[go: up one dir, main page]

RU2167659C1 - Способ коррекции иммунной системы живого организма - Google Patents

Способ коррекции иммунной системы живого организма Download PDF

Info

Publication number
RU2167659C1
RU2167659C1 RU2000120330/14A RU2000120330A RU2167659C1 RU 2167659 C1 RU2167659 C1 RU 2167659C1 RU 2000120330/14 A RU2000120330/14 A RU 2000120330/14A RU 2000120330 A RU2000120330 A RU 2000120330A RU 2167659 C1 RU2167659 C1 RU 2167659C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drug
mice
dihydro
phthalazinedione
cells
Prior art date
Application number
RU2000120330/14A
Other languages
English (en)
Inventor
В.Х. Жилов
Original Assignee
Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" filed Critical Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор"
Priority to RU2000120330/14A priority Critical patent/RU2167659C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2167659C1 publication Critical patent/RU2167659C1/ru
Priority to EP01949822A priority patent/EP1315497A2/en
Priority to PCT/IB2001/001293 priority patent/WO2002009681A2/en
Priority to UA2003021833A priority patent/UA81744C2/ru
Priority to AU2001270934A priority patent/AU2001270934A1/en
Priority to US10/348,494 priority patent/US20030195183A1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, в частности к иммунологии, и касается способов коррекции иммунной системы живого организма. Сущность изобретения - введение фармакологически приемлемых аминопроизводных 2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в эффективной дозе 0,2 мкг - 1000 мг. Способ обеспечивает расширение области применения аминофталазиндионовых соединений в широком интервале эффективных доз. 1 з.п. ф-лы. 10 табл.

Description

Изобретение относится к новой современной области медицины и ветеринарии - иммунологии и может быть применено для профилактики и лечения различных заболеваний, называемых иммунопатологией, в частности такие как токсикоинфекционные, онкологические, аллергические и другие.
Известен широкий круг различных препаратов, обладающих иммуностимулирующей либо иммунодепрессивной активностью. В частности, к иммунностимулирующим препаратам относятся такие известные препараты как тактивин, декарис, дибазол и др., к иммунодепрессивным - меркаптопурин, циклофосфамид и др. Однако большинство известных препаратов обладает однонаправленным действием на иммунную систему.
Известно, что иммуномодулирующей активностью обладает 2-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевая соль дигидрат, которая вводится пациентам при слабой реакции клеточного иммунитета, например при наличии злокачественных новообразований, вызывая активацию макрофагов, интерлейкинов и других острофазных белков. Данный препарат применяется в диапазоне дозировок 10 - 1000 мг и вводится в виде инъекций, например, по 100 мг в 1 мл воды, либо перорально, например, по 1000 мг препарата в изотоническом растворе [РФ, патент N 2113222, A 61 K 31/04, 1998].
Настоящее изобретение представляет собой способ иммунокоррекции с применением широкой группы фармакологически приемлемых солей аминопроизводных 2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в эффективной дозе, составляющей 0,2 мкг - 1000 мг.
Новое изобретение отличается от прототипа тем, что увеличивает число иммунокорректирующих аминофталазиндионовых соединений и значительно расширяет их область применения как иммунодепрессантов, так и иммуностимуляторов в медицине и ветеринарии при использовании значительно более широкого, чем в прототипе интервале эффективных доз.
В качестве иммунокорректоров в настоящем изобретении используются известные фармакологически приемлемые химические соединения, применявшиеся ранее по другому назначению, например фунгициды [США, патент N 2654689, кл. 514-248, публ. 1953], имеющие следующую общую формулу:
Figure 00000001

где R1, R2, R3, R4 = H, алкил-, арил-, алкиларил-, атомы металлов, анионы.
К таким иммуноактивным соединениям данной группы, например, относятся:
- Li, К, Na, Ca, Ba, Mg, Ag соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона;
- Li, К, Na, Ca, Ba, Mg, Ag соли 6-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона;
- 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона гидрохлорид, сульфат, фосфат, цитрат, тартрат, фумарат, оксалат, малеат, ацетат, нитрат, гидробромид;
- соответствующие соли 6-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона;
- 5-метиламино-, 6-метиламино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндионы и соответствующие им фармакологически приемлемые соли;
- 5,5-диметиламино-, 5,5-диэтиламино-, 5,5-дипропиламино-, 5,5-дибутиламино-, 5,5-дипентиламино-, 6,6-диметиламино-, 6,6-диэтиламино-, 6,6-дипропиламино-, 6,6-дибутиламино-, 6,6-дипентиламино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндионы и соответствующие им фармакологически приемлемые соли;
- 5-фениламино-, 6-фениламино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндионы и соответствующие им фармакологически приемлемые соли;
Эффективный интервал доз от 0,2 мкг до 1000 мг подбирался экспериментальным путем. Выбор в конкретном случае той или иной эффективной дозы в указанном интервале зависит от характера заболевания, веса, возраста пациента (человека либо животного), что подтверждается нижеприведенными примерами и таблицами. Иммунокорректоры могут вводиться в организм в виде инъекций, перорально либо в составе наружных средств.
Оценка иммуногенных и аллергенных свойств предлагаемых соединений проводилась в соответствии с методическими рекомендациями "Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов", Минздрава России [Р. М. Хаитов, И. С. Гущин, Б.В.Пинегин, А. И. Зебрев. Ж. Ведомости фармакологического комитета, 1999, N 1, с. 31-36].
В работе были использованы мыши различных линий в зависимости от применяемого метода исследования. Все мыши были получены из питомника "Столбовая" АМН РФ. При изучении образования антител и антителообразующих клеток использовали мышей линии СВА и C57BL6 весом 16-18 грамм.
Действие соединений in vitro на пролиферацию лимфоидных клеток и индукцию интерлейкина-2 оценивали, используя мышей линии BalB/c, весом 16-18 г. Животные в контрольных и опытных группах были одного пола, одного веса. Каждая доза препарата испытывалась на 10 животных, всего было использовано более 800 мышей.
Оценку аллергизирующего действия препаратов проводили на морских свинках, самках весом 250 - 300 г, полученных из Центрального питомника лабораторных животных АМН РФ. Всего использовано 70 морских свинок. Препараты вводили животным внутрибрюшинно и внутрикожно.
Образование антител и антителообразующих клеток исследовали на модели бараньих эритроцитов, находящихся в растворе Олсвера. Эритроциты получены из питомника института полимиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Исследование влияния кальциевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на неспецифическую резистентность организма.
Мышам линии C57BL6 вводили препарат внутрибрюшинно в дозах от 200 до 0,2 мкг с десятикратным интервалом в 0,5 мл физиологического раствора за 2 часа до заражения мышей. Мышей заражали S/Typhi в дозе 1•104 микробных клеток, другую группу животных заражали E.Coli шт. 264 в дозе 1•108 микробных клеток. Контролем служили мыши, зараженные той же дозой микробной культуры, но не получавшие препарата. Гибель мышей учитывали ежедневно в течение 10 дней.
В результате эксперимента было установлено, что влияние препарата на неспецифическую резистентность мышей линии C57BL6 зависело от введения дозы и инфекционной модели.
При заражении мышей E.Coli препарат в дозе от 200 до 2 мкг на мышь не влияет на резистентность организма мышей, и продолжительность жизни их была такой же, как и в контроле. (Таблица 1).
Таким образом, доза 0,2 мкг обеспечивает достоверное ( в 2,2 раза) увеличение продолжительности жизни экспериментальных животных при заражении E. Coli.
Пример 2. Исследование влияния калиевой соли 5-амино-2,3-дигидродиона на фагоцитоз in vivo и in vitro.
Мышам линии C57BL6 вводили различные дозы препарата от 200 до 2 мкг на мышь и через 24 часа их брали в опыт. Животным вводили внутрибрюшинно 3 мл 3%-ного раствора пептона и через 2 часа их умерщвляли с помощью хлороформа. Животных вскрывали в асептических условиях. Из брюшной полости отсасывали жидкость с помощью пастеровской пипетки, помещали ее в центрофужные пробирки и центрофугировали в течение 10 минут при 1000 об./мин. Осадок ресуспендировали в среде 199, подсчитывали число клеток в камере Горяева и доводили их до концентрации 2 млн/мл по нейтрофилам. К клеткам добавляли равный обьем St. aureas шт. 1991 в соотношении 1:10 и инкубировали при 37oC в течение 30 минут. После инкубации делали мазки на предметном стекле, фиксировали в метаноле 20 минут и окрашивали краской Романовского-Гимза в течение 30 минут.
Для изучения фагоцитарной активности макрофагов животных брали в опыт на 3 сутки после введения пептона. Далее опыт проводили, как и в опыте с нейтрофилами. Учет результатов осуществляли под микроскопом при увеличении 90 раз. Подсчитывали фагоцитарный индекс и фагоцитарное число.
Результаты эксперимента показали, что препарат в дозе 200 мкг не оказывает стимулирующего действия на фагоцитирующие клетки, а в дозах 2 мкг и 20 мкг - достоверно усиливал поглотительную способность клеток.
Для оценки препарата на фагоцитоз in vitro брали кровь у донора из кубитальной вены в пробирку с гепарином из расчета 10 ЕД на 1 мл крови. К 2 мл крови приливали 0,8 мл 3%-ного раствора желатины, приготовленной на среде 199. Инкубировали пробирки в термостате 20 минут при 37oC. Затем в центрифужную пробирку отсасывали надосадочный слой, содержащий клеточные элементы. Клетки 2 раза промывали средой 199 центрифугированием при 1000 об./мин. К осадку добавляли 1 мл среды 199, подсчитывали в камере Горяева нейтрофилы, затем готовили на среде 199 клеточную суспензию, содержащую 2 млн. нейтрофилов в 1 мл. Одновременно готовили взвесь St.aures в концентрации 20 млн/мл. Стафиллококовую взвесь предварительно опсонизировали равным объемом пудовой сыворотки человека в течение 20 мин в термостате при 37oC, затем центрифугировали и отмывали средой 199. К смеси нейтрофилов и стафиллокока (в равных объемах) добавляли препарат в концентрациях 200, 20 и 2 мкг на 1 мл, в контрольные пробирки - среду 199. После инкубации в термостате 30 мин при 37oC пробирки центрифугировали и готовили препараты по описанной выше методике. Сравнивали в опыте и контроле фагоцитарный индекс и фагоцитарное число.
Полученные результаты представлены в Таблице 2. Полученные данные свидетельствуют о том, что препарат, введенный мышам в дозах от 200 до 2 мкг, оказывает стимулирующее действие на фагоцитарную активность макрофагов, а в дозе 200 мкг - не влияет на фагоцитарную функцию in vivo.
В опытах in vitro изученный препарат в дозах 20 и 2 мкг достоверно увеличивает поглотительную способность популяции нейтрофилов и практически не влияет на их переваривающую активность.
Пример 3. Исследование влияния натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на гуморальный иммунный ответ.
Мышей иммунизировали внутрибрюшинно отмытым физиологическим раствором эритроцитами барана в дозе 5•106 клеток. Другие группы животных получали эритроциты барана и препарат в дозах от 200 до 0,2 мкг с десятикратным интервалом. При изучении продуктивной фазы гуморального иммунного ответа препарат вводили мышам на 5-е сутки после иммунизации их эритроцитами. Кровь у мышей забирали на 7, 14 и 21 день после иммунизации. Антитела определяли в реакции гемагглютинации. Сыворотку крови мышей разводили двукратно в 96-луночных планшетах для иммунологических реакций с U-образным дном в объеме 25 мкл. В контрольную лунку вносили 25 мкл физиологического раствора. Во все лунки добавляли 25 мкл 1%-ного раствора эритроцитов барана. Планшеты инкубировали в термостате в течение 2-х часов при 37oC. За титр принимали последнее разведение исследуемой сыворотки, при которой еще наблюдается положительный результат. Контрольная лунка должна быть отрицательной.
При изучении влияния препарата на индуктивную фазу иммунного ответа его вводили одновременно с эритроцитами барана. Кровь у мышей забирали на 7, 14 и 21 сутки после иммунизации. Антитела определяли в реакции гемагглютинации, как указано выше.
Результаты, полученные при совместном введении эритроцитов барана (ЭБ) и препарата, представлены в Таблицах 3, 4. У животных низкореагирующих линий C57BL6 наблюдается тенденция к увеличению титров гемагглютининов на 21 день после введения доз 0,2 и 20 мкг на мышь. Изучение влияния препарата на продуктивную фазу иммунного ответа мышей свидетельствует о супрессивном действии всех доз препарата на мышах высокореагирующих линий СВА и о тенденции роста гемагглютининов на 21 день после введения препарата мышам низкореагирующих линий C57BL6.
Таким образом, выявлена способность натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона изменять антителообразование в зависимости от дозы и исходной иммунореактивности организма. При введении препарата в продуктивную фазу, т.е. на 5-й день после введения антигена (эритроцитов барана), он угнетает в широком диапазоне доз антителообразование на 7-й и 14-й дни после иммунизации у мышей линии СВА, генетически высокочувствительных к эритроцитам барана. У низко чувствительных мышей линии C57BL6 препарат вызывает существенное повышение титров гемагглютининов на 21 сутки эксперимента.
Пример 4. Исследование влияния натриевой соли 6-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на клеточный иммунный ответ.
Для оценки влияния препарата на клеточный иммунный ответ использовали реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Для сенсибилизации мышам подкожно вводили 1•107 эритроцитов барана в объеме 20 мкл. Препарат вводили одновременно с сенсибилизирующей и разрешающей дозой антигена в дозах от 0,2 до 2000 мкг с десятикратным интервалом. Разрешающую дозу 1•108 эритроцитов барана вводили на 5-й день после сенсибилизации под апоневротическую пластинку левой задней конечности. В контрольную (правую) лапу в качестве контроля вводили физиологический раствор в объеме 20 мкл. Учет интенсивности воспалительной реакции осуществляли через 24 часа после введения разрешающей дозы антигена. Для этого мышей забивали, сразу после этого обе лапки отрезали на уровне голеностопного сустава и взвешивали на торсионных весах. Индекс реакции (ИР) определяли по разнице массы опытной (О) и контрольной (К) лапок.
Figure 00000002

Результаты исследования влияния препарата на клеточный иммунный ответ по реакции ГТЗ выявили тенденцию увеличения индекса реакции на мышах обеих линий по мере уменьшения дозы препарата ( Таблица 5). Следует отметить, что увеличение индекса реакции особенно выражено у низкореагирующей линии C57BL6 по мере уменьшения дозы препарата. При этом доза 200 мкг препарата приводила к подавлению ГТЗ у высокореагирующей линии СВА.
Таким образом, препарат в дозе 200 мкг у мышей линии СВА супрессировал развитие реакции ГТЗ. Остальные дозы препарата (20 - 2 мкг) не влияли на развитие ГТЗ у мышей обеих оппозитно реагирующих линий.
Пример 5. Исследование влияния гидрохлорида 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на пролиферацию лимфоидных клеток.
Для постановки иммунологических реакций у животных забирали селезенку. Органы надрезали и гомогенизировали в стеклянном гомогенезаторе. Гомогенат фильтровали через фильтры из нержавеющей стали с отверстиями диаметром 50 - 100 мкм и затем трижды промывали в среде для центрофугирования (СЦ), состоящей из среды 199 с 5% эмбриональной телячьей сыворотки производства НИИЭМ им Н. Ф.Гамалеи АМН СССР, 1 мМ буферного раствора HEPES, 50 мкг/мл гентамицина. Суспензии центрифугировало при 4oC, 1500 об/мин, на центрифуге К23 в течение 10 минут.
Количество клеток подсчитывали в камере Горяева, разводя суспензию 100 раз 3%-ной уксусной кислотой, подкрашенной метиленовым синим. Жизнеспособность клеток определяли с помощью 0,1% трипанового синего в физиологическом растворе.
Результаты исследования митогенного действия препарата, а также его воздействие на пролиферацию, вызванную Т-клеточным (КонА) и B-клеточным (ЛПС) митогенами, приведены в Таблице 6.
Как видно из представленных данных, препарат не обладает митогенными свойствами в исследованном диапазоне доз (от 50 мкг/мл до 12,5 мг/мл). В то же время в более высоких концентрациях препарат угнетал как спонтанную пролиферацию клеток селезенки, так и пролиферацию, индуцированную неспецифическими митогенами (КонА и ЛПС).
Пример 6. Исследование влияния натриевой соли 5-метиламино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на функциональную активность естественных киллеров.
Изучено влияние различных концентраций препарата на цитотоксическую активность естественных киллеров (финотипа CD3-, CD16+, CD56+) при использовании меченых клеток мышей миелобпастоидной линии К-562, а также мононуклеарные клетки 10 здоровых доноров крови и 10 больных различной патологией с низкими и высокими уровнями цитотоксичности.
Для этого клетки линий К-562 в соотношении клетки/эффекторы 1:25 (по 100 мкл меченых клеток и 100 мкл мононуклеаров). Исследования проводили в 96-луночных планшетах, в течение 16 - 24 часов инкубировали в CO2-инкубаторе при 37oC. Далее переносили содержимое лунок на фильтры, промывали, высушивали, помещали в раствор со сцинтилляторной жидкость и определяли показатель на β-счетчике. Цитотоксический индекс вычисляли по формуле
Figure 00000003

A - радиоактивность клеток-мишеней в присутствии клеток-эффекторов;
B - радиоактивность оставшихся после обработки клеток трибоном X-100 (максимальный выход);
C - радиоактивность клеток-мишеней в отсутствии клеток-эффекторов.
Полученные результаты представлены в Таблицах 7,8:
Полученные результаты свидетельствуют о том, что при нормальном уровне ЦИ концентрации препарата (в диапазоне 2,5 - 300 мкг/мл) существенно не модифицируют цитотоксичность естественных киллеров.
Из Таблицы 8 следует, что при исходно высоком уровне ЦИ препарат в дозах 2,5 и 5,0 мкг/мл, достоверно подавляет цитотоксичность, а при исходно низких показателях достоверно стимулирует функциональную активность естественных киллеров, т.е. проявляет способность модулировать цитотоксичность в зависимости от ее исходного уровня.
Пример 7. Исследование анафилактогенной активности натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Морским свинкам 3-х групп вводили исследуемый препарат по схеме: 1-я инъекция подкожно в количестве 0,1 мл различными дозами (1 мкг, 10 мкг, 100 мкг), 2-я инъекция через день внутримышечно в область бедра 0,1 мл препарата и еще через день третья инъекция в количестве 0,1 мл. На 21-й день проводилась разрешающая инъекция основного фармакологического действия при однократном использовании. Результаты приведены в Таблице 9.
Таким образом, анафилактическая активность изученного препарата выражена очень слабо и только в высоких дозах.
Кроме рассмотренных выше исследований, проводимых на животных, были проведены клинические исследования иммунокорректирующей активности аминопроизводных 2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на примере натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при лечении ряда заболеваний у людей, в частности как противовоспалительное иммунокорректирующее средство при лечении язвенных заболеваний.
Результаты клинических исследований проиллюстрированы примерами 8 - 9:
Пример 8. Больная К. 35 лет. Хронически рецидивирующая язва на передне-нижней стенке луковицы размерами около 1,5 см диаметром, глубиной около 0,5 см, на противоположной стенке - "целующаяся" язва 0,3 см диаметром. Сопутствующий катаральный бульбит. Полудомашний режим.
Лечение: Инъекция 100 мг натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона периульцерально. Повторная инъекция препарата на 7-ой день. Прием препарата в суспензии альмагеля, с 7-го дня в маалоксе (в связи с запорами). Омепразол по схеме. С 7-го дня - Де-нол с трихополом.
Значительное ослабление болей на 2-ой день лечения, полное исчезновение болей на 7-ой день. Уменьшение размеров язвы на 1/3 и очищение дна язвенного дефекта на 7-ой день. Эпителизация язвы на верхней стенке и уменьшение явлений бульбита на 7-ой день. На 15 день лечения - - уменьшение размеров язвенного дефекта на 2/3. Полное рубцевание язвы на 21 день. В течение всего курса лечения больной было принято 1000 мг препарата.
Пример 9. Исследование эффективности калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при лечении острых кишечных инфекций (ОКИ).
Эффективность препарата в отношении снижения тяжести проявления разных форм ОКИ оценивалась по предлагаемой программе исследования по 3-х бальной шкале. У 19 из 20 больных интоксикационный синдром исчез в течение 1 - 3-х дней болезни, что позволило оценить как "полное снижение" тяжести болезни, у одного больного как "незначительное снижение" в первые дни и "полное снижение" к 5 дню лечения.
По окончанию исследования была проведена общая оценка клинической эффективности и безопасности препарата по 4-х бальной шкале, в зависимости от нозологических форм, результаты которой представлены в Таблице 10.
Таким образом, у всех 20 наблюдаемых больных с различными формами ОКИ препарат оказался эффективным средством лечения, причем у 90% (18 больных) препарат оказал "отличный" и "хороший" эффект.
Из вышеприведенных данных следует, что исследования иммунотропной активности аминопроизводных 2,3-дигидро-1,4-фталазиндионов выявили их дозозависимую иммунокорректирущую активность в интервале от 0,2 мкг до 1000 мг.

Claims (2)

1. Способ коррекции иммунной системы живого организма с использованием аминодигидрофталазиновых соединений, отличающийся тем, что в качестве иммунокорректоров применяют фармакологически приемлемые аминопроизводные 2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в эффективной дозе, составляющей 0,2 мкг - 1000 мг.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве иммунокорректоров предпочтительно применяют фармакологически приемлемые металлические соли аминопроизводных 2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
RU2000120330/14A 2000-08-02 2000-08-02 Способ коррекции иммунной системы живого организма RU2167659C1 (ru)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2000120330/14A RU2167659C1 (ru) 2000-08-02 2000-08-02 Способ коррекции иммунной системы живого организма
EP01949822A EP1315497A2 (en) 2000-08-02 2001-07-20 Amino derivatives of 2,3-dihydrophtalazine-1,4-dione as immunocorrecting agents
PCT/IB2001/001293 WO2002009681A2 (en) 2000-08-02 2001-07-20 A method for correcting the immune system of live body
UA2003021833A UA81744C2 (ru) 2000-08-02 2001-07-20 Фармацевтическая композиция, которая содержит аминопроизводную 2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, и способ коррекции иммунной системы организма
AU2001270934A AU2001270934A1 (en) 2000-08-02 2001-07-20 A method for correcting the immune system of live body
US10/348,494 US20030195183A1 (en) 2000-08-02 2003-01-21 Method for correcting immune system of live body

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2000120330/14A RU2167659C1 (ru) 2000-08-02 2000-08-02 Способ коррекции иммунной системы живого организма

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2167659C1 true RU2167659C1 (ru) 2001-05-27

Family

ID=20238611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000120330/14A RU2167659C1 (ru) 2000-08-02 2000-08-02 Способ коррекции иммунной системы живого организма

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20030195183A1 (ru)
EP (1) EP1315497A2 (ru)
AU (1) AU2001270934A1 (ru)
RU (1) RU2167659C1 (ru)
UA (1) UA81744C2 (ru)
WO (1) WO2002009681A2 (ru)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2211036C2 (ru) * 2001-11-20 2003-08-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства
RU2233161C1 (ru) * 2003-04-18 2004-07-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства
RU2238730C1 (ru) * 2003-02-17 2004-10-27 Абидов Муса Тажудинович Лекарственный препарат
RU2266118C2 (ru) * 2003-10-21 2005-12-20 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Мазь для лечения аутоиммунных заболеваний
RU2266119C2 (ru) * 2003-10-21 2005-12-20 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Препарат для ингаляций при лечении туберкулеза
RU2276987C2 (ru) * 2004-03-30 2006-05-27 Государственное научное учреждение Институт экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока Сибирского отделения Россельхозакадемии (ГНУ ИЭВСиДВ СО РАСХН) Способ иммунобиохимической коррекции организма крупного рогатого скота
US8592421B2 (en) 2003-08-04 2013-11-26 Valery Khazhmuratovich Zhilov Cyclic bioisosters of purine system derivatives and a pharmaceutical composition based thereon
RU2550879C1 (ru) * 2014-03-31 2015-05-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ставропольский государственный аграрный университет" Способ окраски мазков крови для микроскопического определения структурной организации и фаз активности клеток
RU2635769C1 (ru) * 2017-02-08 2017-11-15 Адмир Мусаевич Абидов Лекарственный препарат на основе 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в виде быстрорастворимой пленки для трансбуккального введения

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60142541D1 (de) * 2000-03-28 2010-08-26 Abidov Musea Tazhudinovich Arzneimittel und dessen herstellungsprozess
WO2002044157A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
US7326690B2 (en) * 2002-10-30 2008-02-05 Bach Pharma, Inc. Modulation of cell fates and activities by phthalazinediones
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
JP4869075B2 (ja) * 2003-11-19 2012-02-01 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｍｅｋの複素環阻害剤及びその使用方法
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
RU2500673C2 (ru) * 2005-05-18 2013-12-10 Астразенека Аб Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения
EA200901389A1 (ru) * 2007-04-23 2010-04-30 Новартис Аг Производные фталазина и изохинолина с модулирующим действием на s1p рецепторы
WO2010042649A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Amgen Inc. PHTHALAZINE COMPOUNDS AS p38 MAP KINASE MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF
US8772481B2 (en) 2008-10-10 2014-07-08 Amgen Inc. Aza- and diaza-phthalazine compounds as P38 map kinase modulators and methods of use thereof
HRP20140752T1 (hr) 2010-03-01 2014-10-24 Metriopharm Ag Kristalni oblici 5-amino-2,3-dihidroftalazin-1,4-dion natrijeve soli, farmaceutski pripravci koji ih sadrže i postupak za njihovu proizvodnju
EP3870175B1 (en) * 2018-10-26 2024-08-28 Immunopharma Plus D.O.O. Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use the treatment of non-viral hepatitis

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2654689A (en) * 1950-10-28 1953-10-06 Ethyl Corp N, n'-phthalyl hydrazine fungicidal composition
RU2113222C1 (ru) * 1997-09-30 1998-06-20 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Иммуномодулирующее средство

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5334785A (en) * 1976-09-09 1978-03-31 Mitsubishi Chem Ind Ltd 1-substituted-4-halogeno-5, 6, 7, 8-tetrahydrophthalazines
GB2244704B (en) * 1990-05-04 1995-05-17 Consultants Suppliers Limited Substituted benzene compounds
JPH0736013B2 (ja) * 1991-04-27 1995-04-19 一男 田畑 潜血検出用試薬
US5589483A (en) * 1994-12-21 1996-12-31 Geron Corporation Isoquinoline poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors to treat skin diseases associated with cellular senescence
DE60142541D1 (de) * 2000-03-28 2010-08-26 Abidov Musea Tazhudinovich Arzneimittel und dessen herstellungsprozess

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2654689A (en) * 1950-10-28 1953-10-06 Ethyl Corp N, n'-phthalyl hydrazine fungicidal composition
RU2113222C1 (ru) * 1997-09-30 1998-06-20 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Иммуномодулирующее средство

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2211036C2 (ru) * 2001-11-20 2003-08-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства
RU2238730C1 (ru) * 2003-02-17 2004-10-27 Абидов Муса Тажудинович Лекарственный препарат
RU2233161C1 (ru) * 2003-04-18 2004-07-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства
RU2302863C2 (ru) * 2003-04-18 2007-07-20 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Лекарственный препарат (варианты)
US8592421B2 (en) 2003-08-04 2013-11-26 Valery Khazhmuratovich Zhilov Cyclic bioisosters of purine system derivatives and a pharmaceutical composition based thereon
RU2266118C2 (ru) * 2003-10-21 2005-12-20 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Мазь для лечения аутоиммунных заболеваний
RU2266119C2 (ru) * 2003-10-21 2005-12-20 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Препарат для ингаляций при лечении туберкулеза
RU2276987C2 (ru) * 2004-03-30 2006-05-27 Государственное научное учреждение Институт экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока Сибирского отделения Россельхозакадемии (ГНУ ИЭВСиДВ СО РАСХН) Способ иммунобиохимической коррекции организма крупного рогатого скота
RU2550879C1 (ru) * 2014-03-31 2015-05-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ставропольский государственный аграрный университет" Способ окраски мазков крови для микроскопического определения структурной организации и фаз активности клеток
RU2635769C1 (ru) * 2017-02-08 2017-11-15 Адмир Мусаевич Абидов Лекарственный препарат на основе 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в виде быстрорастворимой пленки для трансбуккального введения

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002009681A2 (en) 2002-02-07
UA81744C2 (ru) 2008-02-11
EP1315497A2 (en) 2003-06-04
WO2002009681A3 (en) 2002-05-16
US20030195183A1 (en) 2003-10-16
AU2001270934A1 (en) 2002-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2167659C1 (ru) Способ коррекции иммунной системы живого организма
Rose et al. Immunity to coccidiosis: T-lymphocyte-or B-lymphocyte-deficient animals
Baxby et al. Human cryptosporidiosis: a possible case of hospital cross infection
Rothwell et al. The role of pharmacologically-active amines in resistance to Trichostrongylus colubriformis in the guinea-pig
RU2649129C2 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ИММУНОРЕГУЛЯТОРНОГО БЕЛКА ГАНОДЕРМА (rLZ-8) В ПОЛУЧЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ
RU2033157C1 (ru) Средство, обладающее интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей (иммуностимулирующей) активностью
RU2008004C1 (ru) Средство, обладающее профилактическим и лечебным действием в отношении вируса гриппа типа в
AP871A (en) New applicants of lysozyme dimer.
JPH1180197A (ja) ヘリコバクター・ピロリの抗菌と感染関連疾患の予防及び治療剤
RU2811772C2 (ru) Способ селективного разрушения макрофагов в клеточной суспензии и целостном организме с помощью препаратов коллоидного серебра - протаргола и колларгола
Goodwin et al. Trypanocidal activity of blood and tissue fluid from normal and infected rabbits treated with curative drugs
RU2252779C1 (ru) Способ профилактики и лечения язв желудочно-кишечного тракта
UA72286C2 (en) Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n'-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon
RU2202547C2 (ru) Противовирусное, иммуномодулирующее средство
RU2168335C2 (ru) Способ коррекции нарушенного иммунного гомеостаза и лекарственное средство
RU2203071C2 (ru) Применение белков в качестве антиретровирусных агентов
JPH0435476B2 (ru)
EP4663201A1 (en) Formulation for allergen immunotherapy
ABDEL ALL Haematological and biochemical studies on the efficacy of synanthic against gastro-intestinal parasites in sheep
KR101606645B1 (ko) 다우리놀 화합물을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 및 치료용 조성물
RU2742160C1 (ru) Способ лечения алеутской болезни норок
RU2142809C1 (ru) Способ стимуляции гуморального и клеточного иммунитета при холодовом воздействии
RU2540428C1 (ru) Способ лечения бруцеллеза крупного рогатого скота
JP2848634B2 (ja) 免疫抑制作用を有する医薬
RU2253444C1 (ru) Иммуномодулятор

Legal Events

Date Code Title Description
MF41 Cancelling an invention patent (total invalidation of the patent)