒ２で行うことができる。この変換はＰＯＣｌ３だけで、高温（約８５℃）で行うことが好ましい。Ｒ９がＣｌ又はＦである場合、図１に示したような塩素化又はフッ素化ステップをこの時点で組み込むことができる。芳香族臭素化は、これらに限定されないが、ＣＣｌ４又は水などの適切な溶媒中、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ２、シリカ、ＡｌＣｌ３及びｔ−ＢｕＮＨ２などの様々な助剤を用いるか用いないＮＢＳ又は臭素を含む標準的条件で行うことができる。ケトン３８及びピリド−ピリダジンジオン３９は図８のようにして調製することができる。ピリドピリダジン−ジオン４０は、パラジウム媒介の交差カップリング化学反応によってピリドピリダジン−ジオン３９から作製することができる。パラジウム媒介の交差カップリング反応は、ピリドピリダジン−ジオン３９を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＤＭＥ又はＭｅＣＮなどの適切な有機溶媒中高温で、これらに限定されないが適切なアニリン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ２ｄｂａ３などのＰｄ触媒、ホスフィンリガンド及び塩基で処理することを含む標準的方法で行うことができる。
図１０〜１２は本発明の式Ｉの化合物の調製を示す。ここで、Ｗは複素環又は複素芳香族である。ヒドラジン４２は、これらに限定されないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はジクロロメタンなどの適切な有機溶媒中で、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ又はＰｙＢＯＰ及びヒドラジンを含む標準的カップリング手順によってカルボン酸４１から調製することができる。アミノオキサジアゾール４３はヒドラジン４２から、ジオキサン及び水などの適切な二相性溶媒系で室温で、ＢｒＣＮ及びＮａＨＣＯ３などの塩基で処理して調製する。オキサジアゾロン４４はヒドラジン４２から、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、塩化メチレン又はその混合物などの適切な有機溶媒中で、ＣＤＩ、ホスゲン又はホスゲン同等物のいずれかを用いて調製することができる。オキサジアゾロン４４を生成するための環化はヒドラジン４２をＤＭＦ中室温でＣＤＩで処理して行うことが好ましい。アミノトリアゾール４５は、ヒドラジン４２をシアンアミドで処理し、続いてジクロロメタン中でＰＰｈ３、ＴＥＡ及びＣＣｌ４を用いて環化させることによって調製することができる。同様に、トリアゾール４６は、ヒドラジン４２をエチルアセトイミデートで処理し、続いてジクロロメタン中でＰＰｈ３、ＴＥＡ、及びＣＣｌ４を用いて環化させることによって調製することができる。図１１に概要を示すように、置換されたアミノオキサジアゾール４７は、オキサジアゾロン４４から２つのステップの手順で調製することができる。オキサジアゾロン４４は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はｉＰｒＯＨなどのアルコール系溶媒中、高温で、第一又は第二アミンで処理する。第一又は第二アミンは、約９０℃でＥｔＯＨ中のオキサジアゾロン４４と撹拌することが好ましい。次いで開環している中間体を、ジクロロメタン中のＰＰｈ３、ＴＥＡ、及びＣＣｌ４で処理することによって環化させて、置換されたアミノオキサジアゾール４７を得る。いくつかの場合、追加のステップで使用する第一又は第二アミンは、標準的保護基での保護を必要とする官能基を含む。その場合、保護基を標準的条件下で取り外して所望の置換アミノオキサジアゾール４７を得ることができる。チアゾール４８は、図１２に概要を示すように、チオセミカルバジドを用いて標準的ＥＤＣＩカップリング条件、続くジクロロメタン中でＰＰｈ３、ＴＥＡ及びＣＣｌ４を用いた得られた中間体の環化によってカルボン酸４１から調製することができる。
図１３は式Ｉの化合物の調製を示す。アシルスルホンアミド４９は、これらに限定されないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はジクロロメタンなどの適切な有機溶媒中、塩基の存在下、ＣＤＩ若しくはＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ又はＰｙＢＯＰ及び適切なスルホンアミドを含む標準的カップリング手順を用いてカルボン酸４１から調製することができる。カルボン酸４１は、ＤＭＦ中のＣＤＩで室温で処理し、続いて数時間後、適切なスルホンアミド及びＤＢＵを加えることが好ましい。
図１４はＷがケトンである式Ｉの化合物の合成を示す。ケトン５１は、メチルエステル５０を、テッベの（Ｔｅｂｂｅ’ｓ）試薬、続いて酸水溶液で処理するか、或いは対応するアルデヒドへのアルキルリチウム又はグリニャール試薬添加を用いる４つのステップの酸化的還元ピロトコルのいずれかによって調製することができる。４ステップピロトコルは以下のようにして行うことができる。メチルエステル５０をＥｔＯＨ中、室温でＮａＢＨ４を用いて還元し、続いてＴＨＦ：アセトン中、５０℃でＭｎＯ２で酸化して対応するアルデヒドを得る。次いで、−７８℃でグリニャール試薬か又はアルキルリチウムをアルデヒドに添加して第二アルコールを調製する。次いでケトン５１をＴＨＦ：アセトン中５０℃で対応する第二アルコールをＭｎＯ２酸化して調製する。
図１５では、ＸがＣＨであり、Ｒ９がＨ又はＦである式Ｖの化合物の合成を示す。ここでは、出発材料として２，６−ジクロロニコチン酸又は２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸を使用する。ニコチン酸５２を、２Ｎ水性ＮａＯＨ中で還流させ、続いて米国特許第３６８２９３２号に記載の手順で、モノクロロ酸５３に転換させる。５３のアルキル化は、２当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んでＮ−アルキルピリドンエステルと位置異性のＯ−アルキルピリジンエステルの混合物（これはカラムクロマトグラフィーで容易に分離される）をもたらす標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はＤＭＦ中室温又は高温でのＫ２ＣＯ３、或いは、ＴＨＦ中周囲温度又は高温でのＮａＨ、続くアルキルハライドの添加が含まれる。このアルキル化は、ＤＭＦ中０℃でのＬｉＨ、続く臭化アルキル又はヨウ化アルキルの添加及び室温への加温によって実施することが好ましい。適切に置換されたアニリン部分の組み込みはＳＮＡＲ反応によって行われる。これは、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用い、適切な温度（−７８℃〜室温で行うことができる。アニリンは、ＴＨＦ中、低温（−２０〜−８０℃）でＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳに加えることが好ましい。次いでピリドンを加え、混合物を低温で撹拌してエステル５４を得る。次いで、カルボン酸５５は、標準的な水性／有機性の混合溶媒系で、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの標準的けん化条件を用いて調製することができる。ヒドロキサメート５６及びアミド５７は、これらに限定されないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ又は塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中で、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰ及び適切なアミン又はヒドロキシルアミンを含む標準的カップリング手順を用いて調製することができる。カップリングは、ＤＭＦ中でＨＯＢｔ及びＥＤＣＩを用いて行うことが好ましい。いくつかの場合、カップリング反応で使用されるアミン又はヒドロキシルアミンは標準的保護基を含む。その場合、この保護基は、当技術分野の標準的条件で取り外すことができる。
図１６では、ＸがＣＨであり、Ｒ９がＨ又はＦである式Ｖの化合物の代替の合成法を示す。ここでは、出発材料として２，６−ジクロロニコチン酸又は２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸を使用する。この経路はＲ７がＭｅ又はＥｔでない類似体のために特に有用である。ニコチン酸５２は、５つのステップの手順に従って、Ｎ−アルキルピリドンメチルエステル５４に転換することができる。その手順では、２，６−ジクロロニコチン酸５２をまずメトキシピリジン酸に転換させ、それをエステル化してメチルエステルを得、次いで脱保護してモノクロロエステル５８を得る。メトキシピリジン酸への転換は、カリウムブトキシドをＭｅＯＨ中の酸５２の溶液に加え、次いでこの混合物を還流下で数日間加熱して行うことが好ましい。メチルエステルを得るためのエステル化は、これらに限定されないが、フィッシャーエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＭｅＯＨ中のＴＭＳＣｌ又はＰｈＭｅ／ＭｅＯＨなどの適切な有機溶媒中のＴＭＳＣＨＮ２を含む標準的条件下で実施することができる。次いで、メトキシピリジンの脱メチル化は、これらに限定されないが、高温でのＨＣｌ、酢酸中高温でのｐＴｓＯＨ及びＭｅＯＨ中高温でのＨＢｒ水溶液を含む標準的条件によって行うことができる。ピリドン５８を得るための好ましい脱メチル化は、メトキシピリジンを、酢酸中高温（８０〜１２０℃）でＨＢｒ水溶液を用いて処理して行う。５８のアルキル化は、１当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んでＮ−アルキルピリドンエステルと位置異性の０−アルキルピリジンエステルの混合物（これはカラムクロマトグラフィーで容易に分離される）をもたらす標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はＤＭＦ中室温又は高温でのＫ２ＣＯ３、或いは、ＴＨＦ中周囲温度又は高温でのＮａＨ、続くアルキルハライドの添加が含まれる。このアルキル化は、ＤＭＦ中０℃でのＬｉＨ、続く臭化アルキル又はヨウ化アルキルの添加及び室温への加温によって実施することが好ましい。適切に置換されたアニリン部分の組み込みはＳＮＡＲ反応によって行われる。これは、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用い、適切な温度（−７８℃〜室温で行うことができる。アニリンは、ＴＨＦ中、低温（−２０〜−８０℃）でＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳに加えることが好ましい。次いでピリドンを加え、混合物を低温で撹拌してエステル５４を得る。ヒドロキサメート５６は、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、適切な温度（−７８℃〜室温）で、適切なヒドロキシルアミン及びＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いて、メチルエステル５４から直接調製することができる。ＬｉＨＭＤＳの溶液は、ＴＨＦ中０℃でメチルエステル５４とヒドロキシルアミンの溶液に加えることが好ましい。次いで反応混合物を室温に温めて所望のヒドロキサメート５６を得る。いくつかの場合、カップリング反応で使用するヒドロキシルアミンは標準的保護基を含む。その場合、この保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り外すことができる。
図１７では、ＸがＣＨであり、Ｒ９がＨ又はＦであり、Ｒ７がＨである式Ｖの化合物の他の代替の合成法を示す。ここでは、出発材料として２，６−ジクロロニコチン酸又は２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸を使用する。５９の生成は、ＳＮＡＲ反応でニコチン酸５２に適切に置換されたアニリン部分を組み込むことによって実施することができる。これは、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、適切な温度（−７８℃〜室温でＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いて行うことができる。アニリンは、ＴＨＦ中低温（−２０〜−８０℃）でＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳに加えることが好ましい。次いで、ニコチン酸５２を加え、混合物を低温で撹拌してカップリングされた生成物を得る。メチルエステルを得るためのエステル化は、これらに限定されないが、フィッシャーのエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＭｅＯＨ中のＴＭＳＣｌ、又はＰｈＭｅ／ＭｅＯＨなどの適切な有機溶媒中のＴＭＳＣＨＮ２を含む標準的条件下で実施することができる。ピリドン５４は２つの連続した一連のステップで行うことができる。第１のステップでは、メチルエステル５９を、ナトリウムメトキシドをＭｅＯＨ若しくはＴＨＦ又はＭｅＯＨ／ＴＢＦ混合物などの適切な有機溶媒中、０℃から還流温度の範囲の温度で処理する。ナトリウムメトキシドは、メチルエステル５９のＭｅＯＨ中の溶液に室温で加えることが好ましい。次いで、この混合物を４日間還流させて所望のメトキシピリジンを生成する。次いでメトキシピリジンの脱メチル化は、これらに限定されないが、高温でのＨＣｌ、高温での酢酸中のｐＴｓＯＨ及び高温でのＭｅＯＨ中のＨＢｒ水溶液を含む標準的条件で実施することができる。ピリドン５４を得るための好ましい脱メチル化は、メトキシピリジンを酢酸中、高温（８０〜１２０℃）でＨＢｒ水溶液を用いて実施する。次いで、カルボン酸５５、並びにヒドロキサメート５６及びアミド５７を、図１５に示すようにして調製することができる。
図１８では、ＸがＣＨであり、Ｒ８がＨではない式Ｖの化合物の合成を示す。ここでは、出発原料として２，６−ジクロロニコチン酸を使用する。ピリドンエステル５４の臭素化は、Ｂｒ２及び酢酸か、又はＤＭＦなどの適切な有機溶媒中でのＮＢＳを用いて行うことができる。ＮＢＳを、ピリドンエステル５４のＤＭＦ中の溶液に加えて６０を得ることが好ましい。カルボン酸５５並びにヒドロキサメート５６及びアミド５７（Ｒ９はＢｒである）への６０の転換は、図１５及び／又は図１６のようにして実施することができる。Ｒ９がアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びアニリノである式Ｖの化合物へのブロミド６０の転換は、Ｐｄ媒介交差カップリング条件を用いて実施することができる。Ｒ９がアルケニル又はアルキニルである場合、適切な還元剤を用いてこれらをさらに還元してＲ９にアルキル置換基を提供することができる。一般に、この化学反応は、広い範囲のＰｄ触媒及びリガンドを用いて、塩基を添加するかしないで、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮなどの適切な有機溶媒中、高温で行うことができる。カップリング相手はＲ９の特性に依存することになる。これらのＰｄ媒介交差カップリングは文献によく記載されており、当技術分野のどんな技術者にも周知のものである。カルボン酸５５並びにヒドロキサメート５６及びアミド５７への５４の転換は、図１５及び／又は図１６のようにして実施することができる。
図１９では、ＸがＮである式Ｖの化合物の合成を示す。図２１又は図２２に示すようにして合成できるピラジノンエステル６１は、標準的な水性／有機性の混合溶媒系でＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの標準的けん化条件を用いてカルボン酸６２に転換することができる。ヒドロキサメート６３及びアミド６４はＤＭＦ、ＴＨＦ又は塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中で、これらに限定されないが、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰ及び適切なアミン又はヒドロキシルアミンを含む標準的カップリング手順を用いて調製することができる。いくつかの場合、カップリング反応で使用するアミン又はヒドロキシルアミンは標準的保護基を含む。その場合、この保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り外すことができる。
図２０では、ＸがＮである式Ｖの化合物の合成を示す。図２１又は図２２に示すようにして合成できるピラジノンエステル６１は、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、適切な温度（−７８℃〜室温）で、適切なヒドロキシルアミン及びＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いて、直接ヒドロキサメート６３に転換することができる。いくつかの場合、カップリング反応に使用するヒドロキシルアミンは標準的保護基を含む。その場合、この保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り外すことができる。
図２１では、図１９及び図２０で出発材料として使用するピラジノンエステル６１の合成を示す。アニリン部分は、パラジウム媒介の交差カップリング化学反応を用いてアミノピラジノン６５中に組み込む。パラジウム媒介の交差カップリング化学反応は、アニリンとアミノピラジノン６５の混合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＤＭＥ又はＭｅＣＮなどの適切な有機溶媒中、高温で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ２ｄｂａ３などのＰｄ触媒、ホスフェンリガンド及び塩基で処理して行うことができる。Ｒ８がＢｒ又はＩである場合、臭素化又はヨウ素化のステップは交差カップリング反応の後に組み込むことができる。したがって、６６のハロゲン化を、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又は混合溶媒系などの適切な有機溶媒中、室温でＮＩＳ又はＮＢＳを用いて行って６１を提供することができる。
図２２では、図１９及び図２０で出発材料として使用されるピラジノンエステル６１の代替合成法を示す。硫酸の存在下で亜硝酸を用いた６１のジアゾ化によってジアゾニウム塩が得られ、これを、さらにＨＢｒ及びＣｕＢｒと反応させてブロミド６７を得ることができる。次いで、ＳＮＡＲ反応で、適切に置換されたアニリン部分をブロミド６７中に組み込むことによって６１の生成をもたらすことができる。これは、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、適切な温度（−７８℃〜室温でＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いて行うことができる。アニリンは、低温（−２０〜−８０℃）でＴＨＦ中のＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳに加えることが好ましい。次いでブロミド６７を加え、その混合物を低温で攪拌してカップリング生成物６１を生成する。
図２３〜図２７では、図２１及び図２２で出発材料として使用されるアミノピラジノン６５の複数の合成法をＲ９の実体に応じて示す。図２３はＲ９がＨであるアミノピラジノンコア部の合成を示す。３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸エチルエステル６８は文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｎｚｉｓｔｉｙ １９７５年、４０、２３４１〜２３４６頁）に記載の方法によって合成することができる。６８のアルキル化は、１当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んで、Ｎ−アルキルピラジノン６５（Ｒ９はＨ）と位置異性のＯ−アルキルピラジンの混合物（これらはカラムクロマトグラフィーで分離することができる）を得る標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件は、これらに限定されないが、室温又は高温でのアセトン又はＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３、或いは、周囲温度又は高温でのＴＨＦ中のＮａＨ、続くアルキルハライドの添加が含まれる。
図２４はＲ９がＭｅであるアミノピラジノンコア部の合成を示す。３−アミノ−６−メチルピラジン−２−カルボン酸エチルエステルＮ−オキシド６９は文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８７年、２４、１６２１〜１６２８頁）に記載のようにして合成することができる。Ｎ−オキシド６９の転位は、無水酢酸と酢酸か又はトリフルオロ無水酢酸とトリフルオロ酢酸を用い、次いでＭｅＯＨ又はＥｔＯＨで脱保護して７０を得ることができる。７０のアルキル化は、１当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んでＮ−アルキルピラジノン６５（Ｒ９はＭｅ）と位置異性のＯ−アルキルピラジンの混合物（これはカラムクロマトグラフィーで分離できる）をもたらす標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はＤＭＦ中、室温又は高温でのＫ２ＣＯ３、或いは、ＴＨＦ中、周囲温度又は高温でのＮａＨ、続くアルキルハライドの添加が含まれる。
図２５はＲ９＝Ｍｅであるアミノピラジノンコア部の合成も示す。３−アミノ−５−クロロ−６−メチルピラジン−２−カルボニトリル７１は文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８７年、２４、１６２１〜１６２８頁）に記載のようにして合成することができる。ピラジノン７２は２つの連続した一連のステップで作製することができる。第１のステップでは、ピラジン７１を、ＭｅＯＨ若しくはＴＨＦ又はＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物などの適切な有機溶媒中、０℃から還流温度の温度範囲でナトリウムメトキシドを用いて処理する。次いで、７２を提供するためのメトキシピラジンの脱メチル化は、これらに限定されないが、高温での酢酸中のｐＴｓＯＨ又は高温でのＭｅＯＨ中のＨＢｒ水溶液を含む標準的条件で実施することができる。７２のアルキル化は、１当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んでＮ−アルキルピラジノン７３と位置異性のＯ−アルキルピラジンの混合物（これはカラムクロマトグラフィーで分離できる）をもたらす標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はＤＭＦ中、室温又は高温でのＫ２ＣＯ３、或いはＴＨＦ中、周囲温度又は高温でのＮａＨ、続くアルキルハライドの添加が含まれる。ニトリル７３の加水分解に続くエステル化によってエステル６５（Ｒ９＝Ｍｅ）が得られる。ニトリルの加水分解は、これらに限定されないが、ＨＣｌ、ＫＯＨ又はＮａＯＨの水溶液を含む酸又は塩基の水溶液で行うことができる。メチルエステル６５（Ｒ９はＭｅ）を得るためのエステル化は、これらに限定されないが、フィッシャーのエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＭｅＯＨ中のＴＭＳＣｌ又はＰｈＭｅ／ＭｅＯＨなどの適切な有機溶媒中のＴＭＳＣＨＮ２を含む標準的条件下で実施することができる。
図２６はＲ９がＣ（＝Ｏ）Ｈであるアミノピラジノンコア部の合成を示す。保護されたオキシム類似体の３−アミノ−６−（ベンジルイミノメチル）−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステルＮ−オキシド７４は、ヒドロキシルアミンの代わりにＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを用いて、文献（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ １９６９年、７２６、１００〜１０２頁）に記載のようにして合成することができる。標準的保護基を用いたオキシム官能基の保護には、これに限定されないが、Ｏ−ベンジルが含まれる。続いて、無水酢酸及び酢酸か、又はトリフルオロ無水酢酸及びトリフルオロ酢酸を用いてＮ−オキシド７４の転位を行う。７５のＮ−アシル官能基の除去を、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨで行って７６を提供することができる。７６のアルキル化は、１当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んでＮ−アルキルピラジノン７７と位置異性のＯ−アルキルピラジンの混合物（これはカラムクロマトグラフィーで分離できる）をもたらす標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はＤＭＦ中室温又は高温でのＫ２ＣＯ３、或いはＴＨＦ中周囲温度又は高温でのＮａＨ、続くアルキルハライドの添加が含まれる。オキシム７７の脱保護によって切断されてアルデヒド６５（Ｒ９＝Ｃ（Ｏ）Ｈ）となる。オキシムの脱保護は、選択した保護基の特性の影響を受ける。選択した保護基がベンジルである場合、その保護基は、これらに限定されないが、適切な有機溶媒中水素雰囲気下で、Ｐｄ−Ｃ又はＰｔＯ２を含む適切なＰｄ又はＰｔ触媒を用いた触媒的水素化条件下で取り外すことができる。オキシムのアルデヒド６５（Ｒ９＝Ｃ（Ｏ）Ｈ）への転換は、これらに限定されないが、ジオキサンなどの適切な有機溶媒中、ＨＣｌ水溶液を含む加水分解下で行うことができる。
図２７はＲ９がＣｌであるアミノピラジノンコア部の合成を示す。３−アミノ−６−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸メチルエステル７８は文献（Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９６７年、１０、６６〜７５年）に記載のようにして合成することができる。７８のアルキル化は、１当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んでＮ−アルキルピラジノン６５（Ｒ９＝Ｃｌ）と位置異性のＯ−アルキルピラジンの混合物（これはカラムクロマトグラフィーで分離できる）をもたらす標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はＤＭＦ室温又は高温でのＫ２ＣＯ３、或いはＴＨＦ中周囲温度又は高温でのＮａＨ、続くアルキルハライドの添加が含まれる。
図２８では、ＸがＮである式Ｖの化合物の合成を示す。クロリド７９の化合物６１（Ｒ９がアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ又はアニリノであってよい）への転換は、Ｐｄ媒介交差カップリング条件を用いて行うことができる。一般に、この化学反応は、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮなどの適切な有機溶媒中、高温で、塩基を加えるか又は加えないで、広範囲のＰｄ触媒及びリガンドを用いて実施することができる。カップリング相手はＲ９の特性に左右されることになる。これらのＰｄ媒介交差カップリングは文献によく記載されており、当技術分野のどんな技術者にも周知のものである。Ｒ９がアルケニル又はアルキニルである場合、適切な還元剤を用いてこれらをさらに還元してＲ９にアルキル置換基を提供することができる。
図２９〜図３２はＸがＮである式Ｖの化合物の合成を示す。これらの合成では、アルデヒド６１（Ｒ９＝Ｃ（Ｏ）Ｈ）を様々な他の官能基に転換する。図２９はアルデヒド６１のアミン８０への転換を示す。これは、アルデヒドと所望のアミン及びＡｃＯＨとの反応、続く、これらに限定されないが、ＣＨ３ＣＮなどの適切な有機溶媒中、周囲温度でのＭｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３を含む適切な還元剤を用いた還元による還元的アミノ化によって実施することができる。次いで、Ｒ９がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であるカルボン酸６２並びにヒドロキサメート６３及びアミド６４を図１９及び図２０に示したようにして８０から調製することができる。
図３０はアルデヒド６１（Ｒ９＝Ｃ（Ｏ）Ｈ）のアルコール８１及びエーテル８２への転換を示す。これらに限定されないが、ＮａＢＨ４を含む適切な還元剤を用いたアルデヒド６１（Ｒ９＝Ｃ（Ｏ）Ｈ）の還元によってアルコール８１が提供される。アルコール８１は、これらに限定されないが、ＮａＨのアルコール８１への添加、続く、臭化アルキル又はヨウ化アルキルの添加を含む、適切な塩基及び所望のアルキルハライドを用いた反応によって、エーテル８２へ転換させることができる。アルコール８１は、ハロゲン化又は活性化、続く所望のアルコールの添加によってもエーテル８２に転換させることができる。ハロゲン化は、ＰＯＣｌ３、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３又はＰｈ３Ｐ及びＢｒ２で行うことができ、活性化はアルデヒド６１（Ｒ９＝Ｃ（Ｏ）Ｈ）の、これらに限定されないがＭｓＣｌ又はＴｓＣｌとの反応によって行うことができる。ハロゲン化と活性化の両方のステップに続いて所望のアルコールを加えて８２を生成する。次いでＲ９がＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＲであるカルボン酸６２並びにヒドロキサメート６３及びアミド６４は、図１９及び図２０のようにして８１又は８２から調製することができる。
図３１はアルデヒド６１（Ｒ９＝Ｃ（Ｏ）Ｈ）のアミド８４への転換を示す。これらに限定されないが、ＫＭｎＯ４、ＣｒＯ３又はＮａ２Ｃｒ２Ｏ７を含む適切な酸化剤を用いたアルデヒド６１（Ｒ９＝Ｃ（Ｏ）Ｈ）の酸化によってカルボン酸８３が提供される。酸８３のアミド８４への転換は、これらに限定されないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ又は塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中で、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ又はＰｙＢＯＰ及び適切なアミンを含む標準的カップリング手順を用いて実施することができる。いくつかの場合、カップリング反応で使用されるアミンは標準的保護基を含む。その場合、この保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り外すことができる。次いでＲ９がＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であるカルボン酸６２並びにヒドロキサメート６３及びアミド６４は図１９及び図２０に示すようにして８４から調製することができる。
図３２はアルデヒド６１（Ｒ９＝Ｃ（Ｏ）Ｈ）のアルキル８５への転換を示す。標準的ウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応条件下でのアルデヒド６１（Ｒ９＝Ｃ（Ｏ）Ｈ）の反応、続く、得られるアルケンの還元によってアルキル８５が提供される。ウィティッヒ反応はＴＨＦなどの適切な有機溶媒中での、所望のリンイリド、Ｒ２Ｃ−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３のアルデヒドへの添加を伴う。所望のリンイリドの生成のための条件は文献によく記載されており、当技術分野のどんな技術者にも周知のものである。アルケンの８５への還元は水素雰囲気下でＰｔＯ２又はＰｄ／Ｃなどの適切な触媒を用いて実施することができる。Ｒ９がＣＨ２ＣＲ２であるカルボン酸６２並びにヒドロキサメート６３及びアミド６４は図１９及び図２０に示すようにして８５から調製することができる。
図３３では、Ｗが複素環である式Ｖの化合物の合成を示す。カルボン酸５５又は６２は、これらに限定されないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ又は塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中で、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ又はＰｙＢＯＰ及びヒドラジンを含む標準的カップリング手順を用いてヒドラジン８６に転換することができる。次いでヒドラジン８６を、適切な試薬を用いた環化によって、複数の所望の複素環類似体に転換することができる。８６のアミノオキサジアゾール８７への転換は、ジオキサン及び水などの適切な二相性溶媒系で室温で臭化シアン及びＮａＨＣＯ３などの塩基を用いて行うことができる。８６のオキサジアゾロン８８への転換はホスゲン、ＣＤＩ又はホスゲン同等物を用いた反応で行うことができる。８６のアミノトリアゾール８９への転換は２つのステップの手順で実施することができる。まず、ＮＨ３ＣＮ及びＨＣｌ水溶液と反応させ、続いてトリフェニルホスフィン、トリエチルアミン及び四塩化炭素で環化させる。８６のメチルトリゾール９０への転換は２つのステップの手順で実施することができる。まず、シアンアミド又はエチルアセトイミデートなどの適切なカップリング剤と反応させ、続いてジクロロメタン中でトリフェニルホスフィン、トリエチルアミン及び四塩化炭素で環化させる。最後に、カルボン酸５５又は６２のアミノチアゾール９１への転換は、ＥＤＣＩなどの標準的カップリング条件を用いたチオセミカルバジド、続くジクロロメタン中でのトリフェニルホスフィン、トリエチルアミン及び四塩化炭素での環化で行うことができる。
図３４では、Ｗが複素環である式Ｖの化合物の合成を示す。所望のアミンを用いてオキサジアゾロン８８の開環をＥｔＯＨ中で還流条件下で行って９２を得ることができる。この９２はジクロロメタン中で、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン及び四塩化炭素を用いて９３へ再環化させることができる。いくつかの場合、開環反応で使用されるアミンは標準的保護基を含む可能性がある。その場合、この保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り外すことができる。
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物並びに薬剤として許容される担体を含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するための薬剤組成物に関する。一実施形態では、前記薬剤組成物は脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、睾丸、婦人科学系癌又は甲状腺癌などの癌の治療のためである。別の実施形態では、前記薬剤組成物は皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄又は前立腺（例えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性の過剰増殖性障害の治療のためである。
本発明は、治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物並びに薬剤として許容される担体を含む、膵炎若しくは腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘発腎臓疾患を含む）の治療、又は哺乳動物の疼痛の治療のための薬剤組成物に関する。
本発明は、治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物並びに薬剤として許容される担体を含む、哺乳動物の未分化胚芽細胞の着床を防止するための薬剤組成物に関する。
本発明は、治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物並びに薬剤として許容される担体を含む、哺乳動物の脈管形成又は血管形成に関連する疾患の治療のための薬剤組成物にも関する。一実施形態では、前記薬剤組成物は、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患又は関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの他の炎症状態、乾癬、湿疹及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、年齢関連黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、メラノーマ、カポジ肉腫並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、大腸及び扁平上皮の癌からなる群から選択される疾患を治療するためである。
本発明は、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物を投与することを含む、前記哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するための方法にも関する。一実施形態では、前記方法は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、睾丸、婦人科学系癌又は甲状腺癌などの癌の治療に関する。別の実施形態では、前記方法は、皮膚（例えば乾癬）、再狭窄又は前立腺（例えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性過形成などの非癌性の過剰増殖性障害の治療に関する。
本発明は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、血管形成阻害剤及び抗男性ホルモン物質からなる群から選択される抗癌剤と併用して、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物を投与することを含む、前記哺乳動物の過剰増殖性障害の治療方法にも関する。
本発明は、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物を投与することを含む、前記哺乳動物の膵炎又は腎臓疾患の治療方法にも関する。
本発明は、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物を投与することを含む、前記哺乳動物の未分化胚芽細胞の着床の阻止方法にも関する。
本発明は、前記哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物を投与することを含む、前記哺乳動物の脈管形成又は血管形成に関連する疾患の治療方法にも関する。一実施形態では、前記方法は、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、年齢関連黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、メラノーマ、カポジ肉腫並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、大腸及び扁平上皮の癌からなる群から選択される疾患を治療するためである。
本発明は、治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物並びに薬剤として許容される担体を含む、哺乳動物の炎症性疾患、自己免疫性疾患、破骨性（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｂｏｎｅ）障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患又は神経変性疾患に関連する疾患又は状態の治療のための薬剤組成物にも関する。上記疾患及び／又は状態の例には、これらに限定されないが、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病及び糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、年齢関連黄斑変性症、血管腫、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそくアレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性反応、腎疾患及び腎障害、多嚢性腎臓疾患、急性冠不全症候群、鬱血性心不全、変形性関節症、神経線維腫症、臓器移植拒否反応、悪液質及び疼痛などが含まれる。
上記疾患及び状態に苦しむ温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトのこのような障害の治療における医薬品として使用するための、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物をさらに提供する。上記疾患及び状態に苦しむ温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトのこのような障害の治療における医薬品の調製における、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物の使用も提供する。
本発明の方法によって、本発明の化合物又は前記化合物の薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び水和物で治療できる患者には、例えば、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＢＰＨ、肺癌、骨肉腫、ＣＭＭＬ、膵臓癌、皮膚癌、頭部及び頚部の癌、皮膚又は眼球のメラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、睾丸、婦人科腫瘍（例えば子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮粘膜の癌腫、子宮頚管の癌腫、膣の癌腫又は外陰部の癌腫）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性の白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（例えば腎細胞癌腫、腎盂の癌腫）又は中枢神経系の腫瘍（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫又は下垂体腺腫）と診断された患者が含まれる。
本発明は、ある量の化学療法薬と併用したある量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩又は溶媒和物若しくはプロドラッグを含む、哺乳動物の異常細胞成長を阻害するための薬剤組成物にも関する。その化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ、並びに化学療法薬の量は、異常な細胞成長を一緒に阻害するのに有効な量である。当技術分野では現在多くの化学療法薬が知られている。一実施形態では、化学療法薬は有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、成長因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、血管形成阻害剤及び抗男性ホルモン物質からなる群から選択される。
本発明はさらに、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するか、又は過剰増殖性障害を治療する方法に関する。この方法は、哺乳動物に、放射線療法と併用して、ある量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩又は溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む。その化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグの量は、放射線療法と一緒に、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するか、又は過剰増殖性障害を治療するのに有効な量である。放射線療法を施すための技術は当技術分野で周知であり、これらの技術を本明細書で述べる治療と併用して使用することができる。この併用治療における本発明の化合物の投与は本明細書で述べるようにして決定することができる。
本発明の化合物は、異常な細胞を、このような細胞を死滅させ且つ／又は細胞の増殖を阻害するための放射線による治療により敏感になるようにすることができると考えられる。したがって、本発明はさらに、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩又は溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物の異常な細胞を、放射線を用いた治療に敏感にさせるための方法に関する。その量は、放射線で治療するのために異常な細胞を敏感化させるのに有効な量である。本方法での化合物、塩又は溶媒和物の量は、本明細書で述べるこのような化合物の有効な量を確定するための手段によって決定することができる。
本発明は、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物、プロドラッグ、或いは同位体で標識化したその誘導体と、ある量の抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤及び増殖抑制剤から選択される１種又は複数の物質を含む、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するための方法、及びそれを阻害する薬剤組成物にも関する。
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロティナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロティナーゼ９）阻害剤及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管形成剤を、本発明の化合物及び本明細書で述べる薬剤組成物と併用して使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）が含まれる。有用なマトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、欧州特許第８１８４４２号、同ＥＰ１００４５７８号、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、欧州特許第６０６０４６号、同ＥＰ９３１７８８号、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／０７６７５、欧州特許第９４５８６４号、米国特許第５８６３９４９号、同５８６１５１０号及び欧州特許第７８０３８６号に記載されている。これらすべての全体を参照により本明細書に組み込む。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤はＭＫＴ−１を阻害する活性がほとんどないか又はまったくないものである。より好ましいのは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＲ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
「異常な細胞成長」及び「過剰増殖性障害」という用語は、本明細書では同義的に用いる。
本明細書で使用する「異常な細胞成長」は、別段の指定のない限り、正常制御因子の機序に依存しない細胞成長を指すものとする（例えば接触阻害の喪失）。これには例えば、（１）異変チロシンキナーゼの発現又は受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常チロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性の細胞；（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）異常セリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；並びに（５）異常セリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性の細胞の異常増殖が含まれる。
本明細書で使用する「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、別段の指定のない限り、このような用語が適用される障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態の１つ又は複数の徴候の進行を逆転させるか、弱めるか、又は阻害するか、或いはその障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態の１つ又は複数の徴候を防止することを意味する。本明細書で使用する「治療」という用語は、別段の指定のない限り直ぐ上で「治療すること」を定義したように治療行為では作用を指す。
このような量に相当する所与の薬剤の量は、具体的な化合物、治療を必要とする哺乳動物の疾患状態及びその重症度、実体（例えば体重）などの要素によって変わることになるが、それでも、当分野の技術者は通常の形で決定することができる。「治療する」は、ＭＥＫの活性によって、（少なくとも部分的に）影響されているヒトなどの哺乳動物の疾患状態を少なくとも緩和させることを意味するものとし、それには、これらに限定されないが、特に哺乳動物が、疾患状態になりやすいことが分かっているが、まだ疾患状態になっていると診断されていない場合に哺乳動物に疾患状態が発生するのを防止すること、疾患状態を調節及び／又は阻害すること、及び／又は疾患状態を緩和することが含まれる。
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）に、式Ｉ〜Ｖの化合物或いは薬剤として許容されるその塩又はプロドラッグを使用するために、その化合物は、通常標準の薬剤学的実務によって薬剤組成物として製剤される。本発明のこの態様によれば、上記で定義したように、薬剤として許容される希釈剤又は担体と一緒に、式Ｉ〜Ｖの化合物或いは薬剤として許容されるその塩又はプロドラッグを含む薬剤組成物を提供する。
本発明による薬剤組成物を調製するために、治療又は予防に有効な量の式Ｉ〜Ｖの化合物或いは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、代謝産物又はプロドラッグ（単独か又は追加の治療薬と一緒に）は、投与薬剤（ｄｏｓｅ）を作製するための通常の薬剤配合技術によって、薬剤として許容される担体と密に混合することが好ましい。担体は、投与（例えば経口又は非経口で）に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。適切な担体の例には、任意且つすべての溶媒、分散媒体、補助剤、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌薬、等張剤及び吸収遅延剤、甘味剤、安定剤（長期保存性を高めるため）、乳化剤、結合剤、増粘剤、塩、保存剤、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌薬、等張剤及び吸収遅延剤、香味剤並びに特定の治療用組成物を調製するために必要となることがあるバッファー及び吸収剤などの補助材料が含まれる。薬剤として活性な物質とともにこのような媒体及び薬剤を使用することは、当技術分野でよく知られている。従来のいずれの媒体又は薬剤も式Ｉ〜Ｖの化合物と適合しない場合を除いて、治療用組成物及び製剤におけるその使用が考えられる。補足的活性成分を、本明細書で述べる組成物及び製剤に含むこともできる。
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、トローチ剤、硬質若しくは軟質のカプセル剤、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の粉剤若しくは顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、或いは水性若しくは油性の液剤又は懸濁剤として）、吸入による投与（例えば細粒粉剤又は液体エアロゾルとして）、吹送による投与（例えば細粒粉剤として）、或いは非経口投与（例えば静脈内、皮下又は筋肉内投薬用の殺菌した水性若しくは油性の溶液として、或いは直腸投薬用の座剤として）に適した形態であってよい。例えば、経口使用のための組成物は、例えば１種又は複数の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は保存剤を含むことができる。
錠剤用製剤用の適切な薬剤として許容される賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、とうもろこしデンプン又はアルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）などの顆粒化剤及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑剤；エチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸などの保存剤並びにアスコルビン酸などの抗酸化剤が含まれる。胃腸管内でのその崩壊及び後続の活性成分の吸収を調節するか、或いはその安定性及び／又は外観を改善するために、錠剤用剤形は、コーティングしないか又はコーティングしていてもよい（どちらの場合も、当技術分野で周知のコーティング剤及び手順を用いる）。
経口使用のための組成物は、その中で活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤か、或いは、その中で活性成分が水又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油などのオイルと混合される軟質ゼラチンカプセル剤の形態であってよい。
水性懸濁剤は一般に、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの１種又は複数の懸濁化剤；レシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、或いはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、或いはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、或いはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの分散剤又は湿潤剤と一緒に、微粉末形態の活性成分を含む。水性懸濁剤は、１種又は複数の保存剤（エチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸など、抗酸化剤（アスコルビン酸など）、着色剤、香味剤及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームなど）も含むことができる。
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油など）中又は鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させて製剤することができる。油性懸濁剤は蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含むこともできる。上述したものなどの甘味剤、及び香味剤を加えて口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤を加えて保存することができる。
水の添加による水性懸濁剤の製剤に適した分散性粉剤及び顆粒剤は一般に、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種又は複数の保存剤と一緒に含む。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤はすでに上述したもので例示されている。甘味剤、香味剤及び着色剤などの追加の賦形剤が存在していてもよい。
本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相はオリーブ油若しくはラッカセイ油などの植物油、又は例えば流動パラフィンなどの鉱油或いはこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムなどの天然由来のゴム、大豆、レシチンなどの天然由来のリン脂質、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル若しくは部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物であってよい。乳剤は甘味剤、香味剤及び保存剤も含むことができる。
シロップ剤及びエリキシル剤はグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースなどの甘味剤を用いて製剤することができ、粘滑薬、保存剤、香味剤及び／又は着色剤も含むことができる。
薬剤組成物は、１種又は複数の上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の手順によって製剤できる殺菌した注射可能な水性若しくは油性の懸濁剤の形態であってもよい。殺菌した注射可能な製剤は非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオールの溶液中の殺菌した注射可能な液剤又は懸濁剤であってもよい。
座剤用剤形は活性成分を、通常の温度では固体であるが、直腸の温度で液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。適切な賦形剤には、例えばココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤及び水性若しくは油性の液剤又は懸濁剤などの局所用剤形は一般に、活性成分を、当技術分野で周知の通常の手順を用いて通常の局所的に許容される媒体又は希釈剤で製剤することによって得ることができる。
吹送による投与のための組成物は、例えば３０μｍ又はそれよりずっと小さい平均径の粒子を含む細粒粉剤の形態であってよく、その粉剤自体は、活性成分を単独で含んでいても、１種又は複数のラクトースなどの生理学的に許容される担体で希釈されて含んでいてもよい。次いで、吹送用の粉剤を、ターボ吸入器で使用するため、例えば既知の薬剤のクロモグリク酸ナトリウムの吹送に使用するために１〜５０ｍｇの活性成分を含むカプセル剤中に好都合に保持する。
吸入による投与のための組成物は、細粒固体か又は液滴を含むエアロゾルとして活性成分を分注するようになされた、従来の加圧化されたエアロゾルの形態であってもよい。揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素などの通常のエアロゾル噴射剤を使用することができ、エアロゾル装置は定量的な量の活性成分を分注するように好都合になされている。
剤形に関する他の情報については、Ｃｈａｐｔｅｒ ２５．２ ｉｎ Ｖｏｌｕｍｅ ５ ｏｆ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０年を参照されたい。これを特に参照により本明細書に組み込む。
単一の剤形を作製するために１種又は複数の賦形剤と一緒にされる本発明の化合物の量は、治療する対象、障害又は状態の重症度、投与の速度、化合物の性質及び処方をする医師の裁量に応じて必然的に変わることになる。しかし、効果的な投与量は、単一用量又は分割用量で約０．００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。これは、７０ｋｇのヒトに対して約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量ということになる。ある場合には、上記範囲の下限を下回る投与量レベルで十分以上であり、他の場合、もっと多い用量を有害な副作用を引き起こすことなく用いることができる。但し、このようなより多い用量は、投与のために日間でまず複数の少用量に分割することが前提となる。投与の経路及び投与期間に関する他の情報については、「総合医薬品化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）第５巻の第２５．３章、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ１９９０年を参照されたい。これを特に参照により本明細書に組み込む。
治療又は予防のための式Ｉ〜Ｖの化合物の投与規模は、周知の医薬品の原則により、動物又は患者の状態の特性及び重症度、年齢及び性別、並びに投与の経路によって当然変化することになる。
本発明の化合物は単独で、ＭＥＫの阻害によって利益を受ける疾患状態の治療に使用される他の薬物及び治療法と一緒に使用することができる。このような治療には、本発明の化合物に加えて、従来の外科処置又は放射線治療又は化学療法が含まれる。このような化学療法は以下の範疇の抗癌剤の１種又は複数を含むことができる。
（ｉ）内科的腫瘍学で用いられるような、抗増殖性薬物／新生物治療薬及びその組合せ、例えば、アルキル化剤（例えばｃｉｓ−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン（ｎｉｔｏｒｇｅｎ）マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗物質（例えば葉酸拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシル及びテガフルのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、又はＮ（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸）などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１つ；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルブシン、イダルビシン、ミトマイシンＣ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタクソール及びタクソテールのようなタクソイド）；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエプトポシド（ｅｐｔｏｐｏｓｉｄｅ）及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ））：
（ｉｉ）抗エストロゲンなどの細胞増殖抑制剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、エストロゲン受容体ダウン制御因子（例えば、フルベストラトラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｔｒａｎｔ））抗男性ホルモン物質（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、シプロキセロンアセテート（ｃｙｐｒｏｘｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）及びＣａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド））、ＬＨＲＨ拮抗薬又はＬＨＲＨ作用薬（例えば、ゴセレリン、ロイポレリン（ｌｅｕｐｏｒｅｌｉｎ）及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アサナストロゾール（ａｓａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエクセメスタン）並びにフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞侵襲を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノゲン（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｎｅ）活性化因子受容体機能阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子抗体、成長因子受容体抗体のような成長因子機能の阻害剤（例えば、ａｎｔｉ−ｅｒｂＢ２抗体トラスツムザブ（ｔｒａｓｔｕｍｕｚａｂ）［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）］及びａｎｔｉ−ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン−スレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のなどの上皮成長因子ファミリーチロシンキナーゼの阻害剤）、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤及び肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
（ｖ）血管内皮成長因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）］、ＰＣＴ出願番号ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４に開示のものなどの化合物）及び他の機序で作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤及びアンギオスタチン）；
（ｖｉ）血管損傷用剤（ｖａｓｃｕｌａｒ ｄａｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えばコンブレタスタチンＡ４並びにＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ０／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法（例えば、ＩＳＩＳ２５０３などの上記にまとめた標的に特異的なもの、及び抗ｒａｓアンチセンス）；
（ｖｉｉｉ）例えば異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるＧＶＡＸ（登録商標）アプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ治療）アプローチ、及び多薬物耐性遺伝子治療などの化学療法又は放射線治療への患者の耐容性を増大させるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｉｘ）インターフェロン；
（ｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などサイトカインを用いた形質移入などの、エクスビボ及びｉｎ ｖｉｖｏで患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるアプローチ、Ｔ−細胞アネルギーを低減させるアプローチ、サイトカイン形質移入した樹状細胞などの形質移入した免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン形質移入した腫瘍細胞系を用いるアプローチ、並びに抗イディオタイプの抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。
このようなコジョイント治療は、治療の個々の成分を同時に、逐次的又は別個の形で投薬することによって行うことができる。このような併用製品は、本明細書で先に述べた用量範囲内の本発明の化合物と、承認されたその用量範囲内の薬剤として活性な他方の薬剤を含む。
本発明のこの態様によれば、上記定義の式Ｉ〜Ｖの化合物と、癌のコジョイント治療のための上記定義の追加の抗癌剤を含む癌の薬剤製品を提供する。
式Ｉ〜Ｖの化合物は温血動物（ヒトを含む）での使用のための治療薬として主に価値があるが、これらは、ＭＥＫの効果を阻害するのに必要ないかなる場合にも有用である。したがって、これらは、新規の生物学的試験の開発及び新規の薬物の研究に使用する薬理学的標準として有用である。
本発明の化合物活性は以下の手順で決定することができる。Ｎ末端６Ｈｉｓタグした構成的に活性なＭＥＫ−１（２−３９３）を大腸菌中に発現させ、タンパク質を従来の方法で精製する（Ａｈｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４年、２６５、９６６〜９７０頁）。ＭＥＫ１の活性を、ＭＥＫ−１の存在下での、γ−３３Ｐ−ホスフェートのγ−３３Ｐ−ＡＴＰからＮ末端ＨｉｓタグＥＲＫ２（これは、大腸菌中に発現させ、従来の方法で精製する）への取りこみを測定することによって評価する。アッセイを９６−ウェルポリプロピレンプレート中で実施する。インキュベーション混合物（１００μＬ）は２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ β−グリセロールホスフェート、１００μＭ Ｎａ−オルトバナデート、５ｍＭ ＤＴＴ、５ｎＭ ＭＥＫ１及び１μＭ ＥＲＫ２を含む。阻害剤をＤＭＳＯ中に懸濁させ、対照を含むすべての反応を１％ＤＭＳＯの最終濃度で行う。１０μＭ ＡＴＰ（０．５μＣｉγ−３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルで）を加えて反応を開始させ、周囲温度で４５分間インキュベートする。等容積の２５％ＴＣＡを加えて反応を停止させ、タンパク質を沈澱させる。沈澱したタンパク質をガラス繊維Ｂフィルタープレート上に捕捉し、Ｔｏｍｔｅｃ ＭＡＣＨ ＩＩＩハーベスターを用いて過剰の標識化ＡＴＰを洗い落とす。プレートを空気乾燥させ、続いて３０μＬ／ウェルのＰａｃｋａｒｄ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０を加え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いてプレートのカウントを行う。このアッセイでは、本発明の化合物は５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示した。
本発明で包含される本発明の代表的な化合物には、これらに限定されないが、実施例の化合物及び薬剤として許容されるその酸若しくは塩基付加塩又はそのプロドラッグが含まれる。以下に示す実施例は本発明の特定の実施形態を例示しようとするものであり、本明細書又は添付の特許請求の範囲を制限しようとするものではまったくない。
特許を含むすべての論文及び文献の本明細書における開示を参照により本明細書に組み込む。
本発明を説明するために、以下の実施例を含む。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示すことのみを意味していることを理解すべきである。記載した化学反応は本発明の他の多くのＭＥＫ阻害剤を調製するために容易に適応でき、本発明の化合物を調製する他の代わりうる方法は本発明の範囲内にあるとみなされていることを、当業者は認識するであろう。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば妨害する基を適切に保護することにより、記載した試薬以外にも当業者に知られている他の適切な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件を所定のように変更することにより、うまく行うことができる。また本明細書に記載した、又は当技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適応できると認識されるであろう。
以下に記載した実施例において、他に断らない限り、全ての温度は摂氏温度で示している。試薬は、アルドリッチ化学社、ランカスター、ＴＣＩ又はメイブリッジなどの商業供給者から購入し、他に断らない限り更には精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、トルエン、ジオキサン及び１，２−ジフルオロエタンは、シュアシールボトル入でアルドリッチから購入し、入手したまま使用した。
以下に示した反応は、通常窒素又はアルゴンの陽圧下、又は無水溶媒中乾燥チューブ（他に断らない限り）を用いて行い、注射器を通して基質及び試薬を導入するために、反応フラスコにはゴム製セプタが通常取り付けられていた。ガラス器具をオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。
シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ社）で又はシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（ウォーターズ）で、カラムクロマトグラフィーを行った。
４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ機器で１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。参照標準（７．２５ｐｐｍ）としてクロロホルムを用いて、ＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで記録）として１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得た。必要に応じて、他のＮＭＲ溶媒を使用した。ピーク多重度を報告する際、以下の略語を使用している：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。与えられる際、結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップＡ：４−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：オルトギ酸トリエチル（４５．８２ｍＬ、２７５．５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（５２．０８ｍＬ、５５０．９ｍｍｏｌ）を、ジエチルアセトンジカルボキシレート（５０ｍＬ、２７５．５ｍｍｏｌ）に加え、１３５℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を０℃に冷却し、攪拌しながらメチルアミン（水中４０％）を加えた。水（２００ｍＬ）を加えた後、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、得られた層を分離した。水相を１０％ＨＣｌ溶液で中和すると、所望の生成物が白色沈殿物として得られ、これを濾過し、水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮すると、白色固体が得られた。この生成物の第２収得物をＥｔ２Ｏですすぎ、最初の収得物と合わせ、乾燥させると、所望の生成物２９ｇ（５４％）が得られた。
ステップＢ：４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：トリエチルアミン（７．０７ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（２７．８５ｍＬ、３０４．３ｍｍｏｌ）との懸濁液に加えた。１６時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣を氷に注ぎ入れ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で注意深く中和し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層分離し、水相をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮すると、きれいな所望の生成物７．３ｇ（６７％）が得られた。
ステップＣ：４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．９２５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨの４：１混合物（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ溶液（８．６ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮すると、きれいな所望の生成物０．７３２ｇ（９１％）が得られた。
ステップＤ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（０．３９ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．１ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を加えた。１５分間攪拌後、混合物を−７８℃に冷却した。４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間激しく攪拌した後、４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物を加えた。ドライアイス浴を３０分後に除去し、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。塩化メチレンで摩砕すると、所望の生成物０．２１ｇ（７７％）が得られた。
Figure 0004869075
前述の実施例において、実施例１のステップＤにおける４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミンの代わりに、種々のアニリン類を使用することができる。
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの調製：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．０７８ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．０９３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を３０分間攪拌した。Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン（０．０６０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（０．０９６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮すると、きれいな所望の生成物８３ｍｇ（８９％）が得られた。
Figure 0004869075
前述の実施例において使用したどのヒドロキシルアミン類も、実施例２に記載した通りにカップリングできる。一部の例において、最終の脱保護ステップが必要である。これらの脱保護は、標準の文献による方法により行うことができる。実施例３は最終の脱保護ステップが必要な１つの例である。
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
ステップＡ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−ｌ−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドの調製：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．０７１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を３時間攪拌した。Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（０．０７１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（０．０９８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中３％ＭｅＯＨ）により精製すると、きれいな所望の生成物０．０７８ｇ（５２％）が得られた。
ステップＢ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドの調製：１ＮのＨＣｌ溶液（０．３６ｍＬ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−ｌ−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド（０．０７７ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＴＨＦの１：１混合物（６ｍＬ）攪拌溶液に加えた。１時間後、２ＮのＮａＯＨ溶液を用いて、反応混合物のｐＨを５から７に合わせた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。ジエチルエーテルで摩砕すると、きれいな所望の生成物５５ｍｇ（７６％）が白色固体として得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミドの調製：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．０６９ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．０８２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を３０分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（０．０３３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（０．０８５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮すると、きれいな所望の生成物５２ｍｇ（７６％）が灰白色固体として得られた。
Figure 0004869075
実施例１のステップＡにおけるメチルアミンの代わりにベンジルアミンを用い、実施例１のステップＢにおけるＥｔ３Ｎを用いずに、実施例１、２及び３に記載した通りに、以下の化合物を調製した。
Figure 0004869075
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド
Figure 0004869075
塩素化ステップを加えて、前述した通りに以下の化合物を調製した。かかる塩素化の実施例を以下に記載する。
Figure 0004869075
４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（０．６８ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）混合物を１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮すると、４，５−ジクロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル１．１０ｇ（９５％）が得られた。
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
フッ素化ステップを加えて、前述した通りに以下の化合物を調製した。かかるフッ素化の実施例を以下に記載する。
Figure 0004869075
４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（０．２２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）及び［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−ビス（テトラフルオロボレート）（３．３０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）混合物を８５℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０：４０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により出発物を除去した。次いで部分的に精製したエチルエステルを、４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解することにより加水分解し、続いて１ＭのＬｉＯＨ溶液（２．８ｍＬ）で処理した。１時間後、反応混合物を、１０％ＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮すると、４−クロロ−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸０．２５ｇ（２ステップで２６％）が得られ、これはジエチルエーテルで摩砕することにより更に精製できた。
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エトキシ−アミド
Figure 0004869075
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４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メトキシ−アミド
Figure 0004869075
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４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
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４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エトキシ−アミド
Figure 0004869075
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４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 0004869075
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５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エトキシ−アミド
Figure 0004869075
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４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
Figure 0004869075
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５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エトキシ−アミド
２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミンを用いて前述の通りに調製し、これは国際公開特許第０３／０６２１９１号に従って調製した。
Figure 0004869075
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５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシアミドをＴＦＡを介して脱保護することにより、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミド（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．６３ｍＬ）で処理した。４日間攪拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、続いて生成物の酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄すると、きれいな所望の生成物（１０ｍｇ、３３％）が得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロプロピルメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロプロピルメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロプロピルメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロプロピルメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
Figure 0004869075
実施例１のステップＡにおけるメチルアミンの代わりに適切なアミンを用いることにより、以下の化合物を前述の通りに調製した。
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロプロピル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロプロピル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロプロピル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロプロピル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−エトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシブトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：オルトギ酸トリエチル（３．８５ｍＬ、２３．１２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４．３７ｍＬ、４６．２５ｍｍｏｌ）を、２−メチル−３−オキソ−ペンタン２酸ジエチルエステル（Ｃａｌｉｓｋａｎら、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、５２巻、１１号、１０１３〜１０２０頁）（５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１３５℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を０℃に冷却し、メチルアミン（水中４０％、５．０ｍＬ、５７．８１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、１０％ＨＣｌ水溶液で水層をｐＨ２に酸性化した。酸性化した水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して固体を得た。ジエチルエーテルで摩砕すると、きれいな所望の生成物４．８８ｇ（５５％）が得られた。４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを、実施例１、ステップＢ〜Ｄに記載した通りに進めた。
Figure 0004869075
実施例１（ステップＢ〜Ｄ）、２、３及び６３に記載した通りに、以下の化合物を調製した。
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
（Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミドを実施例３７に記載した通りにＴＦＡ脱保護することにより、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップＡ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸の調製：ｎＢｕＬｉ（１４．７ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を、ジイソプロピルアミン（５．１５ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に０℃で加えた。２０分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン（４．６５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。２０分後、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３０巻、４号、８５５〜９頁）（２．５７ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。１０分後、反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。塩化メチレンで摩砕すると、きれいな所望の生成物３．２１ｇ（７２％）が得られた。
ステップＢ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸メチルエステルの調製：ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（９．４６ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を、３：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４８ｍＬ）溶液中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（４．５９ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。ＡｃＯＨでクエンチした後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層分離し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮すると、きれいな所望の生成物４．４０ｇ（９２％）が得られた。
ステップＣ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステルの調製：ナトリウムメトキシド（２．２０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸メチルエステルの４：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、１７時間攪拌し、次いで４０℃に加温し、５時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。一部出発物を不純物として含む、所望の生成物を精製せずに次に進めた。
ステップＤ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製：臭化水素酸（５．８２ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（０．６４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と酢酸（５．９ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。反応混合物を９０℃で２０分間攪拌し、次いで室温に冷却した。水を混合物に加えた後、白色沈殿物が形成された。白色固体を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄すると、きれいな所望の生成物０．６０ｇ（９７％）が得られた。
ステップＥ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：水素化リチウム（１４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１９０ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に０℃で加えた。３０分間攪拌後、３−ブロモメチル−ピリジン臭化水素塩（０．１４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。氷水でクエンチした後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％ＭｅＯＨ）により精製すると、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルが得られた。メチルエステルを４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１ＭのＬｉＯＨ溶液（１．１ｍＬ）を加えた。１時間後、１０％ＨＣｌ水溶液を用いて反応混合物をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。ジエチルエーテルで摩砕すると、きれいな所望の生成物０．１６０ｇ（２ステップで６９％）が得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から、実施例２に記載した通りに調製した。
Figure 0004869075
適切なハロゲン化アルキルを用いて、実施例１、２、３、９０及び９１に記載した通りに、以下の化合物を調製した。
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロポキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロプロピルメチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロプロピルメチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロプロピルメチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−アミノ−エトキシ）−アミド塩化水素
４（２−｛［１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル］−アミノオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを標準条件下で脱保護することにより、１−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−アミノ−エトキシ）−アミドを調製した。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−シクロヘキシルメチル−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−エチル］−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを標準条件下で脱保護することにより、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを調製した。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−（２−シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−（２−シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−（２−シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３−アミノプロポキシ）−アミド塩化水素
（３−｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル］−アミノオキシ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを標準条件下で脱保護することにより、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３−アミノプロポキシ）−アミドを調製した。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピラジン−２−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピラジン−２−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピラジン−２−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピラジン−２−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロポキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリダジン−３−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１−ピリミジン−４−イルメチル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メタンスルホニルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
ステップＡ：求電子剤としてクロロメチルスルファニルメタンを用いて、前述の通りに４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチルスルファニルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。
ステップＢ：以下の通りに、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチルスルファニルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メタンスルホニルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。オキソン（登録商標）（８４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチルスルファニルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）攪拌溶液に室温で滴下添加した。４日間攪拌後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中０．５％ＭｅＯＨ）により精製すると、きれいな所望の生成物（２５ｍｇ、６１％）が得られた。
ステップＣ：前述の通りに、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メタンスルホニルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルから、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メタンスルホニルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを調製した。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）攪拌溶液を、１ＭのＬｉＯＨ溶液（０．７５ｍＬ）で処理した。８時間後、１ＮのＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮すると、所望の生成物０．０９５ｇ（９９％）が白色固体として得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から、実施例２に記載した通りに調製した。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
５−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ステップＡ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ヒドラジドの調製：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（７９ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を３０分間攪拌した。ヒドラジン（１９ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（０．０８２ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮すると、所望の生成物６４ｍｇ（８９％）が得られた。
ステップＢ：５−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの調製：臭化シアン（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（６３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）懸濁液に加え、続いてＮａＨＣＯ３水溶液（０．０９Ｍ溶液２ｍＬ）を加えた。１７時間後、更に臭化シアン（１４ｍｇ）を加えた。１９時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。結晶化（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）し、続いて摩砕（Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＯＨ５：１）すると、きれいな所望の生成物が白色固体として得られた（６０ｍｇ、８９％）。
Figure 0004869075
適切なカルボン酸を用いて、以下の化合物を同様に調製した。
Figure 0004869075
５−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004869075
Figure 0004869075
５−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−１−ピラジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004869075
Figure 0004869075
５−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004869075
Figure 0004869075
５−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（７２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ（８２％純度の物質））のＤＭＦ（２ｍＬ）攪拌溶液に加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。一部の生成物が沈殿し、濾取した。濾液を１ＮのＨＣｌで希釈し、層分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、所望の生成物が得られ、これを初期に得られた生成物と合わせた。きれいな所望の生成物を合わせた収量は４８２ｍｇ（７５％）であった。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
エタノールアミン（０．０３７ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を攪拌しながら９０℃に１７時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のステップで２０％ＭｅＯＨに増加する、塩化メチレン中５％ＭｅＯＨ）により精製すると、所望の中間体付加物（５８ｍｇ、６２％）が得られた。中間体（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、２：１塩化メチレン：ＭｅＣＮ（４．５ｍＬ）に懸濁させ、ＰＰｈ３（９８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（０．０３６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を攪拌しながら５５℃に３０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、きれいな所望の生成物（２４ｍｇ、４５％）が得られた。
Figure 0004869075
適切なアミンを用いて、以下の化合物を同様に調製した。一部の例において、最終の標準脱保護ステップが必要であった。
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５−［５−（２−メチルアミノエチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004869075
Figure 0004869075
５−［５−（２−アミノ−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−５−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004869075
Figure 0004869075
５−［５−（２−アミノ−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩化水素
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ステップＡ：３−｛５−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−テトラゾール−１−イル｝−プロピオニトリルの調製：ＰＰｈ３（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）攪拌懸濁液に加えた。ＤＩＡＤ（０．０６５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（０．０４５ｍＬ、０．３２）を滴下添加した。２２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、きれいな所望の生成物（３３ｍｇ、６１％）が得られた。
ステップＢ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの調製：ＤＢＵ（０．０３０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、３−｛５−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−テトラゾール−１−イル｝−プロピオニトリル（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液に加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。ジエチルエーテルで摩砕すると、きれいな所望の生成物（２０ｍｇ、７７％）が得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−１−メチル−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ステップＡ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（１−イミノ−エチル）−ヒドラジドの調製：アセトイミド酸エチルＨＣｌ塩（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の２：１のＴＨＦ：ＤＭＦ（３ｍＬ）攪拌懸濁液に０℃で加えた。０℃で１．５時間及び室温で１７時間後、反応混合物を水に注ぎ入れ、希薄ＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。塩化メチレンで摩砕すると、所望の生成物が得られた。
ステップＢ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−１−メチル−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの調製：ＰＰｈ３（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、及びＣＣｌ４（０．０４４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（１−イミノ−エチル）−ヒドラジド（０．０７３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）攪拌懸濁液に加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中４％ＭｅＯＨ）により精製すると、きれいな所望の生成物（３０ｍｇ、５０％）が得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
５−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１５１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で３０分間攪拌した。チオセミカルバジド（５１ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中５％から１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、部分的に純粋な中間体付加物７０ｍｇが得られた。ＰＰｈ３（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＣＣｌ４（０．０２９ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、中間体付加物（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の１：１の塩化メチレン：ＭｅＣＮ（４ｍＬ）攪拌懸濁液に加えた。反応混合物を５０℃に５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２回）（塩化メチレン中４％ＭｅＯＨ）により精製すると、きれいな所望の生成物（１０ｍｇ、３３％）が得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
５−（５−アミノ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、１０％ＨＣｌ水溶液（０．１９ｍＬ）及びシアナミド（０．０４ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）の混合物を、３日間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、水で洗浄した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を水層に加え、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮すると、所望の中間体付加物（３５ｍｇ）が得られた。ＰＰｈ３（７６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＣＣｌ４（０．０２８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、中間体付加物（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）攪拌懸濁液に加えた。反応混合物を５０℃に５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中４％ＭｅＯＨ）により、続いて塩化メチレン摩砕により精製すると、きれいな所望の生成物（１ｍｇ、４％）が得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９７、３９９（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004869075
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
以下の通りに、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から、Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドを調製した。４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．０４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０７４ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、α−トルエンスルホンアミド（０．０７９ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（０．０７０ｍＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１ＮのＨＣｌ溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％ＭｅＯＨ）により精製すると、きれいな所望の生成物０．０３９ｇ（６８％）が得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル］−メタンスルホンアミド
以下の通りに、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から、Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル］−メタンスルホンアミドを調製した。４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．０４１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０３９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、メタントルエンスルホンアミド（０．０２３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（０．０３５ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１ＮのＨＣｌ溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１５％ＭｅＯＨ）により精製すると、きれいな所望の生成物０．０２８ｇ（５７％）が得られた。
Figure 0004869075
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４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，２，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
ステップＡ：４−ヒドロキシ−１，２，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：２−メチル−３−オキソ−ペンタン２酸ジエチルエステル（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、１，１−ジエトキシ−エテン（１２．８ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（０．０２６ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃に９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣に、メチルアミン（１．９１ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ、４０％Ｈ２Ｏ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。１０％ＨＣｌ溶液で水相をｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中３％ＭｅＯＨ）にかけると、所望の生成物３．５５ｇ（３４％）が得られた。
ステップＢ：４−クロロ−１，２，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：オキシ塩化リン（２０．０ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−１，２，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルに加え、８０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣を氷に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く中和し、ＥｔＯＡｃで希釈した。１６時間攪拌後、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで繰り返し再抽出した。水層のｐＨを飽和Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１１に合わせ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮すると、きれいな所望の生成物３．４２ｇ（８９％）が得られた。
ステップＣ：４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，２，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：２−フルオロ−４−メチルフェニルアミン（０．２５９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４６ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１９２ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、封止バイアル中４−クロロ−１，２，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）溶液に加えた。１０分間攪拌した後、混合物を８０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１塩化メチレン／ＭｅＯＨ）により精製すると、所望の生成物０．０４８ｇ（７１％）が得られた。
ステップＤ：４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，２，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの調製：Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン（０．０４６ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を、４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，２，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．０７０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０５ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ溶液）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温した。１時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、ＥｔＯＡＣとブラインとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０：１塩化メチレン／ＭｅＯＨ）により精製すると、所望の生成物０．０３２ｇ（４０％）が黄色固体として得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，２，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
適切なヒドロキシルアミンを用いて実施例１４８に記載した通りに、続いて標準の文献法を用いて脱保護を行うことにより、４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，２，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドを調製した。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２，５−ジオン
ステップＡ：２−ブロモメチル−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，２，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１５０ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（０．０８４ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮すると黄色残渣が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）により精製すると、黄色残渣０．１２２ｇ（６６％）が得られた。
ステップＢ：４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２，５−ジオンの調製：２−ブロモメチル−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．０１６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）溶液に、アンモニア（０．００６ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を４０℃に８時間加熱した。得られた白色沈殿物を濾過すると、きれいな所望の生成物（０．００５ｇ、４６％）が得られた。
Figure 0004869075
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４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
ステップＡ：３−オキソ−２−（フェニル−ヒドラゾノ）−ペンタン２酸ジメチルエステルの調製：Ｓｃｈｏｂｅｒらの手順（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、１９８９年、２６巻、１６９頁）に従い、３−オキソ−ペンタン２酸ジメチルエステル（７．０２ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）から３−オキソ−２−（フェニル−ヒドラゾノ）−ペンタン２酸ジメチルエステルを調製すると、所望の生成物８．８１ｇ（７２％）が得られた。
ステップＢ：４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製：３−オキソ−２−（フェニル−ヒドラゾノ）−ペンタン２酸ジメチルエステル（４．３８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（１５ｍＬ）混合物を還流した。２０時間後、反応混合物を減圧下に濃縮すると、所望の生成物３．８３ｇ（９９％）が得られた。
ステップＣ：４−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製：４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（３．８３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（５０ｍＬ）との混合物を８５℃に加熱した。２０時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣を水でクエンチした。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮すると、所望の生成物３．４４ｇ（８４％）が得られた。
ステップＤ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸の調製：４−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．２５０ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（３．８ｍＬ）混合物に、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（０．５６１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．６１５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流した。１時間後、反応混合物を室温に冷却した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、１０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮し、摩砕すると、所望の生成物０．１５３ｇ（４３％）が得られた。
ステップＥ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの調製：実施例２に記載した通りに、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸から４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを調製した。
Figure 0004869075
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４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
実施例３に記載した通りに、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸から調製した。
Figure 0004869075
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２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップＡ：２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：米国特許第３，６８２，９３２号に記載された手順に従い、ジクロロニコチン酸（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、アルドリッチ）から２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を調製すると、所望の生成物１．３１ｇ（４８％）が得られた。
ステップＢ：２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製：２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．６４４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化リチウム（９５％、０．０７８ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下４０分間攪拌した。次いでヨウ化メチル（０．５０８ｍＬ、１．１６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に４５分間攪拌した。ｐＨが６〜７になるまで、反応混合物を２ＭのＨＣｌを用いてクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＣｌで希釈し、層分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１回）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮すると、粗製の黄色固体が得られた。ＨＰＬＣ分析は、２種の生成物が４：１の比であることを示し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１から１０：１）により分離すると、純粋な所望の生成物０．４６６ｇ（６２％）が白色結晶性固体として得られた。少ない方の生成物も淡黄色結晶性固体として単離し、２−クロロ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステルの位置異性体と同定された。
ステップＣ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製：４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン（０．１９２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ溶液）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．２０２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）溶液として滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えることにより反応混合物をクエンチし、飽和ＮＨ４ＣｌでｐＨを７に合わせ、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１）により精製すると、純粋な所望の生成物０．２３２ｇ（６５％）が白色結晶性固体として得られた。
ステップＤ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルのＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に、１ＭのＮａＯＨ（８００μＬ、０．９０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨが１〜２になるまで２ＭのＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮すると、所望の生成物０．０５３ｇ（９７％）が淡オレンジ色固体として得られた。
Figure 0004869075
前述の実施例において、実施例１５３のステップＣにおける４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミンの代わりに種々のアニリン類を用いることができる。
Figure 0004869075
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．０２２ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０１９ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．０１９ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）混合物を、Ｎ２下室温で３０分間攪拌した。Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン（０．０１７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（０．０２２ｍＬ、０．０１６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、２０：１）により精製すると、純粋な所望の生成物０．０１５ｇ（５７％）が黄色固体として得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
２−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
ステップＡ：２−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドの調製：２−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（０．０４４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ溶液）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温した。４０分間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。層分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、２０：１）により精製すると、純粋な所望の生成物０．０４８ｇ（７７％）が灰白色発泡性固体として得られた。
ステップＢ：２−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドの調製：２−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド（０．０４８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、２ＭのＨＣｌ水溶液（０．３３２ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。１ＭのＮａＯＨを用いて反応混合物のｐＨを７に合わせた。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮すると、純粋な所望の生成物０．０４４ｇ（１００％）が淡黄色発泡性固体として得られた。
Figure 0004869075
前述の実施例において使用した何れのヒドロキシルアミンも、実施例１５４又は実施例１５５に記載した通りにカップリングできる。一部の例において、最終の脱保護ステップが必要である。これらの脱保護は、標準の文献法により行うことができる。実施例１５５は最終の脱保護ステップが必要な１つの例である。
Figure 0004869075
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
ステップＡ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドの調製：Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミンを用いて、実施例１５４に前述した通りに、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．０２０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をカップリングさせると、純粋な所望の生成物０．０１５ｇ（６０％）が黄色固体として得られた。
ステップＢ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドの調製：実施例１５５のステップＢに前述した通りに、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド（０．０１５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を脱保護すると、純粋な所望の生成物０．０１０ｇ（７０％）が暗黄色固体として得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メトキシ−アミド
Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンを用いて、実施例１５５に前述した通りに、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルをカップリングさせた。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋１）検出。
Figure 0004869075
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
実施例１５３のステップＢにおいてヨウ化エチルを用い、実施例１５３のステップＢ〜Ｃに記載した手順に従い、２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルに変換させた。次いで２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを実施例１５５に記載した通りにカップリングさせると、所望の生成物が黄褐色固体として得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
実施例１５３のステップＡ〜Ｃに記載した手順に従い、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（ランカスター合成）を２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルに変換させた。次いで２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを実施例１５５に記載した通りにカップリングさせると、所望の生成物が黄色固体として得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップＡ：５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．３９０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（０．２６３、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２５分間攪拌し、次いで飽和亜硫酸水素ナトリウムでクエンチした。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。層分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１回）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１）により精製すると、純粋な所望の生成物０．４２４ｇ（８５％）が薄紫色発泡性固体として得られた。
ステップＢ：５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．０３０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）懸濁液に、１ＭのＮａＯＨ（０．３４６ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に１２時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨを１〜２に合わせた。溶液から沈殿してきた固体を集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下に乾燥させると、純粋な所望の生成物０．０２１ｇ（７２％）が淡黄色固体として得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
実施例１５６に記載した手順に従い、５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．０１８ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を所望の生成物に変換すると、純粋な所望の生成物０．００９ｇ（４５％）が暗黄色固体として得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップＡ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−ニコチン酸の調製：４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン（１０．４ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮ２下１５分かけて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８３．３ｍＬ、８３．３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ溶液）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで２，６−ジクロロ−ニコチン酸（５．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液として滴下添加し、反応混合物を−７８℃から室温に加温し、１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えることにより反応混合物をクエンチし、６ＮのＨＣｌでｐＨを０〜２に合わせ、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチルで数回摩砕し、得られた固体を集め、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥させると、純粋な所望の生成物７．５０ｇ（８３％）が暗ピンク色固体として得られた。
ステップＢ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステルの調製：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−ニコチン酸（５．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のメタノール／ベンゼン（１：１、１００ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２下気体の発生によって引き起こされる泡立ちが無くなるまで、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ溶液）を滴下添加した。固体が溶液から沈殿してきた。反応物を１時間攪拌した。氷酢酸を滴下添加することにより過剰の（トリメチルシリル）ジアゾメタンをクエンチした。沈殿した固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して少容量とし、更に固体が溶液から沈殿し、これを濾過し、メタノールで洗浄した。固体を合わせ、真空乾燥させると、純粋な所望の生成物４．８２ｇ（９３％）が暗ピンク色固体として得られた。
ステップＣ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステルの調製：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（２．００ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（０．７９１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）との混合物に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えるとスラリー液が得られ、これをＮ２下６０〜６５℃で１６時間攪拌した。更にナトリウムメトキシド（０．７９１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０〜６５℃で更に３日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨが７になるまで氷酢酸を滴下添加した。得られた懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄すると、ピンク色の固体が得られ、これを集めて、真空乾燥させると、純粋な所望の生成物１．７４ｇ（８８％）が得られた。
ステップＤ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製：封止フラスコ中の２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）に、氷酢酸（１０ｍＬ）及びＨＢｒ（１０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４８重量％）を加えた。反応混合物を９０〜９５℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をジクロロメタン／メタノールで２回摩砕し、得られた固体を集めて、真空乾燥させると、純粋な所望の生成物０．７５６ｇ（７９％）が白色固体として得られた。
ステップＥ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）懸濁液に、１ＭのＮａＯＨ（１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５〜８０℃で２日間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨを１〜２に合わせた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をジエチルエーテル／ジクロロメタンで摩砕し、得られた固体を集めて、真空乾燥させると、純粋な所望の生成物０．０３３ｇ（６９％）が黄色固体として得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
実施例１５４に記載した手順に従い、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．０２５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を所望の生成物に変換すると、純粋な所望の生成物０．０２３ｇ（７６％）が淡黄色固体として得られた。
Figure 0004869075
Figure 0004869075
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−２，５−ジオン
２−ブロモメチル−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１当量）のＭｅＯＨ溶液に、ヒドラジン（１．１０当量）を加える。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を４０℃に８時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、粗製物が得られ、これを摩砕により又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が必要に応じて得られる。
Figure 0004869075
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，３，８−トリメチル−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−２，５−ジオン
ステップＡ：２−ブロモ−４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００当量）のＤＭＦ溶液に、室温でＮＢＳ（１．２０当量）を加える。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、粗製物が得られ、これを摩砕又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が必要に応じて得られる。
ステップＢ：４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−２−トリメチルシラニルエチニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：２−ブロモ−４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００当量）、トリメチルシリルアセチレン（１．２０当量）及びｉＰｒ２ＮＨ（２．００当量）のＴＨＦ混合物に、ＣｕＩ（０．１０当量）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１０当量）を加える。反応混合物を１６時間還流下に攪拌した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮する。必要に応じてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物が得られる。
ステップＣ：２−アセチル−４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−２−トリメチルシラニルエチニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００当量）、ＨｇＳＯ４（１．００当量）及びＨ２ＳＯ４（２．００当量）の６：１のアセトン：水混合物を３時間還流させる。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮する。残渣をＴＨＦと酢酸エチルとの混合物で希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮する。必要に応じてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物が得られる。
ステップＤ：２−アセチル−４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：２−アセチル−４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００当量）のＴＨＦ：水（４：１）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．０５当量）を加える。３０分後、１ＮのＨＣｌ溶液を用いて、反応混合物をｐＨ〜１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮すると、所望の生成物が得られ、これを更には精製せずに直接使用する。
ステップＥ：４−クロロ−１，３，８−トリメチル−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−２，５−ジオンの調製：２−アセチル−４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１当量）及びヒドラジン１水和物（３．３０当量）のＴＨＦ溶液に、１ＮのＨＣｌ（０．８０当量）を加える。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮する。摩砕又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を精製すると、所望の生成物が必要に応じて得られる。
ステップＦ：４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，３，８−トリメチル−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−２，５−ジオンの調製：２−フルオロ−４−メチルフェニルアミン（１．１０当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０当量）、ｒａｃ−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１５当量）、及び炭酸セシウム（１．５０当量）を、封止バイアル中、４−クロロ−１，３，８−トリメチル−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−２，５−ジオン（１．００当量）のトルエン溶液に加える。１０分間攪拌後、混合物を８０℃に加熱する。２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで再抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
前述の明細書本文は、本発明の原理のみを説明していると認識される。更に、多くの修正や変更が当業者に容易に明らかなので、以上に記載した通りに示される構成やプロセスに本発明を制限することを意図するものではない。従って、全ての適切な修正やそれに類するものは、引き続く特許請求の範囲により定義されている通り、本発明の範囲内にあると訴えられるであろう。
本明細書に、及び以下の特許請求の範囲に使用される用語「構成する」、「構成している」、「含む」、「含まれている」、及び「含む」は、定まった特色、整数、成分、又はステップの存在を特定することを目的としているが、１つ又はそれ以上の他の特色、整数、成分、ステップ、又はこれらの群の存在又は付加を除外するものではない。
化合物５〜７の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物７及び１１の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物１４及び１５の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物１６の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物１８〜２３の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物２５〜２７の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物３３の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物３４〜３６の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物４０の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物４２〜４６の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物４７の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物４８の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物４９の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物５１の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物５４〜５７の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物５４及び５６の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物５４〜５７の代替の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物５４及び６０の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物６２〜６４の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物６３の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物６１及び６６の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物６１の代替の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物６５の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物６５及び７０の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物６５の代替の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物６５の代替の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物６５の代替の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物６１の代替の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物８０の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物８１及び８２の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物８３及び８４の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物８５の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物８６〜９１の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物９２及び９３の合成のための反応スキームを示す図である。

Claims (11)

  1. 分割された鏡像異性体若しくはジアステレオマーであってよい、下記式の化学構造を有する化合物、或いはその溶媒和物又は薬剤として許容されるその塩。
    Figure 0004869075
    （式中、
    ＸはＣＲ１０であり、
    Ｒ１ 及びＲ ２ は独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、メチル及びエチルから選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
    Ｒ ８ はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ又はＳＲ １１ であり、
    Ｒ ９ は水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルであり、
    Ｒ １０ は水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はエチルであり、
    Ｒ７は水素、又はＣ １〜Ｃ１０アルキルであり、
    Ｗは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ 、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３ であり、
    但し、ＸがＣＨである場合、ＷはＣ（Ｏ）ＯＲ３であり、Ｒ９はＦであり、Ｒ７はＨであってはならず、
    Ｒ３は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されているか、
    或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員のヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されており、
    Ｒ ４ は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール又はアリールアルキルであり、Ｒ１４は低級アルキル、低級アルケニル、アリール又はアリールアルキルであるか、
    或いはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１４のいずれか２つは、それらが結合している原子と一緒に４員〜１０員のヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されている）
  2. ＷはＣ（Ｏ）ＯＲ３ 、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ ３ から選択され、Ｒ ３ は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかがＮＲ３Ｒ４及びＯＲ３から選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されていてよい請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ７がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１がハロゲン又はメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ８が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はＳＲ１１である請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ８がハロゲンであり、Ｒ９がメチル又はハロゲンであり、Ｒ２がＮＨに隣接した位置にあり、Ｒ２が水素である請求項４に記載の化合物。
  6. 医薬品としての使用のための請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
  7. 過剰増殖性障害又は炎症状態の治療用の医薬品としての使用のための請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
  8. 式５６の化合物の調製方法であって、
    Figure 0004869075
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルであり、
    Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ ３ は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されていてよく、
    Ｒ ７ はＨ又はＣ １ 〜Ｃ １０ アルキルであり、
    Ｒ８はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ １１ 、エチル又はエトキシであり、
    Ｒ １１ は低級アルキル、低級アルケニル、アリール又はアリールアルキルである）、前記方法が、
    （ａ）式５３又は５８の化合物
    Figure 0004869075
    をアルキルハライド及び塩基と反応させ、続いてアニリン誘導体と反応させて式５４の化合物
    Figure 0004869075
    を提供するステップと、
    （ｂ）（ｉ）式５４の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式５６の化合物
    Figure 0004869075
    を提供するか、又は
    （ｉｉ）式５４の化合物を水性塩基と反応させて式５５の化合物
    Figure 0004869075
    を提供し、続いて式５５の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式５６の化合物を提供するステップと
    を含む方法。
  9. 式５７の化合物の調製方法であって、
    Figure 0004869075
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ９は独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルであり、
    Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ ３ は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される１個又は複数の基で任意選択で置換されていてよく、
    Ｒ ７ はＨ又はＣ １ 〜Ｃ １０ アルキルであり、
    Ｒ８はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、ＳＲ １１ 、エチル又はエトキシであり、
    Ｒ １１ は低級アルキル、低級アルケニル、アリール又はアリールアルキルである）
    前記方法が、
    （ａ）式５３又は５８の化合物
    Figure 0004869075
    をアルキルハライド及び塩基と反応させ、続いてアニリン誘導体と反応させて式５４の化合物
    Figure 0004869075
    を提供するステップと、
    （ｂ）式５４の化合物を水性塩基と反応させて式５５の化合物
    Figure 0004869075
    を提供するステップと、
    （ｃ）式５５の化合物をアミンと反応させて式５７の化合物
    を提供するステップと
    を含む方法。
  10. ２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド、２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド、２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メトキシ−アミド
    から選択される化合物。
  11. ２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸、
    ５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１,６ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、
    ５−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１,６ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、
    ２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、及び
    ２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
    から選択される化合物。
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