ES2683153T3 - Profármaco derivado de carbamoil piridona policíclica sustituida - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la formula (I):**Fórmula** una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptables: (donde PR es un grupo seleccionado entre las siguientes formulas a) a y): a) -C(>=O)-PR0, b) -C(>=O)-PR1, c) -C(>=O)-L-PR1, d) -C(>=O)-L-O-PR1, e) -C(>=O)-L-O-L-O-PR1, f) -C(>=O)-L-O-C(>=O)-PR1, g) -C(>=O)-O-PR2, h) -C(>=O)-N(PR2)2, i) -C(>=O)-O-L-O-PR2, j) -CH2-O-PR3, k) -CH2-O-L-O-PR3, l) -CH2-O-C(>=O)-PR3, m) -CH2-O-C(>=O)-O-PR3, n) -CH(-CH3)-O-C(>=O)-O-PR3, o) -CH2-O-C(>=O)-N(-K)-PR3, p) -CH2-O-C(>=O)-O-L-O-PR3, q) -CH2-O-C(>=O)-O-L-N(PR3)2, r) -CH2-O-C(>=O)-N(-K)-L-O-PR3, s) -CH2-O-C(>=O)-N(-K)-L-N(PR3)2, t) -CH2-O-C(>=O)-O-L-O-L-O-PR3, u) -CH2-O-C(>=O)-O-L-N(-K)-C(>=O)-PR3, v) -CH2-O-P(>=O)(-OH)2, w) -CH2-O-P(>=O)(-OBn)2, x) -CH2-PR4 (excepto por un grupo bencilo) y) -C(>=N+PR5 2)(-NPR5 2) (donde L es alquileno inferior lineal o ramificado, K es hidrogeno o alquilo inferior lineal o ramificado, PR0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, PR1 es un grupo carbociclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo heterociclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbociclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o grupo heterociclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbociclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo heterociclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquilsililo inferior,
Description
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DESCRIPCION
Profarmaco derivado de carbamoil piridona polidclica sustituida [Campo tecnico]
La presente invencion se refiere a derivados de carbamoilpiridona polidclicos sustituidos que tienen actividad inhibidora de endonucleasa dependiente de CAP, profarmacos de los mismos y composiciones farmaceuticas que los incluyen.
[Antecedentes de la tecnica]
La gripe es una enfermedad infecciosa respiratoria aguda causada por la infeccion con un virus de la gripe. En Japon, se comunican millones de pacientes con smtomas de gripe cada invierno y la gripe va acompanada de una alta morbilidad y mortalidad. La gripe es una enfermedad particularmente importante en las poblaciones de alto riesgo, tales como bebes y ancianos, la tasa de complicaciones por neumoma es elevada en ancianos y en muchos casos en ancianos fallecen a causa de la gripe.
Como farmacos antigripales, se conocen el Symmetrel (nombre comercial: Amantadine) y Flumadine (nombre comercial: Rimantadine) que inhiben el proceso de desnucleacion de un virus y Oseltamivir (nombre comercial: Tamiflu) y Zanamavir (nombre comercial: Relenza) que son inhibidores de neuraminidasa que suprimen la gemacion y liberacion del virus de una celula. Sin embargo, debido a los problemas de aparicion de cepas resistentes y de efectos secundarios y al temor de una epidemia mundial de un nuevo tipo de virus de la gripe que tenga una alta patogenicidad y mortalidad, es deseable el desarrollo de un farmaco antigripal que tenga un nuevo mecanismo.
Ya que la endonucleasa dependiente de CAP, que es una enzima procedente del virus de la gripe, es esencial para la proliferacion del virus y tiene una actividad enzimatica espedfica del virus que no posee el hospedador, se cree que la endonucleasa es adecuada como diana para un farmaco antigripal. La endonucleasa dependiente de CAP tiene un precursor de ARNm como sustrato y tiene la actividad endonucleasa de producir un fragmento de 9 a 13 bases que incluye una estructura de CAP (que no incluye el numero de bases de la estructura de CAP). Este fragmento funciona como cebador para una ARN polimerasa vmca y se usa para sintetizar ARNm que codifica una protema vmca. Es decir, se cree que una sustancia que inhiba la endonucleasa dependiente de CAP inhibira la smtesis de una protema vmca mediante la inhibicion del ARNm vmco y, como resultado, inhibira la proliferacion vmca.
Como sustancia que inhibe a la endonucleasa dependiente de CAP, se ha informado acerca de flutimida (Documento de patente 1 y Documentos no de patente 1 y 2) y del acido 2,4-dioxobutanoico 4-sustituido (Documentos no de patente 3 a 5) y similares, pero aun no han llegado al uso clmico como farmacos antigripales. Ademas, Los documentos de patente 2 a 16 y el documento no de patente 6 describen compuestos que tienen una estructura similar a la de la presente invencion como compuestos que tienen actividad inhibidora de integrasa, sin embargo, los documentos no describen una endonucleasa dependiente de CAP. Ademas, el documento de patente 17 describe una invencion que se refiere a "derivado de carbamoilpiridona polidclico sustituido" que tiene actividad inhibidora de endonucleasa dependiente de CAP, que se ha presentado por los solicitantes, pero no describe el profarmaco relativo a la presente invencion.
[Documentos de la tecnica anterior]
[Documentos de patente]
[Documento de patente 1] Memoria descriptiva del documento GB n.° 2280435 [Documento de Patente 2] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2007/049675
[Documento de Patente 3] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2006/088173
[Documento de Patente 4] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2006/066414
[Documento de Patente 5] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2005/092099
[Documento de Patente 6] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2005/087766
[Documento de Patente 7] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2005/016927
[Documento de Patente 8] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2004/024078
[Documento de Patente 9] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2006/116764
[Documento de Patente 10] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/011818
[Documento de Patente 11] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/011816
[Documento de Patente 12] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/011819
[Documento de Patente 13] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/011815
[Documento de Patente 14] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/011814
[Documento de Patente 15] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/011812
[Documento de Patente 16] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2011/011483
[Documento de Patente 17] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/147068
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[Documentos no de patente]
[DOCUMENTO NO DE PATENTE 1] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2005 [DOCUMENTO NO DE PATENTE 2] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2009
[DOCUMENTO NO DE PATENTE 3] Antimicrobial Agents And Chemotherapy, diciembre de 1994, pags. 28272837
[DOCUMENTO NO DE PATENTE 4] Antimicrobial Agents And Chemotherapy, mayo de 1996, pags. 1304-1307 [DOCUMENTO NO DE PATENTE 5] J. Med. Chem. 2003, 46, 1153-1164
[DOCUMENTO NO DE PATENTE 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 5595-5599 [Sumario de la invencion]
[Problemas a resolver con la invencion]
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar compuestos que tengan actividad antivmca, especialmente, inhibidora de la actividad de crecimiento del virus de la gripe. Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar compuestos que se absorban de manera eficaz en el cuerpo tras su administracion y que muestren un alto efecto farmacologico mediante su conversion en un profarmaco de un compuesto usado para administracion in vivo (por ejemplo, administracion oral). Mas preferentemente, la invencion proporciona compuestos y un medicamento que contiene los mismos que inhibe el aumento del virus de la gripe mostrando actividad inhibidora de endonucleasa dependiente de CAP tras su administracion in vivo.
[Medios para resolver los problemas]
La presente invencion proporciona las invenciones mostradas a continuacion.
(Artfculo 1) Un compuesto representado por la formula (I):
[Formula qdmica 1]
, una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptable:
(donde
PR es un grupo para formar un profarmaco tal como se define en el siguiente artfculo 21;
R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
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-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,
-Z-S-RA9,
-Z-SO2-RA10,
-Z-S(=O)-RA11,
-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,
-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16),
-Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19),
-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21,
o
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(donde cada uno de RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA12, RA13, RA14, RA15, RA16, RA17, RA18, RA19, RA20, y RA21 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
cada uno de RA4, RA6, RA10 y RA11 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, cada uno de RA1 y RA2, RA15 y RA16, y RA18 y RA19 puede unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo,
cada uno de RA22 y RA23 es independientemente un atomo de hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o RA22 y RA23 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo y
Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado);
R2a es hidrogeno, halogeno, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RB1)-SO2-RB2,
-Z-N(RB3)-C(=O)-RB4,
-Z-N(RB5)-C(=O)-O-RB6,
-Z-C(=O)-N(RB7)(RB8),
o
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(donde cada uno de RB1, RB3, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9 y RB10 se selecciona independientemente entre un
grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
cada uno de RB2 y RB11 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
RB7 y RB8, y RB9 y RB10 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo y Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado);
R3a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RC1)-SO2-RC2,
-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,
-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,
-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),
-Z-N(RC9)(RC10),
-Z-SO2-RC11,
o
-Z-N(RC12)-O-C(=O)-RC13
(donde cada uno de RC1, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10, RC12 y RC13 se selecciona independientemente
entre un grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
cada uno de RC2 y RC11 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, cada RC7 y RC8, y RC9 y RC10 puede unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo y Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado) y;
a) o B1 o B2 es CR5aR6a y el otro es NR7a o
b) B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a
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cada uno de R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a y R11a se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RD1
-Z-S(=O)-RD2,
-Z-SO2-RD3,
-C(=O)-C(=O)-RD4,
-C(=O)-N(RD5)(RD6),
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9),
-Z-CH2-RD10,
-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12,
o
-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14, o
R5a y R6a pueden unirse para formar un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (donde cada uno de RD1, RD4, RD5, RD6, RD9, RD11, RD12, RD13 y RD14 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
cada uno de RD2 y RD3 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, cada RD7, RD8, y RD10 es independientemente grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
RD5 y RD6 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo,
Y es alquileno inferior lineal o ramificado y
Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado) y
RD5 y RD6 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un carbociclo;
1) cuando B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a,
R3a y R7a pueden unirse junto con un atomo adyacente con el grupo de sustituyentes D,
2) cuando B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a,
R3a y R6a pueden unirse junto con un atomo adyacente con el grupo de sustituyentes D o
3) cuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a
R8a y R10a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D o
R3a y R11a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con
para formar un heterociclo opcionalmente sustituido para formar un heterociclo opcionalmente sustituido
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el grupo de sustituyentes D; donde
cuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a y R9a es hidrogeno y R11a es hidrogeno,
i) o R8a o R10a es
-Z-C(RE1)(RE2)(RE3),
-Y-S-RE4,
-Z-CH2-RE5,
o un grupo mostrado a continuacion:
[Formula qdmica 2]
(donde cada RE1 y RE2 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
RE3 se selecciona entre un grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, RE4 se selecciona entre un grupo sustituyente que consiste en alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
RE5 es un grupo heterodclico aromatico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
RE6 se selecciona entre el grupo de sustituyentes C,
m es un numero entero de 0 o 1 o mas, con la condicion de que cada RE6 es el mismo o diferentes grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,
Y es alquileno inferior lineal o ramificado y Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado) y
ii) el otro de R8a o R10a es
hidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo
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opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RF1,
-C(=O)-C(=O)-RF2,
o
-C(=O)-N(RF3)(RF4)
(donde cada uno de RF1, RF2, RF3, y RF4 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y Y es alquileno inferior lineal o ramificado); con la condicion de que se excluyen los siguientes c) y d)
c) R5a, R6a y R7a son todos hidrogenos.
d) R8a, R9a, R10a y R11a son todos hidrogenos.
Grupo de sustituyentes C: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior,
alquenilo inferior, alquinilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquiniloxi inferior, alquiltio
inferior, hidroxialquilo inferior, grupo carbodclico, grupo heterodclico, un grupo heterodclico sustituido con
oxo, alquiloxi inferior carbociclo, alquilo inferior carbocicloxi, alquiloxi inferior carbociclo alquilo inferior, alquiloxi inferior heterociclo, alquilo inferior heterocicloxi, alquiloxi inferior heterociclo alquilo inferior, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior halogeno, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior y alquilsulfonilamino inferior;
Grupo de sustituyentes D: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior,
halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquiloxi inferior carbociclo, alquiloxi inferior heterociclo, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C).
(Artfculo 2) El compuesto de acuerdo con el artfculo 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, donde R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),
-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,
-Z-S-RA9,
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-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21,
o
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA3, RA4, RA7, RA8, RA9, RA10, RA12, RA13, RA20, RA21, RA22, RA23 y Z son
iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 3) El compuesto de acuerdo con el artfculo 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, donde R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,
-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,
o
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA7, RA8, RA12, RA13, RA22, RA23 y Z son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 4) El compuesto de acuerdo con el artfculo 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo
farmaceuticamente aceptable, donde R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o
-Z-N(RA1)(RA2)
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2 y Z son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 5) El compuesto de acuerdo con el artfculo 1, o la sal del mismo o el solvato del mismo
farmaceuticamente aceptable, donde R1a es hidrogeno, o carboxi.
(Artfculo 6) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 5 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde R2a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o
-Z-N(RB9)(RB10)
(el grupo de sustituyentes C, RB9, RB10 y Z son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 7) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 5 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde R2a es hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es igual al del artfculo 1).
(Artfculo 8) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde R3a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RC1)-SO2-RC2,
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-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,
-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),
o
-Z-N(RC9)(RC10)
(el grupo de sustituyentes C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10 y Z son iguales a los del artfculo 1). (Artfculo 9) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde R3a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
(el grupo de sustituyentes C es igual al del artfculo 1).
(Artfculo 10) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a y
cada uno de R5a, R6a y R7a es independientemente hidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RD1,
-Z-S(=O)-RD2,
-Z-SO2-RD3,Ce
-C(=O)-C(=O)-RD4, -C(=O)-N(RD5)(RD6 ), -Z-C(RD7)(RD8)(RD9),
-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12,
o
-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14
(el grupo de sustituyentes C, RD1, RD2, RD3, RD4, RD5, RD6, RD7, RD8, RD9, RD11, RD12, RD13, RD14, Y y Z son iguales
a los del artfculo 1).
(Artfculo 11) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a,
R5a es hidrogeno,
R6a es hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y
R7a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente
sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de
sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior
carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente
sustituido con el grupo de sustituyentes C o
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
5
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25
30
35
(el grupo de sustituyentes C, RD7, RD8, RD9 y Z son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 12) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a,
R5a es hidrogeno,
R6a es hidrogeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R7a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
(el grupo de sustituyentes C, RD7, RD8, RD9 y Z son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 13) El compuesto de acuerdo con los artfculos 11 o 12 o la sal del mismo o el solvato del mismo
farmaceuticamente aceptable,
donde R7a es un grupo mostrado a continuacion:
[Formula qmmica 3]
o
(donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 14) El compuesto de acuerdo con el artfculo 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, donde R1a es hidrogeno o carboxi,
R2a es hidrogeno,
R3a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
B1 es NR7a y B2 es CH2 y R7a es un grupo mostrado a continuacion:
[Formula qmmica 4]
o
5
10
15
20
25
30
35
40
(donde el grupo de sustituyentes C, RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 15) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a,
R9a es hidrogeno y R11a es hidrogeno y
i) o R8a o R10a es
un grupo mostrado a continuacion:
[Formula qrnmica 5]
o
(donde RE6 and m son iguales a los del artfculo 1); y ii) el otro de R8a o R10a es
hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el igual al del artfculo 1).
(Artfculo 16) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, donde B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a,
R6a es hidrogeno,
R3a y R7a se unen junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D y
R5a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RD1,
-C(=O)-C(=O)-RD2,
o
-C(=O)-N(RD3)(RD4)
(donde RD1, RD2, RD3, RD4, Y, el grupo de sustituyentes C y el grupo de sustituyentes D son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 17) El compuesto de acuerdo con el artfculo 16 o la sal del mismo o el solvato del mismo
5
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25
30
35
40
45
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farmaceuticamente aceptable,
donde R5a es hidrogeno, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (donde el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
(Artfculo 18) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, donde B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a,
R9a es hidrogeno, y R10a es hidrogeno,
R3a y R11a se unen junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D y
R8a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RD1,
-C(=O)-C(=O)-RD2,
o
-C(=O)-N(RD3)(RD4)
(donde RD1, RD2, RD3, RD4, Y, el grupo de sustituyentes C y el grupo de sustituyentes D son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 19) El compuesto de acuerdo con el artfculo 18 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde R8a es hidrogeno, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (donde el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
(Artfculo 20) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 16 a 19 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde el grupo de sustituyentes D es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (donde el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
(Artfculo 21) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 20, o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde PR es un grupo seleccionado entre las siguientes formulas a) a y):
a) -C(=O)-PR0,
b) -C(=O)-PR1,
c) -C(=O)-L-PR1,
d) -C(=O)-L-O-PR1,
e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,
f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,
g) -C(=O)-O-PR2,
h) -C(=O)-N(PR2)2,
i) -C(=O)-O-L-O-PR2,
j) -CH2-O-PR3,
k) -CH2-O-L-O-PR3,
l) -CH2-O-C(=O)-PR3,
m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,
n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,
o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,
p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,
q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,
r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,
s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,
t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,
u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3,
v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,
w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,
x) -CH2-PR4 (salvo por un grupo bencilo)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
y) -C(=N+PR52)(-NPR52)
(donde L es alquileno inferior lineal o ramificado, K es hidrogeno o alquilo inferior lineal o ramificado,
PR0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR1 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, o alquilsililo inferior,
PR4 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico
opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F y
PR5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F.
Grupo de sustituyentes F; oxo, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior carbociclo, alquilcarbonilo inferior, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, ciano y nitro).
(Artfculo 22) Una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
(Artfculo 23) El compuesto de uno cualquiera de los artfculos 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo o la composicion farmaceutica de acuerdo con el artfculo 22 para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de la actividad de la gripe.
(Artfculo 24) El compuesto de uno cualquiera de los artfculos 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo o la composicion farmaceutica de acuerdo con el artfculo 22 para su uso en un metodo de tratamiento de la gripe que comprende endonucleasa dependiente de CAP.
(Artfculo 25) La composicion farmaceutica de acuerdo con el artfculo 22 para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de la enfermedad infecciosa de la gripe.
(Artfculo 26) Un inhibidor de endonucleasa dependiente de CAP que contiene un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
La presente invencion proporciona ademas un metodo para tratar o prevenir la enfermedad infecciosa de la gripe usando el profarmaco de compuesto y el compuesto que muestra actividad antigripal. La presente invencion proporciona ademas un compuesto parental del profarmaco de compuesto. El compuesto parental es eficaz como agente antigripal o como agente intermedio del profarmaco de compuesto.
[Efecto de la invencion]
El compuesto de acuerdo con la presente invencion tiene actividad inhibidora de endonucleasa dependiente de CAP. El compuesto mas preferido es un profarmaco, y el profarmaco se convierte en un compuesto parental que tiene actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de CAP in vivo tras su administracion, por lo tanto, es eficaz como agente terapeutico y/o como agente preventivo para la enfermedad infecciosa de la gripe.
[Breve descripcion de las figuras]
[Figura 1] La figura 1 es un resultado de la medicion de cambios en la concentracion plasmatica del ejemplo de referencia 301, para el compuesto del ejemplo 114 obtenido convirtiendo en profarmaco el compuesto del ejemplo de referencia 301 que es un compuesto parental, tras la administracion oral a ratas en condiciones sin ayuno.
[Figura 2] La figura 2 es una grafica que muestra la media de los cambios en la concentracion plasmatica cuando la medicion mostrada en la figura 1 se efectua tres veces.
[Figura 3] La figura 3 es un resultado de la medicion de cambios en la concentracion plasmatica del ejemplo de referencia 301, para el compuesto del ejemplo 204 obtenido convirtiendo en profarmaco el compuesto del ejemplo de referencia 301 que es un compuesto parental, tras la administracion oral a ratas en condiciones sin ayuno.
[Figura 4] La figura 4 es una grafica que muestra la media de los cambios en la concentracion plasmatica cuando la medicion mostrada en la figura 3 se efectua tres veces.
[Mejor modo de llevar a cabo la invencion]
A continuacion se explica el significado de cada termino usado en la presente descripcion. Cada termino se usa en un sentido unificado y se usa en el mismo sentido cuando se usa en solitario o cuando se usa junto con otro termino.
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"Opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" significa que una posicion arbitraria puede sustituirse con uno, dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes C.
"Opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D" y "opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" son tambien como se ha descrito anteriormente.
"Profarmaco" en la presente memoria descriptiva se refiere a un compuesto representado por la formula (I) en la siguiente formula de reaccion:
[Formula qrnmica 6]
(donde cada sfmbolo es el mismo que el del artfculo 1)
o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y significa un compuesto que muestra actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap (CEN) y/o efecto inhibidor de la CPE convirtiendose en un compuesto representado por la formula (II) mediante una reaccion de descomposicion provocada por enzimas que metabolizan el farmaco, hidrolasas, acidos gastricos, enterobacterias, etc. en condiciones fisiologicas in vivo.
El profarmaco mas preferentemente significa un compuesto en el que la biodisponibilidad y/o AUC (area por debajo de la curva de concentracion en sangre) en administracion in vivo se aumenta mas que aquellos del compuesto representado por la formula (II).
Por lo tanto, el profarmaco es absorbido de manera eficiente por el cuerpo en el estomago y/o el intestino tras la administracion in vivo (por ejemplo, administracion oral), convertido despues en el compuesto representado por la formula (II). Por lo tanto, el profarmaco preferentemente muestra un efecto de tratamiento y/o prevencion de la gripe mayor que el del compuesto representado por la formula (II).
"Grupo para formar un profarmaco" en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo "PR" en la formula (I), en la siguiente formula de reaccion:
[Formula qrnmica 7]
(donde cada sfmbolo es el mismo que el del artfculo 1)
y el grupo -OPR se convierte en grupo -OH en la formula (II) mediante una reaccion de descomposicion provocada por enzimas metabolizadoras de farmacos, hidrolasas, acidos gastricos, enterobacterias, etc., en condiciones fisiologicas in vivo. “Grupo para formar un profarmaco” mas preferentemente significa un grupo aumenta la biodisponibilidad y/o AUC (area por debajo de la curva de concentracion en sangre) del compuesto representado por la formula (II) al ser anadido al compuesto representado por la formula (II).
Los ejemplos de grupo para formar un profarmaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) y suministrado por The British Library - "The world's Knowledge".
El grupo "PR" en el grupo -OPR en la formula (I) puede ser un grupo convertido en grupo -OH in vivo. Es un grupo seleccionado entre las siguientes formulas a) a y).
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a) -C(=O)-PR0,
b) -C(=O)-PR1,
c) -C(=O)-L-PR1,
d) -C(=O)-L-O-PR1,
e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,
f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,
g) -C(=O)-O-PR2,
h) -C(=O)-N(PR2)2,
i) -C(=O)-O-L-O-PR2,
j) -CH2-O-PR3,
k) -CH2-O-L-O-PR3,
l) -CH2-O-C(=O)-PR3,
m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,
n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,
o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,
p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,
q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,
r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,
s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,
t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,
u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3,
v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,
w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,
x) -CH2-PR4 (excepto bencilo)
y) -C(=N+PR52)(-NPR52)
(donde L es alquileno inferior lineal o ramificado,
K es hidrogeno, o alquilo inferior lineal o ramificado, PR0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR1 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquilsililo inferior,
PR4 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico
opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F y
PR5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F.
Grupo de sustituyentes F; oxo, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior carbociclo, alquilcarbonilo inferior, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, ciano y nitro)
Como grupo para formar un profarmaco, el grupo "PR" en el grupo -OPR en la formula (I) es preferentemente un grupo seleccionado entre los siguientes b), k), 1) y m).
b) -C(=O)-PR1,
l) -CH2-O-C(=O)-PR3,
m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,
n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,
(donde cada sfmbolo es el mismo que anteriormente)
"Convertido en un profarmaco" en la presente memoria descriptiva significa que , como se muestra en la siguiente formula de reaccion:
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(donde cada symbol es el mismo que el del artfculo 1)
un grupo hidroxi en la formula (II) o una sal del mismo o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, se convierte en un grupo -OPR.
"Compuesto original" en la presente memoria descriptiva significa un compuesto que es una fuente antes de sintetizar el “profarmaco” y/o un compuesto liberado del “profarmaco” mediante reaccion por enzimas, acido gastrico y similar en condiciones fisiologicas in vivo y espedficamente significa un compuesto mostrado por la formula (II) o una sal del mismo o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptable.
"Halogeno" incluye fluor, cloro, bromo y yodo. Preferentemente es fluor, cloro y
"Alquilo inferior” significa alquilo lineal o ramificado con un numero de atomos de carbono de 1 a 6, preferentemente un numero de atomos de carbono de 1 a 4 y los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida de "alquilo inferior” incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc- butilo y n-pentilo. Los ejemplos de una realizacion mas preferida incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y ferc- butilo.
"Alquenilo inferior” significa alquenilo lineal o ramificado con un numero de atomos de 2 a 6, preferentemente un numero de atomos de carbono de 2 a 4, que tiene uno o mas dobles enlaces en una posicion arbitraria. Espedficamente, alquenilo inferior incluye vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida de "alquenilo inferior” incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo y butenilo.
"Alquinilo inferior" incluye alquinilo lineal o ramificado con un numero de atomos de carbono de 2 a 8, preferentemente un numero de atomos de carbono de 3 a 6, que tiene uno o mas triples enlaces en una posicion arbitraria. Espedficamente, alquinilo inferior incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, etc. Estos ademas pueden tener un doble enlace en una posicion arbitraria. Los ejemplos de una realizacion preferida de "alquinilo inferior " incluyen etinilo, propinilo, butinilo y pentinilo.
La parte alquilo inferior de "alquiloxi inferior", "alquilcarbonilo inferior”, "alquiloxicarbonilo inferior”, "alquilo inferior carbociclo”, "alquilo inferior heterociclo”, "alquilo inferior carbocicloxi”, "alquilo inferior heterocicloxi”, " halogeno alquilo inferior”, "alquiloxi inferior carbociclo", "alquiloxi inferior heterociclo", "halogeno alquiloxi inferior", "alquiloxi inferior alquilo inferior”, "alquiloxi inferior alquiloxi inferior", "alquilcarbonilo inferior”, "alquiloxicarbonilo inferior”, "alquilamino inferior", "alquilcarbonilamino inferior", "alquilaminocarbonilo inferior”, "alquilsulfonilo inferior”, "alquilsulfonilamino inferior", "alquiltio inferior", "hidroxi alquilo inferior”, "alquiloxi inferior carbociclo alquilo inferior”, "alquiloxi inferior heterociclo alquilo inferior”, "alquilcarboniloxi inferior", "alquilcarbonilamino inferior halogeno" y "alquilsulfinilo inferior” es la misma que el "alquilo inferior” como se ha descrito anteriormente.
La parte alquenilo inferior de "alqueniloxi inferior" es la misma que el "alquenilo inferior” como se ha descrito anteriormente.
La parte halogeno de "halogeno alquilo inferior”, "halogeno alquiloxi inferior" y "alquilcarbonilamino inferior halogeno" es la misma que el "halogeno". En el presente documento, una posicion arbitraria en un grupo alquilo de "alquilo inferior”, "alquiloxi inferior" y "alquilcarbonilamino inferior" puede estar sustituida por el mismo o diferentes uno o varios atomos de halogeno, respectivamente.
"Grupo carbodclico" o "carbociclo" significa grupo carbodclico con un numero de atomos de carbono de 3 a 20,
preferentemente un numero de atomos de carbono de 3 a 16, mas preferentemente un numero de atomos de
carbono de 4 a 12 e incluye cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y un grupo carbodclico condensado no aromatico, etc. Espedficamente, "cicloalquilo” es grupo carbodclico of un numero de atomos de carbono de 3 a 16, preferentemente un numero de atomos de carbono de 3 a 12, mas preferentemente un numero de atomos de
carbono de 4 a 8 y ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclononilo y ciclodecilo, etc.
Espedficamente, "cicloalquenilo” incluye cicloalquenilo que tiene uno o mas dobles enlaces en una posicion arbitraria en el anillo cicloalquilo y ejemplos del mismo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, ciclooctinilo y ciclohexadienilo, etc.
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Espedficamente, "arilo” significa un grupo carbodclico aromatico e incluye fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo, etc. y se prefiere de manera particular fenilo.
Espedficamente, "grupo carbodclico condensado no aromatico" incluye un grupo en el que dos o mas grupos dclicos seleccionados entre "cicloalquilo”, "cicloalquenilo” y "arilo” se condensan y ejemplos del mismo incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, adamantilo y los grupos mostrados a continuacion
[Formula qdmica 9]
etc.
Los ejemplos de una realizacion preferida de "grupo carbodclico" o "carbociclo" incluyen cicloalquilo, arilo y un grupo carbodclico condensado no aromatico, los ejemplos incluyen espedficamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, naftilo y los grupos mostrados a continuacion
[Formula qdmica 10]
etc.
La parte carbodclica de "alquilo inferior carbociclo”, "alquiloxi inferior carbociclo", "alquilo inferior carbocicloxi”, "carbociclocarbonilo”, "carbocicloxi", "carbocicloxicarbonilo” y "alquiloxi inferior carbociclo alquilo inferior” es la misma que la del "grupo carbodclico" o el "carbociclo" tal como se ha descrito anteriormente.
"Grupo heterodclico" o "heterociclo" incluye un grupo heterodclico tal como heteroarilo, un grupo heterodclico no aromatico, un grupo heterodclico bidclico condensado, un grupo heterodclico tridclico condensado, un grupo heterodclico tetradclico condensado, etc., que tienen uno o mas heteroatomos iguales o diferentes seleccionados arbitrariamente entre O, S y N en un anillo.
Espedficamente, "heteroarilo” incluye un grupo dclico aromatico de 5 a 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isooxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, etc.
Espedficamente, "grupo heterodclico no aromatico" incluye un grupo heterodclico no aromatico de 4 a 8 miembros tal como dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxetanilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, dihidrooxazinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrodiazepinilo, tetrahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, dioxolanilo, dioxolilo, oxabicicloheptanilo, etc.
Espedficamente, "grupo heterodclico bidclico condensado" incluye un grupo dclico que incluye al menos un grupo heterodclico aromatico o no aromatico de 4 a 8 miembros tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzoisooxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, tienopirazolilo, tienopirazinilo, furopirrolilo, tienotienilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazolotrianizilo, piridazolopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzoimidazolilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofurilo, benzodioxolilo, benzodioxonilo, cromanilo, cromenilo, octahidrocromenilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzooxezinilo, dihidrobenzodioxepinilo, dihidrotienodioxinilo, etc.
Espedficamente, "grupo heterodclico tridclico condensado" incluye un grupo dclico que incluye al menos un grupo heterodclico aromatico o no aromatico de 4 a 8 miembros tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo, imidazoquinolilo, tetrahidrocarbazolilo y los grupos mostrados a continuacion
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etc.
Los ejemplos de una realizacion preferida de "un grupo heterodclico" incluyen heteroarilo de 5 a 6 miembros, un grupo heterodclico no aromatico y un grupo heterodclico tric^clico condensado.
La parte heterodclica de "alquilo inferior heterociclo”, "alquiloxi inferior heterociclo", "alquilo inferior carbocicloxi”, "heterociclocarbonilo”, "heterocicloxi", "heterocicloxicarbonilo” y "alquiloxi inferior heterociclo alquilo inferior” es la misma que la de "un grupo heterodclico" o el "heterociclo" como se ha descrito anteriormente.
"Grupo heterodclico sustituido con oxo" significa "un grupo heterodclico" como se ha descrito anteriormente, sustituido con oxo como se muestra a continuacion. Los grupos mostrados a continuacion
[Formula quimica 12]
son ejemplos.
"Alquileno inferior lineal o ramificado" es "alquilo inferior” divalente tal como se ha descrito anteriormente e incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno, isobutileno, pentileno, dimetilmetileno, etilmetilmetileno, 1,2- dimetiletileno, etc.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior" incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, ferc-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi y ferc-butiloxi.
Los ejemplos de "alquilcarbonilo inferior” incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, ferc-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, hexilcarbonilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo y propilcarbonilo.
Los ejemplos de "alquiloxicarbonilo inferior” incluyen metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, ferc-butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, sec-butiloxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
isopentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo y propiloxicarbonilo.
"Alquilo inferior carbociclo” representa alquilo inferior sustituido con uno, dos o mas grupo carbodclicos y los ejemplos de "alquilo inferior carbociclo” incluyen bencilo, fenetilo, fenilpropinilo, benzhidrilo, tritilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, naftilmetilo, un grupo mostrado a continuacion
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Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen bencilo, fenetilo y benzhidrilo.
"Alquilo inferior heterociclo” representa alquilo inferior sustituido con uno, dos o mas grupos heterodclicos y tambien incluye alquilo inferior heterociclo en el que la parte alquilo esta sustituida con un grupo carbodclico. Los ejemplos de "alquilo inferior heterociclo” incluyen piridilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, furanilmetilo, morfoliniletilo, imidazolilmetilo, indolilmetilo, benzotiofenilmetilo, oxazolilmetilo, isooxazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, pirazolilmetilo, isopirazolilmetilo, pirrolidinilmetilo, benzoxazolilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, los grupos mostrados a continuacion
[Formula quimica 14]
etc.
Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen piridilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, furanilmetilo y morfoliniletilo. Los ejemplos de "alquilo inferior carbocicloxi” incluyen feniloximetilo, feniloxietilo, ciclopropiloximetilo,
ciclopropiloxietilo, ciclobutiloximetilo, ciclobutiloxietilo, ciclohexiloximetilo, ciclohexiloxietilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen feniloximetilo y feniloxietilo.
Los ejemplos de "alquilo inferior heterocicloxi” incluyen piridiloximetilo, piridiloxietilo, morfoliniloximetilo,
morfoliniloxietilo, benzoxazoliloximetilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen piridiloximetilo, morfoliniloximetilo, etc.
"Alquiloxi inferior carbociclo" representa alquiloxi inferior en el que la parte alquilo esta sustituida con uno, dos o mas grupos carbodclicos y los ejemplos de "alquiloxi inferior carbociclo" incluyen fenilmetiloxi, feniletiloxi, ciclopropilmetiloxi, ciclobutilmetiloxi, ciclopentilmetiloxi, ciclohexilmetiloxi, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen fenilmetiloxi, ciclopropilmetiloxi, etc.
"Alquiloxi inferior heterociclo" representa alquiloxi inferior en que la parte alquilo esta sustituida con uno, dos o mas grupos heterodclicos y tambien incluye alquiloxi inferior heterociclo en el que la parte alquilo esta sustituida con un grupo carbodclico. Los ejemplos de "alquiloxi inferior heterociclo" incluyen piridilmetiloxi, piridiletiloxi, imidazolilmetiloxi, imidazoliletiloxi, benzoxazolilmetiloxi, benzoxazoliletiloxi, etc.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior alquilo inferior” incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxipropilo, etoxibutilo, isopropiloximetilo, ferc-butiloximetilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo y etoxietilo.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior alquiloxi inferior" incluyen metoximetoxi, metoxietoxi, etoximetoxi, etoxietoxi, metoxipropiloxi, metoxibutiloxi, etoxipropiloxi, etoxibutiloxi, isopropiloximetiloxi, ferc-butiloximetiloxi, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metoximetoxi, metoxietoxi, etoximetoxi y etoxietoxi.
Los ejemplos de "alquilamino inferior" incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, N,N- diisopropilamino, N-metil-N-etilamino, N-isopropil-N-etilamino, etc.
Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, y dietilamino.
Los ejemplos de "alquilcarbonilamino inferior" incluyen metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, ferc-butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, sec-butilcarbonilamino, etc. Los ejemplos de
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una realizacion preferida incluyen metilcarbonilamino y etilcarbonilamino.
Los ejemplos de "alquilaminocarbonilo inferior” incluyen metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, N,N-diisopropilaminocarbonilo, N-metil-N- etilaminocarbonilo, N-isopropil-N-etilaminocarbonilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, y dietilaminocarbonilo.
Los ejemplos de "alquilsulfonilo inferior” incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, terc- butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metilsulfonilo y etilsulfonilo.
Los ejemplos de "alquilsulfonilamino inferior" incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metilsulfonilamino y etilsulfonilamino.
Los ejemplos de "alqueniloxi inferior" incluyen etileniloxi, 1 -propileniloxi, 2-propileniloxi, 1 -butileniloxi, 2-butileniloxi, 3- butileniloxi, etc.
Los ejemplos de "halogeno alquilo inferior” incluyen monofluorometilo, monofluoroetilo, monofluoropropilo, 2,2,3,3,3- pentafluoropropilo, monoclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,2- dibromoetilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen trifluorometilo, triclorometilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo.
Los ejemplos de "halogeno alquiloxi inferior" incluyen monofluorometoxi, monofluoroetoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, trifluoroetoxi, tricloroetoxi, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen trifluorometoxi y triclorometoxi.
Los ejemplos de "alquiltio inferior" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, etc.
Los ejemplos de "hidroxi alquilo inferior” incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etc.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior carbociclo alquilo inferior” incluyen benciloximetilo, benciloxietilo, benzhidriloximetilo, etc.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior heterociclo alquilo inferior” incluyen piridilmetiloximetilo, piridilmetiloxietilo, etc.
Los ejemplos de "alquilcarboniloxi inferior" incluyen metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, etc.
Los ejemplos de "halogeno alquilcarbonilamino inferior" incluyen trifluorometilcarbonilamino, 2,2,3,3,3-
pentafluorpropilcarbonilamino, etc.
Los ejemplos de "alquilsulfinilo inferior” incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, etc.
Los ejemplos de "carbociclocarbonilo” incluyen fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "carbocicloxi" incluyen feniloxi, naftiloxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, etc. Los ejemplos de "carbocicloxicarbonilo” incluyen feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, ciclopropiloxicarbonilo,
ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, etc.
Los ejemplos de "heterociclocarbonilo” incluyen piridilcarbonilo, benzoxazolilcarbonilo, morfolinilcarbonilo,
tetrahidropiranilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "heterocicloxi" incluyen piridiloxi, benzoxazoliloxi, morfoliniloxi, tetrahidropiraniloxi, etc.
Los ejemplos de "heterocicloxicarbonilo” incluyen piridiloxicarbonilo, benzoxazoliloxicarbonilo, morfoliniloxicarbonilo, tetrahidropiraniloxicarbonilo, etc.
Los terminos:
"RA1 y RA2, RA15 y RA16, asf como RA19 y RA20, pueden unirse cada uno junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo",
"rb7 y rb8 asf como RB9 y RB10, pueden unirse cada uno junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo",
"RC7 y RC8 asf como RC9 y RC10, pueden unirse cada uno junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo" y
"RD5 y RD6 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo" en el artfculo 1, significan un heterociclo que tiene un atomo N e incluye, por ejemplo, los grupos mostrados a continuacion
[Formula quimica 15]
etc.
En la presente memoria descriptiva, (RE6)m en las formulas mostradas a continuacion
significa que un atomo de carbono o atomo de nitrogeno arbitrarios que qmmicamente pueden tener un sustituyente en un anillo esta sustituido con los m de RE6 que son iguales o diferentes.
10
Por ejemplo, en la formula siguiente
como se muestra mediante el sustituyente siguiente
5
(donde ma + mb + mc = m y RE6 es igual que anteriormente),
esto significa que cualquier atomo de hidrogeno en dos anillos de benceno y un anillo de 7 miembros que contiene un atomo de azufre puede sustituirse por RE6 y los respectivos RE6 pueden ser iguales o diferentes.
5 Y, ma es preferentemente un numero entero de 0 a 3, mb es preferentemente un numero entero de 0 a 3 y me es
preferentemente un numero entero de 0 o 1. Y, ma es mas preferentemente un numero entero de 0 o 1, mb es mas
preferentemente un numero entero de 0 o 1 y mc es mas preferentemente 0.
Por ejemplo, en la formula siguiente
10
[Formula qrnmica 19]
los sustituyentes mostrados a continuacion 15
[Formula qrnmica 20]
20 (donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1)
etc., estan incluidos.
"B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a, R3a y R7a pueden unirse junto con atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D" en la formula (I) en el artfculo 1 representa la formula (I') 25 mostrada a continuacion:
30 (donde PR, R1a, R2a, R5a y R6a son iguales a los del artfculo 1) e indica que una parte de un anillo puede sustituirse por uno, dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes D en una posicion arbitraria. El heterociclo es preferentemente un anillo de 5 a 7 miembros. Ademas, "el heterociclo puede
formar un anillo condensado" indica que el anillo en la formula (I’) puede estar adicionalmente condensado con un anillo e indica que el grupo de sustituyentes D puede unirse a cualquier anillo en la formula (I’) o al anillo que esta condensado con un anillo.
5 Los ejemplos de la formula (I’) incluyen los compuestos mostrados por las siguientes formulas
10 (donde Rx y Ry son un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes D y PR, R1a, R2a, R5a y R6a son
iguales a los del articulo 1) etc.
"Cuando forma un heterociclo" en "B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a, R3a y R6a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D" en la formula (I) en 15 el articulo 1, representa la formula (I") mostrada a continuation:
20 (donde PR, R1a, R2a, R5a y R7a son iguales a los del articulo 1) e indica que "Anillo" puede sustituirse con uno, dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes D en una position arbitraria. El heterociclo es preferentemente un anillo de 5 a 7 miembros. Ademas, "el heterociclo puede formar un anillo condensado" indica que el anillo en la formula (I") ademas puede condensarse con un anillo e indica que uno, dos o mas del grupo de sustituyentes D puede unirse a cualquier anillo de la formula (I") o al anillo que se condensa con 25 un anillo. Los ejemplos de la formula (I") incluyen los compuestos mostrados en las siguientes formulas
[Formula quimica 24]
30 (donde Rx y Ry son un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes D y PR, R1a, R2a, R5a y R7a son
5
10
15
20
25
iguales a los del artfculo 1) etc.
"Cuando forma un carbociclo o heterociclo" en "R8a y R10a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un carbociclo o un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D" en la formula (I) en el artfculo 1 representa la formula (I"") mostrada a continuacion:
[Formula qmmica 25]
(donde PR, R1a, R2a, R3a, R9a, y R11a son iguales a los del artfculo 1) e indica que "Anillo" puede sustituirse con uno, dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes D en una posicion arbitraria. The carbociclo o el heterociclo es preferentemente un anillo de 5 a 7 miembros. Los ejemplos de la formula (I"") incluyen los compuestos mostrados en la formula siguiente
[Formula qmmica 26]
(donde Rx es un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes D y PR, R1a, R2a, R3a, R9a, y R11a son iguales a los del artfculo 1) etc.
Ademas, "R3a y R11a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D y el heterociclo puede formar un anillo condensado" representa la formula (I..) mostrada a continuacion:
5
10
15
20
25
30
35
40
(donde PR, R1a, R2a, R8a, R9a, y R10a son iguales a los del artfculo 1) e indica que “Anillo” adicionalmente puede formar un anillo condensado y el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes D
pueden unirse a cualquier anillo en la formula (I..) o al anillo que esta condensado con un anillo en una posicion
arbitraria. El heterociclo es preferentemente un anillo de 5 a 7 miembros. Los ejemplos de la formula (I..) incluyen
los compuestos mostrados en las siguientes formulas
[Formula qmmica 28]
(donde Rx, y Ry son un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes D y PR, R1a, R2a, R8a, R9a, y R10a son iguales a los del artfculo 1) etc.
"Solvato" incluye, por ejemplo, a solvato con un disolvente organico, un hidrato, etc. Una realizacion preferida es un hidrato o alcoholato y una realizacion mas preferida es un hidrato. Cuando se forma un hidrato, el compuesto puede combinarse con un numero arbitrario de moleculas de agua. Los ejemplos incluyen hemihidrato (1 molecula de agua se combina con 2 moleculas del presente compuesto), monohidrato (1 molecula de agua se combina con 1 molecula del presente compuesto), dihidrato (2 moleculas de agua se combinan con 1 molecula del presente compuesto), trihidrato (3 moleculas de agua se combinan con 1 molecula del presente compuesto), etc. Lo mismo se aplicara cuando se forme un alcoholado. Los ejemplos de alcohol cuando se forma un alcoholato incluyen metanol, etanol, isopropanol, etc.
El compuesto de la presente invencion incluye una sal farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen sales con un metal alcalino (litio, sodio o potasio, etc.), un metal alcalinoterreo (magnesio o calcio, etc.), amonio, una base organica and un aminoacido o sales con un acido inorganico (acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido bromhndrico, acido fosforico o acido yohfdrico, etc.) y un acido organico (acido acetico, acido trifluoroacetico, acido dtrico, acido lactico, acido tartarico, acido oxalico, acido maleico, acido fumarico, acido mandelico, acido glutarico, acido malico, acido benzoico, acido ftalico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico o acido etanosulfonico, etc.). Pueden formarse estas sales mediante el metodo que se realice habitualmente.
Los ejemplos de sal de formula (I) preferida de la presente invencion incluyen clorhidrato, bromhidrato, acetato, sulfato, etc.
Ademas, el compuesto de la presente invencion no se limita a un isomero particular, sino que incluye todos los isomeros posibles (isomero ceto-enol, isomero imina-enamina, diastereoisomero, isomero optico e isomero de rotacion, etc.) y cuerpos racemicos.
La formula (I) de la presente invencion no se limita a un isomero particular, sino que incluye todos los isomeros y cuerpos racemicos posibles. Por ejemplo, los mismos tambien contienen un tautomero y un isomero esterico tal como se muestra a continuacion.
5
10
15
20
25
30
35
Ademas, uno o mas atomos de hidrogeno, atomos de carbono u otros atomos del compuesto de la formula (I) pueden sustituirse con un isotopo de un atomo de hidrogeno, un atomo de carbono u otros atomos, respectivamente. Ademas, el compuesto de formula (I) incluye todos los cuerpos marcados de forma radioactiva del mismo. Dichos "marcado radioactivo" y "forma marcada de forma radioactiva" del compuesto de la formula (I) estan incluidos en la presente invencion, respectivamente, y son utiles como herramienta de estudio y/o diagnostico en un estudio de estado dinamico de farmaco metabolizado y un ensayo de union.
Los ejemplos de un isotopo que puede incorporarse en el compuesto de formula (I) de la presente invencion incluyen un atomo de hidrogeno, un atomo de carbono, un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, un atomo de fosforo, un atomo de azufre, un atomo de fluor y un atomo de cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl.
Un ejemplo particularmente preferido de un isotopo que puede incorporarse en el compuesto de formula (I) de la presente invencion es 2H (es decir atomo de hidrogeno pesado) y puede prepararse por el metodo mostrado en los ejemplos de referencia de la presente memoria descriptiva o por un metodo bien conocido en la tecnica. Ademas, un atomo de hidrogeno pesado se indica como “D” en los ejemplos de referencia de la presente memoria descriptiva. El compuesto de formula (I) de la presente invencion en el que un atomo de hidrogeno se ha convertido en un atomo de hidrogeno pesado es excelente con respecto a biodisponibilidad, seguridad de metabolismo, eficacia del farmaco y toxicidad en comparacion con formas no convertidas, en algunos casos y puede ser util en forma de medicamentos.
Los ejemplos de "alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ferc-butilo, sec-butilo, pentan-2-ilo, hidroximetilo, hidroxietilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, etoxicarbonilpropilo, cianometilo, cianoetilo, fluorometilo, fluoroetilo, fluoropropilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, etiloxicarboniletilo, metoximetilo, dimetoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, 1-metil-1-metoximetilo, propiloximetilo, aminopropilo, dimetilaminometilo, amino metilo, aminoetilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropilo, ciclopropilmetiloximetilo, metilsulfonilaminometilo, metilaminocarboniletilo, 1,1,1 -trifluoropropan-2-ilo, 1, 1 -difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, 1,1,1- trifluoropropilo, trifluorometiloxietilo, trifluorometilcarbonilaminometilo, metilsulfoniletilo, metilcarboniloxietilo y los grupos mostrados a continuacion
5
10
15
20
25
etc.
Los ejemplos de "alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen hidroxietilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ferc-butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentan-2-ilo, hidroximetilo, hidroxietilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, etoxicarbonilpropilo y los grupos mostrados a continuacion
etc.
Los ejemplos de "alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen etilenilo, 3- metilbuten-2-ilo, carboxietilenilo, hidroxietilenilo, difluoroetilenilo, 1-propen-2-ilo, etc.
Los ejemplos de "alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen 1 -propinilo, 1- butinilo, 3,3,3-trifluorometilpropinilo, 3-hidroxi-propinilo, etc.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen metiloxi, etiloxi, trifluorometiloxi, triclorometiloxi, hidroximetiloxi, hidroxietiloxi, carboximetiloxi, carboxietiloxi, etc.
Los ejemplos de "alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen 3-fluoro-1- propeniloxi, etilenilo, carboxietilenilo, hidroxietileniloxi, difluoroetileniloxi, etc.
Los ejemplos de "alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo,
5
10
15
20
25
trifluorometilcarbonilo, 2,2,2-trifluorometilcarbonilo, carboximetilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, trifluorometiloxicarbonilo, triclorometiloxicarbonilo, hidroximetiloxicarbonilo, hidroxietiloxicarbonilo, carboximetiloxicarbonilo, etc.
Los ejemplos de "grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fenantracenilo, adamantilo, 1-hidroxiadamantilo, 2-hidroxiadamantilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
3- metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
4- cianofenilo, fluorociclopropilo, difluorociclobutanilo, difluorociclohexilo y los grupos mostrados a continuacion
(donde RE6 representa un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes C y los m de RE6 pueden ser iguales o diferentes) etc.
Los ejemplos de "grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen fenilo, naftilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 1,5-difluorofenilo, etc.
Los ejemplos de "alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen ciclopropilmetilo, 4-hidroxibencilo, ciclopentilmetilo, bencilo, 2-aminobencilo, 2-cianobencilo, 2-fluorobencilo, 4- fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 1,3,5-trifluorobencilo, 3,4,5-trifluorobencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-difluorobencilo, 2-fluoro-3-clorobencilo, benzhidrilo, 4-fenilbencilo, fenetilo, fenilpropilo, 4-metilcarbonilaminobencilo, 3,4- diclorobencilo, 4-cloro-2-fluorobencilo, 3,5-dihidroxibencilo y los grupos mostrados a continuacion
,etc.
5
Los ejemplos de "alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen ciclopropilmetilo, 4-hidroxibencilo, ciclopentilmetilo, bencilo, 2-aminobencilo, 2-cianobencilo, 2-fluorobencilo, 4- fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 1,3,5-trifluorobencilo, 3,4,5-trifluorobencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-difluorobencilo, 2-fluoro-3-clorobencilo, benzhidrilo, 4-fenilbencilo, fenetilo, fenilpropilo, 4-metilcarbonilaminobencilo, 3,410 diclorobencilo, 4-cloro-2-fluorobencilo, 3,5-dihidroxibencilo, etc.
Los ejemplos de "alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen 4- hidroxifeniloximetilo, 4-hidroxifeniloxietilo, ciclopropiloximetilo, ciclopentiloximetilo, 4-fluorofeniloximetilo, 4- fluorofeniloxietilo, 4-trifluorometilfeniloximetilo, 4-trifluorometilfeniloxietilo, 4-metoxifeniloximetilo, 4-metoxifeniloxietilo, 15 etc.
Los ejemplos de "carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen
fenilcarbonilo, 4-fluorofenilcarbonilo, 4-trifluorometilfenilcarbonilo, 4-metoxifenilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen feniloxi,
ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, 4-fluorofeniloxi, 4-trifluorometilfeniloxi, 4-metoxifeniloxi, etc.
20 Los ejemplos de "carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen
feniloxicarbonilo, ciclopropiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, 4-fluorofeniloxicarbonilo, 4-
trifluorometilfeniloxicarbonilo, 4-metoxifeniloxicarbonilo, etc.
Los ejemplos de "grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen pirimidinilo, piridilo, benzoxazolilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, furilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, metilpirrolidinilo, isopropilpirrolidinilo, metilsulfonilpirrolidinilo, hidroxietilpirrolidinilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, tetrahidrofurilo y 5 los grupos mostrados a continuacion
[Formula qmmica 35]
10 (donde RE6 representa un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes C y los m de RE6 pueden ser iguales o diferentes) etc.
Los ejemplos de "grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen morfolinilo, piridilo, metil-1,3-dioxol-2-ona, trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona, pirrolidinilo, metil-pirrolidin-2-carboxilato, 15 tetrahidropiranilo, hidroximetilpirrolidinilo, etc.
Los ejemplos de "alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen tetrahidropiranilmetilo, piridilmetilo, isoxazolilmetilo, 5-metil-isoxazolilmetilo, 3-metil-oxadiazolilmetilo, indolilmetilo, benzotiofenilmetilo, 5-clorobenzotiofenilmetilo, tiazolilmetilo, 2-metiltiazolilmetilo, pirazolilmetilo, 2-metilpirazolilmetilo, 20 ditiofenilmetilo, tetrazolilmetilo, quinazolilmetilo, morfolinilmetilo y los grupos mostrados a continuacion
5
10
15
20
25
etc.
Los ejemplos de "alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen tetrahidropiranilmetilo, piridilmetilo, isoxazolilmetilo, 5-metil-isoxazolilmetilo, 3-metil-oxadiazolilmetilo, indolilmetilo, benzotiofenilmetilo, 5-clorobenzotiofenilmetilo, tiazolilmetilo, 2-metiltiazolilmetilo, pirazolilmetilo, 2-metilpirazolilmetilo, ditiofenilmetilo, tetrazolilmetilo, quinazolilmetilo, morfolinilmetilo, etc.
Los ejemplos de "alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen tetrahidropiraniloximetilo, piridiloximetilo, isoxazoliloximetilo, 5-metil-isoxazoliloximetilo, indoliloximetilo,
benzotiofeniloximetilo, 5-clorobenzotiofeniloximetilo, tiazoliloximetilo, 2-metiltiazoliloximetilo, pirazoliloximetilo, 2- metilpirazoliloximetilo, etc.
Los ejemplos de "heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen tetrahidropiranilcarbonilo, piridilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, 5-metil-isoxazolilcarbonilo, indolilcarbonilo,
benzotiofenilcarbonilo, 5-clorobenzotiofenilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, 2-metiltiazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, 2- metilpirazolilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen tetrahidropiraniloxi, piridiloxi, isoxazoliloxi, 5-metil-isoxazoliloxi, indoliloxi, benzotiofeniloxi, 5-clorobenzotiofeniloxi, tiazoliloxi, 2-metiltiazoliloxi, pirazoliloxi, 2-metilpirazoliloxi, etc.
Los ejemplos de "heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen tetrahidropiraniloxicarbonilo, piridiloxicarbonilo, isoxazoliloxicarbonilo, 5-metil-isoxazoliloxicarbonilo, indoliloxicarbonilo, benzotiofeniloxicarbonilo, 5-clorobenzotiofeniloxicarbonilo, tiazoliloxicarbonilo, 2- metiltiazoliloxicarbonilo, pirazoliloxicarbonilo, 2-metilpirazoliloxicarbonilo, etc.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los ejemplos de "alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, etc.
Los ejemplos de "alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen metiltio, etiltio, etc.
Los ejemplos de "alquilsililo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen trimetilsililo, trietilsililo, ferc-butildimetilsililo, etc.
PR en el grupo -OPR es preferentemente un grupo convertido en grupo -OH mediante la accion de enzimas metabolizadoras de farmacos, hidrolasas, acidos gastricos y/o enterobacterias, despues de administracion in vivo (por ejemplo, administracion oral).
Los ejemplos de realizacion mas preferida de PR incluyen un grupo seleccionado entre las siguientes formulas de b) a x).
b) -C(=O)-PR1,
c) -C(=O)-L-PR1,
d) -C(=O)-L-O-PR1,
e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,
f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,
g) -C(=O)-O-PR2,
h) -C(=O)-N(PR2)2,
i) -C(=O)-O-L-O-PR2,
j) -CH2-O-PR3,
k) -CH2-O-L-O-PR3,
l) -CH2-O-C(=O)-PR3,
m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,
n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,
o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,
p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,
q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,
r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,
s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,
t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,
u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3,
v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,
w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,
x) -CH2-PR4 (excepto bencilo)
(donde L es alquileno inferior lineal o ramificado, K es hidrogeno o alquilo inferior lineal o ramificado, PR1 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, o alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquilsililo inferior,
PR4 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F y
grupo de sustituyentes F; oxo, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior carbociclo, alquilcarbonilo inferior, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, ciano y nitro)
Los ejemplos de otra realizacion preferida de PR incluyen los siguientes b), k), 1) y m).
b) -C(=O)-PR1, l) -CH2-O-C(=O)-PR3, n) -CH2-O-C(=O)-O-PR3, n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,
(donde cada sfmbolo es el mismo que anteriormente)
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido de PR incluyen los grupos de P-1 a P-83 en las
siguientes tablas de 1 a 9.
[Tabla 2]
[Tabla 31
- P-21
- O V
- P-22
- X,
- P-23
- /—< o
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- P-26
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[Tabla 4]
- P-36
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- P-37
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- P-38
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[Tabla 5]
[Tabla 6]
- P-58
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- P-60
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[Tabla 71
- p\ V
- P-61
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- P-63
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- P-67
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[Tabla 81
- P-71
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- P-75
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[Tabla 91
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Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente particularmente preferido de PR incluyen los grupos siguientes.
[Formula quimica 37]
Los ejemplos de un sustituyente preferido en R1a incluyen hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),
-Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6),
-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,
-Z-S-RA9,
-Z-SO2-RA10,
-Z-S(=O)-RA11,
-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,
-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16),
-Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19),
-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21,
o
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
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(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA10, RA11, RA19, RA20, RA21, RA22, RA23 y Z son iguales a los del artfculo 1).
RA12 rA13 rA14 rA15 rA16 rA17 rA18
Los ejemplos de un sustituyente mas preferido en R1a incluyen hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,
-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,
o
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA7, RA8, RA12, RA13, RA22, RA23 y Z son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de un sustituyente preferido en R1a incluyen hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o
-Z-N(RA1)(RA2)
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2 y Z son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido en R1a incluyen hidrogeno, carboxi, hidroximetilo, metoxi, atomo de cloro, atomo de bromo, etoximetilo, dimetilamino, hidroxi, -C(=O)-NH-S(=O)2-Me, amino, metilamino, metilaminometilo, -NH-C(=O)-CF3, pirazolilo, -NH-C(=O)-Me, -C(=O)N-Me2, tetrazolilo, -NH-C(=O)-Ph, - C(=O)NH-Me, -C(=O)NH-Et, -C(=O)NH-ciclopropilo, metoxicarbonilo, metilo, propenilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, ciano, -C(=O)-Me, -CH(-OH)-Me, -B(-OH)2,
[Formula qmmica 38]
(Me representa un grupo metilo, Ph representa un grupo fenilo y Et representa un grupo etilo), etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente mas preferido en R1a incluyen hidrogeno, carboxi, hidroximetilo, metoxi, atomo de bromo, etoximetilo, dimetilamino, hidroxi, -C(=O)-NH-S(=O)2-Me, amino, metilamino, metilo, propenilo, -C(=O)-Me, -B(-OH)2 (Me representa un grupo metilo), etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido adicional en R1a incluyen hidrogeno, carboxi y -C(=O)- Me.
Los ejemplos de un sustituyente mas preferido en R1a incluyen hidrogeno.
Los ejemplos de un sustituyente preferido en R2a es hidrogeno, halogeno, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el
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grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RB1)-SO2-RB2,
-Z-N(RB3)-C(=O)-RB4,
-Z-N(RB5)-C(=O)-O-RB6,
-Z-C(=O)-N(RB7)(RB8),
-Z-N(RB9)(RB10),
o
-Z-SO2-RB11
(el grupo de sustituyentes C, RB1, RB2, RB3, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9, RB10, RB11 y Z son iguales a los del artfculo
1).
Los ejemplos de un sustituyente mas preferido en R2a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o
-Z-N(RB9)(RB10)
(el grupo de sustituyentes C, RB9, RB10 y Z son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de un sustituyente preferido adicional en R2a incluyen hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido en R2a incluyen hidrogeno, hidroximetilo, amino, metoximetilo, metoximetilciclopropilmetiloximetilo, cianometilo, aminometilo, propiloximetilo, -CH2-NH-C(=O)-Me, metilaminometilo, imidazolilo, dimetilaminometilo, pirrolidinilo, fluorometilo, -CH2-NH-C(=O)H (Me representa un grupo metilo), etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente mas preferido en R2a incluyen hidrogeno, hidroximetilo, metoximetilciclopropilmetiloximetilo, aminometilo, propiloximetilo, etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido adicional en R2a incluyen hidrogeno.
Los ejemplos de un sustituyente preferido en R3a incluyen hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RC1)-SO2-RC2,
-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,
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-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,
-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),
-Z-N(RC9)(RC10),
o
-Z-SO2-RC11
(el grupo de sustituyentes C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10, RC11 y Z son iguales a los del artfculo
1).
Los ejemplos de un sustituyente mas preferido en R3a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RC1)-SO2-RC2,
-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,
-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,
-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),
o
-Z-N(RC9)(RC10)
(el grupo de sustituyentes C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10 y Z son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de un sustituyente preferido adicional en R3a incluyen hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido en R3a incluyen hidrogeno, etoxietilo, metilo, etilo, propilo, 2,4-difluorobencilo, metoxietilo, cianometilo, cianoetilo, 3-cloro-2-fluorobencilo, 1-metoxipropilo, piridilmetilo, isopropilo, tetrahidropiranilmetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, metilisoxazolilmetilo, metiloxadiazolilo, isopropiloxietilo, hidroxietilo, 4-fluorobencilo, ciclopropilo, etoxicarboniletilo, -CH(Me)CH2OMe, carboxietilo, -CH2CH2C(=O)-N(Me)2, - CH2CH2N(Me)-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-N(Me)-S(=O)2-Me, -CH2CH2-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH2-OMe, -CH2CH2-NH- S(=O)2-Ph,-CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2, -CH2CH2-C(=O)-NH-Ph, -CH2CH2-N(Me)C(=O)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)- Me, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Me, aminoetilo, -CH2CH2-N(Me)-C(=O)-Me, -CH2CH2-C(=O)-N(Me)-Ph, -CH2CH2-NH- C(=O)-O-tBu, piperidinilcarboniletilo, dimetilaminoetilo, ciclopropilmetilo, metilaminoetilo, furanilmetilo, morfolinilcarboniletilo, sec-butilo, pentan-2-ilo, carboxipropilo, etoxicarbonilpropilo, fenilpropilo, propiloxietilo, aminopropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilaminocarboniletilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, 1,1,1 -trifluoropropilo,
trifluorometiloxietilo, trifluorometilcarbonilaminometilo, metilsulfoniletilo, metilcarboniloxietilo, metilcarboniloxipropilo, 1 -fluoropropilo, fluorociclopropilo, difluorociclopropilo, 3,3-dimetilbutan-2-ilo, 1 -fluoroetilo, 1-metoxipropan-2-ilo, amino, tiazolilmetilo, metilsulfoniletilo, 4-fluorofeniloxietilo, piridilo, pentan-2-ilo, butan-2-ilo, 3-metilbuten-2-ilo, as^ como los grupos mostrados a continuacion
[Formula quimica 40]
y
5
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20
25
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35
(Me representa un grupo metilo, Ph representa un grupo fenilo y tBu representa un grupo ferc-butilo), etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente mas preferido en R3a incluyen etoxietilo, metilo, etilo, 2,4- difluorobencilo, metoxietilo, cianometilo, 3-cloro-2-fluorobencilo, metoxipropilo, piridilmetilo, isopropilo, tetrahidropiranilmetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, metilisoxazolilmetilo, 4-fluorobencilo, ciclopropilo, etoxicarboniletilo, - CH(Me)CH2OMe, carboxietilo, -CH2CH2C(=O)-N(Me)2, -CH2CH2N(Me)-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-N(Me)-S(=O)2-Me,- CH2CH2-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH2-OMe, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2, -CH2CH2- C(=O)-NH-Ph, -CH2CH2-N(Me)C(=O)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-Me, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Me, aminoetilo, 1,1,1- trifluoropropan-2-ilo, propilo, metiltiometilo, hidrogeno, fluorociclopropilo, trifluorometoxietilo, 1 -fluoropropilo, 1- fluoroetilo, metilcarboniloximetilo, 1,1-difluorometilo y los grupos mostrados a continuacion
[Formula qmmica 42]
(Me representa grupo metilo y Ph representa grupo fenilo), etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido adicional en R3a incluyen etoxietilo, metilo, etilo, 2,4- difluorobencilo, metoxietilo, cianometilo, 3-cloro-2-fluorobencilo, metoxipropilo, piridilmetilo, isopropilo, tetrahidropiranilmetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, ciclopropilo, etoxicarboniletilo, -CH(Me)CH2OMe, carboxietilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, hidroxietilo, 1 -fluoroetilo (Me representa grupo metilo), etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente mas preferido en R3a incluyen 1,1,1 -trifluoropropan-2-ilo.
Los ejemplos de un sustituyente preferido en R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, y R11a incluyen hidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente
5
10
15
20
25
30
35
40
sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RD1,
-Z-S(=O)-RD2,
-Z-SO2-RD3,
-C(=O)-C(=O)-RD4,
-C(=O)-N(RD5)(RD6),
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9), o -Z-CH2-RD10
(el grupo de sustituyentes C, RD1, RD2, RD3, RD4, RD5, RD6, RD7, RD8, RD9, RD10 y Z son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de un sustituyente mas preferido en R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a y R11a incluyen hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico tridclico condensado opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RD1,
o
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
(el grupo de sustituyentes C, RD1, RD7, RD8, RD9, Y y Z son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido en R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, y R11a incluyen hidrogeno, benzhidrilo, bencilo, indolilmetilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, benciltiometilo, 3,5-dimetilisoxazolilo, 5-cloro-3- etilbenzotiofenilo, 4-fluorobencilo, metiltiazolilmetilo, ciclopentilmetilo, 4-metoxibencilo, 3-fluorobencilo, naftilmetilo, metilo, 3-trifluorometilbencilo, piridilmetilo, 4-metilcarbonilaminobencilo, pirimidinilo, isobutilo, fenoxietilo, metoxipropilo, fenilpropilo, asf como grupo heterodclico tridclico o tetradclico condensado opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C tal como los siguientes grupos
5 y
(donde RE6 representa un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes C y los m de RE6 pueden ser iguales o 5 diferentes) etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente mas preferido en R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, y R11a incluyen hidrogeno, benzhidrilo, bencilo, indolilmetilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, 3,5-dimetilisoxazolilo, 5-cloro-3- etilbenzotiofenilo, bifenilmetilo, 4-fluorobencilo, metiltiazolilmetilo, ciclopentilmetilo, 4-metoxibencilo, 3-fluorobencilo, 10 naftilmetilo, metilo, 3-trifluorometilbencilo, piridilmetilo, 4-metilcarbonilaminobencilo, pirimidinilo y los siguientes grupos
5
10
15
20
25
30
35
40
(donde RE6 representa un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes C y los m de RE6 pueden ser iguales o diferentes), etc.
, etc.
1) Los ejemplos de una realizacion preferida cuando B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a incluyen
el caso donde R3a y R7a se unen junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D.
2) Los ejemplos de una realizacion preferida cuando B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a incluyen
el caso donde R3a y R6a se unen junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D.
3) Los ejemplos de una realizacion preferida cuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a incluyen
el caso donde R8a y R10a se unen junto con un atomo adyacente para formar un carbociclo o un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D.
4) Los ejemplos de otra realizacion preferida cuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a incluyen
el caso donde R3a y R11a se unen junto con un atomo adyacente para formar a heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D.
Cuando uno de B1 y B2 es CR5aR6a y el otro es NR7a, el caso donde B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a es mas preferido.
Cuando uno de B1 y B2 es CR5aR6a y el otro es NR7a, es preferible que al menos uno de R5a o R6a sea hidrogeno. Una realizacion mas preferida es tal que R5a es hidrogeno y R6a es hidrogeno. En este caso, R7a no es un atomo de hidrogeno.
A realizacion particularmente preferida de B1 y B2 es tal que B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a.
Una realizacion mas preferida de B1 y B2 es tal que B1 es NR7a y B2 es CH2.
Una realizacion preferida de R7a es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o
Una realizacion mas preferida de R7a es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, grupo carbodclico condensado no aromatico, heteroarilo, grupo heterodclico no aromatico, un grupo heterodclico bidclico condensado, grupo heterodclico tridclico condensado, alquilo inferior sustituido con uno o dos grupo carbodclicos y alquilo inferior sustituido con uno o dos un grupo heterodclicos.
Una realizacion preferida adicional de R7a es bencilo, benzhidrilo, 4-fluorobencilo, p-metoxibencilo y los siguientes grupos
5
10
15
(donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
Una realizacion particularmente preferida de R7a son los siguientes grupos
[Formula qmmica 47]
(donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
Una realizacion mas preferida de R7a es el siguiente grupo
[Formula qmmica 48]
5
10
15
20
25
(donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
Cuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a, se prefiere que R9a y R11a sean hidrogeno. Una realizacion preferida de R8a y R10a es aquella en la que uno de los mismos es hidrogeno.
Cuando R9a y R11a son hidrogeno y uno cualquiera de R8a y R10a es hidrogeno, una realizacion preferida del otro de R8a y R10a son los siguientes grupos
-Z-C(RE1)(RE2)(RE3) o [Formula qmmica 49]
(donde Z, RE1, RE2, RE3, RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
Cuando R9a y R11a son hidrogeno y uno cualquiera de R8a y R10a es hidrogeno, una realizacion preferida adicional del otro de R8a y R10a son los siguientes grupos
[Formula qmmica 50]
(donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
5
10
15
20
25
30
35
Cuando R9a y R11a son hidrogeno y uno cualquiera de R8a y R10a es hidrogeno, una realizacion mas preferida del otro de R8a y R10a son los siguientes grupos
[Formula qmmica 51]
(donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de un sustituyente preferido en el grupo de sustituyentes D incluyen grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido en el grupo de sustituyentes D incluyen bencilo, benzhidrilo, 4-fluorobencilo, p-metoxibencilo,
[Formula qmmica 52]
(donde RE6 representa un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes C y los m de RE6 pueden ser iguales o diferentes), etc.
Los ejemplos de un sustituyente preferido de RE6 incluyen halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, alquinilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquilamino inferior, halogeno alquiloxi inferior, grupo carbodclico, etc.
Los ejemplos de un sustituyente mas preferido de RE6 incluyen atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, etinilo, hidroximetilo, isopropilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, ciclopropilo, dimetilamino, trifluorometilo, oxo, carboxi, etc.
Los ejemplos de un sustituyente particularmente preferido de RE6 incluyen atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de
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bromo, metilo, metoxi y trifluorometilo.
Una realizacion preferida de m es un numero entero de 0 a 6, mas preferentemente un numero entero de 0 a 3 y aun mas preferentemente un numero entero de 0 a 2.
Una de las caractensticas del compuesto en la presente invencion es que un profarmaco de un derivado de carbamoilpiridona polidclico, en el cual dos o mas anillos estan condensados, tal como se muestra en la formula (I) en el artfculo 1 y/o una composicion que los incluya, tiene una alta actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap y tiene un efecto de tratamiento y/o prevencion de enfermedad infecciosa de gripe.
La caractenstica del compuesto en la presente invencion es que se mejoro la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap, aplicando un grupo funcional tal como se muestra a continuacion a R1a en la formula (I). Grupo funcional: hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),
-Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6),
-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,
-Z-S-RA9,
-Z-SO2-RA10,
-Z-S(=O)-RA11,
-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,
-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16), -Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19), o -Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA12, RA13, RA14, RA15,
RA21 son iguales a los del artfculo 1)
RA16 rA17 rA18 rA19 rA20 y
La caractenstica de un compuesto mas preferido en la presente invencion es que se mejoro la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap, aplicando un grupo funcional como se muestra a continuacion a R1a en la formula (I). Grupo funcional: hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
-Z-N(RA7)-C(=O)-Ras, o -Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13
(el grupo de sustituyentes C, Ra1, RA2, RA7, RA8, Ra12, Ra13 y Z son iguales a los del artfculo 1).
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La caractenstica de un compuesto preferido adicional en la presente invencion es que se mejoro la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap, aplicando un grupo funcional como se muestra a continuacion a R1a en la formula (I). Grupo funcional: hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o
-Z-N(RA1)(RA2)
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2 y Z son iguales a los del artfculo 1).
La caractenstica de un compuesto particularmente preferido en la presente invencion es que se mejoro la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap aplicando un grupo funcional como se muestra a continuacion a R1a en la formula (I).
Grupo funcional: hidrogeno, acetilo, o carboxi
Otra caractenstica del compuesto en la presente invencion es que se mejoro la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap introduciendo uno, dos o mas de los grupos funcionales liposolubles mostrados a continuacion sobre un atomo de carbono o sobre un atomo de nitrogeno de B1 y/o B2 en la formula (I).
Grupo funcional liposoluble: grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi
opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi
opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
Otra caractenstica de un compuesto mas preferido en la presente invencion es que se mejora la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap introduciendo un grupo funcional liposoluble mostrado a continuacion sobre un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno de B1 o B2 en la formula (I).
Grupo funcional liposoluble: grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi
opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el
grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
Otra caractenstica de un compuesto particularmente preferido en la presente invencion es que se mejorara la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap introduciendo un grupo funcional liposoluble mostrado a continuacion sobre un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno de B1 o B2 en la formula (I).
Grupo funcional liposoluble: grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
Otra caractenstica de un compuesto preferido en la presente invencion es que el compuesto se absorbe de manera eficaz en el cuerpo despues de administracion in vivo (por ejemplo, administracion oral) y muestra alta eficacia del farmaco introduciendo un grupo para formar un profarmaco en la parte PR en la formula (I).
Otra caractenstica de un compuesto mas preferido en la presente invencion es que el compuesto se absorbe de manera eficaz en el cuerpo despues de su administracion y muestra alta eficacia del farmaco introduciendo un grupo seleccionado entre las siguientes formulas a) a v) en la parte PR en la formula (I).
a) -C(=O)-PR0,
b) -C(=O)-PR1,
c) -C(=O)-L-O-PR1,
d) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,
e) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,
f) -C(=O)-O-PR2,
g) -C(=O)-N(PR2)2,
h) -C(=O)-O-L-O-PR2,
i) -CH2-O-PR3,
J) -CH2-O-L-O-PR3,
k) -CH2-O-C(=O)-PR3,
l) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,
m) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,
n) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,
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o) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,
p) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,
q) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,
r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,
s) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,
t) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,
u) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,
v) -CH2-PR4 (excepto bencilo)
(donde L es alquileno inferior lineal o ramificado, K es hidrogeno o alquilo inferior lineal o ramificado, PR0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR1 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, o alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquilsililo inferior,
PR4 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F.
Grupo de sustituyentes F; oxo, alquilo inferior, hidroxilo alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior carbociclo, alquilcarbonilo inferior, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, ciano y nitro)
Otra caractenstica de un compuesto mas preferido en la presente invencion es que el compuesto se absorbe de manera eficaz en el cuerpo despues de su administracion y muestra alta eficacia del farmaco introduciendo los grupos de P-1 a P-77 en las tablas 1 a 8 en la parte PR en la formula (I).
A continuacion se ejemplificara una realizacion preferida de la presente invencion.
en la formula (III), la formula (III'), la formula (III"), la formula (III"'), la formula (III""), la formula (III..):
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[Formula qmmica 53]
1) un compuesto en el que R1a es hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-1), un compuesto en el que R1a es carboxi (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-2),
un compuesto en el que R1a es halogeno (en lo sucesivo en el presente documento R1a es R1-3), un compuesto en el que R1a es hidroxi (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-4), un compuesto en el que R1a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-5),
un compuesto en el que R1a es alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-6),
un compuesto en el que R1a es alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-7),
un compuesto en el que R1a es amino (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-8),
2) un compuesto en el que R2a es hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R2a es R2-1),
un compuesto en el que R2a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R2a es R2-2),
3) un compuesto en el que R3a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R3a es R3-1),
un compuesto en el que R3a es alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R3a es R3-2),
un compuesto en el que R3a es alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R3a es R3-3),
un compuesto en el que R3a es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R3a es R3-4),
un compuesto en el que R3a es un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R3a es R3-5),
4) un compuesto en el que PR es -C(=O)-PR1 (en lo sucesivo en el presente documento, PR es Pr-1),
un compuesto en el que PR es -CH2-O-C(=O)-PR3 (en lo sucesivo en el presente documento, PR es Pr-2),
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un compuesto en el que PR es -CH2-O-C(=O)-O-PR3 (en lo sucesivo en el presente documento, PR es Pr-3), un compuesto en el que PR es -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3 (en lo sucesivo en el presente documento, PR es Pr-4), (donde cada s^bolo es el mismo que anteriormente)
en la formula (IN'),
un compuesto en el que R7a es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R5a y R6a son hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R7-1),
un compuesto en el que R7a es un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R5a y R6a son hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R7-2),
un compuesto en el que R7a es alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R5a y R6a son hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R7-3),
in la formula (III),
un compuesto en el que R9a es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R8a, R10a y R11a son hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R9-1),
un compuesto en el que R9a es un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R8a, R10a y R11a son hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R9-2),
un compuesto en el que R9a es alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R8a, R10a, y R11a son hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R9-3)
En el presente documento, el grupo de sustituyentes C es al menos uno seleccionado entre un grupo sustituyente que consiste en halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, grupo carbodclico, un grupo heterodclico, alquiloxi inferior carbociclo, alquiloxi inferior heterociclo, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior.
Compuestos en los que, en la formula (III'), una combinacion de R1a, R2a, R3a, PR, asf como (R5a, R6a, y R7a) es como sigue.
(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-
2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr- 1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr- 1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-
1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr- 4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr- 4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr- 4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-
3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr- 3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr- 3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-
2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr- 2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1,
Claims (37)
- 51015202530354045501. Un compuesto representado por la formula (I):[Formula qdmica 1]
imagen1 una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptables:(dondePR es un grupo seleccionado entre las siguientes formulas a) a y):a) -C(=O)-PR0,b) -C(=O)-PR1,c) -C(=O)-L-PR1,d) -C(=O)-L-O-PR1,e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,g) -C(=O)-O-PR2,h) -C(=O)-N(PR2)2,i) -C(=O)-O-L-O-PR2,j) -CH2-O-PR3,k) -CH2-O-L-O-PR3,l) -CH2-O-C(=O)-PR3,m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3,v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,x) -CH2-PR4 (excepto por un grupo bencilo)y) -C(=N+PR52)(-NPR52)(donde L es alquileno inferior lineal o ramificado,K es hidrogeno o alquilo inferior lineal o ramificado,PR0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,PR1 es un grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquilsililo inferior,5101520253035404550556065PR4 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o grupo heterodclicoopcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F yPR5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F;Grupo de sustituyentes F; oxo, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior carbociclo, alquilcarbonilo inferior, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, ciano y nitro);R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Z-N(RA1)(RA2),-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),-Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6),-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,-Z-S-RA9,-Z-SO2-RA10,-Z-S(=O)-RA11,-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16),-Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19),-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21,o-Z-B(-ORA22)(-ORA23)(donde cada uno de RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA12, RA13, RA14, RA15, RA16, RA17, RA18, RA19, RA20 y RA21 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,cada uno de RA4, RA6, RA10 y RA11 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,cada uno de RA1 y RA2, RA15 y RA16 y RA18 y RA19 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo,cada uno de RA22 y RA23 es independientemente un atomo de hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o RA22 y RA23 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo yZ es un enlace sencillo o un alquileno inferior lineal o ramificado);R2a es hidrogeno, halogeno, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de5101520253035404550556065sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Z-N(RB1)-SO2-RB2,-Z-N(RB3)-C(=O)-RB4,-Z-N(RB5)-C(=O)-O-RB6,-Z-C(=O)-N(RB7)(RB8),-Z-N(RB9)(RB10),o-Z-SO2-RB11(donde cada uno de RB1, RB3, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9 y RB10 se selecciona independientemente entre ungrupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,cada uno de RB2 y RB11 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, RB7 y RB8 y RB9 y RB10 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo y Z es un enlace sencillo o un alquileno inferior lineal o ramificado);R3a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Z-N(RC1)-SO2-RC2,-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),5101520253035404550556065-Z-SO2-RC11,o-Z-N(RC12)-O-C(=O)-RC13(donde cada uno de RC1, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10, RC12 y RC13 se selecciona independientementeentre un grupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,cada uno de RC2 y RC11 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, cada uno de RC7 y RC8 y RC9 y RC10 puede unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo y Z es un enlace sencillo o un alquileno inferior lineal o ramificado) y;a) o B1 o B2 es CR5aR6a y el otro es NR7a, ob) B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11acada uno de R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a y R11a se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Y-S-RD1,-Z-S(=O)-RD2,-Z-SO2-RD3,-C(=O)-C(=O)-RD4,-C(=O)-N(RD5)(RD6),-Z-C(RD7)(RD8)(RD9),-Z-CH2-RD10,-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12,o-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14,oR5a y R6a pueden unirse juntos para formar un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (donde cada uno de RD1, RD4, RD5, RD6, RD9, RD11, RD12, RD13 y RD14 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de51015202530354045sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,cada uno de RD2 y RD3 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, cada uno de RD7, RD8 y RD10 es independientemente un grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,RD5 y RD6 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo,Y es alquileno inferior lineal o ramificado y Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado) y RD5 y RD6 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un carbociclo;1) cuando B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a,R3a y R7a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo con el grupo de sustituyentes D,2) cuando B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a,R3a y R6a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo con el grupo de sustituyentes D o3) cuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11aR8a y R10a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un carbociclo o un heterociclo opcionalmente sustituidos con el grupo de sustituyentes D, oR3a y R11a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido conel grupo de sustituyentes D;dondecuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a y R9a es hidrogeno y R11a es hidrogeno,i) o R8a o R10a es-Z-C(RE1)(RE2)(RE3),-Y-S-RE4,-Z-CH2-RE5,o un grupo mostrado a continuacion:opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido[Formula qdmica 2]imagen2 510152025303540455055oimagen3 (donde cada uno de RE1 y RE2 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,RE3 se selecciona entre un grupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,RE4 se selecciona entre un grupo de sustituyentes que consiste en alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,RE5 es un grupo heterodclico aromatico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,RE6 se selecciona entre un grupo de sustituyentes C, m es un numero entero de 0 o 1 o mas, con la condicion de quecada RE6 es el mismo o diferente de los grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,Y es alquileno inferior lineal o ramificado y Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado); yii) el otro de R8a o R10a eshidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Y-S-RF1,-C(=O)-C(=O)-RF2,o-C(=O)-N(RF3)(RF4)(donde cada uno de RF1, RF2, RF3 y RF4 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C yY es alquileno inferior lineal o ramificado);con la condicion de que los siguientes c) y d) estan excluidosc) R5a, R6a y R7a son todos hidrogenos.d) R8a, R9a, R10a y R11a son todos hidrogenos.;Grupo de sustituyentes C: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquiniloxi inferior, alquiltio inferior,5101520253035404550556065hidroxialquilo inferior, grupo carbodclico, grupo heterodclico, grupo heterodclico sustituido con oxo, alquiloxi inferior carbociclo, alquilo inferior carbocicloxi, alquiloxi inferior carbociclo alquilo inferior, alquiloxi inferior heterociclo, alquilo inferior heterocicloxi, alquiloxi inferior heterociclo alquilo inferior, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior halogeno, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior y alquilsulfonilamino inferior;Grupo de sustituyentes D: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquiloxi inferior carbociclo, alquiloxi inferior heterociclo, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C;donde alquilo inferior significa alquilo lineal o ramificado de un numero de atomos de carbono de 1 a 6; alquenilo inferior significa alquenilo lineal o ramificado de un numero de atomos de carbono de 2 a 6; alquinilo inferior significa alquinilo lineal o ramificado de un numero de atomos de carbono de 2 a 8; alquileno inferior significa alquilo divalente lineal o ramificado de un numero de atomos de carbono de 1 a 6. - 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptablesdonde R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Z-N(RA1)(RA2),-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,-Z-S-RA9,-Z-SO2-RA10,-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21,o-Z-B(-ORA22)(-ORA23)(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA3, RA4, RA7, RA8, RA9, RA10, RA12, RA13, RA20, RA21, RA22, RA23 y Z son losmismos que los de la reivindicacion 1).
- 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Z-N(RA1)(RA2),-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,5101520253035404550556065o-Z-B(-ORA22)(-ORA23)(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA7, RA8, RA12, RA13, RA22, RA23 y Z son los mismos que los de la reivindicacion1).
- 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o-Z-N(RA1)(RA2)(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2 y Z son los mismos que los de la reivindicacion 1).
- 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables, donde R1a es hidrogeno o carboxi.
- 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R2a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o-Z-N(RB9)(RB10)(el grupo de sustituyentes C, RB9, RB10 y Z son los mismos que los de la reivindicacion 1).
- 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R2a es hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el de la reivindicacion 1).
- 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R3a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Z-N(RC1)-SO2-RC2,-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),o-Z-N(RC9)(RC10)(el grupo de sustituyentes C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10 y Z son los mismos que los de lareivindicacion 1).
- 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R3a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico5101520253035404550556065opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,(el grupo de sustituyentes C es el mismo que el de la reivindicacion 1).
- 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a ycada uno de R5a, R6a y R7a es independientemente hidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Y-S-RD1,-Z-S(=O)-RD2,-Z-SO2-RD3,-C(=O)-C(=O)-RD4,-C(=O)-N(RD5)(RD6),-Z-C(RD7)(RD8)(RD9),-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12,o-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14(el grupo de sustituyentes C, RD1, RD2, RD3, RD4, RD5, RD6, RD7, RD8, RD9, RD11, RD12, RD13, RD14,Y y Z son los mismosque los de la reivindicacion 1).
- 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a,R5a es hidrogeno,R6a es hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R7a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)(el grupo de sustituyentes C, RD7, RD8, RD9 y Z son los mismos que los de la reivindicacion 1).
- 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a,R5a es hidrogeno,R6a es hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R7a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido101520253035con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)(el grupo de sustituyentes C, RD7, RD8, RD9 y Z son los mismos que los de la reivindicacion 1).
- 13. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12 o la sal del mismo o el solvato del mismofarmaceuticamente aceptables,donde R7a es un grupo mostrado a continuacion:[Formula qrnmica 3]
imagen4 (donde RE6 y m son los mismos que los de la reivindicacion 1 y cada RE6 es el mismo o diferente grupo de los seleccionados entre el grupo de sustituyentes C). - 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R1a es hidrogeno o carboxi,R2a es hidrogeno,R3a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,B1 es NR7a y B2 es CH2 yR7a es un grupo mostrado a continuacion:[Formula qrnmica 4]0(donde el grupo de sustituyentes C, RE6 y m son los mismos que los de la reivindicacion 1 y cada RE6 es el mismo o
imagen5 imagen6 510152025303540diferente grupo de los seleccionados entre el grupo de sustituyentes C). - 15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables, donde B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a,R9a es hidrogeno y R11a es hidrogeno yi) o R8a o R10aes un grupo mostrado a continuacion:[Formula qmmica 5]
imagen7 (donde RE6 y m los mismos que los de la reivindicacion 1 y cada RE6 es el mismo o diferente grupo de los seleccionados entre el grupo de sustituyentes C); y ii) el otro de R8a o R10a eshidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el de la reivindicacion 1). - 16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a,R6a es hidrogeno,R3a y R7a se unen junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D yR5a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Y-S-RD1,-C(=O)-C(=O)-RD2,o5101520253035404550556065-C(=O)-N(RD3)(RD4)(donde RD1, RD2, RD3, RD4, Y, el grupo de sustituyentes C and el grupo de sustituyentes D son los mismos que los de la reivindicacion 1).
- 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 16 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R5a es hidrogeno, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C(donde el grupo de sustituyentes C es el mismo que el de la reivindicacion 1).
- 18. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a,R9a es hidrogeno y R10a es hidrogeno,R3a y R11a se unen junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D yR8a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Y-S-RD1,-C(=O)-C(=O)-RD2,o-C(=O)-N(RD3)(RD4)(donde RD1, RD2, RD3, RD4, Y, el grupo de sustituyentes C y el grupo de sustituyentes D son los mismos que los de la reivindicacion 1).
- 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 18 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R8a es hidrogeno, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C(donde el grupo de sustituyentes C es el mismo que el de la reivindicacion 1).
- 20. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde el grupo de sustituyentes D es un grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C(donde el grupo de sustituyentes C es el mismo que el de la reivindicacion 1).
- 21. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde PR es un grupo seleccionado entre las formulas siguientes:a) -C(=O)-PR0,b) -C(=O)-PR1,l) -CH2-O-C(=O)-PR3,m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3, p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,(donde L es alquileno inferior lineal o ramificado,PR0 es alquilo inferior,PR1 es grupo carbodclico o grupo heterodclicoPR3 es alquilo inferior, grupo carbodclico o grupo heterodclico).
- 22. Una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
- 23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo o la composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 22 para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de la gripe.10
- 24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo o la composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 22 para su uso en un metodo de tratamiento de la gripe que comprende inhibir la endonucleasa dependiente de CAP.15
imagen8 Fig. 1Transicion de la concentracion plasmatica del ejemplo de referenda 301 (ng/ml)- Tiempo (h)
- 1 2 3 Media DT
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0,25
- 3,0 2,5 4,2 3,2 0,9
- 0,5
- 5,1 3,6 7,4 5,3 1,9
- 1
- 5,5 4,4 5,9 5,2 0,8
- 2
- 3,3 2,1 3,7 3,0 0,8
- 4
- 0,9 1,1 1,6 1,2 0,3
- 6
- 1,1 U 2,8 1,7 1,0
- 8
- 1,0 2,2 3,5 2,2 1,2
- 24
- 0,3 0,2 0,2 0,2 0.1
- Cmax (ng/ml)
- 5,5 4,4 7,4 5,8 1,5
- Tmax (h)
- 1,00 1,00 0,50 0,83 0,29
- ABCtodos (ng-h/ml)
- 24,7 32,6 54,1 37,2 15,2
- BA <%)
- 4,51 5,95 9,87 6.78 2.77
c OO coCu 77ra ~nCLTiempo (h)imagen9 MediaTiempo (h)o - 14.8
- 21.9 13,5
- 7.42,6
- 2.4 3,1000,250,512468240
- 23.7
- 27.5 23,4
- 11.7
- 5.8
- 3.5
- 2.90,821,90,50
- 71.0
- 13.018,50,6771,3
- 13.011,10,2931,05,6Cmax {ng/ml) Tmax (h) ABCtodos (ng-h/ml)BACK)27,5 0,50 102 18 76,101,040,57,40if1/5 O) TO 3a ITC OO CO o TO TO o m C C CD 0J i_a to5 TO O 5- O mw a> TOa °T3 Q. E E •o oTiempo (h)
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