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TW201242950A - Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof - Google Patents

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TW201242950A
TW201242950A TW101112591A TW101112591A TW201242950A TW 201242950 A TW201242950 A TW 201242950A TW 101112591 A TW101112591 A TW 101112591A TW 101112591 A TW101112591 A TW 101112591A TW 201242950 A TW201242950 A TW 201242950A
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TW
Taiwan
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group
aryl
heteroaryl
alkyl
compound
Prior art date
Application number
TW101112591A
Other languages
English (en)
Inventor
Eli Wallace
Jeong-Bob Seo
Joseph P Lyssikatos
Allison Marlow
Hong Woon Yang
Jim Blake
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
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Description

201242950 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 此申-月案擁有美國暫時申請案編?虎6〇/523，27〇(申請 11月19日，2003年）的利益，在此將其整份併入本申 請案作為參考。 本發明的背景 1.本發明的領域 本發明疋有關於一系列新穎的雜環化合物，其可有效 於治療哺乳動物的過度增殖疾病（例如，癌症及發炎）。 本發明也有關於制該等化合物以治療哺乳動物（特別是 人類）的過度增殖疾病之方法，本發明也有關於包含該等 化合物的醫藥組成物。 【先前技術】 2 ·先前技藝之說明 通過生長因子受體及蛋白質激酶的細胞訊息傳遞’是 細胞生長、增殖及分化的重要調控子。在正常的細胞生長 中’經由受體活化（也就是PDGF或EGF及其他）的生長 因子會活化MAP激酶途徑。一種涉及正常及不受抑制的細 胞生長之最重要及最熟知的MAP激酶途徑是Ras/Raf激酶 途徑。活化之GTP-結合的Ras可導致Raf激酶的活化及間 接磷酸化。然後Raf可在兩個絲胺酸殘基上將MEK1及2 磷酸化（MEK1的S218及S222,以及MEK2的S222及S226 ) (Ahn 等人，Me ί/ζ.，·《五wo/· 332:417-431 (2001))。 活化的MEK可接著磷酸化其僅知的基質MAP激酶：ERK1 201242950 及2。藉由MEK的ERK磷酸化，對於ERK1是發生在Y204 及T2 02，以及對於ERK2是發生在Y185及Y183 ( Ahn等 A * Meth. in Enzymol. 332 · 417-431 ( 2001 ))。石粦酉楚 4匕的 ERK會二聚體化，然後改變位置到其累積的細胞核 (Khokhl ate he v 等人，〇// 93 :305-315 ( 1998))。在細 胞核中，ERK涉及許多重要的細胞功能，包括但並不限於， 細胞核運輸、訊息傳導、DNA修復、核體組合及改變位置、 以及 mRNA 加工及轉譯（Ahn 等人，Mo/e. Ce// 6 : 1343-1354 (2000 ))。總之，將細胞以生長因子處理會導致ERK 1 及2的活化’其可導致增殖以及部份例子的分化（Lewis等 人，Adv. Cancer Res. 74 ： 49-139 ( 1998 ))。 在增殖疾病中’涉及ERK激酶途徑的生長因子受體、 下游的訊息傳遞蛋白質或蛋白質激酶之基因突變及/或大量 表現’會導致不受抑制的細胞增殖，並且最終導致腫瘤的 形成。例如，某些癌症包含可導致這個途徑的連續活化之 突變，係由於生長因子的連續產生所致。其他的突變可導 致活化的GTP-結合Ras複合體的去活性之缺陷，再次導致 MAP激酶途徑的活化。Ras之突變的、致癌的形式是在5〇 %結腸癌及大於9 0 %胰臟癌以及許多其他類型的癌症中被 發現（Kohl 等人，Sciewce 260: 1834-1837 ( 1993))。近 來，bRaf突變已在超過60 %的惡性黑色素瘤中被鑑定 (Davies H.等人，TVaiwre 417 : 949-954 ( 2002 ))。在 bRaf 中的這些突變導致構成性活性的MAP激酶系列反應。初級 腫瘤樣本及細胞株的研究也已顯示在胰臟癌、結腸癌、肺 201242950 癌、卵巢癌及腎臟癌中的構成性或過量活化之map激酶途 徑（Hoshino R.等人，18 : 813-822 ( 1999 ))。 因此’在癌症及導源於遺傳突變的過量活化之MAP激酶途 徑間，有強烈的關連性。 由於構成性或過量活化之MAP激酶系列反應在細胞增 殖及分化中扮演重要的角色，因此，這個途徑的抑制咸信 是有利於過度增殖疾病。MEK在這個途徑中是關鍵角色， 因為匕疋Ras及Raf的下游。此外，它也是有吸引力的治療 標的’因為僅知的MEK攝酸化基質是MAP激酶：ERK1及 2 ° MEK的抑制已在許多研究中顯示可具有潛在的治療優 勢。例如’ MEK的小分子抑制劑已顯示可在裸鼠異種皮移 植中抑制人類腫瘤的生長（Sebolt-Leopold等人，；
Meofkke 5(7) : 810-816 ( 1999 ) ; Trachet 等人，AACR， 2002 年 4 月 6-10 日，海報編號 5426 ; Tecle Η·，IBC 第 2 屆蛋白質激酶國際研討會，2002年9月9-10日）、阻斷動 物靜的痛覺超敏（WO 01/0 53 90，2001年1月25日公告） 以及抑制急性骨髓白血病細胞的生長（Milella等人，j. Invest. 108(6) : 85 1-859 ( 2001 ))。 MEK的小分子抑制劑已有揭露，包括美國專利申請編 號 2003/0232 869 ’ 2004/01 16710，及 2003/0216460，及美國
專利申請編號10/654，580及10/929，295，每一個在此都 併入本發明作為參考。在過去數年中，至少1 5篇專利申請 案已有顯示：美國專利第5，525，625號；WO 98/43960 ; W0 99/01421 ； WO 99/01426 ； WO 00/41505 ； WO 00/42002 ； WO 201242950 - 00/42003 ； WO 00/41994 ； WO 00/42022 ； WO 00/42029 ； WO 00/68201 ； WO 01/68619 ； WO 02/06213 ； WO 03/077914 ;和 WO 03/077855。 【發明内容】 發明概要 本發明提供新穎的雜環化合物及其醫藥上可接受的鹽 及前藥，可有效於治療過度增殖疾病。特別地，本發明的 一種形態是有關於可作為MEK抑制劑之式I-V化合物。 因此，本發明提供式I-V的化合物：
R7 I
R8
III 201242950 R7
及其藥學上可接受的鹽類，前藥和溶劑化物，其中： X 是 N 或 CR10 ; Y 是 NR3，〇 ’ s，S(〇)，s(〇)2，C(O)或 CH2 ; R ’R ’R ’和R獨立地為氫，經基’鹵素’氛基， 硝基’三氣曱基，二氟甲基，氟曱基，氟甲氧基，二氟曱 氧基，三氟甲氧基’疊氮基，-SR1丨，-〇R3，-C(0)R3，-C(0)0R3， -NR4C(0)0R6，-0C(0)R3，-NR4S02R6，-S02NR3R4，-NR4C(0)R3， -C(0)NR3R4，-NR5C(0)NR3R4，-NR5C(NCN)NR3R4，-NR3R4， Ci-Ciq 烧基 ’ C2-C1Q 稀基，Cz-Ci。炔基，C3-C10 環烧基， C3-Cl()環烷基烷基，-S(0)j(C 丨-C6 烷基），-S(0)j(CR4R5)m_ 芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基， 雜環基烷基，-0(CR4R5)m-芳基，-NR4(CR4R5)m-芳 201242950 基 ’ -〇(CR4r5) 雜芳基，-NR4(CR4R5)m_ 雜芳 基，-0(CR4R5)m_·芦 # 上、 4 ^ ”衣基或-NR (CR R5)m·雜環基，其中該烷 基，烯基，块基，戸 衣烧基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜 芳基烧基，雜環其4 土和雜％基烷基中的任一個是選擇性的經 一個或多個選自ΠΓ、+ί _ ^ 下迷的取代基彼此互不相關地取代的：側 氧基（但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代），_素，乳 -NR4C(0)R3，-C(〇)NR3r 基，确基，三氟甲基，二良曱氧基，三氟曱氧基，疊氮基，-NR4S02R6 , -S02NR3R4 . -C(〇)R3 , _C(〇)〇r3 f _〇c(〇)r3 ^ _NR4c(〇)〇R6 , XT〇4/^/rxxr>3 _ NR3R4 , -NR5C(0)NR3R' ⑽c(ncn)nr3r4，_or3,芳基，雜芳基，芳基院基，雜 方基縣，雜環基，和雜環基烧基，和其巾該芳基，雜芳 土芳基烷基雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可進 :步由-個或多個選自下述的基團取代的：㈣，羥基， 亂基’确基，疊氮基，敦甲基，二氣甲基，三氣甲基，C「C4 烧基’ CVC4縣，C2_C4炔基，c3_c6環烧基，匕心雜 環烷基，NR3R4和0R3 ; R7是虱，三氟甲基，Cl_Ci〇烷基，C2_Ci〇烯基，C2_Ci〇 快基，C3-Cl。環烧基，C3_CiG環烧錢基，芳基，芳基炫 基’雜芳&’雜芳基Μ ’雜環基’或雜環錢基，其中 該烷基，烯基，炔基’環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基， 雜芳基燒基’雜環基和雜環基烷基t的任一 經-個或多個選自下述的取代基彼此互不：=代 的：側氧基（但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代）， 齒素，氰基，石肖基，三氟甲基，二說甲基，氟？基，二氣甲氧基，三氣甲 9 201242950 氧基，疊氮基，-NRHS02R14，-S02NR"R12，-C(〇)Rii， C(0)0Rm . -〇C(0)R" ' -NRmC(0)0R'4 , -NRMC(〇)R12 , -C(0)NR丨1R丨2，-SR1丨，_S(0)R丨4，-S02Ru , _NR丨1R12， -nr"c(o)nr12r13’ -nruc(ncn)nr12r13, _〇r"，Cl_Cl。烷 基，c2-c1()烯基’ C2-C1()炔基，c3-c1{)環烷基，芳基，雜 芳基’芳基烧基，雜芳基烧基，雜環基，和雜環基烧基， 和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基 或雜環基烷基環可進一步由一個或多個選自下述的基團取 代的：鹵素’經基’氰基’硝基，疊氮基，氟曱基，二氟 曱基’三氟曱基’ C1-C4院基’ C2-C4浠基，C2-C4块基， C3-C6環烷基，C3-C6雜環烷基，NR3R4和〇R3 ; R3是氫，三氟甲基，Ci-c10烷基，c2-c丨〇烯基，c2_Cl0 炔基，CrCw環烷基，C3-Clc)環烷基烷基，芳基，芳基烧 基’雜方基’雜方基烧基’雜環基’雜環基烧基，麟酸|旨 或一胺基酸基團，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳 基’芳基烧基，雜方基’雜芳基烧基，雜環基和雜環基烧 基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基 彼此互不相關地取代的：-側氧基（但其前提是其不是在芳基 或雜芳基上取代）’鹵素，氰基，硝基，三氟曱基，二氣曱 氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR"S02R丨4，-SC^NRHr12， <(0)γι，C(0)〇Ru，-OqC^R11，_NRmc(〇)〇r14 , _NRuC(0)R12，-C(〇)NR"R12，-SR11，-S(0)R"，_s〇2Rl4， -NR"r'2 , _Nr''C(0)NR12R13 . -NR11C(NCN)NR,2r>3 , -OR11 ’芳基’雜芳基，芳基烷基’雜芳基烷基，雜環基， 10 201242950 和雜環基烷基， 或R3和R4 一起和其所鍵結的原子形成—4至 碳環’雜芳基或雜環，宜中兮卢s ^ ^ 衣再中。亥碳锹，雜芳基或雜環中的任 -個是選擇性的經—個❹個選自下述的取代基彼此互不 相關地取代的：齒素，氰基，硝基’三氟甲基，二氟甲氧基， 三敗曱氧基，魏基，视丨lS〇2R14，_s〇2NRllRl2， "土 c(0)0Rn，-0C(0)RU，视 ，视” qo)R、c(0)NR1 v 2’， -SR11 > -S(0)R14 » c〇 Ru χτοιιώ12 ,, S〇2R > -NR R·^, -NRnC(〇)NRl2Rl3 , -NR1 丨C(NCN)NR丨汍丨3，_〇Rll 方& 雜方基’芳基烷基， 雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基； R4和R5獨立地為氫或Ci_C6烷基 或 π R4和R5 -起和其所鍵結的原子形成—4至1〇員碳 裱’雜芳基或雜環，其中該烧基或該碳環，雜芳基和雜環 中的任-個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼 此互不相關地取代的：«，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基， 三氟甲氧基，疊氮基，_NR"s〇2Rl4，_s〇2NRllR,2，-c(〇)rM， C(0)0R" . -〇C(〇)R" , -NR11C(0)〇R^ , -NR'»C(0)R12 , 'C(〇)NRllRl2 ? -SRl15 -S(°)Rl4 * -S〇2R14 > -NR1 V2. -NR11 C(〇)NR12R> 3 -NRnc(NCN)NRiV3，-⑽丨丨，芳基，雜芳基，芳基烧基， 雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基； — 疋氟曱基，C丨-Cl0烷基，C3-C丨〇環炫基，芳基’ 芳基烷基雜芳基’雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基， 其中該院基，㈣基，芳基，芳基烧基，雜芳基，雜芳基 炫基’雜環基和雜環基烧基中的任一個是選擇性的經一個 201242950 或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基 (但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代），鹵素，氰基， 石肖基，二氟曱基，二氣曱氣基，三氣甲氧基，㈣基， -NR-SO.R14 - -SO.NR-R-，-C(〇)Rn , C(〇)〇Rn , .〇(：(〇)r11 , -NRMC^OR14，-NRmC(0)r12 , _c(〇)NRllRl2，_sr||， -S(0)R14 > -S02R14 . -NRnR'2 , .NR"C(0)NR,2R,3 - _nr11c(ncn)nr12r13, -〇RU，芳基’雜芳基，芳基烧基’ 雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基； 其中在式I和V中，R10是氫，羥基，齒素，氰基，硝 基，二氟曱基，一氟曱氧基，三It曱氧基，疊氮基，， -OR3，-C(0)R3，-C(0)0R3，-NR4C(0)0R6 , -0C(0)R3 , -NR4S02R6，-S02NR3R4，-NR4C(0)R3，-C(0)NR3R4， -NR5C(0)NR3R4 . -NR5C(NCN)NR3R4 » -nr3r4 . c,-c10 ^ 基 ’C2-C10 稀基 ’C2-C1Q 炔基，C3-C1Q 環焼基，C3-ClQ 環 烷基烷基，-SCCOjCCVCe 烷基），-S(0)j(CR4R5)m-芳基，芳 基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烧 基，-0(CR4R5)m-芳基，-NR4(CR4R5)m-芳基，-〇(CR4R5)m_ 雜芳基，-NR4(CR4R5)m-雜芳基，_〇(CR4R5)m-雜環基 或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷 基，芳基，芳基烧基，雜芳基，雜芳基烧基，雜環基和雜 環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的 取代基彼此互不相關地取代的：側氧基（但其前提是其不是 在芳基或雜芳基上取代），鹵素，氰基，硝基’三氟曱基， 二氟f氧基，三氟甲氧基’疊氮基，-NR4S〇2R6， 12 201242950 -S02NR R > -C(0)R3 » -C(0)0R3 » -OC(〇)R3 , _nr4c(〇)〇r6 * -nr4c(o)r3，-c(0)nr3r4，-NR3R4，_NR5C(〇)NR3R4， -NR C(NCN)NR3R4，-〇R3，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜 芳基烷基’雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳 基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可進 一步經一個或多個選自下述的基團取代的：鹵素，羥基， 氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟曱基，Ci_C4 烷基，C2-C4烯基，c2-c4炔基，c3-c6環烷基，c3_c6雜 環烷基，NR3R4和〇R3 ; 及其中在式II和IV中，每一個Ri〇獨立地為氫，氰 基’硝基’三氟甲基，二氟甲氧基，三氟曱氧基，疊氮基， -C(0)R，-C(0)0R3 ’ --S〇2NR3R4，-C(〇)NR3R4，CVC!。烷 基，C2-C1Q 烯基，C2-C1G 炔基，C3-C1()環烧基，c3_ci()環 烧基烧基，-8(0)』（〇ν(：6烧基），-S(0)j(CR4R5)m_芳基，芳 基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷 基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基， 雜芳基，雜芳基烷基’雜環基和雜環基烷基中的任一個是 選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地 取代的：側氧基（但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取 代）’#素，氰基，硝基’三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲 氧基，疊氮基，-NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)r3, _c(〇)〇r3， -〇C(〇)R3 , -NR4C(0)0R6 . -NR4C(0)R3 . -C(〇)NR3R4 , -NR3R4，__NR5C(〇)NR3R4，_NR5c(ncn)Nr3r4，_〇r3，芳 基’雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基 13 201242950 院基和其令該芳基，雜芳基’芳基烧基，雜芳基烧基， 雜環基或雜環基烷基環可進一步經一個或多個選自下列的 基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基， 二氟曱基，三氟甲基，Cl_C4烷基，C2_C4烯基，C2_C4炔 基’ c3-c6環烷基，c3-C6雜環烷基，NR3R4和0R3 ;
Rl1 , R12和R13獨立地為氫，低級烷基，低級烯基， 芳基和芳基烷基，和R〗4是低級烷基，低級烯基，芳基和芳 基烧基，· 或R ，R ，R13或R14中的任何二個一起和其所鍵結 的原子形成一 4至1 〇員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷 基，烯基，芳基，芳基烷基碳環，雜芳基環或雜環中的任 一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不 相關地取代的：函素，氰基，硝基，三氟曱基，二氟曱氧 基，二氟曱氧基，疊氮基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜 芳基烷基’雜環基，和雜環基烷基； W 是雜芳基，雜環基，_C(〇)〇R3，_c(〇)nr3r4， -C(0)NR40R3 , -C(0)R40R3 » -C(0)NR4S02R3 , -C(O)(C3-C10 環烷基），-C^OKCi-Cio 烷基），_c(0)(芳基），-c(0)(雜芳 基）’ -C(0)(雜環基）或CR30R3其中該雜芳基，雜環基， -C(0)0R3 > -c-(〇)NR3R4 . -c(〇)NR4〇R3 , -C(0)R40R3 » c(o)nr4so2r3，-c(o)(c3-c1C)環烷基）烷 基），-C(0)(芳基）’ -C(0)(雜芳基），_c(〇)(雜環基）和 CR3OR3 中的任一個是選擇性的經—個或多個選自下述的取代基彼 此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，疊氮基，_NR3R4， 14 201242950 -OR ’ CrCio烷基’ CrCi。烯基，c2-C1Q炔基，環烷基和 雜環烧基’其中該Cl_C10烷基，c2-C10烯基，C2-C10炔 基’環烧基和雜環烷基中的任一個是選擇性經1或多個選 自下述的基團彼此不相關地取代的：_nW和-〇R3 ; m 是 〇’ 1，2,3,4 或 5;和 j是0，1或2。 在另一範疇中，本發明提供一種抑制MEK的組成物， 包括一個或多個式IV化合物。 本舍明也有關於式Ι-ν化合物之醫藥上可接受的前 樂、醫藥活性的代謝物以及醫藥上可接受的鹽。本發明也 說明製造式I-V化合物之方法。 本發月的另一形態係提供利用本發明的化合物以治療 ΜΕΚ所調節的疾病或醫學症狀之法。例如，本發明提供一 種治療哺乳動物的過度增殖疾病或發炎症狀之方法，包括 η 或夕種式I_V的化合物或其醫藥上可接受的鹽或前 樂，以足：治：該過度增殖疾病的量而投予該哺乳動物。 形先、中，本發明提供治療或預防MEK調節的疾 :包藥組成物，其包括式1-的化合物或其醫藥上 體内可切割的前藥，以足夠治療或預防該 ^的疾病的量而投予有需要的人類或動物。 使用/明的化合物更可併用其他已知的治療劑而有利地 本發明也有關 V的化合物或其 g於醫藥組成物，其包括有效量之選自式 省樂上可接受的前藥、醫藥活性的代謝物 15 201242950 或醫藥上可接受的鹽。 本發明的的另一形態是關於式I，式II，式m，式IV 或式v化合物製備醫療或預防溫血動物mek調和的疾病或 治療狀況藥物的應用，較佳地是哺乳動物，更佳地是人類' 更特別地，本發明包括使用本發明的化合物製備治療或預 防哺乳動物過度增殖或發炎的藥物。 本發明的其他優點及新穎特徵，一部份將於後續的說 明中提出，以及一部份對於熟悉於此技藝者在檢視以下的 说明書後將是顯而易見的，或可藉由本發明的實施而得 知。本發明的優點可藉由附屬申請專利範圍所特別指出的 工具、組合、組成及方法而理解及獲得。 圖示之簡單說明 納入此處並形.成說明書一部份的附隨圖示，說明本發 明之非限制性的具體實例，並且與發明說明一起用於解釋 本發明的原理》 在圖示中： 圖1顯示一種合成化合物5-7的反應機制。 圖2顯示一種合成化合物7和1 1的反應機制。 圖3顯示一種合成化合物14和15的反應機制。 圖4顯示一種合成化合物16的反應機制》 圖5顯示一種合成化合物1 8·23的反應機制。 圖6顯示一種合成化合物25-27的反應機制。 圖7顯示一種合成化合物3 3的反應機制。 圖8顯示一種合成化合物34-36的反應機制。
16 201242950 圖9顯示一種合成化合物40的反應機制。 圖1 0顯示一種合成化合物 42-46的反應機制。 圖1 1顯示一種合成化合物47的反應機制。 圖1 2顯示一種合成化合物48的反應機制。 圖1 3顯示一種合成化合物4 9的反應機制。 圖1 4顯示一種合成化合物5 1的反應機制。 圖15顯示一種合成化合物 54-57的反應機制。 圖1 6顯示一種合成化合物 54和5 6的反應機制。 圖17顯示另一種合成化合物 54-57的反應機制。 圖1 8顯示一種合成化合物 54和60的反應機制。 圖1 9顯示一種合成化合物6 2 - 6 4的反應機制。 圖2 0顯示一種合成化合物6 3的反應機制。 圖2 1顯示一種合成化合物 6 1和6 6的反應機制。 圖22顯示另一種合成化合物6 1的反應機制。 圖23顯示一種合成化合物65的反應機制。 圖24顯示一種合成化合物65和70的反應機制。 圖25顯示另一種合成化合物65的反應機制。 圖26顯示另一種合成化合物65的反應機制。 圖27顯示另一種合成化合物65的反應機制。 圖28顯示另一種合成化合物6 1的反應機制。 圖29顯示一種合成化合物80的反應機制。 圖3 0顯示一種合成化合物 8 1和8 2的反應機制。 圖3 1顯示一種合成化合物 83和84的反應機制。 圖32顯示一種合成化合物85的反應機制。 17 201242950 圖33顯示一種合成化合物86 9l的反應機制。 圖34顯示-種合成化合物92和93的反應機制。 本發明的詳細說明 本發明式I-V的化合物及1 sL < 夂其邊樂上可接受的鹽及前堯 物’是有效於治療過度增殖疾病。輯 m 将別地’本發明的一假 範疇是有關於可作為MEK抑制劑的★ J…日式I-V化合物。一般而 言’本發明的一個範®壽是有關於且 開歹'具有通式I的化合物： R7
SR 及，、藥學上可接受的鹽類，前藥和溶劑化物，其令： X 是 N 或 CR10 ; Y 是 NR3，0，S，S(0)，S(0)2，c⑼或 CH2 ; R ’ R2，R8，R9和R丨〇獨立地為氫，經基，函素，氮基， 石肖基，。亂曱基’二氟甲基，氟曱基，氣甲氧基，二氣甲 氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-S]Rl i，_〇ιι3，_e⑴)r3， -c(o)or3，-nr4c(o)or6，_〇c(0)R3，_NR4S〇2R6， -SO2NR R，-NR C(0)R3，-C(0)NR3R4 , _nr5C(0)NR3R4， -nr5c(ncn)nr3r4，-nr3r4，G-C丨。烷基，C2_Ci。烯基， C2-C,。炔基，C3-C1()環烷基，c3_c環烷基烷基， 201242950 -SCOgCrC^ 烷基），-S(0)j(CR4R5)m-芳基，芳基，芳基烷 基，雜芳基’雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-〇(CR4R5)m_ 芳基，-NR4(CR4R5)m-芳基，-〇(CR4R5)m-雜芳基， -NR4(CR4R5)m-雜芳基，-〇(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基 烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任 一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不 相關地取代的：側氧基（但其前提是其不是在芳基或雜芳基 上取代），蟲素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟曱氧基，三 氟曱氧基’疊氮基，-NR4S02R6 , -S02NR3R4，_C(0)R_3， -C(0)0R3 > -OC(0)R3 . -NR4C(0)0R6 , -NR4C(0)R3 . -C(0)NR R，-NR3R4, _NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4， -OR3，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基， 和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳 基烷基，雜環基或雜環基烷基環可進一步經一個或多個選 自下列的基團取代的：㈣，經基，氰基，琐基，疊氣基， 氧甲基’二氣甲基，三I曱基，C「c4貌基，c2_c4烯基， c2 c4炔基環院基，C3-C6雜環烷基，NR3R4和 OR3 ； R是虱，三氟曱基，C〗-Cl〇烷基，c2-Cl0烯基，C2_C|0 炔基，c3-Cl。環烷基，C3_Ci。環烷基烷基，芳基，芳基烷 基’雜芳基’雜芳基院基’雜環基，或雜環基烧基，其中 該烧基’稀基，块基’㈣基，芳基，芳基烧基，雜芳基， 雜芳基烧基’雜環基和雜環聽基中心_個是選擇性的 201242950 經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的： 側氧基（但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代），鹵素， 氰基，硝基，三氟甲基，二氟曱基，氟甲基，二氟曱氧基， 二氟曱氧基’疊氮基，-NRnS〇2R14，-S〇2NRnR12, -0(0)1111， C(0)〇R丨1，_0C(0)R"，_NR"c(〇)〇Rl4，_NR丨丨c(〇)r12， -C(0)NRHr12 , -SR"，-S(0)R14 …s〇2Rl4，-NRllRl2， -NR"C(0)NR12R13’ -NRnC(NCN)NR12R13, _0R"，Cl_Cl。烷 基，c2-c1()烯基，C2-C1()炔基，c3-C1()環烷基，芳基，雜 ^•基’芳基烧基’雜芳基院基’雜環基，和雜環基烧基， 和其中該芳基’雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基 或雜環基烷基環可進一步經一個或多個選自下列的基團取 代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟 甲基，三氟曱基，C丨-C4烷基，c2-C4烯基，c2-C4炔基， C3-C6環跪基’ C3-C6雜環烧基，NR3R4和QR3 ; R是氫，二氟曱基，C|-C10烷基，c2_C|〇烯基，c2_C|〇 块基’ C3_C1()環烷基’ C3-Cl()環烷基烷基，芳基，芳基烷 基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，磷酸酯 或一胺基酸基’其中該烷基’烯基，炔基，環烷基，芳基， 芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中 的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此 互不相關地取代的：側氧基（但其前提是其不是在芳基或雜 芳基上取代的），鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟曱氧 基’三氟甲氧基’疊氮基，-NR1丨S〇2r14，_s〇2NRliR丨2， C(〇)R11 , C(0)〇R"，-〇C(〇)R"，_NR 丨丨 c(〇)〇Rl4 , 201242950 1C(〇)R12 , -Crn^iNR11!?12 c〇n 14 …)NR R ，-SR ’ -S(0)Ru，_SO，R14， xt 11 丨丨，_ C(〇)NR,2R13 , -NRl,C(NCN)NR12R13 , 0R ，方基’雜芳基’芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基， 和雜環基烷基， 山或R3和R4 —起和其所鍵結的原子形成一 4至10員 碳環’雜芳基或雜環中該碳環，雜芳基或雜環中的任 -個是選擇性的經—個或多個選自下述的取代基彼此互不 相關地取代的：自素’氰基，硝基’三氟甲基，二氣曱氧基， 三氟甲氧基，疊氮基，_NRMS〇2R14，_s〇2Nr11r丨2，(⑺Ri|， C(0)0K^ , -〇C(〇)Rn » -NRnC(0)〇R^ , -NR11C(〇)R'2 , -C(〇)NR"R12，_SR"，_S(0)Rl4，_s〇2Rl4，_nr11r12， -NRnC(0)NR12R13，-NRHC(NCN)NR12R13，_〇Rii，芳美， 雜芳基，芳基烧基，雜芳基烧基，雜環基，和雜環基烧基. R4和R5獨立地為氫或C丨-C6烷基，或 R4和R5 —起和其所鍵結的原子形成—4至i 〇員碳 環’雜务基或雜環’其中該院基或該碳環，雜芳基和雜環 中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼
C 此互不相關地取代的：鹵素’氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧 基’三氟甲氧基，疊氮基，-NRuS02R14, -SOzNRHr丨2, , C(0)0Rn，-〇C(0)R"，-NR"C(0)〇R丨4 , _Nr11c(〇)rI2， -C(0)NR丨丨R12，-SR丨丨，_S(〇)R丨4，_S02R丨4，—nrhr12， -NRMC(0)NRI2R13，-NRnC(NCN)NR,2R’3，_〇Rll，芳基， 雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烧基； R6是三氟甲基’Ci-Ci〇烷基’C3-C10環院基，芳基， 21 201242950 芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基， 其中該烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基 烷基，雜環基和雜環基烷基令的任一個是選擇性的經一個 或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基 (但其則提是其不是在芳基或雜芳基上取代的），函素，氰 土肖基一狀1甲基’ 一敦曱氧基，三it曱氧基，疊氮基， -NRnS02R14 , -S02NRmR12 , -C(0)Rn « C(〇)〇R", -0C(0)Rn , -NRnC(〇)〇R14 , -NRhC(0)R12 « -C(0)NRMR12 . -SR > -S(〇)R14 . -S〇2R14 , -NRmR12 > -NR1'C(0)NR12R13 . -NRHC(NCN)NR12R〗3，_0R11 ’芳基，雜芳基，芳基院基， 雜芳基院基，雜環基，和雜環基烷基； R ’ R12和R13獨立地為氫’低級烷基，低級烯基， 芳基和芳基烷基，和是低級烷基，低級烯基，芳基和芳 基烷基； 或Ru，R12 ’ R13或Ri4中的任二個一起和其所鍵結的 原子形成一4至1〇員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基， 稀基力基’方基烧基碳ί哀’雜芳基環或雜環中的任一個 是選擇性的經一個或多個選自下述鈞取代基彼此互不相關 地取代的：函素，氰基，硝基，三氟曱基，二氟曱氧基， 三氟曱氧基，疊氮基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基 烧基，雜環基，和雜環基烷基； W 是雜芳基，雜環基，_C(〇)〇R3，_c(〇)nr3r4， -C(0)NR4〇R3 . -C(〇)R4〇r3 , -C(0)NR4S02R3 , -C(0)(c3-C,〇 環烷基）’ -c(〇)(ci-c10 烷基），-c(0)(芳基），_c(0)(雜芳 22 201242950 基），-C(0)(雜環基）或cr3〇r3，其中該雜芳基，雜環基， -c(〇)〇R3 > -C(0)NR3R4 . -C(0)NR4OR3 , -C(〇)R4〇R3 . -C(0)NRS02R3’ -(^(OXCVC,。環烷基），_c(〇)(Ci_Ci。烷 基）’ -c(0)(芳基），-c(0)(雜芳基），_c(0)(雜環基）和 cr3〇r3 中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼 此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，疊氮基，_NR3R4， -OR3 , G-Cm烷基，c2-c1Q烯基，c2_ClG炔基，環烷基和 雜環烷基，其中該Cl-CI0烷基，C2_Ci0烯基，C2_Ci〇炔 基’環烷基和雜環烷基中的任一個是選擇性的經一個或多 個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：_NR3R4 和-OR3 ; m 是 〇，1，2，3，4或5;和 j是0，1或2。 在一具體實例中，W是選自
圖 1-3 ， 6 ， 7 和 物的非限制性實例。 10-14 顯示合成本發明 具有通式I化合 物 除了通式1的化合物外，本發明進一步包括式Η化合 23 201242950
R8
II 及其藥學上可接受的鹽類 J1類 別樂和溶劑化物，其中： R，R，R和R9獨立地A箭 一 地為氧，鹵素，氰基，硝基，三 氣甲基’ 一敗甲基，說甲基，翁田 τ ^氣甲氧基，二氟曱氧基，三 氟甲氧基，疊氮基，-呂尺11，…!?3 , -nr4c(o)or6， -NR4C(0)R3 ， -NR5C(NCN)NR3R4 - -NR3R4 , c,-c C2-C1Q炔基，C3-C1Q環烷基， UK ’ 'C(0)R3，-C(0)0R3， 0C(0)R , -NR4s〇2R6 , _s〇2NR3R4 , C(〇)NR R , -NR5C(0)NR3R4 i〇烷基，C2-Cl()烯基， C3-C1(]環烷基烷基， -S⑼KCi-c：6縣r 芳基芳基芳基坑 基’雜芳基，雜芳基烧基，雜環基，雜環基烧基，部R4R5) _ 芳基，-NR4(CRv)m_ 芳基，_0(CR4R5)m 雜芳基"; -NR4(CR4R5)m-雜芳基，-CKCWL雜卢且 4、 4 4 ς ^ 雜％ 基或 _NR4(CR4R5)m_ 雜環基，#中該院基，烯基’炔基，環燒基，芳基，芳基 烧基’雜芳基’雜芳基烧基’雜環基和雜環基烧基中的^ 一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不 相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳 基上取代的），齒素，氰基’硝基，三氟甲基，二氟甲氧其， 二貌甲氧基，疊氮基，-NR SO2R6，-S02NR3r4，_c(〇)r；3 C(0)〇R3 > -0C(0)R3 > -NR4C(0)0R6 , -NR4C(〇)r3
24 201242950 -c⑼nr3r4, -NR3R4’ _NR5C⑼nr3r4, _nr5c(ncn)nr3r4， -OR ，方基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基， 和雜環基烷基，和其中1亥芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳 基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個 選自下列的基團取代的：鹵f，羥基，氰基，硝基，疊氮 基’氟甲基’二氟曱基’三說甲基，Ci_c4烷基，C2_C4烯 基，c2-c4炔基，c3_c6環烷基，C3_C6雜環烷基，nr3r4 和 OR3 ; R疋氫，三氟曱基，c丨-Cio烷基，C2-C丨〇烯基，C2_Cl0 炔基，=-C10環烷基，C3_Ci〇環烷基烷基，芳基，芳基烷 基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，或雜環基烷基，其中 該，基，烯基，块基，環烧基，芳基，芳基烧基雜芳基， 雜方基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的 m多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的： 側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵 素’氰基H三氣甲基’二氣甲基，氣甲基，二氣甲 氧基，二氟甲氧基，疊氮基，-NRrs〇2R14，-S02NR"R12 , (O)R c(〇)OR" » -0C(0)Rn > -NRmC(0)0R14 > -NR|>C(〇)R^ , .C(〇)Nruri2 , _SRll , ,S(0)Ru , _s〇2Rl4 , R C(0)NR12R13 , -NR11C(NCN)NR12R13 » 〇R Cl-Cl。烷基，c2-c1()烯基，C2-C,。炔基，cvc,。環 烷基’方基，雜芳基’芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基， 和雜環基烷基，和其中該芳&，雜芳基，芳基烷基，雜芳 土Ά基雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個 25 201242950 選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮 基，氟曱基，二氟曱基，三氟曱基，C丨-C4烷基，c2-c4烯 基，c2-c4炔基，c3_C6環烷基，C3_c6雜環烷基，NR3R4 和 OR3 ; 每一個r1◦獨立地為氫，氰基，硝基，三氟甲基’二氟 曱氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-C(〇)R3，-C(〇)〇R3， -so2nr3r4’-C(0)Nr3r4，Ci C⑺烷基，C2_C|〇 烯基，c2_Cl0 炔基，c3-c1()環烷基，c3_CiG環烷基烷基，_s(0)j(Ci-C6烷 基），-S(〇)j(CR4R5)m·芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜 芳基烧基’雜環基或雜環基烷基，其中該烷基，烯基，炔 基’環烧基’芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜 環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選 自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基（但其前提 疋’、不疋在芳基或雜芳基上取代的），_素，氰基，确基， 三氟甲基，二氟甲氧基，三氟曱氧基，疊氮基，_NR4S02R6， -S02NR3R4 > -C(〇)R3 , -C(〇)〇r3 , .〇C(〇)R3 , -NR4C(0)0R6 . -NR4C(0)R3 . -C(0)NR3R^ , -NR3R4 » -NR5C(0)NR3R4 . -NR5C(NCN)NR3R4， 〇p3 ^ « 一… ; 0R ，方基，雜芳基，芳基烷基，雜 方基烧基，雜環基，洋口安佳搜技P甘 彳雜衣基烧基，和其中該芳基，雜芳 基芳基烧I雜芳基院基，雜環基或雜環基院基環可是 進-步由-個或多個選自下列的基園取代的：齒素，經基， 氛基，石肖m基，氟曱基，二氟甲基，三a甲基，Cl-C4 烧基’ C2-C4稀基，C2-C4块其，r r 2 炔基，c3-c6環烷基，c3-c6雜 環烷基，NR3R4和OR3 ;
26 201242950 R是氫，二氟甲基c丨-c丨0烷基，c2_c丨〇烯基，C2_Ci〇 炔基’ C3-C1()環院基’ C3_C1()環烧基燒基，芳基，芳基烧 基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，磷酸酯 或一胺基酸基團，其中該烷基，烯基，炔基，環烧基，芳 基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷 基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基 彼此互不相關地取代的：側氧基（但其前提是其不是在一芳 基或雜芳基上取代的），鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二 l曱氧基’三氟甲氧基，疊氮基，_NRHs〇2Rl4， -so2nrmr12 -NR11C(0)0R1 -C(0)Rn > C(0)〇Ru , -0C(0)Rn -NRnC(0)R12 , -C(0)NRuR12 , _Sr" -S(0)R14 » -S02R14 » -NRnR12 . -NR1'C(0)NRl2R13 -nr丨iC(NCN)nr12r13，_0Rn，芳基，雜芳基，芳基烧基 雜芳基烷基’雜環基，和雜環基烷基， 或R和r4 一起和其所鍵結的原子形成一 4至10員 碳環，雜芳基或雜環，其中該碳環，雜芳基或雜環中的任 一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不 相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧 基，二氟曱氧基，疊氮基，-NRnS02R14，-S02NR"R12， -C(0)Rn，C(〇)〇R"，_〇c(〇)R"，_nrhc(〇)〇r14， -NR"C(〇)Rl2，_C(〇)NR"R12，-SR11，_S(0)R14，-S02R"， -NR R » -NRuC(〇)NR12R13 » -NRnC(NCN)NR12R13 , -OR ，.芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基， 和雜環基烷基； 27 201242950 \和R5獨立地為氫或Ci_C6烷基，吱 R4和R5 —起和其所鍵結的原子形 環，雜芳基或雜環，其中該烷基或該碳/ 4 i 10員碳 中的任一個是選擇性的經一個或多個選/雜方基和雜環 此互不相關地取代的：幽素迷的取代基彼 氣甲氧基，三Μ氧基，4氮^’三氣甲基’二 -s〇2nr"r- , ,C(0)Rn , C(〇)〇Rll ? s⑽， -nruc(o)or" , _NR|I 12 -〇c(o)Rn， C(0)R ，-C(〇)Nrur12， -S(0)R14，_S〇2R" " ~SR ，
NR R ，_NrU -NR'-C(NCN)NR-R.3, .0Rn M A ^ 方丞雜方基，芳基烷基， 雜方基烷基，雜環基，和雜環基烷基； 三氣甲基，Cl-Cl0烧基，C3-Cl〇我基，芳基， 方基烧基’雜芳基’雜芳基烧基，雜環基或雜環基院基， 其令錢基，環烧基，芳基，芳基烧基，雜芳基，雜芳基 烧基，雜環基和雜環基燒基中的任一個是選擇性的經一個 或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基 (但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的），函素，氰 基，石肖基，三說甲基’二氟甲氧基，三I甲氧基，疊氮基， -NR-so.R- . -so2nr>>r12 , _C(〇)Rll , C(〇)〇Rll 5 -0C(0)R 1 . -NRnC(0)0Ru , -NRmC(0)R12 . -C(0)NRnR,2 , -SR 1 » -S(0)R14 . -S02R14 , -NRuR12 , -NRnC(0)NR12R13 , -NR"C(NCN)NRW0Ru，芳基，雜芳基，芳基烧基， 雜芳基烧基，雜環基，和雜環基院某； R ，R1和R13獨立地為氫，低級烷基，低級烯基， 201242950 芳基和芳基烷基，和RM是低級烷基，低級烯基， 基烷基； i 芳基和芳
或R
IV R 或R1中的任何 的原子形成-…〇員碳環，雜 二、，。基職’方基，芳基烧基碳環’雜芳基環或雜環中的任 :=選！性的經—個或多個選自下述的取代基彼此互不素，氰基，琐基，三氟曱基，…氧;二：氮基，芳基’雜芳基，芳基烧基，雜 土烷基，雜％基，和雜環基烷基； m 是 〇，1，2，3，4 或 5 ; n是1或2 ;及 j是0，1或2。 圖5顯示合成本發明 在另一具體實例中， 物： 通式II化合物的非限制性實例。 本發明關於—種通式III的化合 Ψ
III 及其藥學上可接受 ’ R2，R8和每一 的鹽類，前藥和溶劑化物，其中： 個R獨立地為氫，鹵素，氰基，硝 29 201242950 基，三氟曱基’二敗甲基’ It甲基，氟曱氧基，二氟曱氧基， 三氟曱氧基’疊氮基，_SRl1，-OR3，-C(0)R3，-C(；C〇OR3， -nr4c(o)or6，-〇c(〇)R3，-NR4S〇2R6，-S02NR3R4， -NR4C(0)R3 ， -C(0)NR3R4 ， _NR5C(〇)NR3R4 ， -NR5C(NCN)NR3R4，-NR3R4，Cl_Ci。烷基，C2_C|。烯基， C2-C|Q炔基’ C3-C1G環烷基’ c3_CiG環烷基烷基， -S(0)j(C,-C6 烷基）’-S(0)j(CR4R5)m_芳基，芳基，芳基烷基， 雜芳基，雜芳基烧基，雜環基，雜環基烧基，_〇(CR4R5)m_ 芳基，-NR4(CR4R5)m_ 芳基，_〇(CR4R5)m 雜芳基， -NR4(CR4R5)m-雜芳基，-〇(CR4R5)m^ 環基或 _NR4(CR4R5)m_ 雜環基’其中該烷基，烯基’炔基，環烷基，芳基，芳基 烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任 一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不 相關地取代的：側氧基（但其前提是其不是在一芳基或雜芳 基上取代的），_素，氰基，確基，三氟甲基，二氣曱氧基， 二氟曱氧基，疊氮基，_NR4S〇2R6，_s〇2Nr3r4，r3， -C(0)0R3 , -0C(0)R3 , -NR4C(0)OR6 , -NR4C(〇)R3 , C(0)NR R . -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4» -NR5C(NCN)NR3R4 , R芳基雜芳基，芳基烧基，雜芳基院基，雜環基， 和雜環基烧基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烧基，雜芳 基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個 選自下列的基團取代的：函素，經基，氰基，頌基，4氮 基’ll曱基，二氟甲基，三敗曱基，Ci_C4烧基，烯 基C2 C4炔基，C3-c6環烷基，c3-c6雜環烷基，NR3r4 201242950 和 OR3 ; R7是虱，三氟曱基，Cl-Cl〇烷基，C2_c丨〇烯基，C2_Cic 炔基，C3-c10環烷基，C3_Cl0環烷基烷基，芳基，芳基烷 基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，或雜環基烷基，其中 該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基， 雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的 經-個4多個冑自下述的取代基彼此互不相關地取代的： 側氧基（但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的），齒 素’氰基，硝，基，三敦曱基，二氟曱基，氣甲基，二敗甲 氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR"S02R14 , _S〇2NRiiRi2， -C(〇)R丨丨，C(0)0R"，_〇c(〇)R"，_nri 丨 c ⑼。r14 , -NR'-CCOR12 . -C(〇)NR11R12 , .SR>> , -S(〇)R^ , _S〇2R14 > _NR::Rl2 ’ -NRUC(0)NRIV3，_NRnc(NCN)NR,2Rl3， -〇Rll，^_Cl0 烷基，C2_Cl〇 烯基，C2-C10 炔基，CrCl〇 環 烧基芳基’雜芳基’芳基院基，雜芳基院基，雜環基， 和雜環基烷基，和1中噠关其 灿—甘 /、T 4方基，雜方基，芳基烷基，雜芳 基烧基，雜環基或雜J罗美、梭Α @ γ θ W 又雅衣丞況基J衣可疋進—步由一個或多個 選自下列的基團取代的.忐去、〜 代的素，經基，氰基，硝基，疊氮 基’氟曱基，二氟甲基， 基 ’ C2-C4 快基，C3-C；6 和 OR3 ; 二氟甲基，Ci-C4烷基，c2-C4烯 壤院基’ C3-C6雜環烷基，NR3R4 R3是氫， 快基 ’ C 3 "* C 1。 基，雜芳基， 一氟甲基，Cl_Cl0 烷基，C2_C10 烯基，c2-c10 %烷基，C3-C1G環烷基烷基，芳基，芳基烷 雜方基烷基，雜環基，雜環基烷基，磷酸酯 31 201242950 或一胺基酸基團，其中該烧基，婦基，炔基，環烧基，芳 基，芳基烷基，雜芳基’雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷 基中的任一個是選擇性的經一個或多個選 — 彼此互不相關地取代的：側氧基（但其前提是其不是在一芳 基或雜芳基上取代的）’鹵素，氰基，硝基，三氟曱基， 氟曱氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR"S02R14 -S02NRnR12 . -C(0)Rn - C(0)0Rm > -0C(0)R11 -NRmC(0)0R14 > -NRmC(0)R,2 , -C(0)NRnR12 - -SR11 -S(0)R14 » -S02R14 > -NRnR12 , -NR11C(0)NR12R13 -NRuC(NCN)NR12R13，-or11，芳基，雜芳基，芳基烷基 雜芳基烷基，雜環基’和雜環基烷基， 或R3和R4 —起和其所鍵結的原子形成一 4至i 〇員 奴裱，雜芳基或雜環，其中該碳環，雜芳基或雜環中的任 一個是選擇性的經-個或多個選自下述的取代基彼此互不 相關地取代的4素，氰基，石肖基，三氟甲基，二I甲氧基， 三氟曱氧基，疊氮基，_NR丨丨S〇2R】4, _s〇2NR丨lRl2, _c(〇)rU， C(〇)〇R" . -〇C(〇)R*» , -NR**C(0)〇Ru , .NRuC(〇)r12 ( C(〇)NR R , _SRn , _S(〇)R14 } _S〇2R14 , _NRI1R12 , -nr11c(o)nr12rb，_nr1ic(ncn)nr12r13，⑽||，芳基， 雜芳基，芳基烷基，雜若其，p其 土 4 , 方基烷基雜裱基，和雜環基烷基； '和R獨立地為氫或Cl_C6烷基，或 R和R —起和其所鍵結的原子形成一 4至10昌讲 環，雜芳基或雜環，並中 貝炭 ，、宁邊烷基或该碳環，雜芳 的任-個是選擇性的經一個或 。衣 u碾自下述的取代基彼 32 201242950 此互不相關地取代的：_素，氰基，硝基，三氟曱基，二 氣曱氧基’二氟曱氧基’疊氮基，_NRlls〇2R14， -S02NRnR12，-C(0)Rn，c(〇)〇Rll ，_〇c(〇)Rll， -NR"C(0)0R14，_NRnC(0)R12 , _c(0)NRnR12，-SR11， -S(0)R 5 -S02Ru > -NRnR12 , -NR11C(0)NR12R13 > -NR"C(NCN)NR12R13, _〇R丨丨，芳基，雜芳基，芳基烧基， 雜芳基烷基’雜環基，和雜環基烷基； R6是三氟曱基，Ci-Cio烷基，c3_Cl〇環烷基，芳基， 芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基， 其中該烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基 烧基’雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個 或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基 (但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的），函素，氰 基’硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟曱氧基，疊氮基， -NR"S02R丨4，-S02NR"R12 , -C(0)R" , C(0)0R丨1 , -〇C(0)Rn ’ -NR丨1 C(0)0R14，_NRHC(〇)R12，_c(0)NRnR12， -SR11 » -S(0)R14 > -S02Ru > -NRnR12 » -NR11 C(0)NR12R13 » -NRUqNCN)·、13’ -0Rh，芳基，雜芳基，芳基烷基’ 雜芳基烧基’雜環基，和雜環基烧基； R11，R12和R13獨立地為氫，低級烷基，低級烯基， 芳基和芳基燒基，和 R14是低級烷基，低級烯基，芳基和芳基烷基； 或Rn，R12，R13或中的任何二個一起和其所鍵結 的原子形成一 4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基， 33 201242950 烯基，方基，芳基烷基碳 B -II 4S W ΛΑ 、雜方基環或雜環中的任一個 ^ ^ ^ ^ . 延自下述的取代基彼此互不相關 地取代的.鹵素，氰基， _ -gj φ Sr M. r 土 ，二氟曱基，二氟甲氧基， 二齓甲乳基，疊氮基，芳 孔土 r A , ^ ^ ^ ^ 基，雜方基’芳基烷基，雜芳基 烷基雜蜋基，和雜環基燒基. m 是 〇，1，2，3，4 或 5 ;和 j是0，1或2。 圖8和9顯示合成呈右 ^ _ 〃、有通式ΠΙ之本發明化合物的非限 制性實例。 开民 在另一具體實例中，太欢。。 本發明關於通式IV化合物：
IV 及其藥學上可接受的鹽類，前藥和溶劑化物，其中： R ’ R ’ R和R9獨立地為氫，鹵素，氰基，确基，三 氟曱基’一氟曱基’氟曱基，氟甲氧基，二氟曱氧基，三 氟曱氧基，豐氮基，_SRI1，_〇r3 , _c(〇)r3，_c⑴）〇r3， -NR C(0)0R - -〇C(〇)R3 , _NR4s〇2R6 , _s〇2NR3R4 , -NR4C(0)R3 ，-C(〇)nr3R4 ，.Nr5C(0)NR3R4 ， -nr5c(ncn)nr3r4，.概3R4，Cl-U基，C2-Cl0 稀基， 34 s 201242950
' C2-CiQ炔基，C3_ClQ環烧基’ C3-CIG環烷基烷基， -SCOWCrC^ 烷基）’ -S(0)j(CR4R5)m_芳基，芳基，芳基烧 基，雜芳基，雜芳基烷基’雜環基，雜環基烷基，_〇(CR4R5)m_ 芳基 ’ -NR4(CR4R5)m-芳基，·〇κκ4ιι5)γ 雜芳基 T -NR4(CR4R5)m-雜芳基，-0(CR4R5)m•雜環基或 _NR4(CR4R5)m_ 雜環基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基 烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任 一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不 相關地取代的：側氧基（但其前提是其不是在一芳基或雜芳 基上取代的），i素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三 氟甲氧基，疊氮基，-nr4so2r6，_S〇2NR3R4，-C(〇)r3， -C(0)〇R3 . -0C(0)R3 , -NR4C(0)0R6 . -NR4C(0)R3 , -C(〇)NR R，-NR R4’ _NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4， -OR3，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基， 和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳 基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個 選自下列的基團取代的：_素，羥基，氰基，硝基，疊氮 基’敗曱基，二氟曱基，三氟曱基，Ci_C4院基，烯 基’ c2-c4快基，c3_c6環烷基，C3_C6雜環烷基，nr3r4 和 OR3 ; 每一個R7是氫，三氟甲基，C|_Ci〇烷基，C2_c〗〇烯 基’ c2-c1Q快基’ C3_Ci〇環烷基，C3_Ci〇環烷基烷基，芳 基，方基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，或雜環基 烷基，其t該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷 35 201242950 基，雜芳基，雜芳基烧基，雜環基和雜環基烧基中的任一 個是選擇性的經-個或多個選自下述的取代基彼此互不相 關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基 上取代的），函素，氰基，石肖基，三敦甲基，二氣甲基氣甲基， 二氟曱氧基，三氣曱氧基，疊氮基，_nr"s〇2r14， •s〇2NrMr12，-c(〇)Rn，c(0)0R"，_0C(0)Rll ， -NR*»C(0)0R- . -NR-C(0)R>2 , -C(〇)NRuRl2 , _SRll , -S⑼RI4 ’ -SOM，_NR"Rl2，领"c(〇)nr12rI3， -NR"C(NCN)NRY，_ORn，Ci_Ci〇M，C2_c“f CVC10快基，cvCl0環院基，芳基，雜芳基，芳基烷基， 雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜 :基，芳基烷基，#芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可 是進一步由一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素羥 基’氰基’石肖基，疊氮基，說曱基，二敦甲基，三氣甲基， CiCU 烷基’C2-C4 烯基，c2-C4 炔基，c3-c6 環烷基，c3-C6 雜環烷基，NR3R4和0R3 ; 每一個R1G獨立地為氫，氰基，硝基，三敦曱基，二 氟曱氧基一氟甲氧基，疊氮基，-C(0)R3，-C(0)0R3， :so2nr3r4，_c(0)nr3r4，Ci Ci〇 烧基，C2-C⑺稀基，c2_c⑺ 炔基，C3-C|Q環烷基，C3-C1()環烷基烷基，-S(0)j(Cl_C6烷 基）S(0)j(CR R5)m_芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜 芳基烷基，雜環基或雜環基烷基，其中該烷基，烯基，炔 基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜 s 土 _雜裒基燒基中的任一個是選擇性的經一個或多個選 201242950 自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基（但其前提 是其不是在一芳基或雜芳基上取代的）素，氰基，硝基， 三氟曱基’二氟甲氧基，三氟曱氧基，疊氮基，_NR4S〇2R6， -S02NR3R4，-C(〇)R3，-C(0)0R3，-〇C(0)R3，-nr4c(o)or6， -NR4C(0)R3 ’ -C(0)NR3R4，_NR3R4，-nr5c(o)nr3r4， •NR ，_0R3，芳基，雜芳基，芳基烧基，雜 芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳 基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是 進步由一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，經基， 氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟曱基，三氟甲基，ei_c4 烷基，C2-C4烯基，c2-C4炔基，c3_c6環烷基，C3_C6雜 環烷基，NR3R4和0R3 ; R3是氫，三氟甲基，Cl-C丨〇烷基，c2_Ci0烯基，c2_Ci〇 炔基，C3-C10環烷基，C3_C1()環烷基烷基，芳基，芳基烷 基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，磷酸酯 或一胺基酸基團，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳 基’芳基烧基，雜芳基’雜芳基烧基，雜環基和雜環基烧 基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基 彼此互不相關地取代的：側氧基（但其前提是其不是在一芳 基或雜芳基上取代的）’鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二 氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，_NR丨IS02R]4, -S(0)R14 , -S〇2R14 » -NRur] ，_C(0)R"，c(0)〇Rll，部)R11， NR C(〇)〇Ri4 5 _NRnC(0)R12 , _C(0)NR11R12 , _SRll ? -NR,1C(0)NR,2r1 37 201242950 -NR,1C(NCN)NR*2R.3 , ,, # UR ，方基’雜方基，芳基烷基， 雜芳基烧基，雜環基，和雜環基烧基， 5 ^ 起和其所鍵結的原子形成一 4至1 〇員碳 環，雜芳基或雜環，其中該碳環，雜芳基或雜環中的任一 個是選擇性的經—個或多個選自下述的取代基彼此互不相 關地取代的：齒素’氰基，琐基’三氟甲基，二氣甲氧基， 三氟曱氧基，疊氮基，_NR丨丨s〇2Rl4, _s〇2NR丨丨r12，-c(〇)Rii， C(〇)〇Rm，-〇C(0)rII，_nr11c(〇)〇r14’_nr"c(〇)r|2, -C⑼NR ，_s⑼r14，_s〇2R"，视、|2， -NRnC(0)NR12R13，，_〇r|i，芳基， 雜芳基，芳錢基’雜芳基烧基，雜環基.，和雜環基烧基； R4和R5獨立地為氫或Ci_C6烷基，或 R4和R5 —起和其所鍵結的原子形成_ 4至ι〇員碳 環，雜芳基或雜環，其中該烧基或該碳環，雜芳基和雜環 中的任-個是選擇性的經—個或多個選自下述的取代基彼 此互不相關地取代的：-素’氰基，硝基，三氟曱基，二 氣甲氧基，三敗甲氧基，疊氮基，_NRl\s〇2Rl4 一 -so2nr|V2，_c(0)rh，c(〇)〇Rll，⑼r" -NR"C(0)0R"，-NRhc(〇)r12，_c(〇)nrUr12 , _SR|1 -S(〇)R14，-S〇2r “，·NRuRl2，_nr"c(〇)nr12r13 -NRUC(NCN)Nr1V3’ -0Rn’芳基’雜芳基，芳基烧基 雜芳基烷基，雜環基’和雜環基烷基； R6是三氣甲基，CVC丨〇烷基，c：3-Ci〇環烷基，芳基 芳基烧基，雜芳基’雜芳基烧基，雜環基或雜環基烧基 38 201242950 其中該烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基 烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個 或夕個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基 (但其洳提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的），鹵素’氰 基，硝基，二氟甲基，二氟尹氧基，三氟甲氧基，疊氮基， -nr"so2r14，_s〇2NR丨丨Rl2，c⑼Rn，c(〇)〇Rll， 0C(0)R > -NR11C(〇)〇R14 , -NRnC(0)R12) -C(〇)NRllR12 > -SR » -S(0)R 4 , -S〇2Ru , -NR1^12 , -NRnC(0)NR12R13 . -NRmC(NCN)NRi2r13，_〇r11，芳基，雜芳基，芳基烧基， 雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基； R R和R獨立地為氫，低級烷基，低級烯基， 芳基和芳基烧基，和 R14是低級烧基，低級烯基，芳基和芳基烧基； 或R"，R12，R”或r“中的任何二個一起和其所鍵結 的原子形成一 4至10員碳環’雜芳基或雜環，其"炫 基’芳基：芳基烧基碳環，雜芳基環或雜環中的任 個疋k擇〖生的紅個或多個選自下述的取代基彼此互不 相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，二 基，三隱基，疊氮基，芳基，雜;：曱=甲氧 芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基； 土 70 土雜 m 是 0，1，2 ’ 3，4 或 5 ;和 j是0，1或2。 圖 顯示合成具有通式 貫例。 IV之本發明化合物 的非限制性 39 201242950 在另一具體實例中，本發明關於一種通式v的化合物：
及其藥學上可接受的鹽類，前藥和溶劑化物，其中： X 是 N 或 CR10 ; R ’ R2 ’ R8 ’ R9和R10獨立地為氮，函素，氛基，硝基， 三氟曱基’二氟曱基，氟甲基，氟曱氧基，二氟曱氧基， 二氟曱氧基，豐氮基，-SRU，_〇r3，^(0^3，， -NR4C(0)0R6 > -0C(0)R3 , -NR4S02R6 , -S02NR3R4 , -NR C(0)R ’ -C(0)NR3R4 , -NR5C(0)NR3R4 ， -NR5C(NCN)NR3R4，_NR3R4，Ci_Ci〇 烧基，C2_Ci。豨基， C2-C1Q炔基，C3-CIG環烷基，c3_CiQ環烷基烷基， -swmcvq烷基），-s(o)j(cw)m_芳基，芳基，芳基烷 基，雜芳基，雜芳基院基，雜環基，雜環基烧基，_〇(CR4R5)m_ 芳基，-NR4(CR4R5)m_ 芳基，-〇(CR4R5)m 雜芳基， -NR4(CR4R5)m_雜芳基 ’ -〇(CR4R5)ni-雜環基或 _NR4(CR4R5)m_ 雜環基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳1 烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任 一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不 相關地取代的·側氧基（但其前提是其不是在一芳基或雜芳 基上取代的）’函素，氰基，硝基，三氟曱基，二氟甲氧基，
40 201242950 三氟曱氧基，疊氮基，_nr4s〇2R6，_s〇2Nr3r4，_c(〇)r3， C(0)0R -OC(〇)R3 , -NR4C(0)0R6 » -NR4C(0)R3 > -C(0)NR3R4 , -NR3r4 , -NR5C(0)NR3R4» -NR5C(NCN)NR3R4 > -OR3，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基， 和雜％基烧基’和其中豸芳基，雜芳基，芳基烧基，雜芳 基烧基，雜環基或雜環基烧基環可是進—步由—個或多個 選自下列的基團取代的：齒素，羥基，氰基，硝基，疊氮 基甲基，二氟甲基’三氣甲基’ Ci_C4烧基，c2_c4烯 基C2 C4炔基，C3-C6環烷基，c3-C6雜環烷基，NR3R4 和 OR3 ; R疋氫，二氟曱基，Ci-C丨〇烷基，c2-c丨〇烯基，c2-cl0 炔基，C3-c1G環烷基，C3_Ci()環烷基烷基，芳基，芳基烷 基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，或雜環基烷基，其中 該烷基，烯基’炔基，環烷基’芳基，芳基烷基，雜芳基， 雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的 經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的： 側氧基（但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的），齒 素，氰基，硝基，三氟曱基，二氟甲基，氟曱基，二氟甲 氧基，三氟甲氧基，疊氮基，_NRHs〇2R|4，_s〇2NR丨丨Rl2， -C(0)Rn . C(0)〇R1* , -〇C(0)R11 , -NRnC(0)0R14 * -NR11C(0)R12 , -C(0)NR11Ri2 , „SRn , .S(〇)rm , .s〇2rM , -NR R -NR C(0)NR12R13 , -NR11C(NCN)NR12R13 ' -OR «CVC丨〇 烷基，c2-c丨〇 烯基，C2_Ci。炔基，C3_Ci()環 烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基， 201242950 寿雜衣基烷基’和其中該芳基’雜芳&，芳基烷基，雜芳 基烧基’ #環基或雜環基烧基環可是進-步由〆個或多個 選自下列的基團取代的：鹵t，羥基，氰基，硝基，疊氮 基氣甲基’―氟甲基，三敗甲基，Ci-C4烷基，c2-c4烯 基，c2-c4炔基，C3_c6環烷基，C3_C6雜環烷基，nr3r4 和 OR3 ; R疋虱，三氟甲基，C丨-Cio烷基，c2-c丨0烯基，C2-Cl0 炔基’ C:-Ci。環烷基，C3_C丨。環烷基烷基，芳基，芳基烷 基’雜芳基’雜芳基燒基’雜環基，雜環基烧基，鱗酸醋 或胺基酉文基團，其中該烧基，烯基，炔基，環烧基，芳 基，芳基烷基’雜芳基’雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷 基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基 彼此互不相關地取代的：側氧基（但其前提是其不是在一芳 基或雜芳基上取代的），_素，氰基，硝基，三氟甲基，二氣甲 氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR1丨S02R14，-SC^NR1丨R12， -C(0)R" ，C(〇)〇R>' , .〇c(〇)R" , -NRmC(0)0R14 , -NR"C(0)R,2 . -C(〇)NR"r12 , -SR" , -S(〇)R14 , -so2R14 ,
Nr R -NR 1C(0)NR12R13 , -NR1'C(NCN)NR12R13 , -OR 1，芳基’雜芳基’芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基， 和雜環基烷基， 或R和R 一起和其所鍵結的原子形成一 4至1〇員碳 環，雜芳基或雜環，其中該碳環，雜芳基或雜環中的任一 個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相 關地取代的：齒素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基， 42 201242950 三氟曱氧基’疊氮基’ -NR1 WC^R14，-S02NR 丨1R12，I， C(0)0Rn . -0C(0)Rn - -NRnC(0)〇R14 , -NRllC(〇)R12 , -C(0)NR"R12，-SRn，_S(0)R14，-S02R14，_nruru， -NR丨丨C(0)NR丨2R13，-NRUC(NCN)NR12R丨3，_0Ru，芳基， 雜^'基’芳基烧基，雜芳基烧基，雜環基，和雜環基烧基. R4和R5獨立地為氫或C!-C6烷基，或 R4和R5 —起和其所鍵結的原子形成_ 4至1 〇員碳 環，雜芳基或雜環，其中該烧基或該碳環，雜芳基和雜環 中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼 此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟曱基，一 氣甲氧基，三氟甲氧基’疊氮基，_取丨丨δ〇^14， -S02NR"R12 , -C(0)R11 , C(0)〇R1> , -〇C(〇)Rn -NR"C(0)0R丨4 ,视hc(〇)ri2， -s(〇)- ^ -so2R-4 , -NR，R，, -NR11C(0)NR；：；3 ； -NRnc(NCN)NRl2Rl3，-QRn，芳基，雜芳基，芳基炫基， 雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基； # ^疋-氟曱基，Cl-Cl。烷基，C3'Cl。環烷基，芳基， 方基烧基雜方基，雜芳聽基，雜環基或雜環基烧基， =㈣基’環院基’芳基’芳基院基，雜芳基，雜芳基 烧基，雜環基和雜環基烧基中的任一個是選擇性的經一個 或多個選自下述的取代基彼此互不相關 (但其前提是其不是在一关^ 在方基或雜方基上取代的卜齒素，氰 土 \ 三氟甲基’二U氧基，三氟甲氧基，疊氮基， -NR _丨4，-雁Y，-C⑼R"，c(〇)0R l， 43 201242950 -〇C(0)R"，-NR丨丨C(0)0R丨4, _NR"(:⑼Ri' _c(〇)nr11r丨2 , -SR" . -S(0)R14 . -S02Ru , -NRnR12 - -NR,1C(〇)NR«2Rl3 , -nr||C(ncn)nr丨2r|3，_0R"，芳基，雜芳基芳基烷基，’ 雜芳基烷基，雜環基’和雜環基烷基；
Rn，R12和R13獨立地為氫，低級烷基，低級烯基， 芳基和芳基烷基，和R14是低級烷基，低級烯基，芳基和芳 基烷基； 或R11，R12 ’ R13或中的任何二個一起和其所鍵結 的原子形成一 4至1〇員碳環’雜芳基或雜環，其中該烷 基，烯基，芳基，芳基烷基碳環，雜芳基環或雜環中的任 一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不 相關地取代的：_素，氰基，硝基，三氟曱基，二氟曱氧 基，二氟曱氧基，疊氮基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜 芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基； w 是雜芳基，雜環基，_c(0)0r3 , _c(〇)nr3r4， -C(0)NR40R3 . -C(〇)R^〇r3 , -C(0)NR4S02R3 , -C(O)(C3-C,0 環烷基），-c(o)(cvCl()烷基），_c(〇)(芳基），_c(〇)(雜芳 基）’ -C(0)(雜環基）或CR3〇R3，其中該雜芳基’雜環基， -C(〇)〇R3 > -C(〇)NR3R4 , -C(0)NR4〇R3 , -C(0)R4OR3 . -C(0)NR S02R3 ’ _C(〇)(c3_Ci〇 環烷基），烷 基），-C(0)(芳基），雜芳基），_c(〇)(雜環基）和 cr3〇r3 中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼 此互不相關地取代的：鹵素’氰基，硝基，疊氮基，_NR3R4， -OR3, CVCm烷基，c2_CiG烯基，c2_CiG炔基，環烷基和 201242950 . 雜環烷基，其中該Ci-Cio烷基，C2_C10烯基，C2_Ci〇炔 基，環烷基和雜環烷基中的任一個是選擇性的經一個戋多 個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的： 和-OR3 ; 假使當X是CH時，W不能是c(0)芳基或c(〇)雜芳基· 假使當X是CH，W是C(〇)〇Ryo尺9是F時，…不^ 是Η ; 月匕 m 是 0’ 1’2，3’4或5;和 j是〇，1或2。 圖15-34顯示合成具有通式v之本發明化合物之非限 制性實例。 在此所使用的"Ci-C^o烷基”，"烷基”和"低級烷基”等名 詞代表一飽和直鏈或含支鏈的單價烴基，具有i至10個碳 原子，其t烷基可是選擇性的經一個或多個選自下述的取 代基彼此互不相關地取代的。烷基的例子包括（但非限制性 的）甲基，乙基，η-丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二-丁 基，第二-丁基，戊基，異戊基，新戊基，第三_戊基己基， 2-己基’ 3-己基’ 3-曱基戊基，庚基，辛基，和類似物。 C2· C | 〇婦基低級烯基"和"稀基"等名詞名代表直鏈 或含支鏈的單價烴基，具有2至1〇個碳原子和至少一個雙 鍵，且包括（但非阻制性的）乙烯基，丙烯基’丨丁_3_烯基， 1-戊-3-烯基，1-己_5_烯基和類似物，其中烯基部份可是選 擇性的經一個或多個此處所述的取代基彼此互不相關地取 代的’和包括具有"順式，，和”反式”構型，或者，"Ε"和構 45 201242950 型的基團。 "C2_C1()炔基"，"低級炔基"和"缺基”等名詞代表含有2 至12個碳原子及至少一三鍵之直键或含支鍵的單價煙基。 例子包括（但非限制性的）乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔_2_ 基和類似物，其中該炔基可是選擇性且互不相關地經一個 或多個此處所述的取代基取代的。 "烯丙基"一詞代表一具有式RC = CHCHR的基團，其中 R是烷基，烯基，炔基’環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基， 或任何此處所定義的取代基’其中該烯丙基可是選擇性且 互不相關地經一個或多個此處所描述的取代基取代的。 名詞“碳環”、“碳環基，，、“環烷基”或“c3_Ci〇 %烷基是指具有3至1 0個碳原子的飽和或部份不飽和環 狀烴基《名詞“環烷基”包括單環及多環（例如，二環及 三環）的環烷基結構，其中多環結構視需要包括飽和或部 份不飽和的環烷基，其稠合至飽和或部份不飽和的環烷基 或雜環烷基環或芳基或雜芳基環。環烷基族群的例子包 括，但並不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基環 庚基以及類似物。環烷基可視需要在一個或多個可取代的 位置以各種基團而獨立取代。例如，這樣的環院基可視需 要以下列基團而取代，例如’ Cl_C6烷基、a·。烧氧基、 函素'經基、氰基'石肖基、胺基、單（Ci_c6)烧胺基、二（Ci C6) 烷胺基、c2-c6烯基、c2_c6炔基、Ci_c6齒烷基、C|-C6函 貌氧基、胺基(CL基、單(Cl_C6)院胺基(Ci_c6m基或 二（(VC6)烷胺基（CVC6)烷基。 46 201242950 名詞雜烷基”是指丨至丨2個 Λ席'子的飽和直鏈或支 鏈單價烴基，其中至少一個碳原子是 s ^ 也 卞疋U璲自N、〇或S的雜 原子所取代，以及其中基團可以是 义反卷圏或雜原子基團（也 就是，雜原子可出現在基團的中間或末端）。雜烧基 需要以一個或多個此處說明的取 ,、土 “ ” 』％代丞而獨立取代。名詞 雜烧基包括烧氧基及雜烧氧基。 名詞“雜環烷基”、“雜環” $ w 衣次雜裱基”是指3至8 個環原子耗和或部份Μ和碳絲，其巾至少—個環原 子是選自氮、氧或硫的雜原子，而其餘的環原子是石炭，直 中-個或多個環原子可視需要以一個或多個此處說明的取 代基而獨立取代。I團可以是碳基團或雜原子基團。此名 詞更包括稠環系統’其包括稠合至芳香族的雜環。“雜環 烧基”也包括雜環基團與芳香環或雜芳香”合的基團。 雜環烧基環的例子包括，但並不限於，卩比〇各烧基四氣肤 喃基、二氫呋喃基、四氫暖吩基、四氫吡喃基、二氫毗喃 基' 四氫疏D比喃基、呢„定基、嗎咐基、硫嗎咐基、_烧 基、㈣基、高㈣基、口丫丁録、氧雜環丁炫基、硫化 三亞甲基、高《。定基、氧雜環丙烧基、硫化環丙烧基、氧 雜吖庚因*、二吖庚因基、硫吖庚因基、】，2，3，6•四氫 嘧啶基、2屬咯咐基、3_〇比咯咐基、麵基、2Η_Κ喃基、 .〇比喃基、二聘燒基、i , 3_二聘烧基、〇比嗤咐基、二暖嗯 基、二硫醇烷基、二氫吡喃基、二氳噻吩基、二氫呋喃基、 Μ嗤咐基㈣啉基、咪唾啉基、3_氮雜二環[31()]己烧基、 3-氮雜二環[410]庚貌基、氮雜二環[2 2 2]己烧基、3η, 201242950 口呆基及喹啡基《螺分子部份也包括在這個定義的範B壽之 内。如同衍生自以上所列的基團，在可能的情況下，上述 基團可以是C-連結的或N-連結的。例如’衍生自毗咯的基 團可以是毗咯-1-基（N-連結的）或毗咯_3_基（c_連結的）。 此外，衍生自咪唑的基團可以是咪唑_丨_基（N_連結的）或 咪唑-3-基（C_連結的）。雜環基其中2個碳原子以氧（=〇) 分子部份取代的例子是i，卜二氧_硫嗎琳基。此處的雜環 基是未取代的，或是如同具體說明的，在—個或多個可取 代的位置以各種基團而取代。例如，這樣的雜環基可視需 要以下列基團而取代，例如’ CrC6院基、ΙΑ院氧夷 函素、經基'氰基、硝基、胺基、單（Ci_c6)院胺基、二 烷胺基、c2-c6烯基、c2_c6炔基、Ci_c6南烷基、^ 2 烧氧基、胺基（CVC：6)烧基、單（C|_C6)院胺基 二（C,-C6)烷胺基（Cl-C6)烷基。 6)烷基或 二二基其===、多… 2,3’ 四氫萘基、萘基)的單價芳香族碳 要以例如_素、低級烷基、低級烷氧基、一土 ，、可視需 雜芳基及羥基而單-、二-或三取代。一氟甲基' 芳基、 名詞“雜芳基，，是指5-、6_或7_員 團，其包括5-10個原子的稠環系統（| 、早男芳香族基 子。雜芳基的例子是吡啶基、咪唾基、 族）’包含至少-個以及至多:至）—個是芳香 ，^•一 U氮、氧或硫的雜原 密啶基、毗唑基、 一 一 m ^ μ 二唑基、Dtt啡基、四唑基、肤喃其. ^ 吹南基、噻吩基、
48 201242950 噻唑基、聘唑基、異噻唑基、毗咯基、喹啉基、異喹啉基、 吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲 哚畊基、酞啡基、噠明=基、三啡基、異吲卩朵基、蝶啶基' 嘌呤基、聘二唑基、三唑基、螻二唑基、呋咱基、苯並呋 咱基、笨並苯硫基、苯並_唑基、苯並腭唑基、喹唑啉基、 喹Di咐基、蔡咬基及呋册咬基。螺分子部份也包括在這個 定義的範疇之内。雜芳基可視需要以例如鹵素、低級烷基、 低級烷氧基、鹵烷基、芳基、雜芳基及羥基而單-、二-或三 取代。 名詞“鹵素，，包括氟、氯、溴及碘。 名§弓“芳烧基”是指烧基分子部份（如上述之定義）， 其以一個或多個芳基分子部份（也如上述之定義）而取代。 更佳的芳烷基是芳基-CrCs-烷基。例子包括苯甲基、苯乙 基以及類似物。 名詞“雜芳烷基”是指烷基分子部份（如上述之定 義）’其以雜芳基分子部份（也如上述之定義）而取代。 更佳的雜芳烷基是5-或6-員的雜芳基_Ci_C3-烷基。例子包 括聘唾基甲基、吡啶乙基以及類似物。 名雜壤烧基 是指院基分子部份（如上述之定 義）’其以雜環基分子部份（也如上述之定義）而取代。 更佳的雜環基是5_或6_員的雜環基_Ci_c3_烷基。例子包括 四氫吡喃基曱基。 名詞“環烷基烷基”是指烷基分子部份（如上述之定 義），其以環烷基分子部份（也如上述之定義）而取代。 49 201242950 更佳的環烷基烷基是5-或6-員的環烷基_Ci_C3-烷基。例子 包括環丙基曱基。 名詞“ Me”是指甲基、“Et”是指乙基、“Bu”是指 丁基以及“ Ac”是指乙醢基。 名詞”胺基酸基團"包括（但非限制性的）2〇種天然發生 的胺基酸，一般以三個字母符號命名，也包括4_羥基脯胺 酉文、羥基離胺酸、賴胺素、異賴胺素、3_曱基組胺酸、降纈 胺馱、点-丙胺酸、7 _胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、同 型絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸楓。 一般而言，式I-V化合物的各種分子部份或官能基，可 視需要以一個或多個取代基而取代。適合於本發明目的之 取代基的例子包括，但並不限於，側氧基（但其前提是其不 在芳基或雜芳基上），鹵素，氰基，硝基，三氟曱基，二氟 曱氧基’二氟甲氧基’疊氮基，_NR4s〇2r6，_s〇2nR3r4， -C(0)R3» -C(〇)〇R3, -0C(0)R3, _NR4C(〇)〇r6, .Nr4C(〇)R3 , -C(〇)NR3R4, _NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4， -OR3 ’芳基’雜芳基’芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基， 和雜環基烷基’其中R3，R4和R5是如此處所定義者。 應瞭解的是’當兩個或多個基團連續用於定義連接到 結構的取代基時，第一個命名的基團被視為是末端的，以 及最後命名的基團被視為是與所討論的結構連接。因此， 例如’基團芳烧基是藉由烧基而連接到所討論的結構。 在使用例如（CR4R5)m的名詞之本發明化合物中，R4及 R可隨著m大於1的每個重複而改變。例如，當m是2時， 201242950 名 詞 （CR4R5)m 可等於 _CH2CH2- 或 -ch(ch3)c(ch2ch3)(ch2ch2ch3)-，或落入 R4 及 r5 定義範 疇内的任何數目之相似基團部份。 本發明的化合物可具有一個或多個非對稱中心；這樣 的化合物可因此以個別的（R)-或（S)-立體異構物或其混合物 而製造。除非有不同的指明，否則在說明書及申請專利範 圍中特定化合物的描述及命名，是希望包括其個別的對映 異構物、非對映異構物混合物、外消旋物及其他。因此， 本發明也包括所有這樣的異構物，包括式的非對映異構 物混合物及純的對映異構物。非對映異構物混合物可根據 它們的物理化學差異，藉由在此技藝中之人士所熟知的方 法（例如，藉由色層分析法及分化結晶），而分離成它們 個別的非對映異構物。對映異構物可藉由將對映異構物混 合物轉換成非對映異構物混合物，藉由與適合的光學活性 化合物（例如乙醇）反應、分離非對映異構物以及將個別 的非對映異構物轉換（例如水解）成對應之純的對映異構 物而分離。；則定立體化學及分離立體異構物的方法是在此 技藝：所熟知的（參i ‘‘高等有機化學，，第四章中的討 論，第四版，J. March，John Wiley 及 S0ns，紐約，。 本發明也包括含有式[v化合物的醫藥組成物，以及藉 由投予本發明的化合物而治療增殖疾病或異常的細胞生長 之方法。具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基之本發明化 合物，可轉換成醫藥上可接受的前藥。 醫樂上可接受的前藥，，是-種化合物，其可在生理 51 201242950 條件下或藉由溶劑分解而轉換成特定化合物或該化合物之 醫藥上可接受的鹽。前藥包括化合物，其中胺基酸殘基或 兩個或多個（例如二、三或四個）胺基酸殘基的多肽鏈經 由醯胺或酯鍵而共價連結至本發明化合物的游離胺基、羥 基或羧酸基團。胺基酸殘基包括，但並不限於，通常以三 個字母符唬所代表的20種天然存在的胺基酸，並且也包括 4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸 '賴胺素、異賴胺素、3_甲基組 胺酸、降纈胺酸、点-丙胺酸' r _胺基丁酸、瓜胺酸、高半 胱胺酸、同型絲胺酸 '鳥胺酸及曱硫胺酸碾。本發明的一 種較佳前藥是式I-V化合物共價連結到磷酸酯殘基。本發明 的另一種較佳前藥物是式化合物共價連結到纈胺酸殘 基。 本發明也包括其他類型的前藥。例如，可將游離羧基 衍生化為醯胺或烷基醋。在另一實例令，含有游離羥基的 本發明化合物可轉化羥基為磷酸酯、半琥珀酸酯'二甲基 胺基醋酸酯或磷醯氧基甲氧基羰基而衍生為前藥，如d办 〜叹De/· 19 : 115 ( 1996)中之概述。羥基及胺基的 氨基曱酸酯前藥也包括在内，相同的還有碳酸酯前藥 '羥 基的磺酸酯及硫酸酯。羥基的衍生化作用也包括在内，如（醯 氧基）甲基及（醯氧基）乙基醚，其中醯基可以是烷基酯，視 需要以包括但並不限於醚、胺及羧酸官能基取代，或醯基 是如上述之胺基酸酯。這個類型的前藥是說明於/ CAw. 39 M0 ( 1996 )。更特別的例子包括以下述基團取代 醇基的氫原子：像（C, -C6)烷醯氧基曱基，1((Ci 烷醯 52 201242950 ' 氧基）乙基，1-曱基-1-((0,-06)烷醯氧基）乙基，（(VC6)烷氧 基羰氧基甲基’ N-(Ci-C6)烷氧基羰基胺基曱基，丁二醯’ (CrCd烷醯基，α-胺基（CrCd烷醯基，芳基醯基和α-胺基 醯基，或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中每一個α-胺基醯基 獨立地為選自天然發生的 L-胺基酸，Ρ(〇)(〇Η)2， -P(0)(0(Ci-C6)烧基）2或糖基（由移去碳水化合物之半乙縮 醛的羥基部份所產生的基團）。 游離胺也可衍生化成醯胺、磺醯胺或磷醯胺。例如， 月’J藥能以下述基團之一取代胺基的氫原子所形成：像幾 基，RO-羰基’ NRR'-羰基，其中r和Ri互不相關的獨立地 為（Ci-Ci〇)烧基，（C3-C7)環烧基，苯曱基，或r_数基杲— 〜 天 然α -胺基酿基或天然α.-胺基酿基-天然α _胺基酿武 ，其中Υ是η，（Cl_c6)烷基或苯甲1， -(^(OYdYi，其中Y〇是（CVC4)烷基和Y!是⑹心）烷基，級 基（C|-C6)炫基’ fe基（C^-Cd烧基或單-Ν-或二-Ν，ρ 、1_匕6) 院基胺基烧基’ -C(Y2)Y3，其中丫2是Η或甲基，和是 單_Ν_或二_N，N_(Cl_C6)烷基胺基’嗎咐代，派啶小基或吡 °各烷-1 -基。 所有的這些前藥分子部份都可併入到基團中，包括作 並不限於，醚、胺及缓酸官能基。 此外，本發明也包括式ϊ_ν化合物之溶劑化物、醫藥上 活性的代謝物及醫藥上可接受的鹽。 名词溶劑化物是指分子與一個或多個溶劑分子 聚集物。 53 201242950 “醫藥上活性的代謝物”是特定化合物或其鹽經身體 代謝作用所產生的藥學活性產物。一化合物的代謝物可利 用在此技藝中已知的例行技術而鐘定，以及它們的活性可 利用例如此處所說明的試驗而測定。 化合物的前藥及活性代謝物可利用在此技藝中已知的 例行技術而鑑定。各種形式的前藥是在此技藝中已知的。 對於該等前藥衍生物的例子，可參見，例如：a )前藥物之 a又 s十，H. Bundgaard 編輯（Elsevier，1985)及酵素學，第 42卷，第309-396頁，K. Widder等人編輯（大學出版， 1985 ) ; b)藥物設計及開發教科書，Kr〇gSgaard_Larsen及 H. Bundgaard編輯，第五章，h. Bundgaard撰之“前藥物的 設計及應用”，第 113-191 頁（1991) ; c) H. Bundgaard， ^ν· 8 : 1-38 ( 1992 ) ; d) H. Bundgaard 等 人，/·户/mrm. 77 : 285 ( 1 988 );以及 e) N. Kakeya 等人 ’ C/zem. P/zarm. 5w//_ 32:692(1984)，其每一篇都 特別以引用方式納入本文中。 此處所使用的“醫藥上可接受的鹽”，除非有不同的 指明，否則包括可保留特定化合物之游離酸及鹼的生物有 效性並且不是生物上或其他不想要的鹽。本發明的化合物 可具有足夠的酸性或足夠的鹼性或兩種官能基，因此可與 任何無機或有機鹼及無機及有機酸反應，以形成醫藥上可 接受的鹽。醫藥上可接受的鹽的例子，包括本發明的化合 物與一礦物或有機酸或無機鹼反應所製備的鹽，例如，包 括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、 54 201242950 磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、 氣化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸醆蹄、辛 酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚=鹽、 丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸趟 癸二酸鹽、反式丁烯二酸鹽、順式丁烯二酸鹽、丁炔_ 1，4 二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基 苯甲酸鹽、二硝^基苯甲酸鹽、經基苯甲酸鹽、f氧基苯甲 酸鹽、肽酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、苯 基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、卜羥：丁酸 鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲院石黃酸鹽、丙烧確酸鹽、蔡小 石黃酸鹽、萘·2·4酸鹽及苯乙醇酸鹽。由於本發明的單一化 合物可包括超過一種的酸性或鹼性分子部#，因此，本發 明的化合物可在單一化合物中包括單-、二-或三鹽。又 如果本發明的化合物是鹼的話，則希望之醫藥上可接 受的鹽可藉由在此技藝中可利用之任何適合的方法而势 備，例如，將游離驗以酸性化合物處王里，特別是無機酸， 例如，氫氣酸、箭溴g參、汰雜 , 風吴&硫馱、硝酸、磷酸或類似物；或 以有機酸處理，例如，醋酸、順式丁烯二酸、丁二酸、苯 乙醇酸、反式丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、甘醇 酉夂水楊馱、[]比D南守酸（例如葡糖酿酸或半乳糖酿酸）、 I羥酸（例如檸檬酸或酒石酸）、胺基酸“列如天冬胺酸 或缝胺I )、方香族酸（例如笨甲酸或肉桂酸）、績酸（例 如對-曱苯磺酸或乙烷磺酸）或類似物。 如果本發明的化合物是酸的話，則希望之醫藥上可接 55 201242950 广可藉由任何適合的方法而製備，例#，將游離酸斑 ‘·，、機或有㈣處理°較㈣無機鹽是與驗金屬及驗土金屬 所形成的冑，例如’鋰鹽、納鹽、钾鹽、鋇鹽及舞鹽。較 佳的有機驗鹽包括，例#，銨鹽、二节基錄鹽、笨曱基錢 鹽經乙基錢鹽、雙（2·經乙基）錄鹽、苯乙基苯曱基^ -本曱基_乙二胺以及類似的鹽。酸性分子部份的其他鹽可 包括’例如，肖普魯卡因、奎寧及N_甲基葡萄糖胺所形成 的鹽；與鹼性胺基酸（例如，甘胺酸、鳥胺酸、組胺酸、 苯丙胺酸、離胺酸及精胺酸）所形成的加合鹽。 製備式I’式II，式ΙΠ，式IV和式¥化合物的方法為 本&月的3 #特徵。本發明的化合物可使用下述反應途 徑和合成機制，採用此項技術領域内可利用的技藝及使 用易於獲得的起始物質，或者能夠以此項技術領域内熟知 方法製得的起始物質反應製得。 製備本發明化合物的解說可見於圖1 _34。 圖1說明合成式I化合物.毗啶酮酯2能以二階段，_ 反應壺的反應程序製得^ 3 _氧_戊二酸二乙基酯J以鄰甲酸 二乙酯和乙酸，在高溫下（丨2〇至15〇 〇c)處理，可得中間產 物烯醇醚。冷卻濃縮反應殘留物及以適當的胺處理，在低 狐度（約0 C)可環化烯醇醇中間物。以p〇c丨3，亞硫醯氣， 乙一醯氣，PC15 ’ PBr3 ’或Ph3P和Br2處理毗啶酮酯2，使 其南化。較佳地’此轉化可在室溫下單獨使用pod;，或在 月女的存在下進行，像三乙基胺。假使R9是C丨或F，其能 在此階段加入。毗啶酮酯3的氯化能以NCS，在一適當的 56 201242950 有機溶劑中，像DMF，MeCN或混合溶劑系統中，於室溫 下完成。較佳地，此反應是在DMF中進行。氟化反應是以 [1-(氯甲基）-4-氟-1，4-二氮鎗雙環[2.2.2]辛烷-雙（四氟硼酸 酯）’在一鹼的存在下於適當的有機溶劑及適當的溫度下處 理11比°定酮S旨3而完成。最佳地是使用LiOH當作驗，和使 用MeCN當作溶劑，最大反應溫度大約85 °C。 繼續參考圖1，不管R9的定義為何，卩比唆酮酸4能以 驗性水解方法，在標準條件下，使用Li〇H或NaOH，於一 標準混合水性有機溶劑系統中製得。苯胺基的加入能以
SnAi:反應達成。此反應能在一適當的有機溶劑中，像thF， 使用醯胺驗，像LDA，LiHMDS，NaHMDS或KHMDS，在 適當的溫度下（-78。(：至室溫）完成。較佳地，苯胺是在低溫 下（-2 0至-80。〇加至LDA或LiHMDS/ THF。然後加入吡啶 酉同4及加熱反應混合物至室溫，產生敌酸$。醯胺6和 異經脂酸醋7能使用標準偶合程序，包括（但非限制性 的）EDCI，HOBt，或pyB〇P和適當的胺或羥基胺，在適當 =有機溶劑中，像DMF，THF或二氣甲烧製備而得。在一 二隋况下，在偶合反應中所使用的胺或羥基胺含有一標準 ’'蒦丨基團在這種情況下，該保護性基團能以此項技術 領域内熟知的方法移除。 _ = 2說明合成式j；化合物，其中r9是被加至起始3_氧 酸二乙基西旨8中。此途徑對於其中…是烧基的類似物 疋特別有用的。類似物1〇的製備說明於圖2，且能以前述 "斤述的方式，另外轉化成三氟曱基磺酸酯活化吡啶酮9 57 201242950 進行。這能以三氟甲基磺酸酐或N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺 和胺鹼，在THF或二氣曱烷中處理吡啶酮9而達成。當z 是Cl或Br時，吡啶酮10能如描述述圖丄的方式轉化為醯 胺6或異羥肟酸酯7。另一方面，毗啶酮1〇能以圖2所示 的途徑轉化為異羥肟酸酯7,其中該苯胺基團能利用鈀調和 的交互偶合化學反應加入。此鈀調和的交互偶合化學反應 能以 Pd 觸媒，像 pd(〇Ac)2，pdCl2(dppf)，pd(Ph3P)4，
Pldba：} ’膦配位基團和鹼，在一適當的有機溶劑中，像 THF，DMF，PhMe，DME或MeCN，於高溫下處理適當苯 胺和毗啶酮10的混合物而完成。最佳地是於PhMe中使用 Pd(OAc)2，外消旋_2 ’ 2-雙（二苯基膦基）_丨，1，聯萘基和 ChCO3，溫度為7〇至1〇〇 〇c。異羥肟酸酯7能以適當的 經基胺和醯胺鹼，像LDA，LiHMDS或NaHMDS，於一適 當的有機溶劑中’像THF，在低溫下處理吡啶酮酯U而製 得。較佳地是將UHMDS溶液加至吡啶酮酯11和羥基胺溶 於THF的溶液中（〇 〇c)。然後加熱反應混合物至室溫，可得 所欲的異經肟酸酯7。在一些情況下，在此偶合反應中所 使用的經基胺含有標準的保護性基團，假使是這種情況， 此4呆4性基團能以此項領域内熟知的標準方法移除。 圖3說明製備式j化合物，其中使用4，6_二氯-5_氟菸 酸 12(Sanchez ei a/ c/zem. 1993, 30(4)，855-9) 當作起始物質。酯13能以一兩-步驟程序製得。第一步驟 是溶於適當的有機溶劑，像THF的經取代的苯胺，使用一 酿胺驗，像LDA ’ LiHMDS，NaHMDS或KHMDS，在適當 58 201242950 • 溫度下（-78 °C至室溫）的SNAr的加入。較佳地，此苯胺是 在低溫（-20至-80 °C)下加入至溶於THF的LDA或 LiHMDS。然後加入於酸12和加熱反應混合物至室溫，產 生相對的羧酸。然後曱基酯13能以標準條件，包括（但非限 制性的）TMSC1/ MeOH或TMSCHN2’於適當的有機溶劑中， 像PhMe/MeOH製備而得。毗啶酮14能以兩-步驟程序製 得。在第一步驟中，曱基酯13以甲氧化鈉，在一適當的有 機溶劑中，像MeOH或THF或MeOH/THF混合物處理，溫 度範圍為從0 °C至40。0較佳地，甲氧化鈉是加至甲基醋 13溶於MeOH/THF的溶液中，溫度為0。(：。然後加熱混合 物至室溫，然後再加熱至40。(：，產生所欲的甲氧基附咬。 然後’以標準條件進行去曱基化反應，包括（但非限制性 的）HC1水溶液（高溫），pTs0H/乙酸（高溫），和HBr/ 水溶液（高溫）。較佳地，去曱基化反應得到毗啶酮是以 HBr/乙酸（高溫，8〇至uo)處理f氧基毗啶達成。假使 需要，烷基化毗啶酮14得到經取代的吡啶酮15能以標準 鹼性烷基化條件加入烷基鹵化物而達成β這些條件包括（但 非限制性的）K2C03(溶於丙酮）或DMF，NaH(溶於THF), 或NaOMe(溶於MeOH/PhMe)或者，使用例如Na〇I_^〇 B…ni 的相轉移條件。較佳地，烷基化反應是以LiH(溶於DM?), 在溫度〇〇C下處理毗啶3同14,接著加入烷基淳化物和加熱 至室溫而達成。然後，緩酸15能使用標準息化條件，像 Li〇H或Na0H(溶於標準混合水/有機溶劑系統製得嘯㈣ 15能如描述於圖！的方法轉化為醯胺6或異羥肟酸酿卜 59 201242950 圖4彳田述製備式i化合物類似物的起始步驟。在高溫下 (120至150。〇以乙烯酮乙醛及乙酸處理3氧戊二酸二乙基 西曰8 了付中間產物稀醇驗。然後，此烯醇喊中間產物能 以冷钟濃縮反應殘留物，及以適當的胺，在低溫下（約〇 〇c) 處理環化，得到吡啶酮16。假使希望R9是C1或F，則在此 階段可如描述於®丨的方式加入氣化或氟化步驟。再者， I定嗣16 I經由描述於圖i的s n A r化學反應轉化為醯胺6 或異羥肟酸酯7，或經由描述於圖2的鈀交互_偶合化學反 應轉化為醯胺6或異經目弓酸醋7。 圖5說明合成式n和IV化合物。使用標準條件，像 NBS(溶於適當的有機溶劑）溴化吡啶酮17(如描述於圖2和* 的方式製備），可得吡啶酮18。以氨或一級胺（溶於適當的 有機溶劑）’在溫度範圍從室溫至稍微高溫下處理環化，形 成内醯胺19。車又佳地，此環化反應是在醇溶劑中，像在Me〇H 或EtOH中進行。1¾咬酮18也能以經取代的或未經取代的 肼或第三-丁基肼基甲酸酯（溶於適當的有機溶劑，像， THF’ MeOH或Et0H)處理轉化為噠畊酮2〇和。然後， 噠畊酮2〇和21能進-步以標準鹼性烷化條件，以烷基齒 化物取代。這些條件包括（但非限制性的）K2C〇3(溶於丙酮 或DMF ’室溫或高溫）’ NaH(溶於THF或dmf，室溫或高 溫），和Na〇Me(溶於Me〇H/phMe，室溫）。然後噠畊酮 21能在標準條件丁（包括（但非限制性的）tfa(溶於二氯甲 烷）或HC1(溶於一適當的有機溶劑，像二聘烧）去除保護。 圖6說明其中…之式！化合物的製備。在圖6中， 60 201242950 經基-6-氧_ι_苯基，6-二氫噠啡-3-羧酸甲基酯 24(Schober et al J. Heterocyclc. Chem. 1989 > 26 » 169-176) 能以二個程序之一轉化為二氫噠啡25。第一個方法包括鹵 化，接著SNAr反應，及其中進行的皂化反應。噠畊酯24 的鹵化反應能以POCI3，亞硫醯氣，乙二醯氯，pCi5，ΡΒγ3， 或PhP和Br*2完成。較佳地，此轉化反應是以純p〇ci3， 在问溫下（約85 °C)完成。假使希望r9是ci或F，則可在 此時加入如描述於圖丨的氣化或氟化反應。在第二步驟中’ 加入苯胺和皂化反應能在相同的反應器中進行。SNAr反應 能在適當的有機溶劑中，像在1，2-二氣苯，二甲苯，或曱 苯中，及在一鹼存在下，像CS2C〇3或K2C〇3存在及於高溫 (80至200。(：）下進行。較佳地，SnAi>反應是以苯胺和 CsKO3(溶於1，2_二氯苯）處理鹵化噠畊，及加熱至i8〇 〇c 持續24小時而完成。皂化反應生成二氫噠啡25是由加入 水至粗反應混合物中，及在室溫下攪拌完成。第二個方法 包括Jg化反應或噠畊酯24的活化反應，接著鈀調和的交互 偶合反應。_化反應是以如上所述的方式進行。活化反應 能以三氟甲基磺酸酐或仏苯基三氟甲烷磺醯亞胺和胺鹼 (溶於THF或二氯f烧）處理噠啩酯μ而完成。在使用鹵化 反應的情況下，假使希望…是〇或F，則在此時如描述於 圖1的方法加入氣化或氟化步驟。鈀調和交互偶合反應能 以標準的方法進行，包括(但非限制性的）以苯胺，pd觸媒，
像 Pd(〇Ac)2，Pda2(dppf)，Pd(Ph3P)4，，膦配位基 和鹼（溶於適當的有機溶劑，像THF，DMF，PhMe，DME 61 201242950 或MeCN)在高溫下處理此鹵化或活化的噠畊。皂化反應產 生一氮噠啡25能如上所述的方法’加入水至粗反應混合物 中，及在室溫下攪拌完成，或在標準條件下，使用Li〇H或 Na〇H(溶於標準混合水/有機溶劑系統中）鹼性水解完成。二 氮°達啡25能以描述於圖1或圖2的標準方法轉化為醯胺26 或異羥脂酸酯2 7。 製備其中X = N的式I化合物描述於圖7。經取代的胼 28能以兩步驟程序轉化為亞肼基_丙酸乙基酯29。在第一步 驟中，肼28是在標準脫水條件下，像在MgS〇4(溶於適當 的有機溶劑，像氯仿或二氣甲烷）存在下以丙酮酸乙酯凝縮 反應（溫度為從〇 〇C至室溫）。在第二步驟中，以鹼在低溫 及於適當的有機溶劑，像THF，DMF，二聘烧或MeCN 處理醯化，接著加入曱基丙二醯氣化物。較佳地，此腙以 LiH(溶於THF)在〇。(：下處理，接著加入甲基丙二醯氣化物 和加熱至室溫。5_羥基_2Η·噠畊_3_酮M是由亞胼基·丙酸乙 基酯29，在強鹼條件下環化，接著皂化和去羧基化反應製 得。該環化反應是以一強鹼，像DBU，LDA或NaH(溶於適 當的有機溶劑中，像THF或MeCN)，在室溫下處理亞肼基 -丙酸乙基酯29達成。較佳地’環化反應是以DBU(溶於 MeCN)在室溫下進行。去羧基化形成5羥基-2h•噠啡·3_酮 31旎在濃HC1存在下，加熱5_羥基_3_氧_2，3_二氫噠阱_4_ 羧酸甲基酯30(溶於一適當的有機溶劑中，像二聘烷或十氫 化奈，或二腭烷/十氫化萘混合物）至高溫完成。5_氣_2η噠 畊-3-S同32能由5-羥基-2Η-噠畊_3_酮31，經p〇cl3，亞硫 62 201242950 醯氯，乙二醯氯或PCI處理製得。較佳地，此轉化反應是 以純POC13,在高溫下（〜85〇c)達成。假使希望R9是c丨或F， 則在去羧基化反應或氣化反應後，以如描述於圖丨的方法 加入氣化或氟化步驟。羧酸33能在標準條件下氧化製得， 包括（但非限制性的）KMn〇4(溶於水），Se〇2(溶於有機溶 劑，像二聘烷，二曱苯，或毗啶），NaOCl/RuCl3，Cr03(溶 於H2S〇4水溶液），K2Cr207，和Na2Cr207(溶於水卜較佳地， 此轉化反應是以KWhC^HJO4完成。羧酸33能以標準方 法，像揭不於圖1，2和6的方法轉化為醯胺26或異羥肟 酸酯 27。 圖8說明製備式ΙΠ化合物。毗啶酮i i能以標準條件 轉化為溴化物34 ’包括使用（但非限制性的）NBS或溴（含有 或不含有各種添加劑’像Ac0H，H2〇2，二氧矽，A1C13和 t-BuNHZ溶於一適當的溶劑中，像CC]U或水））。酮％的合 成能以一兩-步驟程序達成。在第一個步驟中，使用鈀調和 的快父互偶合反應產生相對等的快中間物。此把調和的交 互偶合反應能以標準方法進行，包括（但非限制性的）以所欲 的快 ’ Pd 觸媒，像 Pd(〇Ac)2 和 ph3p，pdCl2(dppf)，
Pd(Ph3P)2Cl2 ’ Pd(Ph3P)4 ’ Pd2dba3 和 Ph3P，Cul，和胺鹼， 像EhN，EhNH，或iPr^H(溶於一適當的有機溶劑中，像 THF ’ DMF ’ PhMe ’ DME或MeCN)處理在高溫下溴化物34。 更佳地，溴化物34和炔是以Pd(Ph3P)2Cl2 , CuI和胺鹼（溶 於THF或DMF)在溫度50至i〇〇 間處理。在第二步驟中， 快中間物疋以標準方法水解成酮3 5，包括使用（但非限制性 63 201242950 的）H2S〇4，TFA，三氟磺醯胺，FeCi3 或 HgS〇4/H2S〇4。環 化形成姐。定並-健畊-二_ 36能以—經取代的或未經取代的 肼（溶於適當的有機溶劑，像Et0H，iPr〇H’ DMF，dme或 其洗合物）在溫度範圍從室溫至約l〇〇 〇c間處理酮35達成。 式III化合物能以列於圖9的說明製得。溴化物37能 由吡啶酮9，經氣化反應，接著芳香系溴化反應合成製得。 該氣化反應能以P0C13，亞硫醯氣，乙二醯氣，pCi5，pBr3， 或Ph3P和Br2完成。較佳地’此轉化反應是以純p〇ci3， 在尚溫下（約85。〇進行。假使R9是Cl或F，則在此時加 入如描述於圖1的氣化或氟化反應◊芳香系溴化反應能使 用標準條件完成，包括使用（但非限制性的）NBS或溴（加入 或不加入各種添加劑，像ac〇h，h2o2，二氧化矽，A1C13 和t-BuNHJ溶於一適當的溶劑中，像cci4或水））。酮38和 吡啶並·•噠畊-二酮39能以如描述於圖8的方式製得。吡啶 並健啡_二酮4 0能由卩比°定並健啡-二酮3 9，經把調和交互 偶合化學反應製得。此鈀調和的交互偶合反應能以標準方 法達成，包括（但非限制性的）以適當的苯胺，pd觸媒，像 Pd(〇Ac)2，PdCl2(dppf)，Pd(Ph3P)4，Pd2dba3，膦配位基和 驗（溶於一適當的有機溶劑中，像THF，DMF，PhMe ’ DME 或MeCN)，在高溫下處理毗啶並噠啡-二酮39完成。 圖10-12說明本發明式I化合物的製備，其中W是雜 環或雜芳香基❶醯肼42能由羧酸41，以標準偶合步驟製得， 包括使用（但非限制性的）EDCI，HOBt，或PyBOP和肼（溶 於一適當的有機溶劑中，像DMF，THF或二氯甲烷）。胺基 64 201242950 聘坐43疋由酿胼η，經BrCN和一驗，像^狀〇3(溶於 β適田的又相4劑系統’像二聘燒和水）在室溫下處理製 付聘一。坐酮44能由酿肼42，使用cm，碳酿氯或碳酿氯 相對物（岭於一適當的有機溶劑，像dMF，phMe，二氯曱烷 或其混合物）製得。較佳地，環化形成腭二唑酮44是以 ⑶1(溶於DMF)，在室溫下處理醯肼42完成。胺基三唑4s 月t*以氰醯胺處理醯肼η ,接著使用pph3，ΤΕΑ，和Co〆溶 ；氣甲炫）進行環化反應製得。類似地，三嗤4 ό能以乙酿 亞胺乙酯處理醯肼42，接著使用PPh;，TEA，和CC14(溶於 一氯甲烷）進行環化反應製得。經取代的胺基聘二唑47能以 一兩-步驟程序，由聘二唑酮44，以如圖u的方法反應製 得。卩弓一唑酮44是以一級或二級胺，在高溫下（溶於醇溶 劑’像MeOH，EtOH或iPrOH)處理。較佳地，一級或二級 胺是和聘二唑酮44(溶於EtOH)，在大約90 〇C下攪拌。然 後’此開環t間物以PPh，TEA，和CCU(溶於二氣甲燒） 處理環化’可得經取代的胺基_二唑47。在一些情況下， 遠用於添加步驟的一級或二級胺包含一需要以一標準保護 基保護的官能基。在這種情況下，該保護基能在標準條件 下移除，得到所欲經取代的胺基聘二唑47。噻唑48能由 羧酸41及硫代半二肼羰，使用標準EDCI偶合反應，接著 以如圖12所列的方法，使用PPhs，TEA ’和CC14(溶於二 氣甲烧）環化所得中間產物製得。 圖13說明製備式I化合物。醯基磺醯胺49能由幾酸 41，使用標準偶合步驟製得，包括使用（但非限制性的）cm 65 201242950 或EDCI，HOBt，或PyB0P和適當的磺醯胺（溶於適當的有 機溶劑，像DMF，THF或二氣甲烷），在鹼存在下反應製得。 較佳地，羧酸41是以CDI(溶於DMF)在室溫下處理，數小 時後’加入適當的磺醯胺和Dbu。 圖14說明其中臂是酮之式I化合物的合成。酮51能 以Tebbe試劑處理甲基酯5〇，接著以酸水溶液處理製得， 或以一四-步驟氧化還原反應程序（其利用烷基鋰或 Grignard試劑加至相對醛中）製得。此四-步驟反應程序以下 述方式進行。甲基醋50以NaBH4(溶於EtOH)在室溫下還 原’接著以Mn〇2(溶於THF :丙酮）在50 °C下氧化，可得 相對應的醛。然後，該二級醇能由加入GHgnard試劑或烷 基鋰至醛中（溫度一78。〇製得。然後’酮51可由Μη02氧化 相對專的二級醇（溶於THF :丙酮，溫度為5 0。C)製得。 圖15描述合成式v化合物（其中X是ch和R9是η或 F)，其中使用2，6-二氣菸酸或2，6_二氣_5_氟菸酸當作起 始物質。該於酸52經描述於美國專利編號3，682，932 的步驟迴流於一 2N NaOii水溶液轉化為單氯酸53。烷基化 S3能以標準驗性烷化反應條件加入烷基鹵化物（以二當量 的適合烧基函化物和鹼），得到N_烷基吡啶酮酯和特定異構 的〇-烧基吡啶酯的混合物（其易於以管柱層析法分離）。這 些條件包括（但非限制性的）K2C03(溶於丙酮或DMF，在室 溫或高溫）或NaH(溶於THF，在室溫或高溫），然後加入烷 基南化物。較佳地’此烷化反應是以LiH(溶於DMF)在〇 C ’接著加入烧基溴化物或烧基蛾化物，和加熱至室溫進 66 201242950 厅°正確經取代的苯胺基的加入是以snar反應進行。這能 在一適當的有機溶劑中，像THF ’使用一醯胺鹼，像LDA， LiHMDS，NaHMDS，或KHMDS，在適當的溫度下（_78。匚 至室溫）完成。較佳地，此苯胺是在低溫下（_2〇至_8〇加 入至LDA或LiHMDS(溶於THF)。然後加入毗啶酮，和在 低溫下攪拌混合物，產生酯54。然後，羧酸55能使用標 準皂化條件，像U0H或Na〇H(溶於標準混合水/有機溶劑 系統）製得。異羥肟酸酯56和醯胺57能使用標準偶合程序 製得，包括（但非限制性的）使用EDCI，H〇Bt，或pyB〇p 和適當的胺或羥基胺（溶於適當的有機溶劑，像DMF，thf， 或一氯曱烷）製得。較佳地，此偶合反應是以H0Bt和 EDCI(溶於DMF)進行。纟一些情況下，在偶合反應中所使 用的胺或羥基胺包含一標準保護基。在這種情況下，此保 護基能以此項技術領域内熟知的標準條件移除。 圖16說明另一種合成式v化合物的方法（其中χ是 CH，和Μ是以F),其中使用2, 6_二氣於酸或2, 6-二 氣-5-氟菸酸當作起始物質。此途徑特別適合於其中r7不是 Me或Et的同系物。終酸52能依據五步驟程序轉化為& 院基H咬酮曱基酉旨54’其中2’ 6_二氣終酸52先轉化為 甲氧基毗啶酸，再將其酯化’得到曱基酯，然後去保護， 得到單氣酉旨58。轉化為曱氧基吡啶酸較佳地是加入卜丁氧 化钟至該@52溶於Me〇_溶液中，然後加熱此混合物至 迴流溫度持續數天進行。g旨化反應得到甲基@旨能在標準條 件下進行。括(但非限制性的）Fisher酯化反應， 67 201242950 H2S04)，TMSC1(溶於MeOH)或TMSCHN2(溶於適當的有機 溶劑，像PhMe/MeOH)。曱氧基毗啶的去甲基化反應然後能 以標準條件達成，包括使用（但非限制性的）HC1(在高溫 下），pTsOH(溶於乙酸，高溫）和HBr水溶液（溶於MeOH， 高溫）。較佳地，製得吡啶酮58的去甲基化反應是以HBr 水溶液（溶於乙酸），在高溫下（80至120 °C)處理曱氧基吡 啶達成。58的烷基化反應能以標準鹼性烷基化條件，加入 烧基鹵化物，（加入1當量的適當烧基ii化物和驗），製得 N -烧基卩比α定酮酯和特定異構化的0 -烧基卩比σ定酯的混合物 (其易於以管柱層析法分離）而完成。這些條件包括（但非限 制性的）使用 K2C〇3(溶於丙酮或DMF)在室溫或高溫下，或 使用NaH(溶於THF，在室溫或高溫下），然後加入烷基鹵化 物。較佳地，此烷化反應是以LiH(溶於DMF，溫度為0 °C)， 接著加入烧基溴化物或烧基蛾化物，和加熱至室溫完成。 加入正確經取代的苯胺基可以SNAR反應達成。這能在一適 當的有機溶劑中，像THF，使用一醯胺鹼，像LDA， LiHMDS，NaHMDS，或 KHMDS，在適當的溫度（-78 °C 至 室溫）達成，較佳地，此苯胺是在低溫下（-20至-80 °C)加至 LDA或LiHMDS(溶於THF)。然後加入吡啶酮，及在低溫下 攪拌混合物產生酯54。異羥肟酸酯56能直接由曱基酯 54(溶於一適當的有機溶劑，像THF)，使用適當的羥基胺和 醯胺鹼，像 LDA，LiHMDS，NaHMDS，或 KHMDS，在適 當的溫度下（-78 °C至室溫）反應製得。較佳地，將LiHMDS 溶液加至曱基酯 54和羥基胺（溶於THF)的溶液（溫度為0 68 201242950 c)。然後加熱反應混合物至室溫，可得所欲異經明酸醋 56。在一些情況下，在偶合反應十所使用的羥基胺含有一 標準保護基。在這種情況下，此保護基能夠以此項技術領 域内熟知的方法移除。 圖1 7說明另一種合成式V化合物的方法（其中X是CH 和R疋Η或F和R是H)，其中使用2，6-二氯於酸或2, 6-二氯-5-氟菸酸當作起始物質。59的形成能以SnAr反應 加入正確取代的苯胺基至於酸52而達成。這可在一適當的 有機溶劑中，像THF，使用一醯胺鹼，像Lda，LiHMDS， NaHMDS，或KHMDS，在適當的溫度（_78 至室溫）下完 成。較佳地，將苯胺加至LDA或LiHMDS(溶於THF)，溫 度為低溫（-20至-80。〇。然後加入菸酸S2和在低溫下攪 拌混合物，產生偶合的產物，酯化反應產生甲基酯能在標 準條件下進行’包括（但非限制性的）Fisher酯化反應 (MeOH，ΗβΟΟ ’ TMSC1(溶於 MeOH)或 TMSCHN2(溶於適 當的有機溶劑，像PhMe/MeOH)。吡啶酮S4能以兩步驟反 應程序製得。在第一步驟中，曱基酯59是以甲氧化鈉（溶 於適S的有機溶劑，像MeOH或THF或MeOH/THF混合 物）在/里度範圍從〇。c至迴流溫度處理。較佳地，將曱氧化 納在室溫下加至曱基酯59(溶於Me〇H)的溶液。然後迴流 此混合物4天，產生所欲的甲氧基毗啶。然後以標準條件 進行甲氧基ϋ比啶的去曱氧化反應，包括（但非限制性的）使用 HC1(在高溫下），pTs〇H(溶於乙酸，高溫）和水溶液（溶 於MeOH，高溫）。製得吡啶酮54的較佳去甲基化反應以 69 201242950 HBr水溶液（溶於乙酸）’及高溫（80至120 °C)下處理曱氧基 卩比。定而完成。然後敌酸5 5 ’以及異經脂酸酯5 6和醯胺5 7 能以圖1 5所述的方法製得。 圖18説明合成其中X是CH和R8不是η的式v化合 物，其中使用2 ’ 6-二氣於酸當作起始物質。附D定酮g旨54 的溴化能由Br2和乙酸或NBS(溶於一適當的有機溶劑，像 DMF)完成。較佳地，將NBS加入至一含吡啶酮酯54溶於 DMF的溶液，得到60。60轉化成羧酸55，以及異經卩弓酸 酯 56和醯胺57(其中R9是Br)能以描述於圖15及/或16的 方式完成。溴化物60轉化成其中R9是芳基，雜芳基，烷基， 環烧基，烯基’炔基，胺基和苯胺基的式V化合物能使用 Pd調和的交互偶合條件達成。當R9是烯基或炔基時，這些 能進一步使用適當的還原劑還原，得到R9上的烷基取代 基。一般而言’此化學反應可使用各種的Pd觸媒和配位基， (加入或不需加入鹼）（溶於一適當的有機溶劑中，像DMF， PhMe，DME ’ THF，CH3CN)，在高溫下完成。偶合伙伴將 依據R9的性質而定。這些Pd調和的交互偶合反應的文件資 料都已建立好，且對於一個熟悉此項技藝的人來說是熟知 的。54至羧酸55 ’以及異羥目弓酸酯56和醢胺57能以描 述於圖15及/或16的方法進行。 圖19說明合成式V化合物（其中χ是n)。吡畊酮酯 61 (其能以圖21或22所示的方法合成）能使用標準皂化條 件’像UOH或NaOH(溶於標準混合水/有機溶劑系統）轉化 為敌酸62。異羥肟酸酯63和醯胺64能使用用標準偶合程
70 201242950 序製得，包括（但非限制性的）使用EDCI ’ H〇m，或PyB〇p 和適當的胺或羥基胺（溶於適當的有機溶劑，像Dmf，thf， 或二氣甲烷）。在一些情況下，在偶合反應所使用的胺或羥 基胺含有一標準保護基。在那些情況下，該保護基能以此 項技術領域内熟知的標準條件移除。 圖2〇說明合成其中X是N的式v化合物。吡阱酮酯 61(其能以圖21或22所示的方式合成）能於適當的有機溶劑 中’像THF，使用適當的羥基胺和醯胺鹼，像[DA， LiHMDS，NaHMDS，或 KHMDS，在適當的溫度（_78 〇c 至 至溫）下直接轉化為異經目弓酸醋6 3。在一些情況下，在偶合 反應中所使用的羥基胺含有一標準保護基，在此種情況 下’此保護基能以此項技術領域内熟知的方法移除。 圖21說明合成毗畊酮酯61(其在圖19和20中是當作 起始物質）。利用鈀調和交互偶合化學反應將苯胺基加至胺 基D比啡s同65。此把調和的交互偶合化學反應能以一 pd觸 媒’像 Pd(0Ac)2，PdCl2(dppf)，Pd(Ph3P)4，Pd2dba3，一膦 配位基和鹼（溶於一適當的有機溶劑，像THF，DMF，PhMe , DME或MeCN)，在高溫下處理苯胺和胺基吡畊酮65的混 合物而達成。假使R8是Br或I，則在交互偶合反應後加入 漠化或蛾化步驟。因此，66的鹵化反應能以NIS或NBS(溶 於一適當的有機溶劑，像DMF，MeCN或混合溶劑系統）， 在室溫下完成，得到61。 圖22說明另一種合成毗畊酮酯61的方法（其在圖19 和20中是用作起始物質）。在硫酸的存在下以亞硝酸重氮化 71 201242950 61產生重氮鹽，其能進一步和HBr和CuBr反應產生溴化 物67。然後，61能以SNAR反應，將正確經取代的苯胺基 加入至溴化物67所形成。此反應可在一適當的有機溶劑 中，像 THF，使用一酿胺驗，像 LDA，LiHMDS，NaHMDS， 或KHMDS，在適當溫度下（-78 °C至室溫）進行。較佳地， 此苯胺是在低溫下（-20至-80 °C)加入至LDA或LiHMDS(溶 於THF)。然後加入漠化物67，及在低溫下授拌混合物，產 生偶合的產物61。 圖23_27說明數種合成胺基P比啡酮65(其在圖21和22 中用作起始物質）的方法（依據R9的定義而定）。圖23說明 其中R9是Η胺基卩比啡酮核的合成。3-胺基_5_氧_4，5-二氫 吡畊_2_缓酸乙基酯68能以如描述於文獻< OrgaWc C/zemWo； 1975,利，2341-2346)的方法合成 β 68 的烷基化反應能以標準鹼生烷基化條件進行，將院基齒化 物（1當重適合的烧基鹵化物和驗）加入，可得烧基卩比啡酮 65(R9是Η)和特定異構化的〇_烷基吡畊的混合物（其能以 管柱層析法分離）。這些條件包括（但非限制性的）使用 ΚΑ〇3(溶於丙鋼或DMF)，在室溫或高溫，或使用NaH(溶 於THF) ’在室溫或高溫，然後加入院基鹵化物。 圖24說明其中R9是Me之胺基吡畊酮核的合成。3胺 基_6_甲基毗啡_2_羧酸乙基酯N-氧化物69能以如描述於文 獻（《/.丑eierocy/k 1987 ’ ，1621-1628)的方法 合成。N-氧化物69的重組能以乙酸酐和乙酸，或者三氟乙 Ssl酐和二氟乙酸達成，接著再以MeOH或EtOH去保護基，
72 201242950 得到70。70的烷基化能以標準鹼性烷化條件進行，將烷基 化物加入，（1當量適合的烷基鹵化物和鹼），得到N_烧基 D比啡酮65(R9是Me)和特定異構化的〇-烧基卩比啡的混合物 (其此以管柱層析法分離）。這些條件包括（但非限制性的）使 用κ/〇3(溶於丙酮或DMF)，室溫或高溫，或使用NaH(溶 於THF) ’室溫或高溫，然後加入烷基鹵化物。 圖25也說明其中R9 = Me之胺基吡啡酮核的合成。3_ 胺基_5·氯甲基吡啡_2_腈71能以如描述於文獻（乂 //Weroc少c/zc C/zemWr;; 1987，以，1621- 1628)的方法合成。 毗啡酮72能以兩步驟程序製得。在第一步驟中，毗啡^ 疋以甲氧化鈉（溶於一適當的有機溶劑，像Meoh或THF或 MeOH/THF混合物）在溫度範圍從〇〇c至迴流溫度處理。甲 氧基毗啡的去曱基化製得72能由標準條件完成，包括（但非 限制性的）使用pTsOH(溶於乙酸），高溫下反應，或HBr水 溶液（溶於MeOH)，高溫下反應。72的烷基化反應能以標準 鹼性烷基化條件進行，加入烷基函化物（1當量的適合烷基 i化物和鹼）’製得N_烷基毗畊酮73和特定異構化的〇_二 基吡啡混合物（其能以管柱層析法分離）。這些條件包括（但 非限制性的）使用KAO3(溶於丙嗣或DMF)，在室溫或高溫 下反應，或使用NaH(溶於THF)，在室溫或高溫下反應= 後加入烷基齒化物。水解腈73，接著酯化，可得酯65(R9: Me)。腈的水解可以—g曼性或驗性水溶液完成，包括（但非 限制性的）肥，趣，^顧水溶液。醋化生成甲基醋 师9是Me)能在標準條件下進行，包括（但非限㈣ 73 201242950
Fisher 酯化反應（MeOH，ΗβΟ4)，TMSCi(溶於 Me〇H)，或 使用TMSCHN2(溶於適當的有機溶劑，像phMe/Me〇H)。 圖26說明其中R9是C(=〇)H胺基吡畊酮核的合成。一 經保濩的肟同系物，3_胺基_6_(苯甲基亞胺甲基）毗畊2羧 酸乙基酯N-氧化物74能以如描述於文獻 心⑽“如1969，72。1〇〇_1〇2)的方法，使用〇_ 苯甲基-羥基胺代替羥基胺製得。以標準保護基對肟官能基 的保護包括（但非限制性的）〇_苯甲基，接著以乙酸酐和乙 酸，或二氟乙酸酐和三氟乙酸重組Ν_氧化物74。75Ν-酿基 官能基的移除能以Me0H或Et0H完成，得到76。76的烷 基化可以標準驗性院基化條件進行，加人烧基函化物（具i 田里的適田烷基鹵化物和鹼），得到N_烷基吡啡酮77和特 定異構化㈣-烷基吡啡的混合物(其能以管柱層析法分 離）。逆些條件包括（但非限制性的）使用K2C〇3(溶於丙酮或 DMF)在至，瓜或向溫下反應，或使用(溶於，在 至m·或问’蓝下反應，然後加入烷基函化物。接著切斷和醛 65(R - C(O)H)的連結，除去月弓77的保護。肟的去保護反 應疋依據所選擇保護基的性質而定。假使所選擇的保護基 疋苯曱基，其忐在催化氫化條件下，以一適當的pd或pt 觸媒除去’包括（但非限制性的）Pd，C或Pt02在-氫氣氣氛 之下，於一適當的有機溶劑中進行。肟轉化為醛05(R9 = C(O)H)此在水解條件下完成’包括（但非限制性的）使用hC1 K /合液（分於適當有機溶劑，像二聘烷）0 圖27况月。成其中R9是C1之胺基毗哄酮核。3_胺基 201242950 _6·氣_5_氧-4 ’ 5-二氫吡啡_2·羧酸甲基酯78能以如描述於 艾款（J. Medicinal Chemistry Ϊ96Ί，1〇，66-75)的方法合成。 7 8烧基化能在標準驗性烧基化條件下進行，將烧基鹵化物 加入（具1當量的適當烧基鹵化物和驗），得到N_烧基卩比啡 酮65(R9 = C1)和特定異構化的〇-烷基毗畊（其能以管柱層析 法分離）。這些條件包括（但非限制性的）使用K2C03(溶於丙 酮或DMF)，在室溫或高溫下反應，或使用NaH(溶於tHf)， 在室溫或高溫下反應，然後加入烷基_化物。 圖28說明其中χ*Ν之式V化合物的合成。氯化物79 至化合物61的轉化（其中R9能是芳基，雜芳基，烷基，環 院基’烯基，炔基’胺基或苯胺基）能使用Pd調和交互偶合 條件達成。一般而言，此化學反應能使用各種的Pd觸媒和 配位基（可加入或不加入驗），於一適當的有機溶劑中，像 ，PhMe ’ DME ’ THF，CH3CN，在高溫下反應。偶合 伙伴是依據R9的性質而定，這些pd調和交互偶合反應的文 獻很多’且對於一個熟悉此項技藝的人來說明熟知的。當 R是烯基或炔基時，這些能進一步使用適當的還原劑還 原，得到R9上的烷基取代基。 圖29-32說明其中X是n之式V化合物的合成。在這 些合成方法中，醛61(R9 = c(O)H)是轉化為各種其它官能 基。圖29說明醛61轉化為胺80。這可由還原胺化反應達 成（其涉及越和所欲的胺和AcOH反應，接著以適當的還原 ^還原’包括（但非限制性的）使用Me4NBH(OAc)3(溶於一適 田的有機溶劑’像CH3CN)在室溫下反應）。然後羧酸62， 75 201242950 以及異羥聘酸酯63和醯胺64(其中r9等於CH2NR3R4)能由 8 0 ’以描述於圖19和2 0的方法製得。 圖30說明醛61(R9 = C(0)H)轉化為醇81和醚82。以 一適當的還原劑還原醛61(R9 = c(〇)H)(包括（但非限制性的 使用NaBH4) ’產生醇81。醇81能以一適當的鹼和所欲的 烷基鹵化物反應，包括（但非限制性的）加入NaH至醇81 中，然後加入一烷基溴化物或烷基碘化物而轉化為醚82。 醇81也能經鹵化反應或活化反應’接著加入所欲的醇而轉 化為喊82。鹵化反應能以POCh，亞硫醯氣，乙二醯氣， PC15，PBr3，或Ph3P和Br2完成，及活化反應能由醛6i(r9 =C(O)H)和（但非限制性的）MsCl或TsCl的反應達成。齒 化反應和活化反應步驟之後接著加入所欲的醇，可得82。 然後，羧酸62 ’以及異羥脂酸酯63和醯胺64(其中是 CH2OH或CH2OR)能由81或82，以如描述於圖19和20的 方法製得。 圖31說明醛61(R9 = C(O)H)轉化成醯胺84。醛6i(r9 =C(O)H)以一適當的氧化劑氧化，氧化劑包括（但非限制性 的）KMn04，Cr03或Na2Cr207，能夠提供羧酸83。酸83 轉化成醯胺84能使用標準偶合步驟完成，包括（但非限制 性的）使用EDCI，HOBt，或PyBOP和適當的胺（溶於適當的 有機溶劑，像DMF，THF，或二氣甲烷）。在一些情況下， 在偶合反應條件下所使用的胺包含一標準保護基。在這種 情況下，該保護基能以此項領域内所熟知的方法移除。然 後羧酸62，以及異羥肟酸酯63和醯胺64(其中R9是等於 76 201242950 C(0)NR3R4)能由84 ’以如描述於圖19和20的方法製得。 圖32說明醛61(R9 = C(0)H)轉化為烷基85。醛61(R9 =C(O)H)在標準Wittig反應條件下反應，接著還原結果稀 烴，得到烷基85。該WiUig反應涉及加入所欲的磷内錄 鹽’ R2C-P(C6H5)3，至經（溶於一適當的有機溶劑，像THF) 中。形成所欲磷内鑰鹽的條件之文獻很多，且對於一個熟 悉此項技藝的人來說是習知的。還原稀烴提供8 5能在氫氣 氣氛下，以一適當的觸媒進行，像Pt〇2或Pd/C。然後，敌 酸62，以及異羥肟酸酯63和醯胺6吖其中R9是等於 CHAR·2)能由85 ’以如描述於圖19和20的方法製得。 圖33說明合成其中W是雜環基的式v化合物。羧酸％ 或62能使用標準偶合步驟轉化為醯胼％，包括（但非限制 性的）使用EDCI，HOBt，或PyB0P和肼（溶於一適當的有機 溶劑，像DMF，THF，或二氯甲烷）。然後，醯肼86能以— 適虽的试劑％化而轉化為數種所欲的雜環同系物。轉化％ 為胺基H 87能使用氰漠化物和-驗，像NaHC03(溶於 一適當的雙相溶劑系統，像二聘烷和水），在室溫下進行。' 轉化86為聘一唾嗣88能以和碳醯氯，⑽，或礙醯氣相等 物的反應達成。轉仆8 κ丸ΒΛ> # _ , 得化86為胺基三唑89能以兩步驟程序達 成首先考ΝΗ/Ν和HC1水溶液反應，接著以三苯基膦， 三乙基胺和四氯化碳環化製得。轉化％為甲基三嗤％能 以一兩步驟程序達成，音 攻 首先和一適當的偶合劑反應，像氰 醯胺或乙酿亞脸酸7 ati rtr 兑妝馱乙自曰反應，接著以三苯基膦，三乙基胺 和四氯化碳於二氯甲松由 '、 疋中衣化製仔。农後，轉化叛酸55 77 201242950 或62為胺基噻唑91能使用標準偶合條件，像EI)CI，和硫 代半二i井錄反應’接者以二本基膦’三乙基胺和四氣化碳， 於一二氣甲院中環化製得。 圖34說明合成其中W是雜環基的式v化合物。聘二。坐 酮88以所欲胺的開J哀能在Et〇H及迴流條件下進行，得到 92(其能以二本基膊’二乙基胺和四氣化碳於二氣甲烧中再 環化成93。在一些情況下，在開環反應中所使用的胺能含 有一標準的保護基。在這種情況下，該保護基能以此項技 術領域内熟知的標準條件移除。 本發明也有關於治療哺乳動物過度增殖疾病之醫藥組 成物’其包括治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接 受的鹽、前藥或水合物，以及醫藥上可接受的載劑。在一 具體實例中，該醫藥組成物是用於治療癌症，例如，腦癌、 肺癌 '鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌 '胰臟癌、乳癌、頭癌、 頸癌、腎癌、腎臟癌、#巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、 食道癌、睪丸癌、婦癌或曱狀腺癌。在另一具體實例中， 該醫藥組成物是用於治療非癌症的過度增殖疾病，例如， 皮膚（例如，牛皮癣）、再狹窄症或前列腺（例如，良性 前列腺肥大（BPH ))的良性增殖。 本發明也有關於治療胰臟炎或腎臟疾病（包括增殖性 腎絲球體腎炎及糖尿病誘發型腎臟疾病）<治療哺乳動物 疼痛之醫藥組成物，其包括治療有效量的 另双$的本發明化合物或 其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物， m 以及醫樂上可接受 的載劑。 201242950 本發明也有關於予員防哺乳動物ft胚植人之醫 物，其包括治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接典 的鹽、前藥或水合物’以及醫藥上可接受的載劑。^ 、本發明也有關於治療哺乳動物關於血管發生或血 成的疾病之醫藥組成物，其包括治療有效量的本發明化人 物或其醫藥上可接受的自、前藥或水合物，以及醫藥上； 接受的載劑。在一具體實例中’該醫藥組成物是用於治療 選擇自由腫瘤血管形成、慢性發炎疾，病（例如，類風澄性 關節炎、動脈硬化症、發炎性腸炎）、皮膚疾病（例如， 牛皮癬：濕療及硬皮病）、糖尿病、糖尿病型視網膜病變、 早產兒視網膜病變、老年黃斑病變、血管瘤、神經膠質瘤、 黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、以及印巢癌、乳癌、肺癌、騰 臟癌、前麟癌、結腸癌及表皮制所組成的料中之疾 病0 本發明也有關於治療哺乳動物過度增殖疾病之方法， 其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的 鹽、前藥或水合物，投予該哺乳動物。在一具體實例中， 該方法是有關於治療癌纟’例如，腦癌、肺癌、鱗狀細胞 =膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭癌、頸癌、腎癌、 月臟癌、％巢癌、刖列腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睪丸 癌、婦癌或曱狀腺癌。纟另_具體實例中，該方法是有關 於治療非癌症的過度增殖疾㉟，例如，皮膚（例如，牛皮 癖）、再狹窄症或刖列腺（例如，良性前列腺肥大（BpH)) 的良性增殖。 79 201242950 本發明也有關於治療哺乳動物過度增殖疾病之方法， 其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的 鹽、前藥或水合物，併用選自由有絲分裂抑制劑、烷基化 作用劑、抗代謝藥劑、插入性抗生素、生長因子抑制劑、 細胞週期抑制劑、酵素抑制劑、拓普異構酶抑制劑、生物 反應修飾劑、抗荷爾蒙藥劑、血管形成抑制劑及抗雄性素 所組成的族群申之抗腫瘤藥劑，而投予該哺乳動物。 本發明也有關於治療哺乳動物胰臟炎或腎臟疾病之方 法，其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接 受的鹽、前藥或水合物’投予該哺乳動物。 本發明也有關於預防哺乳動物囊胚植入之方法，其包 括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、 前藥或水合物，投予該哺乳動物。 本發明也有關於治療哺乳動物關於血管發生或血管形 成的疾病之方法，其包括將治療有效量的本發明化合物或 其醫藥上可接受的鹽、冑藥或水合物，投予該哺乳動物。 在具體實例中，該方法是用於治療選擇自由腫瘤血管形 成、慢性發炎疾病（例如，類風溼性關節炎、動脈硬化症、 發炎性腸炎）、皮膚疾病（例如，牛皮癬、濕疹及硬皮病）、 糖尿病、糖尿病型視網膜病變、早產兒視網膜病變、老年 黃斑病變、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉 ;、及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸 癌及表皮樣癌所組成的族群中之疾病。 本發明也關於-種用於治療哺乳動物發炎性疾病，自
80 201242950 動免疫疾病，破壞性骨悠疾病，增殖性疾病，感染疾病， 病毒疾病，纖維性疾病，或神經變性疾病或相關病況㈣ 學組成物，包括-有效治療量的本發明化合物，或其藥學 上可接受的鹽’前藥或水合物，和一藥學上可接受的载體。 上述疾病及/或狀況的例子包衽n韭 』卞匕括（但非限制性的）風濕性關節 κ，動脈硬化，腸發炎性疾病，皮膚疾病，像牛皮癖，渴 療，和硬皮病，糖尿病和糖尿病相關症狀，糖尿病型視網 膜病變，早產兒視網膜病變，老年黃斑病變，金管瘤，慢 性阻塞性肺疾病，原發性肺纖維化，過敏反應，包括變應 性軋喘鼻炎和異位性皮膚炎，腎疾病和腎衰竭’多囊性腎 =病’急性冠狀動脈症狀，充血性心臟病，㈣節炎，纖 維神經瘤疾病’器官移殖排斥，惡病質和疼痛。 進一步提供的是式jττ , Τττ ^ 人 式 式111 ’式1ν或式ν化 :“作治療患有上述疾病或狀況溫血動物的藥物之用 途，較佳地是哺乳動物， 文住地疋人類。在此也提供的是 武 I，式 TT，-V' τττ I, . 工，式1ν或式ν化合物製備治療患有上 :疾病或狀況的溫血動物之藥物的用$，較佳地是哺乳動 物’更佳地是人類。 根據本發明$ t .、i、，1 6 方法以本發明的化合物或該化合物之醫 7K上可接受的趟此 现别樂物及水合物而治療的患者，包括， 例如，已診斷為串 〜有牛皮癬、再狭窄症、動脈硬化症、BPH、 肺癌、骨痛、（^]^λ>Γτ L、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼 内黑色宿瘤、；h + 呂癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域癌、胃 癌、結腸癌、乳病 丹 ° 幸丸癌、知癌（例如，子宮肌瘤、輸 81 201242950 卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌）、何 杰金氏病、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌症（例如，甲 狀腺癌、副曱狀腺癌或腎上腺癌）、軟組織肉瘤、尿道癌、 陰莖癌、前列腺癌.、慢性或急性白血病、幼年期的固體腫 瘤、淋巴球淋巴癌、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌（例如，腎 細胞癌、腎盂癌）或中枢神經系統癌（例如，初級中樞神 經系統淋巴癌、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或腦下垂體 腺腫瘤）。 本發明也有關於抑制哺乳動物異常的細胞生長之醫藥 組成物，其包括一定量的本發明化合物或其醫藥上可接受 的鹽、溶劑化物或前藥，併用—定量的化學治療劑，其中 -定量的化合物、帛、溶劑化物或前藥以及一定量的：學 治療劑，是一起有效於抑制異常的細胞之生長。許多化學 治療劑是目前在此技藝中已知的。在—具體實例中，化學 ^療劑是選自由有絲分裂抑制劑、炫基化作用冑、抗代謝 藥劑、插入性抗生音、咮具 , 生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、 酵素、拓普異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗荷爾蒙藥 劑、血管形成抑制劑及抗雄性素所組成的族群中。 本發明更有關於抑制哺轨叙抓g A & a ^ 用孔動物異常的細胞生長或治療 過度增殖疾病之方法，該方法白紅收 ^ θ 乃凌包括將一定量的本發明化合 物或其醫藥上可接受的鹽或溶勘丨 ^ , 合刎化物或前藥，併用放射治 療而投予哺乳動物，其中_ 疋夏的化合物、鹽、溶劑化物 或前藥併用放射治療，是右4 +人1 ^ '、疋有效於抑制哺乳動物異常的細胞 生長或治療過度增殖疾病。庐 才又予放射治療之技術是在此技 201242950 藝中已知的’以及這些技術也可用於此處所說明的組合治 療。在組合治療中，本發明化合物的投予可如此處之說明 而決定。 咸信本發明的化合物可使異常細胞對於放射治療更為 敏感，以用於殺死及/或抑制該等細胞的生長之目的。因此， 本發明更有關於使異常細胞對於放射治療敏化之方法其 包括將一定量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶 劑化物或前藥投予哺乳動物，該一定量是有效於使異常細 胞對於放射治療敏化。在這個方法中，一定量的化合物、 鹽或溶劑化物可根據此處說明之確認該等化合物的有效量 之方法而決定。 本發明也有關於抑制哺乳動物異常的細胞生長之方法 及醫藥組成物，其包括一定量的本發明化合物或其醫藥上 可接受的鹽或溶劑化物或其前藥，或其同位素標示的衍生 物，以及一定量的一種或多種選自抗血管形成藥劑、訊息 傳遞抑制劑及抗增殖藥劑之物質。 抗血管形成藥劑，例如，MMP-2 (基質-金屬蛋白酶2) 抑制劑、MMP-9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑及c〇x_n(環 氧π)抑制劑’可結合此處所說明的.本發明化合物及醫 藥組成物而使用。有效的COX-ΙΙ抑制劑的例子包括 CELEBREX™(阿雷考昔（alecoxib))、伐地考昔（valdec〇xib) 及洛非考昔（rofecoxib )。有效的基質金屬蛋白酶抑制劑的 例子是說明於 W0 96/33 172、W0 96/27583，EP 818442， EP 1004578，W0 98/07697，W0 98/03516，W0 98/34918， 83 201242950 WO 98/34915，WO 98/33768，WO 98/30566，EP 606，046， EP 93 卜 788，WO 90/05719，WO 99/52910，WO 99/52889， WO 99/29667，WO 99/07675，EP 945864，U.S. Patent No. 5， 863，949，U.S· Patent No. 5，861，510，和 EP 780，386 , 所有的元整内谷都以引用方式納入本文中。較佳的Mmp_ 2 及MMP-9抑制劑是幾乎不具有或不具有抑制ΜΜρ ι活性 者。更佳的MMP-2及/或MMP-9抑制劑是相對於其他基質_ 金屬蛋白酶（也就是 MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP_5、 MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12 及MMP-13)，可選擇性抑制MMp_2及/或MMp_9者。 在本說明書中’名詞“異常的細胞生長，，及“過度增 殖疾病 是交換地使用。 除非有不同的指明，否則此處使用之“異常的細胞生 長疋札不受正常調控機轉支配的細胞生長（例如，喪失 接觸抑制）。it包括，例如：⑴藉由表現突變的酪胺酸 激酶或過度表現受體酪胺酸激酶而增殖的腫瘤細胞（腫 瘤）；（2 )其他產生異常酪胺酸激酶活化的增殖疾病之良 性及惡性細胞；（3 )藉由受體酪胺酸激酶而增殖的任何腫 瘤；（4)藉由異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化而增殖的任何腫 瘤；以及（5)其他產生異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化的增殖 疾病之良性及惡性細胞的異常生長。 除非有不同的指明，否則此處使用的名詞“治療 (treating )是指回復、緩和、抑制該名詞所適用的疾病 或症狀之進程’或預防該名詞所用的疾病或症狀，或一種 84 201242950 或夕種该疾病或症狀的徵候。除非有不同的指明，否則此 處使用的名詞“治療（treatment)”是指如上述定義的‘‘治 療之治療行為。 符合一定量的指定藥劑的量，將根據例如特定化合 物疾病症狀及其嚴重性、需要治療的哺乳動物之特性（例 如重量）@因素而定，但仍可藉由熟悉於此技藝者而例行 I·生地决疋。治療希望是指至少受MEK活性影響（至少 部份影響）的哺乳動物（例如人類）之疾病症狀的減輕， 並且包括但亚不限於，預防疾病症狀於哺乳動物中產生， 特別當哺乳動物被發現容易患有該疾病症狀的傾向，但尚 未破診斷出患有該疾病症狀時；調節及/或抑制疾病症狀； 及/或減輕疾病症狀。 :、了使用g I-V的化合物或其醫藥上可接受的鹽或前 =治療性治療（包括預防性治療）哺乳動物（包括人幻， U根據標準的製藥實務而將其調配成醫藥組成物。根據 所：：的這個形態，本發明提供醫藥組成物，*包括如前 之式1_v化合物或其醫藥上可接受的鹽或前藥物，結 5面樂上可接受的稀釋劑或載劑。 =製=本發明的藥學組成物，—治療有效量或預防 代二:二化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物， Γ上其它治療劑—起）較佳地是和一藥 受的傳統藥學化合技藝載體充份混合製成一劑 體的型式有非㈠插…式 服或非經腸施與，載 吊夕。適當載體的例子包括下述載體的任 85 201242950 -種或全部：溶劑’分散劑，佐藥’塗覆物，抗菌劑和抗 黴菌劑’等滲和吸收延緩劑’甜味劑，穩定劑（延長貯存時 間），乳化劑，結合劑，增稠劑，鹽類，防腐劑，芳=劑， 和混雜物質，像製備特定治療組成物所需的緩衝劑和吸收 劑。這些.界質和溶劑及藥學活性物質的應用在此技術領域 内是熟知的。除了任何和式ι-ν化合物不相容的傳統界質或 溶劑外’本發明包括其在治組成物和製備的應用。補充活 性成份也能加至在此所述的組成物和製備物中。 本發明的組成物可以是適合於口服（例如，片劑、鍵 劑 '硬或軟膠囊、水溶性或油溶性懸浮液、乳液、可分散 的粉末或顆粒、糖漿或萬能藥）、局部使用（例如，乳霜' 油膏、凝膠、或水溶性或油溶性溶液或懸浮液）、吸入投 予（例如，細微切割的粉末或液態氣溶膠）、吹氣投予（例 如，細微切割的粉末）或非腸胃道投予（例如，用於靜脈 内 '皮下或肌肉内投藥之無菌水溶性或油溶性溶液，或用 於直腸投藥之栓劑）的形式。例如，希望用於口服使用的 組成物可包含，例如，一種或多種的色劑、甜味劑香味 劑及/或防腐劑。 用於片劑調配物之合適醫藥上可接受的賦形劑包括， 例如"h性稀釋劑，例如，乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸 妈’粒化及朋散齊,】，例如，玉米澱粉或藻酸；黏結劑，例 如&粕’’間滑劑’例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防 腐川例如’對羥基苯尹酸乙酯或對-羥基苯甲酸丙酯；以 及抗氧化劑，例如，β 抗壞止酸。片劑調配物可以是未包膜 86 201242950 ' 的或包膜的，以修飾它們的崩散性以及後續在胃腸道内活 性成份的吸收，或改善它們的穩定性及/或外觀，在任一例 子中，係使用傳統的包膜劑以及在此技藝中所熟知的方法。 用於口服使用的組成物可以是硬明膠膠囊的形式，其 中，活性成份是與惰性固體稀釋劑混合，例如，碳酸鈣 磷酸鈣或高嶺土；或者可以是軟明膠膠囊的形式其中， 活性成份是與水或油混合’例如，花生油、液態石壤或撤 欖油。 水溶性懸浮液-般包含細微粉末形式的活性成份，同 時伴隨-種或多種的懸浮劑，例如，m甲基纖維素納、甲 基纖維素、㈣基甲基纖維素、藻_、聚乙烯基普各烧 _、特拉加康斯膠以及阿拉伯膠；分散或澄潤劑，例如， ㈣脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產物（例如，聚氧乙烯硬 月曰-夂酉曰）或氧化乙婦與長鏈脂肪醇的縮合產物（例如， 十七烷乙烯化氧+六抆_、 ,, ^ -)，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸 及己糖醇的部份酯類夕# a + & / 醇單油酸酉旨）= (例如，聚氧乙稀山梨糖 或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及 部份醋類之縮合產物（心*科酐的 水溶性懸浮液也可包山梨聚糖單油酸sl)。 基苯或對叫=種:防腐劑(例Μ 抗壞血酸）,·色，.二 ）；抗氧化劍（例如， 糖精或阿斯巴甜)味劑;及/或甜味劑(例如，薦糖、 ，溶性懸浮液可藉由將活性成份 如，花生油、撖U…^ f 4 植物油（例 之麻油或椰子油）或礦物油（例如， 87 201242950 2態石蠟）而調配。油溶性懸浮液也可包含增稠劑，例如， 贫躐、硬石壤或錄虫請。可加入甜味㈣（如上述所列舉） 香未齊丨以提供母位的口服製劑。這些組成物可藉由添 加抗氧化劑（例如’抗壞血酸）而保存。 適合於藉由加水而製備水溶性懸浮液之可分散的粉末 及顆粒’-般包含活性成份與分散或溼潤劑 '懸浮劑以及 種或夕種的防腐劑。適合的分散或溼潤劑及懸浮劑是已 於上述提及者。也可存在其他的賦形，例如，甜味劑、 香味劑及色劑。 本發明之醫藥組成物也可以是油於水乳液的形式。油 相可以是植物;由（例如，橄欖油或花生油）或礦物油（例 :’液態石蠟）或任何這些的混合物。適合的乳化劑可以 疋’例如，纟然存在的#(例&，阿拉伯膠或特拉加康斯 膠）、天然存在的磷脂（例如，黃豆、卵磷脂）、衍生自 脂肪酸及己糖醇酐的酯或部份酯（例如，山梨聚糖單油酸 醋）、以及該部份s旨與氧化乙烯的縮合產物（例如，聚乙 烯山梨聚糖單油酸酯）。乳液也可包含甜味劑、香味劑及 防腐劑。 糖漿及萬能藥可與甜味劑調配（例如，甘油、丙二醇、 山梨糖醇、阿斯巴甜或薦糖），以及也可包含鎮痛劑、防 腐劑、香味劑及/或色劑。 醫藥組成物也可以是無菌可注射溶液或油溶性懸浮液 的形式’其可根據已知的方法，利用一種或多種已如上述 之適合的分散或溼潤劑及懸浮劑而調配。無菌可注射的製 88 201242950 '劑也可以是在無毒性非腸胃道可接受的稀釋劑或載劑中之 無邊可注射的溶液或懸浮液，例如，在】，3_丁二料的溶 液。 ' 栓劑調配物可藉由將活性成份與適合的非刺激性賦形 :),合：製備，該賦形劑在常溫，是固體，但在直腸溫度 Ί疋液體’並且因此將在吉腊φ ρ衾 t杼在直腸解’以將藥物釋出 合的賦形劑包括，例如，可可油及聚乙二醇。 局部調配物（例如，受丨,、、、1 i 、妁如礼霜、油膏、凝膠及水溶性或 溶性溶液或懸浮液）—般可利 又了利用在此技藝中所熟知的傳統 方法 藉由將活性成份盘傳蛴的Α Αβ -T 4*〆 劑調配而獲得。ι傳相局柯接受之載劑或稀釋 :於吹氣投予的組成物可以是細微切割的粉末之形 式，其包含例如30微米或更小的平 身包括單獨的活性成份，或以 \ =边’粉末本 XV3 & U 一種或多種生理上可桩為沾 載體（例如乳糖）而稀釋。用於吹氣的粉 =地 保留在膠囊中’其包含例W克的活性成份:： 於渦輪吸入器裝置中，例如 用 γ 。 用π已知樂劑色甘酸鈉的吹 乳。 用於吸入投予的組成物可以是傳統加壓氣溶膠的形 分散包含細微切割的固體或液滴的 =:二❹傳統的氣溶膠推進劑，例如，揮發性的氣 炭氮化合物，並可方便地安排氣溶膠； 置 以刀散计戛的活性成份。 對於調配物的進一步資訊，請參見‘‘综合醫藥化學” 89 201242950 (〜win Hanseh;編輯部主席）第五卷第25 2章，ρ^_ 出版（1990 )，其特別以引用方式納入本文中。 結合一種或多種賦形劑以提供單一劑型之本發明化合 物的量，將根據被治療的個體、疾病或症狀的嚴重性、投 予的速率、化合物的配置及開處方醫師的判斷而必要地改 變。然而，有效劑量是在約〇 〇〇1至約1〇〇毫克/公 天的範圍，較佳是約0.5至約35毫克/公斤/天，於單一1分 開的劑量中。對於7G公斤的人而言，這總計是約q 至7 克/天，較佳是約〇.〇5至2·5克/天。在部份例子中，低於上 述範圍下限的劑量水平可能是更適當的，但在其他的例子 :，可使用不會引起有害副作用的更大劑^，限制條件為 這樣的更大劑量要先分成數個小劑量以用於一整天的投 予。對於投予途徑及劑量療程的進一步資訊，請參見“综 合醫藥化學’’ （Corwin Hansch ;編輯部主席）第五卷第25 3 章，Pergamon出版（1990 ),其特別以引用方式納入本文 中。 對於治療性或預防性之目的，式化合物的劑量大 小，將根據症狀的本質及嚴重性、動物或患者的年齡及性 別以及投予途徑，依據熟知的醫藥原理而自然地改變。 本發明之化合物可單獨地使用，或併用其他用於治療 有助於抑制MEK的疾病狀況之藥物或療法。這些治療除了 本發明的化合物外H步及傳統手術或放射線治療或化 學治療。這些化學治療劑可包括—種或多種下述類別的抗 腫瘤劑： 90 201242950 (i) 如用於治療癌症的抗增殖/抗-贅瘤藥物和其組合 物，像烷基化藥劑（例如，順鉑、卡鉑及環磷醯胺，含氮芬 氣，苯丙教酸II芥，苯丁酸氮芬，白血福恩（busulphan)和尼 托索尿素（nitorsoureas));抗新陳代謝物（例如，抗葉酸類藥 物（antifolates)，像氟嘧咬類，像5 -氟尿嘧啶和替加氟 (tegafur)，雷替曲塞（raltitrexed)，甲氨蝶呤（methotrexate)， 胞嘧啶（cytosine)阿糖曱氧基嘌呤（arabinside)，羥基脲，或 者，一種揭示於歐洲專利申請編號239362的較佳抗新陳代 謝物，像N-(5_[N-(3，二氫曱基-4-氧喹唑琳-6-基曱 基）-N-甲胺基]-2-噻吩甲醯）-L-麩胺酸）；抗腫瘤抗生藥（例 如’蒽環霉素（anthracyclines)，像小紅莓（adriamycin)，平 陽霉素（bleomycin)，阿霉素（doxorubicin)，道諾霉素 (daunomycin)，表 t匕星（epirubicin)，伊達 t匕星（idarubicin)， 排多癌（mitomycin)-C，放線菌素（dactinomycin)和普卡霉素 (mithramycin));抗有絲分裂劑（例如，長春花屬生物鹼（Vinca alkaloids)，像醛基長春鹼（vincristine)，長春花鹼 (vinblastine) ’ 長春地辛（vindesine)和長春瑞賓（vinorelbine) 和紫杉類藥物（taxoids)，像紅豆杉醇（taxol)和泰索帝 (taxotere))，和拓樸異構酵素抑制劑（t〇p〇isornerase inhibitors)(例如長春花生物驗（epipodophyllotoxins)，像伊 托泊皆（eptoposide)和替尼泊苦（teniposide)，安°丫 °定 (amsacrine) ’ 拓樸替康（topotecan)和喜樹驗（campothecin)): (ii) 細胞抑制劑，像抗動情素（antiestrogens)(例如， 三苯氧胺（tamoxifen)，托瑞米芬（toremifene)，雷洛昔芬 201242950 (raloxifene)，屈洛昔芬（droloxifene)和伊朵昔芬 (iodoxyfene))，雌激素受體下降規則劑（例如，拂維他 (fulvestratrant))，抗雄激素（例如，白卡羅他邁 (bicalutamide)，拂他邁（flutamide)，尼魯米特（nilutamide)， 塞普羅酮（cyproxerone)乙酸 S旨和 CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺醯）-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟曱基）丙醢替苯胺））， LHRH结抗劑或LHRH激動藥（例如，戈舍瑞林（g〇sereijn)， 雷樸瑞林（leuporelin)和布舍瑞林（buserelin))，孕激素 (progestogens)(例如，甲地孕酮（megestrol)乙酸酯），芳香 化酵素抑制劑（aromatase inhibitors)(例如，阿斯恩曲。坐 (asanastrozole)，來曲唑（letrozole)，窩拉唑（vorazole)和依 西美坦（exemestane))和5α-還原酶的抑制劑，像非那雄胺 (finasteride)； (iii) 能抑制癌細胞入侵的藥劑（例如，基質金屬蛋白 酵素抑制劑（metalloproteinase inhibitors)，像馬立馬司他 (marimastat)和尿激酶纖溶酶啟動劑受體功能的抑制劑 activator receptor (inhibitors of urokinase plasminogne function))； (iV)生長因子功能的抑制劑（inhibitors of gr〇wth factor function)，像生長因子抗體，生長因子受體抗體（例 如.，抗-erbB2抗體轉移酶[HercepUnTM]和抗_erbB丨抗體艾數 元斯㈣Uximab)[C225]),法尼基（farnesyl)轉移酶抑制:， 赂氨酸激酶抑制劑和蛋白絲胺酸 '蘇鞍酸激酶抑制劑⑼如， 表皮生長因子家族路氣酸激酶的抑制劑，冑N_(3'氯心氣苯 201242950 基）-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基）喹唑啉_4_胺（吉非替尼 (gefitinib)，AZD1 839) ’ N-(3-乙炔基苯基）_6，7_雙（2_甲 ^ 基乙氧基）喹唑啉-4-胺（埃羅替尼（erl〇tinib)，〇SI_774)和 6-丙烯醯胺基-N-(3-氣-4-氟苯基嗎啉代丙氧基）喹 唑啉-4-胺（CI 103 3)) ’血小板衍生生長因子家族的抑制劑和 肝生長因子家族抑制劑； (v) 抗血管生成劑，像那些抑制血管内皮生長因子的藥 劑（例如，抗-血管内皮細胞生長因子抗體，截瘤達 (bevacizumabHAvastinTM]，化合物像那些揭示於pCT專利 申睛編號 WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856，和 WO 98/13 3 54的物質）和以其它機制作用的化合物（例如，三 羧胺基喹啉（linomide)，黏合素ανβ3功能的抑制劑，MMp 抑制劑，COX-2抑制劑和血管抑素（angi〇statin)); (vi) 丘管破壞劑，像康布瑞塔卡汀（c〇mbretastatin a4) 和揭示於PCT專利申請編號W0 99/〇2166，w〇 〇/4〇529， WO 00/41669, wo 01/92224, WO 02/04434,和 WO 02/08213 的化合物； (vn)反義治療（antisense therapies)(例如，那些針對 前述標靶的治療劑，像ISIS 2503，和抗-ras反義治療）； (viii) 基因治療方法，包括例如〇VAXtm，替代異常 基因的方法，像替代異常P53或異常BRCA1或BRCA2， GDEPT(基因·針對的酵素前藥治療），像那些使用胞嘧啶脫 乱-#( y sine deaminase) ’ 胸皆激酶（thymidine kinase)或細 菌石肖基減低酶酵素（bacterial nitr〇reductase enzyme)的治 93 201242950 療’和增加病人對化療或放射線治療的容忍度的方法，像 多重藥物阻抗基因治療；和 (ix) 干擾素； (χ) 免疫治療方法，包括例如體外和體内增加病人腫 瘤細胞免疫力的方法，像以細胞激素轉染，像白介素2，白 介素 4或粒細胞、巨噬細胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) > 減少 T-細胞反應性的方法，使用轉染免疫細胞的方法，像細胞激 素-轉染細胞激素樹突狀細胞，使用細胞激素_轉染腫瘤細胞 株的方法和使用抗獨特型抗體的方法。 協同治療可同時，依序或分別施與一定劑量的前述各 種治療劑成份而達成。這些組合產物採用之後所述劑量範 圍的本發明化合物及其它在核准劑量範圍内的藥學活性
癌症》
雖然式I-V 化合物主要是具有治療藥劑的價值 以用於
個組胺酸標記的、 構成性活化的ΜΕΚ-1 ( 2-393 )是在大腸 以及蛋白質是藉由傳統的方法而 桿菌中表現， 而純化（Ahn 94 201242950 等人，265: 966-970 ( 1994 ) ) 。μεκ·!的活性是 藉由測量r磷酸根從r _33Ρ_ Ατρ併入胺基端組胺酸標 記的ERK2上而評估，其中ERK2是在μεκ^的存在下於 大腸桿菌中表現，並且藉由傳統的方法而純化。分析是在 96槽孔的聚丙烯盤中進行。培養混合物（1〇〇微升）包括 25mMHePes(PH7.4) 、10mM 氣化鎂、5mM/3_甘油磷 酸醋、100/ZM原飢酸鈉、5 mMDTT、5碰則艮]及^ MERK2。將抑制劑懸浮於DMS〇,以及包括對照組的所有 反應都在WDMSO的最終濃度而進行。反應是藉由加入1〇 #MATP (具有〇.5微居禮r _33p_ATp/槽孔）而啟動，並且 在周圍溫度下培養45分鐘。加人等體積的⑽TCA，以終 止反應並使蛋白^沈丨殿。使沈殿的蛋白質落在玻璃纖維B 遽盤上’並且利用T()mtee MACH m收集器將過量標記的 ΑΤΡ洗掉。使盤子風乾，，然後加人3q微升/槽孔的
Microscint 20，並目剎田 D<3 , ,. 工且利用Packard桌上型計數器而計數盤 子在這個刀析中，本發明之化合物顯示小於5 〇微莫耳濃 度的半數抑制濃度（IC5())。 【實施方式】 本發明之代表性的化合物，其包括在本發明的範圍 内匕括但亚不限於，實施例的化合物及其醫藥上可接受 的酸或驗加成鹽或前藥物。以下呈現的實施例是希望說明 本發明之特定呈體眘 寸疋，、組貫例，而非希望以任何方式限制說明書 或申請專利範圍的範嘴。 在本申明案的揭露中，所有的文章及參考文獻，包括 95 201242950 專利，都以引用方式納入本文中。 實例 為了說明本發明’因此納入以下的實施例。然而，應 理解的是，至些實施例並非限制本發明，並且僅是用於建 議實施本發明之方法。熟悉於此技藝者將可瞭解到，所說 明的化學反應可易於適應以製備許多本發明的其他mek抑 制劑，以及製備本發明化合物的替代方法是視為在本發明 的範疇内。例如，本發明非例示的化合物之合成，可藉由 對於在此技藝中之人士是顯而易見的修飾而成功進行，例 如，藉由適當地保護插入基、藉由使用在此技藝中已知不 同於上述說明之其他適合的試劑及/或藉由產生反應條件的 例行修飾。可選擇地，此處所揭露或在此技藝中已知的其 他反應，將理解為具有可製備本發明其他化合物的適用性。 在以下所說明的實施例中，除非有其他不同的指明， 否則所有的溫度都是以攝氏表示。試劑是購自市場供應 商，例如，Aldrich 化學公司、Lancaster、TCI 或 MaybHdge， 除非有其他不同的指明，否則無須進一步純化即可使用。 四氫呋喃（THF) 、Ν，Ν-二曱基甲醯胺（DMF)、二氣曱 烷、甲苯、二聘烷及1，2-二氟乙烷是以確實的密封瓶購自 Aldrich ’並以接受的狀況而使用。 以下所列的反應一般是在正壓力的氮氣或氬氣下，或 在無水溶劑中的乾燥管之伴隨下（除非有其他不同的陳述） 進行，以及反應錐形瓶通常安裝有橡膠隔板，以便經由注 射器而導入基質及試劑。玻璃器皿是以烘箱乾燥及/或加熱 96 201242950 乾燥。 管柱層析是在具有矽膠管柱的Biotage系統上（製造 商：Dyax公司），或在二氧化矽SepPak匣上（Waters )進 行。 W-NMR光譜是在300 MHz操作的Bruker儀器上，或 在400 MHz操作的Varian儀器上記錄。iH-NMR光譜是以 CDC13溶液（以ppm報導），利用氣仿作為參考標準品（7 25 ppm )而獲得。其他的NMR溶液視需要而使用。當波峰多 重性被報導時，使用以下的縮寫：s (單一）、d (二重）、 ί (三重）、m (多重）、br(廣泛的）、dd (兩個二重）、 dt (兩個三重）。當提供時’偶聯常數是以赫茲（HZ )報導。 實例1
0
Br 4_(4_>臭·2_氟苯基胺基）-1-曱基_6_氧]，6_二氫邮。定 羧酸 步驟A :製備4-羥基-1-曱基_6_氧_i， 酸乙基酯：將三乙基鄰甲酸酯（45.82毫升，275 5毫莫耳） 和乙酸酐（52.08毫升，55G.9毫莫耳）加至二乙基丙嗣1緩 酸酉旨（50毫升，275.5毫莫耳）中，和加熱幻35〇c〇i小時 後’冷卻反應混合物至室溫和濃縮。結果殘留物被冷卻至。 °C，和錢拌下加人甲基胺（嬉水溶液）。加人水（雇毫 後’反應混合物在室溫下攪拌16小時，及所得反應混合物 97 201242950 以EtOAc(300宅升）稀釋，和分離不同的結果液層。水溶液 相層以i 〇 % H C1溶液令和，可得所欲產物，其為―白色沈 Μ ’過“此沈殿物和以水洗滌。所得渡液以Et0Ac萃 取’和結合各個有機萃R ι'ί /Λ/Γ ο λ 取液及以（MgS〇4)乾燥，和濃縮，可
得一白色固體。第二攻所捏沾A 乐人所仔的產物以扮2〇洗滌，及和第一 次所得產物結合，乾燥德α ίθ 祀岛谩可仔29克（54%)的所欲產物。 步驟Β :製備4'氣-“甲基+氧]，6•二氫毗咬域酸 乙基醋.將三乙基胺(7.07毫升，50.7 ΐ莫耳)加至一含有 44基”基+氧·1 ’ 6_二氫1定-3-㈣乙基醋（1〇,〇 ^ ’ 50.7毫莫耳）和p〇cl3(27 85毫升，取3毫莫耳）的懸 子液中在撥拌16小時後，反應混合物在減壓下漠縮。結 果殘留物倒人冰中，小心地以飽和K2C〇3溶液中和，及以 譏。稀釋。分離不同的液層和水溶液相層及進一步以
Et〇AC萃取。結合各個不同的萃取液，及以（MgS〇4)乾燥， 和在減壓下濃縮，可得7.3克(67%)乾淨所欲產物。 步驟·製備4_氣+甲基_6_氧-1 ’ 6_二氫Dll·定·3-缓酸： 於一含有4_氣甲基-6-氧-1，6_二輪-3-叛酸乙基醋 (0.925克’ 4.29毫莫耳）溶於4: 1THF: Me〇H(2〇毫升）混 合物的溶液中加入1 MLi〇H溶液（8.6毫升）。在搜拌30分 鐘後，反應混合物以1〇%HC丨酸化至pH丨 取。結合各個不同的萃取液，及以鹽水⑽，乾燥 和在減壓下㈣，可得Q 732克（91%)的乾淨所欲產物。 步驟D :製備4_(4_溴_2氟苯基胺基）^甲基氧_1， 6_二氫吡啶_3-羧酸：於一含有i_Pr2NH(〇 Μ毫升，2㈣毫
98 201242950 莫耳）溶於THF(4毫升）的溶液中，在0〇c下加入n_BuU(i ! 毫升’2.80宅莫耳’2.5M的己院洛液）。在攪拌15分鐘後， 混合物被冷卻至-78 °C ’加入4-溴_2-氟苯基胺（〇·38克， 2.0毫莫耳）。激烈攪拌1〇分鐘後，加入一含4-氣Α 6 氧-1，6-二氫D比啶-3-羧酸（0.15克，〇·8〇毫莫耳）溶於 毫升）的混合物。30分鐘後移走乾冰浴，和在室溫了搜摔反 應混合物1 7小時。所得反應混合物以1 〇% HC1水溶液（1 5 宅升）處理’及以EtOAc萃取’乾燥（MgSO4)，和濃縮。以 二氯曱烧研磨後可得〇_2 1克（77%)的所欲產物。偵測到ms APCI(-) m/z 339，341(M-，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz， DMSO-d6) <5 9_61(s，1H)，8_53(s，1H)，7.69(dd，1H)， 7.46(m，2H)，3_41(s，3H)。 在以下實例中，使用各種的苯胺代替實例1步驟D的 4-溴-2-氟苯基胺。 實例2
99 201242950 基）-1-曱基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸（0.078克’ 〇·229毫 莫耳），EDCI(0.13 克，0.69 毫莫耳），和 H0Bt(0.093 克，〇·69 毫莫耳）溶於DMF(5毫升）的混合物攪拌3 0分鐘。加入〇-環丙基曱基-羥基胺（0.060克，0.69毫莫耳），接著加入 Et3N(0.096毫升，0.69毫莫耳）。1小時後，反應混合物以 EtOAc稀釋，和以飽和NH4C1溶液，飽和NaHC03溶液和 鹽水洗滌。乾燥有機液層（MgS04)和濃縮，可得83毫克的 (89%)乾淨所欲產物。偵測到 MS APCI(+) w/z 410 ’ 412(M+， Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，DMSO-d6) <5 1 1.5 7(s，1H)， 9.42(s，1H)，8.10(s，1H)’ 7.67(d，1H)，7.43(m，2H)，3.70(d， 2H)，3.35(s，3H)，l.ll(m，1H)，0.54(m，2H)，〇.27(m， 2H) 〇 任何用於以下實例的羥基胺能以如描述於實例2所述 的方式偶合◊在一些情況下，需要有一最後去保護步驟。 這些去保護步驟能由標準文獻所述的方法完成《實例3是 一個其中需要最後去保護步驟的實例。 實例3
4-(4-溴·2-氟苯基胺基）-1-曱基_6_氧_丨，6_二氫毗啶-3-羧酸（2-羥基乙氧基）_醯胺 100 201242950 步驟A :製備4-(4·溴_2_氟苯基胺基广丨·曱基_6氧a， 6-—氫D比啶-3-羧酸（2-乙烯氧基乙氧基）醯胺：一含有4_(4_ 溴_2_氟苯基胺基）-1、曱基_6_氧q，石二氫吡啶_3_羧酸（〇」2〇 克’ 0.352毫莫耳），EDCI(〇 1〇克，〇 53毫莫耳），和 HOBt(0.071克’ 0.53毫莫耳）溶於DMF(5毫升）的混合物攪 拌3小時。加入〇_(2_乙烯氧基-乙基）_羥基胺（〇 〇71毫升， 0.70毫莫耳）’接著加入Et3N(〇.〇98毫升，0.70毫莫耳）。2 小時後，反應混合物以EtOAc稀釋，和以飽和NH4C1溶液， 飽和NaHC〇3溶液和鹽水洗滌。乾燥有機液層（MgS〇4)和在 減壓下濃縮。閃光管柱層析純化（3% Me〇H，溶於二氣甲烷） 後，可得0.078克（52%)的乾淨所欲產物。 步驟B :製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_ι_曱基氧-1， 6-二氫卩比啶-3-羧酸（2-羥基乙氧基）_醯胺：將1 n HC1溶液 (0.36毫升）加至一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_1_曱基-6-氧 -1 ’ 6-二氫毗啶-3-羧酸（2-乙烯氧基乙氧基）_醯胺（0 077克， 0.1 8 1毫莫耳）溶於EtOH ·· THF的1 : 1混合物（6毫升）的溶 液中。1小時後，反應混合物的pH值以2 N NaOH溶液調 整至5-7。所得反應混合物以EtOAc稀釋，及以水洗條，乾 燥（MgS〇4)和濃縮。再以二乙基喊研磨，可得55毫克（760/〇) 的乾淨所欲產物，其為一白色固體。偵測到MS APCI(-) m/z 398，400(M-，Br 圖形）；NMR(400 mHz，DMSO-d6) δ ll_65(s ’ 1H) ’.9.41(s，1H)，8.13(s，1H)，7_68(d，1H)， 7.43(m，3H)，4.74(t，1H)，3.91(t，2H)，3.62(m，2H)，3.36(s， 3H)。 101 201242950 實例4 ρ.Μ Γ\
4-(4 -漠-2-IL苯基胺基）-1-曱基-6-氧-1，6 -二氫|]比咬- 3- 羧酸醯胺 製備4_(心溴氟笨基胺基）-1-曱基氧-1，6_二曼卩比 啶-3-羧酸醯胺：一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_丨_甲基_6_ 氧-1，6-二氫毗啶-3-羧酸（0.069克，0.202毫莫耳）， EDCI(0.12 克 ’ 0.61 毫莫耳）’和 HOBt(0.082 克，0.61 毫莫 耳）溶於DMF(5毫升）的混合物攪拌3〇分鐘。加入 NH4C1(0.033克’ 0.61毫莫耳），接著加入Et3N(〇 〇85毫升， 〇_61毫莫耳）。1小時後，反應混合物以Et〇Ac稀釋，和以 飽和ΝΗπι溶液，飽和NaHC〇3溶液和鹽水洗滌。乾燥有 機液層（MgS〇4)和濃縮，可得52毫克（76%)的乾淨所欲產 物，其為一灰白色固體。偵測到MS Apci( + )所"34〇， 342(M+，Br 圖形）； 10-39(8 . 1H) . 8.34(s > 1H) , 7 H NMR(400 mHz，DMSO-d6) δ 旧）’ 7.67(dd，1H)，7.43(m，2H)， 3.36(s，3H)。 以下化合物如描述於實
用EhN反應製備而得。 ，2和3的方法，使用苯甲 ，且在實例1步驟B中不 102 201242950 實例5 HO. .〇
1-苯曱基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-6-氧-1，6-二氫毗啶 -3-羧酸 偵測到 MS APCI(-) m/z 415，417(M-，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，DMSO-d6) 5 9.62(s，1H)，8.60(s，1H)， 7.65(dd，1H)，7.48(m，2H)，7.32(m，5H)，5.49(s，1H)， 5_12(s，2H)。 實例6
1-苯曱基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-6-氧-1，6-二氫吡啶 -3-羧酸環丙基甲氧基醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 484，486(M-，Br 圖形）； NMR(400 mHz，CD3OD) 5 8.04(s，1H)，7.49(d，1H)， 7.40(m，2H)，7.32(m，6H)，5.12(s，2H)，3.75(d，2H)， 1.14(m，1H)，0.57(m，2H)，0_28(m，2H)。 103 201242950
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-6-氧-1，6-二氫毗啶 -3 -叛酸（2-經基乙氧基）醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 474，476(M-，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) δ 8.10(s，1H)，7.49(d，1H)， 7.40(m，2H)，7.33(m，6H)，5.12(s，2H)，4.03(t，2H)， 3.77(t，2H)。 以下的化合物以前述的方法製備，但加入氣化步驟。 氣化步驟的實例如以下所述者。
一含有4-氣-1-甲基-6-氧-1，6-二氫吡啶_3_羧酸乙基酯 (1.00克，4.64毫莫耳）和NCS(0.68克，5.10毫莫耳）溶於 DMF(30毫升）的混合物攪拌1小時。反應混合物以EtOAc 稀釋，和以0.1 N HC1溶液洗滌，乾燥有機液層（MgS〇4)和 在減壓下濃縮，可得1.10克（95%)的4，5-二氣-1-曱基-6-氧-1，6-二氫毗啶_3 -羧酸乙基酯。 104 201242950 實例8
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氯-1-曱基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸環丙基甲氧基醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 444，446(M+，Cl，Br 圖形）； 4 NMR(400 mHz，DMSO-d6) 5 1 1.52(s，1H)，8.78(s，1H)， 7.98(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.29(dd，1H)，6.93(t，1H)， 3.47(s，3H)，3.40(d，2H)，1.01(m，1H)，0.50(m，2H)， 0.20(m，2H) o 實例9
4-(4 ->臭-2 -氟苯基胺基）-5 -氣-1-甲基-6-氧-1，6 -二氫卩比 啶-3-羧酸醯胺 偵測到 MS APCI( + ) w/z 374，376(M+，Cl，Br 圖形）； NMR(400 mHz，DMSO-d6) <5 1 0.1 6(s，1H)，8.33(s，1H)， 7.99(br. s，1H)，7.64(br. s，1H)，7.55(dd，1H)，7.30(dd， 1H)，6.90(m，1H)，3.48(s，3H)。 105 201242950 實例ίο
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氣-1-曱基-6-氧-1 ’心一風μ 啶-3-羧酸（2-羥基乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 434，436(M+，Cl ’ Br 圖形） 'H NMR(400 mHz > DMSO-d6) 6 11.60(s，1H) ’ 8.82(s，1H) 8_03(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.28(d，1H)，6.92(t ’ 1H) 4_69(t，1H)，3.68(m，2H)，3.52(m，2H)，3.47(s ’ 3H)。 實例11
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氯-1-甲基-6-氧-1，6-二氫毗 啶-3-羧酸 偵測到 MS APCI( + ) m/z 375，377(M+，Cl，Br 圖形）； *H NMR(400 mHz « DMSO) 5 9.58(s，1H)，8.58(s，1H)， 7.57(dd，1H)，7.33(d，1H)，7‘0(t，1H)，3.53(s，3H)。 實例12 106 s 201242950
4-(1 2 3 4 5_漠·_2-1苯基胺基）-5 -氯-1-甲基-6_氧-1 ’ 6_二氫P比 啶-3-羧酸乙氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 418，420(M+，Cl，Br 圖形）； 'H NMR(400 mHz > CD3OD) 5 7.85(s，1H)，7.34(dd，1H)， 7.26(dd > 1H)，6.97(t，1H)，3.69(q，2H)，3 _58(s，3H)， 1.20(t，3H)。 實例13
107 1 -本曱基- 4- (4 ->臭-2 -說苯基胺基）-5 -氯-6-氧-1 , 6 -二氮 2 吡啶-3-羧酸 3 偵測到 MS APCI(-) m/z 449，451(M-，Cl，Br 圖形）； 4 'H NMR(400 mHz > DMSO-d6) 5 9.66(s，1H)，8.67(s，1 H)， 5 7.56(d ’ 1H)，7.34(m，6H)，7.03(t，1H)，5.23(s，2H)。 201242950 實例14 Η2Νν^Ο
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氣-6-氧-1，6-二氫 吡啶-3-羧酸醯胺 偵測到 MS APCI㈠ w/z 448，450(M-，Cl，Br 圖形）； 'H NMR(400 mHz，DMSO-D6) 5 10.21(s，1H)，8.45(s，1H)， 8.07(br. s，1H)，7.65(br. s，1H)，7.53(dd，1H)，7.33(m， 6H)，6_94(t，1H)，5.12(s，2H)。 實例15
1-笨曱基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氣-6-氧-1，6-二氫 毗啶_3_羧酸環丙基曱氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 518，520(M-，Cl，Br 圖形）； 'H NMR(400 mHz > DMSO-d6) ¢5 8076(s，1H)，8.08(s，1H)， 7.51(d，1H)，7.35(m，6H)，6.96(t，1H)，5.11(s，2H)，3.36(d ’ 2H)，0.99(m，1H)，0.49(m，2H)，0.19(m，2H)。 201242950 實例16
Br 1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氯-6-氧-1，6-二氫 吡啶_3_羧酸（2-羥基乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 508，510(M-，Cl，Br 圖形）； 丨H NMR(400 mHz，DMSO-d6) 6 8_80(s，1H)，8.1 3(s，1H)， 7_51(dd ’ 1H)，7.35(m，6H)，7.27(d，1H)，6.95(t，1H)， 5.12(s，2H)，4.67(t，1H)，3.65(m，2H)，3.51(m，2H)。 以下化合物以前述方法加上氟化步驟製備而得。氟化 步驟的實例為如以下所述者。
一含有4_氯―1-曱基_6_氧-1，6_二氫吡啶_3_羧酸乙基酯 (1.00克，4.64亳莫耳），U〇H(〇 22克，9 3〇毫莫耳）和π (氣 曱基）-4-氟-1 4-二氮鎗雙環[2.2.2]辛烷-雙（四氟硼酸 西曰从3.30克’ 9·30毫莫耳）溶於MeCN(50毫升）的混合物在 85 °C攪拌1小時 縮，殘留物溶於水 。將反應混合物冷卻至室溫和在減壓下濃 和以EtOAc萃取。結合各個不同的萃取 109 201242950 液，及乾燥（MgSCU)和在減壓下濃縮。閃光管柱層析（6〇 : 40己烷：EtOAc)移去起始物質。然後將所得部份純化的乙
基醋溶於4: 1 THF. Me〇H(10宅升）’接著以1 μ LiOH 溶液（2.8毫升）處理氫化。1小時後’反應混合物以1 〇% hci 溶液酸化成pH值1，及以EtOAc萃取。結合各個不同的萃 取液’及以鹽水洗蘇’乾燥（MgS〇4)和濃縮，可得0.25克 (26%’二個步驟）的4 -氯-5-氟-1-甲基-6-氧-1，6 -二氫[]比ο定- 3· 羧酸，其可進一步以二乙基醚研磨純化。 實例1 7
〇 4-(4 ->臭-2 -氟苯基胺基）-5 -氣-1-曱基-6-氧-1，6 -二氮卩比 啶-3-羧酸環丙基曱氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 428，430(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz - CD3OD) δ 7.85(s > 1H) > 7.36(dd - 1H) > 7.28(d，1H)，7.01(m，1H)，3.69(d，2H)，3.57(s，3H)， 〇.89(m，1H)，0.58(m，2H)，0.30(m，2H)。
201242950 4_(4,溴_2_氟苯基胺基）_5_氟-1-甲基-6-氧-1，6-二氫毗 啶-3-羧酸（2-羥基乙氧基）_醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 418，420(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) J 7.90(s，1H)，7.36(dd，1H)， 7.28(dd ’ 1H)，7.01(m，1H)，3.98(m，2H)，3.75(m，2H)， 3.58(s，3H)。 實例19
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-甲基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸 偵測到 MS APCI(-) w/z 357，359(M-1，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) δ 8.33(s > 1H) > 7.30(d > 1H) > 7.26(d，1H)，7.03(td，1H)，3.62(s，3H)。 實例20
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-曱基-6-氧-1，6-二氫吡 111 201242950 啶-3-羧酸醯胺 偵測到 MS( + ) m/z 358，360(M+，Br 圖形）；NMR(400 mHz，CD3〇D) (5 8_1 l(s，1H)，7_3 6(dd，1H)，7.2 8(dd，1H)， 7.02(m，1H)，3.58(s，3H)。 實例2 1
4-(4 -漠-2-敦苯基胺基）-5 -氟-1-曱基-6-氧-1，6 -二氮〇比 啶-3-羧酸乙氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(+) m/z 402，404(M+，Br 圖形）；’Η NMR(400 mHz，CD3OD) (5 7.87(s，1H) ’ 7.35(dd，1H)， 7.27(d，1H)，7.01(td，1H)，3.94(q ’ 2H)，3.58(s，3H)， 1.27(t，3H)。 實例22
S
112 201242950 4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-曱基-6-氧-1，6-二氫毗 啶-3-羧酸甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) w/z 388，390(M+，Br 圖形）； NMR(400 mHz，CD3OD) 5 7.87(s，1H)，7.35(dd，1H)， 7.27(d，1H)，7.01(td，1H)，3.75(s，3H)，3.58(s，3H)。 實例23
4-(4-氣-2-氟笨基胺基）-5-氟-1-曱基-6-氧-1，6-二氫毗 啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(+) m/z 384，386(M+，C1 圖形）； NMR(400 mHz，CD3OD) 5 7.56(s，1H)，6_93(dd，1H)， 6.85(d，1H)，6_79(td，1H)，3.41(d，2H)，3.28(s，3H)， 0.87(m，1H)，0.29(q，2H)，0_01(q，2H)。 實例24 113 201242950
4-(4·氣-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-曱基-6-氧-1，6-二氫毗 啶-3-羧酸乙氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 358，360(M+，C1 圖形）；’Η NMR(400 mHz，CD3OD) <5 7.88(s，1H)，7.22(d，1H)， 7.14(d，1H)，7.08(td，1H)，3.95(q，2H)，3.58(s，3H)， 1.28(t，3H)。 實例25
4-(4 -氣-2-敗苯基胺基）-5 -氟-1-甲基-6-氧-1 ’ 6 -二氣卩比 啶-3-羧酸醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 314，316(M+，C1 圖形）；4 NMR(400 mHz，DMSO) 5 9_96(s，1H)，8.23(s，1H)， 7.99(bs，1H)，7.64(bs，1H)，7_45(dd，1H)，7.21(d，1H)， 7.09(td，1H)，3.46(s，3H)。 實例26 114 s 201242950
5-氟-4-(2-氟-4-曱基苯基胺基）-1-甲基-6-氧-1 ’ 6-二氫 吡啶-3-羧酸環丙基曱氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(+) m/z 364(M+1) ; 4 NMR(400 mHz ’ CD3OD) 5 7.82(s，1H)，7_0(td，1H)，6.94(d，1H)，6.93(s， 1H)，3.69(d，2H)，3.56(s，3H) ’ 2.32(s，3H) ’ 1.16(m ’ 1H)， 〇.58(q，2H)，0.30(q，2H) ° 實例27
5-氟-4-(2-氟-4-曱基苯基胺基）-1-曱基-6-氧-1 ’ 6-二氫 吡啶_3_羧酸乙氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/2 338(M+1) ; 4 NMR(400 mHz， CD3〇D) 5 7.8 5(s，1H)，7.0(td，1H)，6.94(d ’ 1H)，6.93(s， iH)，3.93(q，2H)，3.56(s，3H)，2.32(s，3H) ’ 1.27(t，3H)。 實例28 115 201242950
4-(4-溴-2-曱基苯基胺基）-5-氟-1-曱基-6-氧-1，6-二氫 吡啶_3·羧酸乙氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 398，400(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) δ 7.84(s，1H)，7.35(s，1H)， 7.25(dd，1H)，6.85(dd，1H)，3.92(q，2H)，3.57(s，3H)， 2.30(s，3H)，1.28(t，3H)。 實例29
4-(4-溴-2-甲基苯基胺基）-5-氟-1-曱基-6-氧-1，6-二氫 吡啶-3·羧酸環丙基甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 424，426(M+，Br 圖形）；'Η NMR(400 mHz，CD3OD) δ 7.82(s，1H)，7.35(s，1H)， 7.25(dd，1H)，6.85(dd，1H)，3.67(d，2H)，3.57(s，3H)， 2.29(s，3H)，1.16(m，1H) ’ 0.59(q，2H)，0.31(q，2H)。 實例3 0
116 S 201242950
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-甲基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸第三-丁氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 430，432(M+，Br 圖形）；'Η NMR(400 mHz，CD3OD) (5 7.94(s，1H)，7.36(dd，1H)， 7.28(d，1H)，7_01(td，1H)，3.60(s，3H)，1.30(s，9H)。 實例3 1
4_(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1_曱基-6-氧-1，6-二氫吡 咬-3-羧酸環丙基甲基-醯胺 伯測到 MS APCI( + ) m/z 412，414(M+，Br 圖形）；4 NMR(40〇 mHz , CD3OD) δ 7.97(s > 1H) > 7.32(dd - 1H) > 7.25(d ’ iH)，6 98(td，1H)，3 6〇(s，3H)，3 15(d，2H)， 1.04(m，ih)，〇.54(q，2H)，〇_26(q，2H)。 實例32 117 201242950
4-(4 -演-2 -氟苯基胺基）-5 -氟-1-甲基-6-氧-1，6 -二氫卩比 啶-3-羧酸甲基醯胺 偵測到 MS APCI( + ) w/z 372，374(M+，Br 圖形）； NMR(400 mHz，CD3OD) 5 7.93(s，1H)，7.35(dd，1H)， 7_27(d，1H)，7.0(td，1H)，3.57(s，3H)，2.83(s，3H)。 實例33
5 -氟-4-(2-氟-4-甲基硫烷基-苯基胺基）-1-曱基-6-氧 -1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙氧基-醯胺 如前述的方法，使用2 -氣-4 -曱基硫烧基-苯基胺（依據 WO 03/062191製得）反應製得。 偵測到 MS APCI( + ) w/z 370(M+1) ; 'H NMR(400 mHz ’ CD3OD) (5 7.83(s，1H)，7.03(m，3H)，3.96(q，2H)，3.5 8(s， 3H)，2.48(s，3H)，1.29(t，3H)。 實例34 118 201242950
5 -氟-4-(2 -氟-4-f基硫烧基-苯基胺基）-1-曱基-6-氧 -1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(+) m/z 370(M+1) ; 4 NMR(400 mHz， CD3OD) 5 7.83(s ’ 1H)，7.03(m，3H)，3.96(q，2H)，3.5 8(s， 3H)，2_48(s，3H)，1.29(t，3H)。 實例35
5_氣~4-(2 -氣-4 -峨苯基胺基）-1-曱基-6-氧-1 ’ 6 -二氣卩比 啶-3-羧酸乙氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 450(M+1) ; 'H NMR(400 mHz， CD3〇D) δ 7.86(s，1H)，7.48(dd，1H)’ 7.44(d，1H)，6.84(td， 1H)，3.95(q，2H)，3.58(s，3H)，1.28(t，3H)。 實例3 6
ο 119 201242950 5 -敦-4-(2 -氣-4 -石典苯基胺基）-1 -甲基-6-氧-1，6 -二貞j [1比 啶-3-羧酸甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 436(M+1) ; 4 NMR(400 mHz， CD3OD) δ 7.84(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.44(d，1H)，6.83(td， 1H)，3.77(s，3H)，3.59(s，3H)。 實例37
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-甲基-6-氧-1，6-二氫吡 。定-3 -敌酸經基醯胺
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-曱基_6_氧-1，6-二氫口比 啶-3-羧酸羥基醯胺由4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-曱基 -6-氧-1 ’ 6_二氫吡啶-3-羧酸第三-丁氧基_醯胺經TFA調和 去保護製得。4-(4-溴-2-氟苯基胺基）·5·氟_丨_曱基_6_氧4， 6-二氫吡啶-3_羧酸第三-丁氧基·醯胺（35毫克，〇〇81毫莫 耳）以TFA(0.63毫升）處理，攪拌4天後，反應混合物在減 壓下濃縮’及以閃光管柱層析純化（丨0% MeOH，溶於二氣 曱烷）’接著以飽和NaHC〇3溶液洗滌出產物的乙酸乙酯溶 液，可得一乾淨的所欲產物（10毫克，33%);偵測到MS APCI( + ) m/z 356 ’ 358(M-〇H ’ Br 圖形）；*h NMR(400 mHz， 120 201242950 CD3OD) (5 7.84(s，lH)，7.3 5(dd，lH)，7.28(d，lH)，7.01(td， 1H)，3.57(s，3H)。 實例3 8
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1-環丙基曱基-5-曱基-6-氧-1， 6·二氫卩比啶-3-羧酸 偵測到 MS APCI(-) m/z 393，395(M-，Br 圖形）；'Η NMR(400 MHz，DMSO-d6) d 9.12(s，1H)，8.51(s，1H)， 7.5 6(d，1H)，7.28(d，1H)，6.69(t，1H)，3.84(d，2H)，1.61(s， 3H)，1.25(m，1H)，0.50(q，2H)，0.39(q，2H)。 實例3 9
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1-環丙基甲基-5-甲基-6-氧-1， 6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 392，394(M-，Br 圖形）； NMR(400 MHz，CD3OD) (5 8.14(s，1H)，7.33(d，1H)， 7.21(d，1H)，6.63(t，1H)，3.87(d，2H)，1.76(s，3H)，1.35(m， 1H)，0.60(q，2H)，0.46(q，2H)。 121 201242950 實例40
4-(4-溴-2 -氟苯基胺基）-1-環丙基曱基-5_曱基_6_氧_1， 6 -二氩D比。定-3 -叛酸（2 -羥基-1，1 -二甲基乙氧基）_醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 480，482(M-，Br 圖形）；4 NMR(400 MHz，DMSO_d6) 3 ll.〇6(s，1H)，8.36(s，1H) ’ 8.02(s，1H)，7.50(d，1H), 7.22(d，1H)，6.57(t，1H)，4.60(t ’ 1H)，3.78(d，2H)，3.16(m，2H)，l-71(s，3H)，1.29(m， 1H)，l.ll(s，6H)，0.51(q，2H)，〇.43(q ’ 2H)。 實例41
(8)-4-(4->臭-2-氣苯基胺基）-1-環丙基甲基-5 -曱基-6-氧 -1，6-二氮D比α定-3-叛酸（2-經基-丙氧基）-酿胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 466，468(M-，Br 圖形）；’Η NMR(400 MHz，CD3OD) 5 7.93(s，1Η)，7.34(dd，1Η)， 7.20(d，1H)，6.66(t，1H)，3.88(m，1H)，3.86(d，2H)，3.71 (dd， 122 201242950 1H)，3.59(dd，1H)，1.86(s，3H)，1.33(m，1H)，1.12(d， 3H)，0.91(q，2H)，0.46(q，2H)。 實例42
4-(4-溴-2-氣苯基胺基）-5-氟-1-曱基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸 偵測到 MS APCI(-) m/z 373，375(M-，Cl，Br 圖形）； 'H NMR(400 mHz > CD3OD) 8_43(s，1H)，7.62(s，1H)， 7.42(dd，1H)，7_01(m，1H)，3.61(s，3H)。 實例43
4-(4-溴-2-氣苯基胺基）-5-氟-1-曱基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 444，446(M+，Cl，Br 圖形）； !H NMR(400 mHz » CD3OD) 5 7.89(s，1H)，7.60(d，1H)， 123 201242950 7.39(dd . 1H)，6.92(dd，1H)，3.73(d，2H)，3.59(s，3H)， 1.17(m，1H)，0.58(m，2H)，0.30(m，2H)。 實例44 h2 卜1 ^
4-(4->臭-2 -氣苯基胺基）-5 -氟-1-曱基-6-氧-1，6 -二氮卩比 。定-3 -緩酸醯胺 偵測到 MS APCI( + ) w/2： 374，376(M+，Cl，Br 圖形）； 'H NMR(400 mHz > CD3OD) 5 8.13(s，1H)，7.59(d，1H)， 7.39(dd , 1H)，6.92(dd，1H)，3.60(s，3H) » 實例45
124 s 201242950 7.40(dd，1H)，6.92(dd，1H)，4.01(m，2H) ’ 3.76(m，2H) ’ 3.59(s，3H) ° 實例46
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-曱基-6_氧-1，6_二氫吡 啶-3-羧酸（2-羥基-1，1-二曱基乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 446，448(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3〇D) δ 7.94(s，1H)，7.36(d，1H)， 7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，3.59(s，3H)，3_41(s，2H)， 1.27(s，6H)。 實例47
(S)-4-(4 -漠-2 -氟苯基胺基）-5 -氟-1-甲基-6-氧-1，6 -二氫 吡啶_3_羧酸（2-羥基-丙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 432，434(M+，Br 圖形）； 125 201242950 NMR(400 mHz，CD3OD) 5 7.89(s，1H)，7.36(d，1H)， 7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，3.99(m，1H)，3_83(dd，1H)， 3.72(dd，1H)，3.58(s，3H)，1.16(d，3H)。 以下的化合物以前述方法，使用適當的胺替代實例1 步驟A的曱基胺反應製得。 實例48
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1-環丙基-5-氟-6-氧-1，6-二氫 D比啶-3 -叛酸 偵測到 MS APCI( + ) m/z 385，387(M+，Br 圖形）；’H NMR(400 mHz，DMSO-D6) (5 9.29(s，1H)，8.08(s，1H)， 7.58(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.12(m，1H)，3.35(m，1H)， 1.02(m，2H)，0.90(m，2H) » 實例49
126 201242950 4-(4 ->臭-2-鼠苯基胺基）-1-環丙基-5-氣-6 -氧-1，6 -二鼠 吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 454，456(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz > DMSO-D6) <5 11 _78(s，1H)，9.07(s，1H)， 7.70(s，1H)，7_55(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.03(m，1H)， 3.66(d，2H)，3.35(m，1H)，1.07(m，1H)，0.98(m，4H)， 0.53(m，2H)，0.25(m，2H) ° 實例50
4-(4 -演-2 -氣苯基胺基）-1-環丙基-5-乳-6-氧-1 ’ 6 -二氮 吡啶-3-羧酸醯胺 偵測到 MS APCI( + ) w/之 384，386(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，DMSO-D6) ¢5 1 0·03(s，1H)，8.24(br. s，1 H)， 7.95(s，1H)，7.63(br_ s，1H)，7.56(dd，1H)，7.33(d，1H)， 7.00(m，1H)，3.35(m，1H)，0.99(m，4H)。 實例51 127 201242950
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-i_環丙基_5_氟-6-氧-1，6-二氫 毗啶_3_羧酸（2_羥基乙氧基）_醯胺 偵測到 MS APCI(+) w/z 444，446(M+，Br 圖形）；’Η NMR(400 mHz ’ DMSO-D6) <5 11.87(s ’ 1H) ’ 9.09(s ’ 1H) ’ 7.74(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.02(m，1H)， 3.89(m，2H)，3.59(m，2H)，3.38(m，1H)，0.99(m，4H) » 實例5 2
4-(4 ->臭-2 -敗苯基胺基）-1-乙基-5-氣-6-氧-1，6 -二氮〇比 啶-3-羧酸環丙基曱氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(+) w/z 442，444(M+，Br 圖形）； NMR(400 mHz，CD3OD) δ 7.85(s，1H)，7.36(dd，1H)， 7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，3.70(d，2H)， l_36(t，3H)，1.17(m，1H)，0.58(q，2H)，0.31(q，2H)。 實例53 128 s 201242950 H2Nv^〇
4-(4 -漠-2 -氣苯基胺基）-1-乙基-5-亂-6-氧-1，6 -二鼠卩比 啶-3-羧酸醯胺 偵測到 MS APCI(+) m/z 372，374(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) (5 8_10(s，1H)，7.35(dd，1H)， 7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，1.37(t，3H)。 實例54
4-(4 -漠-2 -氣苯基胺基）-1-乙基- 5-^-6 -氧-1 ’ 6 -二氫口比 °定-3-魏酸（2 -經基-1 ’ 1-二曱基乙氧基）-酿胺 偵測到 MS APCI( + ) w/z 460，462(M+，Br 圖形）；*11 NMR(400 mHz，DMSO) δ 11.20(bs，1H) ’ 8.80(bs，1H)， 8.01(s，1H)，7.55(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(td，1H)， 4.40(q，2H)，3.28(s，2H)，1.27(t，3H)，1.17(s，6H)。 實例55 129 201242950
4-(4 -漠-2 -說苯基胺基）-1-乙基-5-氣-6-氧-1 ’ 6 -二鼠卩比 啶-3-羧酸（2-甲氧基-乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 446，448(M+，Br 圖形）；'H NMR(400 mHz，CD3OD) (5 7.88(s，1H) ’ 7.36(dd，1H)， 7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(m，4H)，3.64(m，2H)， 3.37(s，3H)，1.37(t，3H)。 實例56
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1-乙基-5-氟-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 402，404(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) 6 7.87(s，1H)，7.36(d，1H)， 7.29(d，1H)，7.02(td，1H)，4.02(q，2H)，3.75(s，3H)， 1.36(t，3H)。 實例57 130 201242950
4_(4 ->臭-2 -氣苯基胺基）-1-乙基-5-氣-6-氧-1 ’ 6 -二鼠卩比 啶-3-羧酸甲基醯胺 偵測到 MS APCI(+) m/z 386，388(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) (5 7.93(s，1H)，7.35(dd，1H)， 7.27(d，1H)，7.0(td，1H)，4.04(q，2H)，2.83(s，3H)，1.3 7(t， 3H)。 實例58
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1-乙基-5-氟-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸 偵測到 MS APCI(-) m/z 371，373(M-，Br 圖形）；'Η NMR(400 mHz，CD3OD) (5 8.41(s，1H)，7.38(d，1H)， 7.30(d，1H)，7.10(td，1H)，4.08(q，2H)，1.36(t，3H) 〇 實例59 131 201242950
4-(4 -漠-2-說苯基胺基）-1-乙基-5-^-6 -氧-1 ’ 6 -二氮[]比 啶-3-羧酸（2-羥基乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 432，434(M+，Br 圖形）；’Η NMR(400 mHz > CD3OD) δ 7.90(s > 1H) > 7.36(dd > 1H) · 7.28(d，1H)，7_02(td，1H)，4.05(q，2H)，3.99(t，2H)， 3.75(t，2H)，l_37(t，3H)。 實例60
(R)-4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1-乙基-5-氟-6-氧-1，6-二氫 毗啶_3-羧酸（2_羥基-丙氧基）_醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 446，448(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) (5 7.90(s，1H)，7.36(dd，1H)， 7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，3.99(m，1H)， 3.83(dd，1H)，3.73(dd，1H)，1.36(t，3H)，1.16(d，3H)。 實例61 132 s 201242950
(S)-4-(4-》臭-2-敗本基胺基-乙基-5-瓦-6 -氧-1，6 -二氮 吡啶_3_羧酸（2_羥基-丙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) w/z 446，448(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3〇D) <5 7.90(s，1H)，7.36(d，1Η)， 7.28(d ’ 1H)，7.02(td，1H)，4.04(q，2H)，3.99(m，1H)， 3.83(dd，1H)，3_72(dd，1H)，1.36(t，3H)，1.16(d，3H)。 實例62
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_i_乙基-5-氟-6-氧-1，6-二氫毗 啶-3-羧酸（2-羥基丁氧基）_醯胺 偵測到 MS APCI( + ) w/z 460，462(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) (5 7.90(s，1H)，7.36(dd，1H)， 7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，3_89(d，1H)， 3.75(m，2H)，1.54(m，1H)，1.45(m，1H)，1.36(t，3H)， 〇.98(t，3H)。 133 201242950 實例63
4-(4-溴_2_氟苯基胺基）-1，5-二曱基_6_氧q，6_二氫姐 啶-3-羧酸 製備4_羥基-1，5_二曱基-ό-氧-1，6_二氫P比咬-3-幾酸 乙基酯：將三乙基鄰曱酸酯（3.85毫升，23.12毫莫耳）和乙 酸酐（4.37毫升’ 46.25毫莫耳）加至2-曱基-3-氧-戊二酸二 乙基 S旨（Caliskan et al Aust. Chem. 1999 ， 52(1 1)， 1013-1020)(5.0克，23.1毫莫耳）中和加熱此反應混合物至 1 3 5 °C。1小時後，冷卻反應混合物至室溫和在減壓下濃縮， 及將殘留物冷卻至0 °C和在攪拌下加入甲基胺（4〇%水溶 液’ 5.0毫升，57.81毫莫耳）》加入水（2〇毫升），和攪拌反 應混合物16小時。所得反應混合物以乙酸乙酿萃取，及水 溶液相層以1 〇% HC1水溶液酸化至pH值為2 ^酸化後的水 溶液相層以乙酸乙酯萃取’結合各個不同的萃取液，及乾 燥（MgS〇4)和濃縮’可得一固體產物，在以二乙基趟研磨後 可得4.8 8克（55%)乾淨所欲產物。如實例1，步驟b_d的方 法處理4·羥基-1，5_二甲基氧-1 ’ 6_二氫P比啶_3_羧酸乙 基酯。偵測到 MS APCI(-) w/z 353，355(M-，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3〇D) (5 8.49(s , 1H) , 7.36(dd，1H)，
134 201242950 3H)，i.68(s，3H)。 7.24(dd，1H)，6.71(m，1H)，3.6〇(s， 以下的化合物可以如描述於實例1 (步驟B - D)，2，3 和63的方法製得。 實例6 4
臭-2 -敗苯基胺基）-1 ’ 5-二曱基-6-氧-1，6 -二氫口比 啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 424，426(M+，Br 圖形）； NMR(400 mHz，CD3OD) <5 7.88(s，1H)，7.33(dd，1H)， 7.20(dd，1H)，6.65(m，1H)，3.59(d，2H)，3.57(s，3H)， 1.83(s，3H)，1.10(m，1H)，0.54(m，2H)，0.25(m，2H)。 實例65
4-(4_溴_2_氟苯基胺基）-1，5-二曱基_6_氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸醯胺 135 201242950 4貞測到 MS APCI( + ) w/z 354，356(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) (5 8.14(s，1H)，7.33(dd，1H)， 7.20(d，1H)，6.63(m，1H)，3_58(s，3H)，1.75(s，3H)。 實例6 6
4-(4·溴-2-氟苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸（2-羥基乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) w/z 414，416(M+，Br 圖形）； NMR(40〇 mHz，CD3OD) δ 7.93(s，1H)，7.33(dd，1H)， 7_20(d，1H)，6_65(m，1H)，3.88(m，2H)，3.68(m，2H)， 3_57(s ’ 3H)，1.83(s，3H)。 實例67
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_ι，5_二曱基_6-氧-1，6-二氫毗 啶-3-羧酸（2-羥基-1 ’ 1_二甲基乙氧基醯胺 136
S 201242950 偵測到 MS APCI( + ) m/z 442，444(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) ¢5 7.98(s，1H)，7.33(dd，1H) ’ 7.20(d，1H)，6.62(t，1H)，3.59(s，3H)，1.82(s，3H)，1.21(s， 6H)。 實例68
4-(4-溴-2-氯苯基胺基）-l，5-二曱基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸（2-羥基-1，1-二曱基乙氧基醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 456，458(M-，Cl，Br 圖形）； 'H NMR(400 MHz > CD3OD) <5 8.01 (s，1H)，7.57(d，1 H)， 7.32(dd，1H)，6.52(d，1H)，3.60(s，3H)，3.34(s，2H)， 1.76(s，3H)，1.22(s , 6H) 〇 實例69
4-(4-溴-2-氣苯基胺基）_i，5_二曱基冬氧“，6_二氫吡 137 201242950 啶-3-羧酸（2-羥基乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 428，430(M- ’ Cl，Br 圖形）； 'H NMR(400 MHz » CD3OD) δ 7.98(s > 1H) » 7.57(d > 1H) 7.32(dd，1H)，6.53(d，1H)，3.94(t ’ 2H)，3.71(t，2H)， 3.58(s，3H)，1.76(s，3H)。 實例70
4-(4-溴-2-曱基苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1，6-二氫 口比啶-3 -羧酸 偵測到 MS APCI(-) m/z 349，351(M-，Br 圖形）；’Η NMR(400 MHz，DMSO-d6) (5 9.04(s，1H) ’ 8.50(s，1H)， 7.41(s’ 1H)，7.26(d，1H)，6.51(d’ 1H)，3.49(s’ 3H)’ 2.26(s ’ 3H)，1.50(s，3H)。 實例7 1
138 201242950 4-(4-溴-2-甲基苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1，6-二氫 吡啶_3_羧酸（2-羥基-1，1-二甲基乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 436，438(M-，Br 圖形）； NMR(400 MHz，CD3OD) δ 7.96(s，1H)，7.34(s，1H)， 7.20(d ’ 1H)，6.50(d，1H)，3.5 8(s，3H)，3.28(s，2H)，2.29(s， 3H)，1.72(s，3H)，1.21(s，6H)。 實例72
4-(4-溴-2-曱基苯基胺基）-i，5_二曱基_6-氧-1，6-二氫 毗啶_3_羧酸環丙基曱氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 418，420(M-，Br 圖形）；4 NMR(400 MHz，CD3OD) <5 7.86(s，1H)，7.34(d，1H)， 7.20(dd ’ 1H)，6_52(d，1H)，3.57(d，2H)，3.56(s，3H)， 2.29(s’ 3H)，1.74(s，3H)，l.l〇(m，1H)，0.54(q，2H)’ 0.26(q， 2H)。 實例73 139 201242950
4-(4-溴-2-甲基苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1，6-二氫 吡咬_3·鲮酸（2_羥基乙氧基醯胺 偵測到 MS APCI(-) w/z 408，410(M-，Br 圖形）；4 NMR(400 MHz > CD3OD) 5 7.91 (s，1H)，7.34(d，1H)， 7.20(dd ’ ih)，6.52(d，1H)，3.87(t，2H)，3.68(t，2H)， 3.56(s，3H)，2.30(s，3H)，1.74(s，3H)。 實例74
4-(4-溴-2-氣苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1，6-二氫毗 啶-3-羧酸醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 368，370(M-，Cl，Br 圖形）； iH NMR(400 MHz，CD3OD) 5 8.16(s，1H)，7.57(d，1H)， 7.32(dd > IH)，6.5 3 (d，1H)，3.5 9(s，3H)，1.70(s，3H)。 實例75 140 s 201242950 HO.
4-(2，4-二氣苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸 偵測到 MS APCI(-) m/z 325，327(M-，C1 圖形）；’H NMR(400 MHz，DMSO-d6) 6 9.27(s，1Η)，8.52(s，1H)， 7.62(d，1H)，7.29(dd，1H)，6.66(d，1H)，3.51(s，3H)， 1.56(s，3H)。 實例76
4-(4-氣-2_氟苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸 偵測到 MS APCI(-) m/z 309，31 1(Μ·，C1 圖形）；4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) (5 9_14(s，1Η)，8.50(s，1Η)， 7.45(dd，1H)，7.16(d，1H)，6.74(t，1H)，3.50(s，3H)， 1.60(s，3H)。 實例77 141 201242950
4-(2，4-二氣苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸（2-羥基乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 384，386(M-，C1 圖形）；4 NMR(400 MHz，CD3OD) 6 7.98(s，1H)，7.45(d，1H)， 7.19(dd，1H)，6.60(d，1H)，3.94(t，2H) ’ 3.71(t ’ 2H) ’ 3.58(s，3H)，l_76(s，3H)。 實例78
4-(4-氣-2-氟苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1，6_二氫毗 啶-3-羧酸（2-羥基乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI(-) w/z 368，370(M-，C1 圖形）；4 NMR(400 MHz > CD3OD) δ 7.93(s » 1H) > 7.20(dd - 1H) > 7.07(d，1H)，6.71(t，1H)，3.88(t，2H)，3.68(t，2H)，3.57(s， 3H)，1.82(s，3H)。 142 s 201242950 實例79
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-i，5-二甲基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 382，384(M-，Br 圖形）； NMR(400 MHz，CD3OD) (5 7.90(s，1H)，7.33(m，1H)， 7.2 0(m，1H)，6.66(t，1H)，3.65(s，3H)，3.5 7(s，3H)’ 1.83(s， 3H)。 實例80
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1，6-二氳吡 啶-3-羧酸乙氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 396，398(M-，Br 圖形）；4 NMR(400 MHz，CD3OD) (5 7.90(s，1H)，7.33(dd，1H)， 7.20(m，1H)，6.65(t，1H)，3.83(q，2H)，3.57(s，3H)，1.83(s， 3H)，1.22(t，3H)。 143 201242950 實例8 1
4·(4-氣-2-氟苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1，6-二氫毗 啶-3-羧酸環丙基曱氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 378，380(M-，C1 圖形）；'Η NMR(400 MHz，CD3OD) 5 7.88(s，1Η)，7.20(d，1Η)， 7.07(d，1H)，6_72(t，1H)，3.5 8(d，2H)，3.57(s，3H)，1.83(s， 3H)，1.10(^，1H)，0.54(q，2H)，0.26(q，2H) 〇 實例82
H
144 201242950 實例83 Η0ΊΓ(
(R)-4-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二 氫吡啶-3-羧酸（2，3-二羥基丙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 490(Μ-1) ; NMR(400 MHz， CD3OD) 5 7.93(s，1H)，7.47(d，1H) ’ 7.3 7(d，1H) ’ 6.5 0(t， 1H)，3.90(m，1H)，3.80(m，2H)，3.57(s，3H)，3.56(m， 2H)，1.82(s，3H) 〇 實例84
145 201242950 實例8 5
4-(2 ’ 4-二氣苯基胺基）-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸乙氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 368，370(M-，C1 圖形）； NMR(400 MHz，CD3OD) δ 7.93(s > 1H) > 7.42(d > 1H) « 7.17(dd，1H)，6.58(d，1H)，3.92(q，2H)，3.59(s，3H)， 1.75(s ’ 3H) ’ 1.26(t，3H) 0 貫例8 6
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸（2-氰基-乙基）-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 405，407(M- ’ Br 圖形）；4 NMR(400 MHz，CD3OD) β 8.00(s，1H) ’ 7.33(dd，1H)， 7.20(dd，1H)，6.65(t，1H)，3_59(s，3H)，3.47(t’ 2H)，2.65(t， 146 201242950 2H)，1.80(s，3H)。 實例8 7
4_(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸乙氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 444(M-1) ; 4 NMR(400 MHz， CD3OD) δ 7.89(s，1H)，7.46(dd，1H)，7_3 7(dd，1H)，6.5 0(t， 1H) ’ 3.82(q，2H)，3.57(s，3H)，1.84(s，3H)，1.22(t，3H)。 實例8 8
4-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 430(M-1) ; !H NMR(400 MHz， CD3OD) 3 7.89(s，1H)，7.47(dd，1H)，7_37(dd，1H)，6.50(t， 1H)，3.64(s，3H)，3_57(s，3H)，1.83(s，3H)。 147 201242950 實例89
4-(4 ->臭-2 -氣苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1 ’ 6 -二風[]比 啶-3-羧酸羥基醯胺 4-(4->臭-2 -氣苯基胺基）-1，5-二甲基-6-氧-1 ’ 6 -二風口比 啶-3-羧酸羥基醯胺可由4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1，5-二曱基 -6-氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸第三-丁氧基-醯胺，經如描述於 實例37的TFA去保護方法製得。偵測到MS APCI( + ) m/z 370，372(M+，Br 圖形）；*11 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 7.88(s，1H)，7.32(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.61(t，1H)， 3.56(s，3H)，1.77(s，3H)。 實例90
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-l-Dtt啶-3-基曱基 -1，6-二氫毗啶-3-羧酸
148 S 201242950 步驟A:製備4-(4 -臭-2 -氟苯基胺基）-6 -氣-5-敗-終酸： 將nBuLi(14.7毫升，36.7毫莫耳，2.5M己烷溶液）加至一 含有二異丙基胺（5.15毫升，36.7毫莫耳）溶於THF(20毫升） 的攪拌溶液中，溫度為〇 °C。20分鐘後，將反應混合物冷 卻至-78 °C和加入一含有4-溴-2-氟苯基胺（4.65克，24.5 毫莫耳）溶於THF(*10毫升）的溶液。20分鐘後，加入一含4， —氣-5-氟-於酸（Sanchez ei a/ i/ C/2ew_ 1993， M(4)，855-9)(2.57 克，12.25 毫莫耳）溶於 THF( 10 毫升）的 浴液° 1 0分鐘後，讓反應混合物的溫度上升至室溫和攪拌 1小時。所得反應混合物以10% HC1(20毫升）淬冷，及以乙 酸乙酿萃取。結合各個不同的萃取液，及乾燥（Nlgs〇4)和在 減壓下濃縮。接著以二氯曱烷研磨’可得3.21克（72%)乾淨 的所欲產物。 步驟B :製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_6_氣-5-氟-菸酸甲 基酉曰·—含有TMSCH2N2(9_46毫升，18，9毫莫耳）的己烷 心液加至4-(4-涘-2-氟苯基胺基）_6_氣_5_氟_菸酸（4 59g， .62毫莫耳）溶於3: 1THF: Me〇H(48毫升）的溶液中，溫 為0 C。讓反應混合物的溫度上升至室溫和攪拌1小時。 、〜反C此合物以Ac〇H淬冷’及以乙酸乙酯和水稀釋。 、不同的液層，及有機液層以水，飽和NaHC03溶液和鹽 乾燥有機液層（Mgs〇4)和濃縮，可得4.40克（92%) 乾燥的所欲產物。 乂驟C .製備‘(4-溴-2-氟笨基胺基）_5_氟_6_甲氧基_ 於酉楚甲美_ . 土曰·將曱氧化鈉（2.2〇克，4〇·8毫莫耳）緩慢的加至 149 201242950 一含4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-6-氣-5-氟-菸酸甲基酯溶於4 : 1 MeOH : THF(20毫升）的攪拌溶液中，溫度為〇 〇c。讓反 應混合物的溫度上升至室溫，攪拌n小時，然後加溫至4〇 °C和攪拌5小時。在冷卻至室溫後，反應混合物以水淬冷， 及以乙酸乙酯萃取。結合各個不同的萃取液，及乾燥 (MgS04) ’和在減壓下濃縮’可得所欲產物（被少許起始物 質污染），不需純化即可使用。 步驟D :製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_5_氟_6_氧_丨，6_ 二氮卩比。定-3-羧酸曱基酯：將氫溴酸（5 82毫升，515毫莫耳） 加至一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基卜5·氟·6_曱氧基_菸酸曱 基酯（0.64克，1.72毫莫耳）和乙酸（5 9毫升，103毫莫耳） 勺混a物中。搜拌反應混合物（90。〇20分鐘，然後冷卻至 至恤。在加入水至混合物中後，可形成一白色沈澱物。過 濾出白色固體和以水及二乙基醚洗滌，可得160克（97〇/〇) 乾淨的所欲產物。 步驟E :製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_5_氟·6_氧_丨_毗啶 基甲基-1，6_二氫毗啶_3_羧酸：將氫化鋰（14毫克，i 64 毫莫耳）加至一含有4_(4·溴_2_氟苯基胺基）_5_氟_6氧丨，6_ 气吡啶-3-羧酸曱基酯（〇 19〇克，〇 529毫莫耳）溶於DMF(5 義升）的攪拌溶液中（〇 〇c)。在攪拌3〇分鐘後，加入3溴甲 =，°定 >臭化氫（0.14克，〇.53毫莫耳）。加熱反應混合物至 乙、和授摔16小時。在以冰水淬冷後，反應混合物以乙酸 1萃取，結合各個不同的萃取液，及乾燥（MgS〇4)和在減
S 201242950 壓下濃縮。閃光管柱層析純化（1 % MeOH ,溶於二氣甲烧） 後可得4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_5_氟·6_氧_ι_吡啶_3_基曱基 -1，6-二氫毗啶-3 -羧酸曱基酯。將曱基酯溶於4 : 1 THF : MeOH(5毫升）混合物中’及加入1 μ LiOH溶液（1.1毫升）。 1小時後，反應混合物以1 〇% HC1水溶液酸化至pH值1， 及以乙酸乙醋萃取。結合各個不同的萃取液，及以鹽水洗 條’乾燥（MgS04)和在減壓下濃縮。接著以二乙基醚研磨， 可得0.160克（69%二個步驟產量）乾淨的所欲產物。偵測到 MS APCI(-) m/z 434 ’ 436(Μ- ’ Βι圖形）；’H NMR(400 mHz， DMSO-d6) (5 9.40(bs，1H)，8.65(s，1H)，8,61(s，1H)，8.51(d， 1H) ’ 7.74(d ’ 1H) ’ 7.58(d，1H)，7.39(m，1H)，7.34(s， 1H)，7.16(m，1H)，.525(s , 1H)。 實例9 1
4-(4_漠_2- It苯基胺基）·5_氟_6_氧吡啶-3_基甲基 ―1，二氫吡啶-3-綾酸環丙基曱氧基_醯胺 如描述於實例2的方法，由4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟_6~氧-1-吡啶_3_基甲基_丨，L二氫毗啶_3-羧酸可製得產 物。偵測到 MS APCI( + ) m/z 505，507(M+，Br 圖形）； 151 201242950 NMR(400 mHz ’ DMSO)占 11.75 (bs，1H)，8.97(bs，1 H)， 8.63(s’ 1H)，8.5 3(d，1H)，8.13(s’ 1H)，7.78(d，1H)，7.5 5(dd， 1H)，7.40(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.07(td，1H)，5.14(s， 2H)，3.64(d，2H)，1.08(m，1H)，0.52(d，2H)，0.25(d， 2H)。 以下的化合物可如描述於實例1，2，3，9 0和9 1的方 法，使用適當的烷基齒化物製得。 實例92
4-(4_溴_2-氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-1-D比啶-3-基曱基 -1，二氫毗啶-3-羧酸丙氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 493，495(M+，Br 圖形）；'Η NMR(400 mHz > CD3OD) δ 8.62(s > 1H) > 8.51(d » 1H)-8.03(s，1H)，7_88(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.36(dd，1H)， 7.2 7(d，1H)，7_02(td，1H)，5.24(s，2H)，3.82(t，2H)，1.68(m， 2H)，0.97(t，3H)。 實例93 152 s 201242950
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-1-吡啶-2-基曱基 -1，6-二氫吡啶_3_羧酸 偵測到 MS APCI(-) m/z 434，436(M-，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，DMSO) 5 9.40(s，1H)，8.56(s，1H) ’ 8.5 l(d， 1H)，7.79(t，1H)，7.59(d，1H)，7.34(m，3H)，7.15(m， 1H) ’ 5_29(s，2H)。 實例94
4_(4-濞-2-氟苯基胺基）-1-環丙基曱基-5-氟-6-氧-1，6-二氫毗啶-3-羧酸 偵測到 MS APCI(-) m/z 397，399(M-，Br 圖形）；4 NMR(40〇 mHz，DMSO) 5 9.35(bs，1H)，8.46(s，1H)， 7_59(d，1H)，7.36(d，1H)，7.13(td，1H)，3_85(d，2H)， 1.23(m，1H)，〇.50(d，2H)，0_39(d，2H)。 實例95 153 201242950
4-(4 -臭-2 -氟苯基胺基）-1-環丙基曱基-5-1-6 -氧-1，6-二氫毗啶-3-羧酸（2-羥基-1，1-二曱基乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 486，488(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，DMSO) 5 8.02(s，1H)，7.5 6(d，1 H)，7.32(d， 1H)，7.04(td，1H)，3.79(d，2H)，3.28(s，2H)，1.28(m， 1H)，1.17(s. 6H)，0.52(d，2H)，0.43(d，2H) » 實例96
4-(4 ->臭-2-氣苯基胺基）-1-環丙基曱基-5-氟-6-氧-1，6-二氫毗啶-3-羧酸醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 398，400(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，DMSO) 5 10.04(s，1H)，8.22(s，1H)， 8.05(bs，1H)，7.66(bs，1H)，7.56(d，1H)，7_33(d，1H)， 7.04(td，1H)，3.75(d，2H)，1.27(m，1H)，0.51(d，2H)， 0.43(d，2H)。
154 S 201242950 實例9 7
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-1-吡啶-2-基曱基 -1 ’ 6_二氫毗啶-3-羧酸環丙基曱氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 505，507(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz > DMSO) 5 11.71 (bs，1H)，9_04(bs，1H)， 8.52(d，1H)，8.07(s，1H)，7.80(t，1H)，7.56(d’ 1H)’ 7.31 (m， 3H)，7_07(td，1H)，5.21(s，2H)，3.63(d，2H)，1.07(m， 1H)，0.51(q，2H)，0.24(q，2H)。 實例98
4-(4 -漠-2-敗苯基胺基）-5 -氟-6 -氧-1-D比°定_2_基曱基 -1，6-二氫毗啶-3-羧酸（2_羥基-1，1-二甲基乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 523，525(M+，Br 圖形）；b NMR(400 mHz，DMSO) δ 11.23(bs，1H)，8.86(bs，1H)， 155 201242950 8.53(d，1H)，8.18(s，1H)，7.80(t，1H)，7.56(d，1H)，7.31(m， 3H)，7.08(td，1H)，5.25(s ’ 2H) ’ 3.28(s，2H)，1.56(s，6H)。 實例99
1-苯甲基-4-(4->臭-2-貌苯基胺基）-5-敗-6 -氧-1，6 -二氮 吡啶-3-羧酸 偵測到 MS APCI( + ) m/z 433，435(M+，Br 圖形）；】H NMR(400 mHz ’ DMSO-D6) <5 9.35(s，1H)，8.54(s，1H)， 7.59(dd，1H)，7.35(m，6H)，7.15(m，1H)，5.22(s，2H)。 實例100
苯曱基-4-(4->臭-2-乳苯基胺基）-5 -氟-6-氧-1，6 -二氫 吡啶-3_羧酸醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 432，434(M-，Br 圖形）； NMR(400 mHz，CD3OD) (5 7.18(s，1H)，7.36(m，6H)， 156 s 201242950 7.27(d，1H)，7.02(m，1H)，5.20(s，2H)。 實例101
1-苯曱基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-1，6-二氫 毗啶_3_羧酸環丙基甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 502，504(M-，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) <5 7.89(s，1H)，7.34(m，7H)， 7.27(d ’ 1H)，7.02(m，1H)，5.19(s，2H)，3.65((1，2H)， ’ 1H)，0.55(m，2H)，0_26(m，2H)。 實例102
1-笨甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_5_氟氧-1，6-二氫 啉啶-3_羧酸（2_羥基乙氧基）_醯胺 偵測到 MS APCI(-) m/z 492，494(M-，Br 圖形）；4 NMR(40〇 mHz，CD3OD) δ 7.96(s > 1H) * 7.36(m > 7H) > 157 201242950 7.2 7(d，1H)，7.04(m，1H)，5.19(s，2H)，3.96(t，2H)，3.73(t， 2H)。 實例103
1-苯曱基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-1，6-二氫 吡啶-3-羧酸（2-胺基-乙氧基）-醯胺氫氣化物苯曱基_4-(4-溴-2 -氟苯基胺基）-5 -敦-6-氧-1，6-二氫卩比咬-3-叛酸（2-胺基-乙氧基）-醯胺可以標準方法去保護4(2-{[1-苯甲基_4-(4-溴 -2 -氟苯基胺基）-5 -氟-6-氧-1，6-二氫卩比。定-3-羰基]-胺氧基}_ 乙基）-氨基甲酸第三-丁基酯反應製得；偵測到MS APCI( + ) w/z 493，495(M+，Br 圖形）；NMR(400 mHz，CD3OD) 5 8.03(s，1H)，7.36(m，6H)，7.29(d，1H)，7.04(td，1H)， 5.20(s，2H)，4.12(t，2H)，3.17(t，2H)。 實例104
158 s 201242950 4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1-環己基曱基-5-氟-6-氧-1，6-二氫毗啶-3 -羧酸 偵測到 MS APCI(-) m/z 439，441(M-，Br 圖形）； NMR(400 mHz，CD3OD) 5 8·21 (s，1H)，7.3 2(dd，1H)， 7.27(d，1H)，7.05(td，1H)，3.88(d，2H)，1.85(m，1H)， 1.79(m，2H)，1.69(m，3H)，1.25(m，3H)，l_〇5(q,，2H)。 實例1 0 5
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1-環己基甲基-5-氟-6-氧-1，6-二氫D比啶-3-羧酸（2-羥基-1，1-二曱基乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI(+) m/之 528，530(M+，Br 圖形）； NMR(400 mHz，CD3OD) 5 7.85(s，1H)，7.36(d，1H)， 7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，3.86(d，2H)，3.42(s，2H)， 1.88(m，1H)，1.76(m，2H)，1.67(m，3H)，l_29(m，3H)， 1.26(s，6H)，1.06(m，2H)，0.90(m，2H)。 實例106 159 201242950
4·(4_漠-2-氟苯基胺基）-ΐ·環己基曱基_5_氟_6-氧-1，6-二氫姬°定鲮酸環丙基甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 510，512(M+，Br 圖形）；咕 NMR(400 mHz，CD3OD) 5 7.76(s，1H)，7.36(d，1H)， 7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，3.84(d，2H)，3.69(d，2H)， 1.86(m，1H)，1.75(m，2H)，1.66(m，2H)，1.26(m，3H)， 1.07(m，2H)，〇.90(m，2H)，0.58(d，2H)，0.29(d，2H)。 實例107
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-(2-曱氧基乙基）-6-氧 -1，6-二氫吡啶-3-羧酸 偵測到 MS APCI(-) m/z 401，403(M-，Br 圖形）；’H NMR(400 mHz，CD3OD) 5 8_32(s，1H)，7.38(dd，1H) ’ 7.3 l(d，1H)，7.10(td ’ 1H)，4.21(t，2H) ’ 3.66(t，2H) ’ 3.3 5(s， 3H)。
160 201242950 實例10 8
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_5_氟“ — (I曱氧基乙基）_6_氧 -1，6_二氫吡啶·3_羧酸環丙基曱氧基-酿胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z、472，474(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3〇D) 5 7.79(s，1H)，7.36(dd，1H)， 7.28(dd，1H)，7.03(td，1H)，4.18(t，2H)，3.68(m，4H)， 3.35(s，3H)，1.15(m，1H)，0.59(q，2H)，0.30(q，2H)。 實例109
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-(2-羥基乙基）-6-氧-1，6-二氫吡啶_3_羧酸環丙基曱氧基-酿胺 4-(4-漠-2 -氟苯基胺基）-5 -氟-1-(2-經基乙基）-6 -氧-1，6_ 二氫吡啶-3-羧酸環丙基曱氧基-醯胺可在標準條件下去保 護4-(4-漠_2_說苯基胺基）-1-[2-(第三-丁基-二曱基石夕院氧 基）-乙基]-5 -氟-6-氧-1 ’ 6-二氫P比〇定-3-竣酸環丙基甲氧基- 161 201242950 醯胺製得。偵測到 MS APCI( + ) m/z 458，460(M+，Br 圖形）； 'H NMR(400 mHz > CD3〇D) <5 7.82(s，1H)，7.35(dd，1H)， 7.27(d，1H)，7.02(m，1H)，4.11(t，2H)，3.84(t，2H)，3.72(m， 2H)，1.16(m，1H)，0.59(m，2H)，0.31(m，2H)。 實例110
4-(4 ->臭-2-敗苯基胺基）-1 -(2- i哀丙基乙基）-5 -氣-6 -乳 -1，6-二氫吡啶-3-羧酸 偵測到 MS APCI(-) w/z 41 1，413(M-，Br 圖形）；*H NMR(400 mHz，CD3OD) (5 8.37(s，1H)，7.34(dd，1H)， 7.27(d，1H)，7.04(td，1H)，4.10(t，2H)，1.62(q，2H)， 0.67(m，1H)，0.43(q，2H)，0.01(q，2H)。 實例1 1 1
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-6- 162 201242950 ， 氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸 偵測到 MS ESI( + ) m/z 458，460(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，DMSO) 5 8.34(s，1H)，7.5 8(d，1H)，7.3 5(d， 1H)，7.10(td，1H)，4.10(t，2H)，3_56(m，4H)，3.17(m， 2H)，2.62(m，2H) ° 實例112
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-(1-曱基-1H-咪唑-4-基 曱基）-6-氧-1，6_二氫吡啶-3-羧酸 ]Η NMR(400 mHz > DMSO) 5 9.37(s，1 Η)，8.68(bs， 1H)，8.60(s，1H)，7.60(d，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，1H)， 7.14(td，1H)，5.20(s，2H)，3.77(s，3H)。 實例113
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1-(2-環丙基乙基）-5-氟-6-氧 163 201242950 -1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺 偵測到 MS APCI(+) w/z 412，414(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) (5 8.12(s，1H)，7.35(dd，1H)， 7.28(d，1H) ’ 7.02(td，1H)，4.10(t ’ 2H)，1.76(q，2H) ’ 0.72(m，1H)，0.47(q，2H)，0.05(q，2H)。 實例114
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-6-氧-1，6-二氫吡啶_3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 527，529(M+，Br 圖形）； NMR(400 mHz，CD3OD) (5 7.85(s，1H)，7.36(d ’ 1H) ’ 7.28(d，1H)，7.03(td，1H)，4.13(t，2H)，3.68(m，6H)， 2.71(t，2H)，2.55(m，4H)，l_17(m，1H)，〇.59(q，2H)， 0.3 1 (q，2H)。 實例115 164 201242950
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基 曱基）-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基曱氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(+) m/z 508，510(M+，Br 圖形）；*H NMR(400 mHz，CD3OD). 6 7.98(s，1H)，7.62(s，1H)， 7.34(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.0(td，1H)， 5.04(s，2H)，3.72(d，2H)，3,70(s，3H)，1.18(m，1H)，0.59(q， 2H)，0.31(q，2H)。 實例1 1 6
4-(4 -演-2-氣苯基胺基）-1-(2-環丙基乙基）-5 - It -6 -氧 -1，6_二氫毗啶-3-羧酸（2-羥基乙氧基）-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) w/z 472，474(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) 5 7.90(s，1H)，7.36(d，1H)， 7.2 8(d，1H)，7.02(td，1H)，4.09(t，2H)，3.98(t，2H)，3.75(t， 2H) > 1.66(q，2H)，0.72(m，1H)，0.47(q，2H)，0.06(q， 165 201242950 2H)。 實例117
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_5_氟：1-(1H-咪唑-4-基甲基）-6-氧-1 ’ 6·二氫毗啶羧酸環丙基曱氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(+) m/z 494，496(M+，Br 圖形）；’H NMR(400 mHz，CD3OD) δ 7.99(s，1H)，7.70(s，1H)， 7.35(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.20(s，1H)，7.0(td，1H)， 5.10(s，2H) ’ 3.72(d，2H)，1.16(m，1H)，0.59(q，2H)， 0.31(q，2H)。 實例1 1 8
臭_2_氟苯基胺基）_5_氟_6_氧_1·Ρ比咬_2_基曱基 -1，6_二氫吡啶羧酸（2_羥基乙氧基醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 495，497(M+，Br 圖形）；4 201242950 . NMR(400 mHz，CD3OD) <5 8.52(d，1 H)，8.08(s，1H)，7.84(t， 1H) ’ 7.44(d ’ 1H) ’ 7.36(m，2H)，7.27(d，1H)，7.04(td， 1H) ’ 5.27(s，2H)，4.0(t，2H)，3.75(t，2H)。 實例119
4-(4·溴-2-氟苯基胺基）_5_氟曱基吡啶-2_基甲 基）-6-氧-1，6-二氫卩比啶-3-鲮酸環丙基甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI(+) m/z 519，521(M+，Br 圖形）； NMR(400 mHz，CD3OD) δ 8.〇3(s，ih)，7.70(t，1H)，7.36(d， 1H)，7.28(d，1H) ’ 7.21(d ’ 1H)，7.16(d，1H)，7.04(td， 1H)，5.22(s ’ 2H)，3.70(d，2H)，2.52(s，3H)，1.17(m，1H)， 0.58(q，2H)，0.30(q，2H) 〇 實例120
167 201242950 4-(4_溴·2_氟苯基胺基）_5_氟-1-(6-甲基-¾啶-2-基曱 基）-6-氧-1，6·二氫吡啶_3_羧酸曱氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) w/z 479，481(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) <5 8.05(s，1H)，7.69(t，1H)， 7.36(dd，1H)，7_28(d，1H)，7.21(d，1H)，7.14(d，1H)， 7.04(td，1H)，5.22(s，2H)，3.75(s，3H)，2.52(s，3H)。 實例121
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-1-吡啶-3-基甲基 -1，6-二氫吡啶-3-羧酸（3-胺基丙氧基）-醯胺氫氣化物 4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_5_氟-6-氧-1-吡啶-3-基曱基 -1，6-二氫吡啶-3-羧酸（3-胺基丙氧基）-醯胺可在標準條件下 去保護（3-{[4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5 -氟-6-氧-1-卩比啶-3-基 曱基-1 ’ 6-·一風0比°定-3-艘基]-胺氧基丙基）-氨基曱酸第三_ 丁基酯反應製得。偵測到MS APCI( + ) w/z 508，510(M+， Br 圖形）；NMR(400 mHz，DMSO) ¢5 9.01 (s，1H)， 8.92(m，2H) ’ 8.61(d，1H)，8.29(s，1H)，8.12(m，1H)， 7.81(m ’ 2H) ’ 7.57(d，1H)，7_35(d，1H)，7.22(td，1H)， 5.34(s，2H)，3.97(t，2H)，3.01(q，2H)，1.91(m，2H)。 201242950 實例122
Br 4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-1-吡畊-2-基曱基 -1，6-二氫毗啶-3-羧酸 偵測到 MS APCI(-) m/z 435，437(M-，Br 圖形）； NMR(400 mHz > DMSO) δ 9.42(bs > 1H) > 8.71(s > 1H) > 8.63(s，1H)，8.58(s，2H)，7.59(dd，1H)，7.36(d，1H)， 7.15(td，1H)，5.39(s，2H)。 實例123
4-(4·溴_2_氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-1-吡啡-2-基曱基 -1，6_二氫毗啶-3-羧酸環丙基曱氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 506，508(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz- CD3OD) 5 8.72(s，1H)，8.57(s ’ 1H)，8.5 5(s， 1H) ’ 8.05(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.04(td， 169 201242950 1H)，5.33(s，2H)，3.70(d ’ 2H)，1.56(m，1H)，0.59(q， 2H)，〇.3〇(q，2H)。 實例12 4
4-(1 2-》臭-2-說苯基胺基）-5 -氟-6-氧-1-卩比啡-2-基甲基 -1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 480，482(M+，Br 圖形）；’Η NMR(400 mHz，CD3OD) (5 8.71(s，1H)，8.57(s，1H)，8.55(s， 1H)，8.07(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.04(td， 1H)，5.33(s，2H)，3.95(q，2H)，1.28(t，3H)。 實例125
170 1 -(1_溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-1-吡畊-2-基曱基 2 -1，3_二氫吡啶-3-羧酸丙氧基-醯胺 3 偵測到 MS APCI(+) m/z 494，496(M+，Br 圖形）；4 201242950 NMR(4 0 0 mHz，CD3OD) <5 8.72(s，1H)，8.58(s ’ 1H) ’ 8.5 5(s， 1H)，8_07(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.04(td， 1H) ’ 5.34(s，2H)，3.84(t，2H)，1.69(m，2H)，0.98(t，3H)。 實例126
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-1-噠啡-3-基甲基 -1，6-二氫毗啶-3-羧酸環丙基曱氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 506，508(M+，Br 圖形）；’Η NMR(400 mHz，CD3OD) 5 9.14(d，1H)，8.10(s，1H)， 7.80(m，1H)，7.74(m，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)， 7.05(td，1H)，5.46(s，2H)，3.70(d，2H)，1.17(m，1H)， 0.58(q，2H)，0_30(q，2H)。 實例127
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-1-嘧啶-4-基曱基 171 201242950 -ι，6_二氫吡啶_3·羧酸環丙基甲氧基-醯胺 偵測到 MS APCI( + ) m/z 506，508(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) 5 9.09(s，1H)，8.75(d，1H)，8.0(s， 1H)，7.48(d，1H)，7.38(d，1H)，7_29(d，1H)，7.07(td， 1H)，5.30(s，2H)，3_69(d，2H)，l_16(m，1H)，0.58(q， 2H)，0.30(q，2H)。 實例128
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-甲烧績醯基甲基_6-氧 -1，6_二氫吡啶_3_羧酸環丙基曱氧基-醯胺 步驟A : 4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-曱基硫烷基甲 基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸曱基酯可以前述的方法，使 用氣甲基硫烷基甲烷當作親電子體反應製得。 步驟B · 4-(4- ’/臭-2-氟苯基胺基）-5 -氟-1 -曱烧石黃醯基甲 基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯可由4-(4-溴-2-氟苯義 胺基）-5 -氟-1-曱基硫烷基甲基_6-氧-1，6-二氫毗啶_3_羧酸 甲基酯’以如下所述的方法製得。一含〇x〇ne⑧（84毫克 0.14毫莫耳）溶於水（2毫升）的溶液以液滴的方式加至—含 4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-甲基硫烷基曱基_6_氧, 172 201242950 二氩毗啶-3-羧酸曱基酯（38毫克，〇 〇91毫莫耳）溶於 MeOH(2毫升）的攪拌溶液中（室溫卜攪拌4天後，反應混合 物以水（20毫升）稀釋，及以乙酸乙酯萃取，乾燥（MgS〇4)和 在減壓下派細。接著以閃光管柱層析法純化（〇 5% Me〇H , 溶於一氯甲炫）’可得乾淨的所欲產物（25毫克，6丨％)。 步驟C . 4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_5_氟曱烷磺醯基曱 基_6_氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基曱氧基_醯胺可由4_(4_ 溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1_甲烷磺醯基曱基_6_氧_丨，6_二氫 Μ啶-3-羧酸甲基酯，以前述的方法製得。偵測到MS Apci(+) m/z 506 ’ 508(M+ ’ Br 圖形）；NMR(400 mHz，CD3OD) 5 7.84(s，1H) ’ 7.31(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.04(td，1H)， 5.37(s，2H)，3.78(d，2H)，3.06(s，3H)，1.21 (m，1H)，0.63(q， 2H)，0.33(q，2H)。 實例129
Br 4-(4-漠-2-氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-1，6-二氫|]比°定-3-象 酸 一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-6-氧-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸甲基酯（0.10克，0.278毫莫耳）溶於4 : 1 THF : MeOH(5毫升）的攪拌溶液，以1 M LiOH溶液（0.75毫升）處 173 201242950 理’ 8小時後，反應混合物以1 N HC1酸化至pH值1，及 以乙酸乙酯萃取，結合各個不同的萃取液，及以鹽水洗滌， 乾燥（MgS04)和在減壓下濃縮，可得0.095克（99%)的所欲 產物，其為一白色固體。偵測到MS APCI(-) m/z 343， 345(M-，Br 圖形）；NMR(400 mHz，DMSO) (5 12.34(bs， 1H)，9.39(bs，1H)，7.95(s，1H)，7.59(d，1H)，7.36(d， 1H)，7.12(td，1H)。 實例130
4-(4 -溴-2 -氟苯基胺基）·5 -氟氧’ 6_二氫卩比°定-3-叛 酸環丙基甲氧基-酿胺 如描述於實例2的方法’由4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氣_6·氧-1，6-二氫毗啶-3-羧酸可製得產物。偵測到MS APCI( + )讲414 ’ 416(M+ ’ Br 圖形）；4 NMR(400 mHz ’ DMSO)占 9.15(bs，1H)’ 7.59(s’ 1H)，7.55(dd，1H)，7.32(d， 2H)，7.〇2(td，1H)，3.64(d，2H)，1.07(m，1H)，0.50(q， 2H)，〇.24(q，2H)。 實例1 3 1 201242950
5-(5-胺基-[1 ’ 3，4]聘二唑_2·基）-4-(4_溴-2_氟笨基胺 基）-3-氟-1-曱基-1H-D比啶-2-酮 步驟A :製備4-(4-溴-2 -氟苯基胺基）-5 -敗-1-曱基_6_氧 -1 ’ 6_二氫卩比。定_3_羧酸醯肼：一含有4-(4-溴_2_氟苯基胺 基）-5-氟-1-曱基-6-氧-1，6-二氳毗啶-3-鲮酸（70毫克，〇 195 毫莫耳），EDCI(112毫克，0.585毫莫耳），和H〇Bt(79毫克， 0.5 85毫莫耳）溶於dMF(3毫升）的混合物搜拌3〇分鐘。加 入肼（19毫克，0.585毫莫耳），接著加入Et3N(0.082毫升， 0.5 85毫莫耳）。3小時後，反應混合物以EtOAc稀釋和以飽 和ΝΗ4〇1溶液，飽和NaHC〇3溶液和鹽水洗務，乾燥有機 液層（MgSCU)和濃縮，可得64毫克（89%)的所欲產物。 步驟B :製備5-(5-胺基-[1，3，4]聘二唑_2_基）_4_(4_ /臭-2 -氟本基胺基）_3_氣-1-甲基-1H-卩比。定-2-酮：將浪化氰（36 毫克，0.31毫莫耳）加至一含有4-(4-溴-2-氟笨基胺基）_5_氟 -1-甲基氧-1，6_二氫吡啶_3_羧酸醯腓03毫克，〇 1δ9毫 莫耳）溶於二聘烷（2毫升）的懸浮液中，接著加入NaHC〇3(2 毫升的0.09 Μ溶液）水溶液。17小時後，再加入溴化氰（14 毫克）。19小時後，反應混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃 取，結合各個不同的萃取液，及以鹽水洗滌，乾燥 175 201242950 和在減壓下濃縮。結晶（MeOH: THF)，接著研磨（Et20: MeOH 5 : 1)，可得乾淨的所欲產物，其為一白色固體（60毫克， 89%)。偵測到 MS APCI( + ) m/z 398，400(M+，Br 圖形）； NMR(400 mHz，CD3OD) (5 8.06(s，1H)，7_37(d，1H)， 7.31(d，1H)，7.10(td，1H)，3.64(s，3H) 〇 以下的化合物以類似的方法，使用適當的羧酸製得。 實例132
5-(5_胺基-[1，3，4]腭二唑-2-基）-4-(4-氣_2_氟苯基胺 基）-3-氟-1-甲基-ΙΗ-口比啶-2-酮 偵測到 MS APCI( + ) m/z 3 54，356(M+，C1 圖形）；4 NMR(400 mHz，CD3OD) (5 8.06(s，1H)，7.23(d，1H) ’ 7.16(s，2H)，3.64(s，3H)。 實例133 201242950
5-(5-胺基-[1，3，4]聘二唾-2-基）-4-(4-溴-2-氟苯基胺 基）_3_氟-1-毗啡_2_基曱基-1H-吡啶-2-酮 偵測到 MS APCI( + ) /w/z 476，478(M+，Br 圖形）；^ NMR(400 mHz，CD3OD) 5 8.75(s，1H)，8.58(s，1H)，8.55(s， 1H)，8.26(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.09(td， 1H)，5.40(s，2H)。 實例134
5-(5-胺基-[1，3，4]聘二唑-2-基）-4-(4-溴-2-氟苯基胺 基）-1，3_二甲基-1H-吡啶-2-酮 偵測到 MS APCI(-) m/z 392，394(M-，Br 圖形）； NMR(40〇 MHz，CD3OD) (5 8.14(s，1H)，7.36(d，1H)， 7_23(d ’ 1H)，6.72(t，1H)，3_63(s，3H)，1.78(s，3H)。 177 201242950 實例135 Η
5-(5 -胺基-[1 ’ 3 ’ 4]Ρ^二哇-2-基）-4-(4 ->臭-2 -甲基笨基胺 基-甲基-1H -卩比0定-2-酉同 偵測到 MS APCI( + ) m/z 394，396(M+，Br 圖形）； NMR(400 mHz，CD3OD) (5 8.05(s，1H)，7.39(s，1H)， 7.30(d，1H)，6.95(dd，1H)，3.62(s，3H)，2.31(s，3H)。 實例136
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1，3-二曱基-5-(5-氧-4，5-二氫 -[1，3，4]聘二唑-2-基）-1Η-卩比啶-2-酮 將1 ’ 1 羰基二咪唑（275毫克，1.70毫莫耳）加至一含 4-(4->臭-2 -氟苯基胺基）-1 ’ 5-二曱基-6-氧-1，6 -二氫〇比0定- 3-羧酸醯肼（728毫克，1.62毫莫耳（82%純物質））溶於 201242950 小時後，反應混合物以乙酸
和在減壓下濃縮’結果殘留物以 乙基醚研磨，可得所欲 產物，再和先前所得的產物結合。所得乾淨產物的結合產 量為 482 毫克（75%);偵測到 MS Apci〇 w/z 393, 395(M_ , DMF(2毫升）的攪拌溶液中。 乙酯稀釋，及以鹽水洗滌。 以1 NHC1稀釋，及分離不间
Br 圖形）；NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 8.22(s，1H)， 7.88(s，1H) ’ 7.50(dd ’ 1H)，7.21(d，1H)，6.59(t，1H)， 3.52(s，3H)，1.76(s，3H)。 實例137
4-(4-漠-2-氟苯基胺基）_5_[5_(2_羥基乙基胺基）_[!，3， 4]腭二唑基]-1，3·二曱基-1H-吡啶-2-酮 將乙醇胺（0〇37毫升，0.61毫莫耳）加至一含有4-(4-漠_2'氟笨基胺基）-1，3-二曱基-5-(5-氧-4，5-二氫-Π ’ 3， 4]聘二°坐-2-基）-1Η-吡啶_2_酮（SI毫克，〇,2〇毫莫耳）懸浮於 Et〇H(2毫升）的懸浮液中。加熱反應混合物至90°C(攪拌）17 小時。在冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮和以閃 179 201242950 光管柱層析法純化⑽Me0H的二氣甲貌溶液增加至2〇% Me〇H(每次增加5%))，可得所欲的中間加合物毫克， 62%)。將此中間物(56毫克，〇 12毫莫耳)懸浮於2:丄二 氣曱烷：MeCN(4.5毫升）和加入PPh3(98毫克，〇 37毫莫 耳），Et3N(〇.14毫升，1.0毫莫耳）和cc丨4(〇 〇36毫升，〇 37 毫莫耳）。加熱結果混合物至55。(：，及持續攪拌3〇分鐘。 在冷部至室溫後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以鹽水 洗滌。水溶液相層以乙酸乙酯萃取，結合各個有機液層， 及以鹽水洗滌，乾燥（MgSOO和在減壓下濃縮。閃光管柱層 析（乙酸乙醋），可得乾淨的所欲產物（2 4毫克，4 5 %);債測 到 MS APCI(-) m/z 436 ’ 438(M- ’ Br 圖形）；NMR(400 MHz，CD3OD) <5 8.14(s’ 1H)，7.3 6(dd’ 1H)，7.22(dd，1H)， 6.71(t，1H)，3.71(t，2H)，3.63(s，3H)，3.41(t，2H)，1.79(s， 3H)。 以下的化合物以類似的方法，使用適當的胺製得。在 一些情況下需要有最後的標準去保護步驟β 實例1 3 8 -ΝΗ
Br ΗΝ- 180 201242950 4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1，3-二曱基-5-[5-(2-甲基胺基 乙基胺基）-[1，3，4]聘二唑-2-基]-1H-毗啶-2-酮 偵測到 MS APCI(-) w/z 449，451(M-，Br 圖形）；4 NMR(400 MHz，CD3OD) 5 8.18(s，1H)，7.37(dd，1H)， 7.2 3(d，1H)，6.71(t，1H)，3.66(t，2H)，3.64(s，3H)，3.29(t， 2H)，2.75(s，3H)，1.80(s，3H) 〇
5-[5-(2-胺基-乙基胺基）-[l，3，4]聘二唑-2-基]-4-(4-溴 _2_氟苯基胺基）-1，3_二甲基-1H-吡啶_2-酮 偵測到 MS APCI( + ) m/z 437，439(M+，Br 圖形）；*«： NMR(400 MHz，CD3OD) <5 8.20(s，1H)，7.37(dd，1H)， 7.23(dd，1H)，6.71 (t，1H)，3.65(s，3H)，3.63(t，2H)，3.22(t， 2H)，1.80(s，3H)。 實例140 181 201242950
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-3-氟-5-[5-(2-羥基乙基胺 基）-[1 ’ 3，4]聘二唑-2-基]-1-曱基-1H-毗啶-2-酮 偵測到 MS APCI( + ) m/z 442，444(M+，Br 圖形）；'H NMR(400 mHz，CD3OD) δ 8.06(s，1H)，7.35(dd，1H)， 7.2 9(d ’ 1H)，7.08(td，1H)，3.75(t，2H)，3.65(s，3H)，3.47(t， 2H)。 實例1 4 1
5-0(2-胺基-乙基胺基）-[l，3，4]聘二唑-2-基]-4-(4-溴 -2-氟苯基胺基）-3-氟-1-甲基-1H-毗啶-2-酮氫氯化物。 偵測到 MS APCI( + )所/z 441，443(M+，Br 圖形）； NMR(400 mHz，DMSO) <5 8.94(s，1H)，8.17(s，1H)，8.0 6(t， 1H)，7.95(bs，3H)，7.59(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.12(td， 1H)，3.57(s，3H)，3.51(q，2H)，3.05(q，2H)。 182 201242950 實例142
Ο 4-(4-溴-2 -氟笨基胺基）_ι ’ 3 -二曱基-5-(1Η-四唑-5-基）-ΙΗ-Dtt 咬 _2-輞 步驟A :製備3_{5_[4_(4_溴氟苯基胺基）_ι，5_二曱 基-6-氧-1，6-二氫_p比啶_3_基]-四唑_丨_基卜丙腈：將pph3(83 毫克，0.32毫莫耳）加至一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1， 5-二曱基-6-氧-卜6-二氫卩比啶-3-叛酸（2-氰基-乙基）-醯胺（51 毫克，0.12毫莫耳）溶於MeCNQ.5毫升）的攪拌懸浮液中。 以液滴的方式加入DIAD(0_065毫升，0.31毫莫耳）和 TMSN3(0.045毫升，〇_32毫莫耳）。22小時後，反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，及以水洗滌。水溶液相層以乙酸乙酯萃 取，結合各個不同的萃取液，及乾燥（MgS〇4)，和在減壓下 濃縮。閃光管柱層析純化，可得乾淨的所欲產物（33毫克， 61%)。 步驟B .製備4-(4-溴>2-氟苯基胺基）_1，3-二甲基 -5-(1Η-四唑-5-基）-1Η-毗啶-2-酮：將 DBU(0.030 毫升，0.21 駕莫耳）加至一含有3-{5-[4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1，5-二甲 基-6_氧-1，6_二氫-吡啶_3_基]_四唑_丨_基}丙腈（Μ毫克， 0.069笔莫耳）溶於二氣甲烷（15毫升）的溶液中。2小時後， 183 201242950 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以i N HC1洗滌。水溶液層 以乙酸乙酯萃取，結合各個不同的萃取液，及以鹽水洗滌， 乾燥（MgS〇4)和在減壓下濃縮。接著以二乙基醚研磨，可得 乾淨的所欲產物（2〇毫克，77%);偵測到MS Apci(_) 377，379(M-，Br 圖形）；NMR(400 MHz，CD3OD) (5 8.20(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.63(t，1H)， 3.65(s，3H)，1.91(s，3H)。 實例143
4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-3-氟-1-曱基-5-(5-曱 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基）-1Η-毗啶-2·酮 步驟A:製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-甲基_6_氧 -1，6-二氫吡啶_3·羧酸N，-(l-亞胺基-乙基）-醯肼：將乙基乙 醯亞胺酸酯HC1鹽（40毫克，0.32毫莫耳）和Et3N(0.〇49毫 升’0.35毫莫耳）加至一含有4-(4 -漠-2-1苯基胺基）-5 -氟_ι_ 甲基_6-氧-1 ’ 6_二氫吡啶羧酸酿肼（0.10克，〇·27毫莫耳） 懸浮於2 : 1 THF : DMF(3毫升）的攪拌懸浮液中（0。〇。在 1.5小時（0 °C)及1 7小時（室溫）後，將反應混合物倒入水令， 以稀HC1水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取。結合各個不同 201242950 的萃取液，乾燥（MgS〇4)和在減壓下濃縮。在以二 磨後可得所欲產物。 -乳甲烷研 步驟B:製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基）_3_氟_丨_曱基_5_(5 甲基-4H-[1，2，4]三唑吡啶冬酮：將 pph3(〇 12 克，0.45毫莫耳），Et3N(〇 17毫升，121毫莫耳），和 CC14(0_044毫升，〇·45毫莫耳）加至一含有4_(4_溴_2_氟苯基 胺基）-5_氟-1-甲基_6-氧-1，6_二氫吡啶_3_羧酸N，（卜亞胺 基-乙基）-醯肼（0.073克，0.18毫莫耳）懸浮於二氯曱烷（2毫 升）的懸浮液中。攪拌反應混合物（5〇 〇c) 2小時。冷卻至室 溫後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以水洗滌，乾燥 (MgS〇4)和濃縮。接著以閃光管柱層析純化（4% Me〇H ,溶 於二氣曱烧）’可得乾淨的所欲產物（3〇毫克，50%);偵測 到 MS APCI(-) w/z 394，396(M-，Br 圖形）；'H NMR(400 mHz，CD3〇D) (5 8.16(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.25(d，1H)， 7.01(td，1H) ’ 3.67(s，3H)，2.51(s，3H)。 實例144
Br 5-(5-胺基-[1，3，4]噻二唑-2-基）-4-(4-溴-2-氟苯基胺 基）-3_氟-1-曱基-lH-Dit啶-2-酮 一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-甲基-6-氧-1，6- 185 201242950 一虱吡啶-3-羧酸（200毫克，〇 557毫莫耳），EDCI(214毫克， l.ii毫莫耳）和H0Bt(151毫克，丨u莫耳）的混合物攪拌於 DMF(10毫升）3〇分鐘。加入氨基硫脲（51毫克，〇 毫莫 耳）和Et3N(〇.li6毫升’ 15毫莫耳）β 1小時後，反應混合 物以飽和ΝΗαΐ水溶液稀釋，和以乙酸乙酯萃取。結合各 個不同的萃取液，及乾燥（MgS〇4)和在減壓下濃縮。接著以 閃光官柱層析法純化（5%至1〇% Me〇H，溶於二氣曱烷），可 得70毫克的部份純化的中間加合物。加入pph3(78毫克， 〇·30 毫莫耳）’ Et3N(0.10 毫升，0_74 毫莫耳），和 ccl4(〇 〇29 毫升，〇·30毫莫耳）至一含有此中間加合物（4〇毫克，〇 〇93 毫莫耳）懸浮於1 : 1二氣甲烷：MeCN(4毫升）的攪拌懸浮 液中。加熱反應混合物至50 〇C持續5小時。在冷卻至室溫 後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以水洗滌，乾燥 和在減壓下濃縮，接著以閃光管柱層析純化（二次）（4% MeOH，溶於二氯甲烷），可得乾淨的所欲產物（1〇毫克， 33〇/〇);偵測到 MSAPCI( + )w/z414, 416(M+，以圖形）；lH NMR(400 mHz，CD3OD)6 7.8〇(s，1H)，7 31(dd，1H)， 7.25(d，1H)，7.02(td，1H)，3‘64(s ’ 3H)。 實例145
186 201242950 5-(5-胺基-4H-[1，2，4]三唑-3-基）-4-(4-溴-2-氟苯基胺 基）-3-氟-1-甲基-1H-卩比啶-2-酮 一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-曱基_6_氧-1，6-二氫吡啶_3·羧酸醯肼（100毫克，0_268毫莫耳），1〇% HC1水 溶液（0_19毫升）和氰醯胺（0.04毫升，0.515毫莫耳）的混合 物’迴流加熱3天。反應混合物在減壓下濃縮，及以水稀 釋’和以水洗滌。加入DMF( 1 〇毫升）至水溶液層和以二氣 曱烷萃取。結合各個不同的萃取液，及乾燥（MgS〇4)和在減 壓下濃細，可得所欲的中間加合物（35毫克p將pph3(76 毫克，0.29毫莫耳），Et3N(〇.l〇毫升，〇 74毫莫耳），和 CCldO.028毫升，0.29毫莫耳）加入至—含有此中間加合物 (30耄克，〇,〇72毫莫耳）懸浮於二氯曱烷（2毫升）的攪拌懸 浮液中。加熱反應混合物至50〇c持續5小時。在冷卻至室 溫後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以水洗滌，乾燥 (MgS〇4)和在減壓下濃縮，接著以閃光管柱層析法純化（4% MeOH，溶於二氣甲烷），接著以二氯甲烷研磨，可得乾淨 的所欲產物（1毫克，4%);偵測到MS Apci(+) _ 397’ 399(M+，Br 圖形）。 實例146 187 201242950
N-[4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二氫 吡啶_3·羰基]-C-苯基-曱烷磺醯胺 沁[4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1，6-二氫 吡啶-3-羰基]-C-苯基-曱烷磺醯胺可由4-(4-溴-2-氟苯基胺 基）-1，5_二甲基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸，以下述方式 製得。於一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧 -1，二氫吡啶·3_羧酸（0.〇4〇毫克，0.113毫莫耳）溶於 DMF(1.5毫升）的溶液中加入i，1 羰基二咪唑（〇 〇74毫克， 0.456毫莫耳）。在攪拌2小時後，加入α -曱苯磺醯胺（0.079 毫克’ 0.461毫莫耳），接著加入DBU(0.070毫升，0.459毫 莫耳）。攪拌16小時後（室溫），反應混合物以EtO Ac和1N HC1溶液稀釋。分離出有機液層，及以鹽水洗滌。水溶液相 層以EtOAc萃取（2x)和以鹽水洗務。結合各個不同的萃取 液，及乾燥（MgS〇4)和在減壓下濃縮。接著以閃光管柱層析 法純化（2。/〇 MeOH，溶於二氣曱烷），可得〇 〇39克的 乾淨所欲產物；偵測到MS APCI(-) m/z 506，508(M-，Br 圖形）；4 NMR(400 MHz，CD3OD) 5 8.29(s，1H)，7.27(m， 3H) ’ 7.18(d，1H) ’ 7.1 l(m ’ 3H) ’ 6.5 6(t ’ 1H)，4.44(s，2H)， 3.54(s，3H)，1.62(s，3H)。 201242950 實例147 Η
Ν-[4-(4-溴-2-氟苯基胺基，5_二甲基_6氧-卜6_二氫 卩比啶-3 -羰基]-甲燒績醯胺 #-[4-(4-漠.-2-氟苯基胺基），5_二甲基-心氧“，6_二氫 吡啶-3-羰基]-甲烷磺醯胺可由4_(4_溴_2_氟苯基胺基）_丨，5_ 二甲基-6-氧-1 ’ 6-二氫卩比啶-3-羧酸’以如下所述的方式製 得。於一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1，5-二曱基-6-氧-1， 6-二氫D比啶-3-羧酸（〇_〇41毫克，0.115毫莫耳）溶於DMF(1 毫升）的溶液中加入1，1 羰基二咪唑（〇 039毫克，0.24 1 毫莫耳）。攪拌2小時後，加入曱烷曱苯磺醯胺（〇 〇23毫克， 0.242毫莫耳）’接著加入DBU(0.035毫升，0.230毫莫耳）。 攪拌16小時（室溫）後，反應混合物以EtOAc和IN HC1溶 液稀釋’分離出有機液層和以鹽水洗滌。水溶液相層以 EtOAc萃取（2x)和以鹽水洗滌。結合各個不同的萃取液，及 乾燥（MgS04)和在減壓下濃縮。接著以閃光管柱層析法純化 (15% MeOH，溶於二氯曱烷），可得0.028克（57%)乾淨的所 欲產物；偵測到MS APCI㈠m/z 430，432(M-，Br圖形）； 'H NMR(400 MHz> DMSO-d6) (5 11.13(s，1H)，8.25(s ’ 1H)， 7.49(dd，1H)，7.23(d，1H)，6.55(t，1H)，3.46(s，3H)， 201242950 2.83(s，3H)，l_56(s，3H)。 實例148
4-(2-氟-4-甲基苯基胺基）_ι，2，5-三甲基-6-氧-1，6-二氫吡啶_3_羧酸環丙基曱氧基-醯胺 步驟A.製備4 -經基-1，2，5-三甲基-6-氧-1，6 -二氮 吡啶-3-羧酸乙基酯：一含有2-曱基-3-氧-戊二酸二乙基酯 (10.0克，46_3毫莫耳），1，ι_二乙氧基-乙烯（12.8毫升， 92 _5毫莫耳）和曱氧化鈉（0.026毫克，0.481毫莫耳）的混合 物被加熱至85 °C持續9小時。冷卻反應混合物至室溫和濃 縮。於結果殘留物中加入曱基胺（1.91毫升，55.5毫莫耳， 40% Ηβ)。在室溫下攪拌1 6小時後，反應混合物以二乙基 醚稀釋’及以水洗滌。水溶液相層以丨〇% HC1溶液酸化成 pH值為1，及以EtOAc萃取’乾燥有機液層（MgS04)和濃 縮’結果殘留物以二乙基醚研磨，及以閃光管柱層析法純 化（3% MeOH，溶於二氣甲烷），可得355克（34〇/〇)所欲產物。 步驟B :製備4_氣·i，2，5-三曱基氧_1，6·二氩吡 咬-3-羧酸乙基酯：將氧氯化磷（2〇.〇毫升，216毫莫耳）加至 4_羥基-1 ’ 2，5_三甲基_6_氧_1，心二氫吡啶_3_羧酸乙基酯 190 201242950 中，及加熱至80 °C。2小時後，反應混合物在減壓下濃縮， 及將結果殘留物倒入冰中，小心地以飽和NaHC03中和，及 以EtOAc稀釋。攪拌16小時後，分離出有機液層，水溶液 層再重覆以EtOAc萃取。水溶液相層的pH值以飽和k2c〇3 調1成pH 11，及以EtOAc萃取（2x)。結合各個不同的萃取 液，及乾燥（MgS〇4)和在減壓下濃縮，可得3.42克（89%)乾 淨所欲產物。 步驟C :製備4-(2-氟-4-甲基苯基胺基）_丨，2，％三甲 基-6-氧-1，6-二氫吡啶_3_羧酸乙基酯：在一密封的瓶瓿中， 將2-氟-4-曱基苯基胺（0.259克，2.〇7毫莫耳），鈀（ιι)乙酸 鹽（0.046克，0.205毫莫耳），外消旋_2, 2_雙（二苯基膦基卜丄， 1’-聯萘基（0.192克’ 0.308毫莫耳），和碳酸鉋（1 〇〇克，3⑽ 毫莫耳）加至一含有心氣」’ 2, ％三甲基冬氧」，卜二氫姐 啶-3-羧酸乙基醋（0.50克，2.05毫莫耳）溶於甲苯（7毫升） 的溶液中。攪拌10分鐘後，加熱混合物至8〇 〇c，小時 後，冷卻反應混合物至室溫和以Et〇Ac稀釋。過濾出結果 沈澱物和以EtOAc洗滌。濾液以Et〇Ac稀釋，及以水洗 水溶液層再以EtOAc萃取，結 以鹽水洗務，乾燥（Na2S04)和濃 純化（20: 1二氣甲烷/MeOH)， 物。 合各個不同的有機液層，及 縮。接著以閃光管柱層析法 可得〇.〇48克（7丨％)所欲產 5-三甲 將〇-一含有 步驟D :製備4-(2-氟-4-甲基苯基胺基，2， 基-6-氧-1，6-二氫毗啶-3-羧酸環丙基曱氧基-醯胺： 環丙基甲基•經基胺（0.046克，0.527毫莫耳）加至 191 201242950 4_(2_氟_4_甲基苯基胺基）-i ’ 2 ’ 5·三甲基氧，6_二氫口比 °定-3-叛酸乙基g旨（0.〇7〇克’ 0.211毫莫耳）溶於thf(2毫升） 的溶液中。冷卻此溶液至0 ° C和以液滴的方式加入锂雙（三 曱基矽基）醯胺（1.05毫升，1 Μ己烷溶液）。加熱反應混合 物至室溫’攪拌1小時後，反應混合物加入飽和NaHC〇3 水溶液淬冷，及以EtOAc和鹽水分離。水溶液相層再以 EtOAc卒取，結合各個不同的举取液’及乾燥（Na2S〇4)和濃 縮。接著以閃光管柱層析法純化（30 : 1二氣曱烧/MeOH)， 可得0.03 2克（40%)所欲產物，其為一黃色固體；偵測到MS ESI( + ) m/z 374(M+1) ; 'h NMR(400 MHz > CD3OD) 5 6.91(d，1H)，6.83(d ’ 1H)，6.63(t，1H)，3.5 9(s，3H)，3.47(d， 2H)，2.41(s，3H)，2.27(s，3H)，1.86(s，3H) 0.99(m，1H) 〇.48(m ’ 2H) 0.1 8(m，2H)。19F(376 MHz，CD3OD) -132.1 (s， IF)。 實例149
4-(2-^-4-曱基苯基胺基）_ι，2，5-三曱基-6-氧-1，6-二氫吡啶_3_羧酸（2_羥基乙氧基）_醯胺 心(2 -氟-4-甲基苯基胺基）_ι，2，5-三曱基-6-氧-1，6_ 192 201242950 二氫毗啶-3-羧酸（2_羥基乙氧基）-醯胺可以如描述於實例 148的方法，使用適當的羥基胺，接著使用標準文獻的方法 去保護製得。偵測到 MS ESI( + ) w/z 364(Μ+1) ; NMR(400 MHz，CD3OD) 6 6.91(d，1H)，6.83(d，1H)，6.63(t，1H)， 3.80(m，2H)，3.63(m，2H)，3.60(s，3H)，2.42(s，3H)， 2.27(s，3H) 1.85(s，3H)。l9F(376 MHz，CD3OD) -127.8(s， IF) ° 實例150
4-(2-氟-4-曱基苯基胺基）-1，3_二甲基_6，7_二氫_1H_ 吡咯並[3，4-b]吡啶-2，5-二酮 步驟A :製備2-溴甲基-4-(2-氟-4-曱基苯基胺基）-1， 5_二甲基_6_氧-1，6_二氫P比啶_3_羧酸乙基酯： 於一含有4-(2-氟-4-甲基苯基胺基）-1，2，5-三曱基-6-氧-1 ’ 6_二氫吡啶_3_羧酸乙基酯（〇丨5〇克，〇 451毫莫耳） 溶於DMF(5毫升）的溶液中加入溴化丁二醯亞胺（〇.〇84 克，0.474毫莫耳）。在攪拌3〇分鐘後，所得反應混合物以 EtOAc稀釋，及以水和鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)和在減壓下 濃縮’可得一黃色殘留物。閃光管柱層析純化後（二氣甲 烧）’可得0.122克（66%)的黃色殘留物。 193 201242950 步驟B:製備4-(2-氟-4-曱基苯基胺基）-1，3-二曱基-6, 7-二氫-1好-D(t 咯並[3，4-b]吡啶-2，5-二酮： 於一含有2-溴甲基-4-(2-氟-4-曱基苯基胺基）_ι，5-二曱 基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯（0.016克，0.040毫莫 耳）溶於MeOH(0.50毫升）的溶液中加入氨（0.006毫升，0.040 毫莫耳，7 Μ溶液，（MeOH))。在室溫下攪拌2小時後，將 反應混合物加熱至40 °C持續8小時。過濾出結果白色沈 殿物，可得澄淨的所欲產物（0.005克，46 %)。偵測到MS ESI( + ) m/z 3 03(M+1) ； 'H NMR(400 MHz » DMSO) δ 8.16(br s，1H) ’ 8.04(br s，1H)，6.81-6.94(m，3H)，4.33(s，2H)， 3.45(s ’ 3H)，2.33(s，3H)，1.63(s，3H)。i9F(376 MHz， DMSO) -127.1(s，IF)。 實例151
羧酸環丙基甲氧基·醯胺
甲基酯（7.02毫升，45.9 —一甲基S旨是由3 -氧-戊二酸二 毫莫耳），依據Schober等人的步驟 194 201242950 製備 Γ ’ /feierocy/z.c C/zem. 1989，2(5，169)，可得 8.81 克 (7 2 %)的所欲產物。 步驟B :製備4_羥基_6_氧-苯基_丨，卜二氫噠明：_3_羧 酸曱基酯：迴流一含有3-氧-2-(苯基-亞肼基）-戊二酸二曱基 醋（4.38克’ 15.7毫莫耳）溶於1，2-二氣苯（15毫升）的混合 物。20小時後，反應混合物在減壓下濃縮，可得3 83克（99%) 的所欲產物。 步驟C :製備4_氯-6-氧-1-苯基-1，6-二氫噠啡-3-羧酸 曱基酯：一含有4-羥基-6-氧-1-苯基-1，6-二氫噠啡-3-羧酸 甲基酯（3.83克，15.6毫莫耳）和氯化氧磷（50毫升）的混合物 被加熱至85。(：。20小時後’反應混合物在減壓下濃縮’結 果殘留物以水淬冷。過濾出沈澱物和溶於EtOAc，乾燥 (MgSO4)和在減壓下濃縮，可得3.44克（84%)的所欲產物。 步驟D .製備4-(4 -漠-2 -氟苯基胺基）-6 -氧-1-苯基-1， 6_二氫噠啡_3_羧酸：於一含有心氣—心氧-^苯基_丨，6_二氬 噠明^3-羧酸甲基酯（〇.25〇克，0.944毫莫耳）溶於i，2-二氯 苯（3.8毫升）的混合物中加入4-溴-2-氟苯胺（0.561克，3.78 毫莫耳），和碳酸絶（〇. 6 1 5毫克，1,8 9毫莫耳）。迴流加熱反 應混合物，1小時後，冷卻反應混合物至室溫，加入水，所 得混合物以EtOAc稀釋。分離出水溶液相層，及以1 〇% HC1 溶液酸化’和以EtOAc萃取。結合不同的有機液層，及乾 燥（MgS〇4)，和在減壓下濃縮，和研磨’可得〇· 153克（43%) 的所欲產物。 步驟E ·製備4-(4 -漠-2 -氟苯基胺基）-6 -氧-1-苯基_i， 195 201242950 6-二氫噠阱-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺.4-(4-溴-2-氟苯基 胺基）-6-氧-1-苯基-1 ’ 6_二氫°連啡_3'羧酸環丙基甲氧基-醯 胺可由4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-6-氧-1-苯基-1，6-二氫噠啡 -3-羧酸，以如描述於實例2的方法製得。偵測到MS APCI(-) m/z 471，473(M-，Br 圖形）；4 NMR(400 MHz，CD30D-CDC13) 5 7.50(m，8H)，6.12(s，1H)，3.78(d，2H)，l_l8(m，1H)， 0.59(q，2H)，0.32(q，2H)。 實例152
4-(4 -漠-2_敦苯基胺基）-6 -氧-1-苯基-1，6 -二氫键明^3-羧酸（2-羥基乙氧基）-醯胺 如描述實例3的方法，由4-(4-溴-2-氟苯基胺基）-6-氧 -1-苯基-1，6-二氫噠啡-3-羧酸製得。偵測到MS APCI(-) w/z 461，463(M-，Br 圖形）；NMR(400 MHz，CD3OD) δ 7.51(m，8H)，6.09(s，1H)，4.04(t，2H)，3.77(t，2H)。 實例153 196 201242950
2_(4 -漠-2 -氟苯基胺基）-1-曱基-6-氧-1，6 -二氫卩比ti定_3_ 羧酸 步驟A.製備2-氣-6-氧-1，6-二氫姬°定-3-竣酸：2_氣·6_ 氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸可由二氯菸酸（3.00克，15 6毫莫 耳’ Aldrich)依據描述於US3682932(1972)的步驟製得131 克（48%)的所欲產物。 步驟B.製備2_氯_1_曱基_6_氧，6_二氫吡啶_3•羧酸 曱基酯.於一含有2_氣_6_氧4，6_二氫吡啶_3羧酸（〇 644 克’ 3.71毫莫耳）溶於DMF(2〇毫升）的溶液中加入氩化鋰 (95 /〇，0.078克，9.28毫莫耳）和在氮氣氣氛下攪拌反應混 合物40分鐘。然後加入曱基碘化物（〇 5〇8毫升，1丨6克， 8.1 6宅莫耳）’及再攪拌反應混合物* 5分鐘。所得反應混合 物以2 M HC1淬冷，直至PH值為6_7為止。所得反應混合 物以Et〇Ac和飽和NaC1稀釋，及分離出不同的液層。水溶 液層再以EtOAc萃取（Ιχρ結合各個不同的有機液層，及乾 燥（NhSOO和在減壓下濃縮，可得一黃色粗固體產物。HpLc 分析顯示有二個產物，比例為4 : i，以閃光管柱層析法分 離（二氣甲烧/Et〇Ac，15:1 至 可得 0.466 克（62%) 純所欲產⑯，其為白色結晶固體。較少量的產物也被分離 出’其為淡黃色結晶固H ’且其為特定的異構物，2_氯冬 曱氣基-終酸曱基酉旨。 197 201242950 步驟C.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基）_厂子基-心氧“， 6-二氫毗啶-3-羧酸τ基酯··於一含有4_溴_2氟苯基胺 (0.192克，1.01毫莫耳）溶於THF(5毫升）的溶液中在溫度 -78 °C及N2氣氛下以液滴的方式加入雙（三甲基矽基）醯胺 鋰（1.50毫升，1.50毫莫耳，i M溶液（溶於己烷））^再攪拌 反應混合物1小時（_78。(：），然後以液滴的方式加入2氣_卜 甲基氧-1，6_二氫毗啶_3_羧酸甲基酯（〇·2〇2克，i 〇〇毫 莫耳）（其為溶於THF(5毫升）的溶液），和再攪拌反應混合物 1小時（-78 所得反應混合物加入H2〇淬冷，及以飽和 ΝΗπ丨調整pH值至7，然後以Et〇Ac稀釋。分離出有機液 層，及以飽和NaC丨洗滌，乾燥（NkSQ4)，和在減壓下濃縮。 經閃光管柱層析純化（二氯曱烷/Et〇Ac，15 : 〇，可得〇 232 克（65%)的純所欲產物，其為白色結晶固體。 步驟D.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基）_丨_甲基_6_氧_丄， 6-二氫毗啶-3-羧酸：於一含有2_(4_溴_2_氟苯基胺基）_卜甲 基-6-氧-1，6-二氫〇比啶-3-羧酸曱基酯溶於5毫升） 的/谷液中加入1 M NaOH(800 uL，0.902毫莫耳）。攪拌反應 混合物4小時（60。(：），及1 6小時（室溫p所得反應混合物 以H20稀釋’及以2 M HC1酸化，直至pH值為1 -2為止， 然後以EtOAc稀釋。分離出有機液層和以飽和NaC1洗滌， 乾燥（Na：jS〇4)，和在減壓下濃縮，可得〇 〇53克（97%)所欲 產物’其為淡橘色固體。偵測到MS ESI(+) m/z 341， 343(M+ ’ Br 圖形）；4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 13.08(s，1H)，10.0(s ’ 1H)，7.87(d，1H)，7.65(d，1H)， 7.35(d，1H)，6.95(t ’ 1H)，6.16(d，1H)，3.19(s，3H)。
198 201242950 在以下實例中，使用各種的苯胺代替實例153步驟c 的4 -漠-2 -氟苯基胺。 實例154
2-(4-溴-2-氟苯基胺基）甲基—、氧-丨，6二氫毗啶_3· 羧酸環丙基〒氧基-醯胺 一含有2-(4-溴-2-氟苯基胺基）曱基_6_氧-i，6-二氫 毗啶-3-羧酸（0·022 克，0·064 毫莫耳），edci(〇 〇19 克，〇—〇二 毫莫耳），和H〇Bt(0.019克’ 〇.〇97毫莫耳）溶於dma(1毫 升）的混合物，在室溫及氮氣氣氛之下攪拌3〇分鐘。加入 〇-環丙基甲基-經基胺(0_017克，0.19冑莫耳），接著加入 m3N(0.()22毫升’ 〇.〇16克，G.16毫莫耳）。在室溫下擾掉反 應混合物16小時後’ a Et0Ac稀釋和以飽和NH4C1溶液， 飽和NaHCQ3料和飽和NaCi洗膝。乾燥有機液層（Na2叫 和在減壓下濃縮。閃光管柱層析純化（二氣甲烷/曱醇，2〇 : υ後，可得g.〇15克（57%)的純所欲產物，其為黃色固體。 侦測到 MS APCI(-410，4U(M_，^ 圖形）；】h nmr(4〇〇 MHz, DMSO-d6) 5 11.4(3, 1H)，9.81(S> 1H)> 7.58(m. 2H) ’ 7.28(d ’ 1H) ’ 6.82(t ’ 1H)，6.17(d，1H)，3 ㈣，2H)， 199 201242950 3.22(s，3H)，〇.99(m，1H)，〇.48(m，2H)，0.18(m，2H)。 實例155
2-(2·氟-4-曱基苯基胺基）-1-甲基氧，6_二氫吡啶 -3-羧酸（2-羥基乙氧基）_醢胺 步驟A.製備2-(2-氟-4-甲基苯基胺基）_ι_甲基-6_氧 -1，6-二氫毗啶-3-羧酸（2-乙烯氧基乙氧基）_醯胺：於一含有 2-(2-氟-4-曱基苯基胺基）_!_甲基_6_氧4，6_二氫吡啶_3_羧 酸曱基酯（0_050克’ 0.17毫莫耳）溶於THF(1.5毫升）的溶 液’在A下加入〇_(2_乙烯氧基·乙基卜羥基胺（〇〇44克， 0.43毫莫耳卜冷卻此溶液至〇 〇c和以液滴的方式加入鋰雙 (二曱基矽基）醯胺（0.86毫升，0.86毫莫耳，1 Μ溶液（溶於 己烷））。加熱反應混合物至室溫，攪拌4〇分鐘後，反應混 合物加入NaHC03淬冷，及以EtOAc和飽和NaCl分離。分 離不同的液層，水溶液層再以EtOAc萃取》結合各個不同 的萃取液，乾燥（NaeCU)和在減壓下濃縮。閃光管柱層析純 化（一氣曱烷/曱醇，20 : 1),可得〇 〇48克（77%)的純所欲產 物’其為一灰白色發泡狀固體。 步驟B.製備2-(2-氟-4-甲基苯基胺基）_1_曱基_6_氧 2〇〇 201242950 -1，6-二氫毗啶-3-羧酸（2_羥基乙氧基）_醯胺：於一含有2·(2_ 氟-4-曱基苯基胺基甲基_6_氧j，6二氫毗啶_3_羧酸（2_ 乙烯氧基乙氧基）-醯胺（0.048.克，〇.13毫莫耳）溶於乙醇（5 毫升）的溶液中加入2 M HC1(0.332毫升，0.664毫莫耳）水 浴液。在至溫下稅拌反應混合物16小時。反應混合物的pH 值以1 M NaOH調整，直至7為止。所得反應混合物以EtOAc 和HzO稀釋。分離出有機液層，及以飽和NaCl洗滌，乾燥 (Nad〇4)，和在減壓下濃縮，可得0.044克（100%)純所欲產 物’其為淡黃色發泡狀固體。偵測到MS ESI(+) m/z 336(M+1) ； 'H NMR(400 MHz * CDC13) δ 10.3(s > 1H) > 8_46(s，1H) ’ 7.38(d ’ 1H)，6.96-6.87(m，2H)，6.76(t，1H)， 6.18(d’ 1H)’ 4.04(m，2H)’ 3.93(brs，1H)，3.75(brs，2H)， 3.20(s，3H)，2.33(s，3H)。 任何用於下述實例的羥基胺能以如描述於實例丨54或 實例1 5 5的方式偶合。在一些情況下’可能需要最後去除 保護的步驟。這些去保護步驟能以標準方式完成。實例1 5 5 是一個需要最後去保護步驟的實例。 實例156
201 201242950 2-(4 ->臭-2 -氟笨基胺基）_1_甲基-6-氧-1，6 -二氫□比。定- 3- 羧酸（2-羥基乙氧基）_醯胺 步驟A.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1-甲基_6·氧_!， 6-二氫D比啶-3邊酸（2-乙烯氧基乙氧基）-醯胺：使用〇_(2_乙 烯氧基-乙基）-經基胺，以如前述實例1 54的方法偶合2-(4-溴氟苯基胺基）-1_曱基_6_氧，6_二氫P比啶_3羧酸（〇 〇2〇 克，0.059毫莫耳），可得〇.〇15克（6〇%)的純所欲產物，其 為一黃色固體。 步驟B.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1-曱基_6_氧q， 6-二氫毗啶-3-羧酸（2-羥基乙氧基）_醯胺：2-(4-溴-2-氟苯基 胺基）-1-曱基-6-氧-1，6-二氫毗啶-3-羧酸（2-乙烯氧基乙氧 基）-醯胺（0.015克，〇·〇35毫莫耳）以如實例155步驟B的方 式去保護，可得〇.〇10克（7〇%)的純所欲產物，其為暗黃色 固體。偵測到 MS ESI( + ) m/z 4〇0，402(M+，Br 圖形）；4 NMR(400 MHz，CDC13) 5 l〇.3(s，1H)，9.11(S，lH),7.47(d， 1H) ’ 7.32(d ’ ih)，7.23(d，1H)，6.70(t，1H)，6.22(d，1H)， 4.04(br s，2H)，3.75(br s，2H) 3.24(s，3H)。 實例157
202 201242950 2-(2 -氟-4 -蛾苯基胺基）-1-甲基-6-氧-i，6_二氫口比咬_3· 缓酸甲氧基-驢胺 2-(2 -氟_4-硪苯基胺基）-1-甲基_6_氧-1，6_二氫口比。定_3. 羧酸甲基酯使用〇-曱基-羥基胺，以如前述實例155的方法 偶合。偵測到 MS ESI( + ) m/z 41 8(M+1)。 實例158
2-(4->臭-2-氣苯基胺基）-1-乙基-6-氡-i，6-二氫比咬_3_ 羧酸（2-羥基乙氧基）-醯胺 依據實例1 53，步驟B-C的方法，使用實例丨53步驟b 的乙基蛾化物可轉化2-氯-6-氧-1，6-二氫卩比咬_3_觀酸為 2-(4 -漠-2-說苯基胺基）-1-乙基-6-氧-1，6 -二氫卩比咬-3-叛酸 曱基酯。然以如描述於實例155的方式偶合2-(4-溴-2-氟苯 基胺基）-1-乙基-6 -氧-1，6 -二氫姐啶-3-缓酸曱基酯，可得所 欲產物，其為一褐色固體。偵測到MS APCI(+) m/z 414， 416(M+，Br 圖形）；NMR(400 MHz，CD3OD) (5 7.59(d , 1H)，7.3 8(d，1H)，7.24(d，1H)，6.77(t，1H)，6.3 3(d，1H)， 4.16(q，2H)，3.73(m，2H)，3.59(m，2H)，1.21(t，3H)。 203 201242950 實例1 5 9
2-(4-溴-2-氟苯基胺基卜^氟-^甲基_6_氧_丨，6_二氫吡 啶-3-羧酸（2-羥基乙氧基醯胺 依據描述於實例1 53，步驟A-C的方法轉化2，6-二氣 -5-氟-菸酸（Lancaster Synthesis)為 2-(4-溴-2-氟苯基胺 基）-5-氟-1-甲基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯。然後 以如描述於實例155的方法偶合2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-5-氟-1-甲基-6-氧-1，6-二氫毗啶-3-羧酸甲基酯，可得所欲 產物，其為一黃色固體。偵測到MS ESI( + ) m/z 4.18， 420(M+，Br 圖形）；NMR(400 MHz，CDC13) 5 7.3 2(dd ’ 1H)，7.2 9-7.19(m，2H)，6.61 (t，1H)，4.06(m，2H)，3.76(m， 2H)，3.33(s，3H)，3.32(s，3H)。 實例1 6 0
5-溴-2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1-甲基-6-氧-1，6-二氫吡 204 201242950 啶-3-羧酸 步驟A_ 製備5-溴-2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-l-曱基_6_ 氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸曱基酯：於一含有2-(4-溴-2-氟笨 基胺基）-1-曱基-6-氧-1 ’ 6 -二虱〇比°定-3 -缓酸曱基自旨（〇.39〇 克，1.34毫莫耳）溶於DMF( 10毫升）的溶液中加入N-溴化丁 二醯亞胺（0.263，1.48毫莫耳）。在室溫下攪拌反應混合物 2 5分鐘，然後以飽和亞硫酸氫鈉淬冷。所得反應混合物以 KhO稀釋，及以EtOAc/二乙基醚和飽和NaCl分離。分離不 同的液層，及水溶液層再以EtOAc萃取（1X)。結合各個有機 液層’乾燥（NaaSOO和在減壓下濃縮。再以閃光管柱層析法 純化（二氣甲烷/EtOAc，15 : 1)，可得0.424克（85%)的純所 欲產物，其為一薄紫色發泡狀固體。 步驟B.製備5-溴-2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-1-曱基-6-氡 -1，6-二氫毗啶_3-叛酸：於一含有5-溴β-(4-溴-2-氟苯基胺 基）-卜曱基_6-氧-1，6_二氫吡啶·3·羧酸曱基酯（〇 〇3〇克， 0.069毫莫耳）懸浮於甲醇（1毫升）的懸浮液中加入1 μ
NaOH(0.3 46毫升，（Κ346毫莫耳）。加熱反應混合物至60 0C 持續12小時。所得反應混合物以h2〇稀釋，及以1 μ HC1 3周整pH值’直至丨_2。過濾收集溶液中的沈澱固體，及以 &〇洗滌和在真空下乾燥，可得〇 〇21克（72%)純所欲產物， 其為淡黃色固體。偵測到MS ESI(+) m/z 421，423(M+，Br 圖形），H NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 13.3(br s，1H) ’ 9.93(s ’ 1H)，8.21 (s，1H)，7.66(d，1H)，7.34((1，1H)，7·05(t， 1H)，3.18(s，3H)。 205 201242950 貫例1 6 1 Μ
5_溴·2_(4_溴_2_氟苯基胺基）-1-曱基-6_氧-1，6_二氫毗 。定-3-叛酸（2-經基乙氡基）_醯胺 依據實例156所述的步驟轉化5-溴-2-(4-溴-2-氟苯基胺 基）-1-甲基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-羧酸（0.018克，0.043毫 莫耳）為所欲產物，可得0.009克（45%)純所欲產物，其為暗 黃色固體。偵測到MS ESI(+) m/z 480，482(M+，Br圖形）； 'H NMR(400 MHz > CDC13) 5 8.00(s，1H)，7.32(m，1H)， 7.24(d，1H)，6.69(t，1H)，3.99(m，2H)，3.73(m，2H)， 3.32(s，3H)。 實例162
臭-2-^t苯基胺基氧-1 ’ —愈iD比。定-3-叛酸 步驟A.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-6-氣-菸酸：於一
206 201242950 含有4-溴-2-氟苯基胺（1〇4克，54 7毫莫耳）溶於THF(25 毫升）的溶液中，在-78。(：及&下以液滴的方式在i 5分鐘 内加入鋰雙（三曱基矽基）醯胺（83 ·3毫升，83.3毫莫耳，1 M 溶液（溶於己烷））。所得反應混合物在於_78 下攪拌1小 時。然後以液滴的方式加入2，6_二氣-菸酸（5 〇〇克，26 〇 耄莫耳）（溶於THF(15毫升）的溶液），及加熱反應混合物（由 -78 °C至室溫）和攪拌16小時。所得反應混合物以加入h2〇 泮冷’及以6 N HC1調整pH值為〇-2。然後EtOAc稀釋， 分離出有機液層和以H2〇，飽和NaCM洗滌，乾燥（Na2S〇4)， 和在減壓下濃縮。所得粗產物以乙酸乙酯研磨數次，及收 集結果固體，和以二氣甲烷洗滌，及在真空下乾燥可得7.50 克（83%)的純所欲產物，其為暗粉紅色固體。 步称B.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-6-氣-终酸甲基 酯.於一含有2-(4-溴_2-氟苯基胺基）-6-氣-菸酸（5.00克’ 14_5毫莫耳）懸浮於甲醇/苯（1 :丨，1〇〇毫升）的懸浮液中，
在N2下以液滴的方式加入（三曱基矽基）二偶氮甲烷（2〇 M 溶液，溶於己烷），直至因氣體逸出產生的氣泡停止為止。 由洛液中沈澱出固體產物，及攪拌反應混合物丨小時。以 液滴的方式加入冰醋酸淬冷過量的（三甲基矽基）二偶氮曱 烷。過濾出沈澱固體和以甲醇洗滌。濃縮濾液至較小的體 積及過濾出其它沈澱的固體，及再以曱醇洗滌。結合各 個固體，及&吉& 次在真空下乾爍，可得4.82克（93%)的純所欲產 物’其為暗粉紅色固體。 ^驟C•製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-6-甲氧基_菸酸曱 207 201242950 基知於含有2-(4-溴-2-氟苯基胺基）_6-氣-於酸甲基酯 (2.00克，5.56毫莫耳）和甲氧化鈉（〇791克，139毫莫耳） 的混合物中加入Me〇H(5〇毫升），可得一泥狀物，再於6〇 65 C及氮氣氣氛下攪拌16小時。再加入曱氧化鈉（〇 791克， 13 ·9毫莫耳），和讓反應混合物於00-65。(：下攪拌3天。冷 部反應混合物至室溫和以液滴的方式加入冰醋酸，直至 值為7為止。過濾結果懸浮液，及以h2〇洗滌，可得一粉 紅色固體，在真空下乾燥後可得1_74克（88%)的純所欲產 物。 步驟D.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基）_6_氧q，6_二氫毗 。疋-3-羧酸甲基酯：在一密封燒瓶中，於2_(4_溴氟苯基胺 基）-6-甲氧基-於酸甲基酯（1〇〇克，2 82毫莫耳）加入冰醋酸 毫升）和HBr(10毫升，48 wt%，溶於Η2〇)β所得反應混 口物在90-95 C下攪拌2小時，然後冷卻至室溫。反應混 合物以EtOAc稀釋和以η2〇，飽和NaHC〇3，飽和NaC丨洗 滌，乾燥（NhSO4)和在減壓下濃縮。所得粗產物以二氣甲烷 /曱醇研磨二次，收集結果固體，及在真空下乾燥，可得〇756 克（79%)的純所欲產物，其為一白色固體。 步驟E.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基^-氧“，6_二氫毗 啶-3-鲮酸：於一含有2_(4_溴_2_氟苯基胺基）_6•氧-丨，6-二 虱吡啶-3-羧酸曱基酯（〇·050克，〇 147毫莫耳）懸浮於曱醇 (1.5毫升）的懸浮液中加入1 M NaOH(1.47毫升，1.47毫莫 耳）。所得反應混合物在75-80 〇C下攪拌2天。反應混合物 以ho稀釋，及以！ Μ Ηα調整pH值至1-2。反應混合物
208 S 201242950 以EtOAc稀釋和以飽和NaCl洗滌，乾燥（Na2S04)，和在減 壓下濃縮。粗產物以二乙基醚/二氯曱烷研磨，及收集結果 固體產物和在真空下乾燥，可得〇 〇33克（69%)的純所欲產 物’其為一黃色固體。偵測到MS ESI(+) w/z 327，329(M+，
Br 圖形）；4 NMR(400 mHz，DMSO-d6) (5 13.1(br s，1H), 11.5(s ’ 1H) ’ l〇_9(s，m)，8.77(br s，1H)，8.10(d，1H)， 7.59(d ’ 1H) ’ 7.35 (d，1H) 6 16(m，1H)。 實例163
2-(4-/臭-2-氟苯基胺基）-氧，6-二氫[]比。定-3-緩酸環丙 基曱氧基-醯胺 依據描述於實例154的方法轉化2-(4-溴-2-氟苯基胺 基）-6-氧-1，6-二氫吡啶_3_羧酸（〇 〇25克，〇 〇76毫莫耳）為 所欲產物’可得0.023克（76%)的純所欲產物，其為淡黃色 固體。偵測到 MS ESI( + ) w/z 396，398(M+，Br 圖形）4 NMR(400 mHz . DMSO-d6) 5 11.6(s > 1H) - 11.3(s ^ 1H) > 11.2(s，1H)，9,74(br s，1H)，7.90(d，1H)，7.56(d，1H)， 7.32(d，1H)，6.13 (d，1H) 3.70(d，2H) 1.10(m，1H)，〇.54(m， 2H)，0.27(m，2H) ° 209 201242950 實例164
M2-氟-4-甲基苯基胺基）+3二曱基_7,8二氣-1H， 6H-DtU 並[2, 3-d]噠啡 _2, 5 二酮 於—含有2-填甲基_4_(2_氣_4甲基苯基胺基）小5二甲 :氧1 6 一氣缓酸乙基醋（1當量）溶於MeOH的 ^液甲加人胼（1.1G當4)。在室溫下搜拌2小時後，反應混 物被加熱至40 °c持續8小時。所得反應混合物以Et〇Ac 稀釋和以水洗滌。乾燥有機液層（MgS04)，過濾，和在真空 下/農& ’可彳于粗產物。其經研磨或閃光層析純化後可得所 需的所欲產物。 實例1 6 5
4_(2-說曱基苯基胺基）-1，3，8-三曱基-1H，6H-毗 咬並[2 ’ 3-d]噠畊4，5
210 201242950 步驟A.製備2-溴-4-氣-1，5-二甲基_6-氧-1，6-二氫 D比啶·3_羧酸乙基酯：於一含有心氯-丨，％二甲基_0_氧“， 6-一氫姬°疋-3-羧酸乙基酯（1 .〇〇當量）溶於DMF的溶液中， 在室溫下加入NBS(1_20當量）。在室溫下攪拌16小時後， 反應混合物以EtOAc稀釋和以水洗滌。有機液層以MgS〇4 乾燥，過濾和在真空下濃縮，可得粗產物，經研磨或閃光 層析純化後可得所需的所欲產物。 步驟B .製備4-氣-1，5-二甲基_6_氧-2-三甲基矽烷乙 炔基-1，6-二氫毗啶_3_羧酸乙基酯：於含有2溴_4_氣4， 5-二甲基-6-氧-1，6_二氫吡啶_3_羧酸乙基酯（1 〇()當量），三 曱基矽基乙炔（1.20當量）和iPhNHp.OO當量）溶於thF的 混合物中加入Cul(0.1〇當量），接著加入pd(pph3)2Cl2(〇 1〇 當量）。在攪拌反應混合物（在迴流下）丨6小時後，將其冷卻 至室溫和以乙酸乙酯稀釋。有機液層以飽和NH4C1溶液和 鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)和在減壓下濃縮，所得所欲產物以 必須的閃光管柱層析法純化。 步驟C :製備2_乙醯基-‘氣」，5_二甲基_6_氧]，心 二氫吡啶-3-羧酸乙基酯：一含有仁氯-丨，5二曱基_6_氧 三甲基矽烷基乙炔基-1，6-二氫吡啶_3_羧酸乙基酯（1 〇〇當 量），HgSO4(1.00當量）和h2S〇4(2 〇〇當量）溶於約6 : 1丙 酮：水的混合物迴流3小時。將反應混合物冷卻至室溫和 在減壓下濃縮。殘留物以THF和乙酸乙酯的混合物稀釋， 及以水和鹽水洗滌》乾燥有機液層（MgS〇4)和在減壓下濃 縮，所得所欲產物以必須的閃光管柱層析法純化。 211 201242950 步驟D :製備2_乙醯基_4_氣4，5二甲基_6•氧_ι，& 二氫毗啶·3_羧酸：於一含有2_乙醯基·4_氣_1，5_二甲基_6_ 氧-1 ’ 6-二氫吡啶_3_羧酸乙基酯（丨〇〇當量）溶於thf :水 (4 : 1)的溶液中加入i M Li〇H溶液（2 〇5當量）水溶液。3〇 分鐘後，反應混合物以i N HC1酸化至pH〜1，及以乙酸乙 酯萃取。結合各個不同的萃取液，及以MgS〇4乾燥和在減 壓下濃縮，可得所欲產物，其可直接使用，不需進一步純 化。 步驟E :製備心氯小3，8_三甲基_1H ’沾_卩比啶並， 3-d]噠畊-2，5-二酮：於一含有2_乙醯基-^氣」，5_二曱基 _6-氧-1，6-二氫吡啶_3_羧酸（1當量）和肼單水合物Ο 3〇當 罝）溶於THF的溶液中加入i N Hcl(〇 8〇當量）。16小時後， 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水和鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4) 和在減壓下濃縮，所欲產物以所需的研磨或閃光管柱層析 法純化’可得所欲產物。 步驟F :製備4-(2-氟-4-曱基苯基胺基）_i，3，8_三曱 基]H，紐…定並[2’ 3脅達畊_2, 5-二酮：於一密封瓶瓿 中，將2ϋ曱基苯基胺（丨.10當量），乙酸鈀（π)(〇 1〇當 量），外消旋-2,2-雙（二苯基膦基）_1，1，_聯萘基（〇15當量）田， 和碳酸絶（1.50當量）加至一含有4-氣-1，3，8-三甲基_1Η， 6Η-吡啶並[2，3_d]噠畊j，％二酮（1 〇〇當量）溶於甲苯的溶 液中。在攪拌1 〇分鐘後，將混合物加熱至8〇 Qc。Μ小時 後，反應混合物被冷卻至室溫和以Et〇Ac稀釋。過濾出結 果沈澱物，及以Et〇Ac洗滌。濾液是以Et〇Ac稀釋和以水
212 201242950 洗滌。水溶液層再以Et0Ac萃取。結合各個不同有機液層， 及以鹽水洗滌，乾燥（NhSO4)和濃縮，閃光管柱層析純化後 可得所欲產物。 以上的說明僅視為本發明原理之舉例說明。此外，由 於許多的修飾及改變對於熟悉於此技藝者將是顯而易見 的，因此’不希望將本發明限制在以上說明所示的精確解 釋及方法。因此，所有適合的修飾及等同物都可認為落入 本發明以下申請專利範圍所定義的範疇内。 當用於本說明書及以下的申請專利範圍時，名詞‘‘勺 括及包含{希望具體指明陳述的特徵、完整 成份或步驟之存在，但它們並不排除_種或多種其存 徵 '完整事物、成份、步驟或其群組之存在或加人。、 【圖式簡單說明】 圖1顯不—種合成化合⑯5·7的反應機制。 圖2顯不—種合成化合⑯7和11的反應機制。 圖3顯示—種合成化合⑯14和15的反應機制 圖4顯不一種合成化合物16的反應機制。 圖5顯不-種合成化合⑯18_23的反應機制。 圖6顯不一種合成化合物25-27的反應機制。 圖7顯不—種合成化合物33的反應機制。 圖8顯不-種合成化合⑯34-36的反應機制。 圖9顯不-種合成化合物40的反應機制。 圖1〇顯不一種合成化合物42-46的反應機制。 圖11顯示一種合成化合物47的反應機制。 213 201242950 圖1 2顯示一種合成化合物48的反應機制。 圖1 3顯示一種合成化合物4 9的反應機制。 圖1 4顯示一種合成化合物5 1的反應機制。 圖15顯示一種合成化合物 54-57的反應機制。 圖1 6顯示一種合成化合物 5 4和5 6的反應機制。 圖17顯示另一種合成化合物 54-57的反應機制。 圖1 8顯示一種合成化合物 5 4和6 0的反應機制。 圖1 9顯示一種合成化合物 62-64的反應機制。 圖20顯示一種合成化合物63的反應機制。 圖2 1顯示一種合成化合物 6 1和66的反應機制。 圖22顯示另一種合成化合物6 1的反應機制。 圖23顯示一種合成化合物65的反應機制。 圖24顯示一種合成化合物 65和70的反應機制。 圖25顯示另一種合成化合物65的反應機制。 圖26顯示另一種合成化合物65的反應機制。 圖27顯示另一種合成化合物65的反應機制。 圖2 8顯示另一種合成化合物6 1的反應機制。 圖29顯示一種合成化合物80的反應機制。 圖30顯示一種合成化合物 8 1和82的反應機制。 圖3 1顯示一種合成化合物 83和84的反應機制。 圖32顯示一種合成化合物85的反應機制。 圖33顯示一種合成化合物 86-91的反應機制。 圖34顯示一種合成化合物92和93的反應機制。 【主要元件符號說明】
214 201242950

Claims (1)

  1. 201242950 七、申請專利範圍： 1 ·種化合物，包括其解析的對映異構體，非對映異構 月a心制化物和藥學上可接受的鹽，該化合物具有化學式： R7
    R8 其中 X是N ; Y 是 NR3，0，s，S(0)，s(0)2，c(o)或 ch2 ; ] 2 R ’ R8和R9獨立地為氫，羥基’鹵素，氱基，硝 基’三氟甲基，二氟曱基，氤曱基，氟曱氧基，二氟曱氧 基’二氟曱氧基，疊氮基，-SR11，-OR3，-C(0)R3，-C(0)〇R3， -NR4C(0)〇R6 , -〇C(〇)R3 , -NR4S02R6 > -so2nr3r4 . -NR4C(0)R3 ， -C(0)NR3R4 ， -NR5C(0)NR3R4 , -NR5C(NCN)NR3R4’ -NR3R4’ Cl_Ci。烷基，c2_Ci。烯基，c2_C|〇 快基，c3-c1Q環烷基，c3_Ci()環烷基烷基，_s(0)j(Ci C6烷 基）’ _S(0)j(CR4R5)m_芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基雜 ^基烧基’雜環基，雜環基烧基，_〇(CR4R5)m_芳基， -NR4(CR4R5)m-芳基，_〇(CR4R5)m_雜芳基，_NR4(CR4R5)m· 雜芳基，_〇(匚^)„1_雜環基或_NR4(CR4R5)m_雜環基，其中 該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基， 雜芳基烷基’雜環基和雜環基烷基的任一個是選擇性且互 不相關的經一個或多個下述的取代基取代的：側氧基（其 216 201242950 提是其不是在芳基或雜芳基上取代的），幽素，氰基，石肖基， 三氟曱基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，_nr4s〇2r6， -S02NR3R4，-C(〇)R3，rvn、nD3 Λ Λ -C(0)0R，-〇C(〇)r3，_nr4c(〇)〇r6’ -NR4C(0)R3，-C(〇)>jr3t?4 xtt,3t,4 )R R，-NR R，_nr5C(0)NR3R， -NR5C(NCN)NR3R4 . 〇t?3 ^ «. ； -OR，方基，雜芳基，芳基烷基，雜 芳基烧基’雜環基’和雜環基烧基其中該芳基，雜芳 基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烧基環可進 -步經-個或多個選自下列的基團取代的H，羥基， 虱基’硝基，疊氮基，氟曱基，二氟曱基，三氟甲基，C丨 烧基’ c2-c4烯基，c2_c4炔基，C3_C6環烧基，C3_C6雜環 烷基，NR3R4 和 OR3 ; R是氫，三氟甲基，Cl_Ci〇烷基，C2-C10烯基，c2_c10 炔基，〇3_(：10環烷基，C3_Ci〇環烷基烷基，芳基，芳基烷基， 雜芳基，雜芳基烧基’雜環基，或雜環基烧基，其中該烧 基，烯基，炔基，環烧基，芳基，芳基烧基，雜芳基雜 芳基烷基，雜環基和雜環基烷基的任一個是選擇性的且互 不相關的經-個或多個選自下列的取代基取代的：側氧基 (其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代的），鹵素，氰基， 硝基，m，二I曱基，氟甲基，二氣甲氧基，三敦 曱氧基，疊氮基，-NRHs〇2R14，-S02NR"R12 , _c(c〇rh， C(0)0R" ’ _0C⑼R丨丨，_NR丨丨c(〇)〇Rl4，碰丨丨。⑼Ri2， -C(0)NR11R^ , _SRn , .S(〇)R^ , _s〇2Ru , .nr11r12 , -NRnC(0)NR12R13 , -NRnC(NCN)NR,2R13 , -〇Rn , C,-C10 烧基’ C2-C10烯基，c2_Ci〇块基，c3_Ci〇環烧基，芳基，雜 217 201242950 芳基，芳基烧基’雜芳基烧基，雜環基，和雜環基烷基， 且其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基雜環基 或雜環基烧基環可進一步經一個或多個選自下列的基團取 代的：卣素，經基，氰基，石肖基，疊氮基，氣甲基二貌 甲基，三氟甲基，C丨-C：4烷基，C2_C4烯基，C2_C4炔基， 環烧基’ C3-C6雜環烷基，NR3R4和〇R3 ; R是風，三氟甲基，c丨-c丨。烧基，C2_Ci。稀基，C2_Ci〇 炔基，c3-c10環烷基’C3-Cl。環烷基烷基，芳基，芳基烷基， 雜芳基’㈣基烧基’雜環基’雜環基燒基，錢g旨或胺 基酸殘基，其中該烧基，婦基，块基，環烧基，芳基，芳 基烷基芳基’雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基的任 -個是選擇性的經一個或多個獨立地選自下列的基團取代 的.側氧基(其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代的)，處 t氛基’硝基’三氟甲基，二氟曱氧基，三氟甲氧基， 豐氮基’视"娜丨4 ’ 為NR1V2，_c⑼R11，c(〇)〇Rii， -〇C(〇)R'«，-NRnC(0)0RU , _NruC(〇)r12 , _c(〇)nr11r12 , SR >-S(〇)R^.S〇2rU,.Nr11r12 _nrI1c(〇)nr12r13> 雜财C(NCN)NR12r"，備"，芳基雜芳基，芳基烧基， 雜方基垸基，雜環基，和雜環基院基， 其或s # R起和其所鍵結的原子形成4至10員雜芳 基或雜環，其中該雜婪其士 ^ 4方基或雜環的任一個是選擇性的經一 :或夕個獨立地選自下列的基團取代的：画素，氮基，硝 NR":二基’…氧基，三氣曱氧基，疊氣基， _，為NRiir12，_C(0)R"，c(〇)〇Rll， 218 201242950 -0(:(0)1111 ’ -NR"C(0)OR14，-NR"C(0)R12 ’ -C(0)NR"RU， -SR11，-S(0)R“，_s〇2Rl4，_NRllRl2，_nr11c(〇)nr12r13 ’ -NRHC(NCN)NRW〇Rn，芳基，雜芳基，芳基貌基，’ 雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基； R4和R5獨立地為氫或C丨-C6烷基，或 R4和R5 —起和其所鍵結的原子形成4至1〇員碳環， 雜芳基或雜環，其中該烧基或該碳環，雜芳基和雜環的任 一個是選擇性的經一個或多個獨立地選自下列的基團取代 的：齒素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟曱氧基，三氟甲 氧基，疊氮基，-NRHS〇2Ri4，_S〇2NRUR12，-C(〇)Rll， C(〇)OR" ’ -0C(0)R"，_NRllc(〇)〇Rl4，_nr11c(〇)r12， -C(0)NR"Rl2，_srh，_s(〇)Rl4，_s〇2R"，_nr11r|2， -NR^CONR12!^，_nriic(ncn)nr12r13，_〇r|1，芳基， 雜芳气，，基烷基，雜芳基烷基’雜環基，和雜環基烷土基; S〇2R- 5 -NR-R- , -NR*>C(0)NR-R 13 R6是三氟曱基，Cl_Cl〇烧基，C3_Ci〇環烧基，芳基，芳 基院基，#方基，雜芳基絲，雜環基或雜環基院基，其 中該貌基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷 基，雜環基和雜環基烧基的任一個是選擇性的且經一個或 多個獨立地選自下列的基團取代的：側氧基（其前提是其不 是在芳基或雜芳基上取代的），齒素’氰基，石肖基，三就甲 基，二氟甲氧基，三I甲氧基，疊氮基，携〜邮“， -S〇 舰"π ’ _C(〇)Rn，c(騎n，·◦⑽ R||， -NR11C(〇)〇Ru , _NRnC(〇)Rl2 , .C(〇)NRnRl2 , _SRll , -S(0)R14 , 219 201242950 -NRMC(NCN)NR,2RI3 ? 雜芳基烧基，雜環基， •OR11 ’芳基，雜芳基’芳基烷基 和雜環基烷基； R ，R 和R丨3瓶> 1丄& γ 獨立地為虱，低級烧基，低級烯基，芳 基和芳基烧基，和Rl4是m基，低級烯基，芳基和芳基 烷基； A 或R R R或R14的任何二個一起和其所鍵結的 原子形成4至1G員雜芳基或雜環，其中該烧基，稀基，芳 基，芳基烷基，雜芳基環或雜環的任一個是選擇性的經— 個或多個獨立地選自下列的基團取代的：鹵素，氰基，硝 基，二氟甲基，二氟甲氧基，三氟曱氧基，疊氮基，芳基， 雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基； W 疋雜 ^•基’雜環基，_c(〇)〇R3，_c(〇)nr3r4， -C(0)NR40R3，-C(0)R4〇R3，-C(0)NR4S02R3，-C(O)(C3-C10 環烷基）烷基），-c(0)(芳基），_c(〇)(雜芳基）， -C(0)(雜環基）或CR3OR3，其中該雜芳基，雜環基， -C(0)0R3 ’ -C(0)NR3R4，-C(0)NR40R3，-C(〇)R4〇R3， -C(0)NR4S〇2R3，-(^(0)((:3-^。環烧基），烧 基）’ -C(0)(芳基），-C(0)(雜芳基）’ -C(0)(雜環基）和 CR3OR3 的任一個是選擇性的經一個或多個獨立地選自下列的基團 取代的：鹵素’氛基’石肖基，疊氮基，-NR3R4，-〇R3，c 1 _C i 〇 烧基，C2-ClQ烯基’ C2_Cl()炔基，環烧基和雜環院基，其中 該Ct-Cio烷基，C2-C1()烯基，Cz-Cio炔基，環烷基和雜環烷 基的任一個是選擇性經1個或多個獨立地選自_NR3r4和 -OR3取代的； 201242950 m 是 0’1，2，3，4或5;和 j是〇，1或2。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X是n。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R9是氫，鹵 素，甲基，氟甲基，二氟曱基，三氟曱基或乙基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中W是選自 C(0)0R3，C(0)NHR3，和 C(0)NH0R3，其中該 C(0)0R3， C(0)NHR3，和C(0)NHOR3中的任一個是選擇性的經一個或 多個選自下列的取代基取代的：_素，羥基，氰基，硝基， 疊氮基，氟曱基’二氟曱基，三氟曱基，曱氧基，氟曱氧 基，二氟曱氧基，三氟甲氧基，胺基，胺基曱基，二甲基 胺基，胺基乙基，二乙基胺基，乙氧基，（：丨-(：4烷基，C2-C4 稀基’ CrC4快基’ 烧基和C；j-C6雜環烧基，其中該 Ci-CU烧基’ C：2-C4烯基，C2-CU炔基，環烧基或雜環烧基的 任一個可進一步選擇性的經一個或多個選自NR3R4和OR3 的基團取代的；及 R3是選自氫’ CrC4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C6 環烷基和Cs-C6雜環烷基，其中該烷基，c2-C4烯基， C2-C4炔基，環烷基或雜環烷基中的任一個是選擇性的經一 個或多個選自NR3R4和OR3的基團取代的。 5. 如申請專利範圍第3項之化合物’其中W是選自
    221 201242950 NR3R4 nx &如申請專利範圍第4或5項之化合物，其中 C1-C4 炫《基，C2-C4 稀基或 C2-c μ» 甘 ^ , 4炔基，其中該C,-C4烷基， CrC4稀基和C2_C4快基可是選姐 疋、擇性的經一個或多個選自 列的取代基取代的：齒素，羥其 # 一 乂基，虱基，硝基，疊氮基， 氣曱基’ ^一乳曱基，三氣甲其 u —亂甲基，甲氧基，氟甲氧基 甲氧基，胺基，胺基曱基，二甲 ^ τ基胺基’胺基乙基，二 基胺基’ 6氧基，環烷基，雜環烷基芳基或雜芳美 中該環烷基，雜環烷基，芳基戋 ” 土 其 々土及雜方基％可選擇性的經一 個或多個選自下列的取代基取代的：齒素，羥基，氰基， 硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟曱基， c2-c4烯基’ C2-C4炔基，C3-C6環烷基，Γ抓 土 3 4 凡丞L3-C6雜環烷基， NR3R4 和 OR3。 7_如申請專利範圍第6項之化合物，其中汉8是齒素， 羥基，氰基，硝基’疊氮基，曱基，氟曱其，—二’’、， 土’ 一•敦甲基， 氟甲氧基 乙基胺基 三氟甲基’甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基， 胺基’胺基曱基，二甲基胺基，胺基乙基， 乙基，乙氧基或SR11。 8.如申請專利範圍第7項之化合 井甲R和R2獨 氟曱基或 立地為氫’鹵素，甲基，氟甲基，二氟甲基， 乙基。 9.如申請專利範圍第6項之化合物，A 田丑 γ ο 疋鹵素或 曱土 ’R疋虱’和R是氫，_素，甲基，氟曱基 基，三氟曱基或SR11。 — 222 201242950 1 0.如申請專利範圍第9項之化合物，其中Y是NH， R是鹵素，R是鹵素，R9是烷基或鹵素，和R2是在相鄰於 Y的位置，其中R2是氫。 Π. —種藥學組成物，包括一種如申請專利範圍第i 和6項中任—項之化合物和藥學上可接受的載體。 12. —種抑制哺乳動物MEK活性的藥學組成物，包括有 ，抑制該廳K活性之量的一種或多種如中請專利範圍第i 6項中任一項的化合物。 13. -種治療哺乳動物過度增殖性疾㈣藥學組成物， 效治療該過度增殖性疾病之量的—種或多種如申請 靶圍第1和6項中任一項的化合物。 有二4·:種治療哺乳動物發炎性疾病的藥學組成物，包括 ’放冶療該發炎性疾病之量的— 第丨 或夕種如申請專利範圍 6項中任一項的化合物。 I5·—種用作為藥物之如申請專利範園笛丨β。 中你 j辄圓第1及2至1 〇 j音 Τ任〜項的化合物。 王W項 6 ·種用作治療過度增殖性疾病或私省 之如申+ 主東» / I炎性疾病的藥物 甲％專利範圍第i及2至1〇 +物 17仏 貝T任一項的化合物。 ·—種如申請專利範圍第1及2至 S物用於製備> # w 1中任一項的化 侑/〇療過度增殖性疾病或發e + 用途。 赞火性疾病之藥物的 18·—種製備式43化合物的方法， 223 201242950
    其中 X是N ; R、R2和R9獨立地為氫，鹵素，曱基，氟甲基，二氟 曱基’三氟曱基或乙基； R7是烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷基，芳基或 雜芳基’其中該烷基’烯基，炔基，環烷基，雜環烷基， 芳基或雜芳基可選擇性的經一個或多個選自下列的基團取 代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，胺基，疊氮基，氟曱基， 二氟曱基，三氟曱基，曱氧基，氟曱氧基，二氟甲氧基， 月女基’胺基甲基，二甲基胺基’胺基乙基，二乙基胺基， 乙氧基’環烷基’雜環烷基，芳基或雜芳基；及 是鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲基，氟曱 基，二氟甲基’三氟甲基，曱氧基，氟甲氧基，二氟曱氧 基，三氟甲氧基，胺基，胺基曱基，二甲基胺基，胺基乙 基，二乙基胺基，乙基，乙氧基或SRi，該方法包括： U)使式41化合物
    224 201242950 Lli^V Γ\
    和肼反應，得到式42化合物 Η
    (b)使式42化合物和溴化氰反應，得到式43化合物。 19.一種製備式44化合物的方法，
    〇 44 其中 X是N ; R1，R2和R9獨立地為氫，鹵素，甲基，氟甲基，二氟 曱基，三氟曱基或乙基； R7是烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷基，芳基或 雜芳基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷基， 225 201242950 芳基或雜芳基可選擇性的經一個或多個選自下列的基團取 代的：鹵素，羥基，氰基’硝基，胺基，疊氮基，氟甲基， 二氟曱基，三氟甲基，甲氧基’氟曱氧基，二氟甲氧基， 胺基’胺基甲基’二甲基胺基，胺基乙基，二乙基胺基， 乙氧基，環烷基’雜環烷基，芳基或雜芳基；及 R8是鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，曱基，氟曱 基’二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧 基’三氟甲氧基’胺基’胺基曱基，二曱基胺基，胺基乙 基，二乙基胺基’乙基或乙氧基，該方法包括： (a)讓式41化合物
    和肼反應，得到式42化合物
    (b)讓式42化合物和cm或碳醯氣反應，得到式44化 合物。 201242950 2〇·一種製備式45化合物的方法， H2Vn
    其中 x是N ; R ’R2和R9獨立地為氫，鹵素，曱基’氟甲基，二I 甲基’三氟甲基或乙基； R7是烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷基，芳基或 雜方基’其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷基， 芳基或雜芳基可選擇性的經一個或多個選自下列的基團取 代的.鹵素，羥基，氰基，硝基，胺基，疊氮基，氟甲基， 一說曱基’三氟曱基，f氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基， 月女基胺基曱基’二曱基胺基，胺基乙基，二乙基胺基， 乙氧基，環烷基’雜環烷基，芳基或雜芳基；及 是齒素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲基，氟甲 基〜氟曱基，三氟甲基，曱氧基，氟甲氧基，二氟曱氧 基甲氧基，胺基，胺基曱基，二甲基胺基，胺基乙 基〜乙基胺基，乙基或乙氧基，該方法包括： U)讓式41化合物 227 201242950
    41 和肼反應，得到式42化合物，
    42 :及 (b)讓式42化合物和氰醯胺，接著和PPh3，TEA和CCl4 的混合物反應，得到式4 5化合物。 2 1. —種製備式46化合物的方法， Vn
    其中 X是N ; R1，R2和R9獨立地為氫，鹵素，曱基，氟曱基，二氟 曱基，三氟曱基或乙基； R7是烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷基，芳基或 201242950 雜芳基 炔基，環烷基，雜環烷基， 其中該烷基，烯基 芳基或雜芳基可選擇性的經一個或多個選自下列的基團取 代的.南素，羥基，氰基，硝基，胺基，疊氮基，氟甲基， 二氟曱基，三氟甲基，甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基， 胺基，胺基甲基，二甲基胺基，胺基乙基，二乙基胺基， 乙氧基，環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基；及 是函素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，曱基，氟曱 基’二氟曱基，三氟甲基，甲氧基，氟甲氧基，二氟曱氧 基’二敗曱氧基，胺基，胺基曱基，二甲基胺基，胺基乙 基’二乙基胺基’乙基或乙氧基，該方法包括： U)讓式41化合物
    和肼反應’得到式42化合物
    (b)讓式42化合物和乙醯亞胺乙酯反應’再和pph3， 229 201242950 TEA和CC14的混合物反應，得到式46化合物。 22.—種化合物，其係選自： 4-(4 ->臭-2 -氣苯基胺基）-6 -側氧基-1-苯基-1，6 -二氮°達啡 -3-敌酸壤丙基曱氧基-S篮胺，和4-(4->臭-2-說苯基胺基）-6_ 側氧基·1-苯基-1，6-二氮。達啡-3-竣酸（2-經基乙氧基）-酸胺。 八、圖式： (如次頁）
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