TW202432558A

TW202432558A - 一種噠嗪稠芳環化合物及其用途

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Publication number: TW202432558A
Application number: TW112150829A
Authority: TW
Inventors: 敖汪偉; 李元; 王輝; 朱文; 吳傑; 寅生張
Original assignee: 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司
Priority date: 2022-12-27
Filing date: 2023-12-26
Publication date: 2024-08-16
Also published as: CN120379995A; EP4644392A1; WO2024140704A1

Abstract

本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種噠嗪稠芳環化合物及其用途，具體涉及式(I)化合物、其異構體及其藥學上可接受的鹽及其用途。本發明中的化合物作為全新結構的NLRP3發炎性小體抑制劑，其對NLRP3發炎性小體誘導的信號傳遞有良好的抑制作用。

Description

一種噠嗪稠芳環化合物及其用途

本發明主張於2022年12月27日向中國國家智慧財產權局提交的第202211682289.0號中國專利申請、2023年4月7日向中國國家智慧財產權局提交的第202310369110.4號中國專利申請、2023年9月18日向中國國家智慧財產權局提交的第202311205493.8號中國專利申請的優先權和權益，所述申請公開的內容透過援引整體併入本文中。

本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種噠嗪稠芳環化合物及其用途，具體涉及式(I)化合物、其異構體及其藥學上可接受的鹽及其用途。

發炎性小體作為先天性免疫系統的成分，在免疫調節方面起著至關重要的作用。已知細胞內的NOD樣受體和AIM2樣受體可以組裝成結構上有共性的發炎性小體，其中NLRP3發炎性小體是目前研究最清楚的一種發炎性小體。它是由NLRP3蛋白、連接蛋白ASC和效應器caspase-1組成的多蛋白的大分子複合物，通常分佈在巨噬細胞、樹突細胞、小膠質細胞和內皮細胞中。正常細胞內NLRP3蛋白的含量較低，當細胞受到病原相關分子模式(Pathogen-associated molecular patterns ,PAMPs)或危險相關分子模式(Danger-associated molecular patterns ,DAMPs)刺激時，透過NF-κB信號途徑上調NLRP3和促發炎細胞激素的基因表現，NLRP3蛋白寡聚化後透過ASC招募pro-caspase-1組裝成NLRP3發炎性小體，caspase-1由前驅物形式轉變為活性形式，促進發炎細胞激素的釋放並伴隨著細胞的發炎性焦亡。

NLRP3發炎性小體活化伴隨著嚴重的發炎反應，參與多種疾病的病理，例如發炎性小體相關疾病/障礙或發炎性疾病等多種疾病，因此合理的設計合成具有NLRP3發炎性小體抑制活性的化合物對發炎疾病的治療具有重要價值。

本發明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，式(I) 其中，結構單元包括稠和雙環雜芳基； Q和Y各自獨立地選自C、Si或N，且Q和Y中有一個為N； Z ¹、Z ²和Z ³各自獨立地選自C(R ³)、Si(R ³)或N； X選自-N(R ⁴)-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-、-O-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-、-S-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-或-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-； R ¹選自C _3-8環烷基、3-8員雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基，所述C _3-8環烷基、3-8員雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代； R ²選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-(CH ₂) _iC _3-8環烷基、-(CH ₂) _i-(3-8員雜環烷基)、-(CH ₂) _i-(C _6-10芳基)或-(CH ₂) _i-(5-9員雜芳基)，所述C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述C _3-8環烷基、3-8員雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^b取代；每個R ³各自獨立地選自H、OH、CN、NH ₂、鹵素、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基任選獨立地被1、2或3個R ^c取代；或者，Z ¹、Z ²各自獨立地選自C(R ³)或Si(R ³)，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基，所述C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代；或者，Z ²、Z ³各自獨立地選自C(R ³)或Si(R ³)，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基，所述C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代； R ⁴選自H、C _1-3烷基、鹵代C _1-3烷基、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基可任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；每個R ⁵和R ⁶各自獨立地選自H、OH、NH ₂、CN、C _1-3烷基或鹵代C _1-3烷基；每個R ^a各自獨立地選自OH、CN、NH ₂、鹵素、=O、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-(CH ₂) _iC _2-6烯基、-(CH ₂) _iC _2-6炔基、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-(CH ₂) _iC _2-6烯基或-(CH ₂) _iC _2-6炔基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基任選獨立地被1、2或3個R ^d取代；每個R ^b各自獨立地選自OH、CN、NH ₂、鹵素、=O、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、-S(=O) ₂-C _1-3烷基、-S(=O) ₂-NH ₂、-S(=O) ₂-NH-C _1-3烷基、-S(=O) ₂-C _3-6環烷基、-S(=O) ₂-NH-C _3-6環烷基、-S(=O)(NH)-C _1-3烷基、-S(=O)(NH)-C _3-6環烷基、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、-S(=O) ₂-C _1-3烷基、-S(=O) ₂-NH-C _1-3烷基或-S(=O)(NH)-C _1-3烷基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述-S(=O) ₂-C _3-6環烷基、-S(=O) ₂-NH-C _3-6環烷基、-S(=O)(NH)-C _3-6環烷基、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基任選獨立地被1、2或3個R ^d取代；每個R ^c各自獨立地選自鹵素、OH、CN、NH ₂、C _1-3烷基或C _1-3鹵代烷基；每個R ^d各自獨立地選自鹵素、OH、CN、NH ₂、C _1-3烷基或C _1-3鹵代烷基；每個R ^e各自獨立地選自鹵素、OH、CN、NH ₂、C _1-3烷基或C _1-3鹵代烷基； m選自0、1、2或3； i選自0、1或2；每個R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^c、R ^d或R ^e各自任選獨立地被一個或多個取代基取代；任選地，每個R ¹、R ²、R ³、R ^a或R ^b各自獨立地被一個或多個其他取代基取代。

在本發明的一些實施方案中，每個R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^c、R ^d或R ^e各自獨立任選地被1、2或3個取代基取代。

在本發明的一些實施方案中，每個R ¹、R ²、R ³、R ^a或R ^b各自獨立任選地被一個或多個其他取代基取代。

在本發明的一些實施方案中，本發明所述的“1、2或3個”也可以是“一個或多個”，例如，可以是“1、2、3、4、5或6個”。

在本發明的一些實施方案中，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元為稠和雙環雜芳基； Q和Y各自獨立地選自C、Si或N，且Q和Y中有一個為N； Z ¹、Z ²和Z ³各自獨立地選自C(R ³)、Si(R ³)或N； X選自-N(R ⁴)-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-、-O-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-、-S-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-或-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-； R ¹選自C _3-8環烷基、3-8員雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基，所述C _3-8環烷基、3-8員雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代； R ²選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-(CH ₂) _iC _3-8環烷基、-(CH ₂) _i-(3-8員雜環烷基)、-(CH ₂) _i-(C _6-10芳基)或-(CH ₂) _i-(5-9員雜芳基)，所述C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述C _3-8環烷基、3-8員雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^b取代；每個R ³各自獨立地選自H、OH、CN、NH ₂、鹵素、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基任選獨立地被1、2或3個R ^c取代； R ⁴選自H、C _1-3烷基、鹵代C _1-3烷基、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基可任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；每個R ⁵和R ⁶各自獨立地選自H、OH、NH ₂、CN、C _1-3烷基或鹵代C _1-3烷基；每個R ^a各自獨立地選自OH、CN、NH ₂、鹵素、=O、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-(CH ₂) _iC _2-6烯基、-(CH ₂) _iC _2-6炔基、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-(CH ₂) _iC _2-6烯基或-(CH ₂) _iC _2-6炔基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基任選獨立地被1、2或3個R ^d取代；每個R ^b各自獨立地選自OH、CN、NH ₂、鹵素、=O、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、-S(=O) ₂-C _1-3烷基、-S(=O) ₂-NH ₂、-S(=O) ₂-NH-C _1-3烷基、-S(=O) ₂-C _3-6環烷基、-S(=O) ₂-NH-C _3-6環烷基、-S(=O)(NH)-C _1-3烷基、-S(=O)(NH)-C _3-6環烷基、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、-S(=O) ₂-C _1-3烷基、-S(=O) ₂-NH-C _1-3烷基或-S(=O)(NH)-C _1-3烷基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述-S(=O) ₂-C _3-6環烷基、-S(=O) ₂-NH-C _3-6環烷基、-S(=O)(NH)-C _3-6環烷基、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基任選獨立地被1、2或3個R ^d取代；每個R ^c各自獨立地選自鹵素、OH、CN、NH ₂、C _1-3烷基或C _1-3鹵代烷基；每個R ^d各自獨立地選自鹵素、OH、CN、NH ₂、C _1-3烷基或C _1-3鹵代烷基；每個R ^e各自獨立地選自鹵素、OH、CN、NH ₂、C _1-3烷基或C _1-3鹵代烷基； m選自0、1、2或3； i選自0、1或2。

在本發明的一些實施方案中，結構單元有且僅有一個稠和雙環雜芳基。

在本發明的一些實施方案中，結構單元為稠和雙環雜芳基。

在本發明的一些實施方案中，結構單元為稠和三環雜芳基。

在本發明的一些實施方案中，結構單元為稠和三環結構，但有且僅有一個稠和雙環雜芳基。

在本發明的一些實施方案中，本發明所述的“雜環烷基”或“部分飽和雜環烷基”中的雜原子選自N、O、S、Si、P或Se。

在本發明的一些實施方案中，本發明所述的“雜環烷基”或“雜芳基”中的雜原子選自N、O或S。

在本發明的一些實施方案中，本發明所述“雜環烷基”、“部分飽和雜環烷基”或“雜芳基”含有1、2或3個選自N、O、S、Si、P、Se的環雜原子；或者，含有1、2或3個選自N、O、S的環雜原子；或者，含有1或2個選自N、O、S的環雜原子。

在本發明的一些實施方案中，Q和Y各自獨立地選自C或N，且Q和Y中有一個為N。

在本發明的一些實施方案中，Q和Y中有且僅有一個為N，另一個為Si或C。

在本發明的一些實施方案中，Q和Y中有且僅有一個為N，另一個為C。

在本發明的一些實施方案中，Q選自N，Y選自C。

在本發明的一些實施方案中，Q選自C，Y選自N。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹、Z ²和Z ³各自獨立地選自C(R ³)或N。

在本發明的一些實施方案中，Q和Y各自獨立地選自C或N，且Q和Y中有一個為N；Z ¹、Z ²和Z ³各自獨立地選自C(R ³)或N。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹選自N，Z ²和Z ³選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹和Z ²選自N，Z ³選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹和Z ³選自N，Z ²選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Z ²選自N，Z ¹和Z ³選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Z ²和Z ³選自N，Z ¹選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Z ³選自N，Z ¹和Z ²選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹、Z ²和Z ³均選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹、Z ²和Z ³均選自N。

在本發明的一些實施方案中，Q選自N，Y選自C，Z ¹選自N，Z ²和Z ³選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自N，Y選自C，Z ¹和Z ²選自N，Z ³選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自N，Y選自C，Z ¹和Z ³選自N，Z ²選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自N，Y選自C，Z ²選自N，Z ¹和Z ³選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自N，Y選自C，Z ²和Z ³選自N，Z ¹選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自N，Y選自C，Z ³選自N，Z ¹和Z ²選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自N，Y選自C，Z ¹、Z ²和Z ³均選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自N，Y選自C，Z ¹、Z ²和Z ³均選自N。

在本發明的一些實施方案中，Q選自C，Y選自N，Z ¹選自N，Z ²和Z ³選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自C，Y選自N，Z ¹和Z ²選自N，Z ³選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自C，Y選自N，Z ¹和Z ³選自N，Z ²選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自C，Y選自N，Z ²選自N，Z ¹和Z ³選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自C，Y選自N，Z ²和Z ³選自N，Z ¹選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自C，Y選自N，Z ³選自N，Z ¹和Z ²選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自C，Y選自N，Z ¹、Z ²和Z ³均選自C(R ³)。

在本發明的一些實施方案中，Q選自C，Y選自N，Z ¹、Z ²和Z ³均選自N。

在本發明的一些實施方案中，每個R ³各自獨立地選自H、OH、CN、NH ₂、鹵素、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂、環丙基、環丁基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、硫雜環丁基或氮雜環丁基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述環丙基、環丁基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、硫雜環丁基或氮雜環丁基任選獨立地被1、2或3個R ^c取代。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^c各自獨立地選自F、Cl、OH、甲基或三氟甲基。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^c各自獨立地選自OH或甲基。

在本發明的一些實施方案中，每個R ³各自獨立地選自H、OH、CN、NH ₂、鹵素、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH ₃或-N(CH ₃) ₂，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH ₃或-N(CH ₃) ₂任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代。

在本發明的一些實施方案中，每個R ³各自獨立地選自H、OH、CN、NH ₂、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

在本發明的一些實施方案中，每個R ³各自獨立地選自H、F、Cl、甲基或三氟甲基。

在本發明的一些實施方案中，每個R ³各自獨立地選自H。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹、Z ²各自獨立地選自C(R ³)，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基，所述C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹、Z ²各自獨立地選自C(R ³)，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _5-6部分飽和環烷基、5-6員部分飽和雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述C _5-6部分飽和環烷基、5-6員部分飽和雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹、Z ²各自獨立地選自C(R ³)，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _5-6部分飽和環烷基、含有1、2或3個選自N、O、S的環雜原子的5-6員部分飽和雜環烷基、苯基或含有1、2或3個選自N、O、S的環雜原子的5-6員雜芳基，所述C _5-6部分飽和環烷基、5-6員部分飽和雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹、Z ²各自獨立地選自C(R ³)，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _5-6部分飽和環烷基、含有1或2個選自N、O、S的環雜原子的5-6員部分飽和雜環烷基、苯基或含有1或2個選自N、O、S的環雜原子的5-6員雜芳基，所述C _5-6部分飽和環烷基、5-6員部分飽和雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹、Z ²各自獨立地選自C(R ³)，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _5-6部分飽和環烷基、含有1或2個選自N、O、S的環雜原子的5-6員部分飽和雜環烷基或含有1或2個選自N、O、S的環雜原子的5員雜芳基，所述C _5-6部分飽和環烷基、5-6員部分飽和雜環烷基或5員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹、Z ²各自獨立地選自C(R ³)，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，所述、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹、Z ²各自獨立地選自C(R ³)，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，所述、、、、、、、、、、、、、、、、、、或任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ¹、Z ²各自獨立地選自C(R ³)，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成、、或，所述、、或任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ²、Z ³各自獨立地選自C(R ³)，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基，所述C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ²、Z ³各自獨立地選自C(R ³)，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _5-6部分飽和環烷基、5-6員部分飽和雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述C _5-6部分飽和環烷基、5-6員部分飽和雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ²、Z ³各自獨立地選自C(R ³)，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _5-6部分飽和環烷基、含有1、2或3個選自N、O、S的環雜原子的5-6員部分飽和雜環烷基、苯基或含有1、2或3個選自N、O、S雜原子的5-6員雜芳基，所述C _5-6部分飽和環烷基、5-6員部分飽和雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ²、Z ³各自獨立地選自C(R ³)，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _5-6部分飽和環烷基、含有1或2個選自N、O、S的環雜原子的5-6員部分飽和雜環烷基、苯基或含有1或2個選自N、O、S雜原子的5-6員雜芳基，所述C _5-6部分飽和環烷基、5-6員部分飽和雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ²、Z ³各自獨立地選自C(R ³)，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _5-6部分飽和環烷基、含有1或2個選自N、O、S的環雜原子的5-6員部分飽和雜環烷基或含有1或2個選自N、O、S雜原子的5員雜芳基，所述C _5-6部分飽和環烷基、5-6員部分飽和雜環烷基或5員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ²、Z ³各自獨立地選自C(R ³)，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，所述、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ²、Z ³各自獨立地選自C(R ³)，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，所述、、、、、、、、、、、、、、、、、、或任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，Z ²、Z ³各自獨立地選自C(R ³)，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成、、或，所述、、或任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，結構單元選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

在本發明的一些實施方案中，結構單元選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

在本發明的一些實施方案中，結構單元選自、、、、、、、、、、、、、、或。

在本發明的一些實施方案中，結構單元選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

在本發明的一些實施方案中，結構單元選自、、、、或。

在本發明的一些實施方案中，結構單元選自或。

在本發明的一些實施方案中，X選自-N(R ⁴)-、-O-、-S-或-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-。

在本發明的一些實施方案中，R ⁴選自H、甲基、乙基或異丙基。

在本發明的一些實施方案中，R ⁴選自H。

在本發明的一些實施方案中，每個R ⁵和R ⁶各自獨立地選自H或OH。

在本發明的一些實施方案中，每個R ⁵和R ⁶各自獨立地選自H。

在本發明的一些實施方案中，X選自-NH-、-O-、-S-、-CH ₂-或-CH ₂CH ₂-。

在本發明的一些實施方案中，X選自-NH-。

在本發明的一些實施方案中，R ¹選自C _3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述C _3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，R ¹選自C _3-6環烷基、含有1、2或3個選自N、O、S雜原子的3-6員雜環烷基、苯基、或含有1、2或3個選自N、O、S雜原子的5-6員雜芳基，所述C _3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，R ¹選自苯基、或含有1、2或3個選自N、O、S雜原子的5-6員雜芳基，所述苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，R ¹選自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑環、異噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，所述苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑環、異噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，R ¹選自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，所述苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，R ¹選自苯基，所述苯基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。

在本發明的一些實施方案中，R ¹選自。

在本發明的另一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自OH、CN、NH ₂、鹵素、=O、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)或-N(C _1-3烷基) ₂任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基任選獨立地被1、2或3個R ^d取代。

在本發明的另一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自OH、CN、鹵素、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基或-(CH ₂) _iC _2-4炔基，所述、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基或-(CH ₂) _iC _2-4炔基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代。

在本發明的另一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自C _2-4烯基、C _2-4炔基或-(CH ₂) _iC _2-4炔基，所述C _2-4烯基、C _2-4炔基或-(CH ₂) _iC _2-4炔基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自OH、CN、NH ₂、鹵素、=O、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂、環丙基、環丁基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、硫雜環丁基或氮雜環丁基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述環丙基、環丁基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、硫雜環丁基或氮雜環丁基任選獨立地被1、2或3個R ^d取代。在本發明的另一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自、、、、、、、、或，所述R ^a任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、OH、CN、NH ₂、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代。在本發明的另一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自乙基、、、、、、、、、或，所述R ^a任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH ₂、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代。在本發明的另一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自乙基、、、或，所述R ^a任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自F、Cl、=O、OH或三氟甲基。在本發明的一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自F、Cl、OH或三氟甲基。在本發明的另一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自三氟甲氧基、二氟甲氧基、CF ₃CH ₂-、CN、、、或。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自OH或三氟甲基。

在本發明的另一些實施方案中，每個R ^a各自獨立地選自、、或。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^d各自獨立地選自F、Cl、OH、甲基或三氟甲基。

在本發明的一些實施方案中，R ¹選自或。在本發明的另一些實施方案中，R ¹選自、、、、、、、、或。

在本發明的一些實施方案中，R ¹選自。

在本發明的另一些實施方案中，R ¹選自或。

在本發明的一些實施方案中，R ²選自C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、-(CH ₂) _iC _3-6環烷基、-(CH ₂) _i-(3-6員雜環烷基)、-(CH ₂) _i-苯基或-(CH ₂) _i-(5-6員雜芳基)，所述C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^b取代。

在本發明的一些實施方案中，R ²選自C _1-4烷基、-(CH ₂) _iC _3-6環烷基、-(CH ₂) _i-(3-6員雜環烷基)、-(CH ₂) _i-苯基或-(CH ₂) _i-(5-6員雜芳基)，所述C _1-4烷基、C _3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^b取代。

在本發明的一些實施方案中，R ²選自C _1-4烷基、C _3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述C _1-4烷基、C _3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^b取代。

在本發明的一些實施方案中，R ²選自C _1-4烷基、C _3-6環烷基、含有1、2或3個選自N、O、S雜原子的3-6員雜環烷基、苯基、或含有1、2或3個選自N、O、S雜原子的5-6員雜芳基，所述C _1-4烷基、C _3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^b取代。

在本發明的一些實施方案中，R ²選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑環、異噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，所述R ²任選獨立地被1、2或3個R ^b取代。

在本發明的一些實施方案中，R ²選自正丙基、異丁基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基或哌啶基，所述R ²任選獨立地被1、2或3個R ^b取代。在本發明的另一些實施方案中，R ²選自環丁基、環己基或哌啶基，所述R ²任選獨立地被1、2或3個R ^b取代。

在本發明的一些實施方案中，R ²選自哌啶基，所述哌啶基任選獨立地被1、2或3個R ^b取代。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^b各自獨立地選自OH、CN、NH ₂、鹵素、=O、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)或-N(C _1-3烷基) ₂任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基任選獨立地被1、2或3個R ^d取代。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^b各自獨立地選自OH、CN、NH ₂、鹵素、=O、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂、環丙基、環丁基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、硫雜環丁基或氮雜環丁基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述環丙基、環丁基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、硫雜環丁基或氮雜環丁基任選獨立地被1、2或3個R ^e取代。在本發明的另一些實施方案中，每個R ^b各自獨立地選自-S(=O) ₂-CH ₃、-S(=O) ₂-CH ₂CH ₃、-S(=O) ₂-NH ₂、-S(=O) ₂-NH-CH ₃、-S(=O) ₂-NH-CH ₂CH ₃、-S(=O) ₂-環丙基、-S(=O) ₂-NH-環丙基、-S(=O)(NH)-CH ₃、-S(=O)(NH)-CH ₂CH ₃、-S(=O)(NH)-環丙基，所述-S(=O) ₂-CH ₃、-S(=O) ₂-CH ₂CH ₃、-S(=O) ₂-NH-CH ₃、-S(=O) ₂-NH-CH ₂CH ₃、-S(=O)(NH)-CH ₃或-S(=O)(NH)-CH ₂CH ₃任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述-S(=O) ₂-環丙基、-S(=O) ₂-NH-環丙基或-S(=O)(NH)-環丙基任選獨立地被1、2或3個R ^e取代。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^b各自獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH ₂、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代。在本發明的另一些實施方案中，每個R ^b各自獨立地選自乙基、-S(=O) ₂-CH ₃、-S(=O) ₂-NH ₂、-S(=O) ₂-環丙基或-S(=O)(NH)-CH ₃，所述乙基、-S(=O) ₂-CH ₃、-S(=O)(NH)-CH ₃或-S(=O) ₂-環丙基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^b各自獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH ₂、甲基或三氟甲基。在本發明的另一些實施方案中，每個R ^b各自獨立地選自乙基、2-羥基乙基、-S(=O) ₂-CH ₃、-S(=O) ₂-NH ₂、-S(=O) ₂-環丙基或-S(=O)(NH)-CH ₃。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^b各自獨立地選自F、Cl、OH、甲基或三氟甲基。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^b各自獨立地選自OH或甲基。

在本發明的另一些實施方案中，每個R ^b各自獨立地選自OH、甲基、乙基、2-羥基乙基、-S(=O) ₂-CH ₃、-S(=O) ₂-NH ₂、-S(=O) ₂-環丙基或-S(=O)(NH)-CH ₃。

在本發明的另一些實施方案中，每個R ^b各自獨立地選自OH、甲基或乙基。

在本發明的一些實施方案中，每個R ^e各自獨立地選自F、Cl、OH、甲基或三氟甲基。

在本發明的一些實施方案中，R ²選自、、、、或。在本發明的另一些實施方案中，R ²選自、、、、或。

在本發明的一些實施方案中，R ²選自。

在本發明的一些實施方案中，所述R ²為單一對映體形式、富含一種對映體形式、或外消旋形式的基團。

在本發明的一些實施方案中，R ²選自。

在本發明的一些實施方案中，m選自0或1。

在本發明的一些實施方案中，i選自0或1。

在本發明的一些實施方案中，所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自式(I-1a)化合物或式(I-1b)化合物，或其藥學上可接受的鹽，式(I-1a) 式(I-1b) 其中，R ¹、R ²、Z ¹、Z ²和Z ³如式(I)化合物所定義。

在本發明的一些實施方案中，所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自式(I-2a)化合物、式(I-2b)化合物、式(I-2c)化合物或式(I-2c)化合物，或其藥學上可接受的鹽，式(I-2a) 式(I-2b) 式(I-2c) 式(I-2d) 其中，R ¹、R ²、R ^a、R ^b、Z ¹、Z ²和Z ³如式(I)化合物所定義。

在本發明的一些實施方案中，所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自式(I-2c-1)化合物、式(I-2c-2)化合物、式(I-2d-1)化合物或式(I-2d-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽，式(I-2c-1) 式(I-2c-2) 式(I-2d-1) 式(I-2d-2) 其中，R ¹、R ^b、Z ¹、Z ²和Z ³如式(I)化合物所定義。

在本發明的一些實施方案中，所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自式(I-3a)化合物或式(I-3b)化合物，或其藥學上可接受的鹽，式(I-3a) 式(I-3b) 其中，R ^a、R ^b、Z ¹、Z ²和Z ³如式(I)化合物所定義。

在本發明的一些實施方案中，所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自式(I-3a-1)化合物、式(I-3a-2)化合物、式(I-3b-1)化合物或式(I-3b-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽，式(I-3a-1) 式(I-3a-2) 式(I-3b-1) 式(I-3b-2) 其中，R ^a、R ^b、Z ¹、Z ²和Z ³如式(I)化合物所定義。

本發明還有一些實施方案是由所述各變數任意組合而來。

本發明還提供了下式化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自。

在本發明的一些實施方案中，本發明所述化合物為單一對映體形式、富含一種對映體形式、或外消旋形式的化合物。

本發明還提供了下式化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自，。

本發明還提供一種藥物組成物，其含有治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本發明的藥物組成物還包括藥學上可接受的載體。

本發明還提供了本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療或預防疾病(例如NLRP3發炎性小體媒介的疾病)的藥物中的應用。

本發明還提供治療或預防疾病(例如NLRP3發炎性小體媒介的疾病)的方法，包括對需要該治療或預防的哺乳動物(優選人類)給予治療或預防有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療或預防疾病(例如NLRP3發炎性小體媒介的疾病)中的應用。

本發明還提供用於治療或預防疾病(例如NLRP3發炎性小體媒介的疾病)的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發明的一些實施方案中，所述NLRP3發炎性小體媒介的疾病選自：發炎性小體相關疾病/障礙或發炎性疾病。 技術效果

本發明中的化合物作為全新結構的NLRP3發炎性小體抑制劑，其對NLRP3發炎性小體誘導的信號傳遞有良好的抑制作用，對J774A.1細胞具有較好的抗焦亡活性，對THP-1細胞IL-1β表現也具有良好的抑制活性，以及較好的體內抑制活性。本發明的化合物藥代動力學性質良好，可以發展成為新型NLRP3發炎性小體抑制劑類藥物。 相關定義

除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。

這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組成物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。

術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。

本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物透過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。

本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、( R)-和( S)-對映體、非對映異構體、( D)-異構體、( L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。

除非另有說明，對於具有一個或多個立體異構體的化合物，其掌性中心的價鍵用實線鍵( )所表示的範圍涵蓋所有單一對映體形式、富含一種對映體形式、或外消旋形式的化合物。

除非另有說明，用楔形實線鍵( )和楔形虛線鍵( )表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵( )和直形虛線鍵( )表示立體中心的相對構型，用波浪線( )表示楔形實線鍵( )或楔形虛線鍵( )，或用波浪線( )表示直形實線鍵( )和直形虛線鍵( )。

除非另有說明，當化合物中存在雙鍵結構，如碳碳雙鍵、碳氮雙鍵和氮氮雙鍵，且雙鍵上的各個原子均連接有兩個不同的取代基時(包含氮原子的雙鍵中，氮原子上的一對孤對電子視為其連接的一個取代基)，如果該化合物中雙鍵上的原子與其取代基之間用波浪線( )連接，則表示該化合物的(Z)型異構體、(E)型異構體或兩種異構體的混合物。

本發明的化合物和中間物還可以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本發明的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能量障壁互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構體的具體實例是咪唑部分，其中質子可在兩個環氮間遷移。價互變異構體包括透過一些成鍵電子的重組的互變。

本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚( ³H)，碘-125( ¹²⁵I)或C-14( ¹⁴C)。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。例如，應當理解，本發明式(I)化合物中的一個或多個氫原子被替換為氘原子的化合物，仍在本發明式(I)化合物的範圍內。

術語“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。

術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變異體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。

術語“一個或多個取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變異體，取代基的數目包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，以化學上可以實現為基礎。

本文所述的“取代基”包括但不限於上下文提及的術語“烷基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“烯基”、“炔基”、“環烷基”、“部分飽和環烷基”、“雜環烷基”、“部分飽和雜環烷基”、“雜芳基”、“芳基”等，及相應的非限制性或示例性基團，其中所述“取代基”一些非限制性實例包括氕、氘、氚、-OH、-SH、鹵素、-NH ₂、硝基、亞硝基、-CN、疊氮基團、亞碸基團、碸基團、磺醯胺基團、羧基、羧醛基團、亞胺基團、烷基、鹵代-烷基、環烷基、鹵代-環烷基、烯基、鹵代-烯基、環烯基、鹵代-環烯基、炔基、鹵代-炔基、環炔基、鹵代-環炔基、雜烷基、鹵代-雜烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基烷基、雜環基烷氧基、雜環基烷硫基、醯基、醯氧基、胺基甲酸酯基團、醯胺基團、脲基、環氧基團和酯基團等，所述基團任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH ₂、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基) ₂、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂NH ₂、-S(O) ₂NH-烷基、-S(O) ₂N(烷基) ₂、環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基烷基或芳基氧基。

在本文的部分實施方案中，所述“取代基”選自氘、氚、羥基、巰基、鹵素、胺基、硝基、亞硝基、氰基、疊氮基團、亞碸基團、碸基團、磺醯胺基團、羧基、醛基、亞胺基團、C _1-12烷基、鹵代-C _1-12烷基、3-12員環烷基、鹵代-3-12員環烷基、C _2-12烯基、鹵代-C _2-12烯基、3-12員環烯基、鹵代-3-12員環烯基、C _2-12炔基、鹵代-C _2-12炔基、8-12員環炔基、鹵代-8-12員環炔基、C _1-12雜烷基、鹵代-C _1-12雜烷基、C _1-12烷氧基、C _1-12烷硫基、6-10員芳基、6-10員芳基氧基、6-10員芳基硫基、6-10員芳基C _1-12亞烷基、6-10員芳基C _1-12烷氧基、6-10員芳基C _1-12烷硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、5-10員雜芳基亞烷基、5-10員雜芳基烷氧基、5-10員雜芳基烷硫基、3-12員雜環基、3-12員雜環基氧基、3-12員雜環基硫基、3-12員雜環基C _1-12亞烷基、3-12員雜環基C _1-12烷氧基、3-12員雜環基C _1-12烷硫基、C _1-12醯基、C _1-12醯氧基、胺基甲酸酯基團、C _1-12醯胺基、脲基、環氧基團、C _2-12酯基團和氧代，所述取代基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、C _1-12烷基、C _2-12烯基、C _2-12炔基、C _1-12烷氧基、鹵代C _1-12烷氧基、C _1-12烷基胺基、二C _1-12烷基胺基、鹵代C _1-12烷基胺基、鹵代二C _1-12烷基胺基、羧基、-C(O)O-C _1-12烷基、-OC(O)-C _1-12烷基、-C(O)NH ₂、-C(O)NH-C _1-12烷基、-C(O)N(C _1-12烷基) ₂、-NHC(O)-C _1-12烷基、-C(O)-C _1-12烷基、-S(O)-C _1-12烷基、-S(O) ₂-C _1-12烷基、-S(O) ₂NH ₂、-S(O) ₂NH-C _1-12烷基、-S(O) ₂N(C _1-12烷基) ₂、3-12員環烷基、3-12員環烷基C _1-12亞烷基、3-12員環烷基氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環基C _1-12亞烷基、3-12員雜環基氧基、3-12員雜環烷基、3-12員雜環烷基C _1-12亞烷基、3-12員雜環烷基氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基C _1-12亞烷基、5-10員雜芳基氧基、6-10員芳基、6-10員芳基C _1-12亞烷基或6-10員芳基氧基。當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變異體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。

當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。

當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構成，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A和環B構成。所述連接基團、取代基和/或其變異體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。

當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成時，結構單元可以是，也可以是。例如，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成時，結構單元可以是，也可以是。

除非另有規定，當某一基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以透過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在H原子時，則連接化學鍵時，該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵( )、直形虛線鍵( )、或波浪線( )表示。例如-OCH ₃中的直形實線鍵表示透過該基團中的氧原子與其他基團相連；中的直形虛線鍵表示透過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連；中的波浪線表示透過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連；或表示該哌啶基上的任意可連接位點可以透過1個化學鍵與其他基團相連，至少包括、、、這4種連接方式，即使-N-上畫出了H原子，但是仍包括這種連接方式的基團，只是在連接1個化學鍵時，該位點的的H會對應減少1個變成相應的一價哌啶基。

除非另有規定，術語“C _1-6烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至6個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C _1-6烷基包括C _1-4和C _1-3烷基等；其可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。C _1-3烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括 n-丙基和異丙基)等。

除非另有規定，術語“C _1-3烷氧基”表示透過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C _1-3烷氧基包括C _1-2、C _2-3、C ₃和C ₂烷氧基等。C _1-3烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和異丙氧基)等。

除非另有規定，術語“C _1-3烷硫基”表示透過一個硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C _1-3烷硫基包括C _1-2、C _2-3、C ₃和C ₂烷硫基等。C _1-3烷硫基的實例包括但不限於甲硫基、乙硫基、丙硫基(包括正丙硫基和異丙硫基)等。

除非另有規定，術語“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。

除非另有規定，C _n-n+m或C _n-C _n+m包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，例如C _1-12包括C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅、C ₆、C ₇、C ₈、C ₉、C ₁₀、C ₁₁、和C ₁₂，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C _1-12包括C _1-3、C _1-6、C _1-9、C _3-6、C _3-9、C _3-12、C _6-9、C _6-12、和C _9-12等；同理，n員至n+m員表示環上原子數為n至n+m個，例如3-12員環包括3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環、和12員環，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如3-12員環包括3-6員環、3-9員環、5-6員環、5-7員環、6-7員環、6-8員環、和6-10員環等。

除非另有規定，“C _2-6烯基”用於表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳雙鍵的由2至6個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳雙鍵可以位於該基團的任何位置上。所述C _2-6烯基可以為C _2-4烯基或C _2-3烯基。所述C _2-4烯基包括C _2-3、C ₄、C ₃和C ₂烯基等；C _2-4烯基的實例包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁間二烯基等。

除非另有規定，“C _2-6炔基”用於表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳三鍵的由2至6個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳三鍵可以位於該基團的任何位置上。C _2-6炔基的實例包括但不限於乙炔基、丙炔基等。

除非另有規定，術語“C _3-8環烷基”表示由3至8個碳原子組成的飽和碳氫環烷基，其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、並環和橋環。所述C _3-8環烷基包括C _3-6、C _3-5、C _4-8、C _4-6、C _4-5、C _5-8或C _5-6環烷基；其可以是一價、二價或者多價。C _3-8環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片基、[2.2.2]二環辛基等。

除非另有規定，術語“C _3-8部分飽和環烷基”表示表示由3至8個碳原子組成的部分飽和碳氫環烷基，其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、並環和橋環。所述C _3-8環烷基包括C _3-6、C _3-5、C _4-8、C _4-6、C _4-5、C _5-8或C _5-6部分飽和環烷基環烷基；其可以是一價、二價或者多價。

除非另有規定，術語“C _3-6環烷基”表示由3至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C _3-6環烷基包括C _3-5、C _4-5和C _5-6環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C _3-6環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。

除非另有規定，術語“3-8員雜環烷基”表示由3至8個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S、N、P、Si或Se的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，碳、矽、氮、磷和硫雜原子可任選被氧化(即Si=O、C=O、NO、P=O和S(O) _p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、並環和橋環。此外，就該“3-8員雜環烷基”而言，雜原子可以佔據雜烷環與分子其餘部分的連接位置。所述3-8員雜環烷基包括3-6員雜環烷基等。3-8員雜環烷基的實例包括但不限於氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩烷基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧雜環庚烷基等。

除非另有規定，術語“3-8員部分飽和雜環烷基”表示由3至8個環原子組成的部分飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S、N、P、Si或Se的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，碳、矽、氮、磷和硫雜原子可任選被氧化(即Si=O、C=O、NO、P=O和S(O) _p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、並環和橋環。此外，就該“3-8員部分飽和雜環烷基”而言，雜原子可以佔據雜烷環與分子其餘部分的連接位置。所述3-8員部分飽和雜環烷基包括3-6員部分飽和雜環烷基、5-6員部分飽和雜環烷基等。

除非另有規定，術語“3-6員雜環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示由3至6個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S、N、P、Si或Se的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，碳、矽、氮、磷和硫雜原子可任選被氧化(即C=O、NO、P=O和S(O) _p，p是1或2)。其為單環體系。此外，就該“3-6員雜環烷基”而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3-6員雜環烷基包括3員、4員、5員和6員雜環烷基等。3-6員雜環烷基的實例包括但不限於氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。

除非另有規定，術語“5-9員雜芳基”表示表示由5至9個環原子組成的具有共軛π電子體系的環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，碳、氮和硫雜原子可任選被氧化(即C=O、NO和S(O) _p，p是1或2))。其可以是單環、稠合雙環或稠合三環體系，其中各個環均為芳香性的。5-9員雜芳基可透過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-9員雜芳基包括5-8員、5-7員、5-6員、5員和6員雜芳基等。所述5-9員雜芳基的實例包括但不限於吡咯基(包括 N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括 N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1 H-1,2,3-三唑基、2 H-1,2,3-三唑基、1 H-1,2,4-三唑基和4 H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異噁唑基(3-異噁唑基、4-異噁唑基和5-異噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、異喹啉基(包括1-異喹啉基和5-異喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)、喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)等。

除非另有規定，術語“C _6-10芳基”表示由6至10個碳原子組成的具有共軛π電子體系的環狀碳氫基團，它可以是單環、稠合雙環或稠合三環體系，其中各個環均為芳香性的。其可以是一價、二價或者多價。C _6-10芳基包括C ₉、C ₁₀和C ₆芳基。C _6-10芳基的實例包括但不限於苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。

術語“治療”意為將本發明所述化合物或製劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括： (i)抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展； (ii)緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。

術語“預防”意為將本發明所述化合物或製劑進行給藥以預防疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時。

術語“治療或預防有效量”意指(i)治療特定疾病、病況或障礙，或(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的本發明化合物的用量。構成“治療或預防有效量”的本發明化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領域技術人員根據其自身的知識及本發明內容而確定。

本發明化合物的治療或預防劑量可根據例如以下而定：治療或預防的具體用途、給予化合物的方式、患者的健康和狀態，以及簽處方醫師的判斷。本發明化合物在藥用組成物中的比例或濃度可不固定，取決於多種因素，它們包括劑量、化學特性(例如疏水性)和給藥途徑。例如可透過含約0.1~10%w/v該化合物的生理緩衝水溶液提供本發明化合物，用於腸胃外給藥。在某些實施實施方案中，劑量範圍為約0.001 mg/kg~約200 mg/kg體重/日。劑量很可能取決於此類變數，如疾病或病症的種類和發展程度、具體患者的一般健康狀態、所選擇的化合物的相對生物學效力、賦形劑製劑及其給藥途徑。可透過由體外或動物模型試驗系統導出的劑量-反應曲線外推，得到有效劑量。

詞語"包括(comprise)"或"包含(comprise)"及其英文變異體例如comprises或comprising 應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限於”。

“藥物組成物”表示含有一種或多種本發明所述化合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

本發明的藥物組成物可透過將本發明的化合物與適宜的藥學上可接受的輔料組合而製備。

本發明的藥物組成物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。

本發明的化合物可以透過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。

在一些實施方案中，本發明的部分化合物可以由有機合成領域技術人員參考以下路線來製備：路線一：路線二：路線三：其中，Z1、Z2、Z3、R1和R2如上式(I)化合物所述。

本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。

本發明實施方式中所用原料或中間物可以透過市售獲得或透過現有技術的方法製備得到。

本領域合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團(如本發明中的胺基)選擇合適的保護基，例如，可參考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc。

為清楚起見，進一步用實施例來闡述本發明，但是實施例並非限制本發明的範圍。

本發明所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。

下面透過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。 實施例 1

反應流程：步驟 A ：將 1-1(8 g, 57.5 mmol)及水合肼(71.5 g, 2.23 mol)加入乙醇(70 mL)中，將混合物升溫至90℃反應16小時。反應結束後，反應液冷卻至室溫，過濾，水(10 mL)洗、乙醇(5 mL)洗，收集濾餅，40℃真空乾燥後得到 1-2(6.6 g)； MS (ESI-,[M-H] ^-) m/z：124.06。步驟 B ：將原甲酸四甲酯(8.16 g, 59.9 mmol)和異丙醇鋁 (1.632 g, 7.99 mmol)加入 1-2(5 g, 40 mmol)的乙腈(10 mL)溶液，氮氣置換後，將混合物加熱至120℃反應18小時。反應結束後，反應液濃縮旋轉乾燥，所得粗產物經矽膠管柱層析純化得到 1-3(3.6g)。MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：165.92； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.29 (s, 1H), 7.48 (dd, J= 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 3.7, 1.4 Hz,1H), 6.73 (dd, J= 3.7, 3.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。步驟 C ：將 1-3(4 g, 24.22 mmol)溶於甲苯 (100 mL)，再加入N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(8.46 mL, 48.4 mmol)、水(0.57 mL, 31.5 mmol)以及三氯氧磷(18.57 g, 121 mmol)，氮氣置換後，將混合物加熱至110℃反應15小時。反應結束後，反應液冷至室溫，減壓蒸發去除溶劑，向殘留物中加入水(50 mL)和1 M氫氧化鈉(20 mL)溶液，用乙酸乙酯(3x150 mL)萃取，合併有機相，濃縮旋轉乾燥，所得粗產物經矽膠管柱層析純化得到 1-4(1.3 g)。MS (ESI-,[M-H] ^-) m/z：167.99； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 12.53 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 6.94 – 6.86 (m, 2H)。步驟 D ：向100 mL單口瓶中依次加入 1-4(1.3 g, 7.67 mmol)、甲苯(20 mL)和勞森試劑(3.1 g, 7.67 mmol)，將混合物升溫至110℃反應18 小時，反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入100 mL水，用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取，合併有機相，濃縮旋轉乾燥，所得粗產物經矽膠管柱層析純化得到 1-5(1.2 g)。MS (ESI-,[M-H] ^-) m/z：184.00； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 14.12 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 3.0, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 3.9, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 3.9, 3.0 Hz, 1H)。步驟 E ：向100 mL單口瓶中依次加入 1-5(1.2 g, 6.46 mmol)、四氫呋喃(20 mL)、碳酸銫(2.11 g, 7.54 mmol)、碘甲烷(1.84 g, 12.9 mmol)將混合物升溫至60℃反應12小時，反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入100 mL水，用乙酸乙酯(3*100 mL)萃取，合併有機相，濃縮旋轉乾燥，所得粗產物經矽膠管柱層析純化得到 1-6(1.2 g)。MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：200.08。步驟 F ：向25 mL單口瓶中加入 1-6(400 mg, 2.00 mmol)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺(4.57 g, 40.1 mmol)，將混合物升溫至110℃反應4.0小時，反應結束後，反應液冷卻至室溫，經矽膠管柱層析純化得到 1-7(380 mg)。MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：278.01。步驟 G ：向35 mL的微波管中加入 1-7(200 mg, 0.721 mmol)、1,4-二氧六環(15 mL)、2-羥基-4-三氟甲基苯硼酸(445 mg, 2.16 mmol)、噻吩-2-羧酸亞酮(302 mg, 1.58 mmol)、四三苯基膦鈀(83 mg, 0.072 mmol)，將反應置於微波反應器中，微波110℃反應8.0 h，反應結束後，反應液冷卻至室溫，抽氣過濾，濾液濃縮旋轉乾燥，所得粗產物經矽膠管柱層析純化得到 1(55 mg)； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.02(s, 1H), 7.64 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.06 (dd, J= 18.6, 3.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.72 (t, J= 3.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.05 – 2.99 (m, 1H), 2.72 – 2.66 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98 – 1.86 (m, 3H), 1.74 (dt, J= 12.8, 3.7 Hz, 1H), 1.62 – 1.54 (m, 1H), 1.38 (td, J= 11.7, 4.0 Hz, 1H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：392.1695。 實施例 2

反應流程：步驟 A ：向250 mL單口瓶中依次加入MeOH (80 mL)、 2-1(10 g, 55.2 mmol)及水合肼(32.5 g, 552 mmol)，氮氣保護，將混合物加熱至90℃反應16小時。反應結束後，抽氣過濾，濾餅真空乾燥，得到 2-2(9.55 g)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：182.05。步驟 B ：向100 mL單口瓶中依次加入 2-2(1.0 g, 5.52 mmol)、乙腈(30 mL)、醋酸(1.0 g, 27.6 mmol)、原甲酸四甲酯(1.50 g, 11.04 mmol)，氮氣保護，將混合物加熱至70℃反應4小時。反應結束後，透過旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，得到殘餘物。向上述殘餘物中加入MeOH (50 mL)、氫氧化鉀(0.62 g, 11.04 mmol)，將混合物加熱至70℃反應3小時。反應結束後，透過旋轉蒸發儀減壓蒸發去除甲醇，向殘留物中加入水(40 mL)，用6N HCl溶液(10 mL)調pH至1，攪拌1小時，抽氣過濾，濾餅真空乾燥，得到 2-3(1.12 g)； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.34 (s, 1H), 7.75 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.07 (s, 3H)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：221.91。步驟 C ：向100 mL單口瓶中依次加入甲苯(50mL)、 2-3(1.12 g, 5.06 mmol)、DIPEA (1.31 g, 10.13 mmol)、水(0.119 g, 6.58 mmol)、三氯氧磷(3.88 g, 25.3 mmol)，氮氣保護，將混合物加熱至110℃反應16小時。反應結束後，透過旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，向殘留物中加入水(30 mL)，析出固體，抽氣過濾，濾餅真空乾燥，得到 2-4(0.82 g)； MS (ESI-,[M-H] ^-) m/z：223.96。步驟 D ：向50 mL單口瓶中依次加入 2-4(400 mg, 1.77 mmol)、二甲苯(12 mL)、勞森試劑(574 mg, 1.41 mmol)，氮氣保護，將混合物加熱至140℃反應5小時。反應結束後，加入水(80 mL)，用乙酸乙酯(50 mLx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌(80 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(DMC：MeOH = 50：1)，得到 2-5(85 mg)； MS (ESI-,[M-H] ^-) m/z：240.04。步驟 E ：向50 mL單口瓶中依次加入 2-5(170 mg, 0.703 mmol)、THF (8 mL)、碘甲烷(200 mg, 1.407 mmol)、碳酸銫(229 g, 0.703 mmol)，氮氣保護，將混合物加熱至60℃反應2小時。反應結束後，向反應液中加入乙酸乙酯(50 mL)、水(50 mL)，分層，有機相用飽和食鹽水洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(PE：EA = 20：1)，得到 2-6(72 mg)； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.91 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 2.85 (s, 3H)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：255.89。步驟 F ：向50 mL單口瓶中依次加入 2-6(50 mg, 0.196 mmol)、1,4-二氧六環(10 mL)、 2-7(86 mg, 0.391 mmol)、XphosPdG3 (33 mg, 0.039 mmol)、碳酸鉀(81 mg, 0.587 mmol)，水(3 mL)，氮氣保護，將混合物加熱至90℃反應5小時。反應結束後，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(PE：EA = 5：1)，得到 2-8(52 mg)； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.81 (dd, J= 14.8, 5.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：396.05。步驟 G ：向10 mL反應瓶中依次加入 2-8(240 mg, 0.607 mmol)、 2-9(1.73 g, 15.17 mmol)，氮氣保護，將混合物加熱至120℃反應16小時。反應結束後，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(DCM：MeOH = 25：1)，得到 1-10(130 mg)； MS (ESI+, [M+H]+) m/z：462.12。步驟 H ：向25 mL單口瓶中依次加入 2-10(130 mg, 0.282 mmol)、二氯甲烷(10 mL)、三溴化硼的二氯甲烷溶液(2N, 1.408 mL, 2.82 mmol)，氮氣保護，室溫反應1小時。反應結束後，將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL) 中，DCM (50 mL x 2)萃取，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經液相製備(CHIRALARTCellulose-SB層析管柱；0.05%磷酸水溶液-乙醇(60 ：40)，得到化合物2 (20 mg))； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.37 (s, 1H), 8.24 – 7.51 (m, 3H), 7.46 – 7.15 (m, 3H), 6.91 – 6.47 (m, 1H), 4.59 – 4.07 (m, 1H), 2.98 – 2.84 (m, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 2.41 – 2.28 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20 – 2.04 (m, 1H), 1.97 – 1.87 (m, 1H), 1.80 – 1.57 (m, 3H)； HRMS (ESI+, [M+H]+) m/z：448.1447。 實施例 3

反應流程：步驟 A ：向10 mL反應瓶中依次加入 2-6(200 mg, 0.782 mmol)、 2-9(1.73 g, 15.17 mmol)，氮氣保護，將混合物加熱至100℃反應16小時。反應結束後，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(DCM：MeOH = 25：1)，得到 3-1(76 mg)； MS (ESI+, [M+H]+) m/z：334.05。步驟 B ：向35 mL微波管中依次加入 3-1(76 mg, 0.228 mmol)、2-噻吩羧酸銅(192 mg, 1.002 mmol)、Pd (Ph ₃P) ₄(52 mg, 0.046 mmol)、 3-2(282 mg, 1.368 mmol)以及1,4-二氧六環(7 mL)，氮氣保護，微波加熱至120℃反應4小時。反應結束後，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經液相製備(XB-C18層析管柱；水(10mM乙酸銨+0.1%冰醋酸)-乙腈(62 ：38))，得到化合物 3(11mg)； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 – 7.17 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 – 1.88 (m, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.42 (s, 1H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：448.1408。 實施例 4

反應流程：步驟 A ：參考實施例2，在步驟A使用 4-1替換 2-1，得到 4-2； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ10.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.50 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.73 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.25 (dd, J= 14.3, 7.2 Hz, 2H)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：165.95。步驟 B ：參考實施例2，在步驟B使用 4-2替換 2-2，得到 4-3； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ11.06 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.84 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.35 (p, J= 7.3 Hz, 2H)； MS (ESI+,[M-H] ⁺) m/z：205.90。步驟 C ：參考實施例2，在步驟C使用 4-3替換 2-3，得到 4-4； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ12.25 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.91 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.39 (p, J= 7.3 Hz, 2H)； MS (ESI-,[M-H] ^-) m/z：207.98。步驟 D ：參考實施例2，在步驟D使用 4-4替換 2-4，得到 4-5； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ13.80 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.41 (p, J= 7.3 Hz, 2H)； MS (ESI-,[M-H] ^-) m/z：223.98。步驟 E ：參考實施例2，在步驟E使用 4-5替換 2-5，得到 4-6； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ7.49 (s, 1H), 3.01 (t, J= 7.3Hz, 2H), 2.84 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 2H)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：239.93。步驟 F ：參考實施例2，在步驟F使用 4-6替換 2-6，得到 4-7； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：380.08。步驟 G ：參考實施例2，在步驟G使用 4-7替換 2-7，得到 4-8； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.93 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.24 (d, J= 9.5 Hz, 7H), 1.98 (s, 3H), 1.77 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 1.60 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 1.42 (d, J= 10.7 Hz, 1H)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：446.19。步驟 H ：參考實施例2，在步驟H使用 4-8替換 2-8，得到 4； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ11.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.80 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.64 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 5H), 2.00 (d, J= 9.1 Hz, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.62 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 1H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：432.2007。 實施例 5

反應流程：步驟 A ：參考實施例3，在步驟A使用 4-6替換 2-6，得到 5-1； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：318.05。步驟 B ：參考實施例3步驟B使用 5-1替換 3-1，得到 5； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ10.82 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.00 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.68 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.39 (dd, J= 14.1, 7.0 Hz, 2H), 2.32-2.08 (m, 5H), 1.91 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.57 (s, 2H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：432.2012。 實施例 6

反應流程：步驟 A ：參考實施例2，在步驟A中，以 6-1代替 2-1，得到 6-2； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：165.96。步驟 B ：參考實施例2，在步驟B中，以 6-2代替 2-2，得到 6-3； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.06 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.95 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.67 – 2.63 (m, 2H), 2.45 – 2.40 (m, 2H)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：206.00。步驟 C ：參考實施例2，在步驟C中，以 6-3代替 2-3，得到 6-4； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.25 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.10 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.45 (dt, J= 14.5, 7.3 Hz, 2H)； MS (ESI-,[M-H] ^-) m/z：208.09。步驟 D ：參考實施例2，在步驟D中，以 6-4代替 2-4，得到 6-5； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.68 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.47 – 3.43 (m, 2H), 2.70 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.42 (dd, J= 14.6, 7.3 Hz, 2H)； MS (ESI-,[M-H] ^-) m/z：224.08。步驟 E ：參考實施例2，在步驟E中，以 6-5代替 2-5，得到 6-6； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 6.82 (s, 1H), 3.28 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.49 (s, 2H)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：239.96。步驟 F ：參考實施例2，在步驟F中，以 6-6代替 2-6，得到 6-7； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.60 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.34 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.72 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.47 (d, J= 7.3 Hz, 2H)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：380.09。步驟 G ：參考實施例2，在步驟F中，以 6-7代替 2-8，得到 6-8； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.54 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.48 – 7.38 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.68 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 1.56 (s, 1H)； MS (ESI+, [M+H]+) m/z：446.41。步驟 H ：參考實施例2，在步驟F中，以 6-8代替 2-10，得到 6； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) 13.58 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.17 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.78 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.73 (d, J= 13.0 Hz, 3H), 1.56 (d, J= 5.5 Hz, 1H)； HRMS (ESI+, [M+H]+) m/z：432.2002。 實施例 7

反應流程：步驟 A ：參考實施例3，在步驟A中，以 6-6代替 2-6，得到 7-1； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：318.05。步驟 B ：參考實施例3，在步驟B中，以 7-1代替 3-1，得到 7； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) 13.56 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.57 (d, J= 23.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.56 (s, 1H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：432.2012。 實施例 8

反應流程：步驟 A ：參考實施例5，在步驟A使用 8-1替換 2-9，得到 8-2； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：380.05。步驟 B ：參考實施例5，在步驟B使用 8-2替換 5-1，得到 8； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) 10.87 (s, 1H), 7.82 – 7.54 (m, 1H), 7.49 – 7.19 (m, 2H), 6.90 – 6.65 (m, 1H), 5.98 – 5.58 (m, 1H), 4.68 – 4.13 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.17 – 2.99 (m, 2H), 2.90 (dd, J= 29.1, 8.6 Hz, 1H), 2.74 (t, J= 14.5 Hz, 2H), 2.52 – 2.32 (m, 5H), 1.83 – 1.49 (m, 4H), 1.34 (d, J= 32.1 Hz, 2H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：462.2123。 實施例 9

步驟 A ：向250 mL單口瓶中依次加入1,4-二氧六環(100 mL)、 1-7(800 mg，2.88mmol)、4-甲醯基-2-甲氧基苯基硼酸(2.06 g, 11.54 mmol)，3-甲基水楊酸銅(2.46 g, 11.54 mmol)、Pd(Ph ₃P) ₄(1.66 g, 1.44 mmol)，氮氣保護，將混合物加熱至100℃反應7.0小時。反應結束後，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇 = 20：1)，得到 9-1(364 mg)； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.12 (s, 1H), 7.71 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 6.77 – 6.68 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.98 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.66 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.49 (s, 1H). MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：366.28。步驟 B ：向50 mL單口瓶中依次加入甲醇(15 mL)、 9-1(190 mg, 0.52 mmol)、碳酸鉀(144 mg, 1.04 mmol)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯 (120 mg, 0.624 mmol)，氮氣保護，室溫反應16小時。反應結束後，加入水(80 mL)，用二氯甲烷(50 mL x 2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌(80 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇= 30：1)，得到 9-2(66 mg)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：362.30。步驟 I ：向50 mL單口瓶中，依次加入二氯甲烷(15 mL)、 9-2(47 mg, 0.13 mmol)、三溴化硼的二氯甲烷溶液(2N, 0.65 mL, 1.30 mmol)，氮氣保護，冰浴反應0.5小時。反應結束後，將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)中，二氯甲烷(20 mL x 2)萃取，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經液相製備(CHIRALARTCellulose-SB層析管柱；0.05%磷酸水溶液-乙醇(60 ：40)，得到化合物 9(23 mg))； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.40 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J= 11.2, 3.4, 1.4 Hz, 3H), 7.02 (dd, J= 2.8, 1.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 3.8, 2.7 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.27 – 4.19 (m, 1H), 3.12 – 2.91 (m, 1H), 2.69 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.97 – 1.82 (m, 3H), 1.74 (dt, J= 11.8, 3.7 Hz, 1H), 1.58 (tdd, J= 15.6, 9.7, 3.9 Hz, 1H), 1.44 – 1.29 (m, 1H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：348.1818。 實施例 10

步驟 A ：向250 mL的兩頸反應瓶中依次加入 10-1(5 g, 23.25 mmol)、甲醇(100 mL)、(1-重氮-2-氧代-丙醇)-膦酸二甲酯(6.70 g, 34.90 mmol)及K ₂CO ₃(6.43 g, 46.5 mmol)，氮氣保護，室溫反應5小時，反應結束後，加入純淨水(100 mL)淬滅反應，加入乙酸乙酯萃取(125 mL × 2)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(石油醚)，得到 10-2(4.39 g)； ¹H NMR (500 MHz, Chloroform- d) δ 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.12 (s, 1H)。步驟 B ：向250 mL的兩頸反應瓶中依次加入 10-2(3.6 g, 17.06 mmol)、四氫呋喃(60 mL)，氮氣保護，冷卻至-30℃後透過針筒緩慢滴加六甲基二矽氮基鈉(7.88 g, 21.49 mL, 43.0 mmol)，在此溫度下繼續攪拌15分鐘後透過針筒緩慢滴加碘甲烷(7.26 g, 3.20 mL, 51.2 mmol)，加畢，緩慢升溫至室溫繼續反應3小時，反應結束後，加入純淨水(50 mL)淬滅反應，加入乙酸乙酯萃取(100 mL × 3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(石油醚)，得到 10-3(4.14 g)； ¹H NMR (500 MHz, Chloroform- d) δ 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。步驟 C ：向250 mL的兩頸反應瓶中依次加入 10-3(4 g, 17.77 mmol)、四氫呋喃(100 ml)，氮氣保護，-78℃冷卻10 min後，透過針筒緩慢滴加正丁基鋰(1.8 g, 17.56 mL, 28.1 mmol)，加畢，在此溫度下繼續攪拌20 min，然後透過針筒緩慢滴加硼酸三乙酯(7.78 g, 53.3 mmol)，加畢，在此溫度下繼續攪拌40分鐘後緩慢升溫至室溫繼續攪拌1.5小時，反應結束後，加入20 ml 4N HCl淬滅反應，繼續攪拌1小時，加入乙酸乙酯(150 mL)和水(50 mL)，分離有機相，用乙酸乙酯萃取水相(50 mL× 2)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯= 1：1)，得到 10-4(2.9 g)。步驟 D ：向100 mL反應瓶中依次加入 10-4(2.9 g, 15.26 mmol)、二氯甲烷(50 mL)、三溴化硼(12 g, 23.95 mL, 47.9 mmol)，氮氣保護，冰水浴反應1小時。反應結束後，反應液緩慢倒至水(50 mL)中，乙酸乙酯(125 mL× 2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇 = 100：1)，得到 10-5(2.96 g)； MS (ESI-,[M-H] ^-) m/z：175.04。步驟 E：參考實施例 9，在步驟G中，以 10-5替換4-甲醯基-2-甲氧基苯基硼酸得到 10。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.12 (s, 1H), 7.26 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 – 6.75 (m, 1H), 6.67 (t, J= 3.3 Hz, 1H), 4.23 (td, J= 14.3, 6.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 2.67 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 3H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.57 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 1.39 – 1.33 (m, 1H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：362.1979。 實施例 11

反應流程：步驟 A ：參考實施例9，在步驟A使用 5-1替換 1-7，得到 11-1； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：406.29。步驟 A ：參考實施例9，在步驟B使用 11-1替換 9-1，得到 11-2； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：402.14。步驟 C ：參考實施例9，在步驟C使用 11-2替換 9-2，得到 11； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.16 – 6.97 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.26 – 4.16 (m, 1H), 3.07 – 2.92 (m, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.38 (p, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.61 – 1.45 (m, 2H). HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：388.2139。 實施例 12

反應流程：步驟 A ：向100 mL單口瓶中依次加入 9-1(500 mg, 1.36 mmol)、1,4-二氧六環(50 mL)、甲基三苯基溴化膦(733 mg, 2.05 mmol)、碳酸鉀(567 mg, 4.10 mmol)，氮氣保護，將混合物加熱至100℃反應9小時。反應結束後，加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(80 mL x 2)萃取，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20 ：1)，得到12-1 (64mg)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：364.31。步驟 B ：參考實施例9，在步驟C使用 12-1替換 9-2，得到 12； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.21 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.18–6.97 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.81–6.59 (m, 2H), 5.85 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.32–4.18(m, 1H), 3.08–2.99 (m, 1H), 2.75–2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05–1.85 (m, 4H), 1.80–1.70 (m, 1H), 1.63–1.51 (m, 1H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：350.1980。 實施例 13

反應流程：步驟 A ：參考實施例1，在步驟G使用 13-1替換2-羥基-4-三氟甲基苯硼酸，得到 13； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.67 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.04 (d, 4H), 6.92 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.74 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.41 – 1.32 (m, 1H)； HRMS (ESI+, [M+H]+) m/z：358.1432。 實施例 14

反應流程：步驟 A ：參考實施例6，在步驟G使用 8-1替換 2-9，得到 14-1； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：476.21。步驟 B ：參考實施例6，在步驟H使用 14-1替換 6-8，得到 14； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ11.81 (s, 1H), 7.74 – 7.65 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.50 – 4.36 (m, 1H), 4.35 – 4.17 (m, 1H), 3.60 – 3.44 (m, 2H), 3.20 – 3.03 (m, 1H), 2.80 (t, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.49 – 2.37 (m, 2H), 2.34 – 2.24 (m, 2H), 2.19 – 1.92 (m, 3H), 1.75 (d, 1H), 1.65 – 1.52 (m, 1H), 1.51 – 1.40 (m, 1H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：462.2120。 實施例 15

反應流程：步驟 A ：參考實施例1，在步驟F使用 15-1替換(R)-1-甲基哌啶-3-胺，得到 15-2； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：265.25。步驟 B ：參考實施例1，在步驟G使用 15-2替換 1-7，得到 15； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.90 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.05 (dd, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.23 – 4.09 (m, 1H), 2.47 – 2.39 (m, 2H), 2.18 – 2.06 (m, 2H), 1.31 (s, 3H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：379.1386。 實施例 16

步驟 A ：向25 mL單口瓶中依次加入 4-6、 16-1、Pd ₂(dba) ₃(19 mg, 0.021 mmol))、BINAP (26 mg, 0.042 mmol)、Cs ₂CO ₃(136 mg, 0.417 mmol)及1,4-Dioxane (2 ml)，N ₂保護下，將混合物加熱至90℃反應。反應結束，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(DCM：MeOH = 50：1)，得到 16-2(36 mg)； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ7.15 (s, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.35 – 4.29 (m, 1H), 4.25 – 4.19 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.06 – 2.93 (m, 2H), 2.74 (dd, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.40 – 2.34 (m, 2H)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：306.98。步驟 B ：參考實施例3步驟B使用 16-2替換 3-1，得到 16； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ10.84 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.43 – 4.31 (m, 2H), 4.13 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.11 – 2.96 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.40 – 2.34 (m, 2H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：421.1494。 實施例 17

步驟 A ：參考實施例16步驟A使用 17-1替換 16-1，得到 17-2； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：306.98。步驟 B ：參考實施例3步驟B使用 17-2替換 3-1，得到 17； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ10.85 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.48 – 4.33 (m, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.14 – 2.92 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.42 – 2.35 (m, 2H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：421.1482。 實施例 18

步驟 A ：參考實施例16步驟B使用 18-1替換 3-2，得到 18； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ10.84 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.07 – 6.98 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.42 – 4.26 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.75 (dd, , 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.11 – 2.95 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.40 – 2.34 (m, 2H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：387.1233。 實施例 19

反應流程：步驟 A ：參考實施例17，在步驟B使用 13-1替換 3-2，得到 19； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：387.1224。 實施例 20

反應流程：步驟 A ：參考實施例 5，在步驟A中，以 15-1替換 2-9，得到 20-1； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：305.17。步驟 B ：參考實施例 5，在步驟B中，以 20-1替換 5-1，得到 20； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.90 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.22 – 4.11 (m, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.29 (p, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.33 (s, 3H). HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：419.1701。 實施例 21

反應流程：步驟 A ：參考實施例16，在步驟A使用 21-1替換 16-1，得到 21-2； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：319.19。步驟 B ：參考實施例16，在步驟B使用 21-2替換 16-2，得到 21； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.83 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.39 (q, 2H), 2.19 (d, 1H), 1.94 (d, 1H), 1.67 (d, 2H), 1.33 – 1.26 (m, 4H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：433.1856。 實施例 22

反應流程：步驟 A ：向100 mL單口瓶中依次加入 25-1(300 mg, 1.0 mmol)、二氯甲烷(80 mL)、TEA (388 mg , 3.0 mmol)，甲磺酸酐(348 mg, 2.0 mmol)，室溫反應2小時。反應結束後加入水(80 mL)，用二氯甲烷(50 mL x 2)萃取，合併有機層，飽和氯化鈉水洗(80 mL)，無水硫酸鈉乾燥，抽氣過濾，濾液減壓旋轉蒸發除去溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇 =10：1)，得到 22-1(0.17 g)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：342.02。步驟 B ：參考實施例21，在步驟B使用 22-1替換 21-2，得到 22； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.82 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.77 – 6.73 (m, 1H), 4.30 – 4.22 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.52 (d, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.77 (dd, 1H), 2.66 – 2.59 (m, 1H), 2.07 – 2.01 (m, 1H), 1.92 (dd, 1H), 1.70 – 1.56 (m, 2H)； .HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：456.1321。 實施例 23

反應流程：步驟 A ：向250 mL單口瓶中依次加入1,4-二氧六環(20 mL)、 23-1(500 mg，1.376 mmol)、 2-7(908 mg, 4.13 mmol)，3-甲基水楊酸銅(886 mg, 4.13 mmol)、Pd(Ph ₃P) ₄(397 mg, 0.344 mmol)，氮氣保護，將混合物加熱至100℃反應過夜。反應結束後，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇 = 20：1)，得到 23-2(646 mg)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：492.19。步驟 B ：向100 mL的單口瓶中依次加入 23-2(646 mg, 1.314 mmol)、乙酸乙酯(5 ml)，冷卻至0℃後透過針筒緩慢滴加4 M HCl/dioxane (10 ml, 40.0 mmol)，加畢，緩慢升溫至室溫繼續反應過夜，反應結束後，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，得到 23-3(624 mg)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：392.13。步驟 C ：向100 mL的單口瓶中依次加入 23-3(624 mg, 1.458 mmol)、二氯甲烷(10 ml)、Et ₃N (738 mg, 1.016 ml, 7.29 mmol)、氯磺醯基胺基甲酸叔丁酯(1.887 g, 8.75 mmol)，室溫反應過夜，反應結束後，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，然後加入乙酸乙酯(150 ml)和水(50 ml)，分離有機相，用乙酸乙酯萃取水相(50 ml × 2)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(50 ml)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(DCM：MeOH = 20：1)，得到 23-4(320 mg)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：571.26。步驟 D ：向50 mL兩頸反應瓶中依次加入 23-4(150 g, 0.263 mmol)、DCM (5 mL)，氮氣保護，冰水浴冷卻10 min後加入三溴化硼(330 mg, 0.659 ml, 1.317 mmol)，加畢，緩慢升溫至室溫反應2 h。反應結束後，反應液緩慢倒至水(50 mL)中，乙酸乙酯(2* 125 mL)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌(50 ml)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經液相製備(CHIRALARTCellulose-SB層析管柱；水(10mM乙酸銨+0.1%冰醋酸)-乙腈(62：38))，得到化合物 23(15 mg)； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.82 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.40 – 7.22 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.86 – 6.62 (m, 3H), 4.32 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 2.61 – 2.53 (m, 1H), 2.47 – 2.39 (m, 1H), 2.00 (d, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.63 (d, 1H), 1.52 (q, 1H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：457.1277。 實施例 24

步驟 A ：向25 mL單口瓶中依次加入 25-1(200 mg, 0.67 mmol)、DCM (10 ml)、DIPEA (259 mg, 2.00 mmol)， 24-1，反應液室溫攪拌反應。反應結束，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(DCM：MeOH = 20：1)，得到 24-2(220 mg)； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ7.46 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.20 – 4.08 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.35 – 3.31 (m, 1H), 2.93 – 2.79 (m, 1H), 2.72 – 2.66 (m, 3H), 2.63 – 2.50 (m, 1H), 2.07 – 2.00 (m, 1H), 1.94 – 1.85 (m, 1H), 1.69 – 1.52 (m, 2H), 1.01 – 0.90 (m, 4H)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：368.09。步驟 B ：參考實施例3步驟B使用 24-2替換 3-1，得到 24； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ11.94 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.08 (dd, 2H), 6.78 – 6.73 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.59 (d, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.78 – 2.69 (m, 1H), 2.67 – 2.59 (m, 1H), 2.11 – 2.02 (m, 1H), 1.94 – 1.85 (m, 1H), 1.72 – 1.55 (m, 2H), 1.03 – 0.96 (m, 4H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：482.1483。 實施例 25

反應流程：步驟 A ：向100 mL單口瓶中依次加入 23-1(1.8 g, 4.95 mmol)、1,4-二氧六環(20 mL)、氯化氫1,4-二氧六環溶液(4 N, 18.57 mL, 74.3 mmol)，室溫反應2 h。反應結束後減壓旋轉蒸發除去溶劑，所得粗產物用乙酸乙酯(30 mL)打漿，抽氣過濾，濾餅乾燥，得到 25-1(1.5 g)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：264.24。步驟 B ：向250 mL單口瓶中依次加入 25-2(5.0 g, 52.6 mmol)、二氯甲烷(100 mL)、TBSCl (10.3 g, 68.3 mmol)、TEA (10.64 g, 105 mmol)，冰水浴反應4 h。反應結束後，反應液減壓旋轉蒸發除去溶劑，向所得粗產物中加入水(150 mL)，乙酸乙酯(150 mL)，分層，有機相用水洗(100 mL x 3)，飽和氯化鈉水洗(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，得到 25-3(9.2 g)； ¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.60 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.29 (s, 6H)。步驟 C ：向50 mL單口瓶中依次加入二氯三苯基膦(1.07 g, 3.21 mmol)、氯仿(8 mL)、TEA (0.58 g，5.73 mmol)， 25-3(300 mg，1.43 mmol)，冰水浴反應0.5 h。加入TEA (0.29 g，2.87 mmol)、 25-1(344 mg，1.146 mmol)，室溫反應0.5 h。反應結束後，減壓旋轉蒸發除去溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =2：3)，得到 25-4(0.92 g)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：455.21。步驟 D ：向100 mL單口瓶中依次加入 25-4(900 mg, 3.21 mmol)、1,4-二氧六環(60 mL)、 3-2(815 mg，3.96 mmol)，3-甲基水楊酸銅(850 mg, 3.96 mmol)、四三苯基膦鈀(572 mg, 0.49 mmol)，將混合物加熱至100℃反應16小時。反應結束後，過濾，旋轉蒸發儀減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經液相製備(XB-C18層析管柱；水(10mM乙酸銨+0.1%冰醋酸)-乙腈(65：35))，得到化合物 25(8 mg)； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.52 (d, 1H), 7.24 – 7.11 (m, 1H), 7.10 – 6.92 (m, 4H), 6.77 – 6.58 (m, 1H), 4.39 – 4.21 (m, 1H), 4.05 – 3.95 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.70 – 2.61 (m, 1H), 2.08 – 1.86 (m, 2H), 1.68 – 1.44 (m, 2H)； HRMS (ESI+, [M+H]+) m/z：455.1490。 實施例 26

反應流程：步驟 A ：向100 mL單口瓶中依次加入 26-1(500 mg, 2.78 mmol)、甲醇(50 mL)、碳酸鈉(883 mg, 8.33 mmol)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.60 g, 8.33 mmol)，氮氣保護，室溫反應1.0小時。反應結束後，加入水(80 mL)，用二氯甲烷(50 mL x 2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(PE：EA= 5：1)，得到 26-2(260 mg)； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ7.79 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.07 – 7.01 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.81 (s, 3H)； MS (ESI-,[M-H] ^-) m/z：175.19。步驟 B ：向100mL單口瓶中依次加入 1-6(500 mg, 2.50 mmol)、1,4-二氧六環(45 mL)、 26-2(881 mg, 5.01 mmol)、XphosPdG3 (318 mg, 0.376 mmol)、碳酸鉀(1.04 g, 7.51 mmol)，水(15 mL)，氮氣保護，將混合物加熱至90℃反應5小時。反應結束後，減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(PE：EA = 3：1)，得到 26-3(445 mg)； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.70 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 – 7.20 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：296.04。步驟 C ：向100mL單口瓶中依次加入 26-3(520 mg, 1.76 mmol)、二氯甲烷(30 mL)、間氯過氧苯甲酸(357 mg, 1.76 mmol)，氮氣保護，室溫反應1.0小時。反應結束後，加入二氯甲烷(30 mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(50 mL)，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(PE：EA= 1：1)，得到 26-4(190 mg)； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.38 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (s, 3H)； MS (ESI+,[M+H] ⁺) m/z：312.05。步驟 D ：向10 mL反應瓶中依次加入 26-4(160 mg, 0.514 mmol)、 2-9(1.17 g, 10.28 mmol)，氮氣保護，將混合物加熱至100℃反應2.0小時。反應結束後，減壓蒸發去除溶劑，所得粗產物經矽膠管柱層析純化(DCM：MeOH = 30：1)，得到 26-5(100 mg)； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.91 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.21 – 7.11 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.36 – 4.20 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 1.85 (m, 3H), 1.83 – 1.71 (m, 1H), 1.66 – 1.55 (m, 1H), 1.48 – 1.37 (m, 1H)； MS (ESI+, [M+H]+) m/z：362.26。步驟 E ：參考實施例2，在步驟H使用 26-5替換 2-10，得到 26； ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 13.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 – 7.02 (m, 3H), 4.44-4.24 (m, 2H), 3.17 (d, 1H), 2.89 – 2.74 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18 – 1.92 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H)； HRMS (ESI+, [M+H] ⁺) m/z：348.1811。 實驗例 1 ：體外細胞抗焦亡活性測定 1.1 J774A.1 細胞抗焦亡活性測定

取處於生長狀態良好的J774A.1細胞，PBS清洗，胰蛋白酶消化，完全培養基終止，收集至離心管，調整細胞密度至8×10 ⁵個/mL，接種於96孔培養盤(100 μL/孔)，在37℃ 5% CO ₂環境下培育過夜；棄去上清液，加入終濃度為200 ng/mL的血清脂肪酶(廠家：Sigma，50 μL/孔)，在37℃ 5% CO ₂環境下培育3 h；使用奈升樣品加載儀加載樣品化合物，使化合物終濃度為10000 nM-4.57 nM，2個重複孔，在37℃ 5% CO ₂環境下培育1 h；加入終濃度為10 μM的Nigericin (廠家：Millipore，50 μL/孔)，在37℃ 5% CO ₂環境下培育4 h；加入檢測試劑CCK-8 (廠家：北京同仁化學，10 μL/孔)，在37℃ 5% CO ₂環境下培育1 h，PerkinElmer Envision微量培養盤讀取儀450 nm處檢測其吸光值，四參數分析，擬合量效曲線，計算抗焦亡活性(EC ₅₀)，其中A代表：EC ₅₀≤100 nM；B代表：100 nM＜EC ₅₀≤1000 nM；C代表：1000 nM＜EC ₅₀。

試驗結果見表1。表1

實施例	EC ₅₀nM
1	A
2	A
3	B
4	B
5	A
6	B
9	A
13	A
15	B
16	B
17	B
18	B
21	A
22	B
23	A
24	B
25	B

實驗例 2 ：體外細胞 (IL-1β) 表現測定 2.1 體外 THP-1 細胞 (IL-1β) 表現測定

取處於生長狀態良好的THP-1細胞，收集至離心管，調整細胞密度至2×10 ⁶個/mL，接種於96孔培養盤(50 μL/孔)，同時加入終濃度為100 ng/mL的LPS (廠家：Sigma，50 μL/孔)，37℃ 5% CO ₂培育3 h；化合物加載樣品，使化合物終濃度為1000 nM、100 nM、10 nM (50 μL/孔，2個重複孔)，37℃ 5% CO ₂培育1 h；加入終濃度為10 μM的Nigericin (廠家：Millipore 50 μL/孔)，37℃ 5% CO ₂培育1 h；1500 rpm 離心3 min，收集上清液，-20℃保存待檢Human IL-1β;

Human IL-1β檢測(廠家：R&D)：高吸附96孔培養盤中，加入終濃度為4 μg/mL的Human IL-1β Capture Antibody塗佈抗體(100 μL/孔)，4℃培育過夜；棄上清液，加入PBST清洗(300 μL/孔，共3遍)，加入1% BSA-PBS封阻液(200 μL/孔)，25℃封阻2 h；棄上清液，加入PBST清洗(300 μL/孔，共3遍)，加入標準曲線和稀釋後的待檢測樣品(100 μL/孔)，25℃培育2 h；棄上清液，加入PBST清洗(300 μL/孔，共3遍)，加入終濃度為200 ng/mL的Human IL-1β Detection Antibody檢測二抗(100 μL/孔)，25℃培育2 h ；棄上清液，加入PBST清洗(300 μL/孔，共3遍)，加入Streptavidin-HRP檢測三抗(100 μL/孔)，25℃培育20 min；棄上清液，加入PBST清洗(300 μL/孔，共3遍)，加入TMB顯色(100 μL/孔)，25℃培育5 min，加入1 M H ₂SO ₄終止反應(50 μL/孔)，PerkinElmer Envision微量培養盤讀取儀450/570 nm處檢測其吸光值，四參數分析，計算IL-1β表現量和抑制率。試驗結果見表2；其中A代表：%抑制≥50；B代表：10≤%抑制＜50；C代表：%抑制＜10。表2

實施例	100 nM (%抑制)	10 nM (%抑制)	1 nM (%抑制)
1	--	A	A
2	A	B	B
3	A	B	B
4	A	B	B
5	A	A	B
6	A	B	B
9	A	A	A
12	A	A	A

實驗例 3 ：體外肝微粒體穩定性評價

肝微粒體溫孵樣本製備為混合PBS緩衝液(PH7.4)，肝微粒體溶液(0.5 mg/ml)，受試化合物及NADPH+MgCl ₂溶液於37℃及300 rpm培育1小時。0小時樣本製備為混合PBS緩衝液(PH7.4)，肝微粒體溶液(0.5 mg/ml)，受試化合物。樣本加入含內部標準的乙腈溶液經蛋白沉澱製備上清液，稀釋後用於LC/MS/MS測定。實驗結果見表3，表明本發明化合物具有較好的人肝微粒體穩定性。表3

實施例編號	人
60 min剩餘量(%)
1	95.57%
2	80.23%
5	72.41%
7	90.01%
8	79.13%
9	98.65%
10	99.00%
11	75.56%
12	100.53%
13	102.63%
14	93.13%
23	93.93%
25	98.06%

實驗例 4 ：小鼠藥代動力學評價

ICR小鼠，體重18~22 g，適應3~5天後，隨機分組，每組9隻，灌胃給藥組按10 mg/kg劑量灌胃受試化合物溶液。

給藥後按照採血時間點15 min、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 h；於眼眶取血製備待測血漿樣品。

吸取30 µL待測血漿樣品和標準曲線樣品，加入含內部標準的乙腈溶液經蛋白沉澱得到上清液，稀釋後用於LC/MS/MS測定。

採用非房室模型擬合藥代參數。

實驗結果表明本發明化合物藥代動力學較好，生物利用度高。 實驗例 5 ：大鼠藥代動力學評價

SD大鼠，體重180~220 g，適應3~5天後，隨機分組，每組3隻，按10 mg/kg劑量灌胃受試化合物溶液，1 mg/kg劑量靜脈注射受試化合物溶液。

灌胃給藥採血時間點0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 h、30 h、48 h；靜脈注射給藥採血時間點0.083 h、0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 h、30 h、48 h。

於眼眶取血製備待測血漿樣品。

實驗結果表明本發明化合物藥代動力學較好，生物利用度高。 實驗例 6 ：化合物對脂多糖 LPS 誘導的小鼠腹膜炎模型的藥效學評價

雄性C57BL/6小鼠(來源：上海靈暢生物科技有限公司)，根據小鼠體重隨機入組，每組6隻。實驗day1、day2，小鼠灌胃給予藥物，每天給藥一次。day3灌胃給予藥物(0 h)進行預處理，1h後腹腔注射給予造模劑脂多糖LPS (15 mg/kg)，LPS用PBS進行溶解配製，現配現用。3 h採集動物血清檢測IL-1β。

實驗結果表明本發明化合物具有較好的體內抗發炎藥效，並且藥效具有量效關係。

Claims

式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，式(I) 其中，結構單元包括稠和雙環雜芳基； Q和Y各自獨立地選自C、Si或N，且Q和Y中有一個為N； Z ¹、Z ²和Z ³各自獨立地選自C(R ³)、Si(R ³)或N； X選自-N(R ⁴)-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-、-O-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-、-S-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-或-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-； R ¹選自C _3-8環烷基、3-8員雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基，所述C _3-8環烷基、3-8員雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代； R ²選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-(CH ₂) _iC _3-8環烷基、-(CH ₂) _i-(3-8員雜環烷基)、-(CH ₂) _i-(C _6-10芳基)或-(CH ₂) _i-(5-9員雜芳基)，所述C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述C _3-8環烷基、3-8員雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^b取代；每個R ³各自獨立地選自H、OH、CN、NH ₂、鹵素、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基任選獨立地被1、2或3個R ^c取代；或者，Z ¹、Z ²各自獨立地選自C(R ³)或Si(R ³)，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基，所述C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代；或者，Z ²、Z ³各自獨立地選自C(R ³)或Si(R ³)，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基，所述C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代； R ⁴選自H、C _1-3烷基、鹵代C _1-3烷基、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基可任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；每個R ⁵和R ⁶各自獨立地選自H、OH、NH ₂、CN、C _1-3烷基或鹵代C _1-3烷基；每個R ^a各自獨立地選自OH、CN、NH ₂、鹵素、=O、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-(CH ₂) _iC _2-6烯基、-(CH ₂) _iC _2-6炔基、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-(CH ₂) _iC _2-6烯基或-(CH ₂) _iC _2-6炔基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基任選獨立地被1、2或3個R ^d取代；每個R ^b各自獨立地選自OH、CN、NH ₂、鹵素、=O、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、-S(=O) ₂-C _1-3烷基、-S(=O) ₂-NH ₂、-S(=O) ₂-NH-C _1-3烷基、-S(=O) ₂-C _3-6環烷基、-S(=O) ₂-NH-C _3-6環烷基、-S(=O)(NH)-C _1-3烷基、-S(=O)(NH)-C _3-6環烷基、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷硫基、-NH(C _1-3烷基)、-N(C _1-3烷基) ₂、-S(=O) ₂-C _1-3烷基、-S(=O) ₂-NH-C _1-3烷基或-S(=O)(NH)-C _1-3烷基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述-S(=O) ₂-C _3-6環烷基、-S(=O) ₂-NH-C _3-6環烷基、-S(=O)(NH)-C _3-6環烷基、C _3-6環烷基或3-6員雜環烷基任選獨立地被1、2或3個R ^d取代；每個R ^c各自獨立地選自鹵素、OH、CN、NH ₂、C _1-3烷基或C _1-3鹵代烷基；每個R ^d各自獨立地選自鹵素、OH、CN、NH ₂、C _1-3烷基或C _1-3鹵代烷基；每個R ^e各自獨立地選自鹵素、OH、CN、NH ₂、C _1-3烷基或C _1-3鹵代烷基； m選自0、1、2或3； i選自0、1或2；每個R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^c、R ^d或R ^e各自任選獨立地被一個或多個取代基取代；任選地，每個R ¹、R ²、R ³、R ^a或R ^b各自獨立地被一個或多個其他取代基取代。
如請求項1所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，Q和Y各自獨立地選自C或N，且Q和Y中有一個為N；Z ¹、Z ²和Z ³各自獨立地選自C(R ³)或N。
如請求項2所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，Z ¹選自N，Z ²和Z ³選自C(R ³)；或Z ¹和Z ²選自N，Z ³選自C(R ³)；或Z ¹和Z ³選自N，Z ²選自C(R ³)；或Z ²選自N，Z ¹和Z ³選自C(R ³)；或Z ²和Z ³選自N，Z ¹選自C(R ³)；或Z ³選自N，Z ¹和Z ²選自C(R ³)；或Z ¹、Z ²和Z ³均選自C(R ³)；或Z ¹、Z ²和Z ³均選自N。
如請求項1所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R ³各自獨立地選自H、OH、CN、NH ₂、鹵素、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂、環丙基、環丁基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、硫雜環丁基或氮雜環丁基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述環丙基、環丁基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、硫雜環丁基或氮雜環丁基任選獨立地被1、2或3個R ^c取代；優選的，每個R ³各自獨立地選自H、OH、CN、NH ₂、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；進一步優選的，每個R ³各自獨立地選自H。
如請求項1所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，Z ¹、Z ²各自獨立地選自C(R ³)，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基，所述C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代；優選的，Z ¹、Z ²各自獨立地選自C(R ³)，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _5-6部分飽和環烷基、含有1或2個選自N、O、S的環雜原子的5-6員部分飽和雜環烷基或含有1或2個選自N、O、S的環雜原子的5員雜芳基，所述C _5-6部分飽和環烷基、5-6員部分飽和雜環烷基或5員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代；更優選的，Z ¹、Z ²各自獨立地選自C(R ³)，Z ¹和Z ²上的R ³以及與它們相連的原子一起形成、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，所述、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。
如請求項1所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，Z ²、Z ³各自獨立地選自C(R ³)，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基，所述C _3-8部分飽和環烷基、3-8員部分飽和雜環烷基、C _6-10芳基或5-9員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代；優選的，Z ²、Z ³各自獨立地選自C(R ³)，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成C _5-6部分飽和環烷基、含有1或2個選自N、O、S的環雜原子的5-6員部分飽和雜環烷基或含有1或2個選自N、O、S雜原子的5員雜芳基，所述C _5-6部分飽和環烷基、5-6員部分飽和雜環烷基或5員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代；更優選的，Z ²、Z ³各自獨立地選自C(R ³)，Z ²和Z ³上的R ³以及與它們相連的原子一起形成、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，所述、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。
如請求項4所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R ^c各自獨立地選自F、Cl、OH、甲基或三氟甲基；優選的，每個R ^c各自獨立地選自OH或甲基。
如請求項1所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，結構單元選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或；優選的，結構單元選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或；進一步優選的，結構單元選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或；進一步優選的，結構單元選自或。
如請求項1所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，X選自-N(R ⁴)-、-O-、-S-或-(C(R ⁵)(R ⁶)) _m-。
如請求項1所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，R ¹選自C _3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述C _3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代；優選的，R ¹選自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑環、異噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，所述苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑環、異噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代；進一步優選的，R ¹選自苯基，所述苯基任選獨立地被1、2或3個R ^a取代。
如請求項8所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R ^a各自獨立地選自OH、CN、鹵素、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基或-(CH ₂) _iC _2-4炔基，所述、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基或-(CH ₂) _iC _2-4炔基任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；優選的，每個R ^a各自獨立地選自F、Cl、=O、OH、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、CF ₃CH ₂-、CN、、、或。
如請求項1所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，R ²選自C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、-(CH ₂) _iC _3-6環烷基、-(CH ₂) _i-(3-6員雜環烷基)、-(CH ₂) _i-苯基或-(CH ₂) _i-(5-6員雜芳基)，所述C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基任選獨立地被1、2或3個R ^b取代；優選的，R ²選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑環、異噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，所述R ²任選獨立地被1、2或3個R ^b取代；進一步優選的，R ²選自哌啶基，所述哌啶基任選獨立地被1、2或3個R ^b取代。
如請求項10所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R ^b各自獨立地選自OH、CN、NH ₂、鹵素、=O、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂、環丙基、環丁基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、-S(=O) ₂-CH ₃、-S(=O) ₂-CH ₂CH ₃、-S(=O) ₂-NH ₂、-S(=O) ₂-NH-CH ₃、-S(=O) ₂-NH-CH ₂CH ₃、-S(=O) ₂-環丙基、-S(=O) ₂-NH-環丙基、-S(=O)(NH)-CH ₃、-S(=O)(NH)-CH ₂CH ₃或-S(=O)(NH)-環丙基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂、-S(=O) ₂-CH ₃、-S(=O) ₂-CH ₂CH ₃、-S(=O) ₂-NH-CH ₃、-S(=O) ₂-NH-CH ₂CH ₃、-S(=O)(NH)-CH ₃或-S(=O)(NH)-CH ₂CH ₃任選獨立地被1、2或3個鹵素、OH、NH ₂或CN取代；所述環丙基、環丁基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、-S(=O) ₂-環丙基、-S(=O) ₂-NH-環丙基或-S(=O)(NH)-環丙基任選獨立地被1、2或3個R ^e取代；優選的，每個R ^b各自獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH ₂、甲基、三氟甲基、乙基、2-羥基乙基、-S(=O) ₂-CH ₃、-S(=O) ₂-NH ₂、-S(=O) ₂-環丙基或-S(=O)(NH)-CH ₃。
如請求項1所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自式(I-1a)化合物或式(I-1b)化合物，或其藥學上可接受的鹽，式(I-1a) 式(I-1b) 其中，R ¹、R ²、Z ¹、Z ²和Z ³如請求項1中所定義。
下式化合物或其藥學上可接受的鹽，。
一種藥物組成物，其含有治療有效量的請求項1-15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
請求項1-15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，請求項16所述的藥物組成物在製備治療或預防NLRP3發炎性小體媒介的疾病的藥物中的應用。