RU2233161C1 - Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства - Google Patents
Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2233161C1 RU2233161C1 RU2003111010/15A RU2003111010A RU2233161C1 RU 2233161 C1 RU2233161 C1 RU 2233161C1 RU 2003111010/15 A RU2003111010/15 A RU 2003111010/15A RU 2003111010 A RU2003111010 A RU 2003111010A RU 2233161 C1 RU2233161 C1 RU 2233161C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- dihydro
- phthalazinedione
- salt
- salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 110
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 86
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 40
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 321
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 75
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 75
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 68
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 42
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 33
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 32
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 26
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 26
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 claims description 17
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 17
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 16
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 14
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 14
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 5
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 claims description 4
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- -1 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione alkaline salt Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 10
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 abstract description 8
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 abstract description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- JKEBMURXLKGPLR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione;sodium Chemical compound [Na].O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 JKEBMURXLKGPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 3
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- IQVVNIWQXKDTKX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2.O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 IQVVNIWQXKDTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- YTOGAQVNTYYSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(hydrazinecarbonyl)benzoic acid Chemical class NNC(=O)C1=CC=CC(N)=C1C(O)=O YTOGAQVNTYYSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRULCNHGUVYOO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione hydrate Chemical compound O.O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 NPRULCNHGUVYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNYLSFNDACDSO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione;lithium Chemical compound [Li].O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HPNYLSFNDACDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOBBFQJMOGQOU-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC=C2 YVOBBFQJMOGQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000571 Fibrocystic breast disease Diseases 0.000 description 1
- 241000288140 Gruiformes Species 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- WWFOAKYYZCMDQV-UHFFFAOYSA-N NOC1=C(C(C(=O)NN)=CC=C1)C(=O)O Chemical compound NOC1=C(C(C(=O)NN)=CC=C1)C(=O)O WWFOAKYYZCMDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009607 mammography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=NC(=O)C2=C1 YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- RVJVDCVIJCBUTH-UHFFFAOYSA-M sodium;5-amino-2h-phthalazin-3-ide-1,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1N[N-]C(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 RVJVDCVIJCBUTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, воздействующим на иммунную систему, а также к химико-фармацевтическому производству этих лекарственных средств. Лекарственный препарат содержит щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, предпочтительно литиевую или калиевую соль. Препараты обладают противоопухолевым и антиоксидантным действием. Сущность способа производства лекарственного препарата состоит в получении указанных солей путем проведения циклов переработки исходных составов и обработки промежуточных составов до получения целевого продукта с повторным использованием маточных растворов в указанном процессе после выделения из этих растворов промежуточного состава и целевого продукта. Разработанные варианты лекарственного препарата отличаются по длительности и спектру действия, а также по фармакинетическим параметрам и в зависимости от чистоты выполнения могут применяться и при пероральном приеме, и при внутримышечном инъецировании, и для других медицинских процедур. Предложенный способ производства препарата представляет собой высокотехнологичный процесс малоотходного фармацевтического производства, обеспечивающий получение вариантов лекарственного препарата. 6 н. и 29 з.п.ф-лы, 3 табл., 4 ил.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, воздействующим на иммунную систему, а также к химико-фармацевтическому производству этих лекарственных средств.
Известен лекарственный препарат “натрия нукленат” - натриевая соль нуклеиновой кислоты, представляющая собой препарат иммуномодулирующего действия в виде белого или слегка желтоватого порошка, легко растворимого в воде с образованием опалесцирующих растворов, обладающий способностью стимулировать миграцию и кооперацию Т- и В-лимфоцитов, повышать фагоцитарную активность макрофагов и активность факторов неспецифической резистентности (см., например, М.Д.Машковский. “Лекарственные средства”. М.: Медицина, 1985, т.2, с.172).
Однако инъецирование этого препарата болезненно, и это вызывает необходимость дополнительного введения пациентам обезболивающих препаратов, что не всегда им показано.
Наиболее близким фармакологическим аналогом - прототипом является применяемый в качестве иммуномодулятора и обладающий также противовоспалительными и антиоксидантными свойствами лекарственный препарат - натриевая соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, представляющий собой соль люминола в виде белого или светло-желтого легко растворимого в воде кристаллического порошка (см., например, патент РФ №2163122 с приоритетом от 01.08.2000, МПК: А 61 К 31/502, А 61 Р 37/02, 29/00).
Указанный выше лекарственный препарат обладает бифуркационной активностью. Так, введение пациенту натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона при слабой реакции клеточного иммунитета, например при наличии злокачественных новообразований, вызывает активизацию макрофагов, которая проявляется выбросом ими TNF (фактора некроза опухолей), интерлейкинов и других острофазных белков. При воспалительных процессах этот иммуномодулятор на несколько часов подавляет активность макрофагов, но при этом одновременно усиливает микробицидную систему клеток.
Этот лекарственный препарат не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений, однако он имеет ограниченный спектр (диапазон) действия, ограниченную продолжительность активности (пролонгации) в биосистемах, а кроме того, из-за примесей (загрязнений), которые в нем имеются, не обеспечивает возможности длительного хранения его в водных растворах, приготовленных, например, для инъецирования, орошения или ингаляций.
Известен способ получения 5-амино-2,3-дигидрофталазиндиона-1,4 (люминола), включающий восстановление 3-нитрофталевой кислоты в водной среде гидразингидратом в присутствии скелетного никелевого катализатора с последующим упариванием раствора и его нагреванием при температуре 120°С в присутствии гидразингидрата и уксусной кислоты, который применяют в качестве хемилюминесцентора (см., например, авторское свидетельство СССР №130903 с приоритетом от 21.11.59, бюл. №16 за 1960).
Этот способ позволяет получать целевой продукт в виде порошка, обладающего хорошими люминесцентными свойствами. Однако применение люминола в качестве лекарственного препарата неэффективно, так как он практически не растворим ни в воде, ни в физиологических и изотонических растворах разных типов, ни в обычных органических растворителях. Поэтому при применении люминола, например, в качестве люминофора его не очищают после синтеза, а используют в техническом виде.
Наиболее близким в плане синтеза лекарственных препаратов аналогом-прототипом является способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (см., например, патент РФ №2155043 с приоритетом от 28.03.2000), включающий взаимодействие 3-нитрофталевого ангидрида с гидразингидратом в уксусной кислоте при температуре (90-120)°С с получением 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, путем восстановления которого гидразингидратом в водно-щелочной среде в присутствии скелетного никелевого катализатора выделяют 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион, после обработки которого гидроксидом натрия с добавлением низшего спирта или кетона получают целевой продукт.
Однако химическое строение и индивидуальность этого продукта, а также его чистота в указанном выше способе синтеза фактически ничем не подтверждены, кроме как указанием о применении для этой цели УФ-спектроскопии, которая по своим техническим возможностям не дает убедительного ответа на эти вопросы. В то же время техническая натриевая соль люминола, как и сам технический люминол, которые после их синтеза никак не очищаются, кроме основного вещества, содержат примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов (следов Ni-катализатора), нитро- и аминосоединений, ароматических кислот, активированного угля и др. Техническая натриевая соль люминола дополнительно загрязнена гидроксидом натрия, который был использован в процессе ее получения.
Проведенные исследования показали, что, хотя этот способ обеспечивает синтез продукта, обладающего лекарственными свойствами, полученный препарат оказывается загрязненным многочисленными примесями, что не дает возможности его хранения в водных растворах, приготовленных, например, для инъецирования, орошения или ингаляций. Кроме того, данный способ несовершенен технологически, поскольку применяемые при его осуществлении составляющие после выделения целевого продукта более не используются, а идут в отходы производства, причем в эти отходы попадает и не извлеченный из реакционной смеси остаток целевого продукта после отделения его основной массы из реакционной среды.
Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, обладающий противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризуется тем, что он содержит щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде соответствующей литиевой соли.
Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, обладающий противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризуется тем, что он содержит щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде соответствующей калиевой соли.
Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, обладающий противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризуется тем, что он содержит щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и питьевую воду или воду для инъекций при следующем соотношении составляющих, мас.%: щелочная соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - 0,5-25,0; вода - остальное.
Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, обладающий противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризуется тем, что он содержит щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и наполнитель в виде пяти- или шестиатомного спирта, например ксилита, или углевода, например глюкозы, и/или витамина, например витамина С, при следующих соотношениях составляющих, мас.%: щелочная соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - 5,0-50,0; наполнитель - остальное.
Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, обладающий противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризуется тем, что он выполнен в виде раствора щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и наполнителя в виде пяти- или шестиатомного спирта, например ксилита, или углевода, например глюкозы, и/или витамина, например витамина С, или в питьевой воде, или в воде для инъекций при следующем соотношении составляющих, мас.%: щелочная соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - 0,25-25,0; наполнитель - 0,25-25,0; вода - остальное.
При этом щелочная соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона выполнена в виде соответствующей или технической соли, или химически чистой, или особой чистоты, или медикаментозной химически чистой, или медикаментозной особой чистоты.
Сущность изобретения состоит в том, что в способе производства лекарственного препарата, включающем воздействие водного раствора гидроксида щелочного металла на исходный состав, содержащий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, с последующим осаждением с использованием органического растворителя полученного в результате этого воздействия промежуточного состава в виде щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также получение целевого продукта, производство лекарственных препаратов ведут повторяющимися циклами, в каждом из которых на исходный состав, содержащий коммерческий, или технический, или химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, или их смеси, воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла, а промежуточный состав выделяют соответственно в виде технической или химически чистой соответствующей соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, после чего этот промежуточный состав растворяют в воде или в соответствующем гидрокарбонатном буферном растворе и обрабатывают, очищая от примесей, до получения целевого продукта соответственно в виде химически чистой или медикаментозной химически чистой, или особой чистоты или медикаментозной особой чистоты соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, которые после получения высушивают, причем оставшиеся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточные растворы обрабатывают, а полученные после этой обработки осадок и оставшиеся части маточных растворов или выводят из цикла, или смешивают или с исходным составом, или с реакционной смесью, получаемой в последующем цикле производства.
При этом для взаимодействия с 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндионом выбирают водные растворы гидроксидов или лития, или калия, а целевой продукт получают соответственно или в виде литиевой, или в виде калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
При этом для взаимодействия 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с гидроксидами щелочных металлов их количество выбирают в соотношении их молей, равном 1:(0,85-3,0).
Кроме того, очистку щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона от примесей проводят с помощью адсорбционного хроматографирования путем пропускания в соответствующей хроматографической колонке водных растворов этих солей через слой сорбента, например через слой или оксида алюминия, или целлюлозы для хроматографии, или бентонитовых глин, причем массы щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и сорбента выбирают в соотношении 1:(0,1-15).
Кроме того, выделение промежуточного состава - технических или химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона производят путем введения в реакционную смесь, полученную после взаимодействия соответственно коммерческого, технического или химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с водным раствором гидроксида щелочного металла, ацетона или изопропилового спирта, охлаждения этой реакционной смеси до температуры (-1-+15)°С и ее выдерживания при этой температуре в течение (0,25-24) часов.
При этом при обработке промежуточного состава - технических или химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона проводят кристаллизацию соответствующей полученной щелочной соли и получают соответственно химически чистый или особой чистоты продукт.
Кроме того, при обработке промежуточного состава вначале с помощью ионообменной хроматографии проводят процедуру полного или частичного ионного обмена, а затем проводят адсорбционное хроматографирование или кристаллизацию полученной после проведения этой процедуры щелочной соли.
При этом технические или химически чистые щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона кристаллизуют или на воздухе, после чего получают соответственно химически чистые или особой чистоты щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или, например, в боксе при соблюдении условий повышенной стерильности, например, в атмосфере очищенного воздуха или инертного газа, после чего получают соответственно медикаментозные химически чистые или медикаментозные особой чистоты щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Кроме того, кристаллизацию промежуточного состава проводят путем его растворения в воде или в водных растворах соответствующих гидрокарбонатов при температуре (45-80)°С, охлаждения водного раствора до температуры (-1-+15)°С и выдерживания его при этой температуре в течение (0,5-24) часов.
При этом количество промежуточного состава (щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) при кристаллизации из воды или из гидрокарбонатных буферных растворов выбирают в соотношении их масс, равном 1:(2,0-12), причем кристаллизацию промежуточного состава в виде калиевой или натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона проводят из водных буферных растворов соответственно гидрокарбоната калия или гидрокарбоната натрия.
При этом при кристаллизации из воды или из гидрокарбонатных буферных водных растворов используют или деионизованную (обессоленную), или дистиллированную воду.
Кроме того, воду предварительно подвергают кипячению в течение (0,1-2) часов, а при обработке промежуточного состава или целевого продукта после их выделения в виде щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4 фталазиндиона производят их высушивание.
При этом высушивание промежуточного состава или целевого продукта в виде щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона после их выделения производят до безводного порошка или в сушильном шкафу при температуре (60-70)°С в течение 2-5 часов, или вначале на воздухе, например, при комнатной температуре или в потоке охлажденного до температуры (4-15)°С инертного газа, например, аргона или азота, а затем, например, в сушильном шкафу при температуре (60-70)°С в течение 2-5 часов.
Кроме того, высушивание промежуточного состава в виде калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона до безводного порошка, а в виде литиевой или натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона до кристаллогидратов с двумя молями кристаллизационной воды проводят при комнатной температуре в течение 10-14 часов.
Кроме того, оставшиеся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточные растворы обрабатывают путем воздействия на них водным раствором кислоты или смеси кислот до получения осадка в виде 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, причем в качестве водного раствора кислоты или смеси кислот соответственно используют водный раствор или органической, например уксусной или пропионовой, или неорганической, например серной, или соляной, или ортофосфорной кислоты, или водный раствор смеси этих органических и неорганических кислот.
При этом в виде осадка из маточного раствора технической соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона выделяют технический 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, а из маточного раствора химически чистой соли или из маточного раствора медикаментозной химически чистой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или особой чистоты соли или медикаментозной особой чистоты соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона выделяют химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион.
Кроме того, оставшийся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточный раствор обрабатывают путем отгонки или упаривания, причем при обработке путем отгонки или упаривания оставшегося после выделения промежуточного состава маточного раствора удаляют введенный ранее органический осадитель и (30-70) % воды, а при соответствующей обработке оставшегося после выделения целевого продукта маточного раствора удаляют (30-70) % воды.
При этом литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например, через ионообменную колонку, заполненную смолой “КУ-2-8чС” в Li+-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.
Кроме того, литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например, через ионообменную колонку, заполненную смолой “КУ-2-8чС” в Li+-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.
При этом калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например, через ионообменную колонку, заполненную смолой “КУ-2-8чС” в К+-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.
Кроме того, литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через колонку с ионнообменной смолой в К+-форме водного раствора натриевой или калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью (0,1-1,0) мл/мин, а калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через колонку с ионнообменной смолой в К+-форме водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона также со скоростью (0,1-1,0) мл/мин.
При этом при проведении ионообменной хроматографии используют растворы щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в воде молярной концентрации (0,5-2,0), причем рабочий объем колонки для хроматографии выбирают из расчета 300-2000 см3 на 1 моль пропускаемой через эту колонку щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Проведенные исследования показали, что введение пациенту в качестве лекарственного препарата литиевой или калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона оказывает на пациента воздействие, сходное с вышеописанным воздействием натриевой соли люминола (см., например, патент РФ №2163122).
Так, при слабой реакции клеточного иммунитета, например, при наличии злокачественных новообразований при введении вышеуказанных препаратов наблюдается выброс TNF (фактора некроза опухолей), интерлейкинов и других острофазных белков, что свидетельствует об активизации макрофагов. Одновременно также специфически реагируют на введение лекарственного препарата Т-лимфоциты.
При воспалительных процессах данные лекарственные препараты во всех рассмотренных вариантах избирательно подавляют активность макрофагов, снижая соответственно уровень TNF и острофазных белков, что приводит к сглаживанию симптомов интоксикации. При этом происходит также активизация суперксидообразующей функции и фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов и соответствующее усиление микробицидной системы клеток и купирование воспалительного процесса.
Лекарственный препарат в каждом из полученных вариантов не токсичен и его применение в диапазоне дозировок 20-2000 мг/сутки не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений.
Особое значение имеет высокая биологическая активность и пролонгированное действие калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, что позволяет существенно уменьшить дозы применения лекарственного препарата и увеличить интервалы между его приемами, например, по сравнению с интервалами между приемами препарата в виде натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (прототип).
Лекарственный препарат, выполненный в виде химически чистых и смесей медикаментозных щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, может применяться при пероральном приеме в виде порошков и таблеток или их капсулированных водных растворов, а также при проведении лечебных водных процедур, или орального (ингаляции), или гинекологического, или урертального, или проктологического орошения и клизмования соответственно в виде порошков, или их капсулированных водных растворов, или в составе липосом; лекарственный препарат, выполненный в виде медикаментозных особой чистоты солей, в соответствующих лекарственных формах можно использовать как и в ранее указанных процедурах, так и при внутримышечном инъецировании.
При этом варианты выполнения лекарственного препарата, обладая вышеуказанными свойствами, отличаются по длительности и спектру действия, а также и по фармакокинетическим параметрам, что позволяет назначать схему требуемого лечения с использованием выбранного варианта лекарственного препарата и формы его применения. Такое лечение может проводиться с учетом возможностей конкретного варианта, а также возможности перехода от одного варианта лекарственного препарата или формы его применения к другому варианту лекарственного препарата или соответственно другой лекарственной форме без негативного воздействия, вызываемого кардинальным изменением назначений, на пациента. Это может иметь значение и при учете экономической стороны лечения, поскольку стоимость лекарственного препарата напрямую зависит от сложности процедуры его получения.
Особое значение имеет устойчивость и стабильность при длительном хранении водных растворов входящих в лекарственные препараты медикаментозных химически чистых и особой чистоты щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Так, например, растворы всех вышеуказанных щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в воде для инъекций сохранялись на свету в стеклянных закрытых сосудах более года без изменения своих физико-химических свойств, в то время как в контрольных опытах соответствующие растворы коммерческих и технических солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при тех же условиях хранения темнели уже через 3-5 дней. Такая устойчивость заявленных препаратов в водных растворах подтверждает возможность их применения в виде принятых фармацевтической промышленностью соответствующих лекарственных форм.
При этом отсутствие аллергических реакций и токсичности лекарственного препарата, выполненного в виде медикаментозных щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, позволяет рекомендовать их использование в виде также профилактических средств, например, для профилактики респираторных (ингаляции верхних дыхательных путей или полоскания горла водным раствором лекарственного препарата) и других заболеваний.
Предложенный способ производства лекарственного препарата представляет собой высокотехнологичный процесс малоотходного и даже безотходного производства, обеспечивающий получение вариантов лекарственного препарата разной степени химической чистоты, в том числе и медикаментозных, что существенно расширяет возможности их использования и в случаях длительного хранения в водных растворах.
Изобретение подтверждается примерами.
Пример 1.
Больной Ж., 42 года.
Жалобы на приступообразный кашель, быструю утомляемость при физической нагрузке, частое повышение температуры.
При поступлении прослушиваются сухие хрипы справа.
Проведен курс лечения лекарственным препаратом.
Первые 3 дня один раз в день внутримышечно инъекции по 50 мг калиевой (соответственно медикаментозной особой чистоты) соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в 1 мл воды для инъекций, а затем назначен пероральный прием в течение 7 дней смеси калиевой и натриевой (соответственно медикаментозных химически чистых) солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде порошка по 100 мг при равном соотношении составляющих по 3 раза в день, через час после еды.
Спустя 10 дней после начала лечения рекомендовано продолжение приема указанной смеси калиевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в таблетках по 25 мг один раз в день в течение 5-7 дней.
Через 2 недели после проведения лечения при обследовании пациента хрипов нет, общее состояние удовлетворительное.
Пример 2.
Больной Т., 27 лет.
Предполагает, что заболевание является осложнением после недавно перенесенного гриппа.
Высокая (до 39,6°С) температура в течение 10 дней, частые приступы изнурительного кашля, общая слабость. Назначенное ранее лечение (инъекции канамицина и перорально сульфадиметоксин по рекомендованной (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1985, т.2, с.286) схеме приема) не помогло.
При поступлении состояние средней тяжести, прослушиваются влажные хрипы.
Диагноз: двусторонняя пневмония.
Проведено лечение лекарственным препаратом.
Первые 5 дней через день внутримышечно инъекции калиевой (соответственно медикаментозной особой чистоты) соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по 300 мг в 3 мл воды для инъекций, с 7-го по 10-й день - инъекции соответствующей калиевой соли в смеси с аскорбиновой кислотой и глюкозой соответственно по 75 мг, 25 мг и 10 мг в 10 мл воды для инъекций один раз в день, затем в течение недели смесь калиевой и натриевой (соответственно медикаментозных химически чистых) солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в таблетках по 50 мг в равных долях и аскорбиновую кислоту в порошке по 50 мг по три раза в день перед едой.
На пятый день лечения температура нормализовалась.
При обследовании после проведенного лечения состояние удовлетворительное, хрипы не прослушиваются. На RG - затемнений нет.
Пример 3.
Больная П., 60 лет.
Прооперирована в июле 2000 года по поводу рака прямой кишки. Проведен курс химиотерапии. Ухудшение состояния.
В феврале-марте 2001 проведено лечение лекарственным препаратом, включавшее внутримышечное инъецирование смесью калиевой и натриевой солей (соответственно медикаментозных особой чистоты) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по 100 мг смеси (соотношение составляющих: 70 мг калиевой и 30 мг натриевой солей) в 2 мл воды для инъекций по одному разу в сутки в течение 10 дней, прием таблеток натриевой соли (соответственно медикаментозной химически чистой) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по 50 мг 2 раза в день за час до еды, а также клизмы перед сном: вначале очистительная прокипяченной питьевой водой, а затем лечебная, содержащая раствор 150 мг химически чистой калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на (50-150) мл прокипяченной воды в течение 20 дней.
При обследовании через 1,5 месяца после лечения состояние удовлетворительное.
Пример 4.
Больная В., 22 года.
В декабре 2000 года обнаружена опухоль (3×3×4) см3 левой молочной железы.
Маммография: фиброзно-кистозная мастопатия левой молочной железы.
Биопсия: обнаружены атипичные клетки.
Проведено внутримышечное инъецирование: вначале по одной в день ежедневно 15 инъекций водным раствором смеси литиевой и калиевой солей (соответственно медикаментозных особой чистоты) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по 200 мг смеси солей (в соотношении 50 мг литиевой и 150 мг калиевой соли) в 4 мл воды для инъекций, затем после десятидневного перерыва ежедневно по одной в день 10 инъекций раствором (соответственно медикаментозных особой чистоты) литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (100 мг соли в 2 мл воды для инъекций), а также смазывание 2-3 раза в день области нахождения опухоли мазевым составом, включающей порошок литиевой соли (химически чистой) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и мазевую основу (детский крем) в соотношении составляющих, об %: 50 на 50.
Через три недели после лечения опухоль практически не прощупывается, при повторной биопсии атипичные клетки не обнаружены.
Пример 5.
Больной А., 53 года.
Жалобы на постоянные головные боли, повышенную нервозность, перемежающуюся с сонливостью.
При обследовании: внутричерепное давление в норме, на томограмме головного мозга уплотнение 0,5×1,0×1,0 см3 в левой височной области.
Проведено внутримышечное инъецирование больного медикаментозной особой чистоты литиевой солью 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Первый курс из 10 инъекций по 100 мг литиевой соли в 1 мл воды для инъекций по два раза в день ежедневно, а затем 15 инъекций в той же дозе по одному разу в день.
Через 20 дней после начала лечения у пациента практически прекратились головные боли.
При повторной томографии - состояние в норме.
Пример 6.
Больной П., 65 лет, с 40 лет болен сахарным диабетом.
Жалобы: затрудненное мочеиспускание с частыми позывами.
УЗИ: отмечена гипертрофия предстательной железы.
Диагноз: аденома (55-60) см3 предстательной железы.
Проведен курс лечения из 20 внутримышечных инъекций водного раствора 200 мг смеси литиевой и натриевой солей (соответственно медикаментозных особой чистоты) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (соотношение составляющих: 100 мг литиевой и 100 мг натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) в 4 мл воды для инъекций, по одной инъекции в день. Затем назначен пероральный прием в течение 10 дней порошка смеси 100 мг литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (соответственно медикаментозной химически чистой) с ксилитом при равном соотношении составляющих по одному разу в день через час после еды.
После первых 20 инъекций аденома уменьшилась до (40-45) см3, а после курса приема порошка - до (28-30) см3, мочеиспускание нормализовано, общее состояние пациента удовлетворительное.
Пример 7.
Больная Р., 38 лет.
Диагноз: карционома легких (3 ст.) с метастазами в головной мозг.
При обращении состояние средней тяжести.
Проведено инъецирование (внутримышечно) водным раствором смеси литиевой, калиевой и натриевой солей (соответственно медикаментозных особой чистоты) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - вначале 10 инъекций по две ежедневно по 325 мг смеси (соотношение составляющих: 25 мг литиевой, 100 мг калиевой и 200 мг натриевой соли) солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в 3 мл воды для инъекций, потом через день по 15 инъекций внутримышечно по 150 мг калиевой соли (соответственно медикаментозной особой чистоты) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
В процессе лечения наблюдалась положительная динамика.
Через две недели после начала лечения наблюдалось улучшение общего состояния больной, повышение тонуса. После проведения указанного курса лечения по результатам томографии метастазы не определяются, при УЗ обследовании отмечено некоторое уменьшение первичной опухоли и ее капсулизация.
Реализация способа производства лекарственного препарата (в приведенных далее вариантах) осуществляется циклами, каждый из которых начинают действием водных растворов соответствующих гидроксидов щелочных металлов (Li, Na, К) на исходный состав, содержащий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, а заканчивают получением соответствующего целевого продукта, причем циклы повторяют до получения, например, требуемого количества целевого продукта.
При описании производства лекарственного препарата исходный продукт, обозначенный в соответствии с систематической номенклатурой как 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион (см., например. Справочник химика. М. -Л.: Химия, 1965, т.II, с.760), представляет собой гидразид 3-амино-О-фталевой кислоты. Иногда в источниках информации для его обозначения используют наименование 5-амино-2,3-дигидрофталазиндион-1,4 (см., например, вышеупомянутое авторское свидетельство СССР №130903) или по рациональной номенклатуре этот продукт называют 3-аминофталилгидразид (см., например, Е.Н. Huntress, L.N. Stanlry, A.S. Parker. J. Amer. Chem. Soc., 1934, v.56, p. 241-242 или Ю.С. Шабаров. Органическая химия. М.: Химия, 2000, с.802).
На фиг.1 представлена структурная формула 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (3-амино-O-фталилгидразида), на фиг.2 приведена структурная формула N-соли щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (солей щелочных металлов (M=Li, Na, К) 3-амино-О-фталилгидразида). На фиг.3 представлена упрощенная схема химико-технологического процесса получения солей щелочных металлов M=Li, Na, К (щелочных солей 3-амино-О-фталилгидразида) или из коммерческого, или из технического, или из химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Рассмотрим схему химико-технологического процесса (фиг.3).
Схема (фиг.3) содержит узлы (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9), характеризующие вводимые в данный процесс реагенты, соединенные графами (стрелками), условно определяющими вид воздействия на реагенты или их взаимодействия.
Здесь обозначено:
Узел 1 - Исходный состав, в качестве которого может быть коммерческий, технический или химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, а также 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион указанных выше типов с добавлением отходов производства, содержащих водные растворы солей щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, маточные растворы и прочие остатки реакционных смесей предыдущих циклов.
Узел 2 - Водный раствор технических солей соответствующих щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Узел 3 - Водный раствор технических или химически чистых солей соответствующих щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Узел 4 - Технические или химически чистые соответствующие соли щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Узел 5 - Маточный раствор после отделения технических или химически чистых солей щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Узел 6 - Получаемый в процессе технический или химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион.
Узел 7 - Водный раствор химически чистых солей соответствующих щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Узел 8 - Водный раствор химически чистых солей соответствующих щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Узел 9 - Медикаментозные химически чистые и медикаментозные особой чистоты соли соответствующих щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
При этом термины: коммерческие, технические, химически чистые и особой чистоты - для используемых и получаемых соединений известны (см., например. Краткая химическая энциклопедия. М.: Советская энциклопедия, 1967, т.4, с.546-548, а также Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начала органической химии. М.: Химия, 1969, т.1, с.26-27).
Граф 1-2 - Действие гидроксидом соответствующего щелочного металла на 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион.
Граф 1-3 - Действие гидроксидом соответствующего щелочного металла на 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион.
Граф 2-3 - Хроматографическая очистка технических солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Граф 3-4 - Осаждение технических или химически чистых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и их выделение.
Граф 4-5 - Передача маточного раствора после отделения солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Граф 4-7 - Хроматографическая очистка технических солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Граф 4-9 - Кристаллизация или технических, или химически чистых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Граф 5-6 - Обработка маточника водным раствором кислот и отделение 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Граф 6-1 - Передача выделенного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в начало технологической цепочки (начало цикла).
Граф 7-8 - Осаждение химически чистых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и их выделение.
Граф 8-9 - Кристаллизация химически чистых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Кроме того, данная схема включает один вход (в узел 1) и выходы: два из узла 6 и по одному из узлов 4, 8 и 9.
Вход в узел 1 показывает, что здесь в эту схему (в процесс) вводят исходный состав: или коммерческий, или технический, или химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион.
Выход из узла 4 показывает, что из этого узла из процесса выводят технические или химически чистые щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (промежуточный состав).
Первый и второй выходы из узла 6 показывают, что отсюда из процесса выводят соответственно технический или химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион и отходы производства - водный раствор соответствующих щелочных солей органических и неорганических кислот или их смесей.
Выходы из узлов 8 и 9 показывают, что здесь из процесса выводят соответственно химически чистые соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (промежуточный состав) и медикаментозные химически чистые и медикаментозные особой чистоты соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (целевой продукт).
Таким образом, возможности химико-технологического процесса, другими словами, используемые в качестве исходного состава виды 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также получаемые в качестве промежуточного состава и в качестве целевого продукта соли щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, концентрировано можно представить следующим образом.
Исходный состав: 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион коммерческий (продаваемый для применения, например, для использования в качестве люминофора); 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион технический (полученный из технических солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона без дополнительной очистки); 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион химически чистый (полученный из технических солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, в процесс получения которых была включена адсорбционная хроматографическая очистка или которые предварительно были кристаллизованы).
Промежуточный состав: литиевые, натриевые и калиевые соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - технические (полученные из коммерческого или технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона без дополнительной очистки) и химически чистые (в процесс получения которых была включена адсорбционная хроматографическая очистка).
Целевой продукт: литиевые и калиевые соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - медикаментозные химически чистые (полученные путем кристаллизации соответствующих технических солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) и медикаментозные особой чистоты (полученные путем кристаллизации соответствующих химически чистых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона).
Представленный химико-технологический процесс получения щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (литиевых, натриевых, калиевых) может быть организован в виде двух альтернативных производственных циклов, отличающихся частичным изменением маршрута проведения процесса.
В первом - маточный раствор (узел 5) без удаления из него воды и органических осадителей может быть использован для прямого выделения из него действием кислоты (кислот) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (узел 6), который затем направляют в начало производственного цикла (в узел 1), или он может быть применен в качестве товарной продукции, а раствор щелочных солей простейших кислот, например ацетат натрия или хлорид калия и т.д., может быть использован для выделения из него этих солей в виде товарной продукции (безотходная технология), или направлен на очистку (биохимическую, химическую или физико-химическую), или на захоронение (малоотходная технология).
В другом цикле - маточный раствор из узла 5 (после отделения щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, например, фильтрацией или декантацией и удалением из маточника, например, отгонкой или упариванием, части (30-70%) воды и практически полностью органических осадителей, которые были применены для осаждения этих щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона), передают на начало технологической цепочки (в узел 1) или в реакционную смесь водного раствора солей щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (в узел 2).
Важно, что превращение солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион под действием кислот не зависит от взятой для этого щелочной соли (литиевой, натриевой, калиевой). Это, в свою очередь, позволяет накапливать в производственном цикле отходы различных (указанных) солей, а затем одновременно осуществлять их перевод в 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион.
Кроме того, существенным является то, что для данного способа чистота исходного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона не является определяющей для качества промежуточного состава и целевого продукта, поскольку полученные щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона можно очищать до требуемого состояния с помощью проведения процедур кристаллизации или адсорбционной хроматографии, причем полученные в виде промежуточного состава (узел 4) технические или химически чистые щелочные соли с помощью ионообменной хроматографии могут быть переведены в другие, заданные щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, отличающиеся от первоначальных включенным них катионом соответствующего металла.
При этом адсорбционная хроматографическая очистка (граф 2-3), представленная на начале производственного цикла синтеза химически чистых литиевых, натриевых или калиевых солей на основе коммерческого или технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, не является строго обязательной процедурой, поскольку ее нужно включать в производственный цикл, например, при работе с особо загрязненным исходным составом. При отсутствии этой процедуры выделяемые технические щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (узел 4) для получения на их основе медикаментозных химически чистых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (узел 9) кристаллизуют или без их выделения из водных растворов, или с последующим выделением путем осаждения из водных растворов подвергают адсорбционной хроматографической очистке с образованием химически чистых солей, которые в свою очередь могут соответственно переводиться в медикаментозные особой чистоты соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Для завершения материальной цикличности (баланса) химико-технологического процесса, кроме передачи маточного раствора из узла 5 в узлы 1 или 2, маточные растворы из узлов 8 и 9 после удаления из них органических осадителей и части ((30-70)%) воды, а также другие неиспользованные водные растворы, содержащие щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, передают на начало технологической цепочки (в узел 1) или в реакционную смесь водного раствора щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (в узел 2). В узлы 1 и 2 могут быть переданы и другие водные растворы щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также и соответствующие соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в твердой фазе, например, в виде порошков или кристаллогидратов, полученных в производственном цикле с нарушением технологического регламента (вторичное сырье).
Как и в случае процесса получения 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (узел 5) из маточного раствора, такие растворы из узлов 8 и 9 также могут быть применены для получения из них обработкой кислотами технического или химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (для упрощения схемы последняя операция графически не отражена).
Способ производства лекарственного препарата, представляющий собой, как указывалось выше, циклический химико-технологический процесс получения литиевых, натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, условно можно разделить на этапы.
Первый этап представляет собой процедуру (варианты процедуры) синтеза технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона из соответствующей технической щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (очищенного от примесей и загрязнений) из соответствующей химически чистой щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. (Процедура получения этих химически чистых солей рассмотрена ниже). В случае использования в качестве исходного состава уже имеющегося в наличии или коммерческого, или технического, или химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона обозначенный выше первым этап является терминальным и завершает циклический процесс.
Варианты выполнения 1-го этапа показаны в примерах 8 и 9 (нумерация примеров, приведенных в описании, сквозная).
Пример 8.
Варианты синтеза технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона из технической или литиевой, или натриевой, или калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Вариант 1.
7-10 г технической (любой из вышеуказанных) соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона растворяют в 80-150 мл деионизованной (обессоленной) или дистиллированной воды. Затем к этому раствору по каплям добавляют 1-4 мл органической, например 98%-ной уксусной, кислоты (СН3СООН), доводя рН полученной смеси до 1-5,5. При этом из водного раствора выпадает осадок 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, который фильтруют, например, через бумажный фильтр или шотт-фильтр и сушат, например, в сушильном шкафу 1-5 часов при температуре (50-100)°С до постоянного веса.
Оптимальное молярное соотношение соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (исходного состава) и уксусной кислоты 1:(0,9-5,0). Выход технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - (80-95)%.
Вариант 2.
Техническую щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по процедуре варианта 1 настоящего примера смешивают с водным раствором неорганической, например, соляной, кислоты (НСl) и соответственно проводят процедуру выделения технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. При этом сохраняются соотношения реагентов и процент выхода технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Вариант 3.
Техническую щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по процедуре варианта 1 настоящего примера смешивают с водным раствором, содержащим смесь соляной и уксусной кислот в объемном соотношении, например, 1:3, и проводят соответствующую процедуру выделения технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. При этом так же сохраняются соотношения реагентов и процент выхода технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Вариант 4.
Смесь технических щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при вышеуказанных соотношениях величин реагентов с помощью уксусной кислоты по процедуре варианта 1 настоящего примера переводят в технический 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион. Процент выхода 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона сохраняется.
Пример 9.
Варианты синтеза химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или из литиевой, или из натриевой, или из калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или их смеси.
Вариант 1.
5-10 г технической любой, например натриевой, соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона растворяют в 50-200 мл дистиллированной воды, и водный раствор пропускают через хроматическую колонку с сорбентом, например с оксидом алюминия (нейтральная окись алюминия по Брокману II, Budapest, Hungary). К отфильтрованному раствору добавляют 1-5 мл, например, уксусной кислоты, соответственно контролируя рН раствора. Выпавший осадок 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона фильтруют, а затем промывают водой и сушат. При этом массы очищаемой соли и сорбента выбирают в соотношении 1:(0,1-10). Выход химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (в расчете на техническую соль) составляет (80-90)%.
Здесь в качестве сорбента может быть использована также или целлюлоза для хроматографии, или бентонитовая глина с соответствующими уточнениями соотношений реагентов и процентного выхода 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Вариант 2.
7-10 г химически чистой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученной путем кристаллизации (см. ниже) соответствующей технической соли, растворяют в 80-150 мл дистиллированной воды и по вышеприведенной (см. пример 7, вариант 1) схеме получают химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион. Выход химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет (80-95)%.
2-й этап заключается в получении и выделении промежуточного состава (технических и химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) из реакционной смеси, образовавшейся при взаимодействии коммерческого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или полученных на предыдущем этапе или технического, или химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, с водным раствором гидроксида заданного металла. Кроме того, к процедурам, проводимым на 2-м этапе, отнесены процедуры, связанные с переводом с помощью ионообменной хроматографии одних щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (полученных в промежуточном составе) в другие, заданные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Варианты выполнения 2-го этапа показаны в примерах 10-13.
Пример 10.
Варианты синтеза технических или литиевой, или натриевой, или калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона:
Вариант 1.
Технические или литиевые, или натриевые, или калиевые соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем смешивания или коммерческого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученного в соответствии с процедурой, приведенной в примере 7, с водным раствором соответствующего гидроксида, выполненного с использованием деионизованной или дистиллированной воды, с последующим выдерживанием реакционной массы при температуре (20-60)°С в течение (0,1-1,5) часов.
Реагенты выбирают в молярном соотношении 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и гидроксида металла как 1:(0,85-3,0), а отношение масс 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и воды составляет 1:(3,0-6,0).
Реакционный раствор фильтруют, например, с помощью фильтровальной бумаги или шотт-фильтра. Затем в него, для осаждения получаемой соли, добавляют, например, ацетон или изопропиловый спирт (отношение масс 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона к осадителю 1:(10-30)), после чего реакционную смесь охлаждают до температуры (-1-+15)°С и выдерживают при этой температуре в течение (1-15) часов. Выпавший осадок соответствующей соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона фильтруют, а затем соответственно сушат.
Осажденную соль перед высушиванием промывают охлажденным до (5-10)°С этиловым спиртом.
Выход технических щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при оптимальном режиме проведения процедуры достигает (80-95)%.
Вариант 2.
Техническую литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем пропускания через ионообменную хроматографическую колонку, заполненную ионообменной смолой КУ-2-8чС в Li+-форме, (0,5-2) молярного водного раствора технической натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, выполненного с использованием деионизованной или дистиллированной воды. При этом на один моль натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона выбирают колонку с рабочим объемом 300-2000 см3, а скорость пропускания раствора через колонку выбирают в диапазоне (0,1-1,0) мл/мин.
Полученный водный раствор литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона упаривают на (30-70)%, а затем к оставшемуся раствору добавляют ацетон или изопропиловый спирт, охлаждают реакционную смесь до температуры (-1-+15)°С и выдерживают при такой температуре в течение 1-10 часов. Выпавший осадок литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона фильтруют, например, на шотт-фильтре и сушат.
Выход технической литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - (80-85)%.
Вариант 3.
Техническую литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают ионообменной хроматографией из технической калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в соответствии с процедурой варианта 2 настоящего примера.
Выход технической литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет (70-80)%.
Вариант 4.
Техническую натриевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем пропускания через ионообменную хроматографическую колонку, заполненную ионообменной смолой КУ-2-8чС в Na+-фopмe, раствора технической калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в соответствии с процедурой варианта 2 настоящего примера.
Выход технической натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - (80-90)%.
Вариант 5.
Техническую калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают в соответствии с процедурой варианта 2 настоящего примера путем пропускания через ионообменную хроматографическую колонку, заполненную ионообменной смолой КУ-2-8чС в К+-форме, раствора технической натриевой соли.
Выход технической соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет (70-85)%.
Пример 11.
Варианты синтеза химически чистых или литиевой, или натриевой, или калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Вариант 1.
Химически чистую или литиевую, или натриевую, или калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем смешения коммерческого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученного по процедуре, приведенной в примере 8, с водным раствором соответствующего гидроксида, в соответствии процедурой, приведенной в примере 10 (вариант 1).
Далее реакционную смесь пропускают через хроматографическую колонку с сорбентом, например, оксидом алюминия в соответствии с процедурой, приведенной в примере 9 (вариант 1).
Затем, после фильтрации к раствору соли, для ее осаждения, добавляют ацетон или изопропиловый спирт в соответствии с процедурой, приведенной в примере 10 (вариант 1).
При этом сохраняются соответствующие соотношения реагентов и условий проведения реакций.
Выход химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при оптимальных режимах проведения соответствующих процессов составляет (80-90)%.
Вариант 2.
Химически чистую литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают ионообменной хроматографией из химически чистой натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по процедуре, приведенной в примере 10 (вариант 2).
Выход химически чистой литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - (80-92)%.
Вариант 3.
Химически чистую литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают ионообменной хроматографией из химически чистой калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по процедуре, приведенной в примере 10 (вариант 3).
Выход химически чистой литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - (70-85)%.
Вариант 4.
Химически чистую натриевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем пропускания через ионообменную хроматографическую колонку, заполненную ионообменной смолой КУ-2-8чС в Nа+-форме, раствора химически чистой калиевой соли по процедуре, приведенной в примере 10 (вариант 2).
Выход химически чистой натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - (80-95)%.
Вариант 5.
Химически чистую калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем пропускания через ионообменную хроматографическую колонку, заполненную ионообменной смолой КУ-2-8чС в К+-форме, раствора химически чистой натриевой соли по процедуре, приведенной в примере 10 (вариант 2).
Выход химически чистой калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - (80-90)%.
Вариант 6.
Химически чистую калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем пропускания через ионообменную хроматографическую колонку, заполненную ионообменной смолой КУ-2-8чС в К+-форме, водного раствора технической натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в соответствии с процедурой, приведенной в примере 10 (вариант 2).
Далее реакционную смесь технической калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона пропускают через хроматографическую колонку с сорбентом, например с оксидом алюминия, в соответствии с процедурой, приведенной в примере 9 (вариант 1).
Затем, после фильтрации, к раствору соли для ее осаждения добавляют ацетон или изопропиловый спирт в соответствии с процедурой, приведенной в примере 10 (вариант 1).
Выход химически чистой калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - (70-85)%.
3-й этап состоит в обработке промежуточного состава, выделенного в виде технических или химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона соответствующих щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона до получения целевого продукта, причем эта обработка заключается в кристаллизации из воды или гидрокарбонатных буферных растворов полученных ранее щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и окончательной очистки для последующего применения в качестве лекарственных препаратов, и в том числе в виде медикаментозных форм щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Варианты выполнения этого этапа показаны в примерах 12-13.
Пример 12.
Варианты получения медикаментозных химически чистых или литиевых, или натриевых, или калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Вариант 1.
Медикаментозные химически чистые литиевые, натриевые и калиевые соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем кристаллизации из воды технических литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученных в свою очередь в соответствии с процедурой, приведенной в примере 10.
Для этого соответствующую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при температуре (45-80)°С растворяют в деионизованной воде, или в дистиллированной воде, или в предварительно прокипяченных в течение 0,1-2 часов деионизованной воде или дистиллированной воде. Соотношение масс соли и воды 1:(2-12).
Затем водный раствор фильтруют через бумажный фильтр или через шотт-фильтр, охлаждают до температуры (-1-+15)°С и выдерживают при этой температуре 0,5-24 часа (при этом для лучшего осаждения солей кристаллизационный раствор можно периодически (1-5 раз/мин) встряхивать). Выпавший осадок фильтруют и сушат.
Выход медикаментозных химически чистых солей составляет (60-90)%.
Следует иметь в виду, что процедуру получения медикаментозных солей в соответствии с существующими требованиями следует проводить в боксе, заполненном или очищенным от пыли воздухом, или инертным газом (азотом или аргоном).
Вариант 2.
Медикаментозные химически чистые натриевую и калиевую соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают в соответствии с процедурой, приведенной в варианте 1 настоящего примера, путем кристаллизации технических натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученных в соответствии с процедурой, приведенной в примере 10 (варианты 1 и 4), из соответствующих гидрокарбонатных буферных растворов, выполненных на деионизованной или дистиллированной воде. При кристаллизации натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона используют натриевый гидрокарбонатный (NaHCO3) буферный раствор, а при кристаллизации калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона соответственно - калиевый гидрокарбонатный (КНСО3) буферный раствор. Соотношение воды (л) и гидрокарбоната (г) при этом: (0,2-1,5)((0,1-0,7), рН буферного раствора 7,5-10,0.
Перед осушкой полученные соли промывают охлажденным до (10-15)°С этанолом.
Выход медикаментозных химически чистых натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - (70-95)%.
Пример 13.
Варианты получения медикаментозных особой чистоты или литиевой, или натриевой, или калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Вариант 1.
Медикаментозные особой чистоты литиевую, натриевую и калиевую соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем кристаллизации из деионизованной или дистиллированной воды, или из предварительно прокипяченных в течение 0,1-2 часов деионизованной или дистиллированной воды химически чистых литиевой, натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученных по процедуре, приведенной в примере 11.
Выход медикаментозных особой чистоты щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет (60-95)%.
Вариант 2.
Медикаментозные особой чистоты натриевую и калиевую соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают путем кристаллизации в соответствии с процедурой, приведенной в примере 12 (варианты 1 и 2), из соответствующих гидрокарбонатных буферных растворов химически чистых соответственно натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученных по процедуре, приведенной в примере 11.
Для приготовления соответствующих буферных растворов используют деионизованную или дистиллированную воду.
Выход медикаментозных особой чистоты натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - (70-97)%.
На 4-м этапе из оставшегося после выделения промежуточного состава маточного раствора отгонкой или упариванием удаляют введенные ранее органические осадители и (30-70)% воды, а из оставшегося после получения целевого продукта маточного раствора соответственно удаляют (30-70)% воды, и эти оставшиеся части маточных растворов смешивают с исходным составом или вводят в реакционную смесь, получаемую в последующем цикле производства, и повторяют процесс получения лекарственных препаратов.
Другим вариантом переработки оставшихся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточных растворов является их использование для получения с помощью кислот или смеси кислот 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, который, в свою очередь, применяют в последующем цикле производства. Эта операция (получение 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) приведена при описании 1-го этапа. Здесь следует указать, что оставшийся после получения 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона раствор выводится из цикла.
Проведенные исследования химических и физико-химических характеристик исходного и промежуточного составов и целевых продуктов, а также соответствующих характеристик промежуточного состава и целевого продукта при различных вариантах высушивания показали следующее.
В качестве исходного сырья в синтезе щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона использовали коммерческий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, содержащий до 97% основного вещества (Aldich, Catalogue Handbook of fine Chemicals, 1999-2000, p.99), а также технический и химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, синтезированный из щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в соответствии с предложенным способом.
Индивидуальность и чистота синтезированного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона подтверждена результатами экспериментальных элементных анализов и сравнением температуры его (этого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) плавления со справочными данными.
Элементный анализ химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона: найдено, %: С 54,06; Н 3,96; N 23,59. C8H7N3O2. Вычислено, %: С 54,23; Н 3,95; N 23,72.
Таким образом, из данных экспериментального элементного анализа следует, что содержание основного вещества в синтезированном химически чистом 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндионе превышает 99% и соответствует принятым нормативам (см., например, Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начала органической химии. М.: Химия, 1969, т.1, с.26), а по данным элементных анализов чистота технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона находится в пределах (96-98,5)%.
Температура плавления синтезированного химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет (331-332)°С, а по данным, приведенным в описании к упомянутому ранее авторскому свидетельству №130903, температура плавления технического 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (328-331)°С. Проба смешанного плавления химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и коммерческого препарата (Aldich) составляет (328-331)°С, что также соответствует нормативам (см., например, Общий практикум по органической химии. Перевод с немецкого под ред. А.М. Коста, М.: Мир, 1965, с.85).
В качестве промежуточного состава при осуществлении данного способа получали химически чистые (содержащие более 99% основного вещества) и технические (содержащие (96-98,5)% основного вещества) соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Эти соли выделялись в зависимости от условий их высушивания в виде соответствующих кристаллогидратов или безводных порошков. При этом наличие воды в полученных препаратах определяли, исходя из сравнения экспериментальных данных элементных анализов с вычисленными, а также и по методу Фишера (см., например, ГОСТ 24614-81. “Жидкости и газы, взаимодействующие с реактивом Фишера”. Кулонометрический метод определения воды).
При синтезе литиевой и натриевой солей в случае их осаждения из водной реакционной среды ацетоном или изопропиловым спиртом и при их высушивании при комнатной температуре в течение (10-14) часов их получают в виде кристаллогидратов с двумя молекулами воды. Следует иметь в виду, что даже небольшие колебания температуры или продолжительности высушивания приводят к получению моно- или тригидратов или к дробному, например полуторному, содержанию в них кристаллизационной воды. Например, для химически чистых кристаллогидратов литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, содержащих в своем составе две молекулы воды, найдено, %: С 43,97; Н 4,58; N 19,11; Li 3,20; H2O 16,50. C8H6N3O2Li·2H2O. Вычислено, %: С 43,83; Н 4,57; N 19,17; Li 3,19; Н2O 16,44.
Для химически чистых кристаллогидратов натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, содержащей в своем составе две молекулы воды, найдено, %: С 40,91; Н 4,28; N 17,79; Na 9,82; H2O 15,39. C8H6N3O2Na·H2O. Вычислено, %: С 40,85; Н 4,25; N 17,87; Na 9,78; Н2О 15,32.
Калиевые соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в вышеприведенных условиях выделяют, в основном, в виде моногидратов (в ряде случаев удается получать и ди- и тригидраты). Выдерживание калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на воздухе дольше указанного ранее времени (более 12 часов), обычно приводит к самопроизвольному разрушению кристаллогидратов и получению этих солей в виде порошков в безводной форме.
Для химически чистого безводного порошка калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона найдено, %: С 44,71; Н 2,63; N 19,44; К 18,27. C8H6N3O2K. Вычислено, %: С 44,65; Н 2,79; N 19,53; К 18,13.
Из приведенных данных об устойчивости кристаллогидратов щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона следует, что легче всего разрушаются кристаллогидраты солей калия, затем натрия и, наконец, лития.
Для полного разрушения кристаллогидратов литиевых, натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона достаточно проведение высушивания при температуре (60-70)°С в течение 2-5 часов (до постоянного веса). Такая процедура и была применена для получения безводных порошков солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Например, для химически чистого безводного порошка литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона найдено, %: С 52,32; Н 3,15; N 22,84; Li 3,76. C8H6N3O2Li. Вычислено, %: С 52,46; Н 3,27; N 22,95; Li 3,83. Для химически чистого безводного порошка натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона найдено, %: С 48,21; Н 2,95; N 21,0; Na 11,50. C8H6N3O2Na. Вычислено, %: С 48,24; Н 3,01; N 21,10; Na 11,55.
Условия осушки целевого продукта в виде кристаллогидратов с разным количеством кристаллизационной воды или в виде безводных порошков соответствуют рассмотренным выше условиям получения соответствующего промежуточного состава.
Следует иметь в виду, что после температурного разрушения кристаллогидратов литиевых, натриевых и калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и получения их в безводной форме эти соли при хранении на открытом воздухе при комнатной температуре в воздушно-сухом состоянии содержат не более (1-2)% воды.
Химическая индивидуальность солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона доказывалась методом тонкослойной хроматографии на пластинках Culyfol UV-254.
Проявление хроматограмм проводилось прокаливанием этих пластинок над газовой горелкой, а также парами йода.
В случае проверки химически чистых и особой чистоты солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (водный раствор) на хроматограмме имелось одно пятно с Rf 0,32 в системе н-С4Н9OН : С2Н5ОН : NH3 (25%-ный раствор) 3:1:1, а в системе н-С4Н9OН : С2Н5OН : NH3. (25%-ный раствор) 1:1:1 одно пятно с Rf 0,65.
При исследовании строения солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (гидразидов 3-амино-ортофталевой кислоты) методом ядерного магнитного резонанса на ядрах протонов (ЯМР 1H) получено:
Спектр ЯМР 1Н соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, (D2O), δ, м.д.: 6,74 д [1Н, 
(NH2), 3Jн-н 8 Гц], 7,10 д [1H, 
3Jн-н 7,8 Гц], 7,31 т [1H, 
3Jн-н 7,9 Гц], 4,8 (протоны при азоте).
Полученный спектр ЯМР 1H подтверждает структуру углеводородного и гетероциклического фрагментов солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (3-аминофталилгидразида), однако он не дает ответа о месте положения металла в молекуле соли (региональной селективности).
Поэтому для определения положения металла в солях 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (гидразидов 3-аминофталевой кислоты) и исследования структуры и пространственной организации солей был проведен рентгеноструктурный анализ на примере калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (3-аминофталилгидразида калия), полученной в виде кристаллогидратов.
Данные рентгеноструктурного анализа показали, что исследованный объект представляет собой кристаллогидрат 3-аминофталилгидразида калия (кристаллогидрат калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) с тремя молекулами кристаллизационной воды [С8Н6N3О2]- К+·3Н2О.
При этом установлено, что в рассмотренной соли катион калия связан химической связью с атомом азота под номером 2 (в соответствии с принятой ранее нумерацией), то есть рассмотренная соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и соответственно остальные полученные соли щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона являются 5-амино-2-N-металл-3-гидро-1,4-фталазиндионом.
Данные рентгеноструктурного анализа (координаты атомов, длины связей и валентные углы) калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с тремя молекулами кристаллизационной воды приведены в таблицах 1-3, а общий вид молекулы этой соли показан на фиг.4. При этом установлено, что кристаллы калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона [C8H6N3О2]-K+·3Н2О (C8H12KN3O5, M=269,31) являются моноклинными, пространственная группа P21/c, при Т=110 К: а=10,7388(10), b=14,2207(19), с=7,3793(15) 
, β=99,594(3)°, V=1111,2(3) 
, Z=4, dc=1,610 мг/см3, F(000)=560, μ=0,493 мм-1.
Анализ содержания С, Н и N (элементный анализ) в 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндионе (гидразиде 3-аминофталевой кислоты) и его солях проводили на элементном анализаторе ЕА-1108 фирмы “Carbo Erba” (Италия).
Анализ щелочных металлов (Li, Na и К) в соответствующих солях проводили на эмиссионном спектрометре (с индуктивно связанной плазмой) IRIS фирмы “Termo Jerrall ash” (США).
Температуру плавления веществ определяли в капилляре на блоке измерения температур (БИТ) при скорости подъема температуры 1°/мин (при температуре выше 300°С).
рН фиксировали прямым потенциометрическим методом прибором “рН 150” (МГУ) или при помощи индикаторной бумаги.
Спектр ЯМР 1Н снимали на приборе Bruker AC-200 (200 МГц), химические сдвиги приведены относительно ГМДС (внутренний стандарт); отнесение сигналов проведено на основе величины химических сдвигов, интегральной интенсивности сигналов, а также данных двойного магнитного резонанса.
Рентгеноструктурный анализ выполнен на автоматическом дифрактометре Bruker SMART CCD 1000.
Claims (35)
1. Лекарственный препарат, обладающий противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризующийся тем, что он содержит щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде соответствующей литиевой соли.
2. Лекарственный препарат, обладающий противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризующийся тем, что он содержит щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде соответствующей калиевой соли.
3. Лекарственный препарат, обладающий противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризующийся тем, что он содержит щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и питьевую воду или воду для инъекций при следующем соотношении составляющих, мас.%: щелочная соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 0,5-25,0; вода - остальное.
4. Лекарственный препарат, обладающий противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризующийся тем, что он содержит щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и наполнитель в виде пяти - или шестиатомного спирта, например ксилита, или углевода, например глюкозы, и/или витамина, например витамина С, при следующих соотношениях составляющих, мас.%: щелочная соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - 5,0-50,0; наполнитель - остальное.
5. Лекарственный препарат, обладающий противоопухолевым и антиоксидантным действием, характеризующийся тем, что он выполнен в виде раствора щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и наполнителя в виде пяти - или шестиатомного спирта, например ксилита, или углевода, например глюкозы, и/или витамина, например витамина С, или в питьевой воде, или в воде для инъекций при следующем соотношении составляющих, мас.%: щелочная соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 0,25-25,0; наполнитель 0,25-25,0; вода - остальное.
6. Лекарственный препарат по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что щелочная соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона выполнена в виде соответствующей или технической соли, или химически чистой, или особой чистоты, или медикаментозной химически чистой, или медикаментозной особой чистоты.
7. Способ производства лекарственного препарата, охарактеризованного в любом из пп.1 и 2, включающий воздействие водного раствора гидроксида щелочного металла на исходный состав, содержащий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, с последующим осаждением с использованием органического растворителя, полученного в результате этого воздействия промежуточного состава в виде щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также получение целевого продукта, характеризующийся тем, что производство лекарственных препаратов ведут повторяющимися циклами, в каждом из которых на исходный состав, содержащий коммерческий, или технический, или химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, или их смеси, воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла или смеси гидроксидов щелочных металлов, а промежуточный состав выделяют соответственно в виде технической или химически чистой соответствующей соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а затем этот промежуточный состав растворяют в воде или в соответствующем гидрокарбонатном буферном растворе и обрабатывают, очищая от примесей, до получения целевого продукта соответственно в виде химически чистой или медикаментозной химически чистой, или особой чистоты или медикаментозной особой чистоты соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, которые после получения высушивают, причем оставшиеся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточные растворы обрабатывают, а полученные после этой обработки осадок и оставшиеся части маточных растворов или выводят из цикла, или смешивают с исходным составом или с реакционной смесью, получаемой в последующем цикле производства.
8. Способ по п.7, характеризующийся тем, что для взаимодействия с 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндионом выбирают водные растворы гидроксидов или лития, или калия.
9. Способ по п.7, характеризующийся тем, что целевой продукт получают соответственно или в виде литиевой, или в виде калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
10. Способ по любому из п.7 или 9, характеризующийся тем, что для взаимодействия 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с гидроксидами щелочных металлов их количество выбирают в соотношении их молей, равном 1:(0,85-3,0).
11. Способ по п.7, характеризующийся тем, что очистку щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона от примесей проводят с помощью адсорбционного хроматографирования путем пропускания в соответствующей хроматографической колонке водных растворов этих солей через слой сорбента, например через слой или оксида алюминия, или целлюлозы для хроматографии, или бентонитовых глин, причем массы щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и сорбента выбирают в соотношении 1:(0,1-15).
12. Способ по п.7, характеризующийся тем, что выделение промежуточного состава - технических или химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - производят путем введения в реакционную смесь, полученную после взаимодействия соответственно коммерческого, технического или химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с водным раствором гидроксида щелочного металла, ацетона или изопропилового спирта, охлаждения этой реакционной смеси до температуры (-1) - (+15)°С и ее выдерживания при этой температуре в течение 0,25-24 ч.
13. Способ по п.7, характеризующийся тем, что при обработке промежуточного состава - технических или химически чистых щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - проводят кристаллизацию соответствующей полученной щелочной соли и получают соответственно химически чистый или особой чистоты продукт.
14. Способ по п.7, характеризующийся тем, что при обработке промежуточного состава вначале с помощью ионообменной хроматографии проводят процедуру полного или частичного ионного обмена, а затем проводят адсорбционное хроматографирование или кристаллизацию полученной после проведения этой процедуры щелочной соли.
15. Способ по любому из п.13 или 14, характеризующийся тем, что технические или химически чистые щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона кристаллизуют или на воздухе, после чего получают соответственно химически чистые или особой чистоты щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или, например, в боксе при соблюдении условий повышенной стерильности, например в атмосфере очищенного воздуха или инертного газа, после чего получают соответственно медикаментозные химически чистые или медикаментозные особой чистоты щелочные соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
16. Способ по любому из пп.13-15, характеризующийся тем, что кристаллизацию промежуточного состава проводят путем его растворения в воде или в водных растворах соответствующих гидрокарбонатов при температуре 45 - 80°С, охлаждения водного раствора до температуры (-1) - (+15)°С и выдерживания его при этой температуре в течение 0,5 - 24 ч.
17. Способ по любому из пп.13-16, характеризующийся тем, что количество промежуточного состава (щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) при кристаллизации из воды или из гидрокарбонатных буферных растворов выбирают в соотношении их масс, равном 1:(2,0-12).
18. Способ по любому из п.13 или 14, характеризующийся тем, что кристаллизацию промежуточного состава в виде калиевой или натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона проводят из водных буферных растворов соответственно гидрокарбоната калия или гидрокарбоната натрия.
19. Способ по любому из п.13 или 18, характеризующийся тем, что при кристаллизации из воды или из гидрокарбонатных буферных водных растворов используют или деионизованную (обессоленную), или дистиллированную воду.
20. Способ по п.19, характеризующийся тем, что воду предварительно подвергают кипячению в течение 0,1 - 2 ч.
21. Способ по п.7, характеризующийся тем, что при обработке промежуточного состава или целевого продукта после их выделения в виде щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона производят их высушивание.
22. Способ по любому из п.7 или 21, характеризующийся тем, что высушивание промежуточного состава или целевого продукта в виде щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона после их выделения производят до безводного порошка или в сушильном шкафу при температуре 60-70°С в течение 2-5 ч, или вначале на воздухе, например, при комнатной температуре или в потоке охлажденного до температуры 4 - 15°С инертного газа, например аргона или азота, а затем, например, в сушильном шкафу при температуре 60 - 70°С в течение 2-5 ч.
23. Способ по любому из п.7 или 21, характеризующийся тем, что высушивание промежуточного состава в виде калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона до безводного порошка, а в виде литиевой или натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона до кристаллогидратов с двумя молями кристаллизационной воды проводят при комнатной температуре в течение 10-14 ч.
24. Способ по п.7, характеризующийся тем, что оставшиеся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточные растворы обрабатывают путем воздействия на них водным раствором кислоты или смеси кислот до получения осадка в виде 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
25. Способ по любому из п.7 или 24, характеризующийся тем, что в качестве водного раствора кислоты или смеси кислот соответственно используют водный раствор или органической, например уксусной или пропионовой, или неорганической, например серной, или соляной, или ортофосфорной кислоты, или водный раствор смеси этих органических и неорганических кислот.
26. Способ по любому из п.7 или 24, характеризующийся тем, что в виде осадка из маточного раствора технической соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона выделяют технический 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, а из маточного раствора химически чистой соли или из маточного раствора медикаментозной химически чистой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или особой чистоты соли или медикаментозной особой чистоты соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона выделяют химически чистый 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион.
27. Способ по п.7, характеризующийся тем, что оставшийся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточный раствор обрабатывают путем отгонки или упаривания.
28. Способ по п.7, характеризующийся тем, что при обработке путем отгонки или упаривания оставшегося после выделения промежуточного состава маточного раствора удаляют введенный ранее органический осадитель и 30 - 70% воды, а при соответствующей обработке оставшегося после выделения целевого продукта маточного раствора удаляют 30 - 70% воды.
29. Способ по любому из пп.7, 9 или 14, характеризующийся тем, что литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например через ионообменную колонку, заполненную смолой “КУ-2-8чС” в Li+-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.
30. Способ по любому из пп.7, 9 или 14, характеризующийся тем, что литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например через ионообменную колонку, заполненную смолой “КУ-2-8чС” в Li+-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.
31. Способ по любому из пп.7, 9 или 14, характеризующийся тем, что калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с помощью ионообменной хроматографии путем пропускания водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона через ионообменную смолу (катионообменник), например через ионообменную колонку, заполненную смолой “КУ-2-8чС” в K+-форме, и промыванием этой колонки водой с одновременным контролем кислотности (рН) получаемого раствора.
32. Способ по любому из пп.7, 9, 14, 29 или 30, характеризующийся тем, что литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через колонку с ионнообменной смолой в Li+-форме водного раствора натриевой или калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью 0,1 - 1,0 мл/мин.
33. Способ по любому из пп.7, 9, 14 или 31, характеризующийся тем, что калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают при пропускании через колонку с ионнообменной смолой в К+-форме водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона со скоростью 0,1 - 1,0 мл/мин.
34. Способ по любому из пп.7, 9, 14 или 29-33, характеризующийся тем, что при проведении ионообменной хроматографии используют растворы щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в воде молярной концентрации 0,5 - 2,0.
35. Способ по любому из пп.7, 9, 14, или 29-33, характеризующийся тем, что рабочий объем колонки для хроматографии выбирают из расчета 300-2000 см3 на 1 моль пропускаемой через эту колонку щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003111010/63K RU2302863C2 (ru) | 2003-04-18 | 2003-04-18 | Лекарственный препарат (варианты) |
| RU2003111010/15A RU2233161C1 (ru) | 2003-04-18 | 2003-04-18 | Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003111010/15A RU2233161C1 (ru) | 2003-04-18 | 2003-04-18 | Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001131130A Division RU2211036C2 (ru) | 2001-11-20 | 2001-11-20 | Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2233161C1 true RU2233161C1 (ru) | 2004-07-27 |
| RU2003111010A RU2003111010A (ru) | 2004-11-27 |
Family
ID=33414320
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003111010/63K RU2302863C2 (ru) | 2003-04-18 | 2003-04-18 | Лекарственный препарат (варианты) |
| RU2003111010/15A RU2233161C1 (ru) | 2003-04-18 | 2003-04-18 | Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003111010/63K RU2302863C2 (ru) | 2003-04-18 | 2003-04-18 | Лекарственный препарат (варианты) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (2) | RU2302863C2 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010082858A2 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Abidopharma Pl Sp. Z.O.O | New method for obtaining 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine |
| US9079863B2 (en) | 2010-03-01 | 2015-07-14 | Metriopharm Ag | Crystalline forms for 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, pharmaceutical preparations containing the same and method for the production of said forms |
| RU2625267C1 (ru) * | 2016-09-22 | 2017-07-12 | Общество с ограниченной ответственностью "АБИДАФАРМА" | Способ производства нестерильных субстанций безводного "тамерита" и/или двухводного "галавита" - натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (варианты) и способы дальнейшей их переработки в стерильные лекарственные препараты |
| RU2787999C2 (ru) * | 2018-01-11 | 2023-01-16 | Метриофарм Аг | Способ солюбилизации 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2673452C1 (ru) * | 2017-08-15 | 2018-11-27 | Межрегиональное общественное учреждение "Институт инженерной физики" | Способ получения активной фармацевтической субстанции, представляющей собой аминодигидрофталазиндион натрия |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5512573A (en) * | 1993-02-19 | 1996-04-30 | L.I.M.A.D. Limited | Use of phthaloylhydrazide derivatives as anti-hypoxic and defensive agents |
| US5543410A (en) * | 1993-02-19 | 1996-08-06 | L.I.M.A.D. Limited | Pharmacological use of phthaloylhydrazide derivatives; combination and application thereof |
| RU2155043C1 (ru) * | 2000-03-28 | 2000-08-27 | Абидов Муса Тажудинович | Способ получения лекарственного препарата |
| RU2163122C1 (ru) * | 2000-08-01 | 2001-02-20 | Абидов Муса Тажудинович | Лекарственное средство |
| RU2167659C1 (ru) * | 2000-08-02 | 2001-05-27 | Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" | Способ коррекции иммунной системы живого организма |
-
2003
- 2003-04-18 RU RU2003111010/63K patent/RU2302863C2/ru active
- 2003-04-18 RU RU2003111010/15A patent/RU2233161C1/ru active IP Right Maintenance
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5512573A (en) * | 1993-02-19 | 1996-04-30 | L.I.M.A.D. Limited | Use of phthaloylhydrazide derivatives as anti-hypoxic and defensive agents |
| US5543410A (en) * | 1993-02-19 | 1996-08-06 | L.I.M.A.D. Limited | Pharmacological use of phthaloylhydrazide derivatives; combination and application thereof |
| RU2155043C1 (ru) * | 2000-03-28 | 2000-08-27 | Абидов Муса Тажудинович | Способ получения лекарственного препарата |
| RU2163122C1 (ru) * | 2000-08-01 | 2001-02-20 | Абидов Муса Тажудинович | Лекарственное средство |
| RU2167659C1 (ru) * | 2000-08-02 | 2001-05-27 | Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" | Способ коррекции иммунной системы живого организма |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010082858A2 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Abidopharma Pl Sp. Z.O.O | New method for obtaining 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine |
| US8536171B2 (en) | 2009-01-16 | 2013-09-17 | Abidopharma PL SP. Z.O.O. | Method for obtaining 5-amino 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine |
| US9101629B2 (en) | 2009-01-16 | 2015-08-11 | Abidopharma Pl Sp. Z O.O. | Method for obtaining 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine |
| US9079863B2 (en) | 2010-03-01 | 2015-07-14 | Metriopharm Ag | Crystalline forms for 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, pharmaceutical preparations containing the same and method for the production of said forms |
| RU2625267C1 (ru) * | 2016-09-22 | 2017-07-12 | Общество с ограниченной ответственностью "АБИДАФАРМА" | Способ производства нестерильных субстанций безводного "тамерита" и/или двухводного "галавита" - натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (варианты) и способы дальнейшей их переработки в стерильные лекарственные препараты |
| RU2787999C2 (ru) * | 2018-01-11 | 2023-01-16 | Метриофарм Аг | Способ солюбилизации 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2302863C2 (ru) | 2007-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7190612B2 (ja) | 置換ピペリジン化合物及びその用途 | |
| CN102325778B (zh) | 盐酸纳美芬二水合物 | |
| JP2020100624A (ja) | Ｌ−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 | |
| WO1997002260A1 (en) | 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine hydrochloride hydrates | |
| CN105837566B (zh) | (R)‑7‑氯‑N‑(奎宁环‑3‑基)苯并[b]噻吩‑2‑甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型 | |
| JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
| US12098155B2 (en) | Tebipenem pivoxil crystalline forms, compositions including the same, methods of manufacture, and methods of use | |
| RU2211036C2 (ru) | Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства | |
| EA016904B1 (ru) | Новый холиновый сокристалл эпалрестата | |
| JPS5946205B2 (ja) | ベンゾイル誘導体を有効成分とする消炎鎮痛剤 | |
| RU2233161C1 (ru) | Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства | |
| WO2016155578A1 (zh) | 达格列净的新晶型及其制备方法 | |
| RU2719484C2 (ru) | Натриевая соль ингибитора транспортера мочевой кислоты и его кристаллическая форма | |
| JP2013529224A (ja) | 結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物 | |
| RU2222327C2 (ru) | Способ получения лекарственного препарата | |
| CA3159378A1 (en) | Solid forms of an s1p-receptor modulator | |
| US3839317A (en) | Digoxin complexes | |
| EP4029867A1 (en) | Solid forms of galantamine benzoate gluconate | |
| CN102731430A (zh) | 非布司他的新晶型和其制备方法以及应用 | |
| JP2018510173A (ja) | トピロキソスタットの新規結晶形及びその製造方法 | |
| JP7591592B2 (ja) | 置換ピペリジン化合物を含有する医薬 | |
| CN102408375A (zh) | 奥扎格雷钠化合物 | |
| CN107739328A (zh) | 用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法 | |
| JP2023522023A (ja) | ４－［（７－クロロ－２－メトキシベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン－１０－イル）アミノ］－２，６－ビス（ピロリジン－１－イルメチル）フェノールおよびそれらの塩の結晶形態 | |
| HK40068368B (zh) | 索吡溴铵的晶型及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 21-2004 FOR TAG: (24) |
|
| MF42 | Cancelling an invention patent (partial invalidation of the patent) |
Effective date: 20070214 |