RU2202547C2 - Противовирусное, иммуномодулирующее средство - Google Patents
Противовирусное, иммуномодулирующее средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2202547C2 RU2202547C2 RU2001115476/14A RU2001115476A RU2202547C2 RU 2202547 C2 RU2202547 C2 RU 2202547C2 RU 2001115476/14 A RU2001115476/14 A RU 2001115476/14A RU 2001115476 A RU2001115476 A RU 2001115476A RU 2202547 C2 RU2202547 C2 RU 2202547C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- virolite
- virus
- drug
- effect
- antiviral
- Prior art date
Links
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 59
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 abstract description 2
- UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N cridanimod Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 53
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 5
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 4
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229960000459 cridanimod Drugs 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- FQMLTEAEJZVTAJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(9-oxoacridin-10-yl)acetate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2N(CC(=O)[O-])C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 FQMLTEAEJZVTAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000252870 H3N2 subtype Species 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000705 Rift Valley Fever Diseases 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-n,n-diethyl-6,9a,11a-trimethyl-7-oxo-2,3,3a,3b,4,5,5a,8,9,9b,10,11-dodecahydro-1h-indeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(CC)CC)[C@@]2(C)CC1 GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N 0.000 description 1
- GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N Acridone Natural products C1=C(O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1O GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241000134304 Influenza A virus H3N2 Species 0.000 description 1
- 241001016884 Influenza B virus (B/Yamanashi/166/1998) Species 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 235000001630 Pyrus pyrifolia var culta Nutrition 0.000 description 1
- 240000002609 Pyrus pyrifolia var. culta Species 0.000 description 1
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000037802 influenza A (H3N2) Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 244000000056 intracellular parasite Species 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- WAHQBNXSPALNEA-UHFFFAOYSA-L lithium succinate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O WAHQBNXSPALNEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004254 lithium succinate Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001325 yolk sac Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, конкретно к литиевой соли N-акридонуксусной кислоты, проявляющей противовирусное и иммуномодулирующее свойство. Указанное соединение повышает эффективность воздействия в отношении ДНК-содержащих вирусов и способно индуцировать гибель инфицированных клеток. 1 ил., 14 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, а именно к противоинфекционным, в том числе противовирусным, средствам на основе гидрофобных литиевых солей акридона, обладающих комбинированным механизмом действия (прямое - на микробовозбудителя, находящегося внутриклеточно, и опосредованно - через активированные факторы клеточного иммунитета), и может найти применение как специфический противовирусный препарат для экстренной профилактики и лечения вирусных инфекций различной локализации, а также инфекций, сопряженных с иммунодефицитными состояниями и, как следствие, появлением конкурирующей патологии иной природы.
Известны применяемые в противовирусной терапии лекарственные средства на основе литиевых солей (cм. Skinner G.R.B., Hartley С., Buchan A. аt al. The effect of lithium chlorid on the replication of Herpes simplex virus. Med. Microbiol. Immunol. , 1980, 168, 139-148), например хлорид лития, в которых противовирусным действием обладают ионы лития независимо от того, в состав какой соли они входят. Указанные лекарственные средства дают определенный профилактический и лечебный эффект при их использовании в виде таблеток, на мазевой основе или при других фармацевтически приемлемых носителях. Однако при относительно низкой токсичности эти лекарственные средства не обладают противовирусной активностью в отношении РНК-содержащих вирусов (например, вирусов гриппа, арборвирусов и др.).
Известны применяемые в противовирусной терапии иммуномодулирующие лекарственные средства на основе индукторов интерферона (см. патент США 4314061, МКИ С 07 D 413/14). Данное средство также обладает определенным профилактическим и лечебным эффектом и его используют растворенным в воде, на мазевой основе или в других фармацевтически приемлемых носителях.
Наиболее близким по сущности к заявляемому изобретению и механизму воздействия на клетки иммунной системы является низкомолекулярный индуктор интерферона на основе натриевой соли 10-акридонуксусной кислоты (см. патент РФ 2020941). При высокой эффективности и малой токсичности препарат является гидрофильным, нестабильным при хранении, сложен и дорог при производстве. Кроме того, он проявляет недостаточную эффективность в отношении ДНК-содержащих вирусов. Эффективность обеспечивается только за счет повышения неспецифической резистентности (индукция интерферонов альфа/бета), отсутствует эффективность при применении через рот, трудность получения, нестабильность при хранении в растворах.
Изобретение направлено на синтез низкомолекулярного химического соединения, биологическое действие которого представляло бы сочетанную, двухстороннюю активность: с одной стороны, препарат должен обладать ингибирующей активностью в отношении определенных этапов репродукции вируса, а с другой - способностью индуцировать гибель и удаление инфицированных клеток из организма или иные эффекторные функции, обеспечивающие инактивацию и элиминацию патогена без цитопатического воздействия на инфицированную клетку.
Технический результат от использования изобретения заключается в значительном повышении эффективности препарата в отношении ДНК-содержащих вирусов (в несколько тысяч раз), сочетании неспецифического действия за счет индукции интерферона с прямым противовирусным действием на репродукцию вируса в инфицированной клетке, обеспечении эффективности препарата при введении через рот, упрощении технологии и затрат на производство.
Структурная формула синтезированного препарата (гидрофобной литиевой соли N-акридонуксусной кислоты) представлена на чертеже.
Брутто-формула - C15H10NO3Li. Молекулярная масса: 259,19. Чистота не менее 98%. Растворимость: литевая соль акридонуксусной кислоты слабо растворима в воде (0,2-0,3%), растворимость несколько увеличивается в горячей воде, практически нерастворима в спиртах, эфире, ацетоне, хлороформе, ДМАА, ДМФА, умеренно растворима в горячем (90-110oС) диметилсульфоксиде.
Препарат получают, например, следующим образом. Смесь N-акридонуксусной кислоты в водном растворе изопропанола или эфира N-акридонуксусной кислоты с эквивалентным количеством водного раствора гидрида лития кипятят на масляной бане с обратным холодильником, затем охлаждают, фильтруют, промывают изопропиловым спиртом и высушивают в вакууме. В результате такой простейшей технологии получают порошок литиевой соли N-акридонуксусной кислоты, готовой для использования в лекарственной форме.
Изобретение отличается от прототипа тем, что в известное противовирусное средство внесены существенные изменения, а именно вместо натриевой соли N-акридонуксусной кислоты используется литиевая соль N-акридонуксусной кислоты.
Указанный выше выбор основан на результатах исследований, проведенных авторами предлагаемого изобретения, обнаруживших новые физико-химические свойства литиевой соли N-акридонуксусной кислоты, основные из которых - гидрофобные свойства, новая фармакологическая активность и новые фармакологические свойства.
В отличие от ранее известного действия литиевых солей (хлорид лития, сукцинат лития и др.) на ДНК-содержащие вирусы, где противовирусным действием обладает ион лития, в предлагаемом изобретении литиевая соль акридонуксусной кислоты эффективна не только в отношении ДНК-, но и РНК-содержащих вирусов, причем это действие распространяется не только на вирусы группы герпеса, оспы, аденовирусов, относящиеся к ДНК-геномным вирусам, но и на такие вирусы, как вирусы гриппа А и В, японского энцефалита и венесуэльского энцефаломиелита, вируса лихорадки долины Рифт, относящиеся к РНК-геномным вирусам.
В отличие от прототипа предлагаемое средство эффективно не только при парентеральном пути введения - в отношении тех же вирусов и, возможно, других внутриклеточных паразитов (бактерий, простейших, эукариотических микроорганизмов). Внутриклеточный цикл развития патогена в чувствительном организме хозяина является определяющим в прогнозе ингибирующего действия предлагаемого лекарственного средства.
Относительно низкая токсичность (терапевтический индекс более 10) и низкая цена лекарственного средства позволят широко использовать его как собственно препарат для лечения и профилактики инфекционных болезней, а также в комбинации с другими лекарствами для усиления действия последних, снижения или устранения резистентности микроорганизма к ним и т.д. Возможно также комбинированное применение заявляемого средства с целью снижения до субтоксических концентраций другого лекарства с сохранением его эффективности за счет синергидного действия с литиевым производным.
Полученное новое средство обладает иммуномодулирующими свойствами (воздействие на клеточные и гуморальные факторы иммунитета ин виво), а, с другой стороны, расширенным спектром противовирусной активности за счет введения в молекулу иона лития вместо иона натрия.
Структурная формула препарата, доказанная известными методами, приведена на чертеже, а физико-химические константы - в разделе сущность изобретения.
Синтезированный препарат назван "виролит". По-нашему мнению, он является индуктором синтеза и секреции цитокинов, главным образом провоспалительных цитокинов, активирующих функциональную активность натуральных киллеров и макрофагов, тем самым обеспечивая литическое действие на клетки, несущие чужеродную генетическую информацию или иные эффекторные функции специфических цитоксических CD8 (+)Т клеток, обеспечивая нецитолитическую инактивацию и элиминацию патогена из инфицированной клетки. С другой стороны, препарат проявляет ингибирующее действие на репродукцию вирусов, обладая способностью специфического взаимодействия с вирусной мишенью. Молекулярная масса виролита - 269,19. Синтез субстанции осуществляется с использованием практически не токсичных компонентов, широко используемых в медицине. Свойства не изменяются при хранении в защищенном от света месте при комнатной температуре в течение 1,5 года (срок наблюдения). Острая токсичность для мышей составляет ЛД50 - 713 мг/кг при внутрибрюшном введении, не вызывает аллергических осложнений и побочных реакций. Противопоказаний к применению в опытах на лабораторных животных не установлено, побочные действия при применении не выявлены. Может применяться совместно с антибиотиками, сульфаниламидами, гормонами, сывороточными белками. Применение виролита не препятствует использованию традиционной патогенетической и симптоматической терапии. Эффективные терапевтические дозы для мышей составляют 50-100 мг/кг массы тела, терапевтический индекс - более 10. После внутримышечного введения виролит быстро проникает в кровь, достигая максимального уровня через 2 часа в неизмененном виде. С белками плазмы не связывается. Из организма выводится в неизмененном виде с мочой и через 24 часа в крови и моче не обнаруживается.
Препарат обладает широким спектром биологического действия: высокоактивен в отношении вирусов гриппа А и Б, вируса венесуэльского энцефаломиелита, вируса лихорадки долины Рифт, вирусов простого герпеса, возможно, возбудителей некоторых инвазивных инфекций, вызываемых бактериями, грибами и простейшими. Предполагается канцеростатическое действие препарата.
Пример 1. Синтез литиевой соли N-акридонуксусной кислоты.
Десять граммов N-акридонуксусной кислоты вносят в круглодонную колбу емкостью 250 мл, содержащую 100 мл 40%-ного водного изопропанола. К полученной смеси добавляют 25 мл теплого раствора, содержащего 1,42 г LiOH•1/2Н2O в Н2О (1,08 экв). Суспензию кипятят в течение 40 минут на масляной бане с обратным холодильником. Охлаждают до 50oС, фильтруют, промывают спиртом (изопропиловым), высушивают в вакууме при 90-95oС. Получают 9,2 г литиевой соли акридонуксусной кислоты.
Пример 2. Синтез литиевой соли N-акридонуксусной кислоты.
Десять граммов этилового эфира N-акридонуксусной кислоты вносят в круглодонную колбу объемом, равным 250 мл, снабженную обратным холодильником, добавляют 1,35 г LiOH•1/2Н2O в 100 мл H2O. Смесь кипятят в течение 1,3 часа (80 минут), охлаждают до 5-7oС, фильтруют, промывают 3•50 этанола, высушивают в вакууме при 90-95oС. Получают 7,9 г литиевой соли N-акридонуксусной кислоты.
Далее приводим результаты испытаний свойств заявляемого препарата (виролит). В качестве препарата сравнения выступает прототип изобретения - натриевая соль N-акридонуксусной кислоты (неовир).
Пример 3. Противовирусное действие виролита в отношении вируса герпеса простого 1 серотипа (ВПГ-1, штамм L2) на культуре клеток (Vero).
Наименьшее разведение препарата, вызывающее дегенерацию клеток, принимали за минимальную токсическую дозу (МТД). В опыте использовали градиент концентраций, начиная с 1/2 МТД.
Испытание профилактического действия препарата.
Из пробирок с монослоем клеток удаляли ростовую среду и вносили в опытные пробирки по 0,8 мл поддерживающей среды, содержащей 1/2 МТД препарата, в контрольные - по 0,8 мл поддерживающей среды. Через 2 часа контакта при 37oС в опытные и контрольные пробирки вносили по 0,2 мл ВПГ-1, в дозах 10, 100, 1000 ИТД (инфицирующая тканевая доза). На каждое разведение вируса (в опыте и контроле) использовали по 9 пробирок. Пробирки встряхивали и помещали в термостат при 37oС.
Дополнительные контроли:
а) контроль культуры - в 4 пробирки вносили по 1,0 мл поддерживающей среды,
б) контроль препарата - в 4 пробирки вносили по 0,8 мл рабочего разведения препарата и через 2 часа контакта при 37oС добавляли по 0,2 мл поддерживающей среды.
а) контроль культуры - в 4 пробирки вносили по 1,0 мл поддерживающей среды,
б) контроль препарата - в 4 пробирки вносили по 0,8 мл рабочего разведения препарата и через 2 часа контакта при 37oС добавляли по 0,2 мл поддерживающей среды.
Испытание лечебного действия препарата.
Из пробирок с монослоем клеток удаляли среду роста и вносили по 0,2 мл ВПГ-1, содержащие 10, 100, 1000 ИТД вируса. Контакт вируса с клетками - 1,5 часа при 37oС. После этого вирус из пробирок удаляли, инфицированные культуры тщательно отмывали раствором Хэнкса, затем в опытные ряды добавляли по 1,0 мл поддерживающей среды, содержащей 1/2 МТД препарата, в контрольные - по 1,0 мл поддерживающей среды. На каждое разведение вируса использовали по 9 пробирок. Результаты оценивали по подавлению ЦПД (цито-патическое действие) вируса (ежедневное микроскопирование в течение 3-х дней) и по подавлению продукции вируса в культуре клеток в присутствии рабочей дозы препарата. Для этого на 1, 2 и 3 сутки после инфицирования из контрольных и опытных культур, инфицированных различными дозами вируса, изымали по 3 пробирки опытных и контрольных культур.
Вируссодержащую жидкость из каждых 3-х пробирок объединяли и титровали вирус на культуре клеток Vero с коэффициентом разведения 10 по общепринятой схеме. Учет результатов проводили по ЦПД на 5-е сутки инкубирования.
Результаты. Ежедневное микроскопирование тканевой культуры в течение 3 суток показало, что токсичность виролита в концентрации 20 и 40 мМ проявлялась в сморщивании клеток и полном разрушении клеточного пласта на 1-2 сутки наблюдения. В основном опыте использовали 1/2 МТД, т.е. рабочее разведение виролита составило 10 мМ. Препарат сравнения - прототип использовали в той же исходной концентрации - 10 мМ.
Антивирусная активность виролита и препарата сравнения.
а) Профилактическое действие препаратов. Профилактическая эффективность препаратов, определяемая по разнице инфекционной активности в опытных и контрольных культурах, в условиях различной множественности инфицирования на 1, 2 и 3 сутки представлена в табл. 1 и 2. Эффективное ингибирующее действие виролита (снижение титра вируса от 2,5 до 6,0 lg) отмечено на всех сроках наблюдения и после инфицирования различными дозами вируса (от 10 до 1000 ИТД). Соответственно этому наблюдалось значительное подавление ЦПД в опытных культурах по сравнению с контрольными. Эффективность препарата сравнения была значительно ниже и колебалась от 1,5 до 2,5 lg.
б) Лечебное действие препаратов. Аналогичные результаты ингибирующего действия виролита при введении его в рабочей дозе после инфицирования тканевой культуры ВПГ-1 представлены в табл.3 и 4. При множественности инфекций 1000, 100 и 10 ИТД выраженное ингибирующее действие виролита отмечено на всех сроках наблюдения: ингибирование репродукции вируса наблюдалось от 2,0-2,5 lg на 1-е сутки до 4,0-4,5 lg на 2-3 сутки. Ингибирующее действие препарата-прототипа было значительно ниже и колебалось от 1,5 до 3,0 lg в зависимости от срока наблюдения и множественности инфекции.
Показана также достаточно высокая степень ингибирования репродукции вируса при применении более низких концентраций виролита (5 мМ и 2,5 мМ): подавление реподукции ВПГ-1 при профилактическом действии на культуру клеток составило 4,3 и 3,5 lg соответственно, при лечебном - 3,0 и 2,7 lg (табл.5).
Таким образом, представленные результаты свидетельствуют об эффективности противовирусного действия виролита в отношении ВПГ-1 и, в частности, его профилактической и лечебной активности. Установлен также четкий дозозависимый эффект препарата. Высокая степень ингибирования вирусной репродукции позволяет отнести его к высокоактивным препаратам противогерпетического действия. Полученные предварительные данные на основании скрининга острой токсичности и специфической противовирусной активности, а также установленного терапевтического индекса (ЛД50/ЕД50), который составляет величину более 10, позволяют считать предлагаемый препарат потенциально перспективным для применения в медицине.
Пример 4. Вирусингибирующая активность виролита в культуре переживающей хорионаллантоисной оболочки на модели вируса гриппа типа A (H3N2) и В.
Материалы и методы. Вирус: аллантоисная культура вирусов гриппа типа А (А/Миссисип 1/85/H3N2) и В (В/Яманаши/166/98). Препараты: виролит в виде 10, 5 и 2,5 мМ растворов и препарат сравнения - прототип в тех же концентрациях. Культуру переживающей хорионаллантоисной оболочки (ХАО) готовили по стандартной методике, контакт препаратов с культурой ХАО до введения вируса составлял 2 часа.
Результаты. При аппликации в культуру клеток ХАО 10 мМ раствора виролита во всех экспериментах зафиксировано снижение ЭИД50 (50%-ная эмбриональная инфицирующая доза) вируса гриппа типа А на 2,0-4,5 lg. При использовании 5,0 мМ раствора снижение ЭИД50 колебалось в пределах 1,5-3,5 lg и при 2,5 мМ растворе инфекционная активность вируса снижалась на 1,0-1,25 lg. В среднем снижение составляло соответственно 3,4-2,1-1,1 lg (табл.6).
Препарат сравнения - прототип (неовир) проявлял несколько менее выраженную вирусингибирующую активность. Выявленный широкий диапозон колебаний вирусингибирующей активности в пределах одной концентрации мог быть обусловлен обнаруженной в некоторых опытах неспецифической агглютинацией эритроцитов в контроле препаратов (препараты в культуре ХАО без вируса), что приводило к занижению показателей их активности.
При использовании для инфицирования клеток культуры ХАО вируса гриппа В (В/Яманаши/166/98) снижение инфекционной активности при аппликации упомянутых препаратов зафиксировано при всех использованных концентрациях. Выраженное вирусингибирующее действие виролита и неовира в отношении вируса гриппа типа В выявлено даже при концентрации растворов 2,5 мМ (табл.7).
Таким образом, в экспериментах на культуре ХАО выявлено выраженное вирусингибирующее действие виролита в концентрации 10,0-5,0 мМ в отношении вирусов гриппа A (H3N2) и В.
Пример 5. Сравнительная оценка противовирусной активности виролита и прототипа на экспериментальных моделях актуальной вирусной инфекции.
Материалы и методы. Исследование выполнено на базе НИИ военной медицины МО РФ.
Животные: белые инбредные мыши-самцы массой 16-22 г, поставлены из питомника "Рапполово" РАМН (Ленинградская область).
Вирусы: возбудитель лихорадки долины Рифт - штамм 8-87 из музея НИИ военной медицины; инокулят - суспензия головного мозга новорожденных мышат, предварительно зараженных вирусом; возбудитель венесуэльского энцефаломиелита лошадей (ВЭЛ) - штамм "Тринидад" из музея НИИ военной медицины; вирус для заражения накапливали в желточных мешках развивающихся куриных эмбрионов; возбудитель герпеса простого 1 типа (ВПГ-1) - штамм Л-1 из музея НИИ военной медицины, для заражения животных накапливали в головном мозгу новорожденных мышат.
Препараты: препарат сравнения - прототип, субстанция; новый препарат - виролит, субстанция. Препараты вводили подкожно, а виролит дополнительно и через рот.
Оценка эффективности препаратов: по уровню выживаемости, длительности жизни (суток) животных опытных и контрольных групп.
Результаты исследования. В предварительных экспериментах экспресс-методом по В. Б. Прозоровскому с соавторами на белых мышах определена острая токсичность нового препарата виролита при внутрибрюшинном введении. Вводимая доза содержалась в 0,5 мл. Препарат разводили на физиологическом растворе с небольшим добавлением ДМСО. Было установлено, что при данном пути введения ЛД50 для белых мышей составляет 713±86 мг/кг.
Венесуэльский энцефаломиелит лошадей
Опыт 1: подкожное введение виролита. Сравнивали активность виролита и препарата сравнения - прототипа при подкожном двукратном введении в дозе 100 мг/кг по схеме: за 4 часа до заражения и через 48 часов после заражения вирусом. Результаты представлены в табл.8, из которой следует, что виролит после заражения белых мышей летальными дозами вируса ВЭЛ оказывает высокое защитное действие.
Опыт 1: подкожное введение виролита. Сравнивали активность виролита и препарата сравнения - прототипа при подкожном двукратном введении в дозе 100 мг/кг по схеме: за 4 часа до заражения и через 48 часов после заражения вирусом. Результаты представлены в табл.8, из которой следует, что виролит после заражения белых мышей летальными дозами вируса ВЭЛ оказывает высокое защитное действие.
Опыт 2: введение виролита per os. Схема введения - 2-кратное введение per os в разовой дозе 200 мг/кг за 4 ч до заражения и через 48 ч после заражения вирусом ВЭЛ. Результаты представлены в табл.9, из которой следует, что назначение виролита оказало положительный защитный эффект и способствовало повышению устойчивости на 20% животных к возбудителю ВЭЛ. Противовирусная активность виролита и прототипа при подкожном введении в дозе 100 мг/кг на модели ВЭЛ у белых мышей приведена в табл.10.
Лихорадка долины Рифт (ЛДР)
Опыт 1. Сравнительная оценка противовирусного действия виролита и препарата сравнения - прототипа. Препарат вводили по двум схемам. 1-я схема: однократное п/к введение за 4 часа до заражения и через 48 часов после заражения. Как следует из табл.10, виролит обладает защитной эффективностью против возбудителя ЛДР, повышая выживаемость экспериментальных животных и увеличивая продолжительность их жизни. Выявлен дозозависимый эффект.
Опыт 1. Сравнительная оценка противовирусного действия виролита и препарата сравнения - прототипа. Препарат вводили по двум схемам. 1-я схема: однократное п/к введение за 4 часа до заражения и через 48 часов после заражения. Как следует из табл.10, виролит обладает защитной эффективностью против возбудителя ЛДР, повышая выживаемость экспериментальных животных и увеличивая продолжительность их жизни. Выявлен дозозависимый эффект.
В следующем эксперименте показано, что виролит оказывал защитный эффект как при подкожном, так и при пероральном введении (табл.11).
Герпес
За 4 часа до заражения животным опытных групп вводили исследуемые препараты (подкожно или через рот), за 2 часа до заражения всем животным опытных или контрольных групп вводили суспензию гидрокортизона (0,1 мл или 125 мг/кг внутримышечно). Заражение производили внутрибрюшинно, наблюдение осуществляли в течение 14 суток. Из полученных данных (табл.12) можно заключить, что при генерализованной герпетической инфекции у белых мышей виролит оказывает защитное действие. Менее выраженный защитный противогерпетический эффект в сравнении с эффективностью в отношении РНК-содержащих вирусов объясняется, по-видимому, неадекватноситью самой модели смертельной инфекции, поскольку она инициировалась в результате воздействия иммунодепрессанта. Бесспорно, эти данные следует рассматривать как предварительные.
За 4 часа до заражения животным опытных групп вводили исследуемые препараты (подкожно или через рот), за 2 часа до заражения всем животным опытных или контрольных групп вводили суспензию гидрокортизона (0,1 мл или 125 мг/кг внутримышечно). Заражение производили внутрибрюшинно, наблюдение осуществляли в течение 14 суток. Из полученных данных (табл.12) можно заключить, что при генерализованной герпетической инфекции у белых мышей виролит оказывает защитное действие. Менее выраженный защитный противогерпетический эффект в сравнении с эффективностью в отношении РНК-содержащих вирусов объясняется, по-видимому, неадекватноситью самой модели смертельной инфекции, поскольку она инициировалась в результате воздействия иммунодепрессанта. Бесспорно, эти данные следует рассматривать как предварительные.
Пример 6. Изучение влияния виролита на иммунную систему - на клеточный и гуморальный иммунитет.
Для оценки влияния виролита на клеточный и гуморальный иммунитет можно использовать, например, реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) - для оценки влияния на клеточный иммунитет и титр циркулирующих (сывороточных) антител - для оценки влияния на гуморальный иммунитет. Для этих целей используют стандартные методики, рекомендованные для подобных исследований Фармакологическим комитетом МЗ РФ.
Иммуномодулирующая активность литиевой соли 10-акридинуксусной кислоты подтверждается следующим примером.
Неинбредных белых мышей массой 21-23 г, поставленных из питомника "Рапполово" РАМН, иммунизировали свежими эритроцитами барана. Эритроциты отмывали от консерванта 0,9% раствором хлористого натрия, для иммунизации животных использовали суспензию отмытых эритроцитов в 0,9%-ном растворе хлористого натрия в объеме 0,5 мл. Эритроциты вводили белым мышам внутрибрюшинно в дозе 5•105 клеток. Раствор виролита в дозе 100 мг/кг вводили однократно подкожно во время иммунизации.
Постановка ГЗТ. Тест ставили через 14 суток после иммунизации животных. Для этого животным опытных и контрольных групп под мозольный бугорок 4-го пальца правой задней конечности вводили 0,05 мл суспензии эритроцитов в дозе 5•108 клеток, а в контрольную конечность - такой же объем 0,9%-ного раствора хлористого натрия. Учет реакции осуществляли через 24 часа, измеряя массу стоп задних конечностей, для чего у животных после забоя отрезали лапы на уровне голеностопного сустава и взвешивали их на аналитических весах. Индекс реакции вычисляли по формуле
,
где ИР - индекс реакции, hо - вес опытных образцов, hk - вес контрольных образцов.
где ИР - индекс реакции, hо - вес опытных образцов, hk - вес контрольных образцов.
В качестве контролей служили мыши, получившие инъекцию эритроцитов без препарата виролит, - К1, K2-интактные мыши, не иммунизированные, которым в день постановки ГЗТ вводили разрешающую дозу эритроцитов.
Определение уровня антител. Антитела к эритроцитам барана (ЭБ) определяли путем титрования сывороток крови общепринятым методом. Сыворотки разводили в объеме 0,5 мл в пластиковых планшетах, эритроциты использовали в концентрации 1%. Учет реакции - через 16-18 часов инкубации (1 час в термостате при 37oС, а затем при комнатной температуре) по 4-крестовой системе, положительной считали реакцию на 2+.
Постановка реакции. Экспериментальные животные были разбиты на группы по 8-10 мышей.
Полученные результаты представлены в табл.13.
Как следует из этих данных, виролит повышал реакцию ГЗТ белых мышей к эритроцитам барана: в первом опыте - примерно на 35%, во втором - на 17% по сравнению с контролем.
Влияние виролита на гуморальное звено иммунитета оценивали по проценту сероконверсий и титру антител к эритроцитам барана. Антитела определяли через 14 суток после иммунизации животных. Полученные данные приведены в табл. 14.
Таким образом, виролит обладает иммуномодулирующими свойствами, оказывая влияние на клеточное и гуморальное звенья иммунитета. При одновременном введении с иммуногеном - эритроцитами барана- виролит в дозе 100 мг/кг стимулировал клеточный иммунный ответ белых мышей, повышая индексы реакции ГЗТ на 17-35%, в то же время оказывая депрессивный эффект на гуморальный иммунитет. Более точная оценка иммуномодулирующих свойств виролита может быть получена при использовании линейных оппозитно реагирующих мышей.
Разработанный новый оригинальный препарат виролит обладает широким спектром противовирусного действия, высоко эффективен против как РНК-, так и ДНК- содержащих вирусов, что показано на конкретных моделях репродукции вирусов на различных биологических системах. Наряду с ингибированием репродукции вирусов виролит обладает способностью к активации специфических и неспецифических факторов, функционально направленных на лизис инфицированных или трансформированных клеток и элиминацию патогена. Не менее важна активность разработанного препарата как при парантеральном, так и при энтеральном пути введения, что открывает широкие возможности создания различных лекарственных форм.
Claims (1)
- Литиевая соль N-акридонуксусной кислоты структурной формулы
проявляющая противовирусное, иммуномодулирующее свойство.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001115476/14A RU2202547C2 (ru) | 2001-06-05 | 2001-06-05 | Противовирусное, иммуномодулирующее средство |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001115476/14A RU2202547C2 (ru) | 2001-06-05 | 2001-06-05 | Противовирусное, иммуномодулирующее средство |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2202547C2 true RU2202547C2 (ru) | 2003-04-20 |
Family
ID=20250442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001115476/14A RU2202547C2 (ru) | 2001-06-05 | 2001-06-05 | Противовирусное, иммуномодулирующее средство |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2202547C2 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2135474C1 (ru) * | 1998-08-19 | 1999-08-27 | Травкин Олег Викторович | Соли 1-дезокси-1-n-метиламиногексаспиртов с n-акридонуксусной кислотой, обладающие иммуномодулирующей активностью, и лекарственное средство на их основе |
-
2001
- 2001-06-05 RU RU2001115476/14A patent/RU2202547C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2135474C1 (ru) * | 1998-08-19 | 1999-08-27 | Травкин Олег Викторович | Соли 1-дезокси-1-n-метиламиногексаспиртов с n-акридонуксусной кислотой, обладающие иммуномодулирующей активностью, и лекарственное средство на их основе |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2167659C1 (ru) | Способ коррекции иммунной системы живого организма | |
| JP7376624B2 (ja) | 炎症関連疾患及び障害を治療するための求電子的に強化されたフェノール化合物 | |
| Monzote et al. | Activity, toxicity and analysis of resistance of essential oil from Chenopodium ambrosioides after intraperitoneal, oral and intralesional administration in BALB/c mice infected with Leishmania amazonensis: a preliminary study | |
| WO1990008135A1 (fr) | Monohydrate d'hydrochlorure d'acide ethyle ester 6-brome-5-hydroxy-4-dimethyle-aminomethyle-1-methyle-2-phenylthiomethyle indole-3-carboxylique, son procede d'obtention et preparation pharmaceutique presentant une activite antivirale, de stimulation d'interferon et d'immunomodulation basee sur ledit compose | |
| EP3838916B1 (en) | Vaccine used for preventing toxoplasma gondii infection and preparation method therefor | |
| Culbertson | Active immunity in mice against Trichinella spiralis | |
| JPH06506212A (ja) | Ｈｉｖウイルス系疾病、ヘルペス、色素性網膜炎およびマラリアの治療向けリボフラビンの利用 | |
| STRINGFELLOW et al. | Interferon induction by 5-halo-6-phenyl pyrimidinones | |
| US20120129760A1 (en) | Modified peptides with antiviral properties and methods for obtaining them | |
| RU2036198C1 (ru) | N-МЕТИЛ-N-( α,D -ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ) АММОНИЯ-2-(АКРИДОН-9-ОН-10-ИЛ)АЦЕТАТ(ЦИКЛОФЕРОН), ОБЛАДАЮЩИЙ ИНТЕРФЕРОНОГЕННОЙ, ПРОТИВОВИРУСНОЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИВИЧ, АНТИПАРАЗИТАРНОЙ, АНТИПРОМОТОРНОЙ И РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| JP2008538362A (ja) | タンパク質の成熟の遮断を介して疾患を処置するための方法、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼなどの分子シャペロンの機能を阻害する、またはグリコシル化を妨害する化合物、それらを含む薬学的組成物、および治療剤を同定するためのスクリーニング方法 | |
| AP871A (en) | New applicants of lysozyme dimer. | |
| RU2202547C2 (ru) | Противовирусное, иммуномодулирующее средство | |
| RU2738719C1 (ru) | Средство для лечения коронавирусных, ретровирусных инфекций и гепатита с | |
| RU2365591C2 (ru) | ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ И СОДЕРЖАЩЕЕ 2-МЕТИЛТИО-5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(3Н)-ОН | |
| CZ238898A3 (cs) | Léčebný přípravek s virucidním účinkem | |
| EA005929B1 (ru) | Противоопухолевый, противовирусный, антибактериальный, противопаразитарный, противовоспалительный, иммуномодулирующий и противогрибковый лекарственный препарат, способ его изготовления и лекарственныеформы | |
| US9745337B2 (en) | Complex compounds of germanium, methods for producing same, and drugs | |
| WO2007058568A2 (fr) | Sels et melanges d'acide 9-oxoacridine-10-acetique et de 1-alkylamino-1-desoxypolyols, compositions pharmaceutiques les contenant, et methodes de traitement associees | |
| WO2012064222A1 (ru) | Средство для индукции эндогенного интерферона | |
| Goodwin et al. | Trypanocidal activity of blood and tissue fluid from normal and infected rabbits treated with curative drugs | |
| WO1998043982A1 (en) | Tetracyclical derivatives from pyrimidine | |
| WO2022015199A1 (ru) | Применение тамерита для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний | |
| RU2117478C1 (ru) | Препарат абактан-d для профилактики и лечения инфекционного ларинготрахеита птиц | |
| RU2132681C1 (ru) | Индуктор интерферона |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060606 |