RS57490B1 - Supstituisani prolek derivata policikličnog karbamoil piridona - Google Patents
Supstituisani prolek derivata policikličnog karbamoil piridonaInfo
- Publication number
- RS57490B1 RS57490B1 RS20180908A RSP20180908A RS57490B1 RS 57490 B1 RS57490 B1 RS 57490B1 RS 20180908 A RS20180908 A RS 20180908A RS P20180908 A RSP20180908 A RS P20180908A RS 57490 B1 RS57490 B1 RS 57490B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- substituent group
- optionally substituted
- group
- lower alkyl
- substituent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Opis
[POLJE TEHNIKE]
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisani derivat policikličnog karbamoil piridona koji ima zavisnu inhibitornu aktivnost endonukleaze, njegove prolekove i uključujući farmaceutske sastave navedenog.
[POZADINA STANJA TEHNIKE]
[0002] Influenca je akutna respiratorna zarazna bolest uzrokovana infekcijom virusom gripa. U Japanu svake zime postoji izveštaj o milionima bolesnika koji imaju bolest poput influence, a influencu prati visoka morbiditet i mortalitet. Influenca je posebno važna bolest kod populacije sa visokim rizikom, kao što su bebe i starije osobe, stopa komplikacija sa pneumonijom je visoka kod starijih osoba, a smrt pri influenci je u mnogim slučajevima dešava kod starijih osoba.
[0003] Kao lekovi protiv influence, poznati su Symmetrel (trgovački naziv: Amantadin) i Flumadine (trgovački naziv: Rimantadin) koji inhibiraju proces denukleacije virusa i Oseltamivir (trgovački naziv: Tamiflu) i Zanamivir (trgovački naziv: Relenza) koji su inhibitori neuraminidaze koji suzbijaju otpuštanje virusa i otpuštanje iz ćelije. Međutim, pošto se plaše problema pojavljivanja otpornih sojeva i neželjenih efekata i epidemije širom sveta novog tipa virusa influence koji imaju visoku patogenost i mortalitet, poželjno je razviti lek protiv influence koji ima novi mehanizam.
[0004] Budući da je endonukleaza zavisna od kape, koja je enzim koji je izveden od virusa gripa, je neophodna za proliferaciju virusa i ima enzimsku aktivnost specifičnu za virus, koja nije posedovana od strane domaćina, veruje se da je endonukleaza pogodna za cilj protiv influence. Endonukleaza zavisna od kape ima predstavnik mRNK domaćina kao supstrata i ima endonukleazu aktivnost za proizvodnju fragmenta od 9 do 13 baza, uključujući strukturu kape (ne uključujući broj baza strukture kape). Ovaj fragment funkcioniše kao prajmer virusne RNK polimeraze i koristi se u sintezi mRNK koja kodira virusni protein. To jest, veruje se da supstanca koja inhibira endonukleazu zavisnu od kape inhibira sintezu virusa proteina inhibiranjem sinteze virusa mRNK i, kao rezultat toga, inhibira proliferaciju virusa.
[0005] Kao supstanca koja inhibira endonukleazu zavisnu od kape, flutimid (Patentni dokument 1 i DOKUMENT KOJI NIJE PATENTNI i 1 i 2) i 4-supstituisana 2,4-dioksibutanojeva kiselina (DOKUMENT KOJI NIJE PATENTNI i 3 do 5) i slični su zabeleženi, ali još uvek nisu pronašli svoju kliničku primeni kao lekovi protiv influence. Pored toga, Patentni dokument i od 2 do 16 i DOKUMENT KOJI NIJE PATENTNI 6 opisuju jedinjenja koja imaju sličnu strukturu sa onim iz ovog pronalaska kao jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost integraze, međutim, dokumenti ne opisuju endonukleazu zavisnu od kape. Pored toga, Patentni dokument 17 opisuje pronalazak koji se odnosi na „zamenjeni policiklični karbamoil piridonski derivat“ koji ima inhibiciju endonukleaze zavisnu od kape, koju su podnosili podnosioci prijave, ali ne opisuje prolek koji se odnosi na ovaj pronalazak.
[DOKUMENTI PRETHODNOG STANJA TEHNIKE]
[PATENTNI DOKUMENT I]
[0006]
[Patentni dokument 1] GB No.2280435 specifikacija
[Patentni dokument 2] Međunarodna objava br.2007/049675 pamflet
[Patentni dokument 3] Međunarodna objava br.2006/088173 pamflet
[Patentni dokument 4] Međunarodna objava br.2006/066414 pamflet
[Patentni dokument 5] Međunarodna objava br.2005/092099 pamflet
[Patentni dokument 6] Međunarodna objava br.2005/087766 pamflet
[Patentni dokument 7] Međunarodna objava br.2005/016927 pamflet
[Patentni dokument 8] Međunarodna objava br.2004/024078 pamflet
[Patentni dokument 9] Međunarodna objava br.2006/116764 pamflet
[Patentni dokument 10] Međunarodna objava br.2010/011818 pamflet
[Patentni dokument 11] Međunarodna objava br.2010/011816 pamflet
[Patentni dokument 12] Međunarodna objava br.2010/011819 pamflet
[Patentni dokument 13] Međunarodna objava br.2010/011815 pamflet
[Patentni dokument 14] Međunarodna objava br.2010/011814 pamflet
[Patentni dokument 15] Međunarodna objava br.2010/011812 pamflet
[Patentni dokument 16] Međunarodna objava br.2011/011483 pamflet
[Patentni dokument 17] Međunarodna objava br.2010/147068 pamflet
[DOKUMENTI KOJI NISU PATENTNI]
[0007]
[DOKUMENT KOJI NIJE PATENTNI 1] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2005
[DOKUMENT KOJI NIJE PATENTNI 2] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2009
[DOKUMENT KOJI NIJE PATENTNI 3] Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec.1994, p.2827-2837
[DOKUMENT KOJI NIJE PATENTNI 4] Antimicrobial Agents And Chemotherapy, May 1996, p.1304-1307
[DOKUMENT KOJI NIJE PATENTNI 5] J. Med. Chem.2003, 46, 1153-1164
[DOKUMENT KOJI NIJE PATENTNI 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 5595-5599
[REZIME PRONALASKA]
[PROBLEMI KOJI ĆE BITI REŠENI POMOĆU PRONALASKA]
[0008] Cilj predmetnog pronalaska je obezbeđivanje jedinjenja koja imaju antivirusne aktivnosti, naročito inhibiranje aktivnosti rasta virusa influence. Još jedan predmet predmetnog pronalaska je obezbeđivanje jedinjenja koja se efikasno apsorbuju u telo nakon primene i pokazuju visok farmakološki efekat pretvaranjem u prolek jedinjenje koje se koristi za in vivo primenu (na primer, oralno davanje). Još poželjnije, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja i lek koji sadrže iste koji inhibiraju povećanje virusa influence tako što pokazuju inhibitornu aktivnost endonukleaze zavisne od kape nakon in vivo davanja.
[SREDSTVA ZA REŠAVANJE PROBLEMA]
[0009] Predmetni pronalazak omogućava pronalaske prikazane ispod.
(Stavka 1) Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
[Hemijska formula 1]
, farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat:
(gde
P<R>je grupa koja formira prolek kao što je definisano u sledećoj tački 21;
R<1a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikličnom grupom opciono supstituisanom sa supstituentnom grupom C, karbociklom niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksi koji je opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikličnom grupom koja je opciono supstituisana sa supstituentnom grupa C, heterocikl niži alkil koji je opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi koji je opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, -Z-N(R<A1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A3>)-SO2-(R<A4>),
-Z-C(=O)-N(R<A5>)-SO2-(R<A6>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>,
-Z-S-R<A9>,
-Z-SO2-R<A10>,
-Z-S(=O)-R<A11>,
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>,
-Z-N(R<A14>)-C(=O)-N(R<A15>)(R<A16>),
-Z-C(=O)-N(R<A17>)-C(=O)-N(R<A18>)(R<A19>),
-Z-N(R<A20>)-C(=O)-C(=O)-R<A21>,
ili
-Z-B(-OR<A22>)(-OR<A23>)
(gde R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A5>, R<A7>, R<A8>, R<A9>, R<A12>, R<A13>, R<A14>, R<A15>, R<A16>, R<A17>, R<A18>, R<A19>, R<A20>, i R<A21>svaki je nezavisno izabran iz supstituentne grupe koja sadrži vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikličnu grupu koja je opciono supstituisanu supstituentnom grupom C, heterocikličnu grupu opciono supstituisanu sa supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C i heterocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
R<A4>, R<A6>, R<A10>, i R<A11>svaki je nezavisno izabran iz supstituentne grupe koja sadrži niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikličnu grupu opciono supstituisanu sa supstituentnom grupom C, heterocikličnu grupu opciono supstituisanu supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil koji je opciono supstituisan supstituentnom grupom C i heterocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
R<A1>i R<A2>, R<A15>i R<A16>, i R<A18>i R<A19>, svaki se može uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl,
R<A22>i R<A23>su svaki nezavisno atom vodonika, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, ili R<A22>i R<A23>mogu se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl, i
Z je jednostruka veza ili pravi ili granati niži alkilen);
R<2a>je vodonik, halogen, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, nižim alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, nižim alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil koji je opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa koja je opciono supstituisana supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan s supstituentnom grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi koji je opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, -Z-N(R<B1>)-SO2-R<B2>,
-Z-N(R<B3>)-C(=O)-R<B4>,
-Z-N(R<B5>)-C(=O)-O-R<B6>,
-Z-C(=O)-N(R<B7>)(R<B8>),
-Z-N(R<B9>)(R<B10>),
ili
-Z-SO2-R<B11>
(gde su R<B1>, R<B3>, R<B4>, R<B5>, R<B6>, R<B7>, R<B8>, R<B9>i R<B10>svaki nezavisno izabrani iz supstituentne grupe koja sadrži vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikličnom grupom koja je opciono supstituisana supstituentnom grupom C, heterocikličnom grupom koja je opciono supstituisana supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C i heterocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, R<B2>i R<B11>su svaki nezavisno izabrani iz supstituentne grupe koja sadrži niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikličnu grupu opciono supstituisanu sa supstituentnom grupom C, heterocikličnu grupu opciono supstituisanu sa supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C i heterocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
R<B7>i R<B8>, i R<B9>i R<B10>može se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl i Z je jednostruka veza ili pravi ili granati niži alkilen);
R<3a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbociklil niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksi grupa niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksi grupom opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksoksarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterociklom niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
-Z-N(R<C1>)-SO2-R<C2>,
-Z-N(R<C3>)-C(=O)-R<C4>,
-Z-N(R<C5>)-C(=O)-O-R<C6>,
-Z-C(=O)-N(R<C7>)(R<C8>),
-Z-N(R<C9>)(R<C10>),
-Z-SO2-R<C11>,
ili
-Z-N(R<C12>)-O-C(=O)-R<C13>
(gde su R<C1>, R<C3>, R<C4>, R<C5>, R<C6>, R<C7>, R<C8>, R<C9>, R<C10>, R<C12>i R<C13>svaki nezavisno izabrani iz supstituentne grupe koja sadrži vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikličnom grupom koja je opciono supstituisana supstituentnom grupom C, heterocikličnom grupom koja je opciono supstituisana supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C i heterocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, R<C2>i R<C11>su svaki nezavisno izabrani iz supstituentne grupe koja sadrži niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikličnu grupu opciono supstituisanu sa supstituentnom grupom C, heterocikličnu grupu opciono supstituisanu sa supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C i heterocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
R<C7>i R<C8>, i R<C9>i R<C10>može se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl i Z je jednostruka veza ili pravi ili granati niži alkilen) i;
a) bilo B<1>ili B<2>je CR<5a>R<6a>, i drugi je NR<7a>, ili
b) B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>,
R<5a>, R<6a>, R<7a>, R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>
su svaki nezavisno izabrani iz supstituentne grupe koju čine vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkil karbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkil oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbociklil niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
karbocikloalkoksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikliloksi supstituisan sa supstituentnom grupom C, sa supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
-Y-S-R<D1>,
-Z-S(=O)-R<D2>,
-Z-SO2-R<D3>,
-C(=O)-C(=O)-R<D4>,
-C(=O)-N(R<D5>)(R<D6>),
-Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>),
-Z-CH2-R<D10>,
-Z-N(R<D11>)-C(=O)-O-R<D12>,
ili
-Z-N(R<D13>)-C(=O)-R<D14>, ili
R<5a>i R<6a>mogu se uzeti zajedno da bi se formirala heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C
(gde su R<D1>, R<D4>, R<D5>, R<D6>, R<D9>, R<D11>, R<D12>, R<D13>, i R<D14>svaki nezavisno izabrani iz supstituentne grupe koja se sastoji iz vodonika, nižeg alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, nižeg alkinila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, heterociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, karbocikla nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C i heterocikla nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
R<D2>i R<D3>su svaki nezavisno izabrani iz supstituentne grupe koja se sastoji od nižeg alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, nižeg alkenila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, nižeg alkinila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, heterociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, karbocikla nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i heterocikla nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
R<D7>, R<D8>, i R<D10>su svako nezavisno karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, ili heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C,
R<D5>i R<D6>može se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl,
Y je pravi ili granati niži alkilen, i
Z je jednostruka veza ili pravi ili granati niži alkilen), i
R<D5>i R<D6>može se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao karbocikl;
1) gde B<1>je CR<5a>R<6a>i B<2>je NR<7a>,
R<3a>i R<7a>mogu se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl koji je opciono supstituisan sa supstituentnom grupom D,
2) gde B<1>je NR<7a>i B<2>je CR<5a>R<6a>,
R<3a>i R<6a>mogu se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl opciono supstituisan sa supstituentnom grupom D, ili
3) gde B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>,
R<8a>i R<10a>mogu se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa supstituentnom grupom D, ili
R<3a>i R<11a>mogu se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl koji je opciono supstituisan sa supstituentnom grupom D; gde
gde B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>, i R<9a>je vodonik, i R<11a>je vodonik,
i) bilo R<8a>ili R<10a>je
-Z-C(R<E1>)(R<E2>)(R<E3>),
-Y-S-R<E4>,
-Z-CH2-R<E5>,
ili grupa prikazana ispod:
[Hemijska formula 2]
(gde R<E1>i R<E2>su svaki nezavisno, izabrani iz supstituentne grupe koja se sastoji iz karbociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, i heterociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C,
R<E3>je izabran iz supstituentne grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkenila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, nižeg alkinila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, heterociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, karbocikla nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C i heterocikla nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
R<E4>je izabran iz supstituentne grupe koja se sastoji od karbocikla nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i heterocikla nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
R<E5>je aromatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, R<E6>je izabran iz supstituentne grupe C,
m je ceo broj od 0 ili 1 ili više, pod uslovom da je svaki R<E6>iste ili različite grupe izabrane iz supstituentne grupe C,
Y je pravi ili granati niži alkilen, i
Z je jednostruka veza ili pravi ili granati niži alkilen); i
ii) drugi od R<8a>ili R<10a>je
vodonik, karboksi, cijano, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksi grupa nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksoksarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloalkoksi nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
-Y-S-R<F1>,
-C(=O)-C(=O)-R<F2>,
ili
-C(=O)-N(R<F3>)(R<F4>)
(pri čemu su R<F1>, R<F2>, R<F3>i R<F4>svaki nezavisno izabrani iz supstituentne grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, nižeg alkinila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, heterociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, karbocikla nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i heterocikla nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i
Y je pravi ili granati alkilen);
pod uslovom da su sledeći c) i d) isključeni
c) R<5a>, R<6a>, i R<7a>svi su vodonik.
d) R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>svi su vodonik.;
Supstituentna grupa C: halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, niži alkiniloksi, niži alkiltio, hidroksi niži alkil, karbociklična grupa, heterociklična grupa, heterociklična grupa supstituisana sa okso, karbociklični niži alkiloksi, karbocikloalkoksi niži alkil, karbociklil niži alkiloksi niži alkil, niži alkiloksi niži alkil, niži alkiloksi niži alkiloksi, niži alkiloksi niži alkiloksi, niži alkilkarbonil, niži alkilkarboniloksi, niži alkiloksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonilamino, halogeno niži alkil karbonilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfinil i niži alkilsulfonilamino;
Supstituentna grupa D: halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, karbociklični niži alkiloksi, niži alkiloksi heterocikli, niži alkiloksi niži alkil, niži alkiloksi niži alkiloksi, niži alkilkarbonil, niži alkiloksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfonilamino, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbociklil niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C i heterocikl alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C).
(Stavka 2) Jedinjenje prema stavki 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<1a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbociklil niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklooksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksoksarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterociklom niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
-Z-N(R<A1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A3>)-SO2-(R<A4>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>,
-Z-S-R<A9>,
-Z-SO2-R<A10>,
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>,
-Z-N(R<A20>)-C(=O)-C(=O)-R<A21>,
ili
-Z-B(-OR<A22>)(-OR<A23>)
(supstituentna grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A4>, R<A7>, R<A8>, R<A9>, R<A10>, R<A12>, R<A13>, R<A20>, R<A21>, R<A22>, R<A23>, i Z su isti kao i oni iz stavke 1).
(Stavka 3) Jedinjenje prema stavki 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde je R<1a>vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C,
-Z-N(R<A1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>,
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>,
ili
-Z-B(-OR<A22>)(-OR<A23>)
(supstituentna grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A7>, R<A8>, R<A12>, R<A13>, R<A22>, R<A23>, i Z su isti kao i oni iz stavke 1).
(Stavka 4) Jedinjenje prema stavki 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde je R<1a>vodonik, halogen, hidroksi, karboksi niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, ili
-Z-N(R<A1>)(R<A2>)
(supstituentna grupa C, R<A1>, R<A2>, i Z su isti kao i oni iz stavke 1).
(Stavka 5) Jedinjenje prema stavki 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<1a>je vodonik, ili karboksi.
(Stavka 6) Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu je R<2a>vodonik, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkil opciono supstituentnom grupom C, karbociklil niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikl niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C ili
-Z-N(R<B9>)(R<B10>)
(supstituentna grupa C, R<B9>, R<B10>, i Z su isti kao i oni iz stavke 1).).
(Stavka 7) Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat gde je R<2a>vodonik ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C
(supstituentna grupa C je ista kao i ona iz stavke 1).
(Stavka 8) Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde je R<3a>vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbociklil niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C , karbocikloalkoksi nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
-Z-N(R<C1>)-SO2-R<C2>,
-Z-N(R<C3>)-C(=O)-R<C4>,
-Z-N(R<C5>)-C(=O)-O-R<C6>,
1
-Z-C(=O)-N(R<C7>)(R<C8>),
ili
-Z-N(R<C9>)(R<C10>)
(supstituentna grupa C, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<C4>, R<C5>, R<C6>, R<C7>, R<C8>, R<C9>, R<C10>, i Z su iste kao i one iz stavke 1). (Stavka 9) Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde je R<3a>vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbociklil niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, (supstituentna grupa C je ista kao i ona iz stavke 1).
(Stavka 10) Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat gde B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>, i
R<5a>, R<6a>i R<7a>su svaki nezavisno vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkil karbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkil oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbociklil niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloalkoksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklom niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikliloksi supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
-Y-S-R<D1>,
-Z-S(=O)-R<D2>,
-Z-SO2-R<D3>,
-C(=O)-C(=O)-R<D4>,
-C(=O)-N(R<D5>)(R<D6>),
-Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>),
-Z-N(R<D11>)-C(=O)-O-R<D12>,
ili
-Z-N(R<D13>)-C(=O)-R<D14>
(supstituentna grupa C, R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<D4>, R<D5>, R<D6>, R<D7>, R<D8>, R<D9>, R<D11>, R<D12>, R<D13>, R<D14>, Y, i Z su iste kao i one iz stavke 1).
(Stavka 11) Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>,
R<5a>je vodonik,
R<6a>je vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i
R<7a>je niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikloalkoksi nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbociklil niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikl alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, ili
-Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>)
(supstituentna grupa C, R<D7>, R<D8>, R<D9>, i Z su iste kao i one iz stavke 1).
(Stavka 12) Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je CR<5a>R<6a>, i B<2>je NR<7a>,
R<5a>je vodonik,
R<6a>je vodonik ili niži alkil, opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i
R<7a>je niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbociklooksi nižeg alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, ili
-Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>)
(supstituentna grupa C, R<D7>, R<D8>, R<D9>, i Z su iste kao i one iz stavke 1).
(Stavka 13) Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 11 ili 12, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<7a>je grupa prikazana ispod:
[Hemijska formula 3]
(gde su R<E6>i m isti kao i oni iz stavke 1).
(Stavka 14) Jedinjenje prema stavki 1, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde R<1a>je vodonik ili karboksi,
R<2a>je vodonik,
R<3a>je niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
B<1>is NR<7a>, i B<2>is CH2, i
R<7a>je grupa prikazana ispod:
[Hemijska formula 3]
(gde supstituentna grupa C, R<E6>, i m su isti kao i oni iz stavke 1).
(Stavka 15) Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 to 9, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>,
R<9a>je vodonik, i R<11a>je vodonik, i
i) bilo R<8a>ili R<10a>je grupa prikazana ispod:
[Hemijska formula 5]
(gde R<E6>i m su isti kao i oni iz stavke 1); i
ii) drugi R<8a>ili R<10a>je
vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C
(supstituentna grupa C je ista kao i ona is stavke 1).
(Stavka 16) Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 7, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je CR<5a>R<6a>, i B<2>je NR<7a>,
R<6a>je vodonik,
R<3a>i R<7a>uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl koji je opciono supstituisan sa supstituentnom grupom D, i
R<5a>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksi nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
-Y-S-R<D1>,
-C(=O)-C(=O)-R<D2>,
ili
1
-C(=O)-N(R<D3>)(R<D4>)
(gde R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<D4>, Y, supstituentna grupa C i supstituentna grupa D su iste kao i one iz stavke 1). (Stavka 17) Jedinjenje prema stavki 16, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde R<5a>je vodonik, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C ili heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C (gde supstituentna grupa C je ista kao i ona iz stavke 1).
(Stavka 18) Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 to 7, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>,
R<9a>je vodonik, i R<10a>je vodonik,
R<3a>i R<11a>uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl koji je opciono supstituisan sa supstituentnom grupom D, i
R<8a>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksi nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C,
-Y-S-R<D1>,
-C(=O)-C(=O)-R<D2>,
ili
-C(=O)-N(R<D3>)(R<D4>)
(gde R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<D4>, Y, supstituentna grupa C i supstituentna grupa D su iste kao i one iz stavke 1). (Stavka 19) Jedinjenje prema stavki 18, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde R<8a>je vodonik, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, ili heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C (gde supstituentna grupa C je ista kao i u stavki 1).
(Stavka 20) Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 16 to 19, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde supstituentna grupa D je karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, ili heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C
(gde supstituentna grupa C je ista kao i u stavki 1).
(Stavka 21) Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 to 20, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde P<R>je grupa izabrana iz sledećih formula a) do y):
a) -C(=O)-P<R0>,
b) -C(=O)-P<R1>,
c) -C(=O)-L-P<R1>,
d) -C(=O)-L-O-P<R1>,
e) -C(=O)-L-O-L-O-P<R1>,
f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P<R1>,
g) -C(=O)-O-P<R2>,
h) -C(=O)-N(P<R2>)2,
i) -C(=O)-O-L-O-P<R2>,
j) -CH2-O-P<R3>,
k) -CH2-O-L-O-P<R3>,
l) -CH2-O-C(=O)-P<R3>,
m) -CH2-O-C(=O)-O-P<R3>,
n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-P<R3>,
o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-P<R3>,
p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-P<R3>,
q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(P<R3>)2,
r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P<R3>,
s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P<R3>)2,
t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P<R3>,
u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P<R3>,
v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,
w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,
x) -CH2-P<R4>(izuzev benzil grupe)
y) -C(=N<+>P<R5>2)(-NP<R5>2)
(gde L je pravi ili granati niži alkilen, K je vodonik, ili pravi ili granati niži alkil,
P<R0>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, ili niži alkenil opciono supstituisan supstituentnom grupom F,
P<R1>je karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, niži alkilamino opciono supstituisan supstituentnom grupom F, ili niži alkiltio opciono supstituisan supstituentnom grupom F,
P<R2>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, ili heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, P<R3>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, niži alkilamino opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan supstituentnom grupom F, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan supstituentnom grupom F, ili niži alkilsilil,
P<R4>je karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, ili heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, i
P<R5>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F.
Supstituentna grupa F; okso, niži alkil, hidroksi niži alkil, amino, niži alkilamino, karbocikl nižeg alkila, niži alkilkarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkilkarbonilamino, niži alkilkarboniloksi, niži alkiloksikarbonil, niži alkiloksi, cijano, i nitro).
(Stavka 22) Farmaceutski sastav koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od Stavka 1 do 21, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog solvata.
(Stavka 23) Jedinjenje bilo koje stavke 1 do 21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva ili solvat, ili farmaceutski sastav prema stavki 22 za upotrebu pri lečenju i/ili sprečavanju aktivnosti influence.
(Stavka 24) Mart 2013 Jedinjenje bilo koje od stavki 1 o 21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva ili solvat,
1
ili farmaceutski sastav prema stavki 22 za upotrebu u metodi lečenja influence koja sadrži inhibitornu endonukleazu zavisnu od kape.
(Stavka 25) Farmaceutski sastav prema stavki 22 za upotrebu pri lečenju i/ili sprečavanju zarazne bolesti influence.
(Stavka 26) Inhibitor endonukleaze zavisne od kape koji sadrži jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 21 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
[0010] Predmetni pronalazak dalje daje metodu za lečenje i sprečavanje zarazne bolesti influence koristeći jedinjenje proleka i jedinjenje koje pokazuje aktivnost protiv influence. Predmetni pronalazak dalje daje izvorno jedinjenje jedinjenja proleka. Izvorno jedinjenje je delotvorno kao agens protiv influence ili međujedinjenje jedinjenja proleka.
[EFEKAT PRONALASKA]
[0011] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima inhibitornu aktivnost na endonukleazu zavisnu od kape. Preferirano jedinjenje je prolek i prolek postaje izvorno jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost na endonukleazu zavisnu od kape in vivo nakon davanja, tako da je efikasno kao terapeutski agens i/ili preventivno sredstvo za zaraznu bolest influence.
[KRATAK OPIS CRTEŽA]
[0012]
[Slika 1] Slika 1 je rezultat merenja promena koncentracije u plazmi referentnog primera 301, za jedinjenje iz primera 114 dobijeno pretvaranjem u jedinjenje proleka sa referentnim primerom 301 koji je izvorno jedinjenje nakon oralnog davanja pacovu pod uslovima koji nisu bez ishrane.
[Slika 2] Slika 2 je grafikon koji pokazuje prosek promena koncentracije u plazmi kada je merenje prikazano na slici 1 obavljeno tri puta.
[Slika 3] Slika 3 je rezultat merenja promena koncentracije u plazmi referentnog primera 301, za jedinjenje iz primera 204 dobijeno pretvaranjem u jedinjenje proleka sa referentnim primerom 301 koji je izvorno jedinjenje posle oralnog davanja pacovu pod uslovima koji nisu bez ishrane.
[Slika 4] Slika 4 je je grafikon koji pokazuje prosek promena koncentracije u plazmi kada je merenje prikazano na slici 3 izvršeno tri puta.
[NAJBOLJI REŽIM ZA IZVOĐENJE PRONALASKA]
[0013] Značenje svakog upotrebljenog termina u predmetnom pronalasku je objašnjeno ispod. Svaki termin je upotrebljen u jedinstvenom smislu i koristi se u istom smislu kada se koristi samostalno ili kada se koristi u kombinaciji drugog termina.
[0014] „Opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C“ znači da proizvoljna pozicija može biti supstituisana sa jednim, dva ili više istih ili različitih supstituenata odabranih iz supstituentne grupe C.
[0015] „Opciono supstituisan sa supstituentnom grupom D“ i "opciono supstituisan sa supstituentnom grupom F" takođe su kao što je gore opisano.
[0016] „Prolek“ u predmetnom opisu odnosi se na jedinjenje predstavljeno formulom (I) u sledećoj reakcionoj formuli:
[Hemijska formula 6]
(pri čemu je svaki simbol isti kao onaj iz tačke 1)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, i označava jedinjenje koje pokazuje inhibitornu
1
aktivnost endonukleaze zavisnu od kape (CEN) i / ili CPE inhibitorni efekat pretvarajući se u jedinjenje predstavljeno formulom (II) reakcijom raspadanja izazvanom enzima koji se metabolišu sa lekovima, hidrolaze, želudačne kiseline, enterobakterije itd. pod fiziološkim uslovima in vivo.
[0017] Prolek poželjno označava jedinjenje u kojem bioraspoloživost i/ili AUC (površina ispod krive koncentracije krvi) pri in vivo davanju je bolja od onih iz jedinjenja predstavljenog formulom (II).
[0018] Prema tome, prolek se efikasno apsorbuje u telo u želucu i / ili creva nakon in vivo davanja (na primer, oralnim davanjem), a zatim pretvara u jedinjenje predstavljeno formulom (II). Prema tome, prolek poželjno pokazuje veći efekat lečenja i / ili sprečavanja influence od jedinjenja predstavljenog formulom (II).
[0019] „Grupa za formiranje proleka“ u ovom opisu odnosi se na “P<R>“ grupu u formuli (I) u sledećoj reakcionoj formuli:
[Hemijska formula 7]
(pri čemu je svaki simbol isti kao onaj iz tačke 1)
i -O<P>grupa se konvertuje u -OH grupu u formuli (II) reakcijom raspadanja izazvanom enzima koji se metabolišu sa lekovima, hidrolaze, želudačne kiseline, enterobakterije itd. pod fiziološkim uslovima in vivo. „Grupa za formiranje proleka“ poželjnije znači grupa koja poboljšava bioraspoloživost i / ili AUC (područje ispod krive koncentracije krvi) jedinjenja predstavljenog formulom (II) dodavanjem u jedinjenje predstavljeno formulom (II).
[0020] Primeri grupe za formiranje proleka uključuju grupe opisane u Prog. Med.5: 2157-2161 (1985) i Supplied od The British Library - "The world's Knowledge".
Grupa „P<R>" u -OP<R>grupi u formuli (I) može biti grupa pretvorena u -OH grupu in vivo. To je grupa izabrana iz sledećih formula a) do y).
a) -C(=O)-P<R0>,
b) -C(=O)-P<R1>,
c) -C(=O)-L-P<R1>,
d) -C(=O)-L-O-P<R1>,
e) -C(=O)-L-O-L-O-P<R1>,
f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P<R1>,
g) -C(=O)-O-P<R2>,
h) -C(=O)-N(P<R2>)2,
i) -C(=O)-O-L-O-P<R2>,
j) -CH2-O-P<R3>,
k) -CH2-O-L-O-P<R3>,
l) -CH2-O-C(=O)-P<R3>,
m) -CH2-O-C(=O)-O-P<R3>,
n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-P<R3>,
o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-P<R3>,
p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-P<R3>,
q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(P<R3>)2,
1
r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P<R3>,
s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P<R3>)2,
t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P<R3>,
u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P<R3>,
v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,
w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,
x) -CH2-P<R4>(osim benzila)
y) -C(=N+P<R5>2)(-NP<R5>2)
(gde je L pravi ili granati niži alkilen,
K je vodonik, ili pravi ili granati niži alkil, P<R0>je niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom F, ili niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom F,
P<R1>je karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom F, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, niži alkil amino opciono supstituisan sa supstituentnom grupom F ili niži alkiltio opciono supstituisan sa supstituentnom grupom F,
P<R2>je niži alkil koji je opciono supstituisan sa supstituentnom grupom F, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F ili heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, P<R3>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, niži alkil amino opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbociklil niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, heterocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F ili niži alkilsilil,
P<R4>je karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, ili heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, i
P<R5>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F.
Supstituentna grupa F; okso, niži alkil, hidroksi niži alkil, amino, niži alkilamino, karbociklični niži alkil, niži alkilkarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkilkarbonilamino, niži alkilkarboniloksi, niži alkiloksikarbonil, niži alkiloksi, cijano i nitro)
[0021] Kao grupa koja formira prolek, grupa „P<R>“ u -OP<R>grupi u formuli (I) je poželjno grupa koja je izabrana iz sledećih b), k), 1) i m).
b) -C(=O)-P<R1>,
l) -CH2-O-C(=O)-P<R3>,
m) -CH2-O-C(=O)-O-P<R3>,
n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-P<R3>,
(gde je svaki simbol isti kao iznad)
[0022] „Konvertovan u prolek“ u predmetnom pronalasku znači kao što je prikazanu u sledećoj reakcionoj formuli:
[Hemijska formula 8]
(gde je svaki simbol isti kao u stavki 1)
1
hidroksi grupa u formuli (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njen solvat se pretvara u -OP<R>grupu.
[0023] „Roditeljsko jedinjenje“ u predmetnom opisu znači jedinjenje koje treba da bude izvor pre sintetisanja „proleka“ i / ili jedinjenja oslobođenog iz „proleka“ reakcijom enzima, želudačne kiseline i slično pod fiziološkim uslovima in vivo, i specifično znači jedinjenje prikazano formulom (II), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat.
[0024] „Halogen“ uključuje fluor, hlor, brom i jod. Poželjno je fluor, hlor i
„Donji alkil“ označava pravi ili granat alkil sa ugljenikovim brojem od 1 do 6, poželjno broj ugljenika od 1 do 4, a primeri uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, itd. Primeri poželjnog otelotvorenja „nižeg alkila“ uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil i n-pentil. Primeri daljeg poželjnog otelotvorenja obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil i terc-butil.
„Niži alkenil“ označava pravi ili granati alkenil sa ugljenikovim brojem od 2 do 6, poželjno je broj ugljenika od 2 do 4, koji ima jednu ili više dvostrukih veza na proizvoljnoj poziciji. Konkretno, niži alkenil uključuje vinil, alil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, prenil, butadienil, pentenil, izopentenil, pentadienil, heksenil, izoheksenil, heksadienil, itd. Primeri poželjnog otelotvorenja „nižeg alkenila“ uključuju vinil, propenil, izopropenil i butenil.
„Niži alkinil“ uključuje pravi ili granat alkinil sa ugljenikovim brojem od 2 do 8, poželjno je broj ugljenika od 3 do 6, koji ima jednu ili više trostrukih veza na proizvoljnoj poziciji. Konkretno, niži alkinil obuhvata etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, itd. Oni mogu dalje imati dvostruku vezu na proizvoljnoj poziciji. Primeri poželjnog otelotvorenja „nižeg alkinila“ uključuju etinil, propinil, butinil i pentinil.
[0025] Niži alkil deo „nižeg alkiloksi“, „nižeg alkilkarbonila“, „nižeg alkiloksikarbonila“, „karbocikl nižeg alkila“, „heterocikl nižeg alkila“, „karbocikloksi nižeg alkila“, „heterocikloksi nižeg alkila“, „halogeno nižeg alkila“, „karbocikl nižeg alkiloksi“, „heterocikl nižeg alkiloksi“, „halogeno nižeg alkil oksi“, „nižeg alkiloksi nižeg alkila“, „nižeg alkilkarbonila“, „nižeg alkiloksikarbonila“, „nižeg alkilamino“, „nižeg alkilkarbonilamino“, „nižeg alkilaminokarbonila“, „nižeg alkilsulfonila“, „nižeg alkilsulfonilamino“, „nižeg alkiltio“, „hidroksi nižeg alkila“, „karbocikl nižeg alkiloksi nižeg alkila“, „heterocikl nižeg alkiloksi nižeg alkila“, „nižeg alkilkarboniloksi“, „halogeno nižeg alkilkarbonilamino“ i „nižeg alkilsulfinil“ je isti kao i „niži alkil“ koji je opisan iznad.
Niži alkenil deo „nižeg alkeniloksi“ je isti kao i „niži alkenil“ opisan iznad.
Halogeni deo „halogeno nižeg alkila“, „halogeno nižeg alkiloksi“ i „halogeno nižeg alkilkarbonilamino" je isti kao „halogen“. U ovom slučaju, proizvoljna pozicija na alkilnoj grupi „nižeg alkila“, „nižeg alkiloksi“ i „nižeg alkilkarbonilamina“ mogu biti supstituisani sa istim ili različitim jednim ili mnoštvom atoma halogena, respektivno.
[0026] „Karbociklična grupa“ ili „karbocikl“ označava karbocikličnu grupu sa ugljenikovim brojem od 3 do 20, poželjno je broj ugljenika od 3 do 16, poželjnije je broj ugljenika od 4 do 12 i uključuje cikloalkil, cikloalkenil, aril i nearomatičnu kondenzovanu karbocikličnu grupu itd.
Konkretno, „cikloalkil“ je karbociklična grupa sa brojem ugljenika od 3 do 16, poželjno je broj ugljenika od 3 do 12, poželjnije je broj ugljenika od 4 do 8, a primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, cikloalkil, ciklononil i ciklodecil itd.
Konkretno, „cikloalkenil“ uključuje cikloalkenil koji ima jednu ili više dvostrukih veza na proizvoljnoj poziciji u cikloalkilnom prstenu, a primeri uključuju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptnil, ciklooktinil i cikloheksadienil itd.
Konkretno, „aril“ označava aromatičnu karbocikličnu grupu i uključuje fenil, naftil, antril i fenantril itd. i posebno je poželjno fenil.
Konkretno, „nearomatična kondenzovana karbociklična grupa“ obuhvata grupu u kojoj su kondenzovane dve ili više cikličnih grupa odabranih iz „cikloalkila“, „cikloalkenila“ i „arila“, a primeri uključuju indanil, indenil, tetrahidronaftil, fluorenil, adamantil i grupe prikazane ispod
[Hemijska formula 9]
1
[0027] itd.
Primeri poželjnog otelotvorenja „karbociklične grupe“ ili „karbocikla“ uključuju cikloalkil, aril i nearomatičnu kondenzovanu karbocikličnu grupu, konkretni primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, fenil, naftil i grupe prikazane u nastavku
[Hemijska formula 10]
[0028] itd.
Karbociklični deo „karbocikličnog nižeg alkila“, „karbocikličnog nižeg alkiloksi“, „karbocikloalkoksi nižeg alkil“, „karbociklkarbonila“, „karbocikloksi“, „karbocikloksoksikarbonila“ i „karbocikličnog nižeg alkiloksi nižeg alkila“ je isti kao „karbociklična grupa“ ili „karbocikl“ kao što je gore opisano.
[0029] „Heterociklična grupa“ ili „heterocikl“ uključuje heterocikličnu grupu kao što je heteroaril, nearomatična heterociklična grupa, biciklična kondenzovana heterociklična grupa, triciklična kondenzovana heterociklična grupa, tetraciklična kondenzovana heterociklična grupa i slično, koje imaju jedan ili više istih ili različitih hetero atoma proizvoljno izabrani iz O, S i N u prstenu.
Konkretno, „heteroaril“ obuhvata 5- do 6-članu aromatičnu cikličnu grupu kao što su pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazolil, triazinil, tetrazolil, furil, tienil, izooksazolil, oksazolil, oksadiazolil, izotiazolil, tiazolil, tiadiazolil itd.
Naročito, „nearomatična heterociklična grupa“ obuhvata nearomatičnu heterocikličnu grupu od 4 do 8 članova, kao što su dioksanil, tiiranil, oksiranil, oksetanil, oksatiolanil, azetidinil, tianil, tiazolidinil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, morfolino, tiomorfolinil, tiomorfolin, dihidropiridil, tetrahidropiridil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, dihidrotiazolil, tetrahidrotiazolil, tetrahidroisotiazolil, dihidrookazinil, heksahidroazepinil, tetrahidrodiazepinil, tetrahidropiridazinil, heksahidropirimidinil, dioksolanil, dioksolil, okabicicloheptanil itd.
Konkretno, „biciklična kondenzovana heterociklična grupa“ obuhvata cikličnu grupu koja uključuje najmanje jednu 4- do 8-članu aromatičnu ili nearomatičnu heterocikličnu grupu kao što su indolil, izoindolil, indazolil, indolizinil, indolinil, izoindolinil, kinolil, izoksinolil, cinolinil, ftalazinil , kinazolinil, naftiridinil, kinoksalinil, purinil, pteridinil, benzopiranil, benzimidazolil, benzotriazolil, benzisookazolil, benzoksazolil, benzoksadiazolil, benzizotiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, tienopiridil, tienopirolil, tienopirazolil, tienopirazinil, furopirolil, tienotienil imidazopiridil, pirazolopiridil, tiazolopiridil, pirazolopirimidinil, pirazolotrianizil, piridazolopiridil, triazolopiridil, imidazotiazolil, pirazinopiridazinil, kinazolinil, kinolil, izoksinolil, naftiridinil, dihidrotiazolopirimidinil, tetrahidrohinolil, tetrahidroizohinolil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzoksazinil, dihidrobenzimidazolil, tetrahidrobenzotienil, tetrahidrobenzofuril, benzodioksolil, benzodiokonil, hromanil, hromenil, oktahidrochromenil, dihidrobenzodioksinil, dihidrobenzookezinil, dihidrobenzodiokepinil, dihidrotienodioksinil itd.
Konkretno, „triciklična kondenzovana heterociklična grupa“ uključuje cikličnu grupu koja uključuje najmanje jednu 4- do 8-članu aromatičnu ili nearomatičnu heterocikličnu grupu kao što su karbazolil, akridinil, ksantenil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, dibenzofuril, imidazoksinolil, tetrahidrokarbazolil i grupe prikazane ispod [Hemijska formula 11]
2
[0030] itd.
Primeri poželjnog otelotvorenja „heterociklične grupe“ uključuju 5- do 6-člani heteroaril, nearomatičnu heterocikličnu grupu i tricikličnu kondenzovanu heterocikličnu grupu.
[0031] „Heterociklični niži alkil“, „heterociklični niži alkiloksi“, „karbocikloalkoksi niži alkil“, „heterociklkarbonil“, „heterocikloksi“, „heterociklooksikarbonil“ i „heterociklični niži alkiloksi niži alkil“ je isti kao „heterociklična grupa“ ili „heterocikl“ kao što je iznad opisano.
[0032] „Heterociklična grupa supstituisana sa okso“ označava „heterocikličnu grupu“ kao što je gore opisano, supstituisano sa okso kao što je prikazano u nastavku. Grupe prikazane ispod
[Hemijska formula 12]
[0033] su primeri.
[0034] „Pravi ili granati niži alkilen“ je dvovalentni „niži alkil“ kao što je gore opisano i uključuje, na primer, metilen, etilen, propilen, butilen, izobutilen, pentilen, dimetilmetilen, etilmetilmetilen, 1,2-dimetiletilen itd.
[0035] Primeri „nižeg alkiloksi“ uključuju metoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi, terc-butiloksi, izobutiloksi, sek-butiloksi, pentiloksi, izopentiloksi, heksiloksi itd. Primeri poželjnog izvođenja uključuju metoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi i terc-butiloksi.
Primeri „nižeg alkilkarbonil“ obuhvataju metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, tercbutilkarbonil, izobutilkarbonil, sek-butilkarbonil, pentilkarbonil, izopentilkarbonil, heksilkarbonil i sl. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju metilkarbonil, etilkarbonil i propilkarbonil.
Primeri „nižeg alkiloksikarbonila“ uključuju metiloksikarbonil, etiloksikarbonil, propiloksikarbonil, izopropiloksikarbonil, terc-butiloksikarbonil, izobutiloksikarbonil, sek-butiloksikarbonil, pentiloksikarbonil, izopentiloksikarbonil, heksiloksikarbonil itd. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju metiloksikarbonil, etiloksikarbonil i propiloksikarbonil.
„Karbociklični niži alkil“ predstavlja niži alkil supstituisan sa jednom, dve ili više karbocikličnih grupa, a primeri „karbocikla nižeg alkila“ uključuju benzil, fenetil, fenilpropinil, benzhidril, tritil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, naftilmetil, dole
[Hemijska formula 13]
itd.
[0036] Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju benzil, fenetil i benzhidril.
„Heterociklični niži alkil“ predstavlja niži alkil supstituisan sa jednom, dve ili više heterocikličnih grupa, a takođe uključuje heterociklični niži alkil u kome je alkil deo supstituisan karbocikličnom grupom. Primeri „heterocikla nižeg alkila“ uključuju piridilmetil, tetrahidropiranilmetil, furanilmetil, morfoliniletil, imidazolilmetil, indolilmetil, benzotiofenilmetil, izoksazolilmetil, tiazolilmetil, izotiazolilmetil, pirazolilmetil, izopirazolilmetil, pirolidinilmetil, benzoksazolilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, grupe prikazane ispod
[Hemijska formula 14]
itd.
[0037] Primeri poželjnog rešenja uključuju piridilmetil, tetrahidropiranilmetil, furanilmetil i morfoliniletil. Primeri „karbocikloalkoksi nižeg alkila“ uključuju feniloksimetil, feniloksietil, ciklopropiloksietil, ciklobutiloksimetil, ciklobutiloksietil, cikloheksiloksimetil, cikloheksiloksietil itd. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju feniloksimetil i feniloksietil.
Primeri „heterocikloalkoksi nižeg alkila“ uključuju piridiloksimetil, piridiloksietil, morfoliniloksimetil, morfoliniloksietil, benzoksazoliloksimetil, itd. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju piridiloksimetil, morfoliniloksimetil itd.
„Karbociklični niži alkiloksi“ predstavlja niži alkiloksi u kome je alkilni deo supstituisan sa jednom, dve ili više karbocikličnih grupa, a primeri „karbocikličnih nižih alkiloksi“ uključuju fenilmetiloksi, feniletiloksi, ciklopropilmetiloksi, ciklopentilmetiloksi, cikloheksilmetiloksi, itd. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju fenilmetiloksi, ciklopropilmetiloksi, itd.
„Heterociklični niži alkiloksi“ predstavlja niži alkiloksi u kome je alkilni deo supstituisan sa jednom, dve ili više heterocikličnih grupa, a takođe uključuje i heterociklični niži alkiloksi u kome je alkilni deo supstituisan karbocikličnom grupom. Primeri „heterocikličnih nižih alkiloksi“ uključuju piridilmetiloksi, piridiletiloksi, imidazolilmetiloksi, imidazoliletiloksi, benzoksazolilmetiloksi, benzoksazoliletiloksi itd.
Primeri „nižih alkiloksi nižeg alkila“ obuhvataju metoksimetil, metoksietil, etoksimetil, etoksietil, metoksipropil, metoksibutil, etoksipropil, etoksibutil, izopropiloksimetil, terc-butiloksimetil itd. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju metoksimetil, metoksietil, etoksimetil i etoksietil.
Primeri "nižih alkiloksi nižeg alkiloksi" obuhvataju metoksimetoksi, metoksietoksi, etoksimetoksi, etoksietoksi, metoksiputiloksi, etoksipropiloksi, etoksibutiloksi, izopropiloksimetiloksi, terc-butiloksimetiloksi i sl. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju metoksimetoksi, metoksietoksi, etoksimetoksi i etoksietoksi.
Primeri „nižih alkiloksi nižeg alkiloksi“ obuhvataju metoksimetoksi, metoksietoksi, etoksimetoksi, etoksietoksi, metoksiputiloksi, etoksipropiloksi, etoksibutiloksi, izopropiloksimetiloksi, terc-butiloksimetiloksi i sl. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju metoksimetoksi, metoksietoksi, etoksimetoksi i etoksietoksi.
Primeri „nižeg alkilamino“ obuhvataju metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, izopropilamino, N, N-diizopropilamino, N-metil-N-etilamino, N-izopropil-N-etilamino, itd. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju metilamino, dimetilamino, etilamino , i dietilamino.
Primeri „nižeg alkilkarbonilamino“ uključuju metilkarbonilamino, etilkarbonilamino, propilkarbonilamino, izopropilkarbonilamino, terc-butilkarbonilamino, izobutilkarbonilamino, sek-butilkarbonilamino i sl. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju metilkarbonilamino i etilkarbonilamino.
Primeri „nižeg alkilaminokarbonila“ uključuju metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, etilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, izopropilaminokarbonil, N, N-diizopropilaminokarbonil, N-metil-N-etilaminokarbonil, N-izopropil-N-etilaminokarbonil, itd. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, etilaminokarbonil i dietilaminokarbonil.
Primeri „nižeg alkilsulfonil“ uključuju metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, tercbutilsulfonil, izobutilsulfonil, sek-butilsulfonil i sl. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju metilsulfonil i etilsulfonil.
Primeri „nižeg alkilsulfonilamino“ obuhvataju metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, izopropilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, izobutilsulfonilamino, sek-butilsulfonilamino i sl. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju metilsulfonilamino i etilsulfonilamino.
Primeri „nižeg alkeniloksi“ uključuju etileniloksi, 1-propileniloksi, 2-propileniloksi, 1-butileniloksi, 2-butileniloksi, 3-butileniloksi, itd.
Primeri „halogeno niži alkil“ uključuju monofluorometil, monofluoroetil, monofluoropropil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil, monohlorometil, trifluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, 1, 2-dibromoetil, 1,1,1-trifluoropropan-2-il, itd. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju trifluorometil, trihlorometil, 1,1,1-trifluoropropan-2-il.
Primeri „halogeno nižeg alkiloksi“ uključuju monofluorometoksi, monofluoroetoksi, trifluorometoksi, trihlorometoksi, trifluoroetoksi, trihloroetoksi, itd. Primeri poželjnog otelotvorenja uključuju trifluorometoksi i trihlometrometoksi.
Primeri „niži alkiltio“ uključuju metiltio, etiltio, propiltio itd.
Primeri „hidroksi niži alkil“ uključuju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil itd.
Primeri „karbociklični niži alkiloksi nižeg alkila“ uključuju benziloksimetil, benziloksietil, benzhidriloksimetil itd.
Primeri „heterocikli niži alkiloksi niži alkil“ uključuju piridilmetiloksimetil, piridilmetiloksietil, itd.
Primeri „nižeg alkilkarboniloksi“ obuhvataju metilkarboniloksi, etilkarboniloksi i sl.
Primeri „halogeno nižeg alkilkarbonilamino“ uključuju trifluorometilkarbonilamino, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilkarbonilamino itd.
Primeri „niži alkilsulfinil“ uključuju metilsulfinil, etilsulfinil itd.
[0038] Primeri „karbociklkarbonila“ uključuju fenilkarbonil, naftilkarbonil, ciklopropilkarbonil, ciklobutilkarbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksilkarbonil, itd.
Primeri „karbociklooksi“ uključuju feniloksi, naftiloksi, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, itd.
Primeri „karbociklooksikarbonila“ uključuju feniloksikarbonil, naftiloksikarbonil, ciklopropiloksikarbonil, ciklobutiloksikarbonil, ciklopentiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil itd.
Primeri „heterociklkarbonila“ uključuju piridilkarbonil, benzoksazolilkarbonil, morfolinilkarbonil, tetrahidropiranilkarbonil, itd.
Primeri „heterociklooksi“ uključuju piridiloksi, benzoksazoliloksi, morfoliniloksi, tetrahidropiraniloksi itd. Primeri „heterociklooksikarbonil“ uključuju piridiloksikarbonil, benzoksazoliloksikarbonil, morfoliniloksikarbonil, tetrahidropiraniloksikarbonil itd.
[0039] Termini:
"R<A1>i R<A2>, R<A15>i R<A16>, kao i R<A19>i R<A20>, svaki se može uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl",
"R<B7>i R<B8>, kao i R<B9>i R<B10>, svaki se može uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl", "R<C7>i R<C8>, kao i R<C9>i R<C10>, svaki se može uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl", i
"R<D5>i R<D6>svaki se može uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl " u stavki 1 označava heterocikl koji ima N atom, i uključuje, na primer, grupe prikazane u nastavku
[Hemijska formula 15]
itd.
2
[0040] U predmetnom pronalasku, (R<E6>)m u formulama prikazanim ispod
[Hemijska formula 16]
znači da proizvoljan atom ugljenika ili atom azota koji može hemijski imati supstituent na prstenu, zamenjuje m od R<E6>s koji su isti ili različiti.
[0041] Na primer, u formuli ispod
[Hemijska formula 17]
, kao što je prikazano supstituentom ispod
[Hemijska formula 18]
(gde ma mb mc = m, i R<E6>je isti kao iznad),
podrazumeva se da svaki atom vodonika na dva benzenska prstena i 7-člani prsten koji sadrži atom sumpora može biti supstituisan sa R<E6>, a odgovarajući R<E6>mogu biti isti ili različiti
[0042] I, ma je poželjno ceo broj od 0 do 3, mb je poželjno ceo broj od 0 do 3, a mc je poželjno ceo broj od 0 ili 1. I, ma je poželjnije ceo broj od 0 ili 1, mb je poželjnije ceo broj od 0 ili 1, a mc je poželjnije 0.
[0043] Na primer, u formuli ispod
[Hemijska formula 19]
supstituenti prikazani ispod
[Hemijska formula 20]
(gde R<E6>, i m su isti kao i oni iz stavke 1)
itd. su uključeni.
[0044] „B<1>je CR<5a>R<6a>, i B<2>je NR<7a>, R<3a>i R<7a>mogu se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D“ u formuli (I) u stavki 1 predstavlja formulu (I') prikazanu ispod:
[Hemijska formula 21]
(gde P<R>, R<1a>, R<2a>, R<5a>i R<6a>su isti kao oni iz tačke 1) i ukazuje na to da deo prstena može biti supstituisan sa jednim, dva ili više istih ili različitih supstituenata odabranih iz supstituentne grupe D na proizvoljnoj poziciji. Heterocikl je poželjno 5- do 7-člani prsten. Pored toga, „heterocikl može formirati kondenzovani prsten“ označava da se prsten u formuli (I') može dodatno kondenzovati prstenom i pokazuje da supstituentna grupa D može biti vezana za bilo koji od prstena u formuli (I') ili prsten koji je kondenzovan prstenom.
[0045] Primeri formule (I') uključuju jedinjenja koja su prikazana sledećim formulama
[Hemijska formula 22]
2
(gde R<x>, i R<y>su supstituenti izabrani iz supstituentne grupe D, i P<R>, R<1a>, R<2a>, R<5a>, i R<6a>su isti kao oni iz stavke 1) itd.
[0046] „Kada formira heterocikl“ u "B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>, R<3a>i R<6a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi se formirao heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D" u formuli (I) u stavki 1 predstavlja formulu (I") prikazanu ispod:
[Hemijska formula 23]
(gde P<R>, R<1a>, R<2a>, R<5a>i R<7a>su isti kao oni iz stava 1) i ukazuje da „prsten“ može biti supstituisan sa jednim, dva ili više istih ili različitih supstituenata odabranih iz grupe supstituenata D na proizvoljnoj poziciji. Heterocikl je poželjno 5- do 7-člani prsten. Osim toga, „heterocikl može formirati kondenzovani prsten“ označava da se prsten u formuli (I") može dalje kondenzovati prstenom i ukazuje da jedna, dve ili više supstituentne grupe D mogu biti vezane za bilo koji od prsten u formuli (I") ili prsten koji je kondenzovan prstenom. Primeri formule (I") uključuju jedinjenja koja su prikazana sledećim formulama
[Hemijska formula 24]
(gde R<x>, i R<y>su supstituenti izabrani iz supstituentne grupe D, i P<R>, R<1a>, R<2a>, R<5a>, i R<7a>su isti kao oni iz stavke 1) itd.
[0047] „Kada se formira karbocikl ili heterocikl“ u „R<8a>i R<10a>može se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D" u formuli (I) u stavki 1 predstavlja formulu (I"") prikazanu ispod:
[Hemijska formula 25]
2
(gde P<R>, R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<9a>, i R<11a>su isti kao oni iz stava 1) i ukazuje da „prsten“ može biti supstituisan sa jednim, dva ili više istih ili različitih supstituenata odabranih iz grupe supstituenata D na proizvoljnoj poziciji. Karbocikl ili heterocikl je poželjno 5- do 7-člani prsten. Primeri formule (I"") uključuju jedinjenja prikazana sledećom formulom
[Hemijska formula 26]
(gde R<x>je supstituent odabran iz supstituentne grupe D, i P<R>, R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<9a>, i R<11a>su isti kao oni iz stavke 1) itd.
[0048] Dalje, „R<3a>i R<11a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi se formirao heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D, i heterocikl može formirati kondenzovani prsten „predstavlja formulu (I""') prikazanu ispod:
[Hemijska formula 27]
(gde P<R>, R<1a>, R<2a>, R<8a>, R<9a>, i R<10a>su isti kao oni iz stavke 1), i ukazuje da „prsten“ može dalje formirati kondenzovani prsten, a isti ili različiti supstituenti odabrani iz supstituentne grupe D mogu biti vezani za bilo koji od prstena u formuli (I"") ili prsten koji je kondenzovan prstenom na proizvoljnoj poziciji. Heterocikl je poželjno 5- do 7-člani prsten. Primeri formule (I""') uključuju jedinjenja koja su prikazana sledećim formulama [Hemijska formula 28]
2
(gde R<x>, i R<y>su supstituenti izabrani iz supstituentne grupe D, i P<R>, R<1a>, R<2a>, R<8a>, R<9a>, i R<10a>su isti kao oni iz stavke 1) itd.
[0049] „Solvat“ uključuje, na primer, solvat sa organskim rastvaračem, hidratom itd. Poželjno otelotvorenje je hidrat ili alkoholat, a više poželjnije izvođenje je hidrat. Kada se formira hidrat, jedinjenje može biti koordinisano sa proizvoljnim brojem molekula vode. Primeri uključuju hemihidrat (jedan molekul vode je koordinisan sa 2 molekula predmetnog jedinjenja), monohidrat (jedan molekul vode je koordinisan sa 1 molekulom predmetnog jedinjenja), dihidrat (2 molekula vode su koordinirani sa 1 molekulom predmetnog jedinjenja), trihidrat (3 molekula vode su koordinirani sa 1 molekulom predmetnog jedinjenja), itd. Isto će se primeniti kada se formira alkoholat. Primeri alkohola kada se oblikuje alkoholat uključuju metanol, etanol, izopropanol itd.
Jedinjenje iz ovog pronalaska uključuje farmaceutski prihvatljivu so. Primeri uključuju soli sa alkalnim metalom (litijum, natrijum ili kalijum itd.), zemnoalkalnim metalom (magnezijum ili kalcijum itd.), Amonijum, organska baza i amino kiselina, ili soli sa neorganskom kiselinom (hlorovodonična kiselina , sumporna kiselina, azotna kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina ili jodovodonična kiselina itd.) i organske kiseline (sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, mandelinska kiselina, glutarna kiselina, jabučna kiselina, benzojeva kiselina, ftalna kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili etansulfonska kiselina itd.). Ove soli se mogu formirati metodom koja se obično izvodi.
Primeri poželjne soli formule (I) u predmetnom pronalasku uključuju hidrohlorid, hidrobromat, acetat, sulfat itd. Pored toga, jedinjenje prema predmetnom pronalasku nije ograničeno na određeni izomer, ali obuhvata sve moguće izomere (keto-enol izomer, imin-enamin izomer, diastereoizomer, optički izomer i rotacijski izomer itd.) i racemska tela.
[0050] Formula (I) u ovom pronalasku nije ograničena na određeni izomer, ali obuhvata sve moguće izomere i racemska tela. Na primer, oni takođe sadrže tautomer i sterni izomer kao što je prikazano u nastavku.
[Hemijska formula 29]
(gde je svaki simbol isti kao iznad)
[Hemijska formula 30]
2
(gde je svaki simbol isti kao iznad)
[0051] Dalje, jedan ili više atoma vodonika, atoma ugljenika ili drugi atomi jedinjenja formule (I) mogu biti supstituisani izotopom vodonikovog atoma, ugljenikovog atoma ili drugih atoma, respektivno.
Pored toga, jedinjenje formule (I) obuhvata sva tela koja je radioaktivno označena. Ovako „radioaktivno obeležavanje“ i „radioaktivno obeleženi oblik“ jedinjenja formule (I) uključeni su u predmetni pronalazak, odnosno, korisni su kao studijski i/ili dijagnostički alat u studiji dinamičkog stanja metabolisanog stanja i ispitivanja vezivanja .
Primeri izotopa koji se mogu inkorporirati u jedinjenje formule (I) ovog pronalaska uključuju atom vodonika, atom ugljenika, atom azota, atom kiseonika, atom fosfora, atom sumpora, atom fluora i atom hlora, kao što je<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl.
Posebno poželjan primer izotopa koji se može inkorporirati u jedinjenje formule (I) prema predmetnom pronalasku je<2>H (tj. teški atom vodonika), a može se dobiti metodom prikazanim u referentnim primerima ovog opisa, ili postupak dobro poznat u tehnici. Pored toga, težak atom vodonika izražen je kao „D“ u referentnim primerima sadašnjeg opisa. Jedinjenje formule (I) prema predmetnom pronalasku u kojem je atom vodonika pretvoren u atom težeg vodonika je odličan u pogledu bioraspoloživosti, sigurnosti metabolizma, efikasnosti leka i toksičnosti u poređenju sa nekonvertovanim formama, u nekim slučajevima i mogu biti korisni kao lekovi.
[0052] Primeri „nižeg alkila opciono supstituisanog supstituentnom grupom C“ uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, pentan-2-il, hidroksimetil, hidroksietil, karboksimetil, karboksietil, karboksipropil, etoksikarbonilpropil, cijanoetil, fluorometil, fluoroetil, fluoropropil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, etiloksikarboniletil, metoksimetil, dimetoksimetil, metoksietil, metoksipropil, etoksietil, 1-metil-1-metoksimetil, propiloksimetil, aminopropil, dimetilaminometil, amino metil, aminoetil, dimetilaminoetil, dietilaminometil, dietilaminoetil, dimetilaminopropil, ciklopropilmetiloksimetil, metilsulfonilaminometil, metilaminokarboniletil, 1,1,1-trifluoropropan-2-il, 1,1-difluoroetil, 1,1,1-trifluoroetil, 1,1,1-trifluoropropil, trifluorometiloksietil, trifluorometilkarbonilaminometil, metilsulfoniletil, metilkarboniloksietil i grupe prikazane niže
[Hemijska formula 31]
2
itd.
[0053] Primeri „nižeg alkila opciono supstituisanog supstituentnom grupom F“ obuhvataju hidroksietil, metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izo-butil, sek-butil, pentan-2-il, hidroksimetil, hidroksietil, karboksimetil, karboksipropil, etoksikarbonilpropil i grupe prikazane u nastavku
[Hemijska formula 32]
itd.
[0054] Primeri „nižeg alkenila opciono supstituisanog supstituentnom grupom C“ uključuju etilenil, 3-metilbuten-2-il, karboksietilenil, hidroksietilenil, difluoroetilenil, 1-propen-2-il, itd.
Primeri „nižeg alkinila opciono supstituisan supstituentnom grupom C“ uključuju 1-propinil, 1-butinil, 3,3,3-trifluorometilpropinil, 3-hidroksi-propinil, itd.
Primeri „nižeg alkiloksi opciono supstituisanog supstituentnom grupom C“ uključuju metiloksi, etiloksi, trifluorometiloksi, trihlorometiloksi, hidroksimetiloksi, hidroksietiloksi, karboksimetiloksi, karboksietiloksi itd. Primeri „nižeg alkeniloksi opciono supstituisanog supstituentnom grupom C“ uključuju 3-fluoro-1-propeniloksi, etilenil, karboksietilenil, hidroksietileniloksi, difluoroetileniloksi, itd.
Primeri „nižeg alkilkarbonila opciono supstituisanog supstituentnom grupom C“ uključuju metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, hidroksimetilkarbonil, hidroksietilkarbonil, trifluorometilkarbonil, 2,2,2-trifluorometilkarbonil, karboksimetilkarbonil itd.
Primeri „nižeg alkiloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C“ uključuju metiloksikarbonil, etiloksikarbonil, trifluorometil oksikarbonil, trihlorometiloksikarbonil, hidroksimetiloksi karbonil, hidroksietiloksikarbonil, karboksimetiloksikarbonil itd.
Primeri „karbociklične grupe opciono supstituisan supstituentnom grupom C“ uključuju fenil, naftil, antracenil, fenantracenil, adamantil, 1-hidroksiadamantil, 2-hidroksiamantil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 4-hlorofenil, 4-fluorofenil, 2-cijanofenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, fluorociklopropil, difluorociklobutanil, difluorocikloheksil i grupe prikazane niže
[Hemijska formula 33]
(gde R<E6>predstavlja grupu izabrani iz supstituentne grupe C, i m od R<E6>s mogu biti isti ili različiti) itd.
[0055] Primeri „karbociklične grupe opciono supstituisan supstituentnom grupom F“ uključuju fenil, naftil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 4-hlorofenil, 4-fluorofenil, 5-difluorofenil, itd.
[0056] Primeri „karbociklični niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C“ obuhvataju ciklopropilmetil, 4-hidroksibenzil, ciklopentilmetil, benzil, 2-aminobenzil, 2-cijanobenzil, 2-fluorobenzil, 4-fluorobenzil, 2-trifluorometilbenzil, 1,3,5-trifluorobenzil, 3,4,5-trifluorobenzil, 4-metoksibenzil, 2,4-difluorobenzil, 2-fluoro-3-hlorbenzil, benzhidril, 4-fenilbenzil, fenetil, fenilpropil, 4-metilkarbonilaminobenzil, 3,4-dihlorobenzil, 4-hloro-2-fluorobenzil, 3,5-dihidroksibenzil i grupe prikazane niže
[Hemijska formula 34]
1
, itd.
[0057] Primeri „karbocikla nižeg alkila opciono supstituisanog supstituentnom grupom F“ uključuju ciklopropilmetil, 4-hidroksibenzil, ciklopentilmetil, benzil, 2-aminobenzil, 2-cijanobenzil, 2-fluorobenzil, 4-fluorobenzil, 2-trifluorometilbenzil, 1,3,5-trifluorobenzil, 3,4,5-trifluorobenzil, 4-metoksibenzil, 2,4-difluorobenzil, 2-fluoro-3-hlorbenzil, benzhidril, 4-fenilbenzil, fenetil, fenilpropil, 4-metilkarbonilaminobenzil, 3,4-dihlorobenzil, 4-hloro -2-fluorobenzil, 3,5-dihidroksibenzil itd.
[0058] Primeri „karbocikloalkoksi nižeg alkila opciono supstituisanog supstituentnom grupom C" uključuju 4-hidroksifeniloksimetil, 4-hidroksifeniloksietil, ciklopentiloksimetil, 4-fluorofeniloksimetil, 4-fluorofeniloksietil, 4-trifluorometilfeniloksimetil, 4-trifluorometilfeniloksietil, 4-metoksifeniloksimetil, 4-metoksifeniloksietil itd.. Primeri „karbociklkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C“ uključuju fenilkarbonil, 4-fluorofenilkarbonil, 4-trifluorometilfenilkarbonil, 4-metoksifenilkarbonil, ciklopropilkarbonil, itd.
Primeri „karbocikloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C“ uključuju feniloksi, ciklopropiloksi, ciklopentiloksi, 4-fluorofeniloksi, 4-trifluorometilfeniloksi, 4-metoksifeniloksi i sl.
Primeri „karbociklooksikarbonila opciono supstituisan supstituentnom grupom C“ uključuju feniloksikarbonil, ciklopropiloksikarbonil, ciklopentiloksikarbonil, 4-fluorofeniloksikarbonil, 4-trifluorometilfeniloksikarbonil, 4-metoksifeniloksikarbonil itd.
Primeri „heterociklične grupe opciono supstituisane supstituentnom grupom C“ obuhvataju pirimidinil, piridil, benzoksazolil, morfolinil, tetrahidropiranil, furil, tiofenil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, metilpirolidinil, izopropilpirolidinil, metilsulfonilpirolidinil, hidroksietilpirolidinil, metilpiperidinil, metilpiperazinil, tetrahidrofuril i grupe prikazane ispod
[Hemijska formula 35]
(gde R<E6>predstavlja grupu izabranu iz supstituentne grupe C, i m od R<E6>s mogu biti isti ili različiti) itd.
[0059] Primeri „heterociklične grupe opciono supstituisane supstituentnom grupom F“ uključuju morfolinil, piridil, metil-1,3-dioksol-2-on, trimetil-2-oksabiciklo [2.2.1] heptan-3-on, pirolidinil, metil-pirolidin-2-karboksilat, tetrahidropiranil, hidroksimetilpirolidinil itd.
[0060] Primeri „heterocikla nižeg alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C“ obuhvataju tetrahidropiranilmetil, piridilmetil, izoksazolilmetil, 3-metil-oksadiazolilmetil, indolilmetil, benzotiofenilmetil, 5-hlorobenzotiofenilmetil, tiazolilmetil, 2-metiltiazolilmetil, pirazolilmetil, 2-metilpirazolilmetil, ditiofenilmetil, tetrazolilmetil, kinazolilmetil, morfolinilmetil i grupe prikazane niže
[Hemijska formula 36]
2
itd.
[0061] Primeri „heterocikla nižeg alkila opciono supstituisan supstituentnom grupom F“ obuhvataju tetrahidropiranilmetil, piridilmetil, izoksazolilmetil, 3-metil-oksadiazolilmetil, indolilmetil, benzotiofenilmetil, 5-hlorobenzotiofenilmetil, tiazolilmetil, 2-metiltiazolilmetil, pirazolilmetil, 2-metilpirazolilmetil , ditiofenilmetil, tetrazolilmetil, kinazolilmetil, morfolinilmetil itd.
[0062] Primeri „heterocikloalkoksi nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C“ obuhvataju tetrahidropiraniloksimetil, piridiloksimetil, izoksazoliloksimetil, 5-metil-izoksazoliloksimetil, indoliloksimetil, benzotiofeniloksimetil, 5-hlorobenzotiofeniloksimetil, tiazoliloksimetil, 2-metiltiiazoliloksimetil, pirazoliloksimetil, 2-metilpirazoliloksimetil itd.
Primeri „heterociklkarbonila opciono supstituisan supstituentnom grupom C“ uključuju tetrahidropiranilkarbonil, piridilkarbonil, izoksazolilkarbonil, 5-metil-izoksazolilkarbonil, indolilkarbonil, benzotiofenilkarbonil, 5-hlorobenzotiofenilkarbonil, tiazolilkarbonil, 2-metiltiazolilkarbonil, pirazolilkarbonil, 2-metilpirazolilkarbonil itd.
Primeri „heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituentnom C“ uključuju tetrahidropiraniloksi, piridiloksi, izoksazoliloksi, 5-metil-izoksazoliloksi, indoliloksi, benzotiofeniloksi, 5-hlorobenzotiofeniloksi, tiazoliloksi, 2-metiltiazoliloksi, pirazoliloksi, 2-metilpirazoliloksi i sl.
Primeri „heterocikloksikarbonila opciono supstituisan supstituentnom grupom C“ uključuju tetrahidropiraniloksikarbonil, piridiloksikarbonil, izoksazoliloksikarbonil, 5-metil-isokazoliloksikarbonil, indoliloksikarbonil, benzotiofeniloksikarbonil, 5-hlorobenzotiofeniloksikarbonil, tiazoliloksikarbonil, 2-metiltiazoliloksikarbonil, pirazoliloksikarbonil, 2-metilpirazoliloksikarbonil, itd.
[0063] Primeri „niži alkilamino opciono supstituisanog supstituentnom grupom F“ obuhvataju metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino itd.
Primeri „nižeg alkiltio opciono supstituisan supstituentnom grupom F“ uključuju metiltio, etiltio, itd.
Primeri „nižeg alkilsilil opciono supstituisan supstituentnom grupom F“ uključuju trimetilsilil, trietilsilil, tercbutildimetilsilil itd.
[0064] P<R>- u -OP<R>grupa je poželjno grupa pretvorena u -OH grupu pomoću dejstava enzima koji se metabolišu putem lekova, hidrolaza, želudačnih kiselina i/ili enterobakterija, nakon in vivo davanja (na primer, oralno davanje).
[0065] Primeri poželjnog otelotvorenja P<R>uključuju grupu odabranu iz sledećih formula b) do x).
b) -C(=O)-P<R1>,
c) -C(=O)-L-P<R1>,
d) -C(=O)-L-O-P<R1>,
e) -C(=O)-L-O-L-O-P<R1>,
f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P<R1>,
g) -C(=O)-O-P<R2>,
h) -C(=O)-N(P<R2>)2,
i) -C(=O)-O-L-O-P<R2>,
j) -CH2-O-P<R3>,
k) -CH2-O-L-O-P<R3>,
l) -CH2-O-C(=O)-P<R3>,
m) -CH2-O-C(=O)-O-P<R3>,
n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-P<R3>,
o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-P<R3>,
p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-P<R3>,
q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(P<R3>)2,
r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P<R3>,
s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P<R3>)2,
t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P<R3>,
u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P<R3>,
v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,
w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,
x) -CH2-P<R4>(osim benzila)
(gde je L pravi ili granati niži alkilen, K je vodonik, ili pravi ili granati niži alkil, P<R1>je karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, niži alkil amino opciono supstituisan supstituentnom grupom F ili niži alkiltio opciono supstituisan supstituentnom grupom F,
P<R2>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F ili heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F,
P<R3>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom F, niži alkil amino opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, heterocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, ili niži alkilsilil,
P<R4>je karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F ili heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, i
supstituentna grupa F; okso, niži alkil, hidroksi niži alkil, amino, niži alkilamino, karbociklični niži alkil, niži alkilkarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkilkarbonilamino, niži alkilkarboniloksi, niži alkiloksikarbonil, niži alkiloksi, cijano i nitro)
[0066] Primeri daljeg poželjnog otelotvorenja P<R>uključuju sledeće b), k), 1), i m)
b) -C(=O)-P<R1>,
4
l) -CH2-O-C(=O)-P<R3>,
n) -CH2-O-C(=O)-O-P<R3>,
n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-P<R3>,
(gde je svaki simbol isti kao iznad)
[0067] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta PR-a uključuju grupe P-1 do P-83 u sledećim tabelama od 1 do 9.
[Tabela 1]
4
[Tabela 6]
4
4
[0068] Primeri drugog otelotvorenja posebno poželjnog supstituenta PR-a uključuju sledeće grupe.
[Hemijska formula 37]
[0069] Primeri poželjnog supstituenta u R<1a>uključuju vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, heterocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C,
-Z-N(R<A1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A3>)-SO2-(R<A4>),
-Z-C(=O)-N(R<A5>)-SO2-(R<A6>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>,
-Z-S-R<A9>,
-Z-SO2-R<A10>,
-Z-S(=O)-R<A11>,
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>,
-Z-N(RA<14>)-C(=O)-N(RA<15>)(RA<16>),
-Z-C(=O)-N(R<A17>)-C(=O)-N(R<A18>)(R<A19>),
-Z-N(R<A20>)-C(=O)-C(=O)-R<A21>,
ili
-Z-B(-OR<A22>)(-OR<A23>)
4
(supstituentna grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A5>, R<A7>, R<A8>, R<A9>, R<A10>, R<A11>, R<A12>, R<A13>, R<A14>, R<A15>, R<A16>, R<A17>, R<A18>, R<A19>, R<A20>, R<A21>, R<A22>, R<A23>, i Z su isti kao oni iz stavke 1).
[0070] Primeri poželjnijeg supstituenta u R<1a>uključuju vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C,
-Z-N(R<A1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>,
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>,
ili
-Z-B(-OR<A22>)(-OR<A23>)
(supstituentna grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A7>, R<A8>, R<A12>, R<A13>, R<A22>, R<A23>, i Z su isti kao oni iz stavke 1).
[0071] Primeri poželjnog supstituenta u R<1a>uključuju vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, ili
-Z-N(R<A1>)(R<A2>)
(supstituentna grupa C, R<A1>, R<A2>, i Z su isti kao oni iz stavke 1).
[0072] Primeri poželjnog supstituenta u R<1a>uključuju vodonik, karboksi, hidroksimetil, metoksi, atom hlora, atom broma, etoksimetil, dimetilamin, hidroksi, -C(=O)-NH-S(=O)2-Me, amino, metilamino, metilaminometil, -NH-C(=O)-CF3, pirazolil, -NH-C(=O)-Me, -C(=O)N-Me2, tetrazolil, -NH-C(=O)-Ph, -C(=O)NH-Me, -C(=O)NH-Et, -C(=O)NH-cikloproil, metoksikarbonil, metil, propenil, propil, izopropil, fluorometil, difluorometil, cijano, -C(=O)-Me, -CH(-OH)-Me, -B(-OH)2,
[Hemijska formula 38]
(Me predstavlja metil grupu, Ph predstavlja fenil grupu, a Et predstavlja etil grupu) itd.
[0073] Primeri još jednog otelotvorenja poželjnijeg supstituenta u R<1a>uključuju vodonik, karboksi, hidroksimetil, metoksi, atom broma, etoksimetil, dimetilamino, hidroksi, -C(=O)-NH-S(=O)2-Me, amino, metilamino, metil, propenil, -C(=O)-Me, -B(-OH)2
(Me predstavlja metil grupu) itd.
[0074] Primeri drugog otelotvorenja još poželjnijeg supstituenta u R<1a>uključuju vodonik, karboksi i -C(=O)-Me.
[0075] Primeri najpoželjnijeg supstituentna u R<1a>uključuju vodonik.
[0076] Primeri poželjnog supstituenta u R<2a>su vodonik, halogen, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, heterociklični niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C,
-Z-N(R<B>1)-SO2-R<B2>,
4
-Z-N(R<B3>)-C(=O)-R<B4>,
-Z-N(R<B5>)-C(=O)-O-R<B6>,
-Z-C(=O)-N(R<B7>)(R<B8>),
-Z-N(R<B9>)(R<B10>),
ili
-Z-SO2-R<B11>
(supstituentna grupa C, R<B1>, R<B2>, R<B3>, R<B4>, R<B5>, R<B6>, R<B7>, R<B8>, R<B9>, R<B10>, R<B11>, i Z su isti kao oni iz stavke 1).
[0077] Primeri poželjnijeg supstituenta u R<2A>su vodonik, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklični niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, ili
-Z-N(R<B9>)(RB<10>)
(supstituentna grupa C, R<B9>, R<B10>, i Z su isti kao oni iz stavke 1).
[0078] Primeri dalje poželjnog supstituenta u R<2A>uključuju vodonik ili niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C (supstituentna grupa C je ista kao ona iz tačke 1).
[0079] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta u R<2A>uključuju vodonik, hidroksimetil, amino, metoksimetil, metoksimetilciklopropilmetiloksimetil, cijanometil, aminometil, propiloksimetil, CH2-NH-C(=O)-Me, metilaminometil, imidazolil, dimetilaminometil, pirolidinil, fluorometil, -CH2-NH-C(=0)H
(Me predstavlja metil grupu) itd.
[0080] Primeri drugog otelotvorenja poželjnijeg supstituenta u R<2A>su vodonik, hidroksimetil, metoksimetilciklopropilmetiloksimetil, aminometil, propiloksimetil itd.
[0081] Primeri još jednog otelotvorenja poželjnog supstituenta u R<2A>uključuju vodonik.
[0082] Primeri poželjnog supstituenta u R<3a>uključuju
niži alkenil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloalkoksi niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, heterocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C,
-Z-N(R<C1>)-SO2-R<C2>,
-Z-N(R<C3>)-C(=O)-R<C4>,
-Z-N(R<C5>)-C(=O)-O-R<C6>,
-Z-C(=O)-N(R<C7>)(R<C8>),
-Z-N(R<C9>)(R<C10>),
ili
-Z-SO2-R<C11>
(supstituentna grupa C, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<C4>, R<C5>, R<C6>, R<C7>, R<C8>, R<C9>, R<C10>, R<C11>, i Z su isti kao oni iz stavke 1).
[0083] Primeri poželjnijeg supstituenta u R<3a>su vodonik, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbociklalkoksi niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom
4
-Z-N(R<C1>)-SO2-R<C2>,
-Z-N(R<C3>)-C(=O)-R<C4>,
-Z-N(R<C5>)-C(=O)-O-R<C6>,
-Z-C(=O)-N(R<C7>)(R<C8>),
ili
-Z-N(R<C9>)(R<C10>)
(supstituentna grupa C, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<C4>, R<C5>, R<C6>, R<C7>, R<C8>, R<C9>, R<C10>, i Z su isti kao oni iz stavke 1).
[0084] Primeri dalje poželjnog supstituenta u R<3a>uključuju vodonik, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, ili karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C (supstituentna grupa C je ista kao iz stavke 1).
[0085] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta u R<3a>uključuju vodonik, etoksietil, metil, etil, propil, 2,4-difluorobenzil, metoksietil, cijanometil, cijanoetil, 3-hloro-2-fluorobenzil, 1-metoksipropil, piridilmetil, izopropil, tetrahidropiranilmetil, ciklopropilmetil, benzil, metilisokazolilmetil, metiloksadiazolil, izopropiloksietil, hidroksietil, 4-fluorobenzil, ciklopropil, etoksikarboniletil, -CH(Me)CH2OMe, karboksietil, -CH2CH2C(=O)-N(Me)2, -CH2CH2N(Me)-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-N(Me)-S(=O)2-Me, -CH2CH2-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH2-OMe, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Ph,-CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2, -CH2CH2-C(=O)-NH-Ph, -CH2CH2-N(Me)C(=O)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-Me, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Me, aminoetil, -CH2CH2-N(Me)-C(=O)-Me, -CH2CH2-C(=O)-N(Me)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-O-tBu, piperidinilkarboniletil, dimetilaminoetil, ciklopropilmetil, metilaminoetil, furanilmetil, morfolinilkarboniletil, sec-butil, pentan-2-il, karboksipropil, etoksikarbonilpropil, fenilpropil, propiloksietil, aminopropil, dimetilaminometil, dimetilaminoetil, dietilaminometil, dietilaminoetil, dimetilaminopropil, metilaminokarboniletil, 1,1,1-trifluoropropan-2-il, 1,1-difluoroetil, 1,1,1-trifluoroetil, 1,1,1-trifluoropropil, trifluorometiloksietil, trifluorometilkarbonilaminometil, metilsulfoniletil, metilkarboniloksietil, metilkarboniloksipropil, 1-fluoropropil, fluorociklopropil, difluorociklopropil, 3,3-dimetilbutan-2-il, 1-fluoroetil, 1-metoksipropan-2-il, amino, tiazolilmetil, metilsulfoniletil, 4-fluorofeniloksietil, piridil, pentan-2-il, butan-2-il, 3-metilbuten-2-il, kao i grupe prikazane ispod
[Hemijska formula 39]
4
[Hemijska formula 40]
[0086] (Me predstavlja metil grupu, Ph predstavlja fenil rupu, i tBu predstavlja terc-butil grupu) itd.
[0087] Primeri drugog otelotvorenja poželjnijeg supstituenta u R<3a>uključuju etoksietil, metil, etil, 2,4-difluorobenzil, metoksietil, cijanometil, 3-hloro-2-fluorobenzil, metoksipropil, piridilmetil, izopropil, tetrahidropiranilmetil, ciklopropilmetil, benzil, metilisokazolilmetil, 4-fluorobenzil, ciklopropil, etoksikarboniletil, -CH(Me)CH2OMe, karboksietil, -CH2CH2C(=O)-N(Me)2, -CH2CH2N(Me)-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-N(Me)-S(=O)2-Me, -CH2CH2-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH2-OMe, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2, -CH2CH2-C(=O)-NH-Ph, -CH2CH2-N(Me)C(=O)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-Me, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Me, aminoetil, 1,1,1-trifluoropropan-2-il, propil, metiltiometil, vodonik, fluorociklopropil, trifluorometoksietil, 1-fluoropropil, 1-fluoroetil, metilkarboniloksimetil, 1,1-difluorometil, i grupe prikazane ispod
[Hemijska formula 42]
[0088] (Me predstavlja metil grupu, i Ph predstavlja fenil grupu) itd.
[0089] Primeri još jednog otelotvorenja poželjnog supstituenta u R<3a>uključuju etoksietil, metil, etil, 2,4-difluorobenzil, metoksietil, cijanometil, 3-hloro-2-fluorobenzil, metoksipropil, piridilmetil, izopropil, tetrahidropiranilmetil, ciklopropilmetil, benzil, 4-fluorobenzil, ciklopropil, etoksikarboniletil, -CH(Me)CH2OMe, karboksietil, 1,1,1-trifluoropropan-2-il, hidroksietil, 1-fluoroetil
(Me predstavlja metil grupu) itd.
[0090] Primeri drugog otelotvorenja najpoželjnijeg supstituenta u R<3a>uključuju 1,1,1-trifluoropropan-2-il.
[0091] Primeri poželjnog supstituenta u R<5a>, R<6a>, R<7a>, R<8a>, R<9a>, R<10A>, i R<11a>uključuju vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkilnil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikl karbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C,
-Y-S-R<D1>,
-Z-S(=O)-R<D2>,
-Z-SO2-R<D3>,
-C(=O)-C(=O)-R<D4>,
-C(=O)-N(R<D5>)(R<D6>),
-Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>), or
-Z-CH2-R<D10>
(supstituentna grupa C, R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<D4>, R<D5>, R<D6>, R<D7>, R<D8>, R<D9>, R<D10>, i Z su isti kao oni iz stavke 1).
[0092] Primeri poželjnijeg supstituenta u R<5a>, R<6a>, R<7a>, R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>uključuju vodonik, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikličnu grupu opciono supstituisanu supstituentnom grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikličnu grupu opciono supstituisanu supstituentnom grupom C, tricikličnu kondenzovanu heterocikličnu grupu opciono supstituisanu supstituentnom grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C,
-Y S-R<D1>,
ili
-Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>)
(supstituentna grupa C, R<D1>, R<D7>, R<D8>, R<D9>, Y, i Z su isti kao oni iz stavke 1).
[0093] Primeri drugog otelotvorenja poželjnijeg supstituenta u R<5a>, R<6a>, R<7a>, R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>uključuju vodonik, benzhidril, benzil, indolilmetil, cikloheksilmetil, fenetil, benziltiometil, 3,5-dimetilisoksazolil, 5-hloro-3-etilbenzotiofenil, 4-fluorobenzil, metiltiazolilmetil, ciklopentilmetil, 4-metoksibenzil, 3-fluorobenzil, naftilmetil, metil, 3-trifluorometilbenzil, piridilmetil, 4-metilkarbonilaminobenzil, pirimidinil, izobutil, fenoksietil, metoksipropil, fenilpropil, kao i triciklična ili tetraciklična kondenzovana heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C kao sledeće grupe
[Hemijska formula 43]
1
(gde R<E6>predstavlja grupu izabranu iz supstituentne grupe C, i m od R<E6>S mogu biti isti ili različiti) itd.
[0094] Primeri drugog otelotvorenja poželjnijeg supstituenta u R<5a>, R<6a>, R<7a>, R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>uključuju vodonik, benzhidril, benzil, indolilmetil, cikloheksilmetil, fenetil, 3,5-dimetilisoksazolil, 5-hloro-3-etilbenzotiofenil, bifenilmetil, 4-fluorobenzil, metiltiazolilmetil, ciklopentilmetil, 4-metoksibenzil, 3-
2
fluorobenzil, naftilmetil, metil, 3-trifluorometilbenzil, piridilmetil, 4-metilkarbonilaminobenzil, pirimidinil, i sledeće grupe
[Hemijska formula 45]
(gde R<E6>predstavlja grupu izabranu iz supstituentne grupe C, i m od R<E6>S mogu biti isti ili različiti), itd.
[0095]
1) Primeri poželjnog otelotvorenja kada B<1>je CR<5a>R<6a>, i B<2>je NR<7a>uključuje
slučaj gde R<3a>i R<7a>su uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D.
2) Primeri poželjnog otelotvorenja kada B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>uključuje
slučaj gde R<3a>i R<6a>su uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D.
3) Primeri poželjnog otelotvorenja kada B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>uključuje
slučaj gde R<8a>i R<10a>su uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D.
4) Primeri drugog poželjno otelotvorenja kada B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>uključuje
slučaj gde R<3a>i R<11a>su uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D.
[0096] Kada jedan od B<1>i B<2>je CR<5a>R<6a>i drugi je NR<7a>, slučaj gde B<1>je NR<7a>i B<2>je CR<5a>R<6a>je poželjniji.
[0097] Kada jedan od B<1>i B<2>je CR<5a>R<6a>i drugi je NR<7a>,
poželjno je da je najmanje jedan od R<5a>ili R<6a>vodonik. Poželjnija varijanta je takva da je R<5a>vodonik, a R<6a>je vodonik. U ovom slučaju, R<7a>nije atom vodonika.
[0098] Posebno poželjno otelotvorenja B<1>i B<2>je takvo da B<1>je NR<7a>i B<2>je CR<5a>R<6a>.
[0099] Najpoželjnije otelotvorenje od B<1>i B<2>je takvo da B<1>je NR<7a>i B<2>je CH2.
[0100] Poželjno otelotvorenje od R<7a>je karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, i hetereocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C ili [0101] Još poželjnije otelotvorenje R<7a>je cikloalkil, cikloalkenil, arit, nearomatična kondenzovana karbociklična grupa, heteroaril, nearomatična heterociklična grupa, biciklična kondenzovana heterociklična grupa, triciklična kondenzovana heterociklična grupa, niži alkil supstituisan sa jednim ili dve karbociklične grupe i niži alkil supstituisan sa jednom ili dve heterociklične grupe.
[0102] Sledeće poželjno otelotvorenje R<7a>je benzil, benzhidril, 4-fluorobenzil, p-metoksibenzil i sledeće grupe [Hemijska formula 46]
(gde R<E6>, i m su isti kao oni iz stavke 1).
[0103] Posebno poželjno otelotvorenje od R<7a>su sledeće grupe
[Hemijska formula 47]
(gde R<E6>, i m su isti kao oni iz stavke 1).
[0104] Najpoželjnije otelotvorenje R<7a>su sledeće grupe
[Hemijska formula 48]
(gde R<E6>, i m su isti kao oni iz stavke 1).
[0105] Kada B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>, poželjno je da R<9a>i R<11a>jesu vodonik. Poželjno otelotvorenje od R<8a>i R<10a>jeste takvo da bilo koji od njih jeste vodonik.
[0106] Kada R<9a>i R<11a>su vodonik, i bilo koji od R<8a>i R<10a>je vodonik, poželjno otelotvorenje drugih R<8a>i R<10a>jesu sledeće grupe
-Z-C(R<E1>)(R<E2>)(R<E3>)
ili
[Hemijska formula 49]
4
(gde Z, R<E1>, R<E2>, R<E3>, R<E6>, i m su isti kao oni iz stavke 1).
[0107] Kada R<9a>i R<11a>jesu vodonik, i bilo koji od R<8a>i R<10a>jeste vodonik, dalje poželjno otelotvorenje drugih R<8a>i R<10a>jesu sledeće grupe
[Hemijska formula 50]
(gde R<E6>, i m su isti kao oni iz stavke 1).
[0108] Kada R<9a>i R<11a>jesu vodonik, i bilo koji od R<8a>i R<10a>je vodonik, najpoželjnije otelotvorenje drugih R<8a>i R<10a>jesu sledeće grupe
[Hemijska formula 51]
(gde R<E6>, i m su isti kao oni iz stavke 1).
[0109] Primeri poželjnog supstituenta u supstituentnoj grupi D uključuju karbocikličnu grupu opciono supstituisanu supstituentnom grupom C, heterocikličnu grupu opciono supstituisanu supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C i heterocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C.
[0110] Primeri drugog otelotvorenja poželjnijeg supstituenta u supstituentnoj grupi D uključuju benzil, benzhidril, 4-fluorobenzil, p-metoksibenzil,
[Hemijska formula 52]
(gde R<E6>predstavlja grupu izabranu iz supstituentne grupe C, i m od R<E6>S mogu biti isti ili različiti) itd.
[0111] Primeri poželjnog supstituenta od R<E6>uključuju halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, niži alkinil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, niži alkil amino, halogeno niži alkiloksi, karbociklična grupa, itd.
[0112] Primeri poželjnog supstituenta od R<E6>uključuju atom flora, atom hlora, atom broma, cijano, hidroksi, metil, etil, etinil, hidroksimetil, izopropil, metoksi, etoksi, metoksimetil, ciklopropil, dimetilamino, trifluorometil, okso, karboksi, itd.
[0113] Poželjno otelotvorenje od m je ceo broj 0 to 6, dalji poželjni ceo broj 0 do 3, dalji poželjni ceo broj 0 do 2.
[0114] Jedna od karakteristika jedinjenja u ovom pronalasku je u tome što je prolek policikličnog karbamoilpiridonskog derivata, u kome su dva ili više prstena kondenzovane, kao što je prikazano u formuli (I) u stavki 1 i / ili sastavu koja ih uključuje, ima visoku inhibitornu aktivnost zavisnu od endonukleaze, ima efekat lečenja i / ili sprečavanja infektivne bolesti influencu.
[0115] Karakteristika jedinjenja u ovom pronalasku je da je poboljšana inhibitorna aktivnost zavisna od kape, primenom funkcionalne grupe kao što je prikazano dole kod R<1a>u formuli (I). Funkcionalna grupa: vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkilil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkoksioksi supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkoksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikl karbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C,
-Z-N(R<A1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A3>-SO2-(R<A4>),
-Z-C(=O)-N(R<A1>)-SO2-(R<A6>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>,
-Z-S-R<A9>,
-Z-SO2-R<A10>,
-Z-S(=O)-RA<11>,
-Z-N(RA<12>)-C(=O)-O-R<A13>,
-Z-N(R<A14>)-C(=O)-N(R<A15>)(R<A16>),
-Z-C(=O)-N(R<A17>)-C(=O)-N(R<A18>)(R<A19>), or
-Z-N(R<A20>)-C(=O)-C(=O)-R<A21>
(supstituentna grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A5>, R<A7>, R<A8>, R<A9>, R<A12>, R<A13>, R<A14>, R<A15>, R<A16>, R<A17>, R<A18>, R<A19>, R<A20>, i R<A21>su isti kao oni iz stavke 1)
[0116] Karakteristika poželjnijeg jedinjenja u ovom pronalasku je da je poboljšana inhibitorna aktivnost zavisna od kape, primenom funkcionalne grupe kao što je prikazano dole do R<1A>u formuli (I). Funkcionalna grupa: vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkoksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkoksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, -Z-N(R<A1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>, ili
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>
(supstituentna grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A7>, R<A8>, R<A12>, R<A13>, i Z su isti kao oni iz stavke 1).
[0117] Karakteristika još jednog poželjnijeg jedinjenja u ovom pronalasku je da je poboljšana inhibitorna aktivnost zavisna od kape, primenom funkcionalne grupe kao što je prikazano dole do R<1a>u formuli (I).
[0118] Funkcionalna grupa: vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, ili
-Z-N(R<A1>)(R<A2>)
(supstituentna grupa C, R<A1>, R<A2>, i Z su isti kao oni iz stavke 1).
[0119] Karakteristika posebno poželjnijeg jedinjenja u ovom pronalasku je da je poboljšana inhibitorna aktivnost zavisna od kape, primenom funkcionalne grupe kao što je prikazano dole do R<1a>u formuli (I).
Funkcionalna grupa: vodonik, acetil ili karboksi
[0120] Druga karakteristika jedinjenja u predmetnom pronalasku je da je poboljšana inhibitorna aktivnost zavisna od zavisnosti od kape, uvođenjem jedne, dve ili više funkcionalnih grupa rastvorljivih u lipidima prikazanim dole na ugljenikovom atomu ili na atomu azota B<1>i / ili B<2>u formula (I).
[0121] Funkcionalna grupa koja je rastvorljiva u lipidu: karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, heterocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C (supstituentna grupa C je ista kao iz stavke 1).
[0122] Još jedna karakteristika poželjnijeg jedinjenja u ovom pronalasku je da je poboljšana inhibitorna aktivnost zavisna od kapaciteta kape, uvođenjem jedne funkcionalne grupe rastvorljive u lipidu koja je prikazana ispod na karbonskom atomu ili na atomu azota B<1>ili B<2>u formuli (I).
Lipid-rastvorljiva funkcionalna grupa: karbociklična grupa opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, heterocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C (supstituentna grupa C je ista kao iz stavke 1).
[0123] Još jedna karakteristika posebno poželjnijeg jedinjenja u ovom pronalasku je da je poboljšana inhibitorna aktivnost zavisna od kape, uvođenjem jedne funkcionalne grupe rastvorljive u lipidu koja je prikazana ispod na ugljenikovom atomu ili na atomu azota B<1>ili B<2>u formuli (I).
Funkciona grupa rastvorljiva u lipidu: karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C (supstituentna grupa C je ista kao iz stavke
[0124] Druga karakteristika poželjnog jedinjenja u ovom pronalasku je da je jedinjenje efektivno apsorbovano u telo posle in vivo davanja (na primer, oralno davanje) i pokazuje visoku efikasnost leka uvođenjem grupe da bi se formirao prolek u P<R>deo u formula (I).
[0125] Druga karakteristika preferiranog jedinjenja u ovom pronalasku je da je jedinjenje efektivno apsorbovano u telo posle davanja i pokazuje visoku efikasnost lekova uvođenjem grupe koja je izabrana iz sledećih formula a) do v) u P<R>deo u formuli ( I).
a) -C(=O)-P<R0>,
b) -C(=O)-P<R1>,
c) -C(=O)-L-O-P<R1>,
d) -C(=O)-L-O-L-O-P<R1>,
e) -C(=O)-L-O-C(=O)-P<R1>,
f) -C(=O)-O-P<R2>,
g) -C(=O)-N(P<R2>)2,
h) -C(=O)-O-L-O-P<R2>,
i) -CH2-O-P<R3>,
j) -CH2-O-L-O-P<R3>,
k) -CH2-O-C(=O)-P<R3>,
l) -CH2-O-C(=O)-O-P<R3>,
m) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-P<R3>,
n) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-P<R3>,
o) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-P<R3>,
p) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(P<R3>)2,
q) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P<R3>,
r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P<R3>)2,
s) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P<R3>,
t) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,
u) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,
v) -CH2-P<R4>(osim benzila)
(gde L je pravi ili granati niži alkilen, K je vodonik ili pravi ili granati niži alkil, P<R0>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F,
P<R1>je karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, niži alkil amino opciono supstituisan supstituentnom grupom F, ili niži alkiltio opciono supstituisan supstituentnom grupom F,
P<R2>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F ili heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F,
P<R3>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, niži alkil amino opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, heterocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F ili niži alkilsilil,
P<R4>je karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F ili heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F.
[0126] Supstituentna grupa F; okso, niži alkil, hidroksil niži alkil, amino, niži alkilamino, karbocikl niži alkil, niži alkilkarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkilkarbonilamino, niži alkilkarboniloksi, niži alkiloksikarbonil, niži alkiloksi, cijano, i nitro)
[0127] Druga karakteristika poželjnog jedinjenja u ovom pronalasku je da je jedinjenje efektivno apsorbovano u telu posle primene i pokazuje visoku efikasnost lekova uvođenjem grupa P-1 u P-77 u tabele 1 do 8 u P<R>deo u formula (I).
[0128] Poželjno otelotvorenje predmetnog pronalaska će biti prikazano ispod.
U formuli (III), formula (III'), formula (III"), formula (III"'), formula (III""), formula (III'""):
[Hemijska formula 53]
[0129]
1) jedinjenje u kojem R<1a>je vodonik (u daljem tekst, R<1a>je R1-1),
jedinjenje u kojem R<1a>je karboksi (u daljem tekstu , R<1a>je R1-2),
jedinjenje u kojem R<1a>je halogen (u daljem tekstu R<1a>je R1-3),
jedinjenje u kojem R<1a>je hidroksi (u daljem tekstu , R<1a>je R1-4),
jedinjenje u kojem R<1a>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C (u daljem tekstu , R<1a>je R1-5),
jedinjenje u kojem R<1a>je niži alkilkarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C (u daljem tekstu , R<1a>je R1-6),
jedinjenje u kojem R<1a>je niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan supstituentnom grupom C (u daljem tekstu , R<1a>je R1-7),
jedinjenje u kojem R<1a>je amino (u daljem tekstu , R<1a>je R1-8),
2) jedinjenje u kojem R<2a>je vodonik (u daljem tekstu , R<2a>je R2-1),
jedinjenje u kojem R<2a>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C (u daljem tekstu , R<2a>je R2-2),
3) jedinjenje u kojem R<3a>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C (u daljem tekstu , R<3a>je R3-1),
jedinjenje u kojem R<3a>je karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C (u daljem tekstu , R<3a>je R3-2),
jedinjenje u kojem R<3a>je heterocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C (u daljem tekstu , R<3a>je R3-3),
jedinjenje u kojem R<3a>je karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C (u daljem tekstu , R<3a>je R3-4),
jedinjenje u kojem R<3a>je heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C (u daljem tekstu , R<3a>je R3-5),
4) jedinjenje u kojem P<R>je -C(=O)-P<R1>(u daljem tekstu , P<R>je Pr-1),
jedinjenje u kojem P<R>je -CH2-O-C(=O)-P<R3>(u daljem tekstu , P<R>je Pr-2),
jedinjenje u kojem P<R>je -CH2-O-C(=O)-O-P<R3>(u daljem tekstu , P<R>je Pr-3),
jedinjenje u kojem P<R>je -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-P<R3>(u daljem tekstu , P<R>je Pr-4),
(gde je svaki simbol isti kao iznad)
u formuli (III'),
jedinjenje u kojem R<7a>je karbociklična grupa opciono supstituisan supstituentnom grupom C, i R<5a>i R<6a>su vodonik (u daljem tekstu , R7-1),
jedinjenje u kojem R<7a>je heterociklična grupa opciono supstituisan supstituentnom grupom C, i R<5a>i R<6a>su vodonik (u daljem tekstu , R7-2),
jedinjenje u kojem R<7a>je karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, i R<5a>i R<6a>su vodonik (u daljem tekstu , R7-3),
u formuli (III),
jedinjenje u kojem R<9a>je karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, i R<8a>, R<10a>i R<11a>su vodonik (u daljem tekstu , R9-1),
jedinjenje u kojem R<9a>je heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom C, i R<8a>, R<10a>i R<11a>su vodonik (u daljem tekstu , R9-2),
jedinjenje u kojem R<9a>je karbocikl niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom C, i R<8a>, R<10a>, i R<11a>su vodonik (u daljem tekstu , R9-3)
[0130] U daljem tekstu, supstituentna grupa C je najmanje jedna izabrana iz supstituentne grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, karbociklična grupa, heterociklična grupa, karbocikl niži alkiloksi, heterocikl niži alkiloksi, halogeno niži alkiloksi, niži alkiloksi niži alkil, niži alkiloksi niži alkiloksi, niži alkilkarbonil, niži alkiloksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilsulfonil, i niži alkilsulfonilamino.
[0131] Jedinjenja u kojima, u formuli (III'), kombinacija R<1a>, R<2a>, R<3a>, P<R>, kao i (R<5a>, R<6a>, i R<7a>) je kao što sledi. (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R35, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3),
(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3),
(R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3),
1
(R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3),
(R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-
2
5, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3),
(R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3),
(R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3),
(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3),
(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-
4
3, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).
[0132] Jedinjenja u kojima, u formuli (III), kombinacija R<1a>, R<2a>, R<3a>, P<R>, kao i (R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>) je kao što sledi.
(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R35, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3),
(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1),
(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3),
(R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3),
(R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3),
(R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R33, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3),
(R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3),
(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3),
(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R32, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).
(Metoda za proizvodnju jedinjenja predmetnog pronalaska)
[0133] Opšta metoda za proizvodnju jedinjenja predmetnog pronalaska će biti prikazana u nastavku. I, kao vađenje i prečišćavanje, može se sprovesti tretiranje koja se obavlja u normalnom eksperimentu organske hemije. Sinteza jedinjenja predmetnog pronalaska može se izvesti prema postupcima poznatim u stanju tehnike.
[0134] Kao jedinjenje od sirovih materijala, komercijalno dostupna jedinjenja, jedinjenja koja su opisana u ovom opisu, jedinjenja opisana u referencama navedenim u ovom opisu, mogu se koristiti i druga poznata jedinjenja. Među jedinjenjima iz ovog pronalaska postoje jedinjenja u kojima može biti prisutan tautomer, i ovaj pronalazak uključuje sve moguće izomere i njihovu mešavinu, uključujući njih.
Kada neko želi da dobije so jedinjenja iz ovog pronalaska, u slučaju kada je jedinjenje predmetnog pronalaska dobijeno u obliku soli, može se prečistiti kao što je, i, u slučaju kada je jedinjenje predmetnog pronalaska je dobijeno u slobodnom obliku, so se može formirati normalnom metodom rastvaranja ili suspendovanja jedinjenja u pogodnom organskom rastvaraču, dodajući kiselinu ili bazu.
Pored toga, jedinjenje prema predmetnom pronalasku i njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutna je u obliku proizvoda za vezivanje sa vodom ili raznim rastvaračima (hidratima ili solvatima) u nekim slučajevima, ovi proizvodi za vezivanje su uključeni u predmetni pronalazak.
[0135] U opštoj metodi sinteze, kao i u referentnim primerima, primerima, i primerima međusobne sinteze, značenje svake skraćenice je sledeće.
DMF: N,N-dimetilformamid
DMA: N,N-dimetilacetamid,
NMP: N-metilpirolidon
DMI: dimetilimidazolidinon
THF: tetrahidrofuran
Ms: metansulfonil
Ts: paratoluenesulfonil
Boc: terc-butoksikarbonil
DIBALH: diizobutilaluminjum hidrid
WSC ili EDCI: N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
HOBt: 1-hidroksibenzotriazol
HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
NBS: N-bromosukcinimid
NCS: N-hlorosukcinimid
TEMPO: 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oksil radikal
PDC: piridinijum dihloromat
DEAD: dietil azodikarboksilat
DIAD: diizopropil azodikarboksilat
DMAP: 4-dimetilaminopiridin
mCPBA: m-hloroperbenzojeva kiselina
DBU: 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen
DIPEA: diizopropiletilamin
TBAF: tetrabutilamonijum fluorid
IBX: 2-jodoksibenzojeva kiselina
DMSO: dimetil sulfoksid
NaHMDS: natrijum heksametildisilazid
TFA: trifluorosirćetna kiselina
Ac: acetil
TBS: terc-butildimetilsilil
PEPPSI™-IPr: (1,3-diizopropilimidazol-2-iliden)(3-hloropiridil)paladijum(II)dihlorid
BEMP: 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforin
Sinteza jedinjenja referentnog primera (videti: Referentni primer 1)
[0136]
[Hemijska formula 54]
(gde R je karboksi zaštitna grupa, P<1>je hidroksil zaštitna grupa, R<2>, R<3>, R<8>, R<9>, R<10>i R<11>su iste kao i R<2a>, R<3a>, R<8a>, R<9a>, R<10a>i R<11a>u stavki 1, respektivno, R i P<1>može biti grupa koja može biti zaštićena i/ili joj može biti uklonjena zaštita pomoću metodu opisane u Protective groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. i, na primer, R je niži alkil itd., i P<1>je arilalkil itd.)
Prvi korak
[0137] Jedinjenje ab se može dobiti reakcijom jedinjenja aa koje je komercijalno dostupno ili može biti pripremljeno poznatom metodom na -20 °C do 30 °C, poželjno 0 °C do 20 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata,
1
poželjno 0.5 sati do 12 sati u rastvaraču kao što su dihlorometan, toluen, THF itd. ili njegov mešani rastvarač dodavanjem u vidu kapi tercijarnog amina kao što su piridin, trimetilamin, N-metilmorfolin, 4-dimetilaminopiridin itd. i benziloksiacetil hlorid.
Drugi korak
[0138] Jedinjenje ac može se dobiti dodavanjem organometalne baze kao što su litijum heksametildisilazan, litijum-diizopropilamid, butilijum, terc-butillitijum itd. u jedinjenje ab u rastvaraču kao što je etar, dihlorometan, THF itd. ili njegov mešani rastvarač, u prisustvu cinamoil hlorida, izvođenjem reakcije na -80 °C do 0 °C, poželjno od -80 °C do -40 °C u trajanju od 1 minuta do 2 sata, poželjno u trajanju 10 minuta do 1 sata .
Treći korak
[0139] Jedinjenje ad može se dobiti dodavanjem katalitičke količine oksidacionog agensa kao što su rutenijum hlorid i natrijum perjodat, TEMPO, mangan dioksid, kao i PDC itd. na jedinjenje ac u rastvaraču kao što su eter, dihlorometan, THF, acetonitril itd. ili njegov mešani rastvarač, vršenjem reakcije pri od -40 °C do 80 °C, poželjno 0 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno od 0.2 sata do 3 sata.
Četvrti korak
[0140] Koncentrisanu sumpornu kiselinu i vodeni rastvor amidosululinske kiseline dodaju se u jedinjenje ad na 0 °C do 60 °C, poželjno od 10 °C do 40 °C u prisustvu rastvarača kao što su eter, dihlorometan, THF, acetonitril, aceton , voda itd. ili u mešanom rastvaraču. Vodeni rastvor natrijum hlorita je dodan u vidu kapi na istu temperaturu kako bi se izvršila reakcija od 1 minuta do 3 sata, poželjno 5 minuta do 1 sata, čime se može dobiti jedinjenje ae.
Peti korak
[0141] Jedinjenje af može se dobiti dodavanjem jedinjenja R<3>-NH2koja ima supstituent koji odgovara objektivnom jedinjenju u jedinjenje ae u rastvaraču kao što su DMF, THF, dihlorometan, acetonitril itd. u prisustvu agensa dehidratacije-kondenzacije kao što je dicikloheksilkarbodiimid, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimido-N-hidroksibenzotriazol, 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5,-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid, heksafluorofosforna kiselina 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum, VSC • HCl, HATU itd., vršenjem reakcije pri od -20 °C do 60 °C, -10 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Šesti korak
[0142] Jedinjenje ah se može dobiti dodavanjem jedinjenja ag u jedinjenje af u prisustvu rastvarača kao što su toluen, ksilen, THF, dioksan itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, obavlja reakciju u trajanju od 0.1 sata do 12 sati, poželjno od 0.2 sati do 6 sati u uslovima zagrevanja uz polivanje.
Sedmi korak
[0143] Jedinjenje ai može se dobiti dodavanjem trifenilfosfina i sredstvom za kondenzaciju kao što su DEAD, DIAD itd. u jedinjenje ah u prisustvu rastvarača kao što je THF, dihoksan, etil acetat, acetonitril itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od 0 °C do 60 °C, poželjno od 10 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sati do 12 sati, poželjno od 0.2 sati do 6 sati.
Osmi korak
[0144] Izlaganjem jedinjenja ai poznatoj opštoj reakciji deprotekcije karboksil zaštitne grupe i hidroksil zaštitne grupe, može se dobiti jedinjenje aj.
Sinteza jedinjenja bk Referentnog primera (videti: Referentni primer 12)
[0145]
[Hemijska formula 55]
2
(gde P<2>je amino zaštitna grupa, P<2>može biti grupa koja može biti zaštićena i/ili kojoj može biti uklonjena zaštita pomoću metode opisane u Protective groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. i, na primer, P<2>je arilalkiloksikarbonil, niži alkiloksikarbonil, itd. Drugi simboli su isti kao iznad.)
Prvi korak
[0146] Jedinjenje bb se može dobiti dodavanjem baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat itd. i jedinjenje P<2>-L (gde L je izlazna grupa kao što je halogen, OMs itd.) koja ima supstituent koji odgovara objektivnom jedinjenju u jedinjenju ba u prisustvu rastvarača kao što je DMF, THF, diooksan, acetonitril itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od -20 °C do 80 °C, poželjno 0 °C do 50 °C u trajanju od 0.1 sati do 6 sati, poželjno od 0.2 sati do 6 sati.
Drugi korak
[0147] Jedinjenje bc može se dobiti dodavanjem trifenilfosfin i ftalimida u jedinjenje bb u prisustvu rastvarača kao što su DMF, THF, dioksan, acetonitril itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, dodajući reagens dehidratacije-kondenzacije kao što su DIAD, DEAD itd., vršenjem reakcije pri od -10 °C do 60 °C, poželjno 0 °C do 50 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 0.2 do 12 sati.
Treći korak
[0148] Jedinjenje bd može se dobiti dodavanjem hidrazin hidrata ili metilhidrazina u jedinjenje bc u prisustvu rastvarača kao što su metanol, THF, dioksan, acetonitril, itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od -10 °C do 80 °C, poželjno od 10 °C do 60 °C u trajanju od 0.5 sata do 24 sata, poželjno od 1 do 12 sati.
Četvrti korak
[0149] Jedinjenje bi se može dobiti dodavanjem Boc2O u jedinjenje bd u prisustvu rastvarača kao što je THF, dihoksan, acetonitril itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od -10 °C do 80 °C, poželjno od 10 °C do 60 °C u trajanju od 0.5 sata do 24 sata, poželjno od 1 do 12 sati.
Peti korak
[0150] Jedinjenje bf može se dobiti izlaganjem jedinjenja prema poznatoj opštoj reakciji deprotekcije amino zaštitne grupe.
Šesti korak
[0151] Jedinjenje bh može se dobiti dodavanjem jedinjenja bg u jedinjenje bf u prisustvu rastvarača kao što su toluen, THF, dioksan, acetonitril itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od 20 °C do 110 °C, poželjno 40 °C do temperature pod polivanjem u trajanju od 0.5 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati. Sedmi korak
[0152] HCl-etil acetat, HCl-dioksan, mravlja kiselina itd. se dodaje u jedinjenje bh, i reaguju se na 0 °C do 40 °C, poželjno 0 °C do 20 °C u trajanju od 0.5 sati do 12 sati, poželjno 1 sat do 6 sati. Nakon što se rastvarač odvoji pod redukovanim, dodat je vodeni zasićeni vodeni rastvor bikarbonata, i smeša se meša, čime se može dobiti jedinjenje bi.
Osmi korak
[0153] Jedinjenje bj se može dobiti dodavanjem baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat itd. i jedinjenje R<3>-L (L je izlazna grupa kao što je halogen, OMs itd.) u jedinjenje bi u prisustvu rastvarača kao što su DMF, THF, DMA, NMP itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od 0 °C do 60 °C, poželjno od 10 °C do 30 °C u trajanju od 0.5 sati do 12 sati, poželjno 1 sat do 6 sati.
Deveti korak
[0154] Jedinjenje bk može se dobiti izlaganjem jedinjenja bj do poznate generalne reakcije uklanjanja zaštite karboksil zaštitne grupe i hidroksil zaštitne grupe.
Sinteza jedinjenja cd referentnog primera (videti: Referentni primeri 28 i 43)
[0155]
[Hemijska formula 56]
(gde je svaki simbol isti kao iznad)
Prvi korak
[0156] Jedinjenje cb može se dobiti dodavanjem tercijarnog amina kao što su trietilamin, DMAP, morfolin itd. ili bazu kao što je natrijum karbonat, natrijum bikarbonat itd. u jedinjenje ca u prisustvu rastvarača kao što je THF, dihoksan, acetonitril, voda itd. ili u mešovitom rastvaraču, dodajući Boc2O, vršenjem reakcije pri od -10 °C do 80 °C, poželjno od 10 °C do 60 °C u trajanju od 0,5 sata do 24 sata, poželjno od 1 do 12 sati.
Drugi korak
[0157] Jedinjenje cc može se dobiti dodavanjem trifenilfosfin i ftalimida u jedinjenje cb u prisustvu rastvarača kao što su DMF, THF, dihoksan, acetonitril itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, dodajući reagens dehidratacije-kondenzacije kao što su DIAD, DEAD itd., vršenjem reakcije pri od -10 °C do 60 °C, poželjno 0 °C do 50 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 0.2 do 12 sati.
Treći korak
[0158] Jedinjenje cd može se dobiti dodavanjem hidrazin hidrata u jedinjenje cc u prisustvu rastvarača kao što su metanol, THF, dihoksan, acetonitril itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od -10 °C do 80 °C, poželjno od 10 °C do 60 °C u trajanju od 0.5 sata do 24 sata, poželjno od 1 do 12 sati.
Sinteza jedinjenja dg referentnog primera (videti: Referentne primere 36, 41, i 46)
[0159]
[Hemijska formula 57]
4
(gde B<1>i B<2>su isti kao oni iz stavke 1, i drugi simboli su isti kao iznad).
Prvi korak
[0160] Jedinjenje db može se dobiti izlaganjem jedinjenja da se dobije istom metodom kao metoda sinteze bi u poznatu generalnu reakciju deprotekcije karboksila.
Drugi korak
[0161] Dekarbonizovano jedinjenje dc može se dobiti reakcijom jedinjenja db u trajanju od 1 minuta na 2 sata pod mikrotalasnom zračenjem u rastvaraču kao što je dipenil eter itd. I, dekarbonizovano jedinjenje d može se dobiti dodavanjem bakra u kinolinskom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od 180 °C u trajanju od 2 do 48 sati.
Treći korak
[0162] Jedinjenje bd se može dobiti dodavanjem baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat itd. i jedinjenje R<3>-L (L je izlazna grupa kao što je halogen, OMs itd.) u jedinjenje da dobijeno metodom opisanom u Referentnom primeru 12 u prisustvu rastvarača kao što su DMF, THF, DMA, NMP itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od 0 °C do 60 °C, poželjno od 10 °C do 30 °C u trajanju od 0.5 sati do 12 sati, poželjno 1 sat do 6 sati.
Četvrti korak
[0163] Jedinjenje de može se dobiti istom metodom kao i kod prvog koraka.
Peti korak
[0164] Jedinjenje df se može dobiti istom metodom kao i kod drugog koraka.
Šesti korak
[0165] Jedinjenje df se može dobiti istom metodom kao i trećem koraku.
Sedmi korak
[0166] Jedinjenje dg može se dobiti izlaganjem jedinjenja df u poznatu reakciju uklanjanja zaštitnih grupa hidroksila.
Sinteza jedinjenja ec referentnog primera (videti: Referentni primer 48)
[0167]
[Hemijska formula 58]
(gde je svaki simbol isti kao iznad)
Prvi korak
[0168] Baza kao što su trietilamin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin itd. i etil hloroformat se dodaju jedinjenju ea u prisustvu rastvarača kao što je THF, dihoksan, dihlorometan, toluen itd. ili u mešanom rastvaraču. Redukcioni agens koji ima nisku redukcionu moć kao što je natrijum borohidrid itd. je dodata tome, i reakcija je izvedena na -20 °C do 60 °C, poželjno od -10 °C do 20 °C u trajanju od 0.2 sati do 12 sati, poželjno 0.5 sata do 6 sati, čime se može dobiti jedinjenje eb.
Drugi korak
[0169] Jedinjenje ec može se dobiti izlaganjem jedinjenja eb poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Sinteza jedinjenja fh referentnog primera (videti: Referentni primer 50)
[0170]
[Hemijska formula 59]
(gde R<1>je a grupa koja odgovara R<1a>u stavki 1, i drugi simboli su isti kao iznad)
Prvi korak
[0171] Jedinjenje fb i trifenilfosfina se dodaje u jedinjenje fa u prisustvu rastvarača kao što je THF, dihlorometan, dihoksan, acetonitril itd. ili u mešanom rastvaraču. DIAD je dodato tome, i reakcija je izvedena na 0 °C do 60 °C, poželjno od 10 °C do 30 °C u trajanju od 0.5 sati do 12 sati, poželjno 1 sat do 12 sati, čime se može dobiti jedinjenje fc.
Drugi korak
[0172] Jedinjenje fd može se dobiti dodavanjem baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat itd. i tiol kao što je benzenetiol itd. u jedinjenje fc u prisustvu rastvarača kao što je THF, dihoksan, acetonitril itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od 0 °C do 60 °C, poželjno od 10 °C do 30 °C u trajanju od 0.5 sati do 12 sati, poželjno 1 sat do 12 sati.
Treći korak
[0173] Jedinjenje ff može se dobiti dodavanjem jedinjenja Fe koje ima supstituent koji odgovara objektivnom jedinjenju u jedinjenje fd u rastvaraču kao što su DMF, THF, dihlorometan, acetonitril itd. u prisustvu agensa dehidratacije-kondenzacije kao što je dicikloheksilkarbodiimid, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimido-N-hidroksibenzotriazol, 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid, heksafluorofosforna kiselina 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum, WSC•HCl itd., i obavlja reakciju na 0 °C do 60 °C, poželjno 10 °C do 40 °C u trajanju od 1 sata do 48 sati, poželjno 2 sata do 24 časa.
Četvrti korak
[0174] Jedinjenje fd može se dobiti izlaganjem jedinjenja ff poznatoj generalnoj reakciji uklanjanja zaštite koja se odnosi na grupu P<2>na amino grupi, a zatim dodavanje baze kao što je vodeni rastvor natrijum karbonata, vodeni rastvor kalijum karbonata itd. u rastvaraču kao što su voda, etanol, metanol, acetonitril itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, i obavlja reakciju na 20 °C do 80 °C, poželjno od 20 °C do 70 °C u trajanju od 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 6 sati.
Peti korak
[0175] Jedinjenje fh može se dobiti izlaganjem jedinjenja fg u poznatu reakciju uklanjanja zaštitnih grupa hidroksila.
Sinteza jedinjenja ga referentnog primera (videti: Referentni primer 51)
[0176]
[Hemijska formula 60]
(gde je svaki simbol isti kao iznad)
Prvi korak
[0177] Jedinjenje ga može se dobiti izlaganjem jedinjenja dd u poznatu generalnu reakciju uklanjanja zaštitnih grupa hidroksila.
Sinteza jedinjenja hh referentnog primera (videti: Referentni primer 52)
[0178]
[Hemijska formula 61]
(gde je svaki simbol isti kao iznad)
Prvi korak
[0179] Jedinjenje hb može se dobiti dodavanjem O, N-dimetilhidroksilamin hidrohlorida u jedinjenje ha u rastvaraču kao što su DMF, THF, dihlorometan, acetonitril itd. u prisustvu agensa dehidratacije-kondenzacije kao što je dicikloheksilkarbodiimid, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimido-N-hidroksibenzotriazol, 4- (4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid, heksafluorofosforna kiselina 2- (7-aza-lH-benzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametiluronijum, WSC•HCl, HATU itd., Dodavanjem tercijarne baze kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin itd., vršenjem reakcije pri od 0 °C do 60 °C, poželjno od 10 °C do 40 °C u trajanju od 1 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Drugi korak
[0180] Jedinjenje hc može se dobiti dodavanjem Grignard-ovog reagensa (R-MgBr) u jedinjenje hb na -80 °C do -40 °C u prisustvu rastvarača kao što je THF, etar, dihlorometan, dioksan itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od -80 °C do 0 °C, poželjno od -60 °C do -20 °C u trajanju od 0.5 sati do 24 sata, poželjno 0.5 sata do 6 sati.
Treći korak
[0181] Jedinjenje hd može se dobiti dodavanjem mCPBA u jedinjenje hc u prisustvu rastvarača kao što je hloroform i dihlorometan, vršenjem reakcije pri od -20 °C do 30 °C, poželjno od 10 °C do 30 °C u trajanju od 0.1 sata do 12 sati, poželjno 0.5 sata do 6 sati.
Četvrti korak
[0182] Jedinjenje se može dobiti dodavanjem vodenog rastvora natrijum hidroksida jedinjenju hd u prisustvu rastvarača kao što je etanol itd., Vršenjem reakcije pri od 0 °C do 120 °C, poželjno 30 °C do 90 °C od 1 minuta do 10 sati, poželjno 30 minuta do 120 minuta.
Peti korak
[0183] Jedinjenje hf može se dobiti izlaganjem jedinjenja he poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Šesti korak
[0184] Jedinjenje hg može se dobiti dodavanjem jedinjenja R-Br itd. odgovara objektivnom jedinjenju jedinjenja u prisustvu rastvarača kao što su hloroform, dihlorometan, THF, toluen itd. ili u njegovom mešanom rastvaraču, dodavanjem metalne baze kao što je natrijum hidrid, natrijum metilat, n-butillitijum itd., vršenjem reakcije pri od -20 °C do 120 °C, poželjno 0 °C do 30 °C u trajanju od 0.5 časa do 12 sati, poželjno 1 sat do 6 sati.
Sedmi korak
[0185] Jedinjenje hh se može dobiti izlaganjem jedinjenja hg poznatoj generalnoj reakciji uklanjanja hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja ic referentnog primera (videti: Referentni primer 53)
[0186]
[Hemijska formula 62]
(gde je svaki simbol isti kao iznad)
Prvi korak
[0187] Tercijarni amin kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin itd., i hlorinacijski reagens kao što je etil hloro karbonat, i etil hloroformat se dodaje u jedinjenje ia u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd. ili u mešanom rastvaraču, i smeša je mešana na 0 °C do 30 °C u trajanju od 0.1 sata do 1 časa. Dodaje se jedinjenje R-SO2-NH2(npr.: metansulfonilamid) koje odgovara objektivnoj supstanci i DMAP, a reakcija je izvedena na 40 °C do 100 °C, poželjno od 40 °C do 80 °C u trajanju od 0.5 sata do 12 sati , poželjno 1 sat do 6 sati, čime se može dobiti jedinjenje ib.
Drugi korak
[0188] Jedinjenje ic može se dobiti izlaganjem jedinjenja ib poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Sinteza jedinjenja je referentnog primera (videti: Referentni primer 54)
[0189]
[Hemijska formula 63]
(gde je svaki simbol isti kao iznad)
Prvi korak
[0190] Tercijarni amin kao što je trietilamin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin itd. i etil hloroformat ili etil hlorokarbonat se dodaju jedinjenju ja u prisustvu rastvarača kao što je THF, dihoksan, dihlorometan, toluen, DMF itd. ili u mešanom rastvaraču. Sredstvo za redukciju sa niskom reaktivnošću kao što je natrijum borohidrid itd. je dodato, i reakcija je izvedena na -20 °C do 40 °C, poželjno od -10 °C do 20 °C u trajanju od 0.2 sati do 12 sati, poželjno od 0.5 sati do 6 sati da se dobije alkoholni intermedijer. Ovaj intermedijer je rastvoren u dihlorometanu, hloroformu, itd., Oksidacionom agensu kao što je TEMPO, mangan dioksid, PDC itd. je dodata, i reakcija je izvedena na -40 °C do 30 °C, poželjno 0 °C do 30 °C u trajanju od 0.1 sati do 24 sata, poželjno 0.5 sati do 12 sati, čime se može dobiti jedinjenje jb.
Drugi korak
[0191] Jedinjenje jc može se dobiti dodavanjem 28% vodenog rastvora amonijaka i joda u jedinjenje jb u prisustvu rastvarača kao što je THF, dihoksan, dihlorometan itd., obavljanjem reakcije na 0 °C do 40 °C, poželjno 10 °C do 30 °C u trajanju od 0.5 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 6 sati.
Treći korak
[0192] Jedinjenje jd može se dobiti dodavanjem natrijum azida, tercijarnog amina kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin itd. u jedinjenje jc u prisustvu rastvarača kao što su toluen, ksilen, THF, dioksan itd. ili u mešanom rastvaraču, izvršavam reakciju na 0 °C do 60 °C, poželjno od 10 °C do 40 °C u trajanju od 0.5 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Četvrti korak
[0193] Jedinjenje je može se dobiti izlaganjem jedinjenja jd poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Sinteza jedinjenja kf Referentnog primera (videti: Referentni primer 56 i njegove derivate)
[0194]
[Hemijska formula 64]
(gde R<m>je niži alkil, R je supstituent koji odgovara objektivnom jedinjenju, W je -C(=O)- or -SO2-, i drugi simboli su isti kao iznad)
Prvi korak
[0195] Tercijarni amin kao što je trietilamin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin itd. i etil hloroformat ili etil hlorokarbonat dodaju se u jedinjenje ka u prisustvu rastvarača kao što je THF, dihoksan, dihlorometan, toluen, DMF itd. ili u mešanom rastvaraču. Dodaje se natrijum azid radi reakcije na 0 °C do 40 °C, poželjno od 10 °C do 30 °C u trajanju od 0.5 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati. Nakon toga se dodaje alkohol (Rm-OH), a reakcija je izvedena na 20 °C do 60 °C, poželjno od 20 °C do 50 °C u trajanju od 0.5 sata do 24 sata, poželjno od 1 sata do 12 sati, čime može se dobiti jedinjenje kb.
Drugi korak
[0196] Jedinjenje kc se može dobiti dodavanjem baze kao što je vodeni rastvor natrijum-hidroksida, vodeni rastvor kalijum-hidroksida itd. u jedinjenje kb u rastvaraču kao što je etanol, metanol, voda itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, i obavlja reakciju na 20 °C do 80 °C, poželjno 40 °C do 60 °C u trajanju od 0.5 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Treći korak
[0197] Jedinjenje kd može se dobiti izlaganjem jedinjenja ke poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Četvrti korak
[0198] Jedinjenje ke može se dobiti dodavanjem kiselog hlorida (R-CO-Cl) ili sulfonil hlorida (R- SO2-Cl) koji odgovara objektivnoj supstanci jedinjenju kc u rastvaraču kao što je THF, dioksan, toluen, dihlorometan itd. , dodajući tercijarni amin kao što su piridin, trietilamin, N-metilmorfolin itd. ako je potrebno, vršenjem reakcije pri od -20 °C do 40 °C, poželjno 0 °C do 30 °C u trajanju od 0.1 sata do 12 sati, poželjno od 0.2 sati do 6 sati. Peti korak
[0199] Jedinjenje kf može se dobiti izlaganjem jedinjenja ke poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Sinteza jedinjenja lc Referentnog primera (videti: Referentni primer 60)
[0200]
[Hemijska formula 65]
(gde R je supstituent koji odgovara objektivnom jedinjenju, i drugi simboli su isti kao iznad) Prvi korak
[0201] Natrijum hidrid je dodat u jedinjenje la u rastvaraču kao što je THF, dihlorometan, DMF itd. R-L (L je izlazna grupa kao što su halogen, OMs itd.) koja odgovara objektivnoj supstanci koja je dodata, a reakcija je izvedena na -20 °C do 40 °C, poželjno 0 °C do 30 °C u trajanju od 0.1 sata do 12 sati, poželjno od 0.2 sata do 6 sati, čime se može dobiti jedinjenje 1b.
[0202] Alternativno, jedinjenje lb može se dobiti dodavanjem formaldehida u jedinjenje 1a u rastvaraču mravlje kiseline, vršenjem reakcije pri od 70 °C do 110 °C u trajanju od 0.5 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati. Drugi korak
[0203] Jedinjenje lc može se dobiti izlaganjem jedinjenja lb poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Sinteza jedinjenja md Referentnog primera (videti: Referentni primer 61)
[0204]
(gde R je supstituent koji odgovara objektivnom jedinjenju, i drugi simboli su isti kao iznad)
Prvi korak
[0205] Zaštićeno amino telo mb može se dobiti dodavanjem Boc2O itd. u jedinjenje ma u rastvaraču kao što je THF, dihoksan, acetonitril, voda itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, i izlaganjem njega reakciji zaštite od amina.
Drugi korak
[0206] Natrijum hidrid je dodat u jedinjenje mb u rastvaraču kao što je THF, dihlorometan, DMF itd. R-L (L je izlazna grupa kao što su halogen, OMs itd.) koji odgovara objektivnoj supstanci koja je dodata, a reakcija je izvedena na -20 °C do 40 °C, poželjno 0 °C do 30 °C u trajanju od 0.1 sata do 12 sati, poželjno od 0.2 sata do 6 sati, čime se može dobiti jedinjenje mc.
Treći korak
[0207] Jedinjenje md može se dobiti izlaganjem jedinjenja me poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Sinteza jedinjenja nc i jedinjenja ne Referentnog primera (videti: Referentne primere 63 i 64)
[0208]
[Hemijska formula 67]
1
(gde X je halogen, M je ester boronske kiseline kao što je B(O-fenil)3itd., i drugi simboli su isti kao iznad) Prvi korak
[0209] Jedinjenje nb može se dobiti dodavanjem reagensa za halogenisanje (npr. NBS, NCS, brom, itd.) u jedinjenje kao što je dihlorometan, toluen, THF, dioksan itd., i izvođenje reakcije traje od 0.1 sati do 12 sati, poželjno 0.2 sati do 6 sati u uslovima zagrevanja uz polivanje.
Drugi korak
[0210] Jedinjenje nc može se dobiti izlaganjem jedinjenja nb poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Treći korak
[0211] Ester borne kiseline (R-M) koji odgovara objektivnoj supstanci je dodat jedinjenju nb u rastvaraču kao što su toluen, THF, DMF itd. ili u mešanom rastvaraču, i bazu kao što je kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid itd. je dodat. Ovalni paladijum katalizator (npr.: Pd (PPh3)4) se dodaje njemu u tok azota, i reakcija je izvedena na 60 °C do 120 °C, poželjno od 80 °C do 110 °C u trajanju od 1 sata do 48 sati, poželjno 2 sata do 24 sata, čime se može dobiti jedinjenje nd.
Četvrti korak
[0212] Jedinjenje ne može se dobiti izlaganjem jedinjenja nd poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Sinteza jedinjenja oh referentnog primera (videti: Referentni primer 65)
[0213]
[Hemijska formula 68]
2
(gde R je a karboksil zaštitna grupa kao što je niži alkil itd., R<7>je isti kao R<7a>u stavki 1, L<1>je napuštajuća grupa kao halogen, OMs, OTs itd., i drugi simbol je isti kao iznad)
Prvi korak
[0214] Jedinjenje ob može se dobiti dodavanjem natrijum hlorita i amidosumporne kiseline u jedinjenje oa u prisustvu rastvarača kao što je THF, dihoksan, dihlorometan, acetonitril itd., vršenjem reakcije pri od 0 °C do 40 °C, poželjno 0 °C do 30 °C od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Drugi korak
[0215] Jedinjenje oc može se dobiti dodavanjem kondenzacionog agensa kao što je HATU, WSC•HCl itd. u jedinjenje ob u prisustvu rastvarača kao što je DMF, DMA, NMP, THF itd., dodajući amin (R<3>-NH2) koji odgovara objektivnoj supstanci, i tercijarni amin kao što je trietilamin, N-metilmorfolin, piridin itd., vršenjem reakcije pri od 10 °C do 60 °C, poželjno od 20 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati. Treći korak
[0216] Jedinjenje od se može dobiti dodavanjem kalijum karbonata, natrijum karbonata, i O-(2,4-dinitrofenil) hidroksilamina u jedinjenje oc u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd., i vršenjem reakcije na 10 °C do 60 °C, poželjno od 20 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati. Četvrti korak
[0217] Jedinjenje oe se može dobiti dodavanjem R<5>-C(=O)-R<6>i sirćetne kiseline u jedinjenje od u prisustvu rastvarača kao što je toluen, DMF, DMA, NMP, THF itd., Ja vršenjem reakcije pri od 60 °C do 120 °C, poželjno od 80 °C do 110 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Peti korak
[0218] Jedinjenje se može dobiti dodavanjem jedinjenja R<7>-L<1>koji odgovara objektivnoj supstanci, i bazu kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat itd. u jedinjenje ue u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd., vršenjem reakcije pri od 0 °C do 60 °C, poželjno od 10 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Šesti korak
[0219] Jedinjenje og može se dobiti izlaganjem jedinjenja of poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Sedmi korak
[0220] Jedinjenje oh može se dobiti izlaganjem jedinjenja og poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Sinteza jedinjenja pg Referentnog primera (videti: Referentni primer 95)
[0221]
[Hemijska formula 66]
(gde je svaki simbol isti kao iznad)
Prvi korak
[0222] Jedinjenje pb mogu se dobiti dodavanjem vodenog amonijaka jedinjenju pa, vršenjem reakcije pri od 0 °C do 30 °C, poželjno od 10 C do 30 °C u trajanju od 0.5 sati do 48 sati, poželjno 1 sat do 24 sata.
Drugi korak
[0223] Jedinjenje pc mogu se dobiti dodavanjem kondenzacionog agensa kao što je HATU, WSC•HCl itd. u jedinjenje pb u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, dodajući amin (R3-NH2) koji odgovara objektivnoj supstanci i, ako je potrebno, tercijarni amin kao što je trietilamin, N-metilmorfolin itd., vršenjem reakcije pri od 10 °C do 60 °C, 20 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Treći korak
[0224] Jedinjenje pd se može dobiti dodavanjem kalijum karbonata, natrijum karbonata, i O-(2,4-dinitrofenil) hidroksilamina u jedinjenje pc u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd., Ja vršenjem reakcije pri od 10 °C do 60 °C, poželjno od 20 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Četvrti korak
[0225] Jedinjenje pe se može dobiti dodavanjem R<5>-C(=O)-R<6>i sirćetne kiseline u jedinjenje pd u prisustvu rastvarača kao što je toluen, DMF, DMA, NMP, THF itd., i obavljanjem reakcije na 60 °C do 120 °C, poželjno od 80 °C do 110 °C u trajanju od 0.1 sata do 12 sati, poželjno od 0.2 sati do 6 sati.
Peti korak
[0226] Jedinjenje pf može se dobiti dodavanjem jedinjenja R<7>-L<1>koji odgovara objektivnoj supstanci, i baze kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat itd. na jedinjenje pe u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd., vršenjem reakcije pri od 0 °C do 60 °C, poželjno od 10 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Šesti korak
[0227] Jedinjenje pg može se dobiti izlaganjem jedinjenja pf poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena
4
zaštita za hidroksil grupu.
Sinteza jedinjenja qg, jedinjenja qi, i jedinjenja qk referentnog primera (videti: Referentni primer 128)
[0228]
[Hemijska formula 70]
(gde R predstavlja karboksilnu zaštitnu grupu, n predstavlja ceo broj od 0 do 6, R<Z7>i R<Z8>su iste kao i R<C7>i R<C8>u stavki 1, i drugi simboli su isti kao iznad)
Prvi korak
[0229] Jedinjenje qc se može dobiti dodavanjem kondenzacionog agensa kao što je HATU, WSC•HCl itd. u jedinjenje qa u prisustvu rastvarača kao što su piridin, DMF, DMA, NMP, THF itd. ili u mešanom rastvaraču, dodajući jedinjenje qb i, ako je potrebno, tercijarni amin kao što je trietilamin, N-metilmorfolin itd., i obavlja reakciju na 10 °C do 60 °C, poželjno od 20 °C do 40 °C za 0.1 sati do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Drugi korak
[0230] Jedinjenje qd se može dobiti dodavanjem kalijum karbonata, natrijum karbonata, i O-(2,4-dinitrofenil) hidroksilamina u jedinjenje qc u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od 10 °C do 60 °C, poželjno od 20 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sati do 48 sati, poželjno 1 sat do 24 sata.
Treći korak
[0231] Jedinjenje pe može biti dobijeno dodavanjem R<5>-C(=O)-R<6>i sirćetne kiseline jedinjenju qd u prisustvu rastvarača kao što je toluen , DMF, DMA, NMP, THF itd. ili njegovog mešanog rastvarača, i izvođenjem reakcije na 60°C to 120°C, poželjno 80°C do 110°C na 0.1 sati do 12 sati, poželjno 0.2 sati do 6 sati.
[0232] Alternativno, jedinjenje qe može biti dobijeno izvođenjem reakcije na 100°C do 200°C na 5 minuta do 1 časa pod uslovima mikrotalasnog zračenja u rastvaraču kao što je etanol, izopropil alkohol itd.
Četvrti korak
[0233] Jedinjenje qf može biti dobijeno dodavanjem jedinjenja R<7>-L<1>odgovara objektivnoj supstanci, baza kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat itd. rastvara jedinjenje ke u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP itd. ili njegovog mešanog rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0 °C do 60 °C, poželjno 10 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sata do 48 sati, poželjno 1 sat do 24 sata.
Peti korak
[0234] Jedinjenje qg može se dobiti izlaganjem jedinjenja qf poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Šesti korak
[0235] Jedinjenje qh može se dobiti izlaganjem jedinjenja qf poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za karboksilnu grupu.
Sedmi korak
[0236] Jedinjenje qi može se dobiti izlaganjem jedinjenja qh poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za karboksilnu grupu.
Osmi korak
[0237] Jedinjenje qj može biti dobijeno dodavanjem kondenzacionog agensa kao što je HATU, WSC•HCl itd. učiniti jedinjenje qh u prisustvu rastvarača kao što su piridin, DMF, DMA, NMP, THF itd. ili njegovog mešanog rastvarača, dodavanjem jedinjenja HNR<Z7>R<Z8>i, ako je potrebno, tercijarni amin kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin itd., i izvođenjem reakcije na 10 °C do 60 °C, poželjno 20 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sati do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Deveti korak
[0238] Jedinjenje qk može se dobiti izlaganjem jedinjenja qj poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Sinteza jedinjenja qq referentnog primera, jedinjenja qs referentnog primera, jedinjenja qu referentnog primera, i jedinjenja qw referentnog primera (videti: Referentni primer 128)
[0239]
[Hemijska formula 71]
(gde R<Z2>, R<Z4>, R<Z9>, R<Z10>, i R<Z13>su iste kao i R<C2>, R<C4>, R<C9>, R<C10>, i R<C13>u stavki 1, i drugi simboli su isti kao iznad) Prvi korak
[0240] Jedinjenje qm može biti dobijeno dodavanjem kondenzacionog agensa kao što je HATU, WSC•HCl, itd. u jedinjenje qa u prisustvu rastvarača kao što su piridin, DMF, DMA, NMP itd. ili njegovog mešanog rastvarača, dodavanje jedinjenja ql i, ako je potrebno, tercijarnog amina kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, itd., i izvođenjem reakcije na 10 °C do 60 °C, poželjno 20 °C do 40 °C za 0.1 sati do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Drugi korak
[0241] Jedinjenje qn može biti dobijeno dodavanjem kalijum karbonata, natrijum karbonata, i O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamina do jedinjenja qm u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd., I izvođenjem reakcije na 10 °C do 60 °C, poželjno 20 °C do 40 °C za 0.1 sati do 48 sati, poželjno 1 sat do 24 sata.
Treći korak
[0242] Jedinjenje pe može biti dobijeno dodavanjem R<5>-C(=O)-R<6>i sirćetne kiseline jedinjenju qn u prisustvu rastvarača kao što je toluen , DMF, DMA, NMP, THF itd. ili njegovog mešanog rastvarača, i izvođenjem reakcije na 60°C do 120°C, poželjno 80°C do 110°C na 0.1 sati do 12 sati, poželjno 0.2 sati do 6 sati.
[0243] Alternativno, jedinjenje qo može biti dobijeno izvođenjem reakcije na 100°C do 200°C na 5 minuta do 1 časa pod uslovima mikrotalasnog zračenja u rastvaraču kao što je etanol itd.
Četvrti korak
[0244] Jedinjenje qp može biti dobijeno dodavanjem jedinjenje R<7>-L<1>odgovara objektivnoj supstanci, i baze kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, itd. u jedinjenje qo u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, itd. ili njegovog mešanog rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C na 0.1 sati do 48 sati, poželjno 1 časa do 24 sati.
Peti korak
[0245] Jedinjenje qq može se dobiti izlaganjem jedinjenja qp poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Šesti korak
[0246] Jedinjenje qr može se dobiti izlaganjem jedinjenja qp poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za amino grupu.
Sedmi korak
[0247] Jedinjenje qs može se dobiti izlaganjem jedinjenja qr poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Osmi korak
[0248] Jedinjenje qt može biti dobijeno dodavanjem jedinjenja R<Z10>-L<1>odgovara objektivnoj supstanci, i baze kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, itd. u jedinjenje qr u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, itd. ili njegovog mešanog rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C na 0.1 sati do 48 sati, poželjno 1 časa do 24 sati.
Deveti korak
[0249] Jedinjenje qu može se dobiti izlaganjem jedinjenja qt poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Deseti korak
[0250] Baza kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat itd. je dodato jedinjenje qr u prisustvu rastvarača kao što su THF, dihoksan, dihlorometan, acetonitril, itd. jedinjenje (R<Z4>COCl, R<Z2>SO2Cl, ili R<Z13>OCOCl) što odgovara objektivnoj supstanci je polako dodato, i reakcija je izvedena na -20°C do 60°C, poželjno 0°C do 30°C na 0.1 sati do 48 sati, poželjno 1 časa do 24 sati, stoga, jedinjenje qv može biti dobijeno.
Jedanaesti korak
[0251] Jedinjenje qw može se dobiti izlaganjem jedinjenja qv poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Sinteza jedinjenja rb referentnog primera (videti: Referentni primer 155)
[0252]
[Hemijska formula 72]
(gde je svaki simbol isti kao iznad)
[0253] Jedinjenje rb može biti dobijeno dodavanjem jedinjenja R<3>NH2imaju supstituent koji odgovara da objektivno jedinjenje učini jedinjenje ra u prisustvu sredstva za dehidraciju-kondenzaciju kao što je dicikloheksilkarbodiimid, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimido-N-hidroksibenzotriazol, 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid, heksafluorofosforna kiselina 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum, WSC•HCl, HATU, itd. u rastvaraču kao što su DMF, THF, dihlorometan, acetonitrile, itd. ili njegovog mešanog rastvarača, i izvođenjem reakcije na -20°C do 60°C, poželjno -10°C do 40°C na 0.1 sati do 24 sati, poželjno 1 sat do 12 sati.
[0254] Alternativno, jedinjenje rb može biti dobijeno dodavanjem acilujućeg reagens kao što su difenilhlorofosfat, tionil hlorid, oksalil hlorid, itd. u jedinjenje ra u prisustvu ili odsustvu baze kao što je piridin, trietilamin, diizopropiletilamin, 1-metilimidazole, itd. u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksane, dihlorometan, DMF, itd. generišući kiselinski hlorid, dodavanjem jedinjenja R<3>-NH2koje ima supstituent koji odgovara objektivnom jedinjenju, i izvođenjem reakcije na -20°C do 60°C, poželjno -10°C do 40°C na 0.1 sati do 24 sati, poželjno 0.5 sati do 12 sat.
Sinteza jedinjenja sl referentnog primera (videti: Referentni primer 49)
[0255]
[Hemijska formula 73]
(gde P<3>je an amino zaštitna grupa, i može biti grupa koja može biti zaštićena i/ili kojoj može biti uklonjena zaštita pomoću metode opisane u Protective groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. i, na primer, P<3>je aril niži alkiloksikarbonil, niži alkilkarbonil, itd. B je isti kao supstituentna grupa D u stavki 1, i drugi simboli su isti kao iznad)
Prvi korak
[0256] Jedinjenje sb može biti dobijeno dodavanjem oksidacionog reagensa kao što je Dess Martin Periodinane, mangan dioksid, PDC, etc, u jedinjenje sa u prisustvu rastvarača kao što su dihlorometan, THF, dioksan, toluen itd., i izvođenjem reakcije na -20°C do 60°C, poželjno 0°C do 40°C na 0.1 sati do 24 sati, poželjno 0.5 sati do 12 sati.
Drugi korak
[0257] Jedinjenje sd može biti dobijeno dodavanjem natrijum sulfata i aminoalkohola koji odgovara objektivnoj supstanci do jedinjenja sb u prisustvu ili odsustvu rastvarača kao što je toluen, THF itd., i izvođenjem reakcije na 0 °C do 80 °C, poželjno 20 °C do 60 °C za 0.1 sati do 24 sata, poželjno 0.5 sati do 12 sati.
Treći korak
[0258] Jedinjenje se može se dobiti izlaganjem jedinjenja sd poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za amino grupu.
Četvrti korak
[0259] Jedinjenje sg može biti dobijeno dodavanjem jedinjenja sf u jedinjenje se u prisustvu rastvarača kao što je toluen, THF, dioksan itd., i izvođenjem reakcije na 40°C do 110°C, poželjno 60°C do 100°C na 0.5 sati do 24 sati, poželjno 1 sat do 12 sati.
Peti korak
[0260] Jedinjenje sh može biti dobijeno izlaganjem jedinjenja sg poznatoj reakciji uklanjanja proteina od strane generalne amino grupe i nakon toga izvođenjem reakcije na 40 °C do 110 °C, poželjno 60 °C do 100 °C u trajanju od 0.1 sati do 12 sati, poželjno 0.2 sati do 6 sati u prisustvu rastvarača kao što je toluena, THF, dioksana, itd. Šesti korak
[0261] Jedinjenje si može se dobiti izlaganjem jedinjenja sh poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za karboksilnu grupu.
Sedmi korak
[0262] Jedinjenje sj može se dobiti izlaganjem jedinjenja si poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Osmi korak
[0263] Dekarbonizovano jedinjenje sk može se dobiti reakcijom jedinjenja si u trajanju od 1 minuta do 2 sati pod mikrotalasnom zračenjem u rastvaraču kao što su dipenil eter itd.
Deveti korak
[0264] Jedinjenje sl može se dobiti izlaganjem jedinjenja sk poznatoj reakciji deprotekcije kojoj je uklonjena zaštita za hidroksil grupu.
Sinteza jedinjenja un referentnog primera (videti: Referentni primer 177)
[0265]
[Hemijska formula 74]
(gde L<1>predstavlja odlazeću grupu kao što je halogen, OMs, OTs itd., i drugi simboli su isti kao iznad) Prvi korak
[0266] Jedinjenje ub se može dobiti izlaganjem jedinjenja ua sekundarnoj zaštitnoj reakciji amino grupe.
Drugi korak
[0267] Jedinjenje uc može biti dobijeno izlaganjem jedinjenja ub sekundarnoj reakciji deprotekcije amino grupe.
Treći korak
[0268] Jedinjenje ue može biti dobijeno dodavanjem jedinjenja R<7>-L<1>odgovara da objektivnom jedinjenju jedinjenja uc u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, itd. i bazi kao što je NaH itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 80°C, poželjno 20°C do 60°C na 0.5 sati do 12 sati, poželjno 1 sat do 6 sati.
Četvrti korak, Peti korak
[0269]
(gde R<3>i R<7>mogu se vezati susedno i, u ovom slučaju, četvrti korak i peti korak se izvode istovremeno)
[0270] Jedinjenje ue se može dobiti reakcijom jedinjenja ud sekvencijalno sa jedinjenjima koja odgovaraju objektivnom jedinjenju, R<3>-L<1>i R<7>-L<1>u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP itd. i baza kao NaH itd.
Šesti korak
[0271] Jedinjenje ug može biti dobijeno izlaganjem jedinjenja uf sekundarnoj reakciji deprotekcije amino grupe.
Sedmi korak
[0272] Jedinjenje uh može biti dobijeno izlaganjem jedinjenja ug sekundarnoj reakciji deprotekcije amino grupe.
Osmi korak
[0273] Jedinjenje ue može biti dobijeno dodavanjem baze kao što je NaH itd. jedinjenju uh u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, acetonitril itd. ili njegovog mešanog rastvarača, i izvođenje reakcije sa jedinjenjem R<3>-L<1>odgovara stvarnom jedinjenju.
Deveti korak
[0274] Jedinjenje uj može biti dobijeno izlaganjem jedinjenja ue sekundarnoj reakcij deprotekcije amino grupe.
Deseti korak
[0275] Jedinjenje ul može biti dobijeno dodavanjem kondenzacionog agensa kao što je HATU, WSC•HCl itd. učiniti jedinjenje uk u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, THF, itd., dodavanjem amina uj koja odgovara objektivnoj supstanci, tercijarni amin kao što su piridin, trietilamin, N-metilmorfolin itd., i izvođenjem reakcije na 10 °C do 60 °C, poželjno 20 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sati do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
Jedanaesti korak
[0276] Jedinjenje um može biti dobijeno izlaganjem jedinjenja ul sekundarnoj reakciji deprotekcije amino grupe.
Dvanaesti korak
[0277] Jedinjenje un može biti dobijeno dodavanjem R<5>-C(=O)-R<6>, tercijarni amin kao što je, trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, itd. i sirćetna kiselina, učiniti jedinjenje um u prisustvu rastvarača kao što je toluen, DMF, DMA, NMP itd., i izvođenjem reakcije na 60 °C do 120 °C, poželjno 80 °C do 100 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata , poželjno 1 sat do 12 sati.
Sinteza jedinjenja te referentnog primera
[0278]
[Hemijska formula 75]
1
(gde R' može biti grupa koja može biti zaštićena i/ili kojoj može biti uklonjena zaštita pomoću metode opisane u Protective groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. i, na primer, R' je niži alkil itd. X je halogen, i drugi simboli su isti kao iznad)
Prvi korak
[0279] Alkohol (P<1>-OH) koji odgovara objektivnoj supstanci je dodat organometalna baza kao što je natrijumterc-pentoksid, n-butilijum, terc-butilitijum itd. u rastvaraču kao što su THF, etar, dihlorometan, DMI, DMF, DMA, itd. ili u mešovitom rastvoru. Rastvor jedinjenja ta je dodat u vidu kapi, a reakcija je izvedena na -20 °C do 40 °C, poželjno 0 °C do 30 °C u trajanju od 0.1 sati do 12 sati, poželjno 0.5 sati do 6 sati, čime je jedinjenje tb može se dobiti.
Drugi korak
[0280] Jedinjenje tc može biti dobijeno dodavanjem N,N-dimetilformamidodimetilacetal jedinjenju tb u rastvaraču kao što su THF, dioksan, toluen, etil acetate itd. ili njegovog mešanog rastvarača, ili vez rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 80°C, poželjno 20°C do 40°C u trajanju od 0.5 sati do 24 sati, poželjno 1 sat do 12 sati.
Treći korak
[0281] Jedinjenje td koje odgovara objektivnoj supstanci je dodato organometalnoj bazi kao što je natrijum-tercpentoksid, n-butilijum, terc-butilijum, natrijum metoksid, natrijum etoksid, natrijum terc-butoksid, terc-butoksid kalijum itd. u rastvaraču kao što su THF, etar, DMI, metanol, etanol, itd. ili njegovo mešani rastvarač. Rastvor jedinjenja tc je dodat u vidu kapi, reakcija je izvedena na -20 °C do 60 °C, poželjno 0 °C do 30 °C u trajanju od 0.5 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati, a zatim, kiselina kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina itd. je dodato izvršiti reakciju na -20 °C do 60 °C, poželjno 0 °C do 30 °C u trajanju od 0.5 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati, čime se može dobiti jedinjenje te.
Sinteza jedinjenja tm referentnog primera i jedinjenja tp referentnog primera (videti: Referentne primere 165, i 169)
[0282]
[Hemijska formula 76]
2
(gde R<P>može biti acetalna zaštitna grupa koja može zaštititi i / ili može biti uklonjena zaštitom metodom opisanom u Protective groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. i, na primer, R<P>je niži alkil itd. drugi simboli su isti kao iznad)
Prvi korak
[0283] Jedinjenje th može biti dobijeno dodavanjem alilamina u jedinjenje tf koji se mogu sintetisati istim metodom kao i jedinjenje te u prisustvu rastvarača kao što su etanol, THF, dihoksan, acetonitril, itd. ili njegovog mešanog rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0 °C do 80 °C, poželjno od 20 °C do 60 °C u trajanju od 0.5 sati do 48 sati, poželjno 1 sat do 24 sata.
Drugi korak
[0284] Jedinjenje ti može biti dobijeno dodavanjem jedinjenje tg u jedinjenje tf u prisustvu rastvarača kao što su etanol, THF, dioksan, acetonitril itd. ili njegovog mešanog rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 80°C, poželjno 20°C do 60°C na 0.5 sati do 48 sati, poželjno 1 sat do 24 sati.
Treći korak
[0285] Jedinjenje tj može biti dobijeno dodavanjem kalijum osmat dihidrata, natrijum perjodata, i vode u jedinjenje u prisustvu rastvarača kao što su THF, etil acetat, dioksan, itd. ili njegovog mešanog rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0 °C do 60 °C, poželjno 10 °C do 40 °C u trajanju od 0.5 sata do 24 sata, poželjno od 1 sata do 12 sati.
[0286] Alternativno, jedinjenje tj može se dobiti uvođenjem ozona u jedinjenje na -10 °C do 20 °C u prisustvu rastvarača kao što su THF, etil acetat, dioksan itd. ili njegovog mešanog rastvarača i, nakon završetka reakcije, dodajući cinkovu sirćetnu kiselinu, (EtO)3P, ili dimetil sulfida.
Četvrti korak
[0287] Jedinjenje tk može biti dobijeno dodavanjem kiselina kao što je mravlja kiselina, trifluorosirćetna kiselina, paratoluensulfonska kiselina, itd. u jedinjenje ti u rastvaraču kao što su aceton, acetonitril, etanol, voda, itd. ili njegovog mešanog rastvarača, ili dodavanje sumporne kiseline u rastvaraču mravlje kiseline, i izvođenjem reakcije na 0°C do 90°C, poželjno 20°C do 80°C na 0.5 sati do 24 sati, poželjno 1 sat do 12 sati.
Peti korak
[0288] Jedinjenje tm može biti dobijeno dodavanjem jedinjenja tl i sirćetne kiseline u jedinjenje tj ili u jedinjenje tk u prisustvu rastvarača kao što su hloroform, dihlorometan, THF, itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 40°C, poželjno 10°C do 30°C for 0.5 sati do 24 sati, poželjno 1 sat do 12 sati.
Šesti korak
[0289] Jedinjenje do može biti dobijeno dodavanjem jedinjenja tn i sirćetne kiseline jedinjenju tj ili u jedinjenje tk u prisustvu rastvarača kao što su hloroform, dihlorometan, THF, itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 40°C, poželjno 10°C do 30°C na 0.5 sati do 24 ati, poželjno 1 sat do 12 sati.
Sedmi korak
[0290] Jedinjenje tp može biti dobijeno dodavanjem jedinjenja B-L<1>odgovara da objektivno jedinjenje čini u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, itd. ili njegovog mešanog rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 80°C, poželjno 20°C do 60°C na 0.5 sati do 12 sati, poželjno 1 sat do 6 sati.
Sinteza jedinjenja vf referentnog primera (videti: Referentne primere 583, i 584)
[0291]
[Hemijska formula 77]
(gde Y1 je a supstituent koji odgovara R<3a>, i Y2 je supstituent koji odgovara R<11a>. Drugi simboli su isti kao iznad) Prvi korak
[0292] Jedinjenje vc se može dobiti dodavanjem jedinjenja vb koje ima supstituent koji odgovara objektivnom jedinjenju va u prisustvu sredstva za dehidrataciju-kondenzaciju kao što je dicikloheksilkarbodiimid, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimido-N-hidroksibenzotriazol, 4-(4,6-dimetoksi- 1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid, 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosforne kiseline, WSC•HCl, HATU, itd. u rastvaraču kao što su DMF, THF, dihlorometan, acetonitril itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od -20 °C do 60 °C, poželjno od -10 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 1 sat do 12 sati.
[0293] Alternativno, jedinjenje vc se može dobiti dodavanjem acilacionog reagensa kao što su difenilhlorofosfat, tionil hlorid, oksalil hlorid itd. jedinjenju va u prisustvu ili odsustvu baze kao što su piridin, trietilamin, diizopropiletilamin, 1-metilimidazol, itd. u prisustvu rastvarača kao što je THF, dihoksan, dihlorometan, DMF itd., čime se stvara kiselinski hlorid, i dodavanje Jedinjenja vb ima supstituent koji odgovara objektivnom
4
jedinjenju, vršenjem reakcije pri od -20 °C do 60 °C , poželjno od -10 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sati do 24 sata, poželjno 0.5 sati do 12 sati.
Drugi korak
[0294] Jedinjenje vd se može dobiti dodavanjem kalijum karbonata, natrijum karbonata, i O-(2,4-dinitrofenil) hidroksilamina u jedinjenje vc u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, itd., Izvršavam reakciju na 10 °C do 60 °C, poželjno od 20 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sati do 48 sati, poželjno 1 sat do 24 sata.
Treći korak
[0295] Reakcija uklanjanja zaštite acetalne zaštitne grupe jedinjenja vd može se izvršiti opštom metodom opisanom u Protective groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. Nakon toga, generisana aldehidna grupa je podvrgnuta intramolekularnoj reakciji, čime se može dobiti Jedinjenje ve.
[0296] Na primer, jedinjenje ve se može dobiti dodavanjem sirćetne kiseline i / ili paratoluensulfonske kiseline jedinjenju vd u prisustvu rastvarača kao što je DMF, toluen, THF, itd., i obavlja reakciju pri temperaturi od 10 °C do 80 °C , poželjno od 30 °C do 60 °C u trajanju od 0.5 sata do 12 sati, poželjno 1 sat do 6 sati.
Četvrti korak
[0297] Jedinjenje vf može biti dobijeno dodavanjem jedinjenja R<7>-L<1>odgovara objektivnoj supstanci, i baza kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, itd. u jedinjenje ve u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, itd. ili u njegovom mešovitom rastvaraču, vršenjem reakcije pri od 0 °C do 60 °C, poželjno od 10 °C do 40 °C od 0.1 sati do 48 sati, poželjno 1 sat do 24 sata.
Sinteza jedinjenja wd referentnog primera (videti: Referentni primer 592, itd.)
[0298]
(gde je svaki simbol isti kao iznad, i P<1>može biti grupa koja može biti zaštićena i/ili kojoj može biti uklonjena zaštita pomoću metode opisane u Protective groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. i, na primer, P<1>je arilalkil, itd.)
Prvi korak
[0299] Jedinjenje wb se može dobiti dodavanjem reagensa koji formira katijone (npr.: dihlorosirćetne kiseline) u jedinjenje wa u prisustvu rastvarača kao što su 1,2-dihloroetan, THF, dihoksan, hloroform, itd. Dodavanjem reagensa, R<7>-OH odgovara objektivnoj supstanci, vršenjem reakcije pri od 10 °C do 60 °C, poželjno od 20 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 0.5 sata do 12 sati.
Drugi korak
[0300] Dodaje se baza u jedinjenje vb u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, itd. (npr.: 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforin) dodaje se paraformaldehid i reaguju na 0 °C do 60 °C, poželjno od 10 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno od 0.5 do 12 sati. Zatim, jedinjenje wc se može dobiti dodavanjem reagensa za odvajanje (npr.: p-toluensulfonil hlorida), i obavlja reakciju na 0 °C do 60 °C, poželjno od 10 °C do 40 °C u trajanju od 0.1 sata do 24 sata, poželjno 0.5 sata do 12 sati. Sinteza jedinjenja Primera (prolek: formula (I)) iz jedinjenja Referentnog primera (roditeljsko jedinjenje: formula (II)) (videti: Primeri 1, 98, 105, 106, 106, 107, 108, 111, 112, 113, 122, 151, 152, 163, 177, 178, 186, 190, 192, 194, 196, 197, 199, 200, 201, i 203)
[0301]
[Hemijska formula 78]
(gde svaki supstituent je isti kao iz stavke 1)
[0302] Jedinjenje Primera može se dobiti opštim postupkom uključujući pretvaranje hidroksilne grupe u estersku grupu ili etru grupu, koristeći jedinjenje prikazano u Referentnom primeru kao izvor.
[0303] Na primer, metoda je opisana u Protective groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), i Supplied by The British Library - "The world's Knowledge", itd. mogu se koristiti.
[0304] Ovaj pronalazak će biti detaljnije objašnjen u daljem tekstu u Primerima, Referentnim primerima, Primerima srednje sinteze, kao i Primerima testa iz ovog pronalaska, ali ovaj pronalazak nije ograničen njima.
[0305] Ovde su prikazane strukturne formule jedinjenja referentnih primera 1 do 775 koje su matična jedinjenja, i primeri sinteze.
Referentni primer 1
[0306]
[Hemijska formula 79]
Prvi korak
[0307] Dihlorometan (90 mL) rastvor jedinjenja 1A (12.8 g, 89.4 mmol) i piridina (8.50 g, 107 mmol) ohlađeni su do 1 do 3°C, i dihlorometan (90 mL) rastvor benziloksiacetil hlorida (19.8 g, 107 mmol) je dodat u vidu kapi u trajanju od 50 minuta dok je ista temperatura održavana. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, temperatura je postepeno povećavana do 15°C u trajanju od 60 minuta, i ledeno hladna voda je dodata. Dihlorometan sloj je odvojen, i vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom jednom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom tri puta, isprani sa vodenim zasićenim natrijum hlorid rastvorom, i osušeni. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksanom a zatim sa n-heksan-etil acetatom (1 : 1, v/v). Koncentracija ciljane frakcije dala je 22.2 g jedinjenja 1B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.90 (3H, brs), 3.24 (3H, brs), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, s), 4.58 (2H, s), 7.25-7.38 (5H, m), 7.72 (1H, s).
Drugi korak
[0308] 1N litijumheksametildisilazan THF rastvor (4.29 ml, 4.29 mmol) je ohlađen do -78°C, i THF rastvor (4 ml) jedinjenja 1B (500 mg, 1.72 mmol) i cinamoil hlorid (343.2 mg, 2.06 mmol) su dodati u vidu kapi u trajanju od 3 minuta dok je ista temperatura održavana. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na istoj temperaturi u trajanju od 25 minuta, 2N hlorovodonične kiseline (10 ml) je dodato, i smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. Reakcionom rastvoru dodat je etil acetat, organski sloj je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti osušeni su sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Iz frakcije eluiranjem sa n-heksan-etil acetatom (1 : 1, v/v), 364.3 mg (prinos 56%) jedinjenja 1C je dobijeno kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.27 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 16.2), 7.26-7.48 (10H, m), 8.45 (1H, s).
Treći korak
[0309] U MeCN (5 ml) rastvor jedinjenja 1C i rutenijum hlorida (2.76 mg, 0.0133 mmol) je u vidu kapi dodat vodeni rastvor (8 ml) natrijum periodata (625.8 mg, 2.93 mmol) i 96% sumporna kiselina (287.4 mg, 2.93 mmol) u trajanju od 10 minuta na sobnoj temperaturi pod tokom azota. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na istoj temperaturi u trajanju od 5 minuta, etil acetat je dodat, organski sloj je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom dva puta. Kombinovani ekstrakti osušeni su sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Iz frakcije eluiranjem sa n-heksan-etil acetatom (1 : 1, v/v), 303.2 mg (prinos 75%) jedinjenja 1D je dobijeno kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.40 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.54 (2H, s), 7.37 (5H, s), 8.48 (1H, s), 9.85 (1H, s).
Četvrti korak
[0310] U MeCN (15 ml) rastvor jedinjenja ID (1.00 g, 3.31 mmol) dodat je vodeni rastvor (10 ml) 96% sumporne kiseline (421.7 mg, 4.30 mmol) i amidosumporne kiseline (642.7 mg, 6.62 mmol) na sobnoj temperaturi, smeša je mešana, i vodeni rastvor (10 ml) natrijum hlorita (388.9 mg, 4.30 mmol) je dodat u vidu kapi u trajanju od 5 minuta dok je ista temperatura održavana. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na istoj temperaturi u trajanju od 5 minuta, vodeni zasićeni natrijum hlorid je dodat, i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti osušeni su sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-MeOH (7 : 3, v/v). Koncentracija ciljane frakcije dala je 748.8 mg (prinos 71%) jedinjenja 1E kao ulje.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.93 (1H, brs), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.61 (2H, s), 7.38-7.44 (10H, m), 8.52 (1H, s).
Peti korak
[0311] U DMF (10 ml) rastvor jedinjenja 1E (1.00 g, 3.14 mmol) dodata je WSC HCl (1.20 g, 6.28 mmol) i HOBt (551.6 mg, 4.08 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 90 minuta. Reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C i DMF (2ml) rastvor 2-metoksietanamina (236.0 mg, 3.14 mmol) je dodat u vidu kapi u trajanju od 3 minuta. Reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi u trajanju od 1 sata, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je ispran sa vodom tri puta, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (1 : 1, v/v) a zatim sa n-heksan-etil acetatom (1 : 9, v/v). Koncentracija ciljane frakcije dala je 928.5 mg (prinos 79%) jedinjenja 1F kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.29 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.47-3.53 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.44 (2H, s), 7.36 (3H, m), 7.44-7.47 (2H, m), 8.07 (1H, brs), 8.54 (1H, s).
Šesti korak
[0312] Ksilen (2 ml) rastvor jedinjenja 1F (500 mg, 1.33 mmol) i (S)-2-amino-3-fenilpropan-1-ol (604.2 mg, 4.0 mmol) zagrejani su do 120°C, i mešani u trajanju od 30 minuta. Nakon što je reakcioni rastvor ohlađen do sobne temperature, i rastvarač destilovan, dobijeno ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom sa silika gelom.
Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-MeOH (9 : 1, v/v). Koncentracija ciljane frakcije dala je 487 mg (prinos 72%) jedinjenja 1G kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.24-2.34 (1H, m), 2.24-3.00 (1H, m), 3.03-3.16 (1H, m), 3.05 (3H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 4.17-4.30 (1H, m), 4.36-4.47 (1H, m), 4.51-4.54 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.78 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.17-7.26 (4H, m), 7.28-7.35 (5H, m), 7.49 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.32 (1H, s).
Sedmi korak
[0313] U THF (6 ml) rastvor jedinjenja 1G (2.86 g, 5.63 mmol) i trifenilfosfina (2.21 g, 8.45 mmol) u vidu kapi je dodat DEAD 40 wt% toluen rastvor (3.68 g, 8.45 mmol) na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 minuta. Reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Iz frakcije eluiranjem sa etil acetat-MeOH (9 : 1, v/v), 1.37 g (prinos 50%) jedinjenja 1D je dobijeno kao ulje.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.33 (3H, s), 3.57-3.80 (4H, m), 3.95 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 6.6 Hz), 4.01-4.14 (1H, m), 4.16-4.34 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.51 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.01-7.03 (2H, m), 7.21-7.37 (5H, m), 7.41-7.58 (1H, m), 7.64-7.69 (2H, m).
Osmi korak
[0314] U EtOH (6 ml) rastvor jedinjenja 1H (1.0 g, 2.04 mmol) je dodat 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (6 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je neutralizovan sa 2N hlorovodonične kiseline i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena kako bi se dobilo 754 mg (prinos 80%) jedinjenja 1I.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.33 (3H, s), 3.57-3.69 (4H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 3.95 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 13.8 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 6.3 Hz, 7.5 Hz), 5.36 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 7.28-7.39 (6H, m), 7.59 (2H, dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz), 7.87 (1H, s).
Deveti korak
[0315] Jedinjenje 1I (1.0 g, 2.16 mmol) je rastvoreno u THF (10 ml), 10% Pd-C (200 mg) je dodat i smeša je izložena reakciji katalitičkog redukovanja pod tokom azota. Katalizator je uklonjen sa filtracijom i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je ispran sa etrom kako bi se dobilo 512 mg (prinos 64%) jedinjenja 1.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6.24 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.36 (3H, s), 3.60-3.86 (5H, m), 4.14 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.47 (1H, s), 7.03-7.05 (2H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.88 (1H, s), 12.68 (1H, s), 14.83 (1H, s).
Referentni primer 2
[0316]
[Hemijska formula 80]
Prvi korak
[0317] U (S)-terc-butil 3-hidroksi-1,1-difenilpropan-2-ilkarbamat (5.00 g, 15.3 mmol) je dodata trifluorosirćetna kiselina (40 ml), i smeša je mešana u trajanju od 1 sata pod hlađenjem sa ledom. Nakon što je trifluorosirćetna kiselina destilovana, toluen je dodat i opet destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi (S)-2-amino-3,3-difenilpropan-1-ol. Dobijenom (S)-2-amino-3,3-difenilpropan-1-olu je dodato jedinjenje 1F (5.73 g, 15.3 mmol), toluen(50 ml), i trietilamin (6.4 ml, 45.8 mmol), smeša je mešana pri 90°C u trajanju od 1 sata, i ohlađena je do sobne temperature i nakon toga je rastvarač destilovan. Dobijenom ostatku dodat je dihlorometan i smeša je isprana sa 2N vodenog rastvora hidrohlorne kiseline, vodenog zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i vodenog zasićenog rastvora natrijum hlorida. Nakon odvajanja organskog sloja, nakon što je dodat magnezijum sulfat, smeša je filtrirana sa celitom i filtrat je destilovan kako bi se dobilo nalik-slatkišu jedinjenje 2A (9.12 g). MS: m/z = 585.2 [M H]<+>.
Drugi korak
[0318] Jedinjenje 2A (8.60 g, 14.7 mmol) i trifenilfosfin (7.72 g, 29.4 mmol) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (90 ml), i 2.2M toluen rastvora dietil azodikarboksilata (10.0 ml, 22.0 mmol) je dodato u vidu kapi pod hlađenjem sa ledom. Nakon što je smeša mešana u trajanju od 2 sata pod hlađenjem sa ledom, i u trajanju od 18 sati na sobnoj temperaturi, rastvarač je destilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobilo penušavo jedinjenje 2B (3.88 g, 6.85 mmol).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, m), 3.11 (3H, s), 3.16 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.97-4.13 (3H, m), 4.31 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.08 (2H, s), 5.52 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.18-7.25 (6H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.55-7.66 (6H, m).
MS: m/z = 567.7 [M H]<+>.
Treći korak
[0319] Jedinjenju 2B (3.4 g, 6.0 mmol) dodati su etanol (36 ml), voda (12 ml), i 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (4.5 ml, 9.0 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 40 minuta, nakon toga, etanol (10 ml) i voda (10 ml) su dodati i smeša je dalje mešana u trajanju od 30 minuta. Etanol je destilovan, etil acetat i voda su dodati i smeša je energično mešana i, nakon toga, slojevi su odvojeni. Sloj etil acetata ispran je sa 2N natrijum hidroksida tri puta, i vodeni slojevi su kombinovani u jedan vodeni sloj. Vodenom sloju dodat je etil acetat, smeša je neutralisana upotrebom 2N hlorovodonične kiseline i smeša je mešana energično i, nakon toga, sloj etil acetata je odvojen. U sloj etil acetata dodat je magnezijum sulfat, smeša je filtrirana sa celitom i filtrat je destilovan. Dobijeni ostatak rastvoren je u MeOH i rastvarač je destilovan kako bi se dobilo čvrsto jedinjenje 2C (3.0 g, 5.64 mmol).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.11 (3H, s), 3.16 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.18 (2H, dd, J = 15.7 Hz, 10.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.08-7.20 (5H, m), 7.29-7.45 (6H, m), 7.55 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, s).
MS: m/z = 539.4 [M H]<+>.
Četvrti korak
[0320] U jedinjenje 2C (1.50 g, 2.79 mmol) su dodati metano (22 ml), i 10% paladijum ugljenih-50% vlažnosti (150 mg), i smeša je mašana u trajanju od 1 sata pod vodoničnim okruženjem. Etil acetat (44 ml) je dodat, smeša je filtrirana sa celitom i filtrat je destilovan. Dobijeni ostatak rastvoren je u metanolu (20 ml), voda (10 ml) je dodata i metanol je destilovan. Talog je filtriran i osušen kako bi se dobilo jedinjenje 2 (1.15 g, 2.56 mmol).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.15 (3H, s), 3.50-3.70 (5H, m), 4.19 (1H, dd, J = 13.8 Hz, 3.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.10-7.27 (6H, m), 7.34 (1H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, s), 12.94 (1H, s), 15.08 (1H, s).
MS: m/z = 449.4 [M H]<+>.
Referentni primer 3
[0321]
[Hemijska formula 81]
[0322] Prema Referentnom primeru 2, jedinjenje 3 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.15 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.52-3.70 (4H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.10 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.92 (1H, brs), 6.98 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.03 (1H, brs), 7.08 (1H, t, 7.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, s), 10.94 (1H, brs), 15.38 (1H, brs).
MS: m/z = 412.4 [M H]<+>.
Referentni primer 4
[0323]
[Hemijska formula 82]
[0324] Prema Referentnom primeru 2, jedinjenje 4 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (3H, s), 3.46-3.72 (5H, m), 4.16 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.10-7.27 (6H, m), 7.32 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.93 (1H, s), 15.04 (1H, s). MS: m/z = 449.3 [M H]<+>.
Referentni primer 5
[0325]
[Hemijska formula 83]
[0326] Prema Referentnom primeru 2, jedinjenje 5 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.28 (3H, s), 3.52-3.68 (4H, m), 4.06 (1H, m), 4.25 (2H, m), 4.41 (1H, brs), 4.56 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.82 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.74 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.20 Hz), 7.25 (2H, t, J = 7.8 Hz), 8.58 (1H, s), 12.48 (1H, brs), 15.55 (1H, brs).
MS: m/z = 389.4 [M H]<+>.
Referentni primer 6
[0327]
1
[Hemijska formula 84]
[0328] Prema Referentnom primeru 2, jedinjenje 6 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.16 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.50-3.70 (4H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.10 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.92 (1H, brs), 6.98 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.03 (1H, brs), 7.08 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.81 (1H, s), 12.91 (1H, s), 15.36 (1H, s).
MS: m/z = 412.4 [M H]<+>.
Referentni primer 7
[0329]
[Hemijska formula 85]
[0330] Prema Referentnom primeru 2, jedinjenje 7 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.95 (2H, m), 1.05-1.25 (5H, m), 1.45-1.80 (8H, m), 3.28 (3H, s), 3.46 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.93 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.88 (1H, s), 8.56 (1H, s), 12.80 (1H, s), 15.51 (1H, s).
MS: m/z = 379.3 [M H]<+>.
Referentni primer 8
[0331]
[Hemijska formula 86]
[0332] Prema Referentnom primeru 2, jedinjenje 8 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.74 (1H, m), 3.17 (1H, s), 3.23 (3H, s), 3.48-3.65 (4H, m), 3.79 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.87 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.80 (1H, s), 7.10-7.29 (5H, m), 8.59 (1H, s), 12.77 (1H, s), 15.49 (1H, s).
MS: m/z = 387.3 [M H]<+>.
Referentni primer 9
1 1
[Hemijska formula 87]
[0334] Prema Referentnom primeru 2, jedinjenje 9 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80 (1H, dd, J = 14.5 Hz, J2 = 8.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 14.4 Hz, 5.6 Hz), 3.21 (3H, s), 3.40-3.55 (4H, m), 3.77 (2H, s), 3.82 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.88 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.85 (1H, s), 7.20-7.35 (5H, m), 8.61 (1H, s), 12.79 (1H, s), 15.43 (1H, s).
MS: m/z = 419.3 [M H]<+>.
Referentni primer 10
[0335]
[Hemijska formula 88]
[0336] Prema Referentnom primeru 2, jedinjenje 10 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.2 Hz), 3.29 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.12 (1H, brs), 4.41 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 8.59 (1H, s), 12.65 (1H, s), 15.53 (1H, s).
MS: m/z = 297.2 [M H]<+>.
Referentni primer 11
[0337]
[Hemijska formula 89]
[0338] Prema Referentnom primeru 2, jedinjenje 11 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (4H, brs), 1.76-1.90 (2H, m), 2.22 (1H, brs), 3.27 (3H, s), 3.57 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.07 (1H, m), 4.69 (1H, m), 8.47 (1H, s), 13.04 (1H, s), 15.52 (1H, s).
MS: m/z = 337.2 [M H]<+>.
Referentni primer 12
1 2
[Hemijska formula 90]
Prvi korak
[0340] Jedinjenje 12A (1.53 g, 5.80 mmol) rastvoreno je u THF (6 ml) i voda (6 ml), kalijum karbonat (2.41 g, 17.4 mmol) su dodati, smeša je mešana i benzil hloroformat (1.09 g, 6.38 mmol) je dodat u vidu kapi pri 0°C. Nakon mešanja pri 0°C u trajanju od 10 minuta, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor sipan je u natrijum bikarbonat vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa 1N hlorovodoničnom kiselinom i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen je sa natrijum sulfatom. Rastvarač je ispran kako bi se dobilo 2.32 g jedinjenja 12B kao bezbojna gumasta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (1H, brs), 3.55 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.58 (1H, m), 4.83 (1H, brs), 5.07 (2H, s), 7.16-7.39 (15H, m).
Drugi korak
[0341] Jedinjenje 12B (1.94 g, 5.37 mmol), trifenilfosfin (2.11 g, 8.05 mmol) i ftalimid (948 mg, 6.44 mmol) su dodati u THF (20 ml), i diizopropil azodikarboksilat (2.2M u toluenu, 3.66 ml, 8.05 mmol) je dodat u vidu kapi na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (nheksan-etil acetat, 1: 1, v/v) kako bi se dobilo 2.39 g jedinjenja 12C kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.73 (2H, m), 4.05 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.77 (2H, d, J = 7.2 Hz) 5.02 (1H, m), 7.03-7.42 (15H, m), 7.68 (2H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz).
Treći korak
[0342] Jedinjenje 12C (2.39 g, 4.87 mmol) dodato je u THF (20 ml) i metanol (20 ml), hidrazin hidrat (4.88 g, 97.4 mmol) su dodati, i smeša je mešana pri 50°C u trajanju od 4 sata. Beli talog je uklonjen filtracijom i ispran je sa metanolom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 99 : 1, v/v) kako bi se dobilo 1.41 g jedinjenja 12D kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (1H, dd, J = 13.2, 5.8 Hz), 2.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.07 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.53 (1H, m), 4.81 (1H, m), 5.00 (2H, d, 8.4 Hz), 7.20-7.36 (10H, m).
Četvrti korak
1
[0343] Jedinjenje 12D (1,41 g, 3.91 mmol) rastvoreno je u THF (15 ml), i Boc2O (896 mg, 4.11 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 1.5 sati rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (n-heksan-etil acetat, 1: 1, v/v) kako bi se dobilo 1.77 g jedinjenja 12E kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 3.23 (2H, brm), 3.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.58-4.80 (3H, m), 5.00 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.15-7.29 (10H, m).
Peti korak
[0344] Jedinjenje 12E (1.73 g, 3.76 mmol) i paladijum-aktivni ugljenik (10%, vlažnost, 200 mg) je dodat u metanol (20 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata pod vodoničnim okruženjem. Nakon filtriranja sa celitom, rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 1.01 g bezbojne uljne supstance 12F.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.82 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.98 (1H, s), 7.18-7.39 (10H, m).
Šesti korak
[0345] Dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (974 mg, 3.06 mmol) dobijen metodom prikazanom u Primeru 1 sinteze međujedinjenja, i 12F (999 mg, 3.06 mmol) je dodato u toluen (10 ml), i smeša je mešana pri 110°C u trajanju od 5 sati. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 98 : 2, v/v) kako bi se dobilo 1.51 g jedinjenja 12G kao bleda žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (9H, s), 3.40 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.29 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.78 (1H, m), 4.82 (1H, m), 5.11 (1.9H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.38 (10H, m), 8.27 (1H, s).
Sedmi korak
[0346] Jedinjenju 12G (1,45 g, 2.31 mmol) dodata je 4N HCl (rastvor etil acetata, 20 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sati. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, natrijum bikarbonat je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sati. Ovo je izvađeno sa hloroformom i osušeno sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 95 : 5, v/v) kako bi se dobilo 1.01 g jedinjenja 12H kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.40 (1H, dd, J = 13.6, 6.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.80 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.59 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.43 (2H, d, J = 10.2 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.03-7.21 (5H, m), 7.37 (9H, m), 7.63 (2H, m).
Osmi korak
[0347] Jedinjenje 12H (50 mg, 0.10 mmol) rastvoreno je u DMF (1 ml), i cezijum karbonat (165 mg, 0.50 mmol) je dodat. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, jodometan (0.032 ml, 0.50 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3.5 sati. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroformmetanol, 95 : 5, v/v) kako bi se dobilo 49 mg jedinjenja 121 kao bezbojna čvrsta supstanca.
Deveti korak
[0348] Jedinjenje 121 (49 mg, 0.096 mmol) je rastvoreno u THF (0.5 ml) i metanol (0.5 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.24 ml, 0.48 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 1.5 sati. Posle je 1N hlorovodonične kiseline dodato i smeša je izvađena sa etil acetatom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, 54 mg jedinjenja 12J je dobijeno kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/z = 481 [M H]<+>.
Deseti korak
[0349] Jedinjenju 12J dobijenom u devetom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 3 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 26 mg jedinjenja 12 kao bezbojna čvrsta
1 4
supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01 (3H, s), 3.26 (1H, t, J = 14.4 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 13.5, 3.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.16-7.70 (10H, m), 8.00 (1H, s), 13.00 (1H, s), 15.10 (1H, s).
MS: m/z = 405 [M H]<+>.
Referentni primer 13
[0350]
[Hemijska formula 91]
[0351] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 13 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.43-3.65 (3H, m), 4.22 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.81 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.15-7.68 (10H, m), 7.97 (1H, s), 12.96 (1H, s), 15.07 (1H, s). MS: m/z = 463 [M H]<+>.
Referentni primer 14
[0352]
[Hemijska formula 92]
[0353] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 14 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.17 Hz), 3.44-3.64 (3H, m), 4.15 (1H, dd, J = 13.7, 3.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.08-7.63 (10H, m), 7.89 (1H, s), 13.01 (1H, s), 15.06 (1H, s). MS: m/z = 419 [M H]<+>.
Referentni primer 15
[0354]
[Hemijska formula 93]
[0355] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 15 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 (1H, s), 3.47 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.17 (2H, m), 4.44 (2H, dd, J = 16.7, 3.0 Hz), 5.79 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.10-7.64 (10H, m), 7.98 (1H, s), 12.56 (1H, s), 15.05 (1H, brs).
Referentni primer 16
[0356]
1
[Hemijska formula 94]
[0357] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 16 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.24 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.23 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.79 (1H, m), 7.03-7.48 (10H, m), 7.93 (1H, s), 12.82 (1H, s), 15.06 (1H, s). Referentni primer 17
[0358]
[Hemijska formula 95]
[0359] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 17 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.22 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.93 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.09-7.56 (10H, m), 7.92 (1H, s), 12.74 (1H, s), 15.06 (1H, s).
Referentni primer 18
[0360]
[Hemijska formula 96]
[0361] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 18 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.44 (5H, m), 4.19 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.80 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.13-7.65 (10H, m), 7.93 (1H, s), 13.02 (1H, s). MS: m/z = 463 [M H]<+>. Referentni primer 19
[0362]
[Hemijska formula 97]
[0363] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 19 je sintetisano sa istom procedurom.
1
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 13.5, 3.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.11-7.62 (10H, m), 7.93 (1H, s), 9.34 (1H, s), 12.97 (1H, s), 15.07 (1H, brs). MS: m/z = 391 [M H]<+>.
Referentni primer 20
[0364]
[Hemijska formula 98]
[0365] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 20 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09-7.77 (12H, m), 7.93 (1H, s), 8.52 (2H, m), 12.79 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 482 [M H]<+>.
Referentni primer 21
[0366]
[Hemijska formula 99]
[0367] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 21 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.18 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.25 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.58 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.89-7.43 (10H, m), 7.67 (1H, s), 12.94 (1H, s).
MS: m/z = 433 [M H]<+>.
Referentni primer 22
[0368]
[Hemijska formula 100]
[0369] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 22 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.70 (5H, m), 3.04-3.34 (5H, m), 3.82 (2H, dm), 4.18 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.81 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.11-7.59 (10H, m), 7.86 (1H, s), 12.96 (1H, s), 15.07 (1H, brs). MS: m/z = 489 [M H]<+>.
Referentni primer 23
1
[Hemijska formula 100]
[0371] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 23 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.01-0.79 (5H, m), 3.05 (1H, dd, J = 14.1, 7.5 Hz), 3.49-3.59 (2H, m), 4.16 (1H, dd, J = 14.0, 3.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.82 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.11-7.62 (10H, m), 7.89 (1H, s), 12.99 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 445 [M H]<+>.
Referentni primer 24
[0372]
[Hemijska formula 102]
[0373] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 24 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 13.2, 3.3 Hz), 4.19 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.38 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.84 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.72 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.08-7.33 (15H, m), 7.98 (1H, s), 12.88 (1H, s), 15.07 (1H, s).
MS: m/z = 481 [M H]<+>.
Referentni primer 25
[0374]
[Hemijska formula 103]
[0375] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 25 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.39 (3H, s), 3.37 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 14.4, 3.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 11.7 Hz), 4.45 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.81 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.78 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.30 (1H, s), 7.09-7.42 (10H, m), 7.95 (1H, s), 12.65 (1H, s), 15.07 (1H, s).
MS: m/z = 486 [M H]<+>.
Referentni primer 26
[0376]
[Hemijska formula 104]
1
[0377] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 26 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.77 (6H, m), 3.11-3.61 (6H, m), 4.21 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.53 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.80 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.14-7.65 (10H, m), 7.95 (1H, s), 12.95 (1H, brs), 15.06 (1H, brs). MS: m/z = 489 [M H]<+>.
Referentni primer 27
[0378]
[Hemijska formula 105]
[0379] Prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 27 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.36 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.62 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.77 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.09-7.79 (13H, m), 7.98 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4.6 Hz), 12.82 (1H, brs), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 482 [M H]<+>.
Referentni primer 28
[0380]
[Hemijska formula 106]
Prvi korak
[0381] Jedinjenje 28A (3.20 g, 17.1 mmol) dodato je u THF (20 ml), trietilamin (2.60 ml, 18.8 mmol) dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. Nakon što je Boc2O (4.09 g, 18.8 mmol) dodat na sobnoj temperaturi, smeša je mešana u trajanju od 2 sata. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim
1
pritiskom, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen je sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 5.17 g jedinjenja 28B kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 2.77 (2H, m), 3.03-3.12 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.93 (1H, brs), 7.20-7.35 (5H, m).
Drugi korak
[0382] Jedinjenje 28B (4.29 g, 17.1 mmol), trifenilfosfin (5.37 g, 8.05 mmol) i ftalimid (2,76 g, 18.8 mmol) su dodati u THF (60 ml), i diizopropil azodikarboksilat (2.2M u toluenu, 11.6 ml, 8.05 mmol) je dodat u vidu kapi na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (nheksan-etil acetat, 2: 1, v/v) kako bi se dobilo 6.13 g jedinjenja 28C kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 3.14 (1H, dd, J = 13.8, 6.2 Hz), 3.39 (2H, m), 3.87 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4.81 (1H, brs), 7.16-7.19 (5H, m), 7.66 (2H, dd, J = 5.3, 3.1 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz).
Treći korak
[0383] Jedinjenje 28C (1.00 g, 2.63 mmol) dodato je u THF (7 ml) i metanol (7 ml), hidrazin hidrat (2.63 g, 52.6 mmol) su dodati, i smeša je mešana pri 50°C u trajanju od 2 sata. Beli talog je uklonjen filtracijom i ispran je sa metanolom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 99 : 1, v/v) kako bi se dobilo 249 mg jedinjenja 28D kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.95 (2H, brs), 2.55-3.31 (5H, m), 5.06 (1H, brs), 7.18-7.33 (5H, m).
Četvrti korak
[0384] Dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (313 mg, 0.983 mmol) i 28D (246 mg, 0.983 mmol) su dodati u toluen (3 ml), i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 2,5 sati. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 98 : 2, v/v) kako bi se dobilo 320 mg jedinjenja 28E kao bleda žuta čvrsta gumasta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 3.07 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.26 (1H, s), 4.86 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.22 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.01 (2H, m), 7.24-7.38 (8H, m), 8.22 (1H, s). MS: m/z = 551 [M H]<+>.
Peti korak
[0385] Jedinjenju 28E (315 mg, 0.572 mmol) dodata je 4N HCl (rastvor etil acetata, 5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, natrijum bikarbonat voda je dodata i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 95 : 5, v/v) kako bi se dobilo 210 mg jedinjenja 28F kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.07-3.15 (2H, m), 3.34 (1H, dd, J = 13.2, 6.0 Hz), 3.74 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.12 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.04 (2H, m), 7.32 (6H, m), 7.62 (2H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.70 (1H, s).
MS: m/z = 419 [M H]<+>.
Šesti korak
[0386] Jedinjenje 28F (50 mg, 0.12 mmol) rastvoreno je u DMF (1 ml), i cezijum karbonat (195 mg, 0.597 mmol) je dodat. Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, jodometan (0.048 ml, 0.60 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3.5 sati. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 95 : 5, v/v) kako bi se dobilo 47 mg jedinjenja 28G kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J = 13.6, 1.6 Hz), 3.48 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 13.3, 3.2 Hz), 4.15 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.50 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.04 (2H, m), 7.29-7.38 (6H, m), 7.60 (1H, s), 7.68 (2H, m).
MS: m/z = 447 [M H]<+>.
11
Sedmi korak
[0387] Jedinjenje 28G (47 mg, 0.11 mmol) je rastvoreno u THF (0.5 ml) i metanol (0.5 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.26 ml, 0.53 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 1 sati. Posle je 1N hidrohlorne kiseline dodato i smeša je izvađena sa etil acetatom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, 40 mg jedinjenja 48H je dobijeno kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/z = 433 [M H]<+>.
Osmi korak
[0388] Jedinjenju 28H dobijenom u sedmom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 3 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hidrohlorne kiseline i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 17 mg jedinjenja 28 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (2H, m), 3.51-3.63 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.6, 3.9 Hz), 5.03 (1H, brs), 7.21 (5H, m), 8.07 (1H, s), 12.98 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 343 [M H]<+>.
Referentni primer 29
[0389]
[Hemijska formula 107]
[0390] Prema Referentnom primeru 28, jedinjenje 29 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.46 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 13.6, 3.8 Hz), 4.64 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.89 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.98 (1H, m), 6.97 (2H, m), 7.10-7.37 (5H, m), 7.57 (1H, m), 8.12 (1H, s), 12.75 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
Referentni primer 30
[0391]
[Hemijska formula 108]
[0392] Prema Referentnom primeru 28, jedinjenje 30 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (2H, dd, J = 7.5, 3.6 Hz), 3.48 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 13.4, 4.0 Hz), 4.73 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.99 (1H, m), 6.97 (2H, m), 7.18-7.29 (4H, m), 7.49 (1H, m), 7.61 (1H, m), 8.15 (1H, s), 12.69 (1H, s), 15.06 (1H, brs).
Referentni primer 31
[0393]
[Hemijska formula 109]
[0394] Prema Referentnom primeru 28, jedinjenje 31 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.91 (2H, m), 3.45 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 13.6, 4.0 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.91 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.93 (1H, m), 6.89 (2H, m), 7.18 (3H, m), 7.40 (5H, m), 8.16 (1H, s), 12.86 (1H, brs), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 405 [M H]<+>.
Referentni primer 32
[0395]
[Hemijska formula 110]
[0396] Prema Referentnom primeru 28, jedinjenje 32 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (2H, m), 3.39 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 13.6, 4.0 Hz), 4.94 (1H, m), 7.23 (5H, m), 8.19 (1H, s), 9.44 (1H, brs), 12.97 (1H, s), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 315 [M H]<+>.
Referentni primer 33
[0397]
[Hemijska formula 111]
[0398] Prema Referentnom primeru 28, jedinjenje 33 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.10 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.71 (5H, m), 4.11 (1H, dd, J = 13.6, 3.8 Hz), 4.99 (1H, brs), 7.11-7.29 (5H, m), 7.99 (1H, s), 12.88 (1H, s), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 387 [M H]<+>.
Referentni primer 34
[0399]
[Hemijska formula 112]
[0400] Prema Referentnom primeru 28, jedinjenje 34 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 13.7, 5.8 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 13.6, 3.7 Hz), 4.83 (1H, quin, J = 6.8 Hz), 5.07 (1H, brs), 7.19 (5H, m), 7.90 (1H, s), 13.09 (1H, s), 15.08 (1H, brs)..
MS: m/z = 357 [M H]<+>.
Referentni primer 35
[0401]
[Hemijska formula 113]
[0402] Prema Referentnom primeru 28, jedinjenje 35 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.07 (3H, s), 3.14 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 4.0 Hz), 4.99 (1H, m), 7.13-7.31 (5H, m), 8.18 (1H, s), 12.95 (1H, s), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 329 [M H]<+>.
Referentni primer 36
[0403]
[Hemijska formula 114]
Prvi korak
[0404] Jedinjenje 12H (460 mg, 0.930 mmol) je rastvoreno u THF (2.5 ml) i metanol (2.5 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (2.33 ml, 4.65 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 1,5 sati. Posle je 1N hlorovodonična kiselina dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, 405 mg jedinjenja 36A je dobijeno kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.45 (1H, ddd, J = 13.8, 6.9, 1.3 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 13.5, 2.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.11 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.94-6.98 (2H, m), 7.17 (3H, m), 7.31-7.46 (8H, m), 7.58 (3H, m).
Drugi korak
[0405] Jedinjenje 36A (402 mg, 0.837 mmol) je dodato u difenil eter (5 ml), i smeša je mešana pri 245°C u trajanju od jednog sata pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je sipan u n-heksan i istaložena čvrsta
11
supstanca je filtrirana. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem amino kolonske hromatografije (hloroform metanol, 99: 1, v/v) kako bi se dobilo 164 mg jedinjenja 36B kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.36 (1H, dd, J = 13.0, 7.0 Hz), 3.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.49 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.38 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99 (2H, m), 7.17 (3H, m), 7.36 (8H, m), 7.60 (2H, m).
Treći korak
[0406] Jedinjenje 36B (40 mg, 0.092 mmol) rastvoreno je u DMF (1 ml), i cezijum karbonat (179 mg, 0.55 mmol) je dodat. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, jodometan (0.029 ml, 0.46 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3.5 sati. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroformmetanol, 95 : 5, v/v) kako bi se dobilo 44 mg jedinjenja 36C kao bezbojna gumasta supstanca.
Četvrti korak
[0407] Jedinjenju 36C dobijenom u trećem koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 24 mg jedinjenja 36 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.93 (3H, s), 3.17 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 13.6, 3.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 9.3, 3.4 Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (4H, m), 7.30 (3H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 361 [M H]<+>.
Referentni primer 37
[0408]
[Hemijska formula 115]
[0409] Prema Referentnom primeru 36, jedinjenje 37 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.16 (2H, d, J = 13.3 Hz), 4.05 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.38 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.74 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 (15H, m).
MS: m/z = 437 [M H]<+>.
Referentni primer 38
[0410]
[Hemijska formula 116]
[0411] Prema Referentnom primeru 36, jedinjenje 38 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.21-3.31 (5H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13.5, 3.7 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.31 (6H, m), 7.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.3 Hz), 12.31 (1H, brs).
MS: m/z = 419 [M H]<+>.
Referentni primer 39
[0412]
[Hemijska formula 117]
[0413] Prema Referentnom primeru 36, jedinjenje 39 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (1H, dd, J = 13.6, 5.5 Hz), 3.87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.14-7.31 (6H, m), 7.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.09 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS: m/z = 347 [M H]<+>.
Referentni primer 40
[0414]
[Hemijska formula 118]
[0415] Prema Referentnom primeru 36, jedinjenje 40 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88-3.15 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.53-3.73 (5H, m), 3.99 (1H, dd, J = 13.27, 3.97 Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 7.32 Hz), 7.08-7.30 (6H, m).
Referentni primer 41
[0416]
[Hemijska formula 119]
Prvi korak
[0417] Jedinjenje 41A (290 mg, 0.555 mmol) sintetisano u skladu sa Referentnim primerom 12 je dodato u difenil eter (5 ml), i smeša je mešana pri 245°C u trajanju od jednog sata pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je sipan u n-heksan i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem amino kolonske hromatografije (hloroform metanol, 99: 1 → 97 : 3, v/v) kako bi se dobilo 86 mg jedinjenja 41B kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.43-3.52 (2H, m), 3.62 (1H, dd, J = 13.6, 3.5 Hz), 4.22 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.52 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.86-4.95 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89 (2H, m), 7.15 (3H, m), 7.36 (8H, m),
11
7.67 (2H, m).
Drugi korak
[0418] Jedinjenju 41B dobijenom u prvom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 45 mg jedinjenja 41 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 13.6, 3.4 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.15-7.48 (8H, m), 7.63 (2H, d, J = 7.7 Hz) 12.51 (1H, Brs).
MS: m/z = 389 [M H]<+>.
Referentni primer 42
[0419]
[Hemijska formula 120]
[0420] Prema Referentnom primeru 41, jedinjenje 42 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (3H, s), 3.51 (5H, m), 4.05 (1H, dd, J = 13.9, 3.5 Hz), 4.37 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.38 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.22 (6H, m), 7.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 405 [M H]<+>.
Referentni primer 43
[0421]
[Hemijska formula 121]
Prvi korak
[0422] Jedinjenje 43A (2.00 g, 6.11 mmol), trifenilfosfin (2.40 g, 8.05 mmol) i ftalimid (1.08 g, 7.33 mmol) su dodati u THF (20 ml), i dietil azodikarboksilat (2.2M u toluenu, 4.16 ml, 8.05 mmol) je dodat u vidu kapi na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (n-
11
heksan-etil acetat, 1: 1, v/v) kako bi se dobilo 2,39 g jedinjenja 43B kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (9H, s), 3.30 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J = 13.4, 10.2 Hz), 4.15 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.75 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (15H, m), 7.76-7.89 (4H, m).
Drugi korak
[0423] Jedinjenje 43B (2.06 g, 4.51 mmol) dodato je u THF (20 ml) i metanol (20 ml), hidrazin hidrat (4.52 g, 90.2 mmol) su dodati, i smeša je mešana pri 60°C u trajanju od 5 sati. Beli talog je uklonjen filtracijom i ispran je sa metanolom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 99 : 1, v/v), n-heksan je dodat i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 1.25 g jedinjenja 43C kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J = 13.3, 6.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 13.3, 3.5 Hz), 3.99 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.47 (2H, m), 7.13-7.33 (10H, m).
Treći korak
[0424] Dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (488 mg, 1.53 mmol) i 43C (500 mg, 1.53 mmol) su dodati u toluen (8 ml), i smeša je mešana pri 110°C u trajanju od 1 sata. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 97 : 3 → 96 : 4 → 94 : 6, v/v) kako bi se dobilo 667 mg jedinjenja 43D kao bleda žuta čvrsta gumasta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (9H, s), 3.63 (3H, s), 3.80 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.02 (1H, dd, J = 14.5, 10.1 Hz), 4.21 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.47 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.26 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.30 (15H, m), 8.05 (1H, s).
MS: m/z = 627 [M H]<+>.
Četvrti korak
[0425] Jedinjenju 43D (664 mg, 1.06 mmol) dodata je 4N HCl (rastvor etil acetata, 10 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, THE i zasićena natrijum bikarbonat voda su dodati i smeša je mešana u trajanju od 2.5 sati. Ovo je izvađeno sa hloroformom i osušeno sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 458 mg jedinjenja 41E kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.86 (3H, m), 3.92 (3H, s), 4.41-4.48 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.92 (1H, s), 7.21-7.39 (13H, m), 7.59 (2H, m), 7.89 (1H, s).
MS: m/z = 495 [M H]<+>.
Peti korak
[0426] Jedinjenje 43E (50 mg, 0.10 mmol) rastvoreno je u DMF (1 ml), i cezijum karbonat (165 mg, 0.51 mmol) je dodat. Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, jodometan (0.025 ml, 0.40 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 97 : 3 → 95 : 5, v/v) kako bi se dobilo 60 mg jedinjenja 43F kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.57 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.93 (3H, s), 4.20-4.29 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.57 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.15-7.41 (13H, m), 7.63 (1H, s), 7.72-7.76 (2H, m).
Šesti korak
[0427] Jedinjenje 43F dobijeno u petom koraku je rastvoreno u THF (0.5 ml) i metanolu (0.5 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.25 ml, 0.50 mmol) je dodato na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 1 sata. Posle je 1N hlorovodonična kiselina dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, bezbojno gumasto jedinjenje 43G je dobijeno.
Sedmi korak
[0428] Jedinjenju 43G dobijenom u šestom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 3 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena
11
sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 27 mg jedinjenja 43 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.35 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 13.8, 3.5 Hz), 5.06 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.36 (10H, m), 8.36 (1H, s), 12.58 (1H, s), 15.62 (1H, s).
MS: m/z = 405 [M H]<+>.
Referentni primer 44
[0429]
[Hemijska formula 122]
[0430] Prema Referentnom primeru 43, jedinjenje 44 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.19 (2H, m), 4.42 (1H, dd, J = 13.3, 3.8 Hz), 4.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.17-7.41 (10H, m), 8.40 (1H, s), 9.66 (1H, s), 12.70 (1H, s), 15.60 (1H, s).
MS: m/z = 391 [M H]<+>.
Referentni primer 45
[0431]
[Hemijska formula 123]
[0432] Prema Referentnom primeru 43, jedinjenje 45 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.17-2.26 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.39 (2H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.38 (2H, m), 4.95 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.20-7.44 (10H, m), 8.28 (1H, s), 12.40 (1H, s), 15.60 (1H, s). MS: m/z = 449 [M H]<+>.
Referentni primer 46
[0433]
11
Prvi korak
[0434] Jedinjenje 43E (289 mg, 0.584 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 35 je rastvoreno u THF (3 ml) i metanolu (3 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (1.46 ml, 2.92 mmol) je dodato na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 1.5 sata. Posle je 1N hlorovodonična kiselina dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, 342 mg jedinjenja 46A je dobijeno kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.72-4.04 (3H, m), 4.46 (1H, m), 5.39 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.04 (1H, brs), 7.19-7.60 (15H, m), 8.10 (1H, s).
Drugi korak
[0435] Jedinjenje 46A (402 mg, 0.837 mmol) je dodato u difenil eter (5 ml), i smeša je mešana pri 245°C u trajanju od jednog sata pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je sipan u n-heksan i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform metanol, 97: 3 → 95 : 5 → 92 : 8, v/v) kako bi se dobilo 85 mg jedinjenja 46B kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.86 (3H,m), 4.45 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.41 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.94 (1H, brs), 6.48 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.25-7.44 (13H, m), 7.62 (2H, m).
Treći korak
[0436] Jedinjenje 46B (39 mg, 0.089 mmol) rastvoreno je u DMF (1 ml), i cezijum karbonat (145 mg, 0.445 mmol) je dodat. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, 1-bromo-2-metoksietan (0.033 ml, 0.36 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3.5 sati. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 97 : 3 → 95 : 5 → 92 : 8, v/v) kako bi se dobilo 66 mg jedinjenja 46C kao bezbojna gumasta supstanca.
Četvrti korak
[0437] Jedinjenju 46C dobijenom u trećem koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 21 mg jedinjenja 46 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.12-2.21 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.55-3.64 (3H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.99 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 13.3, 3.1 Hz), 4.86 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.18-7.45 (11H, m).
MS: m/z = 405 [M H]<+>.
Referentni primer 47
[0438]
[Hemijska formula 125]
[0439] Prema Referentnom primeru 46, jedinjenje 47 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 13.2, 3.6 Hz), 4.79 (1H, t, J = 3.4 Hz), 6.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18-7.44 (11H, m), 9.23 (1H, d, J = 4.3 Hz).
MS: m/z = 347 [M H]<+>.
Referentni primer 48
[0440]
11
[Hemijska formula 126]
Prvi korak
[0441] Jedinjenje 41A (400 mg, 0.743 mmol) rastvoreno je u DMF (5 ml), trietilamin (0.21 ml, 1.5 mmol) i etil hloroformat (0.143 ml, 1.49 mmol) su dodati pri 0°C, i smeša je mešana u trajanju od 20 minuta. Natrijum borohidrid (70.2 mg, 1.86 mmol) je dodat pri 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Natrijum borohidrid (70.2 mg, 1.86 mmol) dalje je dodat pri 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 97 : 3, v/v) kako bi se dobilo 160 mg jedinjenja 48A kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.19 (3H, s), 3.37-3.54 (3H, m), 3.65-3.73 (1H, m), 3.87 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 13.9 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.77 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.36 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.41 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.65 (1H, brs), 7.00 (2H, m), 7.19 (3H, m), 7.33-7.49 (8H, m), 7.70 (2H, m).
Drugi korak
[0442] Jedinjenju 48A (50 mg, 0.095 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 3,5 mg jedinjenja 48 kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (3H, s), 3.51 (5H, m), 3.71 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.02 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.09 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.73 (1H, brs), 5.45 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.00 (1H, s), 7.15 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 435 [M H]<+>.
Referentni primer 49
[0443]
[Hemijska formula 127]
12
Prvi korak
[0444] U Des-Martinov perjodinan (0.3M, metilen hlorid rastvor, 52.0 ml, 15.6 mmol) je dodat u vidu kapi metilen hlorid rastvor (20 ml) jedinjenja 49A (2.97 g, 10.4 mmol) pri 0°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata, reakciona smeša je sipana u 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida i smeša je izvađena sa etil etrom. Organski sloj je ispran sa 1N vodenim rastvorom natrijum hlorida i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen je sa magnezijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, 2,08 g jedinjenja 49B je dobijeno kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.13 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.53 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.12 (2H, s), 5.28 (1H, brs), 7.26 (10H, m), 9.64 (1H, s).
Drugi korak
[0445] Jedinjenje 49B (700 mg, 2.47 mmol), 2-aminoetanol (166 mg, 2.72 mmol) i natrijum sulfat (1.76 g, 12.4 mmol) dodati su u toluen (20 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Boc2O (4.09 g, 2.72 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, smeša je mešana u trajanju od 18 sati. Reakcioni rastvor je filriran i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (n-heksan-etil acetat, 1: 1, v/v) kako bi se dobilo 893 mg jedinjenja 49C kao bezbojna gumasta supstanca.
Treći korak
[0446] Jedinjenje 49C (890 mg, 2.09 mmol) i paladijum-aktivni ugljenik (10%, vlažnost, 200 mg) je dodat u etanol (20 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata pod vodoničnim okruženjem. Nakon filtriranja sa celitom, rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 656 mg bezboljne uljne supstance 49D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 2.65-2.86 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.80 (2H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 7.22 (5H, m).
Četvrti korak
[0447] Dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (610 mg, 2.09 mmol) i 49D (664 mg, 2.09 mmol) su dodati u toluen (6 ml), i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 4 sati. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (n-heksan-etil acetat, 1 : 1, v/v) kako bi se dobilo 884 mg jedinjenja 49E kao bleda žuta gumasta supstanca. MS: m/z = 593 [M H]<+>.
Peti korak
[0448] Jedinjenju 49E (860 mg, 1.45 mmol) je dodata 4N HCl (rastvor etil acetata, 10 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Posle toga, toluen (10 ml) i 2-aminoetanol (0.175 ml, 2.90 mmol) su dodati i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 30 minuta. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 99 : 1 → 95 : 5 → 90 : 10, v/v) kako bi se dobilo 157 mg jedinjenja 49F kao bezbojna gumasta supstanca i 217 mg jedinjenja 49G kao žuta čvrsta supstanca.
49F:<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (1H, dd, J = 14.0, 11.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.1, 3.3 Hz), 3.69 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.83-3.95 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.41 (1H, m), 5.34 (2H, m), 5.48 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.86 (2H, m), 7.20-7.39 (7H, m), 7.64 (2H, m)
49G:<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.14 (2H, s), 4.98 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.06 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.35 (8H, m), 7.62 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 0.8 Hz).
Šesti korak
[0449] Jedinjenje 49G (214 mg, 0.465 mmol) je rastvoreno u THF (2.5 ml), etanolu (2 ml) i metilen hloridu (2 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (1.16 ml, 2.32 mmol) je dodato na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 2.5 sata. Nakon što je 1N hlorovodonične kiseline dodato i smeša je izvađena sa etil acetatom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, 158 mg jedinjenja 49H je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (2H, q, J = 5.2 Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.22 (2H, s), 4.97 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.12 (2H, s), 7.23-7.41 (9H, m), 7.60 (2H, m), 8.54 (1H, s).
Sedmi korak
[0450] Jedinjenje 49H (50.0 mg, 0.112 mmol) i paladijum-aktivni ugljenik (10%, vlažnost, 12 mg) su dodati u metanol (1 ml) i DMF (3 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sata pod vodoničnim okruženjem. Nakon filtriranja sa celitom, rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, hloroformmetanol-etil eter je dodat i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 9.0 mg jedinjenja 49 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (2H, m), 3.51-3.69 (4H, m), 4.10 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.94 (2H, m), 7.11-7.26 (5H, m), 8.03 (1H, s), 12.94 (1H, brs), 15.30 (1H, brs).
MS: m/z = 359 [M H]<+>.
Referentni primer 50
[0451]
[Hemijska formula 128]
Prvi korak
[0452] Jedinjenje 50A (1.00 g, 3.98 mmol), trifenilfosfin (1.15 g, 8.05 mmol) i N-metil-2-nitrobenzensulfonamid (860 mg, 3.98 mmol) su dodati u THF (10 ml), i dietil azodikarboksilat (2.2M u toluenu, 1.99 ml, 8.05 mmol) je dodat u vidu kapi na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (n-heksan-etil acetat, 1: 1, v/v) kako bi se dobilo 710 mg jedinjenja 50B kao bezbojna gumasta supstanca.
Drugi korak
[0453] Jedinjenje 50B (458 mg, 1.02 mmol) je rastvoreno u acetonitrilu, kalijum karbonat (422 mg, 3.06 mmol) i benzentiol (0.126 ml, 1.22 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. Reakcioni rastvor sipan je u 1N vodenog rastvora natrijum hidroksida, smeša je izvađena sa metilen hloridom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem amino kolonske hromatografije (hloroform metanol, 95: 5, v/v) kako bi se dobilo 147 mg jedinjenja 50C kao bezbojna uljna supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.51-2.89 (4H, m), 3.90 (1H, s), 4.69 (1H, s), 7.17-7.31 (5H, m).
Treći korak
[0454] Jedinjenje 50C (140 mg, 0.530 mmol) i 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2-karboksilna kiselina (WO 2006/116764, 119 mg, 0.482 mmol) su dodati u THF (3 ml), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (111 mg, 0.578 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (65.1 mg, 0.482 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Reakcioni rastvor sipan je u natrijum bikarbonat vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform metanol, 97: 3, v/v) kako bi se dobilo 219 mg jedinjenja 50D kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/z = 493 [M H]<+>.
Četvrti korak
[0455] Jedinjenju 50D (216 mg, 0.439 mmol) je dodata 4N HCl (rastvor etil acetata, 3 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Posle toga, etanol (4 ml) i i vodeni zasićeni rastvor natrijum karbonata (3 ml) su dodati, i smeša je mešana pri 60°C u trajanju od 2 sata. Nakon što je voda dodata, smeša je izvađena sa etil acetatom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem amino kolonske hromatografije (hloroform metanol, 95: 5, v/v) kako bi se dobilo 108 mg jedinjenja 50E kao bleda žuta gumasta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.00 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J = 13.5, 3.4 Hz), 4.00-4.07 (1H, m), 5.26 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.28-7.37 (6H, m), 7.63-7.67 (2H, m).
Peti korak
[0456] Jedinjenju 4850E (105 mg, 0.280 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, metilen hlorid-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 29 mg jedinjenja 50 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (3H, s), 3.26-3.47 (3H, m), 4.07 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.80 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.11-7.29 (5H, m), 7.50 (1H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 285 [M H]<+>.
Referentni primer 51
[0457]
[Hemijska formula 129]
Prvi korak
[0458] Jedinjenju 1D (60 mg, 0.11 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je destilovan i dobijeni ostatak je prečišćen sa LC/MC kako bi se dobilo jedinjenje 51 (43 mg, 0.09 mmol).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.11 (3H, s), 3.48-3.58 (2H, m), 3.95-4.12 (3H, m), 4.40 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.59 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.60 (3H, m), 12.55 (1H, brs).
MS: m/z = 477.2 [M H]<+>.
Referentni primer 52
[0459]
12
[Hemijska formula 130]
Prvi korak
[0460] U DMF (10 ml) rastvor jedinjenja 1I (2.0 g, 4.32 mmol) dodati su WSC HCl (1.24 g, 6.49 mmol) i HOBt (876.9 mg, 6.49 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 1 sata. U reakcioni rastvor dodati su O,N-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (842.7 mg, 8.64 mmol) i trietilamin (2.19 g, 21.6 mmol), smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 3 sata, posle čega je dodata voda i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt ispran sa vodom tri puta i osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (7 : 3, v/v) i zatim, samo sa etil acetatom. Koncentracija ciljane frakcije dala je 543 mg (prinos 25%) jedinjenja 152A kao ulje.
MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Drugi korak
[0461] THF (5 ml) rastvor jedinjenja 52A (543 mg, 1.07 mmol) je ohlađen do -78°C, metilmagnezijum bromid 0.97M THF rastvor (1.66 ml, 1.61 mmol) je dodat i temperatura je podignuta do -20°C u trajanju od 2 sata. Reakcionom rastvoru dodato je 1N hlorovodonične kiseline i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt ispran sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijeno ulje prečišćeno je hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (7 : 3, v/v) i zatim, samo sa etil acetatom. Koncentracija ciljane frakcije dala je 256.8 mg (prinos 52%) jedinjenja 52B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.65 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.12 (3H, s), 3.53-3.68 (4H, m), 3.79-3.95 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 13.5 Hz), 4.10-4.16 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 10.2 hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.25-7.38 (6H, m), 7.49 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, m).
Treći korak
[0462] U dihlorometan (4 ml) rastvor jedinjenja 52B (256 mg, 0.558 mmol) je dodat mCPBA (144.3 mg, 0.836 mmo) pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcionom rastvoru dodat je vodeni rastvor natrijum tiosulfata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt ispran sa zasićenim natrijum bikarbonat vodom dva puta, i osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, dobijeno ulje je rastvoreno u etanolu (4 ml) i 2N-vodeni rastvor natrijum hidrokisda (1 ml) je dodat, što je praćeno uz uz polivanje u trajanju od 1 sata. Nakon što je rastvarač destilovan, istaložena čvrsta supstanca je isprana sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 242 mg (prinos 100%) jedinjenja 52C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.09 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.32 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.59-3.71 (2H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 13.5 Hz), 4.03 (1H, brt), 5.28 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.68 (1H, s), 7.00-7.04 (2H, m), 7.23-7.37 (6H, m), 7.64 (2H, d, J = 6.3 Hz).
Četvrti korak
[0463] U THF (3 ml) rastvor jedinjenja 52C (242 mg, 0.558 mmol) dodat je 10% Pd-C (50 mg) i smeša je izložena reakciji katalitičkog redukovanja pod vodoničnim tokom. Katalizator je uklonjen sa filtracijom i filtrat je koncentrovan. U dobijeni ostatak je dodat diizopropil eter i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 60 mg (prinos 31%) jedinjenja 52.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.05 (2H, brs), 3.36 (3H, s), 3.58 (1H, d, J = 12 Hz), 3.66-3.68 (2H, m), 3.74-3.75 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 6.80 (1H, brs), 6.90-7.04 (2H, m), 7.30 (3H, brs).
Referentni primer 53
[0464]
[Hemijska formula 131]
Prvi korak
[0465] U DMF (10 ml) rastvor jedinjenja 1I (1.0 mg, 2.23 mmol) dodati su trietil amin (677 mg, 6.69 mmol) i etil hlorokarbonat (729 mg, 6.69 mmol) pod hlađenjem sa ledom i smeša mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. U reakcioni rastvor su dodati metansulfonamid (1.06 g, 11.15 mmol) i DMAP (272.4 mg, 2.23 mmol) i smeša je zagrejana do mešanja pri 80°C u trajanju od 2 sata. Reakcionom rastvoru dodata je voda i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt ispran sa vodom tri puta i osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-MeOH (9 : 1, v/v). Koncentracija ciljane frakcije dala je 535 mg (prinos 46%) jedinjenja 53A kao ulje.
MS: m/z = 463 [M H]<+>.
Drugi korak
[0466] U THF (5 ml) rastvor jedinjenja 53A (535 mg, 0.991 mmol) dodat je 10% Pd-C (218 mg) i smeša je izložena reakciji katalitičkog redukovanja pod vodoničnim tokom. Katalizator je uklonjen sa filtracijom i filtrat je koncentrovan. U dobijeni ostatak je dodat diizopropil eter i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 235 mg (prinos 53%) jedinjenja 53.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99-3.17 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.53-3.76 (5H, m), 4.06 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 13.8 Hz), 4.98 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.19-7.30 (3H, m), 8.07 (1H, s), 12.84 (1H, s), 13.24 (1H, s).
Referentni primer 54
[0467]
[Hemijska formula 132]
Prvi korak
[0468] U DMF (10 ml) rastvor jedinjenja 1I (1.0 mg, 2.23 mmol) dodati su trietilamin (677 mg, 6.69 mmol) i etil hlorokarbonat (729 mg, 6.69 mmol) pod hlađenjem sa ledom i smeša mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u vidu kapi u ledom hlađeni rastvor natrijum borohidrida (441 mg, 11.7 mmol) u vodi (5 ml) i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 2 sata. U reakcioni rastvor je dodata 2N hidrohlorna kiselina kako bi se zaustavila reakcija, i smeša je neutralisana sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i izvađena sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt ispran sa vodom tri puta i osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu (5 ml).
12
[0469] U rastvor dihlorometana je dodat mangan dioksid (2.1 g, 24.15 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 sati. Nakon što je reakcioni rastvor filtriran i rastvarač destilovan, dobijeno ulje prečišćeno je hromatografijom sa silika gelom. Eluiranje sa etil acetat-MeOH (9 : 1, v/v) i koncentrovanje ciljane frakcije dali su 118 mg (prinos 19%) jedinjenja 54A.
MS: m/z = 447 [M H]<+>.
Drugi korak
[0470] Jedinjenje 54A (188 mg, 0.422 mmol) rastvoreno je u THF (6 ml), 28% vodeni amonijum i jod (117.7 mg, 0.464 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcionom rastvoru dodat je vodeni rastvor natrijum tiosulfata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt ispran sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijeno ulje prečišćeno je hromatografije sa silika gelom. Eluiranje sa etil acetat-MeOH (9 : 1, v/v) i koncentrovanje ciljane frakcije dali su 54.7 mg (prinos 29%) jedinjenja 54B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.33 (3H, s), 3.56-3.79 (5H, m), 3.99 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 13.8 Hz), 4.08 (1H, brt), 5.33 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.83 (1H, s), 6.93-6.97 (2H, m), 7.25-7.37 (5H, m), 7.58-7.62 (2H, m).
Treći korak
[0471] U dihlorometan (2 ml) rastvor jedinjenja 54B (216 mg, 0.487 mmol) su dodati natrijum azid (95 mg, 1.46 mmol) i trietilamin (201 mg, 1.46 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 sata. Reakcioni rastvor je izvađen sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida dva puta, i ekstrakt je neutralisan sa 2N hlorovodoničnom kiselinom i izvađen sa etil acetatom tri puta. Nakon sušenja organskog sloja sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 65 mg (prinos 27%) jedinjenja 54C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.08-3.21 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.55-3.70 (4H, m), 3.81-3.90 (1H, m), 3.96-4,01 (1H, m), 4.51 (1H, brt), 5.31 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.03-7.05 (2H, m), 7.18-7.37 (6H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 8.33 (1H, s).
Četvrti korak
[0472] U THF (2 ml)-MeOH (2 ml) rastvor jedinjenja 54C (500 mg, 1.03 mmol) dodat je 10% Pd-C (100 mg) i smeša je izložena reakciji katalitičkog redukovanja pod vodoničnim tokom. Katalizator je uklonjen sa filtracijom i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 ml) i rastvor je izvađen sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida dva puta. Nakon što je ekstrakt neutralisan sa 2N hidrohlorne kiseline, smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijena čvrsta supstanca je isprana sa diizopropil etrom i filtrirana kako bi se dobilo 55 mg (prinos 14%) jedinjenja 54.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01-3.19 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.51-3.79 (5H, m), 4.09 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 13.5 Hz), 4.95 (1H, brs), 7.13-7.26 (5H, m), 8.20 (1H, s), 12.23 (1H, s).
Referentni primer 55
[0473]
[Hemijska formula 133]
Prvi korak
[0474] U THF (5 ml) rastvor jedinjenja 1I (500 mg, 1.08 mmol) je dodat trimetilsilildiazometan 2M heksan rastvor (1 ml, 2.0 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je zagrejana do 50°C, i mešana. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Eluiranje sa n-heksan-etil acetatom (1 : 1, v/v) i koncentrovanje ciljane frakcije dali su 115 mg (prinos 22%) jedinjenja 55A.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.06 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.31 (3H, s), 3.51-3.72 (5H, m), 3.81 (3H, s), 3.98 (1H, dd, J = 3.6 Hz), 13.5 Hz), 4.11 (1H, brt), 5.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.26-7.37 (6H, m), 7.46 (1H, s), 7.65-7.69 (2H, m).
Drugi korak
12
[0475] Jedinjenje 55A (210 mg, 0.441 mmol) je rastvoreno u THF (2 ml), 10% Pd-C (85.7 mg) je dodato i smeša je izložena reakciji katalitičkog redukovanja pod vodoničnim okruženjem. Katalizator je uklonjen sa filtracijom i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je ispran sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 50 mg (prinos 23%) jedinjenja 55.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.37 (3H, s), 3.59-3.84 (5H, m), 4.23-4.32 (2H, m), 7.00 (2H, dd, J = 1.5 Hz, 6.9 Hz), 7.23-7.32 (3H, m), 7.39 (1H, s), 12.31 (1H, brs).
Referentni primer 56
[0476]
[Hemijska formula 134]
Prvi korak
[0477] DMF (5 ml) rastvor jedinjenja 2D (424 mg, 0.787 mmol) je ohlađen sa ledom i trietilamin (327 ul, 2.36 mmol) i, posle toga, etil hloroformat (150 ul, 1.57 mmol) su dodati. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta, ponovo je ohlađen sa ledom, dodat je natrijum azid (154 mg, 2.36 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 1 sata. U reakcioni rastvor su dodati dihlorometan, voda i mala količina metanola, sloj dihlorometana je odvojen, i vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom jednom. Kombinovani ekstrakti su koncentrovani, metanol (8 ml) je dodat u dobijeni ostatak, smeša je mešana pri 50°C u trajanju od 3 sata i rastvarač je destilovan. Dobijeno ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (1 : 1, v/v) i zatim, samo sa etil acetatom. Koncentracija ciljane frakcije dala je 160 mg jedinjenja 1B56A kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.08-3.18 (4H, m), 3.35-3.49 (3H, m), 3.68 (3H, s), 3.98 (2H, dt, J = 23.1, 5.6 Hz), 4.32 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.59 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.37 (2H, dd, J = 12.0, 10.4 Hz), 6.98-7.70 (15H, m). MS: m/z = 568,25 [M H]<+>.
Drugi korak
[0478] Jedinjenje 56A (160 mg, 0.102 mmol) je rastvoreno u EtOH (10 ml), 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (14 ml), je dodat i smeša je mešana pri 60°C u trajanju od 2 sata. Nakon što je reakcioni rastvor koncentrovan pod redukovanim pritiskom, ostatak je raspoređen između dihlorometana i vode. Dihlorometan sloj je odvojen, i vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom tri puta. Rastvarač je destilovan kako bi se dobilo jedinjenje 56B.
<1>H- NMR (CDCl3) δ: 2.97-3.06 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.38-3.44 (3H, m), 3.71 (2H, s), 3.93-3.99 (2H, m), 4.35 (2H, dd, J = 19.3, 11.1 Hz), 5.37 (2H, dd, J = 31.6, 10.1 Hz), 6.04 (1H, s), 6.98 (2H, dd, J = 6.4, 2.9 Hz), 7.17 (4H, t, J = 3.3 Hz), 7.28-7.69 (12H, m).
MS: m/z = 509.23 [M H]<+>.
Treći korak
[0479] Jedinjenje 56B (56 mg, 0.11 mmol) rastvoreno je u TFA (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Reakciona smeša izložena je toluenskoj azeotropiji, i dobijeni ostatak je prečišćen upotrebom LCMS uređaja za frakcionisanje. Eluirani rastvarač je destilovan, izopropil eter je dodat u ostatak i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Ispiranje sa izopropil etrom i sušenje dalo je 7 mg jedinjenja 56.
MS: m/z = 420,07 [M H]<+>.
Referentni primer 57
12
[Hemijska formula 135]
Prvi korak
[0481] U DMF (10 ml) rastvor jedinjenja 56B (25 mg, 0.049 mmol) dodati su trietilamin (20 uL, 0.15 mmol) i posle toga, anhidrid sirćetne kiseline (7.0 ul, 0.074 mmol) pod hlađenjem sa ledom i smeša mešana na istoj temperaturi u trajanju od 15 minuta. Zatim, 4-fluorobenzil amin (330 mg, 1.75 mmol) je dodat i smeša je mešana u trajanju od 7 sati. Dalje, trietilamin (20 uL, 0.15 mmol) i, posle toga, anhidrid sirćetne kiseline (7.0 ul, 0.074 mmol) su dodati i smeša je mešana preko noći. Reakcionom rastvoru dodati su voda, etil acetat i slani rastvor, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom. Kombinovanim ekstraktima je dodat natrijum sulfat i filtracija i koncentrovanje dali su 18 mg jedinjenja 57A kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.09-3.14 (4H, m), 3.41-3.45 (3H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.36 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.11-7.16 (3H, m), 7.36 (7H, tt, J = 14.5, 5.1 Hz), 7.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, s), 8.18 (1H, s).
MS: m/z = 552.20 [M H]<+>.
Drugi korak
[0482] Jedinjenje 57A (21 mg, 0.038 mmol) rastvoreno je u TFA (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3.5 sata. Reakciona smeša je izložena toluenskoj azeotropiji, izopropil eter je dodat u dobijeni rastvor i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Ispiranje sa izopropil etrom i sušenje dalo je 10 mg jedinjenja 57.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.39-3.60 (4H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 3.7 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 6.96-7.19 (4H, m), 7.30-7.44 (6H, m), 8.11 (1H, s). MS: m/z = 462.20 [M H]<+>.
Referentni primer 58
[0483]
[Hemijska formula 136]
[0484] Prema Referentnom primeru 57, jedinjenje 58 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 3.41-3.54 (3H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 3.73-3.85 (1H, m), 4.12 (1H, dt, J = 14.0, 3.5 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 11.4, 2.6 Hz), 6.95-7.21 (5H, m), 7.39 (5H, dt, J = 26.9, 7.6 Hz), 7.94 (1H, s), 8.88 (1H, s).
MS: m/z = 516,10 [M H]<+>.
Referentni primer 59
[0485]
[Hemijska formula 137]
12
[0486] Prema Referentnom primeru 57, jedinjenje 59 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.21 (3H, s), 3.43-3.63 (4H, m), 3.82 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90-7.18 (5H, m), 7.34-7.60 (8H, m), 7.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.34 (1H, s), 8.89 (1H, s).
MS: m/z = 523.21 [M H]<+>.
Referentni primer 60
[0487]
[Hemijska formula 138]
[0488] U jedinjenje 56B (30 mg, 0.059 mmol) dodata je mravlja kiselina (1.0 mL, 26 mmol) i, posle toga 37% rastvor formaldehida (0.5 mL, 6.7 mmol), i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 7 sati. Reakcioni rastvor je izložen toluenskoj azeotropiji, DMSO je dodat, nerastvorljive čestice su filtrirane i, posle toga, prečišćavanje iz izvršeno upotrebom LCMS uređaja za frakcionisanje. Eluirani rastvarač je destilovan, izopropil eter je dodat u ostatak i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Ispiranje sa izopropil etrom i sušenje dalo je 3 mg jedinjenja 60.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (6H, s), 3.18 (3H, s), 3.29-3.66 (4H, m), 3.82 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.06-4.15 (1H, m), 4.31 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.97 (1H, s), 7.01 (2H, dd, J = 6.4, 2.8 Hz), 7.17 (3H, t, J = 2.9 Hz), 7.32-7.45 (6H, m).
MS: m/z = 448.15 [M H]<+>.
Referentni primer 61
[0489]
[Hemijska formula 139]
Prvi korak
[0490] Jedinjenje 56B (50 mg, 0.098 mmol) je rastvoreno u THF (1 mL), Boc2O (0.068 mL, 0.29 mmol) i posle toga DMAP (6.0 mg, 0.049 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. Reakcionom rastvoru dodati su voda i etil acetat i slani rastvor, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom. Kombinovanim ekstraktima dodat je natrijum sulfat, smeša je filtrirana i rastvarač je destilovan.
12
Dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Koncentracija ciljane frakcije dala je 20 mg jedinjenja 61A kao kao bezbojno transparentno ulje.
MS: m/z = 610.50 [M H]<+>.
Drugi korak
[0491] Jedinjenje 61A (20 mg, 0.033 mmol) rastvoreno je u DMF (1 mL), natrijum hidrid (2.6 mg, 0.066 mmol) je dodat pod hlađenjem sa ledom, smeša je mešana u trajanju od 10 minuta, metil jodid (4.1 uL, 0.066 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata. Ledena voda, etil acetat i slani rastvor su dodati, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom. Kombinovanim ekstraktima dodat je natrijum sulfat, smeša je filtrirana i rastvarač je destilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Koncentracija ciljane frakcije dala je 13 mg jedinjenja 61B kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 624.25 [M H]<+>.
Treći korak
[0492] Jedinjenje 61B (13 mg, 0.021 mmol) rastvoreno je u TFA (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Reakciona smeša izložena je toluenskoj azeotropiji, i dobijeni ostatak je prečišćen upotrebom LCMS uređaja za frakcionisanje. Eluirani rastvarač je destilovan, izopropil eter-heksan je dodat u ostatak i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Ispiranje sa izopropil etrom i sušenje dalo je 7.5 mg jedinjenja 61.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.46-3.70 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.58-4.60 (1H, brm), 5.41-5.44 (1H, brm), 6.28 (1H, brs), 6.99 (2H, brs), 7.13 (3H, brs), 7.31-7.46 (6H, m). MS: m/z = 434.10 [M H]<+>.
Referentni primer 62
[0493]
[Hemijska formula 140]
Prvi korak
[0494] Jedinjenje 2D (112 mg, 0.208 mmol) rastvoreno je u DMF (2 mL), trietilamin (0.144 ml, 1.04 mmol) i, posle toga, etil hloroformat (0.040 mL, 0.42 mmol) su dodati pod hlađenjem sa ledom, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta, posle toga, N,O-dimetilhidroksiamin hidrohlorid (41 mg, 0.42 mmol) i posle toga, DMAP (3 mg, 0.02 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Reakcionom rastvoru dodati su voda i etil acetat i slani rastvor, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom. Kombinovanim ekstraktima dodat je natrijum sulfat, smeša je filtrirana i rastvarač je destilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Koncentrovanje ciljane frakcije dala je 127 mg sirovog prečišćenog proizvoda 62A kao žuto ulje.
1
MS: m/z = 582.20 [M H]<+>.
Drugi korak
[0495] Jedinjenje 62A (137 mg, 0.236 mmol) rastvoreno je u THF (8 mL), 2M THF rastvor metilmagnezijum bromida (0.444 ml, 0.471 mmol) je dodat pri -78°C pod tokom azota i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta dok je temperatura podignuta od -50°C. U reakcioni rastvor dodata je 1M hidrohlorna kiselina (4 ml), smeša je mešana pri 0°C u trajanju od 20 minuta, etil acetat je dodat, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su neutralisani sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, natrijum sulfat je dodat u organski sloj, smeša je filtrirana i rastvarač je destilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 67 mg jedinjenja 62B kao bela žuto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.55 (3H, s), 3.01-3.14 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.37-3.54 (3H, m), 3.91-4.07 (2H, m), 4.28 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.50-4.60 (1H, m), 5.42 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.97-6.99 (2H, m), 7.14-7.17 (4H, m), 7.31-7.45 (8H, m), 7.65 (2H, d, J = 6.5 Hz).
MS: m/z = 537.20 [M H]<+>.
Treći korak
[0496] Jedinjenje 62B (67 mg, 0.13 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (4 mL), mCPBA (32 mg, 0.19 mmol) je dodat pri 0°C pod tokom azota i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen sa ledom, vodeni rastvor natrijum tiosulfata i etil acetat su dodati, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su neutralisani sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, natrijum sulfat je dodat u organski sloj, smeša je filtrirana i rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 64 mg jedinjenja 62C.
MS: m/z = 553.23 [M H]<+>.
Četvrti korak
[0497] Jedinjenje 62C (64 mg, 0.12 mmol) rastvoreno je u etanolu (8 mL) i rastvor je zagrejan uz uz polivanje u trajanju od 4 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 42 mg jedinjenja 62D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.93-3.09 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.33-3.53 (4H, m), 3.90-4.07 (2H, m), 4.29-4.47 (2H, m), 5.41 (2H, q, J = 10.4 Hz), 6.34 (1H, s), 6.95-6.99 (2H, m), 7.12-7.21 (4H, m), 7.33-7.42 (8H, m), 7.64 (2H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 511.21 [M H]<+>.
Peti korak
[0498] Jedinjenje 62D (41 mg, 0.080 mmol) rastvoreno je u DMF (1 mL), natrijum hidrid (6.4 mg, 0.16 mmol) je dodat pod hlađenjem sa ledom, smeša je mešana u trajanju od 10 minuta, metil jodid (0.010 ml, 0.16 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata. Reakcionom rastvoru dodati su ledena voda i etil acetat, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom. Kombinovanim ekstraktima dodat je natrijum sulfat, smeša je filtrirana i rastvarač je destilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 41 mg jedinjenja 62E kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.99-3.09 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.32-3.38 (1H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.94-4.03 (2H, m), 4.28 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.43 (1H, brs), 5.40 (2H, dd, J = 28.3, 10.2 Hz), 6.01 (1H, s), 6.90-7.19 (5H, m), 7.28-7.44 (8H, m), 7.66 (2H, d, J = 6.4 Hz).
MS: m/z = 525.21 [M H]<+>.
Šesti korak
[0499] Jedinjenje 62E (40 mg, 0.076 mmol) rastvoreno je u TFA (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša izložena je toluenskoj azeotropiji, i dobijeni ostatak je prečišćen upotrebom LCMS uređaja za frakcionisanje. Eluirani rastvarač je destilovan, izopropil eter-heksan je dodat u ostatak i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Ispiranje sa izopropil etrom i sušenje dalo je 7.1 mg jedinjenja 62 kao roze čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.40-3.53 (4H, m), 3.63-3.71 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.60 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.08 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.96-6.99 (2H, brm), 7.13-7.17 (3H, m), 7.30-7.43 (5H, m).
1 1
MS: m/z = 435.15 [M H]<+>.
Referentni primer 63
[0500]
[Hemijska formula 141]
Prvi korak
[0501] Jedinjenje 2D (164 mg, 0.304 mmol) rastvoreno je u difenil etru (1 mL), smeša je mešana pri 245°C u trajanju od 1 sata upotrebom mikrotalasnog uređaja i, posle toga, reakcioni rastvor je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 72 mg jedinjenja 63A kao braon čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.92-3.01 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.32-3.50 (3H, m), 3.90-4.46 (4H, m), 5.42 (2H, dd, J = 26.1, 10.3 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.96-6.99 (2H, m), 7.15-7.19 (3H, m), 7.28-7.44 (8H, m), 7.62-7.65 (2H, m).
MS: m/z = 495.21 [M H]<+>.
Drugi korak
[0502] U dihlorometan (4 ml) rastvor jedinjenja 63A (21 mg, 0.042 mmol) je dodat NBS (11 mg, 0.0.062 mmol) i smeša je mešana uz uz polivanje u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi, i prečišćen je sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 26 mg jedinjenja 63B kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.01-3.09 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.35-3.53 (3H, m), 3.92-4.47 (4H, m), 5.41 (2H, dd, J = 32.6, 10.0 Hz), 6.72 (1H, s), 6.97-7.00 (2H, brm), 7.20-7.22 (3H, m), 7.30-7.46 (8H, m), 7.66-7.70 (2H, m). MS: m/z = 573.20 [M H]<+>.
Treći korak
[0503] Jedinjenje 63B (10 mg, 0.017 mmol) rastvoreno je u TFA (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 50 minuta. Reakciona smeša je izložena toluenskoj azeotropiji, izopropil eter je dodat u dobijeni rastvor i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Ispiranje sa izopropil etrom i sušenje dalo je 1.4 mg jedinjenja 63 kao narandžasta čvrsta supstanca.
MS: m/z = 483.15 [M H]<+>.
Referentni primer 64
[0504]
[Hemijska formula 142]
Prvi korak
1 2
[0505] U DMF rastvor (2 mL) jedinjenja 63B (20 mg, 0.035 mmol) su dodati pinakol ester pirazol-4-boronske kiseline (36 mg, 0.19 mmol) i, posle toga, natrijum karbonat (29 mg, 0.21 mmol) i posle toga, tetrakistrifenilfosfinpaladijum (24 mg, 0.021 mmol) je dodat pod okruženjem azota i smeša je mešana pri 110°C u trajanju od 8.5 sati. Nakon što je reakcioni rastvor koncentrovan, etil acetat i metanol su dodati i nerastvorljive čestice su uklonjene. Reakcioni rastvor je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 18 mg jedinjenja 64A kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 561.30 [M H]<+>.
Drugi korak
[0506] Jedinjenje 64A (14 mg, 0.025 mmol) rastvoreno je u TFA (2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša izložena je toluenskoj azeotropiji, i dobijeni ostatak je prečišćen upotrebom LCMS uređaja za frakcionisanje. Eluirani rastvarač je destilovan, izopropil eter je dodat u ostatak i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Ispiranje sa izopropil etrom i sušenje dalo je 1.1 mg jedinjenja 64 kao narandžasta čvrsta supstanca.
MS: m/z = 471.20 [M H]<+>.
Referentni primer 65
[0507]
[Hemijska formula 143]
Prvi korak
[0508] THF (1.1 L) rastvor jedinjenja 65A (WO 2006/088173, 20.0 g, 69.6 mmol) održavan je pri 25°C u vodenoj kupci, vodeni rastvor (378 mL) natrijum hlorita (25.2 g, 278 mmol) i amidosunporne kiseline (27.0 g, 278 mmol) je dodat u vidu kapi u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi u trajanju od 1 sata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. U ostatak su dodati ledena voda (100 ml) i dietil eter (100 ml) i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijeni sirovi prečišćeni proizvod je ispran sa vodom i dietil etrom kako bi se dobilo 20.3 g jedinjenja 65B kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.31-7.38 (3H,m), 7.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.11 (1H, s), 12.07(1H, brs).
Drugi korak
[0509] Jedinjenje 65B (2.0 g, 6.59 mmol) je rastvoreno u DMF (340 mL), HATU (2.76 g, 7.25 mmol), metilamin (2 mol/L THF rastvor, 3.63 mL, 7.25 mmol) i trietilamin (9.89 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. Reakcioni rastvor je raspoređen između etil acetata i vode. Sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom jednom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušeni. Rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 1.66 g sirovog prečišćenog proizvoda jedinjenja 65C kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 (3H, brs), 3.75 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.34-7.44 (5H,m), 8.10 (1H, s), 8.38 (1H, s), 11.84(1H, brs).
Treći korak
[0510] U DMF (20 ml) rastvor jedinjenja 65C (1.2 g, 3.79 mmol) su dodati kalijum karbonat (1.04 g, 7.59 mmol) i O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (831 mg, 4.17 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. U reakcioni rastvor su dodati voda i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom kako bi se dobilo 1.0 g sirovog prečišćenog proizvoda jedinjenja 65D.
1
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.74 (3H,s), 3.83 (3H, brs), 5.05 (2H, s), 6.46 (2H, brs), 7.31-7.38 (5H, m), 8.20 (1H, s), 8.52 (1H, brs).
Četvrti korak
[0511] U DMF (10 ml) rastvor jedinjenja 65D (1.0 g, 3.02 mmol) dodati su paraformaldehid (109 mg, 3.62 mmol) i sirćetna kiselina (0.017 ml, 0.302 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri 105°C u trajanju od 2 sata. Nakon što je rastvor ohlađen do 0°C, cezijum karbonat (3.44 g, 10.6 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Reakcionom rastvoru dodata je voda i smeša je podjednako raspoređena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen. Rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 120 mg jedinjenja 65E.
MS: m/z = 344 [M H]<+>.
Peti korak
[0512] U DMF (1 mL) rastvor jedinjenja 65E (17.0 mg, 0.05 mmol) su dodati cezijum karbonat (81.4 mg, 0.25 mmol) i metilamin (2 mol/L THF rastvor, 0.125 ml, 0.25 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je frakcionisan i prečišćen sa LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 65F.
MS: m/z = 358 [M H]<+>.
Šesti korak
[0513] U DMF (0.5 mL) rastvor jedinjenja 65F dodat je 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. U reakcioni rastvor je dodata smola sa razmenom jona DOWEX (50W-X8) i smeša je filtrirana i isprana sa DMF. Nakon koncentrovanja filtrata, trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL) je dodata i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 4 sata. Nakon koncentrovanja reakcionog rastvora voda i hloroform su dodati i organski sloj je razdvojen. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen frakcionisanjem sa LCMS kako bi se dobilo 6.47 mg jedinjenja 65.
MS: m/z = 254 [M H]<+>.
[0514] U skladu sa Referentnim primerom 65, jedinjenja iz Referentnih primera od 66 do 92 prikazana na Tabelama 10 i 14 ispod su sintetisana istom procedurom.
[Tabela 10]
1 4
1
[Tabela 13]
1
Tabela 14
1
Referentni primer 93
[0515]
[Hemijska formula 144]
[0516] Prema Referentnom primeru 65, jedinjenje 93 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s), 3.57-3.68 (2H, m), 3.73 (2H, brs), 4.18 (2H, s), 4.75 (2H, brs), 7.06-7.12 (2H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 8.10 (1H, s), 11.96 (1H, brs), 14.52 (1H, brs).
Referentni primer 94
[0517]
[Hemijska formula 145]
1
Prvi korak
[0518] Upotrebom jedinjenja 94A (WO 2007/049675), i prema istoj proceduri kao što je ona u petom koraku Referentnog primera 65, jedinjenje 94B je sintetisano.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.00-3.09 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.44 (2H, dd, J = 7.55, 2.82 Hz), 4.02-4.08 (1H, m), 4.44-4.59 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 13.57 Hz), 5.25 (1H, s), 5.36 (2H, dd, J = 14.87, 9.99 Hz), 6.74-6.84 (2H, m), 7.09-7.60 (16H, m), 7.90 (1H, s), 10.07 (1H, t, J = 5.87 Hz).
Drugi korak
[0519] U MeCN(20 ml) rastvor jedinjenja 94B (1.1 g, 1.655 mmol) dodati su DMAP (202 mg, 1.655 mmol) i Boc2O (20 ml, 86 mmol) na sobnoj temperaturi pod azotnim okruženjem i smeša je zagrejana uz polivanje u trajanju od 5 sati. Dalje, Boc2O (20 ml, 86 mmol) je dodat i smeša je zagrejana uz polivanje u trajanju od 5 sati. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, u ostatak je dodat etanol (20.00 ml) i vodeni rastvor natrijum hidroksida (40%, 25 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. U reakcionu smešu je dodata etil acetat-voda kako bi se vodeni sloj načinio kiselim. Nakon vađenja sa etil acetatom (2 x 200 mL), organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon sušenja sa magnezijum sulfatom, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (CHCl3/MeOH 20 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje 94C. (750 mg, 63%)
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (3H, s), 3.25-3.34 (3H, m), 3.79 (1H, d, J = 13.73 Hz), 4.42 (1H, d, J = 14.03 Hz), 5.11-5.27 (3H, m), 5.48 (1H, s), 7.18-7.21 (5H, m), 7.33-7.49 (6H, m), 7.56-7.58 (2H, m), 7.74 (2H, d, J = 7.32 Hz), 8.01 (1H, s).
Treći korak
[0520] Upotrebom jedinjenja 94C i prema istoj proceduri kao što je ona u desetom koraku Referentnog primera 12, jedinjenje 94 je sintetisano.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (3H, s), 3.41-3.56 (4H, m), 4.50 (1H, d, J = 13.57 Hz), 5.21 (1H, d, J = 13.42 Hz), 5.58 (1H, s), 7.16-7.50 (8H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.32 Hz), 7.93 (1H, s), 12.12 (1H, s).
Referentni primer 95
[0521]
[Hemijska formula 146]
Prvi korak
1
[0522] Jedinjenje 95A (WO 2006/116764, 1 g, 4.06 mmol) je rastvoreno u 28% vodenom amonijaku i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 sati. Nakon koncentrovanja reakcionog rastvora, dobijeni ostatak je neutralisan sa 2N hlorovodoničnom kiselinom, i istaložena čvrsta supstanca je suspendovana u etil acetatu, filtrirana i osušena kako bi se dobilo 1.14 g (prinos 100%) jedinjenja 95B.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.14 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 6.6 Hz).
Drugi korak
[0523] U DMF (10 ml) rastvor jedinjenja 95B (3.00 g, 10.65 mmol) dodati su WSC HCl (3.06 g, 15.98 mmol) i HOBt (1.58 g, 11.7 mmol) na sobnoj temperaturi, smeša je mešana u trajanju od 10 minuta, i metilamin 33 wt% rastvor etanola (1.50 g, 15.98 mmol) je dodat u vidu kapi. Reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi u trajanju od 2 sata, voda je dodata i smeša je izvađena sa hloroformom pet puta. Ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijeno ulje prečišćeno je hromatografije sa silika gelom. Iz frakcije eluiranjem sa etil acetat-MeOH (6 : 4, v/v), 2.62 g (prinos 95%) jedinjenja 95C je dobijeno kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.77 (3H, d, J = 4.8 Hz), 5.49 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.25-7.43 (5H, m),7.48 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.23 (1H, brs), 9.77 (1H, brs).
Treći korak
[0524] U DMF (10 ml) rastvor jedinjenja 95C (2.62 g, 10.14 mmol) je suspendovan kalijum karbonat (4.20 g, 30.42 mmol) na sobnoj temperaturi, suspenzija je mešana u trajanju od 5 minuta, O-(2,4-dinitrofenil)hidrokslamin (3.03 g, 15.21 mmol) je dodat i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Reakcioni rastvor sipan je dodat vodu, i smeša je izvađena sa hloroformom pet puta i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Iz frakcije eluiranjem sa etil acetat-MeOH (6 : 4, v/v), 1.41 g (prinos 51%) jedinjenja 95D je dobijeno kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.62 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.06 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.36 (5H, m), 5.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, q, J = 5.1 Hz).
Četvrti korak
[0525] Rastvor toluena (10 ml) jedinjenja 95D (1.0 g, 3.66 mmol) je dodat u paraformaldehid (109.9 mg, 3.66 mmol) i sirćetnu kiselinu (22 mg, 0.37 mmol) i smeša je zagrejana uz polivanje pri 100°C u trajanju od 40 minuta. Nakon hlađenja, rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u DMF (10 ml) bez prečišćavanja, cezijum karbonat (3.58 g, 10.98 mmol) je dodat pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana u trajanju od 10 minuta. U reakcioni rastvor je dodat benzohidril bromid (1.36 g, 5.49 mmol), smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je ispran sa vodom tri puta, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Iz frakcije eluiranjem sa etil acetat-MeOH (9 : 1, v/v), 1.26 g (prinos 71%) jedinjenja 95E je dobijeno kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.77 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.12 (1H, s), 5.42 (1H, J = 13.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, J = 7.5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.23 (5H, m), 7.27-7.46 (6H, m), 7.52 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.60-7.64 (2H, m).
Peti korak
[0526] Jedinjenju 95E (100 mg, 0.221 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i rastvor je neutralisan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom. Dobijeni rastvor ne načinjen kiselim sa vodenim rastvorom limunske kiseline i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom jednom i kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i osušeni sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, dobijena čvrsta supstanca je isprana sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 50 mg (prinos 63%) jedinjenja 95.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.95 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (5H, brs), 7.33-7.47 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 6.6 Hz).
[0527] Prema Referentnom primeru 95, sledeća jedinjenja sintetisana su sa istom procedurom.
Referentni primer 96
[0528]
[Hemijska formula 147]
14
[0529]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.12-3.18 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.38-3.52 (2H, m), 3.81 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 4.2 Hz, 14.1 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.28 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14-7.21 (5H, m), 7.32-7.46 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.5 Hz).
Referentni primer 97
[0530]
[Hemijska formula 148]
[0531]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.99-3.06 (0.54H, m), 3.18-3.23 (3.9H, m), 3.42-3.54 (2.5H, m), 3.86-3.91 (0.42H, m), 4.03-4.08 (0.58H, m), 4.37 (0.58H, d, J = 13.5 Hz), 4.54 (0.42H, d, J = 13.8 Hz), 4.98 (0.58H, d, J = 13.5 Hz), 5.08 (0.42H, d, J = 13.8 Hz), 5.36 (0.58H, s), 5.43 (0.42H, s), 5.70-5.77 (1H, m), 6.77 (0.42H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (0.58H, d, J = 7.8 Hz), 7.08-7.53 (6H, m), 7.60-7.78 (2H, m), 8.55 (0.58H, d, J = 4.2 Hz), 8.72 (0.42H, d, J = 3.9 Hz).
Referentni primer 98
[0532]
[Hemijska formula 149]
[0533]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.930 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.83-4.90 (1H, m), 5.20 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07-7.09 (2H, m), 7.13-7.19 (3H, m), 7.34-7.46 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz).
Referentni primer 99
[0534]
[Hemijska formula 150]
[0535]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.30 (3H, s), 3.49 (1H, brs), 3.54-3.56 (2H, m), 3.73 (1H, brs), 4.11 (2H, brs), 4.25 (1H, brs), 4.78 (1H, brs), 6.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.19-7.24 (3H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.38-7.48 (4H, m).
Referentni primer 100
[0536]
[Hemijska formula 151]
[0537]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.32 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.41 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.69 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.97 (1H, s), 5.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91-6.98 (2H, m), 7.05-7.08 (2H, m), 7.12-7.20 (7H, m), 7.30-7.32 (4H, m).
Referentni primer 101
[0538]
[Hemijska formula 152]
[0539]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.35 (3H, s), 3.66-3.69 (3H, m), 3.89 (1H, brs), 4.51 (1H, brs), 4.64 (2H, brs), 5.05 (1H, brs), 5.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.5 H), 7.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.26-7.40 (1H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.86-7.93 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Referentni primer 102
[0540]
[Hemijska formula 153]
[0541]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.56 (2H, s), 4.94 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.14 (1H, s), 5.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.25-6.27 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.37 (11H, m).
Referentni primer 103
[0542]
[Hemijska formula 154]
[0543]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.33 (3H, s), 3.63-3.66 (2H, m), 3.75 (2H, brs), 4.27 (2H, brs), 4.67 (1H, brs), 5.00 (1H, brs), 6.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 8.63-8.65 (1H, m).
Referentni primer 104
[0544]
[Hemijska formula 155]
[0545]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.12-3.22 (1H, m), 3.21 (3H, m), 3.38-3.55 (3H, m), 3.74-3.80 (0.55H, m), 3.87-3.94 (0.44H, m), 4.46-4.54 (1H, m), 5.00-5.07 (1H, m), 5.30-5.39 (1H, m), 5.70 (0.55H, d, J = 7.5 Hz), 5.77 (0.45H, d, J = 7.5 Hz), 6.74 (0.55H, d, J = 7.8 Hz), 6.81 (0.45H, d, J = 7.8 Hz), 7.11-7.54 (7.45H, m), 7.90 (0.55H, d, J = 7.8 Hz), 8.459-8.783 (2H, m).
Referentni primer 105
[0546]
[Hemijska formula 156]
[0547]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s), 3.65-3.70 (4H, m), 4.18 (1H, brs), 4.21 (1H, brs), 4.48 (1H, brs), 4.98 (1H, brs), 6.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61-7.66 (2H, m).
Referentni primer 106
[0548]
[Hemijska formula 157]
14
[0549]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4.38 (2H, brs), 4.77 (2H, brs), 6.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.96-7.00 (2H, m), 7.04-7.09 (3H, m), 7.19-7.33 (5H, m).
Referentni primer 107
[0550]
[Hemijska formula 158]
Prvi korak
[0551] U DMF (30 ml) rastvor jedinjenja 107 A (3.0 g, 9.96 mmol) sintetisano prema metodi sintetisanja jedinjenja 95D su dodati paraformaldehid (299 mg, 9.96 mmol) i sirćetna kiselina (1 ml) i smeša je zagrejana uz mešanje pri 120°C u trajanju od 4 sata. Nakon što je rastvarač destilovan, u ostatak su dodati etil acetat-diizopropil eter i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 2.85 g (prinos 91%) jedinjenja 107B.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, J = 6.6 Hz), 4.34 (2H, J = 7.5 Hz), 4.72-4.86 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.35 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55-7.58 (2H, m).
Drugi korak
[0552] U rastvor sirćetne kiseline (2 ml) jedinjenja 107B (100 mg, 0.319 mmol) je dodata 96% sumporna kiselina (0.5 ml) i bis(3-hlorofenil)metanol (242.3 mg, 0.957 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je ispran sa vodom jednom i osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, u ostatak su dodati diizopropil eter i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 42 mg (prinos 29%) jedinjenja 107.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.953 (3H, d, J = 3.9 Hz), 1.12 (3H, d, J = 4.2 Hz), 4.51 (1H, 13.5 Hz), 4.83 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.83-4.92 (1H, m), 5.18 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 7.2 Hz, 8.1 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.37-7.41 (3H, m), 7.55 (1H, s).
[0553] Prema Referentnom primeru 107, sledeća jedinjenja sintetisana su sa istom procedurom.
Referentni primer 108
[0554]
[Hemijska formula 159]
[0555]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.465-0.549 (1H, m), 0.642-0.738 (1H, m), 0.754-0.907 (2H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 2.86 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.7 Hz, 14.7 Hz), 3.01 (2H, ddd, J = 4.2 Hz, 16.0 Hz, 16.8 Hz), 3.88 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz, 16.8 Hz), 4.08-4.14 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.70 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.96 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 7.5 Hz), 7.11-7.80 (6H, m).
Referentni primer 109
[0556]
[Hemijska formula 160]
[0557]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.82 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.8 Hz, 14.1 Hz), 3.08 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.2 Hz, 17.7 Hz), 3.53 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.5 Hz, 17.7 Hz), 4.27 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.26-4.37 (1H, m), 4.62-4.71 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.05 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.08-7.63 (6H, m).
Referentni primer 110
[0558]
[Hemijska formula 161]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.16-3.28 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.46-3.50 (2H, m), 3.86 (1H, ddd, J = 3.6 Hz, 3.6 Hz, 14.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.30 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.90 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.06-7.18 (4H, m), 7.51 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.7 Hz).
Referentni primer 111
[0559]
[Hemijska formula 162]
[0560]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.903 (1.3H, d, J = 6.9 Hz), 0.982 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.08-1.14 (3.2H, m), 4.55 (1H, dd, J = 13.2 Hz, 16.5 Hz), 4.78-4.93 (2H, m), 5,20 (1H, s), 5.66 (0.58H, d, J = 7.5 Hz), 5.75 (0.42H, d, J = 7.5 Hz), 6.67 (0.55H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (0.45H, d, J = 7.5 Hz), 6.92 (0.45H, d, J = 7.2 Hz), 7.04-7.59 (8.6H, m).
Referentni primer 112
[0561]
14
[Hemijska formula 163]
[0562]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.22 (3H, s), 3.24-3.32 (1H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 3.84 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 3.9 Hz, 14.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.32 (1H, s), 5.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.06-7.20 (2H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.39-7.47 (1H, m).
Referentni primer 113
[0563]
[Hemijska formula 164]
[0564]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.10 (3H, s), 4.62-4.69 (1H, m), 4.79-4.92 (2H, m), 5.32 (1H, s), 5.64 (0.74H, 7.5 Hz), 5.72 (0.26H, d, J = 7.5 Hz), 6.61 (0.74H, d, J = 7.8 Hz), 6.82 (0.26H, d, J = 7.8 Hz), 6.96-7.52 (8.26H, m), 7.48 (0.74H, d, J = 7.5 Hz).
Referentni primer 114
[0565]
[Hemijska formula 165]
[0566]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.976 (2H, d, J = 6.9 Hz), 1.09-1.14 (3H, m), 5.63 (0.74H, d, J = 7.8 Hz), 5.65 (0.74H, s), 5.73 (0.26H, d, J = 7.8 Hz), 6.20 (0.26H, s), 6.65 (0.74H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (0.26H, d, J = 7.8 Hz), 7.05-7.24 (4.26H, m), 7.31-7.56 (4H, m), 8.02 (0.74H, d, J = 6.3 Hz).
Referentni primer 115
[0567]
[Hemijska formula 166]
14
[0568]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.893 (1.2H, d, J = 6.6 Hz), 0.958 (1.8H, d, J = 6.9 Hz), 1.09-1.13 (3H, m), 4.44 (0.56H, d, J = 13.2 Hz), 4.63 (0.44H, d, J = 13.5 Hz), 4.81-4.93 (2H, m), 5.35 (1H, m), 5.67 (0.56H, d, J = 7.8 Hz), 5.72 (0.44H, d, J = 7.8 Hz), 6.67-6.73 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.20-7.51 (5H, m), 7.75 (1H, d, .8.4 Hz), 8.06 (0.88H, d, J = 8.7 Hz), 8.33 (1.1H, d, J = 8.7 Hz).
Referentni primer 116
[0569]
[Hemijska formula 167]
[0570]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.91-0.0.948 (3H, m), 1.10-1.14 (3H, m), 3.61-3.68 (1H, m), 4.44 (0.56H, d, J = 12.9 Hz), 4.59 (0.44H, d, J = 12.9 Hz), 4.79-4.91 (2H, m), 5.29 (1H, s), 5.67-5.69 (1H, m), 6.63-6.70 (2H, m), 6.90-7.81 (8H, m).
Referentni primer 117
[0571]
[Hemijska formula 168]
[0572]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.19-3.28 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.46-3.50 (2H, m), 3.85 (1H, ddd, J = 3 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.28 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J -= 7.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, 8.4 Hz), 7.36-7.50 (4H, m).
Referentni primer 118
[0573]
[Hemijska formula 169]
14
[0574]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.914-0.957 (3H, m), 1.08-1.14 (3H, m), 2.20 (1.4H, s).2.39 (1.6H, s), 4.56 (0.48H, d, J = 4.5 Hz), 4.60 (0.52H, d, J = 4.2 Hz), 4.77-4.89 (2H, m), 5.16 (1H, s), 5.66-5.70 (1H, m), 6.65-6.69 (1H, m), 6.85-6.91 (1H, m), 6.98-7.10 (2H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 6.9 Hz).
Referentni primer 119
[0575]
[Hemijska formula 170]
[0576]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.893-0.982 (3H, m), 1.08-1.14 (3H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 4.78- 4.90 (2H, m), 5.20 (1H, s), 5.65 (0.57H, J = 7.5 Hz), 5.76 (0.43H, d, J = 7.8 Hz), 6.64-6.70 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10-7.20 (3H, m), 7.28-7.51 (4H, m).
Referentni primer 120
[0577]
[Hemijska formula 171]
[0578]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.526 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 4.69 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.75-4,83 (1H, m), 4.86 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.03 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (5H, s), 7.40-7.48 (2H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81-7.91 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.2 Hz).
Referentni primer 121
[0579]
[Hemijska formula 172]
[0580]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.947 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.58 (1H, d, J = 12.9 Ha), 4.76 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.78-4.88 (1H, m), 5.13 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72 (1H, s), 6.90-6.98 (4H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.8 Hz).
Referentni primer 122
[0581]
[Hemijska formula 173]
14
[0582]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.932 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.87-4.93 (1H, m), 5.38 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-7.24 (1H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.60-7.72 (2H, m), 7.77-7.79 (2H, m).
Referentni primer 123
[0583]
[Hemijska formula 174]
[0584]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.08-3.17 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.40-3.54 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.95 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 3.9 Hz, 14.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.96 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.16 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz).
Referentni primer 124
[0585]
[Hemijska formula 175]
[0586]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.966 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.67 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.60 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.80-4.90 (1H, m), 5.13 (1H, m), 5.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.72-6.87 (2H, m), 6.87-6.90 (1H, m), 7.06-7.11(3H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz).
Referentni primer 125
[0587]
[Hemijska formula 176]
14
[0588]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.73-3.63 (8H, m), 4.20-4.93 (4H, m), 5.25 (0.4H, s), 5.30 (0.6H, s), 5.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68-7.46 (11H, m).
MS: m/z = 446 [M H]<+>.
Referentni primer 126
[0589]
[Hemijska formula 177]
Prvi korak
[0590] Jedinjenje 95B (1.00 g, 3.55 mmol) i ciklopropanamin (0.492 ml, 7.10 mmol) su dodati u piridin (20 ml), 1-hidroksibenzotriazol (544 mg, 3.55 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.36 g, 7.10 mmol) je posle toga dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 95 : 5, v/v) i posle toga, amino kolonske hromatografije (hloroform-metanol, 99 : 1, v/v) kako bi se dobilo 1,19 g jedinjenja 126A kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.22 (1H, m), 0.70 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.44 (5H, d, J = 0.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.9, 6.2 Hz), 8.30 (1H, brs), 9.71 (1H, brs).
Drugi korak
[0591] Jedinjenje 126A (1.19 g, 4.19 mmol) dodato je u DMF(15 ml), kalijum karbonat (2.60 ml, 20.1 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (1.67 g, 8.38 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. U reakcioni rastvor je dodat hloroform, istaloženi žuti talog uklonjen je filtracijom i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem amino kolonske hromatografije (hloroform metanol, 97: 3 → 95 : 5, v/v) kako bi se dobilo 851 mg jedinjenja 126B kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.41-0.46 (2H, m), 0.76 (2H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.38 (5H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, s).
Treći korak
[0592] Jedinjenje 126B (847 mg, 2.83 mmol) i paraformaldehid (255 mg, 8.49 mmol) su dodati u etanol (12 ml) i smeša je mešana pri 140°C u trajanju od 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 97: 3 → 95 : 5 → 90 : 10, v/v) i posle toga, amino kolonske hromatografije (hloroform-metanol, 97 : 3, v/v), metilen hlorid-etil eter je dodat i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 665 mg jedinjenja 126C kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.61-0.66 (2H, m), 0.87 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 4.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.28 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.33 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (2H, m).
Četvrti korak
[0593] Jedinjenje 126C (100 mg, 0.321 mmol) je rastvoreno u DMF (0.5 ml), kalijum karbonat (314 mg, 0.964 mmol) i (bromometilen)dibenzen (119 mg, 0.482 mmol) su dodati pri 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodom i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 97: 3 → 95 : 5, v/v) kako bi se dobilo 124 mg jedinjenja 126D kao bezbojna gumasta supstanca.
1
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.37-0.47 (2H, m), 0.74 (2H, m), 2.63-2.68 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.07 (1H, s), 5.40 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04-7.62 (15H, m).
Peti korak
[0594] Jedinjenju 126D dobijenom u četvrtom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sati. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 52 mg jedinjenja 126 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.19--0.06 (1H, m), 0.44-0.54 (1H, m), 0.82 (2H, m), 2.62-2.69 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.11 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.32 (1H, s), 5.47 (1H, t, J = 11.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (3H, m), 7.28-7.47 (8H, m), 7.69 (2H, t, J = 8.5 Hz).
MS: m/z = 388 [M H]<+>.
Referentni primer 127
[0595]
[Hemijska formula 178]
[0596] Prema Referentnom primeru 126, jedinjenje 127 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (1.5H, d, J = 7.0 Hz), 1.04 (1.5H, d, J = 7.2 Hz), 3.08 (1.5H, s), 3.16 (1.5H, s), 4.52-5.05 (3H, m), 5.48 (2H, m), 7.31-7.47 (9H, m), 7.66 (2H, t, J = 8.4 Hz).
MS: m/z = 420 [M H]<+>.
Referentni primer 128
[0597]
[Hemijska formula 179]
Prvi korak
[0598] Jedinjenje 95B (2.40 g, 8.52 mmol) i etil 3-aminopropanoat hidrohlorid (2.62 g, 17.0 mmol) su dodati u piridin (30 ml), 1-hidroksibenzotriazol (1.31 g, 8.52 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (3.27 g, 17.0 mmol) su posle toga dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem amino kolonske
1 1
hromatografije (hloroform-metanol, 95: 5, v/v) kako bi se dobilo 1,90 g jedinjenja 128A kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.48 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.59 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.1, 1.6 Hz), 7.37-7.52 (6H, m), 8.73 (1H, brs), 9.72 (1H, brs).
Drugi korak
[0599] Jedinjenje 128A (2.58 g, 7.49 mmol) rastvoreno je u DMF (30 ml), kalijum karbonat (5.18 g, 37.5 mmol) je dodat dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (2.98 g, 15.0 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 sati. U reakcioni rastvor je dodat hloroform, istaloženi žuti talog uklonjen je filtracijom i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem amino kolonske hromatografije (hloroform metanol, 97: 3 → 95 : 5, v/v) i, poletoga kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 95 : 5 → 92 : 8, v/v) kako bi se dobilo 1.67 g jedinjenja 128B kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.43 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (5H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.85 (1H, t, J = 5.6 Hz).
Treći korak
[0600] Jedinjenje 128B (1,66 g, 4.62 mmol) i paraformaldehid (416 mg, 13.9 mmol) su dodati u etanol (20 ml) i smeša je mešana pri 140°C u trajanju od 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 99: 1 → 95 : 5, v/v) kako bi se dobilo 1.57 g jedinjenja 128C kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.27 (2H, s), 5.87 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (4H, m), 7.54 (2H, m).
Četvrti korak
[0601] Jedinjenje 128C (1,00 g, 2.69 mmol) je rastvoreno u DMF, kalijum karbonat (2,63 g, 8.08 mmol) i (bromometilen)dibenzen (998 mg, 4.04 mmol) su dodati pri 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodom i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform/metanol, 98: 2, v/v) kako bi se dobilo 500 mg jedinjenja 128D kao bezbojna gumasta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.12 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.10 (1H, s), 5.47 (2H, s), 5.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (15H, m).
Peti korak
[0602] Jedinjenju 128D (40 mg, 0.074 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 20 mg jedinjenja 128 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.45-2.58 (3H, m), 3.70 (1H,m), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.48 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.51 (1H, s), 7.19-7.38 (7H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 448 [M H]<+>.
Referentni primer 129
[0603]
[Hemijska formula 180]
1 2
Prvi korak
[0604] Jedinjenje 128D (426 mg, 0.792 mmol) je rastvoreno u etanolu (3 ml) i THF (3 ml), 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.19 ml, 2.38 mmol)), je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata. U reakcioni rastvor je dodata 2N hidrohlorna kiselina i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. U dobijeni sirovi proizvod su dodati metilen hlorid-etil eter i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 359 mg jedinjenja 129A kao bezbojna čvrsta supstanca.
Drugi korak
[0605] Jedinjenju 129A (40 mg, 0.079 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 3 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 25 mg jedinjenja 129 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.31-2.41 (1H, m), 2.57 (1H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.47 (1H, s), 5.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (7H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 12.40 (1H, brs).
MS: m/z = 420 [M H]<+>.
Referentni primer 130
[0606]
[Hemijska formula 181]
Prvi korak
[0607] Jedinjenje 129A (50 mg, 0.098 mmol) je dodato u DMF (1 ml), 1-hidroksibenzotriazol (14 mg, 0.098 mmol), dimetilamin hidrohlorid (24 mg, 0.29 mmol), trietilamin (0.048 ml, 0.34 mmol), i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (28 mg, 0.15 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom, isprana sa natrijum bikarbonat vodom i osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje 130A kao bezbojna gumasta supstanca.
Drugi korak
[0608] U jedinjenje 130A dobijeno u prvom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 25 mg jedinjenja 130 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33-2.43 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.56 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.47 (s, 1H), 5.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.27 (7H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.3 Hz).
Referentni primer 131
[0609]
1
[Hemijska formula 182]
[0610] Prema Referentnom primeru 130, jedinjenje 131 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.60-2.77 (3H, m), 3.94 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.49 (1H, s), 5.55 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.12-7.49 (13H, m), 7.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 10.01 (1H, s).
MS: m/z = 495 [M H]<+>.
Referentni primer 132
[0611]
[Hemijska formula 183]
[0612] Prema Referentnom primeru 130, jedinjenje 132 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.14 (3H, s), 3.65 (4H, m), 4.34 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.42 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42-7.58 (16H, m).
MS: m/z = 509 [M H]<+>.
Referentni primer 133
[0613]
[Hemijska formula 184]
[0614] Prema Referentnom primeru 130, jedinjenje 133 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08-1.55 (8H, m), 2.33 (1H, m), 2.68 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.50 (2H, brs), 7.46-7.68 (11H, m).
MS: m/z = 487 [M H]<+>.
Referentni primer 134
[0615]
[Hemijska formula 185]
1 4
[0616] Prema Referentnom primeru 130, jedinjenje 134 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34-2.40 (1H, m), 2.61-2.77 (1H, m), 3.51-3.69 (10H, m), 4.44 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.03-5.11 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.51 (2H, s), 7.18-7.52 (9H, m), 7.69-7.75 (2H, m).
Referentni primer 135
[0617]
[Hemijska formula 186]
Prvi korak
[0618] Jedinjenje 95B (1.50 g, 5.32 mmol) i terc-butil 2-aminoetil(metil)karbamat (1.86 g, 10.7 mmol) su dodati u piridin (20 ml), 1-hidroksibenzotriazol (815 mg, 5.32 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (2.04 g, 10.7 mmol) su posle toga dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor sipan je u 1N hidrohlornu kiselinu i smeša je izvađena sa etil acetatom i osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem amino kolonske hromatografije (hloroform-metanol, 95: 5, v/v) i, poletoga kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 95 : 5, v/v) kako bi se dobilo 1.63 g jedinjenja 135A kao bezbojna gumasta supstanca.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.82 (3H, s), 3.28 (4H, m), 5.59 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.46 (6H, m), 8.46 (1H, m), 9.68 (1H, brs).
Drugi korak
[0619] Jedinjenje 135A (1.05 g, 2.62 mmol) rastvoreno je u DMF (15 ml), kalijum karbonat (1.81 g, 13.1 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (1.04 g, 5.23 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. U reakcioni rastvor je dodat hloroform, istaloženi žuti talog uklonjen je filtracijom i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem amino kolonske hromatografije (hloroform metanol, 97: 3 → 95 : 5, v/v) kako bi se dobilo 887 mg jedinjenja 135B kao bleda žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.84 (3H, s), 3.38 (4H, m), 5.33 (2H, s), 5.68 (1H, brs), 5.80 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, brs), 7.39 (5H, brm), 7.52 (1H, t, J = 9.5 Hz).
Treći korak
[0620] Jedinjenje 135B (880 mg, 2.11 mmol) i paraformaldehid (190 mg, 6.34 mmol) su dodati u etanol (18 ml) i smeša je mešana pri 140°C u trajanju od 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije
1
sa silika gelom (hloroform-metanol, 97: 3 → 95 : 5 → 90 : 10, v/v) i posle toga, amino kolonske hromatografije (hloroform-metanol, 97 : 3, v/v) kako bi se dobilo 721 mg jedinjenja 135C kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (9H, s), 2.95 (3H, s), 4.38 (2H, brs), 5.33 (2H, brs), 6.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.85 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33 (4H, m), 7.55 (2H, m).
MS: m/z = 429 [M H]<+>.
Četvrti korak
[0621] Jedinjenje 135B (720 mg, 1.68 mmol) je rastvoreno u DMF (3.5 ml), cezijum karbonat (1.64 g, 5.04 mmol) i (bromometilen)dibenzen 623mg, 2.52 mmol) su dodati pri 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodom i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 97: 3 → 95 : 5, v/v) kako bi se dobilo 732 mg jedinjenja 135D.
Peti korak
[0622] Jedinjenju 135D (727 mg, 1.22 mmol) je dodata 4N HCl (rastvor etil acetata, 10 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Sasićena natrijum bikarbonat voda je dodata, smeša je izvađena sa hloroformom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, u dobijeni sirovi proizvod je dodat metilen hlorid-etil eter i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 575 mg jedinjenja 135E kao bezbojna čvrsta supstanca.
Šesti korak
[0623] Jedinjenju 135E (50 mg, 0.10 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 15 mg jedinjenja 135 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 2.80 (1H, s), 3.12 (3H, m), 3.87 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.52 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.15-7.70 (11H, m).
MS: m/z = 405 [M H]<+>.
Referentni primer 136
[0624]
[Hemijska formula 187]
Prvi korak
[0625] Jedinjenje 135E (50 mg, 0.10 mmol) je rastvoreno u metilen hloridu, trietilamin (0.042 ml, 0.30 mmol) i acetil hlorid (0.011 ml, 0.15 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 97: 3 → 95 : 5, v/v) i posle toga, amino kolonske hromatografije (hloroform-metanol, 97 : 3, v/v) kako bi se dobilo 72 mg jedinjenja 136A kao bezbojna čvrsta supstanca.
Drugi korak
[0626] U jedinjenje 136A dobijeno u prvom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1,5 sata. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 23 mg jedinjenja 136 kao bezbojna čvrsta supstanca.
1
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.89 (2H, s), 1.92 (1H, s), 2.73 (1H, s), 2.95 (2H, s), 3.00-3.06 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.80 (1H, m), 4.34 (0.7H, d, J = 13.3 Hz), 4.45 (0.3H, d, J = 13.1 Hz), 5.11 (1H, m), 5.49 (2H, m), 7.20-7.73 (11H, m).
Referentni primer 137
[0627]
[Hemijska formula 188]
[0628] Prema Referentnom primeru 136, jedinjenje 137 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 (3H, s), 3.13-4.07 (4H, m), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.16 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.62 (1H, s), 7.17-7.78 (16H, m).
MS: m/z = 509 [M H]<+>.
Referentni primer 138
[0629]
[Hemijska formula 189]
[0630] Prema Referentnom primeru 136, jedinjenje 138 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.62 (3H, s), 3.03-3.22 (4H, m), 3.72 (2H, d, J = 13.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.55 (1H, s), 7.19-7.79 (16H, m).
MS: m/z = 545 [M H]<+>.
Referentni primer 139
[0631]
[Hemijska formula 190]
[0632] Prema Referentnom primeru 136, jedinjenje 139 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.72 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.12-3.24 (3H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.54 (1H, s), 7.19-7.46 (19H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.0 Hz). MS: m/z = 483 [M H]<+>.
Referentni primer 140
[0633]
[Hemijska formula 191]
1
[0634] Prema Referentnom primeru 136, jedinjenje 140 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88 (3H, s), 2.98-3.12 (3H, m), 3.77 (1H,m), 4.31 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.13 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.51 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13-7.46 (9H, m), 7.71 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 469 [M H]<+>.
Referentni primer 141
[0635]
[Hemijska formula 192]
[0636] Prema Referentnom primeru 136, jedinjenje 141 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (9H, s), 2.84 (1H, m), 3.19 (2H, d, J = 3.9 Hz), 3.96 (1H, d, m), 4.28 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.21 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.52 (1H, s), 5.56 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.25-7.59 (10H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.7 Hz). MS: m/z = 475 [M H]<+>.
Referentni primer 142
[0637]
[Hemijska formula 193]
[0638] Prema Referentnom primeru 136, jedinjenje 142 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (6H, m), 2.98 (3H, m), 3.78 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.68 (1H, m), 5.11 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.51 (2H, m), 7.07-7.46 (10H, m), 7.70 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 477 [M H]<+>.
Referentni primer 143
[0639]
[Hemijska formula 194]
1
[0640] Prema Referentnom primeru 136, jedinjenje 143 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.89 (3H, m), 3.62 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.99 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.45 (1H, s), 5.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.77 (17H, m).
MS: m/z = 531 [M H]<+>.
Referentni primer 144
[0641]
[Hemijska formula 195]
Prvi korak
[0642] U jedinjenje 144A sintetisano kao od prvog do petog koraka iz Referentnog primera 135 je dodata mravlja kiselina i formalin, i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 1.5 sata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, zasićena natrijum bikarbonat voda je dodata i smeša je izvađena sa hloroformom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 95 : 5 → 92 : 8, v/v) kako bi se dobilo 26 mg jedinjenja 144B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.06 (6H, s), 2.18-2.26 (1H, m), 2.36-2.45 (1H, m), 2.89-2.98 (1H, m), 3.91 (1H, dt, J = 14.1, 5.9 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.82 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.20 (1H, s), 5.41 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05-7.64 (15H, m).
Drugi korak
[0643] Jedinjenju 144B dobijenom u prvom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 13 mg jedinjenja 144 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.17 (6H, s), 2.38-2.46 (3H, m), 3.59 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.50 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.51 (1H, s), 7.19-7.47 (9H, m), 7.66 (2H, d, J = 7.3 Hz).
MS: m/z = 419 [M H]<+>.
Referentni primer 145
[0644]
[Hemijska formula 196]
Prvi korak
[0645] U dihlorometan (5 ml) rastvor jedinjenja 95E (300 mg, 0.664 mmol) je dodat NBS (130 mg, 0.731 mmol) pod hlađenjem sa ledom, temperatura je podignuta do sobne temperature i, posle toga, smeša je izložena polivanju u trajanju od 1 sata. Nakon što je rastvarač destilovan, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (1 : 1, v/v) i zatim, sa etil acetatom. Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 326.7 mg (prinos 93%) jedinjenja 145A kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.93 (3H, s), 4.27 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.82 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.13 (1H, s), 5.41 (2H, s),
1
5.41-7.12 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.17-7.28 (3H, m), 7.31-7.47 (6H, m), 7.52 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.63-7.67 (2H, m).
Drugi korak
[0646] U DMF (3 ml) rastvor jedinjenja 145A (100 mg, 0.189 mmol) dodati su rastvor kalijum karbonata (78.4 mg, 0.567 mmol) u vodi (0.5 mol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (47.6 mg, 0.284 mmol) i tetakistrifenilfosfinpaladijum (21.8 mg, 0.0189 mmol) i smeša je zagrejana uz mešanje pri 80°C u trajanju od 4 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je ispran sa vodom tri puta, i osušen sa natrijum sulfatom i, posle toga, dobijeno ulje je prečišćeno sa hromatografijom sa silika gelom. Eluiranje samo sa etil acetatom i koncentrovanje ciljane frakcije dali su 42.0 mg (prinos 45%) jedinjenja 145B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (3H, s), 2.92 (3H, s), 4.29 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.83 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.96-4.97 (1H, m), 5.15 (1H, s), 5.21-5.21 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.40 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.82 (1H, s), 7.15-7.21 (5H, m), 7.27-7.47 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.64-7.69 (2H, m).
Treći korak
[0647] U THF (2 ml) rastvor jedinjenja 145B (40 mg, 0.081 mmol) dodat je 10% Pd-C (8 mg) i smeša je izložena reakciji katalitičkog redukovanja pod vodoničnim tokom. Katalizator je uklonjen sa filtracijom i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je ispran sa etrom kako bi se dobilo 6,8 mg (prinos 21%) jedinjenja 145.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.629 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.900 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.87-3.00 (1H, m), 2.94 (3H, s), 4.37 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.21 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.21 (5H, s), 7.35-7.47 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 7.5 Hz).
Referentni primer 146
[0648]
[Hemijska formula 197]
[0649] Prema Referentnom primeru 145, jedinjenje 146 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.738 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.05-1.18 (2H, m), 2.01-2.18 (2H, m), 2.94 (3H, s), 4.35 (1H. d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.20 (5H, s), 7.35-7.47 (3H, m), 7.55 (2H, d, J = 6.9 Hz).
Referentni primer 147
[0650]
Prvi korak
[0651] Jedinjenje 145A (60 mg, 0.11 mmol) rastvoreno je u trifluorosirćetnoj kiselini (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i rastvor je neutralisan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom. Dobijeni rastvor ne načinjen kiselim sa vodenim
1
rastvorom limunske kiseline i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom jednom i kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i osušeni sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, dobijena čvrsta supstanca je isprana sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 30 mg (prinos 60%) jedinjenja 147.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.97 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.21 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.17-7.25 (5H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.2 Hz).
Referentni primer 148
[0652]
[Hemijska formula 199]
[0653] Jedinjenje 145B (41 mg, 0.11 mmol) rastvoreno je u trifluorosirćetnoj kiselini (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i rastvor je neutralisan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom. Dobijeni rastvor ne načinjen kiselim sa vodenim rastvorom limunske kiseline i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom jednom i kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i osušeni sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, dobijena čvrsta supstanca je isprana sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 12 mg (prinos 36%) jedinjenja 148.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.70 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.95 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.96-4.98 (1H, m), 5.23 (1H, s), 5.32-5.33 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.21 (5H, s), 7.35-7.48 (3H, m), 7.56 (2H, d, J = 7.2 Hz).
Referentni primer 149
[0654]
[0655] U THF (2 ml) rastvor jedinjenja 145A (100 mg, 0.189 mg) dodati su THF rastvor 2N metilcink hlorida (0.377 mkl, 0.754 mmol) i tetrakristrifenilfosfinpaladijum (10.9 mg, 0.0945 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je zagrejana uz mešanje pri 60°C u trajanju od 4 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, voda je dodata i smeša je izvađena sa hloroformom tri puta. Nakon što je ekstrakt osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno u koloni sa reverznim slojem za započinjanje MS kako bi se dobilo 9.6 mg (prinos 14%) jedinjenja 149.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.34 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.21 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.18 (5H, s), 7.37-7.47 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 6.9 Hz).
Referentni primer 150
[0656]
[Hemijska formula 201]
1 1
Prvi korak
[0657] Referentno jedinjenje 150A (465 mg, 0.801 mmol) sintetisano kao od prvog do četvrtog koraka u Referentni primeru 135 je rastvoreno u dioksan rastvoru 4N hlorovodonične kiseline (5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor je neutralisan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom i izvađen je sa dihlorometanom tri puta. Nakon što je ekstrakt ispran sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i 100 mg dobijenog ulja je rastvoreno u dihlorometanu (2 ml). U dihlorometan rastvor su dodati trietilamin (63.2 mg, 0.624 mmol) i benzoil hlorid (31.9 mg, 0.312 mmol) pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Reakcionom rastvoru dodata je voda i smeša je izvađena sa dihlorometanom tri puta. Nakon što je ekstrakt osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijeni ostatak je ispran sa dietil etrom kako bi se dobilo 68 mg (prinos 56%) jedinjenja 150B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.05-3.12 (1H, m), 3,38-3.45 (1H, m), 3.64-3.70 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.04 (1H, s), 5.07 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.08-7.19 (4H, m), 7.29-7.46 (5H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, brs).
Drugi korak
[0658] Jedinjenje 150B (30 mg, 0.051 mg) rastvoreno je u trifluorosirćetnoj kiselini (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i rastvor je neutralisan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom. Dobijeni rastvor ne načinjen kiselim sa vodenim rastvorom limunske kiseline i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom jednom i kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i osušeni sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, dobijena čvrsta supstanca je isprana sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 15 mg (prinos 59%) jedinjenja 150.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.91-2.98 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.11 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.45 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.18 (4H, m), 7.35-7.47 (8H, m), 7.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.41 (1H, s).
Referentni primer 151
[0659]
[Hemijska formula 202]
[0660] Prema Referentnom primeru 150, jedinjenje 151 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 2.69 (1H, brt, J = 10.8 Hz), 3.40-3.49 (1H, m), 3.06-3.74 (1H, m), 4.12-4.22 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.08 (1H, s), 5.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.50 (1H, d, J = 12.9 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.21 (5H, m), 7.28-7.46 (5H, m), 8.31 (1H, brs).
Referentni primer 152
[0661]
[Hemijska formula 203]
1 2
Prvi korak
[0662] Jedinjenje 150A (50 mg, 0.801 mmol) rastvoreno je u dioksan rastvoru hlorovodonične kiseline (5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor je neutralisan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom i izvađen je sa dihlorometanom tri puta. Nakon što je ekstrakt ispran sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i 50 mg dobijenog ulja je rastvoreno u metanolu (2 ml). U rastvor metanola je dodat 10% Pd-C (10 mg) i smeša je izložena reakciji katalitičkog redukovanja pod vodoničnim tokom. Katalizator je uklonjen sa filtracijom i filtrat je koncentrovan. U dobijeni ostatak je dodat diizopropil eter i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 10 mg (prinos 25%) jedinjenja 152.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74-2.78 (2H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 3.78-3.85 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.13 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.48-5.54 (1H, m), 5.10 (1H, s), 7.20-7.47 (9H, m), 7.63-7.71 (2H, m).
Referentni primer 153
[0663]
[Hemijska formula 204]
Prvi korak
[0664] U THF (3 ml) rastvor jedinjenja 150A (30 mg, 0.052 mmol) dodat je 10% Pd-C (10 mg) i smeša je izložena reakciji katalitičkog redukovanja pod vodoničnim tokom. Katalizator je uklonjen sa filtracijom i filtrat je koncentrovan. U dobijeni ostatak je dodat diizopropil eter i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 20 mg (prinos 79%) jedinjenja 153.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 2.84-2.91 (1H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 4.35 (1H, d, J-= 13.2 Hz), 5.20 (1H, s), 5.24 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.49 (1H, brs), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16-7.20 (5H, m), 7.32-7.46 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.2 Hz).
Referentni primer 154
[0665]
[Hemijska formula 205]
1
Prvi korak
[0666] U DMF (10 ml) rastvor jedinjenja 154A (539 mg, 1.01 mmol) sintetisanog prema metodi sintetisanja Referentnog primera 65 dodati su trietilamin (615.7 mg, 6.08 mmol) i etil hlorokarbonat (328.8 mg, 3.03 mmol) pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. U reakcioni rastvor su dodati O,N-dimetilhidroksilamin hidrolorid (295.0 mg, 3.03 mmol) i DMAP (12.3 mg, 0.101 mmol), smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 2 sata, voda je dodata i izvađena sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt ispran sa vodom tri puta i osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (7 : 3, v/v) i zatim, samo sa etil acetatom. Koncentracija ciljane frakcije dala je 445.4 mg (prinos 76%) jedinjenja 154B kao ulje.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.09 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.94 (2H, s), 4.40 (1H, brs), 4.64 (2H, s), 4.96 (1H, brs), 5.15 (2H, s), 7.06-7.15 (4H, m), 7.21 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.28-7.38 (3H, m), 7.43 (2H, dd, J = 5.7 Hz, 8.4 Hz), 7.52-7.54 (2H, m), 7.66 (1H, s).
Drugi korak
[0667] THF (5 ml) rastvor jedinjenja 154B (250 mg, 0.435 mmol) je ohlađen do -78°C, metilmagnezijum bromid 0.97M THF rastvor (0.673 ml, 0.653 mmol) je dodat i temperatura je podignuta do -20°C u trajanju od 2 sata. Reakcionom rastvoru dodata je 1N hlorovodonična kiselina i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt ispran sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijeno ulje prečišćeno je hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-metanolom (7 : 3, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dala je 117.0 mg (prinos 51%) jedinjenja 154C kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.68 (3H, s), 3.80 (2H, brs), 4.29 (2H, brs), 4.71 (2H, brs), 5.45 (2H, brs), 6.83 (2H, m), 6.92-6.98 (2H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m), 7.90 (1H, s).
Treći korak
[0668] U dihlorometan (2 ml) rastvor jedinjenja 154C (117 mg, 0.221 mmol) je dodat mCPBA (52.7 mg, 0.836 mmo) pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcionom rastvoru dodat je vodeni rastvor natrijum tiosulfata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt ispran sa zasićenim natrijum bikarbonat vodom dva puta, i osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, dobijeno ulje je rastvoreno u etanolu (2 ml) i 2N-vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 ml) je dodat, što je praćeno uz polivanje u trajanju od 1 sata. Nakon što je rastvarač destilovan, istaložena čvrsta supstanca je isprana sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 54 mg (prinos 49%) jedinjenja 154D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (1H, brs), 3.85 (1H, brs), 4.20 (2H, brs), 4.61 (1H, brs), 4.93 (1H, brs), 5,41 (2H, brs), 6.79-6.86 (2H, m), 6.91-6.96 (2H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.15-7.16 (1H, m), 7.26-7.34 (5H, m), 7.56-7.65 (2H, m).
Četvrti korak
[0669] U THF (3 ml) rastvor jedinjenja 154D (54 mg, 0.107 mmol) dodat je 10% Pd-C (20 mg) i smeša je izložena reakciji katalitičkog redukovanja pod vodoničnim tokom. Katalizator je uklonjen sa filtracijom i filtrat je koncentrovan. U dobijeni ostatak je dodat diizopropil eter i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 21 mg (prinos 47%) jedinjenja 154.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (2H, brs), 3.95 (2H, s), 4,66 (2H, brs), 7.07-7.12 (4H, m), 7.22 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, s), 7.43-7.47 (2H, m).
1 4
Referentni primer 155
[0670]
[Hemijska formula 206]
Prvi korak
[0671] U toluen (150 mL) rastvor jedinjenja 155A (WO 2006/066414, 15.0 g, 38.4 mmol) su redom dodati N,N-diizopropiletilamin (16.1 mL, 92.0 mmol), 1-metilimidazol (3.70 mL, 46.4 mmol) i 2-metoksietilamin (4.05 mL, 46.4 mmol) pod hlađenjem sa ledom, i posle toga, difenil hlorofosfat (9.60 mL, 46.1 mmol) je dalje dodat u vidu kapi u trajanju od 10 minuta. Nakon što je reakcioni rastvor mešan u trajanju od 20 minuta pod hlađenjem sa ledom, acetonitril (50 mL) je dodat i smeša je dalje mešana u trajanju od 2 sata. U reakcioni rastvor je dodat vodeni rastvor sirćetne kiseline (10%, 100 mL) pod hlađenjem sa ledom i, posle toga, smeša je izvađena sa etil acetatom. Ekstrakt je posle toga ispran sa vodom (100 mL), zasićena natrijum bikarbonat voda (150 mL) i zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida (100 mL) i posle toga osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 25% → 50%) kako bi se dobilo jedinjenje 155B (7.86 g, 46%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 3.29 (3H, s), 3.39 (2H, m), 3.47 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 1.2 Hz), 5.41 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.35 - 7.42 (5H, m), 8.11 (1H, brt).
Drugi korak
[0672] U rastvor etanola (80 mL) jedinjenja 155B (7.70 g, 17.2 mmol) je dodat vodeni amonijak (40 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 18 sati. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 75% → 100%) kako bi se dobilo jedinjenje 155C (7.15 g, 93%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.14 (6H, s), 0.97 (9H, s), 3.28 (3H, s), 3.38 (2H, m), 3.49 (2H, m), 4.64 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.34 - 7.49 (5H, m), 8.61 (1H, brs), 9.94 (1H, brs).
Treći korak
[0673] U DMF (20 ml) rastvor jedinjenja 155C (7.15 g, 16.0 mmol) i kalijum karbonata (6.64 g, 48.0 mmol) dodat je O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (7,97 g, 40.0 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. U reakcioni rastvor je dodata voda (250 mL) pod hlađenjem sa ledom i posle toga smeša je izvađena sa etil acetatom (300 mL x 2). Nakon što je posle toga ekstrakt ispran sa vodom (300 mL), zasićenom natrijum
1
bikarbonat vodom (300 mL x 2) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (150 mL), smeša je osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (metanol/hloroform = 0% → 10%) kako bi se dobilo jedinjenje 155D (6.47 g, 88%) kao bledo žuto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.11 (6H, s), 0.94 (9H, s), 3.26 (3H, s), 3.35 (4H, m), 4.66 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.31 - 7.40 (5H, m), 7.59 (1H, brs).
Četvrti korak
[0674] U toluen (100 mL) rastvor jedinjenja 155D (6.47 g, 14.0 mmol) i sirćetne kiseline (0.080 mL, 1.4 mmol) je dodat paraformaldehid (0.422 g, 14.1 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 2 sata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 155E je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Peti korak
[0675] U DMF (100 mL) rastvor sirovog proizvoda jedinjenja 155E dobijenog u četvrtom koraku je dodat cezijum karbonat (22.7 g, 69.8 mmol) pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana u trajanju od 1 sata. Pod hlađenjem sa ledom, bromodifenilmetan (5.20 g, 21.0 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 sati. U reakcioni rastvor je dodata voda (200 mL) pod hlađenjem sa ledom i posle toga smeša je izvađena sa etil acetatom (200 mL x 3). Ekstrakt je posle toga ispran sa vodom (200 mL x 2), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL) i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 155F je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
MS: m/z = 640 [M H]<+>.
Šesti korak
[0676] U DMF (100 mL) rastvor sirovog proizvoda jedinjenja 155F dobijenog u četvrtom koraku je dodat vodonik hlorid (4N etil acetat rastvor, 40 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 2.5 sata. U reakcioni rastvor je dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (2N, 75 mL) kako bi se izvršilo neutralisanje (pH = 6) pod hlađenjem sa ledom i smeša je izvađena sa hloroformom (200 mL x 3). Ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (metanol/hloroform = 5% → 40%) kako bi se dobilo jedinjenje 155G (5.18 g, 3 step 70%) kao narandžasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.16 (3H, s), 3.18 - 3.43 (3H, m), 3.60 - 3.74 (2H, m), 4.06 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.58 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.24 (1H, s), 5.27 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.78 (2H, m), 6.98 - 7.10 (3H, m), 7.30 - 7.42 (8H, m), 7.72 (2H, m).
Sedmi korak
[0677] U THF (2 mL) rastvor jedinjenja 155G (100 mg, 0.190 mmol), (bromometil)ciklopropan (0.110 mL, 1.12 mmol) i natrijum jodid (5.0 mg, 0.033 mmol) su dodati kalijum terc-butoksid (78.0 mg, 0.695 mmol) na sobnoj temperaturi, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 22 sati i, posle toga, smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 10 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor sipan je dodat vodu i hidrohlornu kiselinu (2N) (pH = 1), smeša je ekstrahovana sa hloroformom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 155H je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
MS: m/z = 580 [M H]<+>.
Osmi korak
[0678] U DMF (2 mL) rastvor sirovog proizvoda jedinjenja 155H dobijenog u sedmom koraku je dodat litijum hlorid (35.0 mg, 0.826 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri 150°C u trajanju od 15 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je prečišćen preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 155 (4.3 mg, 2 korak 5%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.16 (2H, m), 0.52 (2H, m), 0.98 (1H, m), 3.08 (3H, m), 3.20 (3H, s), 3.46 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J = 0.6, 14.1 Hz), 3.90 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.38 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.98 (2H, m), 7.11 - 7.48 (8H, m).
MS: m/z = 490 [M H]<+>.
Referentni primer 156
[0679]
1
[Hemijska formula 207]
[0680] Prema Referentnom primeru 155, jedinjenje 156 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51 (2H, m), 3.15-3.23 (6H, m), 3.46 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J = 0.6, 14.1 Hz), 3.88 (1H, m), 4.54 (2H, d, J = 14.1 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.39 (1H, s), 6.12 (1H, s), 6.97 (2H, m), 7.12 - 7.47 (8H, m).
MS: m/z = 478 [M H]<+>.
Referentni primer 157
[0681]
[Hemijska formula 208]
[0682] Prema Referentnom primeru 155, jedinjenje 157 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.13-3.22 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.89 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.38 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11-7.22 (3H, m), 7.36-7.48 (5H, m).
Referentni primer 158
[0683]
[Hemijska formula 209]
Prvi korak
1
[0684] U THF (10 ml) rastvor jedinjenja 155G (960 mg, 1.83 mmol) dodati su mangan dioksid (2.06 g, 92.0 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 2 dana. Nakon što je reakcioni rastvor filtriran, filtrat je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 60% → 100%) kako bi se dobilo jedinjenje 158A (554 mg, 58%) kao bleda žuta pena.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.96 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.44 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.98 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.28 (1H, s), 5.54 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.64 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.35 (1H, s), 6.85 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.26 - 7.48 (8H, m), 7.64 (2H, m), 10.10 (1H, s).
Drugi korak
[0685] U metilen hlorid (4 mL) rastvor jedinjenja 158A (83.0 mg, 0.159 mmol) pirolidina (0.0400 mL, 0.484 mmol) i sirćetne kiseline (0.100 mL) je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (136 mg, 0.642 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 28 sati. Reakcioni rastvor sipan je dodat vodu, i smeša je izvađena sa hloroformom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 158B je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
MS: m/z = 579 [M H]<+>.
Treći korak
[0686] U DMF (2 mL) rastvor sirovog proizvoda jedinjenja 158B dobijenog u drugom koraku je dodat litijum hlorid (39.2 mg, 0.925 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri 150°C u trajanju od 15 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 158 (8.8 mg, 2 korak 11%) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.84 (4H, m), 2.70-2.85 (5H, m), 3.19 (3H, s), 3.20 - 3.47 (3H, m), 3.80 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.57 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.39 (1H, s), 6.06 (1H, s), 6.97 (2H, m), 7.12 - 7.54 (8H, m), 8.29 (1H, s).
MS: m/z = 489 [M H]<+>.
Referentni primer 159
[0687]
[Hemijska formula 210]
Prvi korak
[0688] U metilen hlorid (20 ml) rastvor jedinjenja 155G (950 mg, 1.81 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.380 mL, 2.18 mmol) dodati su u vidu kapi metansulfonil hlorid (0.148 mL, 1.90 mmol) pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana u trajanju od 90 minuta. U reakcioni rastvor je dodata voda (20 mL), smeša je izvađena sa hloroformom (50 mL) i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod (1.06 g) jedinjenja 159A je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS: m/z = 604 [M H]<+>.
Drugi korak
[0689] U sirovi proizvod (161 mg) jedinjenja 159A dobijen u prvom koraku je dodat dimetilamin (2M THF
1
rastvor, 2.00 mL, 4.00 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 3 dana. U reakcioni rastvor je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida (2 mL), smeša je izvađena sa etil acetatom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 159B je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
MS: m/z = 553 [M H]<+>.
Treći korak
[0690] U DMF (2 mL) rastvor sirovog proizvoda jedinjenja 159B dobijenog u drugom koraku je dodat litijum hlorid (56.0 mg, 1.32 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri 150°C u trajanju od 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 159 (33.6 mg, 3 korak 27%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (6H, s), 2.69 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.19 (3H, s), 3.30 - 3.46 (3H, m), 3.76 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.20 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.40 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.97 (2H, m), 7.11 - 7.42 (8H, m).
MS: m/z = 463 [M H]<+>.
Referentni primer 160
[0691]
[Hemijska formula 211]
Prvi korak
[0692] U sirovi proizvod (95.8 mg) jedinjenja 159A je dodat metilamin (2M THF rastvor, 2.00 mL, 4.00 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 3 dana. Reakcioni rastvor je filtriran, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 160A je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
MS: m/z = 539 [M H]<+>.
Drugi korak
[0693] U acetonitril (3 mL) suspenziju sirovog proizvoda jedinjenja 160A i natrijum jodida (100 mg, 0.667 mmol) je dodat hlorotrimetilsilan (0.0850 mL, 0.665 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 5 sati. U reakcioni rastvor je dodata voda (1 mL), rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 160 (59.8 mg, 3 korak 84%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.75 (3H, s), 3.08 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.24 (3H, s), 3.30 - 3.40 (3H, m), 3.75 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.66 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.33 (1H, s), 5.58 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.40 (1H, s), 6.98 (2H, m), 7.12 - 7.25 (3H, m), 7.40 - 7.51 (2H, m), 7.60 (2H, m).
MS: m/z = 449 [M H]<+>.
Referentni primer 161
[0694]
[Hemijska formula 212]
1
Prvi korak
[0695] Nakon što je DMF (2 mL) suspenzija sirovog proizvoda (156 mg) jedinjenja 159A, imidazola (19.5 mg, 0.286 mmol) i kalijum karbonata (37.7 mg, 0.273 mmol) mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata, natrijum hidrid (60%, 11.7 mg, 0.293 mmol) je dodat i smeša je mešana u trajanju od 3 dana. U reakcioni rastvor je dodat vodeni rastvor sirćetne kiseline (10%) i smeša je izvađena sa hloroformom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 161A je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
MS: m/z = 576 [M H]<+>.
Drugi korak
[0696] U sirovi proizvod jedinjenja 161A je dodata trifluorosirćetna kiselina (1 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 18 sati i, posle toga, smeša je mešana pri 60°C u trajanju od 3 sata. Reakcioni rastvor je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 161 (19.8 mg, 3 korak 16%) kao bledo narandžasta amorfna supstanca.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 - 3.25 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.38 - 3.47 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.54 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.02 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.09 (1H, s), 5.32 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.40 (1H, s), 6.65 (1H, brs), 7.03 (2H, m), 7.15 - 7.49 (8H, m), 8.08 (1H, brs).
MS: m/z = 486 [M H]<+>.
Referentni primer 162
[0697]
[Hemijska formula 213]
Prvi korak
[0698] U DMF (2 mL) rastvor sirovog proizvoda (192 mg) jedinjenja 159A je dodat natrijum azid (24.2 mg, 0.372 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri 60°C u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 162A je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
MS: m/z = 551 [M H]<+>.
Drugi korak
[0699] U THF (4 ml) rastvor sirovog proizvoda jedinjenja 162A su redom dodati voda (0.200 mL) i trifenilfosfin
1
(83.0 mg, 0.316 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri 60°C u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 162B (110 mg, 3 korak 66%) kao bezbojno ulje.
MS: m/z = 525 [M H]<+>.
Treći korak
[0700] U acetonitril (1 mL) suspenziju jedinjenja 162B (50.0 mg, 0.0950 mmol) i natrijum jodida (56.2 mg, 0.375 mmol) je dodat hlorotrimetilsilan (0.0490 mL, 0.381 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 6 sati. U reakcioni rastvor je dodata voda (0.5 mL), rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 162 (25.9 mg, 63%) kao bleda narandžasta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.12 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.27 (3H, s), 3.35 - 3.48 (3H, m), 3.81 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.31 (1H, s), 5.59 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.40 (1H, s), 6.98 (2H, m), 7.19 (3H, m), 7.40 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7.62 (2H, m), 8.11 (1H, s).
MS: m/z = 435 [M H]<+>.
Referentni primer 163
[0701]
[Hemijska formula 214]
Prvi korak
[0702] U acetonitril (3 ml) rastvor jedinjenja 162B (50.0 mg, 0.0950 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.0366 mg, 0.210 mmol) je dodat anhidrid sirćetne kiseline (0.0100 mL, 0.106 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 6 sati. Reakcioni rastvor je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 163A je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
MS: m/z = 567 [M H]<+>.
Drugi korak
[0703] U acetonitril (5 mL) suspenziju sirovog proizvoda jedinjenja 163A i natrijum jodida (59.2 mg, 0.395 mmol) je dodat hlorotrimetilsilan (0.0487 mL, 0.381 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 16 sati. U reakcioni rastvor je dodata voda (0.5 mL), rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 163 (28.1 mg, 2 korak 62%) kao bleda narandžasta pena.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.27 - 3.52 (4H, m), 3.67 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 6.5, 14.9 Hz), 5.17 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.28 (1H, s), 5.61 (1H, s), 7.01 (2H, m), 7.01 - 7.58 (9H, m). MS: m/z = 477 [M H]<+>.
Referentni primer 164
[0704]
[Hemijska formula 215]
1 1
Prvi korak
[0705] Jedinjenju 155G (43,3 mg, 0.221 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i rastvor je neutralisan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom. Dobijeni rastvor ne načinjen kiselim sa vodenim rastvorom limunske kiseline i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom jednom i kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i osušeni sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, dobijena čvrsta supstanca je isprana sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 22 mg (prinos 61%) jedinjenja 164.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.18-3.77 (7H, m), 3.26 (3H, s), 4.49 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.76 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.27 (2H, brs), 5.89 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.98-7.14 (3H, m), 7.315-7.50 (5H, m). Referentni primer 165
[0706]
[Hemijska formula 216]
Prvi korak
[0707] U DMF (370 mL) rastvor jedinjenja 165A (WO 2006/088173, 37.0 g, 108 mmol) su redom dodati kalijum karbonat (17.9 g, 129 mmol) i metil jodid (8.03 mL, 129 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 1.5 sata. Reakcioni rastvor dodat je u rastvor amonijum hlorida (20.8 g, 390 mmol) u vodi (1110 mL) pod hlađenjem sa ledom i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom kako bi se dobio sirovi proizvod (33 g). Dodatno, vodeni sloj je odsoljen sa natrijum hloridom i smeša je izvađena sa etil acetatom i osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i sirovi proizvod (9 g) je dobijen iz dobijenog ostatka. Sirovi proizvodi su kombinovani i prečišćeni kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 50% → 100%) kako bi se dobilo jedinjenje 165B (36.5 g, 95%) kao bela čvrsta supstanca. Drugi korak
1 2
[0708] U 1,4-dioksan (548 mL) rastvor jedinjenja 165B (36.5 g, 102 mmol) redom su dodati su kalijum osmat dihidrat (1.13 g, 3.06 mmol), natrijum periodat (87.3 g, 408 mmol) i voda (365 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 6 sati. Reakcioni rastvor je izvađen sa metilen hloridom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 50% → 100%) kako bi se dobilo jedinjenje 165C (33.0 g, 90%) kao bronzana pena.
Treći korak
[0709] U toluen (25 ml) suspenziju jedinjenja 165C (1.38 g, 3.66 mmol) redom su dodati etilendiamin (0.247 mL, 3.66 mmol) i sirćetna kiselina (0.0210 mL, 0.366 mmol) na sobnoj temperaturi i, posle toga, smeša je mešana u trajanju od 1 sata, i dalje je mešana pri 50°C u trajanju od 17 sati.
Istaložena čvrstu supstanca se filtrira i ispere s eterom, čime se dobija jedinjenje 165D (1,11 g, 100%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 3.05 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.87 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 3.3, 12.6 Hz), 4.69 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.35 (3H, m), 7.54 (2H, m), 8.41 (1H, s).
Četvrti korak
[0710] U acetonitril (30 mL) suspenziju jedinjenja 165D (2.77 g, 7.50 mmol), kalijum karbonata (2.23 g, 16.1 mmol) i natrijum jodida (102 mg, 0.680 mmol) je dodat bromodifenilmetan (2.26 g, 9.14 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri 90°C u trajanju od 7 sati. Reakcioni rastvor je sipan u hidrohlornu kiselinu (2N, 10 mL) i led (20 g), smeša je izvađena sa hloroformom (100 mL x 2) i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (hloroform/metanol= 0% → 5%) kako bi se dobilo jedinjenje 165E (2.72 g, 68%) kao bledo žuto ulje.
Peti korak
[0711] U etanol (30 ml) rastvor jedinjenja 165E (2.72 g, 5.08 mmol) je dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (2N, 10 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 3 dana. U reakcioni rastvor je dodata hidrohlorna kiselina (1N, 20 mL) (pH = 1) na sobnoj temperaturi, smeša je izvađena sa hloroformom (100 mL x 2) i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (hloroform/metanol= 0% → 10%) kako bi se dobilo jedinjenje 165F (1.77 g, 67%) kao bledo žuto ulje.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2.63 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.73 (1H, m), 4.12 (2H, m), 4.56 (1H, m), 5.04 (1H, s), 5.09 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.28 - 7.53 (15H, m), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, s). Šesti korak
[0712] N,N'-dimetilimidazolidinon (20 mL) rastvor jedinjenja 165F (1.77 g, 3.39 mmol) i litijum hlorid (0.515 g, 12.2 mmol) su mešani pri 90°C u trajanju od 1 sata. U reakcioni rastvor su redom dodati voda (10 mL), hlorovodonična kiselina (2N, 10 mL) i voda (10 mL) na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa etrom, DMF-voda je dodata i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje 165 (599 mg, 41%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2.60 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.64 (2H, m), 4.00 (2H, m), 4.55 (1H, m), 5.01 (1H, s), 7.28 - 7.47 (10H, m), 8.16 (1H, s), 11.97 (1H, brs).
MS: m/z = 432 [M H]<+>.
Referentni primer 166
[0713]
[Hemijska formula 217]
1
[0714] Prema Referentnom primeru 165, sledeće jedinjenje 166 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 1.54 (1H, d, J = 12.6 H), 1.66-1.78 (1H, m), 2.60 (1H, t, J = 9.9 Hz), 2.83 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.01 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.34-3.38 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.44-4.59 (3H, m), 4.82(1H, d, J = 14.7 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 8.27 (1H, s), 12.84 (1H, brs).
Referentni primer 167
[0715]
[Hemijska formula 218]
Prvi korak
[0716] U ksilen (30 ml) rastvor jedinjenja 167A (WO 2006/11674, 3.58 g, 7.61 mmol) su dodati (S)-N1-benzil-3-fenilpropan-1,2-diamin (Journal of the American Chemical Society; English; 127; 30; 2005; 10504, 1.83 g, 7.61 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 ml), i smeša je polivana u trajanju od 2 sata. Nakon hlađena do sobne temperature, rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (9 : 1, v/v) a zatim sa n-heksan-etil acetatom (1 : 1, v/v). Koncentracija ciljane frakcije dala je 349 mg (prinos 7%) jedinjenja 167B kao ulje.
<1>HNMR (CDCl3) δ: 2.54 (1H, t, J = 9.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 13.2 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 9.6 Hz), 3.43-3.78 (5H, m), 4.04-4.15 (1H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.77-6.85 (2H, m), 7.19-7.39 (14H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.05 (1H, s).
Drugi korak
[0717] U dihlorometan (4 ml) rastvor jedinjenja 63A (968 mg, 1.47 mmol) je dodat NBS (180 mg, 0.0.062 mmol) i smeša je mešana uz polivanje u trajanju od 5 sata. U reakcioni rastvor je dodat 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida kako bi se zaustavila reakcija, reakcioni rastvor je neutralisan upotrebom 2N hlorovodonične kiseline i, posle toga, smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, rastvarač je destilovan i dobijeno ulje prečišćeno je hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (6 : 4, v/v) i zatim, samo sa etil acetatom. Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 349 mg (prinos 45%) jedinjenja 167C.
<1>HNMR (CDCl3) δ: 2.54 (1H, t = 9.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 16.5 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 9.6 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 12.6 Hz), 3.51-3.78 (4H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 4.42-4.52 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.79 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.76-7.39 (11H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.05 (1H, s), 10.42 (1H, t, J = 5.7 Hz).
Treći korak
[0718] Jedinjenje 167C (150 mg, 0.280 mmol) rastvoreno je u trifluorosirćetnoj kiselini (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i rastvor je neutralisan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom. Dobijeni rastvor ne načinjen kiselim sa vodenim rastvorom limunske kiseline i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom jednom i kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i osušeni sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, dobijena čvrsta supstanca je isprana sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 71 mg (prinos 57%) jedinjenja 167.
<1>HNMR (CDCl3) δ: 2.65 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 9.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 9 Hz, 13.5 Hz), 3.43 (1J, dd, J = 7.2 Hz, 9.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 13.2 Hz), 3.61-3.80 (4H, m), 4.15 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 9.9 Hz), 4.51-4.60 (1H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.28-7.38 (8H, m), 8.02 (1H, s), 12.04 (1H, s).
1 4
Referentni primer 168
[0719]
[Hemijska formula 219]
Prvi korak
[0720] U DMF (3 mL) rastvor jedinjenja 168A (WO 2006/116764, 400 mg, 0.840 mmol) su dodat cezijum karbonat (821 mg, 2.52 mmol) i, posle toga, bromometilendibenzen (311 mg, 1.26 mmol) i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 5 sati. U reakcioni rastvor su dodati vodeni rastvor 2N hlorovodonične kiseline, voda i etil acetat, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom jednom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušeni sa magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 100 mg jedinjenja 168B kao bela žuto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.79-1.84 (2H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 2.84-3.05 (2H, m), 4.03 (1H, dd, J = 13.0, 4.2 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 13.6, 6.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 6.4, 3.8 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 13.4, 5.7 Hz), 4.93 (1H, s), 5.27 (2H, s), 7.00 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.15-7.37 (14H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.76 (1H, s), 10.44 (1H, t, J = 5.9 Hz).
MS: m/z = 643.20 [M H]<+>.
Drugi korak
[0721] Jedinjenje 168B (100 mg, 0.156 mmol) je rastvoreno u acetonitrilu (3 mL), Boc2O (4.0 mL, 17.3 mmol) i posle toga DMAP (84 mg, 0.69 mmol) je dodati i smeša je mešana na temperaturi od 80°C u trajanju od 6 sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi, 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (8 mL) i, posle toga, etanol (3 mL) su dodati i smeša je mešana pri 60°C u trajanju od 2 sata. U reakcioni rastvor su dodati vodeni rastvor 2N hlorovodonične kiseline, voda i etil acetat, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom. Rastvarač je destilovan i dobijeni ostatak je prečišćen putem hromatografije sa silika gelom. Eluiranje samo etil acetat-metanolom i koncentrovanje ciljane frakcije dali su 84 mg jedinjenja 168C.
MS: m/z = 536.25 [M H]<+>.
Treći korak
[0722] U DMI (2 ml) rastvor jedinjenja 168C (80 mg, 0.15 mmol) dodati su litijum hlorid (19 mg, 0.45 mmol) i smeša je mešana pri 90°C u trajanju od 2 sata. U reakcionu smešu dodati su voda i vodeni rastvor 2N hlorovodonične kiseline, istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je prečišćena upotrebom LCMS uređaja za frakcionisanje. Eluirani rastvarač je destilovan, izopropil eter je dodat u ostatak i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Ispiranje sa izopropil etrom i sušenje dalo je 12 mg jedinjenja 168. MS: m/z = 446.05 [M H]<+>.
Referentni primer 169
[0723]
[Hemijska formula 220]
1
Prvi korak
[0724] U etanol (5 mL) rastvor jedinjenja 95A (WO 2006/116764, 500 mg, 2.03 mmol) je dodat 2,2-dimetoksietanamin (0.49 ml, 4.47 mmol) i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 3 sata. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi, sirćetna kiselina (0.27 ml, 4.69 mmol) je dodata na sobnoj temperaturi i smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren je u DMF (5 mL), DBU (0.66 mL, 4.4 mmol) i, posle toga, metil jodid (1.02 mL, 16.2 mmol) je dodat pod azotnim okruženjem i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. U reakcioni rastvor su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom. U kombinovane ekstrakte je dodat natrijum sulfat, smeša je filtrirana i koncentrovana i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. Eluiranje sa hloroform-metanolom (9 : 1) i koncentrovanje ciljane frakcije dali su 258 mg jedinjenja 169A kao braon ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.46 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.30 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.30-7.41 (6H, m).
Drugi korak
[0725] U jedinjenje 169A (1.00 g, 2.88 mmol) dodata je mravlja kiselina (31 mL) i, posle toga voda (5 mL) i smeša je mešana pri 70°C u trajanju od 6.5 sati. U reakcioni rastvor su dodati voda i etil acetat, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom. Nakon što su kombinovani ekstrakti isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i natrijum sulfat dodat, zatim je smeša filtrirana i koncentrovana i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. Eluiranje sa etil acetat-metanolom i koncentrovanje ciljane frakcije dalo je smešu aldehid hidrida i metilacetala kao bezbojno providno ulje. Dobijeno ulje je rastvoreno je u dihlorometanu (5 mL), 1,3-diaminopropan dihidrohloridu (354 mg, 2.41 mmol) i, posle toga, sirćetna kiselina (0.069 mL, 1.2 mmol) je dodata, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 sati. Reakcioni rastvor je razblažen sa dihlorometanom, nerastvorljive čestice su filtrirane i, posle toga, smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja 169B.
MS: m/z = 326.20 [M H]<+>.
Treći korak
[0726] U acetonitril (4 mL) rastvor jedinjenja 169B (391 mg, 1.20 mmol) je dodat kalijum karbonat (498 mg, 3.61 mmol) i, posle toga, bromometilendibenzen (890 mg, 3.61 mmol). Nakon što je reakcioni rastvor mešan pri 90°C u trajanju od 2 sata, u reakcioni rastvor su dodati voda, etil acetat i slani rastvor, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom jednom. Posle toga, kombinovani ekstrakti su osušeni sa magnezijum sulfatom, zatim je smeša filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Eluiranje sa etil acetat-metanolom i koncentrovanje ciljane frakcije dali su 106 mg jedinjenja 169C kao narandžasta čvrsta supstanca.
MS: m/z = 492.15 [M H]<+>.
Četvrti korak
[0727] U DMI (2 ml) rastvor jedinjenja 169C (105 mg, 0.214 mmol) dodat je litijum hlorid (27.2 mg, 0.641
1
mmol) i smeša je mešana pri 90°C u trajanju od 3 sata. Dalje, litijum hlorid (27.2 mg, 0.641 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 90°C u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa LCMS uređajem za frakcionisanje. Eluirani rastvarač je destilovan, u ostatak je dodat dietil eter i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Ispiranje sa dietil etrom i sušenje dalo je 27 mg jedinjenja 169.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1.63 (1H, dd, J = 13.4, 2.8 Hz), 1.84 (1H, brs), 2.55-2.64 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 4.30 (1H, dd, J = 14.5, 4.0 Hz), 4.52 (4H, dd, J = 14.5, 3.8 Hz), 4.63-4.75 (4H, m), 5.16 (1H, s), 6.16 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.16-7.32 (10H, m).
MS: m/z = 402.10 [M H]<+>.
Referentni primer 170
[0728]
[Hemijska formula 221]
Prvi korak
[0729] Jedinjenje 49F (87 mg, 0.19 mmol) je rastvoreno u etanolu (10 ml) i THF (1 ml), vodeni rastvor 2N natrijum hidroksida (0.47 ml), je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata. U reakcioni rastvor je dodata 2N hlorovodonična kiselina, smeša je izvađena sa etil acetatom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem hromatografije sa silika gelom (hloroform metanol, 95: 5 → 90 : 10, v/v) kako bi se dobilo 60 mg jedinjenja 170A.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (1H, dd, J = 13.8, 11.8 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 14.2, 3.4 Hz), 3.73-3.80 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.45 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.52 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.73 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.18-7.42 (7H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.9 Hz), 14.63 (1H, s).
Drugi korak
[0730] Jedinjenju 170A (57 mg, 0.13 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 3 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 19 mg jedinjenja 170 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74 (1H, t, J = 12.1 Hz), 3.10-3.22 (1H, m), 3.76 (2H, m), 4.12 (1H, q, J = 8.0 Hz), 4.44 (1H, m), 5.35 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.05 (5H, m), 7.77 (1H, s), 12.05 (1H, brs).
Referentni primer 171
[0731]
[Hemijska formula 222]
1
Prvi korak
[0732] Jedinjenje 49B (950 mg, 3.35 mmol), 3-aminopropan-1-ol (277 mg, 3.69 mmol) i natrijum sulfat (1.91 g, 13.4 mmol) dodati su u toluen (25 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Boc2O (0.856 ml, 3.69 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, smeša je mešana u trajanju od 18 sati. Dalje, Boc2O (0.400 g, 1.72 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, smeša je mešana u trajanju od 60 sati. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (n-heksan-etil acetat, 1: 1, v/v) kako bi se dobilo 1.02 g jedinjenja 171A kao bezbojna gumasta supstanca.
Drugi korak
[0733] Jedinjenje 171A (1.01 g, 2.29 mmol) i paladijum-aktivni ugljenik (10%, vlažnost, 200 mg) su dodati u etanol (20 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata pod vodoničnim okruženjem. Nakon filtriranja sa celitom, rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 755 mg bezbojne uljne supstance 171B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (5H, s), 1.49 (4H, s), 1.56-1.92 (2H, m), 2.49 (0.4H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz), 2.62 (0.6H, dd, J = 13.6, 8.5 Hz), 2.81 (0.4H, dd, J = 13.5, 3.6 Hz), 3.16 (1.6H, m), 3.60-4.14 (4H, m), 5.13 (0.6H, d, J = 8.8 Hz), 5.19 (0.4H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.37 (5H, m).
Treći korak
[0734] Dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (660 mg, 1.99 mmol) i jedinjenje 171B (609 mg, 1.99 mmol) su dodati u toluen (8 ml), i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 1.5 sata. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 99 : 1, v/v) kako bi se dobilo 1.02 g jedinjenja 171C kao bleda žuta gumasta supstanca.
Četvrti korak
[0735] Jedinjenju 171C (991 mg, 1.60 mmol) je dodata 4N HCl (rastvor etil acetata, 12 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Posle toga, toluen (12 ml) i 3-aminopropan-1-ol (0.244 ml, 3.19 mmol) su dodati i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 10 minuta. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 99 : 1 → 95 : 5 → 90 : 10, v/v) kako bi se dobilo 341 mg jedinjenja 171D kao bezbojna gumasta supstanca i 338 mg jedinjenja 171E kao bezbojna čvrsta supstanca.
171D:<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (1H, d, J = 13.7 Hz), 1.97 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.99-3.10 (2H, m), 3.90 (1H, td, J = 12.1, 2.5 Hz), 4.12 (2H, m), 4.25 (2H, m), 4.83 (2H, m), 5.33 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.51 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.88 (2H, m), 7.23-7.40 (7H, m), 7.68 (2H, m)
171E:<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.99 (2H, m), 2.73 (1H, dd, J = 14.0, 11.3 Hz), 3.13 (1H,
1
m), 3.35 (1H, dd, J = 14.0, 3.4 Hz), 3.63 (1H, m), 3.90-4.26 (4H, m), 4.43 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.27 (1H, t, J = 3.5 Hz), 5.31 (2H, s), 6.78 (2H, dd, J = 6.3, 3.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.18 (3H, t, J = 3.1 Hz), 7.28-7.39 (3H, m), 7.67 (2H, m).
Peti korak
[0736] Jedinjenje 171D (329 mg, 0.673 mmol) je rastvoreno u etanolu (2 ml) i THF (4 ml), 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.69 ml), je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. U reakcioni rastvor je dodata 2N hlorovodonična kiselina, smeša je izvađena sa etil acetatom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 215 mg jedinjenja 171F kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/z = 461 [M H]<+>.
Šesti korak
[0737] Jedinjenju 171F (50 mg, 0.11 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 24 mg jedinjenja 171 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63 (1H, d, J = 12.6 Hz), 1.83 (1H, m), 2.96-3.29 (3H, m), 4.05 (2H, m), 4.55 (1H, dd, J = 13.2, 4.4 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 9.2, 5.4 Hz), 5.30 (1H, s), 7.19 (5H, m), 8.09 (1H, s), 12.84 (1H, brs).
MS: m/z = 371 [M H]<+>.
Referentni primer 172
[0738]
[Hemijska formula 223]
[0739] Prema Referentnom primeru 171, upotrebom jedinjenja 171E, jedinjenje 172 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.91 (2H, m), 2.94 (1H, dd, J = 14.0, 10.8 Hz), 3.11-3.21 (3H, m), 3.71 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.29-4.35 (1H, m), 5.08-5.14 (1H, m), 5.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.92-7.22 (5H, m), 7.71 (1H, s), 12.80 (1H, brs), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 371 [M H]<+>.
Referentni primer 173
[0740]
[Hemijska formula 224]
Prvi korak
[0741] Jedinjenje 171F (159 mg, 0.345 mmol) je dodato u difenil eter (2.5 ml), i smeša je mešana pri 245°C u
1
trajanju od 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je sipan u n-heksan i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform metanol, 95: 5 → 90 : 10, v/v) kako bi se dobilo jedinjenje 173A.
Drugi korak
[0742] Jedinjenju 173A dobijenom u prvom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 10 mg jedinjenja 173 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.86 (2H, m), 2.84-3.26 (3H, m), 3.92-4.09 (2H, m), 4.55 (2H, m), 5.15 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17 (6H, m), 12.11 (1H, brs)
MS: m/z = 327 [M H]<+>.
Referentni primer 174
[0743]
[Hemijska formula 225]
[0744] Prema Referentnom primeru 173, jedinjenje 174 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.86 (2H, m), 2.87 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.18 (2H, m), 3.68 (1H, t, J = 10.4 Hz), 4.16 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.29 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.37 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00 (6H, m), 12.51 (1H, brs).
MS: m/z = 327 [M H]<+>.
Referentni primer 175
[0745]
[Hemijska formula 226]
1
Prvi korak
[0746] U Des-Martinov perjodinan (0.3M, metilen hlorid rastvor, 25.0 ml, 7.50 mmol) je dodat u vidu kapi metilen hlorid rastvor (10 ml) jedinjenja 49A (1.98 g, 5.48 mmol) pri 0°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata, reakciona smeša je sipana u 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida i smeša je izvađena sa etil etrom. Organski sloj je ispran sa 1N vodenim rastvorom natrijum hlorida i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen je sa magnezijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (n-heksan-etil acetat, 2 : 1, v/v) kako bi se dobilo 1.73 g jedinjenja 175A kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.09 (2H, s), 5.14 (2H, m), 7.22-7.35 (15H, m), 9.62 (1H, s). Drugi korak
[0747] Jedinjenje 175A (1.30 g, 4.59 mmol), 3-aminopropan-1-ol (379 mg, 5.05 mmol) i natrijum sulfat (3.26 g, 22.4 mmol) dodati su u toluen (40 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Boc2O (1.17 ml, 5.05 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, smeša je mešana u trajanju od 18 sati. Boc2O (1.17 ml, 5.05 mmol) i natrijum sulfat (3.26 g, 22.4 mmol) su dodati i smeša je mešana u trajanju od 60 sati. Reakcioni rastvor je filriran i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (n-heksan-etil acetat, 1: 1, v/v) kako bi se dobilo 635 mg jedinjenja 175B kao bezbojna čvrsta supstanca.
Treći korak
[0748] Jedinjenje 175B (632 mg, 1.22 mmol) i paladijum-aktivni ugljenik (10%, vlažnost, 100 mg) su dodati u etanol (10 ml) i DMF (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata pod vodoničnim okruženjem. Nakon filtriranja sa celitom, rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 502 mg bezboljne uljne supstance 175C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.77 (2H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 4.04 (4H, m), 4.92 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.28 (10H, m).
Četvrti korak
[0749] Dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (390 mg, 1.22 mmol) i jedinjenje 175C (468 mg, 1.22 mmol) su dodati u toluen (5 ml), i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 2 sata. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (n-heksan-etil acetat, 1 : 1, v/v) kako bi se dobilo 391 mg jedinjenja 175D kao bleda žuta gumasta supstanca.
Peti korak
[0750] Jedinjenju 175D (388 mg, 0.568 mmol) je dodata 4N HCl (rastvor etil acetata, 4 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Posle toga, toluen (4 ml) i 3-aminopropan-1-ol (0.0870 ml, 1.14 mmol) su dodati i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 5 sati. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 98 : 2, v/v) kako bi se dobilo 57 mg jedinjenja 175E kao bezbojna gumasta supstanca i 44 mg jedinjenja 175F kao braon gumasta supstanca.
175E:<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.91-2.00 (2H, m), 2.87 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.87-4.15 (3H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.78 (2H, m), 5.33 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.95 (2H, m), 7.13-7.53 (12H, m), 7.76 (2H, m)
175F:<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-1.97 (2H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.90 (1H, m), 4.34-4.40 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.84-4.89 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 3.3 Hz), 5.15 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.08-7.50 (13H, m), 7.65-7.77 (3H, m).
Šesti korak
[0751] Jedinjenje 175E (57 mg, 0.10 mmol) je rastvoreno u THF (0.5 ml) i etanolu (0.5 ml), vodeni rastvor 2N natrijum hidroksida (0.25 ml, 0.50 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 1 sata. Nakon što je 1N hlorovodonična kiselina dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 98 : 2, v/v) kako bi se dobilo jedinjenje 175G.
Sedmi korak
[0752] Jedinjenju 175G dobijenom u šestom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana
1 1
na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 3 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 11 mg jedinjenja 175 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (1H, d, J = 13.1 Hz), 1.79 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.86 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 10.8, 4.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 12.7, 4.2 Hz), 4.84 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.22 (7H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.14 (1H, s), 12.75 (1H, s), 15.33 (1H, brs). MS: m/z = 447 [M H]<+>.
Referentni primer 176
[0753]
[Hemijska formula 227]
[0754] Prema Referentnom primeru 175, upotrebom jedinjenja 175F, jedinjenje 176 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.43 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.31 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.52 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 9.9, 3.4 Hz), 7.10 (7H, m), 7.29 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.37 (1H, s), 12.65 (1H, brs).
MS: m/z = 447 [M H]<+>.
Referentni primer 177
[0755]
[Hemijska formula 228]
Prvi korak
[0756] Terc-butil pirazolidin-1-karboksilat (275 mg, 1.60 mmol) sintetisan prema metodi reference (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1975, p.1712), i jedinjenje 95B (409 mg, 1.45 mmol) su rastvoreni u piridinu (5 ml), HATU (607 mg, 1.60 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 18 sati. Reakcioni rastvor sipan je u 1N hlorovodoničnu kiselinu i smeša je izvađena sa etil acetatom i osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 97: 3 → 95 : 5, v/v) kako bi se dobilo 529 mg jedinjenja 177A kao žuta čvrsta supstanca.
1 2
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 3.04 (1H, s), 3.31 (1H, s), 3.86 (2H, m), 4.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.29-7.43 (6H, m).
Drugi korak
[0757] Jedinjenju 49E (525 mg, 1.31 mmol) je dodata 4N HCl (rastvor dioksana, 6 ml). Nakon što je smeša mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 413 mg jedinjenja 177B kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95-2.05 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.41-3.54 (2H, m), 5.11 (2H, s), 7.38 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 6.7 Hz).
Treći korak
[0758] Jedinjenje 177B (100 mg, 0.298 mmol) dodato je u etanol (2 ml) 2,2-difenilacetaldehid (58 mg, 0.30 mmol), trietilamin (0.083 ml, 0.596 mmol) i sirćetna kiselina (0.051 ml, 0.89 mmol) su dodati i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 3 sata. Reakcioni rastvor sipan je dodat vodu, i smeša je izvađena sa hloroformom pet puta i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (hloroform-metanol, 97: 3 → 95 : 5 → 93 : 7 → 90 : 10, v/v) kako bi se dobilo 106 mg jedinjenja 177C kao žuta gumasta supstanca.
MS: m/z = 478 [M H]<+>.
Četvrti korak
[0759] Jedinjenju 177C dobijenom u trećem koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, pH je podešena do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je izvađena sa hloroformom i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil eter je dodat, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 7 mg jedinjenja 177 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95 (2H, m), 2.76 (1H, m), 2.96-3.17 (2H, m), 4.04 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.56 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (6H, m), 7.34 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.5 Hz).
MS: m/z = 388 [M H]<+>.
Referentni primer 178
[0760]
[Hemijska formula 229]
[0761] Prema Referentnom primeru 177, jedinjenje 178 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55 (4H, m), 2.35-7.49 (1H, m), 2.39 (1H, t, J = 12.6 Hz), 2.77 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.09 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.34 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.71 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.17 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13-7.40 (8H, m), 7.48 (2H, d, J = 7.3 Hz).
MS: m/z = 402 [M H]<+>.
Referentni primer 179
[0762]
[Hemijska formula 230]
1
[0763] Prema Referentnom primeru 177, jedinjenje 179 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, m), 2.68 (2H, m), 3.21 (1H, m), 4.04 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.77 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.26 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (8H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.2 Hz). MS: m/z = 416 [M H]<+>.
Referentni primer 180
[0764]
[Hemijska formula 231]
[0765] Prema Referentnom primeru 177, jedinjenje 180 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.78-3.74 (7H, m), 4.17 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.32 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.28 (8H, m), 7.55 (2H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 418 [M H]<+>.
[0766] Upotrebom amina koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i halida koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i u skladu sa metodom Referentnog primera 12, Referentni primeri 181 do 187 su sintetisani.
Referentni primer 181
[0767]
[Hemijska formula 232]
MS: m/z = 433 [M H]<+>.
Referentni primer 182
[0768]
[Hemijska formula 233]
1 4
MS: m/z = 459 [M H]<+>.
Referentni primer 183
[0769]
[Hemijska formula 234]
MS: m/z = 529 [M H]<+>.
Referentni primer 184
[0770]
[Hemijska formula 235]
MS: m/z = 477 [M H]<+>.
Referentni primer 185
[0771]
[Hemijska formula 236]
MS: m/z = 473 [M H]<+>.
Referentni primer 186
[0772]
1
[Hemijska formula 237]
MS: m/z = 447 [M H]<+>.
Referentni primer 187
[0773]
[Hemijska formula 238]
MS: m/z = 461 [M H]<+>.
Referentni primer 188
[0774]
[Hemijska formula 239]
[0775] Prema Referentnom primeru 12 i Referentnom primeru 129, Jedinjenje 188 je sintetisano sa istom procedurom.
MS: m/z = 449 [M H]<+>.
[0776] Upotrebom amina koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i halida koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i u skladu sa Referentnim primerom 95, Jedinjenja 189∼229 su sintetisana sa istom procedurom.
Referentni primer 189
[0777]
[Hemijska formula 240]
1
MS: m/z = 399 [M H]<+>.
Referentni primer 190
[0778]
[Hemijska formula 241]
MS: m/z = 488 [M H]<+>.
Referentni primer 191
[0779]
[Hemijska formula 242]
MS: m/z = 470 [M H]<+>.
Referentni primer 192
[0780]
[Hemijska formula 243]
MS: m/z = 422 [M H]<+>.
Referentni primer 193
[0781]
[Hemijska formula 244]
1
MS: m/z = 422 [M H]<+>.
Referentni primer 194
[0782]
[Hemijska formula 245]
MS: m/z = 486 [M H]<+>.
Referentni primer 195
[0783]
[Hemijska formula 246]
MS: m/z = 365 [M H]<+>.
Referentni primer 196
[0784]
[Hemijska formula 247]
MS: m/z = 418 [M H]<+>.
Referentni primer 197
[0785]
[Hemijska formula 248]
1
MS: m/z = 339 [M H]<+>.
Referentni primer 198
[0786]
[Hemijska formula 249]
MS: m/z = 344 [M H]<+>.
Referentni primer 199
[0787]
[Hemijska formula 250] MS: m/z = 383 [M H]<+>.
Referentni primer 200
[0788]
[Hemijska formula 251]
MS: m/z = 339 [M H]<+>.
Referentni primer 201
[0789]
[Hemijska formula 252]
MS: m/z = 440 [M H]<+>.
1 Referentni primer 202
[0790]
[Hemijska formula 253]
MS: m/z = 365 [M H]<+>.
Referentni primer 203
[0791]
[Hemijska formula 254]
MS: m/z = 396 [M H]<+>.
Referentni primer 204
[0792]
[Hemijska formula 255]
MS: m/z = 370 [M H]<+>.
Referentni primer 205
[0793]
[Hemijska formula 256]
MS: m/z = 390 [M H]<+>.
1 Referentni primer 206
[0794]
[Hemijska formula 257]
MS: m/z = 420 [M H]<+>.
Referentni primer 207
[0795]
[Hemijska formula 258]
MS: m/z = 350 [M H]<+>.
Referentni primer 208
[0796]
[Hemijska formula 259]
MS: m/z = 428 [M H]<+>.
Referentni primer 209
[0797]
[Hemijska formula 260]
1 1
MS: m/z = 386 [M H]<+>.
Referentni primer 210
[0798]
[Hemijska formula 261]
MS: m/z = 378 [M H]<+>.
Referentni primer 211
[0799]
[Hemijska formula 262]
MS: m/z = 366 [M H]<+>.
Referentni primer 212
[0800]
[Hemijska formula 263]
MS: m/z = 362 [M H]<+>.
Referentni primer 213
[0801]
[Hemijska formula 264]
MS: m/z = 358 [M H]<+>.
Referentni primer 214
[0802]
1 2 [Hemijska formula 265]
MS: m/z = 350 [M H]<+>.
Referentni primer 215
[0803]
[Hemijska formula 266]
MS: m/z = 350 [M H]<+>.
Referentni primer 216
[0804]
[Hemijska formula 267]
MS: m/z = 411 [M H]<+>.
Referentni primer 217
[0805]
[Hemijska formula 268]
MS: m/z = 445 [M H]<+>.
Referentni primer 218
[0806]
[Hemijska formula 269]
1
MS: m/z = 366 [M H]<+>.
Referentni primer 219
[0807]
[Hemijska formula 270]
MS: m/z = 354 [M H]<+>.
Referentni primer 220
[0808]
[Hemijska formula 271]
MS: m/z = 368 [M H]<+>.
Referentni primer 221
[0809]
[Hemijska formula 272]
MS: m/z = 314 [M H]<+>.
Referentni primer 222
[0810]
[Hemijska formula 273]
1 4
MS: m/z = 330 [M H]<+>.
Referentni primer 223
[0811]
[Hemijska formula 274]
MS: m/z = 346 [M H]<+>.
Referentni primer 224
[0812]
[Hemijska formula 275]
MS: m/z = 418 [M H]<+>.
Referentni primer 225
[0813]
[Hemijska formula 276]
MS: m/z = 445 [M H]<+>.
Referentni primer 226
[0814]
[Hemijska formula 277]
1
MS: m/z = 473 [M H]<+>.
Referentni primer 227
[0815]
[Hemijska formula 278]
MS: m/z = 444 [M H]<+>.
Referentni primer 228
[0816]
[Hemijska formula 279]
MS: m/z = 434 [M H]<+>.
Referentni primer 229
[0817]
[Hemijska formula 280]
MS: m/z = 443 [M H]<+>.
Referentni primer 230
[0818]
[Hemijska formula 281]
1
[0819] Prema Referentnom primeru 128, jedinjenje 230 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 461 [M H]<+>.
Referentni primer 231
[0820]
[Hemijska formula 282]
[0821] Prema Referentnom primeru 129, jedinjenje 231 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 420 [M H]<+>.
Referentni primer 232
[0822]
[Hemijska formula 283]
[0823] Prema Referentnom primeru 129, jedinjenje 232 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 434 [M H]<+>.
Referentni primer 233
[0824]
[Hemijska formula 284]
1
[0825] Prema Referentnom primeru 130, jedinjenje 233 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 433 [M H]<+>.
Referentni primer 234
[0826]
[Hemijska formula 285]
[0827] Prema Referentnom primeru 130, jedinjenje 234 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 447 [M H]<+>.
Referentni primer 235
[0828]
[Hemijska formula 286]
[0829] Prema Referentnom primeru 130, jedinjenje 235 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 473 [M H]<+>.
Referentni primer 236
[0830]
[Hemijska formula 287]
1
[0831] Prema Referentnom primeru 130, jedinjenje 236 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 447 [M H]<+>.
Referentni primer 237
[0832]
[Hemijska formula 288]
[0833] Prema Referentnom primeru 130, jedinjenje 237 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 487 [M H]<+>.
Referentni primer 238
[0834]
[Hemijska formula 289]
[0835] Prema Referentnom primeru 130, jedinjenje 238 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 509 [M H]<+>.
Referentni primer 239
[0836]
[Hemijska formula 290]
1
MS: m/z = 376 [M H]<+>.
[0322] Prema Referentnom primeru 157, jedinjenje 239 je sintetisano sa istom procedurom.
[0837] Upotrebom amina koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i alkohola koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i u skladu sa metodom Referentnog primera 107, Referentni primeri 240 do 245 su sintetisani.
Referentni primer 240
[0838]
[Hemijska formula 291]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.04-1.14 (4H, m), 4.49 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.83 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.91-4.99 (1H. m), 5.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.50 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.30 (4H, m), 7.33-7.43 (2H, m), 7.46-7.54 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.5 Hz).
Referentni primer 241
[0839]
[Hemijska formula 292]
MS: m/z = 478 [M H]<+>.
Referentni primer 242
[0840]
[Hemijska formula 293]
MS: m/z = 478 [M H]<+>.
2
Referentni primer 243
[0841]
[Hemijska formula 294]
MS: m/z = 478 [M H]<+>.
Referentni primer 244
[0842]
[Hemijska formula 295]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.81-4.91 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.82 (1H, s), 6.71 (1H, brs), 6.78 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.25 (1H, brs), 7.41 (1H, brs).
Referentni primer 245
[0843]
[Hemijska formula 296]
MS: m/z = 490 [M H]<+>.
Referentni primer 246
[0844]
[Hemijska formula 297]
2 1
Prvi korak
[0845] U dimetilformamid (20 ml) rastvor jedinjenja 246A (5.30 g, 18.76 mmol) i kalijum karbonata (5.19 g, 27.53 mmol) je dodat benzil bromid (3.21 g, 18.75 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. U reakcioni rastvor je dodat etil acetat (80 ml), nerastvorljive čestice su filtrirane i IN hlorovodonična kiselina je dodata. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom jednom i, posle toga, isprani sa natrijum bikarbonat vodom jednom, i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida jednom. Dobijeni rastvor je osušen sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 6.98 g jedinjenja 246B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5.36 (2H, s), 7.35-7.47 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz).
Drugi korak
[0846] U dimetilformamid (15 ml) rastvor jedinjenja 246B (3 g, 8.05 mmol) i 1-hloro-3-etinilbenzena (1.32 g, 9.66 mmol) i trietilamina (4.07 g, 40.25 mmol) su dodati bakar hlorid (76.6 mg, 0.403 mmol) i dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (282.5 mg, 0.403 mmol) pod azotnim okruženjem i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. Reakcioni rastvor je razblažen sa vodom i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom tri puta i osušeni sa natrijum sulfatom, zatim je rastvarač destilovan. Dobijeno ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa heksanom a zatim sa heksan-etil acetatom (7 : 3, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 3.10 g jedinjenja 426C kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5.39 (2H, s), 7.21-7.46 (9H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Treći korak
[0847] U EtOH (30 ml) rastvor jedinjenja 246C (3.10 g, 8.05 mmol) je dodat 10% paladijum ugljenih (620 mg, 20 wt%), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotnom atmosferom sa 1 atm. Reakcioni rastvor je filtriran sa celitom, rastvarač je destilovan, u dobijeni sirovi proizvod su dodati etil acetat-diizopropil eter i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 618 mg jedinjenja 246D kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.90 (2H, dd, J = 7.8 Hz, 10.8 Hz), 3.29 (2H, dd, J = 7.5 Hz, 10.5 Hz), 7.06-7.09 (1H, m), 7.18-7.25 (4H, m), 7.31 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz).
2 2
Četvrti korak
[0848] U jedinjenje 246D (2.20 g, 7.45 mmol) je dodata polifosforna kiselina (20 g) i smeša je mešana pri 200°C u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su isprani sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom jednom i osušeni sa natrijum sulfatom i posle toga je rastvarač destilovan. Dobijeno ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa heksanom a zatim sa heksan-etil acetatom (7 : 3, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 1.05 g jedinjenja 246E kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (4H, s), 7.24 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Peti korak
[0849] Metanol (10 ml) suspenzija natrijum borohidrida (409 mg, 10.82 mmol) je ohlađena od 1 do 3°C, ai jedinjenje 246E (1.0 g, 3.61 mmol) je dodato dok je održavana ista temperatura. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, voda je dodata. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 968 mg jedinjenja 246F.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.05-3.16 (2H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 5.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14-7.17 (4H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz).
Šesti korak
[0850] Prema Referentnom primeru 107, jedinjenje 246 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.79 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.4 Hz), 2.99-3.11 (1H, m), 3.50 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz), 17.7 Hz), 4.21-4.33 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.62-4.74 (2H, m), 5.04 (1H, s), 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.65-6.72 (2H, m), 6.89-6.92 (1H, m), 7.11-7.30 (4H, m).
[0851] Upotrebom amina koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i međujedinjenja koja odgovaraju jedinjenju 246A do jedinjenju 246F koja su komercijalno dostupna ili poznata u referencama, i u skladu sa metodom Referentnog primera 246, Referentni primeri 247 do 284 su sintetisani.
Referentni primer 247
[0852]
[Hemijska formula 298]
MS: m/z = 457 [M H]<+>.
Referentni primer 248
[0853]
[Hemijska formula 299]
MS: m/z = 485 [M H]<+>.
Referentni primer 249
2
[Hemijska formula 300]
MS: m/z = 471 [M H]<+>.
Referentni primer 250
[0855]
[Hemijska formula 301]
MS: m/z = 457 [M H]<+>.
Referentni primer 251
[0856]
[Hemijska formula 302]
MS: m/z = 521 [M H]<+>.
Referentni primer 252
[0857]
[Hemijska formula 303]
MS: m/z = 485 [M H]<+>.
Referentni primer 253
[0858]
2 4
[Hemijska formula 304]
MS: m/z = 471 [M H]<+>.
Referentni primer 254
[0859]
[Hemijska formula 305]
MS: m/z = 487 [M H]<+>.
Referentni primer 255
[0860]
[Hemijska formula 306]
MS: m/z = 469 [M H]<+>.
Referentni primer 256
[0861]
[Hemijska formula 307]
MS: m/z = 470 [M H]<+>.
Referentni primer 257
[0862]
[Hemijska formula 308]
2
MS: m/z = 434 [M H]<+>.
Referentni primer 258
[0863]
[Hemijska formula 309]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88 (3H,m), 3.43 (2H, m), 3.69 (1H, dt, J = 16.9, 5.1 Hz), 4.01 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.07-4.17 (2H, m), 4.97 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.24 (1H, s), 5.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.85-6.94 (2H, m), 7.14-7.41 (6H, m), 11.73 (1H, s).
MS: m/z = 432 [M H]<+>.
Referentni primer 259
[0864]
[Hemijska formula 310]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80 (1H, td, J = 9.6, 4.5 Hz), 2.86-2.99 (1H, m), 3.00-3.18 (1H, m), 3.67 (1H, dt, J = 17.1, 5.0 Hz), 4.03-4.19 (2H, m), 4.32-4.52 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.26 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 55.0, 3.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.87-6.94 (2H, m), 7.12-7.27 (3H, m), 7.30-7.43 (3H, m).
MS: m/z = 438 [M H]<+>.
Referentni primer 260
[0865]
[Hemijska formula 311]
2
MS: m/z = 460 [M H]<+>.
Referentni primer 261
[0866]
[Hemijska formula 312]
MS: m/z = 474 [M H]<+>.
Referentni primer 262
[0867]
[Hemijska formula 313]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80 (1H, dt, J = 14.2, 5.1 Hz), 2.86-2.99 (1H, m), 3.00-3.18 (1H, m), 3.68 (1H, dt, J = 16.9, 5.3 Hz), 4.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.07-4.32 (2H, m), 4.37-4.52 (1H, m), 4.53-4.67 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.26 (1H, s), 5.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.85-6.94 (2H, m), 7.12-7.27 (3H, m), 7.30-7.43 (3H, m).
MS: m/z = 420 [M H]<+>.
Referentni primer 263
[0868]
[Hemijska formula 314]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76-3.00 (2H, m), 3.46-3.73 (2H, m), 4.06-4.22 (2H, m), 4.77-4.91 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.24 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.88-6.95 (1H, m), 6.96 (1H, d, J
2
= 7.7 Hz), 7.09-7.41 (7H, m).
MS: m/z = 456 [M H]<+>.
Referentni primer 264
[0869]
[Hemijska formula 315]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74-2.99 (2H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 4.01-4.20 (3H, m), 5.12 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.15 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.34 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89-6.96 (2H, m), 7.10-7.23 (5H, m), 7.27-7.35 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.79 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.45-8.50 (1H, m).
MS: m/z = 465 [M H]<+>.
Referentni primer 265
[0870]
[Hemijska formula 316]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (9H, s), 2.76-2.86 (1H, m), 2.87-3.01 (1H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 4.12-4.25 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.20 (1H, s), 5.49 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 430 [M H]<+>.
Referentni primer 266
[0871]
[Hemijska formula 317]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.80 (1H, dt, J = 14.4, 5.1 Hz), 2.85-2.99 (2H, m), 3.68 (1H, dt, J = 16.8, 5.0 Hz), 3.74-3.87 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.06-4.19 (1H, m), 4.98 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.22 (1H, s), 5.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.83-6.94 (2H, m), 7.12-7.40 (6H, m).
MS: m/z = 402 [M H]<+>.
Referentni primer 267
2
[Hemijska formula 318]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.74-1.86 (2H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 2.83-2.93 (1H, m), 2.98-3.11 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.62-3.74 (1H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 4.16-4.28 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.03 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.89-6.97 (1H, m), 7.12-7.39 (6H, m).
MS: m/z = 446 [M H]<+>.
Referentni primer 268
[0873]
[Hemijska formula 319]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.65-2.77 (1H, m), 2.83-2.94 (1H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.45-3.52 (1H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.65-3.76 (1H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.36-4.45 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.02 (1H, s), 5.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90-6.97 (1H, m), 7.13-7.39 (6H, m).
MS: m/z = 446 [M H]<+>.
Referentni primer 269
[0874]
[Hemijska formula 320]
MS: m/z = 480 [M H]<+>.
Referentni primer 270
[0875]
[Hemijska formula 321]
2
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 2.85 (2H, m), 3.68 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.45 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.12 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.26 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.36 (1H, s), 5.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89-7.38 (8H, m).
MS: m/z = 470 [M H]<+>.
Referentni primer 271
[0876]
[Hemijska formula 322]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.87 (2H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.18 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.51 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.21 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89-7.32 (8H, m), 7.76 (2H, s).
MS: m/z = 471 [M H]<+>.
Referentni primer 272
[0877]
[Hemijska formula 323]
MS: m/z = 476 [M H]<+>.
Referentni primer 273
[0878]
[Hemijska formula 324]
21
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.84-2.93 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.98-3.09 (1H, m), 3.66-3.75 (1H. m), 3.99-4.15 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.80 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.03 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.90-6.96 (1H, m), 7.14-7.37 (6H, m).
Referentni primer 274
[0879]
[Hemijska formula 325]
MS: m/z = 470 [M H]<+>.
Referentni primer 275
[0880]
[Hemijska formula 326]
MS: m/z = 470 [M H]<+>.
Referentni primer 276
[0881]
[Hemijska formula 327]
MS: m/z = 460 [M H]<+>.
Referentni primer 277
[0882]
[Hemijska formula 328]
MS: m/z = 486 [M H]<+>.
Referentni primer 278
[0883]
[Hemijska formula 329]
MS: m/z = 446 [M H]<+>.
Referentni primer 279
[0884]
[Hemijska formula 330]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.21 (6H, m), 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 14.4 Hz), 2.97-3.08 (1H, m), 3.54 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 6.6 Hz, 17.1 Hz), 4.09-4.26 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.64-4.74 (m, 1H), 4.70 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.94 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89-7.12 (4H, m), 7.19-7.36 (1H, m).
Referentni primer 280
[0885]
[Hemijska formula 331]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz, 14.4 Hz), 2.96-3.07 (1H, m), 3.55 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz, 17.4 Hz), 4.11-4.23 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.65-4.74 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.95 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.1 Hz).
Referentni primer 281
[0886]
[Hemijska formula 332]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.90-3.32 (1H, m), 3.36 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.6 Hz), 3.42-3.51 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.64-4.75 (1H, m), 1.89 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.15 (1H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.46-6.49 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-7.00 (2H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.11-7.22 (2H, m).
Referentni primer 282
[0887]
[Hemijska formula 333]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.19 (6H, m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.40-3.60 (1H, m), 4.16-4.41 (2H, m), 4.61-4.47 (2H, m), 5.06-5.10 (1H, m), 5.71 (0.45 H, d, J = 7.5 Hz), 5.74 (0.55H, d, J = 7.8 Hz), 6.60-6.72 (2H, m), 6.86-6.94 (1H, m), 7.10-7.46 (6H, m).
Referentni primer 283
[0888]
[Hemijska formula 334]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.21 (6H, m), 2.75-2,86 (1H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 4.23-4.37 (2H, m), 4,59-4.74 (2H, m), 5.04 (1H, s), 5.67-5.80 (1H, m), 6.58-6.67 (2H, m), 6.88-7.08 (1H, m), 7.11-7.38 (5H, m).
Referentni primer 284
[0889]
[Hemijska formula 335]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.9 Hz),
21
3.07 (1H, t, J = 3.9 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.50 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 18.0 Hz), 4.24 (1H, 6.9 Hz), 4.34 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.63-4.74 (2H, m), 5.06 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57-6.64 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz, 8.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.19-7.26 (2H, m).
Referentni primer 285
[0890]
[Hemijska formula 336]
Prvi korak
[0891] Jedinjenje 285A (5.00 g, 29.3 mmol) rastvoreno je u dimetilformamidu (150 ml), kalijum karbonat (14.2 mmol) i jodoetan (7.11 ml, 88.0 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. U reakcioni rastvor je dodat heksan i smeša je isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila bezbojna uljna supstanca 285B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.17 (1H, td, J = 7.9, 0.6 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 8.0, 1.4, 0.4 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 7.8, 1.4, 0.3 Hz).
Drugi korak
[0892] Jedinjenje 285B (5.63 g, 28.3 mmol) dobijeno u prvom koraku rastvoreno je u ugljenik tetrahloridu (150 ml), N-bromosukcinimid (5.55 g, 31.2 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 18 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 8.08 g narandžaste uljne supstance 285C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.6 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.10 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Treći korak
[0893] Jedinjenje 285B (2.17 g, 7.8 mmol) dobijeno u drugom koraku rastvoreno je u ugljenik acetonu (25 ml), 4-fluorobenzentiol (1.00 g, 7.80 mmol) i kalijum karbonat (1.62 g, 11.7 mmol) su dodati i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 18 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcioni rastvor je sipan u vodu, smeša je izvađena sa etil acetatom, ekstrakt je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluiran sa n-heksan-etil acetatom (4 : 1, v/v) kako bi se dobilo 2.20 g bezbojne uljne supstance 285D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.65 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.19-7.31 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz).
Četvrti korak
[0894] Jedinjenje 285D (2.20 g, 6.77 mmol) dobijeno u trećem koraku rastvoreno je u etanolu (20 ml), vodeni rastvor 2N natrijum hidrokisa (16.9 ml, 33.8 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. U reakcioni rastvor je dodata voda, smeša je načinjena kiselom sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i izvađena je sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen je sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. U dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1.81 g bele čvrste supstance 285E.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.74 (2H, s), 6.95 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.34 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz).
Peti korak
[0895] Jedinjenju 285E dobijenom u četvrtom koraku dodata je polifosforna kiselina (2 ml), i smeša je mešana pri 120°C u trajanju od 5 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, u dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan-etil acetat i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1.18 g bele čvrste supstance 285F.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.28 (2H, s), 7.18 (1H, ddd, J = 9.3, 6.6, 2.3 Hz), 7.33 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 10.1, 2.9 Hz).
Šesti korak
[0896] U jedinjenje 285F (1.17 g, 4.20 mmol) je dodat metanol (15 ml), natrijum borohidrid (191 mg, 5.04 mmol) je dodat pri 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor sipan je dodat vodu, i smeša je izvađena sa dihlorometanom, organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan. U dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan-dihlorometan i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 945 mg bele čvrste supstance 285G.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.58 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.82 (1H, td, J = 8.3, 2.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 6.9 Hz).
Sedmi korak
[0897] Prema istoj proceduri kao u Referentnom primeru 107 je sintetisano jedinjenje 285.
MS: m/z = 486 [M H]<+>
[0898] Upotrebom amina koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i međujedinjenja koja odgovaraju jedinjenju 285A do jedinjenju 285G koja su komercijalno dostupna ili poznata u referencama, i u skladu sa metodom Referentnog primera 285, jedinjenja 286 do 359 su sintetisana.
Referentni primer 286
[0899]
[Hemijska formula 337]
MS: m/z = 595 [M H]<+>.
Referentni primer 287
[0900]
21
[Hemijska formula 338]
MS: m/z = 475 [M H]<+>.
Referentni primer 288
[0901]
[Hemijska formula 339]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (1H, brs), 1.84-1.99 (2H, m), 2.68 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.08-3.17 (2H, m), 3.39 (3H, brs), 3.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.16 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.54 (1H, brs), 5.10 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.50 (1H, s), 5.63 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-7.94 (9H, m).
MS: m/z = 489 [M H]<+>.
Referentni primer 289
[0902]
[Hemijska formula 340]
MS: m/z = 503 [M H]<+>.
Referentni primer 290
[0903]
[Hemijska formula 341]
MS: m/z = 505 [M H]<+>.
21
Referentni primer 291
[0904]
[Hemijska formula 342]
MS: m/z = 517 [M H]<+>.
Referentni primer 292
[0905]
[Hemijska formula 343]
MS: m/z = 503 [M H]<+>.
Referentni primer 293
[0906]
[Hemijska formula 344]
MS: m/z = 489 [M H]<+>.
Referentni primer 294
[0907]
[Hemijska formula 345]
21
MS: m/z = 456 [M H]<+>.
Referentni primer 295
[0908]
[Hemijska formula 346]
MS: m/z = 488 [M H]<+>.
Referentni primer 296
[0909]
[Hemijska formula 347]
MS: m/z = 498 [M H]<+>.
Referentni primer 297
[0910]
[Hemijska formula 348]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.21 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.08-4.18 (3H, m), 4.28 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.45 (1H, s), 5.57-5.64 (2H, m), 6.82-7.50 (10H, m).
MS: m/z = 504 [M H]<+>.
Referentni primer 298
[0911]
[Hemijska formula 349]
21
[0912] Prema Referentnom primeru 107, jedinjenje 298 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 452 [M H]<+>.
Referentni primer 299
[0913]
[Hemijska formula 350]
MS: m/z = 450 [M H]<+>.
Referentni primer 300
[0914]
[Hemijska formula 351]
MS: m/z = 464 [M H]<+>.
Referentni primer 301
[0915]
[Hemijska formula 352]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.32 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.67 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.43 (1H, s), 5.59 (2H, m), 6.84-7.45 (9H, m), 11.90 (1H, brs).
MS: m/z = 434 [M H]<+>.
Referentni primer 302
21
[Hemijska formula 353]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.11 (1H, m), 0.54-0.92 (3H, m), 2.71 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.06 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.35 (1H, s), 5.57 (2H, m), 7.15 (9H, m), 11.66 (1H, brs).
MS: m/z = 432 [M H]<+>.
Referentni primer 303
[0917]
[Hemijska formula 354]
<1>HNMR (CDCl3) δ: 1.14 (1H, m), 1.54 (2H, m), 1.67 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.02 (1H, s), 5.07 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.60 (1H, d. J = 13.5 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.07 - 7.13 (3H, m), 7.25 - 7.44 (4H, m).
MS: m/z = 457.10 [M H]<+>.
Referentni primer 304
[0918]
[Hemijska formula 355]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.33-3.42 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.90-4.10 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.35-4.66 (2H, m), 5.13 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.43 (1H, s), 5.54-5.64 (2H, m), 6.80-6.95 (2H, m), 7.04-7.50 (8H, m).
MS: m/z = 438 [M H]<+>.
Referentni primer 305
[0919]
[Hemijska formula 356]
22
MS: m/z = 487 [M H]<+>.
Referentni primer 306
[0920]
[Hemijska formula 357]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.69-3.82 (1H, m), 3.89 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.40 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.60-4.77 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.43 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.84-6.95 (1H, m), 7.08-7.55 (9H, m).
MS: m/z = 474 [M H]<+>.
Referentni primer 307
[0921]
[Hemijska formula 358]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.29 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.96 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.49 (1H, s), 5.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82-6.97 (2H, m), 7.05-7.41 (10H, m), 7.80 (1H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 4.9 Hz).
MS: m/z = 483 [M H]<+>.
Referentni primer 308
[0922]
[Hemijska formula 359]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (9H, s), 3.86 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.99 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.32 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.81-7.63 (10H, m).
MS: m/z = 448 [M H]<+>.
Referentni primer 309
[0923]
[Hemijska formula 360]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.12-3.26 (1H, m), 3.43-3.58 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.40 (1H, s), 5.57 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.80-6.88 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03-7.55 (8H, m).
MS: m/z = 420 [M H]<+>.
Referentni primer 310
[0924]
[Hemijska formula 361]
MS: m/z = 498 [M H]<+>.
Referentni primer 311
[0925]
[Hemijska formula 362]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.85 (2H, m), 2.96-3.07 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.93-4.04 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.13 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.78-6.86 (1H, m), 7.03-7.15 (3H, m), 7.17-7.47 (5H, m).
MS: m/z = 464 [M H]<+>.
Referentni primer 312
[0926]
[Hemijska formula 363]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.79-2.91 (1H, m), 3.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.46-3.69 (3H, m), 4.30 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.12 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.77-6.86 (1H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.16-7.46 (5H, m).
MS: m/z = 464 [M H]<+>.
Referentni primer 313
[0927]
[Hemijska formula 364]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.47 (1H, m), 1.49-1.67 (1H, m), 1.73-2.02 (4H, m), 2.09-2.23 (2H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.45-4.64 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.10 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.76-6.85 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 3.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.34-7.48 (2H, m).
MS: m/z = 510 [M H]<+>.
Referentni primer 314
[0928]
[Hemijska formula 365]
MS: m/z = 476 [M H]<+>.
Referentni primer 315
[0929]
[Hemijska formula 366]
22
MS: m/z = 488 [M H]<+>.
Referentni primer 316
[0930]
[Hemijska formula 367]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.83 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.05 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.20 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.33 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (3H, m), 7.05-7.19 (4H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.74 (1H, d, 3.3 Hz), 7.77 (1H, d, 3.3 Hz).
Referentni primer 317
[0931]
[Hemijska formula 368]
MS: m/z = 464 [M H]<+>.
Referentni primer 318
[0932]
[Hemijska formula 369]
MS: m/z = 494 [M H]<+>.
Referentni primer 319
[Hemijska formula 370]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.18-3.35 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.37 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.75-4.95 (1H, m), 5.07-5.15 (2H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.79-6.88 (1H, m), 7.09-7.14 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.42-7.50 (1H, m). MS: m/z = 524 [M H]<+>.
Referentni primer 320
[0934]
[Hemijska formula 371]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.84-4.92 (2H, m), 5.11 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.79-6.85 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.16-7.24 (3H, m), 7.29-7.44 (2H, m).
MS: m/z = 476 [M H]<+>.
Referentni primer 321
[0935]
[Hemijska formula 372]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.87 (0.75 H, s), 3.01 (2.25H, s), 3.55 (1.5H, d, J = 10.2 Hz), 3.62 (0.5H, 13.5 Hz), 4.17 (0.5H, d, J = 13.2 Hz), 4.22 (1.5 Hz, J = 12.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.02 (0.25H, s), 5.11 (0.75H, s), 5.63 (0.75H, d, J = 13.5 Hz), 5.77-5.83 (1.25H, m), 6.64-6.68 (1H, m), 6.76-6.85 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.17-7.45 (3H, m).
Referentni primer 322
[0936]
[Hemijska formula 373]
22
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.51-4.59 (2H, m), 4.68-4.98 (4H, m), 5.13 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.28 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.82-6.89 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 3.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.42-7.50 (1H, m). MS: m/z = 470 [M H]<+>.
Referentni primer 323
[0937]
[Hemijska formula 374]
MS: m/z = 450 [M H]<+>.
Referentni primer 324
[0938]
[Hemijska formula 375]
MS: m/z = 482 [M H]<+>.
Referentni primer 325
[0939]
[Hemijska formula 376]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.93 (3H, s), 3.13 (1H, m), 3.86 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.06 (3H, m), 4.26 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.14 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.44 (1H, s), 5.60 (2H, m), 6.82-7.49 (10H, m).
MS: m/z = 478 [M H]<+>.
22
Referentni primer 326
[0940]
[Hemijska formula 377]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.75-4.85 (2H, m), 5.18 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 6.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18-7.30 (3H, m), 7.35-7.46 (2H, m).
Referentni primer 327
[0941]
[Hemijska formula 378]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.60 (H, d, J = 13.5 Hz), 4.36 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.75-4.83 (2H, m), 5.10 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.1Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m).
Referentni primer 328
[0942]
[Hemijska formula 379]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (0.4H, d, J = 7.2 Hz), 1.07 (2.6H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (2.6H, d, J = 6.9 Hz), 1.27 (0.4H, d, J = 0.6 Hz), 3.62 (0.9H, d, J = 13.2 Hz), 3.73 (0.1H, d, J = 13.8 Hz), 4.36 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.77-4.88 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.07 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.77 (0.1H, d, J = 7.5 Hz), 5.85 (0.9H, d, J = 7.8 Hz), 6.69-6.83 (1H, m), 6.98-7.07 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m).
Referentni primer 329
[0943]
[Hemijska formula 380]
22
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.77-4.8 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.06 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 6.80-6.86 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 9.0 Hz), 7.16-7.30 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.40-7.45 (1H, m).
Referentni primer 330
[0944]
[Hemijska formula 381]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.07-3.22 (1H, m), 3.44-3.59 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.47-5.76 (3H, m), 6.84-6.92 (1H, m), 6.92-6.99 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.52 (6H, m).
MS: m/z = 454 [M H]<+>.
Referentni primer 331
[0945]
[Hemijska formula 382]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.96 (0.79H, s), 3.00 (2.2H, s), 3.59 (0.75H, d, J = 13.2 Hz), 3.62 (0.25H, d, J = 13.8 Hz), 4.15 (0.25H, d, J = 13.2 Hz), 4.21 (0.75H, d, J = 12.9 Hz), 4.95-5.01 (2H, m), 5.07 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.75-5.79 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (0.36H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (0.39H, d, J = 7.2 Hz), 7.01-7.46 (7.25H, m).
Referentni primer 332
[0946]
[Hemijska formula 383]
22
MS: m/z = 484 [M H]<+>.
Referentni primer 333
[0947]
[Hemijska formula 384]
MS: m/z = 484 [M H]<+>.
Referentni primer 334
[0948]
[Hemijska formula 385]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01-3.10 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.89 (2H, d, J = 13.4 Hz), 4.19 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.49 (1H, s), 5.58 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89-7.48 (8H, m), 11.36 (1H, s).
Referentni primer 335
[0949]
[Hemijska formula 386]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.00-3.09 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.39 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.54 (1H, s), 5.65 (2H, m), 6.86-7.50 (8H, m), 11.54 (1H, brs).
22
Referentni primer 336
[0950]
[Hemijska formula 387]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01-3.09 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.87-3.94 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.54 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.78-7.50 (8H, m).
MS: m/z = 468 [M H]<+>.
Referentni primer 337
[0951]
[Hemijska formula 388]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.07 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.89 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.91 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.48 (1H, s), 5.61 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.70-7.48 (9H, m).
MS: m/z = 468 [M H]<+>.
Referentni primer 338
[0952]
[Hemijska formula 389]
MS: m/z = 468 [M H]<+>.
Referentni primer 339
[0953]
[Hemijska formula 390]
2
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.14 (3H, s), 3.18 (s, 3H), 3.50 (4H, m), 4.00 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.77 (1H, m), 4.95 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.56 (1H, s), 5.68 (2H, m), 7.14 (8H, m).
MS: m/z = 512 [M H]<+>.
Referentni primer 340
[0954]
[Hemijska formula 391]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.51 (4H, m), 3.96 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.75 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.50 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.54 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87-7.54 (8H, m).
MS: m/z = 530 [M H]<+>.
Referentni primer 341
[0955]
[Hemijska formula 392]
MS: m/z = 466 [M H]<+>.
Referentni primer 342
[0956]
[Hemijska formula 396]
2 1
MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 343
[0957]
[Hemijska formula 394]
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 344
[0958]
[Hemijska formula 395]
MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 345
[0959]
[Hemijska formula 396]
MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 346
[0960]
[Hemijska formula 397]
2 2
MS: m/z = 470 [M H]<+>.
Referentni primer 347
[0961]
[Hemijska formula 398]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.88 (0.60H, s), 2.99 (2.40H, s), 3.67 (0.80H, d, J = 13.8 Hz), 3.73 (0.20H, d, J = 14.1 Hz), 4.16 (0.20H, d, J = 11.1 Hz), 4.20 (0.80H, d, J = 12.9 Hz), 4.97 (0.80H, d, J = 12.9 Hz), 4.99 (0.20H, d, J = 15 Hz), 5.10 (0.20H, s), 5.18 (0.80H, s), 5.69 (0.80H, d, J = 13.5 Hz), 5.79 (0.20H, d, J = 7.8 Hz), 5.85 (0.80H, d, J = 7.5 Hz), 5.88 (0.20H, J = 13.5 Hz), 6.62-6.66 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03-7.16 (0.5H, m), 7.19 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.24-7.39 (2.5H, m), 7.43-7.48 (1H, m).
Referentni primer 348
[0962]
[Hemijska formula 399]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (0.75H, s), 2.99 (2.25H, s), 3.57 (0.75H, d, J = 13.8 Hz), 3.63 (0.25H, d, 13.8 Hz), 4.17 (0.25H, d, J = 12.9 Hz), 4.10 (0.75H, d, J = 12.9 Hz), 4.99 (0.75H, d, J = 12.9 Hz), 5.00 (0.25H, s), 5.01 (0.25H, d, J = 12.3 Hz), 5.10 (0.75H, s), 5.61 (0.75H, d, J = 13.5 Hz), 5.78 (0.25H, J = 7.5 Hz), 5.80 (0.25H, J = 15 Hz), 5.89 (0.75H, d, J = 7.5 Hz), 6.60 (0.75H, d, J = 8.4 Hz), 6.64 (0.25H, d, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04-7.21 (2H, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m).
Referentni primer 349
[0963]
[Hemijska formula 400]
2
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.94 (0.66H, s), 3.00 (2.34H, s), 3.60 (0.78H, d, J = 13.5 Hz), 3.65 (0.22H, d, J = 3.8 Hz), 4.22 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.94-5.00 (1H, m), 5.06 (1H, s), 5.54 (0.78H, d, J = 13.2 Hz), 5.71 (0.22H, d, J = 13.8 Hz), 5.78 (0.22H, d, J = 7.5 Hz), 5.88 (0.78H, d, J = 7.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 6.66 (0.22H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-6.88 (1H, m), 6.97-7.13 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.41-7.46 (1H, m). Referentni primer 350
[0964]
[Hemijska formula 401]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.78-4.87 (1H, m), 5.10 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.96-6.99 (1H, m), 7.08-7.12 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m).
Referentni primer 351
[0965]
[Hemijska formula 402]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.76-4.84 (2H, m), 5.18 (1H,s), 5.72 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 7.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.76-6.83 (1H, m), 6.90 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.07-7.11 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
Referentni primer 352
[0966]
[Hemijska formula 403]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.36 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.75-4.85 (2H, m), 5.11 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.48-6.55 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 8.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 9.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 0.9 Hz), 7.5 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m).
Referentni primer 353
2 4
[Hemijska formula 404]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (0.66H, s), 3.01 (2.34H, s), 3.59 (0.78H, d, J = 13.5 Hz), 3.67 (0.22H, d, J = 13.8 Hz), 4.18 (0.22H, d, J = 13.2 Hz), 4.21 (0.78H, d, J = 12.9 Hz), 5.03 (1H, J = 12.9 Hz), 5.05 (0.22H, s), 5.10 (0.78H, s), 5.62 (0.78H, d, J = 13.5 Hz), 5.76-5.82 (0.44H, m), 5.87 (0.78H, d, J = 7.8 Hz), 6.62 (0.78H, brs), 6.68 (0.22H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (0.22H, d, J = 7.8 Hz), 6.98-7.04 (1.56H, m), 7.11-7.39 (3H, m), 7.44-7.49 (1H, m).
Referentni primer 354
[0968]
[Hemijska formula 405]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.89 (0.48H, s), 3.00 (2.52H, s), 3.64 (0.84H, d, J = 13.5 Hz), 3.71 (0.16H, d, J = 13.8 Hz), 4.21 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.94 (0.84H, d, J = 12.9 Hz), 4.98 (0.16H, d, J = 12.9 Hz), 5.10 (0.16H, s), 5.19 (0.84H, s), 5.65 (0.84H, d, J = 7.5 Hz), 5.77-5.85 (1.32H, m), 6.52 (0.84H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (0.16H, d, J = 7.8 Hz), 6.77-6.84 (1H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07-7.25 (1H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 7.42-7.47 (1H, m).
Referentni primer 355
[0969]
[Hemijska formula 406]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (0.48H, s), 3.00 (2.52H, s), 3.56 (d, J = 13.8 Hz), 3.62 (0.16H, d, J = 13.8 Hz), 4.18 (0.16H, d, J = 12.9 Hz), 4.20 (0.84H, d, J = 12.9 Hz), 4.96 (0.84H, d, J = 12.9 Hz), 4.98 (0.16H, d, J = 13.8 Hz), 5.03 (0.16H, s), 5.12 (0.84H, s), 5.64 (0.84H, d, J = 13.5 Hz), 5.78-5.87 (0.32H, m), 5.89 (0.84H, d, J = 7.8 Hz), 6.50-6.56 (0.84H, m), 6.63-6.69 (1.16H, m), 6.84 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 9.3 Hz),6.94-6.97 (0.16H, m), 7.02 (0.84H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.23 (1H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.42-7.47 (1H, m).
Referentni primer 356
[0970]
[Hemijska formula 407]
2
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 3.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.38 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.76-4.85 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.14 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17-7.27 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m).
Referentni primer 357
[0971]
[Hemijska formula 408]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.76-4.87 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.06 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.54 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14-7.19 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.33-7.43 (2H, m).
Referentni primer 358
[0972]
[Hemijska formula 409]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.77 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 4.88 (1H, 12.9 Hz), 5.49 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.83 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86 (1H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.40 (5H, m). Referentni primer 359
[0973]
[Hemijska formula 410]
2
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.94 (3H, s), 3.07 (1H, m), 3.98-4.12 (4H, m), 4.25 (2H, d, J = 13.4 Hz), 5.13 (2H, d, J = 13.3 Hz), 5.56 (1H, s), 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.87-7.51 (8H, m).
Referentni primer 360
[0974]
[Hemijska formula 411]
[0975] Jedinjenje 325 (46.0 mg, 0.0960 mmol) je rastvoreno u metanolu (0.5 ml) i tetrahidrofuranu (0.5 ml), vodeni rastvor 2N natrijum hidroksida (0.241 ml, 0.482 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. U reakcioni rastvor je dodata hlorovodonična kiselina kako bi se rastvor načinio kiselim i smeša je izvađena sa hloroformom. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom i reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. U dobijeno jedinjenje 360 je dodat n-heksan-dietil eter i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 33 mg bele čvrste supstance.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85-2.94 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.98 (1H, td, J = 9.1, 4.5 Hz), 4.24 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.84 (1H, brs), 5.16 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.48 (1H, s), 5.65 (2H, m), 6.86-7.55 (9H, m). MS: m/z = 436 [M H]<+>.
[0976] Upotrebom ester tela sintetisanih prema Referentnim primerima 107, 246 i 285 i prema metodi Referentnog primera 320, sintetisana su jedinjenja 361 do 382.
Referentni primer 361
[0977]
[Hemijska formula 412]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.82 (3H, m), 3.49 (1H, brs), 3.71 (1H, dt, J = 16.7, 5.0 Hz), 4.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.08-4.15 (2H, m), 4.79 (1H, brs), 5.01 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.25 (1H, s), 5.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72-7.41 (9H, m).
Referentni primer 362
[0978]
[Hemijska formula 413]
2
MS: m/z = 432 [M H]<+>.
Referentni primer 363
[0979]
[Hemijska formula 414]
MS: m/z = 450 [M H]<+>.
Referentni primer 364
[0980]
[Hemijska formula 415]
MS: m/z = 448 [M H]<+>.
Referentni primer 365
[0981]
[Hemijska formula 416]
MS: m/z = 466 [M H]<+>.
Referentni primer 366
[0982]
[Hemijska formula 417]
2
MS: m/z = 466 [M H]<+>.
Referentni primer 367
[0983]
[Hemijska formula 418]
MS: m/z = 512 [M H]<+>.
Referentni primer 368
[0984]
[Hemijska formula 419]
MS: m/z = 406 [M H]<+>.
Referentni primer 369
[0985]
[Hemijska formula 420]
MS: m/z = 420 [M H]<+>.
Referentni primer 370
2
[Hemijska formula 421]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, s), 1.24 (3H, s), 2.43 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.81-2.91 (1H, m), 2.96-3.10 (1H, m), 3.61-3.72 (1H, m), 4.02-4.14 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.42 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.95 (1H, s), 5.15 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.54-6.61 (2H, m), 6.86-6.94 (1H, m), 7.11-7.39 (8H, m). MS: m/z = 446 [M H]<+>.
Referentni primer 371
[0987]
[Hemijska formula 422]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, s), 1.26 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.36 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.04 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.76-6.84 (1H, m), 7.03-7.18 (5H, m), 7.27-7.47 (4H, m).
MS: m/z = 464 [M H]<+>.
Referentni primer 372
[0988]
[Hemijska formula 423]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.68 (10H, m), 2.47 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.55 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.35 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.03 (1H, s), 5.25 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.76-6.84 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.06-7.10 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.28-7.37 (2H, m), 7.37-7.46 (1H, m).
MS: m/z = 504 [M H]<+>.
Referentni primer 373
[0989]
[Hemijska formula 424]
24
MS: m/z = 450 [M H]<+>.
Referentni primer 374
[0990]
[Hemijska formula 425]
MS: m/z = 492 [M H]<+>.
Referentni primer 375
[0991]
[Hemijska formula 426]
MS: m/z = 445 [M H]<+>.
Referentni primer 376
[0992]
[Hemijska formula 427]
MS: m/z = 512 [M H]<+>.
Referentni primer 377
[Hemijska formula 428]
MS: m/z = 492 [M H]<+>.
Referentni primer 378
[0994]
[Hemijska formula 429]
MS: m/z = 478 [M H]<+>.
Referentni primer 379
[0995]
[Hemijska formula 430]
MS: m/z = 478 [M H]<+>.
Referentni primer 380
[0996]
[Hemijska formula 431]
MS: m/z = 492 [M H]<+>.
Referentni primer 381
[0997]
[Hemijska formula 432]
MS: m/z = 492 [M H]<+>.
Referentni primer 382
[0998]
[Hemijska formula 433]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76-2.85 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.92 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.18 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.80 (1H, brs), 5.10 (1H, t, J = 8.8 Hz), 5.50-5.68 (3H, m), 6.87-7.52 (8H, m).
Referentni primer 383
[0999]
[Hemijska formula 434]
Prvi korak
[1000] Jedinjenje 383 (1.00 g, 4.42 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (50 mL), mCPBA (2.67 g, 15.5 mmol) je dodat pri 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata. Reakcionom rastvoru dodat je
24
vodeni rastvor natrijum sulfata i smeša je izvađena sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i osušen je sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan. U dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan-dihlorometan i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1.06 g bele čvrste supstance 383B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.81 (2H, s), 7.29-8.12 (6H, m).
Drugi korak
[1001] U jedinjenje 383B (1.05 g, 4.07 mmol) je dodat metanol (11 ml), natrijum borohidrid (185 mg, 4.88 mmol) je dodat pri 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, i smeša je izvađena sa dihlorometanom, organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan. U dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan-dihlorometan i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1,01 g bele čvrste supstance 383C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.76 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.96 (8H, m).
Treći korak
[1002] Prema Referentnom primeru 107, jedinjenje 383 je sintetisano sa istom procedurom.
MS: m/z = 466 [M H]<+>.
[1003] Upotrebom međujedinjenja koja odgovaraju od 383A do 383C koja su komercijalno dostupna ili poznata u referencama, i prema metodi Referentnog primera 383, sintetisana su jedinjenja 384 do 389.
Referentni primer 384
[1004]
[Hemijska formula 435]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.25 (6H, m), 2.87-3.26 (3H, m), 3.42-3.67 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.28-4.35 (1H, m), 4.56-4.83 (3H, m), 5.10-5.30 (1H, m), 5.89-6.11 (1H, m), 6.55-6.63 (0.5H, m), 6.71-6.75 (0.5H, m), 6.84-6.94 (1H, m), 7.03-7.47 (4H, m), 8.18-8.20(0.5H, m), 8.48-8.49 (0.5H, m).
Referentni primer 385
[1005]
[Hemijska formula 436]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.07-1.14 (4H, m), 1.19-1.28 (1H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.73-3.12 (3H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.89 (1H, s), 6.89 (1H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.58-7.61 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz).
Referentni primer 386
[1006]
[Hemijska formula 437]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.17 (3H, d, 6.9 Hz), 3.34(2H, d, J = 12.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.56-4.65 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.93 (1H, m), 5.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.77-6.81 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00-7.05 (1H, m), 7.21-7.29 (2H, m), 7.32-7.42 (3H, m).
Referentni primer 387
[1007]
[Hemijska formula 438]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.17 (6H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.61-4.78 (2H, m), 5.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.72 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.54 (0.5H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (0.5H, d, J = 7.8 Hz), 6.91-7.08 (2H, m), 7.16-7.47 (4H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 8.00 (0.5H, J = 6.3 Hz), 8.09-8.12 (0.5H, m), 8.51 (0.5H, s), 8.68 (0.5H, s).
Referentni primer 388
[1008]
[Hemijska formula 439]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.76-2.91 (2H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 4.17-4.33 (2H, m), 4,54-4.84 (2H, m), 5.18 (1H, s), 5.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m).
Referentni primer 389
[1009]
[Hemijska formula 440]
24
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04-1.20 (6H, m), 2.83-3.02 (1H, m), 3.46-3.57 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.13-4.26 (1H, m), 4.32-4.50 (1H, m), 4.56-4.62 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.36 (1H, s), 5.44-5.50 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.09-6.54 (5H, m).
Referentni primer 390
[1010]
[Hemijska formula 441]
Prvi korak
[1011] Jedinjenje 390A (14.8 g, 115 mmol) je dodato u metanol (200 ml), natrijum metoksid (28% rastvor metanola, 22.2 g, 115 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 1 sata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 17.3 g bele čvrste supstance. U 5.61 g te supstance je dodat ftalid (5.00 g, 37.3 mmol) i smeša je mešana pri 200°C u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, smeša je načinjena kiselom sa hlorovodoničnom kiselinom i stvoreni beli talog je filtriran. Ovo je rastvoreno u hloroformu, rastvor je osušen sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan. U dobijeno jedinjenje je dodat nheksan-hloroform-diizopropil eter i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 2.44 g blede braon supstance 390B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5.61 (2H, s), 6.92 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 8.7, 7.0, 1.2 Hz), 7.32-7.54 (2H, m), 7.66 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.92-7.99 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz).
Drugi korak
[1012] Jedinjenje 390B (2.44 g, 9.29 mmol) rastvoreno je u dimetilformamidu (30 ml), anhidrid trifluorosirćetne kiseline (1.44 ml, 10.2 mmol) i trifluorid eterat bora (0.235 ml, 1.86 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, i smeša je izvađena sa dihlorometanom, organski sloj je osušen sa 1N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom i eluiran sa nheksan-etil acetatom (4 : 1, v/v) kako bi se dobilo 1.76 g blede žute supstance 390C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5.36 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.43-7.66 (4H, m), 7.93 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz).
24
Treći korak
[1013] U jedinjenje 390C (1.76 g, 7.19 mmol) je dodat metanol (20 ml), natrijum borohidrid (327 mg, 8.63 mmol) je dodat pri 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, i smeša je izvađena sa dihlorometanom, organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan. U dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan-dihlorometan i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1,44 g bele čvrste supstance 390D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.75 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.18 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.69 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.89 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.19-7.43 (6H, m).
Četvrti korak
[1014] Prema istoj proceduri kao u Referentnom primeru 107 je sintetisano jedinjenje 390.
MS: m/z = 452 [M H]<+>.
[1015] Upotrebom amina koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i međujedinjenja koja odgovaraju od 390A do 390D koja su komercijalno dostupna ili poznata u referencama, i u skladu sa metodom Referentnog primera 390, sintetisana su jedinjenja 391 do 412.
Referentni primer 391
[1016]
[Hemijska formula 442]
MS: m/z = 418 [M H]<+>.
Referentni primer 392
[1017]
[Hemijska formula 443]
MS: m/z = 416 [M H]<+>.
Referentni primer 393
[1018]
[Hemijska formula 444]
24
MS: m/z = 458 [M H]<+>.
Referentni primer 394
[1019]
[Hemijska formula 445]
MS: m/z = 434 [M H]<+>.
Referentni primer 395
[1020]
[Hemijska formula 446]
MS: m/z = 390 [M H]<+>.
Referentni primer 396
[1021]
[Hemijska formula 447]
MS: m/z = 468 [M H]<+>.
Referentni primer 397
[1022]
[Hemijska formula 448]
24
MS: m/z = 452 [M H]<+>.
Referentni primer 398
[1023]
[Hemijska formula 449]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.32 (6H, m), 4.25 (0.52H, d, J = 12.9 Hz), 4.41 (0.48H, d, J = 13.2 Hz), 4.58-4.79 (2H, m), 4.92-5.03 (2H, m), 5.73 (0.48H, d, J = 7.8 Hz), 5.89 (0.52H, d, J = 7.8 Hz), 6.12 (0.48H, d, J = 12 Hz), 6.46-6.58 (1.52H, m), 6.74-6.78 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.10-7.14 (1H, m), 7.20-7.50 (4H, m).
Referentni primer 399
[1024]
[Hemijska formula 450]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.31 (6H, m), 4.25 (0.75H. d, J = 12.9 Hz), 4.43 (0.25H, d, J = 12.9 Hz), 4.53-4.60 (0.50H, m), 4.67-4.78 (1.5H, m), 4.90-5.05 (2H. m), 5.70 (0.25H, d, J = 7.8 Hz, 5.86 (0.75H, d, J = 7.5 Hz), 6.18 (0.25H, d, J = 13.5 Hz), 6.36-6.42 (0.75H, m), 6.49-6.56 (2H, m), 6.69-6.80 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.19 (0.25H, m), 7.21-7.50 (3.75H, m).
Referentni primer 400
[1025]
[Hemijska formula 451]
MS: m/z = 452 [M H]<+>.
Referentni primer 401
[1026]
[Hemijska formula 452]
24
MS: m/z = 452 [M H]<+>.
Referentni primer 402
[1027]
[Hemijska formula 453]
MS: m/z = 470 [M H]<+>.
Referentni primer 403
[1028]
[Hemijska formula 454]
MS: m/z = 436 [M H]<+>.
Referentni primer 404
[1029]
[Hemijska formula 455]
MS: m/z = 452 [M H]<+>.
Referentni primer 405
[1030]
[Hemijska formula 456]
2
MS: m/z = 452 [M H]<+>.
Referentni primer 406
[1031]
[Hemijska formula 457]
MS: m/z = 490 [M H]<+>.
Referentni primer 407
[1032]
[Hemijska formula 458]
MS: m/z = 436 [M H]<+>.
Referentni primer 408
[1033]
[Hemijska formula 459]
MS: m/z = 452 [M H]<+>.
Referentni primer 409
[1034]
2 1
[Hemijska formula 460]
MS: m/z = 452 [M H]<+>.
Referentni primer 410
[1035]
[Hemijska formula 461]
MS: m/z = 490 [M H]<+>.
Referentni primer 411
[1036]
[Hemijska formula 462]
MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 412
[1037]
[Hemijska formula 463]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.31 (12H, m), 3.28-3.37 (0.50H, m), 3.44-3.53 (0.50H, m), 4.29-4.36 (1H, m), 4.65-4.76 (2H, m), 4.98-5.05 (2H, m), 6.37 (0.5H, d, J = 12.9 Hz), 6.45 (0.5H, d, J = 7.5 Hz), 6.67 (0.5H, t, J = 7.8 Hz),
2 2
6.81 (0.5H, 7.8 Hz), 6.98-7.08 (2H, m), 7.14 (0.5Hm d, J = 7.8 Hz), 7.22-7.45 (2.5H, m).
Referentni primer 413, Referentni primer 414
[1038]
[Hemijska formula 464]
Prvi korak
[1039] Jedinjenje 413A (200 mg, 0.544 mmol) dobijeno sa istom procedurom kao ono iz Referentnog primera 95 i 6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ol (124 mg, 0.554 mmol) su rastvoreni u sirćetnoj kiselini (8 ml), i koncentrovana sumporna kiselina (2 ml) je dodata u vidu kapi pod hlađenjem sa vodom. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod 413B.
Drugi korak
[1040] Jedinjenje 413B dobijeno u prvom koraku je rastvoreno u dihlorometanu (2 ml), anhidrid sirćetne kiseline (0.154 ml, 1.63 mmol), trietilamin (0.226 ml, 1.63 mmol) i 4-(dimetilamino)piridin (kat.) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Rastvarač je destilovan, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluiran sa hloroform-metanolom (97 : 3, v/v), i diastereomeri su rastvoreni. Oni su rastvoreni u metanolu (1 ml) i tetrahidrofuranu (1 ml), respektivno, vodeni rastvor 2N natrijum hidroksida (0.198 ml, 0.397 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je sipan u vodu i smeša je načinjena kiselom sa hlorovodoničnom kiselinom i izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. U dobijeno jedinjenje je dodat etil acetat-dietil eter i istaloženi ostatak iz frakcionisanja je filtriran kako bi se dobilo jedinjenje 413 (22 mg) i jedinjenje 414 (20 mg), respektivno.
Referentni primer 413
[1041]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.92 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.12 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.60 (4H, m), 6.87-7.60 (9H, m).
MS: m/z = 488 [M H]<+>.
Referentni primer 414
[1042] MS: m/z = 488 [M+H]<+>
[1043] Prema Referentnom primeru 413, jedinjenja 414 do 475 su sintetisana upotrebom iste procedure.
Referentni primer 415
[1044]
[Hemijska formula 465]
2
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.41 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.42-5.52 (1H, m), 5.62 (3H, m), 6.82-7.56 (9H, m).
MS: m/z = 488 [M H]<+>.
Referentni primer 416
[1045]
[Hemijska formula 466]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.16 (1H, m), 5.29 (1H, s), 5.57 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.81-7.45 (9H, m). MS: m/z = 488 [M H]<+>.
Referentni primer 417
[1046]
[Hemijska formula 467]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.32 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.15 (1H, s), 5.47-5.65 (2H, m), 5.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.69 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.80-6.87 (1H, m), 7.07-7.24 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 418
[1047]
[Hemijska formula 468]
2 4
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.03 (1H, s), 5.28-5.45 (2H, m), 5.53 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.79-6.86 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 8.1, 2.5, 1.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz).
MS: m/z = 524 [M H]<+>.
Referentni primer 419
[1048]
[Hemijska formula 469]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (3H, d, J = 7.1 Hz), 4.28 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.17 (1H, s), 5.26-5.44 (2H, m), 5.60-5.69 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.73-6.80 (1H, m), 7.01-7.21 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 420
[1049]
[Hemijska formula 470]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.51 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.12 (1H, s), 5.28-5.44 (2H, m), 5.60-5.70 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.73-6.80 (1H, m), 7.00-7.06 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.9 Hz). MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 421
[1050]
[Hemijska formula 471]
2
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.12 (1H, s), 5.30-5.48 (2H, m), 5.62-5.70 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.80-6.83 (1H, m), 7.07-7.11 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.22 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 422
[1051]
[Hemijska formula 472]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.12 (1H, s), 5.29-5.39 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.36-7.44 (1H, m).
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 423
[1052]
[Hemijska formula 473]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.21 (1H, s), 5.27 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.30-5.40 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.75 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 6.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15-7.22 (2H, m), 7.25-7.29 (1H, m),7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37-7.45 (1H, m).
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 424
[1053]
[Hemijska formula 474]
2
MS: m/z = 490 [M H]<+>.
Referentni primer 425
[1054]
[Hemijska formula 475]
MS: m/z = 490 [M H]<+>.
Referentni primer 426
[1055]
[Hemijska formula 476]
MS: m/z = 490 [M H]<+>.
Referentni primer 427
[1056]
[Hemijska formula 477]
<1>HNMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.64 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.08 (1H, s), 5.51 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz), 7.18 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.37 - 7.45 (2H, m).
Referentni primer 428
2
[Hemijska formula 478]
<1>HNMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, d, J = 7.5 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.55 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.06 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.16 (1H, s), 5.34 (1H, m), 5.63 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.16 - 7.41 (5H, m).
Referentni primer 429
[1058]
[Hemijska formula 479]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.64 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.44-5.57 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.94 (1H, s), 6.78-6.91 (2H, m), 7.08-7.18 (3H, m), 7.28-7.38 (3H, m).
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 430
[1059]
[Hemijska formula 480]
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 431
[1060]
[Hemijska formula 481]
2
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 432
[1061]
[Hemijska formula 482]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.21 (1H, s), 5.46-5.60 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.82-6.89 (1H, m), 7.08-7.17 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s).
MS: m/z = 071 [M H]<+>.
Referentni primer 433
[1062]
[Hemijska formula 483]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.09 (1H, s), 5.46-5.60 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.84 (1H, dt, J = 10.0, 3.5 Hz), 7.04-7.14 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS: m/z = 433 [M H]<+>.
Referentni primer 434
[1063]
[Hemijska formula 484]
2
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.54 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.54 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.10 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.16 (1H, s), 5.31-5.45 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.77-6.84 (1H, m), 7.03-7.11 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS: m/z = 433 [M H]<+>.
Referentni primer 435
[1064]
[Hemijska formula 485]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.19 (1H, s), 5.44-5.58 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.15-7.22 (2H, m), 7.27-7.51 (4H, m).
MS: m/z = 433 [M H]<+>.
Referentni primer 436
[1065]
[Hemijska formula 486]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.71 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.29 (1H, s), 5.32-5.46 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.20-7.29 (2H, m), 7.33-7.51 (4H, m).
MS: m/z = 433 [M H]<+>.
Referentni primer 437
[1066]
[Hemijska formula 487]
2
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.15 (1H, s), 5.47-5.59 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.80-6.88 (1H, m), 7.07-7.26 (6H, m).
MS: m/z = 433 [M H]<+>.
Referentni primer 438
[1067]
[Hemijska formula 488]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.57 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.55 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.05 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.23 (1H, s), 5.32-5.47 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79-6.87 (1H, m), 7.04-7.26 (6H, m).
MS: m/z = 433 [M H]<+>.
Referentni primer 439
[1068]
[Hemijska formula 489]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 3.76 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.54 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.18 (1H, s), 5.50-5.62 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.78 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.39-7.51 (2H, m).
MS: m/z = 433 [M H]<+>.
Referentni primer 440
[1069]
[Hemijska formula 490]
2 1
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.61 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.07 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.27 (1H, s), 5.31-5.44 (1H, m), 5.75 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.77 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.21-7.47 (5H, m).
MS: m/z = 433 [M H]<+>.
Referentni primer 441
[1070]
[Hemijska formula 491]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.08 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.56 (4H, dm), 6.84-7.54 (8H, m).
Referentni primer 442
[1071]
[Hemijska formula 492]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.98 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.22 (1H, m), 5.38 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.87-7.57 (8H, m).
Referentni primer 443
[1072]
[Hemijska formula 493]
2 2
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.92 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.54 (4H, m), 7.29 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 444
[1073]
[Hemijska formula 494]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.00 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.44 (1H, m), 5.62-5.71 (3H, m), 6.82-7.56 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 445
[1074]
[Hemijska formula 495]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.48 (1H, d, J = 15.6 Hz) 5.49 (1H, m), 5.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.70 (1H, s), 6.89-7.47 (8H, m). MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 446
[1075]
[Hemijska formula 496]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.93 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.57 (4H, m), 6.87-7.61 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 447
[1076]
2
[Hemijska formula 497]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.98 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.21 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.22 (1H, m), 5.39 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.88-7.57 (8H, m). MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 448
[1077]
[Hemijska formula 498]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.12 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.46-5.68 (3H, m), 5.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.27 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 449
[1078]
[Hemijska formula 499]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.93 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.46 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.64 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.94-7.55 (8H, m). MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 450
[1079]
[Hemijska formula 500]
2 4
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.41 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.46 (1H, m), 5.69 (3H, m), 6.88-7.57 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 451
[1080]
[Hemijska formula 501]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.14 (1H, t, J = 12.6 Hz), 5.15 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-7.44 (8H, m). MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 452
[1081]
[Hemijska formula 502]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.14 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.15 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.40 (1H, s), 5.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89-7.38 (8H, m). MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 453
[1082]
[Hemijska formula 503]
2
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (3H, d, J = 7.4 Hz), 4.05 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.18 (1H, m), 5.19 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.46 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89-7.52 (8H, m). MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 454
[1083]
[Hemijska formula 504]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.44-5.66 (4H, m), 6.83-7.63 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 455
[1084]
[Hemijska formula 505]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.92 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.47 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.68 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07-7.54 (8H, m). MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 456
[1085]
[Hemijska formula 506]
2
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (5H, d, J = 6.3 Hz), 4.00 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.49-5.69 (4H, m), 6.84-7.51 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 457
[1086]
[Hemijska formula 507]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.02 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.20 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.26 (1H, m), 5.67 (3H, m), 7.18 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 458
[1087]
[Hemijska formula 508]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.91 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.45 (1H, m), 5.62 (1H, s), 5.63 (1H, t, J = 13.5 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.71-7.55 (8H, m). MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 459
[1088]
[Hemijska formula 509]
2
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.95 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.19 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.20 (1H, m), 5.41 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.72-7.50 (8H, m). MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 460
[1089]
[Hemijska formula 510]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.18 (1H, m), 5.39 (1H, s), 5.60-5.69 (2H, m), 6.87-7.42 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 461
[1090]
[Hemijska formula 511]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.91 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, m), 5.41 (1H, s), 5.47 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00-7.45 (8H, m). MS: m/z = 506 [M H]<+>.
Referentni primer 462
[1091]
[Hemijska formula 512]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.97 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.50 (1H, m), 5.51 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.65 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.85-7.55 (7H, m). MS: m/z = 524 [M H]<+>.
Referentni primer 463
[1092]
[Hemijska formula 513]
2
MS: m/z = 568 [M H]<+>.
Referentni primer 464
[1093]
[Hemijska formula 514]
MS: m/z = 502 [M H]<+>.
Referentni primer 465
[1094]
[Hemijska formula 515]
MS: m/z = 502 [M H]<+>.
Referentni primer 466
[1095]
[Hemijska formula 516]
MS: m/z = 540 [M H]<+>.
Referentni primer 467
[1096]
[Hemijska formula 517]
2
MS: m/z = 540 [M H]<+>.
Referentni primer 468
[1097]
[Hemijska formula 518]
<1>HNMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 5.8 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.99 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.29-5.42 (3H, m), 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.60 (1H, m), 6.79-7.01 (3H, m), 7.19-7.28 (4H, m). MS: m/z = 524 [M H]<+>.
Referentni primer 469
[1098]
[Hemijska formula 519]
<1>HNMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.22 (1H, s), 5.37 (1H, dd, J = 2.1, 13.9 Hz), 5.52 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 7.6), 6.55 (1H, m), 6.83 (1H, m), 6.96 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19-7.30 (4H, m).
MS: m/z = 524 [M H]<+>.
Referentni primer 470
[1099]
[Hemijska formula 520]
<1>HNMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.87 (1H, d, J
2
= 13.0 Hz), 5.18 (1H, s), 5.50 (1H, m), 5.69 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, m), 6.83 (1H, m), 6.91-7.01 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.20 (3H, m).
MS: m/z = 524 [M H]<+>.
Referentni primer 471
[1100]
[Hemijska formula 521]
<1>HNMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.02 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.26 (1H, s), 5.38 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57 (1H, m), 6.81 (1H, m), 6.91 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.6, 8.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 7.17 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 524 [M H]<+>.
Referentni primer 472
[1101]
[Hemijska formula 522]
<1>HNMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.17 (1H, s), 5.52 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.54 (1H, m), 6.83 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.11-7.14 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS: m/z = 540 [M H]<+>.
Referentni primer 473
[1102]
[Hemijska formula 523]
<1>HNMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.2 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.55 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.04 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.25 (1H, s), 5.38 (1H, m), 5.69 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.58 (1H, m), 6.82 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.24-7.29 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz).
MS: m/z = 540 [M H]<+>.
Referentni primer 474
2 1
[Hemijska formula 524]
<1>HNMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.59 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.02 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.31 (1H, s), 5.39 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.58 (1H, m), 6.82 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 3.7, 7.9 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.51 (1H, m). MS: m/z = 540 [M H]<+>.
Referentni primer 475
[1104]
[Hemijska formula 525]
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Referentni primer 476
[1105]
[Hemijska formula 526]
Prvi korak
[1106] Jedinjenje 476A (3.00 g, 9.83 mmol) sintetisano sa istom procedurom kao ono iz Referentnog primera je rastvoreno u dimetilformamidu (30 ml), bakar(I) cijanid (2.64 g, 29.5 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 150°C u trajanju od 7 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i filtriran sa celitom. U filtrat je dodata voda, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluiran sa n-heksan-etil acetatom (1 : 1, v/v). U dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1.81 g bele čvrste supstance 476B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.29 (2H, s), 7.28-7.48 (4H, m), 7.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz). Drugi korak
[1107] Prema istoj proceduri kao u Referentnom primeru 107 je sintetisano jedinjenje 476.
2 2
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.01 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.04 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.74 (1H, s), 5.84 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.87-7.93 (7H, m).
MS: m/z = 513 [M H]<+>
Referentni primer 477
[1108]
[Hemijska formula 527]
Prvi korak
[1109] Jedinjenju 476B (859 mg, 3.42 mmol) dodata je koncentrovana sumporna kiselina (13 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sata, i pri 60°C u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 387 mg blede žute čvrste supstance. U dobijeno jedinjenje je dodat metanol (10 ml), vodeni rastvor 10N natrijum hidroksida (6 ml) je dodat i smeša je mešana pri 90°C u trajanju od 5 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, voda je dodata i smeša je isprana sa dihlorometanom. U vodeni sloj je dodata razblažena hlorovodonična kiselina i smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 296 mg žute čvrste supstance 477A.
Drugi korak
[1110] Jedinjenje 477A (179 mg, 0.662 mmol) dobijeno u prvom koraku je rastvoreno u dihlorometanu (4 ml), dimetilamin hidrohlorid (108 mg, 1.32 mmol), EDCI (190 mg, 0.993 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (89.0 mg, 0.662 mmol) i trietilamin (0.3 ml) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. U reakcioni rastvor je sipana voda, smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluiran sa n-heksan-etil acetatom (1 : 1, v/v) kako bi se dobilo 170 mg bezbojne gumaste supstance 477B.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.99 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.08 (2H, s), 7.28-7.44 (5H, m), 7.58 (1H, t, J = 4.4 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
Treći korak
[1111] Prema istoj proceduri kao u Referentnom primeru 107 je sintetisano jedinjenje 477.
MS: m/z = 559 [M H]<+>
Referentni primer 478
[1112]
[Hemijska formula 528]
2
Prvi korak
[1113] Jedinjenje 277 (971 mg, 2.11 mmol) rastvoreno je u dimetilformamidu (10 ml), kalijum karbonat (2.75 g, 8.45 mmol) i benzil bromid (0.753 ml, 6.34 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, zatim je izvađen sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodom i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, u dobijeni sirovi proizvod je dodat dihlorometan-dietil eter i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 740 mg bele čvrste supstance 478A.
Drugi korak
[1114] Jedinjenje 128D (740 mg, 1.35 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (7 ml) i metanolu (7 ml), vodeni rastvor 2N natrijum hidroksida (3.37 ml, 6.73 mmol)), je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. U reakcioni rastvor je dodata razblažena hlorovodonična kiselina kako bi se rastvor načinio kiselim, smeša je izvađena sa hloroformom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 618 mg bele čvrste supstance 478B.
MS: m/z = 508 [M H]<+>
Treći korak
[1115] Jedinjenje 478B (505 mg, 0.995 mmol) rastvoreno je u tetrahidrofuranu (10 ml), trifenilfosfin (391 mg, 1.49 mmol), ftalimid (220 mg, 1.49 mmol) i diizopropil ester azodikarboksilne kiseline (0.290 ml, 1.49 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom i eluiran sa hloroform-metanolom (97 : 3, v/v). U dobijeno jedinjenje je dodat dihlorometan-dietil eter i istaloženi
2 4
ostatak je filtriran kako bi se dobilo 578 mg bele čvrste supstance 478C.
MS: m/z = 637 [M H]<+>
Četvrti korak
[1116] U jedinjenje 478C (667 mg, 1.05 mmol) je dodat etanol (10 ml), hidrazin hidrat (0.254 ml, 5.24 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 90°C u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, hloroform je dodat, nerastvorljive čestice su uklonjene filtracijom i talog je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem amino kolonske hromatografije i eluiran sa hloroformmetanolom, (97 : 3, v/v). U dobijeno jedinjenje je dodat dihlorometan-dietil eter i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 462 mg bele čvrste supstance 478D.
MS: m/z = 507 [M H]<+>
Peti korak
[1117] U jedinjenje 478D (100 mg, 0.197 mmol) dodata je mravlja kiselina (1.0 ml) i vodeni rastvor formalina (1.0 ml) i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor sipan je u vodeni rastvor 1N natrijum hidrokisa, smeša je izvađena sa dihlorometanom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem amino kolonske hromatografije i eluiran sa hloroform-metanolom, (97 : 3, v/v) kako bi se dobilo 56 mg bezbojne uljne supstance. Ovo jedinjenje je rastvoreno u sirćetnoj kiselini (2.0 ml), koncentrovana sumporna kiselina (0.5 ml) je dodata u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor sipan je u vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i izvađen je sa hloroformom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, u dobijeni sirovi proizvod je dodat dihlorometan-etil acetat-dietil eter i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 12 mg bele čvrste supstance 478.
MS: m/z = 445 [M H]<+>
Referentni primer 479
[1118]
[Hemijska formula 529]
Prvi korak
[1119] U dihlorometan (50 ml) rastvor jedinjenja 479A (5.25 g, 11.8 mmol) sintetisanog prema Referentnom primeru 95, DIPEA (6.20 mL, 35.5 mmol) i Boc2O (5.17 g, 23.7 mmol) su dodati u DMAP (434 mg, 3.55 mmol),
2
i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata. Nakon što je reakcioni rastvor koncentrovan pod redukovanim pritiskom, ostatak je rastvoren u etil acetatu. Ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom 0.5N hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-metanolom (97 : 3, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 5.22 g jedinjenja 479B kao ulje.
MS: m/z = 544 [M H]<+>.
Drugi korak
[1120] U THF (10 ml) rastvor jedinjenja 479B (29.7 g, 102 mmol) i sirćetne kiseline (29.7 g, 102 mmol) je dodat TBAF (1M THF rastvor, 23.6 g, 310 mmol) pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. U reakcioni rastvor su dodati etil acetat i voda, i sloj etil acetata je odvojen, ispran sa vodom i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je načinjeno čvrstim dodavanjem dihlorometan-etra, kako bi se dobilo 2.67 g jedinjenja 479C.
MS: m/z = 430 [M H]<+>.
Treći korak
[1121] U etil acetat (4 ml) suspenziju jedinjenja 479C (500 mg, 1.16 mmol) je dodat IBX (652 mg, 2.33 mmol) i smeša je zagrevana uz mešanje u trajanju od 3 sata. Nakon što je reakcioni rastvor razblažen sa etil acetatom, nerastvorljive čestice su filtrirane i dobijeni talog je posle toga ispran sa vodenim rastvorom 1N natrijum hidroksida i vodom, i osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan i dobijeno ulje rastvoreno u THF (5 mL), dimetilamin (2M THF rastvor, 0.873 mL, 1.75 mmol) i NaBH(OAc)3 (370 mg, 1.75 mmol) su dodati pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata. Nakon što je vodeni rastvor 2N hlorovodonične kiseline dodat u reakcioni rastvor pod hlađenjem sa ledom, smeša je načinjena baznom sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Ovo je izvađeno sa hloroformom i osušeno sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-metanolom (93 : 7, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 437 mg jedinjenja 479D kao amorfna supstanca.
MS: m/z = 457 [M H]<+>.
Četvrti korak
[1122] Jedinjenje 479D (430 mg, 0.942 mmol) rastvoreno je u sirćetnoj kiselini (10 mL) i rastvor je zagrevan uz mešanje u trajanju od 1 sata. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-metanolom (95 : 5, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 330 mg jedinjenja 479E kao ulje.
MS: m/z = 357 [M H]<+>.
Peti korak
[1123] U rastvor sirćetne kiseline (2 mL) jedinjenja 479E (50 mg, 0.140 mmol) i dibenzosuberola (29.5 mg, 0.140 mmol) je dodata u vidu kapi sumporna kiselina (0.5 mL) i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. U reakcioni rastvor su dodati etil acetat i voda, posle toga, vodeni sloj je odvojen i neutralisan sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vađenje je izvršeno upotrebom sloja etil acetata i ekstrakt je ispran sa vodom i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je načinjeno čvrstim dodavanjem etra, kako bi se dobilo 17.0 mg jedinjenja 479. MS: m/z = 354 [M H]<+>.
[1124] Prema Referentnom primeru 478 ili Referentnom primeru 479, jedinjenja su sintetisana kao jedinjenja iz Referentnih primera od 480 do 490 upotrebom iste procedure.
Referentni primer 480
[1125]
[Hemijska formula 530]
2
MS: m/z = 477 [M H]<+>.
Referentni primer 481
[1126]
[Hemijska formula 531]
MS: m/z = 512 [M H]<+>.
Referentni primer 482
[1127]
[Hemijska formula 532]
MS: m/z = 501 [M H]<+>.
Referentni primer 483
[1128]
[Hemijska formula 533]
MS: m/z = 519 [M H]<+>.
Referentni primer 484
[1129]
[Hemijska formula 534]
2
MS: m/z = 514 [M H]<+>.
Referentni primer 485
[1130]
[Hemijska formula 535]
MS: m/z = 532 [M H]<+>.
Referentni primer 486
[1131]
[Hemijska formula 536]
MS: m/z = 499 [M H]<+>.
Referentni primer 487
[1132]
[Hemijska formula 537]
MS: m/z = 517 [M H]<+>.
Referentni primer 488
[1133]
[Hemijska formula 538]
2
MS: m/z = 517 [M H]<+>.
Referentni primer 489
[1134]
[Hemijska formula 539]
MS: m/z = 535 [M H]<+>.
Referentni primer 490
[1135]
[Hemijska formula 540]
MS: m/z = 473 [M H]<+>.
Referentni primer 491
[1136]
[Hemijska formula 541]
[1137] Prema Referentnom primeru 65 i Referentnom primeru 107, Jedinjenje 491 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 4.0 Hz), 1.12 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.82-3.06 (2H, m), 3.56 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.26 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.31 (1H, m), 4.51-4.60 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.39 (1H, s), 6.74-7.52 (8H, m).
MS: m/z = 460 [M H]<+>
2
Referentni primer 492
[1138]
[Hemijska formula 542]
[1139] Prema Referentnom primeru 65 i Referentnom primeru 107, Jedinjenje 492 je sintetisano sa istom procedurom.
MS: m/z = 478 [M H]<+>
Referentni primer 493
[1140]
[Hemijska formula 543]
Prvi korak
[1141] Dihlorometan (5 mL) rastvor jedinjenja 493A (258 mg, 1.30 mmol) je ohlađen do -50°C i toluen rastvor (1M, 1.96 mL) od DIBAL-H je dodat u vidu kapi u trajanju od 5 minuta dok je ista temperatura održavana. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na istoj temperaturi u trajanju od 1 sata, temperatura je podignuta do sobne temperature i smeša je mešana u trajanju od 2.5 sata. U reakcioni rastvor je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, posle toga, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata i nerastvorljive čestice su uklonjene filtracijom. Dihlorometan sloj je odvojen, i vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom jednom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom tri puta, isprani sa vodenim zasićenim natrijum hlorid rastvorom, i osušeni. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je izloženo kolonskoj hromatografiji sa silika gelom i eluirano sa n-heksan-etil acetatom. Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 148 mg jedinjenja 493B kao ulje.
<1>HNMR (CDCl3) δ: 1.03-1.44 (5H, m), 1.63-1.83 (5H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16-7.19 (2H, ms), 7.27-7.38 (3H, m), 9.69 (1H, d, J = 3.5 Hz).
Drugi korak
[1142] Prema Referentnom primeru 177, jedinjenje 493 je sintetisano sa istom procedurom.
MS: m/z = 410 [M H]<+>
[1143] Upotrebom aldehida koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i hidrazina koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i prema Referentnom primeru 493, sintetisana su jedinjenja 494 do 505.
Referentni primer 494
[1144]
[Hemijska formula 544]
2
MS: m/z = 428 [M H]<+>.
Referentni primer 495
[1145]
[Hemijska formula 545]
MS: m/z = 420 [M H]<+>.
Referentni primer 496
[1146]
[Hemijska formula 546]
MS: m/z = 376 [M H]<+>.
Referentni primer 497
[1147]
[Hemijska formula 547]
MS: m/z = 500 [M H]<+>.
Referentni primer 498
[1148]
[Hemijska formula 548]
2 1
MS: m/z = 404 [M H]<+>.
Referentni primer 499
[1149]
[Hemijska formula 549]
MS: m/z = 382 [M H]<+>.
Referentni primer 500
[1150]
[Hemijska formula 550]
MS: m/z = 382 [M H]<+>.
Referentni primer 501
[1151]
[Hemijska formula 551]
MS: m/z = 368 [M H]<+>.
Referentni primer 502
[1152]
[Hemijska formula 552]
2 2
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.87-2.94 (2H, m), 3.10-3.22 (1H, m), 3.79-3.89 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.17 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.54 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.95-7.33 (6H, m), 7.66 (1H, dd, J = 5.3, 3.6 Hz).
MS: m/z = 448 [M H]<+>.
Referentni primer 503
[1153]
[Hemijska formula 553]
MS: m/z = 374 [M H]<+>.
Referentni primer 504
[1154]
[Hemijska formula 554]
MS: m/z = 374 [M H]<+>.
Referentni primer 505
[1155]
[Hemijska formula 555]
MS: m/z = 342 [M H]<+>.
Referentni primer 506
[1156]
[Hemijska formula 556]
2
[1157] Prema Referentnom primeru 177, upotrebom jedinjenja 65B, jedinjenje 506 je sintetisano sa istom procedurom.
MS: m/z = 470 [M H]<+>.
Referentni primer 507
[1158]
[Hemijska formula 557]
[1159] Prema Referentnom primeru 65, upotrebom jedinjenja 506, jedinjenje 507 je sintetisano sa istom procedurom.
MS: m/z = 446 [M H]<+>.
Referentni primer 508
[1160]
[Hemijska formula 558]
2 4
Prvi korak
[1161] Jedinjenje 508A (261 mg, 0.475 mmol) koje je sintetičko međujedinjenje Referentnog primera 491 rastvoreno je u dimetilformamidu (3 ml), trietilamin (0.132 ml, 0.950 mmol) i etil hloroformat (0.0910 ml, 0.950 mmol) su dodati pri 0°C, i smeša je mešana a sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. Vodeni rastvor (0.5 ml) natrijum borohidrida (71.9 mg, 1.90 mmol) je dodat pri 0°C i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluiran sa hloroform-metanolom (97 : 3, v/v). Dietil eter je dodat i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 107 mg bele čvrste supstance 508B.
MS: m/z = 536 [M H]<+>
Drugi korak
[1162] Jedinjenje 508B (100 mg, 0.187 mmol) dobijeno u prvom koraku rastvoreno je u dihlorometanu (1 ml), DAST (33.1 mg, 0.205 mmol) je dodat pri 0°C i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, i smeša je izvađena sa hloroformom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluiran sa hloroform-metanolom (97 : 3, v/v) kako bi se dobilo 28 mg žute gumaste supstance 508C. MS: m/z = 538 [M H]<+>
Treći korak
[1163] U jedinjenje 508C dobijeno u drugom koraku dodata je sirćetna kiselina (2 ml) i koncentrovana sumporna kiselina (0.5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Dietil eter je dodat i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 4.5 mg bele čvrste supstance 508.
MS: m/z = 448 [M H]<+>
Referentni primer 509
[1164]
[Hemijska formula 559]
[1165] Prema Referentnom primeru 508, jedinjenje 509 je sintetisano sa istom procedurom.
MS: m/z = 466 [M H]<+>
Referentni primer 510
[1166]
[Hemijska formula 560]
2
Prvi korak
[1167] Jedinjenje 510A (36.8 g, 259 mmol) rastvoreno je u dimetilformamidu (380 ml), kalijum karbonat (39.3 g, 285 mmol) i benzil bromid (30.7 ml, 259 mmol) su dodati i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 8 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, nerastvorljive čestice su uklonjene filtracijom i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Voda je dodata i istaloženi ostatak je filtriran i osušen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 46.21 g blede braon čvrste supstance 510B.
Drugi korak
[1168] U jedinjenje 510B (4.79 g, 20.6 mmol) dobijeno u prvom koraku dodat je trihlorometan (70 ml), trietilamin (4.29 ml, 30.9 mmol) i metansulfonil hlorid (1.93 ml, 24.8 mmol) su dodati pri 0°C i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je sipan u vodeni zasićeni rastvor natrijum hlorida, smeša je izvađena sa dihlorometanom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. U dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan-dihlorometan i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 6.56 g bele čvrste supstance. Ovo jedinjenje je rastvoreno u acetonitrilu (40 ml), tetrabutilamonijum fluorid (75% vodeni rastvor, 21.6 g, 61.9 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, etil acetat je dodat i smeša je isprana sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom i destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi
2
proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom i eluiran sa n-heksan-etil acetatom (1 : 1, v/v) kako bi se dobilo 2.51 g bele čvrste supstance 510C.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.96 (3H, s), 5.30 (3H, d, J = 46.4 Hz), 6.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (5H, m), 8.30 (1H, s).
Treći korak
[1169] Jedinjenje 510C (2.40 g, 10.3 mmol) dobijeno u drugom koraku rastvoreno je u dihlorometanu (40 ml), bor tribromid (1M rastvor dihlorometana, 10.3 ml, 10.3 mmol) je dodat u vidu kapi pri 0°C i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. Metanol je dodat, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, etil acetat je dodat i smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijena čvrsta supstanca je isprana sa dietil etrom kako bi se dobilo 940 mg 510D.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5.20 (2H, d, J = 46.3 Hz), 6.40 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.91 (1H, s).
Četvrti korak
[1170] Jedinjenje 510D (940 mg, 6.52 mmol) dobijeno u trećem koraku rastvoreno je u metanolu (8 ml), vodeni rastvor 2N natrijum hidroksida (3.26 ml, 6.52 mmol) i 37% vodeni rastvor formaldehida (1.46 ml, 19.6 mmol) je dodat pri 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 sati. U reakcioni rastvor je dodat vodeni zasićeni rastvor amonijum hlorida i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Hlorovodonična kiselina je dodata, smeša je izvađena sa hloroformom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, u dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan-dihlorometan-etil acetat i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 858 mg blede žute čvrste supstance 510E.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.73 (2H, s), 5.19 (2H, d, J = 46.1 Hz), 6.55 (1H, s).
Peti korak
[1171] Jedinjenje 510A (855 mg, 4,91 mmol) dobijeno u četvrtom koraku je rastvoreno u dimetilformamidu (10 ml), kalijum karbonat (746 mg, 5.40 mmol) i benzil bromid (0.583 ml, 4.91 mmol) su dodati i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 5 sati. Nerastvorljive čestice su uklonjene filtracijom i filtrat je destilovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom i eluiran sa hloroform-metanolom, (97 : 3, v/v) kako bi se dobilo 887 mg blede narandžaste čvrste supstance 510F.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.31 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.12 (2H, dd, J = 46.3, 0.7 Hz), 5.23 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.33-7.43 (5H, m).
Šesti korak
[1172] Jedinjenje 510F (887 mg, 3.36 mmol) dobijeno u petom koraku rastvoreno je u hloroformu, mangan dioksid (2.00 g, 23.0 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana sa celitom i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 812 mg bele čvrste supstance 510G.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5.18 (2H, dd, J = 45.8, 0.8 Hz), 5.52 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.32-7.38 (5H, m), 9.86 (1H, s).
Sedmi korak
[1173] U jedinjenje 510G (884 mg, 3.37 mmol) dobijeno u šestom koraku su dodati acetonitril i voda, mononatrijum divodonik fosfat (809 mg, 6.74 mmol) i natrijum hipohlorit (1.01 g, 11.1 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan, pH je podešena na 3 sa hlorovodoničnom kiselinom, smeša je izvađena sa hloroformom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 404 mg bele čvrste supstance 510H.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.17 (2H, s), 5.38 (2H, d, J = 46.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.34-7.51 (5H, m). Osmi korak
[1174] Jedinjenje 510H (402 mg, 1.45 mmol) dobijeno u sedmom koraku je rastvoreno u dimetilformamidu, N1-((etilamino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (554 mg, 2.89 mmol) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (195 mg, 1.45 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 minuta. Nakon što je propan-2-amin (0.149 ml, 1.73 mmol) dodat, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, voda je dodata, smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i osušen sa natrijum sulfatom. Reakcioni rastvor je destilovan pod redukovanim pritiskom, u dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 3.56 g bele čvrste supstance 5101.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.05 (1H, m), 5.24 (2H, dd, J = 45.9, 0.9 Hz), 5.41 (2H, s), 6.59
2
(1H, q, J = 0.9 Hz), 7.40 (5H, m), 7.56 (1H, brs).
Deveti korak
[1175] Jedinjenje 5101 (392 mg, 1.23 mmol) dobijeno u osmom koraku rastvoreno je u etanolu (6 ml), vodeni amonijak (4 ml) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom i eluiran sa hloroform-metanolom (97 : 3, v/v) kako bi se dobilo 333 mg bele čvrste supstance 510J.
MS: m/z = 319 [M H]<+>
Deseti korak
[1176] Jedinjenje 510 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 95.
MS: m/z = 422 [M H]<+>
Referentni primer 511
[1177]
[Hemijska formula 561]
Prvi korak
[1178] Dihlorometan (90 mL) rastvor jedinjenja 511A (200 mg, 0.664 mmol) i 1,1,3-trimetoksipropan (178.2 mg, 1.33 mmol) ohlađeni su do od 1 do 3°C, i bor trifluorid dietil eter kompleks (113 mg, 0.797 mmol) je dodat u vidu kapi dok je ista temperatura održavana. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, zasićena natrijum bikarbonat voda je dodata. Dihlorometan sloj je odvojen, i vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom tri puta. Nakon što su kombinovani ekstrakti osušeni su sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa etil acetatom a zatim sa hetil acetat-metanolom (3 : 2, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 179.2 mg jedinjenja 511B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.71 (2H, dd, J = 6.0 Hz), 3.34 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.06-4.17 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.34 (1H, brs), 6.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.43 (6H, m), 7.90 (1H, t, J = 5.4 Hz).
Drugi korak
[1179] Dimetilformamid (3 ml) rastvor jedinjenja 511B (179.2 mg, 0.482 mmol) je ohlađen do od 1 do 3°C, cezijum karbonat (786 mg, 2.41 mmol) je dodat dok je ista temperatura održavana i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 15 minuta. Reakcioni rastvor je razblažen sa vodom i smeša je izvađena sa hloroformom tri puta. Nakon što su kombinovani ekstrakti osušeni su sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 130 mg jedinjenja 511C kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.59 (2H, brs), 3.22-3.41 (2H, m), 3.12
2
(3H, s), 4.57-4.70 (2H, m), 5.19 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.38 (1H, brs), 5.54 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.32 (4H, m), 7.49-7.52 (2H, m).
Treći korak
[1180] U rastvor sirćetne kiseline (2 ml) jedinjenja 511C (130 mg, 0.350 mmol) i dibenzosuberola (368 mg, 1.75 mmol) je dodata u vidu kapi sumporna kiselina (0.4 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je razblažen sa vodom i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je ispran sa vodom jednom i osušen sa natrijum sulfatom, posle toga, rastvarač je destilovan i dobijena čvrsta supstanca je isprana sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 65 mg jedinjenja 511 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.64-1.74 (1H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 2.83 (1H, d, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.3 Hz), 3.06 (1H, ddd, J = 5.6 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.19 (3H, s), 3.30-3.44 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.78-3.92 (1H, m), 4.28 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 10.8 Hz), 4.96 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89-6.93 (1H, m), 7.08-7.36 (6H, m).
[1181] Upotrebom amina koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i acetala koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i prema Referentnom primeru 511, sintetisana su jedinjenja 512 do 515. Referentni primer 512
[1182]
[Hemijska formula 562]
MS: m/z = 528 [M H]<+>.
Referentni primer 513
[1183]
[Hemijska formula 563]
MS: m/z = 528 [M H]<+>.
Referentni primer 514
[1184]
[Hemijska formula 564]
2
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (1H, 3H, d, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.95 (3H, s), 2.63-2.68 (2H, m), 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 9.3 Hz, 9.3 Hz), 3.05 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.60 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 17.4 Hz), 3.87-3.98 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 8.1 Hz), 4.59 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.93 (1H, s), 5.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.09-7.38 (6H, m).
Referentni primer 515
[1185]
[Hemijska formula 565]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.3 Hz), 3.07 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.25 (3H, s), 3.22-3.43 (2H, m), 3.55 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 8.7 Hz), 3.85-3.94 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 14.1 Hz), 4.42-4.48 (1H, m), 4.92 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.09-7.36 (6H, m).
Referentni primer 516
[1186]
[Hemijska formula 566]
Prvi korak
[1187] U toluen (3 ml) rastvor jedinjenja 516A (100 mg, 0.332 mmol) i i 3-(metiltio)propanal (52 mg, 0.498 mmol) je dodata sirćetna kiselina (30 mg, 0.500 mmol) i smeša je polivana u trajanju od 30 minuta. Nakon što je ohlađen do sobne temperature, rastvarač je destilovan i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u dimetilformamidu (3 ml). Rastvor je ohlađen do od 1 do 3°C, cezijum karbonat (541 mg, 1.66 mmol) je dodat dok je ista temperatura održavana i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je razblažen sa vodom i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom tri puta i osušeni sa natrijum sulfatom, zatim je rastvarač destilovan. Dobijeno ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa etil acetatom a zatim sa hetil acetat-metanolom (7 : 3, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 84.7 mg jedinjenja 516B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, J = 6.9 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1.31-1.56 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.46 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 7.8 Hz), 4.57-4.71 (2H, m), 5.18 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.51 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.66 (1H, brs), 6.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.35 (4H, m), 7.46-7.49 (2H, m).
Drugi korak
[1188] Jedinjenje 516 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 511.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.82-1.89 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.41-2.58 (2H, m), 2.86 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.11 (1H, m), 3.53 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 17.7 Hz), 4.87-3.96 (1H, m), 4.21 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 12.9 Hz, 12.9 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 8.7 Hz), 4.96 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.89-6.94 (1H, m), 7.07-7.37 (6H, m).
[1189] Upotrebom amina koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i aldehida koji su komercijalno
2
dostupni ili poznati u referencama, i prema Referentnom primeru 516, sintetisana su jedinjenja 517 do 526. Referentni primer 517
[1190]
[Hemijska formula 567]
MS: m/z = 500 [M H]<+>.
Referentni primer 518
[1191]
[Hemijska formula 568]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.78 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.19-1.30 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.43-1.62 (3H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 3.00-3.11 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 12.9 Hz, 12.9 Hz), 3.52 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 17.4 Hz), 3.79-3.88 (1H, m), 4.23-4.35 (2H, m), 4.96 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 6.91 (1H, ddd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz, 7.5 Hz), 7.08-7.37 (6H, m).
Referentni primer 519
[1192]
[Hemijska formula 569]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.88 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 3.9 Hz, 14.4 Hz), 2.72 (1H, ddd, J = 3.6 Hz, 14.1 Hz, 14.1 Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 16.5 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 14.4 Hz), 3.66 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 14.1 Hz), 4.27-4.26 (1H, m), 4.64 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 10.5 Hz), 4.92 (1H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.62-6.70 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09-7.25 (4H, m), 7.77-7.89 (4H, m).
Referentni primer 520
[1193]
[Hemijska formula 570]
2 1
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.83 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8Hz, 14.1 Hz), 3.03-3.14 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.53 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 17.7 Hz), 3.61-3.70 (1H, m), 4.18 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.26 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.45 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.92 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.08-7.36 (6H, m).
Referentni primer 521
[1194]
[Hemijska formula 571]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (2.52H, d, J = 6.9 Hz), 1.36 (0.48H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (0.48H, d, J = 6.9 Hz), 1.50 (2.52H, d, J = 6.9 Hz), 1.74-1.98 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.16-2.35 (1H, m), 2.89 (1H, ddd, J = 5.1 Hz, 5.1 Hz, 13.5 Hz), 3.06 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 12.9 Hz, 12.9 H), 3.52 (1H, d, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.4 Hz), 3.86-3.96 (1H, m), 4.15 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 10.8 Hz), 4.48-4.64 (1H, m), 4.97 (0.84H, s), 5.30 (0.16H, s), 5.73 (0.84H, d, J = 7.8 Hz), 6.20 (0.16H, d, J = 7.5 Hz), 6.45 (0.16H, brs), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.64 (0.84H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15-7.39 (3H, m).
Referentni primer 522
[1195]
[Hemijska formula 572]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.54-1.79 (4H, m), 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 14.1 Hz), 3.05 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.17 (3H, s), 3.17-3.21 (2H, m), 3.52 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.7 Hz), 3.83-3.92 (1H, m), 4.22-4.32 (2H, m), 4.96 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.07-7.37 (6H, m).
Referentni primer 523
[1196]
[Hemijska formula 573]
2 2
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.28 (1H, m), 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.40-1.82 (4H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.89-3.00 z81H, m), 3.17 (3H, s), 3.20-3.27 (2H, m), 3.31-3.40 (1H, m), 3.44-3.53 (1H, m), 3.86-3.98 (2H, m), 4.38 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 10.5 Hz), 5.05 (1H, s), 5.84 (1H, d, 7.5 Hz), 6.48-6.50 (1H, m), 6.66-6.69 (1H, m), 6.89-7.00 (2H, m), 7.05 (1H, d, 7.2 Hz), 7.11-7.24 (2H, m).
Referentni primer 524
[1197]
[Hemijska formula 574]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.42-1.83 (4H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz), 14.4 H), 2.94-3.11 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.21-3.26 (2H, m), 3.49 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 18.0 Hz), 3.82-3.91 (1H, m), 4.20-4.33 (2H, m), 5.83 (1H, s), 5.84 (1Hm d, J = 7.8 Hz), 6.58-6.72 (2H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.11-7.30 (4H, m).
Referentni primer 525
[1198]
[Hemijska formula 575]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.10 (3H, s), 2.78 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 13.8 Hz), 2.97 (3H, s), 3.01-3.13 (2H, m), 3.47 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.7 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 14.1 Hz), 3.99-4.23 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 10.2 Hz), 4.95 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15-7.27 (4H, m), 7.30-7.37 (1H, m).
Referentni primer 526
[1199]
[Hemijska formula 576]
2
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.34 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.41-1.52 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.59-1.81 (2H, m), 2.80 (1H, ddd, 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.4 Hz), 3.04 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.14-3.26 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.49 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 17.7 Hz), 3.84-3.93 (1H, m), 4.23-4.34 (2H, m), 4.96 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.60-6.79 (3H, m), 6.81 (1Hm d, J = 9.3 Hz), 6.92 (1H, ddd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz, 8.4 Hz), 7.19-7.24 (1H, m).
Referentni primer 527
[1200]
[Hemijska formula 577]
Prvi korak
[1201] DMF (0.2 mL) rastvor jedinjenja 527A (36 mg, 0.09 mmol) sintetisan prema metodi sintetisanja jedinjenja 516 je ohlađen do od 1 do 30°C, 5-hlorodibenzosuberan (97 mg, 0.43 mmol) i cezijum karbonat (138 mg, 0.43 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionom rastvoru dodata je voda i smeša je podjednako raspoređena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je izloženo kolonskoj hromatografiji sa silika gelom i eluirano sa hloroform-metanolom. Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 19 mg jedinjenja 527B kao ulje.
MS: m/z = 616 [M H]<+>.
Drugi korak
[1202] Jedinjenje 527B (19 mg, 0.03 mmol) je rastvoreno u MeOH (0.6 mL), 10% Pd-C (3 mg) je dodato i smeša je izložena reakciji katalitičkog redukovanja pod vodoničnim tokom. Katalizator je uklonjen sa filtracijom i filtrat je koncentrovan. Dobijeno ulje je izloženo kolonskoj hromatografiji sa dion silika gelom i eluirano sa hloroformmetanolom. Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 7 mg jedinjenja 527 kao ulje.
MS: m/z = 526 [M H]<+>.
[1203] Upotrebom halida koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i aldehida koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i u skladu sa metodom Referentnog primera 527, sintetisana su jedinjenja 528 do 531.
Referentni primer 528
[1204]
[Hemijska formula 578]
2 4
MS: m/z = 418 [M H]<+>.
Referentni primer 529
[1205]
[Hemijska formula 579]
MS: m/z = 432 [M H]<+>.
Referentni primer 530
[1206]
[Hemijska formula 580]
MS: m/z = 459 [M H]<+>.
Referentni primer 531
[1207]
[Hemijska formula 581]
MS: m/z = 466 [M H]<+>.
Referentni primer 532
[1208]
[Hemijska formula 582]
2
Prvi korak
[1209] U metanol (5 ml) rastvor jedinjenja 519 (440 mg, 0.766 mmol) je dodat hidrazin hidrat (383 mg, 7.66 mmol) i smeša je mešana uz polivanje u trajanju od 1 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, taložene nerastvorljive čestice su filtrirane. Nakon što je rastvarač destilovan, ostatak je suspendovan u etil acetatu, nerastvorljive čestice su filtrirane i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je suspendovan u hloroformu i nerastvorljive čestice su filtrirane. Rastvarač je destilovan i dobijeni sirovi proizvod je ispran sa etil acetatdiizopropil etrom kako bi se dobilo 190 mg jedinjenja 532 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 6.9 H), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.73-2.90 (3H, m), 3.08 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 12.9 Hz, 12.9 Hz), 3.54 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 17.7 Hz), 3.85-3.94 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 11.1 Hz), 4.35 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.97 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.09-7.45 (6H, m).
Referentni primer 533
[1210]
[Hemijska formula 583]
[1213] Jedinjenje 534 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 532.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.32-1.58 (2H, m), 1.77-1.79 (2H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.79-3.00 (2H, m), 3.88-3.97 (2H, m), 4.19-4.28 (2H, m), 5.15 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.90 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.32 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.44 (1H,
2
J = 7.2 Hz), 7.75 (1H, brs).
Referentni primer 535
[1214]
[Hemijska formula 585]
[1215] Jedinjenje 535 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 532.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.52 (1H, m), 1.61-1.72 (1H, m), 2.40-2.49 (1H, m), 2.58-2.62 (1H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 2.89-2.95 (1H, m), 2.95 (3H, m), 3.66-3.74 (1H, m), 4.01-4.13 (1H, m), 4.28-4.32 (1H, m), 5.14 (1H, m), 5.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91-6.94 (2H, m), 7.14-7.40 (6H, m).
Referentni primer 536
[1216]
[Hemijska formula 586]
Prvi korak
[1217] Dihlorometan (90 mL) rastvor jedinjenja 532 (30 mg, 0.0675 mmol) i 38% vodeni rastvor formalina (53.5 mg, 0.675 mmol) ohlađeni su do od 1 do 3°C, natrijum triacetoksihidroborat (42.9 mg, 0.293 mmol) i sirćetna kiselina (10 mg, 0.166 mmol) su dodati dok je ista temperatura održavana. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, zasićena natrijum bikarbonat voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom jednom i osušeni sa natrijum sulfatom, zatim je rastvarač destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je ispran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 20 mg jedinjenja 536 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.06 (6H, s), 2.29 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 13.2 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 13.2 Hz), 2.78 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz, 3.06 (1H, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.55 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.7 Hz), 3.83-3.92 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8.4 Hz), 4.54 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.91 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.08-7.45 (6H, m).
Referentni primer 537
[1218]
[Hemijska formula 587]
2
[1219] Jedinjenje 537 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 536.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.46-1.57 (1H, m), 1.68-1.79 (1H, m), 1.98 (6H, s), 2.04-2.11 (1H, m), 2.27-2.41 (1H, m), 2.72-2.94 (2H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.91-4.00 (1H, m), 4.29-4.44 (2H, m), 5.10 (1H, s), 5.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86-6.90 (1H, m), 7.05-7.24 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz).
Referentni primer 538
[1220]
[Hemijska formula 588]
[1221] Jedinjenje 538 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 536.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.75 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.45-1.56 (1H, m), 1.67-1.78 (1H, m), 2.22-2.49 (4H, m), 2.74-2.97 (2H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.29-4.41 (2H, m), 5.11 (1H, s), 5.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.87 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.06-7.25 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.35 (1H, m).
Referentni primer 539
[1222]
[Hemijska formula 589]
[1223] Jedinjenje 539 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 536.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42-1.51 (2H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 2.62-2.67 (1H, m), 2.65 (6H, s), 2.74-2.97 (3H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.91-3.26 (4H, m), 5.16 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.89 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.12-7.28 (4H, m), 7.33-7.45 (3H, m).
Referentni primer 540
[1224]
[Hemijska formula 590]
[1225] Jedinjenje 540 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 536.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.78 (2H, m), 2.06 (6H, s), 2.15-2.35 (2H, m), 2.84-2.93 (1H, m), 2.96-3.11 (1H, m), 3.00 (3H, s), 3.65-3.74 (1H, m), 3.99-4.14 (1H, m), 4.28-4.33 (1H, m), 4.94 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.95 (t, J = 7.2 Hz), 7.13-7.38 (6H, m).
Referentni primer 541
2
[Hemijska formula 591]
[1227] Jedinjenje 541 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 536.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.846 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.49-1.75 (2H, m), 2.30-2.41 (5H, m), 2.43-2.53 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 2,98-3.08 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.63-3.74 (1H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 8.1 Hz), 4.95 (1H, s), 5.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.13-7.38 (6H, m).
Referentni primer 542
[1228]
[Hemijska formula 592]
Prvi korak
[1229] Dihlorometan (1 ml) rastvor jedinjenja 532 (30 mg, 0.0675 mmol) i trietilamin (20.5 mg, 0.202 mmol) su ohlađeno do od 1 do 3°C, i anhidrid sirćetne kiseline (10.3 mg, 0.101 mmol) je dodat dok je ista temperatura održavana. Reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom jednom i osušeni sa natrijum sulfatom, zatim je rastvarač destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je ispran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 15 mg jedinjenja 542 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.00 (3H, s), 2.78-2.94 (2H, m), 3.04 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.48-3.60 (1H, m), 3.98-3.07 (1H, m), 4.36 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 9.3 Hz), 4.87 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.09-7.36 (6H, m), 7.41 (1H, brs).
Referentni primer 543
[1230]
[Hemijska formula 593]
[1231] Jedinjenje 543 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 542.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.79 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz), 3.01 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.18-3.28 (1H, m), 3.46-3.59 (2H, m), 4.04-4.18 (1H, m), 4.27 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz), 4.87 (0.9H, s), 5.17 (0.1H, s), 5.37
2
(0.9H, d, J = 7.8 Hz), 4.50 (0.1H, d, J = 7.8 H), 6.32 (0.1H, d, J = 7.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.78 (0.9H, d, J = 7.5 Hz), 6.84 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.91 (0.1H, d, J = 6.0 Hz), 7.06-7.51 (6H, m), 9.29 (1H, brs).
Referentni primer 544
[1232]
[Hemijska formula 594]
[1233] Jedinjenje 544 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 542.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.78 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 15.9 Hz), 2.94-3.10 (2H, m), 3.19-3.54 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.96-3.11 (1H, m), 4.28 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz), 4.91 (1H, s), 5.57 (1H, brs), 5.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.08-7.47 (6H, m).
Referentni primer 545
[1234]
[Hemijska formula 595]
Prvi korak
[1235] Dihlorometan (1 ml) rastvor jedinjenja 532 (30 mg, 0.0675 mmol) i piridin (16 mg, 0.203 mmol) su ohlađeni do od 1 do 3°C, i i 2-metoksiacetil hlorid (11 mg, 0.101 mmol) je dodat dok je ista temperatura održavana. Reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom jednom i osušeni sa natrijum sulfatom, zatim je rastvarač destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je ispran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 22 mg jedinjenja 545 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.77 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.11 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.47-3.55 (1H, m), 3.64-3.72 (1H, m), 3.77-3.88 (2H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 4.23 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13,8 Hz, 13.8 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz), 4.94 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (1H, 7.8 Hz), 6.80 (1H, brt), 6.91 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.08-7.23 (5H, m), 7.29-7.36 (1H, m).
Referentni primer 546
[1236]
[Hemijska formula 596]
Prvi korak
[1237] U dimetilformamid(1 ml) rastvor 2-(metiltio)sirćetne kiseline (15.7 mg, 0.148 mmol) dodat je EDCI (28.5 mg, 0.148 mmol) i 1-hidroksi benzotriazol (11.4 mg, 0.0742 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 5 minuta i jedinjenje 532 je dodato. Reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi u trajanju od 1 sata i razblažen je sa metanolom (3 ml). Rastvor je ohlađen do od 1 do 3°C, vodeni rastvor 2N natrijum hidroksida (1 ml) je dodat i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i smeša je neutralisana sa 2N hlorovodoničnom kiselinom (1 ml). Reakcioni rastvor je izvađen sa etil acetatom tri puta, kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom jednom i osušeni sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je ispran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 15 mg jedinjenja 546 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.50 (3H, J = 6.6 Hz), 2.11 (3, s), 2.79 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.16 (4H, m), 3.50 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 12.9 Hz), 3.68 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.97-4.11 (1H,m), 4.26 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.94 (3H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20-7.25 (3H, m), 7.29-7.36 (1H, m), 7.36-7.49 (1H, m).
Referentni primer 547
[1238]
[Hemijska formula 597]
Prvi korak
[1239] U rastvor sirćetne kiseline (3 ml) jedinjenja 547A (367 mg, 0.812 mmol) sintetisanog sa istom procedurom kao u Referentnom primeru 516 i dibenzosuberola (205 mg, 0.974 mmol) je dodata u vidu kapi sumporna kiselina (0.6 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je razblažen sa vodom i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je ispran sa vodom jednom i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u metanolu (3 ml), vodeni rastvor 2N natrijum hidroksida (1 ml) je dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je neutralisan sa vodenim rastvorom 2N hlorovodonične kiseline (1 ml) i izvađen sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su osušeni sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je ispran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 75 mg jedinjenja 547 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.11 (1H, m), 3.53 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 3,9 Hz, 17.7 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 6.9 Hz), 12.3 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 12.3 Hz), 3.86-3.97 (1H, m), 4.34-4.44 (2H, m), 4.88 (1H, s), 5.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.52-6.58 (2H, m), 6.82 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 7.2 Hz), 7.06-7.35 (6H, m).
Referentni primer 548
[1240]
[Hemijska formula 598]
1
[1241] Jedinjenje 548 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 547.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.70-1.81 (1H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 2.85 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.11 (1H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.68-3.73 (2H, m), 3.83-3.92 (1H, m), 4.30 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 11.1 Hz), 4.67 (1H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.90 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.07-7.36 (6H, m).
Referentni primer 549
[1242]
[Hemijska formula 599]
Prvi korak
[1243] U rastvor sirćetne kiseline (3 ml) jedinjenja 549A (997 mg, 1.69 mmol) sintetisanog sa istom procedurom kao u Referentnom primeru 516 i dibenzosuberola (1,07 g, 5.08 mmol) je dodata u vidu kapi sumporna kiselina (0.6 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je razblažen sa vodom i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je ispran sa vodom jednom i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je ispran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 513 mg jedinjenja 549B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 2.71 (1H, ddd, J = 3.6 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.18-3.27 (1H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 14.1 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 14.1 Hz), 4.15 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 9.3 Hz), 4.32-4.40 (1H, m), 4.49-4.53 (2H, m), 4.94 (1H, s), 5/83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.20-7.32 (2H, m), 7.82-7.89 (4H, m).
Drugi korak
[1244] U metanol (5 ml) rastvor jedinjenja 549B (513 mg, 0.829 mmol) je dodat hidrazin hidrat (124,5 mg, 2.49 mmol) i smeša je mešana uz polivanje u trajanju od 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, u reakcioni rastvor su dodati 2N hlorovodonična kiselina (30 ml) i etil acetat (30 ml). Nakon što su slojevi odvojeni, organski sloj je izvađen sa 2N hlorovodoničnom kiselinom dva puta. Kombinovani vodeni slojevi su neutralisani sa natrijum bikarbonat vodom i izvađeni sa hloroform-metanolom tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je ispran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 135 mg jedinjenja 549.
2
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40-2.50 (1H, m), 2.72-2.80 (1H, m), 2.83-2.98 (2H, m), 3.03-3.66 (4H, m), 3.79-3.87 (1H, m), 4.11 (1H, 4.2 Hz), 4.32-4.44 (1H, m), 5.12 (1H, s), 5.51 (1H, 7.5 Hz), 6.69 (d, J = 7.5 Hz), 6.84-6.90 (1H, m), 7.07-7.24 (4H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.39-7.42 (1H, m).
Referentni primer 550
[1245]
[Hemijska formula 600]
[1246] Prema Referentnom primeru 536, jedinjenje 550 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (6H, t, 6.9 Hz), 1.99-2.36 (3H, m), 2.38-2.56 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 14.1 Hz), 2.75 z81H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.4 Hz), 2.89-3.00 (1H, m), 3.09-3.68 (4H, m), 3.74-3.82 (1H, m), 4.09 (1H, brs), 4.17 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 8.4 Hz), 5.03 (1H, brs), 5.17 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.12-7.26 (4H, m), 7.31-7.44 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.2 Hz).
Referentni primer 551
[1247]
[Hemijska formula 601]
[1248] Prema Referentnom primeru 536, jedinjenje 551 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (6H, s), 2.27 (1H, brs), 2.51-2.27 (3H, m), 3.56-3.70 (4H, m), 4.03 (2H, brs), 4.36 (1H, brs), 4.94 (2H, brs), 5.29 (1H, brs), 6.54-6.83 (3H, m), 7.11-7.33 (6H, m).
Referentni primer 552
[1249]
Prvi korak
[1250] U rastvor sirćetne kiseline (2 ml) jedinjenja 552A (137 mg, 0.367 mmol) sintetisanog sa istom procedurom kao u Referentnom primeru 516 i dibenzosuberola (386 mg, 1.83 mmol) je dodata u vidu kapi sumporna kiselina (0.4 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je razblažen sa vodom i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je ispran sa vodom jednom i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u metanolu (5 ml), vodeni rastvor 2N natrijum hidroksida (2 ml) je dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je neutralisan sa vodenim rastvorom 2N hlorovodonične kiseline (2 ml) i izvađen sa etil acetatom dva puta. Kombinovani ekstrakti su osušeni sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je ispran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 62 mg jedinjenja 552.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.82 (1H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 3.06 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.19 (3H, s), 3.22-3.43 (3H, m), 3.60 (1H, ddd, J = 10.5 Hz, 10.5 Hz, 17.4 Hz), 3.79-3.96 (3H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 4.46 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 10.2 Hz), 4.98 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.11-7.37 (6H, m).
Referentni primer 553
[1251]
[Hemijska formula 603]
[1252] Jedinjenje 553 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 552.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.94-2.00 (1H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 3.00-3.11 (1H, m), 5.31-3.59 (2H, m), 3.64-3.74 (1H, m), 3.94-4.04 (3H, m), 4.25-4.36 (1H, m), 5.04 (1H, s), 5.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.92 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.15-7.38 (5H, m).
Referentni primer 554
[1253]
Prvi korak
[1254] U rastvor sirćetne kiseline (2 ml) jedinjenja 554A (100 mg, 0.177 mmol) sintetisanog sa istom procedurom kao u Referentnom primeru 516 i dibenzosuberola (186 mg, 0.885 mmol) je dodata u vidu kapi sumporna kiselina (0.4 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je razblažen sa vodom i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je ispran sa vodom jednom i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u metanolu (5 ml), vodeni rastvor 2N natrijum hidroksida (2 ml) je dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je neutralisan sa vodenim rastvorom limunske kiseline i izvađen sa etil acetatom dva puta. Kombinovani ekstrakti su isprani sa natrijum bikarbonat vodom i osušeni sa natrijum sulfatom, zatim je rastvarač destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je ispran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 24 mg jedinjenja 554.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.81-2.91 (2H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 3.91-4.04 (2H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 4.22-4.33 (2H, m), 4.80 (1H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz),
4
6.80-6.85 (1H, m), 7.13-7.35 (6H, m).
Referentni primer 555
[1255]
[Hemijska formula 605]
[1256] U rastvor sirćetne kiseline (4 ml) jedinjenja 555A (380 mg, 1.11 mmol) sintetisanog sa istom procedurom kao u Referentnom primeru 516 i dibenzosuberola (1.16 g, 5.52 mmol) je dodata u vidu kapi sumporna kiselina (0.8 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je razblažen sa vodom i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je ispran sa vodom jednom i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u metanolu (5 ml), vodeni rastvor 2N natrijum hidroksida (2 ml) je dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je neutralisan sa vodenim rastvorom limunske kiseline i izvađen sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su osušeni sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan. U dobijeni sirovi proizvod je dodat etil acetat-diizopropil eter, i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 22 mg jedinjenja 555.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.81 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 3.37 (3H, s), 3.37-3.53 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.23-4.30 (2H, m), 4.33-4.44 (1H, m), 4.94 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-6.92 (1H, m), 7.08-7.37 (6H, m).
Referentni primer 556
[1257]
[Hemijska formula 606]
[1258] Prema Referentnom primeru 65 i Referentnom primeru 516, Jedinjenje 556 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.78 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.19-2.31 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.06 (1H, J = 3.9 Hz, 12.9 Hz, 12.9 Hz), 3.27-3.39 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.58-3.73 (3H, m), 3.96-4.04 (1H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 4.60 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 11.1 Hz), 4.96 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.18-7.28 (4H, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.65 (1H, s), 12.04 (1H, s), 14.33 (1H, s).
Referentni primer 557
[1259]
[Hemijska formula 607]
[1260] Jedinjenje 557 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 149. MS: m/z = 419 [M H]<+>.
Referentni primer 558
[1261]
[1262] U DMSO (2 ml) rastvor jedinjenja 63B (68.8 mg, 0.120 mmol) je dodat bakar hlorid (39,2 mg, 0.396 mmol) i smeša je mešana pri 110°C u trajanju od 2 sata i, zatim, pri 120°C u trajanju od 1 sata. Posle toga, bakar hlorid (50.0 mg, 0.505 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 200°C u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je prečišćen upotrebom LCMS uređaja za frakcionisanje, eluirani rastvarač je destilovan, u koncentrovani ostatak je dodat dietil eter i istaložena bela čvrsta supstanca je filtrirana. Ispiranje sa dietil etrom i sušenje dalo je 20,9 mg jedinjenja 558.
MS: m/z = 439 [M H]<+>.
Referentni primer 559
[1263]
[Hemijska formula 609]
Prvi korak
[1264] Jedinjenje 48A (43 mg, 0.083 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (6.0 mL), mangan dioksid (120 mg, 1.38 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Nakon što je reakcioni rastvor filtriran sa celitom, filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo 22.3 mg jedinjenja 559B kao bleda žuta čvrsta supstanca.
<1>HNMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, s), 3.41-3.55 (4H, m), 3.95-4.07 (2H,m), 4.28 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.53 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.49 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.97-7.66 (16H, m), 10.07 (1H, s).
Drugi korak
[1265] Jedinjenje 559B (22 mg, 0.043 mmol) je rastvoreno u THF (6,0 mL), 40% metanamin metanol rastvor (6.5 ul, 0.064 mmol) i sirćetna kiselina (3.7 ul, 0.064 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 minuta. Reakcioni rastvor je ohlađen sa ledom, NaBH(OAc)3(14 mg, 0.064 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcioni rastvor su dodati voda i hloroform i sloj hloroforma je odvojen. Vodeni sloj je izvađen sa hloroformom i natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 24 mg jedinjenja 559C kao bleda žuta čvrsta supstanca.
MS: m/z = 538 [M H]<+>.
Treći korak
[1266] Jedinjenje 559 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 1.
MS: m/z = 448 [M H]<+>.
Referentni primer 560
[1267]
[Hemijska formula 610]
Prvi korak
[1268] Dioksan (20 mL) pomešani rastvor (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida (6.73 g, 19.0 mmol) je ohlađen do 0°C i 1.06M NaHMDS toluen rastvor (18.0 ml, 19.0 mmol) je dodat u vidu kapi dok je ista temperatura održavana. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, jedinjenje 383A je dodati, i smeša je polivana u trajanju od 1 sata i 30 minuta. Reakcioni rastvor je vraćen do sobne temperature i voda i etil acetat su dodati. Sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom. U kombinovane ekstrakte je dodat natrijum sulfat kako bi se osušili. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluirano sa n-heksan-etil acetatom (95 : 5, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 2.22 g jedinjenja 560B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.68 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.20 (4H, brs), 6.17 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.96-7.07 (6H, m), 7.18-7.32 (9H, m), 7.32-7.46 (1H, m).
Drugi korak
[1269] Jedinjenje 560B (1.98 g, 7.78 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (30 ml), 70% vodeni rastvor perhlorne kiseline (8.0 ml, 93 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionom rastvoru dodat je vodeni rastvor natrijum sulfita i dihlorometan sloj je odvojen. Vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom i magnezijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluirano sa n-heksan-etil acetatom (90 : 10, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 1.80 g jedinjenja 560C kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.06 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.53 (1H, s), 7.11-7.50 (8H, m), 9.89 (1H, s).
MS: m/z = 241 [M H]<+>.
Treći korak
[1270] U dihlorometan (30 mL) rastvor jedinjenja 560C (2.87 g, 11.9 mmol) je dodat tetraizopropoksititanijum (17.5 mL, 59.7 mmol) i (S)-4-metilbenzensulfinamid (2.27 g, 14.3 mmol) na sobnoj temperaturi, zatim je smeša polivana u trajanju od 3 sata i 30 minuta. Reakcioni rastvor je ohlađen sa ledom, ledena voda (30 ml) je dodata, smeša je mešana u trajanju od 1 sata dok je temperatura održavana kao ista, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana upotrebom celita. Dobijeni filtrat je izvađen sa dihlorometanom i magnezijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluirano sa n-heksan-etil acetatom (70 : 30, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 3.16 g jedinjenja 560D kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (6H, s), 3.60 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.68 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.97 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.07 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.92 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.08-7.26 (20H, m), 7.46-7.51 (4H, m), 8.62 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS: m/z = 378 [M H]<+>.
Četvrti korak
[1271] THF (30 mL) suspenzija 1M cijanodietilaluminijum toluen rastvor (16.7 mL, 16.7 mmol) je ohlađen do 0°C, 2-propanol (1.29 mL, 16.7 mmol) je dodat i, posle toga, smeša je mešana u trajanju od 1 sata dok je temperatura održavana na istoj temperaturi. Posle toga, reakcioni rastvor je ohlađen do -60°C, THF (12 mL) rastvor jedinjenja 560D (3.16 g, 8.37 mmol) je dodat u vidu kapi, smeša je mešana u trajanju od 15 minuta dok je temperatura održavana na istoj temperaturi, posle toga, temperatura je podignuta do sobne temperature i smeša je mešana preko noći. Reakcioni rastvor je ohlađen sa ledom, vodeni zasićeni amonijum hlorid rastvor je dodat, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata i 30 minuta i, posle toga, istaložena čvrsta supstanca je filtrirana upotrebom celita i isprana sa dihlorometanom. Sloj dihlorometana filtrata je odvojen, i vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom i, posle toga, natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je kolonskomhromatografijom sa silika gelom i eluirano sa hloroformmetanolom (97 : 3, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 1.88 g jedinjenja 560E kao bela čvrsta supstanca. MS: m/z = 427 [M Na]<+>.
Peti korak
[1272] Metanol (4 mL) rastvor jedinjenja 560E (235 mg, 0.581 mmol) je ohlađen do 0°C, kobalt(II) hlorid heksahidrat (55.3 mg, 0.232 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Posle toga, reakcioni rastvor je ohlađen sa ledom, DMF (4 mL) rastvor natrijum borohidrida (88 mg, 2.3 mmol) je dodat u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 minuta i sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Zatim, Boc2O (0.674 mL, 2.90 mmol) je dodat i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. U reakcioni rastvor je dodata voda, smeša je izvađena sa etil acetatom i natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je izloženo kolonskoj hromatografiji sa silika gelom i eluirano sa hloroform-metanolom (98 : 2, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je sirovi proizvod (211 mg) jedinjenja 560F.
MS: m/z = 509 [M Na]<+>.
Šesti korak
[1273] U metanol (2 mL) rastvor sirovog proizvoda (211 mg) jedinjenja 560F je dodat TFA (0.128 mL, 1.66 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 sata. U reakcioni rastvor je dodat trietilamin (0.230 mL, 1.66 mmol), rastvarač je destilovan i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 560G je korišćen u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.
MS: m/z = 371 [M H]<+>.
Sedmi korak
[1274] U toluen (4 mL) rastvor sirovog proizvoda jedinjenja 560G je dodat dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (132 mg, 0.416 mmol), i smeša je polivana 1 sat i 30 minuta. Reakcioni rastvor je izložen kolonskoj hromatografiji sa silika gelom i eluiran je sa hloroform-metanolom (100 : 0 → 90 : 10, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je sirovi proizvod (287 mg) jedinjenja 560H.
MS: m/z = 671 [M H]<+>.
Osmi korak
[1275] U sirovi proizvod jedinjenja 560H dobijenog u sedmom koraku je dodat etil acetat rastvor 4N hlorovodonične kiseline (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Rastvarač je destilovan, u dobijeni koncentrovani ostatak su dodati THF (2 mL) i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta. U reakcioni rastvor je dodata voda, smeša je izvađena sa hloroformom i natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je izloženo kolonskoj hromatografiji sa silika gelom i eluirano sa hloroform-metanolom (100 : 0 → 94 : 6, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 27 mg jedinjenja 5601 kao žuta čvrsta supstanca. MS: m/z = 539 [M H]<+>.
Deveti korak
[1276] Jedinjenje 5601 (27 mg, 0.050 mmol) rastvoreno je u DMF(2 mL), cezijum karbonat (82 mg, 0.25 mmol) i metil jodid (0.010 mL, 0.16 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. U reakcioni rastvor je dodata voda, smeša je izvađena sa etil acetatom i natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je izloženo kolonskoj hromatografiji sa silika gelom i eluirano sa hloroform-metanolom (100 : 0 → 94 : 6, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je sirovi proizvod jedinjenja 560J.
MS: m/z = 553 [M H]<+>.
Deseti korak
[1277] U EtOH (2 mL) rastvor sirovog proizvoda jedinjenja 560J dobijenog u devetom koraku je dodat 2N NaOH (1 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 40 minuta. U reakcioni rastvor je dodat vodeni rastvor 2N HCl, smeša je izvađena sa etil acetatom i natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 17 mg jedinjenja 560K kao belo ulje.
MS: m/z = 539 [M H]<+>.
Jedanaesti korak
[1278] U jedinjenje 560K (17 mg, 0.032 mmol) je dodat TFA (2.0 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 35 minuta. Reakcioni rastvor je izložen toluenskoj azeotropiji, u dobijeni koncentrovani ostatak je dodat izopropil eter i istaložena čvrsta supstanca je isprana kako bi se dobilo 7.1 mg jedinjenja 560 kao roze čvrsta supstanca.
MS: m/z = 449 [M H]<+>.
Referentni primer 561
[1279]
[Hemijska formula 611]
1
Prvi korak
[1280] U sirovi proizvod (433 mg) jedinjenja 560H je dodat etil acetat rastvor 4N hlorovodonične kiseline i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Rastvarač je destilovan, u THF (2 mL) rastvor dobijenog ostatka je dodat aceton (2 mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta, NaBH(OAc)3(70 mg, 0.32 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata i 30 minuta. Posle toga, u reakcioni rastvor je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcioni rastvor je dodata voda, smeša je izvađena sa hloroformom i natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je izloženo kolonskoj hromatografiji sa silika gelom i eluirano sa hloroform-metanolom (100 : 0 → 94 : 6, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je sirovi proizvod (79 mg) jedinjenja 561A.
MS: m/z = 581 [M H]<+>.
Drugi korak
[1281] U EtOH (4 mL) rastvor sirovog proizvoda (79 mg) jedinjenja 561A je dodat 2N NaOH (2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. U reakcioni rastvor je dodat vodeni rastvor 2N HCl, smeša je
11
izvađena sa etil acetatom i natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je izloženo kolonskoj hromatografiji sa silika gelom i eluirano sa hloroform-metanolom (100 : 0 → 94 : 6, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je jedinjenje 561B (53 mg).
MS: m/z = 567 [M H]<+>.
Treći korak
[1282] DMF (2 mL) rastvor jedinjenja 561B (53 mg, 0.093 mmol) je ohlađen do 0°C, trietilamin (0.039 mL, 0.28 mmol) i etil hloroformat (0.018 mL, 0.187 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. Posle toga, reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C, natrijum azid (18 mg, 0.28 mmol) je dodat i smeša je mešana u trajanju od 50 minuta dok je temperatura održavana na istoj temperaturi. U reakcioni rastvor je dodata voda, smeša je izvađena sa dihlorometanom i kombinovani ekstrakti su koncentrovani kako bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja 561C. MS: m/z = 592 [M H]<+>.
Četvrti korak
[1283] Sirovi proizvod (55 mg) jedinjenja 561C je rastvoren u metanolu (2 mL) i smeša je mešana pri 50°C u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je izložen kolonskoj hromatografiji sa silika gelom i eluiran je sa hloroformmetanolom (100 : 0 → 94 : 6, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je sirovi proizvod (43 mg) jedinjenja 561D.
MS: m/z = 596 [M H]<+>.
Peti korak
[1284] U EtOH (2 mL) rastvor sirovog proizvoda (43 mg) jedinjenja 561D je dodat 2N NaOH (4 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Rastvarač je destilovan, voda je dodata, smeša je izvađena sa etil acetatom i, posle toga, natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je izloženo amino kolonskoj hromatografiji i eluirano sa hloroform-metanolom (100 : 0 → 80 : 20, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 16 mg jedinjenja 561E kao bleda žuta čvrsta supstanca. MS: m/z = 538 [M H]<+>.
Šesti korak
[1285] Jedinjenje 561E (16 mg, 0.029 mmol) je rastvoreno u EtOH (1 mL) i 48% vodenoj tetrafluorobornoj kiselini (1 mL), reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C, natrijum nitrit (15 mg, 0.22 mmol) je dodat i smeša je mešana u trajanju od 1 sata i 30 minuta dok je temperatura održavana na istoj temperaturi i, dalje, na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata i 30 minuta. U reakcioni rastvor je dodata voda, smeša je izvađena sa hloroformom i natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan, u dobijeni koncentrovani ostatak su dodati etil acetat i izopropil eter, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana kako bi se dobilo 5 mg jedinjenja 561 kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 13.4, 4.3 Hz), 3.99 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.08 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.52 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.81-4.90 (1H, m), 5.67 (1H, dd, J = 11.3, 3.1 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.16-7.31 (5H, m).
Referentni primer 562
[1286]
[Hemijska formula 612]
[1287] Jedinjenje 562 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 561.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.07 (3H, s), 3.21 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.00-4.31 (4H, m), 5.78 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.14-7.41 (6H, m). MS: m/z = 405 [M H]<+>.
12
Referentni primer 563
[1288]
[Hemijska formula 613]
Prvi korak
[1289] Jedinjenje 563A (Tetrahedron Letters, 34, 953-956, 1993, 41.1 g, 154 mmol) je rastvoreno u THF (300 mL), 1M BH3-THF (770 mL) je polako dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 18 sati. vodeni rastvor 3N hlorovodonične kiseline (513 mL) je polako dodat i smeša je polivana u trajanju od 1 sata i napredovala je do sledećeg koraka bez prečišćavanja.
LC-MS: m/z = 254 [M H]<+>.
Drugi korak
[1290] Upotrebom jedinjenja 563B koje sadrži rastvor, prema Referentnom primeru 12, jedinjenje 563C je sintetisano.
LC-MS: m/z = 353 [M H]<+>.
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.40 (9H, s), 2.65-2.72 (1H, m), 2.86-2.92 (3H, m), 3.47-3.56 (3H, m), 3.56-3.69 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.11-7.26 (8H, m).
Treći korak
[1291] Toluen (30 mL) rastvor jedinjenja 563C (2.16 g, 6.79 mmol) i dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (2.38 g, 6.75 mmol) je mešan pri 100°C u trajanju od 4 sata. Reakcioni rastvor je destilovan pod
1
redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 563D je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
MS: m/z = 653.05 [M H]<+>.
Četvrti korak
[1292] U etil acetat (20 mL) rastvor sirovog proizvoda jedinjenja 563D je dodat vodonik hlorid (4N etil acetat rastvor, 20 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 30 sata. Reakcioni rastvor je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 563E je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
MS: m/z = 553.05 [M H]<+>.
Peti korak
[1293] U tetrahidrofuran (40 mL) rastvor sirovog proizvoda jedinjenja 563E je dodat zasićena natrijum bikarbonat voda (5 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 16 sati. U reakcioni rastvor je dodata voda (50 mL), smeša je izvađena sa hloroformom tri puta i ekstrakti su kombinovani i osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dietil eter i hloroform su dodati u dobijeni ostatak kako bi ga pretvorili u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 563F (2.90 g, 70.2%) kao bela čvrsta supstanca. MS: m/z = 521.05 [M H]<+>.
Šesti korak
[1294] U metanol (7.5 mL) rastvor jedinjenja 563F (523 mg, 1.01 mmol) je dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (2N, 1.5 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 3 sata. U reakcioni rastvor su dodati hlorovodonična kiselina (2N, 1.5 mL) i voda (3 ml) na sobnoj temperaturi i, posle toga, smeša je mešana pri 0°C u trajanju od 15 minuta. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom i dietil etrom kako bi se dobilo jedinjenje 563G (418 mg, 82.0%) kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 507.00 [M H]<+>.
Sedmi korak
[1295] Difenil eter (5 mL) suspenzija jedinjenja 563G (107 mg, 0.211 mmol) je mešana pri 240°C u trajanju od 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (metanol/hloroform = 0%→ 5%) kako bi se dobilo jedinjenje 563H (64.4 mg, 65.9%) kao bela čvrsta supstanca. MS: m/z = 463.05 [M H]<+>.
Osmi korak
[1296] Metanol (30 mL) rastvor jedinjenja 563H (64.4 mg, 0.139 mmol) je hidrogenisan prolaskom kroz 10% Pd-C CatCart (H-kocka, potpuni-H2režim, 25°C) u trajanju od 3 sata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i etil acetat i metanol su dodati u dobijeni ostatak kako bi ga pretvorili u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 563 (31.1 mg, 60.0%) kao sivo bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2.50-3.03 (3H, m), 3.50-3.72 (3H, m), 4.29 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.12 (1H, m), 5.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.84 (1H, m), 7.14-7.30 (6H, m), 9.16 (1H, d, J = 4.8 Hz).
MS: m/z = 372.90 [M H]<+>.
Referentni primer 564
[1297]
[Hemijska formula 614]
14
Prvi korak
[1298] U dimetilformamid (2 mL) suspenziju jedinjenja 563H (64.2 mg, 0.139 mmol) i cezijum karbonata (220 mg, 0.675 mmol) je dodat metil jodid (0.0430 mL, 0.688 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 3 sata. U reakcioni rastvor je dodata voda (10 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je izvađena sa etil acetatom (30 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (10 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL) i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (metanol/hloroform = 2.5% → 10%) kako bi se dobilo jedinjenje 564A (56.0 mg, 85,0%) kao bezbojna gumasta supstanca.
MS: m/z = 477.00 [M H]<+>.
Drugi korak
[1299] Rastvor jedinjenja 564A (56.0 mg, 0.118 mmol) u metanolu (10 mL), etil acetatu (5 mL) i tetrahidrofuranu (5 mL) je hidrogenisan prolaženjem kroz 10% Pd-C CatCart (H-kocka, Potpuni-H2režim, 25°C) u trajanju od 75 minuta. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i etil acetat i metanol su dodati u dobijeni ostatak kako bi ga pretvorili u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 564 (22.0 mg, 48.4%) kao sivo bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2.86-2.98 (6H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.19 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.79 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.85 (1H, m), 7.14 (2H, m), 7.25 (4H, m), 12.50 (1H, brs).
MS: m/z = 387.05 [M H]<+>.
Referentni primer 565
[1300]
[Hemijska formula 615]
[1301] Jedinjenje 565 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 564.
MS: m/z = 443.95 [M H]<+>.
Referentni primer 566
[1302]
[Hemijska formula 616]
Prvi korak
[1303] Dimetilformamid (2 mL) suspenzija jedinjenja 563H (75.4 mg, 0.163 mmol), 3-jodobenzonitril (124 mg, 0.541 mmol), bakar(I) jodid (33.2 mg, 0.174 mmol), kalijum karbonat (74.7 mg, 0.540 mmol) i N,N'-dimetiletilendiamin (0.0200 ml, 0.186 mmol) su mešani pri 140°C u trajanju od 2 sata pod mikrotalasnim zračenjem. U reakcioni rastvor su dodati voda (10 mL) i hlorovodonična kiselina (2M, 2 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je izvađena sa etil acetatom. Ekstrakt je filtriran sa celitom i filtrat je ispran sa vodom (10 mL x 2) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je
1
destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 566A je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS: m/z = 564.05 [M H]<+>.
Drugi korak
[1304] U metilen hlorid (10 mL) rastvor sirovog proizvoda jedinjenja 566A dobijenog u četvrtom koraku je dodata trifluorosirćetna kiselina (2 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 566 (30.3 mg, 39,3%) kao žuta čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2.81-2.94 (2H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.64 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.76 (1H, m), 6.66-6.71 (3H, m), 6.90 (1H, m), 7.06-7.15 (6H, m), 7.76 (2H, m), 7.90 (2H, m).
MS: m/z = 473.90 [M H]<+>.
Referentni primer 567
[1305]
[Hemijska formula 617]
[1306] Jedinjenje 567 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 566.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2.80-3.00 (2H, m), 3.40-3.70 (2H, m), 4.52 (1H, m), 4.64 (1H, m), 5.38 (1H, m), 5.76 (1H, m), 6.60-7.20 (10H, m), 7.60-7.90 (3H, m), 8.11 (1H, m).
MS: m/z = 474.00 [M H]<+>.
Referentni primer 568
[1307]
[Hemijska formula 618]
[1308] Jedinjenje 568 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 566.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2.87-2.96 (2H, m), 3.34-3.73 (2H, m), 4.64 (2H, m), 5.33 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 7.00-7.27 (6H, m), 7.62 (2H, m), 7.86 (1H, m), 8.07 (1H, m). MS: m/z = 474.00 [M H]<+>.
Referentni primer 569
[1309]
[Hemijska formula 619]
1
[1310] Jedinjenje 569 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 566. MS: m/z = 449.95 [M H]<+>.
Referentni primer 570
[1311]
[Hemijska formula 620]
[1312] Jedinjenje 570 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 566.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2.83-2.97 (3H, m), 3.16-3.62 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.66 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.35 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (1H, m), 7.06-7.21 (5H, m), 7.49 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS: m/z = 449.95 [M H]<+>.
Referentni primer 571
[1313]
[Hemijska formula 621]
Prvi korak
[1314] U DMF (1 mL) rastvor jedinjenja 563H (50.0 mg, 0.108 mmol) je dodat cezijum karbonat (176 mg, 0.540 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. U reakcioni rastvor je dodat O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (64.6 mg, 0.324 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 9 sati. U reakcioni rastvor je dodat hloroform i smeša je isprana sa vodom i osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-metanolom (98 : 2, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 28.3 mg jedinjenja 571A kao amorfna supstanca.
MS: m/z = 478 [M H]<+>.
Drugi korak
[1315] Jedinjenje 571A (27.0 g, 0.057 mmol) je rastvoreno u THF-metanolu(1 mL, 1 : 1, v/v) rastvor, 10% paladijum ugljenik (15.0 mg) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata pod vodoničnim
1
okruženjem. Nakon razblažavanja sa hloroformom, nerastvorljive čestice su uklonjene filtracijom sa celitom. Nakon što je filtrat koncentrovan pod redukovanim pritiskom, ostata je načinjen čvrstim sa dihlorometan-etrom kako bi se dobilo 12.0 mg jedinjenja 571.
MS: m/z = 388 [M H]<+>.
Referentni primer 572
[1316]
[Hemijska formula 622]
[1317] Upotrebom jedinjenja 12H, i u skladu sa Referentnim primerom 571, jedinjenje 572 je sintetisano sa istom procedurom.
MS: m/z = 420 [M H]<+>.
Referentni primer 573
[1318]
[Hemijska formula 623]
Prvi korak
[1319] U dimetilformamid (1.5 mL) rastvor jedinjenja 563H (83.2 mg, 0.160 mmol) je dodat natrijum hidrid (60%, 13.2 mg, 0.330 mmol) pod hlađenjem sa ledom, smeša je mešana u trajanju od 30 minuta, posle toga, bromoacetonitril (0.0190 mL, 0.270 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. U reakcioni rastvor je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida (10%, 3 mL) i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom (10 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL) i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 573A je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
MS: m/z = 502.00 [M H]<+>.
Drugi korak
[1320] U acetonitril (4 mL) suspenziju sirovog proizvoda jedinjenja 573A dobijenog u prvom koraku i natrijum jodida (111 mg, 0.741 mmol) je dodat hlorotrimetilsilan (0.0920 mL, 0.720 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 24 sata. U reakcioni rastvor je dodat vodeni rastvor natrijum vodonik sulfit (10%, 10 mL) i, posle toga, smeša je izvađena sa hloroformom. Nakon što su ekstrakti kombinovani i osušeni sa natrijum sulfatom, rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 573 (22.0 mg, 29.7%) kao sivo bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.86-2.95 (2H, m), 3.45-3.63 (2H, m), 4.01 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.35 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.74 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.20 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.83 (1H, m), 7.11-7.28 (6H, m).
MS: m/z = 502.00 [M H]<+>.
1
Referentni primer 574
[1321]
[Hemijska formula 624]
[1322] Jedinjenje 574 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 573.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.16 (1H, dd, J = 13.26, 3.53 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11.58 Hz), 4.52 (2H, dd, J = 20.73, 17.54 Hz), 5.44 (1H, d, J = 11.41 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.39 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.55 Hz), 7.11-7.32 (6H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 7.39 Hz).
Referentni primer 575
[1323]
[Hemijska formula 625]
[1324] Jedinjenje 575 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 573.
MS: m/z = 425.95 [M H]<+>.
Referentni primer 576
[1325]
[Hemijska formula 626]
1
Prvi korak
[1326] Dihlorometan (30 mL) rastvor jedinjenja 576A (Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 197-206) (2.26 g, 10.2 mmol) su dodati tetraizopropoksititanijum (10.0 mL, 33.1 mmol) i (S)-4-metilbenzensulfinamid (1.29 g, 8.13 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je polivana u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen sa ledom, ledena voda (40 ml) je dodata, smeša je mešana u trajanju od 1 sata dok je temperatura održavana kao ista, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana upotrebom celita. Dobijeni filtrat je izvađen sa dihlorometanom i magnezijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluirano sa n-heksan-etil acetatom (100 : 0 → 70 : 30, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 1.35 g jedinjenja 576B kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 2.72-2.85 (2H, m), 3.03-3.16 (2H, m), 4.89 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.09-7.25 (10H, m), 7.39-7.42 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 3.6 Hz).
MS: m/z = 360 [M H]<+>.
Drugi korak
[1327] THF (20 mL) suspenzija 1M cijanodietilaluminijum toluen rastvora (7.51 mL, 7.51 mmol) je ohlađena do 0°C, 2-propanol (0.579 mL, 7.51 mmol) je dodat i, posle toga, smeša je mešana u trajanju od 1 sata dok je temperatura održavana na istoj temperaturi. Posle toga, reakcioni rastvor je ohlađen do -60°C, THF (14 mL) rastvor jedinjenja 576B je dodat u vidu kapi, smeša je mešana u trajanju od 15 minuta dok je temperatura održavana na istoj temperaturi, posle toga, temperatura je podignuta do sobne temperature i smeša je mešana preko noći. Reakcioni rastvor je ohlađen sa ledom, vodeni zasićeni amonijum hlorid rastvor je dodat, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata i 30 minuta i, posle toga, istaložena čvrsta supstanca je filtrirana upotrebom celita i isprana sa dihlorometanom. Sloj dihlorometana filtrata je odvojen, i vodeni sloj je izvađen sa
2
dihlorometanom i, posle toga, natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan, u dobijeno ulje su dodati etil acetat i heksan i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana kako bi se dobilo 976 mg jedinjenja 576C kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 2.92-3.055 (2H, m), 3.41-3.52 (2H, m), 4.25 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.28 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.94 (1H, dd, J = 10.6, 5.7 Hz), 7.14-7.41 (12H, m).
Treći korak
[1328] Metanol (8 mL) rastvor jedinjenja 576C (500 mg, 1.29 mmol) je ohlađen do 0°C, kobalt(II) hlorid heksahidrat (123 mg, 0.517 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. U reakcioni rastvor je dodat hloroform (5 mL), posle toga, smeša je ohlađena sa ledom, DMF (4 mL) rastvor natrijum borohidrida (196 mg, 5.17 mmol) je dodat u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 minuta i na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Zatim, Boc2O (1.0 mL, 4.3 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcioni rastvor je dodata voda, smeša je izvađena sa etil acetatom i natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je izloženo kolonskoj hromatografiji sa silika gelom i eluirano sa hloroform-metanolom (100 : 0 → 98 : 2, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je sirovi proizvod (200 mg) jedinjenja 576D.
MS: m/z = 491 [M Na]<+>.
Četvrti korak
[1329] U metanol (6 mL) rastvor sirovog proizvoda (200 mg) jedinjenja 576D dobijenog u trećem koraku je dodat TFA (0.188 mL, 2.45 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 sata. U reakcioni rastvor je dodat trietilamin (0.399 mL, 2.45 mmol), rastvarač je destilovan i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 576E je korišćen u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.
MS: m/z = 353 [M H]<+>.
Peti korak
[1330] U toluen (4 mL) rastvor sirovog proizvoda jedinjenja 576E dobijenog u četvrtom koraku je dodat dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (130 mg, 0.409 mmol), i smeša je polivana u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor je izložen kolonskoj hromatografiji sa silika gelom i eluiran je sa hloroform-metanolom (100 : 0 → 90 : 10, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je sirovi proizvod (268 mg) jedinjenja 576F.
MS: m/z = 653 [M H]<+>.
Šesti korak
[1331] U sirovi proizvod (263 g) jedinjenja 576F dobijenog u sedmom koraku je dodat etil acetat rastvor 4N hlorovodonične kiseline (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata i 30 minuta. Rastvarač je destilovan, u THF (4 mL) rastvor dobijenog koncentrovanog ostatka je dodat aceton (1 mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 25 minuta, NaBH(OAc)3(180 mg, 0.807 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata i 15 minuta. Posle toga, u reakcioni rastvor je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (7 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcioni rastvor je dodata voda, smeša je izvađena sa hloroformom i natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je izloženo kolonskoj hromatografiji sa silika gelom i eluirano sa hloroform-metanolom (100 : 0 → 94 : 6, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je sirovi proizvod (160 mg) jedinjenja 576G.
MS: m/z = 563 [M H]<+>.
Sedmi korak
[1332] U EtOH (4 mL) rastvor sirovog proizvoda (160 mg) jedinjenja 576G dobijenog u šestom koraku je dodat 2N NaOH (2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. U reakcioni rastvor je dodat vodeni rastvor 2N HCl, smeša je izvađena sa etil acetatom i natrijum sulfat je dodat u kombinovane ekstrakte kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je izloženo kolonskoj hromatografiji sa silika gelom i eluirano sa hloroform-metanolom (100 : 0 → 94 : 6, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 78 mg jedinjenja 576H kao žuta čvrsta supstanca.
MS: m/z = 549 [M H]<+>.
Osmi korak
[1333] U jedinjenje 576H (78 mg, 0.14 mmol) je dodat difenil eter (2.5 ml), i smeša je mešana pri 245°C u trajanju od 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je izložen kolonskoj hromatografiji sa silika
21
gelom i eluiran je sa hloroform-metanolom (100 : 0 → 90 : 10, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 43 mg jedinjenja 5761 kao bronzano ulje.
MS: m/z = 505 [M H]<+>.
Deveti korak
[1334] U jedinjenje 5761 (42 mg, 0.083 mmol) je dodat TFA (1.0 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 35 minuta. Reakcioni rastvor je izložen toluenskoj azeotropiji, u dobijeni koncentrovani ostatak je dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je izvađena sa etil acetatom. U kombinovane ekstrakte je dodat natrijum sulfat kako bi se osušili. Rastvarač je destilovan, u dobijeno ulje su dodati etil acetat i izopropil eter, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana kako bi se dobilo 14 mg jedinjenja 576 kao bleda braon supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.95-3.13 (2H, m), 3.28 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.37-3.59 (2H, m), 3.75 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.10 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.80-4.87 (2H, m), 5.91 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.41 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.85 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.05-7.35 (6H, m).
MS: m/z = 415 [M H]<+>.
Referentni primer 577
[1335]
[Hemijska formula 627]
Prvi korak
[1336] U dimetilformamid (3 mL) rastvor sirovog proizvoda (140 mg) jedinjenja 159A je dodat kalijum cijanid (21.0 mg, 0.323 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 30 minuta, i pri 100°C u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 80% → 100%) kako bi se dobilo jedinjenje 577B (41.5 mg, 33.5%) kao bleda narandžasta pena.
MS: m/z = 535.25 [M H]<+>.
Drugi korak
[1337] U acetonitril (4 mL) suspenziju jedinjenja 577B (41.5 mg, 0.078 mmol) i natrijum jodida (45.5 mg, 0.304 mmol) je dodat hlorotrimetilsilan (0.0400 mL, 0.313 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 2 sata U reakcioni rastvor je dodata voda (1 mL), reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom LCMS. Dietil eter je dodat u dobijeni ostatak kako bi ka pretvorio u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 577 (20.7 mg, 60.0%) kao sivo bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (3H, s), 3.51 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 18.9 Hz), 4.03 (1H, d, J = 18.9 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.04 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.56 (1H, s), 5.69 (1H, s), 7.09-7.21 (5H, m), 7.39-7.63 (3H, m), 7.64 (2H, m).
MS: m/z = 445.20 [M H]<+>.
Referentni primer 578
[1338]
[Hemijska formula 628]
22
[1339] Jedinjenje 578 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 157.
<1>HNMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.29 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.82 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.34 (1H, s), 5.97 (1H, d ,J = 13.7 Hz), 6.78 (2H, m), 7.12 (2H, m), 7.44-7.51 (6H, m).
MS: m/z = 434.10 [M H]<+>.
Referentni primer 579
[1340]
[Hemijska formula 629]
[1341] Jedinjenje 579 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 163.
MS: m/z = 477.25 [M H]<+>.
Referentni primer 580
[1342]
[Hemijska formula 630]
2
Prvi korak
[1343] U rastvor jedinjenja 155A (10.5 g, 26.9 mmol), diizopropiletilamina (11.0 mL, 63.0 mmol), 1-metilimidazola (2.60 mL, 32.6 mmol) i izopropilamina (2.80 mL, 32.7 mmol) u toluenu (100 mL) i acetonitrilu (20 mL) je dodat u vidu kapi hlorid difenilfosforne kiseline (6.80 mL, 32.7 mmol) u trajanju od 5 minuta pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana pod hlađenjem sa ledom u trajanju od 90 minuta, na sobnoj temperaturi u trajanju od 90 minuta. U reakcioni rastvor je dodat terc-butildimetilsilil hlorid (4.05 g, 26.9 mmol) i trietilamin (4.10 mL, 29.6 mmol) pod hlađenjem sa ledom, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 80 minuta, 4-dimetilaminopiridin (164 mg, 1.35 mmol) i metilen hlorid (100 mL) su dodati na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 15.5 sati. U reakcioni rastvor su dodati terc-butildimetilsilil hlorid (2.04 g, 26.9 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 24 sata. U reakcioni rastvor je dodat 10% vodeni rastvor sirćetne kiseline (100 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je izvađena sa hloroformom, ekstrakti su kombinovani, isprani sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom (100 mL) i osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 15% → 40%) kako bi se dobilo jedinjenje 580B (6.96 g, 59.9%) kao bledo žuto ulje.
24
MS: m/z = 432.25 [M H]<+>.
Drugi korak
[1344] U rastvor etanola (50 mL) jedinjenja 580B (6.96 g, 16.1 mmol) je dodat vodeni amonijak (35 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 4 dana. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 75% → 100%, metanol/hloroform = 0% → 15%) kako bi se dobilo jedinjenje 580C (4.50 g, 64.8%) kao bleda narandžasta gumasta supstanca.
MS: m/z = 431.25 [M H]<+>.
Treći korak
[1345] U dimetilformamid (90 ml) rastvor jedinjenja 580C (4.50 g, 10.5 mmol) i kalijum karbonata (7.27 g, 52.6 mmol) dodat je O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (6.29 g, 31.6 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 2 dana. U reakcioni rastvor je dodat hloroform (180 mL) na sobnoj temperaturi, taložene nerastvorljive čestice su filtrirane, filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (metanol/hloroform = 0% → 10%) kako bi se dobilo jedinjenje 580D (5.28 g, kol.) kao žuta čvrsta supstanca.
MS: m/z = 446.25 [M H]<+>.
Četvrti korak
[1346] U etanol (15 ml) rastvor jedinjenja 580D (1.29 g, 2.89 mmol) je dodat paraformaldehid (261 mg, 8.68 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri 140°C u trajanju od 3 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 50% → 100%) kako bi se dobilo jedinjenje 580E (2.47 g, 93.0%) kao bleda narandžasta čvrsta supstanca.
MS: m/z = 458.20 [M H]<+>.
Peti korak
[1347] U DMF (25 ml) rastvor jedinjenja 580E (2.47 g, 5.40 mmol) dodati su cezijum karbonat (5.28 g, 16.2 mmol) i bromodifenilmetan (4.02 g, 16.3 mmol) pod hlađenjem sa ledom i smeša mešana na istoj temperaturi u trajanju od 2 dana. U reakcioni rastvor je dodata voda (50 mL) pod hlađenjem sa ledom i posle toga smeša je izvađena sa etil acetatom (150 mL x 2). Ekstrakti su kombinovani, redom isprani sa vodom (50 mL x 2) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL) i osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen kolnskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/nheksan = 50% → 100%, metanol/hloroform = 10% → 20%) kako bi se dobilo jedinjenje 580F (1.60 g, 47.5%) kao žuta pena.
MS: m/z = 624.30 [M H]<+>.
Šesti korak
[1348] U metanol (40 mL) rastvor jedinjenja 580F (1.60 g, 2.56 mmol) je dodat vodonik hlorid (4N rastvor etil acetata, 20 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, u dobijeni ostatak je dodata natrijum bikarbonat voda (20 mL) na sobnoj temperaturi i, posle toga, smeša je izvađena sa hloroformom tri puta. Ekstrakti su kombinovani i osušeni sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje 580G (920 mg, 70.4%) kao bela pena.
MS: m/z = 510.25 [M H]<+>.
Sedmi korak
[1349] U THF (10 ml) rastvor jedinjenja 580G (816 mg, 1.60 mmol) dodati je mangan dioksid (2.39 g, 27.5 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 19 sati. Reakcioni rastvor je filtriran, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod (785 mg) jedinjenja 580H je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
MS: m/z = 508.20 [M H]<+>.
Osmi korak
[1350] U rastvor sirovog proizvoda (635 mg, 1.25 mmol) jedinjenja 580H dobijenog u sedmom koraku i amidosumporna kiselina (425 mg, 4.38 mmol) u metanolu (30 mL) i voda (10 mL) su dodati u vidu kapi u rastvor
2
natrijum hlorita (396 mg, 4.38 mmol) u vodi (4 mL) u trajanju od 10 minuta pod hlađenjem sa ledom, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i 5% vodeni rastvor natrijum vodonik sulfita (10 mL) je dodat. Metanol je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je izvađen sa etil acetatom dva puta. Ekstrakti su kombinovani, isprani sa vodenim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL) i osušeni sa natrijum sulfatom. Filtrat je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 5801 je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
MS: m/z = 524.25 [M H]<+>.
Deveti korak
[1351] U metilen hlorid (20 mL) rastvor sirovog proizvoda (164 mg, 0.313 mmol) jedinjenja 5801 dobijenog u osmom koraku, diiiopropiletilamina (0.131 mL, 0.751 mmol), 1-metilimidazola (0.0300 mL, 0.376 mmol) i metilamina (2.0M tetrahidrofuran rastvor, 0.188 mL, 0.376 mmol) je dodat hlorid difenilfosforne kiseline (0.0780 mL, 0.375 mmol) na sobnoj temperaturi, smeša je mešana u trajanju od 3.5 sata, metilamin hidrohlorid (25.0 mg, 0.370 mmol) je dodat i smeša je mešana u trajanju od 6 dana. Reakcioni rastvor je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 75% → 100%) kako bi se dobilo jedinjenje 580J (45.7 mg, 27.2%) kao bela pena.
MS: m/z = 537.30 [M H]<+>.
Deseti korak
[1352] U acetonitril (4 mL) rastvor jedinjenja 580J (45.7 mg, 0.0850 mmol) i natrijum jodida (103 mg, 0.687 mmol) je dodat hlorotrimetilsilan (0.0870 mL, 0.681 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 20 sati U reakcioni rastvor je dodat 5% vodeni rastvor natrijum vodonik sulfita (4 mL) i, posle toga, smeša je izvađena sa hloroformom dva puta. Nakon što su ekstrakti kombinovani i osušeni sa natrijum sulfatom, ostatak dobijen koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom je prečišćen preparativnom LCMS. Dietil eter i n-heksan su dodati u dobijeni ostatak kako bi ga pretvorio u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 580 (17.1 mg, 45.0%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.83 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.85 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.07 (1H, brd), 5.25 (1H, s), 5.86 (1H, s), 6.97 (2H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 7.38-7.46 (6H, m).
MS: m/z = 447.20 [M H]<+>.
Referentni primer 581
[1353]
[Hemijska formula 631]
Prvi korak
[1354] U terc-butanol (4 ml) rastvor jedinjenja 5801 (398 mg, 0.760 mmol) dodati su trietilamin (0.158 mL, 1.14 mmol) i azid difenilfosforne kiseline (0.196 mL, 0.912 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je zagrejana uz polivanje u trajanju od 20 sati. U reakcioni rastvor je dodata voda (20 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je izvađena sa hloroformom tri puta. Ekstrakti su kombinovani i osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (metanol/hloroform = 0% → 10%) kako bi se dobilo jedinjenje 581A (167 mg, 36.9%) kao sivo bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 595.10 [M H]<+>.
Drugi korak
[1355] U metilen hlorid (2 mL) rastvor jedinjenja 581A (167 mg, 0.281 mmol) je dodata trifluorosirćetna kiselina (2 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 1.5 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod
2
redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom LCMS. Etil acetat, dietil eter i metanol su dodati u dobijeni ostatak kako bi ga pretvorili u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 581 (29.4 mg, 25.9%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.35 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.63 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.80 (1H, s), 5.28 (1H, s), 6.34 (2H, s), 7.10-7.43 (8H, m), 7.81-7.83 (2H, m).
MS: m/z = 404.95 [M H]<+>.
Referentni primer 582
[1356]
[Hemijska formula 632]
Prvi korak
[1357] U etanol (15 ml) rastvor jedinjenja 582A (200 mg, 0.470 mmol) sintetisano prema metodi sintetisanja iz Referentnog primera 65 je dodat paraformaldehid (14.8 mg, 0.493 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri 140°C u trajanju od 45 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 90% → 100%) kako bi se dobilo jedinjenje 582B (173 mg, 84.0%) kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 438.15 [M H]<+>.
Drugi korak
[1358] U metilen hlorid (4 mL) rastvor jedinjenja 582B (173 mg, 0.396 mmol) 4-dimetilaminopiridina (5.6 mg, 0.046 mmol) i trietilamina (0.164 mL, 1.18 mmol) je dodat 2-fluorobenzenslufonil hlorid (0.0790 mL, 0.597 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 3 dana. Reakcioni rastvor je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/nheksan = 60% → 80%) kako bi se dobilo jedinjenje 582B (199 mg, 84.0%) kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 596.15 [M H]<+>.
Treći korak
[1359] U rastvor (2 mL) sirćetne kiseline jedinjenja 582C (162 mg, 0.272 mmol) je dodat 48% vodeni vodonik bromid (2 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri 100 °C u trajanju od 20 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dietil eter i metanol su dodati u dobijeni ostatak kako bi ga pretvorili u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 582 (160 mg, kol.) kao žuta čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 4.34 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.59 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.50 (1H, d, J = 14.3 Hz), 5.81 (1H, d, J = 14.3 Hz), 7.15-7.21 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.45-7.61 (2H, m), 7.78 (1H, m), 7.93 (1H, m), 8.42 (1H, s).
MS: m/z = 492.10 [M H]<+>.
Referentni primer 583, Referentni primer 584
[1360]
2
[Hemijska formula 633]
Prvi korak
[1361] Jedinjenje 583A (3.0 g, 0.99 mmol) sintetisano prema Referentnom primeru 95 je dodato u toluen (300 ml) i sirćetnu kiselinu (30.0 ml) kako bi se rastvorilo i TsOH H2O (0.1 g, 0.526 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 3 sata uz zagrevanje sa polivanjem. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom /(CHCl3/MeOH 50 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje 583B (1.8 g, 72.4%).
MS: m/z = 312 [M H]<+>.
Drugi korak
[1362] Jedinjenje 583B (233 mg, 0.748 mmol) i jedinjenje403C (197 mg, 0.8 mmol) su suspendovana u THF (7.5 ml), i NaHMDS (1.123 ml, 1.123 mmol, 1M-THF rastvor) je dodat na sobnoj temperaturi pod azotnim tokom. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom (2 x 30 mL). Organski sloj je ispran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen je sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pričišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (CHC13/MeOH 20 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje 583D (90 mg, 23.1%).
MS: m/z = 522 [M H]<+>.
Treći korak
[1363] Jedinjenje 583D (90 mg, 0.173 mmol) je rastvoreno u pomešanom rastvaraču MeOH (3 ml) i THF (3.00 ml), i 10% paladijum-ugljenik (90 mg, 0.846 mmol) je dodat. Smeša je mešana u trajanju od 24 sata pod azotnim (2 atm) tokom i nerastvorljive čestice su filtrirane. Ostatak je prečišćen upotrebom HPLC (MeCN-H2O) i diastereomeri su rastvoreni.
Prva frakcija (jedinjenje 583)
(15 mg, 20.1%)
MS: m/z = 432 [M H]<+>.
Druga frakcija (jedinjenje 584)
(45 mg, 60.4%)
MS: m/z = 432 [M H]<+>.
Referentni primer 585
[1364]
[Hemijska formula 634]
2
[1365] Jedinjenje 585 je sintetisano sa istom procedurom kao i u Referentnom primeru 403.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.87-2.28 (4H, m), 3.40-3.80 (3H, m), 4.32 (1H, d, J = 12.96 Hz), 5.34 (1H, t, J = 7.32 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.63 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.10-7.35 (5H, m).
MS: m/z = 312 [M H]<+>.
Referentni primer 586
[1366]
[Hemijska formula 635]
2
Prvi korak
[1367] Jedinjenje 95B (2.29 g, 8.12 mmol) je rastvoreno u piridinu (10 ml), izo-propul-D7-amin hidrohloridu (1.00 g, 9.75 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-olu (1.10 g, 8.12 mmol) i N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (3.11 g, 16.2 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 sati. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, i smeša je izvađena sa etil acetatom i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluiran sa hloroform-metanolom (97 : 3, v/v). U dobijeno jedinjenje je dodat dietil eter i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1.36 g bele čvrste supstance 586B.
Drugi korak
[1368] Jedinjenje 586B (1.36 g, 4.64 mmol) dobijeno u prvom koraku rastvoreno je u dimetilformamidu (20 ml), kalijum karbonat (3.20 g, 23.2 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 50 minuta. O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (1.85 g, 9.27 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. U reakcioni rastvor je dodat hloroform, stvoreni talog je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem amino kolonske hromatografije i eluiran sa hloroform-metanolom, (97 : 3, v/v) kako bi se dobilo 835 mg bezbojne čvrste supstance 586C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5.28 (2H, s), 5.63 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.10 (1H, brs), 7.42 (6H, m).
Treći korak
[1369] Jedinjenje 586C (581 mg, 1.88 mmol) dobijeno u drugom koraku i paraformaldehid (181 mg, 5.65 mmol) su dodati u etanol (12 ml) i smeša je mešana pri 140°C u trajanju od 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem amino kolonske hromatografije i eluiran sa hloroform-metanolom (97 : 3, v/v). U dobijeno jedinjenje je dodat dietil eter i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 140 mg bele čvrste supstance 586D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.36 (2H, s), 5.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.48 (6H, m).
Četvrti korak
[1370] Jedinjenje 586E (972 mg, 5.78 mmol) rastvoreno je u dimetilformamidu (10 ml), natrijum hidrid (60%, 231 mg, 5.78 mmol) i benzil bromid-D2(1.00 g, 5.78 mmol) su dodati pri 0°C i smeša je mešana pri 60°C u trajanju od 30 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u razblaženu hlorovodoničnu kiselinu, smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 1.48 g bele čvrste supstance 586F.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.95 (3H, s), 7.17-7.48 (8H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz).
Peti korak
[1371] Jedinjenje 586F (1.50 g, 5.76 mmol) dobijeno u četvrtom koraku rastvoreno je u etanolu (20 ml) i tetrahidrofuranu (20 ml), vodeni rastvor 2N natrijum hidroksida (14.4 ml, 28.8 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. U reakcioni rastvor je dodata razblažena hlorovodonična kiselina kako bi se rastvor načinio kiselim, smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidroksida i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, u dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan-etil acetat i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1.17 g blede žute čvrste supstance 586G.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.18-7.48 (8H, m), 8.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz).
Šesti korak
[1372] U jedinjenje 586G (1.15 g, 4.67 mmol) dobijeno u prvom koraku dodati su toluen (10 ml), dimetilformamid (0.100 ml, 1.29 mmol) i tionil hlorid (0.410 ml, 5.60 mmol) su dodati pri i smeša je mešana pri 130°C u trajanju od 1.5 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. U dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1.16 g bele čvrste supstance. U aluminijum hlorid (718 mg, 5.38 mmol) su dodati dihlorometan (10 ml) i nitrometan (0.5 ml), dihlorometan rastvor (5 mL) od 500 mg jedinjenja dobijenog iznad je dodato pri 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. U reakcioni rastvor sipan je dodat rastvor 1N natrijum hidroksida, smeša je izvađena sa metilen hloridom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluiran sa n-heksan-etil acetatom (4 : 1, v/v). U dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 155 mg bele čvrste supstance 586H.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.21-7.39 (6H, m), 7.46 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz).
Sedmi korak
[1373] Jedinjenje 586B (150 mg, 0.657 mmol) dobijeno u prvom koraku rastvoreno je u tetrahidrofuranu (3 ml), litijum aluminijum hidrid-D4(13.8 mg, 0.329 mmol) je dodat pri 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. U reakcioni rastvor je dodata razblažena hlorovodonična kiselina, smeša je izvađena sa etil acetatom i osušena sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. U dobijeno jedinjenje je dodat n-heksan-dihlorometan i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 114 mg bele čvrste supstance 5861.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.17 (6H, m), 7.40-7.52 (2H, m).
Osmi korak
[1374] Jedinjenja 586D (76.0 mg, 0.236 mmol) i 5861 (54.5 mg, 0.236 mmmol) su rastvorena u sirćetnoj kiselini (3.2 ml), i koncentrovana sumporna kiselina (0.8 ml) je dodata u vidu kapi pod hlađenjem sa vodom. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, smeša je sipana u vodu i izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, u dobijeni sirovi proizvod je dodat etil acetat-dietil eter i istaloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 32 mg bele čvrste supstance 586.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.82-7.44 (9H, m).
MS: m/z = 446 [M H]<+>
[1375] Upotrebom komercijalno dostupnog reagensa teškog vodonika i u skladu sa Referentnim primerom 586, jedinjenja 587 do 591 su sintetisana.
Referentni primer 587
[1376]
[Hemijska formula 636]
MS: m/z = 436 [M+H]<+>
Referentni primer 588
[1377]
[Hemijska formula 637]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.60 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.81-7.48 (9H, m).
Referentni primer 589
[1378]
1
[Hemijska formula 638]
MS: m/z = 441 [M+H]<+>
Referentni primer 590
[1379]
[Hemijska formula 639]
MS: m/z = 435 [M+H]<+>
Referentni primer 591
[1380]
[Hemijska formula 640]
MS: m/z = 436 [M+H]<+>
Referentni primer 592
[1381]
[Hemijska formula 641]
2
Prvi korak
[1382] Jedinjenje 592A (22.8 g, 64.1 mmol) i 7-(trifluorometil)-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ol (19 g, 64.1 mmol) su suspendovani u 1,2-dihloroetanu, dihlorosirćetna kiselina (13.2 mL, 160 mmol) je dodata i smeša je mešana u trajanju od 2.5 sata uz zagrevanje sa polivanjem. Smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa dihlorometanom, zatim je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušena. Rastvarač je destilovan i dobijena čvrsta supstanca je načinjena čvrstom dodavanjem etil acetat-diizopropiletra, kako bi se dobilo 32 g (koje sadrži 10% od 592A) jedinjenja 592B. MS: m/z = 634 [M H]<+>.
Rf: 0.56 (AcOEt samo).
Drugi korak
[1383] U N,N-dimetilacetoamid (120 mL) rastvor jedinjenja 592B (6.0 g, 9.47 mmol) su dodati 2-tercbutilimino2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforin (16.5 mL, 56.8 mmol) i paraformaldehid (569 mg, 18.9 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Zatim, TsCl (3.61 g, 18.9 mmol) je dodat i smeša je mešana u trajanju od još 2 sata. Reakcionom rastvoru dodat je vodeni rastvor 1N HCl i smeša je izvađena sa etil acetatom dva puta. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen. Nakon što je rastvarač destilovan, dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (2 : 1, v/v) a zatim sa n-heksan-etil acetatom (1 : 9, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 1.74 g jedinjenja 592C kao bleda žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.96 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.81 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.17 (1H, s), 5.46 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.56 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.60 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.73 (1H, m), 7.04-7.11 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.38 (5H, m), 7.56 (2H, m), 7.78 (1H, m).
MS: m/z = 646 [M H]<+>.
Rf: 0.65 (AcOEt samo).
Treći korak
[1384] U N,N-dimetilacetoamid (34 ml) rastvor jedinjenja 592C (1.7 g, 2.63 mmol) dodati su bezvodni LiCl (1.3 g, 31.6 mmol) i maraformaldehid (569 ml, 18.9 mmol) i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 3 sata. Reakcionom rastvoru dodat je vodeni rastvor 1N HCl i smeša je izvađena sa etil acetatom dva puta. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen. Nakon što je rastvarač destilovan, dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformmetanolom (99 : 1, v/v) i zatim, sa hloroform-metanolom (96 : 4, v/v). Ciljana frakcija je koncentrovana i dobijena čvrsta supstanca je načinjena čvrstom dodavanjem etil acetat-diizopropiletra kako bi se dobilo 1.33 g jedinjenja 592 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.90 (1H, brs), 3.99 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.24 (1H, s), 5.54 (1H, m), 5.83 (1H, d, J = 7.72 Hz), 5.87 (1H, d, J = 14.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.84 (1H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.80 (1H, m). MS: m/z = 556 [M H]<+>.
Rf: 0.46 (CHCl3 : MeOH = 9 : 1).
Referentni primer 593
[1385]
[Hemijska formula 642]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.12 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.14 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.20 (1H,m), 5.68 (3H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, m), 7.12-7.46 (5H, m).
Referentni primer 594
[1386]
[Hemijska formula 643]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.27 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.47 (1H, m), 5.55 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.83 (1H, s), 6.97 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.41 (4H, m).
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Referentni primer 595
[1387]
[Hemijska formula 644]
4
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.08 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.12 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.51 (1H, s), 5.70 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.18 (2H, m), 7.37-7.43 (3H, m).
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Referentni primer 596
[1388]
[Hemijska formula 645]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.90 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.12 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.36 (1H, s), 5.58 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.96-7.06 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 3.5 Hz), 7.42 (2H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>.
Referentni primer 597
[1389]
[Hemijska formula 646]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.10 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.44 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.52 (1H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.15 (2H, m), 7.28-7.40 (3H, m).
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Referentni primer 598
[1390]
[Hemijska formula 647]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 4.02 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.50 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.69 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.02 (2H, m), 7.21 (2H,m), 7.35 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.47 (1H, t, J = 6.8 Hz).
MS: m/z = 524 [M+H]<+>.
Referentni primer 599
[Hemijska formula 648]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.5 Hz), 4.11 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.49 (1H, m), 5.67 (3H, m), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 13.6, 7.7 Hz), 7.11-7.24 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, t, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 524 [M+H]<+>.
Referentni primer 600
[1392]
[Hemijska formula 649]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.86 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.34 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.46 (1H, m), 5.55 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (6H, m).
MS: m/z = 518 [M+H]<+>.
Referentni primer 601
[1393]
[Hemijska formula 650]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 4.15 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.07 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.48 (1H, m), 5.70 (3H, m), 6.93 (2H, m), 7.14-7.26 (2H, m), 7.35-7.51 (3H, m).
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Referentni primer 602
[1394]
[Hemijska formula 651]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.03 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.03 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.46 (1H,m), 5.68-5.74 (3H, m), 6.94 (2H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.63 (1H, m).
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Referentni primer 603
[1395]
[Hemijska formula 652]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (3H, t, J = 6.3 Hz), 3.90 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.46 (1H, m), 5.63 (1H, s), 5.64 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.73 (1H, td, J = 8.3, 2.7 Hz), 6.96-7.04 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.27 (1H, dt, J = 10.3, 3.7 Hz), 7.43 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.3 Hz).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>.
Referentni primer 604
[1396]
[Hemijska formula 653]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.01 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.20 (1H, m), 5.63 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.66 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72 (1H, td, J = 8.3, 2.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 10.0, 2.5 Hz), 7.19 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.43 (1H, m).
MS: m/z = 524 [M+H]<+>.
Referentni primer 605
[1397]
[Hemijska formula 654]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.23 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.50 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.14 (1H, m), 5.28 (1H, s), 5.30 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80-7.25 (8H, m).
MS: m/z = 518 [M+H]<+>.
Referentni primer 606
[1398]
[Hemijska formula 655]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.5 Hz), 4.13 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.20 (1H, m), 5.69 (3H, m), 6.90 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, m). MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Referentni primer 607
[1399]
[Hemijska formula 656]
MS: m/z = 524 [M+H]<+>.
Referentni primer 608
[1400]
[Hemijska formula 657]
MS: m/z = 524 [M+H]<+>.
Referentni primer 609
[1401]
[Hemijska formula 658]
MS: m/z = 448 [M+H]<+>. RT=1.54 min.
Referentni primer 610
[Hemijska formula 659]
[1402]
[Hemijska formula 659]
MS: m/z = 522 [M+H]<+>. RT=1.84 min.
Referentni primer 611
[1403]
[Hemijska formula 660]
MS: m/z = 522 [M+H]<+>. RT=1.76 min.
Referentni primer 612
[1404]
[Hemijska formula 661]
MS: m/z = 536 [M+H]<+>
Referentni primer 613
[1405]
[Hemijska formula 662]
MS: m/z = 516 [M+H]<+>
Referentni primer 614
[1406]
[Hemijska formula 663]
MS: m/z = 520 [M+H]<+>
Referentni primer 615
[1407]
[Hemijska formula 664]
MS: m/z = 536 [M+H]<+>
Referentni primer 616
[1408]
[Hemijska formula 665]
4
MS: m/z = 516 [M+H]<+>
Referentni primer 617
[1409]
[Hemijska formula 666]
MS: m/z = 520 [M+H]<+>
Referentni primer 618
[1410]
[Hemijska formula 667]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.5 Hz), 3.82 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.18 (1H, s), 5.51 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (2H, m), 7.14 -7.52 (6H, m).
MS: m/z = 513.20 [M+H]<+>.
Referentni primer 619
[1411]
[Hemijska formula 668]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.00 (1H, brs), 3.65 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.17 (1H, s), 5.51 (1H, m), 5.74 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68-6.75 (2H, m), 6.98 (1H, dt, J = 2.6, 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.6, 8.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 5.3, 8.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.6, 6.9 Hz).
41
MS: m/z = 585 [M+H]<+>.
Referentni primer 620
[1412]
[Hemijska formula 669]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.00 (1H, brs), 3.63 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.54 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.05 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.24 (1H, s), 5.37 (1H, m), 5.77 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2.1, 7.3 Hz), 6.97 (1H, dt, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 2.1, 7.3 Hz).
MS: m/z = 585 [M+H]<+>.
Referentni primer 621
[1413]
[Hemijska formula 670]
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Referentni primer 622
[1414]
[Hemijska formula 671]
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Referentni primer 623
[1415]
[Hemijska formula 672]
42
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.10 (1H, brs), 2.25 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.48 (1H, d, 13.3 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.18 (1H, s), 5.37 (1H, dd, J = 2.0, 13.6 Hz), 5.52 (1H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17-7.24 (2H, m).
MS: m/z = 520 [M+H]<+>.
Referentni primer 624
[1416]
[Hemijska formula 673]
Prvi korak
[1417] Jedinjenje 624A (14.7g, 87.0 mmol) i metil 2-(bromometil)benzoat (20.0 g, 87.0 mmol) su rastvoreni u DMF (200 ml), cezijum karbonat (42.7 g, 131 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor je filtrirana, etil acetat je dodat u filtrat i smeša je isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Nakon što je organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je smrvljena dodavanjem heksana i filtrirana kako bi se dobilo 26.2 g bele čvrste supstance 624B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (6H, s), 4.64 (2H, s), 7.14-7.52 (6H, m), 7.94 (2H, t, J = 7.1 Hz).
Drugi korak
[1418] Jedinjenje 624B (26.2 g, 83.0 mmol) je rastvoreno u metanolu (200 ml) i THF (200 ml), 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (207 ml, 414 mmol), je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. U reakcioni rastvor je dodata razblažena hlorovodonična kiselina kako bi se rastvor načinio kiselim i stvoreni beli talog je filtriran i osušen kako bi se dobilo 23.1 g bele čvrste supstance 624C.
4
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.58 (2H, s), 7.20 (1H, td, J = 7.2, 1.3 Hz), 7.35-7.54 (5H, m), 7.85 (2H, t, J = 6.9 Hz).
Treći korak
[1419] U jedinjenje 624C (2.66 g, 9.23 mmol) je dodata polifosforna kiselina (30 g) i smeša je mešana pri 120°C u trajanju od 3 sata. Nakon što je reakcioni rastvor ohlađen do sobne temperature, voda je dodata, smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 2.37 g blede braon čvrste supstance 624D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.05 (2H, s), 7.27 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz).
Četvrti korak
[1420] U jedinjenje 624D (96.0 mg, 0.355 mmol) dodat je toluen (2 ml), DMF (0.028 mmol) i tionil hlorid (0.131ml, 1.80 mmol) su dodati pri i smeša je mešana pri 130°C u trajanju od 1 sata. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, supstanca je rastvorena u metanolu (1 ml) i THF (1 ml), natrijum borohidrid (100 mg, 2.64 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. U reakcioni rastvor dodat je vodeni rastvor amonijum hlorida, smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluiran sa n-heksan-etil acetatom (1 : 1, v/v) kako bi se dobilo 41 mg bele čvrste supstance 624E.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (1H, t, J = 6.3 Hz), 2.79 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.43 (2H, d, J = 1.3 Hz), 4.76 (2H, m), 6.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.18-7.34 (5H, m), 7.52-7.56 (2H, m).
Peti korak
[1421] Jedinjenje 624E (40.0 mg, 0.155 mmol) rastvoreno je u dimetilformamidu (2 ml), piridin (61.2 mg, 0.774 mmol) i benzil hlorid (21.8 mg, 0.155 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. U reakcioni rastvor je sipana voda, smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluiran sa n-heksan-etil acetatom (1 : 1, v/v) kako bi se dobilo 30 mg bele čvrste supstance 624F.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.27 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.42 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.12-7.58 (5H, m), 8.06 (2H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz).
[1422] Prema Referentnom primeru 592, jedinjenje 624 je sintetisano sa istom procedurom.
MS: m/z = 518 [M H]<+>.
Referentni primer 625
[1423]
[Hemijska formula 674]
44
Prvi korak
[1424] U toluen (3.3 ml) rastvor jedinjenja 625A (700 mg, 2.29 mmol) su dodati 2-pirolidon (264 µL, 3.44 mmol), N,N'-dimetiletilen diamin (49 µL, 0.46 mmol), bakar jodid (87 mg, 0.46 mmol) i kalijum karbonat (634 mg, 4.59 mmol) pod azotnim tokom i smeša je mešana pri 110°C u trajanju od 8 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcioni rastvor je direktno prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Eluiranje sa hloroformmetanolom (19 : 1, v/v) i koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 620 mg jedinjenja 625B kao sivo bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 310 [M H]<+>.
Rf: 0.50 (CHCl3 : MeOH = 19 : 1).
Drugi korak
[1425] THF (8 mL) rastvor jedinjenja 625B (620 mg, 2.0 mmol) je dodat u ledom ohlađen MeOH (4 ml) rastvor NaBH4 (227 mg, 6.0 mmol), i smeša je mešana u trajanju od 1 sata. Nakon što je voda dodata, praćeno vađenjem sa etil acetatom dva puta, organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen. Rastvarač je destilovan i dobijena čvrsta supstanca je prečišćena putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Eluiranje sa hloroform-metanolom (19 : 1, v/v) i koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 621 mg jedinjenja 625C kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (2H, m, J = 6.9, 7.2, 8.0 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.89 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.77 (2H, m, J = 6.9, 7.2, 9.7 Hz), 4.24 (1H, brs), 6.13 (1H, s), 7.02-7.14 (4H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.0 Hz).
Rf: 0.30 (CHCl3 : MeOH = 19 : 1).
[1426] Prema Referentnom primeru 592, jedinjenje 625 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.32), 2.33 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.65 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.77-3.95 (2H, m), 4.60 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.16 (1H, s), 5.48 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.83 (1H, dt, J = 7.6, 10.2 Hz), 7.04-7.17 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.7 Hz).
MS: m/z = 571 [M H]<+>.
Referentni primer 626
[1427]
4
Prvi korak
[1428] N,N-dimetilformamid (200 mL) rastvor jedinjenja 626A (20.0 g, 114 mmol) i fenilmetanetiol (14.19 g, 114 mmol) su ohlađeni do od 1 do 3°C, it-butoksikalijum (14.11 g, 126 mmol) je stavljen u trajanju od 20 minuta dok je ista temperatura održavana. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, temperatura je postepeno podizana do sobne temperature i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Ledena voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa vodom tri puta, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je načinjeno čvrstim dodavanjem diizopropil etra, kako bi se dobilo 15.0 g jedinjenja 626B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.16 (2H, s), 7.19-7.41 (8H, m), 10.61 (1H, s).
MS: m/z = 263 [M H]<+>.
Drugi korak
[1429] Jedinjenje 626B (6.9 g, 26.3 mmol) je suspendovano u 1,4-dioksanu (60 mL), SULFAMINSKA KISELINA (5.61 g, 57.8 mmol) je dodata i smeša je ohlađena do od 1 do 3°C. U reakcioni rastvor je dodat u vidu kapi vodeni rastvor (20 ml) natrijum hipohlorita (5.23 g, 57.8 mmol) u trajanju od 10 minuta dok je temperatura održavana na istoj temperaturi. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, temperatura je postepeno podizana do sobne temperature i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcionom rastvoru dodata je ledena voda i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je ispran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je načinjeno čvrstim dodavanjem dihlorometan etra, kako bi se dobilo 7,1 g jedinjenja 626C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.99 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.41 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.11 (2H, brs), 7.33 (3H, brs), 7.49 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 10.4 (1H, brs).
MS: m/z = 295 [M H]<+>.
Treći korak
[1430] Jedinjenje 626C (8,0 g, 27.1 mmol) suspendovano je u acetonitrilu (40 mL) i natrijum jodid (12.1 g, 81.0 mmol) je dodat. U reakcioni rastvor je stavljen BF3 eterat (5.16 ml, 40.7 mmol) odjednom i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. U reakcioni rastvor je dodata ledena voda i 10% vodeni rastvor amonijum sulfita i smeša je izvađena sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je načinjeno čvrstim dodavanjem diizopropil etra, kako bi se dobilo 2.67 g jedinjenja 626D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.11 (2H, s), 7.22-7.34 (8H, m).
MS: m/z = 277 [M - H]<+>.
Četvrti korak
[1431] Jedinjenje 626D (2.5 g, 9.0 mmol) je stavljeno u 20 g polifosforne kiseline zagrejane do 120°C u trajanju od 60 minuta. Posle toga, smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 6 sati. Nakon što je reakcioni rastvor ohlađen do sobne temperature, smeša je stavljena u ledenu vodi i izvađena sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksanom a zatim sa n-heksanetil acetatom (1 : 1, v/v). Ciljana frakcija je koncentrovana i načinjena čvrstom dodavanjem heksana kako bi se dobilo 710 mg jedinjenja 626E kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.05 (2H, s), 7.20-7.25 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 261 [M - H]<+>.
Peti korak
[1432] Tetrahidrofuran (10 ml) rastvor jedinjenja 626E (730 mg, 2.80 mmol) je ohlađen do od 1 do 3°C i litijum borohidrid (61 mg, 2.80 mmol) je stavljen dok je ista temperatura održavana. Smeša je mešana pri istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. U reakcioni rastvor je dodata ledena voda i 10% vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je izvađena sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je načinjeno čvrstim dodavanjem dihlorometan etra, kako bi se dobilo 530 mg jedinjenja 626F.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.48 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.14 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.03-7.46 (7H, m).
4
[1433] Prema Referentnom primeru 592, jedinjenje 626 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.39-5.52 (1H, m), 5.60-5.65 (2H, m), 5.76 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.17-7.55 (7H, m), 8.31 (1H, s).
Referentni primer 627
[1434]
[Hemijska formula 676]
MS: m/z = 530 [M+H]<+>. RT=2.08 min.
Referentni primer 628
[1435]
[Hemijska formula 677]
MS: m/z = 530 [M+H]<+>. RT=2.21 min.
Referentni primer 629
[1436]
[Hemijska formula 678]
MS: m/z = 430 [M+H]<+>. RT=1.64 min.
Referentni primer 630
[1437]
[Hemijska formula 679]
4
MS: m/z = 498 [M+H]<+>. RT=2.43 min.
Referentni primer 631
[1438]
[Hemijska formula 680]
MS: m/z = 484 [M+H]<+>. RT=2.24 min.
Referentni primer 632
[1439]
[Hemijska formula 681]
MS: m/z = 498 [M+H]<+>. RT=2.35 min.
Referentni primer 633
[1440]
[Hemijska formula 682]
MS: m/z = 488 [M+H]<+>. RT=2.12 min.
Referentni primer 634
4
[Hemijska formula 683]
MS: m/z = 488 [M+H]<+>. RT=2.17 min.
Referentni primer 635
[1442]
[Hemijska formula 684]
MS: m/z = 498 [M+H]<+>. RT=2.40 min.
Referentni primer 636
[1443]
[Hemijska formula 685]
MS: m/z = 506 [M+H]<+>. RT=2.17 min.
Referentni primer 637
[1444]
[Hemijska formula 686]
MS: m/z = 538 [M+H]<+>RT=2.46min..
Referentni primer 638
[1445]
4
[Hemijska formula 687]
MS: m/z = 506 [M+H]<+>RT=2.21min..
Referentni primer 639
[1446]
[Hemijska formula 688]
MS: m/z = 504 [M+H]<+>RT=2.36min..
Referentni primer 640
[1447]
[Hemijska formula 689]
MS: m/z = 506 [M+H]<+>RT=2.17min..
Referentni primer 641
[1448]
[Hemijska formula 690]
MS: m/z = 504 [M+H]<+>RT=2.36min.
Referentni primer 642
[1449]
[Hemijska formula 691]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.47-1.58 (1H, m), 1.62-1.75 (2H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.83-2.91 (1H, m), 3.00-3.11 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.18-3,24 (1H, m), 3.47-3.72 (2H, m), 4.08-4.23 (2H, m), 4.36-4.54 (2H, m), 4.92 (1H, s), 5.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.60-6.68 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.10-7.39 (6H, m).
Referentni primer 643
[1450]
[Hemijska formula 692]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.47-1.56 (1H, m), 1.59-1.72 (2H, m), 1.81-1.91 (1H, m), 2.83 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 14.7 Hz), 3.00-3.11 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.19-3.26 (2H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.77-3.91 (1H, m), 4.16-4.34 (2H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 4.96 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63-6.71 (2H, m), 6.82-6.85 (1H, m), 6.91-6.98 (1H, m), 7.00-7.04 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m).
Referentni primer 644
[1451]
[Hemijska formula 693]
MS: m/z = 517 [M+H]<+>.
Referentni primer 645
[1452]
[Hemijska formula 694]
MS: m/z = 528 [M+H]<+>
Referentni primer 646
[1453]
1
[Hemijska formula 695]
Prvi korak
[1454] Jedinjenje 646A (100 mg, 0.33 mmol) je rastvoreno u aceton (1 mL) - toluenu (1 mL), sirćetna kiselina (0.02 mL, 0.33 mmol) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-metanolom (10 : 1, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 117 mg jedinjenja 646B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95 (3H, s), 2.17 (3H, s), 4.01 (1H, q, J = 14.3 Hz), 5.30 (2H, s), 6.36 (1H, brs), 6.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29-7.40 (5H, m).
Drugi korak
[1455] DMF (170 mL) rastvor jedinjenja 646B je ohlađen sa ledom do od 1 do 3°C, ai benzin bromid (0.11 mL, 0.92 mmol) i cezijum karbonat (301 mg, 0.92 mmol) su dodati. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata, smeša je raspoređena između etil acetata i vode. Sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom jednom. Kombinovani ekstrakti su redom isprani sa vodom dva puta i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušeni. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroformmetanolom (10 : 1, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 10 mg jedinjenja 646C kao ulje.
MS: m/z = 432 [M H]<+>
Treći korak
[1456] Jedinjenje 646C (10 mg, 0.023 mmol) je rastvoreno u MeOH (0.5 mL), 10% Pd-C (2.5 mg) je dodat i smeša je izložena reakciji katalitičkog redukovanja pod vodoničnim tokom. Katalizator je uklonjen sa filtracijom i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen sa diol kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-metanolom (10 : 1, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 3.4 mg jedinjenja 646 kao ulje.
MS: m/z = 342 [M H]<+>.
Referentni primer 647
[1457]
[Hemijska formula 696]
2
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03-1.30 (3H, m), 4.51 (1H, t, J = 14.41 Hz), 5.12-5.55 (4H, m), 7.18-7.46 (9H, m), 7.58-7.69 (2H, m).
MS: m/z = 444.15 [M+H]<+>.
Referentni primer 648
[1458]
[Hemijska formula 697]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12-1.35 (2H, m), 4.46-4.55 (1H, m), 5.24-5.61 (3H, m), 6.33-6.42 (1H, m), 7.23-7.67 (8H, m), 8.22-8.29 (1H, m).
MS: m/z = 512.15 [M+H]<+>.
Referentni primer 649
[1459]
[Hemijska formula 698]
MS: m/z = 480.15 [M+H]<+>.
Referentni primer 650
[1460]
[Hemijska formula 699]
MS: m/z = 520 [M+H]<+>. RT=2.21 min.
Referentni primer 651
[1461]
[Hemijska formula 700]
MS: m/z = 487 [M+H]<+>. RT=2.04 min.
Referentni primer 652
[1462]
[Hemijska formula 701]
MS: m/z = 478 [M H]<+>. RT = 2.04 min.
LCMS metoda
[1463]
Kolona: ACQUITY UPLC registrovani zaštitni znak BEH C18 (1.7 µm i.d.2.1 x 50 mm) (Waters)
Protok: 0.8 mL/min.
Talasna dužina UV detektovanja: 254 nm
Mobilna faza: vodeni rastvor koji sadrži 0.1% mravlju kiselinu za [A], rastvor acetonitrila koji sadrži 0.1% mravlju kiselinu za [B]
Gradijent: linearni gradijent od 10% do 100% rastvarača [B] u trajanju od 3.5 minuta je izvršen i 100% rastvarač [B] je zadržan u trajanju od 0.5 minuta.
Referentni primer 653
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.52 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.14-5.20 (2H, m), 5.32-5.45 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 3.9 Hz), 6.87-6.96 (2H, m), 7.11 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz).
MS: m/z = 524 [M+H]<+>.
Referentni primer 654
[1465]
4
[Hemijska formula 703]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.43-5.56 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.94 (1H, s), 6.81-6.91 (2H, m), 7.07-7.18 (3H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS: m/z = 566, 568 [M+H]<+>.
Referentni primer 655
[1466]
[Hemijska formula 704]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, d, J = 7.4 Hz), 4.07 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.52 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.34-5.47 (2H, m), 5.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.93 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 5.6 Hz), 6.89-6.97 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.76-7.83 (1H, m).
MS: m/z = 573 [M+H]<+>.
Referentni primer 656
[1467]
[Hemijska formula 705]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.13 (1H, s), 5.50-5.58 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.84 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 5.6 Hz), 6.91-7.00 (2H, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz). MS: m/z = 524 [M+H]<+>.
Referentni primer 657
[1468]
[Hemijska formula 706]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.97 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.12 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.32 (1H, s), 5.35-5.49 (1H, m), 5.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.90 (1H, d, J = 14.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.78-6.86 (1H, m), 7.03-7.14 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.7, 0.8 Hz), 7.36-7.43 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz).
MS: m/z = 556 [M+H]<+>.
Referentni primer 658
[1469]
[Hemijska formula 707]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.74 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.13 (1H, s), 5.47-5.60 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz).
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Referentni primer 659
[1470]
[Hemijska formula 708]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.21 (1H, s), 5.31-5.45 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.51 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 2.6 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.4, 5.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Referentni primer 660
[1471]
[Hemijska formula 709]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.4 Hz), 4.09 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.32 (1H, s), 5.48-5.60 (1H, m), 5.85-5.95 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 5.6 Hz), 6.92-7.00 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.80-7.87 (1H, m).
MS: m/z = 574 [M+H]<+>.
Referentni primer 661
[1472]
[Hemijska formula 710]
MS: m/z = 566, 568 [M+H]<+>.
Referentni primer 662
[1473]
[Hemijska formula 711]
MS: m/z = 502 [M+H]<+>.
Referentni primer 663
[1474]
[Hemijska formula 712]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 4.33 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.16 (1H, s), 5.46-5.59 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.90 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.54 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 2.5 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.15 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Referentni primer 664
[1475]
[Hemijska formula 713]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.71 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.52 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.13-5.19 (2H, m), 5.32-5.45 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz).
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Referentni primer 665
[1476]
[Hemijska formula 714]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.35 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.82 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.39-5.51 (2H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.79-6.87 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.10-7.15 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.27-7.33 (1H, m).
MS: m/z = 502 [M+H]<+>.
[1477] Metode za sintetisanje međujedinjenja i-1 do i-72 za sintetisanje roditeljskih jedinjenja su prikazane ispod.
Sinteza međujedinjenja i-3
[1478]
[Hemijska formula 715]
Korak 1
[1479] Jedinjenje i-1 (50.0 g, 136 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (500 mL), Boc2O (34.8 mL, 150 mmol) i DMAP (831 mg, 6.81 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Posle toga, NBS (29.1 g, 163 mmol) je dodat i smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
[1480] Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-2 (64.0 g, 90%).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.62 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (brs, 3H), 5.44 (brs, 1H), 5.23 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 1.47-1.43 (m, 12H).
Korak 2
[1481] Metanol (600 mL) rastvor jedinjenja i-2 (64.0 g, 117 mmol) je ohlađen do 0°C sa ledenom vodom. 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (76 mL, 152 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 0°C u trajanju od 1 sata. Pod ledenom kupkom, smeša je neutralisana sa 2 mol/L hlorovodonične kiseline i istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana sa vodom i osušena kako bi se dobilo jedinjenje i-3 (40-5 g, prinos 78%).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.38 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.35-7.33 (m, 3H), 5.29 (brs, 1H), 5.11 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Sinteza međujedinjenja i-5
[1482]
[Hemijska formula 716]
Korak 1
[1483] U jedinjenje i-4 (6.60 g, 9.55 mmol), dioksan (66 mL), Pd2(PPh3)2(670 mg, 0.955 mmol), i tributil(1-etoksi-vinil)tin (4.84 mL, 14.3 mmol) su dodati pod azotnim okruženjem i smeša je zagrejana uz polivanje u trajanju od 2 sata i 30 minuta. Nakon hlađenja smeše do sobne temperature, 1 mol/L hlorovodonične kiseline (20 mL) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. Voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-5 (5.50 g, 88%).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.75 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 5H), 7.11 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.57 (brs, 1H), 5.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Sinteza međujedinjenja i-7
[1484]
[Hemijska formula 717]
Korak 1
[1485] U jedinjenje i-6 (40 mg, 0.058 mmol) je dodat dimetilacetamid (0.5 mL) i bakar(I) cijanid (52 mg, 0.579 mmol), i smeša je zagrejana uz zagrevanje u zatvorenoj cevi pri 140°C u trajanju od 26 sati. 1 mol/L hlorovodonične kiseline (20 mL) je dodato i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom LCMS (metoda 14) kako bi se dobilo jedinjenje i-7 (8.0 mg, 25%).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.21 (brs, 2H), 6.92-6.88 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.48 (brs, 1H), 4.95 (brs, 1H), 4.49 (brs, 1H), 3.97 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.02 (s, 3H).
Sinteza međujedinjenja i-10
[1486]
[Hemijska formula 718]
Korak 1
[1487] U jedinjenje i-8 (110 mg, 0.164 mmol) su dodati metanol (1 mL), tetrahidrofuran (1 mL), i 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.246 mL, 0.492 mmol), i smeša je mešana pri 60°C u trajanju od 3 sata, zatim 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.164 mL, 0.328 mmol) je dalje mešano pri 60°C u trajanju od 4 sata. Smeša je neutralisana sa 2 mol/L hlorovodonične kiseline i zatim izvađena sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje i-9 (91 mg, 98%).
MS: m/z = 566 [M H]<+>. RT = 2.30 min.
Korak 2
[1488] U jedinjenje i-9 (20 mg, 0.035 mmol) su dodati dimetilformamid (0.5 mL), 2 mol/L amonijak-metanol rastvor (0.053 mL, 0.106 mmol), [4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid] (29.3 mg, 0.106 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle toga, 28% rastvor natrijum metoksidmetanola (34.1 mg, 0.177 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Nakon dodavanja 0.5 mol/L hlorovodonične kiseline smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom LCMS (metoda 14) kako bi se dobilo jedinjenje i-10 (4.0 mg, 20%).
MS: m/z = 565 [M H]<+>. RT = 2.03 min.
Sinteza međujedinjenja i-12
[1489]
[Hemijska formula 719]
Korak 1
[1490] U jedinjenje i-11 (1.00 g, 3.28 mmol) su dodati tetrahidrofuran (25 mL), [1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid (214 mg, 4.91 mmol), kalijum ciklopropiltrifluoroborat (727 mg, 4.91 mmol), i 2 mol/L rastvora natrijum karbonata (4.91 mL, 9.83 mmol) pod azotnim okruženjem i smeša je zagrejana uz polivanja u trajanju od 20 sati. Nakon dodavanja vode, smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-hloroform) kako bi se dobilo jedinjenje i-12 (350 mg, 24%).
MS: m/z = 267 [M H]<+>. RT = 2.46 min.
Sinteza međujedinjenja i-14
[1491]
[Hemijska formula 720]
Korak 1
[1492] U jedinjenje i-13 (200 mg, 0.305 mmol) su dodati tetrahidrofuran (3 mL), bis(pinakolato)diboron (232 mg, 0.914 mmol), PdCl2(dppf)•CH2Cl2(24.9 mg, 0.030 mmol), i kalijum acetat (90 mg, 0.914 mmol), i smeša je mešana pri 80°C u trajanju od 3 sata i 30 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana sa celitom i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Nakon dodavanja 1 mol/L hlorovodonične kiseline smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. U dobijenu braon supstancu su dodati dimetilacetamid (2 mL) i litijum hlorid (64.5 mg, 1.53 mmol) i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 4 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, 1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom LCMS (metoda 14) kako bi se dobilo jedinjenje i-14 (59 mg, 37%).
MS: m/z = 532 [M H]<+>. RT = 2.02 min.
Sinteza međujedinjenja i-16
[1493]
[Hemijska formula 721]
1
Korak 1
[1494] U jedinjenje i-15 (20 mg, 0.030 mmol) su dodati tetrahidrofuran (0.5 mL), PEPPSI-IPr (2.07 mg, 3.05 µmol), i 2 mol/L metil cink hlorid-tetrahidrofuran rastvor (0.076 mL, 0.152 mmol), i smeša je zagrejana uz mešanje u zatvorenoj cevi pri 100°C u trajanju od 3 sata pod azotnim okruženjem. Nakon hlađenja do sobne temperature, 2 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-16 (4.0 mg, prinos 26%).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.68 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.05 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Sinteza međujedinjenja i-18
[1495]
[Hemijska formula 722]
Korak 1
[1496] Jedinjenje i-17 (50 mg, 0.076 mmol) rastvoreno je u tetrahidrofuranu (1 mL) i smeša je mešana je ohlađena do -78°C sa suvim ledom-acetonom. 1.06 mol/L rastvora diizobutilaluminijum hidrid-heksan (0.108 mL, 0.115 mmol) je dodato i smeša je mešana pri -78°C u trajanju od 1 sata. Zasićeni rastvor Rochelle soli je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta i izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-18 (35 mg, 70%).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.53 (s, 3H), 7.46 (s, 2H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.80 (brs, 1H), 6.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.53 (brs, 1H), 5.33 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 5.3 Hz, 3H).
Sinteza međujedinjenja i-20
[1497]
[Hemijska formula 723]
Korak 1
[1498] U jedinjenje i-19 (560 mg, 1.43 mmol) je dodat toulen (250 mL), sirćetna kiselina (25 mL), i monohidrat tosil kiseline (54.4 mg, 0.286 mmol), i smeša je zagrejana uz polivanje u trajanju od 16 sati. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksanetil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-20 (210 mg, 45%).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.79 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.43 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 10.5 Hz, 1H),
2
2.95 (t, J = 11.1 Hz, 1H).
Sinteza međujedinjenja i-25
[1499]
[Hemijska formula 724]
Korak 1
[1500] Jedinjenje i-21 (30. g, 104 mmol) je suspendovano u metanolu (450 mL) i rastvoreno zagrevanjem do 65°C. Mangan dioksid (75 g, 863 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 65°C u trajanju od 2 sata. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je razblažen pod redukovanim pritiskom. U dobijeni ostatak su dodati tetrahidrofuran-diizopropil eter kako bi se taložila čvrsta supstanca zatim je čvrsta supstanca filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje i-22 (27.55 g, prinos 93%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.99 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.27-7.45 (m, 6H), 8.62 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
Korak 2
[1501] Natrijum hlorit (34,6 g, 383 mmol) je rastvoren u vodi (150 mL) i smeša je mešana je ohlađena do 0°C sa ledenom vodom. Amidosumporna kiselina (37.2 mg, 383 mmol) je dodato i smeša je mešana u trajanju od 40 minuta. Jedinjenje i-22 (27.5 g, 96 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (450 mL) i DMF (45 mL) u drugoj boci i smeša je ohlađena od 0°C sa ledenom vodom. Vodeni rastvor pripremljen kao iznad je dodat u vidu kapi i smeša je mešana pri 0°C u trajanju od 1 sata. Rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, voda i diizopropil eter su dodati i čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje i-23 (19.49 g, prinos 67%).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.74 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.44-7.50 (m, 2H), 8.11 (s, 1H).
Korak 3
[1502] Jedinjenje i-23 (14,0 g, 46.2 mmol) rastvoreno je u DMF (140 mL) i rastvor je ohlađen sa ledom. (R)-1,1,1-trifluoroizopropilamin hidrohlorid (10.36 g, 69.2 mmol), EDC (11.50 g, 60.0 mmol), HOBt (8.11 g, 60.0 mmol), i trietilamin (19.2 mL, 138 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata. Voda je dodata u reakcioni rastvor kako bi se zaustavila reakcija. Rastvor je izvađen sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (hloroform-metanol) kako bi se dobilo jedinjenje i-24 (12.87 g, prinos 70%). MS: m/z = 399.1 [M H]<+>.
Korak 4
[1503] Jedinjenje i-24 (12.55 g, 31.5 mmol) je rastvoreno u DMF (130 mL). Kalijum karbonat (21.77 g, 158 mmol) je dodat i smeša je mešana u trajanju od 15 minuta. 2,4-dinitrofenilhidroksilamin (9.41 g, 47.3 mmol) je dodat i smeša je mešana u trajanju od 3 sata. U reakcioni rastvor je dodat hloroform, istaložena čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. U dobijeni DMF rastvor je dodat paraformaldehid (851 mg, 28.3 mmol) i sirćetna kiselina (0.09 mL, 1.58 mmol) i smeša je mešana pri 110°C u trajanju od 3 sata i 30 minuta. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (hloroform-metanol) kako bi se dobilo jedinjenje i-25 (8.15 g, prinos 61%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.39-4.54 (m, 2H), 5.14 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.45-7.52 (m, 2H), 8.18 (s, 1H).
Sinteza međujedinjenja i-29
[1504]
[Hemijska formula 725]
Korak 1
[1505] Jedinjenje i-25 (1.5 g, 3.5 mmol) je suspendovano u dihlorometanu. Boc2O (0.86 mL, 3.7 mmol) i DMAP (43 mg, 0.35 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Voda je dodata i smeša je izvađena sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-26 (1.59 g, prinos 86%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.50 (m, 12H), 3.91 (s, 3H), 4.71 (m, 0.6H), 4.88 (m, 0.4H), 5.13-5.60 (m, 4H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.49-7.66 (m, 2H), 8.16 (s, 1H).
Korak 2
[1506] Jedinjenje i-26 (1.5 g, 2.9 mmol) je suspendovano u toluenu (30 mL) pod azotnim okruženjem i smeša je ohlađena od -78°C sa suvim ledom-acetonom. A DIBAL-heksan rastvor (3.0 mL, 3.1 mmol) je dodat u vidu kapi i smeša je mešana pri -78°C u trajanju od 1 sata. U reakcioni rastvor je dodat etil acetat kako bi se zaustavila reakcija i smeša je zagrejana do sobne temperature. Vodeni rastvor kalijum natrijum tartata je dodat i smeša je energično mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Dva sloja su odvojeni i organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-27 (568 mg, prinos 40%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.49 (m, 12H), 4.58-4.81 (m, 1H), 5.23-5.70 (m, 4H), 7.27-7.40 (m, 3H), 7.47-7.65 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
Korak 3
[1507] Jedinjenje i-27 (550 mg, 1.1 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (11 mL). Rastvor je ohlađen sa ledom, bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (0.72 mL, 3.9 mmol) je dodat i smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana u trajanju od 2 sata. Voda je dodata u reakcioni rastvor kako bi se zaustavila reakcija.i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonat vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-28 (408 mg, prinos 71%).
4
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.52 (m, 12H), 4.68 (m, 0.7H), 4.78 (m, 0.3H), 5.18-5.59 (m, 4H), 6.89 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.47-7.63 (m, 2H), 7.64 (s, 1H).
Korak 4
[1508] Jedinjenje i-28 (400 mg, 0.77 mmol) je rastvoreno u metanolu (6 mL). Rastvor je ohlađen sa ledom, 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.5 mL, 1.0 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 0°C u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je razblažen sa dodavanjem vode i smeša je izvađena sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim atrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje i-29 (286 mg, prinos 89%).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.34 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 6.80 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.71 (s, 1H).
Sinteza međujedinjenja i-32
[1509]
[Hemijska formula 726]
Korak 1
[1510] Jedinjenje i-30 (13.3 g, 69.9 mmol) je rastvoreno u DMF (60 mL). Rastvor je ohlađen sa ledom, natrijum hidrid (3.3 g, 83 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 0°C u trajanju od 15 minuta. Bromoacetaldehid dimetil acetal (12.3 mL, 104 mmol) je kalijum jodid (1.16 g, 7.0 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Voda je dodata u reakcioni rastvor kako bi se zaustavila reakcija, i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-31 (8.8 g, prinos 45%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (s, 6H), 3.53 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.85 (m, 2H).
Korak 2
[1511] Jedinjenje i-31 (8.79 g, 31.5 mmol) je rastvoreno u etanolu (100 mL). Hidrazin monohidrat (3.0 mL, 62.9 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 60°C u trajanju od 2 sata. Posle hlađenja, istaložena čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je destilovan pod redukovanim pritiskom. Istaložena čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje i-32 (4.37 g, prinos 93%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.87 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.49-3.57 (m, 4H), 4.53 (m, 1H).
Sinteza međujedinjenja i-36 i i-37
[1512]
[Hemijska formula 727]
Korak 1
[1513] Jedinjenje i-33 (1,00 g, 4.09 mmol) rastvoreno je u DMF (5 mL), dimetil hidrohlorid (384 mg, 4.71 mmol) kalijum karbonat (651 mg, 4,71 mmol) i trietilamin (0.653 mL, 4.71 mmol) su dodati i smeša je mešana u zatvorenoj cevi pri 160°C u trajanju od 17.5 sati. Voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-34 (587 mg, prinos 53%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.71 (s, 6H), 3.96 (s, 2H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 4H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H).
Korak 2
[1514] Jedinjenje i-34 (587 mg, 2,18 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (20 mL), natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijumhidrid-toluen rastvor (3.39 mL, 10.9 mmol) je dodat u vidu kapi pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3.5 sata. Pod hlađenjem sa ledom, vodeni rastvor Rochelle soli (7.06 g, 25.0 mmol) je dodat i smeša je zagrejana do sobne temperature. Rastvor je izvađen sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-35 (460 mg, prinos 78%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.61 (s, 6H), 3.67 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96-7.18 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
Korak 3
[1515] Jedinjenje i-35 (100 mg, 0.368 mmol) je rastvoreno u etil acetatu (3 mL), jedinjenje i-A (222 mg, 0.553 mmol) i hlorosirćetna kiselina (104 mg, 1.11 mmol) su dodati i smeša je mešana na temperaturi od 120°C u trajanju od 4 sata. Smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom i zatim osušena sa vodenim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-36 (107 mg, prinos 44%) i jedinjenje i-37 (42.7 mg, prinos 18%).
4:<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.48 (s, 6H), 3.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.35-5.52 (m, 2H), 5.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03-7.15 (m, 4H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.58-7.64 (m, 2H). 5: MS: m/z = 655.15 [M H]<+>.
Sinteza međujedinjenja i-42
[1516]
[Hemijska formula 728]
Korak 1
[1517] Jedinjenje i-38 (12.0 g, 49.1 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (20 mL) rastvor natrijum metoksidmetanola (60.0 mL, 311 mmol) je dodat i smeša je polivana u trajanju od 4 sata. Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline je dodat i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim atrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i u dobijeni ostatak je dodat dihlorometan-heksan kako bi se taložila čvrsta supstanca zatim je čvrsta supstanca filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje i-39 (10.5 g, prinos 84%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H).
Korak 2
[1518] Jedinjenje i-39 (587 mg, 2,18 mmol) je suspendovano u dihlorometanu (100 mL) pod azotnim okruženjem i 1 mol/L tribromoboran-dihlorometan rastvora (82.0 mL, 82.0 mmol) je dodato u vidu kapi pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat pod hlađenjem sa ledom i smeša je zagrejana do sobne temperature. Zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida je dodat i smeša je izvađena sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i u dobijeni ostatak je dodat dihlorometan-heksan kako bi se taložila čvrsta supstanca zatim je čvrsta supstanca filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje i-40 (8.42 g, prinos 85%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.05 (s, 2H), 6.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 8.29 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 12.35 (s, 1H).
Korak 3
[1519] Jedinjenje i-40 (500 mg, 2.06 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (10 mL), natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijumhidrid-toluen rastvor (3.21 mL, 10.3 mmol) je dodat u vidu kapi pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana u trajanju od 1 sata pod hlađenjem sa ledom. Pod hlađenjem sa ledom, vodeni rastvor (20 mL) Rochelle soli (2.82 g, 10.0 mmol) je dodat i smeša je zagrejana do sobne temperature. Rastvor je izvađen sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i u dobijeni ostatak je dodat dihlorometan-heksan kako bi se taložila čvrsta supstanca zatim je čvrsta supstanca filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje i-41 (389 mg, prinos 77%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.28 (s, 1H), 3.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 7.06-7.17 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 1H), 8.45 (s, 1H).
Korak 4
[1520] Jedinjenje i-41 (150 mg, 0,614 mmol) je suspendovano u acetonitrilu (1.5 mL), tietilamin (0.426 mL, 3.07 mmol), anhidrid sirćetne kiseline (0.290 mL, 3.07 mmol) i DMAP (37.5 mg, 0.307 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata. Voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa vodenim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-42 (171 mg, prinos 85%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.97-7.16 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
Sinteza međujedinjenja i-49
[1521]
[Hemijska formula 729]
Korak 1
[1522] Jedinjenje i-43 (4.06 g, 16.7 mmol) rastvoreno je u DMSO (40 mL), kalijum fosfat (7.11 g, 33.5 mmol) i alil bromid (2.18 mL, 25.1 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 sati. Voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i u dobijeno ostatak je dodat heksan kako bi se taložila čvrsta supstanca, zatim je čvrsta supstanca filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje i-44 (4.28 g, prinos 91%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (s, 2H), 4.50-4.55 (m, 2H), 5.20-5.26 (m, 1H), 5.32-5.41 (m, 1H), 5.89-6.03 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H).
Korak 2
[1523] Jedinjenje i-44 (50.0 mg, 0.177 mmol) rastvoreno je u DMA (1 mL) i smeša je mešana u zatvorenoj cevi pri 230°C u trajanju od 6 sati. Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline je dodat i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-45 (37,1 mg, prinos 74%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 5.05-5.15 (m, 2H), 6.01 (ddt, J = 17.3, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.46 (m, 3H), 8.27 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 12.69 (s, 1H).
Korak 3
[1524] Jedinjenje i-45 (600 mg, 2.13 mmol) rastvoreno je u DMSO (6 mL), kalijum fosfat (902 mg, 4.25 mmol) i alil bromid (0.276 mL, 3.19 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-46 (642 mg, prinos 88%).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.27-4.32 (m, 2H), 5.03-5.07 (m, 1H), 5.08-5.12 (m, 1H), 5.15-5.21 (m, 1H), 5.25-5.33 (m, 1H), 5.85-6.04 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 4H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H).
Korak 4
[1525] Jedinjenje i-46 (560 mg, 1.74 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (56 mL) pod azotnim okruženjem, Grubsov katalizator druge generacije (147 mg, 0.174 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 sati. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-47 (366 mg, prinos 72%).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.22-3.28 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.42-4.47 (m, 2H), 5.23-5.31 (m, 1H), 5.57-5.67 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H). Korak 5
[1526] Jedinjenje i-47 (362 mg, 1.23 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (7 mL), natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijumhidrid-toluen rastvor (1.15 mL, 3.69 mmol) je dodat u vidu kapi pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana u trajanju od 45 sata pod hlađenjem sa ledom. Pod hlađenjem sa ledom, vodeni rastvor (30 mL) Rochelle soli (2.11 g, 7.50 mmol) je dodat i smeša je zagrejana do sobne temperature. Rastvor je izvađen sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-48 (352 mg, prinos 97%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.29-3.40 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 3.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.47-4.52 (m, 2H), 4.82 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.33-5.41 (m, 1H), 5.74-5.84 (m, 1H), 6.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 1H).
Korak 6
[1527] U tetrahidrofuran-metanol (1 : 1, 3 mL) rastvor jedinjenja i-48 (215 mg, 0.725 mmol)je dodat 10% paladijum ugljenik (77.0 mg, 0.073 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata pod vodoničnim okruženjem. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je razblažen pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-49 (139 mg, prinos 64%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.55 (m, 1H), 1.67-1.80 (m, 1H), 1.85-2.01 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.63-3.74 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 4.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.58-4.70 (m, 1H), 6.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 3H), 7.49-7.55 (m, 1H).
Sinteza međujedinjenja i-51 i i-54
[1528]
[Hemijska formula 730]
Korak 1
[1529] Jedinjenje i-51 (676 mg, 2.39 mmol) je rastvoreno u dioksanu (10 mL), dihlorobis(acetonitril)paladijum (155 mg, 0.599 mmol), natrijum karbonat (254 mg, 2.39 mmol) i benzokvinon (259 mg, 2.39 mmol) su dodati i smeša je mešana u zatvorenoj cevi pri 100°C u trajanju od 27 sati. Smeša je razblažena sa etil acetatom i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-51 (166 mg, prinos 25%) i jedinjenje i-52 (280 mg, prinos 41%).
16: MS: m/z = 280.95 [M H]<+>.
17:<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.92 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.25 (dq, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.30-7.51 (m, 4H), 8.26-8.31 (m, 1H), 12.67 (s, 1H).
Korak 2
[1530] Jedinjenje i-52 (250 mg, 0.885 mmol) rastvoreno je u DMSO (2.5 mL), kalijum fosfat (376 mg, 1.77 mmol) i alilbromid (0.115 mL, 1.33 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-53 (285 mg, prinos 100%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.88 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.31 (dt, J = 5.5, 1.3 Hz, 2H), 5.17 (dd, J = 10.5, 1.2 Hz, 1H), 5.29 (dq, J = 17.9, 1.5 Hz, 1H), 5.90-6.02 (m, 1H), 6.21 (dq, J = 17.9, 6.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 15.9, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H).
Korak 3
[1531] Jedinjenje i-53 (310 mg, 0,961 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (31 mL), pod azotnim okruženjem, Grubov katalizator druge generacije (82.0 mg, 0.096 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 sati. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-54 (170 mg, prinos 63%).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.95 (s, 2H), 4.82 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 2H), 5.75 (dt, J = 9.9, 3.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H).
Sinteza međujedinjenja i-56
[1532]
[Hemijska formula 731]
Korak 1
[1533] Jedinjenje i-55 (100 mg, 0.328 mmol) je suspendovano u DMF (1 mL), metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetat (0.124 mL, 0.983 mmol) i bakar jodid (68.6 mg, 0.360 mmol) su dodati i smeša je mešana pri 130°C u trajanju od 4 sata. Voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje i-56 (96 mg, prinos 100%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.04 (s, 2H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
Sinteza međujedinjenja i-60
[1534]
[Hemijska formula 732]
Korak 1
[1535] Jedinjenje i-55 (3.00 g, 9.83 mmol) je suspendovano u DMF (30 mL), bakar cijanid (2.64 g, 29.5 mmol) je dodat i smeša je polivana u trajanju od 8 sati. Voda je dodata i smeša je izvađena sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa vodom i zatim osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i u dobijeni ostatak je dodat dihlorometan-heksan kako bi se taložila čvrsta supstanca zatim je čvrsta supstanca filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje i-57 (1.72 g, prinos 70%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.06 (s, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.40-7.57 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H).
Korak 2
[1536] Jedinjenje i-57 (25.0 g, 0,099 mmol) je suspendovano u metanolu (0,5 mL) trimetilsilil hlorid (0.051 g, 0.398 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 50°C u trajanju od 4.5 sata. Vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat, smeša je izvađena sa hloroformom i organski sloj je osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksanetil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-58 (11,4 mg, prinos 40%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.87 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7.25-7.53 (m, 5H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H).
Korak 3
[1537] Jedinjenje i-58 (600 mg, 2.11 mmol) je dodato u tetrahidrofuran (8 mL) pod azotnim okruženjem, litijum aluminijum hidrid (481 mg, 12.66 mmol) su dodati pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana u trajanju od 45 minuta pod hlađenjem sa ledom. Pod hlađenjem sa ledom, zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (1.5 mL) je dodat u vidu kapi i smeša je zagrejana do sobne temperature. Rastvor je izvađen sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-59 (415 mg, prinos 76%).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.48-3.70 (m, 1H), 4.34-4.49 (m, 2H), 4.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.18-5.47 (m, 1H), 5.79-5.88 (m, 2H), 6.78-6.95 (m, 3H), 6.99-7.11 (m, 3H), 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
Korak 4
[1538] Jedinjenje i-59 (70.0 mg, 0.271 mmol) je suspendovano u acetonitrilu (1 mL), trietilamin (0.188, 1.36 mmol) anhidrid sirćetne kiseline (0.128 mL, 1.36 mmol) i DMAP (16.6 mg, 0.135 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa vodenim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje i-60 (93,0 mg, prinos 100%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.92 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.03-7.20 (m, 4H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H).
Sinteza međujedinjenja i-61
[1539]
[Hemijska formula 733]
Korak 1
[1540] Jedinjenje i-59 (100 mg, 0.387 mmol) je dodato u tetrahidrofuran (8 mL) pod azotnim okruženjem, natrijum hidrid (37.2 mg, 0.929 mmol) su dodati pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana u trajanju od 5 minuta pod hlađenjem sa ledom. Posle toga, metil jodid (0.145 mL, 2.32 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je
1
prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-61 (106 mg, prinos 96%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.29 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.45-4.58 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.00-7.24 (m, 6H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
Sinteza međujedinjenja i-65
[1541]
[Hemijska formula 734]
Korak 1
[1542] Jedinjenje i-55 (2,10 g, 6.88 mmol) je suspendovano u DMF (10.5 mL), bakar jodid (262 mg, 1.38 mmol), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (966 mg, 1.38 mmol), trimetilsililacetilen (4.86 mL, 34.4 mmol), i trietilamin (14.0 mL, 101 mmol) su dodati i smeša je mešana u zatvorenoj cevi pri 140°C u trajanju od 11 sati. Smeša je razblažena sa etil acetatom i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-62 (1.34 g, prinos 60%).
MS: m/z = 323,05 [M H]<+>.
Korak 2
[1543] Jedinjenje i-62 (1.34 g, 4.16 mmol) je rastvoreno u metanolu (40 mL), kalijum karbonat (1.72 g, 12.5 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata. Voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-63 (967 mg, prinos 93%).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 7.14-7.30 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H).
Korak 3
[1544] Jedinjenje i-63 (619 mg, 2.47 mmol) je dodato u tetrahidrofuran (12 mL) pod azotnim okruženjem, litijum aluminijum hidrid (282 mg, 7.42 mmol) su dodati pod hlađenjem sa ledom i smeša je mešana u trajanju od 1 minuta pod hlađenjem sa ledom. Pod hlađenjem sa ledom, zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (15 mL) je dodat u vidu kapi i smeša je zagrejana do sobne temperature. Rastvor je izvađen sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-64 (554 mg, prinos 89%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.73 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.57 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.04-7.26 (m, 5H), 7.37-7.44 (m, 2H).
2
Korak 4
[1545] Tetrahidrofuran (2 mL) rastvor jedinjenja i-64 (50.0 mg, 0,198 mmol) je ohlađen do -78°C sa suvim ledom-acetonom pod azotnim okruženjem.1.65 mol/L n-butillitijum-heksan rastvora (0.312 mL, 0.515 mmol) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. Smeša je opet ohlađena do -78°C sa suvim ledom-acetonom, zatim je metil jodid (0.248 mL, 3.96 mmol) dodat u vidu kapi i smeša je mešana u trajanju od 1.5 sata dok je smeša zagrejana do sobne temperature. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (1.5 mL) je dodat i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-65 (44.9 mg, 81%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.14 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.01-7.23 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
Sinteza međujedinjenja i-67
[1546]
[Hemijska formula 735]
Korak 1
[1547] U tetrahidrofuran-metanol (1 : 1, 6 mL) rastvor jedinjenja i-66 (520 mg, 1.92 mmol) je dodat 10% paladijum ugljenik (205 mg, 0.192 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata pod vodoničnim okruženjem. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je razblažen pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-67 (370 mg, prinos 70%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.82 (dq, J = 2.7, 7.5 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.97-7.32 (m, 7H).
Sinteza međujedinjenja i-69
[1548]
Korak 1
[1549] Tetrahidrofuran (40 mL) rastvor jedinjenja i-68 (1.00 g, 3.81 mmol) je ohlađen do -78°C sa suvim ledomacetonom pod azotnim okruženjem. 1.65 mol/L n-butyllitijum-heksan rastvor (6.92 mL, 11.4 mmol) je dodat u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Smeša je opet ohlađena do -78°C sa suvim ledom-acetonom, zatim je metil jodid (2.38 mL, 38.1 mmol) dodat u vidu kapi i smeša je mešana u trajanju od 2.5 sata dok je smeša zagrejana do sobne temperature. Nakon što je reakcioni rastvor koncentrovan, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje i-69 (522 mg, 50%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.96-5.09 (m, 2H), 6.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.10-7.28 (m, 6H), 7.49-7.52 (m, 1H).
Sinteza međujedinjenja i-72
[1550]
[Hemijska formula 737]
Korak 1
[1551] Jedinjenje i-70 (500 mg, 1.36 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (10 mL), Boc2O (0.348 mL, 1.50 mmol) i DMAP (16 mg, 0.136 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Posle toga, NCS (273 mg, 2.04 mmol) je dodat i smeša je zagrejana uz polivanje u trajanju od 7 sati i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 dana.
[1552] Reakcioni rastvor je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (hloroform-metanol) kako bi se dobilo jedinjenje i-71 (670 mg, prinos 98%).
MS: m/z = 502.12 [M H]<+>
Korak 2
[1553] U etanol rastvor jedinjenja i-71 (670 mg, 1.34 mmol) je dodat vodeni rastvor 2M hlorovodonične kiseline (3.34 mL, 6.67 mmol) i smeša je mešana pri 60°C u trajanju od 3 sata. Zasićena natrijum bikarbonat voda je dodata, smeša je izvađena sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje i-72 (452 mg, 1.13 mmol).
MS: m/z = 402.08 [M H]<+>
[1554] U daljem tekstu, Referentni primeri 666 do 775 su sintetisani upotrebom međujedinjenja od iznad. Sinteza Referentnog primera 666
[1555]
[Hemijska formula 738]
Prvi korak
4
[1556] Jedinjenje 666A (1.0 g, 2.4 mmol), 10-hloro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ol (741 mg, 2.8 mmol), i rastvor anhidrida propanfosforaste kiseline-50% etil acetat (10 mL, 16.8 mmol) su pomešani i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 5 sati. U reakcioni rastvor je dodat etil acetat, rastvor je razblažen i rastvor je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksanetil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje 666B (451 mg, prinos 29%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.37 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.43 (d, 10.5 Hz, 1H), 5.53-5.66 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 6H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.99 (s, 1H).
Drugi korak
[1557] Jedinjenje 666B (570 mg, 0.85 mmol) je rastvoreno u tetrahidroforanu (6 mL) i metanolu (1.5 mL). Rastvor je ohlađen sa ledom, 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.64 mL, 1.28 mmol) je dodato i smeša je mešana pri 0°C u trajanju od 30 minuta. Hlorovodonična kiselina je dodata u reakcioni rastvor kako bi se zaustavila reakcija. i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim atrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje 666C (433 mg, prinos 78%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.62 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.50-5.62 (m, 3H), 5.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 6H), 7.51-7.56 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 14.31 (s, 1H).
Treći korak
[1558] Jedinjenje 666C (289 mg, 0.44 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (5 mL). Rastvor je ohlađen sa ledom, trietilamin (0.18 mL, 1.3 mmol) i etil hloroformat (0.11 mL, 1.1 mmol) su dodati i smeša je mešana u trajanju od 15 minuta. Smeša je ohlađena do -78°C sa suvim ledom-acetonom, DIBAL-heksan rastvor (2.1 mL, 2.2 mmol) je dodat i smeša je mešana pri -78°C u trajanju od 40 minuta. U reakcioni rastvor je dodat etil acetat kako bi se zaustavila reakcija i smeša je zagrejana do sobne temperature. Vodeni rastvor kalijum natrijum tartata je dodat i smeša je energično mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Organski sloj je osušen za bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u DMF (2 ml). Litijum hlorid (70 mg, 1.7 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 2 sata. Smeša je ostavljena da se ohladi, razblažena je sa etil acetatom i isprana sa 2 mol/L hlorovodonične kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i u dobijeni ostatak je dodat etil acetat-diizopropil eter kako bi se taložila čvrsta supstanca zatim je čvrsta supstanca filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje 666 (40.5 mg, prinos 17%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.27-7.39 (m, 1H).
MS: m/z = 552.2 [M H]<+>.
Referentni primer 667
[1559]
[Hemijska formula 739]
MS: m/z = 480.15 [M H]<+>.
Referentni primer 668
[1560]
[Hemijska formula 740]
MS: m/z = 524 [M H]<+>.
Referentni primer 669
[1561]
[Hemijska formula 741]
MS: m/z = 524 [M H]<+>.
Referentni primer 670
[1562]
[Hemijska formula 742]
MS: m/z = 520 [M H]<+>.
Referentni primer 671
[1563]
[Hemijska formula 743]
MS: m/z = 520 [M H]<+>.
Referentni primer 672
[Hemijska formula 744]
MS: m/z = 520 [M H]<+>.
Referentni primer 673
[1565]
[Hemijska formula 745]
MS: m/z = 522.19 [M H]<+>.
Referentni primer 674
[1566]
[Hemijska formula 746]
MS: m/z = 566.98 [M H]<+>.
Referentni primer 675
[1567]
[Hemijska formula 747]
MS: m/z = 532.22 [M H]<+>.
Referentni primer 676
[1568]
[Hemijska formula 748]
MS: m/z = 532.22 [M H]<+>.
Referentni primer 677
[1569]
[Hemijska formula 749]
MS: m/z = 488 [M H]<+>. RT=2.11 min.
Referentni primer 678
[1570]
[Hemijska formula 750]
MS: m/z = 542 [M H]<+>. RT=2.23 min.
Referentni primer 679
[1571]
[Hemijska formula 751]
MS: m/z = 506 [M H]<+>. RT=2.21 min.
Referentni primer 680
[1572]
[Hemijska formula 752]
MS: m/z = 534 [M H]<+>. RT=2.06 min.
Referentni primer 681
[1573]
[Hemijska formula 753]
MS: m/z = 500 [M H]<+>. RT=2.05 min.
Referentni primer 682
[1574]
[Hemijska formula 754]
MS: m/z = 482 [M H]<+>. RT=1.76 min.
Referentni primer 683
[1575]
[Hemijska formula 755]
MS: m/z = 600 [M H]<+>. RT=2.32 min. (
Referentni primer 684
[1576]
[Hemijska formula 756]
MS: m/z = 482 [M H]<+>. RT=1.82 min.
Referentni primer 685
[1577]
[Hemijska formula 757]
MS: m/z = 564 [M H]<+>. RT=2.23 min.
Referentni primer 686
[1578]
[Hemijska formula 758]
MS: m/z = [M+H]<+>. RT=. min.
Referentni primer 687
[1579]
[Hemijska formula 759]
MS: m/z = 547 [M H]<+>. RT=2.20 min.
Referentni primer 688
[1580]
[Hemijska formula 760]
MS: m/z = 565 [M H]<+>. RT=2.03 min.
Referentni primer 689
[1581]
[Hemijska formula 761]
MS: m/z = 486 [M H]<+>. RT=1.96 min.
Referentni primer 690
[1582]
[Hemijska formula 762]
MS: m/z = 486 [M H]<+>. RT=1.96 min.
Referentni primer 691
[1583]
[Hemijska formula 763]
MS: m/z = 529 [M H]<+>. RT=2.21 min.
Referentni primer 692
[1584]
[Hemijska formula 764]
1
MS: m/z = 566 [M H]<+>. RT=2.23 min.
Referentni primer 693
[1585]
[Hemijska formula 765]
MS: m/z = 566 [M H]<+>. RT=2.16 min.
Referentni primer 694
[1586]
[Hemijska formula 766]
MS: m/z = 564 [M H]<+>. RT=2.33 min.
Referentni primer 695
[1587]
[Hemijska formula 767]
2
MS: m/z = 548 [M H]<+>. RT=2.20 min.
Referentni primer 696
[1588]
[Hemijska formula 768]
MS: m/z = 548 [M H]<+>. RT=2.17 min.
Referentni primer 697
[1589]
[Hemijska formula 769]
MS: m/z = 558 [M H]<+>. RT=2.31 min.
Referentni primer 698
[1590]
[Hemijska formula 770]
MS: m/z = 578 [M H]<+>. RT=2.35 min.
Referentni primer 699
[1591]
[Hemijska formula 771]
MS: m/z = 598 [M H]<+>. RT=2.37 min.
Referentni primer 700
[1592]
[Hemijska formula 772]
MS: m/z = 532 [M H]<+>. RT=2.02 min.
Referentni primer 701
[1593]
[Hemijska formula 773]
MS: m/z = 536 [M H]<+>. RT=2.14 min.
Referentni primer 702
[1594]
[Hemijska formula 774]
MS: m/z = 570 [M+H]<+>. RT=2.35 min.
Referentni primer 703
[1595]
4
[Hemijska formula 775]
MS: m/z = 520 [M H]<+>. RT=2.13 min.
Referentni primer 704
[1596]
[Hemijska formula 776]
MS: m/z = 538 [M+H]<+>. RT=2.24 min.
Referentni primer 705
[1597]
[Hemijska formula 777]
MS: m/z = 502 [M+H]<+>. RT=2.13 min.
Referentni primer 706
[1598]
[Hemijska formula 778]
MS: m/z = 566 [M+H]<+>. RT=2.27 min.
Referentni primer 707
[1599]
[Hemijska formula 779]
MS: m/z = 566 [M+H]<+>. RT=2.11 min.
Referentni primer 708
[1600]
[Hemijska formula 780]
MS: m/z = 550 [M+H]<+>. RT=2.06 min.
Referentni primer 709
[1601]
[Hemijska formula 781]
MS: m/z = 568 [M+H]<+>. RT=2.14 min.
Referentni primer 710
[1602]
[Hemijska formula 782]
MS: m/z = 566 [M+H]<+>. RT=2.00 min.
Referentni primer 711
[Hemijska formula 783]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (d, J = 7.5Hz, 3H), 4.11 (d, J = 13.8Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.90 (d, J = 12.9Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2Hz, 1H).
Referentni primer 712
[1604]
[Hemijska formula 784]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (d, J = 6.9Hz, 3H), 3.61 (d, J = 13.5Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.88 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 2H). MS: m/z = 518,3 [M+H]<+>.
Referentni primer 713
[1605]
[Hemijska formula 785]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (d, J = 7.2Hz, 3H), 4.07 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.8Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.90 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.44 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 3H), 7.25 (s, 1H).
MS: m/z = 554.2 [M+H]<+>.
Referentni primer 714
[1606]
[Hemijska formula 786]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.98 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.52 (d, J = 13.5Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 3H), 7.19-7.37 (m, 3H), 7.43 (m, 1H).
MS: m/z = 448.1 [M+H]<+>.
Referentni primer 715
[1607]
[Hemijska formula 787]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.55 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.8Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.64 (d, J = 13.8Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 5H). MS: m/z = 448.1 [M+H]<+>.
Referentni primer 716
[1608]
[Hemijska formula 788]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (d, J = 7.2Hz, 3H), 4.13 (d, J = 13.8Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.94 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.50 (s, 1H).
MS: m/z = 558.0 [M+H]<+>.
Referentni primer 717
[1609]
[Hemijska formula 789]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (d, J = 7.2Hz, 3H), 3.65 (d, J = 13.5Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.90 (d, J = 12.9Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.66 (d, J = 13.5Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.60 (t, J = 54.9Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.49 (s, 1H).
Referentni primer 718
[1610]
[Hemijska formula 790]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (d, J = 7.2Hz, 3H), 4.11 (d, J = 13.8Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.93 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 13.8, 3.0Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.58 (t, J = 54.6Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 3H), 7.52 (s, 1H).
Referentni primer 719
[1611]
[Hemijska formula 791]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (d, J = 7.2Hz, 3H), 4.08 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.5Hz, 1H), 4.32 (d, J = 14.1Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.90 (d, J = 13.5Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.64 (d, J = 14.1Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.53 (m, 1H).
MS: m/z = 552.2 [M+H]<+>.
Referentni primer 720
[1612]
[Hemijska formula 792]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.38-5.50 (m, 2H), 5.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H).
Referentni primer 721
[1613]
[Hemijska formula 793]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.41-5.54 (m, 2H), 5.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H).
Referentni primer 722
[1614]
[Hemijska formula 794]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.38-5.50 (m, 2H), 5.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
Referentni primer 723
[1615]
[Hemijska formula 795]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.09 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.49-5.59 (m, 1H), 5.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.70-7.83 (m, 1H).
Referentni primer 724
[1616]
[Hemijska formula 796]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 3.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.37-5.47 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
Referentni primer 725
[1617]
[Hemijska formula 797]
MS: m/z = 534.20 [M+H]<+>.
Referentni primer 726
[1618]
[Hemijska formula 798]
1
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.43-5.54 (m, 1H), 5.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H).
Referentni primer 727
[1619]
[Hemijska formula 799]
MS: m/z = 530.10 [M H]<+>.
Referentni primer 728
[1620]
[Hemijska formula 800]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.43-5.56 (m, 1H), 5.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77-6.86 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
Referentni primer 729
[1621]
[Hemijska formula 801]
2
MS: m/z = 512.10 [M+H]<+>.
Referentni primer 730
[1622]
[Hemijska formula 802]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.44-5.54 (m, 1H), 5.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H).
Referentni primer 731
[1623]
[Hemijska formula 803]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.62-2.79 (m, 2H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.38-5.48 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.87 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H).
Referentni primer 732
[1624]
[Hemijska formula 804]
MS: m/z = 516.75 [M+H]<+>.
Referentni primer 733
[1625]
[Hemijska formula 805]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 5.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
Referentni primer 734
[1626]
[Hemijska formula 806]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.43-4.57 (m, 2H), 4.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.41-5.52 (m, 1H), 5.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77-6.87 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
Referentni primer 735
[1627]
[Hemijska formula 807]
4
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.24-5.35 (m, 1H), 5.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57-6.71 (m, 4H), 6.86-7.03 (m, 5H), 9.98 (s, 1H).
Referentni primer 736
[1628]
[Hemijska formula 808]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.10 (m, 6H), 1.74-1.87 (m, 2H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78-3.95 (m, 2H), 4.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.39-5.52 (m, 1H), 5.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.01-6.11 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
Referentni primer 737
[1629]
[Hemijska formula 809]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.87-4.07 (m, 2H), 4.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.43-5.53 (m, 1H), 5.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
Referentni primer 738
[1630]
[Hemijska formula 810]
MS: m/z = 532.5 [M+H]<+>.
Referentni primer 739
[1631]
[Hemijska formula 811]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.82-4.90 (m, 2H), 5.31-5.43 (m, 1H), 5.62 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.69-6.78 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.41 (m, 3H).
Referentni primer 740
[1632]
[Hemijska formula 821]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.49-4.62 (m, 2H), 4.74 (dd, J = 15.9, 2.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.44-5.57 (m, 1H), 5.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.1, 3.7 Hz, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
Referentni primer 741
[1633]
[Hemijska formula 813]
MS: m/z = 556.15 [M+H]<+>.
Referentni primer 742
[1634]
[Hemijska formula 814]
MS: m/z = 556.15 [M+H]<+>.
Referentni primer 743
[1635]
[Hemijska formula 815]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.43-5.53 (m, 1H), 5.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.26-7.38 (m, 3H).
Referentni primer 744
[1636]
[Hemijska formula 816]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.42-5.54 (m, 1H), 5.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.79-6.86 (m, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 7.31-7.42 (m, 3H).
Referentni primer 745
[1637]
[Hemijska formula 817]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.34 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.70-4.84 (m, 1H), 5.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.08-6.27 (m, 3H), 6.70-6.86 (m, 2H), 7.01-7.22 (m, 3H), 7.30-7.42 (m, 3H).
Referentni primer 746
[1638]
[Hemijska formula 818]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 5.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H).
Referentni primer 747
[1639]
[Hemijska formula 819]
MS: m/z = 532.20 [M+H]<+>.
Referentni primer 748
[1640]
[Hemijska formula 820]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.46-5.57 (m, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.04-7.17 (m, 3H), 7.33-7.45 (m, 3H).
Referentni primer 749
[1641]
[Hemijska formula 821]
MS: m/z = 536.05 [M+H]<+>.
Referentni primer 750
[1642]
[Hemijska formula 822]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.64 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.82-4.91 (m, 2H), 5.33-5.43 (m, 1H), 5.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.71-6.83 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 3H).
Referentni primer 751
[1643]
[Hemijska formula 823]
MS: m/z = 557.20 [M+H]<+>.
Referentni primer 752
[1644]
[Hemijska formula 824]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.49 (s, 6H), 3.50 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.35-5.48 (m, 1H), 5.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.75-6.86 (m, 2H), 7.02-7.15 (m, 5H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
Referentni primer 753
[1645]
[Hemijska formula 825]
4
MS: m/z = 531.25 [M+H]<+>.
Referentni primer 754
[1646]
[Hemijska formula 826]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 1H), 1.80 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.88-2.04 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.09 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.44-5.54 (m, 1H), 5.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07-7.21 (m, 4H).
Referentni primer 755
[1647]
[Hemijska formula 827]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.50 (s, 6H), 3.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.35-5.45 (m, 1H), 5.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.07-7.18 (m, 4H), 7.33-7.40 (m, 2H).
Referentni primer 756
[1648]
[Hemijska formula 828]
4 1
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.49-3.60 (m, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 4.71 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.40-5.65 (m, 2H), 5.75-5.82 (m, 2H), 6.03-6.16 (m, 1H), 6.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H).
Referentni primer 757
[1649]
[Hemijska formula 829]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.41-5.52 (m, 1H), 5.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Referentni primer 758
[1650]
[Hemijska formula 830]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.50 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 3.51 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.35-5.48 (m, 1H), 5.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.70-6.83 (m, 2H), 7.00-7.16 (m, 4H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H).
Referentni primer 759
[1651]
[Hemijska formula 831]
4 2
Prvi korak
[1652] Jedinjenje 759A (124 mg, 0.35 mmol) je suspendovano u dihlorometanu. 4,9-dihidrobenzo[e]tieno[2,3-b]tiepin-ol (82 mg, 0.35 mmol) i dihlorosirćetna kiselina (87 µL, 1.05 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Voda je dodata i smeša je izvađena sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (hloroform-metanol) kako bi se dobilo jedinjenje 759B (180 mg, prinos 90%).
MS: m/z = 572.29 [M H]<+>.
Drugi korak
[1653] Jedinjenje 759B (108 mg, 0.18 mmol) je suspendovano u DMA. Paraformaldehid (113 mg, 0.38 mmol) i BEMP (0.33 mL, 1.13 mmol) i smeša su mešani u trajanju od 5 minuta pod hlađenjem sa ledom i zatim mešani na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. Posle toga, tosil hlorid (72 mg, 0.38 mmol) su dodati i smeša je mešana u trajanju od 3 dana. Zasićena amonijak hlorid voda je dodata i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (hloroform-metanol) kako bi se dobilo jedinjenje 759C (16 mg, prinos 15%).
MS: m/z = 584.25 [M H]<+>
Treći korak
[1654] Jedinjenje 759C (16 mg, 0.03 mmol) je suspendovano u DMF. Litijum hlorid (17 mg, 0.41 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 90°C u trajanju od 7 sata. Vodeni rastvor 1M hlorovodonične kiseline je dodat i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (hloroform-metanol) kako bi se dobilo jedinjenje 759 (9 mg, 0.02 mmol).
MS: m/z = 494.18 [M H]<+>
Referentni primer 760
[1655]
[Hemijska formula 832]
4
MS: m/z = 505.1 [M H]<+>.
Referentni primer 761
[1656]
[Hemijska formula 833]
MS: m/z = 507.09 [M+H]
Referentni primer 762
[1657]
[Hemijska formula 834]
MS: m/z = 556.8 [M+H]<+>.
Referentni primer 763
[1658]
[Hemijska formula 835]
MS: m/z = 540.12 [M+H]<+>
Referentni primer 764
4 4 [Hemijska formula 836]
MS: m/z = 522.05 [M+H]<+>
Referentni primer 765
[1660]
[Hemijska formula 837]
Prvi korak
[1661] Jedinjenje 765A (722 mg, 2.43mmol) je suspendovano u DMF. N-Boc azetidinon (1.25 g, 7.30 mmol) i cezijum karbonat (2.96 g, 12.16 mmol) su dodati i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta pod hlađenjem sa ledom i zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Posle toga, 5-hlorodibenzosuberan (1.67 g, 7.30 mmol) je dodat i smeša je mešana u trajanju od 3 sata. Nerastvorljive čestice su odvojene filtracijom, zatim je vodeni rastvor 0.5M hlorovodonične kiseline dodat i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (hloroform-metanol) kako bi se dobilo jedinjenje 765B (176 mg, prinos 11%).
MS: m/z = 663.33 [M H]<+>.
Drugi korak
[1662] Jedinjenje 765B (176 mg, 0.27 mmol) je suspendovano u DMA. Litijum hlorid (113 mg, 2.66 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 2 sata. Vodeni rastvor 0.5M hlorovodonične kiseline je dodat i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje 765C (92 mg, 0.16 mmol).
MS: m/z = 573.29 [M H]<+>
Treći korak
[1663] U jedinjenje 765C (45 mg, 0.08 mmol) jje dodat 4N HCl/dioksan (0.68 mL, 2.75 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 3 sata pod hlađenjem sa ledom. Reakcioni rastvor je razblažen sa diizopropil etrom i stvorena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje 765D (29 mg, 0.057 mmol).
MS: m/z = 474.19 [M H]<+>
Četvrti korak
4
[1664] Jedinjenje 759D (31 mg, 0.06 mmol) je suspendovano u dihlorometanu. 37% formaldehid (25 µL, 0.91 mmol), trietilamin (10 µL, 0.07 mmol), sirćetna kiselina (5 µL, 0.09 mmol), i NaBH(OAc)3(25 mg, 0.12 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Zasićena natrijum bikarbonat voda je dodata, smeša je izvađena sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, zatim je ostatak načinjen čvrstim sa heksanom kako bi se dobilo jedinjenje 765 (15 mg, 0.03 mmol). MS: m/z = 487.25 [M H]<+>
Referentni primer 766
[1665]
MS: m/z = 461.23 [M H]<+>
Referentni primer 767
[1666]
[Hemijska formula 838]
Prvi korak
[1667] Jedinjenje 767A (87 mg, 0.37 mmol) je suspendovano u dihlorometanu. Tionil hlorid (54 µL, 0.75 mmol) je dodat i smeša je zagrejana do polivanja u trajanju od 2 sata. Nakon koncentrovanja reakcionog rastvora, dobijeni ostatak je načinjen čvrstim sa heksanom kako bi se dobilo jedinjenje 767B (48 mg, prinos 51%).
Drugi korak
[1668] Jedinjenje 767B (70 mg, 0.19 mmol) je suspendovano u DMF. Jedinjenje 12 (48 mg, 0.19 mmol) i cezijum karbonat (186 mg, 0.57 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Nerastvorljive čestice su odvojene filtracijom, zatim je dodata voda u filtrat i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (hloroform-metanol) kako bi se dobilo jedinjenje 767C (32 mg, 0.06 mmol).
MS: m/z = 583.16 [M H]<+>
Treći korak
[1669] Jedinjenje 767C (31 mg, 0.05 mmol) je suspendovano u THF-metanolu.10% paladijum ugljenik (15 mg)
4
je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 sata pod vodoničnim okruženjem. Nerastvorljive čestice su odvojene filtracijom, zatim je filtrat koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen sa diol hromatografijom sa silika gelom (hloroform-metanol) kako bi se dobilo jedinjenje 767 (6 mg, 0.01 mmol). MS: m/z = 493.16 [M H]<+>
Referentni primer 768
[1670]
[Hemijska formula 839]
MS: m/z = 536.19 [M+H]<+>
Referentni primer 769
[1671]
[Hemijska formula 840]
MS: m/z = 531.49 [M+H]<+>
Referentni primer 770
[1672]
[Hemijska formula 841]
MS: m/z = 584.09 [M+H]<+>
Referentni primer 771
[1673]
[Hemijska formula 842]
4
MS: m/z = 586.07 [M+H]<+>
Referentni primer 772
[1674]
[Hemijska formula 843]
MS: m/z = 540.14 [M+H]<+>
Referentni primer 773
[1675]
[Hemijska formula 844]
MS: m/z = 540.14 [M+H]<+>
Referentni primeri 774 i 775
[1676]
[Hemijska formula 845]
4
Prvi korak
[1677] Jedinjenje 774A (111 mg, 0.20 mmol) je suspendovano u DMA. Paraformaldehid (11 mg, 0.39 mmol) i BEMP (0.34 mL, 1.17 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata. Posle toga, tosil hlorid (74 mg, 0.39 mmol) su dodati i smeša je mešana u trajanju od 2 sata. Zasićena amonijak hlorid voda je dodata i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (heksan-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje 774B (16 mg, prinos 14%).
MS: m/z = 595.18 [M H]<+>
Drugi korak
[1678] Jedinjenje 774B (16 mg, 0.03 mmol) je suspendovano u DMA. Litijum hlorid (11 mg, 0.27 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 3 sata. Vodeni rastvor 0.5M hlorovodonične kiseline je dodat i stvorena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje 774(3 mg, 0.006 mmol).
MS: m/z = 505.11 [M H]<+>
Treći korak
[1679] Jedinjenje 774B (21 mg, 0.04 mmol) je suspendovano u metanolu. 10% paladijum ugljenik (15 mg) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 sata pod vodoničnim okruženjem. Nerastvorljive čestice su odvojene filtracijom, zatim je filtrat koncentrovan i dobijeni ostatak je suspendovan u DMA. Litijum hlorid (12 mg, 0.28 mmol) je dodat i smeša je mešana pri 100°C u trajanju od 3 sata. Vodeni rastvor 0.5M hlorovodonične kiseline je dodat i smeša je izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i dobijeni ostatak je načinjen čvrstim sa heksanom kako bi se dobilo jedinjenje 775 (9 mg, 0.02 mmol).
MS: m/z = 507.13 [M H]<+>
[1680] Sledeći PR-1 to PR-29 mogu takođe biti sintetisani kao Referentni primeri i poželjno su otelotvorenje roditeljskog jedinjenja.
[Hemijska formula 846]
4
[Hemijska formula 847]
41
[Hemijska formula 848]
[1681] U daljem tekstu, jedinjenja iz Primera 1 do 241 u vezi sa predmetnim pronalaskom su prikazana.
Primer 1
[1682]
[Hemijska formula 849]
Prvi korak
[1683] U dihlorometan (1 ml) rastvor jedinjenja 1-a (50 mg, 0.0900 mmol) i trietilamina (46 mg, 0.45 mmol) je dodat anhidrid sirćetne kiseline (28 mg, 0.27 mmol) i DMAP (11 mg, 0.0090 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 3 sata dok je ista temperatura održavana. Reakcioni rastvor je razblažen sa dihlorometanom (10 ml) i zatim je voda dodata. Dihlorometan sloj je odvojen, i vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom jednom. Nakon što je ekstrakt osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan i dobijeni i dobijena čvrsta supstanca je isprana sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 27 mg jedinjenja iz Primera 1.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.44 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.41 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.25 (1H, s), 5.46-5.57 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89-6.94 (2H, m), 7.06-7.21 (3H, m), 7.39 (2H, d, J = 3.9 Hz), 7.78-7.82 (1H, m).
Primer 2
[1684]
[Hemijska formula 850]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.58-3.62 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.70 (1H, brs), 4.82-4.91 (1H, m), 5.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.67-5.75 (1H, m), 6.02 (1H, brs), 6.86 (1H, brs), 7.00-7.08 (3H, m), 7.13-7.51 (4H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.26 (2H, d, J = 7.5 Hz). Primer 3
[1685]
[Hemijska formula 851]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (3H, d, J = 8.4 Hz), 1.45 (9H, s), 3.56-3.60 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.79 (2H, brs), 5.15 (1H, brs), 5.68 (1H, brs), 5.90 (1H, brs), 6.84 (1H, brs), 6.94 (1H, brs), 7.05-7.06 (2H, m), 7.15-7.27 (3H, m), 7.33-7.43 (2H, m).
Primer 4
[1686]
[Hemijska formula 852]
MS: m/z = 566 [M+H]<+>,
Rf: 0.56 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 5
[1687]
[Hemijska formula 853]
41
MS: m/z = 566 [M+H]<+>,
Rf: 0.52 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 6
[1688]
[Hemijska formula 854]
MS: m/z = 582 [M+H]<+>,
Rf: 0.56 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 7
[1689]
[Hemijska formula 855]
MS: m/z = 582 [M+H]<+>,
Rf: 0.52 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 8
[1690]
[Hemijska formula 856]
MS: m/z = 582 [M+H]<+>,
Rf: 0.56 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 9
[1691]
[Hemijska formula 857]
MS: m/z = 582 [M+H]<+>,
Rf: 0.52 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 10
[1692]
[Hemijska formula 858]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.91 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.18 (1H, s), 5.49 (1H, m), 5.74 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.79 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.87 (1H, m), 6.97 (1H, dt, J = 2.6, 8.0 Hz), 7.08-7.18 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz). MS: m/z = 627 [M+H]<+>.
Rf: 0.53 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 11
[1693]
[Hemijska formula 859]
41
MS: m/z = 627 [M+H]<+>,
Rf: 0.46 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 12
[1694]
[Hemijska formula 86]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.32 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.64 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.86 (2H, m), 4.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.17 (1H, s), 5.44 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, m), 7.03-7.16 (3H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (3H, m).
MS: m/z = 613 [M+H]<+>.
Rf: 0.5 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 13
[1695]
[Hemijska formula 861]
MS: m/z = 613 [M+H]<+>,
Rf: 0.4 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 14
[1696]
41
[Hemijska formula 862]
MS: m/z = 582 [M+H]<+>,
Rf: 0.56 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 15
[1697]
[Hemijska formula 863]
MS: m/z = 582 [M+H]<+>,
Rf: 0.46 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 16
[1698]
[Hemijska formula 864]
MS: m/z = 562 [M+H]<+>,
Rf: 0.53 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 17
[1699]
[Hemijska formula 865]
41
MS: m/z = 562 [M+H]<+>,
Rf: 0.46 (CHCl3:MeOH=9:1).
Primer 18
[1700]
[Hemijska formula 866]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.42 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.26 (1H, s), 5.28 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (1H, m), 7.04-7.12 (3H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz).
MS: m/z = 564 [M+H]<+>.
Primer 19
[1701]
[Hemijska formula 867]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97-1.09 (9H, m), 1.68 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.27 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.59 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.33 (1H, s), 5.73 (2H, dd, J = 53.9, 10.8 Hz), 6.83-7.48 (9H, m).
MS: m/z = 504 [M+H]<+>.
Primer 20
[1702]
[Hemijska formula 868]
41
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.44 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.12 (1H, s), 5.42-5.57 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (2H, s), 6.99-7.61 (7H, m).
MS: m/z = 530 [M+H]<+>.
Primer 21
[1703]
[Hemijska formula 869]
Primer 22
[1704]
[Hemijska formula 870]
Primer 23
[1705]
[Hemijska formula 871]
41
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.44 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.1 Hz) , 4.91 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.12 (1H, s), 5.42-5.57 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (2H, s), 6.99-7.61 (7H, m).
Primer 24
[1706]
[Hemijska formula 872]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.23 (1H, s), 5.29 (1H,m), 5.66 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (2H, s), 7.05-7.42 (8H, m).
Primer 25
[1707]
[Hemijska formula 873]
Primer 26
[1708]
[Hemijska formula 874]
42
Primer 27
[1709]
[Hemijska formula 875]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.46 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.14 (1H, s), 5.51 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.84 (2H, m), 7.18-7.49 (6H, m).
MS: m/z = 541 [M+H]<+>.
Primer 28
[1710]
[Hemijska formula 876]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.41 (3H, d, J = 15.1 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.06 (1H, s), 5.50 (1H, m), 5.58 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-7.39 (8H, m).
Primer 29
[1711]
[Hemijska formula 877]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.42 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.99 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, s), 5.23-5.38 (1H, m), 5.59 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91-7.38 (8H, m).
Primer 30
[1712]
[Hemijska formula 878]
Primer 31
[1713]
[Hemijska formula 879]
Primer 32
[1714]
[Hemijska formula 880]
Primer 33
[1715]
[Hemijska formula 881]
Primer 34
[1716]
[Hemijska formula 882]
Primer 35
[1717]
[Hemijska formula 883]
Primer 36
42
[Hemijska formula 884]
Primer 37
[1719]
[Hemijska formula 885]
Primer 38
[1720]
[Hemijska formula 886]
Primer 39
[1721]
[Hemijska formula 887]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.42 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.99 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, s), 5.23-5.38 (1H, m), 5.59 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91-7.38 (8H, m).
Primer 40
[1722]
[Hemijska formula 888]
Primer 41
[1723]
[Hemijska formula 889]
Primer 42
[1724]
[Hemijska formula 890]
Primer 43
[1725]
[Hemijska formula 891]
42
Primer 44
[1726]
[Hemijska formula 892]
Primer 45
[1727]
[Hemijska formula 893]
Primer 46
[1728]
[Hemijska formula 849]
Primer 47
42
[Hemijska formula 895]
Primer 48
[1730]
[Hemijska formula 896]
Primer 49
[1731]
[Hemijska formula 897]
Primer 50
[1732]
[Hemijska formula 898]
42
MS: m/z = 548 [M+H]<+>.
Primer 51
[1733]
[Hemijska formula 899]
Primer 52
[1734]
[Hemijska formula 900]
Primer 53
[1735]
[Hemijska formula 901]
Primer 54
42
[Hemijska formula 902]
Primer 55
[1737]
[Hemijska formula 903]
Primer 56
[1738]
[Hemijska formula 904]
Primer 57
[1739]
[Hemijska formula 905]
42 Primer 58
[1740]
[Hemijska formula 906]
Primer 59
[1741]
[Hemijska formula 907]
Primer 60
[1742]
[Hemijska formula 908]
Primer 61
[1743]
[Hemijska formula 909]
4
Primer 62
[1744]
[Hemijska formula 910]
Primer 63
[1745]
[Hemijska formula 911]
Primer 64
[1746]
[Hemijska formula 912]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (4H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.38 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.11 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.46 (1H, m), 5.51 (1H, s), 5.63 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.87 (1H, d, J =
4 1
7.8 Hz), 6.84-7.60 (9H, m).
MS: m/z = 556 [M+H]<+>.
Primer 65
[1747]
[Hemijska formula 913]
Primer 66
[1748]
[Hemijska formula 914]
Primer 67
[1749]
[Hemijska formula 915]
MS: m/z = 614 [M+H]<+>.
Primer 68
[1750]
[Hemijska formula 916]
4 2
Primer 69
[1751]
[Hemijska formula 917]
Primer 70
[1752]
[Hemijska formula 918]
Primer 71
[1753]
[Hemijska formula 919]
Primer 72
[1754]
4
[Hemijska formula 920]
Primer 73
[1755]
[Hemijska formula 921]
Primer 74
[1756]
[Hemijska formula 922]
Primer 75
[1757]
[Hemijska formula 923]
Primer 76
[1758]
4 4 [Hemijska formula 924]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.23 (1H, s), 5.42 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.50 (1H, m), 6.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85-7.29 (7H, m).
MS: m/z = 582 [M+H]<+>.
Primer 77
[1759]
[Hemijska formula 925]
Primer 78
[1760]
[Hemijska formula 926]
Primer 79
[1761]
[Hemijska formula 927]
4
Primer 80
[1762]
[Hemijska formula 928]
Primer 81
[1763]
[Hemijska formula 929]
Primer 82
[1764]
[Hemijska formula 930]
Primer 83
[1765]
[Hemijska formula 931]
MS: m/z = 609,90 [M+H]<+>.
Primer 84
4
[Hemijska formula 932]
MS: m/z = 609,90 [M+H]<+>.
Primer 85
[1767]
[Hemijska formula 933]
MS: m/z = 555,20 [M+H]<+>.
Primer 86
[1768]
[Hemijska formula 934]
MS: m/z = 555,20 [M+H]<+>.
Primer 87
[1769]
[Hemijska formula 935]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.42 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.20-5.34 (2H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.76-7.41 (9H, m).
MS: m/z = 530 [M+H]<+>.
4
Primer 88
[1770]
[Hemijska formula 936]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.92-3.00 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.2 Hz),5.22-5.30 (2H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.7 Hz), 6.00 (1H, d, 7.9 Hz), 6.90-7.39 (9H, m).
MS: m/z = 558 [M+H]<+>.
Primer 89
[1771]
[Hemijska formula 937]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.35 (6H, m), 2.76 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.22-5.30 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89-7.42 (9H, m).
MS: m/z = 544 [M+H]<+>.
Primer 90
[1772]
[Hemijska formula 938]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.93-3.02 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.12 (1H, s), 5.46-5.66 (2H, m), 5.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89 (2H, brs), 7.06-7.28 (5H, m), 7.35-7.44 (2H, m).
MS: m/z = 558 [M+H]<+>.
4
Primer 91
[1773]
[Hemijska formula 939]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.12 (1H, s), 5.44-5.66 (2H, m), 5.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (2H, brs), 7.06-7.45 (7H, m).
MS: m/z = 544 [M+H]<+>.
Primer 92
[1774]
[Hemijska formula 940]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.14 (9H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.11 (1H, s), 5.46-5.65 (2H, m), 5.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (2H, brs), 7.07-7.44 (7H, m).
MS: m/z = 572 [M+H]<+>.
Primer 93
[1775]
[Hemijska formula 941]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.14 (6H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.12 (1H, s), 5.47-5.66 (2H, m), 5.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, brs), 7.07-7.45 (7H, m).
MS: m/z = 558 [M+H]<+>.
4
Primer 94
[1776]
[Hemijska formula 942]
MS: m/z = 572 [M+H]<+>.
Primer 95
[1777]
[Hemijska formula 943]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 8.0 Hz), 2.29 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.53 (1H, d, 12.0 Hz), 5.13 (1H, d, 12.0 Hz), 5.47 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.79 (1H, s), 5.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.81 (1H, d, 8.0 Hz), 6.91 (1H, m), 7.13-7.22 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (2H, m), 7.51 (1H, m) . MS: m/z = 564 [M+H]<+>. RT=2.10 min.
Primer 96
[1778]
[Hemijska formula 944]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (3H, d, J = 8.0 Hz), 2.42 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.48 (1H, d, 12.0 Hz), 5.02 (2H, m), 5.64 (1H, m), 5.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.05 (1H, s), 6.91 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
MS: m/z = 564 [M+H]<+>. RT=2.11 min.
Primer 97
[1779]
[Hemijska formula 945]
44
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94-1.02 (6H, m), 3.89 (1H, d, J = 13.42 Hz), 4.29 (1H, d, J = 13.57 Hz), 4.54 (1H, t, J = 6.79 Hz), 5.04 (1H, d, J = 13.42 Hz), 5.50 (2H, t, J = 51.02 Hz), 5.91 (1H, d, J = 7.78 Hz), 6.87-7.26 (5H, m), 7.42 (4H, dt, J = 21.66, 7.66 Hz), 7.64-7.68 (1H, m), 8.40-8.43 (1H, m), 8.90 (1H, dd, J = 4.73, 1.68 Hz), 9.20 (1H, d, J = 1.68 Hz).
MS: m/z = 539,00 [M+H]<+>.
Primer 98
[1780]
[Hemijska formula 946]
[1781] U DMF (1 ml) rastvor Tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (125 mg, 0.958 mmol) i trietilamina (194 mg, 1.92 mmol) sje dodat u vidu kapi etil hloroformat (94 mg, 0.862 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na istoj temperaturi u trajanju od 5 minuta, jedinjenje 98-a (50 mg, 0.0958 mmol) je dodato i smeša je mešana u trajanju od 5 sati. Reakcioni rastvor je razblažen sa etil acetatom (10 ml) i voda je dodata. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom jednom. Ekstrakt je ispran sa vodom tri puta, i osušen sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa etil acetatdiizopropil etrom kako bi se dobilo 30 mg jedinjenja iz Primera 98.
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.18 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.98 (1H, brs), 2.95 (1H, d, J = 13.6 Hz), -3.57 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.31 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.45 (1H, s), 5.51 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.45-5.57 (1H, m), 5.60 (1H, dt, J = 2.6, 14.1 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.6, 8.3 Hz), -7.26 (1H, dd, J = 5.3, 8.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.6, 6.9 Hz).
Primer 99
[1782]
[Hemijska formula 947]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.98-2.14 (4H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.49-3.57 (3H, m), 4.03-4.09 (2H, m), 4.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.91 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.13 (1H, s), 5.44-5.54 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91-6.99 (3H, m), 7.07-7.22 (5H, m).
Primer 100
[1783]
[Hemijska formula 948]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.01-2.13 (4H, m), 2.95-3.04 (1H, m), 3.49-3.57 (2H, m), 3.96-4.08 (3H, m), 4.41 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.94 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.26 (1H, s), 5.45-5.55 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91-6.93 (2H, m), 7.07-7.19 (3H, m), 7.38-7.39 (2H, m), 7.79-7.82 (1H, m).
Primer 101
[1784]
[Hemijska formula 949]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.98-2.12 (4H, m), 2.94-3.04 (1H, m), 3.48-3.56 (2H, m), 4.04-4.07 (2H, m), 4.21 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.20 (1H, s), 5.37 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.43-5.54 (1H, m), 5.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.77 (1H, brs), 6.82-6.86 (1H, m), 6.97-6.99 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.17-7.25 (3H, m).
Primer 102
[Hemijska formula 950]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.50 (6H, s), 3.55-3.68 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.45-5.58 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (2H, brs), 7.07-7.11 (3H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 6.9 Hz).
Primer 103
[1786]
[Hemijska formula 951]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.17 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.63-3.66 (2H, m), 3.87-3.90 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.60 (2H, d, J = 2.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.15 (1H, s), 5.44-5.54 (1H, m),
5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89-6.90 (2H, m), 7.07-7.14 (3H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 6.9 Hz).
Primer 104
[1787]
[Hemijska formula 952]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.09 (4H, m), 3.03 (1H, dm), 3.55 (2H, m), 4.10 (2H, m), 4.26 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.28 (1H, s), 5.46 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94-7.34 (7H, m).
MS: m/z = 652 [M+H]<+>.
44
Primer 105
[1788]
[Hemijska formula 953]
[1789] U skladu sa metodom prikazanom u Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; English; 14; 12; 2004; 3231-3234, etil hloroformat (93 mg, 0.862 mmol) je dodat u DMF (1 ml) rastvor 2-(tercbutildimetilsililoksi)sirćetne kiseline (82 mg, 0.958 mmol) i trietilamina (194 mg, 1.92 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pri istoj temperaturi u trajanju od 3 minuta. Jedinjenje 98-a (50 mg, 0.0958 mmol) je dodat u reakcioni rastvor i smeša je dalje mešana u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor je razblažen sa etil acetatom (10 ml) i voda je dodata. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom jednom. Ekstrakt je ispran sa vodom tri puta i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u THF (2 ml), 1M THF rastvor (0.287 ml, 0.287 mmol) TBAF je dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. Voda je dodata u reakcioni rastvor, što je praćeno vađenjem sa etil acetatom dva puta. Ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan i dobijena čvrsta supstanca je isprana sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 30 mg jedinjenja iz Primera 105.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.36 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.90-4.97 (2H, m), 5.14 (1H, s), 5.51-5.62 (2H, m), 6.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.84-6.90 (1H, m), 7.10-7.18 (3H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 6.9 Hz). Primer 106
[1790]
[Hemijska formula 953]
[1791] (S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)propionska kiselina (301 mg, 1.59 mmol) je rastvorena u THF (2 ml), N-metilmorfolin (0.175 ml, 1.59 mmol) i izobutil hloroformat (0.209 ml, 1.59 mmol) je dodat pri 0°C, i smeša je mešana u trajanju od 15 minuta. Rastvor dihlorometana (1 ml) 106-a (69.0 g, 0.159 mmol) sintetisan prema Primeru je dodat pri 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata. U reakcioni rastvor je sipana voda, smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluiran sa hloroform-metanolom (97 : 3, v/v). Dobijeni proizvod je načinjen čvrstim dodavanjem dihlorometan-diizopropil eter-dietil eter kako bi se dobilo 40 mg jedinjenja Primera 106 kao bela čvrsta supstanca.
Primer 107
[Hemijska formula 955]
Prvi korak
[1793] U metanol (10 ml) rastvor R)-metil 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksilat (107-a, 11.22 g, 70.1 mmol) je dodat monohidrat natrijum hidroksida (2.94 g, 70.1 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 3 sata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, u dobijeni ostatak je dodata 2N hlorovodonična kiselina (35 mL) pod hlađenjem sa ledom i smeša je izvađena sa hlorometanom (100 mL x 2). Organski sloj je ispran sa vodom (50 mL) i osušen sa magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 107-b je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Drugi korak
[1794] U dihlorometan (2 mL) rastvor jedinjenja 98-a (41.7 mg, 0.285 mmol) trietilamin (0.106 mL, 0.765 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (5.7 mg, 0.047 mmol) su dodati anhidridu 2-metil-6-nitrobenzojeve kiseline (100 mg, 0.290 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 10 minuta. Jedinjenje 5C (51.7 mg, 0.099 mmol) je dodato u reakcioni rastvor i smeša je dalje mešana u trajanju od 1.5 sata. U reakcioni rastvor je dodata voda (2 mL), zatim smeša je izvađena sa dihlorometanom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 60% → 100%) kako bi se dobilo jedinjenje 107 (40.4 mg, 63%) kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 650.35 [M H]<+>.
Primer 108
[1795]
[Hemijska formula 956]
Prvi korak
[1796] U dihlorometan (2 mL) rastvor jedinjenja 98-a (50.0 mg, 0.096 mmol) trietilamin (0.0660 mL, 0.476
44
mmol) i N-metilimidazol (5.7 mg, 0.048 mmol) su dodati 3-metoksipropionil hloridu (33,0 mg, 0.269 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 16 minuta. U reakcioni rastvor je dodata voda (1 mL) i hlorovodonična kiselina (2M, 1 mL), smeša je izvađena sa dihlorometanom i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 60% → 100%) kako bi se dobilo jedinjenje Primera 108 (47.0 mg, 81%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.43 (3H, s), 3.85 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.16 (1H, s), 5.52 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.90 (2H, m), 7.10-7.23 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS: m/z = 608.20 [M]<+>.
Primer 109
[1797]
[Hemijska formula 957]
[1798] Prema Primeru 108, jedinjenje Primera 109 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.74 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.15 (1H, s), 5.50 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (2H, m), 7.10-7.23 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz). MS: m/z = 636.15 [M]<+>.
Primer 110
[1799]
[Hemijska formula 958]
[1800] Prema Primeru 108, jedinjenje Primera 110 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.05 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.15 (1H, s), 5.54 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.82-6.94 (2H, m), 7.09-7.23 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS: m/z = 622.15 [M]<+>.
Primer 111
[1801]
[Hemijska formula 959]
44
[1802] Dihlorometan (1.0 mL) rastvor jedinjenja 98-a (50 mg, 0.10 mmol) je ohlađen sa ledom, trietilamin (0.040 ml, 0.29 mmol) i 2-metoksiacetil hlorid (11 mg, 0.11 mmol) su dodati i smeša je mešana u trajanju od 1 sata pod hlađenjem sa ledom, zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Posle toga, u reakcioni rastvor je dodat etil acetat, smeša je isprana sa vodom i natrijum sulfid je dodat kako bi je osušio. Rastvarač je destilovan i čvrste supstance dobijenog ulja su taložene upotrebom etil acetata kako bi se dobilo 31 mg jedinjenja iz Primera 111 kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, 7.1 Hz), 3.59 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.41-4.54 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.16 (1H, s), 5.46-5.63 (2H, m), 5.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.90 (2H, brs), 7.09-7.24 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 594 [M H]<+>.
Primer 112
[1803]
[Hemijska formula 960]
Prvi korak
[1804] Acetonitril (2 ml) rastvor jedinjenja 106-a (100 mg, 0.231 mmol), hlorometil pivalat (482 mg, 3.20 mmol) i natrijum jodid (480 mg, 3.20 mmol) su mešani pri 80°C u trajanju od 6 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su osušeni sa natrijum sulfatom i rastvarač je destilovan. Dobijeno ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa etil acetatom a zatim sa hetil acetat-metanolom (7 : 3, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 35 mg jedinjenja iz Primera 112 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 16.2 Hz), 10.9 (3H, d, J = 9.3 Hz), 1.26 (9H, s), 3.58 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.29 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.73-4.82 (1H, m), 4.77 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.10 (1H, s), 5.68 (2H, d, J = 13.2 Hz), 5.88-5.93 (3H, m), 6.86-6.88 (2H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.15-7.27 (3H, m), 7.32-7.42 (2H, m).
Primer 113
[1805]
[Hemijska formula 961]
44
[1806] U vodenu (20 ml) suspenziju jedinjenja 113-a (50 mg, 0.10 mmol) i kalijum karbonata (40 mg, 0.29 mmol) je dodat tetrabutilamonijum vodonik sulfat (33 mg, 18.75 mmol) i dihlorometan (1.0 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. U reakcioni rastvor je dodat dihlorometan (1.0 ml) rastvor jodometil acetata (56 mg, 0.19 mmol) i smeša je dalje mešana u trajanju od 2 sata. Posle toga, u reakcioni rastvor je dodata voda, dihlorometan sloj je odvojen, i vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom jednom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i slanim rastvorom i natrijum sulfid je dodat kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-metanolom (94 : 6, v/v). Ciljana frakcija je koncentrovana i načinjena čvrstom dodavanjem diizopropil etra kako bi se dobilo 41 mg jedinjenja iz Primera 113 kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.02 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.48 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.42-5.49 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.66-5.77 (3H, m), 5.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.86-6.95 (2H, m), 7.16-7.20 (3H, m), 7.45-7.52 (3H, m).
MS: m/z = 594 [M H]<+>.
[1807] Prema Referentnom primeru 113, sledeća jedinjenja sintetisana su sa istom procedurom.
Primer 114
[1808]
[Hemijska formula 962]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.15 (3H, s), 7.58 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.30 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.75-4.83 (1H, m), 4.77 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.12 (1H, s), 5.69 (d, J = 13.5 Hz), 5.82-5.92 (3H, m), 6.84-6.91 (2H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.20-7.28 (3H, m), 7.32-7.42 (2H, m).
Primer 115
[1809]
[Hemijska formula 963]
44
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.12 (3H, s), 3.90 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.38 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.23 (1H, s), 5.57 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.86 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 6.91 (1H, dt, J = 1.7, 6.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 1.4, 7.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 1.4, 6.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.6-7.42 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 2.1, 6.8 Hz).
MS: m/z = 628 [M+H]<+>.
Primer 116
[1810]
[Hemijska formula 964]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.15 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.24 (1H, s), 5.45 (1H, dd, J = 13.8, 1.9 Hz), 5.53-5.63 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.84-7.34 (7H, m).
MS: m/z = 612 [M+H]<+>.
Primer 117
[1811]
[Hemijska formula 965]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.13 (1H, s), 5.33 (1H, dd, J = 13.6, 2.2 Hz), 5.55 (1H, m), 5.84-5.94 (3H, m), 6.81-7.25 (8H, m).
Primer 118
44
[Hemijska formula 966]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.11 (3H, s), 3.56 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.88 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.10 (1H, s), 5.55 (1H, m), 5.67 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.85-5.94 (3H, m), 6.81-7.26 (8H, m).
MS: m/z = 578 [M+H]<+>.
Primer 119
[1813]
[Hemijska formula 967]
MS: m/z = 592 [M+H]<+>.
Primer 120
[1814]
[Hemijska formula 968]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, 6.1 Hz), 2.10 (3H, s), 3.60 (1H, d, 13.4 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.07 (1H, s), 5.48-5.64 (2H, m), 5.85-5.97 (3H, m), 6.80-6.89 (2H, m), 7.05-7.44 (7H, m). MS: m/z = 560 [M+H]<+>.
Primer 121
[1815]
[Hemijska formula 969]
4
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, 7.3 Hz), 2.10 (3H,s), 4.31 (1H, d, 13.9 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.12 (1H, s), 5.50-5.62 (2H, m), 5.84-5.94 (3H, m), 6.80-6.91 (2H, m), 7.07-7.22 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 594 [M+H]<+>.
Primer 122
[1816]
[Hemijska formula 970]
[1817] U vodenu (1.0 mL) suspenziju jedinjenja 122-a (50 mg, 0.10 mmol) i kalijum karbonata (138 mg, 0.22 mmol) su dodati tetrabutilamonijum vodonik sulfat (34 mg, 0.10 mmol) i dihlorometan (0.5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. U reakcioni rastvor je dodat dihlorometan (0.5 ml) rastvor jodometil 2-metoksietil karbonata (57 mg, 0.22 mmol) i smeša je dalje mešana u trajanju od 2 sata. Posle toga, u reakcioni rastvor je dodata voda, dihlorometan sloj je odvojen, i vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom jednom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i slanim rastvorom i natrijum sulfid je dodat kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-metanolom (94 : 6, v/v). Ciljana frakcija je koncentrovana i isprana upotrebom heksan-dietil etra kako bi se dobilo 39 mg jedinjenja iz Primera 11 kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.38 (3H, s), 3.58-3.69 (3H, m), 4.28-4.44 (3H, m), 4.87 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.09 (1H, s), 5.51-5.66 (2H, m), 5.90-5.96 (3H, m), 6.84-7.44 (9H, m).
MS: m/z = 620 [M H]<+>.
Primer 123
[1818]
[Hemijska formula 971]
4 1
[1819] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 123 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.39 (3H, s), 3.59 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.68-3.71 (2H, m), 4.39 (2H, dt, J = 7.22, 2.14 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.92 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.23-5.36 (2H, m), 5.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.84 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.83-7.41 (9H, m).
MS: m/z = 620 [M H]<+>.
Primer 124
[1820]
[Hemijska formula 972]
[1821] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 124 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.75 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.33-4.42 (3H, m), 4.57 (2H, s), 4.85 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.07 (1H, s), 5.46-5.64 (2H, m), 5.90-5.96 (3H, m), 6.82-6.88 (2H, m), 7.06-7.43 (12H, m). MS: m/z = 696 [M H]<+>.
Primer 125
[1822]
[Hemijska formula 973]
[1823] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 125 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.83 (3H, s), 4.42 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.08 (1H, s), 5.48-5.65 (2H, m), 5.87 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.94 (1H, d, J = 6.2 Hz), 5.96 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.79-6.85 (2H, m), 7.05-7.44 (7H, m).
MS: m/z = 576 [M H]<+>.
4 2
Primer 126
[1824]
[Hemijska formula 974]
[1827] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 127 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, 7.2 Hz), 3.37 (1H, s), 3.62-3.69 (2H, m), 4.29-4.43 (4H, m), 4.88 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.14 (1H, s), 5.50-5.63 (2H, m), 5.90-5.96 (3H, m), 6.82-6.89 (2H, m), 7.05-7.24 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS: m/z = 654 [M H]<+>.
Primer 128
[1828]
[Hemijska formula 976]
4
[1829] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 128 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, 7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.12 (1H, s), 5.49-5.61 (2H, m), 5.87 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.93-5.97 (2H, m), 6.77-6.89 (2H, m), 7.09-7.24 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz).
MS: m/z = 610 [M H]<+>.
Primer 129
[1830]
[Hemijska formula 977]
[1831] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 129 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, 7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.60-4.70 (2H, m), 4.85-4.93 (2H, m), 5.31 (1H, s), 5.56-5.66 (2H, m), 5.93-6.01 (3H, m), 6.86-6.92 (2H, m), 7.08-7.51 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS: m/z = 668 [M H]<+>.
Primer 130
[1832]
[Hemijska formula 978]
[1833] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 130 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.37 (3H, m), 2.77-2.87 (1H, m), 3.04-3.15 (1H, m), 3.41-3.53 (1H, m), 3.83-3.89 (3H, m), 4.24-4.42 (2H, m), 4.70-4.82 (1H, m), 5.02-5.45 (2H, m), 5.82-5.99 (3H, m), 6.72-7.35 (9H, m). MS: m/z = 558 [M H]<+>.
4 4
Primer 131
[1834]
[Hemijska formula 979]
[1835] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 131 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, 7.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.83 (3H,s), 4.41 (1H, d, 13.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.17 (1H, s), 5.47-5.57 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.87 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.95-6.00 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.83-6.99 (3H, m), 7.01-7.20 (3H, m).
MS: m/z = 612 [M H]<+>.
Primer 132
[1836]
[Hemijska formula 980]
[1837] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 132 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, d, 7.2 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.83 (3H,s), 4.40 (1H, d, 12.9 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.06 (1H, s), 5.48-5.62 (2H, m), 5.88 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.97 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.08-7.43 (6H, m).
MS: m/z = 610 [M H]<+>.
Primer 133
[1838]
[Hemijska formula 982]
4
[1839] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 133 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, d, 7.1 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.84 (3H,s), 4.43 (1H, d, 13.5 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, s), 5.47-5.64 (2H, m), 5.90 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.95-5.99 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.11-7.49 (8H, m).
MS: m/z = 644 [M H]<+>.
Primer 134
[1840]
[Hemijska formula 982]
[1841] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 134 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.35 (3H, m), 2.77-2.89 (1H, m), 3.04-3.14 (1H, m), 3.37-3.51 (1H, m), 3.83-3.89 (3H, m), 4.27-4.41 (2H, m), 4.71-4.82 (1H, m), 5.03-5.52 (2H, m), 5.89-6.00 (3H, m), 6.68-7.19 (7H, m).
MS: m/z = 594 [M H]<+>.
Primer 135
[1842]
[Hemijska formula 983]
[1843] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 135 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, 7.4 Hz), 3.83 (3H,s), 4.37-4.43 (2H, m), 4.89 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.19 (1H, s), 5.49-5.64 (2H, m), 5.87 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.95-6.00 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.07-7.25 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.0 Hz).
MS: m/z = 628 [M H]<+>.
Primer 136
[1844]
[Hemijska formula 984]
4
[1845] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 136 je sintetisano sa istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, 7.0 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.83 (3H,s), 4.40 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.08 (1H, s), 5.49-5.65 (2H, m), 5.88 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.95-6.02 (2H, m), 6.53-6.60 (1H, m), 6.79-6.84 (2H, m), 7.14-7.43 (5H, m).
MS: m/z = 594 [M H]<+>.
Primer 137
[1846]
[Hemijska formula 985]
[1847] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 137 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, 7.2 Hz), 3.38 (3H, s), 3.60-3.68 (3H, m), 4.28-4.39 (3H, m), 4.85 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.48-5.57 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.87-5.98 (4H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 7.07-7.17 (3H, m), 7.25-7.34 (3H, m).
MS: m/z = 654 [M H]<+>.
Primer 138
[1848]
[Hemijska formula 986]
[1849] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 138 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, 7.4 Hz), 1.81 (2H, brs), 2.02 (2H, brs), 3.54-3.62 (2H, m), 3.91-3.99 (3H, m), 4.31 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.86-4.92 (2H, m), 5.11 (1H, s), 5.45-5.61 (2H, m), 5.90-5.95 (3H, m), 6.71-6.87 (2H, m), 7.03-7.25 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 6.9 Hz).
4
MS: m/z = 680 [M H]<+>.
Primer 139
[1850]
[Hemijska formula 987]
[1851] Prema Primeru 122, jedinjenje Primera 139 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 720 [M H]<+>.
Primer 140
[1852]
[Hemijska formula 988]
[1853] Jedinjenje iz Primera 140 je dobijeno kao nus produkt Primera 139.
MS: m/z = 606 [M H]<+>.
Primer 141
[1854]
[Hemijska formula 989]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.2Hz), 3.84 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 14.7Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.23 (1H, s), 5.55 (1H, m), 5.8-6.0 (4H, m), 6.7-7.0 (2H, m), 7.0-7.3 (3H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 6.3 Hz, J = 2.7 Hz)
MS: m/z = 644 [M+H]<+>.
Primer 142
4
[Hemijska formula 990]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.5Hz), 3.85 (3H, s), 4.24 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.23 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.54 (1H, m), 5.8-6.1 (3H, m), 6.7-7.1 (3H, m), 7.1-7.4 (4H, m)
MS: m/z = 628 [M+H]<+>.
Primer 143
[1856]
[Hemijska formula 991]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.5Hz), 2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.5Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.17 (1H, s), 5.37 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.53 (1H, m), 5.8-6.0 (3H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7.1-7.3 (3H, m)
MS: m/z = 608 [M+H]<+>.
Primer 144
[1857]
[Hemijska formula 992]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 6.9Hz), 3.84 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.14 (1H, s), 5.34 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.54 (1H, m), 5.8-6.0 (3H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 6.9-
4
7.1 (3H, m), 7.1-7.3 (3H, m)
MS: m/z = 594 [M+H]<+>.
Primer 145
[1858]
[Hemijska formula 993]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.5Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.5Hz), 3.84 (3H, s), 4.42 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.10 (1H, s), 5.53 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.8-6.0 (3H, m), 6.7-7.0 (3H, m), 7.0-7.3 (5H, m)
MS: m/z = 594 [M+H]<+>.
Primer 146
[1859]
[Hemijska formula 994]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.2Hz), 3.63 (1H, d, J = 12.6Hz), 3.83 (3H, s), 4.39 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.23 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.8-6.0 (4H, m), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.2-7.4 (3H, m)
MS: m/z = 610 [M+H]<+>.
Primer 147
[1860]
[Hemijska formula 995]
4
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.65 (1H, m), 4.29 (3H, m), 4.42 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.13 (1H, s), 5.58 (2H, m), 5.92 (3H, m), 6.82 (2H, m), 7.00 - 7.26 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS: m/z = 624.15 [M]<+>.
Primer 148
[1861]
[Hemijska formula 996]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 6.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.96 (1H, m), 5.13 (1H, s), 5.54 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.87 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.95 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.85 (2H, m), 7.06 - 7.26 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 6.8 Hz).
MS: m/z = 638.15 [M]<+>.
Primer 149
[1862]
[Hemijska formula 997]
MS: m/z = 628.35 [M]<+>.
Primer 150
[1863]
[Hemijska formula 998]
MS: m/z = 594.15 [M]<+>.
Primer 151
[1864]
4 1
[Hemijska formula 999]
[1865] Prema Primeru 122, jedinjenje 151-a je sintetisano sa istom procedurom.
U etil acetat (2.0 mL) rastvor jedinjenja 151-a (67 mg, 0.093 mmol) je dodat 4N HCl etil acetat rastvor (2.0 ml)i smeša je mešana na istoj temperaturi preko noći. Posle toga, u reakcioni rastvor su dodati etil acetat i voda, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom dva puta. Kombinovanim ekstraktima dodat je natrijum sulfid i smeša je filtrirana, zatim je rastvarač destilovan. U dobijeno ulje je dodat diizopropil eter i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 12 mg jedinjenja iz Primera 151 kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, 6.8 Hz), 2.80 (2H, brs), 4.31 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.40-4.51 (3H, m), 4.86 (2H, m), 4.86 (1H, d, 13.1 Hz), 5.21 (1H, s), 5.53-5.62 (2H, m), 5.83-5.93 (3H, m), 6.75-6.86 (2H, m), 7.09-7.25 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.0 Hz).
MS: m/z = 668 [M H]<+>.
Primer 152
[1866]
[Hemijska formula 1000]
[1867] Jedinjenje 98-a (43 mg, 0.29 mmol) i srebro(I) oksid (44 mg, 0.10 mmol) su dodati u acetonitril (1.5 mL) rastvor 1-hloroetil metil karbonata (166 mg, 0.96 mmol) i smeša je mešana pri 50°C u trajanju od 4 sata i zatim je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Posle toga, reakcioni rastvor je filtrirana sa celitom, rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-metanolom (95 : 5, v/v). Ciljana frakcija je koncentrovana i isprana upotrebom heksan-diizopropil etra kako bi se dobilo 54 mg jedinjenja iz Primera 152 kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.16 (3H, m), 1.82-1.85 (3H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 4.27-4.43 (2H, m), 4.82-4.91 (1H, m), 5.10-5.12 (1H, m), 5.54-5.62 (2H, m), 5.89-5.93 (1H, m), 6.52-6.56 (1H, m), 6.75-6.98 (2H, m), 7.07-7.21 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS: m/z = 624 [M H]<+>.
Primer 153
4 2
[Hemijska formula 1001]
[1869] Prema Primeru 152, jedinjenje Primera 153 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.16 (3H, m), 1.21-1.41 (3H, m), 1.84 (3H, d, J = 5.1 Hz), 4.02-4.43 (4H, m), 4.83-4.89 (1H, m), 5.09-5.11 (1H, m), 5.54-5.61 (2H, m), 5.88-5.92 (1H, m), 6.48-6.55 (1H, m), 6.75-7.21 (7H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS: m/z = 638 [M H]<+>.
Primer 154
[1870]
[Hemijska formula 1002]
[1871] Prema Primeru 152, jedinjenje Primera 154 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.43 (9H, m), 1.83 (3H, d, J = 5.3 Hz), 4.27-4.43 (2H, m), 4.67-4.90 (2H, m), 5.08-5.12 (1H, m), 5.54-5.60 (2H, m), 5.86-5.91 (1H, m), 6.43-6.57 (1H, m), 6.71-7.20 (7H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS: m/z = 652 [M H]<+>.
Primer 155
[1872]
[Hemijska formula 1003]
[1873] Prema Primeru 152, jedinjenje Primera 155 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.15 (3H, m), 1.82-1.85 (3H, m), 3.66-3.84 (3H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 4.82-4.92 (1H, m), 5.12-5.14 (1H, m), 5.28-5.32 (1H, m), 5.52-5.60 (1H, m), 5.89-5.93 (1H, m), 6.51-6.55 (1H, m), 6.77-7.24 (8H,
4
m).
MS: m/z = 608 [M H]<+>.
Primer 156
[1874]
[Hemijska formula 1004]
[1875] Prema Primeru 152, jedinjenje Primera 156 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.14 (3H, m), 1.82-1.84 (3H, m), 3.65-3.83 (3H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 4.36-4.42 (1H, m), 4.82-4.90 (1H, m), 5.17-5.19 (1H, m), 5.35-5.58 (2H, m), 5.92-5.96 (1H, m), 6.49-6.53 (1H, m), 6.71-7.14 (4H, m), 7.21-7.29 (3H, m).
MS: m/z = 642 [M H]<+>.
Primer 157
[1876]
[Hemijska formula 1005]
[1877] Prema Primeru 152, jedinjenje Primera 157 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.15 (3H, m), 1.82-1.85 (3H, m), 3.51-3.55 (1H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 4.37-4.43 (1H, m), 4.81-4.89 (1H, m), 5.07-5.09 (1H, m), 5.53-5.68 (2H, m), 5.88-5.91 (1H, m), 6.51-6.56 (1H, m), 6.76-7.00 (3H, m), 7.06-7.18 (5H, m).
MS: m/z = 608 [M H]<+>.
Primer 158
[1878]
[Hemijska formula 1006]
4 4
[1879] Prema Primeru 152, jedinjenje Primera 158 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.14 (3H, m), 1.81-1.84 (3H, m), 2.24-2.25 (3H, m), 3.65-3.83 (3H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 4.38-4.43 (1H, m), 4.82-4.90 (1H, m), 5.14-5.16 (1H, m), 5.31-5.38 (1H, m), 5.51-5.60 (1H, m), 5.86-5.90 (1H, m), 6.51-6.56 (1H, m), 6.65-7.23 (7H, m).
MS: m/z = 622 [M H]<+>.
Primer 159
[1880]
[Hemijska formula 1007]
[1881] Prema Primeru 152, jedinjenje Primera 159 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.16 (3H, m), 1.63-2.02 (7H, m), 3.44-4.04 (4H, m), 4.27-4.44 (2H, m), 4.62-4.90 (2H, m), 5.05-5.13 (1H, m), 5.49-5.61 (2H, m), 5.87-5.91 (1H, m), 6.44-6.58 (1H, m), 6.78-7.26 (7H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS: m/z = 694 [M H]<+>.
Primer 160
[1882]
[Hemijska formula 1008]
[1883] Prema Primeru 152, jedinjenje Primera 160 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.15 (3H, m), 1.82-1.85 (3H, m), 3.66-3.84 (3H, m), 3.94-4.00 (1H, m), 4.33-4.39 (1H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 5.20-5.21 (1H, m), 5.52-5.62 (1H, m), 5.80-5.93 (2H, m), 6.51-6.56 (1H, m), 6.71-7.14 (5H, m), 7.36-7.38 (2H, m), 7.78-7.81 (1H, m).
4
MS: m/z = 658 [M H]<+>.
Primer 161
[1884]
[Hemijska formula 1009]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (6H, m), 1.19-1.27 (3H, m), 1.34-1.45 (3H, m), 1.82-1.87 (3H, m), 2.80 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 13.8 Hz), 4.02-3.14 (1H, m), 3.43-3.52 (1H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 4.25-4.38 (1H, m), 4.59-4.77 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.76-5.81 (1H, m), 6.45-6.51 (1H, m), 6.64-6.67 (1H, m), 6.79 (0.5H, d, J = 7.5 Hz), 6.90-7.35 (6.5H, m).
Primer 162
[1885]
[Hemijska formula 1010]
[1886] Prema Primeru 152, jedinjenje Primera 162 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, 7.3 Hz), 1.84 (3H, d, 5.2 Hz), 3.60 (1H, d, 13.5 Hz), 3.65 (3H, s), 4.41 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.87 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.06 (1H, s), 5.52-5.62 (2H, m), 5.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, q, J = 5.3), 6.76-6.84 (2H, m), 7.06-7.43 (7H, m).
MS: m/z = 590 [M H]<+>.
Primer 163
[1887]
[Hemijska formula 1011]
4
[1888] Prema Primeru 122, jedinjenje 163-a je sintetisano sa istom procedurom.
[1889] U acetonitril (1.0 mL) rastvor jedinjenja 163-a (70 mg, 0.10 mmol) i kalijum karbonata (138 mg, 0.22 mmol) su dodati 2-morfolinoetanamin (31 mg, 0.24 mmol), DMAP (13 mg, 0.10 mmol) i trietilamin (0.042 ml, 0.30 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle toga, u reakcioni rastvor je dodata voda, dihlorometan sloj je odvojen, i vodeni sloj je izvađen sa dihlorometanom jednom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i slanim rastvorom i natrijum sulfid je dodat kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-metanolom (94 : 6, v/v). Ciljana frakcija je koncentrovana i isprana upotrebom heksan-diizopropil etra kako bi se dobilo 26 mg jedinjenja iz Primera 163 kao žuto-bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 674 [M H]<+>.
Primer 164
[1890]
[Hemijska formula 1012]
[1891] Prema Primeru 163, jedinjenje Primera 164 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, 7.0 Hz), 1.33-1.36 (6H, m), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.85-4.99 (2H, m), 5.08 (1H, s), 5.49-5.64 (2H, m), 5.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.93-5.97 (2H, m), 6.82-6.88 (2H, m), 7.05-7.44 (7H, m). MS: m/z = 604 [M H]<+>.
Primer 165
[1892]
[Hemijska formula 1013]
4
[1893] Prema Primeru 163, jedinjenje Primera 165 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 675 [M H]<+>.
Primer 166
[1894]
[Hemijska formula 1014]
[1895] Prema Primeru 163, jedinjenje Primera 166 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, d, 7.3 Hz), 2.78 (3H, d, J = 5.0), 3.60 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.78 (1H, brs), 4.87 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.09 (1H, s), 5.54-5.64 (2H, m), 5.84-5.94 (3H, m), 6.83-6.89 (2H, m), 7.07-7.44 (7H, m). MS: m/z = 575 [M H]<+>.
Primer 167
[1896]
[Hemijska formula 1015]
[1897] Prema Primeru 163, jedinjenje Primera 167 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 675 [M H]<+>.
Primer 168
[1898]
[Hemijska formula 1016]
4
[1899] Prema Primeru 163, jedinjenje Primera 168 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, d, 7.4 Hz), 3.35-3.38 (5H, m), 3.46 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.1), 4.87 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.09-5.16 (2H, m), 5.87-5.94 (3H, m), 6.81-6.89 (2H, m), 7.05-7.45 (7H, m).
MS: m/z = 619 [M H]<+>.
Primer 169
[1900]
[Hemijska formula 1017]
[1901] Prema Primeru 163, jedinjenje Primera 169 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 673 [M H]<+>.
Primer 170
[1902]
[Hemijska formula 1018]
[1903] Prema Primeru 163, jedinjenje Primera 170 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, d, 7.3 Hz), 3.48-3.77 (9H, m), 4.42 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.4), 5.07 (1H, s), 5.49-5.63 (2H, m), 5.91-5.94 (3H, m), 6.84-6.86 (2H, m), 7.06-7.45 (7H, m).
MS: m/z = 631 [M H]<+>.
Primer 171
[1904]
[Hemijska formula 1019]
4
[1905] Prema Primeru 163, jedinjenje Primera 171 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, 7.3 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.72 (2H, brs), 4.89 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.14 (1H, s), 5.55-5.62 (2H, m), 5.87 (2H, s), 5.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.81-6.89 (2H, m), 7.07-7.21 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.1 Hz).
MS: m/z = 595 [M H]<+>.
Primer 172
[1906]
[Hemijska formula 1020]
[1907] Prema Primeru 163, jedinjenje Primera 172 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, 7.8 Hz), 2.89 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.13 (1H, s), 5.52-5.61 (2H, m), 5.85-5.96 (3H, m), 6.83-6.88 (2H, m), 7.07-7.22 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz).
MS: m/z = 623 [M H]<+>.
Primer 173
[1908]
[Hemijska formula 1021]
[1909] Prema Primeru 163, jedinjenje Primera 173 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, d, 7.4 Hz), 3.37-3.62 (8H, m), 4.52 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.92 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.23-5.30 (3H, m), 5.65 (1H, d, 13.0 Hz), 5.80-5.95 (3H, m), 6.84-6.91 (2H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.18-7.41 (5H, m).
MS: m/z = 619 [M H]<+>.
4
Primer 174
[1910]
[Hemijska formula 1022]
[1911] Prema Primeru 163, jedinjenje Primera 174 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, d, 7.2 Hz), 2.92 (1H, d, 4.5 Hz), 3.10 (1H, d, 4.5 Hz), 3.45 (2H, brs), 4.34 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.52-4.57 (2H, m), 4.90 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.10 (1H, brs), 5.52-5.60 (3H, m), 5.75 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.02 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.85-6.96 (3H, m), 7.07-7.28 (3H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 667 [M H]<+>.
Primer 175
[1912]
[Hemijska formula 1023]
[1913] Prema Primeru 163, jedinjenje Primera 175 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, 7.3 Hz), 2.01 (3H, s), 3.19-3.45 (4H, m), 4.32 (1H, d, 14.0 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.17-5.19 (2H, m), 5.53-5.68 (3H, m), 5.89-5.97 (2H, m), 6.87-6.95 (2H, m), 7.08-7.26 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS: m/z = 680 [M H]<+>.
Primer 176
[1914]
[Hemijska formula 1024]
4 1
[1915] Prema Primeru 163, jedinjenje Primera 176 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 666 [M H]<+>.
Primer 177
[1916]
[Hemijska formula 1025]
[1917] Prema Primeru 163, jedinjenje 177-a je sintetisano sa istom procedurom.
U etil acetat (2.0 mL) rastvor jedinjenja 177-a (129 mg, 0.17 mmol) je dodat 4N HCl etil acetat rastvor (2.0 ml)i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Posle toga, u reakcioni rastvor je dodata voda, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom dva puta. Kombinovani ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i slanim rastvorom i natrijum sulfid je dodat kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-metanolom (94 : 6, v/v). Ciljana frakcija je koncentrovana i isprana upotrebom heksan-diizopropil etra kako bi se dobilo 10 mg jedinjenja iz Primera 177 kao bleda rože čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, 7.2 Hz), 3.61 (1H, d, 13.4 Hz), 3.92 (2H, brs), 4.30-4.51 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 12.8), 5.09 (1H, s), 5.44-5.62 (2H, m), 5.86 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.94-5.97 (2H, m), 6.88-6.90 (2H, m), 7.08-7.44 (7H, m).
MS: m/z = 606 [M H]<+>.
Primer 178
[1918]
[Hemijska formula 1026]
4 2
[1919] Prema Primeru 163, jedinjenje 178-a je sintetisano sa istom procedurom.
U etil acetat (1.0 mL) rastvor jedinjenja 178-a (81 mg, 0.11 mmol) je dodat 4N HCl etil acetat rastvor (1.0 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata i 30 minuta. Čvrsta supstanca istaložena iz reakcionog rastvora je filtrirana i isprana sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 54 mg jedinjenje iz Primera 178 kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 638 [M H]<+>.
Primer 179
[1920]
[1921] DMF (1 ml) rastvor jedinjenja 179-a (50 mg, 0.120 mmol) i trietilamin (61 mg, 0.60 mmol) su ohlađeni do od 1 do 3°C, i etil hloroformat (26 mg, 0.24 mmol) je dodat dok je ista temperatura održavana. Nakon što je reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je ispran sa vodom tri puta i osušen sa natrijum sulfatom, zatim je rastvarač je destilovan. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa etil-diizopropil etrom kako bi se dobilo 24 mg jedinjenja 179.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.82 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 3.9H, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.4 Hz), 4.24 (1H, d, 13.2 Hz), 4.29-4.43 (2H, m), 4.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.66-4.77 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.10 (1H, s), 5.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79-6.82 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.07-7.37 (6H, m).
[1922] Prema Referentnom primeru 179, sledeća jedinjenja iz Primera sintetisana su sa istom procedurom. Primer 180
[1923]
[Hemijska formula 1028]
4
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.98 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.16 (1H, s), 5.48-5.57 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.23-6.93 (2H, m), 7.07-7.25 (6H, m), 7.51-7.54 (1H, m).
Primer 181
[1924]
[Hemijska formula 1029]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.45 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.43-4.48 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.16 (1H, s), 5.48-5.57 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-6.92 (2H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Primer 182
[1925]
[Hemijska formula 1030]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.17 (1H, s), 5.53-5.63 (2H, m), 6.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.83-6.88 (2H, m), 7.06-7.13 (3H, m), 7.17-7.39 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 7.51-7.55 (1H, m).
Primer 183
[1926]
[Hemijska formula 1031]
4 4
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.08-2.17 (1H, m), 4.11 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.93 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.16 (1H, s), 5.48-5.62 (2H, m), 5.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.82-6.92 (2H, m), 7.07-7.26 (5H, m), 7.51-7.55 (1H, m).
Primer 184
[1927]
[Hemijska formula 1032]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.60 (9 H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.17 (1H, s), 5.48-5.63 (2H, m), 5.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.81-6.92 (2H, m), 7.07-7.14 (3H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.12-7.54 (1H, m).
Primer 185
[1928]
[Hemijska formula 1033]
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (6H, t, J = 7.17 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.09 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.27 Hz), 4.20-4.30 (3H, m), 4.61 (1H, t, J = 6.71 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.42 Hz), 5.32 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.27 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.78 Hz), 6.82-6.93 (2H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.22-7.50 (5H, m).
MS: m/z = 505,95 [M+H]<+>.
Primer 186
[1929]
[Hemijska formula 1034]
4
[1930] U skladu sa metodom prikazanom u Journal of Medicinal Chemistry; English; 39; 2; 1996; 480-486, u DMF (1 ml) rastvor jedinjenja 98-a (50 mg, 0.0958 mmol) i trietilamina (48 mg, 0.48 mmol) su dodati (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil 4-nitrofenil karbonat (85 mg, 0.29 mmol) i DMAP (1.2 mg, 0.096 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 6 sati. Reakcioni rastvor je razblažen sa etil acetatom (10 ml) i voda je dodata. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom jednom. Ekstrakt je ispran sa vodom tri puta i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa etil acetatom a zatim sa hetil acetat-metanolom (4 : 1, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 31 mg jedinjenja iz Primera 186 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, s), 4.33 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.91 (2H, d, J = 13.2 Hz), 5.18 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.21 (1H, s), 5.38-5.49 (1H, m), 5.58 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.83-6.89 (2H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 7.18-7.27 (3H, m), 7.51-7.54 (1H, m).
[1931] Prema Referentnom primeru 186, sledeća jedinjenja sintetisana su sa istom procedurom.
Primer 187
[1932]
[Hemijska formula 1035]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.87-2.01 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 3.98-4.04 (2H, m), 4.32 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92-5.02 (2H, m), 5.16 (1H, s), 5.46-5.58 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.81-6.93 (2H, m), 7.08-7.28 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 6.6 Hz).
Primer 188
[1933]
[Hemijska formula 1036]
4
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.12-1.27 (12H, m), 3.55-3.66 (5H, m), 3.73-3.79 (4H, m), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.03-5.06 (1H, m), 5.16 (1H, s), 5.46-5.62 (2H, m), 5.95-6.00 (1H, m), 6.85-6.92 (2H, m), 7.07-7.26 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz).
Primer 189
[1934]
[Hemijska formula 1037]
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.94 (3H, s), 4.32 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.16 (1H, s), 5.51-5.62 (2H, m), 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-6.84 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.07-7.12 (3H, m), 7.14-7.26 (3H, m), 7.51-7.54 (1H, m).
Primer 190
[1935]
[1936] Jedinjenje 106-a (80.0 mg, 0.185 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (1 ml), trietilamin (0.051 ml, 0.37 mmol), dimetilkarbaminska kiselina (0.011 ml, 0.369 mmol) i DMAP (kat.) su dodati, i smeša je mešana pri 50°C i u trajanju od 3 sata. U reakcioni rastvor je dodata voda, smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodom i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluiran sa hloroform-metanolom (97 : 3, v/v). Dihlorometan-etil acetat-dietil eter je dodat i smeša je načinjena čvrstom kako bi se dobilo 47 mg jedinjenje iz Primera 190 kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 505 [M H]<+>.
4
Primer 191
[1937]
[Hemijska formula 1039]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.96 (3H, d, J = 5.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.20 (1H s), 5.29-5.30 (1H, m), 5.48-5.58 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.96 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.91-6.92 (2H, m), 7.06-7.21 (5H, m), 7.50-7.53 (1H, m).
Primer 192
[1938]
[Hemijska formula 1040]
Prvi korak
[1939] U skladu sa metodom opisanom u Chem. Pharm. Bull.55, 328-333 (2007), jedinjenje 192-b je sintetisano.
Drugi korak
[1940] U piridin (1 mL) rastvor jedinjenja 192-b (78.0 mg, 0.273 mmol) je dodato jedinjenje 98-a (51.0 mg, 0.098 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sata pri 50°C u trajanju od 3 sata i 70°C u trajanju od 7 sati. Reakcioni rastvor je razblažen sa etil acetatom (10 mL), smeša je isprana sa vodom (5 mL) i hloro (2M, 5 mL) i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod jedinjenja 192-c je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Treći korak
[1941] U etanol (0.5 mL) rastvor sirovog proizvoda jedinjenja 192-c dobijenog u drugom koraku je dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.050 ml na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 2 sata. U reakcioni rastvor je dodata voda (20 mL) i smeša je izvađena sa hloroformom, zatim organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/n-heksan = 80% → 100%) kako bi se dobilo jedinjenje Primera 192 (39.7 mg, 65%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.02-3.70 (5H, m), 3.80-4.25 (4H, m), 4.32 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.94 (1H, m), 5.18 (1H, m), 5.30 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.97 (1H, m), 6.75-7.25 (5H, m),
4
7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS: m/z = 623.15 [M]<+>.
Primer 193
[1942]
[Hemijska formula 1041]
[1943] Prema Primeru 192, jedinjenje Primera 193 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 8.1 Hz), 1.80-2.20 (4H, m), 3.50-4.20 (6H, m), 4.20-4.80 (3H, m), 4.92 (1H, m), 5.19 (1H, m), 5.56 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.60-7.26 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS: m/z = 649.20 [M]<+>.
Primer 194
[1944]
[Hemijska formula 1042]
[1945] U piridin (2 ml) rastvor jedinjenja 98-a (50 mg, 0.10 mmol) dodat je morfolin-4-karbonil hlorid (43 mg, 0.29 mmol) i smeša je mešana pri 50°C u trajanju od 10 sati. Posle toga, u reakcioni rastvor su dodati vodeni rastvor 2N HCl i etil acetat, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom. U kombinovane ekstrakte je dodat natrijum sulfid kako bi ih osušio, zatim je rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroformmetanolom (97 : 3, v/v). Ciljana frakcija je koncentrovana i isprana upotrebom heksan-diizopropil etra kako bi se dobilo 49 mg jedinjenja iz Primera 194 kao bleda čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, 7.1 Hz), 3.60-3.81 (8H, m), 4.30 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.89 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.19 (1H, s), 5.48-5.62 (2H, m), 5.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.95-7.24 (7H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz).
MS: m/z = 635 [M H]<+>.
Primer 195
[1946]
[Hemijska formula 1043]
4
[1947] Prema Primeru 194, jedinjenje Primera 195 je sintetisano sa istom procedurom.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, 6.5 Hz), 2.97-3.18 (6H, m), 4.29 (1H, d, J = 13.73 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.21 (1H, brs), 5.47-5.62 (2H, m), 5.94 (1H, brs), 6.97-7.24 (7H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS: m/z = 593 [M H]<+>.
Primer 196, Primer 196-b
[1948]
[Hemijska formula 1044]
Prvi korak
[1949] Jedinjenje 106-a (140 mg, 0.323 mmol) je rastvoreno u DMF (2 mL), i DMF (1.0 ml) rastvor kalijum karbonata (89 mg, 0.646 mmol) i dibenzil hlorometil fosfata (158 mg, 0.484 mmol) je dodat pri 0°C pod azotnim tokom. Reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi u trajanju od 1 nedelje i voda je dodata. Smeša je izvađena sa etil acetatom (2 x 20 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušeni sa natrijum sulfatom, zatim filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (hloroform-metanol = 50 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje iz Primera 196-b.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, dd, J = 8.90, 6.88 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.09 Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.09 Hz), 4.61-4.73 (2H, m), 5.01-5.10 (5H, m), 5.63 (1H, d, J = 13.26 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 13.26, 5.37 Hz), 5.87-5.95 (2H, m), 6.81-6.85 (2H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.13-7.42 (15H, m).
Drugi korak
[1950] Jedinjenje 196-b (90 mg, 0.083 mmol) je rastvoreno u pomešanom rastvaraču THF (2 ml) i metanola (2 mL), i 10% paladijum-ugljenik (10 mg) je dodat. Pod vodoničnim tokom, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata i filtrirana sa celitom. Filtrat je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobilo ciljano jedinjenje iz Primera 196. (18 mg, 40%)
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (6H, dd, J = 14.64, 6.86 Hz), 3.90 (1H, d, J = 13.27 Hz), 4.32 (1H, d, J = 13.57 Hz), 4.59-4.71 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 13.42 Hz), 5.43-5.62 (4H, m), 6.17 (1H, d, J = 7.63 Hz), 6.80-6.89 (1H, m), 6.91-6.99 (1H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 6.63 Hz), 7.38-7.52 (4H, m).
Primer 197, Primer 197-b
[1951]
[Hemijska formula 1045]
4
Prvi korak
[1952] U aceton (3 ml) rastvor (S)-hlorometil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-metilbutanoata (138 mg, 0.519 mmol) je dodat natrijum jodid (390 mg, 2.6 mmol) na sobnoj temperaturi pod azotnim tokom i smeša je mešana u trajanju od 20 sati. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, 10%-vodeni rastvor natrijum tiosulfata je dodat u ostatak i smeša je izvađena sa etil acetatom (30 mL). Organski sloj je ispran sa vodom, osušen sa natrijum sulfatom i filtriran, zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonu (0.5 mL), jedinjenje 106-a (100 mg, 0.231 mmol) i cezijum karbonat (169 mg, 0.52 mmol) su dodati u smešu mešanu u trajanju od 30 minuta u acetonu (2.5 ml) pod azotnim tokom pod hlađenjem sa ledom. Ova reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata i koncentrovana pod redukovanim pritiskom i zatim je voda je dodata. Smeša je izvađena sa etil acetatom (2 x 30 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušeni sa natrijum sulfatom, zatim filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (hloroform-metanol = 50 : 1) kako bi se dobilo jedinjenje iz Primera 197-b. (130 mg, 85%)
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.90-1.11 (12H, m), 1.44 (9H, d, J = 9.00 Hz), 2.20-2.41 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 13.27 Hz), 4.27-4.43 (2H, m), 4.76-4.86 (2H, m), 5.10-5.29 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 13.27, 2.44 Hz), 5.81-6.17 (3H, m), 6.80-6.94 (2H, m), 7.03-7.15 (2H, m), 7.20-7.44 (5H, m).
MS: m/z = 668,05 [M H]<+>.
Drugi korak
[1953] Jedinjenje 197-b (130 mg, 0.196 mmol) je rastvoreno u etil acetatu (4 ml), etil acetat rastvor 4N hlorovodonične kiseline (4 ml, 16.00 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 3 sata. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom, ostatak je razblažen sa etrom i čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobio hidrohlorid jedinjenja iz Primera 197. (85 mg, 72,3%)
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96-1.05 (11H, m), 2.22-2.28 (1H, m), 3.90 (2H, d, J = 12.36 Hz), 4.28 (1H, d, J = 13.73 Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 4.90-4.99 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 7.42 Hz), 5.63 (1H, d, J = 13.46 Hz), 5.86-5.89 (4H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 8.42 (3H, s). MS: m/z = 563,25 [M H]<+>.
Primer 198
[1954]
[Hemijska formula 1046]
4 1
[1955] Prema Primeru 197, jedinjenje Primera 198 je sintetisano sa istom procedurom. MS: m/z = 651 [M H]<+>.
Primer 199
[1956]
[Hemijska formula 1047]
[1957] DMF (1 ml) rastvor jedinjenja 106-a (33 mg, 0.076 mmol) i trietilamin (24 mg, 0.235 mmol) su ohlađeni do od 1 do 3°C, i etil hloroformat (12.6 mg, 0.157 mmol) je dodat u vidu kapi dok je ista temperatura održavana. Reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, voda je dodata i smeša je izvađena sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je ispran sa vodom tri puta i osušen sa natrijum sulfatom, zatim je rastvarač je destilovan. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa etil-diizopropil etrom kako bi se dobilo 22 mg jedinjenja 199.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.11 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.64 (3H, s), 4.32 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.77-4.85 (2H, m), 5.14 (1H, s), 5.32 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.50 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.70 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.90 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.77-6.84 (2H, m), 7.05-7.07 (2H, m), 7.18-7.28 (3H, m), 7.33-7.43 (2H, m).
Primer 200
[1958]
[Hemijska formula 1048]
[1959] DMF (1 ml) rastvor 4-(hidroksimetil)fenil acetata (53 mg, 0.287 mmol) i natrijum jodid (72 mg, 3.20 mmol) su mešani na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. U reakcioni rastvor je dodat kalijum karbonat (66 mg, 0.48 mmol) i jedinjenje 98-a (50 mg, 0.0958 mmol) i smeša je dalje mešana na istoj temperaturi u trajanju od 5 sati. Reakcioni rastvor je razblažen sa etil acetatom (10 ml) i voda je dodata. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom jednom. Ekstrakt je ispran sa vodom tri puta i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa etil acetatom a zatim sa hetil acetat-metanolom (7 : 3, v/v). Koncentrovanje ciljane frakcije dalo je 34 mg jedinjenja iz Primera 200 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 4.29 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.38 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.81 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.08 (1H, s), 5.45 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.52-5.61 (2H, m), 5.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.73-6.79 (1H, m), 7.04-7.20 (7H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz).
4 2
Primer 201
[1960]
[Hemijska formula 1049]
Prvi korak
[1961] Jedinjenje 106-a (80.0 mg, 0.185 mmol) sintetisano u skladu sa Primerom i 4-(hlorometil)-5-metil-1,3-dioksol-2-on (41.1 mg, 87.0 mmol) su rastvoreni u DMF (1 ml), kalijum karbonat (93.0 mg, 0,673 mmol) je dodat i smeša je mešana ri 50°C u trajanju od 2 sata. U reakcioni rastvor je dodata voda, smeša je izvađena sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa vodom i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom i eluiran sa hloroform-metanolom (95 : 5, v/v). Dihlorometan-dietil etar je dodat i smeša je načinjena čvrstom kako bi se dobilo 60 mg jedinjenje iz Primera 201 kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (6H, s), 2.10 (3H, s), 3.89 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.25 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.59 (1H, m), 4.90-5.04 (3H, m), 5.27 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.91-7.44 (9H, m). MS: m/z = 546 [M H]<+>.
Primer 202
[1962]
[Hemijska formula 1050]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.18 (3H, s), 4.33 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.17 (1H, s), 5.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.48-5.59 (2H, m), 5.94 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.07-7.26 (5H, m), 7.50-7.53 (1H, m). Primer 203
[1963]
[Hemijska formula 1051]
4
[1964] DMF (1.0 mL) rastvor jedinjenja 98-a (50 mg, 0.10 mmol) je ohlađen sa ledom i trietilamin (0.040 ml, 0.29 mmol) i (hlorometoksi)-2-metoksietan (24 mg, 0.19 mmol) su dodati i smeša je mešana u trajanju od 1 sata pod hlađenjem sa ledom, zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle toga, reakcionom rastvoru dodati su voda i etil acetat i slani rastvor, sloj etil acetata je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom a zatim natrijum sulfid je dodat kako bi ih osušio. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije sa silika gelom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom a zatim sa hloroform-metanolom (97 : 3, v/v). Ciljana frakcija je koncentrovana i isprana upotrebom heksan-diizopropil etra kako bi se dobilo 18 mg jedinjenja iz Primera 203 kao bleda čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, 7.6 Hz), 3.36 (3H, s), 3.51-3.55 (2H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.32 (1H, d, 14.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.14 (1H, s), 5.55-5.66 (3H, m), 5.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73-6.85 (2H, m), 7.09-7.22 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.9 Hz).
MS: m/z = 610 [M H]<+>.
Primer 204
[1965]
[Hemijska formula 1052]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 3.59 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.70-4.86 (2H, m), 5.14 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.81-6.92 (2H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.15-7.26 (3H, m), 7.32-7.44 (2H, m).
MS: m/z = 476 [M+H]<+>.
Primer 205
[1966]
[Hemijska formula 1053]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.02-1.15 (9H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.58-1.72 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.71-2.84
4 4
(1H, m), 3.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.34 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.69-4.90 (2H, m), 5.15 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.86-5.98 (1H, m), 6.76-6.99 (2H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.15-7.29 (3H, m), 7.32-7.44 (2H, m). MS: m/z = 518 [M+H]<+>.
Primer 206
[1967]
[Hemijska formula 1054]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 3.58 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.41-4.87 (6H, m), 5.07 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.26 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.80-6.92 (2H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m).
MS: m/z = 512 [M+H]<+>.
Primer 207
[1968]
[Hemijska formula 1055]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.44 (3H, s), 4.32 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.16 (1H, s), 5.45-5.58 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.80-6.94 (2H, m), 7.05-7.13 (3H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS: m/z = 564 [M+H]<+>.
Primer 208
[1969]
[Hemijska formula 1056]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.95 (1H, d, J
4
= 13.0 Hz), 5.17 (1H, s), 5.44-5.58 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.0 Hz), 6.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.90-7.61 (12H, m).
MS: m/z = 628 [M+H]<+>.
Primer 209
[1970]
[Hemijska formula 1057]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.99-2.15 (4H, m), 2.93-3.06 (1H, m), 3.47-3.58 (2H, m), 4.01-4.16 (3H, m), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.18 (1H, s), 5.35 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.43-5.56 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82-7.02 (3H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.19-7.26 (3H, m). MS: m/z = 618 [M+H]<+>.
Primer 210
[1971]
[Hemijska formula 1058]
Korak
[1972] U jedinjenje 210-a (101 mg, 0.193 mmol) su dodati dimetilformamid (1 mL), HATU (50 mg, 0.148 mmol) i N-metilmorfolin (0.041 mL, 0.370 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 sati. Reakcioni rastvor je prečišćen preparativnom LCMS (metoda 14) kako bi se dobilo jedinjenje iz Primera 210 (50 mg, prinos 51%).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 3H), 7.20 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 6H), 3.05 (s, 6H), 1.09 (s, 3H).
MS: m/z = 620 [M H]<+>. RT = 1.73 min.
Primer 211
[1973]
[Hemijska formula 1059]
4
MS: m/z = 645 [M+H]<+>. RT=2.53 min.
Primer 212
[1974]
[Hemijska formula 1060]
MS: m/z = 662 [M+H]<+>. RT=2.35 min.
Primer 213
[1975]
[Hemijska formula 1061]
MS: m/z = 590 [M+H]<+>. RT=2.17 min.
Primer 214
[1976]
[Hemijska formula 1062]
4
MS: m/z = 712 [M+H]<+>. RT=2.52 min.
Primer 215
[1977]
[Hemijska formula 1063]
MS: m/z = 618 [M+H]<+>. RT=2.56 min.
Primer 216
[1978]
[Hemijska formula 1064]
MS: m/z = 654 [M+H]<+>. RT=2.71 min.
Primer 217
[1979]
[Hemijska formula 1065]
4
MS: m/z = 645 [M+H]<+>. RT=2.35 min.
Primer 218
[1980]
[Hemijska formula 1066]
MS: m/z = 590 [M+H]<+>. RT=2.19 min.
Primer 219
[1981]
[Hemijska formula 1067]
MS: m/z = 608 [M+H]<+>. RT=2.17 min.
Primer 220
[1982]
[Hemijska formula 1068]
4
MS: m/z = 578 [M+H]<+>. RT=2.23 min.
Primer 221
[1983]
[Hemijska formula 1069]
MS: m/z = 648 [M+H]<+>. RT=2.24 min.
Primer 222
[1984]
[Hemijska formula 1070]
MS: m/z = 592 [M+H]<+>. RT=2.38 min.
Primer 223
[1985]
[Hemijska formula 1071]
4
MS: m/z = 606 [M+H]<+>. RT=2.10 min.
Primer 224
[1986]
[Hemijska formula 1072]
MS: m/z = 592 [M+H]<+>. RT=2.38 min.
Primer 225
[1987]
[Hemijska formula 1073]
MS: m/z = 526 [M+H]<+>. RT=2.27 min.
Primer 226
[1988]
[Hemijska formula 1074]
MS: m/z = 626 [M+H]<+>. RT=2.38 min.
4 1 Primer 227
[1989]
[Hemijska formula 1075]
MS: m/z = 632 [M+H]<+>. RT=2.69 min.
Primer 228
[1990]
[Hemijska formula 1076]
MS: m/z = 576.11 [M+H]<+>.
Primer 229
[1991]
[Hemijska formula 1077]
MS: m/z = 643.88 [M+H]<+>.
Primer 230
[1992]
[Hemijska formula 1078]
4 2
MS: m/z = 636.88 [M+H]<+>.
Primer 231
[1993]
[Hemijska formula 1079]
MS: m/z = 681.26 [M+H]<+>.
Primer 232
[1994]
[Hemijska formula 1080]
MS: m/z = 735.19 [M+H]<+>.
Primer 233
[1995]
[Hemijska formula 1081]
4
MS: m/z = 721.22 [M+H]<+>.
Primer 234
[1996]
[Hemijska formula 1082]
MS: m/z = 731.19 [M+H]<+>.
Primer 235
[1997]
[Hemijska formula 1083]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.2Hz, 3H), 3.65 (d, J = 13.8Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.39 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.63 (d, J = 13.8Hz, 1H), 5.88 (d, J = 6.6Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.00 (d, J = 6.6Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.52 (s, 1H).
MS: m/z = 644.2 [M+H]<+>.
Primer 236
[1998]
[Hemijska formula 1084]
4 4
MS: m/z = 654 [M+H]<+>.
Primer 237
[1999]
[Hemijska formula 1085]
MS: m/z = 654 [M+H]<+>.
Primer 238
[2000]
[Hemijska formula 1086]
MS: m/z = 564.15 [M+H]<+>.
Primer 239
[2001]
[Hemijska formula 1087]
4
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.51-5.70 (m, 3H), 5.89-5.95 (m, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.07-7.20 (m, 3H), 7.26-7.37 (m, 3H).
Primer 240
[2002]
[Hemijska formula 1088]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.47-5.58 (m, 1H), 5.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.93 (s, 1H).
Primer 241
[2003]
[Hemijska formula 1089]
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.11 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 13.7, 2.6 Hz, 1H), 5.49-5.59 (m, 1H), 5.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.93-5.96 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.04-7.15 (m, 3H), 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H).
4
[2004] LCMS uslovi merenja jedinjenja iz Referentnih primera i Primera su dati ispod.
1) Uslovi za slučaj gde nije naročito izneto;
Kolona: ACQUITY UPLC(R)BEH C18 (1.7 µm i.d.2.1 x 50 mm) (Waters)
Protok: 0.8 mL/min.
Talasna dužina UV detektovanja: 254 nm
Mobilna faza: vodeni rastvor koji sadrži 0.1% mravlju kiselinu za [A], rastvor acetonitrila koji sadrži 0.1% mravlju kiselinu za [B]
Gradijent: linearni gradijent od 10% do 100% rastvarača [B] je izvršen u trajanju od 3.5 minuta i 100% rastvarač [B] je zadržan u trajanju od 0.5 minuta.
2) Metoda 6;
Kolona: Gemini-NX (5 µm, i.d.4.6 x 50 mm) (Phenomenex)
Protok: 3 mL/min.
Talasna dužina UV detektovanja: 254 nm
Mobilna faza: vodeni rastvor koji sadrži 0.1% mravlju kiselinu za [A], rastvor acetonitrila koji sadrži 0.1% mravlju kiselinu za [B]
Gradijent: linearni gradijent od 5% do 100% rastvarača [B] je izvršen u trajanju od 3.5 minuta i 100% rastvarač [B] je zadržan u trajanju od 0.5 minuta.
3) Metoda 14;
Kolona: Gemini-NX (C18, 5 µm, AXIA Packed, i.d.21.2 x 50 mm) (Phenomenex)
Protok: 25 mL/min.
Talasna dužina UV detektovanja: 254 nm
Mobilna faza: vodeni rastvor koji sadrži 0.1% mravlju kiselinu za [A], rastvor acetonitrila koji sadrži 0.1% mravlju kiselinu za [B]
Gradijent:
[2005]
Uzak gradijent (6 min): linearni gradijent od 10% do 100% rastvarača [B] je izvršen u trajanju od 4 minuta i 100% rastvarač [B] je zadržan u trajanju od 1 minuta.
Međujedinjenje i7: X = 35, Y = 55
Međujedinjenje i-10: X = 30, Y = 50
Međujedinjenje i-14: X = 30, Y = 50
PRIMER 210: X = 20, Y = 40
Standardni gradijent (7 min): linearni gradijent od 10% do 100% rastvarača [B] je izvršen u trajanju od 5 minuta i 100% rastvarač [B] je zadržan u trajanju od 1 minuta.
[2006] Dalje, sledeće kombinacije supstitutenata mogu takođe biti sintetisane sa metodama opisanim u Referentnim primerima i Primerima iznad i poželjna su otelotvorenja predmetnog pronalaska.
Jedinjenja u kojima, u sledećoj formuli (I):
[Hemijska formula 1090]
4
kombinacije R<3a>i R<7a>sledećih formula (I-A) i (I-B):
[Hemijska formula 1091]
(gde je P<R>isto kao u stavci 1)
su izabrane iz sledećih Tabela 15 do 20, respektivno.
[2007] Kombinacije (R<3a>,R<7a>)
(R3-1, R7-1), (R3-1, R7-2), (R3-1, R7-3), (R3-1, R7-4), (R3-1, R7-5), (R3-1, R7-6), (R3-1, R7-7), (R3-1, R7-8), (R3-1, R7-9), (R3-1, R7-10), (R3-1, R7-11), (R3-1, R7-12), (R3-1, R7-13), (R3-1, R7-14), (R3-1, R7-15), (R3-1, R7-16), (R3-1, R7-17), (R3-1, R7-18), (R3-1, R7-19), (R3-1, R7-20), (R3-1, R7-21), (R3-1, R7-22), (R3-1, R7-23), (R3-1, R7-24), (R3-1, R7-25), (R3-1, R7-26), (R3-1, R7-27), (R3-1, R7-28), (R3-1, R7-29), (R3-1, R7-30), (R3-1, R7-31), (R3-1, R7-32), (R3-1, R7-33), (R3-1, R7-34), (R3-1, R7-35), (R3-1, R7-36), (R3-1, R7-37), (R3-1, R7-38), (R3-1, R7-39), (R3-1, R7-40), (R3-1, R7-41), (R3-1, R7-42), (R3-1, R7-43), (R3-1, R7-44), (R3-1, R7-45), (R3-1, R7-46), (R3-1, R7-47), (R3-1, R7-48), (R3-1, R7-49), (R3-1, R7-50), (R3-1, R7-51), (R3-1, R7-52), (R3-1, R7-53), (R3-1, R7-54), (R3-1, R7-55), (R3-1, R7-56), (R3-1, R7-57), (R3-1, R7-58), (R3-1, R7-59), (R3-1, R7-60), (R3-1, R7-61), (R3-1, R7-62), (R3-1, R7-63), (R3-1, R7-64), (R3-1, R7-65), (R3-1, R7-66), (R3-1, R7-67), (R3-1, R7-68), (R3-1, R7-69), (R3-1, R7-70), (R3-1, R7-71), (R3-1, R7-72), (R3-1, R7-73), (R3-1, R7-74), (R3-1, R7-75), (R3-1, R7-76), (R3-1, R7-77),
(R3-2, R7-1), (R3-2, R7-2), (R3-2, R7-3), (R3-2, R7-4), (R3-2, R7-5), (R3-2, R7-6), (R3-2, R7-7), (R3-2, R7-8), (R3-2, R7-9), (R3-2, R7-10), (R3-2, R7-11), (R3-2, R7-12), (R3-2, R7-13), (R3-2, R7-14), (R3-2, R7-15), (R3-2, R7-16), (R3-2, R7-17), (R3-2, R7-18), (R3-2, R7-19), (R3-2, R7-20), (R3-2, R7-21), (R3-2, R7-22), (R3-2, R7-23), (R3-2, R7-24), (R3-2, R7-25), (R3-2, R7-26), (R3-2, R7-27), (R3-2, R7-28), (R3-2, R7-29), (R3-2, R7-30), (R3-2, R7-31), (R3-2, R7-32), (R3-2, R7-33), (R3-2, R7-34), (R3-2, R7-35), (R3-2, R7-36), (R3-2, R7-37), (R3-2, R7-38), (R3-2, R7-39), (R3-2, R7-40), (R3-2, R7-41), (R3-2, R7-42), (R3-2, R7-43), (R3-2, R7-44), (R3-2, R7-45), (R3-2, R7-46), (R3-2, R7-47), (R3-2, R7-48), (R3-2, R7-49), (R3-2, R7-50), (R3-2, R7-51), (R3-2, R7-52), (R3-2, R7-53), (R3-2, R7-54), (R3-2, R7-55), (R3-2, R7-56), (R3-2, R7-57), (R3-2, R7-58), (R3-2, R7-59), (R3-2, R7-60), (R3-2, R7-61), (R3-2, R7-62), (R3-2, R7-63), (R3-2, R7-64), (R3-2, R7-65), (R3-2, R7-66), (R3-2, R7-67), (R3-2, R7-68), (R3-2, R7-69), (R3-2, R7-70), (R3-2, R7-71), (R3-2, R7-72), (R3-2, R7-73), (R3-2, R7-74), (R3-2, R7-75), (R3-2, R7-76), (R3-2, R7-77),
(R3-3, R7-1), (R3-3, R7-2), (R3-3, R7-3), (R3-3, R7-4), (R3-3, R7-5), (R3-3, R7-6), (R3-3, R7-7), (R3-3, R7-8), (R3-3, R7-9), (R3-3, R7-10), (R3-3, R7-11), (R3-3, R7-12), (R3-3, R7-13), (R3-3, R7-14), (R3-3, R7-15), (R3-3, R7-16), (R3-3, R7-17), (R3-3, R7-18), (R3-3, R7-19), (R3-3, R7-20), (R3-3, R7-21), (R3-3, R7-22), (R3-3, R7-23), (R3-3, R7-24), (R3-3, R7-25), (R3-3, R7-26), (R3-3, R7-27), (R3-3, R7-28), (R3-3, R7-29), (R3-3, R7-30), (R3-3, R7-31), (R3-3, R7-32), (R3-3, R7-33), (R3-3, R7-34), (R3-3, R7-35), (R3-3, R7-36), (R3-3, R7-37), (R3-3, R7-38), (R3-3, R7-39), (R3-3, R7-40), (R3-3, R7-41), (R3-3, R7-42), (R3-3, R7-43), (R3-3, R7-44), (R3-3, R7-45), (R3-3, R7-46), (R3-3, R7-47), (R3-3, R7-48), (R3-3, R7-49), (R3-3, R7-50), (R3-3, R7-51), (R3-3, R7-52), (R3-3, R7-53), (R3-3, R7-54), (R3-3, R7-55), (R3-3, R7-56), (R3-3, R7-57), (R3-3, R7-58), (R3-3, R7-59), (R3-3, R7-60), (R3-3, R7-61), (R3-3, R7-62), (R3-3, R7-63), (R3-3, R7-64), (R3-3, R7-65), (R3-3, R7-66), (R3-3, R7-67), (R3-3, R7-68), (R3-3, R7-69), (R3-3, R7-70), (R3-3, R7-71), (R3-3, R7-72), (R3-3, R7-73), (R3-3, R7-74),
4
(R3-3, R7-75), (R3-3, R7-76), (R3-3, R7-77).
[Tabela 15]
4
1
[2008] Dodatno, sledeće kombinacije supstitutenata mogu takođe biti sintetisane sa metodama opisanim u Referentnim primerima i Primerima iznad i poželjna su otelotvorenja predmetnog pronalaska.
Jedinjenja u kojima,
kombinacije P<R>i R<7a>sledeće formule (I-C):
[Hemijska formula 1092]
su izabrane iz sledeće Tabele 21 i Tabela 15 do 20 iznad, respektivno. Kombinacije (P<R>,R<7a>)
(PR-1, R7-1), (PR-1, R7-2), (PR-1, R7-3), (PR-1, R7-4), (PR-1, R7-5), (PR-1, R7-6), (PR-1, R7-7), (PR-1, R7-8), (PR-1, R7-9), (PR-1, R7-10), (PR-1, R7-11), (PR-1, R7-12), (PR-1, R7-13), (PR-1, R7-14), (PR-1, R7-15), (PR-1, R7-16), (PR-1, R7-17), (PR-1, R7-18), (PR-1, R7-19), (PR-1, R7-20), (PR-1, R7-21), (PR-1, R7-22), (PR-1, R7-23), (PR-1, R7-24), (PR-1, R7-25), (PR-1, R7-26), (PR-1, R7-27), (PR-1, R7-28), (PR-1, R7-29), (PR-1, R7-30), (PR-1, R7-31), (PR-1, R7-32), (PR-1, R7-33), (PR-1, R7-34), (PR-1, R7-35), (PR-1, R7-36), (PR-1, R7-37), (PR-1, R7-38), (PR-1, R7-39), (PR-1, R7-40), (PR-1, R7-41), (PR-1, R7-42), (PR-1, R7-43), (PR-1, R7-44), (PR-1, R7-45), (PR-1, R7-46), (PR-1, R7-47), (PR-1, R7-48), (PR-1, R7-49), (PR-1, R7-50), (PR-1, R7-51), (PR-1, R7-52), (PR-1, R7-53), (PR-1, R7-54), (PR-1, R7-55), (PR-1, R7-56), (PR-1, R7-57), (PR-1, R7-58), (PR-1, R7-59), (PR-1, R7-60), (PR-1, R7-61), (PR-1, R7-62), (PR-1, R7-63), (PR-1, R7-64), (PR-1, R7-65), (PR-1, R7-66), (PR-1, R7-67), (PR-1, R7-68), (PR-1, R7-69), (PR-1, R7-70), (PR-1, R7-71), (PR-1, R7-72), (PR-1, R7-73),
2
(PR-1, R7-74), (PR-1, R7-75), (PR-1, R7-76), (PR-1, R7-77),
(PR-2, R7-1), (PR-2, R7-2), (PR-2, R7-3), (PR-2, R7-4), (PR-2, R7-5), (PR-2, R7-6), (PR-2, R7-7), (PR-2, R7-8), (PR-2, R7-9), (PR-2, R7-10), (PR-2, R7-11), (PR-2, R7-12), (PR-2, R7-13), (PR-2, R7-14), (PR-2, R7-15), (PR-2, R7-16), (PR-2, R7-17), (PR-2, R7-18), (PR-2, R7-19), (PR-2, R7-20), (PR-2, R7-21), (PR-2, R7-22), (PR-2, R7-23), (PR-2, R7-24), (PR-2, R7-25), (PR-2, R7-26), (PR-2, R7-27), (PR-2, R7-28), (PR-2, R7-29), (PR-2, R7-30), (PR-2, R7-31), (PR-2, R7-32), (PR-2, R7-33), (PR-2, R7-34), (PR-2, R7-35), (PR-2, R7-36), (PR-2, R7-37), (PR-2, R7-38), (PR-2, R7-39), (PR-2, R7-40), (PR-2, R7-41), (PR-2, R7-42), (PR-2, R7-43), (PR-2, R7-44), (PR-2, R7-45), (PR-2, R7-46), (PR-2, R7-47), (PR-2, R7-48), (PR-2, R7-49), (PR-2, R7-50), (PR-2, R7-51), (PR-2, R7-52), (PR-2, R7-53), (PR-2, R7-54), (PR-2, R7-55), (PR-2, R7-56), (PR-2, R7-57), (PR-2, R7-58), (PR-2, R7-59), (PR-2, R7-60), (PR-2, R7-61), (PR-2, R7-62), (PR-2, R7-63), (PR-2, R7-64), (PR-2, R7-65), (PR-2, R7-66), (PR-2, R7-67), (PR-2, R7-68), (PR-2, R7-69), (PR-2, R7-70), (PR-2, R7-71), (PR-2, R7-72), (PR-2, R7-73), (PR-2, R7-74), (PR-2, R7-75), (PR-2, R7-76), (PR-2, R7-77),
(PR-3, R7-1), (PR-3, R7-2), (PR-3, R7-3), (PR-3, R7-4), (PR-3, R7-5), (PR-3, R7-6), (PR-3, R7-7), (PR-3, R7-8), (PR-3, R7-9), (PR-3, R7-10), (PR-3, R7-11), (PR-3, R7-12), (PR-3, R7-13), (PR-3, R7-14), (PR-3, R7-15), (PR-3, R7-16), (PR-3, R7-17), (PR-3, R7-18), (PR-3, R7-19), (PR-3, R7-20), (PR-3, R7-21), (PR-3, R7-22), (PR-3, R7-23), (PR-3, R7-24), (PR-3, R7-25), (PR-3, R7-26), (PR-3, R7-27), (PR-3, R7-28), (PR-3, R7-29), (PR-3, R7-30), (PR-3, R7-31), (PR-3, R7-32), (PR-3, R7-33), (PR-3, R7-34), (PR-3, R7-35), (PR-3, R7-36), (PR-3, R7-37), (PR-3, R7-38), (PR-3, R7-39), (PR-3, R7-40), (PR-3, R7-41), (PR-3, R7-42), (PR-3, R7-43), (PR-3, R7-44), (PR-3, R7-45), (PR-3, R7-46), (PR-3, R7-47), (PR-3, R7-48), (PR-3, R7-49), (PR-3, R7-50), (PR-3, R7-51), (PR-3, R7-52), (PR-3, R7-53), (PR-3, R7-54), (PR-3, R7-55), (PR-3, R7-56), (PR-3, R7-57), (PR-3, R7-58), (PR-3, R7-59), (PR-3, R7-60), (PR-3, R7-61), (PR-3, R7-62), (PR-3, R7-63), (PR-3, R7-64), (PR-3, R7-65), (PR-3, R7-66), (PR-3, R7-67), (PR-3, R7-68), (PR-3, R7-69), (PR-3, R7-70), (PR-3, R7-71), (PR-3, R7-72), (PR-3, R7-73), (PR-3, R7-74), (PR-3, R7-75), (PR-3, R7-76), (PR-3, R7-77),
(PR-4, R7-1), (PR-4, R7-2), (PR-4, R7-3), (PR-4, R7-4), (PR-4, R7-5), (PR-4, R7-6), (PR-4, R7-7), (PR-4, R7-8), (PR-4, R7-9), (PR-4, R7-10), (PR-4, R7-11), (PR-4, R7-12), (PR-4, R7-13), (PR-4, R7-14), (PR-4, R7-15), (PR-4, R7-16), (PR-4, R7-17), (PR-4, R7-18), (PR-4, R7-19), (PR-4, R7-20), (PR-4, R7-21), (PR-4, R7-22), (PR-4, R7-23), (PR-4, R7-24), (PR-4, R7-25), (PR-4, R7-26), (PR-4, R7-27), (PR-4, R7-28), (PR-4, R7-29), (PR-4, R7-30), (PR-4, R7-31), (PR-4, R7-32), (PR-4, R7-33), (PR-4, R7-34), (PR-4, R7-35), (PR-4, R7-36), (PR-4, R7-37), (PR-4, R7-38), (PR-4, R7-39), (PR-4, R7-40), (PR-4, R7-41), (PR-4, R7-42), (PR-4, R7-43), (PR-4, R7-44), (PR-4, R7-45), (PR-4, R7-46), (PR-4, R7-47), (PR-4, R7-48), (PR-4, R7-49), (PR-4, R7-50), (PR-4, R7-51), (PR-4, R7-52), (PR-4, R7-53), (PR-4, R7-54), (PR-4, R7-55), (PR-4, R7-56), (PR-4, R7-57), (PR-4, R7-58), (PR-4, R7-59), (PR-4, R7-60), (PR-4, R7-61), (PR-4, R7-62), (PR-4, R7-63), (PR-4, R7-64), (PR-4, R7-65), (PR-4, R7-66), (PR-4, R7-67), (PR-4, R7-68), (PR-4, R7-69), (PR-4, R7-70), (PR-4, R7-71), (PR-4, R7-72), (PR-4, R7-73), (PR-4, R7-74), (PR-4, R7-75), (PR-4, R7-76), (PR-4, R7-77),
(PR-5, R7-1), (PR-5, R7-2), (PR-5, R7-3), (PR-5, R7-4), (PR-5, R7-5), (PR-5, R7-6), (PR-5, R7-7), (PR-5, R7-8), (PR-5, R7-9), (PR-5, R7-10), (PR-5, R7-11), (PR-5, R7-12), (PR-5, R7-13), (PR-5, R7-14), (PR-5, R7-15), (PR-5, R7-16), (PR-5, R7-17), (PR-5, R7-18), (PR-5, R7-19), (PR-5, R7-20), (PR-5, R7-21), (PR-5, R7-22), (PR-5, R7-23), (PR-5, R7-24), (PR-5, R7-25), (PR-5, R7-26), (PR-5, R7-27), (PR-5, R7-28), (PR-5, R7-29), (PR-5, R7-30), (PR-5, R7-31), (PR-5, R7-32), (PR-5, R7-33), (PR-5, R7-34), (PR-5, R7-35), (PR-5, R7-36), (PR-5, R7-37), (PR-5, R7-38), (PR-5, R7-39), (PR-5, R7-40), (PR-5, R7-41), (PR-5, R7-42), (PR-5, R7-43), (PR-5, R7-44), (PR-5, R7-45), (PR-5, R7-46), (PR-5, R7-47), (PR-5, R7-48), (PR-5, R7-49), (PR-5, R7-50), (PR-5, R7-51), (PR-5, R7-52), (PR-5, R7-53), (PR-5, R7-54), (PR-5, R7-55), (PR-5, R7-56), (PR-5, R7-57), (PR-5, R7-58), (PR-5, R7-59), (PR-5, R7-60), (PR-5, R7-61), (PR-5, R7-62), (PR-5, R7-63), (PR-5, R7-64), (PR-5, R7-65), (PR-5, R7-66), (PR-5, R7-67), (PR-5, R7-68), (PR-5, R7-69), (PR-5, R7-70), (PR-5, R7-71), (PR-5, R7-72), (PR-5, R7-73), (PR-5, R7-74), (PR-5, R7-75), (PR-5, R7-76), (PR-5, R7-77).
[Tabela 21]
[2009] Dalje u jedinjenjima od iznad iz Referentnih primera 1 do 775, sledeće kombinacije u kojima deo odgovara -OH grupi sledeće formule (II):
[Hemijska formula 1093]
(gde je svaki supstituent isto značenje kao i u stavci 1)
se konvertuje u prolek sa PR-1 do PR-5 u Tabeli 21 iznad su takođe poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska. Ova jedinjenja takođe mogu biti sintetisana generalnom metodom poznatoj stručnoj osobi u ovoj struci ili metodom opisanom u Primerima, upotrebom jedinjenja od iznad iz Referentnog primera kao sirovi materijal.
[2010] Kombinacije (Broj jedinjenja iz Referentnog primera, P<R>)
(Referentni primer 1, PR-1), (Referentni primer 1, PR-2), (Referentni primer 1, PR-3), (Referentni primer 1, PR-4), (Referentni primer 1, PR-5), (Referentni primer 2, PR-1), (Referentni primer 2, PR-2), (Referentni primer 2, PR-3), (Referentni primer 2, PR-4), (Referentni primer 2, PR-5), (Referentni primer 3, PR-1), (Referentni primer 3, PR-2), (Referentni primer 3, PR-3), (Referentni primer 3, PR-4), (Referentni primer 3, PR-5), (Referentni primer 4, PR-1), (Referentni primer 4, PR-2), (Referentni primer 4, PR-3), (Referentni primer 4, PR-4), (Referentni primer 4, PR-5), (Referentni primer 5, PR-1), (Referentni primer 5, PR-2), (Referentni primer 5, PR-3), (Referentni primer 5, PR-4), (Referentni primer 5, PR-5), (Referentni primer 6, PR-1), (Referentni primer 6,
4
PR-2), (Referentni primer 6, PR-3), (Referentni primer 6, PR-4), (Referentni primer 6, PR-5), (Referentni primer 7, PR-1), (Referentni primer 7, PR-2), (Referentni primer 7, PR-3), (Referentni primer 7, PR-4), (Referentni primer 7, PR-5), (Referentni primer 8, PR-1), (Referentni primer 8, PR-2), (Referentni primer 8, PR-3), (Referentni primer 8, PR-4), (Referentni primer 8, PR-5), (Referentni primer 9, PR-1), (Referentni primer 9, PR-2), (Referentni primer 9, PR-3), (Referentni primer 9, PR-4), (Referentni primer 9, PR-5), (Referentni primer 10, PR-1), (Referentni primer 10, PR-2), (Referentni primer 10, PR-3), (Referentni primer 10, PR-4), (Referentni primer 10, PR-5), (Referentni primer 11, PR-1), (Referentni primer 11, PR-2), (Referentni primer 11, PR-3), (Referentni primer 11, PR-4), (Referentni primer 11, PR-5), (Referentni primer 12, PR-1), (Referentni primer 12, PR-2), (Referentni primer 12, PR-3), (Referentni primer 12, PR-4), (Referentni primer 12, PR-5), (Referentni primer 13, PR-1), (Referentni primer 13, PR-2), (Referentni primer 13, PR-3), (Referentni primer 13, PR-4), (Referentni primer 13, PR-5), (Referentni primer 14, PR-1), (Referentni primer 14, PR-2), (Referentni primer 14, PR-3), (Referentni primer 14, PR-4), (Referentni primer 14, PR-5), (Referentni primer 15, PR-1), (Referentni primer 15, PR-2), (Referentni primer 15, PR-3), (Referentni primer 15, PR-4), (Referentni primer 15, PR-5), (Referentni primer 16, PR-1), (Referentni primer 16, PR-2), (Referentni primer 16, PR-3), (Referentni primer 16, PR-4), (Referentni primer 16, PR-5), (Referentni primer 17, PR-1), (Referentni primer 17, PR-2), (Referentni primer 17, PR-3), (Referentni primer 17, PR-4), (Referentni primer 17, PR-5), (Referentni primer 18, PR-1), (Referentni primer 18, PR-2), (Referentni primer 18, PR-3), (Referentni primer 18, PR-4), (Referentni primer 18, PR-5), (Referentni primer 19, PR-1), (Referentni primer 19, PR-2), (Referentni primer 19, PR-3), (Referentni primer 19, PR-4), (Referentni primer 19, PR-5), (Referentni primer 20, PR-1), (Referentni primer 20, PR-2), (Referentni primer 20, PR-3), (Referentni primer 20, PR-4), (Referentni primer 20, PR-5), (Referentni primer 21, PR-1), (Referentni primer 21, PR-2), (Referentni primer 21, PR-3), (Referentni primer 21, PR-4), (Referentni primer 21, PR-5), (Referentni primer 22, PR-1), (Referentni primer 22, PR-2), (Referentni primer 22, PR-3), (Referentni primer 22, PR-4), (Referentni primer 22, PR-5), (Referentni primer 23, PR-1), (Referentni primer 23, PR-2), (Referentni primer 23, PR-3), (Referentni primer 23, PR-4), (Referentni primer 23, PR-5), (Referentni primer 24, PR-1), (Referentni primer 24, PR-2), (Referentni primer 24, PR-3), (Referentni primer 24, PR-4), (Referentni primer 24, PR-5), (Referentni primer 25, PR-1), (Referentni primer 25, PR-2), (Referentni primer 25, PR-3), (Referentni primer 25, PR-4), (Referentni primer 25, PR-5), (Referentni primer 26, PR-1), (Referentni primer 26, PR-2), (Referentni primer 26, PR-3), (Referentni primer 26, PR-4), (Referentni primer 26, PR-5), (Referentni primer 27, PR-1), (Referentni primer 27, PR-2), (Referentni primer 27, PR-3), (Referentni primer 27, PR-4), (Referentni primer 27, PR-5), (Referentni primer 28, PR-1), (Referentni primer 28, PR-2), (Referentni primer 28, PR-3), (Referentni primer 28, PR-4), (Referentni primer 28, PR-5), (Referentni primer 29, PR-1), (Referentni primer 29, PR-2), (Referentni primer 29, PR-3), (Referentni primer 29, PR-4), (Referentni primer 29, PR-5), (Referentni primer 30, PR-1), (Referentni primer 30, PR-2), (Referentni primer 30, PR-3), (Referentni primer 30, PR-4), (Referentni primer 30, PR-5), (Referentni primer 31, PR-1), (Referentni primer 31, PR-2), (Referentni primer 31, PR-3), (Referentni primer 31, PR-4), (Referentni primer 31, PR-5), (Referentni primer 32, PR-1), (Referentni primer 32, PR-2), (Referentni primer 32, PR-3), (Referentni primer 32, PR-4), (Referentni primer 32, PR-5), (Referentni primer 33, PR-1), (Referentni primer 33, PR-2), (Referentni primer 33, PR-3), (Referentni primer 33, PR-4), (Referentni primer 33, PR-5), (Referentni primer 34, PR-1), (Referentni primer 34, PR-2), (Referentni primer 34, PR-3), (Referentni primer 34, PR-4), (Referentni primer 34, PR-5), (Referentni primer 35, PR-1), (Referentni primer 35, PR-2), (Referentni primer 35, PR-3), (Referentni primer 35, PR-4), (Referentni primer 35, PR-5), (Referentni primer 36, PR-1), (Referentni primer 36, PR-2), (Referentni primer 36, PR-3), (Referentni primer 36, PR-4), (Referentni primer 36, PR-5), (Referentni primer 37, PR-1), (Referentni primer 37, PR-2), (Referentni primer 37, PR-3), (Referentni primer 37, PR-4), (Referentni primer 37, PR-5), (Referentni primer 38, PR-1), (Referentni primer 38, PR-2), (Referentni primer 38, PR-3), (Referentni primer 38, PR-4), (Referentni primer 38, PR-5), (Referentni primer 39, PR-1), (Referentni primer 39, PR-2), (Referentni primer 39, PR-3), (Referentni primer 39, PR-4), (Referentni primer 39, PR-5), (Referentni primer 40, PR-1), (Referentni primer 40, PR-2), (Referentni primer 40, PR-3), (Referentni primer 40, PR-4), (Referentni primer 40, PR-5), (Referentni primer 41, PR-1), (Referentni primer 41, PR-2), (Referentni primer 41, PR-3), (Referentni primer 41, PR-4), (Referentni primer 41, PR-5), (Referentni primer 42, PR-1), (Referentni primer 42, PR-2), (Referentni primer 42, PR-3), (Referentni primer 42, PR-4), (Referentni primer 42, PR-5), (Referentni primer 43, PR-1), (Referentni primer 43, PR-2), (Referentni primer 43, PR-3), (Referentni primer 43, PR-4), (Referentni primer 43, PR-5), (Referentni primer 44, PR-1), (Referentni primer 44, PR-2), (Referentni primer 44, PR-3), (Referentni primer 44, PR-4), (Referentni primer 44, PR-5), (Referentni primer 45, PR-1), (Referentni primer 45, PR-2), (Referentni primer 45, PR-3), (Referentni primer 45, PR-4), (Referentni primer 45, PR-5), (Referentni primer 46, PR-1), (Referentni primer 46, PR-2), (Referentni primer 46, PR-3), (Referentni primer 46, PR-4), (Referentni primer 46, PR-5), (Referentni primer 47, PR-1), (Referentni primer 47, PR-2), (Referentni primer 47, PR-3), (Referentni primer 47, PR-4), (Referentni primer 47, PR-5), (Referentni primer 48, PR-1), (Referentni primer 48, PR-2), (Referentni primer 48, PR-3), (Referentni primer 48, PR-4), (Referentni primer 48, PR-5), (Referentni primer 49, PR-1), (Referentni primer 49, PR-2), (Referentni primer 49, PR-3), (Referentni primer 49, PR-4), (Referentni primer 49, PR-5), (Referentni primer 50, PR-1), (Referentni primer 50, PR-2), (Referentni primer 50, PR-3), (Referentni primer 50, PR-4), (Referentni primer 50, PR-5), (Referentni primer 51, PR-1), (Referentni primer 51, PR-2), (Referentni primer 51, PR-3), (Referentni primer 51, PR-4), (Referentni primer 51, PR-5), (Referentni primer 52, PR-1), (Referentni primer 52, PR-2), (Referentni primer 52, PR-3), (Referentni primer 52, PR-4), (Referentni primer 52, PR-5), (Referentni primer 53, PR-1), (Referentni primer 53, PR-2), (Referentni primer 53, PR-3), (Referentni primer 53, PR-4), (Referentni primer 53, PR-5), (Referentni primer 54, PR-1), (Referentni primer 54, PR-2), (Referentni primer 54, PR-3), (Referentni primer 54, PR-4), (Referentni primer 54, PR-5), (Referentni primer 55, PR-1), (Referentni primer 55, PR-2), (Referentni primer 55, PR-3), (Referentni primer 55, PR-4), (Referentni primer 55, PR-5), (Referentni primer 56, PR-1), (Referentni primer 56, PR-2), (Referentni primer 56, PR-3), (Referentni primer 56, PR-4), (Referentni primer 56, PR-5), (Referentni primer 57, PR-1), (Referentni primer 57, PR-2), (Referentni primer 57, PR-3), (Referentni primer 57, PR-4), (Referentni primer 57, PR-5), (Referentni primer 58, PR-1), (Referentni primer 58, PR-2), (Referentni primer 58, PR-3), (Referentni primer 58, PR-4), (Referentni primer 58, PR-5), (Referentni primer 59, PR-1), (Referentni primer 59, PR-2), (Referentni primer 59, PR-3), (Referentni primer 59, PR-4), (Referentni primer 59, PR-5), (Referentni primer 60, PR-1), (Referentni primer 60, PR-2), (Referentni primer 60, PR-3), (Referentni primer 60, PR-4), (Referentni primer 60, PR-5), (Referentni primer 61, PR-1), (Referentni primer 61, PR-2), (Referentni primer 61, PR-3), (Referentni primer 61, PR-4), (Referentni primer 61, PR-5), (Referentni primer 62, PR-1), (Referentni primer 62, PR-2), (Referentni primer 62, PR-3), (Referentni primer 62, PR-4), (Referentni primer 62, PR-5), (Referentni primer 63, PR-1), (Referentni primer 63, PR-2), (Referentni primer 63, PR-3), (Referentni primer 63, PR-4), (Referentni primer 63, PR-5), (Referentni primer 64, PR-1), (Referentni primer 64, PR-2), (Referentni primer 64, PR-3), (Referentni primer 64, PR-4), (Referentni primer 64, PR-5), (Referentni primer 65, PR-1), (Referentni primer 65, PR-2), (Referentni primer 65, PR-3), (Referentni primer 65, PR-4), (Referentni primer 65, PR-5), (Referentni primer 66, PR-1), (Referentni primer 66, PR-2), (Referentni primer 66, PR-3), (Referentni primer 66, PR-4), (Referentni primer 66, PR-5), (Referentni primer 67, PR-1), (Referentni primer 67, PR-2), (Referentni primer 67, PR-3), (Referentni primer 67, PR-4), (Referentni primer 67, PR-5), (Referentni primer 68, PR-1), (Referentni primer 68, PR-2), (Referentni primer 68, PR-3), (Referentni primer 68, PR-4), (Referentni primer 68, PR-5), (Referentni primer 69, PR-1), (Referentni primer 69, PR-2), (Referentni primer 69, PR-3), (Referentni primer 69, PR-4), (Referentni primer 69, PR-5), (Referentni primer 70, PR-1), (Referentni primer 70, PR-2), (Referentni primer 70, PR-3), (Referentni primer 70, PR-4), (Referentni primer 70, PR-5), (Referentni primer 71, PR-1), (Referentni primer 71, PR-2), (Referentni primer 71, PR-3), (Referentni primer 71, PR-4), (Referentni primer 71, PR-5), (Referentni primer 72, PR-1), (Referentni primer 72, PR-2), (Referentni primer 72, PR-3), (Referentni primer 72, PR-4), (Referentni primer 72, PR-5), (Referentni primer 73, PR-1), (Referentni primer 73, PR-2), (Referentni primer 73, PR-3), (Referentni primer 73, PR-4), (Referentni primer 73, PR-5), (Referentni primer 74, PR-1), (Referentni primer 74, PR-2), (Referentni primer 74, PR-3), (Referentni primer 74, PR-4), (Referentni primer 74, PR-5), (Referentni primer 75, PR-1), (Referentni primer 75, PR-2), (Referentni primer 75, PR-3), (Referentni primer 75, PR-4), (Referentni primer 75, PR-5), (Referentni primer 76, PR-1), (Referentni primer 76, PR-2), (Referentni primer 76, PR-3), (Referentni primer 76, PR-4), (Referentni primer 76, PR-5), (Referentni primer 77, PR-1), (Referentni primer 77, PR-2), (Referentni primer 77, PR-3), (Referentni primer 77, PR-4), (Referentni primer 77, PR-5), (Referentni primer 78, PR-1), (Referentni primer 78, PR-2), (Referentni primer 78, PR-3), (Referentni primer 78, PR-4), (Referentni primer 78, PR-5), (Referentni primer 79, PR-1), (Referentni primer 79, PR-2), (Referentni primer 79, PR-3), (Referentni primer 79, PR-4), (Referentni primer 79, PR-5), (Referentni primer 80, PR-1), (Referentni primer 80, PR-2), (Referentni primer 80, PR-3), (Referentni primer 80, PR-4), (Referentni primer 80, PR-5), (Referentni primer 81, PR-1), (Referentni primer 81, PR-2), (Referentni primer 81, PR-3), (Referentni primer 81, PR-4), (Referentni primer 81, PR-5), (Referentni primer 82, PR-1), (Referentni primer 82, PR-2), (Referentni primer 82, PR-3), (Referentni primer 82, PR-4), (Referentni primer 82, PR-5), (Referentni primer 83, PR-1), (Referentni primer 83, PR-2), (Referentni primer 83, PR-3), (Referentni primer 83, PR-4), (Referentni primer 83, PR-5), (Referentni primer 84, PR-1), (Referentni primer 84, PR-2), (Referentni primer 84, PR-3), (Referentni primer 84, PR-4), (Referentni primer 84, PR-5), (Referentni primer 85, PR-1), (Referentni primer 85, PR-2), (Referentni primer 85, PR-3), (Referentni primer 85, PR-4), (Referentni primer 85, PR-5), (Referentni primer 86, PR-1), (Referentni primer 86, PR-2), (Referentni primer 86, PR-3), (Referentni primer 86, PR-4), (Referentni primer 86, PR-5), (Referentni primer 87, PR-1), (Referentni primer 87, PR-2), (Referentni primer 87, PR-3), (Referentni primer 87, PR-4), (Referentni primer 87, PR-5), (Referentni primer 88, PR-1), (Referentni primer 88, PR-2), (Referentni primer 88, PR-3), (Referentni primer 88, PR-4), (Referentni primer 88, PR-5), (Referentni primer 89, PR-1), (Referentni primer 89, PR-2), (Referentni primer 89, PR-3), (Referentni primer 89, PR-4), (Referentni primer 89, PR-5), (Referentni primer 90, PR-1), (Referentni primer 90, PR-2), (Referentni primer 90, PR-3), (Referentni primer 90, PR-4), (Referentni primer 90, PR-5), (Referentni primer 91, PR-1), (Referentni primer 91, PR-2), (Referentni primer 91, PR-3), (Referentni primer 91, PR-4), (Referentni primer 91, PR-5), (Referentni primer 92, PR-1), (Referentni primer 92, PR-2), (Referentni primer 92, PR-3), (Referentni primer 92, PR-4), (Referentni primer 92, PR-5), (Referentni primer 93, PR-1), (Referentni primer 93, PR-2), (Referentni primer 93, PR-3), (Referentni primer 93, PR-4), (Referentni primer 93, PR-5), (Referentni primer 94, PR-1), (Referentni primer 94, PR-2), (Referentni primer 94, PR-3), (Referentni primer 94, PR-4), (Referentni primer 94, PR-5), (Referentni primer 95, PR-1), (Referentni primer 95, PR-2), (Referentni primer 95, PR-3), (Referentni primer 95, PR-4), (Referentni primer 95, PR-5), (Referentni primer 96, PR-1), (Referentni primer 96, PR-2), (Referentni primer 96, PR-3), (Referentni primer 96, PR-4), (Referentni primer 96, PR-5), (Referentni primer 97, PR-1), (Referentni primer 97, PR-2), (Referentni primer 97, PR-3), (Referentni primer 97, PR-4), (Referentni primer 97, PR-5), (Referentni primer 98, PR-1), (Referentni primer 98, PR-2), (Referentni primer 98, PR-3), (Referentni primer 98, PR-4), (Referentni primer 98, PR-5), (Referentni primer 99, PR-1), (Referentni primer 99, PR-2), (Referentni primer 99, PR-3), (Referentni primer 99, PR-4), (Referentni primer 99, PR-5), (Referentni primer 100, PR-1), (Referentni primer 100, PR-2), (Referentni primer 100, PR-3), (Referentni primer 100, PR-4), (Referentni primer 100, PR-5),
(Referentni primer 101, PR-1), (Referentni primer 101, PR-2), (Referentni primer 101, PR-3), (Referentni primer 101, PR-4), (Referentni primer 101, PR-5), (Referentni primer 102, PR-1), (Referentni primer 102, PR-2), (Referentni primer 102, PR-3), (Referentni primer 102, PR-4), (Referentni primer 102, PR-5), (Referentni primer 103, PR-1), (Referentni primer 103, PR-2), (Referentni primer 103, PR-3), (Referentni primer 103, PR-4), (Referentni primer 103, PR-5), (Referentni primer 104, PR-1), (Referentni primer 104, PR-2), (Referentni primer 104, PR-3), (Referentni primer 104, PR-4), (Referentni primer 104, PR-5), (Referentni primer 105, PR-1), (Referentni primer 105, PR-2), (Referentni primer 105, PR-3), (Referentni primer 105, PR-4), (Referentni primer 105, PR-5), (Referentni primer 106, PR-1), (Referentni primer 106, PR-2), (Referentni primer 106, PR-3), (Referentni primer 106, PR-4), (Referentni primer 106, PR-5), (Referentni primer 107, PR-1), (Referentni primer 107, PR-2), (Referentni primer 107, PR-3), (Referentni primer 107, PR-4), (Referentni primer 107, PR-5), (Referentni primer 108, PR-1), (Referentni primer 108, PR-2), (Referentni primer 108, PR-3), (Referentni primer 108, PR-4), (Referentni primer 108, PR-5), (Referentni primer 109, PR-1), (Referentni primer 109, PR-2), (Referentni primer 109, PR-3), (Referentni primer 109, PR-4), (Referentni primer 109, PR-5), (Referentni primer 110, PR-1), (Referentni primer 110, PR-2), (Referentni primer 110, PR-3), (Referentni primer 110, PR-4), (Referentni primer 110, PR-5), (Referentni primer 111, PR-1), (Referentni primer 111, PR-2), (Referentni primer 111, PR-3), (Referentni primer 111, PR-4), (Referentni primer 111, PR-5), (Referentni primer 112, PR-1), (Referentni primer 112, PR-2), (Referentni primer 112, PR-3), (Referentni primer 112, PR-4), (Referentni primer 112, PR-5), (Referentni primer 113, PR-1), (Referentni primer 113, PR-2), (Referentni primer 113, PR-3), (Referentni primer 113, PR-4), (Referentni primer 113, PR-5), (Referentni primer 114, PR-1), (Referentni primer 114, PR-2), (Referentni primer 114, PR-3), (Referentni primer 114, PR-4), (Referentni primer 114, PR-5), (Referentni primer 115, PR-1), (Referentni primer 115, PR-2), (Referentni primer 115, PR-3), (Referentni primer 115, PR-4), (Referentni primer 115, PR-5), (Referentni primer 116, PR-1), (Referentni primer 116, PR-2), (Referentni primer 116, PR-3), (Referentni primer 116, PR-4), (Referentni primer 116, PR-5), (Referentni primer 117, PR-1), (Referentni primer 117, PR-2), (Referentni primer 117, PR-3), (Referentni primer 117, PR-4), (Referentni primer 117, PR-5), (Referentni primer 118, PR-1), (Referentni primer 118, PR-2), (Referentni primer 118, PR-3), (Referentni primer 118, PR-4), (Referentni primer 118, PR-5), (Referentni primer 119, PR-1), (Referentni primer 119, PR-2), (Referentni primer 119, PR-3), (Referentni primer 119, PR-4), (Referentni primer 119, PR-5), (Referentni primer 120, PR-1), (Referentni primer 120, PR-2), (Referentni primer 120, PR-3), (Referentni primer 120, PR-4), (Referentni primer 120, PR-5), (Referentni primer 121, PR-1), (Referentni primer 121, PR-2), (Referentni primer 121, PR-3), (Referentni primer 121, PR-4), (Referentni primer 121, PR-5), (Referentni primer 122, PR-1), (Referentni primer 122, PR-2), (Referentni primer 122, PR-3), (Referentni primer 122, PR-4), (Referentni primer 122, PR-5), (Referentni primer 123, PR-1), (Referentni primer 123, PR-2), (Referentni primer 123, PR-3), (Referentni primer 123, PR-4), (Referentni primer 123, PR-5), (Referentni primer 124, PR-1), (Referentni primer 124, PR-2), (Referentni primer 124, PR-3), (Referentni primer 124, PR-4), (Referentni primer 124, PR-5), (Referentni primer 125, PR-1), (Referentni primer 125, PR-2), (Referentni primer 125, PR-3), (Referentni primer 125, PR-4), (Referentni primer 125, PR-5), (Referentni primer 126, PR-1), (Referentni primer 126, PR-2), (Referentni primer 126, PR-3), (Referentni primer 126, PR-4), (Referentni primer 126, PR-5), (Referentni primer 127, PR-1), (Referentni primer 127, PR-2), (Referentni primer 127, PR-3), (Referentni primer 127, PR-4), (Referentni primer 127, PR-5), (Referentni primer 128, PR-1), (Referentni primer 128, PR-2), (Referentni primer 128, PR-3), (Referentni primer 128, PR-4), (Referentni primer 128, PR-5), (Referentni primer 129, PR-1), (Referentni primer 129, PR-2), (Referentni primer 129, PR-3), (Referentni primer 129, PR-4), (Referentni primer 129, PR-5), (Referentni primer 130, PR-1), (Referentni primer 130, PR-2), (Referentni primer 130, PR-3), (Referentni primer 130, PR-4), (Referentni primer 130, PR-5), (Referentni primer 131, PR-1), (Referentni primer 131, PR-2), (Referentni primer 131, PR-3), (Referentni primer 131, PR-4), (Referentni primer 131, PR-5), (Referentni primer 132, PR-1), (Referentni primer 132, PR-2), (Referentni primer 132, PR-3), (Referentni primer 132, PR-4), (Referentni primer 132, PR-5), (Referentni primer 133, PR-1), (Referentni primer 133, PR-2), (Referentni primer 133, PR-3), (Referentni primer 133, PR-4), (Referentni primer 133, PR-5), (Referentni primer 134, PR-1), (Referentni primer 134, PR-2), (Referentni primer 134, PR-3), (Referentni primer 134, PR-4), (Referentni primer 134, PR-5), (Referentni primer 135, PR-1), (Referentni primer 135, PR-2), (Referentni primer 135, PR-3), (Referentni primer 135, PR-4), (Referentni primer 135, PR-5), (Referentni primer 136, PR-1), (Referentni primer 136, PR-2), (Referentni primer 136, PR-3), (Referentni primer 136, PR-4), (Referentni primer 136, PR-5), (Referentni primer 137, PR-1), (Referentni primer 137, PR-2), (Referentni primer 137, PR-3), (Referentni primer 137, PR-4), (Referentni primer 137, PR-5), (Referentni primer 138, PR-1), (Referentni primer 138, PR-2), (Referentni primer 138, PR-3), (Referentni primer 138, PR-4), (Referentni primer 138, PR-5), (Referentni primer 139, PR-1), (Referentni primer 139, PR-2), (Referentni primer 139, PR-3), (Referentni primer 139, PR-4), (Referentni primer 139, PR-5), (Referentni primer 140, PR-1), (Referentni primer 140, PR-2), (Referentni primer 140, PR-3), (Referentni primer 140, PR-4), (Referentni primer 140, PR-5), (Referentni primer 141, PR-1), (Referentni primer 141, PR-2), (Referentni primer 141, PR-3), (Referentni primer 141, PR-4), (Referentni primer 141, PR-5), (Referentni primer 142, PR-1), (Referentni primer 142, PR-2), (Referentni primer 142, PR-3), (Referentni primer 142, PR-4), (Referentni primer 142, PR-5), (Referentni primer 143, PR-1), (Referentni primer 143, PR-2), (Referentni primer 143, PR-3), (Referentni primer 143, PR-4), (Referentni primer 143, PR-5), (Referentni primer 144, PR-1), (Referentni primer 144, PR-2), (Referentni primer 144, PR-3), (Referentni primer 144, PR-4), (Referentni primer 144, PR-5), (Referentni primer 145, PR-1), (Referentni primer 145, PR-2), (Referentni primer 145, PR-3), (Referentni primer 145, PR-4), (Referentni primer 145, PR-5), (Referentni primer 146, PR-1), (Referentni primer 146, PR-2), (Referentni primer 146, PR-3), (Referentni primer 146, PR-4), (Referentni primer 146, PR-5), (Referentni primer 147, PR-1), (Referentni primer 147, PR-2), (Referentni primer 147, PR-3), (Referentni primer 147, PR-4), (Referentni primer 147, PR-5), (Referentni primer 148, PR-1), (Referentni primer 148, PR-2), (Referentni primer 148, PR-3), (Referentni primer 148, PR-4), (Referentni primer 148, PR-5), (Referentni primer 149, PR-1), (Referentni primer 149, PR-2), (Referentni primer 149, PR-3), (Referentni primer 149, PR-4), (Referentni primer 149, PR-5), (Referentni primer 150, PR-1), (Referentni primer 150, PR-2), (Referentni primer 150, PR-3), (Referentni primer 150, PR-4), (Referentni primer 150, PR-5), (Referentni primer 151, PR-1), (Referentni primer 151, PR-2), (Referentni primer 151, PR-3), (Referentni primer 151, PR-4), (Referentni primer 151, PR-5), (Referentni primer 152, PR-1), (Referentni primer 152, PR-2), (Referentni primer 152, PR-3), (Referentni primer 152, PR-4), (Referentni primer 152, PR-5), (Referentni primer 153, PR-1), (Referentni primer 153, PR-2), (Referentni primer 153, PR-3), (Referentni primer 153, PR-4), (Referentni primer 153, PR-5), (Referentni primer 154, PR-1), (Referentni primer 154, PR-2), (Referentni primer 154, PR-3), (Referentni primer 154, PR-4), (Referentni primer 154, PR-5), (Referentni primer 155, PR-1), (Referentni primer 155, PR-2), (Referentni primer 155, PR-3), (Referentni primer 155, PR-4), (Referentni primer 155, PR-5), (Referentni primer 156, PR-1), (Referentni primer 156, PR-2), (Referentni primer 156, PR-3), (Referentni primer 156, PR-4), (Referentni primer 156, PR-5), (Referentni primer 157, PR-1), (Referentni primer 157, PR-2), (Referentni primer 157, PR-3), (Referentni primer 157, PR-4), (Referentni primer 157, PR-5), (Referentni primer 158, PR-1), (Referentni primer 158, PR-2), (Referentni primer 158, PR-3), (Referentni primer 158, PR-4), (Referentni primer 158, PR-5), (Referentni primer 159, PR-1), (Referentni primer 159, PR-2), (Referentni primer 159, PR-3), (Referentni primer 159, PR-4), (Referentni primer 159, PR-5), (Referentni primer 160, PR-1), (Referentni primer 160, PR-2), (Referentni primer 160, PR-3), (Referentni primer 160, PR-4), (Referentni primer 160, PR-5), (Referentni primer 161, PR-1), (Referentni primer 161, PR-2), (Referentni primer 161, PR-3), (Referentni primer 161, PR-4), (Referentni primer 161, PR-5), (Referentni primer 162, PR-1), (Referentni primer 162, PR-2), (Referentni primer 162, PR-3), (Referentni primer 162, PR-4), (Referentni primer 162, PR-5), (Referentni primer 163, PR-1), (Referentni primer 163, PR-2), (Referentni primer 163, PR-3), (Referentni primer 163, PR-4), (Referentni primer 163, PR-5), (Referentni primer 164, PR-1), (Referentni primer 164, PR-2), (Referentni primer 164, PR-3), (Referentni primer 164, PR-4), (Referentni primer 164, PR-5), (Referentni primer 165, PR-1), (Referentni primer 165, PR-2), (Referentni primer 165, PR-3), (Referentni primer 165, PR-4), (Referentni primer 165, PR-5), (Referentni primer 166, PR-1), (Referentni primer 166, PR-2), (Referentni primer 166, PR-3), (Referentni primer 166, PR-4), (Referentni primer 166, PR-5), (Referentni primer 167, PR-1), (Referentni primer 167, PR-2), (Referentni primer 167, PR-3), (Referentni primer 167, PR-4), (Referentni primer 167, PR-5), (Referentni primer 168, PR-1), (Referentni primer 168, PR-2), (Referentni primer 168, PR-3), (Referentni primer 168, PR-4), (Referentni primer 168, PR-5), (Referentni primer 169, PR-1), (Referentni primer 169, PR-2), (Referentni primer 169, PR-3), (Referentni primer 169, PR-4), (Referentni primer 169, PR-5), (Referentni primer 170, PR-1), (Referentni primer 170, PR-2), (Referentni primer 170, PR-3), (Referentni primer 170, PR-4), (Referentni primer 170, PR-5), (Referentni primer 171, PR-1), (Referentni primer 171, PR-2), (Referentni primer 171, PR-3), (Referentni primer 171, PR-4), (Referentni primer 171, PR-5), (Referentni primer 172, PR-1), (Referentni primer 172, PR-2), (Referentni primer 172, PR-3), (Referentni primer 172, PR-4), (Referentni primer 172, PR-5), (Referentni primer 173, PR-1), (Referentni primer 173, PR-2), (Referentni primer 173, PR-3), (Referentni primer 173, PR-4), (Referentni primer 173, PR-5), (Referentni primer 174, PR-1), (Referentni primer 174, PR-2), (Referentni primer 174, PR-3), (Referentni primer 174, PR-4), (Referentni primer 174, PR-5), (Referentni primer 175, PR-1), (Referentni primer 175, PR-2), (Referentni primer 175, PR-3), (Referentni primer 175, PR-4), (Referentni primer 175, PR-5), (Referentni primer 176, PR-1), (Referentni primer 176, PR-2), (Referentni primer 176, PR-3), (Referentni primer 176, PR-4), (Referentni primer 176, PR-5), (Referentni primer 177, PR-1), (Referentni primer 177, PR-2), (Referentni primer 177, PR-3), (Referentni primer 177, PR-4), (Referentni primer 177, PR-5), (Referentni primer 178, PR-1), (Referentni primer 178, PR-2), (Referentni primer 178, PR-3), (Referentni primer 178, PR-4), (Referentni primer 178, PR-5), (Referentni primer 179, PR-1), (Referentni primer 179, PR-2), (Referentni primer 179, PR-3), (Referentni primer 179, PR-4), (Referentni primer 179, PR-5), (Referentni primer 180, PR-1), (Referentni primer 180, PR-2), (Referentni primer 180, PR-3), (Referentni primer 180, PR-4), (Referentni primer 180, PR-5), (Referentni primer 181, PR-1), (Referentni primer 181, PR-2), (Referentni primer 181, PR-3), (Referentni primer 181, PR-4), (Referentni primer 181, PR-5), (Referentni primer 182, PR-1), (Referentni primer 182, PR-2), (Referentni primer 182, PR-3), (Referentni primer 182, PR-4), (Referentni primer 182, PR-5), (Referentni primer 183, PR-1), (Referentni primer 183, PR-2), (Referentni primer 183, PR-3), (Referentni primer 183, PR-4), (Referentni primer 183, PR-5), (Referentni primer 184, PR-1), (Referentni primer 184, PR-2), (Referentni primer 184, PR-3), (Referentni primer 184, PR-4), (Referentni primer 184, PR-5), (Referentni primer 185, PR-1), (Referentni primer 185, PR-2), (Referentni primer 185, PR-3), (Referentni primer 185, PR-4), (Referentni primer 185, PR-5), (Referentni primer 186, PR-1), (Referentni primer 186, PR-2), (Referentni primer 186, PR-3), (Referentni primer 186, PR-4), (Referentni primer 186, PR-5), (Referentni primer 187, PR-1), (Referentni primer 187, PR-2), (Referentni primer 187, PR-3), (Referentni primer 187, PR-4), (Referentni primer 187, PR-5), (Referentni primer 188, PR-1), (Referentni primer 188, PR-2), (Referentni primer 188, PR-3), (Referentni primer 188, PR-4), (Referentni primer 188, PR-5), (Referentni primer 189, PR-1), (Referentni primer 189, PR-2), (Referentni primer 189, PR-3), (Referentni primer 189, PR-4), (Referentni primer 189, PR-5), (Referentni primer 190, PR-1), (Referentni primer 190, PR-2), (Referentni primer 190, PR-3), (Referentni primer 190, PR-4), (Referentni primer 190, PR-5), (Referentni primer 191, PR-1), (Referentni primer 191, PR-2), (Referentni primer 191, PR-3), (Referentni primer 191, PR-4), (Referentni primer 191, PR-5), (Referentni primer 192, PR-1), (Referentni primer 192, PR-2), (Referentni primer 192, PR-3), (Referentni primer 192, PR-4), (Referentni primer 192, PR-5), (Referentni primer 193, PR-1), (Referentni primer 193, PR-2), (Referentni primer 193, PR-3), (Referentni primer 193, PR-4), (Referentni primer 193, PR-5), (Referentni primer 194, PR-1), (Referentni primer 194, PR-2), (Referentni primer 194, PR-3), (Referentni primer 194, PR-4), (Referentni primer 194, PR-5), (Referentni primer 195, PR-1), (Referentni primer 195, PR-2), (Referentni primer 195, PR-3), (Referentni primer 195, PR-4), (Referentni primer 195, PR-5), (Referentni primer 196, PR-1), (Referentni primer 196, PR-2), (Referentni primer 196, PR-3), (Referentni primer 196, PR-4), (Referentni primer 196, PR-5), (Referentni primer 197, PR-1), (Referentni primer 197, PR-2), (Referentni primer 197, PR-3), (Referentni primer 197, PR-4), (Referentni primer 197, PR-5), (Referentni primer 198, PR-1), (Referentni primer 198, PR-2), (Referentni primer 198, PR-3), (Referentni primer 198, PR-4), (Referentni primer 198, PR-5), (Referentni primer 199, PR-1), (Referentni primer 199, PR-2), (Referentni primer 199, PR-3), (Referentni primer 199, PR-4), (Referentni primer 199, PR-5), (Referentni primer 200, PR-1), (Referentni primer 200, PR-2), (Referentni primer 200, PR-3), (Referentni primer 200, PR-4), (Referentni primer 200, PR-5),
(Referentni primer 201, PR-1), (Referentni primer 201, PR-2), (Referentni primer 201, PR-3), (Referentni primer 201, PR-4), (Referentni primer 201, PR-5), (Referentni primer 202, PR-1), (Referentni primer 202, PR-2), (Referentni primer 202, PR-3), (Referentni primer 202, PR-4), (Referentni primer 202, PR-5), (Referentni primer 203, PR-1), (Referentni primer 203, PR-2), (Referentni primer 203, PR-3), (Referentni primer 203, PR-4), (Referentni primer 203, PR-5), (Referentni primer 204, PR-1), (Referentni primer 204, PR-2), (Referentni primer 204, PR-3), (Referentni primer 204, PR-4), (Referentni primer 204, PR-5), (Referentni primer 205, PR-1), (Referentni primer 205, PR-2), (Referentni primer 205, PR-3), (Referentni primer 205, PR-4), (Referentni primer 205, PR-5), (Referentni primer 206, PR-1), (Referentni primer 206, PR-2), (Referentni primer 206, PR-3), (Referentni primer 206, PR-4), (Referentni primer 206, PR-5), (Referentni primer 207, PR-1), (Referentni primer 207, PR-2), (Referentni primer 207, PR-3), (Referentni primer 207, PR-4), (Referentni primer 207, PR-5), (Referentni primer 208, PR-1), (Referentni primer 208, PR-2), (Referentni primer 208, PR-3), (Referentni primer 208, PR-4), (Referentni primer 208, PR-5), (Referentni primer 209, PR-1), (Referentni primer 209, PR-2), (Referentni primer 209, PR-3), (Referentni primer 209, PR-4), (Referentni primer 209, PR-5), (Referentni primer 210, PR-1), (Referentni primer 210, PR-2), (Referentni primer 210, PR-3), (Referentni primer 210, PR-4), (Referentni primer 210, PR-5), (Referentni primer 211, PR-1), (Referentni primer 211, PR-2), (Referentni primer 211, PR-3), (Referentni primer 211, PR-4), (Referentni primer 211, PR-5), (Referentni primer 212, PR-1), (Referentni primer 212, PR-2), (Referentni primer 212, PR-3), (Referentni primer 212, PR-4), (Referentni primer 212, PR-5), (Referentni primer 213, PR-1), (Referentni primer 213, PR-2), (Referentni primer 213, PR-3), (Referentni primer 213, PR-4), (Referentni primer 213, PR-5), (Referentni primer 214, PR-1), (Referentni primer 214, PR-2), (Referentni primer 214, PR-3), (Referentni primer 214, PR-4), (Referentni primer 214, PR-5), (Referentni primer 215, PR-1), (Referentni primer 215, PR-2), (Referentni primer 215, PR-3), (Referentni primer 215, PR-4), (Referentni primer 215, PR-5), (Referentni primer 216, PR-1), (Referentni primer 216, PR-2), (Referentni primer 216, PR-3), (Referentni primer 216, PR-4), (Referentni primer 216, PR-5), (Referentni primer 217, PR-1), (Referentni primer 217, PR-2), (Referentni primer 217, PR-3), (Referentni primer 217, PR-4), (Referentni primer 217, PR-5), (Referentni primer 218, PR-1), (Referentni primer 218, PR-2), (Referentni primer 218, PR-3), (Referentni primer 218, PR-4), (Referentni primer 218, PR-5), (Referentni primer 219, PR-1), (Referentni primer 219, PR-2), (Referentni primer 219, PR-3), (Referentni primer 219, PR-4), (Referentni primer 219, PR-5), (Referentni primer 220, PR-1), (Referentni primer 220, PR-2), (Referentni primer 220, PR-3), (Referentni primer 220, PR-4), (Referentni primer 220, PR-5), (Referentni primer 221, PR-1), (Referentni primer 221, PR-2), (Referentni primer 221, PR-3), (Referentni primer 221, PR-4), (Referentni primer 221, PR-5), (Referentni primer 222, PR-1), (Referentni primer 222, PR-2), (Referentni primer 222, PR-3), (Referentni primer 222, PR-4), (Referentni primer 222, PR-5), (Referentni primer 223, PR-1), (Referentni primer 223, PR-2), (Referentni primer 223, PR-3), (Referentni primer 223, PR-4), (Referentni primer 223, PR-5), (Referentni primer 224, PR-1), (Referentni primer 224, PR-2), (Referentni primer 224, PR-3), (Referentni primer 224, PR-4), (Referentni primer 224, PR-5), (Referentni primer 225, PR-1), (Referentni primer 225, PR-2), (Referentni primer 225, PR-3), (Referentni primer 225, PR-4), (Referentni primer 225, PR-5), (Referentni primer 226, PR-1), (Referentni primer 226, PR-2), (Referentni primer 226, PR-3), (Referentni primer 226, PR-4), (Referentni primer 226, PR-5), (Referentni primer 227, PR-1), (Referentni primer 227, PR-2), (Referentni primer 227, PR-3), (Referentni primer 227, PR-4), (Referentni primer 227, PR-5), (Referentni primer 228, PR-1), (Referentni primer 228, PR-2), (Referentni primer 228, PR-3), (Referentni primer 228, PR-4), (Referentni primer 228, PR-5), (Referentni primer 229, PR-1), (Referentni primer 229, PR-2), (Referentni primer 229, PR-3), (Referentni primer 229, PR-4), (Referentni primer 229, PR-5), (Referentni primer 230, PR-1), (Referentni primer 230, PR-2), (Referentni primer 230, PR-3), (Referentni primer 230, PR-4), (Referentni primer 230, PR-5), (Referentni primer 231, PR-1), (Referentni primer 231, PR-2), (Referentni primer 231, PR-3), (Referentni primer 231, PR-4), (Referentni primer 231, PR-5), (Referentni primer 232, PR-1), (Referentni primer 232, PR-2), (Referentni primer 232, PR-3), (Referentni primer 232, PR-4), (Referentni primer 232, PR-5), (Referentni primer 233, PR-1), (Referentni primer 233, PR-2), (Referentni primer 233, PR-3), (Referentni primer 233, PR-4), (Referentni primer 233, PR-5), (Referentni primer 234, PR-1), (Referentni primer 234, PR-2), (Referentni primer 234, PR-3), (Referentni primer 234, PR-4), (Referentni primer 234, PR-5), (Referentni primer 235, PR-1), (Referentni primer 235, PR-2), (Referentni primer 235, PR-3), (Referentni primer 235, PR-4), (Referentni primer 235, PR-5), (Referentni primer 236, PR-1), (Referentni primer 236, PR-2), (Referentni primer 236, PR-3), (Referentni primer 236, PR-4), (Referentni primer 236, PR-5), (Referentni primer 237, PR-1), (Referentni primer 237, PR-2), (Referentni primer 237, PR-3), (Referentni primer 237, PR-4), (Referentni primer 237, PR-5), (Referentni primer 238, PR-1), (Referentni primer 238, PR-2), (Referentni primer 238, PR-3), (Referentni primer 238, PR-4), (Referentni primer 238, PR-5), (Referentni primer 239, PR-1), (Referentni primer 239, PR-2), (Referentni primer 239, PR-3), (Referentni primer 239, PR-4), (Referentni primer 239, PR-5), (Referentni primer 240, PR-1), (Referentni primer 240, PR-2), (Referentni primer 240, PR-3), (Referentni primer 240, PR-4), (Referentni primer 240, PR-5), (Referentni primer 241, PR-1), (Referentni primer 241, PR-2), (Referentni primer 241, PR-3), (Referentni primer 241, PR-4), (Referentni primer 241, PR-5), (Referentni primer 242, PR-1), (Referentni primer 242, PR-2), (Referentni primer 242, PR-3), (Referentni primer 242, PR-4), (Referentni primer 242, PR-5), (Referentni primer 243, PR-1), (Referentni primer 243, PR-2), (Referentni primer 243, PR-3), (Referentni primer 243, PR-4), (Referentni primer 243, PR-5), (Referentni primer 244, PR-1), (Referentni primer 244, PR-2), (Referentni primer 244, PR-3), (Referentni primer 244, PR-4), (Referentni primer 244, PR-5), (Referentni primer 245, PR-1), (Referentni primer 245, PR-2), (Referentni primer 245, PR-3), (Referentni primer 245, PR-4), (Referentni primer 245, PR-5), (Referentni primer 246, PR-1), (Referentni primer 246, PR-2), (Referentni primer 246, PR-3), (Referentni primer 246, PR-4), (Referentni primer 246, PR-5), (Referentni primer 247, PR-1), (Referentni primer 247, PR-2), (Referentni primer 247, PR-3), (Referentni primer 247, PR-4), (Referentni primer 247, PR-5), (Referentni primer 248, PR-1), (Referentni primer 248, PR-2), (Referentni primer 248, PR-3), (Referentni primer 248, PR-4), (Referentni primer 248, PR-5), (Referentni primer 249, PR-1), (Referentni primer 249, PR-2), (Referentni primer 249, PR-3), (Referentni primer 249, PR-4), (Referentni primer 249, PR-5), (Referentni primer 250, PR-1), (Referentni primer 250, PR-2), (Referentni primer 250, PR-3), (Referentni primer 250, PR-4), (Referentni primer 250, PR-5), (Referentni primer 251, PR-1), (Referentni primer 251, PR-2), (Referentni primer 251, PR-3), (Referentni primer 251, PR-4), (Referentni primer 251, PR-5), (Referentni primer 252, PR-1), (Referentni primer 252, PR-2), (Referentni primer 252, PR-3), (Referentni primer 252, PR-4), (Referentni primer 252, PR-5), (Referentni primer 253, PR-1), (Referentni primer 253, PR-2), (Referentni primer 253, PR-3), (Referentni primer 253, PR-4), (Referentni primer 253, PR-5), (Referentni primer 254, PR-1), (Referentni primer 254, PR-2), (Referentni primer 254, PR-3), (Referentni primer 254, PR-4), (Referentni primer 254, PR-5), (Referentni primer 255, PR-1), (Referentni primer 255, PR-2), (Referentni primer 255, PR-3), (Referentni primer 255, PR-4), (Referentni primer 255, PR-5), (Referentni primer 256, PR-1), (Referentni primer 256, PR-2), (Referentni primer 256, PR-3), (Referentni primer 256, PR-4), (Referentni primer 256, PR-5), (Referentni primer 257, PR-1), (Referentni primer 257, PR-2), (Referentni primer 257, PR-3), (Referentni primer 257, PR-4), (Referentni primer 257, PR-5), (Referentni primer 258, PR-1), (Referentni primer 258, PR-2), (Referentni primer 258, PR-3), (Referentni primer 258, PR-4), (Referentni primer 258, PR-5), (Referentni primer 259, PR-1), (Referentni primer 259, PR-2), (Referentni primer 259, PR-3), (Referentni primer 259, PR-4), (Referentni primer 259, PR-5), (Referentni primer 260, PR-1), (Referentni primer 260, PR-2), (Referentni primer 260, PR-3), (Referentni primer 260, PR-4), (Referentni primer 260, PR-5), (Referentni primer 261, PR-1), (Referentni primer 261, PR-2), (Referentni primer 261, PR-3), (Referentni primer 261, PR-4), (Referentni primer 261, PR-5), (Referentni primer 262, PR-1), (Referentni primer 262, PR-2), (Referentni primer 262, PR-3),
1
(Referentni primer 262, PR-4), (Referentni primer 262, PR-5), (Referentni primer 263, PR-1), (Referentni primer 263, PR-2), (Referentni primer 263, PR-3), (Referentni primer 263, PR-4), (Referentni primer 263, PR-5), (Referentni primer 264, PR-1), (Referentni primer 264, PR-2), (Referentni primer 264, PR-3), (Referentni primer 264, PR-4), (Referentni primer 264, PR-5), (Referentni primer 265, PR-1), (Referentni primer 265, PR-2), (Referentni primer 265, PR-3), (Referentni primer 265, PR-4), (Referentni primer 265, PR-5), (Referentni primer 266, PR-1), (Referentni primer 266, PR-2), (Referentni primer 266, PR-3), (Referentni primer 266, PR-4), (Referentni primer 266, PR-5), (Referentni primer 267, PR-1), (Referentni primer 267, PR-2), (Referentni primer 267, PR-3), (Referentni primer 267, PR-4), (Referentni primer 267, PR-5), (Referentni primer 268, PR-1), (Referentni primer 268, PR-2), (Referentni primer 268, PR-3), (Referentni primer 268, PR-4), (Referentni primer 268, PR-5), (Referentni primer 269, PR-1), (Referentni primer 269, PR-2), (Referentni primer 269, PR-3), (Referentni primer 269, PR-4), (Referentni primer 269, PR-5), (Referentni primer 270, PR-1), (Referentni primer 270, PR-2), (Referentni primer 270, PR-3), (Referentni primer 270, PR-4), (Referentni primer 270, PR-5), (Referentni primer 271, PR-1), (Referentni primer 271, PR-2), (Referentni primer 271, PR-3), (Referentni primer 271, PR-4), (Referentni primer 271, PR-5), (Referentni primer 272, PR-1), (Referentni primer 272, PR-2), (Referentni primer 272, PR-3), (Referentni primer 272, PR-4), (Referentni primer 272, PR-5), (Referentni primer 273, PR-1), (Referentni primer 273, PR-2), (Referentni primer 273, PR-3), (Referentni primer 273, PR-4), (Referentni primer 273, PR-5), (Referentni primer 274, PR-1), (Referentni primer 274, PR-2), (Referentni primer 274, PR-3), (Referentni primer 274, PR-4), (Referentni primer 274, PR-5), (Referentni primer 275, PR-1), (Referentni primer 275, PR-2), (Referentni primer 275, PR-3), (Referentni primer 275, PR-4), (Referentni primer 275, PR-5), (Referentni primer 276, PR-1), (Referentni primer 276, PR-2), (Referentni primer 276, PR-3), (Referentni primer 276, PR-4), (Referentni primer 276, PR-5), (Referentni primer 277, PR-1), (Referentni primer 277, PR-2), (Referentni primer 277, PR-3), (Referentni primer 277, PR-4), (Referentni primer 277, PR-5), (Referentni primer 278, PR-1), (Referentni primer 278, PR-2), (Referentni primer 278, PR-3), (Referentni primer 278, PR-4), (Referentni primer 278, PR-5), (Referentni primer 279, PR-1), (Referentni primer 279, PR-2), (Referentni primer 279, PR-3), (Referentni primer 279, PR-4), (Referentni primer 279, PR-5), (Referentni primer 280, PR-1), (Referentni primer 280, PR-2), (Referentni primer 280, PR-3), (Referentni primer 280, PR-4), (Referentni primer 280, PR-5), (Referentni primer 281, PR-1), (Referentni primer 281, PR-2), (Referentni primer 281, PR-3), (Referentni primer 281, PR-4), (Referentni primer 281, PR-5), (Referentni primer 282, PR-1), (Referentni primer 282, PR-2), (Referentni primer 282, PR-3), (Referentni primer 282, PR-4), (Referentni primer 282, PR-5), (Referentni primer 283, PR-1), (Referentni primer 283, PR-2), (Referentni primer 283, PR-3), (Referentni primer 283, PR-4), (Referentni primer 283, PR-5), (Referentni primer 284, PR-1), (Referentni primer 284, PR-2), (Referentni primer 284, PR-3), (Referentni primer 284, PR-4), (Referentni primer 284, PR-5), (Referentni primer 285, PR-1), (Referentni primer 285, PR-2), (Referentni primer 285, PR-3), (Referentni primer 285, PR-4), (Referentni primer 285, PR-5), (Referentni primer 286, PR-1), (Referentni primer 286, PR-2), (Referentni primer 286, PR-3), (Referentni primer 286, PR-4), (Referentni primer 286, PR-5), (Referentni primer 287, PR-1), (Referentni primer 287, PR-2), (Referentni primer 287, PR-3), (Referentni primer 287, PR-4), (Referentni primer 287, PR-5), (Referentni primer 288, PR-1), (Referentni primer 288, PR-2), (Referentni primer 288, PR-3), (Referentni primer 288, PR-4), (Referentni primer 288, PR-5), (Referentni primer 289, PR-1), (Referentni primer 289, PR-2), (Referentni primer 289, PR-3), (Referentni primer 289, PR-4), (Referentni primer 289, PR-5), (Referentni primer 290, PR-1), (Referentni primer 290, PR-2), (Referentni primer 290, PR-3), (Referentni primer 290, PR-4), (Referentni primer 290, PR-5), (Referentni primer 291, PR-1), (Referentni primer 291, PR-2), (Referentni primer 291, PR-3), (Referentni primer 291, PR-4), (Referentni primer 291, PR-5), (Referentni primer 292, PR-1), (Referentni primer 292, PR-2), (Referentni primer 292, PR-3), (Referentni primer 292, PR-4), (Referentni primer 292, PR-5), (Referentni primer 293, PR-1), (Referentni primer 293, PR-2), (Referentni primer 293, PR-3), (Referentni primer 293, PR-4), (Referentni primer 293, PR-5), (Referentni primer 294, PR-1), (Referentni primer 294, PR-2), (Referentni primer 294, PR-3), (Referentni primer 294, PR-4), (Referentni primer 294, PR-5), (Referentni primer 295, PR-1), (Referentni primer 295, PR-2), (Referentni primer 295, PR-3), (Referentni primer 295, PR-4), (Referentni primer 295, PR-5), (Referentni primer 296, PR-1), (Referentni primer 296, PR-2), (Referentni primer 296, PR-3), (Referentni primer 296, PR-4), (Referentni primer 296, PR-5), (Referentni primer 297, PR-1), (Referentni primer 297, PR-2), (Referentni primer 297, PR-3), (Referentni primer 297, PR-4), (Referentni primer 297, PR-5), (Referentni primer 298, PR-1), (Referentni primer 298, PR-2), (Referentni primer 298, PR-3), (Referentni primer 298, PR-4), (Referentni primer 298, PR-5), (Referentni primer 299, PR-1), (Referentni primer 299, PR-2), (Referentni primer 299, PR-3), (Referentni primer 299, PR-4), (Referentni primer 299, PR-5), (Referentni primer 300, PR-1), (Referentni primer 300, PR-2), (Referentni primer 300, PR-3), (Referentni primer 300, PR-4), (Referentni primer 300, PR-5),
(Referentni primer 301, PR-1), (Referentni primer 301, PR-2), (Referentni primer 301, PR-3), (Referentni primer 301, PR-4), (Referentni primer 301, PR-5), (Referentni primer 302, PR-1), (Referentni primer 302, PR-2), (Referentni primer 302, PR-3), (Referentni primer 302, PR-4), (Referentni primer 302, PR-5), (Referentni primer 303, PR-1), (Referentni primer 303, PR-2), (Referentni primer 303, PR-3), (Referentni primer 303, PR-4), (Referentni primer 303, PR-5), (Referentni primer 304, PR-1), (Referentni primer 304, PR-2), (Referentni primer
11
304, PR-3), (Referentni primer 304, PR-4), (Referentni primer 304, PR-5), (Referentni primer 305, PR-1), (Referentni primer 305, PR-2), (Referentni primer 305, PR-3), (Referentni primer 305, PR-4), (Referentni primer 305, PR-5), (Referentni primer 306, PR-1), (Referentni primer 306, PR-2), (Referentni primer 306, PR-3), (Referentni primer 306, PR-4), (Referentni primer 306, PR-5), (Referentni primer 307, PR-1), (Referentni primer 307, PR-2), (Referentni primer 307, PR-3), (Referentni primer 307, PR-4), (Referentni primer 307, PR-5), (Referentni primer 308, PR-1), (Referentni primer 308, PR-2), (Referentni primer 308, PR-3), (Referentni primer 308, PR-4), (Referentni primer 308, PR-5), (Referentni primer 309, PR-1), (Referentni primer 309, PR-2), (Referentni primer 309, PR-3), (Referentni primer 309, PR-4), (Referentni primer 309, PR-5), (Referentni primer 310, PR-1), (Referentni primer 310, PR-2), (Referentni primer 310, PR-3), (Referentni primer 310, PR-4), (Referentni primer 310, PR-5), (Referentni primer 311, PR-1), (Referentni primer 311, PR-2), (Referentni primer 311, PR-3), (Referentni primer 311, PR-4), (Referentni primer 311, PR-5), (Referentni primer 312, PR-1), (Referentni primer 312, PR-2), (Referentni primer 312, PR-3), (Referentni primer 312, PR-4), (Referentni primer 312, PR-5), (Referentni primer 313, PR-1), (Referentni primer 313, PR-2), (Referentni primer 313, PR-3), (Referentni primer 313, PR-4), (Referentni primer 313, PR-5), (Referentni primer 314, PR-1), (Referentni primer 314, PR-2), (Referentni primer 314, PR-3), (Referentni primer 314, PR-4), (Referentni primer 314, PR-5), (Referentni primer 315, PR-1), (Referentni primer 315, PR-2), (Referentni primer 315, PR-3), (Referentni primer 315, PR-4), (Referentni primer 315, PR-5), (Referentni primer 316, PR-1), (Referentni primer 316, PR-2), (Referentni primer 316, PR-3), (Referentni primer 316, PR-4), (Referentni primer 316, PR-5), (Referentni primer 317, PR-1), (Referentni primer 317, PR-2), (Referentni primer 317, PR-3), (Referentni primer 317, PR-4), (Referentni primer 317, PR-5), (Referentni primer 318, PR-1), (Referentni primer 318, PR-2), (Referentni primer 318, PR-3), (Referentni primer 318, PR-4), (Referentni primer 318, PR-5), (Referentni primer 319, PR-1), (Referentni primer 319, PR-2), (Referentni primer 319, PR-3), (Referentni primer 319, PR-4), (Referentni primer 319, PR-5), (Referentni primer 320, PR-1), (Referentni primer 320, PR-2), (Referentni primer 320, PR-3), (Referentni primer 320, PR-4), (Referentni primer 320, PR-5), (Referentni primer 321, PR-1), (Referentni primer 321, PR-2), (Referentni primer 321, PR-3), (Referentni primer 321, PR-4), (Referentni primer 321, PR-5), (Referentni primer 322, PR-1), (Referentni primer 322, PR-2), (Referentni primer 322, PR-3), (Referentni primer 322, PR-4), (Referentni primer 322, PR-5), (Referentni primer 323, PR-1), (Referentni primer 323, PR-2), (Referentni primer 323, PR-3), (Referentni primer 323, PR-4), (Referentni primer 323, PR-5), (Referentni primer 324, PR-1), (Referentni primer 324, PR-2), (Referentni primer 324, PR-3), (Referentni primer 324, PR-4), (Referentni primer 324, PR-5), (Referentni primer 325, PR-1), (Referentni primer 325, PR-2), (Referentni primer 325, PR-3), (Referentni primer 325, PR-4), (Referentni primer 325, PR-5), (Referentni primer 326, PR-1), (Referentni primer 326, PR-2), (Referentni primer 326, PR-3), (Referentni primer 326, PR-4), (Referentni primer 326, PR-5), (Referentni primer 327, PR-1), (Referentni primer 327, PR-2), (Referentni primer 327, PR-3), (Referentni primer 327, PR-4), (Referentni primer 327, PR-5), (Referentni primer 328, PR-1), (Referentni primer 328, PR-2), (Referentni primer 328, PR-3), (Referentni primer 328, PR-4), (Referentni primer 328, PR-5), (Referentni primer 329, PR-1), (Referentni primer 329, PR-2), (Referentni primer 329, PR-3), (Referentni primer 329, PR-4), (Referentni primer 329, PR-5), (Referentni primer 330, PR-1), (Referentni primer 330, PR-2), (Referentni primer 330, PR-3), (Referentni primer 330, PR-4), (Referentni primer 330, PR-5), (Referentni primer 331, PR-1), (Referentni primer 331, PR-2), (Referentni primer 331, PR-3), (Referentni primer 331, PR-4), (Referentni primer 331, PR-5), (Referentni primer 332, PR-1), (Referentni primer 332, PR-2), (Referentni primer 332, PR-3), (Referentni primer 332, PR-4), (Referentni primer 332, PR-5), (Referentni primer 333, PR-1), (Referentni primer 333, PR-2), (Referentni primer 333, PR-3), (Referentni primer 333, PR-4), (Referentni primer 333, PR-5), (Referentni primer 334, PR-1), (Referentni primer 334, PR-2), (Referentni primer 334, PR-3), (Referentni primer 334, PR-4), (Referentni primer 334, PR-5), (Referentni primer 335, PR-1), (Referentni primer 335, PR-2), (Referentni primer 335, PR-3), (Referentni primer 335, PR-4), (Referentni primer 335, PR-5), (Referentni primer 336, PR-1), (Referentni primer 336, PR-2), (Referentni primer 336, PR-3), (Referentni primer 336, PR-4), (Referentni primer 336, PR-5), (Referentni primer 337, PR-1), (Referentni primer 337, PR-2), (Referentni primer 337, PR-3), (Referentni primer 337, PR-4), (Referentni primer 337, PR-5), (Referentni primer 338, PR-1), (Referentni primer 338, PR-2), (Referentni primer 338, PR-3), (Referentni primer 338, PR-4), (Referentni primer 338, PR-5), (Referentni primer 339, PR-1), (Referentni primer 339, PR-2), (Referentni primer 339, PR-3), (Referentni primer 339, PR-4), (Referentni primer 339, PR-5), (Referentni primer 340, PR-1), (Referentni primer 340, PR-2), (Referentni primer 340, PR-3), (Referentni primer 340, PR-4), (Referentni primer 340, PR-5), (Referentni primer 341, PR-1), (Referentni primer 341, PR-2), (Referentni primer 341, PR-3), (Referentni primer 341, PR-4), (Referentni primer 341, PR-5), (Referentni primer 342, PR-1), (Referentni primer 342, PR-2), (Referentni primer 342, PR-3), (Referentni primer 342, PR-4), (Referentni primer 342, PR-5), (Referentni primer 343, PR-1), (Referentni primer 343, PR-2), (Referentni primer 343, PR-3), (Referentni primer 343, PR-4), (Referentni primer 343, PR-5), (Referentni primer 344, PR-1), (Referentni primer 344, PR-2), (Referentni primer 344, PR-3), (Referentni primer 344, PR-4), (Referentni primer 344, PR-5), (Referentni primer 345, PR-1), (Referentni primer 345, PR-2), (Referentni primer 345, PR-3), (Referentni primer 345, PR-4), (Referentni primer 345, PR-5), (Referentni primer 346, PR-1), (Referentni primer 346, PR-2), (Referentni primer
12
346, PR-3), (Referentni primer 346, PR-4), (Referentni primer 346, PR-5), (Referentni primer 347, PR-1), (Referentni primer 347, PR-2), (Referentni primer 347, PR-3), (Referentni primer 347, PR-4), (Referentni primer 347, PR-5), (Referentni primer 348, PR-1), (Referentni primer 348, PR-2), (Referentni primer 348, PR-3), (Referentni primer 348, PR-4), (Referentni primer 348, PR-5), (Referentni primer 349, PR-1), (Referentni primer 349, PR-2), (Referentni primer 349, PR-3), (Referentni primer 349, PR-4), (Referentni primer 349, PR-5), (Referentni primer 350, PR-1), (Referentni primer 350, PR-2), (Referentni primer 350, PR-3), (Referentni primer 350, PR-4), (Referentni primer 350, PR-5), (Referentni primer 351, PR-1), (Referentni primer 351, PR-2), (Referentni primer 351, PR-3), (Referentni primer 351, PR-4), (Referentni primer 351, PR-5), (Referentni primer 352, PR-1), (Referentni primer 352, PR-2), (Referentni primer 352, PR-3), (Referentni primer 352, PR-4), (Referentni primer 352, PR-5), (Referentni primer 353, PR-1), (Referentni primer 353, PR-2), (Referentni primer 353, PR-3), (Referentni primer 353, PR-4), (Referentni primer 353, PR-5), (Referentni primer 354, PR-1), (Referentni primer 354, PR-2), (Referentni primer 354, PR-3), (Referentni primer 354, PR-4), (Referentni primer 354, PR-5), (Referentni primer 355, PR-1), (Referentni primer 355, PR-2), (Referentni primer 355, PR-3), (Referentni primer 355, PR-4), (Referentni primer 355, PR-5), (Referentni primer 356, PR-1), (Referentni primer 356, PR-2), (Referentni primer 356, PR-3), (Referentni primer 356, PR-4), (Referentni primer 356, PR-5), (Referentni primer 357, PR-1), (Referentni primer 357, PR-2), (Referentni primer 357, PR-3), (Referentni primer 357, PR-4), (Referentni primer 357, PR-5), (Referentni primer 358, PR-1), (Referentni primer 358, PR-2), (Referentni primer 358, PR-3), (Referentni primer 358, PR-4), (Referentni primer 358, PR-5), (Referentni primer 359, PR-1), (Referentni primer 359, PR-2), (Referentni primer 359, PR-3), (Referentni primer 359, PR-4), (Referentni primer 359, PR-5), (Referentni primer 360, PR-1), (Referentni primer 360, PR-2), (Referentni primer 360, PR-3), (Referentni primer 360, PR-4), (Referentni primer 360, PR-5), (Referentni primer 361, PR-1), (Referentni primer 361, PR-2), (Referentni primer 361, PR-3), (Referentni primer 361, PR-4), (Referentni primer 361, PR-5), (Referentni primer 362, PR-1), (Referentni primer 362, PR-2), (Referentni primer 362, PR-3), (Referentni primer 362, PR-4), (Referentni primer 362, PR-5), (Referentni primer 363, PR-1), (Referentni primer 363, PR-2), (Referentni primer 363, PR-3), (Referentni primer 363, PR-4), (Referentni primer 363, PR-5), (Referentni primer 364, PR-1), (Referentni primer 364, PR-2), (Referentni primer 364, PR-3), (Referentni primer 364, PR-4), (Referentni primer 364, PR-5), (Referentni primer 365, PR-1), (Referentni primer 365, PR-2), (Referentni primer 365, PR-3), (Referentni primer 365, PR-4), (Referentni primer 365, PR-5), (Referentni primer 366, PR-1), (Referentni primer 366, PR-2), (Referentni primer 366, PR-3), (Referentni primer 366, PR-4), (Referentni primer 366, PR-5), (Referentni primer 367, PR-1), (Referentni primer 367, PR-2), (Referentni primer 367, PR-3), (Referentni primer 367, PR-4), (Referentni primer 367, PR-5), (Referentni primer 368, PR-1), (Referentni primer 368, PR-2), (Referentni primer 368, PR-3), (Referentni primer 368, PR-4), (Referentni primer 368, PR-5), (Referentni primer 369, PR-1), (Referentni primer 369, PR-2), (Referentni primer 369, PR-3), (Referentni primer 369, PR-4), (Referentni primer 369, PR-5), (Referentni primer 370, PR-1), (Referentni primer 370, PR-2), (Referentni primer 370, PR-3), (Referentni primer 370, PR-4), (Referentni primer 370, PR-5), (Referentni primer 371, PR-1), (Referentni primer 371, PR-2), (Referentni primer 371, PR-3), (Referentni primer 371, PR-4), (Referentni primer 371, PR-5), (Referentni primer 372, PR-1), (Referentni primer 372, PR-2), (Referentni primer 372, PR-3), (Referentni primer 372, PR-4), (Referentni primer 372, PR-5), (Referentni primer 373, PR-1), (Referentni primer 373, PR-2), (Referentni primer 373, PR-3), (Referentni primer 373, PR-4), (Referentni primer 373, PR-5), (Referentni primer 374, PR-1), (Referentni primer 374, PR-2), (Referentni primer 374, PR-3), (Referentni primer 374, PR-4), (Referentni primer 374, PR-5), (Referentni primer 375, PR-1), (Referentni primer 375, PR-2), (Referentni primer 375, PR-3), (Referentni primer 375, PR-4), (Referentni primer 375, PR-5), (Referentni primer 376, PR-1), (Referentni primer 376, PR-2), (Referentni primer 376, PR-3), (Referentni primer 376, PR-4), (Referentni primer 376, PR-5), (Referentni primer 377, PR-1), (Referentni primer 377, PR-2), (Referentni primer 377, PR-3), (Referentni primer 377, PR-4), (Referentni primer 377, PR-5), (Referentni primer 378, PR-1), (Referentni primer 378, PR-2), (Referentni primer 378, PR-3), (Referentni primer 378, PR-4), (Referentni primer 378, PR-5), (Referentni primer 379, PR-1) (Referentni primer 379, PR-2), (Referentni primer 379, PR-3), (Referentni primer 379, PR-4) (Referentni primer 379, PR-5), (Referentni primer 380, PR-1), (Referentni primer 380, PR-2) (Referentni primer 380, PR-3), (Referentni primer 380, PR-4), (Referentni primer 380, PR-5) (Referentni primer 381, PR-1), (Referentni primer 381, PR-2), (Referentni primer 381, PR-3) (Referentni primer 381, PR-4), (Referentni primer 381, PR-5), (Referentni primer 382, PR-1) (Referentni primer 382, PR-2), (Referentni primer 382, PR-3), (Referentni primer 382, PR-4) (Referentni primer 382, PR-5), (Referentni primer 383, PR-1), (Referentni primer 383, PR-2) (Referentni primer 383, PR-3), (Referentni primer 383, PR-4), (Referentni primer 383, PR-5) (Referentni primer 384, PR-1), (Referentni primer 384, PR-2), (Referentni primer 384, PR-3) (Referentni primer 384, PR-4), (Referentni primer 384, PR-5), (Referentni primer 385, PR-1) (Referentni primer 385, PR-2), (Referentni primer 385, PR-3), (Referentni primer 385, PR-4) (Referentni primer 385, PR-5), (Referentni primer 386, PR-1), (Referentni primer 386, PR-2) (Referentni primer 386, PR-3), (Referentni primer 386, PR-4), (Referentni primer 386, PR-5) (Referentni primer 387, PR-1), (Referentni primer 387, PR-2), (Referentni primer 387, PR-3) (Referentni primer 387, PR-4), (Referentni primer 387, PR-5), (Referentni primer 388, PR-1) (Referentni primer 388, PR-2), (Referentni primer
1
388, PR-3), (Referentni primer 388, PR-4) (Referentni primer 388, PR-5), (Referentni primer 389, PR-1), (Referentni primer 389, PR-2) (Referentni primer 389, PR-3), (Referentni primer 389, PR-4), (Referentni primer 389, PR-5) (Referentni primer 390, PR-1), (Referentni primer 390, PR-2), (Referentni primer 390, PR-3) (Referentni primer 390, PR-4), (Referentni primer 390, PR-5), (Referentni primer 391, PR-1) (Referentni primer 391, PR-2), (Referentni primer 391, PR-3), (Referentni primer 391, PR-4) (Referentni primer 391, PR-5), (Referentni primer 392, PR-1), (Referentni primer 392, PR-2) (Referentni primer 392, PR-3), (Referentni primer 392, PR-4), (Referentni primer 392, PR-5) (Referentni primer 393, PR-1), (Referentni primer 393, PR-2), (Referentni primer 393, PR-3) (Referentni primer 393, PR-4), (Referentni primer 393, PR-5), (Referentni primer 394, PR-1) (Referentni primer 394, PR-2), (Referentni primer 394, PR-3), (Referentni primer 394, PR-4) (Referentni primer 394, PR-5), (Referentni primer 395, PR-1), (Referentni primer 395, PR-2) (Referentni primer 395, PR-3), (Referentni primer 395, PR-4), (Referentni primer 395, PR-5) (Referentni primer 396, PR-1), (Referentni primer 396, PR-2), (Referentni primer 396, PR-3) (Referentni primer 396, PR-4), (Referentni primer 396, PR-5), (Referentni primer 397, PR-1) (Referentni primer 397, PR-2), (Referentni primer 397, PR-3), (Referentni primer 397, PR-4) (Referentni primer 397, PR-5), (Referentni primer 398, PR-1), (Referentni primer 398, PR-2) (Referentni primer 398, PR-3), (Referentni primer 398, PR-4), (Referentni primer 398, PR-5) (Referentni primer 399, PR-1), (Referentni primer 399, PR-2), (Referentni primer 399, PR-3) (Referentni primer 399, PR-4), (Referentni primer 399, PR-5), (Referentni primer 400, PR-1), (Referentni primer 400, PR-2), (Referentni primer 400, PR-3), (Referentni primer 400, PR-4), (Referentni primer 400, PR-5),
(Referentni primer 401, PR-1), (Referentni primer 401, PR-2), (Referentni primer 401, PR-3), (Referentni primer 401, PR-4), (Referentni primer 401, PR-5), (Referentni primer 402, PR-1), (Referentni primer 402, PR-2), (Referentni primer 402, PR-3), (Referentni primer 402, PR-4), (Referentni primer 402, PR-5), (Referentni primer 403, PR-1), (Referentni primer 403, PR-2), (Referentni primer 403, PR-3), (Referentni primer 403, PR-4), (Referentni primer 403, PR-5), (Referentni primer 404, PR-1), (Referentni primer 404, PR-2 , (Referentni primer 404, PR-3), (Referentni primer 404, PR-4), (Referentni primer 404, PR-5), (Referentni primer 405, PR-1), (Referentni primer 405, PR-2), (Referentni primer 405, PR-3), (Referentni primer 405, PR-4), (Referentni primer 405, PR-5), (Referentni primer 406, PR-1), (Referentni primer 406, PR-2), (Referentni primer 406, PR-3), (Referentni primer 406, PR-4), (Referentni primer 406, PR-5), (Referentni primer 407, PR-1), (Referentni primer 407, PR-2), (Referentni primer 407, PR-3), (Referentni primer 407, PR-4), (Referentni primer 407, PR-5), (Referentni primer 408, PR-1), (Referentni primer 408, PR-2), (Referentni primer 408, PR-3), (Referentni primer 408, PR-4), (Referentni primer 408, PR-5), (Referentni primer 409, PR-1), (Referentni primer 409, PR-2), (Referentni primer 409, PR-3), (Referentni primer 409, PR-4), (Referentni primer 409, PR-5), (Referentni primer 410, PR-1), (Referentni primer 410, PR-2), (Referentni primer 410, PR-3), (Referentni primer 410, PR-4), (Referentni primer 410, PR-5), (Referentni primer 411, PR-1), (Referentni primer 411, PR-2), (Referentni primer 411, PR-3), (Referentni primer 411, PR-4), (Referentni primer 411, PR-5), (Referentni primer 412, PR-1), (Referentni primer 412, PR-2), (Referentni primer 412, PR-3), (Referentni primer 412, PR-4), (Referentni primer 412, PR-5), (Referentni primer 413, PR-1), (Referentni primer 413, PR-2), (Referentni primer 413, PR-3), (Referentni primer 413, PR-4), (Referentni primer 413, PR-5), (Referentni primer 414, PR-1), (Referentni primer 414, PR-2), (Referentni primer 414, PR-3), (Referentni primer 414, PR-4), (Referentni primer 414, PR-5), (Referentni primer 415, PR-1), (Referentni primer 415, PR-2), (Referentni primer 415, PR-3), (Referentni primer 415, PR-4), (Referentni primer 415, PR-5), (Referentni primer 416, PR-1), (Referentni primer 416, PR-2), (Referentni primer 416, PR-3), (Referentni primer 416, PR-4), (Referentni primer 416, PR-5), (Referentni primer 417, PR-1), (Referentni primer 417, PR-2), (Referentni primer 417, PR-3), (Referentni primer 417, PR-4), (Referentni primer 417, PR-5), (Referentni primer 418, PR-1), (Referentni primer 418, PR-2), (Referentni primer 418, PR-3), (Referentni primer 418, PR-4), (Referentni primer 418, PR-5), (Referentni primer 419, PR-1), (Referentni primer 419, PR-2), (Referentni primer 419, PR-3), (Referentni primer 419, PR-4), (Referentni primer 419, PR-5), (Referentni primer 420, PR-1), (Referentni primer 420, PR-2) (Referentni primer 420, PR-3), (Referentni primer 420, PR-4), (Referentni primer 420, PR-5) (Referentni primer 421, PR-1), (Referentni primer 421, PR-2), (Referentni primer 421, PR-3) (Referentni primer 421, PR-4), (Referentni primer 421, PR-5), (Referentni primer 422, PR-1) (Referentni primer 422, PR-2), (Referentni primer 422, PR-3), (Referentni primer 422, PR-4) (Referentni primer 422, PR-5), (Referentni primer 423, PR-1), (Referentni primer 423, PR-2) (Referentni primer 423, PR-3), (Referentni primer 423, PR-4), (Referentni primer 423, PR-5) (Referentni primer 424, PR-1), (Referentni primer 424, PR-2), (Referentni primer 424, PR-3) (Referentni primer 424, PR-4), (Referentni primer 424, PR-5), (Referentni primer 425, PR-1) (Referentni primer 425, PR-2), (Referentni primer 425, PR-3), (Referentni primer 425, PR-4) (Referentni primer 425, PR-5), (Referentni primer 426, PR-1), (Referentni primer 426, PR-2) (Referentni primer 426, PR-3), (Referentni primer 426, PR-4), (Referentni primer 426, PR-5) (Referentni primer 427, PR-1), (Referentni primer 427, PR-2), (Referentni primer 427, PR-3) (Referentni primer 427, PR-4), (Referentni primer 427, PR-5), (Referentni primer 428, PR-1) (Referentni primer 428, PR-2), (Referentni primer 428, PR-3), (Referentni primer 428, PR-4) (Referentni primer 428, PR-5), (Referentni primer 429, PR-1), (Referentni primer 429, PR-2) (Referentni primer 429, PR-3), (Referentni primer 429, PR-4), (Referentni primer 429, PR-5) (Referentni primer 430, PR-1), (Referentni primer 430, PR-2),
14
(Referentni primer 430, PR-3) (Referentni primer 430, PR-4), (Referentni primer 430, PR-5), (Referentni primer 431, PR-1) (Referentni primer 431, PR-2), (Referentni primer 431, PR-3), (Referentni primer 431, PR-4) (Referentni primer 431, PR-5), (Referentni primer 432, PR-1), (Referentni primer 432, PR-2) (Referentni primer 432, PR-3), (Referentni primer 432, PR-4), (Referentni primer 432, PR-5) (Referentni primer 433, PR-1), (Referentni primer 433, PR-2), (Referentni primer 433, PR-3) (Referentni primer 433, PR-4), (Referentni primer 433, PR-5), (Referentni primer 434, PR-1) (Referentni primer 434, PR-2), (Referentni primer 434, PR-3), (Referentni primer 434, PR-4) (Referentni primer 434, PR-5), (Referentni primer 435, PR-1), (Referentni primer 435, PR-2) (Referentni primer 435, PR-3), (Referentni primer 435, PR-4), (Referentni primer 435, PR-5) (Referentni primer 436, PR-1), (Referentni primer 436, PR-2), (Referentni primer 436, PR-3) (Referentni primer 436, PR-4), (Referentni primer 436, PR-5), (Referentni primer 437, PR-1) (Referentni primer 437, PR-2), (Referentni primer 437, PR-3), (Referentni primer 437, PR-4) (Referentni primer 437, PR-5), (Referentni primer 438, PR-1), (Referentni primer 438, PR-2) (Referentni primer 438, PR-3), (Referentni primer 438, PR-4), (Referentni primer 438, PR-5) (Referentni primer 439, PR-1), (Referentni primer 439, PR-2), (Referentni primer 439, PR-3) (Referentni primer 439, PR-4), (Referentni primer 439, PR-5), (Referentni primer 440, PR-1) (Referentni primer 440, PR-2), (Referentni primer 440, PR-3), (Referentni primer 440, PR-4) (Referentni primer 440, PR-5), (Referentni primer 441, PR-1), (Referentni primer 441, PR-2) (Referentni primer 441, PR-3), (Referentni primer 441, PR-4), (Referentni primer 441, PR-5) (Referentni primer 442, PR-1), (Referentni primer 442, PR-2), (Referentni primer 442, PR-3) (Referentni primer 442, PR-4), (Referentni primer 442, PR-5), (Referentni primer 443, PR-1) (Referentni primer 443, PR-2), (Referentni primer 443, PR-3), (Referentni primer 443, PR-4) (Referentni primer 443, PR-5), (Referentni primer 444, PR-1), (Referentni primer 444, PR-2) (Referentni primer 444, PR-3), (Referentni primer 444, PR-4), (Referentni primer 444, PR-5) (Referentni primer 445, PR-1), (Referentni primer 445, PR-2), (Referentni primer 445, PR-3) (Referentni primer 445, PR-4), (Referentni primer 445, PR-5), (Referentni primer 446, PR-1) (Referentni primer 446, PR-2), (Referentni primer 446, PR-3), (Referentni primer 446, PR-4) (Referentni primer 446, PR-5), (Referentni primer 447, PR-1), (Referentni primer 447, PR-2) (Referentni primer 447, PR-3), (Referentni primer 447, PR-4), (Referentni primer 447, PR-5) (Referentni primer 448, PR-1), (Referentni primer 448, PR-2), (Referentni primer 448, PR-3) (Referentni primer 448, PR-4), (Referentni primer 448, PR-5), (Referentni primer 449, PR-1) (Referentni primer 449, PR-2), (Referentni primer 449, PR-3), (Referentni primer 449, PR-4) (Referentni primer 449, PR-5), (Referentni primer 450, PR-1), (Referentni primer 450, PR-2) (Referentni primer 450, PR-3), (Referentni primer 450, PR-4), (Referentni primer 450, PR-5) (Referentni primer 451, PR-1), (Referentni primer 451, PR-2), (Referentni primer 451, PR-3) (Referentni primer 451, PR-4), (Referentni primer 451, PR-5), (Referentni primer 452, PR-1) (Referentni primer 452, PR-2), (Referentni primer 452, PR-3), (Referentni primer 452, PR-4) (Referentni primer 452, PR-5), (Referentni primer 453, PR-1), (Referentni primer 453, PR-2) (Referentni primer 453, PR-3), (Referentni primer 453, PR-4), (Referentni primer 453, PR-5) (Referentni primer 454, PR-1), (Referentni primer 454, PR-2), (Referentni primer 454, PR-3) (Referentni primer 454, PR-4), (Referentni primer 454, PR-5), (Referentni primer 455, PR-1) (Referentni primer 455, PR-2), (Referentni primer 455, PR-3), (Referentni primer 455, PR-4) (Referentni primer 455, PR-5), (Referentni primer 456, PR-1), (Referentni primer 456, PR-2) (Referentni primer 456, PR-3), (Referentni primer 456, PR-4), (Referentni primer 456, PR-5) (Referentni primer 457, PR-1), (Referentni primer 457, PR-2), (Referentni primer 457, PR-3) (Referentni primer 457, PR-4), (Referentni primer 457, PR-5), (Referentni primer 458, PR-1) (Referentni primer 458, PR-2), (Referentni primer 458, PR-3), (Referentni primer 458, PR-4) (Referentni primer 458, PR-5), (Referentni primer 459, PR-1), (Referentni primer 459, PR-2) (Referentni primer 459, PR-3), (Referentni primer 459, PR-4), (Referentni primer 459, PR-5) (Referentni primer 460, PR-1), (Referentni primer 460, PR-2), (Referentni primer 460, PR-3) (Referentni primer 460, PR-4), (Referentni primer 460, PR-5), (Referentni primer 461, PR-1) (Referentni primer 461, PR-2), (Referentni primer 461, PR-3), (Referentni primer 461, PR-4) (Referentni primer 461, PR-5), (Referentni primer 462, PR-1), (Referentni primer 462, PR-2) (Referentni primer 462, PR-3), (Referentni primer 462, PR-4), (Referentni primer 462, PR-5) (Referentni primer 463, PR-1), (Referentni primer 463, PR-2), (Referentni primer 463, PR-3) (Referentni primer 463, PR-4), (Referentni primer 463, PR-5), (Referentni primer 464, PR-1) (Referentni primer 464, PR-2), (Referentni primer 464, PR-3), (Referentni primer 464, PR-4) (Referentni primer 464, PR-5), (Referentni primer 465, PR-1), (Referentni primer 465, PR-2) (Referentni primer 465, PR-3), (Referentni primer 465, PR-4), (Referentni primer 465, PR-5) (Referentni primer 466, PR-1), (Referentni primer 466, PR-2), (Referentni primer 466, PR-3) (Referentni primer 466, PR-4), (Referentni primer 466, PR-5), (Referentni primer 467, PR-1) (Referentni primer 467, PR-2), (Referentni primer 467, PR-3), (Referentni primer 467, PR-4) (Referentni primer 467, PR-5), (Referentni primer 468, PR-1), (Referentni primer 468, PR-2) (Referentni primer 468, PR-3), (Referentni primer 468, PR-4), (Referentni primer 468, PR-5) (Referentni primer 469, PR-1), (Referentni primer 469, PR-2), (Referentni primer 469, PR-3) (Referentni primer 469, PR-4), (Referentni primer 469, PR-5), (Referentni primer 470, PR-1) (Referentni primer 470, PR-2), (Referentni primer 470, PR-3), (Referentni primer 470, PR-4) (Referentni primer 470, PR-5), (Referentni primer 471, PR-1), (Referentni primer 471, PR-2) (Referentni primer 471, PR-3), (Referentni primer 471, PR-4), (Referentni primer 471, PR-5) (Referentni primer 472, PR-1), (Referentni primer 472, PR-2),
1
(Referentni primer 472, PR-3) (Referentni primer 472, PR-4), (Referentni primer 472, PR-5), (Referentni primer 473, PR-1) (Referentni primer 473, PR-2), (Referentni primer 473, PR-3), (Referentni primer 473, PR-4) (Referentni primer 473, PR-5), (Referentni primer 474, PR-1), (Referentni primer 474, PR-2) (Referentni primer 474, PR-3), (Referentni primer 474, PR-4), (Referentni primer 474, PR-5) (Referentni primer 475, PR-1), (Referentni primer 475, PR-2), (Referentni primer 475, PR-3) (Referentni primer 475, PR-4), (Referentni primer 475, PR-5), (Referentni primer 476, PR-1) (Referentni primer 476, PR-2), (Referentni primer 476, PR-3), (Referentni primer 476, PR-4) (Referentni primer 476, PR-5), (Referentni primer 477, PR-1), (Referentni primer 477, PR-2) (Referentni primer 477, PR-3), (Referentni primer 477, PR-4), (Referentni primer 477, PR-5) (Referentni primer 478, PR-1), (Referentni primer 478, PR-2), (Referentni primer 478, PR-3) (Referentni primer 478, PR-4), (Referentni primer 478, PR-5), (Referentni primer 479, PR-1) (Referentni primer 479, PR-2), (Referentni primer 479, PR-3), (Referentni primer 479, PR-4) (Referentni primer 479, PR-5), (Referentni primer 480, PR-1), (Referentni primer 480, PR-2) (Referentni primer 480, PR-3), (Referentni primer 480, PR-4), (Referentni primer 480, PR-5) (Referentni primer 481, PR-1), (Referentni primer 481, PR-2), (Referentni primer 481, PR-3) (Referentni primer 481, PR-4), (Referentni primer 481, PR-5), (Referentni primer 482, PR-1) (Referentni primer 482, PR-2), (Referentni primer 482, PR-3), (Referentni primer 482, PR-4) (Referentni primer 482, PR-5), (Referentni primer 483, PR-1), (Referentni primer 483, PR-2) (Referentni primer 483, PR-3), (Referentni primer 483, PR-4), (Referentni primer 483, PR-5) (Referentni primer 484, PR-1), (Referentni primer 484, PR-2), (Referentni primer 484, PR-3) (Referentni primer 484, PR-4), (Referentni primer 484, PR-5), (Referentni primer 485, PR-1) (Referentni primer 485, PR-2), (Referentni primer 485, PR-3), (Referentni primer 485, PR-4) (Referentni primer 485, PR-5), (Referentni primer 486, PR-1), (Referentni primer 486, PR-2) (Referentni primer 486, PR-3), (Referentni primer 486, PR-4), (Referentni primer 486, PR-5) (Referentni primer 487, PR-1), (Referentni primer 487, PR-2), (Referentni primer 487, PR-3) (Referentni primer 487, PR-4), (Referentni primer 487, PR-5), (Referentni primer 488, PR-1) (Referentni primer 488, PR-2), (Referentni primer 488, PR-3), (Referentni primer 488, PR-4) (Referentni primer 488, PR-5), (Referentni primer 489, PR-1), (Referentni primer 489, PR-2) (Referentni primer 489, PR-3), (Referentni primer 489, PR-4), (Referentni primer 489, PR-5) (Referentni primer 490, PR-1), (Referentni primer 490, PR-2), (Referentni primer 490, PR-3) (Referentni primer 490, PR-4), (Referentni primer 490, PR-5), (Referentni primer 491, PR-1) (Referentni primer 491, PR-2), (Referentni primer 491, PR-3), (Referentni primer 491, PR-4) (Referentni primer 491, PR-5), (Referentni primer 492, PR-1), (Referentni primer 492, PR-2) (Referentni primer 492, PR-3), (Referentni primer 492, PR-4), (Referentni primer 492, PR-5) (Referentni primer 493, PR-1), (Referentni primer 493, PR-2), (Referentni primer 493, PR-3) (Referentni primer 493, PR-4), (Referentni primer 493, PR-5), (Referentni primer 494, PR-1) (Referentni primer 494, PR-2), (Referentni primer 494, PR-3), (Referentni primer 494, PR-4) (Referentni primer 494, PR-5), (Referentni primer 495, PR-1), (Referentni primer 495, PR-2) (Referentni primer 495, PR-3), (Referentni primer 495, PR-4), (Referentni primer 495, PR-5) (Referentni primer 496, PR-1), (Referentni primer 496, PR-2), (Referentni primer 496, PR-3) (Referentni primer 496, PR-4), (Referentni primer 496, PR-5), (Referentni primer 497, PR-1) (Referentni primer 497, PR-2), (Referentni primer 497, PR-3), (Referentni primer 497, PR-4) (Referentni primer 497, PR-5), (Referentni primer 498, PR-1), (Referentni primer 498, PR-2) (Referentni primer 498, PR-3), (Referentni primer 498, PR-4), (Referentni primer 498, PR-5) (Referentni primer 499, PR-1), (Referentni primer 499, PR-2), (Referentni primer 499, PR-3) (Referentni primer 499, PR-4), (Referentni primer 499, PR-5), (Referentni primer 500, PR-1) (Referentni primer 500, PR-2), (Referentni primer 500, PR-3), (Referentni primer 500, PR-4) (Referentni primer 500, PR-5),
(Referentni primer 501, PR-1), (Referentni primer 501, PR-2), (Referentni primer 501, PR-3) (Referentni primer 501, PR-4), (Referentni primer 501, PR-5), (Referentni primer 502, PR-1) (Referentni primer 502, PR-2), (Referentni primer 502, PR-3), (Referentni primer 502, PR-4) (Referentni primer 502, PR-5), (Referentni primer 503, PR-1), (Referentni primer 503, PR-2) (Referentni primer 503, PR-3), (Referentni primer 503, PR-4), (Referentni primer 503, PR-5) (Referentni primer 504, PR-1), (Referentni primer 504, PR-2), (Referentni primer 504, PR-3) (Referentni primer 504, PR-4), (Referentni primer 504, PR-5), (Referentni primer 505, PR-1) (Referentni primer 505, PR-2), (Referentni primer 505, PR-3), (Referentni primer 505, PR-4) (Referentni primer 505, PR-5), (Referentni primer 506, PR-1), (Referentni primer 506, PR-2) (Referentni primer 506, PR-3), (Referentni primer 506, PR-4), (Referentni primer 506, PR-5) (Referentni primer 507, PR-1), (Referentni primer 507, PR-2), (Referentni primer 507, PR-3) (Referentni primer 507, PR-4), (Referentni primer 507, PR-5), (Referentni primer 508, PR-1) (Referentni primer 508, PR-2), (Referentni primer 508, PR-3), (Referentni primer 508, PR-4) (Referentni primer 508, PR-5), (Referentni primer 509, PR-1), (Referentni primer 509, PR-2) (Referentni primer 509, PR-3), (Referentni primer 509, PR-4), (Referentni primer 509, PR-5) (Referentni primer 510, PR-1), (Referentni primer 510, PR-2), (Referentni primer 510, PR-3) (Referentni primer 510, PR-4), (Referentni primer 510, PR-5), (Referentni primer 511, PR-1) (Referentni primer 511, PR-2), (Referentni primer 511, PR-3), (Referentni primer 511, PR-4), (Referentni primer 511, PR-5), (Referentni primer 512, PR-1), (Referentni primer 512, PR-2), (Referentni primer 512, PR-3), (Referentni primer 512, PR-4), (Referentni primer 512, PR-5), (Referentni primer 513, PR-1), (Referentni primer 513, PR-2), (Referentni primer 513, PR-3), (Referentni primer 513, PR-4), (Referentni primer 513, PR-5), (Referentni primer 514, PR-1), (Referentni primer
1
514, PR-2) (Referentni primer 514, PR-3), (Referentni primer 514, PR-4), (Referentni primer 514, PR-5) (Referentni primer 515, PR-1), (Referentni primer 515, PR-2), (Referentni primer 515, PR-3) (Referentni primer 515, PR-4), (Referentni primer 515, PR-5), (Referentni primer 516, PR-1) (Referentni primer 516, PR-2), (Referentni primer 516, PR-3), (Referentni primer 516, PR-4) (Referentni primer 516, PR-5), (Referentni primer 517, PR-1), (Referentni primer 517, PR-2) (Referentni primer 517, PR-3), (Referentni primer 517, PR-4), (Referentni primer 517, PR-5) (Referentni primer 518, PR-1), (Referentni primer 518, PR-2), (Referentni primer 518, PR-3) (Referentni primer 518, PR-4), (Referentni primer 518, PR-5), (Referentni primer 519, PR-1) (Referentni primer 519, PR-2), (Referentni primer 519, PR-3), (Referentni primer 519, PR-4) (Referentni primer 519, PR-5), (Referentni primer 520, PR-1), (Referentni primer 520, PR-2) (Referentni primer 520, PR-3), (Referentni primer 520, PR-4), (Referentni primer 520, PR-5) (Referentni primer 521, PR-1), (Referentni primer 521, PR-2), (Referentni primer 521, PR-3) (Referentni primer 521, PR-4), (Referentni primer 521, PR-5), (Referentni primer 522, PR-1) (Referentni primer 522, PR-2), (Referentni primer 522, PR-3), (Referentni primer 522, PR-4) (Referentni primer 522, PR-5), (Referentni primer 523, PR-1), (Referentni primer 523, PR-2) (Referentni primer 523, PR-3), (Referentni primer 523, PR-4), (Referentni primer 523, PR-5) (Referentni primer 524, PR-1), (Referentni primer 524, PR-2), (Referentni primer 524, PR-3) (Referentni primer 524, PR-4), (Referentni primer 524, PR-5), (Referentni primer 525, PR-1) (Referentni primer 525, PR-2), (Referentni primer 525, PR-3), (Referentni primer 525, PR-4) (Referentni primer 525, PR-5), (Referentni primer 526, PR-1), (Referentni primer 526, PR-2) (Referentni primer 526, PR-3), (Referentni primer 526, PR-4), (Referentni primer 526, PR-5) (Referentni primer 527, PR-1), (Referentni primer 527, PR-2), (Referentni primer 527, PR-3) (Referentni primer 527, PR-4), (Referentni primer 527, PR-5), (Referentni primer 528, PR-1) (Referentni primer 528, PR-2), (Referentni primer 528, PR-3), (Referentni primer 528, PR-4) (Referentni primer 528, PR-5), (Referentni primer 529, PR-1), (Referentni primer 529, PR-2) (Referentni primer 529, PR-3), (Referentni primer 529, PR-4), (Referentni primer 529, PR-5) (Referentni primer 530, PR-1), (Referentni primer 530, PR-2), (Referentni primer 530, PR-3) (Referentni primer 530, PR-4), (Referentni primer 530, PR-5), (Referentni primer 531, PR-1) (Referentni primer 531, PR-2), (Referentni primer 531, PR-3), (Referentni primer 531, PR-4) (Referentni primer 531, PR-5), (Referentni primer 532, PR-1), (Referentni primer 532, PR-2) (Referentni primer 532, PR-3), (Referentni primer 532, PR-4), (Referentni primer 532, PR-5) (Referentni primer 533, PR-1), (Referentni primer 533, PR-2), (Referentni primer 533, PR-3) (Referentni primer 533, PR-4), (Referentni primer 533, PR-5), (Referentni primer 534, PR-1) (Referentni primer 534, PR-2), (Referentni primer 534, PR-3), (Referentni primer 534, PR-4) (Referentni primer 534, PR-5), (Referentni primer 535, PR-1), (Referentni primer 535, PR-2) (Referentni primer 535, PR-3), (Referentni primer 535, PR-4), (Referentni primer 535, PR-5) (Referentni primer 536, PR-1), (Referentni primer 536, PR-2), (Referentni primer 536, PR-3) (Referentni primer 536, PR-4), (Referentni primer 536, PR-5), (Referentni primer 537, PR-1) (Referentni primer 537, PR-2), (Referentni primer 537, PR-3), (Referentni primer 537, PR-4) (Referentni primer 537, PR-5), (Referentni primer 538, PR-1), (Referentni primer 538, PR-2) (Referentni primer 538, PR-3), (Referentni primer 538, PR-4), (Referentni primer 538, PR-5) (Referentni primer 539, PR-1), (Referentni primer 539, PR-2), (Referentni primer 539, PR-3) (Referentni primer 539, PR-4), (Referentni primer 539, PR-5), (Referentni primer 540, PR-1) (Referentni primer 540, PR-2), (Referentni primer 540, PR-3), (Referentni primer 540, PR-4) (Referentni primer 540, PR-5), (Referentni primer 541, PR-1), (Referentni primer 541, PR-2) (Referentni primer 541, PR-3), (Referentni primer 541, PR-4), (Referentni primer 541, PR-5) (Referentni primer 542, PR-1), (Referentni primer 542, PR-2), (Referentni primer 542, PR-3) (Referentni primer 542, PR-4), (Referentni primer 542, PR-5), (Referentni primer 543, PR-1) (Referentni primer 543, PR-2), (Referentni primer 543, PR-3), (Referentni primer 543, PR-4) (Referentni primer 543, PR-5), (Referentni primer 544, PR-1), (Referentni primer 544, PR-2) (Referentni primer 544, PR-3), (Referentni primer 544, PR-4), (Referentni primer 544, PR-5) (Referentni primer 545, PR-1), (Referentni primer 545, PR-2), (Referentni primer 545, PR-3) (Referentni primer 545, PR-4), (Referentni primer 545, PR-5), (Referentni primer 546, PR-1) (Referentni primer 546, PR-2), (Referentni primer 546, PR-3), (Referentni primer 546, PR-4) (Referentni primer 546, PR-5), (Referentni primer 547, PR-1), (Referentni primer 547, PR-2) (Referentni primer 547, PR-3), (Referentni primer 547, PR-4), (Referentni primer 547, PR-5) (Referentni primer 548, PR-1), (Referentni primer 548, PR-2), (Referentni primer 548, PR-3) (Referentni primer 548, PR-4), (Referentni primer 548, PR-5), (Referentni primer 549, PR-1) (Referentni primer 549, PR-2), (Referentni primer 549, PR-3), (Referentni primer 549, PR-4) (Referentni primer 549, PR-5), (Referentni primer 550, PR-1), (Referentni primer 550, PR-2) (Referentni primer 550, PR-3), (Referentni primer 550, PR-4), (Referentni primer 550, PR-5) (Referentni primer 551, PR-1), (Referentni primer 551, PR-2), (Referentni primer 551, PR-3) (Referentni primer 551, PR-4), (Referentni primer 551, PR-5), (Referentni primer 552, PR-1) (Referentni primer 552, PR-2), (Referentni primer 552, PR-3), (Referentni primer 552, PR-4) (Referentni primer 552, PR-5), (Referentni primer 553, PR-1), (Referentni primer 553, PR-2) (Referentni primer 553, PR-3), (Referentni primer 553, PR-4), (Referentni primer 553, PR-5) (Referentni primer 554, PR-1), (Referentni primer 554, PR-2), (Referentni primer 554, PR-3) (Referentni primer 554, PR-4), (Referentni primer 554, PR-5), (Referentni primer 555, PR-1) (Referentni primer 555, PR-2), (Referentni primer 555, PR-3), (Referentni primer 555, PR-4) (Referentni primer 555, PR-5), (Referentni primer 556, PR-1), (Referentni primer
1
556, PR-2) (Referentni primer 556, PR-3), (Referentni primer 556, PR-4), (Referentni primer 556, PR-5) (Referentni primer 557, PR-1), (Referentni primer 557, PR-2), (Referentni primer 557, PR-3) (Referentni primer 557, PR-4), (Referentni primer 557, PR-5), (Referentni primer 558, PR-1) (Referentni primer 558, PR-2), (Referentni primer 558, PR-3), (Referentni primer 558, PR-4) (Referentni primer 558, PR-5), (Referentni primer 559, PR-1), (Referentni primer 559, PR-2) (Referentni primer 559, PR-3), (Referentni primer 559, PR-4), (Referentni primer 559, PR-5) (Referentni primer 560, PR-1), (Referentni primer 560, PR-2), (Referentni primer 560, PR-3) (Referentni primer 560, PR-4), (Referentni primer 560, PR-5), (Referentni primer 561, PR-1) (Referentni primer 561, PR-2), (Referentni primer 561, PR-3), (Referentni primer 561, PR-4) (Referentni primer 561, PR-5), (Referentni primer 562, PR-1), (Referentni primer 562, PR-2) (Referentni primer 562, PR-3), (Referentni primer 562, PR-4), (Referentni primer 562, PR-5) (Referentni primer 563, PR-1), (Referentni primer 563, PR-2), (Referentni primer 563, PR-3) (Referentni primer 563, PR-4), (Referentni primer 563, PR-5), (Referentni primer 564, PR-1) (Referentni primer 564, PR-2), (Referentni primer 564, PR-3), (Referentni primer 564, PR-4) (Referentni primer 564, PR-5), (Referentni primer 565, PR-1), (Referentni primer 565, PR-2) (Referentni primer 565, PR-3), (Referentni primer 565, PR-4), (Referentni primer 565, PR-5) (Referentni primer 566, PR-1), (Referentni primer 566, PR-2), (Referentni primer 566, PR-3) (Referentni primer 566, PR-4), (Referentni primer 566, PR-5), (Referentni primer 567, PR-1) (Referentni primer 567, PR-2), (Referentni primer 567, PR-3), (Referentni primer 567, PR-4) (Referentni primer 567, PR-5), (Referentni primer 568, PR-1), (Referentni primer 568, PR-2) (Referentni primer 568, PR-3), (Referentni primer 568, PR-4), (Referentni primer 568, PR-5) (Referentni primer 569, PR-1), (Referentni primer 569, PR-2), (Referentni primer 569, PR-3) (Referentni primer 569, PR-4), (Referentni primer 569, PR-5), (Referentni primer 570, PR-1) (Referentni primer 570, PR-2), (Referentni primer 570, PR-3), (Referentni primer 570, PR-4) (Referentni primer 570, PR-5), (Referentni primer 571, PR-1), (Referentni primer 571, PR-2) (Referentni primer 571, PR-3), (Referentni primer 571, PR-4), (Referentni primer 571, PR-5) (Referentni primer 572, PR-1), (Referentni primer 572, PR-2), (Referentni primer 572, PR-3) (Referentni primer 572, PR-4), (Referentni primer 572, PR-5), (Referentni primer 573, PR-1) (Referentni primer 573, PR-2), (Referentni primer 573, PR-3), (Referentni primer 573, PR-4) (Referentni primer 573, PR-5), (Referentni primer 574, PR-1), (Referentni primer 574, PR-2) (Referentni primer 574, PR-3), (Referentni primer 574, PR-4), (Referentni primer 574, PR-5) (Referentni primer 575, PR-1), (Referentni primer 575, PR-2), (Referentni primer 575, PR-3) (Referentni primer 575, PR-4), (Referentni primer 575, PR-5), (Referentni primer 576, PR-1) (Referentni primer 576, PR-2), (Referentni primer 576, PR-3), (Referentni primer 576, PR-4) (Referentni primer 576, PR-5), (Referentni primer 577, PR-1), (Referentni primer 577, PR-2) (Referentni primer 577, PR-3), (Referentni primer 577, PR-4), (Referentni primer 577, PR-5) (Referentni primer 578, PR-1), (Referentni primer 578, PR-2), (Referentni primer 578, PR-3) (Referentni primer 578, PR-4), (Referentni primer 578, PR-5), (Referentni primer 579, PR-1) (Referentni primer 579, PR-2), (Referentni primer 579, PR-3), (Referentni primer 579, PR-4) (Referentni primer 579, PR-5), (Referentni primer 580, PR-1), (Referentni primer 580, PR-2) (Referentni primer 580, PR-3), (Referentni primer 580, PR-4), (Referentni primer 580, PR-5) (Referentni primer 581, PR-1), (Referentni primer 581, PR-2), (Referentni primer 581, PR-3) (Referentni primer 581, PR-4), (Referentni primer 581, PR-5), (Referentni primer 582, PR-1) (Referentni primer 582, PR-2), (Referentni primer 582, PR-3), (Referentni primer 582, PR-4) (Referentni primer 582, PR-5), (Referentni primer 583, PR-1), (Referentni primer 583, PR-2) (Referentni primer 583, PR-3), (Referentni primer 583, PR-4), (Referentni primer 583, PR-5) (Referentni primer 584, PR-1), (Referentni primer 584, PR-2), (Referentni primer 584, PR-3) (Referentni primer 584, PR-4), (Referentni primer 584, PR-5), (Referentni primer 585, PR-1) (Referentni primer 585, PR-2), (Referentni primer 585, PR-3), (Referentni primer 585, PR-4) (Referentni primer 585, PR-5), (Referentni primer 586, PR-1), (Referentni primer 586, PR-2) (Referentni primer 586, PR-3), (Referentni primer 586, PR-4), (Referentni primer 586, PR-5) (Referentni primer 587, PR-1), (Referentni primer 587, PR-2), (Referentni primer 587, PR-3) (Referentni primer 587, PR-4), (Referentni primer 587, PR-5), (Referentni primer 588, PR-1) (Referentni primer 588, PR-2), (Referentni primer 588, PR-3), (Referentni primer 588, PR-4) (Referentni primer 588, PR-5), (Referentni primer 589, PR-1), (Referentni primer 589, PR-2) (Referentni primer 589, PR-3), (Referentni primer 589, PR-4), (Referentni primer 589, PR-5) (Referentni primer 590, PR-1), (Referentni primer 590, PR-2), (Referentni primer 590, PR-3) (Referentni primer 590, PR-4), (Referentni primer 590, PR-5), (Referentni primer 591, PR-1) (Referentni primer 591, PR-2), (Referentni primer 591, PR-3), (Referentni primer 591, PR-4) (Referentni primer 591, PR-5), (Referentni primer 592, PR-1), (Referentni primer 592, PR-2) (Referentni primer 592, PR-3), (Referentni primer 592, PR-4), (Referentni primer 592, PR-5) (Referentni primer 593, PR-1), (Referentni primer 593, PR-2), (Referentni primer 593, PR-3) (Referentni primer 593, PR-4), (Referentni primer 593, PR-5), (Referentni primer 594, PR-1) (Referentni primer 594, PR-2), (Referentni primer 594, PR-3), (Referentni primer 594, PR-4) (Referentni primer 594, PR-5), (Referentni primer 595, PR-1), (Referentni primer 595, PR-2) (Referentni primer 595, PR-3), (Referentni primer 595, PR-4), (Referentni primer 595, PR-5) (Referentni primer 596, PR-1), (Referentni primer 596, PR-2), (Referentni primer 596, PR-3) (Referentni primer 596, PR-4), (Referentni primer 596, PR-5), (Referentni primer 597, PR-1) (Referentni primer 597, PR-2), (Referentni primer 597, PR-3), (Referentni primer 597, PR-4) (Referentni primer 597, PR-5), (Referentni primer 598, PR-1), (Referentni primer
1
598, PR-2) (Referentni primer 598, PR-3), (Referentni primer 598, PR-4), (Referentni primer 598, PR-5) (Referentni primer 599, PR-1), (Referentni primer 599, PR-2), (Referentni primer 599, PR-3) (Referentni primer 599, PR-4), (Referentni primer 599, PR-5), (Referentni primer 600, PR-1) (Referentni primer 600, PR-2), (Referentni primer 600, PR-3), (Referentni primer 600, PR-4) (Referentni primer 600, PR-5),
(Referentni primer 601, PR-1), (Referentni primer 601, PR-2), (Referentni primer 601, PR-3) (Referentni primer 601, PR-4), (Referentni primer 601, PR-5), (Referentni primer 602, PR-1) (Referentni primer 602, PR-2), (Referentni primer 602, PR-3), (Referentni primer 602, PR-4) (Referentni primer 602, PR-5), (Referentni primer 603, PR-1), (Referentni primer 603, PR-2) (Referentni primer 603, PR-3), (Referentni primer 603, PR-4), (Referentni primer 603, PR-5) (Referentni primer 604, PR-1), (Referentni primer 604, PR-2), (Referentni primer 604, PR-3) (Referentni primer 604, PR-4), (Referentni primer 604, PR-5), (Referentni primer 605, PR-1) (Referentni primer 605, PR-2), (Referentni primer 605, PR-3), (Referentni primer 605, PR-4) (Referentni primer 605, PR-5), (Referentni primer 606, PR-1), (Referentni primer 606, PR-2) (Referentni primer 606, PR-3), (Referentni primer 606, PR-4), (Referentni primer 606, PR-5) (Referentni primer 607, PR-1), (Referentni primer 607, PR-2), (Referentni primer 607, PR-3) (Referentni primer 607, PR-4), (Referentni primer 607, PR-5), (Referentni primer 608, PR-1) (Referentni primer 608, PR-2), (Referentni primer 608, PR-3), (Referentni primer 608, PR-4) (Referentni primer 608, PR-5), (Referentni primer 609, PR-1), (Referentni primer 609, PR-2) (Referentni primer 609, PR-3), (Referentni primer 609, PR-4), (Referentni primer 609, PR-5) (Referentni primer 610, PR-1), (Referentni primer 610, PR-2), (Referentni primer 610, PR-3) (Referentni primer 610, PR-4), (Referentni primer 610, PR-5), (Referentni primer 611, PR-1) (Referentni primer 611, PR-2), (Referentni primer 611, PR-3), (Referentni primer 611, PR-4), (Referentni primer 611, PR-5), (Referentni primer 612, PR-1), (Referentni primer 612, PR-2), (Referentni primer 612, PR-3), (Referentni primer 612, PR-4), (Referentni primer 612, PR-5), (Referentni primer 613, PR-1), (Referentni primer 613, PR-2), (Referentni primer 613, PR-3), (Referentni primer 613, PR-4), (Referentni primer 613, PR-5), (Referentni primer 614, PR-1), (Referentni primer 614, PR-2) (Referentni primer 614, PR-3), (Referentni primer 614, PR-4), (Referentni primer 614, PR-5) (Referentni primer 615, PR-1), (Referentni primer 615, PR-2), (Referentni primer 615, PR-3) (Referentni primer 615, PR-4), (Referentni primer 615, PR-5), (Referentni primer 616, PR-1) (Referentni primer 616, PR-2), (Referentni primer 616, PR-3), (Referentni primer 616, PR-4) (Referentni primer 616, PR-5), (Referentni primer 617, PR-1), (Referentni primer 617, PR-2) (Referentni primer 617, PR-3), (Referentni primer 617, PR-4), (Referentni primer 617, PR-5) (Referentni primer 618, PR-1), (Referentni primer 618, PR-2), (Referentni primer 618, PR-3) (Referentni primer 618, PR-4), (Referentni primer 618, PR-5), (Referentni primer 619, PR-1) (Referentni primer 619, PR-2), (Referentni primer 619, PR-3), (Referentni primer 619, PR-4) (Referentni primer 619, PR-5), (Referentni primer 620, PR-1), (Referentni primer 620, PR-2) (Referentni primer 620, PR-3), (Referentni primer 620, PR-4), (Referentni primer 620, PR-5) (Referentni primer 621, PR-1), (Referentni primer 621, PR-2), (Referentni primer 621, PR-3) (Referentni primer 621, PR-4), (Referentni primer 621, PR-5), (Referentni primer 622, PR-1) (Referentni primer 622, PR-2), (Referentni primer 622, PR-3), (Referentni primer 622, PR-4) (Referentni primer 622, PR-5), (Referentni primer 623, PR-1), (Referentni primer 623, PR-2) (Referentni primer 623, PR-3), (Referentni primer 623, PR-4), (Referentni primer 623, PR-5) (Referentni primer 624, PR-1), (Referentni primer 624, PR-2), (Referentni primer 624, PR-3) (Referentni primer 624, PR-4), (Referentni primer 624, PR-5), (Referentni primer 625, PR-1) (Referentni primer 625, PR-2), (Referentni primer 625, PR-3), (Referentni primer 625, PR-4) (Referentni primer 625, PR-5), (Referentni primer 626, PR-1), (Referentni primer 626, PR-2) (Referentni primer 626, PR-3), (Referentni primer 626, PR-4), (Referentni primer 626, PR-5) (Referentni primer 627, PR-1), (Referentni primer 627, PR-2), (Referentni primer 627, PR-3) (Referentni primer 627, PR-4), (Referentni primer 627, PR-5), (Referentni primer 628, PR-1), (Referentni primer 628, PR-2), (Referentni primer 628, PR-3), (Referentni primer 628, PR-4) (Referentni primer 628, PR-5), (Referentni primer 629, PR-1), (Referentni primer 629, PR-2) (Referentni primer 629, PR-3), (Referentni primer 629, PR-4), (Referentni primer 629, PR-5) (Referentni primer 630, PR-1), (Referentni primer 630, PR-2), (Referentni primer 630, PR-3) (Referentni primer 630, PR-4), (Referentni primer 630, PR-5), (Referentni primer 631, PR-1) (Referentni primer 631, PR-2), (Referentni primer 631, PR-3), (Referentni primer 631, PR-4) (Referentni primer 631, PR-5), (Referentni primer 632, PR-1), (Referentni primer 632, PR-2) (Referentni primer 632, PR-3), (Referentni primer 632, PR-4), (Referentni primer 632, PR-5) (Referentni primer 633, PR-1), (Referentni primer 633, PR-2), (Referentni primer 633, PR-3) (Referentni primer 633, PR-4), (Referentni primer 633, PR-5), (Referentni primer 634, PR-1) (Referentni primer 634, PR-2), (Referentni primer 634, PR-3), (Referentni primer 634, PR-4) (Referentni primer 634, PR-5), (Referentni primer 635, PR-1), (Referentni primer 635, PR-2) (Referentni primer 635, PR-3), (Referentni primer 635, PR-4), (Referentni primer 635, PR-5) (Referentni primer 636, PR-1), (Referentni primer 636, PR-2), (Referentni primer 636, PR-3) (Referentni primer 636, PR-4), (Referentni primer 636, PR-5), (Referentni primer 637, PR-1) (Referentni primer 637, PR-2), (Referentni primer 637, PR-3), (Referentni primer 637, PR-4) (Referentni primer 637, PR-5), (Referentni primer 638, PR-1), (Referentni primer 638, PR-2) (Referentni primer 638, PR-3), (Referentni primer 638, PR-4), (Referentni primer 638, PR-5) (Referentni primer 639, PR-1), (Referentni primer 639, PR-2), (Referentni primer 639, PR-3) (Referentni primer 639, PR-4), (Referentni primer 639, PR-5), (Referentni primer 640, PR-1)
1
(Referentni primer 640, PR-2), (Referentni primer 640, PR-3), (Referentni primer 640, PR-4) (Referentni primer 640, PR-5), (Referentni primer 641, PR-1), (Referentni primer 641, PR-2) (Referentni primer 641, PR-3), (Referentni primer 641, PR-4), (Referentni primer 641, PR-5) (Referentni primer 642, PR-1), (Referentni primer 642, PR-2), (Referentni primer 642, PR-3) (Referentni primer 642, PR-4), (Referentni primer 642, PR-5), (Referentni primer 643, PR-1) (Referentni primer 643, PR-2), (Referentni primer 643, PR-3), (Referentni primer 643, PR-4) (Referentni primer 643, PR-5), (Referentni primer 644, PR-1), (Referentni primer 644, PR-2) (Referentni primer 644, PR-3), (Referentni primer 644, PR-4), (Referentni primer 644, PR-5) (Referentni primer 645, PR-1), (Referentni primer 645, PR-2), (Referentni primer 645, PR-3) (Referentni primer 645, PR-4), (Referentni primer 645, PR-5), (Referentni primer 646, PR-1) (Referentni primer 646, PR-2), (Referentni primer 646, PR-3), (Referentni primer 646, PR-4) (Referentni primer 646, PR-5), (Referentni primer 647, PR-1), (Referentni primer 647, PR-2) (Referentni primer 647, PR-3), (Referentni primer 647, PR-4), (Referentni primer 647, PR-5) (Referentni primer 648, PR-1), (Referentni primer 648, PR-2), (Referentni primer 648, PR-3) (Referentni primer 648, PR-4), (Referentni primer 648, PR-5), (Referentni primer 649, PR-1), (Referentni primer 649, PR-2), (Referentni primer 649, PR-3), (Referentni primer 649, PR-4), (Referentni primer 649, PR-5), (Referentni primer 650, PR-1), (Referentni primer 650, PR-2), (Referentni primer 650, PR-3), (Referentni primer 650, PR-4), (Referentni primer 650, PR-5), (Referentni primer 651, PR-1), (Referentni primer 651, PR-2), (Referentni primer 651, PR-3), (Referentni primer 651, PR-4), (Referentni primer 651, PR-5), (Referentni primer 652, PR-1), (Referentni primer 652, PR-2), (Referentni primer 652, PR-3), (Referentni primer 652, PR-4), (Referentni primer 652, PR-5), (Referentni primer 653, PR-1), (Referentni primer 653, PR-2), (Referentni primer 653, PR-3), (Referentni primer 653, PR-4), (Referentni primer 653, PR-5), (Referentni primer 654, PR-1), (Referentni primer 654, PR-2), (Referentni primer 654, PR-3), (Referentni primer 654, PR-4), (Referentni primer 654, PR-5), (Referentni primer 655, PR-1), (Referentni primer 655, PR-2), (Referentni primer 655, PR-3), (Referentni primer 655, PR-4), (Referentni primer 655, PR-5), (Referentni primer 656, PR-1), (Referentni primer 656, PR-2), (Referentni primer 656, PR-3), (Referentni primer 656, PR-4), (Referentni primer 656, PR-5), (Referentni primer 657, PR-1), (Referentni primer 657, PR-2), (Referentni primer 657, PR-3), (Referentni primer 657, PR-4), (Referentni primer 657, PR-5), (Referentni primer 658, PR-1), (Referentni primer 658, PR-2), (Referentni primer 658, PR-3), (Referentni primer 658, PR-4), (Referentni primer 658, PR-5), (Referentni primer 659, PR-1), (Referentni primer 659, PR-2), (Referentni primer 659, PR-3), (Referentni primer 659, PR-4), (Referentni primer 659, PR-5), (Referentni primer 660, PR-1), (Referentni primer 660, PR-2), (Referentni primer 660, PR-3), (Referentni primer 660, PR-4), (Referentni primer 660, PR-5), (Referentni primer 661, PR-1), (Referentni primer 661, PR-2), (Referentni primer 661, PR-3), (Referentni primer 661, PR-4), (Referentni primer 661, PR-5), (Referentni primer 662, PR-1), (Referentni primer 662, PR-2), (Referentni primer 662, PR-3), (Referentni primer 662, PR-4), (Referentni primer 662, PR-5), (Referentni primer 663, PR-1), (Referentni primer 663, PR-2), (Referentni primer 663, PR-3), (Referentni primer 663, PR-4), (Referentni primer 663, PR-5), (Referentni primer 664, PR-1), (Referentni primer 664, PR-2), (Referentni primer 664, PR-3), (Referentni primer 664, PR-4), (Referentni primer 664, PR-5), (Referentni primer 665, PR-1), (Referentni primer 665, PR-2), (Referentni primer 665, PR-3), (Referentni primer 665, PR-4), (Referentni primer 665, PR-5).
[2011] Na primer, iznad (Referentni primer 1, PR-1) označava jedinjenje prikazano sa sledećom strukturalnom formulom:
[Hemijska formula 1094]
[2012] Primeri sinteze među jedinjenja, metode za sintetisanje međujedinjenja od koristi pri izvršenju predmetne primene su prikazani ispod.
Primer 1 sinteze međujedinjenja
[2013]
[Hemijska formula 1095]
2
Prvi korak
[2014] Rastvor benzoil alkohola (1.00 g, 9.25 mmol) u THF (3 ml) je dodat u suspenziju natrijum terc-pentoksida (2.55 g, 23.2 mmol) u THF (4 ml) na sobnoj temperaturi pod azotnim okruženjem i smeša je mešana pri 40°C u trajanju od 2 sata. Ovaj reakcioni rastvor je ohlađen u ledenoj kupci i THF (3 ml) rastvor jedinjenja 1a (1.53 g, 10.2 mmol) je dodat u vidu kapi pri od 0 do 10°C. Nakon što je reakcioni rastvor mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata, 2N hlorovodonična kiselina (15 ml) je dodata, što je praćeno vađenjem sa etil acetatom dva puta. Kombinovani ekstrakti su isprani redom sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušeni sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeno ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom sa silika gelom ( n-heksan-etil acetat 4 : 1, v/v) kako bi se dobilo 1.89 g (prinos 92%) jedinjenja 1b kao uljani proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.56 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.27-7.42 (5H, m).
Drugi korak
[2015] Jedinjenje 1b (1.80 g, 8.1 mmol) je rastvoreno u 1,4-dioksanu (18 mL), N,N-dimetilformamid dimetil acetal (1.45 g, 12.2 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom sa silika gelom (n-heksan-etil acetat 1 : 4, v/v) kako bi se dobilo 1.77 g (prinos 79%) jedinjenja 1c kao uljani proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.90 (3H, br), 3.25 (3H, br), 3.69 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.24-7.40 (5H, m), 7.73 (s, 1H).
Treći korak
[2016] Natrijum terc-butoksid (2.55 g, 23.2 mmol), dimetil oksalat (639 mg, 5.41 mmol) i DMI (3 ml) su dodati u bocu sa tri grla pod azotnom atmosferom i DMI (2 ml) rastvor jedinjenja 1c (0.50 g, 1.80 mmol) je dodat u vidu kapi pri od 25 do 30°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 7 sati, 2N hlorovodonična kiselina (10 ml) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 sati. Reakcioni rastvor je izvađen sa etil acetatom dva puta i kombinovani ekstrakti su isprani redom sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonat vode, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušeni sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (nheksan-etil acetat 2 : 1 do 1 : 1, v/v) kako bi se dobilo 488 mg (prinos 85%) jedinjenja 1d kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.32-7.40 (3H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 8.50 (1H, s).
Primer 2 sinteze međujedinjenja
[2017]
[Hemijska formula 1096]
21
Prvi korak
[2018] DMI (3ml) rastvor benzoil alkohola (0.66 g, 6.1 mmol) je dodat u DMI (4ml) suspenziju natrijum tercpentoksida (1.67 g, 15.2 mmol) na sobnoj temperaturi pod azotnim okruženjem i smeša je mešana pri 40°C u trajanju od 2 sata. Ovaj reakcioni rastvor je ohlađen u ledenoj kupci i DMI (3 ml) rastvor jedinjenja 2a (1.10 g, 6.68 mmol) je dodat u vidu kapi pri od 0 do 10°C. Reakcioni rastvor mešan je na sobnoj temperaturi pri od 0 do 5°C u trajanju od 2 sata i na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata i 2N hlorovodonična kiselina (15 ml) je dodata, što je praćeno vađenjem sa etil acetatom dva puta. Kombinovani ekstrakti su isprani redom sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušeni sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeni uljani proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (n-heksan-etil acetat 4 : 1, v/v) kako bi se dobilo 1.29 g (prinos 90%) jedinjenja 2b kao uljani proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.54 (2H, s), 4.14 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.59 (2H, s), 7.28-7.40 (5H, m).
Drugi korak
[2019] Jedinjenje 2b (9.73 g, 41.2 mmol) je rastvoreno u toluenu (45 ml), N,N-dimetilformamid dimetil acetal (7.36 g, 61.8 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. Voda je dodata u reakcioni rastvor, što je praćeno vađenjem sa etil acetatom dva puta. Kombinovani ekstrakti su isprani redom sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeni uljani proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (nheksan-etil acetat 1 : 1 do 3 : 7, v/v) kako bi se dobilo 7.90 g (prinos 66%) jedinjenja 2c kao uljani proizvod.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (3H, br), 3.22 (3H, br), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.22-7.40 (5H, m), 7.73 (1H, s).
Treći korak
[2020] Natrijum terc-butoksid (495 mg, 5.15 mmol) i DMI (2 ml) su dodati u bocu sa tri grla pod azotnim okruženjem i dimetil oksalat (608 mg, 5.15 mmol) i DMI (3 ml) rastvor jedinjenja 2c (0.50 g, 1.72 mmol) su dodat u vidu kapi pri od 25 do 30°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata, 2N hlorovodonična kiselina (10 ml) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 sati. Reakcioni rastvor je izvađena sa toluenom dva puta i kombinovani ekstrakti su isprani redom sa vodom, zasićenom natrijum bikarbonat vodom, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušeni sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (n-heksan-etil acetat 2 : 1, v/v) kako bi se dobilo 420 mg (prinos 74%) jedinjenja 2d kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 7.30-7.41 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 8.48 (1H, s).
Primer 3 sinteze međujedinjenja
[2021]
[Hemijska formula 1097]
Prvi korak
[2022] N,N-dimetilformamid dimetil acetal (4.9 ml, 36.5 mmol) je dodat u vidu kapi u jedinjenje 3a (5.0 g, 30.4 mmol) pri 0°C pod hlađenjem. Nakon mešanja pri 0°C u trajanju od 1 sata, 100 ml etil acetata je dodato u reakcioni rastvor, što je praćeno ispiranjem sa 0.5N hlorovodoničnom kiselinom (50 ml). Vodeni sloj je odvojen i izvađen sa etil acetatom (50 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani redom sa natrijum bikarbonat vodom i
22
zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (n-heksan-etil acetat 1 : 1 (v/v) → etil acetat) kako bi se dobilo 4.49 g (prinos 67%) jedinjenja 3b kao uljani proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.90 (3H, brs), 3.29 (3H, brs), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, s), 7.81 (1H, s).
Drugi korak
[2023] Litijum heksametildisilazid (1.0 M toluen rastvor, 49 ml, 49.0 mmol) je razblažen sa THF (44 ml), THF (10 ml) rastvor jedinjenja 3b (4.49 g, 20.4 mmol) je dodat u vidu kapi pri -78°C pod hlađenjem i THF (10 ml) rastvor etil oksalil hlorida (3.35 g, 24.5 mmol) je dodat u vidu kapi. Nakon mešanja od -78°C u trajanju od 2 sata, temperatura je podignuta do 0°C. Nakon što je 2N hlorovodonična kiselina dodata u reakcioni rastvor i smeša je mešana u trajanju od 20 minuta, rastvor je izvađen sa etil acetatom (200 ml x 2) i organski sloj je ispran sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (n-heksan-etil acetat 7 : 3 → 5 : 5 → 0 : 10 (v/v)) kako bi se dobilo 1.77 g (prinos 31%) jedinjenja 3c kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.46 (6H, m), 4.35-4.52 (8H, m), 8.53 (1H, s).
Treći korak
[2024] Aminoacetaldehid dimetil acetal (0.13 ml, 1.20 mmol) je dodat u etanol (6 ml) rastvor jedinjenja 3c (300 mg, 1.09 mmol) pri 0°C i smeša je mešana pri 0°C u trajanju od 1 sata i 30 minuta, na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati i, zatim, pri 60°C u trajanju od 4 sata. Nakon što je rastvarač destilovan od reakcionog rastvarača pod redukovanim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (n-heksanetil acetat, 5 : 5 → 0 : 10 (v/v)) kako bi se dobilo 252 mg (prinos 64%) jedinjenja 3d kao uljani proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.47 (6H, m), 3.42 (6H, s), 3.90 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.37 (3H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, s).
Primer 4 sinteze međujedinjenja
[2025]
[Hemijska formula 1098]
Prvi korak
[2026] N,N-dimetilformamid dimetil acetal (12.2 ml, 92.2 mmol) je dodat u vidu kapi u jedinjenje 4a (10.0 g, 76.8 mmol) pri 0°C pod hlađenjem. Nakon mešanja pri 0°C u trajanju od 1 sata i 30 minuta i, zatim, na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata i 30 minuta, 100 ml etil acetata je dodato u reakcioni rastvor i rastvarač je destilovan. Dobijeni ostatak je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (n-heksan-etil acetat 5 : 5 → 0 : 10 (v/v)) kako bi se dobilo 12.45 g (prinos 88%) jedinjenja 4b kao uljani proizvod.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 3.04 (6H, brs), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.68 (1H, s).
Drugi korak
[2027] Litijum heksametildisilazid (1.0M toluen rastvor, 24 ml, 24.0 mmol) je razblažen sa THF (20 ml), THF (5 ml) rastvor jedinjenja 4b (1.85 g, 10.0 mmol) je dodat u vidu kapi pri -78°C pod hlađenjem i THF (5 ml) rastvor etil oksalil hlorida (1.34 ml, 12.0 mmol) je dodat u vidu kapi. Nakon mešanja pri -78°C u trajanju od 2 sata, 2N-hlorovodonična kiselina je dodata u reakcioni rastvor i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. Rastvor je izvađen sa etil acetatom i organski sloj je ispran redom sa vodom i zasićenom natrijum
2
bikarbonat vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (nheksan-etil acetat 75 : 25 → 455 : 5 (v/v)) kako bi se dobilo 1.03 g (prinos 43%) jedinjenja 4c kao braon uljani proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.33-4.47 (4H, m), 7.19 (1H, s), 8.54 (1H, s).
Treći korak
[2028] Aminoacetaldehid dimetil acetal (0.34 ml, 3.11 mmol) je dodat u etanol (6.8 ml) rastvor jedinjenja 4c (680 mg, 2.83 mmol) pri 0°C i smeša je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. Nakon što je rastvarač destilovan iz reakcionog rastvora pod redukovanim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije sa silika gelom (n-heksan-etil acetat, 90 : 10 (v/v)) kako bi se dobilo 875 mg (prinos 94%) jedinjenja 4d kao uljani proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.40 (6H, s), 4.33 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.37 (4H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.06 (1H, s), 8.17 (1H, s).
Četvrti korak
[2029] N-bromosukcinimid (1.46 g, 8.18 mmol) je dodat u DMF (10 ml) rastvor jedinjenja 4d (2.68 g, 8.18 mmol) i smeša je pomešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 sati. Nakon što je zasićena natrijum bikarbonat voda dodata u reakcioni rastvor, rastvor je izvađen sa etil acetatom i organski sloj je ispran redom sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (n-heksan-etil acetat 90 : 10 (v/v)) kako bi se dobilo 2.83 g (prinos 85%) jedinjenja 4e kao uljani proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.42 (6H, s), 3.88 (3H, d, J = 5.0 Hz), 4.37 (3H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, t, J = 5.2 Hz), 8.17 (1H, s).
Primer 5 sinteze međujedinjenja
[2030]
[Hemijska formula 1099]
Prvi korak
[2031] Jedinjenje 5a (598 mg, 4.09 mmol) i N,N-dimetilformamid dimetil acetal (488 mg, 4.09 mmol) su rastvoreni u toluenu (1 ml) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 11 sati. Rastvarač je destilovan iz reakcionog rastvora pod redukovanim pritiskom i dobijeni ostatak (koji sadrži jedinjenje 5b) je iskorišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Drugi korak
[2032] Natrijum terc butoksid (400 mg, 4.16 mmol) je suspendovan u DMI (5 ml), DMI (5 ml) rastvor sirovog proizvoda dobijenog u prvom koraku je dodat, zatim THF (10 ml) rastvor dimetil oksalata (983 mg, 8.32 mmol) je dodat u vidu kapi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta. Reakcioni rastvor je sipan u 2N hlorovodoničnu kiselinu-metanol (20 ml) i smeša je mešana pri 0°C u trajanju od 20 minuta. Voda je dodata, rastvor je izvađen sa etil acetatom i organski sloj je ispran redom sa redom sa vodom, zasićenom natrijum bikarbonat vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobilo 222 mg (prinos: 22% od 5a) jedinjenja 3C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.05 (3H, s), 8.50 (1H, s).
Primer 6 sinteze međujedinjenja
[2033]
[Hemijska formula 1100]
24
Prvi korak
[2034] Litijum heksametildisilazid (1.0M toluen rastvor, 12 ml, 12.0 mmol) je razblažen sa THF (11 ml), THF (2 ml) rastvor jedinjenja 4b (1.46 g, 5.0 mmol) je dodat u vidu kapi pri -78°C pod hlađenjem i THF (2 ml) rastvor etil oksalil hlorida (0.67 ml, 6.0 mmol) je dodat u vidu kapi. Nakon mešanja pri -78°C u trajanju od 2 sata, amonijum acetat (500 mg) i sirćetna kiselina (10 ml) su dodati u reakcioni rastvor i smeša je mešana pri 65°C u trajanju od 1 sata i 30 minuta. Voda je dodata u reakcioni rastvor, rastvarač je izvađen sa etil acetatom i organski sloj je ispran redom sa vodom i zasićenom natrijum bikarbonat vodom i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (n-heksan-etil acetat 55 : 45 → 45 : 55 (v/v)) kako bi se dobilo 505.1 mg jedinjenja 177A kao žuta čvrsta supstanca. Ispran je sa izopropil eter-heksanom (1 : 2) i osušen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 416.8 mg (prinos 24%) jedinjenja 6b kao žuti kristal.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.20 (2H, s), 7.33-7.41 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 8.76 (1H, s), 11.61 (1H, brs).
Drugi korak
[2035] Cezijum karbonat (73.3 mg, 0.23 mmol) i bromoacetaldehid dimetil acetal (38,0 mg, 0.23 mmol) su dodati u DMF (1 ml) rastvor jedinjenja 6b (51.8 mg, 0.15 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Cezijum karbonat (73.3 mg, 0.23 mmol) i bromoacetaldehid dimetil acetal (38.0 mg, 0.23 mmol) su dalje dodati i smeša je dalje mešana pri 100°C u trajanju od 20 minuta. Nakon što je zasićena natrijum bikarbonat voda dodata u reakcioni rastvor, rastvor je izvađen sa etil acetatom i organski sloj je ispran redom sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (n-heksan-etil acetat 50 : 50 → 30 : 70 (v/v)) kako bi se dobilo 35.3 mg (prinos 54%) jedinjenja 6c kao bezbojni uljani proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.39 (6H, s), 3.91 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.30 (2H, s), 7.31-7.37 (3H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 8.12 (1H, s).
Primer 7 sinteze međujedinjenja
[2036]
[Hemijska formula 1101]
Prvi korak
[2037] Aminoacetaldehid dimetil acetal (0.34 ml, 7.80 mmol) je dodat u etanol (5 ml) rastvor jedinjenja 7a (900 mg, 2.60 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 22 sata. Etil acetat (5 ml) i voda (5 ml) su dodati u reakcioni rastvor, što je praćeno vađenjem sa etil acetatom (5 ml). Nakon što je organski sloj ispran sa vodom (10 ml), rastvarač je destilovan i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (n-heksan-etil acetat 2 : 1) kako bi se dobilo 0.37 g (prinos 33%) jedinjenja 7b kao bezbojni uljani proizvod.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, s), 7.45-7.43 (5H, m), 5.30 (2H, s), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.46 (6H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz).
[2038] Jedinjenja povezana sa predmetnim pronalaskom i/ili roditeljska jedinjenja za jedinjenja povezana sa
2
predmetnim pronalaskom su od koristi za simptome i/ili bolesti koje su uzrokovane sa virusom influenca. Na primer, od koristi su pri lečenju i/ili sprečavanju ili poboljšavanju simptoma kao što su, simptomi nalik kijavici praćeni sa temperaturom, hlađenjem, glavoboljom, bolom u mišićima, opšte nelagodnosti itd., simptomi inflamacije disajnih puteva kao što su faringolgija, nazalno lučenje, nazalna kongestija, kašalj, sputum itd., gastrointestinalni simptomi kao što su bol u stomaku, povraćanje, dijareja itd. i, dalje, komplikacije koje prate sekundarnu infekciju kao što je akutna encefalopatija i upala pluća.
[2039] Kako su jedinjenja povezana sa predmetnim pronalaskom prolek i stoga imaju prednosti da je oralno apsorbovanje visoko, dobra bioraspoloživost se pokazuje, dobar klirens se pokazuje i plućna tranzitnost je velika, mogu biti odlični medikamenti.
[2040] Kako roditeljska jedinjenja za jedinjenja povezana sa predmetnim pronalaskom imaju efekte kao što su visoka inhibitorna aktivnost na endonukleaze zavisne od strukture kape, i visoku selektivnost usled enzima specifičnog za virus, mogu biti medikamenti koji imaju smanjene neželjene efekte.
[2041] Dalje, kako jedinjenja povezana sa predmetnim pronalaskom i/ili roditeljska jedinjenja za jedinjenja povezana sa predmetnim pronalaskom takođe imaju prednosti da je stabilnost metabolizma visoka, rastvorljivost je velika, oralno apsorbovanje je visoko, dobra bioraspoloživost se pokazuje, dobar klirens se pokazuje, plućna tranzitnost je visoka, polu raspad je dugačak, brzina vezivanja ne-proteina je visoka, inhibiranje hERG kanala je nisko, CYP inhibiranje je nisko, CPE (CytoPathic efekat) inhibiranje je prepoznato i/ili negativno je pokazano u testu fototoksičnosti, Ames testu i testu toksičnosti gena ili toksičnost kao što je oštećenje jetre se ne izaziva. Stoga, jedinjenja povezana sa predmetnim pronalaskom mogu biti odlični medikamenti.
[2042] Jedinjenja povezana sa predmetnim pronalaskom i/ili roditeljska jedinjenja za jedinjenja povezana sa predmetnim pronalaskom mogu biti data oralno ili parenteralno. U slučaju oralnog davanja, predmetna jedinjenja mogu takođe biti korišćena kao obični preparati, na primer, kao bilo koji oblik preparata u čvrstom obliku kao što su tablete, praškovi, granule, kapsule itd.; rastvora; uljanih suspenzija; ili tečnih preparata kao što su sirupi ili eliksiri itd. U slučaju parenteralnog davanja, jedinjenja povezana sa predmetnim pronalaskom mogu biti korišćena kao vodene ili uljane suspenzije za ubrizgavanje ili kapi za nos. Nakon njihovog pripremanja, konvencionalni ekscipijensi, veznici, maziva, vodeni rastvori, uljani rastvarači, emulgatori, agensi za suspendovanje, konzervansi, stabilizatori, itd., mogu se proizvoljno koristiti. Farmaceutski sastav prema predmetnom pronalasku može biti proizveden kombinovanjem (na primer, mešanjem) terapeutski efikasne količine predmetnog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima.
[2043] Doza jedinjenja povezanog sa predmetnim pronalaskom se razlikuje u zavisnosti od načina davanja, starosti, težine i stanja pacijenta, vrste bolesti i, obično, u slučaju oralnog davanja, oko 0.05 mg do 300 mg, poželjno oko 0.1 mg do 1000 mg za odraslu osobu na dan može se davati, ukoliko je neophodno, uz deljenje. Dodatno, u slučaju parenteralnog davanja, oko 0.01 mg do 1000 mg, poželjno oko 0.05 mg do 500 mg za odraslu osobu na dan se može davati.
Test Primer 1: Merenje inhibitorske aktivnosti endonukleaze zavisne od kape (CEN)
1) Pripremanje supstrata
[2044] 30merRNK(5'-pp-[m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3': proizvedena od strane Japan Bio Services Co., LTD.) u kojoj je G na 5' kraju modifikovana sa difosfatom; hidroksi grupa na 2' položaju je modifikovana sa metoksilacijom, U šesta sa 5' kraja je označena sa Cy3, i 3' kraj je označen sa BHQ2 je kupljena, i struktura kape je korišćena upotrebom ScriptCap sistema proizvedenog od EPICENTRE (proizvod je bio m7G [5']-ppp-[5'] [m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3'). Ovo je odvojeno i prečišćeno denaturisanom poliakrilamid gelskom elektroforezom, i korišćeno je kao početni materijal.
2) Pripremanje enzima
[2045] RNP je pripremljen iz čestice virusa upotrebom standardne metode (Referentni dokument: VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY). Naročito, A/WSN/33 virus (1 x 10<3>PFU/mL, 200 µL) je inokulisan u embrionisanom jajetu kokoške starom 10 dana. Nakon inkubacije pri 37°C u trajanju od 2 dana, alantoična tečnost jaja kokoške je dobijeno. Čestica virusa je prečišćena ultracentrifugiranjem upotrebom 20% sukroze rastvorene upotrebom TritonX-100 i lizolecitina, i RNP frakcija (50-70% frakcija glicerola) je sakupljena ultracentrifugiranjem upotrebom 30-70% gradijenta gustine glicerola, i korišćena je kao rastvor enzima (koji sadrži približno 1 nM PB1-PB2-PA kompleksa).
3) Enzimatska reakcija
[2046] Enzimatska reakcija (2.5 µL) (sastav: 53 mM Tris-hidrohlorid (pH 7.8), 1 mM MgCl2, 1.25 mM ditiotreitol, 80 mM NaCl, 12.5% glicerol, enzimski rastvor 0.15 µL) je raspoređena u ploču sa 384 udubljenja od
2
polipropilena. Zatim, 0.5 µL rastvora test jedinjenja koje je bilo serijski razblaženo sa dimetil sulfoksidom (DMSO) je dodato u ploču. Pozitivna kontrola (PC) ili negativna kontrola (NC), 0.5 µL DMSO je dodata u ploču respektivno. Svaka ploča je dobro pomešana. Zatim, 2 µL osnovnog rastvora (1.4 nM podloga RNK, 0.05% Tween20) je dodato kako bi započelo reakciju. Nakon inkubiranja na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 minuta, 1 µL reakcionog rastvora je sakupljen i dodat u 10 µL rastvora Hi-Di formamida (koji sadrži GeneScan 120 Liz veličine standard kao oznaka za veličinu: proizveden od strane Applied Biosystems (ABI)) kako bi se zaustavila reakcija. Za NC, reakcija je zaustavljena unapred dodavanjem EDTA (4.5 mM) pre započinjanja reakcije (sve koncentracije opisane iznad su krajnje koncentracije).
3) Merenje odnosa inhibiranja (IC50 vrednost)
[2047] Rastvor za koji je reakcija zaustavljena je zagrejan pri 85°C u trajanju od 5 minuta, brzo je ohlađen na ledu u trajanju od 2 minuta i analiziran sa ABI PRIZM 3730 uređajem za genetsku analizu. Maksimom proizvoda endonukleaze zavisne od kape je kvantifikovan softverom za analizu ABI Genemapper, odnos inhibiranja CEN reakcije (%) test jedinjenja dobijen je podešavanjem fluorescentnog intenziteta PC i NC da bude 0% inhibiranja i 100% inhibiranja, respektivno, IC50vrednost je dobijena upotrebom softvera za poklapanje krivih (XLfit2.0: Model 205 (proizveden od strane IDBS) itd.). IC50vrednosti za testirane supstanci koje su roditeljsko jedinjenje su prikazane u Tabelama 22 do 34.
Test Primer 2: CYP test inhibiranja
[2048] Upotrebom komercijalno dostupnih objedinjenih mikrozoma iz ljudske jetre i korišćenjem, kao markera, 7-etoksiresorufin O-deetilaciju (CYP1A2), tolbutamid metil-hidroksilaciju (CYP2C9), mefenitoin 4'-hidroksilaciju (CYP2C19), dekstrometorfan O-demetilaciju (CYP2D6), i terfenadin hidroksilaciju (CYP3A4) kao obične podloge za reakcije metabolizma od glavnih pet oblika ljudskog CYP enzima (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), inhibitorni stepen svake količine proizvedenog metabolita je procenjen.
[2049] Reakcioni uslovi su kao što sledi: podloga, 0.5 µmol/L etoksiresorufin (CYP1A2), 100 µmol/L tolbutamid (CYP2C9), 50 µmol/L S-mefenitoin (CYP2C19), 5 µmol/L dekstrometorfan (CYP2D6), 1 µmol/L terfenadin (CYP3A4); reakciono vreme, 15 minuta; reakciona temperatura, 37°C; enzim, objedinjeni mikrozomi iz ljudske jetre 0.2 mg proteina/mL; koncentracija test leka, 1, 5, 10, 20 µmol/L (četiri tačke).
[2050] Svakih pet vrsta podloga, mikrozomi ljudske jetre ili test lek u 50 mM Hepes pufera kao reakcionog rastvora je dodato u ploču sa 96 udubljenja pri sastavu kao što je opisano iznad, NADPH kao kofaktor je dodat kako bi se započela metabolička reakcija kao oznake i, nakon reakcije pri 37°C u trajanju od 15 minuta, metanol/acetonitril = 1/1 (v/v) rastvor je dodat kako bi se zaustavila reakcija. Nakon centrifugiranja pri 3000 rpm u trajanju od 15 minuta, resorufin (CYP1A2 metabolit) u centrifugalnom supernatantu je kvantifikovan sa brojačem više fluorescentnih oznaka i tolubtamid hidroksid (CYP2C9 metabolit), mefenizoin 4' hidroksid (CYP2C19 metabolit), dekstrofan CYP2D6 metabolit) i terfenadin alkohol (CYP3A4 metabolit) su kvantifikovani sa LC/MS/MS.
[2051] Dodavanje samo DMSO kao rastvarač rastvara lek u sistem reakcije je usvojeno kao kontrola (100%), preostala aktivnost (%) je izračunata za svaku koncentraciju test leka dodatog dok su rastvor i IC50izračunati reverznim pogađanjem logističkim modelom upotrebom brzine koncentrovanja i inhibiranja.
Test Primer 3: Test rastvorljivosti
[2052] Rastvorljivost svakog jedinjenja je određena da je ispod dodatnim uslovima sa 1% DMSO.10 mM rastvor jedinjenja je pripremljen sa DMSO i 6 µL rastvor jedinjenja je dodato u 594 µL veštačke crevne tečnosti (voda i 118 mL 0.2 mol/L NaOH reagensa je dodato u 250 mL 0.2 mol/L kalijum dihidrogen fosfat reagensa kako bi se dobilo 1000 mL) sa pH od 6.8. Smeša je ostavljena da stoji u trajanju od 16 sati pri 25°C i smeša je filtrirana pod vakuumom. Filtrat je dva puta razblažen sa metanol/voda = 1/1 i koncentracija jedinjenja u filtratu je merena sa HPLC ili LC/MS/MS metodom apsolutne kalibracije.
Test Primer 4: Test stabilnosti metabolizma
[2053] Reakcija je izvršena (oksidativna reakcija) pri 37°C u trajanju od 0 minuta ili 30 minuta u prisustvu 1 mmol/L NADPH u 0.2 mL pufera (50 mmol/L tris-HCl pH 7.4, 150 mmol/L kalijum hlorid, 10 mmol/L magnezijum hlorid) koji sadrži 0.5 mg proteina/mL mikrozoma iz ljudske jetre. Nakon reakcije, 50 µL reakcionog rastvora je dodato u 100 µL metanol/acetonitril = 1/1 (v/v), pomešanog i centrifugiranog pri 3000 rpm u trajanju od 15 minuta. Test jedinjenje u supernatantu je kvantifikovano sa LC/MS/MS i preostala količina test jedinjenja nakon reakcije je izračunata, ostavljajući količinu jedinjenja pri vremenu reakcije od 0 minuta da bude 100%. Reakcija hidrolize je izvršena u prisustvu NADPH i reakcija glukuronidacije je izvršena u prisustvu 5 nM UDP-glukuronske kiseline na mestu NADPH, što je praćeno sa sličnim radnjama.
Test Primer 5: hERG test
2
[2054] Za svrhe procenjivanja rizika prolongiranje intervala elektrokardiogram QT, efekti na odloženoj ispravljačkoj K<+>struji (IKr), koji ima glavnu ulogu u ventrikularnoj repolarizaciji, je ispitivano upotrebom HEK293 ćelija koje pokazuju kanal ljudskog eter-a-go-go povezanog gena (hERG).
[2055] Nakon što je ćelija zadržana pri potencijalu membrane od -80 mV pomoću metode lokalnog fiksiranja potencijala u ćeliji upotrebom sistema za fiksiranje potencijala (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.), IKruzrokovano stimulisanjem pulsa depolarizacije 50 mV u trajanju od 2 sekunde i, dalje, stimulisanjem plusa repolarizacije pri -50 mV u trajanju od 2 sekunde je zabeležno. Nakon što je stvorena struja stabilizovana, vanćelijski rastvor (NaCl: 137 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCl2•2H2O: 1.8 mmol/L, MgCl2•6H2O: 1 mmol/L, glukoza: 10 mmol/L, HEPES (4-(2-hidroksietil)-1-piperazin etanesulfonska kiselina): 10 mmol/L, pH = 7.4) u kojem je testirana supstanca rastvorena pri ciljanoj koncentraciji primenjena u ćeliju na uslovima sobne temperature u trajanju od 10 minuta. Iz dobijenog IKr, apsolutna vrednost za donji maksimum struje je merena na osnovu trenutne vrednosti dobijenog potencija membrane upotrebom softvera za analiziranje (DataXpress ver.1, Molecular Devices Corporation). Dalje, brzina inhibiranja povezana sa donjim maksimumom struje pre primene testirane supstance je izračnata i upoređena sa grupom primenjenom na prenosioc (0.1% dimetil sulfoksid rastvor) kako bi se procenio uticaj testiranog jedinjenja na IKr.
Test Primer 6: CPE test potvrđivanja efekta inhibiranja
<Materijal>
[2056]
• 2% FCS E-MEM (pripremljeno dodavanjem kanamicina i FCS u MEM (minimalni esencijalni medijum) (Invitrogen))
• 0.5% BSA E-MEM (pripremljeno dodavanjem kanamicina BSA u MEM (minimalni esencijalni medijum) (Invitrogen))
• HBSS (Hanks-ov balansirani slani rastvor)
• MDBK ćelija
[2057] Ćelije su podešene do odgovarajućeg broja ćelija (3 x 10<5>/mL) sa 2% FCS E-MEM.
• MDBK ćelija
[2058] Nakon ispiranja sa HBSS dva puta, ćelije su podešene do odgovarajućeg broja ćelija (5 x 10<5>/mL) sa 0.5% BSA E-MEM.
• Rastvor tripsina
[2059] Tripsin iz pankreasa svinje (SIGMA) je rastvoren u PBS(-), i filtriran sa 0.45 µm filterom.
• En Vision (PerkinElmer)
• WST-8 Kit (Kishida Chemical Co., Ltd.)
• 10% SDS rastvor
<Radna procedura>
• Razblaživanje i disperzija test uzorka
[2060] Kao medijum za kulturu, 2% FCS E-MEM je korišćen pri upotrebi MDBK ćelija, i 0.5% BSA E-MEM je korišćen pri upotrebi MDCK ćelija. U daljem tekstu, za razblaživanje virusa, ćelija i test uzorka, isti medijum za kulturu je korišćen.
[2061] Test uzorak je razblažen sa medijumom za kulturu do odgovarajuće koncentracije unapred, i zatim 2 do 5 puta razblažene u ploči sa 96 udubljenja (50 µL/udubljenju) je pripremljeno. Dve ploče, jedna za merenje antigrip aktivnosti i druga za merenje citotoksičnosti, su pripremljene. Svaki test je izvršen tri puta za svaki lek.
[2062] Pri upotrebi MDCK ćelija, tripis ne dodat u ćelije do krajnje koncentracije od 3 µg/mL samo za merenje anti-grip aktivnost.
• Razblaživanje i disperzija influenca virusa
[2063] Influenca virus je razblažen sa ćelijskim medijumom do odgovarajuće koncentracije unapred i svakih 50 µL/udubljenju je raspoređeno u ploču sa 96 udubljenja koje su sadržale testiranu supstancu. Svakih 50 µL/udubljenju medijuma za kulturu je raspoređeno na ploči koja sadrži testiranu supstancu za merenje citotoksičnosti.
2
• Razblaživanje i disperzija ćelije
[2064] Svakih 100 µL/udubljenju ćelija koje su bile podešene do odgovarajućeg broja ćelija je raspoređeno u ploče sa 96 udubljenja koje su sadržale test uzorak.
[2065] Ovo je pomešano sa mikserom za ploče, i inkubirano u CO2 inkubatoru u trajanju od 3 dana za merenje anti-grip aktivnosti i merenje citotoksičnost.
• Disperzija WST-8
[2066] Ćelije u ploči sa 96 udubljenja koje su bile inkubirane u trajanju od 3 dana su osmotrene vizuelno pod mikroskopom i pojavljivanje ćelija, prisustvo ili odsustvo kristala test jedinjenja je povereno. Supernatant je uklonjen tako da ćelije nisu apsorbovane iz ploča.
[2067] WST-8 Kit je razblažen 10 puta sa medijumom za kulturu i svakih 100 µL je raspoređeno u svako udubljenje Nakon mešanja sa mikserom za ploče, ćelije su inkubirane sa CO2 inkubatorom u trajanju od 1 do 3 sata.
[2068] Nakon inkubiranja, u vezi sa pločom za merenje anti-grip aktivnosti, svakih 10 µL/udubljenju 10% SDS rastvora je raspoređeno kako bi se prekinula aktivnost virusa.
• Merenje apsorbancije
[2069] Nakon što je ploča sa 96 udubljenja pomešana, apsorbancija je izmerena sa En Vision pri dve talasne dužine od 50 nm/620 nm.
<Računanje vrednosti svake stavke merenja>
[2070] Vrednost je izračunata upotrebom Microsoft Excel ili programa koji ima ekvivalentnu sposobnost proračuna i obrade, na osnovu sledeće jednačine za računanje.
• Računanje efikasne koncentracije inhibiranja kako bi se postiglo 50% umiranje ćelija inficiranih sa influenca virusom (EC50)
[2071]
Z = (50% - Visok %) / (Visok % - Nizak %) x {log(Visoka konc.) - log(Niska konc.)}+log(Visoka konc.)
[2072] Za testirane supstance (jedinjenja iz Referentnih primera) koje su roditeljsko jedinjenje, rezultati merenja Test Primera 1 i Test Primera 6 su prikazani na Tabelama 22 do 34.
[Tabela 22]
2
1
[Tabela 26]
2
4
[Tabela 30]
[Tabela 31]
[Tabela 32]
[Tabela 34]
[2073] Na osnovu rezultata od iznad, roditeljska jedinjenja pokazuju visoku aktivnost inhibiranja endonukleaze zavisne od kape (CEN) i/ili visok efekat inhibiranja CPE i stoga mogu biti od koristi pri lečenju i/ili sprečavanju simptoma i/ili bolesti uzrokovanih inficiranjem sa influenca virusom.
[2074] Test primer 7: Test inhibiranja smrtnosti kod pacova inficiranih sa influenca virusom
<Miš>
[2075] BALB/cAnNCrlCrlj (ženke, 5-nedelja-stare; CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) su kupljeni, i 6- do 7-nedelja-stari miševi su korišćeni u testu.
<Pripremanje rastvora za virus>
[2076] A/WS/33, A/Victoria/3/75 ili B/Maryland/1/59 (ATCC) je stavljen u pluća miša kako bi se napravio virus aklimatizovan za miša. Skladišten pri zamrzavanju rastvor virusa aklimatizovanog za miša je brzo odmrznut, i razblažen sa DPBS do titra infektivnosti koji se koristi (u slučaju A/WS/33: 800-4000TCID50/mišu u slučaju A/Victoria/3/75: 750 TCID50/mišu, u slučaju B/Maryland/1/59: 100 TCID50/mišu).
<Infekcija>
[2077] Pod anestezijom sa ketamin•ksilazin smešom, 100 ul pripremljenog rastvora virusa je nazalno inokulisano kako bi se direktno inficirala pluća miša.
<Pripremanje test uzorka>
[2078] Test uzorak je suspendovan u 0.5% rastvoru metilceluloze do stabilne koncentracije.
4
<Davanje test uzorka inficiranom mišu>
[2079] Pogodno razblažen test uzorak je oralno dat pri 200 ul miševima odmah nakon inficiranja sa virusom ili nakon što je protekao određeni vremenski period.
<Procenjivanje efikasnosti leka
[2080] Miševi su gajeni 14 dana nakon inficiranja sa virusom i potrebna doza na dan za 50% inhibiranje smrtnosti, ED50(mg/kg/dan), brzina inhibiranja smrtnosti pri maksimalnoj dozi (% preživljavanja), ili dani za vreme kojih miševi preživljavaju 50% u poređenju sa kontrolom pri maksimalnoj dozi (50% dana produženje života) je izračunato. Alternativno, količina virusa u plućima nekoliko dana nakon inficiranja sa virusom je mereno i upoređeno sa količinom virusa kontrole kako bi se procenio inhibitorni efekat virusa.
<Eutanazija>
[2081] Miševi su nakon završetka testa primili eutanaziju sa prekomernim davanjem ugljenik dioksida ili halotana.
<Rezultat>
[2082] ED50vrednosti za pojedinačnu dozu su prikazane.
Broj jedinjenja Referentnog primera 413: 12.3
Broj jedinjenja Primera 20: 4.4
[2083] Na osnovu rezultata od iznad, otkriveno je da jedinjenje iz Primera 20 dobijeno pretvaranjem jedinjenja iz Referentnog primera 413 koje je roditeljsko jedinjenje u prolek pokažuje efekat inhibiranja smrtnosti pri nižoj koncentraciji.
Test Primer 8: BA Test
[2084] Eksperimentalni materijal i metoda za ispitivanje oralnog apsorbovanja
(1) Životinja za testiranje: Miš ili pacov su korišćeni.
(2) Uslovi gajenja: Miševi i pacove su uzeli čvrstu hranu ili sterilisanu pijaću vodu po volji.
(3) Doza i podešavanje grupisanja: Prethodno određena doza je data oralno ili intravenozno. Grupa je podešena kao što sledi. (doza je različita za svako jedinjenje)
Oralno davanje 1 do 30 mg/kg (n = 2 do 3)
Intravenozno davanje 0.5 do 10 mg/kg (n = 2 do 3)
(4) Pripremanje rastvora za davanje: Za oralno davanje, rastvor ili suspenzija su dati. Za intravenozno davanje, jedinjenje koje je rastvoreno je dato.
(5) Način davanja Za oralno davanje, rastvor za davanje je na silu dat u stomak preko oralne sonde. Za intravenozno davanje, rastvor za davanje je dat sa špricem opremljenim sa injekcionom iglom kroz repnu venu.
(6) Stavka procenjivanja Krv je sakupljena vremenom i koncentracija leka u plazmi je merena upotrebom LC/MS/MS.
(7) Statistička analiza: U vezi sa prelaskom koncentracije u plazmi, površina ispod krive koncentracija plazme-vreme (AUC) je izračunata upotrebom metode ne-linearnih najmanjih kvadrata sa programom WinNonlin (registrovani zaštitni znak) i bioraspoloživost (BA) je izračunata sa AUC kod grupe za oralno davanje i grupe za intravenozno davanje.
<Rezultat>
[2085] Rezultati merenja mereni kod pacova su prikazani na sledećoj Tabeli 35.
[Tabela 35]
41
[2086] Na osnovu rezultata od iznad, prolek je poboljšao bioraspoloživost drugačije od roditeljskog jedinjenja.
[2087] Stoga, jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima odlično oralno apsorbovanje i može biti koristan agens pri lečenju i/ili sprečavanju simptoma i/ili bolesti uzrokovane infekcijom sa influenca virusom.
[2088] Slike1 do 4 prikazuju rezultat određivanja promena u koncentraciji plazme za Referentni primer 301, za jedinjenja iz Primera 114 i 204 pripremljene pretvaranjem jedinjenja iz Referentnog primera 301 kao roditeljsko jedinjenje u prolek, nakon oralnog davanja pacovu pod uslovima koji nisu bez ishrane.
[2089] BA nakon oralnog davanja Primera 114 i 204 je 6.8% i 13.0%, respektivno. Poboljšanje bioraspoloživosti je primećeno u poređenju sa slučajem oralnog davanja jedinjenja iz Referentnog primera 301 koje je roditeljsko jedinjenje (BA = 2.3%). Tmax vrednost za oba jedinjenja je bilo 1 sat ili manje, i pokazano je da je oralno apsorbovanje bilo visoko. Dodatno, kod jedinjenja iz Primera 114 i 204, koncentracija u uzorcima plazme je bila granica za određivanje ili manje.
[2090] Na osnovu rezultata testa od iznad, otkriveno je da je jedinjenje iz Primera pretvoreno u prolek apsorbovano u telo nakon oralnog davanja i brzo je pretvoreno u roditeljsko jedinjenje u krvi. Stoga, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti koristan agens pri lečenju i/ili sprečavanju simptoma i/ili bolesti uzrokovane infekcijom sa influenca virusom.
Primer 1 formulacije
[2091] Granula koja sadrži sledeće sastojke je proizvedena.
[2092] Jedinjenje predstavljeno sa formulom (I) i laktoza su pušteni kroz sito sa mrežom 60. Kukuruzni skrob je pušten kroz sito sa mrežom 120. Ovo je pomešano u blenderu V tipa. U pomešani prah je dodat vodeni rastvor HPC-L (hidroksipropilceluloza niske viskoznosti) i smeša je gnječena, granulisana (granulisanje istiskivanjem, prečnik pora 0.5-1 mm) i osušen. Dobijena osušena granula je puštena kroz vibrirajuće sito (12/60) kako bi se dobila granula.
Primer 2 formulacije
42
[2093] Granula za obuhvatanje koja sadrži sledeće sastojke je proizvedena.
[2094] Jedinjenje predstavljeno sa formulom (I) i laktoza su pušteni kroz sito sa mrežom 60. Kukuruzni skrob je pušten kroz sito sa mrežom 120. Ovo je pomešano, HPC-L rastvor je dodat u pomešani prah, zatim je smeša gnječena, granulisana i osušena. Dobijena osušena granula je izravnata i zatim je 150 mg napunjeno u tvrdu želatinsku kapsuli br.4.
Primer 3 formulacije
[2095] Tableta koja sadrži sledeće sastojke je proizvedena.
[2096] Jedinjenje predstavljeno sa formulom (I), laktoza, mikrokristalna celuloza i CMC_Na (natrijumova so karboksimetilceluloze) su pušteni kroz sito sa mrežom 60 i pomešani. Magnezijum stearat je dodat u pomešani prah kako bi se dobio pomešani prašak za tabletu Pomešani prašak je kompresovan direktno kako bi se dobila tableta od 150 mg.
Primer 4 formulacije
[2097] Sledeći sastojci su pomešani pod zagrevanjem i zatim sterilisani kako bi se dobio rastvor za ubrizgavanje.
[Industrijska primenljivost]
[2098] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima aktivnost inhibiranja endonukleaze zavisne od kape (CEN) nakon apsorbovanja u telo. Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti koristan agens pri lečenju i/ili sprečavanju simptoma i/ili bolesti uzrokovane infekcijom sa influenca virusom.
4
Claims (24)
- Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I): [Hemijska formula 1], farmaceutski prihvatljiva so ili solvat: (gde P<R>je grupa izabrana iz sledećih formula a) do y): a) -C(=O)-P<R0>, b) -C(=O)-P<R1>, c) -C(=O)-L-P<R1>, d) -C(=O)-L-O-P<R1>, e) -C(=O)-L-O-L-O-P<R1>, f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P<R1>, g) -C(=O)-O-P<R2>, h) -C(=O)-N(P<R2>)2, i) -C(=O)-O-L-O-P<R2>, j) -CH2-O-P<R3>, k) -CH2-O-L-O-P<R3>, l) -CH2-O-C(=O)-P<R3>, m) -CH2-O-C(=O)-O-P<R3>, n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-P<R3>, o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-P<R3>, p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-P<R3>, q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(P<R3>)2, r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P<R3>, s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P<R3>)2, t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P<R3>, u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P<R3>, v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2, w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2, x) -CH2- P<R4>(izuzev benzil grupe) y) -C(=N<+>P<R5>2)(-NP<R5>2) (gde L je pravi ili granati niži alkilen, K je vodonik, ili pravi ili granati niži alkil, P<R0>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, ili niži alkenil opciono supstituisan 44 supstituentnom grupom F, P<R1>je karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, niži alkilamino opciono supstituisan supstituentnom grupom F, ili niži alkiltio opciono supstituisan supstituentnom grupom F, P<R2>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, ili heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, P<R3>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, niži alkilamino opciono supstituisan supstituentnom grupom F, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan supstituentnom grupom F, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan supstituentnom grupom F, ili niži alkilsilil, P<R4>je karbociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, ili heterociklična grupa opciono supstituisana supstituentnom grupom F, i P<R5>je niži alkil opciono supstituisan supstituentnom grupom F; Supstituentna grupa F; okso, niži alkil, hidroksi niži alkil, amino, niži alkilamino, karbocikl nižeg alkila, niži alkil karbonil, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil karbonilamino, niži alkil karboniloksi, niži alkiloksikarbonil, niži alkiloksi, cijano, i nitro); R<1a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, -Z-N(R<A1>)(R<A2>), -Z-N(R<A3>)-SO2-(R<A4>), -Z-C(=O)-N(R<A5>)-SO2-(R<A6>), -Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>, -Z-S-R<A9>, -Z-SO2-R<A10>, -Z-S(=O)-R<A11>, -Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>, -Z-N(R<A14>)-C(=O)-N(R<A15>)(R<A16>), -Z-C(=O)-N(R<A17>)-C(=O)-N(R<A18>)(R<A19>), -Z-N(R<A20>)-C(=O)-C(=O)-R<A21>, ili -Z-B(-OR<A22>)(-OR<A23>) (gde R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A5>, R<A7>, R<A8>, R<A9>, R<A12>, R<A13>, R<A14>, R<A15>, R<A16>, R<A17>, R<A18>, R<A19>, R<A20>, i R<A21>svaki je nezavisno izabran iz supstituentne grupe koja sadrži vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikličnu grupu opciono supstituisanu sa supstituentnom grupom C, heterocikličnu grupu opciono supstituisanu sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C i heterocikl nižeg alkila 4 opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, R<A4>, R<A6>, R<A10>i R<A11>svaki je nezavisno izabran iz supstituentne grupe koja sadrži niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikličnu grupu opciono supstituisanu sa supstituentnom grupom C, heterocikličnu grupu opciono supstituisanu sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, R<A1>i R<A2>, R<A15>i R<A16>, i R<A18>i R<A19>svaki se može uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl, R<A22>i R<A23>su svaki nezavisno atom vodonika, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, ili R<A22>i R<A23>mogu biti uzeti zajedno s susednim atomom da bi se formirao heterocikl, i Z je jednolančani ili pravi ili granati niži alkilen); R<2a>je vodonik, halogen, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, -Z-N(R<B1>)-SO2-R<B2>, -Z-N(R<B3>)-C(=O)-R<B4>, -Z-N(R<B5>)-C(=O)-O-R<B6>, -Z-C(=O)-N(R<B7>)(R<B8>), -Z-N(R<B9>)(R<B10>), ili -Z-SO2-R<B11> (gde R<B1>, R<B3>, R<B4>, R<B5>, R<B6>, R<B7>, R<B8>, R<B9>, i R<B10>svaki je nezavisno izabran iz supstituentne grupe koja se sastoji iz vodonika, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, nižeg alkenila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, nižeg alkinila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i heterocikla nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, R<B2>i R<B11>svaki je nezavisno izabran iz supstituentne grupe koja sadrži niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikličnu grupu opciono supstituisanu sa supstituentnom grupom C, heterocikličnu grupu opciono supstituisanu sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, R<B7>i R<B8>, i R<B9>i R<B10>svaki se može uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl i Z je jednostruki ili pravi ili granati niži alkilen); R<3a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil 4 opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikličnom grupom opciono supstituisanom sa supstituentnom grupom C, karbociklom nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklom oksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, -Z-N(R<C1>)-SO2-R<C2>, -Z-N(R<C3>)-C(=O)-R<C4>, -Z-N(R<C5>)-C(=O)-O-R<C6>, -Z-C(=O)-N(R<C7>)(R<C8>), -Z-N(R<C9>)(R<C10>), -Z-SO2-R<C11>, ili -Z-N(R<C12>)-O-C(=O)-R<C13> (gde R<C1>, R<C3>, R<C4>, R<C5>, R<C6>, R<C7>, R<C8>, R<C9>, R<C10>, R<C12>, i R<C13>svaki je nezavisno izabran iz supstituentne grupe koja se sastoji iz vodonika, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, R<C2>i R<C11>svaki je nezavisno izabran iz supstituentne grupe koja sadrži niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, R<C7>i R<C8>, i R<C9>i R<C10>svaki može se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl i Z je jednostruki pravi ili granati niži alkilen) i; a) bilo B<1>ili B<2>je CR<5a>R<6a>, i drugi je NR<7a>, ili b) B<1>je CR<8a>R<9a>i B<2>je CR<10a>R<11a>, R<5a>, R<6a>, R<7a>, R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>svaki je nezavisno izabran iz supstituentne grupe koja sadrži vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C , niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksinilalkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, -Y-S-R<D1>, -Z-S(=O)-R<D2>, -Z-SO2-R<D3>, -C(=O)-C(=O)-R<D4>, -C(=O)-N(R<D5>)(R<D6>), -Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>), -Z-CH2-R<D10>, -Z-N(R<D11>)-C(=O)-O-R<D12>, ili -Z-N(R<D13>)-C(=O)-R<D14>, ili R<5a>i R<6a>mogu se uzeti zajedno da bi se formirala heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C (gde R<D1>, R<D4>, R<D5>, R<D6>, R<D9>, R<D11>, R<D12>, R<D13>, i R<D14>svaki je nezavisno izabran iz supstituentne grupacije vezivanja vodonika, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, R<D2>i RD3 su svaki nezavisno izabrani od supstituentne grupacije koja sadrži niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, R<D7>, R<D8>, i R<D10>su svaki nezavisno karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, ili heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, R<D5>i R<D6>može se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl, Y je pravi ili granati niži alkilen, i Z je jednostruki pravi ili granati niži alkilen), i R<D5>i R<D6>mogu se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao karbocikl; 1) kada B<1>je CR<5a>R<6a>i B<2>je NR<7a>, R<3a>i R<7a>mogu se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D, 2) kada B<1>je NR<7a>i B<2>je CR<5a>R<6a>, R<3a>i R<6a>mogu se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D, ili 3) kada B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>, R<8a>i R<10a>mogu se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao karbociklil ili heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D, ili R<3a>i R<11a>mogu se uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D; gde kada B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>, i R<9a>je vodonik, i R<11a>je vodonik, i) bilo R<8a>ili R<10a>je -Z-C(R<E1>)(R<E2>)(R<E3>), -Y-S-R<E4>, -Z-CH2-R<E5>, 4 ili grupa prikazana ispod: [Hemijska formula 2](gde R<E1>i R<E2>su svaki nezavisno, izabrani iz supstituentne grupe koja se sastoji iz karbociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, i heterociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, R<E3>je izabran iz supstituentne grupe koja se sastoji iz vodonika, nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, nižeg alkenila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, nižeg alkinila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, heterociklične grupe opciono supstituisane sa supstituentnom grupom C, karbocikla nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i heterocikla nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, R<E4>je izabran iz supstituentne grupne grupe karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, R<E5>je aromatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, R<E6>je izabran iz supstituentne grupe C, m je ceo broj 0 ili 1 ili više, pod uslovom da svaki R<E6>jeste iz iste ili različite grupe izabrane iz supstituentne grupe C, Y je pravi ili granati niži alkilen, i Z je jednostruki pravi ili granati niži alkilen); i ii) drugi od R<8a>ili R<10a>je vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, -Y-S-R<F1>, -C(=O)-C(=O)-R<F2>, 4 ili -C(=O)-N(R<F3>)(R<F4>) (gde R<F1>, R<F2>, R<F3>, i R<F4>svaki je nezavisno izabran iz supstituentne grupacije vezivanja vodonika, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i Y je pravi ili granati niži alkilen); pod uslovom da su sledeći c) i d) izuzeti c) R<5a>, R<6a>, i R<7a>su svi vodonik. d) R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>su svi vodonik.; Supstituentna grupa C: halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, niži alkiniloksi, niži alkiltio, hidroksi niži alkil, karbociklična grupa, heterociklična grupa, heterociklična grupa supstituisana sa okso, karbocikl niži alkiloksi, karbociklični oksi niži alkil, karbocikl niži alkoksi oksi niži alkil, heterocikl niži alkiloksi, heterocikloksi alkil, heterociklični niži alkoksi oksi niži alkil, halogeno niži alkiloksi, niži alkoksi oksi niži alkil, niži alkoksi oksi alkiloksi, niži alkilkarbonil, niži alkilkarboniloksi, niži alkiloksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonilamino, halogeno niži alkilkarbonilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfinil, i niži alkilsulfonilamino; Supstituentna grupa D: halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkoksi, karbocikl niži alkoksi, heterocikl niži alkoksi, halogeno niži alkiloksi, niži alkoksi oksi niži, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfonilamino, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciona supstituisan sa supstituentnom grupom C , i heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C; gde niži alkil znači pravi ili granati alkil sa ugljenikovim brojem od 1 do 6; niži alkenil znači pravi ili granati alkenil sa ugljenikovim brojem od 2 do 6; niži alkinil znači pravi ili granati alkinil ugljenikovog broja od 2 do 8; niži alkilen znači divalentni pravi ili granati alkil sa ugljenikovim brojem od 1 do 6.
- 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<1a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, -Z-N(R<A1>)(R<A2>), -Z-N(R<A3>)-SO2-(R<A4>), -Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>, -Z-S-R<A9>, -Z-SO2-R<A10>, -Z-N(R<A12>)-C(O)-O-R<A13>, -Z-N(R<A20>)-C(=O)-C(=O)-R<A21>, ili -Z-B(-OR<A22>)(-OR<A23>) (supstituentna grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A4>, R<A7>, R<A8>, R<A9>, R<A10>, R<A12>, R<A13>, R<A20>, R<A21>, R<A22>, R<A23>, i Z su isti kao i oni iz patentnog zahteva 1).
- 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<1a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, -Z-N(R<A1>)(R<A2>), -Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>, -Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>, ili -Z-B(-OR<A22>)(-OR<A23>) (supstituentna grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A7>, R<A8>, R<A12>, R<A13>, R<A22>, R<A23>, i Z su isti kao i oni iz patentnog zahteva 1).
- 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<1a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, ili -Z-N(R<A1>)(R<A2>) (supstituentna grupa C, R<A1>, R<A2>, i Z su isti kao i oni iz patentnog zahteva 1).
- 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<1a>je vodonik, ili karboksi.
- 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<2a>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, ili -Z-N(R<B9>)(R<B10>) (supstituentna grupa C, R<B9>, R<B10>, i Z su isti kao i oni iz patentnog zahteva 1).
- 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<2a>je vodonik ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C (supstituentna grupa C je ista kao i iz patentnog zahteva 1).
- 8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<3a>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, -Z-N(R<C1>)-SO2-R<C2>, -Z-N(R<C3>)-C(=O)-R<C4>, -Z-N(R<C5>)-C(=O)-O-R<C6>, -Z-C(=O)-N(R<C7>)(R<C8>), ili -Z-N(R<C9>)(R<C10>) 1 (supstituentna grupa C, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<C4>, R<C5>R<C6>, R<C7>, R<C8>, R<C9>, R<C10>, i Z su isti kao i oni iz patentnog zahteva 1).
- 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<3a>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, (supstituentna grupa C je ista kao i ona iz patentnog zahteva 1).
- 10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>, i R<5a>, R<6a>i R<7a>su svi nezavisno vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklooksikarbonil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, -Y-S-R<D1>, -Z-S(=O)-R<D2>, -Z-SO2-R<D3>, -C(=O)-C(=O)-R<D4>, -C(=O)-N(R<D5>)(R<D6>), -Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>), -Z-N(R<D11>)-C(-O)-O-R<D12>, ili -Z-N(R<D13>)-C(=O)-R<D14> (supstituentna grupa C, R<D1>, R<D>2, R<D>3, R<D4>, R<D5>, R<D6>, R<D7>, R<D8>, R<D9>, R<D11>, R<D12>, R<D13>, R<D14>, Y, i Z su isti kao i oni iz patentnog zahteva 1).
- 11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>, R<5a>je vodonik, R<6a>je vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i R<7a>je niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, ili -Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>) (supstituentna grupa C, R<D7>, R<D8>, R<D9>, i Z su isti kao i oni iz patentnog zahteva 1).
- 12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je CR<5a>R<6a>, i B<2>je NR<7a>, R<5a>je vodonik, R<6a>je vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, i 2 R<7a>je niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, ili -Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>) (supstituentna grupa C, R<D7>, R<D8>, R<D9>, i Z su isti kao i oni iz patentnog zahteva 1).
- 13. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 11 ili 12, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<7a>je grupa prikazana ispod: [Hemijska formula 3](gde R<E6>i m su isti kao i oni iz patentnog zahteva 1, i svaki R<E6>je iz istih ili različitih grupa izabranih iz supstituentne grupe C).
- 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<1a>je vodonik, ili karboksi, R<2a>je vodonik, R<3a>je niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, B<1>je NR<7a>, i B<2>je CH2, i R<7a>je grupa prikazana ispod: [Hemijska formula 4](gde supstituentna grupa C, R<E6>, i m su isti kao i oni iz patentnog zahteva 1, i svaki je iz istih ili različitih grupa izabranih iz supstituentne grupe C).
- 15. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>, R<9a>je vodonik, i R<11a>je vodonik, i i) bilo R<8a>ili R<10a>je grupa prikazana ispod: [Hemijska formula 5](gde R<E6>i m su isti kao i oni iz patentnog zahteva 1, i svaki R<E6>je iz istih ili različitih grupa izabranih iz supstituentne grupe C); i ii) drugi je R<8a>ili R<10a>je vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C (supstituentna grupa C je ista kao i iz patentnog zahteva 1).
- 16. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je CR<5a>R<6a>, i B<2>je NR<7a>, R<6a>je vodonik, R<3a>i R<7a>uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D, i R<5a>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, -Y-S-R<D1>, -C(=O)-C(=O)-R<D2>, ili -C(=O)-N(R<D3>)(R<D4>) (gde R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<D4>, Y, supstituentna grupa C i supstituentna grupa D su isti kao i oni iz patentnog zahteva 1).
- 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<5a>je vodonik, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, ili heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C (gde supstituentna grupa C je ista kao i iz patentnog zahteva 1).
- 18. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>, R<9a>je vodonik, i R<10a>je vodonik, 4 R<3a>i R<11a>uzeti zajedno sa susednim atomom da bi se formirao heterocikl opciono supstituisan supstituentnom grupom D, i R<8a>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, karbocikl oksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, -Y-S-R<D1>, -C(=O)-C(=O)-R<D2>, ili -C(=O)-N(R<D3>)(R<D4>) (gde R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<D4>, Y, supstituentna grupa C i supstituentna grupa D su isti kao i oni iz patentnog zahteva 1).
- 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 18, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<8a>je vodonik, karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, ili heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C (gde supstituentna grupa C je ista kao i iz patentnog zahteva 1).
- 20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 16 do 19, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde supstituentna grupa D je karbociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, heterociklična grupa opciono supstituisana sa supstituentnom grupom C, karbocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C, ili heterocikl nižeg alkila opciono supstituisan sa supstituentnom grupom C (gde supstituentna grupa C je ista kao i iz patentnog zahteva 1).
- 21. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 161 do 20, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde P<R>je grupa izabrana iz sledećih formule: a) -C(=O)-P<R0>, b) -C(=O)-P<R1>, l) -CH2-O-C(=O)-P<R3>, m) -CH2-O-C(=O)-O-P<R3>, n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-P<R3>, p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-P<R3>, (gde L je pravi ili granati niži alkilen, P<R0>je niži alkil, P<R1>je karbociklična grupa, ili heterociklična grupa P<R3>je niži alkil, karbociklična grupa, ili heterociklična grupa).
- 22. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 21, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
- 23. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 21, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili farmaceutski sastav prema zahtevu 22 za upotrebu pri lečenju i/ili sprečavanju influence.
- 24. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 21, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 22 za upotrebu u metodi lečenja influence koja sadrži inhibirajuću endonukleazu zavisnu od kape.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010213012 | 2010-09-24 | ||
| PCT/JP2011/071446 WO2012039414A1 (ja) | 2010-09-24 | 2011-09-21 | 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体のプロドラッグ |
| EP11826859.8A EP2620436B1 (en) | 2010-09-24 | 2011-09-21 | Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS57490B1 true RS57490B1 (sr) | 2018-10-31 |
Family
ID=45873898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20180908A RS57490B1 (sr) | 2010-09-24 | 2011-09-21 | Supstituisani prolek derivata policikličnog karbamoil piridona |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US8987441B2 (sr) |
| EP (1) | EP2620436B1 (sr) |
| JP (2) | JP5553393B2 (sr) |
| KR (1) | KR101773226B1 (sr) |
| CN (1) | CN103228653B (sr) |
| AU (1) | AU2011307087B2 (sr) |
| BR (1) | BR112013006722B1 (sr) |
| CA (1) | CA2812363C (sr) |
| DK (1) | DK2620436T3 (sr) |
| ES (1) | ES2683153T3 (sr) |
| FR (1) | FR21C1012I2 (sr) |
| HR (1) | HRP20181250T1 (sr) |
| HU (2) | HUE039859T2 (sr) |
| LT (2) | LT2620436T (sr) |
| MX (1) | MX2013003139A (sr) |
| NO (2) | NO2021011I1 (sr) |
| PL (1) | PL2620436T3 (sr) |
| PT (1) | PT2620436T (sr) |
| RS (1) | RS57490B1 (sr) |
| RU (1) | RU2608519C2 (sr) |
| SI (1) | SI2620436T1 (sr) |
| TR (1) | TR201810736T4 (sr) |
| TW (1) | TWI518085B (sr) |
| WO (1) | WO2012039414A1 (sr) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2444400T3 (pl) * | 2009-06-15 | 2018-08-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Podstawiona policykliczna pochodna karbamoilopirydonowa |
| RU2014113230A (ru) * | 2011-10-12 | 2015-11-20 | Шионоги Энд Ко., Лтд. | Полициклическое производное пиридона, обладающее ингибирующей активностью в отношении интегразы |
| SI3067358T1 (sl) | 2012-12-21 | 2019-12-31 | Gilead Sciences, Inc. | Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba |
| HK1211286A1 (en) | 2013-01-08 | 2016-05-20 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
| NO2865735T3 (sr) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
| AU2014286993B2 (en) | 2013-07-12 | 2018-10-25 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of HIV infections |
| HK1225382A1 (zh) | 2013-09-12 | 2017-09-08 | Alios Biopharma, Inc. | 噠嗪酮化合物及其用途 |
| PE20160661A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-08-05 | Alios Biopharma Inc | Compuesto de azapiridona y sus usos de los mismos |
| NO2717902T3 (sr) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
| TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
| TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
| WO2016005331A1 (en) * | 2014-07-07 | 2016-01-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridopyrazine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of influenza |
| WO2016027879A1 (ja) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | 塩野義製薬株式会社 | インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体 |
| TWI695003B (zh) * | 2014-12-23 | 2020-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
| JP6858712B2 (ja) | 2015-01-30 | 2021-04-14 | リーバー インスティテュート フォー ブレイン ディベロップメントＬｉｅｂｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｆｏｒ Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ | Ｃｏｍｔ阻害方法及び組成物 |
| KR20170113650A (ko) * | 2015-02-06 | 2017-10-12 | 밀란 래버러토리스 리미티드 | 돌루테그라비어의 제조 방법 |
| US10208045B2 (en) | 2015-03-11 | 2019-02-19 | Alios Biopharma, Inc. | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
| CA2980362C (en) | 2015-04-02 | 2020-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
| WO2016175224A1 (ja) * | 2015-04-28 | 2016-11-03 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ |
| MX394421B (es) * | 2015-04-28 | 2025-03-24 | Shionogi & Co | Derivados de piridona policiclica sustituida y profarmaco de los mismos |
| CN105030819B (zh) * | 2015-07-06 | 2019-04-05 | 中国科学技术大学 | 一种3-羟基-4-吡啶酮类高分子铁螯合剂的用途 |
| WO2017072341A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
| WO2017091818A1 (en) * | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Lieber Institute For Brain Development | Comt inhibiting methods and compositions |
| EP3391888B1 (en) * | 2015-12-15 | 2023-09-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicine for treating influenza characterized by comprising combination of cap-dependent endonuclease inhibitor with anti-influenza drug |
| WO2017109088A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
| JP6806413B2 (ja) * | 2016-02-03 | 2021-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ |
| ES2881776T3 (es) * | 2016-03-08 | 2021-11-30 | Novartis Ag | Compuestos tricíclicos útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus |
| WO2017158147A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
| WO2017158151A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
| IL263812B2 (en) * | 2016-06-20 | 2023-09-01 | Shionogi & Co | A process for the preparation of a polycyclic derivative of a modified pyridone and a hymane crystal |
| KR20190018469A (ko) * | 2016-08-10 | 2019-02-22 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | 치환된 다환성 피리돈 유도체 및 그의 프로드러그를 함유하는 의약 조성물 |
| JOP20170169A1 (ar) | 2016-08-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو |
| WO2019010094A1 (en) * | 2017-07-06 | 2019-01-10 | Promega Corporation | STERILE SERIES PRO-COELENTERAZINE ANALOGS |
| EP3686201A4 (en) * | 2017-09-18 | 2021-04-28 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | INHIBITOR OF INFLUENZA VIRUS REPLICATION AND ITS USE |
| WO2019070059A1 (ja) * | 2017-10-06 | 2019-04-11 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された多環性ピリドン誘導体の立体選択的な製造方法 |
| CN110041327B (zh) * | 2018-01-17 | 2022-01-21 | 江西彩石医药科技有限公司 | 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用 |
| AU2019210414B2 (en) | 2018-01-17 | 2021-04-01 | Jiangxi Caishi Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Pyridone derivative, composition thereof and application thereof as anti-influenza drug |
| CN111303147B (zh) * | 2018-12-12 | 2024-07-02 | 江西彩石医药科技有限公司 | 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用 |
| CN109503625A (zh) * | 2018-01-19 | 2019-03-22 | 赵蕾 | 一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途 |
| US10596171B2 (en) * | 2018-01-22 | 2020-03-24 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Cap-dependent endonuclease inhibitors |
| PL3759113T3 (pl) | 2018-02-28 | 2025-01-20 | Novartis Ag | Pochodne 10-(di(fenylo)metylo)-4-hydroksy-8,9,9a,10-tetrahydro-7h- pirolo[1’,2’:4,5]pirazyno[1,2-b]pirydazyno-3,5-dionowe i związki pokrewne jako inhibitory replikacji ortomyksowirusów do leczenia grypy |
| CN108440564B (zh) | 2018-04-11 | 2019-08-06 | 安帝康（无锡）生物科技有限公司 | 被取代的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其前药 |
| JP7307412B2 (ja) | 2018-06-27 | 2023-07-12 | 国立大学法人北海道大学 | 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有するアレナウイルス増殖阻害剤 |
| WO2020015669A1 (zh) * | 2018-07-17 | 2020-01-23 | 南京明德新药研发有限公司 | 抗流感病毒三并环衍生物 |
| CN110317211B (zh) * | 2018-07-27 | 2022-05-13 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的多环性吡啶酮化合物及其前药 |
| KR20210074329A (ko) * | 2018-10-10 | 2021-06-21 | 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. | 매크로사이클릭 플루 엔도뉴클레아제 억제제 |
| CA3117453A1 (en) | 2018-10-22 | 2020-04-30 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Antiviral prodrugs and nanoformulations thereof |
| CN109134428A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-01-04 | 南京科技职业学院 | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 |
| WO2020112716A1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-06-04 | Cocrystal Pharma, Inc. | Inhibitors of influenza virus replication |
| CN113382737B (zh) | 2018-11-29 | 2025-06-03 | 内布拉斯加大学董事会 | 抗病毒前药及其纳米制剂 |
| CN113614085B (zh) * | 2019-03-05 | 2022-12-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 流感病毒复制抑制剂及其用途 |
| KR20210137140A (ko) | 2019-03-12 | 2021-11-17 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 인플루엔자 및 합병증 위험 인자를 갖는 대상체에서 치환된 폴리사이클릭 피리돈 유도체 및 그의 전구약물을 사용한 인플루엔자 치료 |
| EP3714889A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-09-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Baloxavir for the prevention of transmission of influenza virus |
| US20220177487A1 (en) * | 2019-04-01 | 2022-06-09 | Nikang Therapeutics, Inc. | Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors |
| RU2720305C1 (ru) * | 2019-05-07 | 2020-04-28 | Андрей Александрович Иващенко | Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения |
| CN111909174B (zh) * | 2019-05-08 | 2022-01-21 | 江西彩石医药科技有限公司 | 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用 |
| CN112174955B (zh) * | 2019-07-05 | 2023-01-13 | 广州南鑫药业有限公司 | 一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸胺衍生物及其用途 |
| CN112174956B (zh) * | 2019-07-05 | 2023-01-13 | 广州南鑫药业有限公司 | 一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸酯衍生物及其用途 |
| BR112022003673A2 (pt) * | 2019-08-27 | 2022-05-24 | Atriva Therapeutics Gmbh | Combinações de inibidores de mek com inibidores de endonuclease dependente de cap |
| CN112521386B (zh) * | 2019-09-19 | 2023-05-26 | 周雨恬 | 具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途 |
| CN112574170A (zh) * | 2019-09-29 | 2021-03-30 | 江西东邦药业有限公司 | 一种二苯并七元环衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2021129602A1 (zh) * | 2019-12-23 | 2021-07-01 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 |
| CN111233891B (zh) * | 2020-03-04 | 2021-05-04 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2021191872A1 (en) * | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Janssen Biopharma, Inc. | Heteroaryl-substituted macrocyclic flu endonuclease inhibitors |
| CN113620948B (zh) * | 2020-05-06 | 2022-11-25 | 太景医药研发(北京)有限公司 | 帽依赖性核酸内切酶抑制剂 |
| RU2745985C1 (ru) * | 2020-05-07 | 2021-04-05 | Андрей Александрович Иващенко | Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19 |
| EP4155312A4 (en) * | 2020-05-21 | 2024-06-19 | Cisen Pharmaceutical Co., Ltd. | CONDENSED RING DERIVATIVES AND THEIR USE IN PHARMACY |
| TWI796701B (zh) * | 2020-05-28 | 2023-03-21 | 太景生物科技股份有限公司 | 用於製備雜環化合物的中間體立體選擇性合成 |
| CN115667269B (zh) * | 2020-06-12 | 2024-09-17 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含吡啶酮稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| US12129265B2 (en) | 2020-07-21 | 2024-10-29 | Ankh Life Sciences Limited | Therapeutic agents and uses thereof |
| AU2021315475A1 (en) * | 2020-07-27 | 2023-03-02 | Cocrystal Pharma, Inc. | Polycyclic cap-dependent endonuclease inhibitors for treating or preventing influenza |
| CN112047945B (zh) * | 2020-09-10 | 2021-11-12 | 浙江大学 | 螺环吡啶酮衍生物及应用 |
| CN112062763B (zh) * | 2020-09-10 | 2021-11-05 | 浙江大学 | 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用 |
| WO2022105669A1 (zh) * | 2020-11-17 | 2022-05-27 | 南京明德新药研发有限公司 | 含Se大环类化合物 |
| CN112480007B (zh) * | 2020-12-08 | 2022-11-18 | 宿迁市科莱博生物化学有限公司 | 一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法 |
| CN112724156B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-05-10 | 深圳市坤健创新药物研究院 | 一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用 |
| CN114907365B (zh) * | 2021-02-09 | 2023-12-01 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种流感病毒抑制剂及其用途 |
| AR124868A1 (es) * | 2021-02-16 | 2023-05-10 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compuestos de heterociclo tetracíclicos útiles como inhibidores de la integrasa del vih |
| WO2022237710A1 (zh) * | 2021-05-10 | 2022-11-17 | 南京征祥医药有限公司 | 治疗流感化合物的晶型及应用 |
| CN118317964A (zh) * | 2021-11-17 | 2024-07-09 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种稠环衍生物的晶型及其制备方法 |
| WO2024098856A1 (zh) * | 2022-11-09 | 2024-05-16 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 |
| WO2024109707A1 (zh) * | 2022-11-21 | 2024-05-30 | 合肥医工医药股份有限公司 | 稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 |
| KR20250156701A (ko) * | 2023-03-15 | 2025-11-03 | 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 | 2’-o-수식 아데노신 포스포르아미다이트 및 그의 중간체의 제조방법 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2280435A (en) | 1993-07-29 | 1995-02-01 | Merck & Co Inc | Anti-viral agent |
| AU2003211381B9 (en) * | 2002-02-19 | 2009-07-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyridazine derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
| EP1549315A4 (en) | 2002-09-11 | 2007-05-23 | Merck & Co Inc | DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS |
| JP3879729B2 (ja) * | 2003-06-04 | 2007-02-14 | 株式会社ノーリツ | ガス燃焼装置 |
| TW200510425A (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
| AU2005227258A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-10-06 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
| CN1930161A (zh) * | 2004-03-09 | 2007-03-14 | P·安杰莱蒂分子生物学研究所 | Hiv整合酶抑制剂 |
| JP2006088173A (ja) * | 2004-09-21 | 2006-04-06 | Sumitomo Light Metal Ind Ltd | ダブルスキン形材の摩擦撹拌接合方法 |
| WO2006066414A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Virochem Pharma Inc. | Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase |
| US7858788B2 (en) | 2005-02-21 | 2010-12-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Bicyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity |
| PL3372281T3 (pl) * | 2005-04-28 | 2021-12-27 | Viiv Healthcare Company | Policykliczne pochodne karbamoilopirydonu o aktywności inhibitorowej wobec integrazy HIV |
| CN101212903B (zh) * | 2005-04-28 | 2013-07-24 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 具有hiv整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物 |
| JP4675828B2 (ja) * | 2005-07-15 | 2011-04-27 | 株式会社リコー | デジタルカメラ |
| BRPI0617842A2 (pt) | 2005-10-27 | 2011-08-09 | Shionogi & Co | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e, composição farmacêutica |
| CN101346376A (zh) * | 2005-10-27 | 2009-01-14 | 盐野义制药株式会社 | 具有hiv整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物 |
| PL2320908T3 (pl) * | 2008-07-25 | 2014-06-30 | Viiv Healthcare Co | Proleki dolutegrawiru |
| KR101772610B1 (ko) * | 2008-07-25 | 2017-09-12 | 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 | 화합물 |
| WO2010011816A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| WO2010011819A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| WO2010011818A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| WO2010011815A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| PL2444400T3 (pl) * | 2009-06-15 | 2018-08-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Podstawiona policykliczna pochodna karbamoilopirydonowa |
| WO2011011483A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
-
2011
- 2011-09-21 US US13/824,723 patent/US8987441B2/en active Active
- 2011-09-21 CA CA2812363A patent/CA2812363C/en active Active
- 2011-09-21 RU RU2013114189A patent/RU2608519C2/ru active
- 2011-09-21 BR BR112013006722-5A patent/BR112013006722B1/pt active IP Right Grant
- 2011-09-21 HU HUE11826859A patent/HUE039859T2/hu unknown
- 2011-09-21 MX MX2013003139A patent/MX2013003139A/es active IP Right Grant
- 2011-09-21 KR KR1020137010331A patent/KR101773226B1/ko active Active
- 2011-09-21 PT PT118268598T patent/PT2620436T/pt unknown
- 2011-09-21 LT LTEP11826859.8T patent/LT2620436T/lt unknown
- 2011-09-21 DK DK11826859.8T patent/DK2620436T3/en active
- 2011-09-21 CN CN201180056716.8A patent/CN103228653B/zh active Active
- 2011-09-21 ES ES11826859.8T patent/ES2683153T3/es active Active
- 2011-09-21 AU AU2011307087A patent/AU2011307087B2/en active Active
- 2011-09-21 TR TR2018/10736T patent/TR201810736T4/tr unknown
- 2011-09-21 PL PL11826859T patent/PL2620436T3/pl unknown
- 2011-09-21 EP EP11826859.8A patent/EP2620436B1/en active Active
- 2011-09-21 JP JP2012535048A patent/JP5553393B2/ja active Active
- 2011-09-21 SI SI201131528T patent/SI2620436T1/en unknown
- 2011-09-21 HR HRP20181250TT patent/HRP20181250T1/hr unknown
- 2011-09-21 WO PCT/JP2011/071446 patent/WO2012039414A1/ja not_active Ceased
- 2011-09-21 RS RS20180908A patent/RS57490B1/sr unknown
- 2011-09-23 TW TW100134256A patent/TWI518085B/zh active
-
2014
- 2014-05-20 JP JP2014104465A patent/JP5777077B2/ja active Active
- 2014-12-05 US US14/562,117 patent/US9758515B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-14 US US15/676,540 patent/US10202379B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-19 US US16/194,504 patent/US20190248785A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-11-15 US US16/684,870 patent/US20200339565A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-03-08 NO NO2021011C patent/NO2021011I1/no unknown
- 2021-03-15 FR FR21C1012C patent/FR21C1012I2/fr active Active
- 2021-03-19 LT LTPA2021505C patent/LTC2620436I2/lt unknown
- 2021-03-23 HU HUS2100010C patent/HUS2100010I1/hu unknown
-
2023
- 2023-08-04 US US18/230,392 patent/US20240182463A1/en active Pending
-
2025
- 2025-08-28 NO NO2025040C patent/NO2025040I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240182463A1 (en) | Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug | |
| JP6004552B2 (ja) | 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体 | |
| JPH0577676B2 (sr) |