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JP5363350B2 - Ｍａｐｋ／ｅｒｋキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ キナーゼ１（ＭＡＰＫＫ１、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ１及びＭＥＫ１としても知られている）及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ キナーゼ２（ＭＡＰＫＫ２、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ２及びＭＥＫ２としても知られている）等のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ及びＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼとしても知られている）を阻害するために用いられ得る化合物、並びにこれらの化合物を含む組成物、キット及び製品に関する。また、本発明は、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫ活性を阻害する方法、並びに本発明の化合物を用いる治療方法に関する。更に、本発明は、本発明の化合物を製造する方法、並びに該方法に有用な中間体に関する。
（発明の背景）
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル経路は、成長、分化及びストレス応答等の細胞的事象に関与している（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）２６８、１４５５３〜１４５５６）。四つのパラレルなＭＡＰＫ経路：ＥＲＫ１／ＥＲＫ２、ＪＮＫ、ｐ３８及びＥＲＫ５が、現在までに同定されている。これらの経路は、ＭＡＰＫＫＫがＭＡＰＫＫをリン酸化して活性化し、そしてＭＡＰＫＫがＭＡＰＫをリン酸化して活性化するという点において、直線的なキナーゼカスケードである。現在までに、七つのＭＡＰＫＫホモログ（ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４／ＳＥＫ、ＭＥＫ５、ＭＫＫ６及びＭＫＫ７）及び四つのＭＡＰＫファミリー（ＥＲＫ１／２、ＪＮＫ、ｐ３８及びＥＲＫ５）が同定されている。これらの経路の活性化は、リン酸化を通じて多数の基質の活性を調節している。これらの基質としては：転写因子（例、ＴＣＦ、ｃ−ｍｙｃ、ＡＴＦ２及びＡＰ−１成分である、ｆｏｓ及びＪｕｎ）；細胞表面成分ＥＧＦ−Ｒ；細胞質成分（例、ＰＨＡＳ−Ｉ、ｐ９０ｒｓｋ、ｃＰＬＡ２及びｃ−Ｒａｆ−１）；並びに細胞骨格成分（例、ｔａｕ及びＭＡＰ２）が挙げられる。ＭＡＰＫシグナルのカスケードは、増殖、分化、アポトーシス及びストレス応答等の細胞のプロセスの制御に関与している。
既知のＭＡＰＫシグナル経路のうち、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、増殖因子及び癌原因子（例、腫瘍の成長、進行及び転移を促進する、Ｒａｓ及びＲａｆ突然変異表現型）からの、増殖性及び抗アポトーシス性のシグナルを媒介する。複数の増殖因子受容体からの成長促進シグナル伝達の媒介におけるその中心的な役割のために、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、例えば、癌性及び非癌性（ｎｏｏｎ−ｃａｎｃｅｒｏｕｓ）過剰増殖異常、免疫修飾及び炎症の治療に幅広く適用できる可能性を有する分子ターゲットを提供する。
ＭＥＫは、そのＭＡＰＫ基質、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２のリン酸化を触媒するＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路における、重要な下流域を支配する。Ａｎｄｅｒｓｏｎら「ＭＡＰキナーゼの活性のための二つの異なるリン酸化経路からのシグナルを統合する必要性（Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｇｎａｌｓ ｆｒｏｍ ｔｗｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ）」、Ｎａｔｕｒｅ １９９０年、３４３巻、６５１〜６５３頁。ＥＲＫ経路において、ＭＡＰＫＫはＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼ ＥＲＫキナーゼ）に相当し、ＭＡＰＫはＥＲＫ（細胞外調節キナーゼ）に相当する。ＥＲＫ１及びＥＲＫ２以外のＭＥＫに対する基質は同定されていない。Ｓｅｇｅｒら「上皮細胞増殖因子に刺激されたＡ４３１細胞からのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性剤の精製及び性質決定（Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｏｒ（ｓ） ｆｒｏｍ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ Ａ４３１ ｃｅｌｌｓ）」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、２６７巻、１４３７３〜１４３８１頁。この厳密な選択性は、二重特異性キナーゼとして働く特徴的な能力に加えて、ＭＡＰＫ経路へのシグナルの統合におけるＭＥＫの中心的な役割と合致している。また、ＭＥＫは、リン酸化前のＭＡＰキナーゼと強く結合しているとみられ、このことはＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化には、二つのタンパク質間の事前の強い相互作用が必要であり得ることを示唆している。ＭＥＫのこの必要性と独特な特異性の両方から、他のプロテインキナーゼに対する作用のメカニズムとは十分に相違していることが示唆され、ＭＥＫの選択的阻害剤であって、おそらくＡＴＰ結合部位の通常の遮断を介するよりもむしろアロステリックなメカニズムを介して作動するものが見出され得ることが示唆される。
ＭＡＰＫの構成的な活性が、３０％を超える結腸、肺、胸、膵臓、卵巣及び腎臓由来の細胞株等の原発性腫瘍細胞株において報告されている。Ｈｏｓｈｉｎｏら「ヒトの腫瘍における４１−／４３−ｋＤａマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル経路の構成的活性（Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ４１−／４３−ｋＤａ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒｓ）」Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９年、１８巻、８１３〜８２２頁。活性化ＭＡＰＫ／ＥＲＫ（ｐＭＡＰＫ／ｐＥＲＫ）が、腫瘍組織では、正常の隣接組織と比較してより高い濃度で検出されている。Ｓｉｖａｒａｍａｎら「ヒトの乳癌におけるマイトジェン活性化プロテインキナーゼの高発現（Ｈｙｐｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７年、９９巻、１４７８〜１４８３頁。
ヒトの疾患を治療するための新規な治療剤を見出すことが、今なお必要とされている。ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ、特に、しかしこれに限定されるものではないが、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、癌性過剰増殖異常（例、脳癌、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌又は甲状腺癌）；非癌性過剰増殖異常（例、良性皮膚過形成（例、乾癬）、再狭窄及び良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））；膵炎；腎疾患；疼痛；未分化胚芽細胞の移植の予防；脈管形成又は血管形成関連疾患の治療（例、腫瘍血管形成、急性及び慢性炎症性疾患（例、関節性リウマチ）、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、皮膚疾患（例、乾癬）、湿疹及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌及び扁平上皮癌）；喘息；好中球走化性；敗血性ショック；免疫抑制が有効であろうＴ−細胞が介在する疾患（例、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症及び関節性リウマチの予防）；好中球の流入が組織の破壊を引き起こす状態（例、心筋梗塞及び脳梗塞における再かん流障害並びに炎症性関節炎）；アテローム性動脈硬化；成長因子カクテルに対するケラチノサイト応答の阻害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；及び他の疾患における、それらの重要な役割に起因する新規な治療法の発見に、特に興味深いターゲットである。
本発明は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ阻害活性を有する化合物に関する。また、本発明は、これらの化合物を含む組成物、製品及びキット、並びにＭＥＫを阻害する方法及び本発明の化合物を用いる治療方法を提供する。更に、本発明は、本発明の化合物を製造する方法並びに該方法に有用な中間体に関する。
一つの実施態様では、有効成分として本発明のＭＥＫ阻害剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、０．００１％〜１００％の一以上の本発明の阻害剤を任意に含み得る。これらの医薬組成物は、様々な経路（例、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経口腔（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又はくも膜下腔内）によって投与又は同時投与され得る。また、これらの組成物は徐放性の剤形で投与又は同時投与され得る。
本発明は、ＭＥＫに関連した疾患状態の治療のためのキット及び他の製品にも関する。
一つの実施態様では、少なくとも一つの本発明のＭＥＫ阻害剤を含む組成物を説明書と共に含むキットが提供される。この説明書は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示し得る。また、キットは包装材料を含み得る。この包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。また、キットは更なる構成要素（例、組成物の投与のためのシリンジ）を任意に含み得る。キットは、単回又は複数回投与形態で組成物を含み得る。
別の実施態様では、少なくとも一つの本発明のＭＥＫ阻害剤を含む組成物を包装材料と共に含む製品が提供される。この包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。この容器は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。また、このキットは更なる構成要素（例、組成物の投与のためのシリンジ）を任意に含み得る。このキットは、単回又は複数回投与形態で組成物を含み得る。
本発明の化合物、組成物及びキットの調製方法も提供される。例えば、いくつかの合成スキームが、本発明の化合物を合成するために本明細書中に提供される。
本発明の化合物、組成物、キット及び製品の使用方法も提供される。
一つの実施態様では、化合物、組成物、キット及び製品が、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫの活性を阻害するために用いられる。特に、化合物、組成物、キット及び製品が、ＭＥＫ１の活性を阻害するために使用され得る。更に、該化合物、組成物、キット及び製品が、ＭＥＫ２の活性を阻害するために使用され得る。更に、該化合物、組成物、キット及び製品が、ＥＲＫ１の活性を阻害するために使用され得る。また、該化合物、組成物、キット及び製品が、ＥＲＫ２の活性を阻害するために使用され得る。
他の実施態様では、該化合物、組成物、キット及び製品が、疾患状態の治療に用いられ、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫは該疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する。
他の実施態様では、本発明記載の化合物は対象に投与され、対象内でＭＥＫ及び／又はＥＲＫの活性が変化し、好ましくは減少する。
他の実施態様では、本発明記載の化合物のプロドラッグが対象に投与され、該プロドラッグがインビボで該化合物に変換され、そこでＭＥＫ及び／又はＥＲＫを阻害する。
他の実施態様では、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫを本発明記載の化合物と接触させることを含む、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫを阻害する方法が提供される。
他の実施態様では、インビボでＭＥＫ及び／又はＥＲＫを阻害するために、本発明記載の化合物を対象内に存在させることを含む、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫを阻害する方法が提供される。
他の実施態様では、第一の化合物を対象に投与することを含む、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫを阻害する方法が提供され、該第一の化合物はインビボで第二の化合物に変換され、該第二の化合物がインビボでＭＥＫ及び／又はＥＲＫを阻害する。本発明の化合物は、第一又は第二の化合物であってもよいことに留意する。
他の実施態様では、本発明記載の化合物を投与することを含む、治療方法が提供される。
他の実施態様では、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫが介在していると知られているか、ＭＥＫ阻害剤によって治療されることが知られている、患者の状態を治療する方法が提供され、該方法は、患者に治療有効量の本発明記載の化合物を投与することを含む。
他の実施態様では、疾患状態を治療する方法が提供され、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫは該疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する。該方法は、本発明記載の化合物を該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
他の実施態様では、疾患状態を治療する方法が提供され、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫは該疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する。該方法は、第一の化合物を対象に投与し、該第一の化合物がインビボで第二の化合物に変換され、該第二の化合物が該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在することを含む。本発明の化合物は第一又は第二の化合物であってもよいことに留意する。
他の実施形態では、疾患状態を治療する方法が提供され、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫは該疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する。該方法は、本発明記載の化合物が該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在するように、該化合物を対象に投与することを含む。
他の実施態様では、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫが介在していると知られているか、又はＭＥＫ阻害剤によって治療されることが知られている疾患状態の治療に用いるための医薬を製造するために、本発明記載の化合物を使用する方法が提供される。
全ての上記の実施態様に関して、本発明は、その化合物のあらゆる薬学的に許容されるイオン化形態（例えば、塩）及び溶媒和物（例えば、水和物）（このようなイオン化形態及び溶媒和物が明記されているか否かとは無関係に）を包含することを意図するものであることに留意する。なぜならば、薬剤をイオン化形態又は溶媒和形態で投与することは、当分野で周知だからである。特定の立体化学が明記されていない限り、化合物の列挙は、その化合物が個々の異性体又は異性体の混合物として存在するか否かとは無関係に、あらゆる可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマー又はジアステレオマー）を包含することを意図するものであることにも留意する。更に、特に記載のない限り、化合物の列挙は、あらゆる可能な共鳴形態及び互変異性体を包含することを意図している。特許請求の範囲に関して、用語「式を含む化合物」とは、特定の請求項において他に具体的に明記されていない限り、その化合物並びにあらゆる薬学的に許容されるイオン化形態及び溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体、並びにあらゆる可能な共鳴形態及び互変異性体を包含することを意図するものである。
更に、インビボで変換されて本発明の化合物になるプロドラッグも投与され得ることに留意する。プロドラッグの送達が特定されているか否かに関わらず、本発明の化合物を使用する様々な方法は、インビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図している。本発明のある化合物は、ＭＥＫを阻害する前にインビボで改変され得、従ってそれ自体別の化合物のプロドラッグとなり得ることにも留意する。別の化合物のこのようなプロドラッグは、それ自体独立して、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫ阻害活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。
図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。 図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。 図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。 図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。 図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。 図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。 図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。 図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。 図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。 図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。 図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。
（定義）
他に言及されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願のために以下の意味を有するものである。
「脂環式」は、非芳香族環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であるか又は、一つ、もしくは二つ以上の二重もしくは三重結合を有する部分的に不飽和であってもよい。脂環式部分の例としては、(Ｃ３−８)環（例、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン及びシクロオクタジエン）を有する部分が挙げられるが、これらに限定されない。
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖又は分枝鎖の配置で特徴付けられる部分を意味し、飽和又は、一つ、もしくは二つ以上の二重もしくは三重結合を有する部分的に不飽和であってもよい。
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−又は−ＣＲ＝ＣＲ’Ｒ”（式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して水素又は更なる置換基である））を含む、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルケニル」は、（Ｃ２−２０）アルケニル、（Ｃ２−１５）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−５）アルケニル又は（Ｃ２−３）アルケニルあってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルケニル」は、（Ｃ２）アルケニル、（Ｃ３）アルケニル又は（Ｃ４）アルケニルであってもよい。
「アルケニレン」は、一以上の炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素又は更なる置換基である）を有する、直鎖又は分枝鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルケニレンの例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルケニレン」は、（Ｃ２−２０）アルケニレン、（Ｃ２−１５）アルケニレン、（Ｃ２−１０）アルケニレン、（Ｃ２−５）アルケニレン又は（Ｃ２−３）アルケニレンであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルケニレン」は、（Ｃ２）アルケニレン、（Ｃ３）アルケニレン又は（Ｃ４）アルケニレンであってもよい。
「アルコキシ」は、更なるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は任意に置換されていてもよい。
単独で表される「アルキル」は、炭素原子鎖を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和した脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキル及び（ＣＸ−Ｙ）アルキルが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキルには、１乃至６個の炭素の鎖を有するアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）が含まれる。別の基と共に表されるアルキル（例、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル等の場合）は、示された数の原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和した脂肪族の二価の基を意味し、又は、原子が示されていない場合には結合を意味する（例、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルには、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル等が含まれる）。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルキル」は、（Ｃ１−２０）アルキル、（Ｃ１−１５）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−５）アルキル又は（Ｃ１−３）アルキルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルキル」は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２）アルキル又は（Ｃ３）アルキルであってもよい。
「アルキレン」は、特に記載のない限り、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の、脂肪族の二価の基を意味する。（ＣＸ）アルキレン及び（ＣＸ−Ｙ）アルキレンが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルキレン」は、（Ｃ１−２０）アルキレン、（Ｃ１−１５）アルキレン、（Ｃ１−１０）アルキレン、（Ｃ１−５）アルキレン又は（Ｃ１−３）アルキレンであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルキレン」は、（Ｃ１）アルキレン、（Ｃ２）アルキレン又は（Ｃ３）アルキレンであってもよい。
「アルキリデン」は、二重結合によって親分子と結合した、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキリデン及び（ＣＸ−Ｙ）アルキリデンが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルキリデン」は、（Ｃ１−２０）アルキリデン、（Ｃ１−１５）アルキリデン、（Ｃ１−１０）アルキリデン、（Ｃ１−５）アルキリデン又は（Ｃ１−３）アルキリデンであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルキリデン」は、（Ｃ１）アルキリデン、（Ｃ２）アルキリデン又は（Ｃ３）アルキリデンであってもよい。
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ≡ＣＲ（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である））を含む、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルキニル」は、（Ｃ２−２０）アルキニル、（Ｃ２−１５）アルキニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、（Ｃ２−５）アルキニル又は（Ｃ２−３）アルキニルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルキニル」は、（Ｃ２）アルキニル、（Ｃ３）アルキニル又は（Ｃ４）アルキニルであってもよい。
「アルキニレン」は、一以上の炭素−炭素三重結合（−ＣＲ≡ＣＲ’−（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素又は更なる置換基である））を有する、直鎖又は分枝鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルキニレン」は、（Ｃ２−２０）アルキニレン、（Ｃ２−１５）アルキニレン、（Ｃ２−１０）アルキニレン、（Ｃ２−５）アルキニレン又は（Ｃ２−３）アルキニレンであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルケニレン」は、（Ｃ２）アルキニレン、（Ｃ３）アルキニレン又は（Ｃ４）アルケニレンであってもよい。
「アミノ」は、二つの更なる置換基を有する窒素部分を意味し、例えば、水素原子又は炭素原子がこの窒素に結合している。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１−１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−１０）アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２等が挙げられる。任意で、二つの置換基が窒素と一緒になって環を形成し得る。特に記載のない限り、アミノ部分を含む本発明の化合物には、その保護された誘導体が含まれ得る。アミノ部分の適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）及び非哺乳動物（例、鳥類等）が挙げられる。
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を形成し、その環系の全ての原子がｓｐ２混成であり、かつπ電子の合計数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香族環は、その環原子が炭素原子のみであってもよく、又は炭素及び非炭素原子を含んでいてもよい（「ヘテロアリール」参照）。
「アリール」は単環式又は多環式環集合（ｒｉｎｇ ａｓｓｅｍｂｌｙ）を意味し、それぞれの環は芳香族であるか、又は一以上の環と縮合する場合には芳香族環集合を形成する。（ＣＸ）アリール及び（ＣＸ−Ｙ）アリールが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは環中の炭素原子の数を示す。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アリール」は、（Ｃ３−１４）アリール、（Ｃ３−１０）アリール、（Ｃ３−７）アリール、（Ｃ８−１０）アリール又は（Ｃ５−７）アリールであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アリール」は、（Ｃ５）アリール、（Ｃ６）アリール、（Ｃ７）アリール、（Ｃ８）アリール、（Ｃ９）アリール又は（Ｃ１０）アリールであってもよい。
「アザアルキル」及び「アミノアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子の一以上が、置換又は非置換の窒素原子（−ＮＲ−又は−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素又は更なる置換基である））で置換されていることを除き、上で定義したとおりのアルキルを意味する。例えば、（Ｃ１−１０）アザアルキルは、１乃至１０個の炭素及び一個以上の窒素原子を含む鎖を意味する。
「ビシクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和の、縮合、スピロ又は架橋二環式環集合を意味する。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ４−１５）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１０）ビシクロアルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル又は（Ｃ８−１０）ビシクロアルキルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ９）ビシクロアルキル又は（Ｃ１０）ビシクロアルキルであってもよい。
「ビシクロアリール」は、縮合、スピロ又は架橋二環式環集合を意味し、その集合を構成する環の少なくとも一つは芳香族である。（ＣＸ）ビシクロアリール及び（ＣＸ−Ｙ）ビシクロアリールが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは二環式環集合内の、環に直接結合している炭素原子の数を示す。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ビシクロアリール」は、（Ｃ４−１５）ビシクロアリール、（Ｃ４−１０）ビシクロアリール、（Ｃ６−１０）ビシクロアリール又は（Ｃ８−１０）ビシクロアリールであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ビシクロアリール」は、（Ｃ８）ビシクロアリール、（Ｃ９）ビシクロアリール又は（Ｃ１０）ビシクロアリールであってもよい。
本明細書で用いられる「架橋環（ｂｒｉｄｇｉｎｇ ｒｉｎｇ）」及び「架橋した環（ｂｒｉｄｇｅｄ ｒｉｎｇ）」は、別の環に結合して二環式又は多環式構造を有する化合物を形成する環をいい、両方の環に共通した二つの環原子は互いに直接結合していない。架橋環を有する一般化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。また、この二環式系の一つ又は両方の環は、ヘテロ原子を含んでいてもよい。
「カルバモイル」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して水素又は更なる置換基である）を意味する。
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
「炭素環ケトン誘導体」は、環が−ＣＯ−部分を含む、炭素環誘導体を意味する。
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基及び／又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）を意味する。カルボニル基は、種々の置換基で更に置換されて、異なるカルボニル基（酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステル及びケトンを含む）を形成し得ることに留意する。
「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基及び／又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）を意味する。カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体（即ち、その酸素が保護基で置換されている）を含み得ることに留意する。カルボキシ部分の適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和又は部分的に不飽和の、単環式、二環式又は多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキル及び（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキルが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは環集合中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ３−１０）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「シクロアルキル」は、（Ｃ３−１４）シクロアルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ８−１０）シクロアルキル又は（Ｃ５−７）シクロアルキルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「シクロアルキル」は、（Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ９）シクロアルキル又は（Ｃ１０）シクロアルキルであってもよい。
「シクロアルキレン」は、二価の飽和又は部分的に不飽和の、単環式、二環式又は多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキレン及び（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキレンが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは環集合中の炭素原子の数を示す。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「シクロアルキレン」は、（Ｃ３−１４）シクロアルキレン、（Ｃ３−１０）シクロアルキレン、（Ｃ３−７）シクロアルキレン、（Ｃ８−１０）シクロアルキレン又は（Ｃ５−７）シクロアルキレンであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「シクロアルキレン」は、（Ｃ５）シクロアルキレン、（Ｃ６）シクロアルキレン、（Ｃ７）シクロアルキレン、（Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ９）シクロアルキレン又は（Ｃ１０）シクロアルキレンであってもよい。
「疾患」は、具体的には、動物又はその部分のあらゆる不健康な状態を含み、その動物に適用される医学的又は獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、又はそれに付随して起こり得る不健康な状態（即ち、そのような療法の「副作用」）を含む。
本明細書で用いられる「縮合環」は、別の環に結合して二環式構造を有する化合物を形成する環をいい、両方の環に共通した環原子が互いに直接結合している。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリン等が挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分的に飽和の、炭素環式化合物、ヘテロ環式化合物、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物等であってもよい。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
単一の基又はより大きな基の部分としての「ハロ−置換アルキル」は、一以上の「ハロ」原子で置換された「アルキル」を意味し、これらの用語は本出願中に定義した通りである。ハロ−置換アルキルとしては、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル等が挙げられる（例、ハロ−置換（Ｃ１−３）アルキルとしては、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチル等が挙げられる）。
「ヘテロアルキル」は、本出願中に定義した通りのアルキル（但し、アルキル鎖内の一以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ヘテロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１−２０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−３）アルキル又はヘテロ（Ｃ１−２）アルキルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ヘテロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１）アルキル、ヘテロ（Ｃ２）アルキル又はヘテロ（Ｃ３）アルキルであってもよい。
「ヘテロアリール」は、単環式、二環式又は多環式芳香族基を意味し、ここで少なくとも一つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。単環式ヘテロアリール基としては、５個又は６個の環原子を有し、ここで少なくとも一つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環式芳香族基が挙げられるが、これに限定されない。窒素原子は任意に４級化されていてもよく、硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」には、二環式又は三環式の環（ヘテロアリール環は、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、及び別の単環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環からなる群より独立して選択される一又は二つの環に縮合している）も含まれるが、これらに限定されない。これらの二環式又は三環式のヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール及び２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式又は三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体、あるいはそれが縮合するアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルキル基のいずれかを介して、親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換又は非置換であってもよい。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ヘテロアリール」は、ヘテロ（Ｃ１−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−６）アリール、ヘテロ（Ｃ３−９）アリール又はヘテロ（Ｃ５−９）アリールであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ヘテロアリール」は、ヘテロ（Ｃ３）アリール、ヘテロ（Ｃ４）アリール、ヘテロ（Ｃ５）アリール、ヘテロ（Ｃ６）アリール、ヘテロ（Ｃ７）アリール、ヘテロ（Ｃ８）アリール又はヘテロ（Ｃ９）アリールであってもよい。
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を意味する。ヘテロ原子の具体的な例としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない。
「ヘテロ原子部分」は、この部分を結合している原子が炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例としては、−ＮＲ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）が挙げられる。
「ヘテロビシクロアルキル」は、本出願中に定義した通りのビシクロアルキル（但し、環内の一以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアルキル又はヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアルキルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアルキル又はヘテロ（Ｃ９）ビシクロアルキルであってもよい。
「ヘテロビシクロアリール」は、本出願中に定義した通りのビシクロアリール（但し、環内の一以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールには、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニル等が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ヘテロビシクロアリール」は、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアリール又はヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアリールであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ヘテロビシクロアリール」は、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアリール又はヘテロ（Ｃ９）ビシクロアリールであってもよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、本出願中に定義した通りのシクロアルキル（但し、環を形成する原子の一以上は、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択されるヘテロ原子である）を意味する。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキル又はヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキル又はヘテロ（Ｃ９）シクロアルキルであってもよい。
「ヘテロシクロアルキレン」は、本出願で定義した通りのシクロアルキレン（但し、一以上の環員炭素原子がヘテロ原子で置換されている）を意味する。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキレン又はヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキレンであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキレン又はヘテロ（Ｃ９）シクロアルキレンであってもよい。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
「ＩＣ５０」は、ターゲット酵素の５０％阻害を引き起こす阻害剤のモル濃度を意味する。
「イミノ」は、−ＣＲ（＝ＮＲ’）基及び／又は−Ｃ（＝ＮＲ’）−基（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素又は更なる置換基である）を意味する。
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は順序が異なるか、又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、「光学異性体」と呼ばれる場合もある。４つの非同一置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。一つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する二つのエナンチオマー形態を有する。二つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。一個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個（式中、ｎはキラル中心の数である）のエナンチオマー対を有する。一個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、あるいはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在してもよい。キラル中心が一個存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順位則に記載されている。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法及び立体異性体の分離法は、当分野で周知である（例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｍａｒｃｈ、Ｊｅｒｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年を参照）。
「脱離基」とは、有機合成化学において従来それに伴う目的を有する基（即ち、反応（例、アルキル化）条件下で置換可能な原子又は基）を意味する。脱離基の例としては、ハロ（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）、アルキル（例、メチル及びエチル）及びスルホニルオキシ（例、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ及びトシルオキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホスホキシ、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ及びアシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
二個の他の部分の間の「Ｘ原子分離を提供する部分」及び「Ｘ原子分離を提供するリンカー」とは、二個の別の部分を直接結合している原子鎖が、Ｘ個原子分の長さであることを意味する。Ｘをある範囲（例、Ｘ１−Ｘ２）とする場合、原子鎖は、少なくともＸ１個原子分の長さでＸ２個原子分の長さより長くない。原子鎖は、例えば炭素、窒素、硫黄、及び酸素原子を含む原子の組み合わせから形成され得ると理解される。更に、それぞれの原子は、原子価が許容する限り、任意に一以上の置換基と結合し得る。更に、原子鎖は環の一部を形成してもよい。従って、一つの実施態様では、二つの他の部分（ＲとＲ’）の間のＸ原子分離を提供する部分は、Ｒ−（Ｌ）Ｘ−Ｒ’（式中、Ｌはそれぞれが独立してＣＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ’’’’’、ＳＯ、ＳＯ２等からなる群から選択され、ここで、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’のいずれか二つ以上が一緒になって置換又は非置換の環を形成し得る）で表され得る。
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
「オキサアルキル」は、上記に定義した通りのアルキル（但し、アルキル鎖を形成する炭素原子の一以上は酸素原子（−Ｏ−又は−ＯＲ（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である））で置換されている）を意味する。例えば、オキサ（Ｃ１−１０）アルキルは、１乃至１０個の炭素及び一以上の酸素原子を含む鎖をいう。
「オキソアルキル」は、上記に定義した通りのアルキル（但し、アルキル鎖を形成する炭素原子の一以上はカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である））で置換されている）を意味する。このカルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸又は酸ハロゲン化物であってもよい。例えば、オキソ（Ｃ１−１０）アルキルは、１乃至１０の炭素原子及び一以上のカルボニル基を含む鎖をいう。
「オキシ」とは、−Ｏ−基又は−ＯＲ基（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）を意味する。従って、オキシ基は、種々の置換基で更に置換されて異なるオキシ基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はカルボニルオキシを含む）を形成し得ることに留意する。
「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、この医薬組成物は、一般に安全で無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではなく、かつ獣医学的用途並びにヒトの医薬的用途のために許容されるものが含まれる。
「薬学的に許容される塩」とは、上で定義した通りの、薬学的に許容され得、かつ所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩としては、存在する酸性プロトンが無機又は有機の塩基と反応可能な場合に形成され得る、塩基付加塩も挙げられる。許容し得る無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容し得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
「多環式の環」には二環式及び多環式の環が含まれる。多環式の環を構成する個々の環は、縮合環、スピロ環又は架橋環であってもよい。
「プロドラッグ」とは、インビボで代謝的に本発明の阻害剤に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体もまた、所与の標的タンパク質に対する活性を有していても又は有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボでの加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与され得る。インビボでヒドロキシ化合物に変換され得る適切なエステルとしては、アセテート、シトレート、ラクテート、タータレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタータレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キナート、アミノ酸のエステル等が挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボでの加水分解によってアミン化合物に変換されるアミドとして投与され得る。
「保護された誘導体」とは、反応性部位（単数又は複数）が保護基でブロックされた阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の製造に有用であるか、又はそれ自体が阻害剤として活性であってもよい。適切な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９年に見受けられ得る。
「環」及び「環集合」とは、炭素環式又はヘテロ環式の系を意味し、芳香族及び非芳香族の系が挙げられる。この系は、単環式、二環式又は多環式であってもよい。更に、二環式及び多環式の系について、多環式の環を構成する個々の環は、縮合環、スピロ環又は架橋環であってもよい。
「対象」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）及び非哺乳動物（例、鳥類等）が挙げられる。
「インビボで水素に変換可能な置換基」とは、加水分解及び水素化分解を含むがこれらに限定されない酵素的又は化学的手段によって水素原子に変換可能な任意の基を意味する。例としては、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスルフィニル等の加水分解可能な基が挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル等が挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニル等が挙げられる。適切なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基それ自体、及び保護基で保護されたアミノ酸残基が挙げられる。適切なアミノ酸残基には、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン；ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン；（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（スレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）及びβ−Ａｌａの残基が含まれるが、これらに限定されない。適切な保護基の例としては、ペプチド合成において典型的に用いられるもの（アシル基（ホルミル及びアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等を含む）が挙げられる。適切なペプチド残基には、上述のアミノ酸残基の二個から五個、場合により二個から三個を含むペプチド残基が含まれる。そのようなペプチド残基の例としては、Ａｌａ−Ａｌａ（ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−Ｍｅｔ及びＡｌａ−Ｌｅｕ等のペプチドの残基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアミノ酸又はペプチドの残基は、Ｄ体、Ｌ体の立体化学的配置又はそれらの混合物で存在し得る。更に、アミノ酸又はペプチドの残基は、不斉炭素原子を有していてもよい。不斉炭素原子を有する適切なアミノ酸残基の例としては、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ及びＴｙｒの残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基には、不斉炭素原子を有する一以上の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が含まれる。適切なアミノ酸保護基の例としては、ペプチド合成において典型的に用いられるもの（アシル基（ホルミル及びアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等を含む）が挙げられる。「インビボで水素に変換可能な」置換基の他の例としては、還元的に除去可能な水素化分解可能な基が挙げられる。適切な還元的に除去可能な水素化分解可能な基の例としては、アリールスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニル等）；フェニル又はベンジルオキシで置換されたメチル基（ベンジル、トリチル及びベンジルオキシメチル等）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル及びｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル等）；及びハロゲノエトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル及びβ−ヨードエトキシカルボニル等）が挙げられるが、これらに限定されない。
「置換又は非置換」とは、所定の部分が、利用可能な原子価にわたって水素置換基のみからなってもよいこと（非置換）、あるいは、利用可能な原子価にわたって一個以上の非水素置換基（所定の部分の名称によって別段特定されていない）を更に含んでいてもよいこと（置換）を意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されることが特定された所定の部分の１原子に結合され得る任意の置換基であってよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル及びオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されず、また、これらはそれぞれ、任意に置換又は非置換であってもよい。一つの特定の実施態様では、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。更に、置換基自体が更なる置換基で置換されていてもよい。一つの特定の実施態様では、更なる置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
「スルフィニル」は、−ＳＯ−基及び／又は−ＳＯ−Ｒ基（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）を意味する。スルフィニル基は様々な置換基で更に置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル及びスルホキシドを含む異なるスルフィニル基を形成してもよいことに留意する。
「スルホニル」は、−ＳＯ２−基及び／又は−ＳＯ２−Ｒ基（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）を意味する。スルホニル基は更に様々な置換基で置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル及びスルホンを含む異なるスルホニル基を形成してもよいことに留意する。
「治療有効量」は、疾患の治療のために動物に投与したとき、その疾患のそのような治療をもたらすのに十分な量を意味する。
「チオ」は、硫黄による酸素の置換を表し、−ＳＲ、−Ｓ−及び＝Ｓ含有基を含むが、これらに限定されない。
「チオアルキル」は、上記に定義した通りのアルキル（ただし、アルキル鎖を形成する炭素原子の一以上は硫黄原子（−Ｓ−又は−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である））で置換されている）を意味する。例えば、チオ（Ｃ１−１０）アルキルとは、１乃至１０の炭素及び一以上の硫黄原子を含む鎖をいう。
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−基及び／又は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）を意味する。チオカルボニル基は更に様々な置換基で置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル及びチオケトンを含む異なるチオカルボニル基を形成してもよいことに留意する。
「治療」又は「治療する」とは、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
（１）疾患に罹りやすい可能性があるが、その疾患の病理又は症候をまだ経験していないか又は示していない動物における、疾患の発生の予防、
（２）疾患の病理又は症候を経験しているか又は示している動物における、その疾患の阻害（即ち、病理及び／又は症候の更なる進行の阻止）、あるいは
（３）疾患の病理又は症候を経験しているか又は示している動物における、その疾患の改善（即ち、病理及び／又は症候の回復）。
本明細書中で与えられる定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以外に更なる置換基を含み得るという意味で、オープンエンドに解釈されるべきであることに留意する。従って、Ｃ１アルキルは、一個の炭素原子が存在していることを表すが、その炭素原子上の置換基が何であるかを表していない。従って、（Ｃ１）アルキルは、メチル（即ち、−ＣＨ３）、並びに、−ＣＲＲ’Ｒ”（式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、水素又は更なる置換基（ここで、炭素に結合した原子はヘテロ原子又はシアノである）であってもよい）を含む。従って、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＮは、全て（Ｃ１）アルキルである。同様に、アルキルアミノ等の用語は、ジアルキルアミノ等を含む。
（発明の詳細な説明）
本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（本明細書中、ＭＥＫと表記する）及び、特に、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ１（本明細書中、ＭＥＫ１と表記する）及び／又はＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ２（本明細書中、ＭＥＫ２と表記する）を阻害するために用いられ得る化合物に関する。また、本発明は、該化合物を含む医薬組成物、キット及び製品に関する。更に、本発明は、該化合物を製造するために有用な方法及び中間体に関する。更に、本発明は、上記化合物の使用方法に関する。また、本発明の化合物は、同じタンパク質ファミリーの他のメンバーに対して活性を有していてもよく、これらの他のファミリーのメンバーに関連する疾患状態に対処するために用いられ得ることに留意する。
ＭＥＫは、酵素のプロテインキナーゼファミリーに属する。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、酵母からヒトへ進化的に保存され、細胞の分化及び増殖を引き起こすために様々な細胞外シグナルに応答している。細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）カスケードは、三つの主要なＭＡＰＫシグナル経路のうちの一つであり、細胞の増殖、移動、分裂及び分化を制御する主なカスケードである（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｈ．Ｊ．及びＷｅｂｅｒ，Ｍ．Ｊ．（１９９９年）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９巻、２４３５〜２４４４頁）。この経路において、Ｒａｓタンパク質に対するＧＴＰの結合により、三つのプロテインキナーゼカスケードが開始され、それにより、プロテインキナーゼＲａｆ−１及びＭＥＫ１／２の介在を通じてＥＲＫが活性導化れる。ＭＥＫ１／２キナーゼは、二重特異性スレオニン／チロシンキナーゼであり、それらは特異的なＥＲＫスレオニン及びチロシン残基をリン酸化することによって下流のＥＲＫキナーゼを活性化し、上流のＲＡＦキナーゼによるＭＥＫセリン残基のリン酸化によって、それら自身も活性化される。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、特にそれらのキナーゼドメインにおいて、アミノ酸配列の高度な類似性を有しており、それらの両方がＥＲＫをリン酸化することができる（Ｚｈｅｎｇ，Ｃ−Ｆ．及びＧｕａｎ，Ｋ．（１９９３年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８巻、１１４３５〜１１４３９頁）。
多くの研究が、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル経路を、多くの様々なヒト腫瘍（例えば、結腸、膵臓、卵巣の癌及び非小細胞肺癌が挙げられるがこれらに限定されない）の成長及び生存と関連付けてきた（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ，Ｊ．Ｓ．及びＨｅｒｒｅｒａ Ｒ．（２００４年）、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｃａｎｃｅｒ、４巻、９３７〜９４７頁：に概説されている）。これらの理由から、この経路の低分子医薬阻害剤の開発にかなりの興味がもたれてきた。
また、本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼファミリーメンバーに対して阻害活性を有していてもよく、従って、これらの他のファミリーメンバーに関連する疾患状態を対処するために用いられ得ることに留意する。
ＭＥＫ２の結晶構造
タケダサンディエゴ社は、ＭＥＫ２の結晶構造を解明した。本明細書で提供される阻害剤の構造を導くために、その結晶構造の知識を用いた。
ＭＥＫタンパク質の全体構造は、保存された、二つのドメインプロテインキナーゼの折りたたみに類似し、該折り目は、α−へリックスのドメインから主に構成される大きなＣ−末端、及びβ−シートから主として構成されるより小さなＮ−末端ローブからなる。該Ｎ−ローブは、コントロール又はＣ−へリックスと呼ばれる単一のα−へリックスを典型的に含み、それは活性領域でのヌクレオチドの生産的な結合に影響を与え、それは二つのドメイン間の裂け目に位置している。更に、ヌクレオチド及び基質の生産的な結合が活性ループ、即ちＡ−ループに依存し得、それは活性時には伸長した構造であるが、しばしば少なくとも部分的に活性領域をふさぐ折り返された不活性構造で存在している。Ａ−ループ内の特異的な残基のリン酸化が、活性化な、伸長した構造の安定化を助け得る。共通のキナーゼ阻害メカニズムは、典型的に、該Ｃ−へリックス又はＡ−ループ（Ａ Ｌｏｏｐ）内の構造的な変化を標的とする。
ＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２阻害剤並びにそれらの製造方法
その態様の一つでは、本発明はＭＥＫ阻害剤として有用な化合物に関する。一つの実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ１１、ＮＲ１１及びＮＯからなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ３は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ５は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、Ｒ４及びＲ５が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ８が一緒になって置換又は非置換の環を形成し（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ８は存在しない）；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ１０は存在しない）；そして
Ｒ１１は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）
又は、多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを含む。
他の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
Ｒ１２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
なお他の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
Ｌは存在しないか、Ｌが結合する原子との間の１、２、３、４、５又は６原子分離を与えるリンカーであり（式中、分離を与えるリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される）；そして
Ｒ１３は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
その上他の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
Ｌは存在しないか、Ｌが結合する原子との間の１、２、３、４、５又は６原子分離を与えるリンカーであり（式中、分離を与えるリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される）；そして
Ｒ１４は、それぞれ置換又は非置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
更なる実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
ｎは、１、２、３、４、５及び６からなる群から選択され；
Ｒ１３は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；そして
各Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
なお更なる実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
ｎは、１、２、３、４、５及び６からなる群から選択され；
Ｒ１４は、それぞれ置換又は非置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；そして
各Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
その上更なる実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
を含む。
他の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
を含む。
なお他の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
を含む。
その上他の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
を含む。
更なる実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
を含む。
なお更なる実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
を含む。
その上更なる実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
を含む。
他の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
ｍは、０、１、２、３、４及び５からなる群から選択され；そして
各Ｒ１７は、独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、二個のＲ１７が一緒になって置換又は非置換の環を形成する）
を含む。
なお他の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｃは、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
その上他の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
ｍは、０、１、２、３、４及び５からなる群から選択され；そして
各Ｒ１７は、独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、二個のＲ１７が一緒になって置換又は非置換の環を形成する）
を含む。
更なる実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
ｍは、０、１、２、３、４及び５からなる群から選択され；そして
各Ｒ１７は、独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、二個のＲ１７が一緒になって置換又は非置換の環を形成する）
を含む。
なお更なる実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
ｍは、０、１、２、３、４及び５からなる群から選択され；そして
各Ｒ１７は、独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、二個のＲ１７が一緒になって置換又は非置換の環を形成する）
を含む。
その上更なる実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
ｍは、０、１、２、３、４及び５からなる群から選択され；そして
各Ｒ１７は、独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、二個のＲ１７が一緒になって置換又は非置換の環を形成する）
を含む。
他の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ１９及びＲ２１はそれぞれ独立して存在しない））
を含む。
なお他の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ２１は存在しない）；そして
Ｒ２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ２２は存在しない））
を含む。
その上他の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は：
（式中、
Ｒ２３は、それぞれ置換又は非置換の、水素、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）
を含む。
その態様の他のものでは、本発明は、ＭＥＫ阻害剤として有用な化合物を製造する方法に関する。一つの実施態様では、該方法は：
式
を含む化合物を、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンと、式
を含む第一反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程；
該第一反応生成物を、式
を含む第二反応生成物を形成する条件下で、処理する工程；
該第二反応生成物を、式
を含む化合物と、式
を含む第三反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程；
該第三反応生成物を、式
を含む第四反応生成物を形成する条件下で、処理する工程；
該第四反応生成物を、式
を含む第五反応生成物を形成する条件下で、処理する工程；そして
該第五反応生成物を、式
を含む化合物と、式
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ１１、ＮＲ１１及びＮＯからなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ５は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ８が一緒になって置換又は非置換の環を形成し（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ８は存在しない）；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ１０は存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ハロであり；
Ｚ３は、置換又は非置換のハロ（Ｃ１−３）アルキルであり；そして
Ｚ４は、（Ｃ１−３）アルコキシ及び置換又は非置換のアミノからなる群から選択される）
を含む第六反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程、
を含む。
上記実施態様の一つのバリエーションでは、該方法は：
該第六反応生成物を、式
を含む第七反応生成物を形成する条件下で処理する工程を、更に含む。
上記バリエーションの一つのバリエーションでは、該方法は：
該第七反応生成物を、式
を含む第八反応生成物を形成する条件下で処理する工程を、更に含む。
他の実施態様では、該方法は：式
を含む化合物を、式
を含む化合物と、式
を含む第一反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程；
該第一反応生成物を、アセトンと、式
を含む第二反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程；そして
該第二反応生成物を、式
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ１１、ＮＲ１１及びＮＯからなる群から選択され；
Ｒ５は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ８が一緒になって置換又は非置換の環を形成し（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ８は存在しない）；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ１０は存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；そして
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ハロである）
を含む第三反応生成物を形成する条件下で、処理する工程、
を含む。
上記実施態様の一つのバリエーションでは、該方法は：
該第三反応生成物を、式
を含む化合物と、式
を含む第四反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程；そして
該第四反応生成物を、式
を含む化合物と、式
（式中、
Ｒ１は、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ１２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；そして
Ｚ５は、ハロである）
を含む第五反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程、
を更に含む。
上記実施態様の他のバリエーションでは、該方法は：
該第三反応生成物を、式
を含む化合物と、式
（式中、
Ｒ１２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；そして
Ｚ５は、ハロである。）
を含む第六反応生成物を形成する条件下で反応させる工程、
を更に含む。
なお他の実施態様では、該方法は：式
を含む化合物を、式
を含む化合物と、式
を含む第一反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程；
該第一反応生成物を、式
を含む第二反応生成物を形成する条件下で、処理する工程；そして
該第二反応生成物を、式
を含む化合物と、式
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ１１、ＮＲ１１及びＮＯからなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ５は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ８が一緒になって置換又は非置換の環を形成し（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ８は存在しない）；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ１０は存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｚ１及びＺ６は、それぞれ独立して、ハロであり；そして
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、置換又は非置換の（Ｃ１−５）アルキルである）
を含む第三反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程、
を含む。
上記実施態様の一つのバリエーションでは、該方法は：
該第三反応生成物を、式
を含む化合物と、式
（式中、
Ｒ１２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；そして
Ｚ５は、ハロである）
を含む第四反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程、
を更に含む。
その上他の実施態様では、該方法は：式
を含む化合物を、式
を含む第一反応生成物を形成する条件下で、処理する工程；
該第一反応生成物を、式
を含む化合物と、式
を含む第二反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程；
該第二反応生成物を、式
を含む化合物と、式
を含む第三反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程；
該第三反応生成物を、式
を含む第四反応生成物を形成する条件下で、処理する工程；
該第四反応生成物を、式
を含む第五反応生成物を形成する条件下で、処理する工程；
該第五反応生成物を、式
を含む第六反応生成物を形成する条件下で、処理する工程；
該第六反応生成物を、式
を含む化合物と、式
を含む第七反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程；
該第七反応生成物を、式
を含む第八反応生成物を形成する条件下で、処理する工程；そして
該第八反応生成物を、式
を含む化合物と、式
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ１１、ＮＲ１１及びＮＯからなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ３は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ５は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ８が一緒になって置換又は非置換の環を形成し（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ８は存在しない）；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ１０は存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；そして
Ｚ７、Ｚ８及びＺ９は、それぞれ独立して、脱離基である）
を含む生成物を形成する条件下で、反応させる工程、
を含む。
その態様のなお他のものでは、本発明は、ＭＥＫ阻害剤を製造するのに有用な中間生成物に関する。一つの実施態様では、該中間生成物は、
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ１１、ＮＲ１１及びＮＯからなる群から選択され；
Ｒ５は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ８が一緒になって置換又は非置換の環を形成し（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ８は存在しない）；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ１０は存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；そして
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ハロである）
を含む。
他の実施態様では、該中間生成物は、
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ１１、ＮＲ１１及びＮＯからなる群から選択され；
Ｒ５は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；そして
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ８が一緒になって置換又は非置換の環を形成し（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ８は存在しない）；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ１０は存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；そして
Ｚ１は、ハロである）
を含む。
なお他の実施態様では、該中間生成物は、
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ１１、ＮＲ１１及びＮＯからなる群から選択され；
Ｒ５は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；そして
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ８が一緒になって置換又は非置換の環を形成し（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ８は存在しない）；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ１０は存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；そして
Ｚ１は、ハロである）
を含む。
その上他の実施態様では、該中間生成物は、
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ１１、ＮＲ１１及びＮＯからなる群から選択され；
Ｒ５は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ８が一緒になって置換又は非置換の環を形成し（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ８は存在しない）；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ１０は存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；そして
Ｚ１は、ハロである）
を含む。
更なる実施態様では、該中間生成物は、
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ１１、ＮＲ１１及びＮＯからなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ５は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ８が一緒になって置換又は非置換の環を形成し（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ８は存在しない）；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ１０は存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；そして
Ｚ８及びＺ９は、それぞれ独立して、脱離基である）
を含む。
なお更なる実施態様では、該中間生成物は、
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ１１、ＮＲ１１及びＮＯからなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ５は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ８が一緒になって置換又は非置換の環を形成し（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ８は存在しない）；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され（但し、結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ１０は存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換又は非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；そして
Ｚ８は、脱離基である）
を含む。
本発明の化合物の特定の例としては：
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−ブロモ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−（３−アセチルアミノ−フェニル）−６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
Ｎ−（３−（６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド；
１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（３−アミノ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−［７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−プロピオンアミド；
２−［７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−アセトアミド；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−［７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
３−［７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
５−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
５−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１Ｈ，８Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，５−ジオン；
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，６−ジメチル−１，６−ナフチリジン−４，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，６−ジメチル−１，６−ナフチリジン−４，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，６−ジメチル−１，６−ナフチリジン−４，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，３，８−トリメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−クロロ−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３，８−トリメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−６−（２，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−６−（２，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−６−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−６−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチル−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４，７（８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メチル−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４，７（８Ｈ）−ジオン；及び
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチル−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４，７（８Ｈ）−ジオン
が挙げられるが、限定されるものではない。
他の実施態様では、本発明の化合物の特定の例としては：
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−ブロモ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−（３−アセチルアミノ−フェニル）−６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
Ｎ−（３−（６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド；
１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（３−アミノ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−［７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−プロピオンアミド；
２−［７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−アセトアミド；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−［７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
３−［７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
５−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
５−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１Ｈ，８Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，５−ジオン；
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；及び
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
が挙げられるが、限定されるものではない。
なお他の実施態様では、本発明の化合物の特定の例としては：
Ｎ−（３−（６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（３−アミノ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；
５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１Ｈ，８Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，５−ジオン；
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；及び
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
が挙げられるが、限定されるものではない。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの一つのバリエーションでは、Ｘ１は、−ＣＲ６＝、−ＣＨ＝、−Ｎ＝及び−ＮＲ８−からなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの他のバリエーションでは、Ｘ２は、−ＣＲ６＝、−ＣＨ＝、−Ｎ＝及び−ＮＲ８−からなる群から選択される。
更なるバリエーションでは、Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＯ、ＣＳ及びＣ＝ＮＲ１１からなる群から選択される。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお他のバリエーションでは、ＹはＣＯである。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上他のバリエーションでは、Ｙは−ＣＲ９＝である。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの他のバリエーションでは、ＹはＮＯである。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの更なるバリエーションでは、Ｌは、置換又は非置換の（Ｃ１−１０）アルキレンである。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお更なるバリエーションでは、Ｌは、置換又は非置換の（Ｃ１−３）アルキレンである。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上更なるバリエーションでは、Ｒ１は、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群から選択される。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの他のバリエーションでは、Ｒ１は、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ４−１２）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群から選択される。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお他のバリエーションでは、Ｒ１は、置換又は非置換の（Ｃ４−１２）アリールである。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上他のバリエーションでは、Ｒ１は、置換又は非置換のフェニルである。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの更なるバリエーションでは、Ｒ１は、置換又は非置換の（Ｃ９−１２）ビシクロアリールである。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお更なるバリエーションでは、Ｒ１は、置換又は非置換のナフチルである。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上更なるバリエーションでは、Ｒ１は、置換又は非置換のヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールである。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの他のバリエーションでは、Ｒ１は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、シアノ、チオ、アルコキシ、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル及び（Ｃ３−８）シクロアルキルからなる群から選択される一以上の置換基で置換される。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお他のバリエーションでは、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチルチオ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ｎ−プロパノリル及びシクロプロピルからなる群から選択される一以上の置換基で置換される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上他のバリエーションでは、Ｒ１は：
（式中、
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ及びＲ１７ｅは、それぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、シアノ、チオ、アルコキシ、（Ｃ１−３）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択される）
を含む。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの更なるバリエーションでは、Ｒ２は水素である。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお更なるバリエーションでは、Ｒ３は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群から選択される。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上更なるバリエーションでは、Ｒ３は水素である。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの他のバリエーションでは、Ｒ４は、それぞれ置換又は非置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、オキサ（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル及びチオ（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお他のバリエーションでは、Ｒ５は、それぞれ置換又は非置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル及びオキサ（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上他のバリエーションでは、Ｒ６は、水素及び置換又は非置換の（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの更なるバリエーションでは、Ｒ７は、水素及び置換又は非置換の（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお更なるバリエーションでは、Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、水素、（Ｃ１−５）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル及び（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上更なるバリエーションでは、Ｒ８は、水素及び置換又は非置換の（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの他のバリエーションでは、Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ１−５）アルキル、アミノ（Ｃ１−５）アルキル、カルボニル（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキルアルコキシ（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル及び（Ｃ３−８）シクロアルキルからなる群から選択される。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお他のバリエーションでは、Ｒ８は、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルアミノ（Ｃ１−３）アルキル、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ（Ｃ１−３）アルキル、テトラヒドロフラニル（Ｃ１−３）アルキル、ピロリジノリル（Ｃ１−３）アルキル、チアゾリジニル（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシル−（Ｃ１−３）アルカン−オン−イル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルカン−オン−イル、（Ｃ１−５）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３）アルコキシ−アセトアミド（Ｃ１−３）アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−オキサジン−オン−イル−（Ｃ１−３）アルキル、Ｎ−（（Ｃ１−３）アルキルスルフィニル（Ｃ１−３）アルコキシ）−アミノ（Ｃ１−３）アルキル、Ｎ−（（Ｃ１−３）アルキルスルフィニル（Ｃ１−３）アルキル）−アミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルスルホニル（Ｃ１−３）アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、イミダゾリジン−オン−イル−（Ｃ１−３）アルキル、ジヒドロキシ−（Ｃ１−５）アルキル及びイソオキサゾリジン−オン−イル−（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上他のバリエーションでは、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、ピロリジノリルメチル、チアゾリジニルメチル、チアゾリジニルエチル、ヒドロキシル−プロパン−オン−イル、メトキシ−プロパン−オン−イル、ブテニル、ヒドロキシブタニル、Ｎ−メトキシ−アセトアミドメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−オキサジン−オン−イル−メチル、Ｎ−（メチルスルフィニルエトキシ）−アミノメチル、Ｎ−（メチルスルフィニルプロピル）−アミノメチル、メチルスルホニルエトキシメチル、イミダゾリジン−オン−イル−エチル、ジヒドロキシ−ブタニル及びイソオキサゾリジン−オン−イル−メチルからなる群から選択される。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお他のバリエーションでは、Ｒ８はメチルである。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの更なるバリエーションでは、Ｒ９はハロである。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお更なるバリエーションでは、Ｒ１０は存在しないか又はハロである。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上更なるバリエーションでは、Ｒ１１は、水素及び置換又は非置換の（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの他のバリエーションでは、Ｒ１２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル及びヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお他のバリエーションでは、Ｒ１３は、それぞれ置換又は非置換の、ヒドロキシル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル及びヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上他のバリエーションでは、Ｒ１４は、水素及び置換又は非置換の（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの更なるバリエーションでは、ｎは、１、２及び３からなる群から選択される。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお更なるバリエーションでは、ｎは２である。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上更なるバリエーションでは、各Ｒ１５は、独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−５）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの他のバリエーションでは、各Ｒ１６は、独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−５）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお他のバリエーションでは、ｍは、１、２及び３からなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上他のバリエーションでは、Ｒ１７は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、シアノ、カルボニル、（Ｃ１−５）アルキル及び（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの更なるバリエーションでは、Ｒ１７ａは、水素、ハロ及び置換又は非置換の（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお更なるバリエーションでは、Ｒ１７ｂは、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、カルボニル、アルコキシ、（Ｃ１−３）アルキル及び（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上更なるバリエーションでは、Ｒ１７ｃは、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、シアノ、チオ、（Ｃ１−３）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの他のバリエーションでは、Ｒ１８は、水素及び置換又は非置換の（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお他のバリエーションでは、Ｒ１９は、水素及び置換又は非置換の（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上他のバリエーションでは、Ｒ２０は、水素及び置換又は非置換の（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの更なるバリエーションでは、Ｒ２１は、水素及び置換又は非置換の（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお更なるバリエーションでは、Ｒ２２は、水素及び置換又は非置換の（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上更なるバリエーションでは、Ｒ２３はヒドロキシである。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの他のバリエーションでは、Ｒｂはメチルである。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお他のバリエーションでは、Ｒｃはメチルである。
上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上他のバリエーションでは、Ｚ１はフルオロである。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの更なるバリエーションでは、Ｚ２はフルオロである。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお更なるバリエーションでは、Ｚ３はクロロメチルである。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上更なるバリエーションでは、Ｚ４は、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノからなる群から選択される。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの他のバリエーションでは、Ｚ５はヨードである。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお他のバリエーションでは、Ｚ６はブロモである。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのその上他のバリエーションでは、Ｚ７は（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）である。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれの更なるバリエーションでは、Ｚ８はハロ（例、クロロ）である。上記実施態様及びバリエーションのそれぞれのなお更なるバリエーションでは、Ｚ９は（Ｃ１−３）アルキル（例、メチル）である。
本発明の化合物は、その、薬学的に許容される塩、生物学的に加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なアミド、生物学的に加水分解可能なカルバメート、溶媒和物、水和物又はプロドラッグの形態であってもよいことに留意する。例えば、該化合物は、インビボで水素等の異なる置換基に変換可能な置換基を任意で含む。
更に、この化合物は立体異性体の混合物で存在してもよく、あるいは、この化合物は単一の立体異性体から構成されてもよいことに留意する。
本発明は、有効成分として上記実施態様及びバリエーションのいずれか一つの化合物を含む、医薬組成物も提供する。一つの特定のバリエーションでは、該組成物は、経口投与に適した固体製剤である。他の特定のバリエーションでは、該組成物は、経口投与に適した液体製剤である。その上他の特定のバリエーションでは、該組成物は錠剤である。なお他の特定のバリエーションでは、該組成物は、非経口投与に適した液体製剤である。
そのまた別の局面では、上記実施態様及びバリエーションのいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経口腔（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内及びくも膜下腔内からなる群から選択される経路による投与に適している。
そのまた別の局面では、上記実施態様及びバリエーションのいずれか一つの化合物並びに説明書を含むキットが提供され、この説明書は、組成物が投与される疾患状態の表示、組成物の保存情報、投薬情報及び組成物の投与方法に関する指示からなる群から選択される一以上の情報形態を含む。一つの具体的なバリエーションでは、このキットは複数回の投与形態で該化合物を含む。
そのなお別の局面では、上記実施態様及びバリエーションのいずれか一つの化合物、並びに包装材料を含む製品が提供される。一態様として、包装材料は、該化合物を収容する容器を含む。一つの具体的なバリエーションとして、本容器は、化合物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、及び／又は化合物の投与方法に関する指示からなる群の一以上の要素を示すラベルを含む。別のバリエーションとして、製品は、複数回の投与形態でその化合物を含む。
その更なる局面では、対象に対して、上記実施態様及びバリエーションのいずれか一つの化合物を投与することを含む治療方法が提供される。
その別の局面では、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）を、上記実施態様及びバリエーションのいずれか一つの化合物と接触させることを含む、ＭＥＫを阻害する方法が提供される。
そのまた別の局面では、インビボでマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）を阻害するために、上記実施態様及びバリエーションのいずれか一つの化合物を対象内に存在させることを含む、ＭＥＫを阻害する方法が提供される。
その更なる局面では、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与することを含む、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）を阻害する方法が提供される。該第二の化合物はインビボでＭＥＫを阻害し、該第二の化合物は上記実施態様及びバリエーションのいずれか一つの化合物である。
その別の局面では、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）が活性を有する疾患状態を治療する方法が提供され、該活性が該疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する。該方法は上記実施態様及びバリエーションのいずれか一つの化合物を該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
そのまた別の局面では、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）が活性を有する疾患状態を治療する方法が提供され、該活性が該疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する。該方法は上記実施態様及びバリエーションのいずれか一つの化合物を対象に投与することを含み、該化合物は該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在する。
その更なる局面では、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）が活性を有する疾患状態を治療する方法が提供され、該活性が該疾患状態の病理及び／又は症候に寄与する。該方法は、第一の化合物を対象に投与し、該第一の化合物がインビボで第二の化合物に変換され、該第二の化合物がインビボでＭＥＫを阻害することを含む。本発明の化合物は、第一又は第二の化合物であってもよいことに留意する。
それぞれの上記方法の一つのバリエーションでは、該疾患状態は、癌性過剰増殖異常（例、脳癌、肺癌（例、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、扁平上皮癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌又は甲状腺癌）；非癌性過剰増殖異常（例、良性皮膚過形成（例、乾癬）、再狭窄及び良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））；膵炎；腎疾患；疼痛；未分化胚芽細胞の移植の予防；脈管形成又は血管形成に関する疾患の治療（例、腫瘍血管形成、急性及び慢性炎症性疾患（例、関節性リウマチ）、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、皮膚疾患（例、乾癬、湿疹及び強皮症）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病及び卵巣癌、乳癌、肺癌（例、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌及び扁平上皮癌）；喘息；好中球走化性（例、心筋梗塞及び脳梗塞における再かん流障害並びに炎症性関節炎）；敗血性ショック；免疫抑制が有効であろうＴ−細胞が介在する疾患（例、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症及び関節性リウマチの予防）；アテローム性動脈硬化；
成長因子カクテルに対するケラチノサイト応答の阻害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び他の疾患からなる群から選択される。
それぞれの上記方法の他のバリエーションでは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）はＭＥＫ１である。それぞれの上記方法の更に他のバリエーションでは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）はＭＥＫ２である。
そのまた別の局面では、細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）に上記実施態様及びバリエーションのいずれかの化合物を接触させることを含む、ＥＲＫを阻害する方法が提供される。
その更に他の局面では、上記実施態様及びバリエーションのいずれかの化合物を、インビボで細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）を阻害するために、対象内に存在させることを含む、ＥＲＫを阻害する方法が提供される。
その更に他の局面では、細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）を阻害する方法が提供される。該方法は、第一の化合物を対象に投与し、該第一の化合物がインビボで第二の化合物に変換され、該第二の化合物がインビボでＥＲＫを阻害し、該第二の化合物が上記実施態様及びバリエーションのいずれかに記載の化合物であることを含む。
上記方法の一つのバリエーションでは、細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）がＥＲＫ１である。上記方法の他のバリエーションでは、細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）がＥＲＫ２である。
そのまた別の局面では、Ｂ−Ｒａｆ遺伝子の変異が疾患の状態の病理及び／又は症候に寄与する疾患状態（例、黒色腫、肺癌、結腸癌及び他の腫瘍タイプを含む）を治療する方法が提供される。
その更に他の局面では、本発明は、医薬としての上記実施態様及びバリエーションのいずれかの化合物の使用に関する。
その更に他の局面では、本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）を阻害するための医薬の製造における、上記実施態様及びバリエーションのいずれか一つに記載の化合物の使用に関する。
その更なる局面では、本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）が活性を有し、該活性が疾患状態の病理及び／又は症候に寄与するような疾患状態を治療するための医薬の製造における、上記実施態様及びバリエーションのいずれか一つに記載の化合物の使用に関する。
そのなお更なる局面では、本発明は、過剰増殖異常；膵炎；腎疾患；疼痛；未分化胚芽細胞移植関連疾患；脈管形成又は血管形成関連疾患；喘息；好中球走化性；敗血性ショック；免疫抑制が有効であろうＴ−細胞が介在する疾患；アテローム性動脈硬化；及び成長因子カクテルに対するケラチノサイト応答の阻害を治療するための医薬の製造における、上記実施態様及びバリエーションのいずれか一つの化合物の使用に関する。
ＭＥＫ阻害剤の塩、水和物及びプロドラッグ
本発明の化合物は、塩、水和物、及びインビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの形態で存在してもよく、これらの形態で任意に投与されてもよいことが認識されるべきである。例えば、本発明の化合物を当該分野で周知の方法に従って、様々な有機及び無機の酸及び塩基から誘導される薬学的に許容される塩の形態に変換すること、並びにそれらを該形態で用いることは本発明の範囲内である。
本発明の化合物が遊離塩基の形態を有する場合、該遊離塩基の形態の化合物を薬学的に許容される無機又は有機の酸と反応させることによって薬学的に許容される酸付加塩（例、ハイドロハライド（例、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩）；他の鉱酸及びそれらの対応する塩（例、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；並びにアルキル及びモノアリールスルホン酸塩（例、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩）；並びに他の有機酸及びそれらの対応する塩（例、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、及びアスコルビン酸塩））として該化合物を調製することができる。更に本発明の酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルジネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｏａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩（ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離塩基の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度等の物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、本発明の目的において、それらの各遊離塩基の形態と等価であることが認識されるべきである。
本発明の化合物が、遊離酸の形態を有する場合、該遊離酸の形態の化合物を薬学的に許容される無機又は有機の塩基と反応させることによって、薬学的に許容される塩基付加塩を調製することができる。このような塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム）；アルカリ金属アルコキシド（例、カリウムエタノレート及びナトリウムプロパノレート）；及び様々な有機塩基（例、水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミン）がある。また、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。更に本発明の塩基塩としては、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基塩としては、一級、二級及び三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂（例、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン））の塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離酸の形態は、典型的には、極性溶媒中での溶解度等の物理学的性質においてそれらの各塩の形態と幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、本発明の目的において、それらの各遊離酸の形態と等価であることが認識されるべきである。
塩基性の含窒素基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１−４）アルキルハライド（例、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルのクロライド、ブロマイド並びにヨージド）；ジ（Ｃ１−４）アルキル硫酸塩（例、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩及びジアミル硫酸塩）；（Ｃ１０−１８）アルキルハライド（例、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのクロライド、ブロマイド並びにヨージド）；及びアリール（Ｃ１−４）アルキルハライド（例、ベンジルクロライド及びフェネチルブロマイド）のような試薬を用いて四級化されてもよい。このような塩により、水溶性及び油溶性双方の本発明の化合物の調製が可能となる。
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の該化合物を、適切な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロパーオキシ安息香酸等）を用いて処理することにより調製され得る。あるいは、該化合物のＮ−オキシドは、適当な原料のＮ−オキシドから調製され得る。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基（これらは後にインビボで異なる置換基に変換される）を修飾することによって調製され得る。多くの例において、該プロドラッグ自体も、本発明の化合物の範囲内に属することも又、留意される。例えば、プロドラッグは、化合物と、カルバミル化剤（例、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）又はアシル化剤とを反応させることによって調製できる。プロドラッグの製造方法のさらなる例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４年）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４巻、１９８５頁に記載されている。
本発明の化合物の保護された誘導体もまた製造され得る。保護基の作成及びそれらの除去に適用し得る技術の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９年に見出すことができる。
また、本発明の化合物は、本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例、水和物）として都合良く調製又は形成されてもよい。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノール等の有機溶媒を用いて、水／有機溶媒の混合物から再結晶により都合良く調製されてもよい。
本明細書中で用いられる「薬学的に許容される塩」とは、その塩の形態で用いられる、本発明のあらゆる化合物（特にその塩が、化合物の遊離形態又はその化合物の他の塩の形態と比べて、改良された薬物動態学的特性を該化合物に付与する場合）を包含することを意図している。また、その薬学的に許容される塩の形態は、以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を該化合物に初めに付与することができ、そして、該化合物の体内での治療活性に関して、該化合物の薬力学によい影響を与えることさえできる。好適に影響され得る薬物動態学的特性の例は、該化合物が細胞膜を横切って輸送される様式であり、これは結果的に該化合物の吸収、分布、生体内変化及び排出に、直接的で、かつよい影響を与えることができる。この医薬組成物の投与経路は重要であり、且つ様々な解剖学的、生理学的、及び病理学的因子がバイオアベイラビリティに多大な影響を与え得るが、該化合物の溶解度は、通常該化合物が利用した、その特定の塩の形態の特性に依存する。当業者は、該化合物の水溶液剤が、治療対象の体内への該化合物の最も速い吸収を提供し、一方で脂質溶液剤及び懸濁剤並びに固体投与剤形が、該化合物のあまり速くない吸収をもたらすことを理解するであろう。
ＭＥＫ阻害剤を含む組成物
広範囲な種類の組成物及び投与方法が、本発明の化合物との組み合わせで利用できる。このような組成物は、本発明の化合物に加え、通常の製薬上の賦形剤及び他の通常の薬学的に不活性な薬剤を含んでもよい。更に、該組成物は、本発明の化合物に加えて活性薬剤を含んでもよい。これらの追加の活性薬剤は、本発明の更なる化合物及び／又は一もしくはそれ以上の他の薬学的に活性な薬剤を含んでもよい。
この組成物は、気体、液体、半液体、又は固体の形態であり得、用いられる投与経路に適した方法で処方されてもよい。経口投与のためには、カプセル及び錠剤が典型的に用いられる。非経口投与のためには、本明細書中で記載されるようにして調製された、凍結乾燥粉末の再構成が典型的に用いられる。
本発明の化合物を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又はくも膜下腔内で投与又は同時投与されてもよい。本発明の化合物及び／又は組成物は、徐放性の投与形態で投与又は同時投与されてもよい。
ＭＥＫ阻害剤及びそれらを含む組成物は、あらゆる慣用の投与形態で投与又は同時投与されてもよい。本発明の文脈内において、同時投与とは、改善された臨床結果を達成するためにコーディネートされた治療の過程で、二種以上の治療薬（その一つにはＭＥＫ阻害剤を含む）を投与することを意味していることを意図する。また、このような同時投与は、時間的又は空間的に同一の広がりを有していてもよく、即ち、重複する期間中に行なわれてもよい。
非経口、皮内、皮下又は局所適用のために使用される液剤又は懸濁剤は、一以上の以下の成分を任意に含んでいてもよい：無菌希釈剤（例、注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒）；抗菌剤（例、ベンジルアルコール及びメチルパラベン）；抗酸化剤（例、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；緩衝剤（例、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩）；張性調節用の薬剤（例、塩化ナトリウム又はデキストロース）及び該組成物の酸性度又はアルカリ度を調節する薬剤（例、アルカリもしくは酸性化剤又は緩衝剤（例、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸、並びに酢酸及びクエン酸等の有機酸）。非経口製剤は、アンプル、使い捨ての注射器、又は、ガラス、プラスチックもしくは他の適当な材料製の単回もしくは複数回投与用バイアルに任意に収容することができる。
本発明の化合物が不十分な溶解度を示す場合、該化合物を可溶化する方法を用いることができる。このような方法は当業者には公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ等の界面活性剤の使用、又は重炭酸ナトリウム水溶液中での溶解等が挙げられるが、これらに限定されない。また、該化合物のプロドラッグ等の、これらの化合物の誘導体も、有効な医薬組成物を処方するのに用いることができる。
ある組成物に、本発明の化合物を混合又は添加することによって、液剤、懸濁剤、乳剤等を製造することができる。得られた組成物の形態は、意図する投与様式、及び選択した担体又はベヒクルに対する化合物の溶解度を含む多くの因子に依存するであろう。治療される疾患を改善するのに必要な有効濃度は、経験的に決定され得る。
本発明の組成物は、単位投与形態（例、適当量の該化合物、特にその薬学的に許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩を含有する、錠剤、カプセル、ピル、粉剤、吸入器用の乾燥粉剤、顆粒剤、無菌非経口投与用液剤もしくは懸濁剤、及び経口投与用液剤もしくは懸濁剤及び油−水乳剤）で、ヒト及び動物に投与するために、任意に提供される。薬学的に治療上活性な化合物及びその誘導体は、典型的には、単位投与形態又は複数回投与形態で処方され、投与される。本明細書で用いられる単位投与形態とは、ヒト及び動物の対象に適した、かつ当該分野で公知の如く別々に包装された、物理的に別々の単位を意味する。各単位投与量は、要求される医薬担体、ベヒクル又は希釈剤と共に、所望の治療効果を得るのに十分な、所定量の治療上活性な該化合物を含む。単位投与形態の例としては、アンプル及びシリンジ、別々に包装された錠剤又はカプセルが挙げられる。単位投与形態は、その一部又はその複数個を投与することができる。複数回投与形態は、分離された単位投与形態として投与されるべく単一の容器に収容された、複数の同一の単位投与形態をいう。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのビン、又はパイントビンもしくはガロンビンが挙げられる。従って、複数回投与形態は、包装によって分離されていない複数の単位投与量である。
本発明の一以上の化合物に加えて、該組成物は、希釈剤（例、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、又はカルボキシメチルセルロース）；滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルク）；並びに結合剤（例、スターチ、アカシアゼラチンゴム等の天然ゴム、グルコース、糖液、ポリビニルピロリジン、セルロース及びその誘導体、ポビドン、クロスポビドン）及び当業者に公知の他のそのような結合剤を含み得る。液体の薬学上投与可能な組成物は、例えば、上記で定義した活性化合物及び任意の医薬アジュバントを、担体（例、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール、エタノール等）中で、溶解、分散又は混合することで調製することができ、液剤又は懸濁剤を形成し得る。また、所望の場合、投与されるべき医薬組成物は少量の補助的な物質（例、湿潤剤、乳化剤、又は可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等（例、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート））及び他のこのような薬剤を含み得る。このような投与形態を調製する実際の方法は、当該分野において公知であり、あるいは当業者には明らかであろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１５版、１９７５を参照）。投与されるべき組成物又は処方物は、いずれにしても、インビボでＭＥＫ活性を低下させるのに十分な量の本発明の阻害剤を含み、それによって対象の疾患状態を治療するであろう。
投与形態又は組成物は、０．００５％〜１００％（重量／重量）の範囲で一以上の本発明の化合物を任意に含んでもよく、残りはは、本明細書において記載されたような追加の物質を含む。経口投与では、薬学的に許容される組成物は、一以上の通常利用されるあらゆる賦形剤（例、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク）を、任意に含んでいてもよい。このような組成物としては、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル、粉剤、吸入用の乾燥粉剤、及び徐放性製剤（例えば、インプラント及びマイクロカプセル化されたデリバリーシステムであるが、これらに限定されない）、並びに生分解性、生体適合性のポリマー（例、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリアンハライド、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びその他）が挙げられる。これらの製剤を調製する方法は、当業者に公知である。本組成物は、一以上のＭＥＫ阻害剤を、任意に０．０１％〜１００％（重量／重量）含んでいてもよく、任意に０．１〜９５％含んでいてもよく、任意に１〜９５％含んでいてもよい。
阻害剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、持続放出型製剤又はコーティング剤のように、身体からの迅速な排出に対して化合物を保護する担体を用いて調製されてもよい。該製剤は、所望の組み合わせの特性を得るために、他の活性化合物を、更に含んでもよい。
経口投与用製剤
経口の医薬投与剤形は、固体、ゲル又は液体であり得る。固体の投与剤形の例としては、錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末が挙げられるが、これらに限定されない。経口用錠剤のより具体的な例としては、腸溶性コーティング、糖衣、又はフィルムコーティングされ得る、圧縮成型された咀嚼可能なロゼンジ及び錠剤が挙げられる。カプセルの例としては、硬質又は軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒剤及び粉剤は、非発泡性又は発泡性の形態で提供され得る。各々は、当業者に公知の他の成分と組み合わせることができる。
幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、固体の投与剤形、好ましくはカプセル又は錠剤として提供される。錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、一以上の下記の成分又は類似の性質の化合物を任意に含み得る：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤；甘味剤；及び香料。
用いられ得る結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカント・ゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る滑沢剤の例としては、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、石松子、及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、スターチ、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
用いられ得る崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る着色剤の例としては、承認され保証された水溶性ＦＤ及びＣ染料、それらの混合物；並びにアルミナ白に懸濁させた水不溶性ＦＤ及びＣ染料のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、並びにシクラミン酸ナトリウム、及びサッカリン等の人工甘味料、並びに任意の数の噴霧乾燥した香料が挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る香料の例としては、フルーツ等の植物から抽出された天然の香料、及び爽快感をもたらす化合物の人工的なブレンド（例えば、ペパーミントとサリチル酸メチルであるが、これに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る制吐剤コーティングの例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得るフィルムコーテイングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与が所望される場合、該化合物の塩は、任意に、胃の酸性環境から該化合物を保護する組成物として提供され得る。例えば、該組成物は、胃で完全な状態を維持し、腸内で活性化合物を放出することができる、腸溶性コーティングとして製剤化され得る。該組成物は、制酸薬又は他のこのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
単位投与剤形がカプセルである場合、それは脂肪油等の液体の担体を任意に付加的に含み得る。更に、単位投与剤形は、投与単位の物理的な形態を変更する様々な他の物質、例えば糖及び他の腸溶性の薬剤のコーティングを任意に付加的に含み得る。
また、本発明の化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、チューイングガム等の成分として投与され得る。シロップは、該活性化合物に加えて、甘味料としてスクロース、幾つかの保存剤、染料及び着色剤並びに香料を任意に含み得る。
また、本発明の化合物は、所望の作用を損なうことのない他の活性物質と、又は制酸剤、Ｈ２ブロッカー及び利尿剤等の所望の作用を補充する物質と、混合され得る。例えば、ある化合物が、喘息又は高血圧を治療するために用いられる場合、該化合物は、それぞれ他の気管支拡張剤及び降圧剤と共に用いられ得る。
本発明の化合物を含む錠剤中に含まれ得る、薬学的に許容される担体の例としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性錠剤は、その腸溶性コーティングのために、胃酸の作用に耐え、中性又はアルカリ性の腸内で溶解又は崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容される物質の異なる層が適用された、圧縮成型された錠剤であり得る。フィルムコーティング錠は、ポリマー又は他の適したコーティングで被覆された、圧縮成型された錠剤であり得る。多重圧縮錠剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ）は、前述の薬学的に許容される物質を利用して、２以上の圧縮サイクルによって製造された圧縮成型錠剤であり得る。着色剤も、錠剤に用いられ得る。香料及び甘味料は、錠剤に用いられ得、咀嚼可能な錠剤及びロゼンジの製造に特に有用である。
用いられ得る液体の経口投与剤形の例としては、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から再構成された液剤及び／又は懸濁剤並びに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る水性液剤の例としては、エリキシル剤及びシロップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる場合、エリキシル剤とは、透明で、甘味をつけた水性アルコール製剤を意味する。エリキシル剤に用いられ得る薬学的に許容される担体の例としては、溶媒が挙げられるが、これに限定されない。用いられ得る溶媒の具体例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。本明細書で用いられる場合、シロップとは、砂糖（例、スクロース）の濃縮された水性液剤を意味する。シロップは、任意に更に保存剤を含み得る。
乳剤は、二相系を意味し、そこでは、一方の液体が、他方の液体全体に、小さな球の形態で分散されている。乳剤は、任意に、水中油型又は油中水型の乳剤であり得る。乳剤に用いられ得る薬学的に許容される担体の例としては、非水性の液体、乳化剤、及び保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
液体の経口投与剤形に再構成される非発泡性の顆粒剤に用いられ得る薬学的に許容される物質の例としては、希釈剤、甘味料及び湿潤剤が挙げられる。
液体の経口投与剤形に再構成される発泡性の顆粒剤において用いられ得る薬学的に許容される物質の例としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。
着色剤及び香料は、上記の全ての投与剤形において任意に用いられ得る。
用いられ得る保存剤の具体例としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｄｄ）、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。
乳剤に用いられ得る非水性の液体の具体例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。
用いられ得る乳化剤の具体例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート等の界面活性剤が挙げられる。
用いられ得る懸濁剤の具体例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム及びアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味料としては、スクロース、シロップ、グリセリン、並びにシクラミン酸ナトリウム及びサッカリン等の人工甘味料が挙げられる。
用いられ得る湿潤剤の具体例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
用いられ得る有機酸の具体例としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。
発泡性組成物において用いられ得る二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、任意の承認され保証された水溶性ＦＤ及びＣ染料、並びにその混合物が挙げられる。
用いられ得る香料の具体例としては、フルーツ等の植物から抽出された天然香料、及び爽快な味感をもたらす化合物の人工的なブレンドが挙げられる。
固体の投与剤形について、例えば、プロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリド中の、液剤又は懸濁剤は、好ましくは、ゼラチンカプセル中に封入される。このような液剤、並びにその調製及びその封入は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；及び同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体の投与剤形について、例えば、ポリエチレングリコール中の液剤は、投与のために容易に秤量するのに十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈してもよい。
あるいは、液体又は半固体の経口製剤は、該活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例、プロピレンカーボネート）及び他のこのような担体中に溶解又は分散させ、これらの液剤又は懸濁剤を、硬質又は軟質のゼラチンカプセルの殻内に封入することにより、調製され得る。他の有用な製剤としては、米国特許第Ｒｅ２８，８１９号及び同第４，３５８，６０３号に掲載されているものが挙げられる。
注射剤、液剤及び乳剤
また、本発明は、一般的には、皮下、筋肉内又は静脈内注射により特徴付けられる非経口投与によって、本発明の化合物を投与するべく設計された組成物をに関する。注射剤は、任意の通常の形態、例えば液体液剤もしくは懸濁剤、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁するのに適した固体の形態、又は乳剤として調製され得る。
本発明の注射剤と併せて用いられ得る賦形剤の例としては、水、食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。また、注射可能な組成物は、少量の非毒性の補助的な物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性促進剤及び他の薬剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリンを任意に含み得る。本明細書では、一定レベルの用量が維持されるような徐放性又は持続放出性システムの導入（例、米国特許第３，７１０，７９５号参照）もまた意図されている。このような非経口用組成物中に含まれる活性化合物の割合は、その固有の性質、ならびに該化合物の活性及び対象の要求に大きく依存している。
これらの製剤の非経口投与としては、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与のための調製物としては、そのまま注射できる無菌液剤、滅菌し乾燥した可溶性製品（例えば、皮下錠剤を含む、本明細書中に記載した使用直前に溶媒と組み合わされるよう準備された凍結乾燥粉末）、そのまま注射できる無菌懸濁剤、使用直前にベヒクルと組み合わされるよう準備された滅菌し乾燥した不溶性製品及び滅菌した乳剤が挙げられる。該液剤は、水性又は非水性のいずれであってもよい。
静脈内投与する場合、適した担体の例としては、生理的食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びに増粘剤及び可溶化剤（例、グルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール）を含む溶液、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
非経口用の製剤に任意に用いられ得る薬学的に許容される担体の例としては、水性ベヒクル、非水性ベヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤並びに他の薬学的に許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
任意に用いられ得る水性ベヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張化デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース及び乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。
任意に用いられ得る非水溶性の非経口ベヒクルの例としては、植物由来の固定油、綿実油、コーン油、ごま油及びピーナッツ油が挙げられる。
該調製物が複数回投与用の容器に収容され、それゆえに保存し多数回の一定分量が取り出されるように設計されている場合は特に、静菌性又は静真菌性の濃度の抗菌剤を、非経口用調製物に加えることができる。用いられ得る抗菌剤の例としては、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、並びに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
用いられ得る等張化剤の例としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。用いられ得る緩衝液の例としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。用いられ得る酸化防止剤の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。用いられ得る局所麻酔剤の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。用いられ得る懸濁剤及び分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。用いられ得る乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ ８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
また、医薬担体は、水混和性ベヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール、並びにｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は酪酸を任意に含むことができる。
非経口用製剤中の阻害剤の濃度は、所望の薬理学的効果をもたらすのに十分な薬学的に有効な量が注射により投与されるように調節され得る。阻害剤の正確な濃度及び／又は使用すべき用量は、当該分野で公知のように、最終的には、患者又は動物の年齢、体重、及び状態に依存するであろう。
単位用量の非経口用調製物は、アンプル、バイアル又は針付きシリンジ中に収容され得る。全ての非経口投与用の調製物は、当該分野において公知且つ日常的に行われているように、無菌であるべきである。
注射剤は、局所及び全身投与用に設計され得る。典型的には、治療上の有効用量は、治療される組織に対し、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以上、好ましくは、１％ｗ／ｗを超える濃度のＭＥＫ阻害剤を含むように処方される。阻害剤は、一度に投与されてもよいし、又は複数のより少量の用量に分割され、時間間隔をもって投与され得る。正確な用量及び治療の継続時間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体及び他の変数の関数であり、これは、公知の試験プロトコールを用いて経験的に、あるいはインビボ若しくはインビトロにおける試験データを外挿することにより、決定され得ることが理解される。濃度及び投薬量は、治療した個体の年齢によってもまた変化し得ることに留意すべきである。更に、任意の特定の対象にとって、具体的な投薬計画は、個々の必要性及び該製剤を投与し、又はその投与を管理する人の専門的判断に従って、時間の経過に伴って調節される必要があり得ることが理解されるべきである。従って、本明細書に記載する濃度範囲は、例示的なものとして意図されるものであり、特許請求された製剤の範囲又はその実行を制限することを意図するものではない。
ＭＥＫ阻害剤は、微細化された状態でもしくは他の適した形態で任意に懸濁化され得、又は、より可溶性で活性な生成物を生成するためもしくはプロドラッグを生成するために誘導体化され得る。得られた混合物の形態は、意図する投与モード及び選択された担体又はベヒクル中の化合物の溶解度を含む、数多くの要因に依存する。有効濃度とは、疾患状態の症候を改善するのに十分であり、経験的に決定することができる。
凍結乾燥粉末
本発明の化合物は、凍結乾燥粉末として調製することもでき、これは、投与するために、液剤、乳剤及び他の混合物として再構成され得る。また、凍結乾燥粉末は、固体又はゲルとして製剤化され得る。
無菌凍結乾燥粉末は、デキストロース又は他の適した賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝溶液中に化合物を溶解することで調製され得る。当業者には公知の標準的な条件下での、溶液のその後の滅菌濾過及びこれに続く凍結乾燥は、所望の製剤を提供する。簡単に言えば、この凍結乾燥粉末は、任意に、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％で、典型的にはおおよそ中性ｐＨにて、適当な緩衝剤（例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、あるいは当業者には公知の他のこの種の緩衝剤）中に、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適当な薬剤を溶解させることで調製され得る。次いで、ＭＥＫ阻害剤が、好ましくは室温以上、より好ましくは約３０〜３５℃にて、得られた混合物に添加され、そしてそれが溶解されるまで撹拌される。得られた混合物は、所望の濃度になるまで更に緩衝剤を加えて希釈される。得られた混合物は、滅菌濾過又は処理されて、微粒子を除去され且つ無菌性を保証され、そして凍結乾燥用のバイアルに配分される。各バイアルは、阻害剤を単回投与量又は複数回投与量で含み得る。
局所投与
また、本発明の化合物は、局所用混合物として投与され得る。局所用混合物は、局所的及び全身的投与に用いられ得る。得られた混合物は、液剤、懸濁剤、乳剤等であり得、クリーム、ゲル、軟膏、乳剤、液剤、エリキシル、ローション、懸濁剤、チンキ剤、ペースト、泡、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に適した任意の他の製剤として製剤化される。
ＭＥＫ阻害剤は、例えば吸入による局所適用のためのエアロゾルとして製剤化され得る（米国特許第４，０４４，１２６号，同第４，４１４，２０９号及び同第４，３６４，９２３号参照；これらは、炎症性の疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾルを記載している）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独又はラクトース等の不活性担体との組み合わせで、ネブライザー用のエアロゾル又は液剤の形態、あるいは通気法用の微細な粉末の形態であり得る。このような場合において、該製剤の粒子は、典型的には、５０ミクロン未満の、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有するであろう。
また、該阻害剤は、局部的（ｌｏｃａｌ）又は局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）適用（例、皮膚及び粘膜への局所適用（例、眼に適用するために、眼の中に、ゲル、クリーム及びローション等の形態で適用））、あるいは嚢内又は脊髄内適用のために、製剤化することも可能である。局所投与は、経皮送達及び目又は粘膜への投与、又は吸入療法もまた、意図している。ＭＥＫ阻害剤単独又は他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた経鼻用の液剤もまた投与することができる。
他の投与経路のための製剤
また、治療される疾患の状態によって、局所適用、経皮パッチ及び直腸投与等の他の投与経路も用いられ得る。例えば、直腸投与用の薬学上の投与形態とは、全身的な効果のための、直腸坐剤、カプセル及び錠剤である。本明細書で用いられる直腸坐剤とは、体温で溶け又は軟らかくなり、一以上の薬理学的に又は治療上活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸坐剤に利用される薬学的に許容される物質は、基剤又はベヒクル、及び融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、並びに脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適当な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが用いられ得る。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨ろう及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法又は成型法のいずれかによって調製され得る。直腸坐剤の典型的な重量は、約２〜３ｇｍである。直腸投与用錠剤及びカプセルは、経口投与用製剤と同様の薬学的に許容される物質を用いて、経口投与用製剤と同様の方法により製造することができる。
製剤例
以下は、本発明の化合物と共に任意に用いられ得る経口製剤、静脈内製剤及び錠剤製剤の具体例である。これらの製剤は、用いられる特定の化合物及び該製剤を使用するための指示によって変化し得ることに留意する。
経口製剤
本発明の化合物 １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物 １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム １８ｍｇ
香料
水 全体を１００ｍＬとするのに適当な量
静脈内製剤
本発明の化合物 ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物 等張とするために適当な量
クエン酸一水和物 １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１８ｍｇ
注射用水 全体を１．０ｍＬとするのに適当な量
錠剤製剤
本発明の化合物 １％
微結晶性セルロース ７３％
ステアリン酸 ２５％
コロイド状シリカ １％
ＭＥＫ阻害剤を含むキット
また、本発明は、ＭＥＫに関連する疾患を治療するためのキット及び他の製品に関する。疾患とは、状態の病理及び／又は症候に寄与する活性をＭＥＫが有しているような状態の全てを、包含することを意図していることに留意する。
一つの実施態様では、キットが提供され、これは、少なくとも一つの本発明の阻害剤を含有する組成物を、説明書との組み合わせで含む。説明書は、組成物が投与されるべき疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示し得る。また、キットは、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容する容器を含み得る。また、キットは、組成物を投与するための、シリンジ等の付加的な構成要素も、任意に含み得る。キットは、組成物を単回投与又は複数回投与の形態で含み得る。
別の実施態様では、製品が提供され、これは少なくとも一つの本発明の阻害剤を含有する組成物を、包装材料と組み合わせて含む。包装材料は、組成物を収容する容器を含み得る。容器は、組成物が投与されるべき疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。キットは、組成物を投与するためのシリンジ等の、付加的な構成要素も又、任意に含み得る。キットは、組成物を単回投与又は複数回投与の形態で含み得る。
本発明のキット及び製品において用いられる包装材料は、複数の分割された容器、例えば分割されたボトル又は分割されたホイルパケット（ｆｏｉｌ ｐａｃｋｅｔ）を形成し得ることに留意する。該容器は、当該分野で公知の任意の従来の型又は形状であり得、また薬学的に許容される材料で作られており、例えば、紙箱又は段ボール箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再封止可能なバッグ（例えば、別の容器に移すために、錠剤の「詰め替え」を保持する）、又はブリスターパック（治療計画に従って該パックから押し出すための個々の用量を有する）であり得る。採用される容器は、それに関わる正確な投与形態に依存し、例えば、従来の段ボール箱は、一般的には、液体懸濁剤を保持するのには用いられない。２以上の容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回投与形態を販売することも可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱の中に収納することができる。典型的には、該キットは、別個の成分を投与するための指示を含む。このキットの形態は、別個の成分が、好ましくは異なった投与形態（例、経口、局所、経皮、及び非経口）で投与され、また異なった投与間隔で投与される場合、又は処方する医師が該組み合わせの個々の成分の容量設定を望む場合、特に有利である。
本発明のキットの一つの具体例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業では周知であり、且つ医薬上の単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般的に、好ましくは透明なプラスチックの材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートから成る。この包装プロセス中、プラスチックホイル内にくぼみが形成される。これらのくぼみは、包装すべき個々の錠剤又はカプセルの大きさ及び形状を有するか、又は複数の包装すべき錠剤及び／又はカプセルを収容する大きさ及び形状を有し得る。次に、錠剤又はカプセルがそれに応じて窪みに配置され、そして比較的硬い材料のシートが、該プラスチックホイルに対して、該ホイルの該くぼみが形成された方向とは反対の面にて封止される。結果として、錠剤又はカプセルは、所望により、プラスチックホイルとシートの間のくぼみの中に個々に封止されるか、又は集合的に封止される。好ましくは、シートの強度は、手でくぼみに圧力を加え、それによってそのくぼみの位置で該シートに開口が形成されることによって、錠剤又はカプセルをブリスターパックから取り出すことができるようなものである。次いで、錠剤又はカプセルは、上記開口を介して取り出すことができる。
キットの別の具体的な実施態様は、意図される使用の順序に従って、一度に一つ、毎日の用量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、該ディスペンサーは、計画の順守を更に容易にするために、メモリー補助具を備えている。このようなメモリー補助具の例は、分配された毎日の用量の数を示す機械的計数器である。このようなメモリー補助具の別の例は、例えば毎日の用量を取り出した最新の日付を読み取り及び／又は次の用量を取り出す時期を思い起こさせる、液晶読み取り装置又は可聴式の注意喚起信号と組み合わせた、電池駆動式のマイクロチップメモリーである。
用量、宿主及び安全性
本発明の化合物は安定であり、安全に使用することができる。特に、本発明の化合物は、様々な対象（例、ヒト、非ヒト哺乳動物及び非哺乳動物）用のＭＥＫ阻害剤として有用である。最適な投与量は、例えば、対象の種類、対象の体重、投与経路、及び使用される特定の化合物の具体的な特性等の条件に応じて変化し得る。一般に、成人（体重約６０ｋｇ）への経口投与のための１日量は、約１から１０００ｍｇ、約３から３００ｍｇ、又は約１０から２００ｍｇである。１日量は、１日につき単回の投与又は複数回（例、２又は３回）に分けて与えられることが理解されるであろう。
併用療法
多岐に渡る治療剤が、本発明の化合物とともに、治療の相加又は相乗効果を有し得る。そのような治療剤は、望ましくない良性状態又は腫瘍の成長をもたらす不適切な細胞増殖等の、望ましくない細胞増殖を阻害するために本発明の化合物と、相加的又は相乗的に組み合わされてもよい。
一つの実施態様では、抗増殖剤と組み合わせて、本発明の化合物で細胞を治療することを含む、細胞増殖疾患状態を治療する方法が提供される。それにより、細胞が抗増殖剤で治療される前に、同時に及び／又は後に、細胞が本発明の化合物で治療される（本明細書中、併用療法と表記する）。他方の薬剤での前の一方の薬剤での治療は、該薬剤が一緒に投与される場合であっても、本明細書中、連続治療と表記されることに留意する。併用療法は、薬剤が互いに前後して投与される場合（連続療法）、並びに薬剤が同時に投与される場合も包含することが意図されていることに留意する。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る治療剤の例としては、抗癌剤、アルキル化試薬、抗生物質薬剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来の薬剤及び生物学的薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル化試薬は、水素イオンをアルキル基に置換する能力を有する、多機能化合物である。アルキル化試薬の例としては、ビス塩素原子エチルアミン（ナイトロジェンマスタード、（例、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロルエタミン、メルファラン、ウラシルマスタード））、アジリジン（例、チオテパ）、アルキルアルコン（ａｌｋｏｎｅ）スルホネート（例、ブスルファン）、ニトロソウレア（例、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的なアルキル化試薬（アルトレタミン、ダカルバジン及びプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラスチン（ｃａｒｂｏｐｌａｓｔｉｎ）及びシスプラチン）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、ホスフェート、アミノ、ヒドロキシル、スルフィヒドリル（ｓｕｌｆｉｈｙｄｒｙｌ）、カルボキシル及びイミダゾール基と反応する。生理的条件下、これらの薬剤は、イオン化され、感受性のある核酸及びタンパク質に結合する正電荷イオンを生成し、細胞周期の停止及び／又は細胞死を引き起こす。本発明の化合物及びアルキル化試薬を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
抗生物質薬剤は、天然物の改変としての抗生物質と類似の方法で製造される一群の薬剤である。抗生物質薬剤の例としては、アントラサイクリン（例、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの抗生物質薬剤は、異なる細胞成分を標的とすることによって、細胞の増殖を妨げる。例えば、アントラサイクリンは、一般的に、転写活性ＤＮＡの領域で、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を妨げると考えられており、それがＤＮＡ鎖の切断を引き起こす。ブレオマイシンは、一般的に鉄をキレートすると考えられており、それが活性化複合体を形成し、次いでＤＮＡの塩基と結合して、鎖の切断及び細胞死を引き起こす。本発明の化合物及び抗生物質薬剤を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
代謝拮抗剤は、癌細胞の生理機能及び増殖に不可欠な代謝の過程を妨げる一群の薬剤である。活発に増殖している癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質及び他の不可欠な細胞構成物質の持続的な合成を必要とする。多くの代謝拮抗物質は、プリン又はピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、あるいは、ＤＮＡ複製酵素を阻害する。また、一部の代謝拮抗物質は、リボヌクレオシド及びＲＮＡの合成、並びに／又は、アミノ酸代謝及びタンパク質合成も同様に妨げる。不可欠な細胞構成物質の合成を妨げることによって、代謝拮抗物質は、癌細胞の成長を遅らせるか、あるいは停止させ得る。代謝拮抗剤の例としては、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビンホスフェート、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ及びゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤及び代謝拮抗剤を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
ホルモン剤は、それらのターゲット器官の成長及び発達を制御する一群の薬剤である。ほとんどのホルモン剤は、性ステロイド及びそれらの誘導体及びそれらの類縁体（例、エストロゲン、アンドロゲン及びプロゲスチン）である。これらのホルモン剤は、不可欠な遺伝子の受容体発現及び転写を下方制御するため性ステロイドに対する受容体の拮抗剤として働き得る。そのようなホルモン剤の例は、人工エストロゲン（例、ジエチルスチベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｂｅｓｔｒｏｌ））、抗エストロゲン（例、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｌ）及びラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド及びフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例、アミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、ケトコナゾール、ゴセレリンアセテート、リュープロリド、メゲストロールアセテート及びミフェプリストンである。本発明の化合物及びホルモン剤を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
植物由来の薬剤は、植物由来の、又は薬剤の分子構造に基づいて修飾された一群の薬剤である。植物由来の薬剤の例としては、ビンカアルカロイド（例、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）及びビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））及びタキサン（例、パクリタキセル及びドセタキセル）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの植物由来の薬剤は、一般的に抗有糸分裂薬として働き、それはチューブリンに結合し、有糸分裂を阻害する。エトポシドのようなポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用し、ＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことにより、ＤＮＡ合成を妨げると考えられている。本発明の化合物及び植物由来製剤を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
生物学的薬剤は、単独で、あるいは化学療法及び／又は放射線治療と組み合わせて用いられる場合に、癌／腫瘍退縮を引き起こす一群の生体分子である。生物学的薬剤の例としては、サイトカインのような免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子及び癌ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物及び生物学的薬剤を含むの併用療法は、癌に対する治療の相乗効果を有し、腫瘍原性シグナルに対する患者の免疫応答を高め、この化学療法剤に関連する潜在的な副作用を減少させ得る。
サイトカインは、著しい免疫調節性活性を有する。一部のサイトカイン（例、インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）及びインターフェロン）は、抗腫瘍活性が証明され、転移性腎臓細胞癌及び転移性悪性黒色腫の患者の治療に承認されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞媒介性免疫応答の中核をなすＴ細胞成長因子である。一部の患者におけるＩＬ−２の選択的な抗腫瘍効果は、自己と非自己とを区別する細胞媒介免疫応答の結果であると考えられている。本発明の化合物と併せて用いられるインターロイキンの例としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）及びインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられるが、これらに限定されない。
インターフェロンには、重複する活性を有する、２３を超える関連したサブタイプが含まれ、全てのＩＦＮサブタイプは本発明の範囲内にある。ＩＦＮについては、多くの固形及び血液悪性腫瘍に対する活性が証明されており、後者（ｌａｔｅｒ）に特に感受性があると考えられている。
ＭＥＫ阻害剤と併せて用いられ得る他のサイトカインとしては、造血及び免疫機能に著しい効果を発揮するサイトカインが挙げられる。そのようなサイトカインとしては、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ））及び顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのサイトカインは、化学療法が引き起こす骨髄造血毒性を低下させるために、本発明の化合物と併せて用いることができる。
また、サイトカイン以外の他の免疫調節薬剤も、細胞増殖異常を阻害するために、本発明の化合物と併せて用いることができる。そのような免疫調節薬剤の例としては、カルメット・ゲラン桿菌、レバミソール及びオクトレオチド、天然ホルモンソマトスタチンの効果を模倣するような長時間効果のあるオクタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍により発現された抗原、好ましくは腫瘍特異抗原、に対して産生される抗体である。例えば、モノクローナル抗体ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍａｂ））は、転移性乳癌を含む一部の乳房の腫瘍において過剰発現する、ヒト上皮細胞増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）に対して産生される。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床で、疾患を更に進行させたり、予後を更に不良としたりすることに関与している。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰に発現している転移性乳癌の患者の治療のための単剤として用いられる。本発明の化合物及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を含む併用療法は、腫瘍、特に転移性の癌に対して、治療の相乗効果を有し得る。
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の他の例は、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）であり、それはリンパ腫細胞上のＣＤ２０に対して産生され、正常な及び悪性の、ＣＤ２０＋のｐｒｅ−Ｂ及び成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させる。ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）は、再発性又は難治性の、低悪性度又は濾胞性の、ＣＤ２０＋のＢ細胞性非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療のための単剤として用いられる。本発明の化合物及びＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）を含む併用療法は、リンパ腫たけでなく、悪性腫瘍の他の形態若しくは型においても治療の相乗効果を有し得る。
腫瘍抑制遺伝子は、細胞増殖及び分裂周期を阻害する機能を有する遺伝子であり、これにより新生組織形成の進行を妨げる。腫瘍抑制遺伝子の変異は、細胞に阻害シグナルネットワークの一以上の構成要素を無視させ、細胞周期チェックポイントを乗り越えさせ、より高い率で制御された細胞増殖−癌−を引き起こす。腫瘍抑制遺伝子の例としては、ＤＰＣ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２が挙げられるが、これらに限定されない。
ＤＰＣ−４は、膵臓癌に関与し、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関与する。ＮＦ−１は、Ｒａｓを阻害するタンパク質（細胞質阻害タンパク質）をコードする。ＮＦ−１は、神経線維腫及び神経系の褐色細胞腫及び骨髄性白血病に関与する。ＮＦ−２は、髄膜腫、神経鞘腫（ｓｃｈｗａｎｏｍａ）及び神経系の上衣腫に関与する核タンパク質をコードする。ＲＢは、ｐＲＢタンパク質（細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質）をコードする。ＲＢは、網膜芽細胞腫、並びに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌及び乳癌に関与する。ｐ５３は、ｐ５３タンパク質をコードし、それは細胞分裂を制御し、アポトーシスを引き起こし得る。ｐ５３の変異及び／又は不活性は、広範囲に渡る癌に見受けられる。ＷＴ１は、腎臓のウイルムス腫瘍に関与する。ＢＲＣＡ１は乳癌及び卵巣癌に関与し、ＢＲＣＡ２は乳癌に関与する。腫瘍抑制遺伝子は、腫瘍細胞に移植され、その腫瘍抑制機能を発揮し得る。本発明の化合物及び腫瘍抑制剤を含む併用療法は、様々な形態の癌に罹患した患者に対して、治療の相乗効果を有し得る。
癌ワクチンは、腫瘍に対する身体の特異的な免疫応答を誘導する一群の薬剤である。研究及び開発及び臨床試験下にあるほとんどの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡｓ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞に存在し、正常な細胞と比較して存在しないか又は減少している構造（即ち、タンパク質、酵素又は炭水化物）である。腫瘍細胞にかなり特有であるという理由から、ＴＡＡは、それらを認識し破壊を引き起こす、免疫系のターゲットを提供する。ＴＡＡの例としては、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、αフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌及び他の腺癌（例、乳癌、肺癌、胃癌及び膵臓癌）により生成されるもの）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ１、３ チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６及びＥ７断片、自己（ａｎｔｏｌｏｇｏｕｓ）腫瘍細胞及び同種腫瘍細胞の全細胞又は部分／ライセートが挙げられるが、これらに限定されない。
アジュバントは、ＴＡＡに対する免疫応答を増強するために用いることができる。アジュバントの例としては、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、エンドトキシンリポ多糖類、キーホールリンペットヘモシアニン（ＧＫＬＨ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びシトキサン（低用量で投与された場合に、腫瘍誘導性の抑制を減じると考えられる化学療法剤）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る治療剤の更なる例としては、Ｐｌ３／Ａｋｔシグナル阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて用いられ得るＰｌ３／Ａｋｔ阻害剤の例としては、ヒト上皮細胞増殖因子受容体（ＨＥＲ２）阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＥＲ２阻害剤の例としては、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍａｂ））及びＴｙｋｅｒｂ（登録商標）（ラパチニブ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）は、経口投与され得る小分子であり、ＥｒｂＢ１及びＥｒｂＢ２受容体のチロシンキナーゼ構成成分を阻害する。ＥｒｂＢ１及びＥｒｂＢ２の刺激は、細胞増殖、並びに腫瘍進行、浸潤及び転移に関与する多数のプロセスと関係がある。これらの受容体の過剰発現は、様々なヒト腫瘍において報告されており、予後不良及び全生存率の低下と関係がある。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る治療剤のなお更なる例としては、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて用いられ得るＨＤＡＣ阻害剤の例としては、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る治療剤の他の例としては、細胞増殖因子及び／又は細胞増殖因子受容体の作用阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る増殖因子及び増殖因子受容体阻害剤の例としては、分子標的剤、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハレグリン（ｈａｒｅｇｕｌｉｎ）阻害剤、インスリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インスリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体１阻害剤、ＦＧＦ受容体２阻害剤、ＦＧＦ受容体３阻害剤、ＦＧＦ受容体４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（例、ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施態様では、一以上の以下の治療剤が、本発明の本発明の化合物と組み合わせて用いられる：抗−ＶＥＧＦ抗体（ベバシズマブ等）、抗−ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ、ペルツズマブ等）、抗−ＥＧＦＲ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）等）、抗−ＶＥＧＦＲ抗体、イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、バタラニブ、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キナゾリン（ＡＺＤ−２１７１）、レスタウルチニブ、パゾパニブ、カネルチニブ、タンズチニブ（Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）、３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−５−［３−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］ウレイド］イソチアゾール−４−カルボキサミド（ＣＰ−５４７６３２）、アキシチニブ、Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（ＡＭＧ−７０６）、ニロチニブ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、バンデタニブ、テムシロリムス、エベロリムス、エンザスタウリン、Ｎ−［４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６８０）、リン酸２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチルエステル（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸（ＭＬＮ−８０５４）、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン ナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、４−［８−シクロペンチル−７（Ｒ）−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（ＢＩ−２５３６）、５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボヒドロキサム酸２−ヒドロキシエチルエステル（ＡＺＤ−６２４４）、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）等。
本発明の化合物と組み合わせて有用である治療剤の更なる例としては：Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、プロカルバジン塩酸塩、プロトポルフィリン−コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン−ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ等）、その他の血管形成阻害剤（例、フマギリン（ｈｕｍａｇｉｌｌｉｎ）、サメ抽出物、ＣＯＸ−２阻害剤等）、α−ブロッカー（例、タムスロシン塩酸塩等）、ビスホスホン酸（例、パミドロン酸、ゾレドロン酸等）、サリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、ボルテゾミブ、ドキシル（登録商標）、ゲムシタビン、抗腫瘍抗体（例、抗−ＣＤ２０抗体等）、毒素標識抗体等が挙げられる。
ＭＥＫ阻害剤の調製
本発明の化合物を合成するために様々な方法が開発され得る。これらの化合物を合成するための代表的な方法が、実施例中に提供される。しかしながら、本発明の化合物は、他者が工夫し得る他の合成経路によっても合成できることに留意する。
本発明の幾つかの化合物は、該化合物に対して特定の立体化学を与える他の原子と結合した原子（例、キラル中心）を有することが容易に認識されるであろう。本発明の化合物の合成は、異なった立体異性体（即ち、エナンチオマー及びジアステレオマー）の混合物の生成をもたらし得ることが認識される。具体的な立体化学が特定されていない限り、ある化合物の記載は、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
異なった立体異性体の混合物を分離する様々な方法が当該分野で公知である。例えば、ある化合物のラセミ混合物は、光学活性分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成することができる。次いで、このジアステレオマーは分離され、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することができる。解離性の錯体を使用して、エナンチオマー（例、結晶性ジアステレオ異性体塩）を分割してもよい。ジアステレオマーは、典型的には、十分に異なる物理学的性質（例、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有しており、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィーによって、又は溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するために用いられ得る技術についてのより詳細な記述は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１年）に見出すことができる。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態の該化合物と、薬学的に許容される無機又は有機の酸とを反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することもまた、可能である。あるいは、遊離酸の形態の化合物と、薬学的に許容される無機又は有機の塩基とを反応させることにより、該化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を調製することができる。該化合物の薬学的に許容される塩の調製に適した無機及び有機の酸並びに塩基は、本出願の定義のセクションに記載されている。あるいは、該化合物の塩の形態は、原料あるいは中間体の塩を用いることによって、調製され得る。
遊離酸又は遊離塩基の形態の化合物は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩の形態から調製され得る。例えば、酸付加塩の形態の化合物は、適当な塩基（例、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態の化合物は、適当な酸（例、塩酸等）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタン等のようなハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸等）で処理することによって、調製され得る。あるいは、化合物のＮ−オキシドは、適当な原料のＮ−オキシドから調製することができる。
酸化されていない形態の化合物は、化合物のＮ−オキシドから、適当な不活性有機溶媒（例、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中、０〜８０℃にて、還元剤（例、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リン等）を用いて処理することにより、調製され得る。
該化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる（例、更に詳細には、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４年）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４巻、１９８５頁を参照）。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物と、適当なカルバミル化剤（例、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカルボネート等）とを反応させることによって、調製することができる。
該化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法によって製造することができる。保護基の作成及びそれらの除去に適用可能な技術についての詳細な記述は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９年に見出すことができる。
本発明の化合物は、本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例、水和物）として都合良く調製又は形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、又はメタノール等の有機溶媒を用いて、水／有機溶媒混合物からの再結晶化によって、都合良く調製できる。
また、本発明の化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いることによって行われ得るが、解離性の錯体が好ましい（例、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有し、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。該ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、又は、好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化を生じない任意の実際的な手段により、分割剤と共に回収される。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術についてのより詳細な記述は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１年）に見出すことができる。
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム及び実施例で使用される記号及び約束は、現代の科学文献（例、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）中で使用されているものと一致する。標準的な一文字又は三文字略語は、一般的にアミノ酸残基を示すために使用され、これらは特に断りのない限り、Ｌ配置にあるものと推定される。特に断りのない限り、全ての原料は、市販品を入手したものであり、更なる精製なく用いた。特に、以下の略語は、実施例及び本明細書全体を通じて用いられ得る：
エーテル又はＥｔ２Ｏに対する全ての言及は、ジエチルエーテルを意味し、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。特に断りのない限り、全ての温度は、℃（摂氏温度）で表記される。特に記載のない限り、全ての反応は、ＲＴにて、不活性雰囲気下で実施される。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００で記録した。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表す。
低解像度マススペクトル（ＭＳ）及び化合物純度のデータは、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、及び蒸発式光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱ ＬＣ／ＭＳ単一四重極システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン又はｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ，Ｍｅｒｃｋ）上で行なった。
これらの化合物を調製するのに用いた原料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）等から市販品が入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１年；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻及びｓｕｐｐｓ．、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１年；Ｍａｒｃｈ Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；及びＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９年のような標準的な参考文献に記載されている手法に従って、当業者に周知の方法によって調製され得る。
本出願で引用される全ての文献は、全体の開示を参照することにより、本明細書中に援用される。
本発明の化合物の合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示された反応スキームに従って合成することができる。他の反応スキームは、当業者によって容易に考案され得る。また、様々な異なる溶媒、温度、及び他の反応条件が、反応の収率を最適化するために変更され得ることも、理解されるべきである。
本明細書中以下に記載する反応においては、最終生成物中において望まれる反応性官能基（例、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基）を保護し、該反応におけるこれらの官能基の望ましくない関与を避ける必要があり得る。慣用的な保護基が、標準的なプラクティス（例、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年を参照）に従って用いられ得る。
本発明の化合物を製造するための一般的な合成経路を、スキーム１に示す。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンの溶液を、化合物Ａ及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの溶液に加える。反応混合物を酸（例、１Ｎ ＨＣｌ）でクエンチした後、有機層を抽出し、任意で乾燥（例、ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。残渣を溶媒（例、エタノール）に取り、加熱する。溶液を、濃縮し、任意で（例、シリカゲルクロマトグラフィーで）精製し、化合物Ｂを得る。化合物Ｂ、オルトギ酸トリエチル及び無水酢酸を反応させ、任意で濃縮し、残渣を溶媒（例、エタノール）に取る。Ｒ５−ＮＨ２の溶液を反応混合物に加え、得られた沈殿物を採取し、化合物Ｃを得る。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを化合物Ｃの溶液に加え、沈殿物を採取し、化合物Ｄを得る。化合物Ｄを還流下（例、８：６：１ ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４の溶液中）で撹拌する。反応混合物を（例、１Ｎ ＮａＯＨで）ｐＨ＝３に調整し、沈殿物を採取し、化合物Ｅを得る。ＬＤＡをＮＨＲ１Ｒ２の溶液に加え、化合物Ｅを加え、化合物Ｆを得、それを任意に（例、ＨＰＬＣで）精製する。化合物Ｆをシアン化カリウムで（例、ＤＭＦ中、１５０℃で、３５分間）処理し、化合物Ｇを得、それを任意に（例、ＨＰＬＣで）精製する。化合物ＧをＴＦＡに溶解し、（例、１１０℃で、５時間）撹拌し、化合物Ｈを得、それを任意に（例、ＨＰＬＣで）精製する。
スキーム２に示すように、化合物Ａ及びＲ５−ＮＨ２を（例、ピリジン中、１２０℃で）反応させる。次いで、溶液を濃縮し、残渣を（例、水に）取る。溶液を（例、ｐＨ２〜３まで、１Ｎ ＨＣｌで）酸性にし、得られた沈殿物を採取し、化合物Ｉを得る。化合物Ｉの溶液を炭酸カリウムで（例、９０℃で、１時間撹拌し）処理する。アセトンを（例、室温で滴下して）加え、反応混合物を（例、５５℃で、１．５時間）加熱する。次いで、反応混合物を（例、氷に注ぎ）冷却し、沈殿物を採取し、化合物Ｊを得る。化合物Ｊを酸（例、ポリリン酸）に加え、それを任意に（例、１１０℃まで）予加熱する。反応を（例、水で、１１０℃で）クエンチし、次いで、（例、１Ｎ ＮａＯＨで）中和する。沈殿物を採取し、化合物Ｋを得、それを任意に精製する。ＬＤＡをＮＨＲ１Ｒ２の溶液に加え、化合物Ｋを加え、化合物Ｌを得、それを任意に（例、ＨＰＬＣで）精製する。化合物Ｌを、Ｒ１２−Ｚ４と（例、ＤＭＦ中、９０℃で）反応させ、化合物Ｍを得、それを任意に（例、ＨＰＬＣで）精製する。
スキーム３に示すように、化合物Ｉを、Ｃ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）Ｚ５と反応させ、化合物Ｎを得る。化合物Ｎを酸（例、ポリリン酸）に加え、それを任意に（例、１１０℃まで）予加熱する。反応を（例、水で、１１０℃で）クエンチし、次いで、（例、１Ｎ ＮａＯＨで）中和する。沈殿物を採取し、化合物Ｏを得、それを任意に精製する。ＬＤＡをＮＨＲ１Ｒ２の溶液に加え、化合物Ｏを加え、化合物Ｐを得、それを任意に（例、ＨＰＬＣで）精製する。化合物ＰをＲ１２−Ｚ４と（例、ＤＭＦ中、９０℃で）反応させ、化合物Ｑを得、それを任意に（例、ＨＰＬＣで）精製する。
スキーム４に示すように、化合物Ｒを二硫化炭素、次いでＭｅ−Ｘ（式中、Ｘはハロ（例、Ｉ）である）と反応させ、化合物Ｓを形成する。化合物Ｓをアミンと反応させ、化合物Ｔ及びＵの混合物を形成し、それを、当分野で公知の任意の様々な技術を用いて、分離することができる。次いで、化合物Ｕをアミンと反応させ、化合物Ｖを形成する。あるいは、Ｒ５＝Ｒ８の場合、化合物Ｖは、化合物Ｓと２当量以上のアミンとを反応させることによって、一工程で得ることができる。次いで、化合物Ｖを環化し、化合物Ｗを得、それを（例、ＰＯＣｌ３で）処理し、化合物Ｘを形成する。化合物Ｘを（例、ＬｉＯＨで）化合物Ｙを形成する条件下で、処理する。化合物Ｙを化合物Ｚと、化合物ＡＡを形成する条件下で反応させる。化合物ＡＡを（例、ポリリン酸等の酸で処理することで）環化し、化合物ＡＢを得る。次いで、化合物ＡＢをアミンと反応させて、化合物ＡＣを形成することができる。一つのバリエーションでは、化合物ＺのＲ３及びＺ９は一緒になって環を形成する。
キラル成分は、当業者に公知の任意の様々な技術を用いて、分離及び精製することができる。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて、精製することができる。一つの具体的なバリエーションとして、キラル分析ＳＦＣ／ＭＳ解析は、Ｂｅｒｇｅｒ ＦＣＭ １１００／１２００超臨界流体ポンプ及びＦＣＭ１２００改良流体ポンプを有するＢｅｒｇｅｒ ＳＦＣデュアルポンプ流体コントロールモジュール、Ｂｅｒｇｅｒ ＴＣＭ ２０００オーブン、並びにＡｌｃｏｔｔ ７１８自動サンプラーから成るＢｅｒｇｅｒ解析ＳＦＣシステム（ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を用いて実施される。統合されたシステムは、ＢＩ−ＳＦＣ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ ソフトウエア バージョン３．４により制御することができる。検出は、ＥＳＩインターフェイス及びスキャンあたり０．５秒で２００−８００Ｄａのスキャン範囲を有する、ポジティブモードで操作されるＷａｔｅｒｓ（Ｗａｔｒｅｒｓ） ＺＱ ２０００検出器を用いてなされ得る。クロマトグラフ分離は、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を用い、又は用いず、調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として１０〜４０％のメタノールを用いて、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ、又はＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈカラム（５μ，４．６ｘ２５０ｍｍ；Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）上で行うことができる。任意の様々な流速を利用することができ、例としては、注入口の圧力を１００バールに設定し、１．５又は３．５ｍＬ／分が挙げられる。更に、様々なサンプル注入条件を用いることができ、例としては、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のメタノール中、５又は１０μＬのいずれかのサンプル注入が挙げられる。
他のバリエーションにおいて、Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ精製システムを用いて、分取キラル分離が行われる。例えば、サンプルをＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ カラム（２１ｘ２５０ｍｍ，１０μ）上にロードすることができる。特定のバリエーションにおいて、分離のための流速は７０ｍＬ／分であり得、注入容量は２ｍＬまでであり得、及び注入口の圧力は１３０バールに設定することができる。有効性を向上させるために、反復注入を適用することができる。
上記反応手順又はスキームの各々において、様々な置換基が、本明細書中で教示した他の様々な置換基の中から選択され得る。
上記反応スキームに基づいた本発明の具体的な化合物の合成の記載を、本明細書中で説明する。
ＭＥＫ阻害剤の実施例
本発明は更に、本発明の具体的な化合物の合成を記載する以下の実施例に例示されるが、これらに限定されるものではない。
実施例１ａ：３−オキソ−３−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１２．９５ｇ，１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、テトラフルオロベンゾイル クロリド（１１．４２ｇ，５３ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６．８８ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、０℃で滴下した。反応混合物を室温まで加温に供し、１７時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチした後、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をエタノール（１５０ｍＬ）に取り、還流下で５２時間、加熱した。溶液を減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７．４ｇ（５２％）の表題化合物を、黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 8.09-8.16 (m,1H),4.11 (s,2H),3.93 (q,2H,J = 7.2 Hz),1.17 (t,3H,J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] C11H8F4O3の計算値として265; 実測値として265。
実施例１ｂ：３−シクロプロピルアミノ−２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンゾイル）−アクリル酸エチルエステル
実施例１ａ（７．４ｇ，２７．８８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（６．９５ｍＬ，４１．８２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（６ｍＬ）を、還流下で３．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をエタノール（５４ｍＬ）に取った。シクロプロピルアミン（１．７５ｇ，３０．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、反応混合物に０℃で加えた。反応混合物を室温まで加温に供し、１５時間撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、６．６２ｇ（７２％）の表題化合物を、桃色固体として得た。
MS (ES) [m+H] C15H13F4NO3の計算値として332; 実測値として332。
実施例１ｃ：１−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３６ｇ，２１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、実施例１ｂ（６．６２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を、０℃で５時間撹拌した。沈殿物を濾取し、５．２２ｇ（７９％）の純品の所望の生成物を、ベージュ固体として得た。いくつかの原料が混ざった生成物を含む濾液を、真空中で濃縮した。残渣（１．３ｇ）を、更に１：１ ＴＨＦ／ジオキサン（６ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）で１８時間処理した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．１ｇ（１８％）の表題化合物を、ベージュ固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 8.41 (s,1H),8.09-8.19 (m,1H),4.21 (q,2H,J = 7.2 Hz),3.88-3.97 (m,1H),1.27 (t,3H,J = 7.2 Hz),1.08-1.14 (m,4H). MS (ES) [m+H] C15H12F3NO3の計算値として312; 実測値として312。
実施例１ｄ：１−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
実施例１ｃ（５．２２ｇ，１６．７３ｍｍｏｌ）を、還流下で、８：６：１ ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４（７８ｍＬ）の溶液中、１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷に注いだ。溶液を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝３に調整し、沈殿物を濾取し、１．８ｇ（３８％）の純品の所望の生成物を、白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 8.71 (s,1H),8.27-8.34 (m,1H),4.11-4.18 (m,1H),1.15-1.22 (m,4H). MS (ES) [m+H] C13H8F3NO3の計算値として284; 実測値として284。
実施例１：１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＬＤＡ（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼンの２Ｎ溶液，０．３９ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１６５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に、−７８℃で滴下した。１５分後、次いで実施例１ｄ（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．８ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を室温まで加温に供し、２５時間撹拌した。マストリガー分取ＨＰＬＣで精製し、７．６ｍｇ（５％）の表題化合物を、黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 13.92 (s,1H),10.39 (s,1H),8.71 (s,1H),8.11 (t,1H,J = 11.2 Hz),7.65 (d,1H,J = 10.4 Hz),7.44 (d,1H,J = 8.4 Hz),6.74-6.79 (m,1H),4.12-4.19 (m,1H),1.15-1.22 (m,4H). MS (ES) [m+H] C19H12F3IN2O3の計算値として501; 実測値として501。
実施例２：１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン
実施例１（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及びシアン化カリウム（３．１ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中１５０℃で３５分間撹拌した。マストリガー分取ＨＰＬＣで精製し、８．９ｍｇ（４９％）の表題化合物を、黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.66 (dd,1H,J = 8.0,1.6 Hz),7.37 (dt,1H,J = 10.4,1.6 Hz),7.30 (d,1H,J = 8.4 Hz),7.25 (d,1H,J = 8.4 Hz),7.24 (t,1H,J = 10.4 Hz),6.62-6.69 (m,1H), 6.20 (dd,1H,J = 8.0,1.6 Hz),3.81-3.90 (m,1H),1.15-1.22 (m,2H),1.01-1.08 (m,2H). MS (ES) [m+H] C18H12F3IN2Oの計算値として457; 実測値として457。
実施例３：３−ブロモ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン
臭素（８．４ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の酢酸（０．１ｍＬ）溶液を、撹拌しながら、実施例２（１４．４ｍｇ，０．０３１６ｍｍｏｌ）の酢酸（０．４ｍＬ）溶液に、ゆっくりと加えた。反応混合物を３時間撹拌した。マストリガー分取ＨＰＬＣで精製し、３ｍｇ（１８％）の表題化合物を、黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 11.12 (s,1H),8.53 (d,1H,J = 1.2 Hz),7.93 (t,1H,J = 10.4 Hz),7.63 (d,1H,J = 10.4 Hz),7.41 (d,1H,J = 8.8 Hz),6.64-6.71 (m,1H),3.94-4.04 (m,1H),1.06-1.17 (m,4H). MS (ES) [m+H] C18H11BrF3IN2Oの計算値として535; 実測値として535。
実施例４ａ：３−メチルアミノ−２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンゾイル）−アクリル酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１ｂに概説される一般的な方法に従って、実施例１ａ及びメチルアミンから、５４％の収率で調製した。
MS (ES) [m+H] C13H11F4NO3の計算値として306; 実測値として306。
実施例４ｂ：５，６，８−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１ｃに概説される一般的な方法に従って、実施例４ａから８６％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 8.51 (s,1H),8.05-8.14 (m,1H),4.22 (q,2H,J = 7.2 Hz),4.02 (d,3H,J = 10.0 Hz),1.28 (t,3H,J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] C13H10F3NO3の計算値として285; 実測値として285。
実施例４ｃ：５，６，８−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物を、実施例１ｄに概説される一般的な方法に従って、実施例４ｂから９１％の収率で調製した。
MS (ES) [m+H] C11H6F3NO3の計算値として257; 実測値として257。
実施例４：６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物を、実施例１（溶媒をＮＭＰからＨＭＰＡに変更している）に概説される一般的な方法に従って、実施例４ｃから３２％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 10.53 (s,1H),8.90 (s,1H),8.08 (t,1H,J = 10.4 Hz),7.64 (d,1H,J = 10.4 Hz),7.42 (d,1H,J = 8.8 Hz),6.69-6.79 (m,1H),4.15 (d,3H,J = 10.0 Hz). MS (ES) [m+H] C17H10F3IN2O3の計算値として475; 実測値として475。
実施例５ａ：３−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンゾイル）−アクリル酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１ｂに概説される一般的な方法に従って、実施例１ａ及びＮ−（３−アミノフェニル）アセトアミドから８３％の収率で調製した。
MS (ES) [m+H] C20H16F4N2O4の計算値として425; 実測値として425。
実施例５ｂ：１−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５，６，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１ｃに概説される一般的な方法に従って、実施例５ａから５２％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 10.33 (s,1H),8.23 (s,1H),7.94-8.03 (m,1H),7.93 (d,1H,J = 1.6 Hz),7.61 (d,1H,J = 8.4 Hz),7.47 (t,1H,J = 8.4 Hz),7.30 (d,1H,J = 8.4 Hz),4.20 (q,2H,J = 7.2 Hz),2.06 (d,3H,J = 1.2 Hz),1.24 (t,3H,J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] C20H15F3N2O4の計算値として405; 実測値として405。
実施例５ｃ：１−（３−アセチルアミノ−フェニル）−５，６，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
いくつかの脱アセチル化された所望の生成物が混ざった表題化合物を、実施例１ｄに概説される一般的な方法に従って、実施例５ｂから６６％の収率で調製し、精製せずに先に進めた。
MS (ES) [m+H] C18H11F3N2O4の計算値として377; 実測値として377。
実施例５ｄ：１−（３−アセチルアミノ−フェニル）−６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物を、実施例１（溶媒をＮＭＰからＨＭＰＡに変更している）に概説される一般的な方法に従って、実施例５ｃから６％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 13.84 (s,1H),10.44 (s,1H),10.30 (s,1H),8.49 (s,1H),8.03 (s,1H),7.98 (t,1H,J = 10.4 Hz),7.68 (d,1H,J = 8.8 Hz),7.62 (d,1H,J = 8.8 Hz),7.52 (t,1H,J = 7.6 Hz),7.46 (d,1H,J = 7.6 Hz),7.37 (d,1H,J = 7.6 Hz),6.78-6.86 (m,1H),2.08 (s,3H). MS (ES) [m+H] C24H15F3IN3O4の計算値として594; 実測値として594。
実施例５：Ｎ−（３−（６，８−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド
表題化合物を、実施例２に概説される一般的な方法に従って、実施例５ｄから５４％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.92 (s,1H),7.51 (d,1H,J = 8.0 Hz),7.45 (d,1H,J = 7.6 Hz),7.42 (d,1H,J = 7.6 Hz),7.35 (d,1H,J = 8.8 Hz),7.10-7.17 (m,2H),6.66-6.74 (m,1H),6.37 (d,1H,J = 7.2 Hz),2.24 (s,3H). MS (ES) [m+H] C23H15F3IN3O2の計算値として550; 実測値として550。
実施例６ａ：２−シクロプロピルアミノ−４，６−ジフルオロ−安息香酸
２，４，６−トリフルオロ安息香酸（９．０ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（１４．６５ｇ，２５６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３０ｍＬ）中、１２０℃、封管中で、２２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に取り、溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した。得られた沈殿物を濾取し、５．１ｇ（４７％）の純品の所望の生成物を、ベージュ固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 8.05 (s,1H),6.65 (d,1H,J = 8.0 Hz),6.42 (t,1H,J = 10.8 Hz),2.42-2.48 (m,1H),0.76-0.83 (m,2H),0.45-0.51 (m,2H). MS (ES) [m+H] C10H9F2NO2の計算値として213; 実測値として213。
実施例６ｂ：２−シクロプロピルアミノ−４，６−ジフルオロ−安息香酸２−オキソ−プロピルエステル
炭酸カリウム（２．３ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を、実施例６ａ（５．１ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、９０℃で１時間撹拌した。次いで、クロロアセトン（２．２１ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、反応混合物を５５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を氷に注いだ。沈殿物を濾取し、６．５３ｇ（定量的）の表題化合物を、オフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 7.66 (s,1H),6.69 (dd,1H,J = 12.0,1.2 Hz),6.49 (dt,1H,J = 12.0,1.2 Hz),5.02 (s,2H),3.34-3.40 (m,1H),2.15 (s,3H),0.81-0.85 (m,2H),0.48-0.52 (m,2H). MS (ES) [m+H] C13H13F2NO3の計算値として269; 実測値として269。
実施例６ｃ：１−シクロプロピル−５，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
実施例６ｂ（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を１１０℃まで予加熱したポリリン酸（２０ｇ）に加え、反応混合物を３０分間この温度で撹拌した。反応を、注意深く、水、１１０℃でクエンチした。５０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで中和した。沈殿物を濾取し、３５８ｍｇ（３８％）の表題化合物を、ベージュ固体として得た。濾液を、１：９ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、更に３００ｍｇ（３２％）の純品の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 8.30 (s,1H),7.55 (d,1H,J = 9.6 Hz),7.07 (t,1H,J = 9.6 Hz),3.32-3.42 (m,1H),2.53 (s,3H),1.30-1.40 (m,2H),0.83-0.93 (m,2H). MS (ES) [m+H] C13H11F2NO2の計算値として252; 実測値として252。
実施例６：１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
ＬＤＡ（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼンの２Ｎ溶液，６ｍＬ及び１２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２．０８５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、−７８℃で滴下した。１０分後、次いで実施例６ｃ（０．９ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を室温まで加温に供し、１３時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、３４０ｍｇ（２０％）の表題化合物を、淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 12.72 (s,1H),8.41 (s,1H),7.73 (dd,1H,J = 10.4,1.6 Hz),7.55 (dd,1H. J = 8.4,1.6 Hz),7.49 (t,1H,J = 8.4 Hz),7.03 (dd,1H,J = 10.4,1.6 Hz),6.62 (dd,1H,J = 10.4,1.6 Hz),3.32-3.42 (m,1H),2.54-2.53 (m,3H),1.35-1.42 (m,2H),0.84-0.89 (m,2H). MS (ES) [m+H] C19H15F2IN2O2の計算値として469; 実測値として469。
実施例７：１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
実施例６（２３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．６ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２８９ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中９０℃で１７時間撹拌した。マストリガー分取ＨＰＬＣで精製し、２３ｍｇ（９７％）の表題化合物を、黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 12.69 (s,1H),7.74 (dd,1H,J = 10.4,1.6 Hz),7.56 (dd,1H,J = 8.8,1.6 Hz),7.44 (t,1H,J = 8.8 Hz),7.01 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),6.55 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),3.71 (s,3H),3.33-3.39 (m,1H),2.57 (s,3H),1.32-1.38 (m,2H),0.86-0.92 (m,2H). MS (ES) [m+H] C20H17F2IN2O2の計算値として483; 実測値として483。
実施例８：１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
実施例６（２０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）及び２−ヨードエタノール（１８７ｍｇ，１．０８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中９０℃で７．５時間撹拌した。マストリガー分取ＨＰＬＣで精製し、９ｍｇ（４２％）の表題化合物を、黄緑色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 12.62 (s,1H),7.74 (dd,1H,J = 10.4,1.6 Hz),7.53-7.58 (m,1H),7.44 (t,1H,J = 10.4 Hz),7.01-7.07 (m,1H),6.55 (d,1H,J = 10.4 Hz),3.94-4.01 (m,2H),3.57-3.67 (m,2H),3.34-3.42 (m,1H),2.62 (s,3H),1.36-1.40 (m,2H),0.89-0.93 (m,2H). MS (ES) [m+H] C22H22FIN2O4の計算値として525; 実測値として525。
実施例９：１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例８に概説される一般的な方法に従って、実施例６及び３−ヨードプロパン−１−オールから、４２％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 7.60 (dd,1H,J = 10.0,1.6 Hz),7.56 (dd,1H,J = 9.6,1.6 Hz),7.38 (dt,1H,J = 9.6,1.6 Hz),7.04 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),6.57 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),4.03 (t,2H,J = 6.0 Hz),3.85 (t,2H,J = 6.0 Hz),3.34-3.40 (m,1H),2.70 (s,3H),1.94-2.03 (m,2H),1.43-1.48 (m,2H),0.95-1.00 (m,2H). MS (ES) [m+H] C22H21F2IN2O3の計算値として526; 実測値として526。
実施例１０：１−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
実施例８（２２ｍｇ）をナトリウムメトキシド（３０ｗｔ％メタノール，０．５ｍＬ）溶液に溶解し、１００℃で２時間加熱した。マストリガー分取ＨＰＬＣで精製し、１８．８ｍｇ（８３％）の表題化合物を、黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 7.56 (dd,1H,J = 10.4,2.0 Hz),7.52 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),7.40 (t,1H,J = 8.8 Hz),6.84 (d,1H,J = 2.0 Hz),6.51 (d,1H,J = 2.0 Hz),4.00-4.10 (m,2H),3.89 (s,3H),3.75-3.89 (m,2H),3.35-3.39 (m,1H),2.72 (s,3H),1.43-1.50 (m,2H),0.93-1.00 (m,2H). MS (ES) [m+H] C22H22FIN2O4の計算値として525; 実測値として525。
実施例１１ａ：２−アミノ−４，６−ジフルオロ−安息香酸２−オキソ−プロピルエステル
表題化合物を、実施例６ｂに概説される一般的な方法に従って、２−アミノ−４，６−ジフルオロ安息香酸から、９９％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 6.99 (bs,2H),6.38-6.43 (m,1H),6.31-6.37 (m,1H),4.98 (s,2H),2.15 (s,3H). MS (ES) [m+H] C10H9F2NO3の計算値として230; 実測値として230。
実施例１１ｂ：５，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例６ｃに概説される一般的な方法に従って、実施例１１ａから、６３％の収率で調製した。
MS (ES) [m+H] C10H7F2NO2の計算値として212; 実測値として212。
実施例１１ｃ：５，７−ジフルオロ−３−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
実施例１１ｂ（２００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３１ｇ，９．５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２．７３ｇ，１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中９０℃で２４時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、１１７ｍｇ（５１％）の表題化合物を、ベージュ固体として得た。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 7.39 (dd,1H,J = 11.6,1.6 Hz),6.96 (dt,1H,J = 11.6,1.6 Hz),3.78-3.84 (m,6H),2.61 (s,3H). MS (ES) [m+H] C12H11F2NO2の計算値として226; 実測値として226。
実施例１１：７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例４に概説される一般的な方法に従って、実施例１１ｃから、２０％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 7.53-7.61 (m,1H),7.35-7.43 (m,1H),6.70-6.78 (m,1H),6.56-6.64 (m,1H),3.70-3.86 (m,6H),2.55-2.64 (m,3H). MS (ES) [m+H] C18H15F2IN2O2の計算値として457; 実測値として457。
実施例１２ａ：２，４−ジフルオロ−６−メチルアミノ−安息香酸
２，４，６−トリフルオロ安息香酸（６．０ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１２．０ｇ，１７０ｍｍｏｌ）のピリジン（２４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２４ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を１１０℃で１５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性にした。沈殿物を濾取し、５．８３ｇの純品の所望の生成物を、橙色固体（９１％）として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 13.09 (s,1H),7.91 (s,1H),6.33 (s,1H),6.30 (s,1H),2.81 (s,3H). MS (ES) [m+H] C8H7F2NO2の計算値として188; 実測値として188。
実施例１２ｂ：２，４−ジフルオロ−６−メチルアミノ−安息香酸２−オキソ−プロピルエステル
表題化合物を、実施例６ｂに概説される一般的な方法に従って、実施例１２ａから、７０％の収率で調製した。
MS (ES) [m+H] C11H11F2NO3の計算値として244; 実測値として244。
実施例１２ｃ：５，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例６ｃに概説される一般的な方法に従って、実施例１２ｂから、２５％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 8.29 (bs,1H),7.46 (d,1H,J = 10.8 Hz),7.09 (t,1H,J = 10.8 Hz),3.72 (s,3H),2.48 (s,3H). MS (ES) [m+H] C11H9F2NO2の計算値として226; 実測値として226。
実施例１２ｄ：７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例４に概説される一般的な方法に従って、実施例１２ｃから、３％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 7.53-7.68 (m,2H),7.35-7.45 (m,1H),6.69-6.76 (m,1H),6.52-6.59 (m,1H),3.76 (s,3H),2.59 (s,3H). MS (ES) [m+H] C17H13F2IN2O2の計算値として443; 実測値として443。
実施例１２：７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例８に概説される一般的な方法に従って、実施例１２ｄから、４５％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.52 (dd,1H,J = 9.6,2.0 Hz),7.48-7.53 (m,1H),7.23 (t,1H,J = 8.4 Hz),6.43 (s,1H),6.40 (s,1H),4.07 (t,2H,J = 4.0 Hz),3.88-3.98 (m,2H),3.71 (s,3H),2.60 (s,3H). MS (ES) [m+H] C19H17F2IN2O3の計算値として487; 実測値として487。
実施例１３ａ：２，４−ジフルオロ−６−メチルアミノ−安息香酸２，２−ジメトキシ−エチルエステル
実施例１２ａ（３．８３ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物を、９０℃で加熱した。１時間撹拌後、混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（３．７４ｇ，２１．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を１３０℃まで１１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、シリカプラグを通し、減圧下で濃縮し、３．６４ｇ（６５％）の純品の所望の生成物を、橙色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 7.52 (bs,1H),6.31-6.46 (m,2H),4.66 (t,1H,J = 5.2 Hz),4.23 (d,2H,J = 5.2 Hz),3.34 (s,6H),2.81 (d,3H,J = 4.8 Hz). MS (ES) [m+H] C12H15F2NO4の計算値として276; 実測値として276。
実施例１３ｂ：５，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例６ｃに概説される一般的な方法に従って、実施例１３ａから、１８％の収率（ＨＰＬＣでの精製後）で調製した。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 8.51 (bs,1H),7.83 (s,1H),7.30 (d,1H,J = 9.6 Hz),7.09 (t,1H,J = 9.6 Hz),3.75 (s,3H). MS (ES) [m+H] C10H7F2NO2の計算値として212; 実測値として212。
実施例１３：７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例４に概説される一般的な方法に従って、実施例１３ｂから、４％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.54 (d,1H,J = 9.2 Hz),7.50 (d,1H,J = 8.0 Hz),7.45 (d,1H,J = 1.2 Hz),7.27-7.33 (m,1H),6.49 (d,1H,J = 10.8 Hz),6.34 (d,1H,J = 10.8 Hz),3.51 (s,3H). MS (ES) [m+H] C16H11F2IN2O2の計算値として429; 実測値として429。
実施例１４：７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例８に概説される一般的な方法に従って、実施例１３から、４５％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 12.06 (s,1H),7.46-7.56 (m,3H),7.22 (t,1H,J = 8.4 Hz),6.41 (dt,1H,J = 10.8,1.6 Hz),6.31 (dd,1H,J = 10.8,1.6 Hz),4.08-4.13 (m,2H),3.89-3.98 (m,2H),3.74 (s,3H). MS (ES) [m+H] C18H15F2IN2O3の計算値として473; 実測値として473。
実施例１５：３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例１３及び（Ｒ）−４−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランから、１Ｎ ＨＣｌを用いてジオールを脱保護した後、実施例８に概説される一般的な方法に従って、１７％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 7.89 (s,1H),7.60 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),7.56 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),7.38 (t,1H,J = 8.8 Hz),6.63 (dd,1H,J = 11.2,1.6 Hz),6.58 (dd,1H,J = 11.2,1.6 Hz),4.05-4.10 (m,1H),3.90-4.00 (m,2H),3.80 (s,3H),3.66-3.72 (m,2H). MS (ES) [m+H] C19H17F2IN2O4の計算値として503; 実測値として503。
実施例１６：３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例１３及び（Ｓ）−４−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランから、１Ｎ ＨＣｌを用いてジオールを脱保護した後、実施例８に概説される一般的な方法に従って、３８％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 7.97 (s,1H),7.62 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),7.56 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),7.37 (t,1H,J = 8.8 Hz),6.66 (dd,1H,J = 11.2,1.6 Hz),6.56 (dd,1H,J = 11.2,1.6 Hz),4.07-4.12 (m,1H),3.98-4.05 (m,2H),3.84 (s,3H),3.70-3.76 (m,2H). MS (ES) [m+H] C19H17F2IN2O4の計算値として503; 実測値として503。
実施例１７：７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例８に概説される一般的な方法に従って、実施例１３及び３−ブロモプロパン−１−オールから、２０％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 11.97 (s,1H),7.44 (dd,1H,J = 9.6,1.6 Hz),7.38-7.42 (m,2H),7.11 (t,1H,J = 8.4 Hz),6.28 (d,1H,J = 11.2 Hz),6.21 (d,1H,J = 11.2 Hz),4.02-4.10 (m,4H),3.63 (s,3H),1.18 (s,2H). MS (ES) [m+H] C19H17F2IN2O3の計算値として487; 実測値として487。
実施例１８：（Ｒ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例８に概説される一般的な方法に従って、実施例１３（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オールから、４５％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 7.85 (s,1H),7.60 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),7.53-7.58 (m,1H),7.38 (t,1H,J = 8.8 Hz),6.61 (dd,1H,J = 11.2,1.6 Hz),6.52-6.58 (m,1H),3.90 (dd,2H,J = 6.4,4.0 Hz),3.79 (s,3H),3.66 (d,2H,J = 5.2 Hz),2.10-2.15 (m,1H),1.09 (d,3H,J = 6.8 Hz). MS (ES) [m+H] C20H19F2IN2O3の計算値として501; 実測値として501。
実施例１９：７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１３及びｔｅｒｔ−ブチル ３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートから、ＤＣＭ中の１０％ＴＦＡを用いてＢＯＣ−脱保護した後、実施例８に概説される一般的な方法に従って、２６％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 7.92 (s,1H),7.61 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),7.54-7.59 (m,1H),7.40 (t,1H,J = 8.8 Hz),6.66 (dd,1H,J = 11.2,1.6 Hz),6.60-6.64 (m,1H),4.03-4.09 (m,2H),3.81 (s,3H),3.43-3.48 (m,1H),3.28-3.32 (m,4H),2.11-2.35 (m,2H). MS (ES) [m+H] C21H20F2IN3O2の計算値として512; 実測値として512。
実施例２０：７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例８に概説される一般的な方法に従って、実施例１３及び（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オールから、５４％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 7.85 (s,1H),7.59 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),7.53-7.58 (m,1H),7.38 (t,1H,J = 8.8 Hz),6.61 (dd,1H,J = 11.2,1.6 Hz),6.53-6.58 (m,1H),3.90 (dd,2H,J = 6.4,4.0 Hz),3.79 (s,3H),3.66 (d,2H,J = 5.2 Hz),2.10-2.34 (m,1H),1.05 (d,3H,J = 6.8 Hz). MS (ES) [m+H] C20H19F2IN2O3の計算値として501; 実測値として501。
実施例２１：３−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例８に概説される一般的な方法に従って、実施例１３及び２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオンから、ＴＨＦ中のヒドラジンを用いてフタルイミドを脱保護した後、８％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 8.00 (s,1H),7.62 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),7.56-7.60 (m,1H),7.39 (t,1H,J = 8.4 Hz),6.68 (dd,1H,J = 11.2,2.0 Hz),6.60-6.64 (m,1H),4.18 (t,2H,J = 4.8 Hz),3.82 (s,3H),3.11-3.15 (m,2H). MS (ES) [m+H] C18H16F2IN3O2の計算値として472; 実測値として472。
実施例２２：３−（３−アミノ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例１３及び２−（３−ブロモプロピル）イソインドリン−１，３−ジオンから、ＴＨＦ中のヒドラジンを用いてフタルイミドを脱保護した後、実施例８に概説される一般的な方法に従って、１０％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 8.05 (s,1H),7.62 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),7.56-7.60 (m,1H),7.37 (t,1H,J = 8.4 Hz),6.68 (dd,1H,J = 11.2,2.0 Hz),6.56-6.60 (m,1H),4.12 (t,2H,J = 5.2 Hz),3.82 (s,3H),3.25 (t,2H,J = 6.0 Hz),2.11-2.17 (m,2H). MS (ES) [m+H] C19H18F2IN3O2の計算値として486; 実測値として486。
実施例２３：３−［７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例８に概説される一般的な方法に従って、実施例１３及び３−ブロモプロパンアミドから、１０％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 7.89 (s,1H),7.60 (dd,1H,J = 10.4,2.0 Hz),7.53-7.57 (m,1H),7.37 (t,1H,J = 8.8 Hz),6.62 (d,1H,J = 10.8,2.0 Hz),6.54-6.58 (m,1H),4.20 (t,2H,J = 5.2 Hz),3.78 (s,3H),2.68 (t,2H,J = 5.2 Hz). MS (ES) [m+H] C19H16F2IN3O3の計算値として500; 実測値として500。
実施例２４：２−［７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルオキシ］−アセトアミド
表題化合物を、実施例８に概説される一般的な方法に従って、実施例１３及び２−ブロモアセトアミドから、５５％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 8.22 (s,1H),7.76 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),7.55-7.59 (m,1H),7.46 (t,1H,J = 8.8 Hz),6.75 (dd,1H,J = 11.2,2.0 Hz),6.55-6.59 (m,1H),4.39 (s,2H),3.75 (s,3H). MS (ES) [m+H] C18H14F2IN3O3の計算値として486; 実測値として486。
実施例２５ａ：３−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１ａに概説される一般的な方法に従って、トリフルオロベンゾイル クロリドから、２８％の収率で調製した。
MS (ES) [m+H] C11H9F3O3の計算値として247; 実測値として247。
実施例２５ｂ：３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−（２，４，６−トリフルオロ−ベンゾイル）−アクリル酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１ｂに概説される一般的な方法に従って、実施例２５ａ及び（４−メトキシフェニル）メタンアミンから、６１％の収率で調製した。
MS (ES) [m+H] C20H18F3NO4の計算値として394; 実測値として394。
実施例２５ｃ：５，７−ジフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１ｃに概説される一般的な方法に従って、実施例２５ｂから、５６％の収率で調製した。
MS (ES) [m+H] C20H17F2NO4の計算値として374; 実測値として374。
実施例２５ｄ：５，７−ジフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物を、実施例１ｄに概説される一般的な方法に従って、実施例２５ｃから、７２％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 8.85 (s,1H),7.12 (dt,2H,J = 8.8,2.0 Hz),7.04 (dt,1H,J = 10.0,2.0 Hz),6.97 (dd,1H,J = 8.4,2.0 Hz),6.93 (dt,2H,J = 8.8,2.0 Hz),5.36 (s,2H),3.80 (s,3H). MS (ES) [m+H] C18H13F2NO4の計算値として345; 実測値として345。
実施例２５ｅ：７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物を、実施例４に概説される一般的な方法に従って、実施例２５ｄから、定量的な収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 11.46 (s,1H),8.76 (s,1H),7.56 (dd,1H,J = 9.2,1.6 Hz),7.52 (dd,1H,J = 9.2,1.6 Hz),7.17 (t,1H,J = 8.8 Hz),7.12 (dt,2H,J = 9.2,2.0 Hz),6.93 (dt,2H,J = 8.8,2.0 Hz),6.48 (dt,1H,J = 11.2,2.0 Hz),6.43 (dd,1H,J = 10.4,2.0 Hz),5.28 (s,2H),3.81 (s,3H). MS (ES) [m+H] C24H17F2IN2O4の計算値として563; 実測値として563。
実施例２５ｆ：７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例２に概説される一般的な方法に従って、実施例２５ｅから、７１％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 12.49 (s,1H),7.44-7.54 (m,3H),7.22 (t,1H,J = 8.4 Hz),7.09 (dt,2H,J = 9.2,2.0 Hz),6.90 (dt,2H,J = 9.2,2.0 Hz),6.42 (dt,1H,J = 11.6,2.0 Hz),6.21-6.26 (m,2H),5.11 (s,2H),3.80 (s,3H). MS (ES) [m+H] C23H17F2IN2O4の計算値として519; 実測値として519。
実施例２５：７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン
実施例２５ｆ（５００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、１１０℃で５時間撹拌した。マストリガー分取ＨＰＬＣで精製し、２４ｍｇ（６％）の表題化合物を、緑色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):7.78 (d,1H,J = 7.2 Hz),7.59 (dd,1H,J = 10.4,2.0 Hz),7.51-7.55 (m,1H),7.37 (t,1H,J = 8.4 Hz),6.51-6.56 (m,1H),6.48 (dd,1H,J = 9.6,2.0 Hz),6.16 (d,1H,J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] C15H9F2IN2Oの計算値として399; 実測値として399。
実施例２６：７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−キノリン−４−オン
実施例２５（５ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１−プロパノール（３１．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．１１ｍＬ）中９０℃で５時間撹拌した。マストリガー分取ＨＰＬＣで精製し、１．４ｍｇ（２４％）の表題化合物を、オフホワイト固体として得た。
MS (ES) [m+H] C18H15F2IN2O2の計算値として457; 実測値として457。
実施例２７：７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２６に概説される一般的な方法に従って、実施例２５及びヨードメタンから、２３％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):7.85 (d,1H,J = 7.6 Hz),7.62 (dd,1H,J = 10.4,2.0 Hz),7.54-7.48 (m,1H),7.36 (t,1H,J = 8.4 Hz),6.65 (dd,1H,11.2,2.0 Hz),6.57-6.61 (m,1H),6.16 (d,1H,J = 7.6 Hz),3.78 (s,3H). MS (ES) [m+H] C16H11F2IN2Oの計算値として413; 実測値として413。
実施例２８：２−［７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
表題化合物を、実施例２６に概説される一般的な方法に従って、実施例２５及び２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミドから、１７％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):7.79 (d,1H,J = 7.6 Hz),7.59 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),7.54-7.58 (m,1H),7.35 (t,1H,J = 8.4 Hz),6.56 (dd,1H,J = 11.6,2.0 Hz),6.34-6.39 (m,1H),6.20 (d,1H,J = 7.6 Hz),4.86 (s,2H),2.78 (s,3H). MS (ES) [m+H] C18H14F2IN2O2の計算値として470; 実測値として470。
実施例２９：３−［７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例２６に概説される一般的な方法に従って、実施例２５及びメチル ３−ブロモプロパノエートから、２４％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CD3OD):7.91 (d,1H,J = 7.2 Hz),7.60 (dd,1H,J = 10.0,2.0 Hz),7.54-7.58 (m,1H),7.36 (t,1H,J = 8.4 Hz),6.70 (dd,1H,J = 11.6,2.0 Hz),6.56-6.60 Hz (m,1H),6.15 (d,1H,J = 7.2 Hz),4.46 (t,2H,J = 6.0 Hz),3.68 (s,3H),2.89 (t,2H,J = 6.0 Hz). MS (ES) [m+H] C19H15F2IN2O3の計算値として485; 実測値として485。
実施例３０ａ：２−シクロプロピルアミノ−４，６−ジフルオロ−安息香酸２，２−ジメトキシ−エチルエステル
表題化合物を、実施例１３ａに概説される一般的な方法に従って、実施例６ａから、７１％の収率で調製した。
MS (ES) [m+H] C14H17F2NO4の計算値として302; 実測値として302。
実施例３０ｂ：１−シクロプロピル−５，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例６ｃに概説される一般的な方法に従って、実施例３０ａから、３５％の収率（ＨＰＬＣで精製）で調製した。
MS (ES) [m+H] C12H9F2NO2の計算値として238; 実測値として238。
実施例３０ｃ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例４に概説される一般的な方法に従って、実施例３０ｂから、１５％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):8.55 (s,1H),7.70-7.74 (m,1H),7.58 (d,1H,J = 11.2,2.0 Hz),7.09-7.13 (m,1H),6.33-6.39 (m,1H),6.16-6.24 (m,1H),3.44-3.50 (m,1H),1.17-1.22 (m,2H),1.00-1.08 (m,2H). MS (ES) [m+H] C18H13F2IN2O2の計算値として455; 実測値として455。
実施例３０：１−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン
表題化合物を、実施例３０ｃ及び（Ｒ）−４−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランから、１Ｎ ＨＣｌを用いてジオールを脱保護した後、実施例８に概説される一般的な方法に従って、４％の収率で調製した。
MS (ES) [m+H] C21H19F2IN2O4の計算値として529; 実測値として529。
実施例３１ａ：２−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−３−オキソ−ペンタン二酸ジエチルエステル
炭酸カリウム（３４．１５ｇ，２４７ｍｍｏｌ）を、ジエチル １，３−アセトンジカルボキシレート（５０ｇ，２４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（６４ｍＬ）溶液に、室温でゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、５℃まで冷却した。二硫化炭素（１４．９２ｍＬ，２４７ｍｍｏｌ）を３０分以上５〜１０℃で滴下し、続いて、０℃で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（３０．８ｍＬ，４９４ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応を水でクエンチした後、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。シリカゲル（１：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２０．２ｇ（２６％）の表題化合物を、黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 4.18 (q,2H),4.08 (q,2H),3.71 (s,2H),2.45 (s,6H),1.23 (t,3H),1.18 (t,3H). MS (ES) [m+H] C11H8F4O3の計算値として307; 実測値として307。
実施例３１ｂ：４−ヒドロキシ−１−メチル−２−メチルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（４５ｍＬ）中の実施例３１ａ（１３．０ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を、メチルアミンのエタノール（３３％／ｗ，４２．５ｍＬ，４２５ｍｍｏｌ）溶液に、室温で２時間以上（３秒毎に１滴）滴下した。３０分間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。白色固体をエタノール（４００ｍＬ）に取り、１００℃で３時間加熱した。溶液を真空中で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で微細分散（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）し、濾取して、２．５ｇ（２６％）の所望の生成物を、白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 10.73 (bs,1H),7.08 (bs,1H),5.14 (s,1H),4.24 (q,2H),3.29 (s,3H),2.81 (d,3H),1.26 (t,3H). MS (ES) [m+H] C11H8F4O3の計算値として227; 実測値として227。
実施例３１ｃ：４−クロロ−１−メチル−２−メチルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ジメチルアニリン（０．７７０ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、実施例３１ｂ（１５ｇ，６６．１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（３６ｍＬ，３９７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温まで加温に供し、２１時間撹拌した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を真空中で濃縮し、氷上に注ぎ、得られた沈殿物を濾取して、１４ｇ（８７％）の純品の所望の生成物を、ベージュ固体として得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、更に２ｇ（１２％）の純品の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 6.99 (q,1H,J = 4.8 Hz),5.80 (s,1H),4.23 (q,2H,J = 7.2 Hz),3.32 (s,3H),2.76 (d,3H,J = 4.8 Hz),1.27 (t,3H,J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] C10H13ClN2O3の計算値として245; 実測値として245。
実施例３１ｄ：４−クロロ−１−メチル−６−メチルアミノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＬｉＯＨ（２Ｎ，４００ｍｍｏｌ，２００ｍＬ）水溶液を、０℃でゆっくりと、撹拌しながら、実施例３１ｃ（１６．０ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２００ｍＬ／１００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温に供し、４３時間撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌで中性のｐＨに調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、６．８ｇ（６０％）の純品の所望の生成物を、オフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 6.87 (q,1H,J = 4.4 Hz),5.63 (s,1H),5.35 (s,1H),3.25 (s,3H),2.72 (d,3H,J = 4.4 Hz). MS (ES) [m+H] C7H9ClN2Oの計算値として173、175; 実測値として173、175。
実施例３１ｅ：２−｛［（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−マロン酸ジメチルエステル
実施例３１ｄ（２．３５ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、メトキシメチレンマロン酸ジメチルエステル（１１．８ｇ，６８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロベンゼン（１２ｍＬ）を、１５時間還流下で撹拌した。シリカクロマトグラフィー（０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２．０５ｇ（４９％）の表題化合物を、黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 7.55 (s,1H),6.56 (s,1H),6.35 (d,1H,J = 2.4 Hz),3.60 (s,3H),3.31 (s,3H),3.29 (s,3H),3.27 (s,3H). MS (ES) [m+H] C13H15ClN2O5の計算値として315、317; 実測値として315、317。
実施例３１ｆ：５−クロロ−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３１ｅ（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を１１０℃まで予加熱したポリリン酸（３２ｇ）に加え、反応混合物を３０分間この温度で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。沈殿物を濾取し、６００ｍｇ（６７％）の表題化合物を、淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 8.25 (s,1H),6.49 (s,1H),3.75 (s,3H),3.73 (s,3H),3.49 (s,3H). MS (ES) [m+H] C12H11ClN2O4の計算値として283、285; 実測値として283、285。
実施例３１ｇ：５−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
オーブンで乾燥したバイアルを、実施例３１ｆ（６００ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）２（５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６ｍｏｌ％）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７３ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ニトロアニリン（３８７ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）で満たした。得られた混合物を、数分間窒素パージした。ジオキサン（１０．６ｍＬ）を中隔（ｓｅｐｔｕｍ）に導入した。バイアルを封管し、次いで１１０℃まで１時間超音波下で加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに取り、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、６５０ｍｇ（７６％）の表題化合物を、褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ 13.19 (s,1H),8.42 (s,1H),8.26 (dd,1H,J = 11.2,2.8 Hz),8.14 (dd,1H,J = 8.8,2.8 Hz),7.88 (t,1H,J = 8.8 Hz),6.04 (s,1H),3.86 (s,3H),3.78 (s,3H),3.51 (s,3H). MS (ES) [m+H] C18H15FN4O6の計算値として403; 実測値として403。
実施例３１ｈ：５−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３１ｇ（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、亜鉛（２０メッシュ，１２１ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、酢酸（３．７ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮減少し、ＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、セライトで濾過した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、８８ｍｇ（６４％）の表題化合物を、黄色固体として得た。
MS (ES) [m+H] C18H17FN4O4の計算値として373; 実測値として373。
実施例３１：５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
ＨＣｌ（１Ｎ，０．２ｍＬ）水溶液を、０℃で撹拌しながら、実施例３１ｈ（８８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びナトリウム亜硝酸塩（１６．３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に加えた。３０分間撹拌後、ＣｕＩ（１９２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及び触媒量のＩ２の混合物を加えた。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）をｒ．ｔ．まで加温に供し、７０℃で３０分間加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、２Ｎ ＮａＨＳＯ３水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、４８ｍｇ（４２％）の表題化合物を、黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 11.95 (s,1H),8.20 (s,1H),7.49-7.52 (m,2H),7.13 (t,1H,J = 8.4 Hz),5.69 (s,1H),3.94 (s,3H),3.84 (s,3H),3.59 (s,3H). MS (ES) [m+H] C18H15FIN3O4の計算値として484; 実測値として484。
実施例３２：５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
ＬｉＯＨ水溶液（２Ｎ，０．０８ｍＬ）を、撹拌しながら、実施例３１（１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、ｒ．ｔ．で２時間撹拌した。マストリガー分取ＨＰＬＣで精製し、０．４ｍｇ（４％）の表題化合物を、淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 14.29 (s,1H),11.06 (s,1H),8.47 (s,1H),7.51-7.56 (m,2H),7.17 (t,1H,J = 8.4 Hz),5.73 (s,1H),3.95 (s,3H),3.63 (s,3H). MS (ES) [m+H] C17H13FIN3O4の計算値として470; 実測値として470。
実施例３３：４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１Ｈ，８Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，５−ジオン
実施例３２（７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（０．８ｍｇ，０．０１５５ｍｍｏｌ）を、ドライＤＭＦ（０．６ｍＬ）中１５０℃で３０分間撹拌した。マストリガー分取ＨＰＬＣで精製し、４．４ｍｇ（６９％）の表題化合物を、ベージュ固体として得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 12.04 (s,1H),7.28 (d,1H,J = 7.6 Hz),7.48-7.54 (m,2H),7.19 (t,1H,J = 8.4 Hz),6.44 (d,1H,J = 7.6 Hz),5.75 (s,1H),3.73 (s,3H),3.59 (s,3H). MS (ES) [m+H] C16H13FIN3O2の計算値として426; 実測値として426。
実施例３４：６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３１（１５ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロサクシンイミド（５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中２時間撹拌した。マストリガー分取ＨＰＬＣで精製し、７ｍｇ（４４％）の表題化合物を、白色固体として得た。
MS (ES) [m+H] C18H14ClFIN3O4の計算値として518、520; 実測値として518、520。
実施例３５：６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１，４，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物を、実施例３２に概説される一般的な方法に従って、実施例３４から、２０％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 14.09 (s,1H),11.48 (s,1H),8.49 (s,1H),7.44-7.52 (m,2H),6.79 (t,1H,J = 8.4 Hz),3.97 (s,3H),3.71 (s,3H). MS (ES) [m+H] C17H12ClFIN3O4の計算値として503、505; 実測値として503、505。
上記に加え、上記反応スキーム及びその変形を用いて、以下のものを調製することができる：
生物学的試験
ＭＥＫ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボ又は細胞株でアッセイされ得る。更に、本発明の化合物は、一以上のＭＥＫに対する活性についてスクリーニングされ得る。ＭＥＫ１及びＥＲＫ１に対する活性のためのアッセイを以下に提供する。
精製ＭＥＫ１、ＭＥＫ２及びＥＲＫ１は、以下の方法で得ることができる。
ＭＥＫ１については、ヒトの酵素の全長配列の残基２〜３９３（ｄｅｌ ａａ ３２−５１、Ｓ２１８Ｅ／Ｓ２２２Ｄ）をコードするＤＮＡを、ＰＣＲによって増幅し、ｐＦａｓｔｂａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＢａｍＨＩ／ＸｂａＩ部位にクローニングすることができ、それによってＮ−末端に６−ヒスチジンタグが組み込まれる。残基３２〜５１からの欠失及び二個の変異、Ｓ２１８Ｅ及びＳ２２２Ｄは、クイックチェンジＰＣＲによって得ることができる。配列番号：１は、残基３２〜５１からの欠失及び変異Ｓ２１８Ｅ／Ｓ２２２Ｄを有し、Ｎ−末端６−ヒスチジンタグを有する、残基２〜３９３に対応する。配列番号：２は、配列番号：１をコードするために用いられたＤＮＡ配列である。
ＭＥＫ２については、ヒトの酵素の全長配列の残基１〜４００（Ｓ２２２Ｅ／Ｓ２２６Ｄ）をコードするＤＮＡを、ＰＣＲによって増幅し、ｐＦａｓｔｂａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングすることができ、それによってＮ−末端に６−ヒスチジンタグが組み込まれる。二個の変異、Ｓ２２２Ｅ及びＳ２２６Ｄは、クイックチェンジＰＣＲによって得ることができる。配列番号：３は、変異Ｓ２２２Ｅ／Ｓ２２６Ｄを有し、Ｎ−末端６−ヒスチジンタグを有する、残基１〜４００に対応し、ＳＥＱ．Ｉ．Ｄ．Ｎｏ．４は、配列番号：３をコードするために用いられたＤＮＡ配列である。
ＥＲＫ１については、ヒトの酵素の全長配列の残基１〜３７９をコードするＤＮＡを、ＰＣＲによって増幅し、ｐＧＥＸ−６ｐ−３（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）のＳｍａｌＩ／ＳａｌＩ部位にクローニングすることができ、それによってＮ−末端にＧＳＴタグが組み込まれる。配列番号：５は、Ｎ−末端ＧＳＴタグを有する残基１〜３７９に対応する。配列番号：６は、配列番号：５をコードするために用いられたＤＮＡ配列である。
ＭＥＫ１及びＭＥＫ２のコンストラクトを組み込んだ組み換えバキュロウイルスは、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いた遺伝子転移により、構築することができる。高力価ウイルスストックは、スポドプテラフルギペルダＳｆ９細胞の感染により生成することができる；組み換えタンパク質の発現は、スポドプテラフルギペルダＳｆ９（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、５Ｌのウェーブバイオリアクター（Ｗａｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ）中で感染させることにより、実施することができる。
組み換えタンパク質は、プロボンド樹脂（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を通すことにより、細胞抽出物から単離することができる。次いで、部分的に精製された全てのＭＥＫ１の抽出物は、ＳＥＣ２０００ゲル濾過樹脂を用いた高速液体クロマトグラフィーによって、更に精製することができる。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２タンパク質の純度は、変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで決定することができる。精製されたＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、次いで、それぞれ最終濃度の３．４ｍｇ／ｍｌ及び５．４ｍｇ／ｍｌまで濃縮することができる。タンパク質は、５０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ７．６、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１２５ｍＭ ＴＣＥＰを含む緩衝液中、−７８℃で保存することもでき、あるいは、グリセロールの存在下（グリセロールの最終濃度で５０％）、−２０℃で保存することもできる。
ＥＲＫ１コンストラクトを組み込んだ組み換えタンパク質は、発現ベクターの大腸菌株ＨＤ５α（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）への形質転換により、生成することができる。ＥＲＫ１タンパク質を発現するために、形質転換された大腸菌株をＯＤ０．６になるまで３７℃で培養し、次いで最終濃度が０．５ｍＭとなるようＩＰＴＧを添加して誘導し、２５℃で終夜細胞の培養を継続することができる。
組み換えＥＲＫ１タンパク質は、グルタチオン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を通過させることにより、細胞抽出物から単離することができる。次いで、ＥＲＫ１の部分的に精製された抽出物は、ＢｉｏＳｅｐ ＳＥＣ３０００ゲル濾過樹脂を用いて高速液体クロマトグラフィーにより、更に精製することができる。ＥＲＫ１タンパク質の純度は、変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで決定することができる。次いで、精製されたＥＲＫ１は、最終濃度１．９ｍｇ／ｍｌまで濃縮することができる。タンパク質は、２５ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ７．６、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．２５ ｍＭ ＴＣＥＰを含む緩衝液中−７８℃で保存することもでき、あるいは、グリセロールの存在下（グリセロールの最終濃度で５０％）、−２０℃で保存することもできる。
様々な他の発現系及び宿主もまたＭＥＫ１及びＥＲＫ１の発現に適切であり、そのことは当業者に容易に理解されるであろうことに留意すべきである。
ＭＥＫ１又はＭＥＫ２と比較した化合物の阻害特性は、黒色の３８４ウェルプレートの形式を用いて、以下の反応条件下で決定することができる：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、１ｎＭ ＭＥＫ１又は４ｎＭ ＭＥＫ２、２５ｎＭ ＥＲＫ１、４００μＭ ＡＴＰ、５００ｎＭ ＩＰＴＴＰＩＴＴＹＦＦＦＫ−５ＦＡＭ−ＣＯＯＨ（ＦＩ−Ｅｒｋｔｉｄｅ）及び１％ＤＭＳＯ。反応生成物は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製のプログレッシブＩＭＡＰビーズを用い、蛍光偏光法により定量的に決定する。
アッセイ反応は、以下のようにして開始することができる：プレートの各ウェルに、２μｌの混合物（１．５μＭ ＦＩ−Ｅｒｋｔｉｄｅ及び７５ｎＭ ＥＲＫ）と３％ＤＭＳＯを含む２μｌの阻害剤（各阻害剤につき２倍ずつ段階希釈して１１データポイント）を加え、続いて、２μｌの混合物（３ｎＭ ＭＥＫ１若しくは１２ｎＭ ＭＥＫ２、及び１２００μＭ ＡＴＰ）を加えて、反応を開始した（最終酵素濃度は、ＭＥＫ１に対して１ｎＭ又はＭＥＫ２に対して４ｎＭであった）。次いで、反応混合物を室温で２２分間インキュベートし、２０μｌの８０％緩衝液Ａ中、２０％緩衝液Ｂ及び０．００３％Ｔｗｅｅｎ ２０中１：２００希釈のプログレッシブＩＭＡＰビーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を加えることによって、クエンチ及び発色させることができる。１時間室温でインキュベートした後、得られた反応混合物の蛍光偏光を測定することができる。
ＩＣ５０値は、標準ＩＣ５０方程式への化合物濃度及び蛍光偏光シグナルの非線形カーブフィッティングにより、計算することができる。選択された化合物のＩＣ５０値を、表１に示す。
本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット及び方法に、様々な改変及び変形がなされ得ることは、当業者に明らかであろう。従って、本発明の改変及び変形が添付の特許請求の範囲及びこれに均等なものの範囲内に入るのであれば、本発明はそれらを包含することが意図される。

Claims (11)

  1. （式中、
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、−ＣＲ６＝、−ＣＨ＝、−Ｎ＝及び−ＮＲ８−からなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたハロ（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたアリール（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ４−１２）アリール、及び非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群から選択され；
    Ｒ４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたハロ（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたアリール（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ４−１２）アリール、及び非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群から選択され；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたハロ（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたアリール（Ｃ１−１０）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換された（Ｃ４−１２）アリール、及び非置換又は下記Ａ群から選ばれる１以上の置換基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群から選択され；
    Ｒ６は、水素、ハロ及び（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ８は、水素、（Ｃ１−５）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル及び（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択され；
    ｍは、０、１、２、３、４及び５からなる群から選択され；
    各Ｒ１７は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群から選択され；かつ
    Ａ群は、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群から選択される。）で表される化合物。
  2. 各Ｒ１７が、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ及び（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、非置換又は１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ４が、水素及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ５が、水素、（Ｃ１−１０）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ８が、水素及び（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１Ｈ，８Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２，５−ジオン；
    （Ｒ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    （Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，６−ジメチル−１，６−ナフチリジン−４，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
    ５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，６−ジメチル−１，６−ナフチリジン−４，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
    （Ｓ）−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，６−ジメチル−１，６−ナフチリジン−４，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
    （Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    （Ｒ）−４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    （Ｒ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    （Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    ３−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，３，８−トリメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    （Ｒ）−３−クロロ−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    （Ｒ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３，８−トリメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    （Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    （Ｓ）−６−（２，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    （Ｒ）−６−（２，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    （Ｓ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    （Ｒ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    （Ｓ）−６−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；及び
    （Ｒ）−６−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. 化合物が薬学的に許容される塩の形態である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 化合物が立体異性体の混合物で存在している、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 化合物が単一の立体異性体を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
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