[go: up one dir, main page]

CZ136999A3 - Substituované tricyklické sloučeniny - Google Patents

Substituované tricyklické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ136999A3
CZ136999A3 CZ991369A CZ136999A CZ136999A3 CZ 136999 A3 CZ136999 A3 CZ 136999A3 CZ 991369 A CZ991369 A CZ 991369A CZ 136999 A CZ136999 A CZ 136999A CZ 136999 A3 CZ136999 A3 CZ 136999A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
carbamoylcarbazol
oxyacetic acid
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
CZ991369A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin Alan Anderson
Nicholas James Bach
Jolie Anne Bastian
Nancy Kay Harn
Richard Waltz Harper
Gary Alan Hite
Michael Dean Kinnick
Ho-Shen Lin
Richard James Loncharich
Iii John Mcneill Mcgill
Edward David Mihelich
John Michael Morin Jr.
Michael Leroy Phillips
Michael Enrico Richett
Daniel Jon Sall
Jason Scott Sawyer
Richard Walter Schevitz
Robert Theodore Vasileff
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ136999A3 publication Critical patent/CZ136999A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se nových substituovaných tricyklických organických sloučenin použitelných pro inhibici SPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin za podmínek jako je septický šok.
Dosavadní stav techniky
Struktura a fyzikální vlastnosti lidské nepankreatické sekreční fosfolipázy A2 (nadále označované jako, sPLA2) byly podrobně popsány ve dvou článcích, konkrétně, Cloning a Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present v Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid autorů Seilhamer, Jeffrey J. ; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A. ; Kloss, Jean; a Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, vyšlo 5. dubna, str. 5335-5338,1989; a Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2 autorů Kramer, Ruth M. ; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; a Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, vyšlo 5. dubna, str. 5768-5775,1989; jejichž objevy jsou zde zahrnuty jako reference.
Předpokládá se, že SPLA2 je enzym, omezující rychlost v kaskádě arachídonové kyseliny, která hydrolýzuje membránové fosfolipidy. Je proto důležité vyvinout sloučeniny, které jsou schopné inhibice sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin
(například arachidonové kyseliny). Takové sloučeniny by byly užitečné obecně při léčbě stavů indukovaných a/nebo udržovaných nadprodukcí sPLA2, jako je septický šok, respirační distres syndrom dospělých osob, pankreatitida, traumatický šok, bronchiální astma, alergická rinitida, revmatická artritida a podobně.
Je žádoucí vyvinout nové sloučeniny a způsoby léčení pro onemocnění indukované sPLA2.
Alexander a kol., US patenty č. 3,939,177 a 3,979,391, popisují 1,2,3,4-tetrahydrok.arbazoly, použitelné jako antibakteriální činidla.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká tricyklických sloučenin popsaných níže podaným obecným vzorcem (I):
ve kterém;
Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl,
R?r) je zvolen ze souborů (a) , (b) a (c) , ve kterých;
• * (a) představuje - (C5-C20) alkyl, - (C5-C20) alkenyl, - (C5C2o) alkinyl, karbocyklické zbytky nebo heterocyklické zbytky, nebo (b) je prvek souboru (a) , substituovaný jedním nebo více nezávisle zvolenými neinterferujícími substituenty; nebo (c) představuje skupinu -(L)-R ; ve které (L) je divalentní vazebná skupina 1 až 12 atomů zvolená ze souboru, který zahrnuje atom uhlíku, atom vodíku, atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; přičemž kombinace atomů v — (L) — jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího (i) pouze atom uhlíku a atom vodíku, (ii) pouze jeden atom síry, (iii) pouze jeden atom kyslíku, (iv) pouze jeden nebo dva atomy dusíku a atom vodíku, (v) atom uhlíku, atom vodíku a pouze jeden atom síry a (ví) pouze atom uhlíku, atom vodíku a atom kyslíku; a kde R80 představuje skupinu, zvolenou ze souborů (a) nebo (b);
R21 představuje neinterferující substituent, přičemž f je rovno
1-3;
R1 představuje -NHNH2,-NH2 nebo -CONH2;
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího -OH a -O(CH2)tR5', kde R5' představuje H, -CN, -NH2, -CONH2, -CONR9R10, -NHSO2R15; -CONHSO2R15, kde R15 představuje - (Ci-Ce) alkyl nebo -CF3; fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2 (C1-C4) alkyl; a - (La)-(kyselinotvorná skupina) , kde -(La)- představuje vazebnou skupinu kyseliny, která má délku od 1 do 7 a t j e rovno 1-5;
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího neinterferující substituent, karbocyklické zbytky, karbocyklické zbytky substituované neinterferujícími substituenty, heterocyklické zbytky a heterocyklické zbytky substituované neinterferujícími substi t uenty;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných racemátu, solvátů, tautomerů, optických isomerů, prekurzorových derivátů nebo solí.
Tyto substituované tricyklické sloučeniny jsou účinné pro inhibici sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin u člověka.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, nosiči a excipienty.
Předložený vynález se také týká způsobu inhibice sPLA2, zahrnující podávání savci, který má potřebu takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se také dále týká způsobu selektivní inhibice sPLA2 u savce, který má potřebu takové léčby,zahrnující podávání uvedenému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Předložený vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce I jako léčiva pro léčení zánětlivých onemocnění jako je septický šok, respírační dístres syndrom dospělých osob, pankreatitída, traumatický šok, bronchiální astma, alergická rinitida, revmatická artritida, cystická fibróza, mrtvice, akutní bronchitida, chronická bronchitida, akutní bronchiolitida, chronická bronchiolitida, osteoartritida, dna, spondylartropatie, ankylosující spondylitida, Reiterův syndrom, psoriatická artropatie, enterapatrická spondylitida, juvenilní artropatie nebo juvenilní ankylosující spondylitida, reaktivní
* · · · • · * · · · artropatie, infekční nebo post-infekční artritida, gonokoková artritida, tuberkulózní artritida, virální artritida, fungální artritida, syfilitická artritida, Lymská nemoc, artritida související s vaskulitickými syndromy, nodózní polyarteritida, hypersensitivní vaskulitida, Luegenecova granulomatóza, revmatická polymyalgie, velkobuněčná arteritida, artropatie z ukládání vápníkových krystalů, pseudo dna, neartikulární revmatismus, bursitida, tenosynovitida, epikondylitida (tenisový loket), syndrom karpálního tunelu, poškození opakovanou činností (psaní na stroji), různé formy artritidy, neuropatická kloubní onemocnění (Charcotův kloub), hemartróza (hemartrózní), Henoch-Schonleinova purpura, hypertrofní osteoartropatie, multicentrální retikulohistiocytóza, artritida související s jistými onemocněními, surkoilóza, hemochromatóza, srpkovitost a další hemoglobinopatie, hyperlipoproteinémie, hypogamaglobulinérníe, hyperparatyreoidismus, akromegalie, familiální středomořská horečka, Behatova nemoc, systemický lupus erythrematodes nebo recidivující polychondritidy a vztahující se nemoci, které zahrnuje podávání savci, který má potřebu takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I v množství dostatečném k inhibici sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin a tím k inhibici nebo prevenci kaskády arachidonové kyseliny a jejích škodlivých produktů.
Tento vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce II
ve kterém;
Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl,
R21 představuje neinterferující substituent; R1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;
Rz je zvolen ze souboru, zahrnuj ícího skupiny -OH a -O(CH2}mR5f
kde
R5 představuje H, -CO2H, -CONH2, -CO2 (Cx-C4 alkyl) ;
-P (R6R7)
kde R6 a R' představují nezávisle na sobě -OH nebo -0 (C3 —
C4)alkyl; SO3H, S03| :Ci-C4 alkyl), tetrazolyl, -CN, -NH2,
-NHS02R15, -C0NHS02R15; kde R15 představuje - (Ci-C6) alkyl nebo -CF3; fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2 (C1-C4)alkyl, kde m je rovno 1-3;
R3 představuje H, -O (C1-C4) alkyl, atom halogenu, -(C3CJalkyl, fenyl, -{C1-C4)alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou - (Ci-C6) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH20Si (Ci-Ce) alkyl, furyl, thiofenyl, - (Ci~C6) hydroxyalkyl, -(ΟχC6) alkoxy (Ci-C6) alkyl, - (Ci-C6) alkoxy (Ci-Ce} alkenyl; nebo -(CH2) nR8, kde R8 představuje H, -CONH2, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (C1-C4) alkyl, - (Ci-CU alkylfenyl nebo -fenyl (Ci-C4)alkyl a n je rovno 1 až 8; a
R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, -(C3-C14) cykloalkyl, pyridyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou 1-5 substituentů, zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny - (Ci— C6) alkyl, atom halogenu, -CF3, -OCF3 , - (C1-C4) alkoxy, -CN, - (Ci~ C4) alkylthio, fenyl (Cx-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl, fenyl, fenoxy, -OR9, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl nebo -fenyl{C1-C4)alkyl; tetrazol; tetrazol substituovaný skupinou - {C1-C4) alkyl nebo - (C1-C4) alkylfenyl nebo naftyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných racemátu, solvátů, tautomerů, optických isomeru, prekurzorových derivátů nebo solí;
a) esterifikací sloučeniny obecného vzorce XVI
O (Xvi) kde X představuje atom halogenu;
pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XV
(XV) kde PG je skupina chránící kyselinu
b) redukcí sloučeniny obecného vzorce XV pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XIV
(XIV) kde PG je skupina chránící kyselinu
c) kondenzací sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XIII • A* · ♦ ·
A · »· ♦ a a
(XIII) kde R3(a) představuje H, -O (C1-C4) alkyl, atom halogenu, -{Ci~ Cg)alkyl, fenyl, - (C1-C4) alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou - (Ci-C6) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi (Ci~ hydroxyalkyl, (Ci-Ce) alkenyl;
- (CLnebo 9
Cg) alkyl, furyl, thiofenyl, -(Ci-Cg)
Cg) alkoxy (Ci-C6 alkyl, - {Ci-C6) alkoxy
-(CH3) nR8, kde R8 představuje H, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R a R10 představují nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl nebo -fenyl (C1-C4) alkyl a n je rovno 1 až 8;
pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XII
(XII)
d) cyklizaci sloučeniny obecného vzorce XII pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XI ····
(XI)
e)alkylací sloučeniny obecného vzorce XI alkylačním činidlem obecného vzorce XCH2R4, kde X představuje atom halogenu pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce X
f) dehydrogencí sloučeniny obecného vzorce X pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce IX ··♦·
ch2r4 (IX)
g) aminací sloučeniny obecného vzorce sloučeniny obecného vzorce VIII
• · ··
IX pro vytvoření (VIII)
h)alkylací sloučeniny obecného vzorce VIII alkylačním činidlem obecného vzorce XCH2R15 kde X představuje atom halogenu a R15 představuje -CO2R16, -SO3R16, -P (0) (OR16)2 nebo -P (0} (OR16) H, kde R16 představuje ochrannou skupinu kyseliny pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce VII • 444
44 4« 44 • · · 4 4 « 4
4 4444 4 44 4
44 44 · · 4 444
0 4 4 4 4
44 · 4 44
R
ch2r4 (VII)
i) případně hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VII pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce I a případně salifikací sloučeniny obecného vzorce I.
Tento vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce II nebo farmaceuticky přijatelných racemátů, solvátů, tautomer, optických isomerů, prekurzorových derivátů nebo solí; který zahrnuje následující kroky:
a) esterifikaci sloučeniny obecného vzorce XVI
O
XVI
- 13 ·**· «» ·» ·« 4 « · · · · · 4 * · · · * « * · 4 · * · 9 *9 999 4 » · · · · 44 ·4 99 ·· kde X představuje atom halogenu pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XV
XV kde PG je skupina chránící kyselinu;
b) kondenzaci sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XVII
pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XVIII • · « ·
9· · · ·· ··
XVIII
c) cyklizaci sloučeniny obecného vzorce sloučeniny obecného vzorce XIX.
XVIII pro vytvoření
XIX
d)alkylaci sloučeniny obecného vzorce XIX alkylačnlm činidlem obecného vzorce XCHjR'5, kde X představuje atom halogenu, pro vytvořeni sloučeniny obecného vzorce XX • fcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc
XX e} dealkylaci sloučeniny obecného vzorce XX pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce IX
IX
f) aminaci sloučeniny obecného sloučeniny obecného vzorce VIII vzorce
IX pro vytvoření ,21
R3(a)
VIII
g)alkylaci sloučeniny obecného vzorce VIII alkylačním činidlem obecného vzorce XCH2R15, kde X představuje atom halogenu a R15 představuje -CO2R
-SO3R16,
P (0) (OR16)2 nebo -P (0) (OR16) H, kde R16 představuje ochrannou skupinu kyseliny pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce VII
R
VII
h) případně hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce VII pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce I a případně salifikaci sloučeniny obecného vzorce I.
···*
- 17 Tento vynález se kromě toho týká nových meziproduktů obecného vzorce III
(III) ve kterém;
PG představuje ochrannou skupinu kyseliny představuje neinterferující substituent; představuje H nebo CH2R4, kde představuje H, - (C5-C14) alkyl, - (C3-C14) cykloalkyl, pyridyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou 1-5 substituentu, zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny -(Ci-Cg)alkyl, atom halogenu, -CF3, -OCF3 , - (C1-C4) alkoxy, -CN, —(Ci—
C4) alkylthio, fenyl (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl, fenyl, fenoxy, -0R9, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl nebo -fenyl(C1-C4)alkyl; tetrazol;tetrazol substituovaný skupinou - (C1-C4) alkyl nebo - (C1-C4) alkylfenyl (a i představuje H, -0 (C1-C4) alkyl, atom halogenu, nebo naftyl; - (Ci-C6) alkyl, fenyl, [C1-C4) alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou
-(Ci-C6)alkyl, atomem halogenu nebo C6)alkyl, furyl, thiofenyl, - (Ci-C6) C6)alkoxy (Ci-C6) alkyl, - (Ci-C6) alkoxy
-CF3; -CH2OSi hydroxyalkyl, (C]-C6) alkenyl;
(Ci- (Cůnebo fc··* >α «
• fcfc * · fc · » · fc · · · t · ·
-(CH2)nR8, kde R8 představuje H, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R a R představuji nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl nebo -fenyl (C3C4) alkyl a n je rovno 1 až 8;
Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl; a
X představuje atom halogenu.
V dalším provedení se tento vynález týká meziproduktů obecného vzorce IV
ve kterém;
PG představuje ochrannou skupinu kyseliny
R21 představuje neinterferující substituent
R12 představuje H nebo CH2R4, kde
R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, - (C3-C14) cykloalky 1, pyridyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou 1-5 substituentů, zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny -(Cj-Ce)alkyl, atom halogenu, -CF3, -0CF3 , - (C1-C4) alkoxy, -CN, -(CxC4)alkylthio, fenyl (C1-C4} alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl, fenyl, fenoxy, -OR9, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (C1-C4) alkyl, - (C,-C4) al kyl feny 1 ·
nebo -fenyl (C1-C4)alkyl; tetrazol; tetrazol substituovaný skupinou -(C1-C4)alkyl nebo - (C1-C4) alkylf enyl: nebo naftyl; R3<al představuje H, -0 (C1-C4) alkyl, atom halogenu, - (Ci-C6) alkyl, fenyl, -(C1-C4)alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou - (Ci-C6) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi (Ci~ Οβ) alkyl, furyl, thiofenyl, - (Ci-C6)
C6)alkoxy (Ch-Ce) alkyl, - (Ci-Cg) alkoxy
-(CH2)nR8, kde R8 představuje H, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R a R představují nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (Ci-CJ alkyl, - (Ci-CJ alkylf enyl nebo -fenyl (C3C4) alkyl a n je rovno 1 až 8;
R11 představuje -OH, =0, -0 (Ci-C4) alkyl nebo -O(CH2)R15, kde R15 představuje -CO2R16, -SO3R16, P{O)(OR16)2 nebo -P
H, kde R16 představuje ochrannou skupinu kyseliny; a
A a Z představují nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexenyl za předpokladu, že A a Z nemohou být oba fenyl.
hydroxyalkyl, -(Ci~ (Ci-Ce) alkenyl; nebo (0) (OR16}
V ještě dalším provedení se tento vynález týká nových meziproduktů obecného vzorce
XVIII kde
PG O21 (a| je skupina chránící kyselinu;
představuje neinterferující substituent; a představuje H, -O (C1-C4) alkyl, atom halogenu, - (Ci~C6) alkyl, fenyl, -(C1-C4)alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou - (Ci—Ce) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi (CiC6) alkyl, furyl, thiofenyl, -{Ci-C6)
C6) alkoxy (Ci-C6) alkyl, - (Ci-C6) alkoxy
-(CH2)nR8, kde R8 představuje H, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (C1-C4) alkyl, - (Ci—C4) alkylfenyl nebo -fenyl (CiC4) alkyl a n je rovno 1 až 8.
hydroxyalkyl, (Ci-C6) alkenyl ;
(Cinebo
Další předměty, rysy a výhody předloženého vynálezu se stanou zřejmými z následujícího popisu a přiložených patentových nároků.
Definice:
Jak je zde používán, výraz alkyl sám o sobě nebo nebo jako část jiného substituentu znamená, pokud není uvedeno jinak, monovalentní uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terc.-butyl, isobutyl, sek.-butyl tert butyl, n-pentyl, ísopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl a podobně. Výraz alkyl zahrnuje - (Ci-C2) alkyl, - (CÚ-C4) alkyl, - (Ci-C6) alky 1, - (C5Ci4)alkyl a - (C1-C10) alkyl.
Výraz alkenyl jak je zde používán, představuje olefinicky nenasycenou rozvětvenou nebo lineární skupinu, která obsahuje
9
alespoň jednu dvojnou vazbu. Příklady takových skupin zahrnují zbytky jako je vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl,
3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5hexenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6heptenyl, stejně tak jako dieny a trieny s přímým a rozvětveným řetězcem.
Výraz alkinyl označuje takové zbytky, jako je ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl, heptinyl, stejně tak jako di-and tri-iny.
Výraz halo znamená atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jódu.
Výraz -(Cx-C4) alkoxy, jak je zde používán, označuje skupiny jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tbutoxy a podobné skupiny, připojené ke zbytku molekuly atomem kyslíku.
Výraz fenyl (Ci~C4) alkyl se vztahuje k alkylové skupině s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má od jednoho do čtyř atomů uhlíku, vázaných k fenyiovému kruhu a tento řetězec je připojen ke zbytku molekuly. Typické fenylalkylové skupiny zahrnují benzyl, fenylethyl, fenylpropyl, fenylisopropyl a fenylbutyl.
Výraz (Ci~C4) alkylthio definuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který má od jednoho do čtyř atomů uhlíku, připojených ke zbytku molekuly atomem síry. Typické -(CiC4)alkylthiové skupiny zahrnují methyithio, propylthio, butylthío a podobně.
ethylthio, • 4*44
Výraz - (C3-Cn) cykloalkyl zahrnuje skupiny jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, cyklotridecyl, cyklotetradecy1 a podobně. Výraz -{C3Ci4) cykloalkyl zahrnuje - (C3-C7) cykloalkyl.
Výraz, heterocyklický zbytek, se vztahuje ke zbytkům, odvozeným od monocyklických nebo polycyklických, nasycených nebo nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklických jader, majících 5 až 14 atomů v kruhu a obsahujících od 1 do 3 heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry. Typické heterocyklické zbytky jsou pyridyl, thienyl, fluorenyl, pyrrolyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, fenylímidazolyl, triazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, indolyl, karbazolyl, norharmanyl, dibenzofuranyl, thianaftenyl, dibenzothiofenyl, imidazo(1,2-A)pyridinyl, benzotriazolyl,
1,2-benzisoxazolyl, benzoxazolyl,benzothiazolyl, imidazolyl, thiazolyl, azaindolyl, benzofuranyl, indazolyl, anthranilyl, purinyl, pyridinyl, dipyridylyl, fenylpyridinyl, benzylpyridínyl, pyrimidinyl, fenylpyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,
5-tria zinyl, chinoxa1inyl.
chinolinyl, ftalazinyl, quinazoli nyl
Výraz karbocyklický zbytek se vztahuje ke zbytkům, odvozeným od nasycených nebo nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných 5 až 14 členných organických jader, jejichž atomy vytvářející jádra (jiné než atom vodíku) jsou výhradně atomy uhlíku. Typické karbocyklické zbytky jsou cykloalkyl, cykloalkenyl, fenyl, naftyl, norbornanyl, bicykloheptadienyl, • » tolulyl, xylenyl, indenyl, stilbenyl, terfenylyl, difenylethylenyl, fenylcyklohexyl, acenaftylenyl a anthracenyl, bifenyl, bibenzylyl a vztahující se bibenzylylové homology, reprezentované obecným vzorcem (bb),
(bb) kde n je celé číslo v rozmezí od 1 do 8.
Výraz, neinterferující substituentse vztahuje ke zbytkům, vhodným pro substituci v polohách 1,2, 3,7 a/nebo 8 na tricyklických jádrech (jak je znázorněno v obecném vzorci III) a zbytek nebo zbytky vhodné pro substituci na heterocyklických zbytcích a karbocyklických zbytcích jak bylo definováno výše. Ilustrativní neinterferující zbytky jsou atom vodíku, - (C3CiJalkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkinyl, - (C7-C12) aralkyl,
- (C7-Ci2) alkaryl, - (C3-C8) cykloalkyl, - (C3-Cs) cykloalkenyl, fenyl, tolulyl, xylenyl, bifenyl, - (Ci-C6) alkoxy, -(C2Ce) alkenyloxy, - (C2-Cg} alkinyloxy, - (Ci-Ci2) alkoxyalkyl, -(Ci~
C12) alkoxyalkyloxy, - (Cl-Ci2) alkyl karbonyl, —(Ci —
C12) alkylkarbonylamino, - (C1-C12) alkoxyamino, - (Ci~
C12) alkoxyaminokarbonyl, - (C1-C12) alkylamino, - (C3-C:6) alkylthio,
- (Ci-Ci2) alkylthiokarbonyl, - (Ci~C6) alkylsulf inyl, - (C3Cfjalkylsulfonyl, - (Ci“C6)haloalkoxy, -(Ci-C6)haloalkylsulfonyl, -(Ci-CeJhaloalkyl, -(Ci-C6)hydroxyalkyl,-(CH2)nCN, -(CH2) nNR9Rlu, -C (O) 0 (Ci-Ce, alkyl), - (CH2) n0 (Ci-Cg alkyl), benzyloxy, fenoxy, fenylthio; - (CONHSO2) R15, kde R15 představuje - (Ci-Ce) alkyl; -CF3
, naftyl nebo - (CH2) sfenyl, kde s se rovná 0-5; -CHO, -CF3, -OCF3, pyridyl, amino, amidino, atom halogenu, karbamyl, karboxyl, karbalkoxy, -(CH2)nCO2H, kyano, kyanoguanidinyl, guanidino, hydrazid, hydrazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, nitro, fosfono, -SO3H, thioacetal, thiokarbonyl, furyl, thiofenyl -COR9, -CONR9R10, -NR9R10, -NCHCOR9, -SO2R9, -0R9, -SR9, CH2SO2R9, tetrazolyl nebo tetrazolyl substituovaný skupinou - (Ci-C6) alkyl, fenyl nebo - (a-CJ alkylfenyl,
- (CH2) nOSi (Ci-Cg) alkyl a (Ci-Cg) alkylkarbonyl; kde n se rovná 1 až 8 a R9 a R10 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl,
- (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl nebo -fenyl (C1-C4) alkyl.
Výraz, kyselinotvorná skupina znamená organickou skupinu, která je vázána k tricyklickému jádru, prostřednictvím vhodných vazebných atomů (dále označovanou jako vazebná skupina kyseliny), působící jako protonový donor schopný vázat atom vodíku. Ilustrativní kyselinotvorné skupiny jsou následující:
-C02H,
-5-tetrazolyl,
-ΞΟ3Η,
ϊ ‘ΡI
ΟΗ
Ο
kde η se rovná 1 až 8, R89 představuje atom kovu nebo -((./C10)alkyl a R99 představuje atom vodíku nebo - (C1-C10) al kyl·.
• 444
Slova vazebná skupina kyseliny se vztahují k dvoj vazné vazebné skupině symbolizované jako - (La) -, která má za funkci připojení polohy 5 nebo 6 tricyklického jádra ke kyselinotvorné skupině v následujícím obecném vztahu:
(tricyklické jádro)-(La)-kyselinotvorná skupina
Slova délka vazebné skupiny kyseliny, se vztahují k počtu atomů {nepočítaje v to atom vodíku) v nej kratším řetězci vazebné skupiny -{La)- který spojuje polohy 5 nebo 6 tricyklického jádra s kyselinotvornou skupinou. Přítomnost karbocyklického kruhu v -(La)- dává počet atomů přibližně ekvivalentní vypočtenému průměru karbocyklického kruhu. Proto benzenový nebo cyklohexanový kruh v vazebné skupině kyseliny se započítává jako 2 atomy při výpočtu délky -(La) -. Ilustrativní vazebné skupiny kyseliny jsou
··
kde t je rovno 1 až 5, Q je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny — (CH2)—, -0-, -NH- a -Ξ- a R84 a R85 jsou nezávisle na sobě zvolené ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, - (Ci~ Cio)alkyl, aryl, - (Ci-Ci0) alkaryl, - (Ci-Cio) aralkyl, karboxy, karbalkoxy a atom halogenu, kde t je rovno jedné (1), skupiny (a), (b), (c) a (d) mají délku vazebné skupiny kyseliny 3, 3, 2 respektive 2.
Soli výše uvedených tricyklických sloučenin představují další předmět předloženého vynálezu. V případech, kdy sloučeniny podle předloženého vynálezu mají funkční skupinu kyseliny, mohou být vytvořeny různé soli, které jsou více rozpustné ve vodě a fyziologicky vhodnější než výchozí sloučenina. Představitelé farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, aniž by tím byly omezeny, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin jako jsou soli lithia, sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, hliníku a podobně. Solí jsou výhodně připraveny z ···« · ·♦ *·
volné kyseliny zpracováním kyseliny v roztoku báze nebo vystavením kyseliny iontoměničové pryskyřici.
Do definice farmaceuticky přijatelných solí spadají relativně netoxické adiční soli s anorganickými i organickými bázemisloučenin podle předloženého vynálezu, například s amoniovými, kvarterními amoniovými a aminovými kationty, odvozené od dusíkatých bází dostatečné bazicity a tím se vytvoří soli se sloučeninami podle předloženého vynálezu (viz například 3. M. Berge a kol·., Pharmaceutical Salts, J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít chirální centra a existovat v opticky aktivních formách. R- a S-isomery a racemické směsi spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Konkrétní stereoisomery mohou být připraveny známými způsoby použitím stereospecifických reakcí s výchozími materiály, obsahujícími asymetrická centra již oddělenými nebo alternativně následným rozdělením směsi stereoisomerů použitím známých způsobů.
Prekursory jsou deriváty sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají chemicky nebo metabolicky odštěpitelné skupiny a stávají se účinkem solvolýzy nebo za fyziologických podmínek sloučeninami podle předloženého vynálezu, které jsou farmaceuticky aktivní in vivo. Deriváty sloučenin podle předloženého vynálezu jsou účinné jak ve formě kyselých, tak i bázických derivátů, ale kyselé deriváty často přinášejí výhody rozpustnosti, tkáňové slučitelnosti nebo zpožděného uvolňování v savčím organismu (viz Bundgard, H., Design of Prodrugs, str.
7-9,21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prekursory zahrnuji ·· • ·
deriváty kyselin, jako jsou estery připravené reakcí výchozí kyselé sloučeniny s vhodným alkoholem nebo amidy připravené reakcí výchozí kyselé sloučeniny s vhodným aminem. Výhodnými prekurzory jsou jednoduché alifatické estery (například methylester, ethylester, propylester isopropylester, butylester, sek.-butylester, terč.-butylester) nebo aromatické estery odvozené od kyselých skupin nacházejících se na sloučeninách podle předloženého vynálezu. Další výhodné estery zahrnuj í morfolinoethyloxy diethylglykolamid diethylaminokarbonylmethoxy. V některých případech je žádoucí připravit prekurzory typu dvojitého esteru jako jsou (acyloxy)alkyl estery nebo ((alkoxykarbonyl)oxy)alkyl estery.
Výraz ochranná skupina kyseliny je zde používán, tak jako je často používán v syntetické organické chemii, pro označování skupiny, která ochrání funkční skupinu kyseliny od účasti v reakci, prováděné na některých dalších funkčních skupinách v molekule, ale která může být odstraněna, pokud je to požadováno. Takové skupiny jsou diskutovány V monografii T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis v kapitole 5, John Wiley a Sons, New York, 1981, která je zde celá zahrnuta jako reference.
Příklady ochranných skupin zahrnují esterové nebo amidové deriváty funkční skupiny kyseliny, jako je methyl·, methoxymethyl, methyl-thiomethyl, tetrahydropyranyl, methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, fenyl, aryl, ethyl,
2,2,2-trichiorethyl, 2-methylthioethyl, terc.-butyl, cyklopentyl, trifenylmethyl, difenylmethyl, benzyl, trimethylsilyl, N,N-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo onitroani1ide. Výhodnou ochrannou skupinou kyseliny je methyl.
····
444
4
Výhodné podskupiny sloučenin obecného vzorce (I) :
Výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (I) jsou ty, ve kterých R21 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, - (Ci~C3) alkyl, -(C3-C4) cykloal kyl, - (C3C4) cykloalkenyl, -O (Ci~C2) alkyl a -S (Ci~C2) alkyl.
Další výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (I) jsou jsou ty, kde ve významu R2', -(L)- představuje alkylový řetězec s 1 nebo 2 atomy uhlíku.
Další výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (I) jsou jsou ty, kde ve významu R20, skupina Reo je zvolena ze souboru, zahrnujícího skupiny cykloalkyl, cykloalkenyl, fenyl, naftyl, norbornanyl,bicykloheptadienyl, tolulyl, xylenyl, indenyl, stilbenyl, terfenylyl, difenylethylenyl, fenyl-cyklohexenyl, acenaftylenyl a anthracenyl, bifenyl, bibenzylyl a vztahující se bibenzylylové homology, reprezentované obecným vzorcem (bb),
kde n je celé číslo od 1 do 8. Obzvláště výhodné jsou sloučeniny kde R20 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny »·
kde Rn představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru, obsahujícího atom halogenu, - (Cx-Cio) alkyl, - (Ci-Ci0) aikoxy, -s{Ci-Clo alkyl) a - (C1-C10) haloalkyl a w je číslo od 0 do 5.
Další výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (1) jsou ty, ve kterých R2’ představuje substituent mající vazebnou skupinu kyseliny s délkou vazebné skupiny kyseliny 2 nebo 3. Nejvýhodnější jsou sloučeniny kde kyselinotvorná skupina je zvolena ze souboru, zahrnujícího
-CO2H
-5-tetrazolyl,
-SO3H, • fl •fl ·· ·· • « « flflflfl • flflflfl fl flfl · • fl · · flfl fl·· flflfl • · · fl · fl flfl flfl flfl flfl t
ro ΟΗΘ9
I •rc 0Re>
o t
•r í
Γ
OH | ^99 — pO-CCHp — N-R,
OH R„
HO kde n se Cio) a 1 ky 1 rovná 1 až 8, R8g představuje atom kovu nebo — (Ci — a Rgg představuje atom vodíku nebo - (Cy-Cio) alkyl.
*·» ··
- 33 ·· > · · * ► φ · · • φ φ · φ φ « φ φφ φφ
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny, kde kyselinotvorná skupina substituentu R2' je zvolena ze souboru, zahrnujícího;
-co2h,
-SO3H,
-P(O)(OH)2, nebo sůl a prekurzorový (například esterový) derivát.
Další výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (I) jsou ty, ve kterých R2' představuje substituent mající vazebnou skupinu kyseliny s délkou vazebné skupiny kyseliny 2 nebo 3 a vazebná skupina kyseliny skupina, - (La)-, pro substituent R2' je zvolena ze souboru, zahrnujícího skupinu, reprezentovanou obecným vzorcem;
kde Q je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -(CH2)-, -0-,
-NH- a - S- a R84 a R85 jsou nezávisle na sobě zvolené ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, - (C1-C10) alkyl, aryl, - (CL — C10) alkylaryl, -aryl (C4-C10) alkyl, karboxy, karbalkoxy a atom halogenu. Nejvýhodnější jsou sloučeniny kde vazebná skupina kyseliny - (La) - pro substituent R2' je zvolena ze souboru, zahrnujícího specifické skupiny • ·«· • β ·« «· ·· ·« · « · * · * · · • * « · · Β « · · Β · • ♦ ·· · β · * ·· ·· • · « » Β » β Β
Β Β · · · · ·· · · ♦· £o-ch,3- , ch3~ ,
-£νΗ—CH?^~ -£ch2— ch,^and
Další výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (I) jsou ty, ve kterých R představuje substituent mající vazebnou skupinu kyseliny s délkou vazebné skupiny kyseliny 3 až 8 atomů a vazebná skupina kyseliny skupina, - (La)-, pro substituent R2' je zvolena ze souboru, zahrnujícího;
·« ·· ·· • * · · · · * ·4♦ 4 ·· ♦ *4 · · ·«· ··· • 4 4 · · ·· ·♦ ·· ··
kde r je číslo v rozmezí od 1 do 7,s je rovno 0 nebo 1 a Q je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -(CH2) -, -0-, -NH- a
-S- a R84 a R85 jsou nezávisle na sobě zvolené ze souboru, který zahrnuje atom vodí ku, - (Ci-Cio) alkyl, aryl, - (Ci-C10) alkylaryl, aryl (Ci-Cio) alkyl, karboxy, karbalkoxy a atom halogenu.
Nej výhodnější jsou sloučeniny, kde vazebná skupina kyseliny -(La)- pro substituent R2' je zvolena ze souboru, zahrnujícího specifické skupiny
···· ··
Ζΐ
···· «4 ·*
4 4
4 4 4 4
Θ4 <ch2)0_3R, *04 (ch2)0_;
R,
-NH
R,
-H,C(CHJo-3 <cH2)0_r and ve kterém R84 a R85 jsou nezávisle na sobě zvolené ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, - (Ci-Cio) alkyl, uryl, - (CxCto) alkaryl, - (Ci-Cjo) aralkyl, karboxy, karbalkoxy a atom halogenu.
Další výhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce (III) jsou ty, ve kterých R3' je zvolená ze souboru, který zahrnuje atom vodíku a neinterferující substituenty, přičemž neinterferující substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny atom vodíku, - (C[-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkinyl, -(C7Ci2)aralkyl, - (C7-C12) alkaryl, - (C3-C8) cykloal kyl, ~(C3Cg) cykloalkenyl, fenyl, tolulyl, xylenyl, bifenyl, -(c1 Co)alkoxy, - (C2-C6) alkenyloxy - (C2-C6) al kinyloxy, —(Ci — *··· • · ·· ·· «* • * · · · · · • · ·«· · · · · • * · 9 9 «·· ··· • · · * 4 · »· «« ·* ··
Ci^) alkoxyalkyl, - (Ci~Ci2) alkoxyalkyloxy, - (C1-C12) a l· kyl karbony 1,
- (C1-C12) alkylkarbonylamino, - (C1-C12) alkoxyamino, - (CxC12) alkoxyaminokarbonyl, - (C1-C12) alkyl amino, - (Ci-Cg) alkylthio, (C1-C12) alkylthiokarbonyl, - (Ci-Cg) alkylsulf inyl, -(Ci~
C6) alkylsulf onyl, -(Ci-Cg) haloalkoxy, -(Ci-CĚ) haloalkylsulfonyl, -{Ci~C6) haloalkyl, -(Ci~Cg) hydroxyalkyl, -C (0) 0 (C!-C6 alkyl), -(CH2)n0 (C^Cg alkyl) , halogenu, fenylthio; fenyl substituovaný
C6)alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; furyl,
-(CH2)nCN, -(CH2)nR8, kde R8 představuje H, -CONH2, -NR9R10 nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě -(CiC4)alkyl nebo -fenyl (C1-C4) ; -CHO, amino, amidino, karbamyl, karboxyl, karbalkoxy, -(CH2)nCO2H, kyano, kyanoguanidinyl, guanidino, hydrazid, hydrazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, nitro, fosfono, -SO3H, thioacetal, thiokarbonyl a
- (Ci-Cg)alkylkarbonyl; kde n se rovná 1 až 8.
benzyloxy, atom skupinou -(Ci~ thiofenyl, -CN
Další výhodná skupina substituentů R3 zahrnuje H, -0(Ci~ C4)alkyl, atom halogenu, - (Ci-C6) alkyl, fenyl, -(Ci~ C4)alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou -(C^-Cg) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi (Ci~C6)alkyl, furyl, thiofenyl, -{Ci-C6) hydroxyalkyl; nebo ~(CH2)nR8, kde R8 představuje H, -C0NH2, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě - (C1-C4) alkyl nebo -fenyl (Cx — C4) alkyl a n je rovno 1 až 8;
Ještě další výhodné skupiny zahrnují H, -0 (C1-C4) alkyl, atom halogenu, - (Ci-C6) alkyl, fenyl, -(C1-C4) a 1kylfenyl; fenyl substituovaný skupinou - (Ci-Cg) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CHjOSl (C1-Cg) a 1 kyl, furyl, thiofenyl, -(Ci~Cg) hydroxyalkyl; nebo -(CH2)nR8, kde R8 představuje H, -NR9R10, -CN • 444 • 4 4 4 ♦ 4 44
4 4 «
4« 4* 44 nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě -(Cx C4) alkyl nebo -fenyl (C1-C4) alkyl a n se rovná 1 až 8.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, které mají obecný vzorec (II)
ve kterém;
Ri představuje -NHNH2 nebo -NH2;
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OH a -O(CH2)mR5/ kde
R5 představuje H, -CO2H, -CO2(Ci-C4 alkyl);
-P (R6R-) kde R6 a R? představují nezávisle na sobě -OH nebo -O (CxC4) alkyl; -SO3H -S03 (C1-C4 alkyl) , tetrazolyl, -CN, -NH2, -NHSO2R15; -CONHSOjR15, kde R15 představuje - (Ci-Cg) alkyl nebo -CF3, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2 (C1-C4) alkyl, kde m je rovno 1-3;
R3 představuje H, -0 (C1-C4) alkyl, atom halogenu, -(CxCg)alkyl, fenyl, -{C1-C4)alkylfenyl; fenyl substituovaný
skupinou -(Ci-Cg)alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSí (Ci~ C6) alkyl, furyl, thiofenyl, - (Ci-C6) hydroxyalkyl; nebo -(CH2)nR8, kde R8 představuje H, -CONH2, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě - (Ci~C4) alkyl nebo -fenyl (C1-C4) alkyl a n je rovno 1 až 8;
R'] představuje H, - (C5-Ci4) alkyl, -(C,-Ci4) cykloalkyl, pyridyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou - (Ci-C6)alkyl, atom halogenu, -CF3, -OCF3 , - (Ci~C4) alkoxy, -CN, - (Ci — C4) alkylthio, fenyl (Ci~C4) alkyl, - (Ci~C4) alkylfenyl, fenyl, fenoxy nebo naftyl;
Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný racemát, solvát, tautomer, optický isomer, prekurzorový derivát nebo sůl.
Výhodné substituenty sloučenin obecného vzorce I a II zahrnují následuj ici:
(a) R1 představuje -NH2, -NHNH2;
(b) R1 představuje -NH2;
(c) R2 představuje -O(CH2)mR5, kde R5 představuje -H, -CO2H nebo
-P (R6R7) kde R6 a R1 jsou -OH;
(d) R2 představuje -OH;
(e) R2 představuje -0{CH2)mR5, kde R5 představuje -H, -CO2(Ct-C4 alkyl), fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2 (Ci-C4 alkyl) ;
(f) R2 představuje -O(CH2)nR5, kde R5 představuje • · * a R6 a R7 jsou -O(Ci-C4 alkyl) nebo když jeden z R6 a R7 je -0{Ci-C4 alkyl), druhý z nich je -OH;
(g) R3 představuje -H, -0(04-04 alkyl) nebo -(CH2)nR8, kde n = 2 a
Rs představuje H nebo fenyl;
(h) R3 představuje H nebo -O(Ci-C4 alkyl);
(i) R3 představuje -(CH2)nR8/ kde R® představuje -NR9R10,
O
II
-CNH2 nebo -CN, kde R9 a R10 představují - (Ci~C4) alkyl;
(j) R4 představuje fenyl;
(k) R4 představuje fenyl substituovaný v poloze 2 a 6 fenylového kruhu substituentem - (C1-C4)alkyl, (θ!-θ4) aikoxy, atomem halogenu nebo fenylem;
(l) R4 představuje fenyl substituovaný v poloze 2 a 6 fenylového kruhu substituentem - (C1-C4) alkyl, — (CG — C4)aikoxy, atom halogenu nebo fenyl;
(m) R4 představuje fenyl substituovaný v poloze 3 a 5 fenylového kruhu substituentem - (0χ-04) alkyl, - (Ci —
C4)aikoxy, atom halogenu nebo fenyl;
(n) R4 představuje - (C6-Ci4) alkyl nebo - (C6-Ci4) cykloa 1 kyl ;
(o) Z představuje cyklohexenyl;
(p) R5 představuje H, -CO2H, -CO2(C]-C4 alkyl), • fc
-NHSO2 (Ci~C6) alkyl, -CONHSO2 (Ci-Cg) alkyl, tetrazolyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2(Ci~C4 alkyl) kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci-C4 alkyl) a m je rovno 1-3;
(q) R5 představuje H, -CO2H, -C02 (C1-C4 alkyl),
-P (R6R7) fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2(C!C4 alkyl) kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci-C4 alkyl) a m j e rovno 1-3;
(r) Z představuje cyklohexenyl;
(s) Z představuje fenyl;
(t) R5 představuje H, -CO2H, -C02 (Ci-C4 alkyl);
-P (Rf)Rj kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci~ C4)alkyl; -SO3H, -SO3 (Ci~C4 alkyl), tetrazolyl, -CN, -NH2, -NHSO2R15; -CONHSO2R15, kde R15 představuje - (Ci-C6) al kyl nebo -CR3, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -C02 (C^CJ alkyl, kde m je rovno 1-3; a (u) R3 představuje H, -O(Ci~C4) alkyl, atom halogenu, -{CiC6)alkyl, fenyl, -(Ci~C4)alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou - (C^Co) alkyl, atomem halogenu nebo -CK3; -CH2OSi, (Ci-C6) alkyl, furyl, thiofenyl, - (Ci-C6) hydroxyalkyl -(Cj43 « · · · I
C6)alkoxy (Ci-C6) alkyl, - (Ci-Cg) alkoxy (Ci~C6) alkenyl, — (Ci —
Cg)alkoxy (Ci-Cg) alkyl, - (Ci-Ce) alkoxy, - (Ci-C6) alkenyl; nebo - (CH2)nR8, kde R8 představuje H, -CONH2, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (Ci-C4) alkyl, - (C3-C4) alkylfenyl nebo -fenyl (Ci-C4) alkyl a n je rovno 1 až 8.
Další typické příklady sloučenin obecného vzorce I, použitelných podle předloženého vynálezu jsou následující sloučeniny:
5- hydroxy-7-(5-kyanopentyl)-9-methyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
6- (2-karboxyethoxy)-8-methoxy-9-cyklopentylmethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
5- (3-fenylpropoxy)-7-ethoxy-9-butyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol4- karboxamid;
6- (2-fosfonoethoxy)-8-fenylhexyl-9-(cyklotetradecyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
5- ethoxykarbonylmethoxy-8-(5-karbamoylpent-l-yl)-9-(3,5dipropylfenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
6- (diethoxyfosfonyl)methoxy-9-(4-methoxyfenyl)methyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
6-(3-(4-karboxyfenyl)prop-l-yl)oxy-8-heptyl-9-(3fenylethyl)fenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4ka rboxamid;
6-(2-propoxykarbonyl}ethoxy-8-(3-(N, N-dimethylamino)prop-1-yl)9-methyl-l,2,3,4 -te t rahydrokarbazol-4-karboxamid;
5-(di-t-butoxyfosfonyl)methoxy-7-nonyl-9-(3propylthiofenyl)methyl-1,2,3, 4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
• · ·
5- (2-(3-methoxykarbonyl)fenyl)ethoxy-7-pentyl-9-methyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol·-4-karboxamid;
6- hydroxy-8-(4-(N,N-diethylamino)but-l-yl)-9-(3fluorfenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
6-(2-fenylethoxy)-9-(2-fenylfenyl)methyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
(S)-6-((3-karboxy)prop-l-yl)oxy-8-propoxy-9-(1-kyanohept-l-yl)1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
5-(propoxykarbonyl)methoxy-9-cyklopentylmethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
(S)-5-(2-ethoxyfosfonyl)ethoxy-(4-karbamoyl)but-l-yl-9-(3methylthiofenyl}methy1-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid; 5 - ( 3-(ethoxykarbonyl)prop-l-yl)oxy-7-propoxy-9(cyklononyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
5- (3-fosfonoprop-l-yl)oxy-8-heptyl-9-(4-chlorfenyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
6- methoxykarbonylmethoxy-l-(5-kyanopent-l-yl}-9-tridecylmethyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
(S)-6-propoxykarbonylmethoxy-9-((3-isopropyl-5methoxy)fenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
(S)-6-dimethoxyfosfonoethoxy-8-(6-(N,N-dimethylamino)hex-l-yl9 - (3,5-dimethoxyfenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid;
5- hydroxy-7-(5-kyanopentyl)-9-methylkarbazol-4-karboxamid;
6- (2-karboxyethoxy) -8-methoxy-9-cyklopentylmethyl-karbazol-4karboxamid;
5- (3-fenylprop-l-yl)oxy-7-ethoxy-9-butylkarbazol-4-karboxamid;
6- (2-fosfonoethoxy)-8-fenylhexyl-9(cyklotetradecyl)methylkarbazol-4-karboxamíd;
5-ethoxykarbonylmethoxy-8-(5-karbamoylpent-l-yl)-9-(3,5dipropylfenyl)methylka rbazol-4 -ka rboxamid;
Φ φ
6-(diethoxyfosfonyl)methoxy-9-(4-methoxyfenyl)methylkarbazol-4karboxamid;
6-(3-(4-karboxyfenyl)prop-l-yl)oxy-8-heptyl-9-(3fenylethyl)fenyl)methylkarbazol-4-karboxamid;
6-(2-propoxykarbonyl)ethoxy-8-(3-(N,N-dimethylamino)prop-l-yl)9-methylkarbazol-4-karboxamid;
5- ((di-t-butoxyfosfonyl)methoxy-7-nonyl-9-(3propylthiofenyl}methylkarbazol-4-karboxamid;
(S)-5-(2-(3-methoxykarbony1)fenyl)ethoxy-7-pentyl-9methylkarbazol-4-karboxamid;
(S)-6-hydroxy-8-(4-(N,N-diethylamino)but-l-yl)-9-(3fluorfenyl)methylkarbazol-4-karboxamid;
(S)-6-(2-fenylethoxy)-9-((2-fenyl)fenyl)methylkarbazol-4 karboxamid,6- ( (3-karboxy)prop-l-yl)oxy-8-propoxy-9-(7-kyanohept-l-yl)karbazol-4-karboxamid;
5-(propoxykarbonyl)methoxy-9-cyklopentylmethylkarbazol-4karboxamid;
5-(2-ethoxyfosfonyl)ethoxy-(4-karbamoyl)but-l-yl-9-(3methylthiofenyl)methylkarbazol-4-karboxamid;
5- ((3-ethoxykarbony1)prop-l-yl)oxy-7-propoxy-9(cyklononyl)methylkarbazol-4-karboxamid;
(S)-5-(3-fosfonoprop-l-yl)oxy-8-heptyl-9- (4chlorfenyl)methylkarbazol-4-karboxamid;
(Ξ)-6-methoxykarbonylmethoxy-7-(5-kyanopent-l-yl·)-9tridecylmethy1karbazol-4-karboxamid;
6- (propoxykarbonyl)methoxy-9-(3-isopropyl-5methoxy)fenyl)methylkarbazol-4-karboxamid,6-dimethoxyfosfonoethoxy-8-(6-(N,N-dimethylamino)hex-l-yl-9(3,5-dimethoxyfenyl)methyl-karbazol-4-karboxamid;
5- hydroxy-7-(5-kyanopentyl·)-9-methyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- (2-karboxyethoxy-8-methoxy-9-cyklopentyi)methyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5- (3-fenylprop-l-yl)oxy-7-ethoxy-9-buty1-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- (2-fosfonoethoxy)-8-fenylhexyl-9-(cyklotetradecyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5- ethoxykarbonylmethoxy-8-(5-karbamoylpent-l-yl)-9-(3,5dipropylfenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
(S)-6-(diethoxyfosfonyl)methoxy-9-(4-methoxyfenyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- (3-(4-karboxyfenyl)prop-l-yl)oxy-8-heptyl-9- ( (3fenylethyl)fenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylová kyselina, hydrazid;
(S)-6-(2-propoxykarbonyl)ethoxy-8-(3-(N, N-dimethylamino)prop-lyl) -9-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5- (di-t-butoxyfosfonyl)methoxy-l-nonyl-9-{3propylthiofenyl)methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
(S)-5-(2-{3-methoxykarbonyl)fenyl)ethoxy-7-pentyl-9-methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- hydroxy-8-(4-(N,N-diethylamino)but-l-yl)-9-(3fluorfenyl)methyl-1,2,3,4 -tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
(S)-6-(2-fenylethoxy)-9-(2-fenylfenyl)methyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6-((3-karboxy}prop-l-yl)oxy-8-propoxy-9-(7-kyanohept-1yl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5-(propoxykarbonyl)methoxy-9-cyklopentylmethyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5- (2-ethoxyfosfonyl)ethoxy-(4-karbamoyl)but-l-yl-9-(3methylthiofenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylové kyselina, hydrazid;
5-((3-(ethoxykarbonyl)prop-l-yl)oxy-7-propoxy-9(cyklononyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5- (3-fosfonoprop-l-yl)oxy-8-heptyl-9-(4-chlorfenyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- methoxykarbonylmethoxy-7-(5-kyanopent-l-yl)-9-tridecyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid; 6-propoxykarbonylmethoxy-9-(3-isopropyl-5-methoxyfenyl)methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid; 6-dimethoxyfosfonoethoxy-8-(6-(N,N-dimethylamino)hex-l-yl-9(3,5-dimethoxyfenyl)methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylová kyselina, hydrazid;
5- hydroxy-7-(5-kyanopentyl)-9-methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- (2-karboxyethyloxy)-8-methoxy-9-cyklopentylmethyl-karbazol-4 karboxylové kyselina, hydrazid;
5- (3-fenylprop-l-yl)oxy-7-ethoxy-9-butylkarbazol-4-karboxylové kyselina, hydrazid;
6- (2-fosfonoethoxy-8-fenylhexyl-9(cyklotet radecyl)methylkarbazo1-4-karboxy1ová kyselina, hydrazid;
5-ethoxykarbonylmethoxy-8-(S-karbamoylpent-l-yl)-9-(3,5dipropylfenyl)methylkarbazol-4-karboxylové kyselina, hydrazid;
• «
6-(diethoxyfosfonyl)methoxy-9-(4-methoxyfenyl)methylkarbaz o1-4karboxylové kyselina, hydrazid;
6-(3-(4-karboxyfenyl)prop-l-yl)oxy-8-heptyl-9-( (3fenylethyl·)fenyl)methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- (2-propoxykarbonyl)ethoxy-8-(3-(N,N-dimethylamino)prop-l-yl)9-methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5-(di-t-butoxyfosfonyl)methoxy-7-nonyl-9- (3propylthiofenyl)methylkarbazol-4-karboxylové kyselina, hydrazid;
5- (2-(3-methoxykarbony1)fenyl)ethoxy-7-pentyl-9-methylkarbazol4- karboxylová kyselina, hydrazid;
6- hydroxy-8-(4-(N,N-diethylamino)but-l-yl)-9-(3fluorfenyl)methylkarbazol-4-karbazol;
6-(2-fenylethoxy)-9-(2—fenylfenyl)methylkarbazol-4-karboxylové kyselina, hydrazid;
- ( ( 3-karboxy)prop-l-yl)oxy-8-propoxy-9-(7-kyanohept-l-yl)karbazol-4-karboxylové kyselina, hydrazid;
(S)-5-(propoxykarbonyl)methoxy-9-cyklopentylmethylkarbazol-4karboxylová kyselina, hydrazid;
5- (2-ethoxyfosfonyl)ethoxy-(4 -karbamoyl)but-l-yl-9-(3methylthiofenyl)methylkarbazol-4-karboxylové kyselina, hydrazid;
(S)-5-(3-(ethoxykarbonyl)prop-l-yl)oxy-7-propoxy-9(cyklononyl)methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
5- (3-fosfonoprop-1-yl)oxy-8-heptyl-9- (4chlorfenyl)methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
6- methoxykarbonylmethoxy-7-(5-kyanopent-l-yi)-9tridecylkarbazol-4-karboxylové kyselina, hydrazid;
6-propoxyka rbonylmethoxy-9-{(3-isopropyl-5methoxy)fenyl)methylkarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
(S)-6-dimethoxyfosfonoethoxy-8-(6-(N,N-dimethylamino)hex-l-yl9-(3,5-dimethoxyfenyl)methyl-karbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
9-[(fenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina; 9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-y1}oxyoctová kyselina;
9-[ (2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9—[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-bromfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ ( 3-jodofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (4-jodofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-acetamidofenyl)methyl]-5~karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfeny1)methyl]-5-karbamoylkarbazo1-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[ (2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kysellna;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kysel i na;
9- [(3-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (4-ethyifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarba zol-4 yl}oxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[{cyklopentyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ {4-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
·· ·· ·* *« * ·
9-[(2-trifluormethoxyfenyl·)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4~ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2—furyl)methylj-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2-thienyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
4*4 4 ♦ · 4 ·· 44 • 4 44 • 4 4 4 • · 4 4
4 4 4 4
4
44
9-[(3-thienyl)methyl]-5-karbamoylkarba zol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (4-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[{3-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (4-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [(1-naftyl)methyl]-5-karbamoylkarba zol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2-naftyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
* Β «Β
Β
Β Β ·
- [{2,3-difiuorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazoL-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dífluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (pentafluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2,4-dichlorfenyl)methyl]-5-ka rbamoylkarbazol-4-y1Joxyoctová kyselina;
«ΙΜ
4» 44
9- [ (2,5-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-((3,5-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2,3-dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[ (2,6-dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trímethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazo1-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylfoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
4
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2—fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-{3-(4-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylíoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl} oxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methylJ-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazo1-4yljoxyoctová kyselina;
9-[ ( 3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9999 «· ·«
9 9
9 9 *♦9 999 «
9 9 9 9 9 9 • 9 9
9
9-[(4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-brom-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- [ (6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazo1-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2 - ((fenylsulfony1)methyl}fenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (1-fluorenylmethyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-tetrazolylmethyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (5-methyl-1-tetrazolylmethyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(fenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[ (2-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 yl}oxyoctová kyselina;
4*44 ·«
4*4 »4 4
4 *
4· *4 *· • 4 * · • 4 4 4 ** 4 4*4 • 4
4*
9- [(3-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[{2-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoy1karbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methy1-5-karbamoy1karbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 ylloxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-bromfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[{3-jodofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-jodofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl}methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-ačetamidofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoy1karbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
- 59 9 - [ (3-karbamoylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (4-methylsulfony1fenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol 4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((2-methy1feny1)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylíoxyoctová kyselina;
9-[(4-methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-ethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ (3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[!4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol
4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyI)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
* ·
9-[(cyklobutyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-2-methy1-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylfoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-methy1-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (4-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylka rbazol4-yl. ) oxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9- [ {3-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl·}oxyoctová kyselina;
9-[(4-pyridyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-furyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-((3-thienyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methylj-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
• ••Φ
- 62 φ φ
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[{3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methylJ-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (2-naftyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2, 5-difluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2, 6-difluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-((3,4-difluorfenyl)methyl]-2-methy1-5-karbamoylkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (3, 5-difluorfenyl)methyl]-2-methy1-5-karbamoylkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
♦ ···
9-f(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 yl Joxyoctová kyselina;
9- [(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2, 4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4, 5-trifluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2, 3-dichlorfenyl)methyl]-2~methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2, 6-dichlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazo1-4 yl Joxyoctová kyselina;
9- [ (2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9- [ (2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
000* »
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dimethylfenyl}methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyl}methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dimethylfenyl}methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ ( 3-fluor-5-tri fluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[ (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl·(oxyoctová kyselina;
9- [3 - (2-fluorfenoxy)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9- [3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-methy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-chlor-6-fluorfenylJ methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
- [ (3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-y1Joxyoctová kyselina;
9-[(4-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-y1Joxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- [ (2 —( (fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoy1karbazol-4-y1Joxyoctová kyselina;
• *·♦ ► · · ► · *4 4 4 « — [ (1-fluorenylnethyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-tetrazolylmethyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (5-methyl-l-tetrazolylmethyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol 4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (fenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoyikarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9- [ (4-fenoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yijoxyoctová kyselina;
9-[(3-fiuorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yijoxyoctová kyselina;
9- [ (4-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methylJ-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfeny1)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[ (4-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarba zol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[ (2-bromfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylka rba zol-4 yljoxyoctová kyselina;
·· · > · ·.
··· ·
9- [ (3-bromfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-bromfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-j odofenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-j odofenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-jodofenylJmethyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-acetamidofenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[{2-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ ( 3-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-{ (4-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-ka rbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
♦ ···
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-methylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-ethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarba zol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
- 69 • ··* * * «
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarba zol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[{2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[ (4-pyridyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
r
9-[(2-furyl)methyl ]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-thleny1)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[ (2-benzoylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[ (2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[ (3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyseiina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[ ( 2-fenylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-fenyl·fenyl}methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4-y1}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-naftyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4-y1}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl·]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4 yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
- [(2,3,4-trifluorfenyl}methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylíoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4 yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4, 6-trifluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl } oxyoctová kyselina;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
- [(pentafluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-díchlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[{3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- [(2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[ (2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-ethyl-5karbamoylkarbazol-4-yljoxyoctová kyše lina;
9-[(2,4-bis(t rif1norměthy1)fenyl)methyl]-2-ethy1-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5karbamoylkarbazol-4-y1}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-((2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3—fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoy1karbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoy1karbazol-4 ylloxyoctová kyselina;
9-[ (2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoy1karbazol-4 ylloxyoctová kyselina;
• φ
9-[(3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-ethyl-5karbamoylkarbazol-4-’yl Joxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-ethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(l~brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[{4-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoy1karbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-2-ethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenylmethyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-tetrazolylmethyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(5-methyl-1-tetrazolylmethyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(fenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl } oxyoctové kyselina;
9-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctové kyselina;
- [ (4-fluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctové kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctové kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-bromfenyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[ (2-j odofenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[ (4 -j odofenyl)methyl]-2-propyl-5-ka rbamoylkarba zol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-propyl-5-ka rbamoylkarbazol-4yi}oxyoctové kyselina;
9-[(3-acetamidofeny1)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-acetamidofenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoy1karbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4 yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-karbamoyifenyl)methyl]-2-propyl-5~karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methy1sulfony1fenyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methy1su1fony1fenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methylsulfony1fenyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[{2-ethylfenyl·)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol-4yiJoxyoctová kyselina;
9-[(4-ethylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-t rifluormethylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarba zo I4-yl}oxyoctová kyselina;
- ΊΊ
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol-4 yl}oxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-propyl~5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazo1-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl}-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9—[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4 -1rifluormethoxyfenyl)methyl]-2-propyl- 5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9- [ (2-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl}methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-pyridyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2 — furyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazo1-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (3-benzylfenyl)methyl]-2-propyl-5-ka rbamoylkarbazol-4yl }oxyoctová kyselina;
φφφφ • φ
9- [ (4-benzylfenyl) methyl] -2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl (oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoyl·karbazol-4 yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-2~propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4 yl]oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-í(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-di fluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4 yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2, 6-difluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoy1karbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dímethylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazo1-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dímethylfenyl)methyl]-2-propyl-5~karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
• fcfc*
• *
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarbazol-4yi Joxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarba2ol4-yl}oxyoctová kyselina;
—((3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol·4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-propy1-5-karbamoylkarba zo1-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarba zol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
- [ (3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ (4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(I-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
··*· v*
9-[(4-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-2-propyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (1-fluorenylmethyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (1-tetrazolylmethyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- [ (5-methyl-1-tetrazolylmethyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-propyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (fenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- [ (4-fenoxyfenyl)methyl]-2-isopropy1-5-karbamoyl·karbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9- [ (3-fluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (2-chlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-bromfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylfoxyoctová kyselina;
9-[(4-jodofenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-acetamidofenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenylJmethyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
* · # ··
- [ ( 3-methyl sul fořty 1 fenyl) methyl ] -2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4~ yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[{4-ethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[{cyklobutyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4 ylloxyoctová kyselina;
- [(cyklohexyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
«4
9-[(2-methoxyfenyl}methyl]-2-isopropy1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl·Joxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[{3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-isopropyi-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-kyanofenyl) methyl] -2-i sopropy 1-5-karbamoyl karba zol.-4yiJoxyoctová kyselina;
9-[ ( 3-kyanofenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
- f (4-kyanofenyl)methyl]-2-isopropy1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
- [ (2-pyridyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-pyridyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4 yl(oxyoctová kyselina;
9- [ (2-furyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl}methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4 yl(oxyoctová kyselina;
9-((2-benzylfenyl(methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
- [ (3-benzylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9- [ (3-benzoylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl(methyl]-2-isopropy1-5-karbamoylkarbazo1-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
- [ (3-benzyloxyfenyl(methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
• * ·· ·· ř · · » » · * * » · 9 * · · «· ♦·
««··
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3-fenylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- [(2-naftyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[{3, 5-difluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3,5-trifluorfenylJmethyl]-2-isopropy1-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-E(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
ΑΑ·Α
A A « A A »
AA · A * A A « « A
A A « « A A « AAAA
A A A A AA AA · A · A A A
A A AAAA A A
A A « A «« ·· AA AA
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3, 4, 5-trifluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl· Joxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-isopropy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- [ (3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-isopropy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2, 6-dimethylfenyl)methyl·}-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyl)methyl·]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
·* *« « *»«
0 « ··· • 0**0 • * 0 · « 0 · 0 · ·
0000
0« 0« « 0 0 0
0 0 0
0 0 00 «
9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-2-isopropy1-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trimethylfeny1)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-bis{trifluormethyl}fenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3—fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl}methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarba zol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluor feny1)methyl]-2- i sopropy1-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
·· ·* • * · · • · · ···
O 4 · · · · · • β ♦ · · • «Λ » · ···«
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methylJ-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fIuorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[{2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- [ (3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2 - {(fenylsulfony1)methyl)fenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenylmethyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
- [ (1-tetrazolylmethyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-((5-methyl-1-tetrazolylmethyl]-2-isopropyl-5ka rbamoylka rbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
• ··· * ·
- [ (5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-isopropyl-5k.arbamoylkarbazol-4-yl Joxyoctová kyselina;
9-[(fenyl·)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-fenoxyfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (4-fenoxyfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl,methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2-chlorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-bromfenyl)methyi]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yijoxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-j odofenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarba zol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-jodofenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (4-acetamidofenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenylJmethyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- [ (4-methylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarba zol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[( 4-ethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3~trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-buty1-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-n-butyl-S-karbamoy1karbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoy1karbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (3-ethoxyfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoy1karbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoy1karbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl}methyl]-2-n-buty1-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-n-buty1-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyljmethyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
— [ (4-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-n-buty1-5karbamoylkarbazol-4-yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-pyridyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-furyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[ (2-1hienyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
• ·
9-[(3-thienyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl}methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[{2-benzoylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-n-butyl~5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[{3-fenylfenyl}methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenylfenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-nafty1)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
* 4
9-[(2, 3-difluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctové kyselina;
- [(2, 5-difluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctové kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(3, 5-difluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctové kyselina;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyljmethyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctové kyselina;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctové kyselina;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol4-yl1oxyoctové kyselina;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctové kyselina;
9-[(pentafluorfenyl}methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
- [(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4 y 1. 1 oxyoctové kyselina;
* • ·
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2, 6-dichlorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dirnethylfenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dirnethylfenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylfoxyoctová kyselina;
9-[(2, 4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl·)methyl]-2-n-buty1-5karbamoyl karbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-((2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-t rifluormethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-buty1-5karbamoyl karbazol-4-yl Joxyoctová kyselina;
···* «· · ·
9- [ (2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[{2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-yl} oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-buty1-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[3- (2-fluorfenoxy)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-{(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-n-buty1-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol4—yl·}oxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-n-buty1-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-f(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
100
9-[(4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol4-yl1oxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methyl-l-naftylfenyl)methyl 3-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2 — ((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-2-n-butyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenylmethyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-tetrazolylmethyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(5-methyl-l-tetrazolylmethyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-n-butyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[{2-fenoxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarba zol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4 ylloxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoy1ka rbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
·· ·» 4« ·*
- 101 -
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl (oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methylj-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl (oxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-n-pentyl~5-karbamoylkarbazol-4yl (oxyoctová kyselina;
- [ {3-bromfenyl(methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4 yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-bromfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl (oxyoctová kyselina;
9-[(2-joóofenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl (oxyoctová kyselina;
9-[(3-j odofenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-jodofenyl)methyl]-2-n-penty1-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-n-penty1-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl (oxyoctová kyselina;
9-[(4-ačetamidofenyl(methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl(methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl (oxyoctová kyselina;
- [ (3-karbamoylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
102
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- [ (3-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina;
9-[(4-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyUmethyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
- [ {3-ethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(4-ethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-penty1-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol - 4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (cyklobutyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazo1-4 yl)oxyoctová kyselina;
» 44 4 • 4
- 103
9-[(cyklopentyl)methyl]-2-n-pentyi-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (cyklohexyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-n-penty1-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-{(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methylJ-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl·]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazoi-4-ylJoxyoctová kyselina;
—[(4-difluormethoxyfenyl)methyl·]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2-kyanofenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
- 104 aa a a a* aa « a a · a a * • a a a · a aa a • a a a a a aa · a a ♦ aa
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-pyridyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-furyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbanoylkarbazol-4yl1oxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[ (2-benzoylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-ka rbamoylkarba zol-4 ylloxyoctová kyselina;
9-[ (3-benzoylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-ka rbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
·«·* • tt • «
- 105 9- [ (2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl} oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9- [ ( 4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-fenylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3-fenylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fenylfenyi)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (2-naftyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9- [ (2,4-difluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2,5-difluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-((2,6-difluorfenyl)methyl]-2-n-penty1-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl(methyl]-2-n-penty1-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9- [ (2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-2-n-penty1-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
« fcfcfc • «
- 106 • fcfc • fc
9-[(2,3,5-trífluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoyl·karbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-n-penty1-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-2-n-penty1-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9- [ (2,3-dichiorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichiorfenyl)methyl]-2-n-penty1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-n-penty1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-n-penty1-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9- [ (2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-ka rbamoylkarbazol-4 yl Joxyoctová kyselina;
« AA ·
107
AAAA ·· AA • Α Α · · * Α • · AAAA · A Α Α
A A A * A A Α Α«Α ΑΑΑ
A A A A A A Α
A AA A A AA ΑΑ
9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-{(2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-n-penty1-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9—[{3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kysel ina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fiuor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
- [3-(2-fluorfenoxy)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl (oxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-n-penty1- 5-karbamoylkarba zol-4 yljoxyoctová kyselina;
44 4
108 · · 44 *4 · ««4 ··«« • · 4 * · * · · « · « * 4 · 44 ·« · 4 · · · * « 4444 4 4
444 4 44 4· t« ··
9- [ (2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl Joxyoctová kyselina;
9- [ (3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-n-penty1-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ (4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methy1-1-naftylfenyl)methyl]-2-n-penty1-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (2 —( (fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ (1-fluorenylmethyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
• ···
- 109 »9 9» ·’ ·· tt · 9 9 · * 9 9 • · 9 « 9 · · · · 4 ·
Β Β * Β · 9 B 9 B 9 9 B 9
9 9·«* 9 9
9999 99 99 BB «9
9-[(1-tetrazolylmethyl]-2-n-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(5-methyl-l-tetrazolylmethyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-n-pentyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(fenyl)methyl]-2-trifluormethy1-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (4-fenoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-fluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoy1karbazol4-yTJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazo14-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methylj-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (3-bromfenyl)methyl]-2-tri fluormethyl- 5-karbamoyl· karbazoi-4yl Joxyoctová kyselina;
• 000
110
00 00 00 • 0 * 0 0 0 *00· * · · 0 000 0 0 0 · 0 « ·0 0· 00 ·00 00· 0« 0*00 0 0 0000 00 00 00 00
9-[(4-bromfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-jodofenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-acetamidofenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)rnethyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-methy1su1fonylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methylsulfonylfenyl}methyl]-2-trifluormethy1-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ (3-methylfenyl (methyl]-2-trif1uormethyl-5-ka rbamoylkarbazol4-yl(oxyoctová kyselina;
• •o
111
- [ ( 4-methylfenyl)methyl]-2-tri fluormethyl-5-karbamoylkarba zol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-ethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-ethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5“karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (cyklobutyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (cyklopentyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3-methoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yljoxyoctová kyselina;
-{(4-methoxyfenyl)methyl]-2-tri fluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
[ (2-ethoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-y11oxyoctová kyselina;
··*·
112
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethy1-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3-kyanofenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (4-kyanofenyl)methylJ-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2-pyridyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ ( 3-pyridyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9- [ (4-pyridyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (2-furyl)methyl]-2-1rifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
fl ·
113
9-[(3-furyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-trifluormethy1-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-y1}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-tri fluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ ( 4-fenylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
* ·
114
9-[(1-naftyl)methyl]-2-trifluormethyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9- [ (2-naftyl)methyl] -2-trif luormethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3, 5-difluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3, 5-trifluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [( 3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- 115
9- [(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-2-trifluormethy1-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyselina;
9-[(3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyselina;
9-[(2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyselina;
9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyselina;
9-[(2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-trifluormethy1-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyselina;
9-[(3,5-bis(tri fluormethy1)fenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl)-2-trifluormethyl-5karbamoy1karbazol-4-yl)oxyoctové kyselina;
- 116
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[{2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methylJ-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fIuorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarba zol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fIuorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5ka rbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
117 ··« «
9-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)methy1]-2-trifluormethy1-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-trifluormethy1-5karbamoyl karbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-trifluormethy1-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (4-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- [ (6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-2-trifluormethyl-5 karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenylmethyl]-2-trifluormethyl-S-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(1-tetrazolylmethyl]-2-trifluormethy1-5-karbamoylkarbazolyljoxyoctová kyselina;
9-[(5-methyl-l-tetrazolylmethyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(5-benzyl-1-tetrazolylmethyl]-2-trifluormethyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[{fenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yi (oxyoctová kyselina;
- 118
9-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl}methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yl (oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-bromfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-j odofenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-j odofenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-j odofenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
- 119
9-[(4-acetamidofenyl)methyl]-2 -fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[{2-methylfenylJmethyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoy1karbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (4-ethylfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
120 • 44 ·
9-((4-trifluormethyl·fenyl)methyl]-2-fenyL-5-karbamoy1karbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (cyklopentyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methylj-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-yiJoxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
a ·· · • a
- 121
Μ • · aaaa
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[{2-kyanofenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-pyridyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[{2-furyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
• * * ·
- 122 ···♦
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2, 3-difluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[ (2, 4-difluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[ (2,6-difluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylka rba zol-4yljoxyoctová kyselina;
····
- 123 a · * a a a a a · aaa
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl·)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[ (3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4 ylloxyoctová kyselina;
·· • tt « · « · · ·
- 124
9-[(2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyl(methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4 yl]oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-feny1-5karbamoyl karbazol- 4-yl }oxyoctová kyselina;
9- [(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-feny1-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-feny1-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-feny1-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-feny1-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- 125 ♦ ···
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-f(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-fenyl·-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-fenyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl·)methylJ-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-ka rbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
····
- 126
A A A » A A » ΑΑΑ·
A · «· • · ·
I A A A
A A A A · « • A
A A A A
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-( (fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-2-fenyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenylmethyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(1-tetrazolylmethyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol·-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(5-methyl-l-tetrazolylmethyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(fenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol 4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-(4-chiorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2-chlorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
• · ·· ·
127
9- [ (4-chlorfenyl)methyl]-2-{4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-bromfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-jodofenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methylJ-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-acetamidofenyl)methylJ-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-( (4 -karbamoylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methy1sulfony1fenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
• · · ·
- 128
9-[(4-methylsulfony1fenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yiJoxyoctová kyselina;
9-[ (2-methylfenyl)methylJ-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methylJ-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (4-methylfenyiJmethyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoy1karbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (3-ethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- ( (4-ethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (4-trifluormethylfenyl)methylJ-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol·-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (cyklohexyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yiJoxyoctová kyselina;
9- [(2-methoxyfenyi)methylJ-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
• · · · • * * ·
- 129
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-(4 -chlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl }oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9- [ (2-ethoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3-ethoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (4-ethoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-{(4-di fluormethoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2-kyanofenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3-kyanofenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4 yl (oxyoctová kyselina;
- 130
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-pyridyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-furyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl (oxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-thienyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (3-thienyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2-benzoylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3-benzoylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[{2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9- [ (3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9
- 131
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl}-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fenylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl}-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2,6-difluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-((3,4-difluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3, 4-trifluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5ka rbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5ka rbamoylkarba zol-4-yl}oxyoctová kyselina;
132 ·♦·
9-[ (2,4,6-trifluorfenyl}methyl]-2-{4-chlorfenyl}-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ ( 3,4,5-trifluorfenyl)methyl] -2-(4-chlorfenyl) - 5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (pentafluorfenyl)methyl]-2-{4-chlorfeny1)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ (2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ (2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2, 5-dichlorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[{2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- 133 • ·
9-((2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-bis(tri fluormethyl)fenyl(methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-bis(t ri fluormethyl)fenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[{2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl(methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazoL-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
134
9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4~methylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenyImethy1]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(1-tetrazolyImethy1]-2-(4-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(5-methyl-l-tetrazolylmethyl]-2-(4-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-(4-chlorfenyl)-5ka rbamoylka rbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- 135
9-[(fenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (4-fluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ (4-chlorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-bromfenylJmethyl]-2-(2,4-dichlorfenyi)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-j odofenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5ka rbamoylkarba zol-4-yl}oxyoctová kyselina;
136 • 4 ♦ · ► · · * > · · · « 4· *44
9-[(4-jodofenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl}-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-acetamidofenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (4-methylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
*··« « ·
- 137
9-[(4-ethylfenyl}methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2-ethoxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl}methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
• ··♦
- 138
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2-difluormethoxyfenyl·)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanořeny1)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-{(4-kyanofenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-pyridyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fůry1)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-fůryl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-((2-thienyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
·*«·
- 139
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl Joxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-((2,3-difluorfenyl)methyl·]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
• · · · «4 ··
- 140
- [ (2,4-difIuorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ (2,5-difluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [(3,4-difluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- ( (2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trifIuorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfeny1)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yljoxyoctová kyselina;
9- [ (2,5-dichlorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
Φ · φ · φ · φ φ φ · · · · · φ φ φ φ · φ · φ φ · φ φ φφ φφ φφ φφφ φφφ φ «φφφ φ φ φφ φφ φ · φφ φφ
- 141 • φφφ
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dichlorfeny1)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-((2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2, 4-dichlorfenyl)5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl}methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
*·*
- 142 *· ·· • 4 4 4
4 4 «
9-[(2-fluor-6-trifluormethy1fenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyselina;
9- [ (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [3-(2-fluorfenoxy)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarba zol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl}-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-rnethoxyfenyl)methylJ-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
9-[ (4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
MM
- 143 v * · · ·· 9
9 · 9
9 9 • 9 99
9« ·>9 • 9 9 « • · a · • tt a -i ·
9
I 9 «9
- [ (l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-(2, 4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-((fenylsulfony1)methyl)fenyl)methyl]-2-(2,4dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenylmethyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-tetrazolylmethyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(5-methyl-l-tetrazolylmethyl]-2-(2,4-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(fenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yiJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4 -fenoxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyi)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
···«
- 144 9-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3-chlorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-bromfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-j odofenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-j odofenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-acetamidofenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
145
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-(2, 6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2-methylsulfonylfenyi)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methylsulfonylfenyl)methylj-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-methylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9- [ {3-ethylfenyl}methyl]-2-(2, 6-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-ethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[ (2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ {3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoy1ka rbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
146
9-[(cyklopentyl)methyl]-2-(2, 6-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-(2, 6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-(2, 6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-{2,6-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2, 6-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-((2-kyanofenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
• fcfcfc
- 147 «fcfcfc
9- [ ( 3-kyanofenyl) methyl] -2- (2,6-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol 4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-pyridyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-furyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenylJ-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol 4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoyikarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5ka rbamoyl· karbazol·-4-yl}oxyoctová kyselina;
• •4«
- 148
9- [ (2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(2, 6-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfeny1}-Skarbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[{4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2-fenylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9- [ (4-fenylfenyl(methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(l-naftyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl·)-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-naftyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-difluorfenyl(methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl(-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
*· ·· ♦ · » · · · ·♦·*
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- [ (3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl ]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
9-[(3, 5-dichlorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (2,4-dimethyifenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2, 5-dimethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
·* « · • · » * » · 9 9 » · · · · 9 9 · · · | ·* ·· 9 · ··· «« « • · · * 9 · · • ·· » » ·· ··
- 150 9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyiJmethyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(2, 6-dichlorfenyl)5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(2, 6-dichlorfenyl)5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl) 5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl) 5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl) 5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl) 5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl) 5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl) 5-karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl) 5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[3 —(4-fluorfenoxy)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5ka rbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
····
- 151
9- [ (2-f luor-3-methylf enyl) methyl ] - 2- ( 2,6-dichlorfenyl )-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-(2, 6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(6-methy1-2-naftylfenyl)methyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-{(fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-2-(2,6dichlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(l-fluorenylmethyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl·}oxyoctová kyselina;
—[(1-tetrazolylmethyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9— [ (S-methyl-1-tetrazolylmethyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-(2,6-dichlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(fenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl) - 5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazo14-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
• · · **
- 153 9 - [ (4-bromfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-j odofenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl}-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-jodofenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-acetamidofenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl ]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoy1karbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoy1karbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoy1karbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoy1karbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoy1karbazo!-4-yl]oxyoctová kyselina;
• · · · • « • ·
- 154
9-[(4-methylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ ( 3-ethylfenyl)methyl] -2- (4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-ethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-tri fluormethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (cyklopentyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- 155
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridy1J methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[ (4-pyridyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)- 5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- [(2-furyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
- 156
9-[(3-furyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((3-benzylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[{4-benzylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenylJmethyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5ka rbamoylka rba zol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fenylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl) - 5karbamoylkarbazol-4-y1)oxyoctová kyselina;
157
9-[(1-naftyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [(2, 4,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
- 158
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2, 6-dichlorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenylJ-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-{4-methoxyfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ (2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)- 5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- 159
9-[(2-fluor-3-tri fluormethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfeny1) - 5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl·)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methylJ-2-(4-methoxyfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fIuorfenoxy)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl) - 5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-{(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl}-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methylfenylJmethyl]-2-(4-methoxyfeny1) - 5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
·♦··
160
9-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoy1karbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[{4-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-2-(4-methoxyfenyl)5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenylmethyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-tetrazolylmethyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ (5-methyl-1-tetrazolylmethyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl) oxyoctová kyselina;
—[(5-benzyl-1-tetrazolylmethyl]-2-(4-methoxyfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(fenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl}methyl]-2-(hydroxymethyl) - 5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
Φ Φφ
- 161 ·· * · * · φ φ • · · · · · · • φ · · · · φ φ φ φ φ · · · φφφ φφφ φ φ « φ « φ • Φ φφ φφ φφ
9-[(4-fenoxyfenyl)methyl] - 2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoy1karbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-chlorfenylJmethyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (4-bromfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2-jodofenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoy1karbazol4-yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-jodofenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarba zol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
• fcfcfc
- 162 * fcfc • · • fcfcfc • fc • fc fcfc*
9-[(4-acetamidofenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[{2-karbamoylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoyifenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-({3-methylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[{4-ethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-{(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
• flflfl
- 163 fl · · · • fl 4 • · 4 • fl flfl ♦ · · · flfl · flfl* flflfl • fl • · flfl
9-[ (4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
• A*
- 164 « 99 99 a · * »
A · AAAA « A A A A «
A · · * 9
99 AA · A« * « * A
A · 9 A
A A A A A
A A «V ·♦
9- [ (3-difluormethoxyfenyl)methyl] -2- (hydroxymethyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((2-kyanofenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-pyridyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-furyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-thienylJ methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoy1karbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9« 9 · · 9« *9 99
9-[(2-benzoylfenyl·)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenylJmethyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(l-naftyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-((2,6-difluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
166
» * · 9
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2, 3, 4-trifluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2, 4,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- 167
9-[(2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(3, 4-dimethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(3, 5-dimethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
- 168
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[3-{2-fluorfenoxy)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl·)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
169 • ·
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenylmethyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-tetrazolylmethyl]-2-(hydroxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(5-methyl-l-tetrazolylmethyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-(hydroxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(fenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[{4-fenoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
*· 4 » 4 • · • · · ·
- 170
4· ·· » · · 1 » 4 4 <
9-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-((4-bromfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-jodofenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-acetamidofenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina;
- 171
9-[(4-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-ethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-t(cyklohexyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl) -5karbamoy1karbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- 172
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl) methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methylJ-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
- 173
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-pyridyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-furyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenylJmethyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl) - 5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- 174
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3-fenylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fenylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(l-naftyi)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (2,5-difluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-((3,5-difluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((2,3,5-trifluorfenyl}methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- ( (2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
····
- 175
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl·}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4 ,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(methoxymethylJ-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3, 4-dimethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
176
9-[(2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5 karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5 karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl}karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trif luormethylfenyUmethyl]-2-(methoxymethyl)karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
**·«
- 177 9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-y1}oxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methylJ-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenylmethyl)-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-tetrazolylmethyl]-2-(methoxymethyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(5-methyl-l-tetrazolylmethyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-(methoxymethyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- 178 fc··· fc * « fc *4 • fc fcfc fcfc • fc fc fcfc « ••fc ··a fc a • fc fc·
9-[{fenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-bromfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
4 • 4
4 ·
- 179
4··*
9-[(4-jodofenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoyikarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-acetamidofenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethyl·fenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- 180
9- [ (4-ethylfenyl)methyl] -2- (2-furanyl) -5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (3-methoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoy1karbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- 181 • 99· ·· · * · 99
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methylJ-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-difluormethoxyfenyl)methylJ-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2-kyanofenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methylJ-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-pyridyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-furyl)methylJ-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yLJoxyoctová kyselina;
9-[(3-thíenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
- 182 • · · ♦ Β Β ·«· • «
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)raethyl·]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
- 183 • ·«*· ·· »· »« flfl o··* flflflfl fl fl » · ··« · flfl «
S » flfl · · flfl *»· flflfl • fl flflflfl · · fl♦ * · flfl flfl * * flfl
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
- [ (2,5-difluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- ( (2,6-difluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9—[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
- 184
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3,4-dimethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3, 5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methylJ-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyi)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
• ·
- 185
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [3-(2-fluorfenoxy)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl) -5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylfhiofenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
♦ · · · • ·
- 186 9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-({fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenylmethyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-tetrazolylmethyl]-2-(2-furanyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(5-methyl-l-tetrazolylmethyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-(2-furanyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(fenyl)methyl]-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl·)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
• ·
- 187
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazo1-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3-chlorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4 yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(4-bromfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-jodofenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (4-acetamidofenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
- 188 ·«»·
9-[(4-karbamoylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methylsulfonylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenylJmethyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3-ethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-ethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl) - 5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
- 189 «···
9-[(cyklopentyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (2-ethoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-((4-ethoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-difluormethoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
·
- 190
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-((4-pyridyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-furyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9- [ (2-benzylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3-benzoylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzoylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
• ♦ »· • · · · * · · « · • « » w 4 » * · · φ
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fenylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(l-naftyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-((3,4-difluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-((2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
192
9- [ (2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9- [ (2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylloxyoctová kyselina;
9-((2,5-dichlorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dichlorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl1oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dimethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-((2,4-dimethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
- 193
9-[(2,6-dimethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-dimethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((2,4-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(2-thienyl·)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
- 194 «·*·
»· «« • · · • · · ··· ·«· « · ·* ·♦
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-methoxy-3-methylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-trifluormethylthiofenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-({fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenylmethyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
• · · φ
I Φ * ► · ···
- 195 *·♦· ► Φ * ► Φ Φ ΦΦΦ 4
9-[(1-tetrazolylmethyl]-2-(2-thienyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(5-methyl-l-tetrazolylmethyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(5-benzyl-l-tetrazolylmethyl]-2-(2-thienyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-((3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
fc···
- 196 9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ <3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyi)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- 197 ** ·« ** ·· • · · * · · · « · * · · · * • · · · · a *·· ··· • · « · · « »♦ ·· ·· ««
9-[(cyklohexyl)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-((3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[{3-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-furyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazo1-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- 198 *··♦ ·· ·· ·· » · · · · « » « ··*· « · ♦ « • «« * · »·· · · · • · · · · · • · «I ·♦ · φ
9-[(2-thienyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylfoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9- [ {3-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- 199
04· • 4 4 * · 4 *4
Μ · · » · · * « · 4 4 « · »44» • · » ♦ · · · 9 ·4· «44
4« 4 4 Β 4 · · * 4 · · · · 4 *4
9-((2,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[{3,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenylJmethyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-((2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-((2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-((2,3,6-trifluorfenylJ methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-((2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-((3,4,5-trifluorfenyl·)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-((pentafluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-((2,4-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
·· ·· ·· • flflfl flflflfl fl · flflflfl fl flfl fl fl flfl flfl fl* flflfl flflfl • flflflfl · fl flfl flfl flfl flfl flfl flflfl·
- 200
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (2-fluorfenyljmethyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[{3-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
201 • 4
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol4-yl·}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl)-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenylJ methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
• · · ·
- 202
9-[ (3-ethoxyfenyl)methyl]-S-karbamoyl-2-chiorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarba zol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl~2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol -4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-furyl) methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (3-furyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlor karbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-thienyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
- [ ( 3-1hleny1)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarba zol-4ylJoxyoctová kyselina;
a ·
- 203 » · ·
I * · w * ft · * « • « a · * *
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(1-naftylJ methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
204
• · · ·
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2f Luorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2f1uorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- 205
- [ (3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methylJ-5-karbamoyl-2fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ 3-(2-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-(3-(4-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol4—yl·Joxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2 -fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-((fenylsulfony1)methyl)fenyl)methyl]-5-karbamoy1-2fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
- [ (1-fluorenylmethyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- 206 • ··«
9- [ (2-f luor-5-trif luormethylfenyl) methyl ] -5-karbamoyl-2chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methylJ-5-karbamoyl-2chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
— [ {1-brom-2-na ftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarba zol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-{(6-methyl-2-naftylfenyl}methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-5-karbamoy1-2chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- 207
9-[{1-fluorenylmethyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2—fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9—[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-((3-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-j odofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methylJ-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- 208 • ···
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-ylloxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9- [ (3-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl1oxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarba zol-4 ylloxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
- [ (cyklohexyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[{3-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazo1-4yl 1 oxyoctová kyselina;
209 » φ φ *
9-[(2-ethoxyfenyl}methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-furyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- 210 ·· * · ·· ·· · ·
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[ (2,5-difluorfenyl)methyl]- 5-karbamoyl-1-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina;
- 211 • · · «· · * ·♦ v·· ··»· ·· 9 9 9 9 9 9 9 9
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-E(3,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-((2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl}methyl]-5-ka rbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
—[(3-fenoxyfenyl)methyl]- 5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
• *
- 212
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[ (3-karbamoylfenylJ methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenylJmethyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
- 213 φφφ φφφ* φ « φ φ φ φ» φ • φ · φφ φφφ Φφφ • ΦΦΦ φ φ • Φ φφ ·Φ »φ
9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methy1fenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (cyklopentyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[( 3-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
*·««
- 214 ··
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (2-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9- [ (2-furyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4 yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4 ylíoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina;
·· ··
215
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[{3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4-di fluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4 ylíoxyoctová kyselina;
9-((2,3,4-trifluorfenyl)methyl]- 5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
·«· · ··
- 216
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-L(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4 ,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methylJ-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarba zol-4yljoxyoctová kyselina;
-[ (3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
• •ΒΒ
- 217 ·· «4 «« « ♦ · Β • · * · · β « · ··Β »«
Β · Β
Β · Β Β ·«
9-[(2-chlorfenyl}methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarba zol-4yljoxyoctová kyselina;
«· ·· • · · · « · «♦· » · · · * · * · · · ·
- 218 ·«·· «· • · * · • * · · ··♦ *·· • ·
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazoi-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ {3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopropyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yiJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklobutyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklopentyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(cyklohexyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (3-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[ (2-di fluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
- 219 • ·44
4« 44 ·· Μ « 4 · · · 4 4
4 4444 · 44 · « *4 4· «44 4 4♦ • 4 4 · 4 · 4
44 44 4» « ·
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyi-3-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[{4-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [ (2-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-pyridyl) methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2-furyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-furyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-thienyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(3-thienyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
— [ (3-benzylfenylJ methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- 220 • Φ··Φ · ·· • φ * · · · * · · · φ · · φ ··· · · · * « * «9 9 * Φ Φ ·Φ· Φ«· • ♦ » Φ · · Φ ·
9-[ (4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-fenylfenylJ methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9- [(3-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
- [ (3,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazo1-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl}methyl]-S-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9- [(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
• · · ·
- 221
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-lfluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-lfluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-lfluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-lfluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4 -fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-lfluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-1-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoy1-1-fluorka rba zol-4 yljoxyoctová kyselina;
222
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9- [ (2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9- [ (l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-((2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(6-methy1-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-5-karbamoyl-lfluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9- [ (1-fluorenylmethyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-lchlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-lchlorkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1chlorkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[ (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]- 5-karbamoyl-1chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- 223 «♦ * · ·· · *
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarba zol-4 yl]oxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9- [ (3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-((2-brom-S-fluorfenyljmethyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-((2-((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-5-karbamoyl-1chlorkarba zol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenylmethyl·]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
- 224 »4
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[3-(2—fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-(3-(4-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-1-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina;
9-[(2-((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-5-karbamoyl-3fluorkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina;
9-[(1-fluorenylmethyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
9-[(2-thiofenoxymethylfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
9-[(3-thiofenoxymethylfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
- 225
—[(4-thiofenoxymethylfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
9-[(2-methyl-9-oxo-9H-xanthenyl)-5-karbamoylkarbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
9- [ (2-methyl-9-oxo-9H-thioxanthenyl)-5-karbamoylkarbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
9-[{2-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina, methylester;
9- [ {2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[{4-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-{(3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazo1-4yl loxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-j odofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4 ylloxyoctová kyselina, methylester;
9- [ {2-acetamidofeny1)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
226
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazo1-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (3-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina, methylester;
9- [ ( 3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (cyklopropyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(cyklobutyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
- [ (cyklopentyl> methyl]-5-karbamoyl-1-fluor karba zol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
- 227
9-[(cyklohexyl)methyl]-5-karbamoyl·-1-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl·]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-trifluormethoxyfenyljmethyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-f1uorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-l-f1uorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
- [ (2-furylJ methyl]- 5-karbamoyl-1-fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-furyl)methyl]-5-karbamoyl-1-f1uorkarba zol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
- 228
9-[(2-thienyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-thienyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4-difluorfenylJ methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
- 229
9- [ (2,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3,4-difIuorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3,4-trifluorfenyljmethyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3,6-trifIuorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4,5-tri fIuorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3,4,5-trifluorfenyljmethyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3-dichlorfeny1)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2,4-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
230 • ·
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-j odofenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-j odofenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
231 • ·
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(cyklopropyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(cyklobutyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-í(cyklopentyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(cyklohexyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazo1-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
• 9 ··
9«
- 232
4M • ♦ · • Μ « « « • « • 9 9
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
- ( ( 3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-furyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-furyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-thienyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-thienyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4ylíoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylíoxyoctová kyselina, methylester;
- 233 • · · 4 *
4 · » · 4 * · * * * 4 » 4 * · * * · ·
4 ·· 4» * · * * * · · I
4 t 4 4 4 # 4 4 4 »t t · 4· * <
4*44 *4
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol·-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
234
9-[ (3,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [(2,3,5-trifluorfenylJmethyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3, 6-trifluorfenyl)methyl]-5~karbamoyl-l-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2, 5-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2, 6-dichlorfenyl}methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
- 235
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbaz o1-4yl Joxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, methylester;
- [ (3-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-I(3-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-f1uorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
236
9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-trifluormethylfenyljmethyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(cyklopropyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(cyklobutyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(cyklopentyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(cyklohexyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-f1uorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-f1uorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
• «
237
9-[(2-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
- [ (3-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-furyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-furyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-thienyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-thienyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
238
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3,4-difluorfenyl·)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-((2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
- 239
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4, 5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3-čichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2, 5-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-lfluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-lfluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
240 φ φ
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol 4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol 4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-5-karbamoyl-lfluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-fluorenylmethyl]-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-lchlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-ka rbamoyl-1chlorkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina, methylester;
···· • *
- 241
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9- [ ( 3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-brom-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methyl-l-naftylfenylJmethyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol 4-ylfoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2—((fenyIsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-5-karbamoyl-1chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-fluorenylmethyl]-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (2-fluor-3-tri fluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3f1uorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-f1uor-5-Lrifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3£ luorka rba zo 1.-4-yl} oxyoctová kyselina, methylester;
• β
- 242
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl~3fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-3~fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4 ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4 ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-((2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-3-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl·]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol-4 ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(6-methyl-2-naftylfenyl(methyl]-5-karbamoyl-3-fluorkarbazol 4-yl)oxyoctová kyselina, methylester;
- [ (2-( (fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-5-karbamoyl-3fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-fluorenylmethyl]-5-karbamoyl- 3-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
- 243
MM
9-[(2-fenoxyfenyl}methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[{3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-1(2-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-ačetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (2 -karbamoylfenyl)methyl]- 5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-karbamoylfenyl}methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
444«
- 244
4« • 4 4 4 • 4 »«44
A 4 4 4
4 4
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (2-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (cyklopropyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(cyklobutyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(cyklopentyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(cyklohexyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (2-ethoxyfenyl)methyl]- 5-karbamoy1-2 -fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
• ·
- 245 *·** ·· ** • * * • · · · » * « t · * * · * ·* · · ¥ · « # * · ¥ · * * ♦·· ¥ · · « <
»· ·¥
9-[(3-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-trifluormethoxyfenyl}methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol 4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-trif1norměthoxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol 4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-difluormethoxyfenylJmethyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-((3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-pyridyl)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-pyridyl)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-furyl)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-((3-furyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-thienyl)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-thienyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
• · · ·
246
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (1-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (2,5-difluorfenyl)methyl]- 5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]- 5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3,4-di fluorfeny1)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina, methylester;
- 247 • * · ·
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3,4-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3,5-trifluorfenyl}methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina, methylester;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-fluorkarbazol-4yl loxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,5-dichlorfeny1)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4 ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4 ylloxyoctová kyselina, methylester;
248
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-fluorfenyl}methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-((3-bromfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-jodofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-acetamidofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-karbamoy1fenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-karbamoylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methylsulfonylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
« ·
249
9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-ethylfenylJmethyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-ethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (cyklopropyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (cyklobutyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(cyklopentyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(cyklohexyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
- [ ( 2-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-ethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
— [ ( 3-tri fluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
250
9- [ (2-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol·4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9- [ {3-difluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[{2-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-pyridyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-furyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-furyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-thienyl)nethyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-thienyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (3-benzylfenylJmethyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (2-benzoylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorka rbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzoylfenyl)methylj-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
- 251 • flfl fl * » • » • »
9- [ (2-benzyloxyfenyl)methyl] -5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazo1-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (1-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, methylester;
9-((2,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
- [ (2,3,4-trifluorfenyljmethyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2, 3, 5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
- 252
9-[(2,3,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2,4,6-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3,4,5-trifluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(pentafluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,5-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenylJ methyl]-5-karbamoyl-2fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (4-fluor-2-tri fluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2fluorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
- 253
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4 ylíoxyoctová kyselina, methylester;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylíoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylíoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylíoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylíoxyoctová kyselina, methylester;
9-í (2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
- [ {6-methyl-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-f1uorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2 — ((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-5-karbamoyl-2fluorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (1-fluorenylmethyl]-5-karbamoyl-2-fluorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-((2-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2chlorkarbazol-4-yl·(oxyoctová kyselina, methylester;
• · · · * * · ·
- [ (4-fluor-2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
- [ (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2chlorkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[3-(2-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[3-(4-fluorfenoxy)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-brom-5-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(l-brom-2-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methyl-l-naftylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
- [ (6-methy1-2-naftylfenyl)methyl]- 5-karbamoy1-2-chlorkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-](2-((fenylsulfonyl)methyl)fenyl)methyl]-5-karbamoy1-2chlorkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-fluorenylmethyl]-5-karbamoyl-2-chlorkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-benzyl-4-fenylsulfonamidoylmethyloxy-karba zol-5-karboxamid; 9-benzyl-4-fenyl·methyl·sulfonamidoylmethyloxy-karbazol-5ka rboxamid;
255
9-benzyl-4-(2-methylfenylsulfonamidoylmethyloxy}-karbazol-5karboxamid;
9-benzyl-4-(naft-2-ylsulfonamidoylmethyloxy)-karbazol-5karboxamid;
9-benzyl-4-trifluormethylsulfonamidoylmethyloxy-karbazol-5karboxamid;
Další typické příklady meziproduktů obecného vzorce I podle předloženého vynálezu zahrnují:
3-(3-karbomethoxy-2-chloranilino)cyklohex-2-en-l-on;
3-(3-karbomethoxy-2-bromanilino)cyklohex-2-en-l-on;
3-(3-karbomethoxy-2-jodoanilino)cyklohex-2-en-l-on;
3-(3-karbomethoxy-2-chloranilino)-4-methyl-cyklohex-2-en-l-on;
3-(3-karbomethoxy-2-bromanilino)-4-methyl-cyklohex-2-en-l-on;
3-{3-karbomethoxy-2-jodoanilino)-4-methyl-cyklohex-2-en-l-on;
3-(3-karbomethoxy-2-chloranilino)-4-fenyl-cyklohex-2-en-l-on;
3-(3-karbomethoxy-2-bromanilino)-4-fenyl-cyklohex-2-en-l-on;
3-(3-karbomethoxy-2-jodoanilino)-4-fenyl-cyklohex-2-en-l-on;
3-(3-karbomethoxy-2-chloranilino)-4-ethyl-cyklohex-2-en-l-on;
3-(3-karbomethoxy-2-bromanilino)-4-ethyl-cyklohex-2-en-l-on;
3-(3-karbomethoxy-2-jodoanilino)-4-ethyl-cyklohex-2-en-l-on;
3-{3-karbomethoxy-2-chloranilino)-4-isopropyl-cyklohex-2-en-1on;
3-(3-karbomethoxy-2-bromanilino)-4-isopropyl-cyklohex-2-en-lon ;
3-(3-karbomethoxy-2-jodoanilino)-4-isopropyl-cyklohex-2-en-1on;
3-(3-karbomethoxy-2-chloranilino)-4-pentyl-cyklohex-2-en-1-on;
3-(3-karbomethoxy-2-bromanilino)-4-pentyl-cyklohex-2-en-l-on;
3-(3-karbomethoxy-2-j odoanilino)-4-pentyl-cyklohex-2-en-l-on;
«·»·
- 256 ·· ·· »· ·» * · · · · · ·
3- { 3-karbomethoxy-2-chloranilino)-4-(4'-chlorfenyl)-cyklohex-2en-1-on;
3-(3-karbomethoxy-2-bromanilino)-4-(4'-chlorfenyl)-cyklohex-2en-l-on;
3-(3-karbomethoxy-2-jodoanilino)-4-(4' -chlorfenyl)-cyklohex-2en-l-on;
5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on;
5-karbomethoxy-2-methyl-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on; 5-karbomethoxy-2-ethyl-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on; 5-karbomethoxy-2-pentyl-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on; 5-karbomethoxy-2-isopropyl-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on; 5-karbomethoxy-2-fenyl-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on; 5-karbomethoxy-2-(4'-chlorfenyl)-1,2-dihydro-9H-karbazol-4 (3H)on;
9-[(fenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on; 9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4 (3H)-on;
9- [ (3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4 ( 3H)-on;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l/2-dihydrokarbazol4 (3H)-on;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-1,2-dihydrokarbazol4 ( 3 H) -on;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l, 2-dihydrokarbazol4 ( 3H)-on;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol·4 ( 3H)-on;
fc·
- 257 fc fcfc · fc · fc · · ·
9—[(3-bromfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4 (3H)-on;
9- [ (2-methylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
- [ (3-methylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4 (3H)-on;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l, 2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9- [ (2-benzylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l, 2-dihydrokarbazol4 (3H)-on;
- [ (3-benzylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l, 2-dihydrokarbazol4 (3H)-on;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
9-[(2-nafty1)methyl}-5-karbomethoxy-l, 2-dihydrokarbazol-4 (3H)on ;
9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol-4{3H)on;
9-[(fenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
4«··
- 258
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l, 2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l, 2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4{3H)-on;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l, 2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-E(3-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl~5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazo 1-4{3H)-on;
«·«*
- 259 ♦ ··
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-{(1-naftyl)methyl]-2-methyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9- [ (fenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4 (3H)-on;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbonethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-l, 2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
- 260
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-((3-benzylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-ethyl-5-karbomethoxy-l, 2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-ethy1-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(fenyl)methyl]-2-isopropy1-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazoI-4(3H)-on;
• ··· ···· ·» ··
- 261
9- [(2-chlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9- [ (3-chlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-bromfenyl}methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-l,2 dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9- [ (2-kyanofenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[ (3-kyanofenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy1,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9- [ (3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy1,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9- [ (3-benzylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9- [ (2-fenylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
- [ ( 3-fenylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[ (2-naftyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
«· AA AA ··
A A 9 9 9 · ··»· A AA · < A A A
9-[(1-naftyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbomethoxy-l,2díhydrokarbazol-4(3H)-on;
9-((fenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3 — fluorfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-tri fluormethylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
0 • « · 0 » 0 • 0 0·
- 263 • 0 00 * 0 0 · • 0 « 0 » 000 *00
0 «0 0 0
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl}-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-penty1-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4{3H)-on;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9- [ (3-fenylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[{1-naftyl)methyl]-2-pentyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(fenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4 (3H)-on;
9-[(2-fenoxyfenyl}methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
—[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9- [ (3-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3 H)-on;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-bromfenyl)methyl·]-2-fenyl-5-karbomethoxy-1,2— dihydrokarbazol-4(3H)-on;
·· • ¥ « * · ¥»·
- 264 *· **
P · · * • · * * • ¥ 9 9 ··· ·
¥¥ ··
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-1,2 dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4{3H)-on;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3 H)-on;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihyčrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-fenyl-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(fenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)- 5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
- [(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
- 265 • a ·
9- [ (3-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-{4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9- [ ( 3-kyanofenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9- [ (2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4' -chlorfenyl)-5karbomethoxy-1,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[ (3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4' -chlorfenyl)-5karbomethoxy-1,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on;
- [ (2-benzylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l, 2 dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
- 266 • · · t* *
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-(4' - chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l,2 dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[{3-fenylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l, 2 dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
9-[(fenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol, 9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol, 9- [ (2-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[(3-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[(3-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[(2-bromfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[(3-bromfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-((2-methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol, 9 - [ (3-methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol, 9-[ (2-kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[(3-kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
- [ (3-trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol, 9-[(3-benzylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol, 9-[(2-fenylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[ (3-fenylfeny1)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[(2-naftyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
·♦*·
- 267
9-[(1-naftyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(fenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol 9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-fluorfenyl}methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-methylfenyl)methyl)-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
·« · ·
- 268
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9- [ {3-fenylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[ (2-naftyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(fenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
- [ (3-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy ka rba zol;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9- [ (2-methylfeny 1)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
- 269
» * * ·
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-ethy1-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methylj-2-ethyl-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-í(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9- [ (3-benzylfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-£(2-fenylfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9- [ (1-naftyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[(fenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
- [ (2-fenoxyfeny1)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9- [ (3-fenoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-isopropy1-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[ (3-fluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
• 11« • · « ·
- 270 • · ft * ft ·
9-[(2-ch1orfeny1)methyl·]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9- [(3-chlorfenyl·)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-bromfenyl}methyl]-2-isopropy1-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-kyanořeny1)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-isopropy1-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
• · · ·
- 271
9-[(1-naftyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(fenyl}methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5“karbomethoxy karbazol 9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-penty1-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5~karbomethoxy karbazol;
9-[(2-trifluormethylfenyl}methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
·«·· · * · • » · ·
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karba zol;
9—[(3-benzylfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2~pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(1-naftyl)methyl]~2-pentyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(fenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
fcfcfc· • fc
- 273
- [ (3-methylfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-feny1-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-feny1-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[(1-naftyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol; 9-[(fenyl)methyl]-2-(4' -chlorfenyl)-4-hydroxy-5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4ř-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-l(3-fluorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
- 274
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[ (3-chlorfenyl)methyl]-2-(4' -chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-(4 ' -chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-(4 ' -chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-(4' -chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9- [ (3-methylfenyl)methyl]-2-(4 ' -chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-(4' -chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-(4 ' -chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4' -chlorfenyl)-4-hydroxy5-karbomethoxy karbazol;
9- [ ( 3-tri fluormethylfenyl)methyl]-2-(4 ' - chlorfenyl)-4-hydroxy5-karbomethoxy karbazol;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-(4 ' -chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[ (3-benzylfenyl)methyl]-2-(4' -chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-(4' -chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[ (3-fenylfenyl)methyl]-2-(4' -chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy karbazol;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5-karbomethoxy ka rba zol;
- 275
9- [ (1-naftyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5-karbomethoxy ka rbazol;
9- [ (fenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[ (2-fenoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9- [ ( 3-fenoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9-[ (2-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9- [ (3-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9- [ (2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoy1 karbazol;
9-[ (2-bromfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9- [ (2-methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoy1 karbazol; 9-[(3-methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9-[(2-kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9- [ (2-trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9- [ ( 3-trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol ;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9-[(3-benzylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9-[ (2-fenylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoy1 karbazol;
9-[(2-naftyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(1-naftyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(fenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karba zo1;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karba zol·;
- 276
9-[(2-fluorfenyl·)methyl}-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
- [ (2-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
- [ (3-chlorfeny1)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[ (2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
- [ (3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-ka rbamoyl karbazol;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
277
·· ·* « · · • * · ··« * · ·
9- [(3-fenylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol ;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9- [(1-naftyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(fenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9- [ (3-fenoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl ka rbazol;
9-[(2-bromfenyl}methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9-[(2-methylfenyl}methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol ;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol ;
- [ (3-kyanofenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl ka rba zol ;
9-[ (2-t ri fluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl ka rbazol ;
- [ ( 3-trifluormethylfenyl) methyl. ] -2-ethyl-4 - hydroxy-5-karbamoyl ka rba zol;
- 278 ···
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
—[{3-benzylfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9-[(1-naftyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9-[(fenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol 9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[ (3-fluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-bromfenyl}methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[ (2-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-ka rbamoyl ka rbazol;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl ka rbazol;
• «· · ··
- 279
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9- [ (3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[{3-benzylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-((2-fenylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazo1 ;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[{1-naftyl)methyl]-2-isopropyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(fenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl ka rbazol;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-penty1-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy~5-karbamoyl karbazol;
• «« «
- 280 9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-penty1-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-penty1-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9-[(1-naftyl)methyl]-2-pentyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9-((fenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2 -fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karba zo1;
• ·« « *« »* ♦♦ *·
- 281
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2 - feny1-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-((3-chlorfenyl)methyl]-2~fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol; 9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-feny1-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[{3-kyanofenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-benzylfeny1)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl ka rba zo 1;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
·»·* «« »
ř · ♦
- 282
9- [ (3-fenylfenyl)methyl] -2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(l-naftyl)methyl]-2-fenyl-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(fenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-(4' -chlorfenyl)-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
. 9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
4·>4
4* ·4 « 9 t ··
4 VI α * * · * 4 · ·
283
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy 5-karbamoyl karbazol;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy 5-karbamoyl karbazol;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-(4ř-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[{3-fenylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl karbazol;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-{4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-4-hydroxy-5-karbamoyl karbazol;
ethyl-5-methoxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylát;
ethyl-9-benzyl-5-methoxy-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolkarboxylát;
9-benzyl-5-methoxy-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid;
5-karbamoy1-4-methoxy-1-methylkarbazol;
9-benzyl“5-karbamoyl-4-methoxy-l-methylkarbazol;
ethyl-9-benzyl-5-methoxy-8-fluor-1,2,3,4 -tet rahydroka rbazol-4 karboxylát;
9-Benzyl-5-methoxy-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4ka rboxamid;
9-benzyl-5-karbamoyl-4-methoxy-1-fluorkarbazol;
··· *· • ·
284 • * • « • · « • « · 4 · · • 4 4 ·
ethyl-9-benzyl-5-methoxy-8-chlor-l, 2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylát;
9-Benzyl-5-methoxy-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid;
9-benzy1-5-karbamoy1-4-methoxy-1-chlorkarbazol;
5-karbamoyl-4-hydroxy-1-chlorkarbazol;
[5-karbamoy1-1-chlorkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina, methylester;
{9-[(2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-((fenyl)methyl]-5-karbamoy1karbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9- [ ( 3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina, methylester;
- [ (3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoylka rbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
- 285
9-[(3-methylfenyl)methyl·]-5-karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-y1}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[{3-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoy1karbazol-4-yl)oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbamoy1karbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(fenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-methy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
- 286 «·« *
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-f(2-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzylfenyl}methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenylfenylJmethyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
- 287 «·«« *· · *
9-[(2-naftyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (fenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylíoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
- [(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methy1feny1)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarba zol-4ylfoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
288 • · to
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarba zol-4 ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-((3-benzylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[{3-fenylfenyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-ethy1-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(fenyl)methyl]-2-isopropy1-5-karbamoylkarbazol·-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-chlorfenyl·)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-ka rbamoylka rbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
- 289
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenylfenyl]methyl]-2-isopropy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-fenylfenyl)methyl]-2-isopropy1-5-karbamoy1karbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-isopropy1-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(fenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
• · · · • ·
- 290
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-penty1-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-pentyl~5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[{3-chlorfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-bromfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
« · fl • flfl
291
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina, methylester;
- [ (1-naftyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(fenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-fenoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-fluorfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoy1karbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-chlorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[ ( 3-bromfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
· ··
- 292
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-J (3-kyanofenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[ (2-fenylfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-fenylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(fenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (2-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9- [ (3-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
293
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-bromfenyl}methyl]— 2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-tri fluormethylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
- [ (3-benzylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl|oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl}-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctová kyselina, methylester;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
• «
- 294
9-[(2-naftyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoyl·karbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
9-[(fenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9- [ (3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl)-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
- 295
9- [ (2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina, t-butylester;
9- [ (2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-((3-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoy1karbazol·-4-y1}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbamoy1karbazol-4-yl1oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(fenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoy1karbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl loxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoy1karbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9- [ (2-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yfloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoy1karbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
- 296
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-((3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-methy1-5-karbamoy1karbazol-4ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(fenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
- 297 ¥ »· ♦« ¥·«· ¥¥ ·* • · · · ¥ * ¥ ¥ «·· ♦·♦
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fIuorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
- [ {3-bromfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoy1karbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoy1karbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
- 298 ·« ·* ·* φ · * • φ φ φ « · ** φ
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9- [ (2-fenylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9- [ (1-naftyl)methylj-2-ethyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(fenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-isopropy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-isopropy1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fluorfenyljmethyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarba zol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-bromfenyl}methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-((2-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
• ·· · • *
- 299
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoy1karbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarba zol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9- [ (2-fenylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-isopropyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(fenyl)methyl]-2-penty1-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
- [(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fluorfenylJmethyl]-2-penty1-5-karbamoylkarba zol-4 yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
• « · * φ«
- 300
9-((3-fluorfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
- ( (3-bromfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-((2-methylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-((3-methylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-((2-kyanofenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, t-butylester;
9-((3-kyanofenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
- [ (3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9- [ (2-benzylfenyl)methyl]-2-penty1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fenylfenyl)methyl]-2-penty1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
···· ··
- 301
9-[(2-naftyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-pentyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(fenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9- [ (2-fenoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoy1karbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarba zol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
- [ (3-chlorfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-bromfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[ (3-bromfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarba zol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9- [ (3-methylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4 ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoy1karbazol-4ylloxyoctová kyselina, t-butylester;
—[ (3-kyanofenyl)methyl]-2-fenyl- 5-karbamoylkarbazol-4ylloxyocLová kyselina, t-butylester;
- 302
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9- [ (3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[ (2-benzylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yi}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fenylfenyl·)methyl]-2-feny1-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
- [ ( 3-fenylfenyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-naftyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-fenyl-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(fenyl)methyi]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9- [ (2-fluorfenyl}methyl]-2-(4ř-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-{4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoy1karbazol4-yl)oxyoctová kyselina, t-butylester;
- 303 • 4« 4
9- [ (2-bromfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-bromfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-methylfenyl)methyl]-2 - (4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-(4' -chlorfenyl) -5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9- [ (2-kyanofenyl)methyl]-2-(4' -chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-kyanofenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-benzylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(3-benzylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(2-fenylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9- [ (3-fenylfenyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[ (2-naftyl)methyl]-2 - (4'-chlorfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, t-butylester;
9-[(1-naftyl)methyl]-2-(4'-chlorfenyl)-5-karbamoylka rbazol-4ylJoxyoctová kyselina, t-butylester;
{9-[(2-(l-pyrrolidinyl)ethyl)]-5-karbamoy1karbazol-4yljoxyoctová kyselina;
- 304 • 4« · (9-[(2-(l-piperidinyl)ethyl)]-5-karbamoylka rba zol-4 yljoxyoctová kyselina;
{9-[(2-(1-morfolino)ethyl)]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
{9-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-karbamoylkarbazo1-4 yljoxyoctová kyselina;
{9-(1-methyl-2-piperidinylmethyl)-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
{9-(l-ethyl-2-piperidinyl)-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
{9 —(l-methyl-2-piperidinyl)-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
{9-[l-ethyl-3-pyrrolidinyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
(9-[1-methy1-3-pyrrolidinyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
(9-[3-chinuklidine]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
{9-[cinnamyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
{9-[fenethyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
{9-[3-fenyl-n-propyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
{9-[3-(4-fluorfenoxy)-fenylmethyl]-5-karbamoylkarbazo1-4ylJoxyoctová kyselina;
Sloučeniny obecného vzorce I kde Z představuje cyklohexen se připraví postupem podle následujících reakčních schémat I (a) a (c)
305 Schéma I (a) ···· *· ·· ·· · · ch3o.
,3<a!
(a)
NO,
Ίη R3lal (1) (2)
(d) (f) (g>
(7)
(9)
(8)
- 306 ···’ »·· • »· ve kterém;
představuje -NH2,
R3 ía) představuj e H, -O (Ci-C4) alkyl, atom halogenu, - (Ci-C6) alkyl, fenyl, - (Ci-C4) alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou - (Ci-C6) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi (ΟχC6) alkyl, furyl, thiofenyl, - (Cx-Cg) hydroxyal kyl, - (ΟχCg) alkoxy (C^Cg) alkyl, - (Cx-C6) alkoxy (Cx-C6) alkenyl; nebo
9d10 (CH2)nR , kde R představuje H, -CONH2, -NRyR
-CN nebo fenyl, kde R a R představuji nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (Ci~C4) alkyl, - (Cx-C4) alkylfenyl nebo -fenyl (Cx~C4) alkyl a n je rovno 1 až 8;
když R1 představuje -NHNH2, R3(a) představuje H, -O (Ci-C4) alkyl, atom halogenu, - (Cx-C6) alkyl, fenyl, - (Cx-C4) alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou - (Ci-C6)alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi (Cx-Cg) alkyl, furyl, thiofenyl, -(Ci-C6) hydroxyalkyl, - (Ci~C6) alkoxy (Cx-C6) alkyl, - (Cx-C6) al koxy (Cx-Cg) alkenyl; nebo -{CH2)nR8, kde R8 představuje H, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (Ci-C4) alkyl, - (Cj-C4) alkylf enyl nebo -fenyl (Ci~C4) alkyl a n je rovno 1 až 8;
(a) představuje -OCH3 nebo -OH.
Vhodně substituovaný nitrobenzen (1) může být redukován na anilin (2) zpracováním redukčním činidlem, jako je vodík v přítomnosti Pd/C, výhodně při teplotě okolí.
Sloučenina (2) se N-alkyluje při teplotách od asi 0 do 20 °C použitím alkylačního činidla jako je vhodně substituovaný aldehyd a kyanoborhydrid sodný a tím se vytvoří sloučenina (3). Alternativně může být vhodně substituovaný benzylhalogenid použit v prvním aikylačním kroku. Výsledný meziprodukt se dále ·« ·* « * · • · ··· • * * · · ♦ • · « · ·· ··
- 307 ·»·« »· «· • · * · « · · ·
4»· >··
« t ··
N-alkyluje zpracováním pomocí 2-karbethoxy-6-bromcyklohexanonu, výhodně při teplotách přibližně 80 °C a tím se získá (4) nebo zpracováním hexamethyldisilazidem draselným a bromketoesterem.
Produkt (4) se cyklizuje na tetrahydrokarbazol (5) zahříváním na teplotu zpětného toku se ZnCl2 v benzenu po dobu asi 1 až 2 dní, výhodně při teplotě 80 °C. (Ref 1). Sloučenina (5) se přemění na hydrazid (6) zpracováním hydrazinem při teplotách přibližně 100 °C nebo na amid (7} reakcí s methylchloraluminum amidem v benzenu. (Ref 2) Alternativně, (7) může být vytvářena zpracováním (6) Raney niklem jako aktivním katalyzátorem.
Je okamžitě zřejmé, že pokud R3la) představuje:
O
II
- (CH2)nCO(C1-C4 alkyl) , přeměna na amid může také být provedena touto procedurou.
Sloučeniny (6) a (7) mohou být dealkylovány, výhodně při teplotě od 0 °C do teploty okolí dealkylačnlm činidlem, jako je bromid boritý nebo thioethoxid sodný a tím se dostane sloučenina (7), ve které R2la) představuje -OH, které mohou potom být dále přeměněny na sloučeninu (9), realkylací bází, jako je hydrid sodný a alkylačním činidlem, jako je Br(CH2)mR5, kde R5 představuje karboxylát nebo fosfonový diester nebo nitril, jak bylo definováno výše. Přeměna R2 na karboxylovou kyselina může být provedena zpracováním vodnou bází. Pokud R2 představuje nitril, přeměna na tetrazol může být dosažena reakcí, s azídem tri-butylcí nu nebo přeměna na karboxamid může být dosažena reakcí s peroxidem vodíku. Pokud R2 představuje
- 308 fosfonový diester, přeměna na kyselinu může být dosažena reakci s dealkylačním činidlem jako je trimethylsilylbromíd. Monoester může být získán reakcí diesteru s vodnou bází.
Pokud R2 a R3 jsou oba methoxy, selektivní demethylace může být dosažena zpracováním ethanthiolátem sodným v dimethylformamidu při teplotě 100 °C.
Ref 1 Julia, M.; Lenzi, J. Preparation ďacides tetrahydro1,2,3,4-karbazol-l ou -4. Bull.Soc.Chim.France, 1962, 22622263.
Ref 2 Levin, J.I.; Turos, E.; Weinreb, S.M. An alternativě proceduře for the aluminum-mediated conversion of esters to amides. Syn.Comm., 1982,12,989-993.
Alternativní syntéza meziproduktu (5) je ukázána ve Schématu I(b) které následuje.
309
Schéma I(b)
kde PG představuje ochrannou skupinu;
R3a je stejné, jako bylo definováno ve Schématu 1, viz výše.
Anilin (2) se N-alkyluje 2-karbethoxy-6-bromcyklohexanonem v dimethylformamidu v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného po
8-24 hodin při teplotě 50 °C. Výhodné ochranné skupiny zahrnuji methylovou, karbonátovou a silylovou skupinu, jako je terc.butyldimethylsilyl. Reakčni produkt (4') se cyklizuje na (5' ) použitím ZnCl2 v benzenových podmínkách popsaných ve Schématu I (a) , viz výše. N-alkylace (5') pro získání (5) se provádí zpracováním hydridu sodného a vhodného alkylhalogenidu v dimethylformamidu při teplotě okol! po dobu 4-8 hodin.
- 310
Schéma II
RJ(al má stejný význam jako ve Schématu I.
Jak bylo diskutováno ve Schématu I uvedeném výše, karbazol (5) se hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu (10) zpracováním vodnou bází, výhodně od teploty okolí do asi 100 °C. Meziprodukt se
311
potom přeměnění na chlorid kyseliny použitím například oxalylchloridu a dimethylformamidu a potom dále reakcí s lithiovou solí (S) nebo (R)-4-alkyl-2-oxazolidinu při teplotě asi -15 °C, a tím se dostanou (11a) a (11b), které jsou separovatelné chromatografii.
Diastereomery se přemění na odpovídající enantiomerické benzylestery (12) rychlým zpracováním při teplotách od přibližně 0 °C do teploty okolí pomocí benzyloxidu lithného. (Ref 3). Estery (12) se potom přemění na (7) výhodně zpracováním methylchloraluminum amidem (Ref 2, viz výše) nebo alternativně hydrogenací použitím například atom a paladia na uhlí, jak bylo popsáno výše, pro vytvoření kyseliny a potom reakcí s acylazidem, jako je difenylfosforylazid, následovanou zpracováním čpavkem. Použitím procedury popsané výše ve Schématu I může být získána sloučenina (9a) nebo (9b).
Ref 3 Evans, D.A.; Ennis, M.D.; Mathre, D.J. Asymmetric alkylation reactions of chiral imide enolates. A practical approach to the enantioselektive synthesis of alfa-substituted carboxylic acid derivatives. J.Am.Chem.Soc., 1982,104,17371138 .
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje fenyl mohou být připraveny způsobem, který vyplývá ze Schémat III(a)—(f) uvedených níže.
• 4 • 4
- 312 * 4 4 4 4 4 «4 *4 44 44
Schéma III (a)
(13) (14)
1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid nebo 4-karboxhydrazid (13) se dehydrogenuje zahříváním na teplotu zpětného toku v rozpouštědle jako je karbitol v přítomnosti Pd/C pro vytvoření karbazol-4-karboxamidu. Alternativně zpracování (13) pomocí DDQ ve vhodném rozpouštědle jako je dioxan dává karbazol (14).
V závislosti na způsobu substituce, jak bylo popsána výše, může oxidace vést k dealkylaci dusíku. Například pokud R3 je substituován v poloze 8 methylem, oxidace vede k dealkylace dusíkového atomu, který může být realkylován zpracováním hydridem sodným a vhodným alkylhalogenidem, jak bylo popsáno ve Schématu I(a) uvedeném výše, aby byl získán požadovaný produkt (14) .
Meziprodukty a konečné produkty mohou být isolovány a čištěny pomocí konvenčních technik, například koncentrací rozpouštědel, následovanou promýváním residua vodou, potom čištěním pomocí konvenčních technik jako je chromatografie nebo rekrystalizace.
« «
313
Odborníkovi je zřejmé, že výchozí materiály jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny známými způsoby z komerčně dostupných výchozích materiálů. Všechny další reaktanty používané pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu jsou komerčně dostupné.
« ♦·* • 4 ·· • 4 « · · · • « · *
- 314
Schéma III {b}
CH_,R (24 )
« ·
315
R?(a) je jako bylo definováno výše ve Schématu I (a) , PG je ochranná skupina kyseliny,
X představuje atom halogenu.
Deriváty kyseliny benzoové (16), kde X představuje výhodně atom chlóru, atom brómu nebo atom jódu a ochranná skupina je výhodně -CH3, jsou redukovány na odpovídající anilin (25) redukčním činidlem, jako je chlorid cínatý v přítomnosti kyseliny za obecných podmínek podle Sakamota a kol., Chem Pharm. Bull. 35 (5), 1823-1828 (1987).
Alternativně poskytne redukce dithionitem sodným v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný v neinterferujícím rozpouštědle, jako je voda, ethanol, a/nebo tetrahydrofuran, výchozí materiál (16) .
Alternativně, redukce hydrogenací na sulfidovaném platinovém katalyzátoru neseném na uhlíku, používající vodíku o tlaku od 1 do 60 atmosfér v neinterferujícím rozpouštědle, výhodně ethylacetátu, dává výchozí materiál (16).
Reakce jsou prováděny při teplotách od asi 0 do 100 °C, výhodně při teplotě okolí a jsou v zásadě ukončeny po asi 1 až 48 hodinách v závislosti na podmínkách.
Anilin (25) a dion (15) se kondenzují za dehydratačních podmínek, například použitím obecného způsobu, který popsal Iida a kol., (Ref 5), s použitím nebo bez použití neinterferujícího rozpouštědla jako je toluen, benzen nebo methylenchlorid, za dehydratačních podmínek při teplotě od asi
316
do 150 °C, Voda vytvořená v průběhu procesu může být odstraněna destilací, azeotropním odstraňováním Dean-Starkovým zařízením nebo přidáním sušícího činidla, jako jsou molekulární síta, síran hořečnatý, uhličitan vápenatý, síran sodný a podobně.
Způsob může být prováděn s použitím nebo bez použití katalytického množství kyseliny, jako je kyselina ptoluensulfonová nebo kyselina methansulfonová. Další příklady vhodných katalyzátorů zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fenylsulfonovou, chlorid vápenatý a kyselinu octovou.
Příklady dalších vhodných rozpouštědel zahrnují tetrahydrofuran, ethylacetát, methanol, ethanol, 1,1,2,2tetrachlorethan, chlorbenzen, brombenzen, xyleny a tetrachlormethan.
Kondenzace v popisovaném způsobu se výhodně provádí bez rozpouštědel, při teplotě od asi 100 do 150 °C a výsledná voda se odstraňuje destilací prostřednictvím proudu inertního plynu, jako je dusík nebo argon.
Reakce je v zásadě ukončena během doby v rozmezí od 30 minut do 24 hodin.
Meziprodukt (26) může potom být snadno cyklizován v přítomnosti paladiového katalyzátoru, jako je Pd(OAc)2 nebo Pd(PPh3D a podobně, fosfinu, výhodně trialkyl- nebo triarylfosfinu, jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin nebo tricyklohexylfosfin a podobně, báze jako je hydrogenuhličitan sodný, triethylamin nebo diisopropylethylamin, v neinterferujícím rozpouštědle,
317 • « jako je acetonitril, triethylamin nebo toluen při teplotě od asi 25 do 200 °C pro získání sloučeniny (19}.
Příklady dalších vhodných rozpouštědel zahrnují tetrahydrofuran, benzen, dímethylsulfoxid nebo dimethylformamid.
Příklady dalších vhodných paladiových katalyzátorů zahrnují Pd(PPh3)Cl2, Pd(OCOCF3)2, [ (CH3CěH4) 3P] 2PdCl2, [ (CH3CH2) 3P] 2PdCl2, [ (C6Hi1)3P]2PdCl2 a [ (C6H5)3P]2PdBr2.
Příklady dalších vhodných fosfinů zahrnují triisopropylfosfin, triethylfosfin, tricyklopentylfosfin, 1,2-bis (difenylfosfino)ethan, 1,3-bis(difenylfosfino)propan a 1,4bis(difenylfosfino)butan.
Příklady dalších vhodných bází zahrnují tripropylamin tetramethylpiperidin, 1,5-diazabicyklo[2,2.2]oktan
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), uhličitan sodný, draselný a hydrogenuhličitan draselný.
2,2,6,6(DABCO),
1,5uhličitan
Cyklizace v popisovaném způsobu se výhodně provádí pomocí octanu paladnatého jako katalyzátoru v přítomnosti trifenylfosfinu, tri-o-tolylfosfinu, 1,3bis (difenylfosfino)propanu nebo tricyklohexylfosfinu v acetonitrilu jako v rozpouštědle a triethylaminu jako báze při teplotě od asi 50 do 150 °C. Reakce je v zásadě ukončena po uplynutí 1 hodiny až 14 dní.
• ·** • 4 ··
- 318
Alternativně spočívá výhodný způsob cyklizace v reakci meziproduktu (26) s paladacykiovým katalyzátorem jako je transdi(μ-acetato)-bis [o-(di-o-tolylfosfino)benzyl]dipaladia (II) v rozpouštědle jako je dimethylacetamid (DMAC) při teplotě 120140 °C v přítomnosti báze jako je octan sodný.
Meziprodukt (19) může být alkylován alkylačním činidlem XCH2R4, kde X představuje atom halogenu v přítomnosti báze pro vytvoření sloučeniny (20). Vhodné báze zahrnují uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan lithný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný a Triton B (N-benzyltrimethylhydroxid amonný).
Reakce mohou nebo nemusí být prováděny v přítomnosti korunového etheru. Uhličitan draselný a Triton B jsou výhodné. Množství alkylačního činidla není kritické, avšak reakce nejlépe probíhá za použití přebytku alkylhalogenidu vzhledem k výchozímu materiálu.
Katalytické množství jodidu, jako je jodid sodný nebo jodid lithný, může nebo nemusí být přidáno do reakční směsi. Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle jako je aceton, dimethylformamíd, dimethylsulfoxid nebo acetonitril. Další vhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, methylethylketon a terč.-butyl-methylether.
Reakce se provádí při teplotách od asi -10 do 100 °C, výhodně při teplotě okolí a je v zásadě ukončena po asi 1 až 48 hodinách v závislosti na podmínkách. Případně může být použit
- 319
0
reagent fázového přenosu jako je tetrabutylamonium bromid nebo tetrabutylamonium chlorid.
Meziprodukt (20) může být dehydrogenován oxidací 2,3-dichlor5,6-dikyano-1,4-benzochinonem v neinterferujícím rozpouštědlo pro vytvoření sloučeniny (21).
Vhodná rozpouštědla zahrnují methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, diethylether, methylethylketon a terc.-butylmethylether. Toluen, benzen, dioxan a tetrahydrofuran jsou výhodná rozpouštědla. Reakce se provádí při teplotě od asi 0 do 120 °C. Teploty v rozmezí 50 do 120 °C jsou výhodné. Reakce je v zásadě ukončena po 1 až 48 hodinách v závislosti na podmínkách.
Meziprodukt (21) může být aminován čpavkem v přítomnosti neinterferujícího rozpouštědlo pro vytvořeni sloučeniny (22) . Čpavek může být ve formě plynného čpavku nebo amoniové soli, jako je hydroxid amonný, octan amonný, trifluoracetát amonný, chlorid amonný a podobně. Vhodná rozpouštědla zahrnují ethanol, methanol, propanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan a vodu. Směs koncentrovaného vodného hydroxidu amonného a tetrahydrofuranu nebo methanolu je výhodné rozpouštědlo pro způsob podle předloženého vynálezu. Reakce se provádí při teplotě od asi 20 do 100 °C. Teploty v rozmezí od 50 do 60 °C jsou výhodné. Reakce je v zásadě ukončena po asi 1 až 48 hodinách v závislosti na podmínkách.
Alkylace sloučeniny (22) se dosáhne zpracováním alkylačním činidlem obecného vzorce XCH2R9 kde X představuje atom halogenu a R/(J představuje -CO2R71, -SO3R71, -P (O) (ORn)2 nebo -P (O) *
- 320 • 4*4
(OR71) H, kde R71 představuje ochrannou skupinu kyseliny nebo prekurzorovou funkci, v přítomnosti báze v neinterferujícím rozpouštědle, pro vytvoření sloučeniny (23} - Methyl-bromacetát a terč.-butylbromacetát jsou výhodná alkylační činidla.
Vhodné báze zahrnují uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan lithný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný a Triton B (Nbenzyltrimethylhydroxid amonný). Reakce se může nebo nemusí provádět v přítomnosti korunového etheru. Uhličitan česný a Triton B jsou výhodné.
Množství alkylačního činidla není kritické, ale reakce nejlépe probíhá za použití přebytku alkylhalogenidu vzhledem k výchozímu materiálu. Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle jako je aceton, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo acetonitril. Další vhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, methylethylketon a terč.-butyl-methylether.
Reakce se provádí při teplotách od asi -10 do 100 °C, výhodně při teplotě okolí a je v zásadě ukončena po uplynutí asi 1 až 48 hodin v závislosti na podmínkách. Popřípadě může být použit reagent fázového přenosu jako je tetrabutylamonium bromid nebo tetrabutylamonium chlorid.
Meziprodukt (23) může být případně hydrolýzován bází nebo kyselinou pro vytvoření požadovaného produktu (24) a případně přeměněn na sůl.
• ***
321
Hydrolýza (23) se provádí použitím báze jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, vodný uhličitan draselný, vodný uhličitan sodný, vodný uhličitan lithný, vodný hydrogenuhličitan draselný,vodný hydrogenuhličitan sodný, vodný hydrogenuhličitan lithný, výhodně hydroxid sodný a nižšího alkoholu jako rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, isopropanol a podobně. Další vhodná rozpouštědla zahrnují aceton, tetrahydrofuran a dioxan.
Alternativně ochranná skupina kyseliny může být odstraněna organickými a anorganickými kyselinami, jako je kyselina trifluoroctová a kyselina chlorovodíková s použitím nebo bez použití neinterferujícího rozpouštědla. Vhodná rozpouštědla zahrnují methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan a aceton. Terč.-butylestery jsou výhodně odstraněny kyselinou trifluoroctovou.
Reakce se provádí pří teplotách od asi -10 do 100 °C, výhodně při teplotě okolí a je v zásadě ukončeny po uplynutí 1 až 48 hodin v závislosti na podmínkách.
Výchozí materiál (16) se připraví esterifikací sloučeniny (15) s alkylhalogenidem = XPG; kde X představuje atom halogenu a PG je ochranná skupina kyseliny, v přítomnosti báze, výhodně uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného, v neinterferujicím rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu. Výhodný alkylhalogenid je methyljodid. Reakce se provádí při teplotách od asi 0 do 100 °C, výhodně při teplotě okolí a je v zásadě ukončena po uplynuti 1 až 48 hodin v závislosti na podmínkách.
φφφφ • φ
- 322
Φ· ** *φ • φ * · · φ φ * φ φ φφφφ φ φφ φ φ «« » φ · J ·»♦«·♦ φ φφφφ φ ·
Φ * *Φ φφ€φ
Alternativně může být výchozí materiál (16) kondenzací s alkoholem HOPG, kde PG je skupina chránící kyselinu, v přítomnosti dehydratačního katalyzátoru jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo karbonyldiimidazol.
Kromě toho U.S. patent č. 4,885,338 a Jpn. Kokai Tokkyo Koho 05286912, listopad 1993, Hesei, popisují způsob přípravy 2fluor-5-methoxyanilinových derivátů.
• · · « • ·
323 Schéma (IIIc) K'DQ |HO) B
PG - CH3.
X CH3I, K2CO3 .O
(21 ) **O Pd(ArjP),, R 21 tf2CO5
MeO
I a) (26) (16) (15)
O^^OPG | Al ky 1 Oř ,P nebe lAryLOl 3P
R má význam definovaný ve Schématu III(b) ,
RJldl má význam definovaný ve Schématu I(a), viz výše; a
X představuje atom halogenu.
Deriváty kyseliny benzoové (16) (X = Cl, Rr nebo I) a deriváty kyseliny borité (27) (buď komerčně dostupné nebo snadno připravitelné známými způsoby z komerčně dostupných výchozích materiálů) se kondenzují obecným způsobem, který popsal Miyaura
324 4 a kol., (Ref 8a) nebo Trecourt a kol., (Ref 8b) v přítomnosti paladiového katalyzátoru jako je Pd(Ph3p}4, báze jako je hydrogenuhličitan sodný, v inertním rozpouštědle jako je THF, toluen nebo ethanol a tak se získá sloučenina (28) .
Sloučenina (28) se přeměnění na karbazolový produkt (29) zpracováním trialkyl nebo triaryl fosforitanem nebo fosfinem jako je triethylfosforitan nebo trifenylfosfin postupem podle obecného způsobu, který popsal Cadogan a kol. (Ref 6).
Sloučenina (29) se N-alkyluje vhodně substituovaným alkyl nebo arylhalogenidem XCH2R4 v přítomnosti báze jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný, v neinterferujicím rozpouštědle, jako je toluen, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid a tak se získá karbazol (30).
Sloučenina (30) se přemění na odpovídající amid (22) zpracováním bromidem boritým nebo thioethoxidem sodným, následovaným čpavkem nebo amoniovou solí jako je octan amonný, v inertním rozpouštědle jako je voda nebo alkohol nebo methylchloraluminum amidem v inertním rozpouštědle jako je toluen, při teplotě v rozmezí od 0 do 110 °C.
Pokud R(3a) je substituovaný v poloze 8 chlórem, dealkylace sloučeniny (30) bromidem boritým vede k debenzylaci atomu dusíku, jak bylo popsáno výše. Alkylace může být snadno dosaženo způsobem o dvou krocích. Prvním je O-alkylace zpracováním haloalkylacetátem jako je methylbromacetát použitím hydridu sodného v tetrahydrofuranu, které je následována Nalkylací použitím například báze jako je hydrid sodný a vhodně substituovaný alkyl· nebo aryl haiogenid v dimethoxyformamídu.
325 • « *·
Sloučenina (22) může být přeměněna karbazolový produkt (24) tak, jak bylo popsáno dříve ve Schématu III(b) uvedeném výše.
Přeměna na požadovaný prekurzor může být provedena způsoby dobře známými odborníkům,jako je například zpracování primárním nebo sekundárním halogenidem pro vytvoření esterového prekurzořu.
Schéma III(d)
Ref: 8b 1} HřSO« 2}NaNO?
3) NaH3
4) Δ
Alternativně dává redukce nitro skupiny sloučeniny (28) redukčním činidlem, jako je vodík v přítomnosti paladia na uhlí, v neinterferujícím rozpouštědle, jako je ethanol, za tlaku 1 až 60 atmosfér, při teplotě od 0 do 60 °C, odpovídající anilin (32). Sloučenina (32) se přemění na karbazol (29) způsobem podle obecné procedury, kterou popsal Trecourt a kol. (Ref 8b) . Anilin se zpracuje kyselinou sírovou a nitrítem sodným, následovanými azidem sodným, pro vytvořeni meziproduktového azidu, který se cyklizuje na karbazol (29) zahříváním v inertním rozpouštědle jako je toluen. Sloučenina
326 (29) se přemění na karbazolový produkt (24) tak, jak bylo popsáno dříve ve Schématech III(b) a III (c) .
Reference:
8) a. N. Miyaura a kol., Synth. Commun. 11,513 (1981)
b. F. Trecourt a kol., Tetrahedron, 51,11743
6) J. Cadogan a kol., J. Chem. Soc., 4831 (1965)
Schéma III(e)
22.Ί
V aprotickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu, se redukce sloučeniny (40) dosáhne použitím redukčního činidla jako je hydrid hlinitý. Výhodně se reakce provádí pod inertní atmosférou, jako je dusíková atmosféra, při teplotě okolí.
Sulfonylace přítomnosti může být dosažena vhodným acylačním činidlem vychytávače kyselin, jako je triethylamin.
III (f) aktivační činidlo
H2NSO ?R,
(51)
V procesu o dvou krocích, prováděném v jedné reakčni nádobě se meziprodukt (50) připravený tak, jak bylo popsáno ve Schématu I(a) výše, nejprve aktivuje aktivačním činidlem jako je karbonyldiimidazol. Reakce se výhodně provádí v aprotickém polárním nebo nepolárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Acylace s aktivovaným meziproduktem se dosahuje reakcí s H2NSOR15 v přítomnosti báze, výhodně diazabicykloundecenu.
·· · · • ft
- 328
Schéma III (g) ftft
1. NaH PhSO2Me 1,4-dioxan
2. HOAc, 100’C
BrCH2CO2Me
OMe
LiOH
PG představuje ochrannou skupinu kyseliny;
R22 je (Ci-C6) alkoxy (Ci-C6>alkyl je {Ci~C6) alkoxy (Ci-C6) alkenyl
- 329
Výchozí materiál (20) se O-alkyluje alkylhalogenidem nebo alkenylhalogenidem, použitím báze jako NaH, v aprotickém polárním rozpouštědle, výhodně bezvodém DMF, při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou. Způsob aromatizace z cyklohexenonové funkční skupiny na fenolovou funkční skupinu může být proveden zpracováním tetrahydrokarbazolového meziproduktu (60) s bází jako je NaH v přítomnosti methylbenzensulfinátu v bezvodém rozpouštědle jako je 1,4-dioxan nebo DMF, pro vytvoření ketosulfoxidového derivátu. Po zahřívání na teplotu přibližně 100 °C po 1-2 hodiny, se ketosulfoxidový derivát (60) přemění na fenolový derivát (61). Přeměna esteru (61) na amid (62) může být dosažena zpracováním roztoku (61) v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran s plynným čpavkem. Fenolová O-alkylace sloučeniny (62) například s methylbromacetátem se může provádět v bezvodém DMF při teplotě okolí použitím CS2CO3 nebo K2CO3 ve formě báze pro vytvoření produktu (63). Požadovaný produkt (64) může být získán bázickou hydrolýzou esteru (63) použitím LiOH nebo NaOH jako báze v roztoku H2O/CH3OH/THF při teplotě 50 °C po dobu 1-2 hodin.
Pokud R22 představuje - (Ci-C6) alkoxy (Ci~C6) alkenyl, hydrogenace dvojné vazby může být provedena zpracováním sloučeniny (63) v THF použitím PtO2 jako katalyzátoru pod vodíkovou atmosférou. Požadovaný produkt může potom být získán tak, jak bylo popsáno výše ve Schématu III(g) bázickou hydrolýzou esteru (63) použitím LiOH nebo NaOH jako báze v H2O/CH3OH/THF roztoku při teplotě 50 °C po dobu 1-2 hodin.
330
Příklady provedení vynálezu
Následující seznam popisuje zkratky, které jsou používány v příkladech a přípravách.
HCl = kyselina chlorovodíková
EtOAc - ethylacetát
DMF - dimethylformamid
THF = tetrahydrofuran
Et2O = diethylether
H20 = voda
NaOH = hydroxid sodný
EtOH = ethanol
Na2SO4 = síran sodný
NaHCO3 = hydrogenuhličitan sodný celit = křemelina
CH2C12 = methylenchlorid
H2SO4 = kyselina sírová
MeOH = methanol
Rh/Al2O3 = rhodium na hliníku
DDQ = 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon
TLC = chromatografie na tenké vrstvě
NaH = hydrid sodný
NH4OH = hydroxid amonný
LiOH = hydroxid lithný
NH3 = čpavek
Cs2CO3 = uhličitan česný
NH4OAc = octan amonný
Následující přípravy meziproduktů a příklady finálních produktů dále ilustrují přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu.
331
Příklady jsou pouze ilustrativní a není jejich cílem omezit jakýmkoli způsobem rozsah předmětu předloženého vynálezu.Pří klad 1
Příprava 9-benzyl-5,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylové kyseliny, hydrazidu
A. Příprava N-benzyl-3,5-dimethoxyani1 inu.
Roztok 25 g (0,163 mol) 3, 5-dimethoxyanilinu a 18,3 ml (0,18 mol) benzaldehydu v 300 ml methanolu byl ochlazen v ledové vodě a zpracován 10,3 g (0,18 mol) kyanoborhydridu sodného po částech. Roztok byl míchán a chlazen po dobu 3 hodiny, zpracováván 1-2 g borhydridu sodného po dobu 30 minut, zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem hexanu/15-70% etheru a tím se dostal 9benzyl-3,5-dimethoxyanilin, 28,0 g, 11% ve formě oleje.
Elementární analýza pro C15H17NO2:
Vypočteno: C 74,05; H 7,04; N 5,76
Nalezeno: C 74,30; H 7,12; N 5,70
B. Příprava 9-benzyl-5,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol4-karboxylová kyseliny, hydrazidu.
Roztok 9, 12 g sloučeniny z části A a bromcyklohexanonu (J.
72,2127-2129, (1950).)
4,98 g 2-karbethoxy-6Sheehan a C.E.Mumaw, J.Am.Chem.Soc., v 125 ml benzenu byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 72 hodin, ochlazen, filtrován a odpařen za sníženého tlaku. Residuum (12 g) a 10 g chloridu zinečnatého byly zahřívány na teplotu zpětného toku v 250 ml benzenu po dobu 6 hodin, ochlazeny a odpařeny za sníženého tlaku. Residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu, promýváno IN kyselinou v
332
chlorovodíkovou, promýváno vodou, sušeno nad síranem sodným a odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem toluen/0-5% ethylacetátu a tím se dostala sloučenina (5) (R2 = 5-MeO R3 = 7-MeO R4 = fenyl), 1,88 g, která byla rozpuštěna v 100 ml ethanolu, který obsahoval 10 ml hydrazinhydrátu a byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 5 dní, ochlazena, roztok dekantován, zředěn ethylacetátem, promýván solankou, sušen nad síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku a tím se získala sloučenina z názvu, 1,19 g, 60%.
Teplota tání 189-190 °C/CH2Cl2-EtOH.
Elementární analýza pro C22H25N3O3:
Vypočteno: C 69,64; H 6,64; N 11,07
Nalezeno: C 69,59; H 6,74; N 10,84
Příklad 2
Příprava 9-benzyl-5,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamidu
Směs 980 mg sloučeniny z příkladu 1, 2 g Raney niklu jako katalyzátoru, 1-2 ml hydrazinhydrátu a 125 ml ethanolu byla zahřívána na teplotu zpětného toku 1 hodinu, roztok dekantován, zředěn ethylacetátem, promýván vodou, promýván solankou, sušen nad síranem sodným a.d odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem směsi methylenchlorid/1-3% methanol a tím se získala sloučenina z názvu, 820 mg, 84%.
Teplota tání 190-192 °C/EtOH.
Elementární analýza pro C22H24N2O3:
Vypočteno: C 72,51; H 6,64; N 7,69
Nalezeno: C 71,88; H 6,89; N 7,81
333
Příklad 3
Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxy-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny, sodné soli
A. Příprava 9-benzyl-5-hydroxy-7-methoxy-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu.
Roztok 1,759 g (4,8 mmol} sloučeniny z příkladu 6 v 50 ml dimethylformamidu byl smíchán s roztokem thioethoxid sodného (13,5 mmol) v 75 mldimethylformamidu a potom zahříván na teplotu 100 °C po dobu 21 hodin. Směs byla ochlazena, zředěna vodou, okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem směsi methylenchlorid/0-4% methanolu a tím se získal produkt z podnázvu, 825 mg, 50%.
Teplota tání 225-7 °C/ethanol.
Elementární analýza pro C2iH22N2O3:
Vypočteno: C 71,98; H 6,33; N 7,99
Nalezeno: C 71,71; H 6,37; N 7,72
B. Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny, ethylesteru.
Roztok 700 mg (2,0 mmol) produktu z části A v 70 ml dimethylformamidu a 15 ml tetrahydrofuranu byl zpracováván 100 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji; 2,5 mmol) po dobu 10 minut a potom 0,3 ml (2,7 mmol) ethyl-bromacetátu po dobu 3 hodiny. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu • · tt tt
s vymýváním gradientem směsi methylenchlorid/1-2 % methanolu a tím se dostal produkt z podnázvu, 670 mg, 77%.
Teplota tání 167-169 °C/ether.
Elementární analýza pro C25H28N2C>5:
Vypočteno: C 68,79; H 6,47; N 6,42
Nalezeno: C 69,57; H 6,39; N 5,77
C. Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxy-l, 2, 3, 4tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny
Suspenze 650 mg produktu z části B v 20 ml tetrahydrofuranu a 70 ml ethanolu byla zpracována 5 ml 2N hydroxidu sodného a výsledný roztok byl míchán po dobu 15,5 hodin. Roztok byl zředěnethylacetátem a vodou a okyselen kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným, koncentrována za sníženého tlaku a filtrována a tím se dostal produkt z názvu, 540 mg, 87%.
Teplota táni 251-254 °C.
Elementární analýza pro C23H24N2O5:
Vypočteno: C 67,63; H 5,92; N 6,86
Nalezeno: C 67,73; H 5,74; N 6,82
D. Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny, sodné soli
Suspenze 120 mg produktu z části C v 20 ml ethanolu byla zpracována 0,15 ml 2,0 N hydroxidu sodného a zahřívána do rozpuštění. Výsledný roztok byl koncentrován za sníženého tlaku, zředěn ethylacetátem a znovu koncentrován za sníženého tlaku a ponechán v klidu přes noc. Precipitát byl filtrován a sušen na vzduchu a tím se získal produkt z názvu ve formě amorfní pevné látky, 80 mg, 63%.
Elementární analýza pro C23H23NaN2O5 . 0,4H2O:
**»·
- 335
Vypočteno: C 63,18; H 5,39; N 6,40
Nalezeno: C 63,31; H 5,48; N 6,25
Přiklad 4
Příprava [9-benzy1-4-karbamoyl-7-methoxykarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny
Směs 430 mg produktu z Příkladu 3 část D, 2,09 g 5% Pd/C a 20 ml karbitolu byla zahřívána na teplotu zpětného toku a zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 21 hodin, ochlazena a filtrována. Filtrát byl zředěn vodou, okyselen kyselinou chlorovodíkovou a dobře extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo rozetřeno s dichlormethanem a filtrován po odstranění pevného tetrahydrokarbazolu. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a tím se získal produkt z názvu, 125 mg, 31%.
Elementární analýza pro C23H20N2O5 . 0,4H2O:
Vypočteno: C 67,11; H 5,09; N 6,81
Nalezeno: C 67,25; H 5,19; N 6,75
Příklad 5
Příprava methyl· [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxykarbazol-5-yl] oxyoctové kyseliny
A. Příprava 9-benzyl-4-karbamoyl-5,7-dimethoxykarbazolu
Směs 2,09 g produktu z Příkladu 2, 29 g 5% Pd/C a 100 ml· karbitolu byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 17 hodin, filtrována dokud ještě byla horká a pevná látka byla dobře promývána ethylacetátem. Sloučené filtráty byly promývány vodou, promývány solankou, sušeny nad síranem sodným a odpařeny
- 336 za sníženého tlaku a tím se dostal produkt z podnázvu, 1,49 g, 70%.
Teplota tání 240-243 °C.
Elementární analýza pro C22H20N2O3:
Vypočteno: C 73,32; H 5,59; N 7,77
Nalezeno: C 74,26; H 5,73; N 8,04
B. Příprava 9-benzyl-4-karbamoyl-5-hydroxy-7-methoxykarbazolu. Roztok 1,29 g (3,3 mmol) produktu z části A a 10 mmol ethanthiolátu sodného v 100 ml dimethylformamidu byl zahříván na teplotu 100 °C po dobu 42 hodin, ochlazen, zředěn vodou a pH bylo upraveno na hodnotu 5-6 kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla extrahována ethylacetátem, organická fáze byla promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymývání methylacetátem a tím se získal produkt, 550 mg, 48%.
Teplota tání 234-236 °C dekompozice.
Elementární analýza pro C2iHi8N2O3:
Vypočteno: C 72,82; H 5,24; N 8,09
Nalezeno: C 72,54; H 5,19; N 8,04
C. Příprava methyl [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxykarbazol-5yl] oxyoctové kyseliny.
Roztok 430 mg (1,2 mmol) produktu z části B v 40 ml dimethylformamidu a několika mililitrech tetrahydrofuranu byl zpracován 60 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji; 1,5 mmol) po dobu 15 minut a potom 0,13 ml (1,4 mmol) methylbromacetátu po dobu 16 hodin, zředěn ethylacetátem, promýván vodou, promýván solankou, sušen nad síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na
9» 44 9 9 «99 · 9 * 9 • 9999 9 99 4
4 · 4 9 9
99 44 44 ♦ 44 4
- 337 silikagelu s vymýváním gradientem dichlormethan/ 1-3% methanolu a tím se získala sloučenina z názvu, 320 mg, 62%.
Teplota tání 170-172 °C.
Elementární analýza pro C24H22N2O5:
Vypočteno: C 68,89; H 5,30; N 6,69
Nalezeno: C 68,64; H 5,41; N 6,57
D. Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxykarbazol-5yl]oxyoctové kyseliny, sodné soli
Do suspenze 60 mg (0,15 mmol) produktu z části C v 30 ml ethanolu bylo přidáno 0,075 ml 2,0 N hydroxidu sodného. Směs byla zahřívána do rozpuštění, ochlazena, koncentrována za sníženého tlaku, zředěna ethylacetátem, koncentrována za sníženého tlaku, ochlazena a filtrována a tím se získal produkt, amorfní pevná látka , 50 mg, 80%.
MS (FAB+) 427,2 :
MS (iontový spray) +Q1 405,5, -Q1 403,5
Příklad 6
Příprava 9-benzyl-7-methoxy-5-kyanomethyloxy-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu
Roztok 1,47 g (4,19 mmol) produktu z Příkladu 3, část A v 146 ml dimethylformamidu a 31 ml tetrahydrofuranu byl zpracován 210 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji; 5,24 mmol) po dobu 10 minut a potom 0,39 ml (0,66 mmol) bromacetonitrilu po dobu
3,5 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem 0 až 4% methanolu v methylenchloridu a tím se dostal produkt z názvu, 1,34 g, 82%.
···· • · 44
- 338
4· ··
I · 1
I « Β I
4*4 * 4 «
Elementární analýza pro C23H23N3O3:
Vypočteno: C 70,93; H 5,95; N 10,79
Teorie: C 70,67; H 6,06; N 10,83
Příklad 7
Příprava 9-benzyl-7-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl-methyl)oxy)1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu
Díl sloučeniny z příkladu 6,0,45 g (1,16 mmol) byl zahříván s 5 ml tri-n-butylu v hydridu při teplotě 95 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla potom přidána do směsi 125 ml acetonitrilu, 25 ml tetrahydrofuranu a 50 ml kyselina octová a míchána po dobu 2 hodiny. Směs byla extrahována 4 krát hexanem a residuum bylo odpařeno za sníženého tlaku. Krystalizace z acetonu a hexanu poskytla sloučeninu z názvu, 0,30 g, 60%.
Elementární analýza pro C23H24N6O3:
Vypočteno: C 63,88; H 5,59; N 19,43
Teorie: C 64,06; H 5,64; N 19,28
Příprava 1
Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-methyl-9H-karbazol-4(3H) onu z 2-brom-3-nitrobenzoové kyseliny
N
H μι·
- 339 • # • ·
Φ · · · * · 4
a) Methyl-2-brom-3-nitrobenzoát
Roztok 2-brom-3-nitrobenzoové kyseliny (28,4 g, 115,0 mM) , jodomethanu (18,0 g, 127 mM) a uhličitanu draselného (19,0 g,
137,4 mM) v 100 ml dimethylformamídu byl míchán při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Směs byla vlita do 1,5 litrů vody. Výsledný přecipitát byl shromážděn filtrací a sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 28,79 g (96%) methyl-2-brom-3nitrobenzoátu ve formě bílé pevné látky.
lH NMR (DMSO-de) δ 8,3 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz) , 7,9 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,7 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,9 (s, 3H).
IR (KBr, cm'1) 2950, 1738, 1541, 1435, 1364, 1298 a 1142.
MS (FD) m/e 259,261.
Elementární analýza pro CeHgNCUBr:
Vypočteno: C, 36,95; H, 2,33; N, 5,39.
Nalezeno: C, 37,14; H, 2,37; N, 5,45.
b) Methyl-2-brom-3-aminobenzoát
Plynný vodík byl nechán procházet roztokem methyl-2-brom-3nitrobenzoátu (0,20 g, 0,77 mM) a 0,1 g 3% sulfidované platiny na uhlí v 25 ml ethylacetátu po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit. Koncentrace filtrátu poskytla 0,175 g (99%) methyl-2-brom-3aminobenzoátu ve formě žlutého oleje.
TH NMR (CDC13) δ 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 6,8 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 3,95 (s, 3H).
IR (CHCI3, cm'1} 3550, 3380, 2980, 2900, 1729, 1613, 1465, 1451 ,
1434, 1324, 1266 a 1025.
MS (FD) m/e 230,232.
Elementární analýza pro CeH8NO2Br:
Vypočteno: C, 41,77; H, 3,51; N, 6,09.
• ¥ ·« ·· > · * » ¥ ¥ · ¥ >·*·
- 340 ¥ ¥ • ¥·
Nalezeno: C, 42,01; H, 3,29; N, 6,00.
c) 3-(3-Karbomethoxy-2-bromanilino)-5-methyl-cyklohex-2-en-l-on Směs methyl-2-brom-3-aminobenzoátu (10,2 g, 44,3 mM) a 5methyl-1,3-cyklohexandionu (6,15 g, 48,7 mM) byla zahřívána na teplotu 125 °C pod proudem dusíku po dobu 1,5 hodin. Výsledná pevná látka byla rozetřena s ethylacetátem a to poskytlo 9,98 g (67%) f 3-(3-karbomethoxy-2-bromanilino)-5-methyl-cyklohex-2en-l-onu.
Y NMR (CDC13) δ 7,55 (m, 2H) , 7,35 (dd, J = 8 a 8 Hz, 1H) , 6,4 (bs, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,6-2,0 (m, 5H), 1,15 (d, J = 7 Hz, 3H).
MS (ES) m/e 338,340.
d) 5-Karbomethoxy-1,2-dihydro-2-methyl-9H-karbazol-4(3H)-on
Suspenze 3-(3-karbomethoxy-2-bromanilino)-5-methyl-cyklohex-2en-l-onu (9,98 g, 29,5 mM), octanu paladnatého (0,66 g, 2,95 mM) , tri-o-tolylfosfinu (1,8 g, 5,9 mM) a triethylaminu (5,10 ml, 36,6 mM) v 75 ml acetonitrilu byla zahřívána pří teplotě zpětného toku po dobu 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v methylenchloridu, promýváno 1 N HC1, potom nasycenou solankou, sušeno nad bezvodým síranem sodným, filtrováno a koncentrováno a to poskytlo 11 g surového produktu. Čištění pomocí HPLC na silikagelu (vymývání gradientem směsi methylenchlorid/ethylacetát) poskytlo 5,7 g (75%)5 — karbomethoxy-1,2-díhydro-2-methyl-9H-karbazol-4(3H)-onu.
Hí NMR (CDC13) δ 9,5 (bs, 1H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,2 (dd, J = 8 a 8 Hz, 1H), 4,0 (s, 3H) , 2,9 (dd, J - 13 a 4 Hz, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,25 (dd, J
- 15 a 9 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 7 Hz, 3H).
• ft 4ft • ft
- 341 * · · • ft ··· • · « « * · • ft ·· ft ft • · · · • ft · ft ft · *·· • · ft* ·· ··
MS (ES) m/e 226,258.
Příklad 8
Příprava {9-[(fenyl·)methyl]-5-karbamoyl-2-methyl-karbazol-4yl)oxyoctové kyseliny
A. 9-[(fenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2-methyl-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-methyl-9H-karbazol-4(3H)onu (2,0 g, 7,77 mM) , benzylbromidu (0,94 ml, 7,93 mM) a uhličitanu draselného (2,15 g, 15,5 mM) v 39 ml DMF byla míchána při teplotě okolí po dobu 22 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a 1N HC1. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové vrstvy byly extrahovány dvakrát 1N HC1, jednou vodou a jednou solankou. Po sušení (Na2SO4), odpaření za sníženého tlaku poskytlo 2,61 g (97%) 9-[(fenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2methyl-1,2-dihydrokarbazol-4(3H)-onu.
NMR (CDC13) δ 7,6-7,4 (m, 6H) , 7,0 (m, 2H) , 5,4 (s, 2H),
4,05 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 2, 65-2, 45 (m, 3H) , 2,3 (dd, J = 15 a
Hz, 1H) , 1,1 (d, J = 7 Hz, 3H) .
- 342 ···♦
MS (ES) m/e 316,348.
B. 9-[(Fenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol Roztok 9-[{fenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2-methyl-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (1,30 g, 3,74 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (0,93 g, 4,12 mM) v 37 ml toluenu byl míchán při teplotě v rozmezí 80-90 °C po dobu 5 hodin. Směs byla čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 270 mg (21%) 9[(fenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu.
Έ NMR (CDC13) δ 10,45 (s, 1H), 8,0 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,55 (d,
J - 8 Hz, 1H) , 7,4 (dd, J = 8 a 8 Hz, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,05
(m, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 5,5 (s, 2H) , 4, 1 (s, 3H),
2,45 (s, 3H).
MS (ES) m/e 314,346.
C. 9-[(Fenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol
Roztok 9-[(fenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (470 mg, 1,36 mM) v 20 ml THF a 80 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 6 hodin při teplotě 30-40 °C. Rrecipitovaná pevná látka byla filtrována a rozetřena s Et2O a to poskytlo 200 mg (44%) 9-[(feny1)methyl]2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu.
lH NMR (DMSO-dé) δ 10,5 (s, 1H) , 8,8 (bs, 1H) , 8,4 (bs, 1H) ,
7,75 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,1 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,4 (s, 3H).
MS (ES) m/e 314,331.
D. {9—[(Fenyl)methyl]-2-methy1-5-karbamoy1karbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester • * * * · ·
9 9 9 999
343
60% Hydrid sodný v minerálním oleji (30,4 mg, 0,76 mM) byl přidán do roztoku 9-[(fenyl}methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5karbamoyl-karbazolu (202 mg, 0,61 mM) v 21 ml DMF a 4,6 ml THF. Po uplynutí 10 minut byl přidán methyl-bromacetát (77 μΐ, 0,482 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po 1,25 hodiny. Směs byla zředěna ethylacetátem a promývána H2O. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly extrahovány nasycenou solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografii na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 184 mg (75%) {9-[(fenyl)methyl]-2methy1-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, methylesteru.
NMR (DMSO-d6) 8 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5 (bs, 1H) , 7,47,15 (m, 9H), 6,45 (s, 1H) , 5,7 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
MS (FD) m/e 386,403.
Elementární analýza pro C24H22N2O4 :
Vypočteno: C, 71,63; H, 5,51; N, 6,96.
Nalezeno: C, 71,74; H, 5,81; N, 6,69.
E. {9-[(Fenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4 yl]oxyoctová kyselina
Roztok methylesteru { 9-[( fenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctové kyseliny (83,5 mg, 0,207 mM) a 1,0 ml (2,0 mM) 2 N NaOH v 10 ml ethanolu byl míchán po dobu 45 minut při teplotě 25 °C. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtraci, promýván malým množstvím EtOH, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 48 mg (56%) sodné soli { 9[ (fenyl)methyl]-2-methyl- 5-karbamoy1karbazol-4-yl(oxyoctové kyseliny ve formě bílého prášku.
- 344 ··
MS (ES) m/e 314,372,389,411.
Filtrát bylo kyselen IN HCI na pH = 1. Po ochlazení na teplotu 5 °C byl výsledný bílý precipitát shromážděn filtraci, promýván vodou, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 24 mg (29%) (9-[(fenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny.
lH NMR (DMSO-d6) 8 11,2 (bs, 1H) , 7,8 (bs, 1H) , 7,6 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (bs, 1H) , 7,4-7,05 (m, 8H) , 6,45 (s, 1H) , 5,65 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 2,4 (s, 3H).
MS (ES) m/e 314,372,389.
Elementární analýza pro C23H20N2O4:
Vypočteno: C, 71,12; H, 5,19; N, 7,21.
Nalezeno: C, 71,33; H, 5,47; N, 7,19.
Příklad 9
Příprava {9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-methylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny
A. 9-((3-Fluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2-methyl-l,2dihydrokarbazol-4(3 H)-on • · · ·
- 345
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-methyl-9H-karbazol-4(3H)onu (1,0 g, 3,89 mM), 3-fluorbenzyl bromidu (0,48 ml, 3,97 mM) a uhličitanu draselného (1,07 g, 7,78 mM) v 20 ml DMF byl míchán při teplotě okolí po dobu 22 hodin. Směs byla zředěna EtOAc a IN HC1. Vrstvy byly separován a vodná vrstva extrahována EtOAc. Sloučené EtOAc vrstvy byly extrahovány IN HCi, vodou, potom solankou. Po sušení (Na2SO4) , odpaření za sníženého tlaku poskytlo 1,38 g (97%) 9-[(3-fluorfenyl}methyl]5-karbomethoxy-2-methyl-1,2-dihydrokarbazol-4(3H)-onu.
NMR (CDC13) δ 7,4-7,2 (m, 5H) , 7,0 (m, 1H) , 6,75 (m, 2H) ,
5.4 (s, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,0 (m, 1H), 2,65-2,45 <m, 3H), 2,3 (dd, J = 15 a 9 Hz, 1H), 1,1 (d, J = 7 Hz, 3H).
MS (ES) m/e 334,366.
B. 9-[(3-Fluorfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol
Roztok 9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2-methyl-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (1,37 g, 3,75 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (0,94 g, 4,13 mM) v 38 ml toluenu byl míchán při teplotě v rozmezí 80-90 °C po dobu 3 hodiny. Směs byla čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 0,33 g (24%) 9-[{3fluorfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karba zolu. *Η NMR (CDCI3) δ 10,45 (s, 1H) , 8,0 (d, J - 8 Hz, 1H) , 7,55 (d,
J - 8 Hz, 1H) , 7,4 (dd, J = 8 a 8 Hz, 1H) , 7,3 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H) , 6,65 (s, 1H) ,
5.5 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
MS (ES) m/e 332,364.
C. 9-[(3-Fluorfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazol »*··
- 346
Roztok 9-[( 3-fluorfenyl)methyl]~2-methyl-4-hydroxy-5karbomethoxy-karbazolu (0,33 g, 0,91 mM) v 14 ml THF a 54 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 6,5 hodin při teplotě 30-40 °C. Precipitovaná pevná látka byla filtrována, promývána vodou a rozetřena s 35 ml Et2O a to poskytlo 182 mg (57%) 9-[(3-fluorfenyl)methylJ-2-methyl-4hydroxy-5-karbamoyl·-karbazolu.
XH NMR (DMSO-d6) δ 10,5 (s, 1H) , 8,8 (bs, 1H) , 8,4 (bs, 1H) ,
7,75 (m, 1H) , 7,4 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H), 6,9 (m, 2H) , 6,85 (d,J = 8 Hz, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5,65 (s, 2H) , 2,4 (s, 3H) .
MS (ES) m/e 332,349.
D. (9-[(3-Fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester
60% Hydrid sodný v minerálním oleji (25,9 mg, 0,65 mM) byl přidán do roztoku 9-[(3-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy5-karbamoyl-karbazolu (181 mg, 0,52 mM) v 18 ml DMF a 3,9 ml THF. Po uplynutí 10 minut byl přidán methyl-bromacetát (66 μΐ, 0,70 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu
1.25 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a promývána H2O.
Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly extrahovány nasycenou solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (gradientem vymývání methylenchloridem/acetonu) a to poskytlo 170 mg (78%) (9—[(3— fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoy1karbazol-4-yl(oxyoctové kyseliny, methylesteru.
Úl NMR (DMSO-de) δ 7,55 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,5 (bs, 1H), 7,47.25 (m, 2H) , 7,2 (bs, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,95 (d, ,J = 8 Hz,
- 347
1H) , 6,9 (d, J = 8 Hz), 6,45 (s, 1H) , 5,65 (s, 2H), 4,9 (s,
2H), 3,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
MS (FD) m/e 404,421.
Elementární analýza pro C24H21FN2O4:
Vypočteno: C, 68,56; H, 5,03; N, 6,66.
Nalezeno: C, 67,75; H, 4,95; N, 6,33.
E. ( 9- [ (3-Fluorfenyl) methyl ] -2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina
Roztok {9-[ (3-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol4-yl}oxyoctové kyseliny, methylesteru (68,3 mg, 0,162 mM) a 0,81 ml (1,6 mM) 2 N NaOH v 8,1 ml ethanolu byl míchán po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván amalým množstvím EtOH, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 11 mg (16%) (9- [ (3fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, sodné soli, ve formě bílého prášku. Filtrát byl okyselen pomocí IN HC1 na hodnotu pH = 2. Po ochlazení na teplotu 5 °C, výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván vodou, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 31 mg (47%) {9-[{3-fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny.
XH NMR (DMSO-dg) δ 7,75 (bs, 1H) , 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45 (bs, 1H) , 7,4-7,25 (m, 2H) , 7,05 (m, 3H) , 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,45 (s, 1H), 5,65 (s, 2H) , 4,8 (s, 2H), 2,4 (s, 3H).
MS (ES) m/e 390,407.
Rekrystalizace z acetonu a hexanu poskytla analytický vzorek: Elementární analýza pro C23HigFN2O4 :
Vypočteno: C, 67,97; H, 4,71; N, 6,89.
* · · * • fe
- 348 ♦
Nalezeno: C, 68,21; H, 4,93; N, 7,16.
Příklad 10
Příprava {9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-methylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny
A. 9-[(3-Methylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2-methyl-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-methyl-9H-karbazol-4(3H)onu (1,0 g, 3,89 mM), 3-methylbenzyl bromidu(0,54 ml, 3,97 mM) a uhličitanu draselného (1,07 g, 7,78 mM) v 20 ml DMF byla míchána při teplotě okolí po dobu 19 hodin. Směs byla zředěna pomocí EtOAc a v HC1. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva extrahována EtOAc. Sloučené EtOAc vrstvy byly extrahovány IN HC1, vodou, potom solankou. Po sušeni (Na2SO4) , odpaření za sníženého tlaku poskytlo 1,419 (100%) 9-[(3methylfenyl}methyl]- 5-karbomethoxy-2-methyl-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu.
'H NMR (CDC13) δ 7,4-7,05 (m, 6H), 6,8 (m, 1H), 5,3 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 2,7-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 1H), 1,2 (d, J = 7 Hz, 3 H) .
349
* · « ·
MS (ES) m/e 362.
B. 9-[(3-Methylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol
Do roztoku 9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2“methyl1,2-dihydrokarbazol-4(3H)-onu (1,41 g, 3,89 mM) v 13 ml dioxanu byl přidán 60% hydrid sodný v minerálním oleji (0,36 g, 8,95 mM). Reakční směs byla míchána 6 minut, potom byl přidán methyl benzensulfinát (0,81 ml, 6,22 mM) . Reakční směs byla míchána dalších 6 hodin, potom zředěna pomocí 20 ml dioxanu a 0,51 ml kyseliny octové. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku 30 minut, zředěna ethylacetátem a extrahována nasyceným NaHCO3, solankou, potom voda. Po sušení (Na2SO4) , odpaření za sníženého tlaku poskytlo 2,309. Směs byla čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání toluen/methylenchiorid) a to poskytlo 0,92 g (66%) 9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu.
‘H NMR (CDC13) δ 10,45 (s, 1H) , 8,0 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,4 (dd, J = 8 a 8 Hz, 1H) , 7,4 (dd, J = 8 a 8 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,9 (s, 1H) , 6,85 (d, J = 8
Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,7 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,1 (s, 3H) ,
2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
MS (ES) m/e 328,360.
C. 9-[(3-Methylfenyl)methyl]-2-methy1-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazol
Roztok 9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5karbomethoxy-karbazolu (0,92 g, 2,56 mM) v 38 ml THF a 154 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 6 hodin při teplotě 30-40 °C. Precipitovaná pevná látka byla filtrována, promýván vodou a to poskytlo 0,55 g (63%) 9- 350 • BB « [ (3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazolu.
>H NMR (DMSO-d6) δ 10,5 (s, 1Η) , 8,8 (bs, 1H) , 8,4 (bs, 1H ) ,
7, 75 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8 a 8 Hz, 1H) , 7, 05
(m , 1H), 7,0 (s, 1H), 6,9 (s, 1H) , 6,8 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6, 45
(s , 1H), 5,65 (s, 2H), 2,4 (s, 3H) , 2,2 (s, 3H) .
MS (ES) m/e 328,345.
D. {9-[(3-Methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester
60% Hydrid sodný v minerálním oleji (79,8 mg, 2,0 mM) byl přidán do roztoku 9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy5-karbamoyl-karbazolu (0,55 g, 1,60 mM) v 56 ml DMF a 12 ml THF. Po uplynutí 10 minut byl přidán methyl-bromacetát (0,20 ml, 2,16 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs byla zředěna ethylacetátem a promývána H2O. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly extrahovány nasycenou solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/acetonu) a to poskytlo 0,51 g (76%) (9- [ (3methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, methylesteru.
*H NMR (DMSO-d6) δ 7,5 (m, 2H) , 7, 35 (dd, J = 8 a 8 Hz, 1H) ,
7,2-7,1 (m, 2H) , 7,05-6, 95 (m, 4H ), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H),
6,45(s, 1H), 5,6 (s, 2H) , 4,9 (s, 2H), 3, 75 i : s, 3H), 2,4 (s,
3H), 2,2 (s, 3H).
MS (FD) m/e 400,417.
Elementární analýza pro C25H24N2O4. Vypočteno: C, 72,10; Η, 5,81; N, 6,73. Nalezeno: C, 71,94; Η, 5,71; N, 6,96.
- 351 ·«« «
E. (9-[(3-Methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-ka rbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina
Roztok {9-[(3-methylfenyl)methyl]-2-methy1-5-karbamoylkarbazol4-ylloxyoctové kyseliny, methylesteru (0,12 g, 0,288 mM) a 1,4 ml (2,8 mM) 2N NaOH v 14 ml ethanolu byl míchán po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Reakční směs byla okyselena pomocí IN HCI na hodnotu pH = 2. Po míchání 1 hodinu, výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván vodou, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 114 mg (95%) {9-[(3methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny.
LH NMR (DMSO-de) δ 11,1 (bs , 1H), 7,75 (bs, 1H) , 7 , 6 (d, J = 8
Hz, 1H) , 7,45 (bs, 1H), 7, 35 (dd, J = 8 a 8 Hz, 1H), 7,2-7,0
(m, 5H) , 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H ) , 5,6 (s, 2H), 4,8
(s, 2H) , 2,4 (s, 3H), 2, .2 ( s, 3H) .
MS (ES) m/e 386,403.
Rekrysta1 izace z acetonu a hexanu poskytla analytický vzorek: Elementární analýza pro C24H22 N2O4:
Vypočteno: C, 71,63; H, 5,51; N, 6,96.
Nalezeno: C, 71,88; H, 5,65; N, 7,20.
Příprava 2
Příprava 5-ka rbomethoxy-1,2-dihydro-2-(4-trifluormethylfenyl)9H-karbazol-4(3H)-onu z 2-brom-3-nitrobenzoové kyseliny
- 352
a) Methyl-2-brom-3-nitrobenzoát
Roztok 2-brom-3-nitrobenzoové kyseliny {28,4 g, 115,0 mM) , jodomethanu (18,0 g, 127 mM) a uhličitanu draselného (19,0 g,
137,4 mM) v 100 ml DMF byl míchán při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Směs byla vlita do 1,5 litrů H2O. Výsledný precipitát byl shromážděn filtrací a sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 28,79 g (96%) methyl-2-brom-3-nitrobenzoátu ve formě bílé pevné látky.
lH NMR (DMSO-d6) δ 8,3 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,9 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,7 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,9 (s, 3H) .
IR (KBr, cm-1) 2950, 1738, 1541, 1435, 1364, 1298 a 1142.
MS (FD) m/e 259,261.
Elementární analýza pro CsH6NO4Br:
Vypočteno: C, 36,95; H, 2,33; N, 5,39.
Nalezeno: C, 37,14; H, 2,37; N, 5,45.
b) Methyl-2-brom-3-aminobenzoát
Plynný vodík byl nechán procházet roztokem methyl-2-brom-3nitrobenzoátu (0,20 g, 0,77 mM) a 0,1 g 3% sulfidované platiny na uhlí v 25 ml ethylacetátu po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit.
- 353 fl···
Koncentrace filtrátu poskytla 0,175 g (99%) methyl-2-brom-3aminobenzoátu ve formě žlutého oleje.
3Η NMR (CDC13) δ 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (dd, 1H, J = 1 a 8
Hz), 6,8 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 3,95 (s, 3H).
IR (CHCI3, cm'1) 3550, 3380, 2980, 2900, 1729, 1613, 1465, 1451, 1434, 1324, 1266 a 1025.
MS (FD) m/e 230,232.
Elementární analýza pro C8HgNO2Br:
Vypočteno: C, 41,77; H, 3,51; N, 6,09.
Nalezeno: C, 42,01; H, 3,29; N, 6,00.
o) 3-(3-Karbomethoxy-2-bromanilino)-5-(4-trifluormethylfenylcyklohex-2-en-l-on
Směs methyl-2-brom-3-aminobenzoát (10,2 g, 44,3 mM) a 5-(4trifluormethylfenyl)-1,3-cyklohexandionu (1,77 g, 6,93 mM) byla zahřívána na teplotu 150 °C pod proudem dusíku po dobu 20 minut. Výsledná pevná látka byla rozetřena s 4:1 EtOAc/Et2O a to poskytlo 2,18 g (74%) 3-(3-karbomethoxy-2-bromanilino)-5-(4 trifluormethylfenyl)-cyklohex-2-en-l-onu.
3H NMR (DMSO-d6) δ 8,9 (s, 1H), 7,75-7,5 (m, 7H) , 3,9 (s, 3H) ,
3,5 (m, 1H) , 2,9 (dd, J = 14 a 9 Hz, 1H) , 2,7 (dd, J = 14 a 4 Hz, 1H), 2,55 (dd, J - 14 a 9 Hz, 1H), 2,35 (dd, J = 14 a 4 Hz, 1H) .
MS (ES) m/e 368,370.
d) 5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(4-trifluormethylfenyl)-9Hkarbazol-4(3H)-on
Suspenze 3-(3-karbomethoxy-2-bromaniiino)-5-(4trifluormethylfenyl)-cyklohex-2-en-l-onu (2,18 g, 4,66 mM), octanu paladnatého (0,10 g, 0,47 mM) , tri-o-tolylfosfinu (0,28 g, 0,93 mM) a triethylaminu (0,8 ml, 5,78 mM) v 12 ml ♦ «··
354 acetonitrilu byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v methylenchloridu, promýváno 1 N HC1, potom nasycenou solankou, sušen nad bezvodým síranem sodným,filtrováno a koncentrováno a to poskytlo 2,21 g látky. Čištění pomocí HPLC na silikagelu (vymývání gradientem methylenchlorid/ethylacetátu) poskytlo 1,57 g (87%) 5karbomethoxy-1,2-dihydro-2-(4-trifluormethylfenyl)-9H-karbazol4 ( 3H)-onu.
NMR (CDC13) δ 9,2 (bs, 1H), 7,6 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,55 (m, 1H) , 3,2-3,0 (m, 2H) ,
2,7 (m, 2H).
MS (ES) m/e 356,388.
Příklad 11
Příprava { 9-[(fenyl)methyl]-5-karbamoyl-2- (4trifluormethylfenyl)-karbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny
a) 9-[(Fenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2-(4-tri fluormethylfenyl)i,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on ···♦
355
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(4-trifluormethylfenyl)9H-karbazol-4(3H)-onu (1,57 g, 4,05 mM) , benzylbromidu (0,49 ml, 4,13 mM) a uhličitanu draselného (1,12 g, 8,10 mM) v 20 ml DMF byla míchána při teplotě okolí po dobu 22 hodin. Směs byla zředěna pomocí EtOAc a IN HC1. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva extrahována EtOAc. Sloučené EtOAc vrstvy byly extrahovány IN HC1, vodou, potom solankou. Po sušení (Na2SO4) , odpaření za sníženého tlaku poskytlo 1,87 g (96%) 9[(fenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu.
NMR (CDC13) δ 7,6 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,45-7,25 (m, 8H) , 6,95 (m, 2H) , 5,35 (s, 2H) , 4,05(s, 3H) , 3,65 (m, 1H) , 3,2 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H), 3,0 (dd, J = 16 a 10 Hz, 1H) , 2,8 (m, 2H) .
MS (ES) m/e 418.
b) 9-[(Eenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy-karbazol
Roztok 9-[(fenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2-(4trifluormethylfenyl-1,2-dihydrokarbazol-4(3H)-onu (1,81 g, 3,92 mM) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (0,89 g, 3,92 mM) v 39 ml toluenu byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 25 minut. Směs byla čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání toluenem) a to poskytlo 1,10 g (59%) ΟΙ (feny1)methyl]-2-(4-t ri fluormethylfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy-karbazol.
*H NMR <CDC13) δ 10,65 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H) , 1,8 (m, 3H), 7,65 (m, 3H) , 1,6 (d, J = 8 Hz, 1H), 1,45 (dd, J = 8 a 8 Hz, 1H), 7,3-7,1 (m, 2H), 5,6 (s, 2H) , 4,1 (s, 3H) .
MS (ES) m/e 444,476.
356 • · ····
c) 9-[(Fenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl-karbazol
Roztok 9- [(fenyl)methylJ-2-(4-trifluormethylfenyl}-4-hydroxy-5karbomethoxy-karbazolu (1,10 g, 2,31 mM) v 35 ml THF a 140 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 6 hodin při teplotě 30-40 ’C. Precipitovaná pevná látka byla filtrována a promývána vodou. Rozetření s Et2O, potom s 2:1 Et2O/CH2Cl2 poskytlo 0,20 g (19%) 9-[(fenyl)methyl]-2-{4tri fluormethylfenyl)-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu.
lH NMR (DMSO-de) δ 10,8 (s, 1H) , 8,9 (bs, 1H) , 8,45 (bs, 1H) ,
8,0 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3-7,1 (m, 6H), 7,0 (s, 1H), 5,8 (s, 2H).
MS (ES) m/e 444,461.
d) (9-[(Fenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester
60% Hydrid sodný v minerálním oleji (22 mg, 0,54 mM} byl přidán do roztoku 9-[(fenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-4hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu (0,20 g, 0,43 mM) v 15 ml DMF a 3 ml THF. Po uplynutí 7 minut, methyl-bromacetát (56 μΐ, 0,59 mM) byl přidán a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs byla zředěna ethylacetátem a promývána H2O. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly extrahovány nasycenou solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 0,19 g (84%) {9-[(fenyl)methyl]-2(4-trifluormethylfenyl)-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, methylesteru.
‘H NMR (DMSO-de) δ 8,0 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,85 (d, J - 8 Hz,
2H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,6 (bs, 1H), 7,4 (dd, • Β « · * ·
Β ·· Β Β · · · ···♦
- 357 β · · Β * · ·· ΒΒ ·· · ·
J = 8 a 8 Hz, 1Η) , 7,3-7,1 (m, 6Η) , 7,1 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,0 (s, 1H), 5,8 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,7 (s, 3H) .
MS (FD) m/e 516,533.
Elementární analýza pro C30 H23F3N2O4:
Vypočteno: C, 67,66; H, 4,36; N, 5,26.
Nalezeno: C, 68,38; H, 4,29; N 5,67,.
e) {9-[(Fenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina
Roztok {9-[(fenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctové kyseliny, methylesteru (101 mg, 0,19 mM) a 0,95 ml (1,9 mM) 2 N NaOH v 9,5 ml ethanolu byl míchán po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Reakční směs byla okyselena pomoci IN HC1 na hodnotu pH = 2. Po míchání 30 minut, výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván vodou, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 73 mg (75%) {9-[(fenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctové kyseliny.3H NMR (DMSO-d6) δ 11,0 (bs, 1H), 8,0 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H) ,
7,8 (bs, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H),
7,3-7,1 (m, 6H), 7,0 (s, 1H), 5,8 (s, 2H), 5,0 (s, 2H).
MS (ES) m/e 502,519.
Elementární analýza pro C29H2iF3N2O4 :
Vypočteno: C, 67,17; H, 4,09; N, 5,40.
Nalezeno: C, 67,05; H, 4,11; N, 5,31.
Příklad 12
Příprava 9-benzyl-5-(2-methansulfonamido) ethyloxy-7-methoxy1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid «••fc • ·
- 358 ·· • · • ·· fc
A. Příprava 5-(2-amino) eLhyl oxy-9-berizyl-7-methoxy-1,2 , 3,4tetrahydrokarbazol-4- karboxamidu
Do 1,93 ml (1,93 mmol) 1M hydridu hlinito-lithného/THF v 13 ml THF při teplotě 0 °C byla přidána H2SO4 (53 μΐ, 0,97 mmol) po kapkách během 5 minut. Směs byla ponechán za míchání při teplotě okolí 1 hodinu, potom byl přidán po kapkách roztok 9benzyl-7-methoxy-5-kyanomethyloxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamidu (0,50 g, 1,29 mmol) v 13 ml THF rychlostí, která udržovala teplotu pod 26 °C. Po dalších 45 minutách byla reakce zastavena pomocí 0,5 ml 1:1 THF/H2O, 0,75 ml 13% NaOH a nakonec 80 μΐ H20. Reakční směs byla zředěna pomocí EtOAc a nasyceného NaHCO3 a vrstvy byly separovány. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním 9:1: 0,1 ΟΗ2012/ΜθΟΗ/ΝΗ4ΟΗ a tím se dostal produkt z podnázvu (0,28 g, 55%).
MS (ES + ) 394B.
Příprava 9-benzyl-5-(2-methansulfonamido)ethyloxy-7-methoxy1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu
Do 0,20 g (0,51 mmol) produktu z části A v 10 ml THF při teplotě 0 °C byl přidán triethylamin (71 μΐ, 0,51 mmol) a methansulfonylchlorid (39 μΐ, 0,51 mmol). Po uplynutí 40 minut při teplotě 0 °C byla reakční směs zředěna pomocí EtOAc a nasyceného NaHCOj a vrstvy byly separován. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním 20:1 CH2Cl2/MeOH a krystalizováno ze směsi EtOAc/hexan a tím se dostal produkt z názvu (0,13 g, 54%) .
4*** *· *« 44 44 • 444 4*44 • 4 4 4·· · · · *
- 359 -
MS (ES + ) 472
Elementární analýza pro C24H29N3O5S:
Vypočteno: C 61,13; H 6,20; N 8,91
Nalezeno: C 61,04; H 6,16; N 9,21
Příklad 13
Příprava 9-benzyl-4-(2-methansulfonamido) ethyloxy-2methoxykarbazol-5-karboxamidu
A. Příprava 4-(2-amino)ethyloxy-9-benzyl-2-methoxykarbazol-5karboxamidu
Do 1,25 ml (1,25 mmol} 1M hydridu hiínito-lithného/THF v 8,3 ml THF při teplotě 0 °C byla přidána H2SO4 (34,5 μί, 0,63 mmol) po kapkách v průběhu 5 minut. Směs byla ponechán za míchání při teplotě okolí 1 hodinu, potom byla přidána po kapkách suspenze
9-benzyl-4-kyanomethyloxy-2-methoxykarbazol-5-karboxamid (0,32 g, 0,83 mmol) v 8,3 ml THF rychlostí, která udržovala teplotu pod 26 ’C. Po uplynutí dalších 45 minut byla reakce byla zastavena přidáním 0,32 ml 1:1 THF/H2O, 0,48 ml 13% NaOH a konečně 51 μί H2O. Reakční směs byla zředěna pomocí EtOAc a nasyceného NaHCO3 a vrstvy byly separovány. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním 9:1: 0,1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH a tím se dostal produkt z podnázvu (148 mg, 46%).
MS (ES + ) 390
B. Příprava 9-benzyl-4-(2-methansulfonamido)ethyloxy-2methoxykarbazol-5-karboxamidu
Do 101 mg (0,27 mmol) produktu z části A v 11 ml THF při teplotě 0 °C byl přidán triethylamin (38 μ!,0,27 mmol) a *·♦· • ·
- 360 •ft ·· «4 • · · * · · • · · ft · · · * · · • ·· ·· · · ··«··· ♦ ♦ · · · · 9· ·· ·· · · * · methansulfonylchlorid (21 μΐ, 0,21 mmol). Po uplynutí 40 minut při teplotě 0 °C byla reakční směs zředěna pomocí EtOAc a nasyceného NaHCO3 a vrstvy byly separovány. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním 10:1 CH2Cl2/acetonem a krystalizováno ze směsi EtOAc/hexan a tím se dostal produkt z názvu (28,6 mg, 22%) .
MS (ES+) 468
Elementární analýza pro C24H25N3O5S:
Vypočteno: C 61,66; H 5,39; N 8,99
Nalezeno: C 61,52; H 5,31; N 8,81
Příklad 14
Příprava 9-benzyl-4-(2-trifluormethansulfonamido) ethyloxy-2methoxykarbazol-5-karboxamidu
Do 31,2 mg (0,08 mmol) produktu z Příkladu 13, část A v 3,2 ml THF při teplotě 0 °C byl přidán triethylamin (11,1 μΐ, 0,08 mmol) a trifluormethansulfonylchlorid (8,5 μΐ, 0,08 mmol). Po uplynutí 40 min při teplotě 0 °C, reakční směs byla zředěna
EtOAc a nasyceným NaHCOí a vrstvy byly separovány. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem CH2Cl2/EtOAc a rozetřeno s etherem a tím se dostal produkt z názvu (19,3 mg, 46%).
MS (ESt) 522
Elementární analýza pro C24H22E3N3O5S:
Vypočteno: C 55,27; H 4,25; N 8,06
Nalezeno: C 55,11; H 4,40; N 7,99 • w*
- 361 φ* *« φφ • *· φ φ · φ φ φ · φ · ·ΦΦ φ « φ * φ φ <· φ »« φφ φφφφφφ φφ φφφφ · φ φφφφ φφ φφ ·♦
Přiklad 15
Příprava 9-benzyl-5-methansulfonamidoylmethyloxy-7-methoxy1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu
Do 51 mg (0,125 mmol) (9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxy-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl)oxyoctové kyseliny v 25 ml THF byl přidán karbonyldiimidazol (20,2 mg, 0,125 mmol). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 21 hodin, potom ponechána ochladit se na teplotu okolí. Do toho byla přidána směs methansulfonamidu (11,9 mg, 0,125 mmol) a diazabicykloundecenu (18,7 μΐ, 0,125 mmol) v 2,5 ml THF. Po uplynutí 3,5 hodin byla reakční směs zředěna pomocí EtOAc a extrahována 10% NaHSO3, nasyceným NaHCO3,10% NaHSO3 a solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním CH2Cl2/EtOH gradientem a tím se dostal produkt z názvu (8 mg, 10%).
MS pro C24H27N3O5S:
Vypočteno: 485,1621
Nalezeno: 485,1625
Příklad 16
Příprava 9-benzyl-4-methansulfonamidoylmethyloxy-karbazol-5karboxamidu
Do 48 mg (0,13 mmol) (9-benzyl-5-karbamoyl-karbazol-4yl)oxyoctové kyseliny v 26 ml THE byl přidán karbonyldiimidazol (21 mg, 0,13 mmol) . Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 25 hodin, potom ponechána ochladit se na teplotu okolí. Do toho byla přidána směs methansulfonamidu (12 mg, 0,13 mmol) a diazabicykloundecenu (19 μΐ, 0,13 mmol) v 2,6
- 362 ml THF. Po uplynutí 3 hodin byla reakční směs zředěna pomocí EtOAc a extrahována 10% NaHSO3, potom solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním CH2Cl2/EtOH gradientem a tím se dostal surový produkt. Extrakce z EtOAc do nasyceného NaHCO3 a reacidifikace dala produkt z názvu.
MS s vysokým rozlišením pro C23H21N3O5S:
Vypočteno: 452,1280
Nalezeno: 452,1284
Příklad 17 [5-karbamoyl-2-pentyl-9-(fenylmethyl)karbazol-4-yl]oxyoctová kyselina
A. Příprava směsi 5-pentylcyklohexa-l,3-dionu a jeho enolových isomerů
363
Hydroxid sodný (1,98 g, 49,5 mmol) byl přidán do míchané suspenze olivetolu (7,20 g, 39,9 mmol) v THF (20 ml) /H2O (20 ml) při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl míchán dokud nevznikl čirý roztok. Míchadlo bylo odstraněno předtím než 5% Rh/Al2O3 (500 mg) bylo přidáno do roztoku. Směs byla potom vystavena hydrogenačním podmínkám za tlaku 60 psi vodíku v Parrově přístroji po dobu 17 hodin. Po filtraci přes celit, filtrát byl ochlazen na teplotu 0 °C, potom zpracován 5 N HC1 (10,9 ml). Směs byla odpařena za sníženého tlaku při teplotě 40 °C a residuum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (gradient 40-100% ethylacetátu v hexanu, potom 0-15% methanolu v ethylacetátu) a tím se dostala sloučenina z podnázvu (4,80 g, 66%) ve formě bílé pevné směsi keto/enolových isomerů v 3:2 poměru.
Teplota tání 68,5-69,5 °C;
IR (KBr) 3200-2400 (br) , 1610, 1542 cm'1.
3H NMR (CDC13) δ 0,88 (br t, J = 6,6 Hz, 3H, -CH3) , 3,38 (s, 2H, -CH2- keto isomeru), 4,13 (s, 1H, = CH- enolového isomeru) ,
8,90 (br s, 1H, -OH);
ESIMS m/e 183 (M++1);
Elementární analýza pro CnHieC^:
Vypočteno: C, 72,49; H, 9,95.
Nalezeno: C, 72,72; H, 9,95.
B. Příprava směs 5-(hydroxymethyl)-cyklohexa-1,3-dionu a jeho enolového isomeru
364
Následujíce experimentální proceduru, popsanou v části A, výše uvedené sloučenina z podnázvu byl získán s výtěžkem 75%.
IR (KBr) 3547, 3453 (br) , 1633, 1580 cm'1.
NMR (DMSO-dg) δ 1, 90-2,30 (m, 5H) , 3,30 (br s, 2H, -CH2O-) ,
4,61 (br s, 1H, -OH) , 5,13 (s, 1H) , 10,94 (s, 1H, -OH);
ESIMS m/e 143 (M++l);
Elementární analýza pro C7Hi0O3:
Vypočteno: C, 59,14; Η, 7,09.
Nalezeno: C, 59,44; H, 7,08.
C. Příprava 3-(2-brom-3-karbomethoxyanilino)-5-pentylcyklohex2-en-l-onu
H
Míchán směs methyl-3-amino-2-brombenzoátu, připravená jak bylo popsáno v Přípravě 4 (5,12 g, 22,3 mmol) a sloučenina z části A
365 (4,06 g, 22,3 mmol) byla zahřívána v olejové lázní při teplotě 150 °C po dobu 1,4 hodin za pozitivního tlaku dusíku pro nepřetržité odvádění vodní páry. Při teplotě okolí byla směs chromatografována na oxidu křemičitém (gradient 30-100% ethylacetátu v hexanu) pro získání sloučeniny z podnázvu (6,06 g, 69%) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 132,0-134,0 °C;
IR (KBr) 3220 (br) , 1726, 1580 cm'1.
XH NMR (CDC13) δ 0,90 (br t, J = 6,6 Hz, 3H, -CH3) , 1,25-1,45 (m, 8H), 2,05-2,27 (m, 2H) , 2, 35-2,57 (m, 3H), 3,94 (s, 3H, -OCH3) , 5,57 (s, 1H, = CH-), 6,44 (br s, 1H, -NH) , 7,35 (t, J =
6,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,8 Hz, 2H) ;
ESIMS m/e 394 (M++l, 79Br) , 396(M++1, 81Br) .
D. Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-pentyl-9H-karbazol4(3H)-onu
H
Triethylamin (2,09 ml, 15,0 mmol) byl přidán do míchané suspenze sloučeniny z části C výše (3,94 g, 10,0 mmol), Pd(OAc)2 (338 mg, 1,50 mmol) a tri-o-tolylfosfinu (914 mg, 3,00 mmol) v acetonitrilu (40 ml) při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou. Výsledná směs byla potom zahřívána v olejové lázni při teplotě 85 °C po dobu 1 hodin. Směs byla odpařena za sníženého tlaku pří teplotě 35 °C a residuum bylo
366
chromatografováno na oxidu křemičitém (gradient 20-100% ethylacetátu v hexanu) a tím se dostala sloučenina z podnázvu (2,45 g, 78 %) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 116,0-117,5 °C;
IR (KBr) 3379 (br) , 3180 (br) , 1725, 1627 cm-1.
NMR (CDC13) δ 0,89 (br t, J = 6,6 Hz, 3H, -CH3) , 1,20-1,47 (m, 8H), 2,20-2, 32 (m, 2H) , 2,50-2, 67 (m, 2H) , 2,92-3,05- (m,
1H), 4,02 (s, 3H, -OCH3), 7,18-7,26 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H) , 9,20-9, 42 (br s, 1H, -NH);
ESIMS m/e 314 (M++l);
Elementární analýza pro Ci9H23NO3:
Vypočteno: C, 72,82; H, 7,40; N, 4,47.
Nalezeno: C, 72,59; H, 7,43; N, 4,51.
E. Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-pentyl-9-(fenylmethyl) karbazol-4(3H)-onu
byl přidán do míchané (3,00 g, 9,57 mmol) a
Benzylbromid (1,25 ml, 10,5 mmol) suspenze sloučeniny z příkladu 17D uhličitanu draselného (1,98 g, 14,4 mmol) v bezvodém DMF (30 ml) pod dusíkovou atmosférou. Výsledná směs byla míchána po dobu 5 hodin. Směs byla odpařena za sníženého tlaku při teplotě
- 3 67 “C a residuum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (gradient 10-60% ethylacetátu v hexanu) a tim se dostala sloučenina z podnázvu (3,28 g, 85%) ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 119,0-120,5 °C;
IR (KBr) 1723, 1650 cm'1.
XH NMR (CDC13) δ 0,87 (br t, J = 6,6 Hz, 3H, -CH3) , 1,23-1,52 (m, 8H), 2,25-2,40 (m, 2H) , 2, 47-2,57 (m, 1H) , 2,69 (d, J =
12,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 16,6,3,6 Hz, 1H) , 4,05 (s, 3H, -OCH3), 5,36 (s, 2H), 6, 98-7,02 (m, 2H), 7,20-7,40 <m, 6H) ; ESIMS m/e 404 (M++l).
F. Příprava 5-karbomethoxy-4-hydroxy-2-pentyl-9-(fenylmethyl) karbazolů
(a) DDQ oxidaci:
DDQ (563 mg, 2,48 mmol) byl přidán do míchané suspenze sloučeniny z části E výše (1,00 g, 2,48 mmol) v bezvodém toluenu (30 ml) pod dusíkovou atmosférou. Výsledná směs byla zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 25 minut. Při teplotě okolí byla směs vystavena chromatografickému čištěni na oxidu křemičitém (gradient 0-30% ethylacetátu v toluenu) a tim se
368 dostala sloučenina z podnázvu (290 mg, 29%) ve formě žluté pevné látky (310 mg, 31%).
(b) benzensulfinátovou eliminací:
Hydrid sodný (60% v olej, 192 mg, 4,80 mmol) byl přidán do míchaného roztoku sloučeniny z části E, viz výše (807 mg, 2,00 mmol) a methylbenzensulfinátu (375 mg, 2,40 mmol) v bezvodém
1,4-dioxanu (10 ml) pod dusíkovou atmosférou. Směs byla zahřívána v olejové lázni při teplotě 50 °C po dobu 2 hodiny 15 minut. Po zředění dalšími 15 ml 1,4-dioxanu, směs byla zpracována kyselinou octovou (0,343 ml, 6,00 mmol) a výsledná suspenze byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 40 minut. Směs byla odpařena za sníženého tlaku a residuum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (gradient 0-5% ethylacetatu v toluenu) a to poskytlo sloučenina z podnázvu (690 mg, 86%) ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání 13Oo~132,O °C;
IR (KBr) 3200 (br), 1686 cm'1.
NMR (CDC13) δ 0,87 (br t, J = 6,6 Hz, 3H, -CH3) , 1,25-1,38 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 2H) , 2,69 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 4,10 (s,
3H, -OCH3) , 5,52 (s, 2H) , 6,71 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 7,09-7,11 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H) , 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J - 8,0 Hz, 1H) , 10,43 (s, 1H, -OH);
ESIMS m/e 402 (M+ + l) ;
Elementární analýza pro C26H27NO3 . 0,2 (C7H8) :
Vypočteno: C, 78,37; H, 6,86; N, 3,34.
Nalezeno: C, 78,48; H, 6,68; N, 3,53.
G. Příprava 5-karbamoyl-4-hydroxy-2-pentyl-9-(fenylmethyl·) karbazolu
- 369
Čpavek byl probubláván míchanou suspenzí sloučeniny z části F, viz výše (590 mg, 1,47 mmol) v čpavkové vodě (50 ml) /THF (10 ml) při teplotě -25 °C po dobu 5 minut v tlakové láhvi. Láhev byla uzavřena předtím než byla směs ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 3 dní. Po ochlazení na teplotu -25 °C, byl šroubový uzávěr odstraněn a směs byla ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 10 minut. Po koncentraci bylo residuum vystaveno chromatografickému čištění na oxidu křemičitém (gradient 0-40% tetrahydrofuranu v toluenu) pro získání sloučeniny z části F (160 mg, 27%) a získání požadovaného produktu z podnázvu (397 mg, 70%) ve formě žlutavé pevné látky.
IR (KBr) 3437, 3200 (br) , 1633, 1601 cm-1.
XH NMR (CDC13) δ 0,86 (br t, J = 6,6 Hz, 3H, -CH3) , 1,22-1,38 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 2H) , 2,69 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 5,52 (s, 2H), 6,16 (s, 1H, -NH), 6,53 (s, 1H, -NH) , 6,72 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,80 (s, 1H, -OH);
ESIMS m/e 387 (M++1);
Elementární analýza pro C25H26N2O2:
Vypočteno: C, 7769; H, 6,78; N, 7,25.
• ·· · « Β
370
Nalezeno: C, 77,69; Η, 6,63; N, 7,15.
H. Příprava [5-karbamoyl-2-pentyl-9-{fenylmethyl)karbazol-4yl]oxyoctová kyselina, methylester
Methyl-bromacetát (48,0 mg, 0,314 mmol) byl přidán do míchané suspenze sloučeniny z příkladu 17G, viz výše (110 mg, 0,285 mmol) a uhličitanu česného (186 mg, 0,570 mmol) v bezvodém DME (2 ml) při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou. Výsledná směs byla míchán po dobu 1 hodinu. Po koncentraci za sníženého tlaku při teplotě 40 °C bylo residuum chromatografováno na oxidu křemičitém (gradient 10-60% tetrahydrofuranu v toluenu) a tím se dostal produkt z podnázvu (115 mg, 88%) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 195,0-196,0 °C;
IR {KBr) 3365 (br) , 3157 (br) , 1758, 1640 cm’1.
*Η NMR (CDC13) δ 0,87 (br t, J = 6,6 Hz, 3H, -CH3) , 1,22-1,35 (m, 4H), 1,58-1,70 (m, 2H) , 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,84 (s, 3H, -OCH3), 4,89 (s, 2H, -OCH2-), 5,50 (s, 2H, -NCH2-), 5,95 (br s, 1H, -NH) , 6,08 (br s, 1H, -NH), 6,41 (s, 1H), 6,85 (s, 1H),
7,07-7,11 (m, 2H), 7,23-7,40 (m, 6H);
ESIMS m/e 459 (M*+l);
- 371
Elementární analýza pro C28H30N2O4 :
Vypočteno: C, 73,34; H, 6,59; N, 6,11.
Nalezeno: C, 73,56; H, 6,43; N, 6,25.
I. Příprava [5-karbamoyl-2-pentyl-9-(fenylmethyl) karbazol-4yl] oxyoctové kyseliny
Hydroxid lithný (4,17 N, 86,3 ml, 0,360 mmol) byl přidán do míchané suspenze sloučeniny z příkladu 17H, viz výše (110 mg, 0,240 mmol) v THF (2 ml) /CH3OH (0,3 ml) /H2O (0,3 ml) . Výsledná směs byla míchán v olejové lázni při teplotě 55 °C po dobu 30 minut aby vytvořila bílou suspenzi. Pět mililitrů THF byl přidán do suspenze předtím než byla zpracována pomocí 5 N HC1 (96,0 ml, 0,480 mmol) a vytvořila čirý roztok. Po koncentraci, bílá pevná látka byla resuspendována v THF (0,5 ml) /H20 (5 ml), sonikována, filtrována a sušena a tím se dostala sloučenina z podnázvu (106 mg, 99%) ve formě bílé pevné látky.
IR (KBr) 3458 (br), 3500-3100 (br), 1656, 1620 cm’1.
NMR (DMSO-de) δ 0,80 (br t, J = 6,6 Hz, 3H, -CH3) , 1,18-1,30 (m, 4H) , 1,50-1,62 (m, 2H) , 2,61 (br t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,55
- 372 (s, 2H, -OCH2-), 5,60 (s, 2H, -NCH2-), 6,40 (s, 1H) , 6,95-7,32 (m, 9H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H, -NH) ;
ESIMS m/e 445 (M++l)
Příklad 18 [5-karbamoyl-2-(1-methylethyl)-9-(fenylmethyl)karbazol-4yl]oxyoctová kyselina
A. Příprava 3-(2-brom-3-karbomethoxyanilino)-5-[(1methyl)ethyl] cyklohex-2-en-l-onu
Připraven s 70% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17 část C. Teplota tání 129,0-130,0 °C;
NMR (CDC1D δ 0,98 (t, J = 5,5 Hz, 6H) , 1,66 (m, 1H) , 2,00 (m, 1H), 2,14 (t, J = 14,8 Hz, 1H) , 2,46 (m, 3H), 4,00 (s, 3H) , « «* · « «
5,57 (s, 1H) , 6,40 (br s, 1H) , 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H);
ESIMS m/e 366 (M++l, 79Br) , 368 (M++l, 81Br) .
B. Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(1-methylethyl)-9Hkarbazol-4(3H)-onu
Připraven s 65% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17D.
Teplota tání 175,0-177,0 °C;
3Η NMR (CDCI3) 5 0,95 (t, J = 6,7 Hz, 6H), 1,62 (m, 1H), 2,05
(m, 1H), 2,27 (dd, J = 16,1,12,6 Hz, 1H), 2,60 (π, 2H), 2,89
(dd, J = 16,4,4,3 Hz, 1H) , 4,02 (s , 3H) , 7,23 (m, 1H) , 7,36 (m,
2H), 9,28 (br s, 1H).
ESIMS m/e 286 (M++l);
Elementární analýza pro C17H19NO3: Vypočteno: C,71,56; H,6,71; N,4,91. Nalezeno: C, 71,43; H, 6,62; N, 4,74.
C. Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(1-methylethyl)-9( fenylmethyl)karbazol-4(3H)-onu ·*··
Připraven s 37% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17E.
Teplota tání : : 155,0-156,0 0 C;
NMR (CDC13) δ 1,28 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 3,00 (m, 1H), 4,10
(s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,78 (d, J = 9,5 Hz, 2H) , 7,11 (m, 2H),
7,28 (m, 3H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7, 54 (d , J = 7,9 Hz,
1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H ), 10,46 (s, 1H) -
ESIMS m/e 374 (M++l);
Elementární analýza pro C24H23NO3:
Vypočteno: C, 77,19; H, 6,21; N, 3,75.
Nalezeno: C, 76,96; H, 6,33; N, 3,77.
D. Příprava 5-karbomethoxy-4-hydroxy-2-(l-methylethyl)-9(fenylmethyl) karbazolu
O^.OMe
OH
375
DDQ (1,15 g, 5,07 mmol) byl přidán do míchané suspenze sloučeniny z příkladu 18C (1,90 g, 5,07 mmol) v bezvodém toluenu (30 ml) pod argonovou atmosférou. Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 25 minut. Po ochlazení na teplotu okolí, směs byla vystavena chromatografii na silikagelu s vymýváním gradientem směsi hexany/toluen (1:1) až toluen/EtOAc (97:3). Požadovaný produkt byl získán směs s odpovídající isopropylidenovou sloučeninou. Směs byla rozpuštěna v EtOAc (30 ml) pod dusíkovou atmosférou a bylo přidáno 0,1 g Pt02. Směs byla míchána při teplotě okolí pod vodíkovou atmosférou po dobu 25 minut. Filtrace přes celit, následovaná rekrystalizací z Et2O/hexany dala sloučenina z podnázvu ve formě bledě žluté krystalické pevné látky (0,705 g; 37% výtěžek).
Teplota táni 155,0-156,0 °C;
XH NMR (CDC13) δ 1,28 (d, J = 8,0 Hz, 6H) , 3,00 (m, 1H) , 4,10 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,78 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 10,46 (s, 1H) .
ESIMS m/e 374 (M++l);
Elementární analýza pro C24H23NO3:
Vypočteno: C, 77,19; H, 6,21; N, 3,75.
Nalezeno: C, 76,96; H, 6,33; N, 3,7
E. Příprava 5-karbamoyl-4-hydroxy-2-(1-methylethyl)-9( £enylmethy1) karbazolu
Připraven s 50% výtěžkem způsobem podle příkladu 17G. Teplota tání 216,0-218,0 °C;
NMR (CDCI3) δ 1,29 (d, J = 6,9 ,6H), 3,00 (m, 1H) , 5,53(s,
2H), 6,16 (br s, 1H), 6,52 (br s, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 7,11 (m, 2H) , 7,28 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 9,8
(br s, 1H).
ESIMS m/e 359,3 (M++l);
Elementární analýza pro C23H22N2O2·
Vypočteno: C, 77,07; H, 6,19; N, 7,82.
Nalezeno: C, 77,10; H, 6,35; N, 7,74.
F. Příprava [5-karbamoyl-2-(l-methylethyl)-9(fenylmethyl)karbazol-4-yl]oxyoctová kyselina, methylesteru
O.
N
·♦»» »·
377 Φ φ ♦ ··· * * · φ · φ φφ «· φφ • φ φ • φ φ ·· · «φ φ • · φφ φφ
Připraven způsobem podle příkladu 17H s 54% výtěžkem.
Teplota tání 189,0-191,0 °C;
lH NMR (CDC13) δ 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H) , 2,98 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 5,51(s, 2H) , 5,8-6,2 (m, 2H) , 6,47 (s,
1H) , 6,90 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H) .
ESIMS m/e 431 (M++l);
Elementární analýza pro C26H26N2O4
Vypočteno: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51.
Nalezeno: C, 72,58; H, 6,24; N, 6,43.
G. Příprava [5-karbamoyl-2-(l-methylethyl)-9(fenylmethyl)karbazol-4-yl]oxyoctové kyseliny
Připraven způsobem podle Příkladu 17 I s 82% výtěžkem.
lH NMR (CDCI3} δ 1,20 (d, J - 6,7,6H), 2,94 (m, 1H) , 4,79 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,49(s, 1H) , 7,00-7, 40 (m, 9H} , 7,51 (m, 1H), 7,70 (br s, 1H), 12,94 (br s, 1H);
ESIMS m/e 417 (M+ + l) ;
Elementární analýza pro C25H24N2O4:
Vypočteno: C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73.
Nalezeno: C, 72,11; H, 5,62; N, 6,49.
► * · • * ·♦· h·**
- 378
Příklad 19 [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[ (tri (-1methylethyl)silyl)oxymethyl]karbazol-4-yl]oxyoctová kyselina
A. Příprava 3-(2-brom-3-karbomethoxyanilino)-5(hydroxymethyl)cyklohex-2-en-l-onu
Postupem podle experimentální procedury, popsané v syntéze podle Příkladu 17 část C byla sloučenina z podnázvu získána ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 68%.
IR (KBr) 3407 (br), 3364 (br), 3222 (br), 1738, 1600, 1566 cm' (Η NMR (DMSO-dg) δ 1,94 (dd, J - 16,5,12,5 Hz, 1H), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,32 (dd, J = 16,5,9,9 Hz, 1H), 2,50-2,58 (m, 1H), ···♦ *·
- 379 φ* • 4 4 4·· • ··· 4 · · * •4 ·· ··· ··· • 4 · 4 4 • 4 ·· 44 ♦·
4·
3,27-3,42 (m, 2Η), 3,83 (s, 3H, -OCH3) , 4,55 (s, 1H, = CH-), 4,64 (t, J = 5,1 Hz, 1H, -OH), 7,42-7,58 (m, 3H), 8,76 (s, 1H, -NH) ;
ESIMS m/e 354 (M++l, 79Br) , 356 (M++l, 81Br) ;
Elementární analýza pro Οι5Ηι6ΒγΝΟ4:
Vypočteno: C, 50,87; H, 4,55; N, 3,95.
Nalezeno: C, 51,07; H, 4,60; N, 3,93.
B. Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(hydroxymethyl)-9Hkarbazol-4(3H)-onu
Postupem podle experimentální procedury, popsané v syntéze podle Příkladu 17D byla sloučenina z podnázvu získána ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 66%.
IR (KBr) 3350 (br), 1720, 1624 cm-1.
lp NMR (CDC13) 6 1,92-2,20 (m, 2H) , 2,33 (dd, J = 16,0,3,0 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 16,8,9,9 Hz, 1H) , 2,67 (dd, J = 16,8,4,0 Hz, 1H), 3, 33-3, 48 (m, 2H),4,05 (s, 3H, -OCH3), 7,20-7,26 (m, 1H) , 1,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 1,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H, -NH);
ESIMS m/e 274 (M+*l);
Elementární analýza pro CsHisNO^:
Vypočteno: C, 65,93; H, 5,53; N, 5,13.
- 380 • · ¥ ¥ · ··· ¥ · » * ¥ ♦
Μ ¥¥
Nalezeno: C, 65,68; H, 5,18; N, 5,08.
C. Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(hydroxymethyl)-9(fenylmethyl)karbazol-4(3H)-onu
Postupem podle experimentální procedury, popsané v syntéze podle Příkladu 17E, sloučenina z podnázvu byla získána ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 88%.
IR (KBr) 3366 (br) , 1728, 1632 cm’1.
XH NMR (CDC13) δ 1,98 (s, 1H, -OH), 2,30-2,62 (m, 3H) , 2,72 (dd, J = 16,8,9,7 Hz, 1H) , 3,06 (dd, J = 17,0,3,6 Hz, 1H) , 3,58-3,75 (m, 2H) , 4,04 (s, 3H, -OCH3) , 5,25-5,40 (m, 2H,
-NCH2-), 6, 98-7,05 (m, 2H) , 7,20-7,40 (m, 6H) ;
ESIMS m/e 364 (M++l).
D. Příprava [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[ (tri (-1methylethyl)silyi)oxymethyl]karbazol-4-y1]oxyoctové kyseliny methylesteru *♦·«
- 381 •« 9 9 ·· ·« • « * · * • · · * · · · • · · · »·*·· • · · · ·· · ♦ ·· ·· · ·
Tetrabutylamonium fluorid (1 N v THF, 0,626 ml) byl přidán do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu 23D (300 mg, 0,522 mmol·) v THF (5 ml). Směs byla míchán při teplotě okolí po dobu 1 hodinu. Po koncentraci za sníženého tlaku při teplotě 35 °C bylo residuum vystaveno chromatografickému čištění (gradient 50-100% tetrahydrofuranu v toluenu, potom 5% methanolu v tetrahydrofuranu) a tím se dostala sloučenina z podnázvu (122 mg, 56%) ve formě bílé pevné látky.
IR (KBr) 3380 (br) , 3205 (br) , 1733, 1641, 1628 cm'1.
}Η NMR (DMSO-dg) δ 3,69 (s, 3H, -OCH3) , 4,55 (s, 2H, -OCH: -} ,
4,86 (s, 2H, -OCH2-), 5,22 (br s, 1H, -OH), 5,62 (s, 2H, -NCH:), 6,53 <s, 1H), 7,00-7,25 (m, 8H) , 7,32 (br t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (br d, J = 7,7 Hz, 1H); ESIMS m/e 419 (M++l);
ELementární analýza pro C24H22N2O5:
Vypočteno: C, 68,89; H, 5,30; N, 6,69.
Nalezeno: C, 68,80; H, 5,17; N, 6,72.
E. Příprava [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[(tri (-1methylethyl)sily!)oxymethyl]karba zol-4-y1)oxyoctové kyseliny
- 382
I · 9 • ·
999
I · · ♦ * ·*
Postupem podle experimentální procedury, popsané v syntéze podle Příkladu 17 I byla sloučenina z podnázvu získána ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 99%.
IR (KBr) 3427, 3331 (br), 1732, 1682, 1636 cm'1.
JH NMR (DMSO-dg) δ 4,55 (d, J = 4,6 Hz, 2H, -OCH 2OH) , 4,78 (S,
2H, -O< SH2-), 5,25 (br t, J = 4,6 Hz, 1H, -OH) , 5, 62 (s, 2H,
-NCH2-) , 6,57 (s, 1H), 7,00- -7,25 (m, 7H), 7,33 ( :br t, J = 7,8
Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H, -NH), 7,55 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7, 72 (s,
1H, -NH), 12,93 (s, 1H, -CO2H);
ESIMS m/e 405 (M++l);
Elementární analýza pro C23H20N2O5. 0,3H2O:
Vypočteno: C, 67,41; H, 5,07; N, 6,84.
Nalezeno: C, 67,34; H, 5,13; N, 6,98.
Příklad 20
Příprava [5-karbamoy1-2-feny1-9-(fenylmethyl)karbazol-4yl]oxyoctové kyseliny
4 4
4 * 4
4 4 44 ·
4 4 4 4 • 4 4 4 «4 4 4
- 383
4 4 4*4 *
* 4 4
A. Příprava 3-(2-brom-3-karbomethoxyanilino)-5-fenylcyklohex-2en-l-onu
Připraven s 61% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17, část A.
IR (KBr) 3180 (br) , 1734, 1592 cm'1.
NMR (CDC13) δ 2,64-2,71 (m, 2H) , 2,84 {dd, J = 11,7,16,2 Hz, 1H), 3, 45-3,49 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H), 5,67 (s, 1H) , 6,29 (br s, 1H), 7,29-7,40 (m, 6H), 7,54-7,59 (m, 2H);
ESIMS m/e 400 (M++l, 79Br) , 402 (M++l, 81Br);
Elementární analýza pro C20H18BrNO3:
Vypočteno: C, 60,01; H, 4,53; N, 3,50.
Nalezeno: C, 60,23; H, 4,80; N, 3,47.
·· ** • A A
A A · A A «*#·
384
B. Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-fenyl-9H-karbazol4 (3H)-onu
Připraven způsobem podle Příkladu 17D s 70% výtěžkem.
IR (KBr) 3180, 1736, 1628 cm'1.
4Η NMR (CDC13) δ 2,70 (d, J = 4 Hz, 1H) , 2,72 (s, 1H) , 2,97 3,03 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 7,18-7,39 (m, 8H) , 9,52 (br s, 1H) ESIMS m/e 320 {M++l).
C. Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-fenyl-9-{fenylmethyl) karbazol-4(3H)-onu
Přípraven s 85% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17E. IR (KBr) 1723, 1652 cm-1.
• 0 · · « 000
385 • 0 * 0 • 0 0 • * 0 0 • 0 0 ·· • 0 • · 0 « ·· 0
0 • 0 • 00 0
ESIMS m/e 410 (M++l).
D. Příprava S-karbomethoxy-4-hydroxy-2-fenyl-9(fenylmethyl)karbazolu
Připraven s 50 IR (KBr) 3326, 'H NMR (CDC13)
7,24-7,56 (m, Hz, 2H), 7,97 ESIMS m/e 408 % výtěžkem způsobem podle (a) 1711 cm’1.
δ 4,10 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 7H) , 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H) (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,43 (br (M++1) ;
Příkladu 17F.
7,08-7,10 (m, , 7,55 (d, J s, 1H);
H} , 8,0
Elementární analýza pro C27H21NO3. 0,1 C7H8: Vypočteno: C, 79,85; H, 5,27; N, 3,36. Nalezeno: C, 80,19; H, 5,32; N, 3,49.
E. Příprava 5-karbamoyl-4-hydroxy-2-fenyl-9-(fenylmethyl) karbazolu • · ·· * *
- 386 • « * « • ··· • 4 • · » » · ·
Připraven v 40% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17G.
NMR {CDCI3) δ 5,58 (s, 2H) , 6,25 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) ,
7,11-7,16 (m, 4H) , 7,26-7,48 (m, 8H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 9,99 (br s, 1H) ;
ESIMS m/e 393 (M++l).
F. Příprava [5-karbamoyl-2-fenyl-9-(fenylmethyl)karbazol-4yl]oxyoctové kyseliny, methylesteru
Připraven s 58% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17H. IR (KBr) 3359, 1755, 1634 cm’1.
«» ·· ··
- 387
A NMR (CDC13) δ 3,85 (s, 3H) , 4,96 (s, 2H) , 5,58 (s, 2H) , 5,92 (br s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,34-7,47 (m, 7H) , 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 2H) ;
ESIMS m/e 465 (M++1);
Elementární analýza pro C29H24N2O4:
Vypočteno: C, 74,98; H, 5,21; N, 6,03.
Nalezeno: C, 74,97; H, 5,22; N, 5,80.
G. Příprava [5-karbamoyl-2-fenyl-9-(fenylmethyl)karbazol-4yl]oxyoctové kyseliny
Připravena s 86% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17 I.
IR (KBr) 3426, 3332, 2625-2100 (br) , 1134, 1636 cm'1.
A NMR (DMSO-de) δ 4,94 (s, 2H) , 5,57 (s, 2H) , 6, 96 (s, 1H) , 7,06-7,31 (m, 6H), 1,33-7,47 (m, 5H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,71-
7,73 (m, 3H), 12,94 (br s, 1H) ;
ESIMS m/e 451 (M++l) f
Elementární analýza pro C28H22N2O4:
Vypočteno: C, 74,65; H, 4,92; N, 6,22
Nalezeno: C, 74,87; H, 5,15; N, 6,11.
• · · ·
Β · ♦ ·
- 388
Příklad 21 [5-karbamoyl-2-(4-chlorfenyl)-9-(fenylmethyl)karbazol-4yljoxyoctová kyselina
A. Příprava 3-(2-brom-3-karbomethoxyanilino)-5-(4chlorfenyl)cyklohex-2-en-l-onu
Připraven způsobem podle Příkladu 17, část C s 80% výtěžkem.
NMR (CDC13) δ 2,66 (m, 3H) , 2,86 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 5,75 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,57 (t, J=
7,1 Hz, 2H);
ESIMS m/e 4 34 (M++l, 79Br35Cl), 436 (M++l, aiBr35Cl, 79Br37Cl) ,
438 (M7+l, 81Br37Cl);
Elementární analýza pro CíoHnBrClNCb:
- 389
Vypočteno: C, 55,26; Η, 3,94; N, 3,22.
Nalezeno: C, 55,55; H, 3,91; N, 3,21.
B. Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(4-chlorfenyl)-9Hkarbazol-4(3H)-onu
Připraven způsobem podle Příkladu 17D v 64% výtěžkem.
rH NMR (CDC13) δ 2,72 (m, 2H) , 2,99 (dd, J = 16,7,16,5 Hz, 1H) , 3,12 (dd, J = 16,7,4,7 Hz, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 2H) , 9,61 (br s, 1H) ;
ESIMS m/e 354 (M++l, 35C1), 356 (M+ + l, 37Cl);
Elementární analýza pro C20H16CINO3:
Vypočteno: C, 67,90; H, 4,56; N, 3,96.
Nalezeno: C, 68,14; H, 4,51; N, 3,90.
C. Příprava 5-karbomethoxy-1,2-dihydro-2-(4-chlorfenyl)-9(fenylmethyl) karbazol-4(3H)-onu
- 390 -
Připraven způsobem podle příkladu 17E v 90% výtěžkem.
1H NMR (CDC13) δ 2,79 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 2,82 (s, 1H) , 2,97 (dd, J = 16,7,11,5 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 16,7,4,7 Hz, 1H) ,
3,59 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 5,35 (s, 2H) , 6,96 (t, J = 3,6 Hz, 2H) , 7,21 (m, 2H), 7,30 (m, 6H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ;
ESIMS m/e 44 4 (M+ + l, 35C1), 446 (M++l, 37C1);
Elementární analýza pro C27H22CINO3:
Vypočteno: C, 73,05; H, 5,00; N, 3,16.
Nalezeno: C, 73,23; H, 5,15; N, 3,36.
D. Příprava 5-karbomethoxy-2-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-9(fenylmethyl)karbazolu
Cl
Připraven způsobem podle Příkladu 17(b) s 66% výtěžkem.
- 391 • « • » · · »· · · · · » · » · · · * · ··· ·*· • · · · · * « · •••ft ·· ·· ·ft ··
NMR (CDC13) δ 4,12 (s, 3H) , 5,60 (s, 2H) , 7,10 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 7,32 (m, 3H) , 7,41 (m, 3H) , 7,60 (ct, J = 8,5 Hz, 3H) , 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H) .
E. Příprava 5-karbamoyl-2-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-9(fenylmethyl)karbazolu
Připraven způsobem podle Příkladu 17G s 43% výtěžkem.
NMR (CDC13) δ 5,77 (s, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 7,07 (d, J = 7,0
Hz, 2H), 7,23 (m, 3H) , 7,45 (m, 5H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 8,40 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
ESIMS m/e 427 (M++l, 35C1) , 429 (M++l, 37C1);
Elementární analýza pro C26H19CIN2O2:
Vypočteno: C, 73,15; H, 4,49; N, 6,56.
Nalezeno: C, 72,92; H, 4,57; N, 6,46.
F. Příprava [5-karbamoyl-2-(4-chlorfenyl)-9(fenylmethyl)karbazol-4-yl]oxyoctové kyseliny, methylesteru * * 0 0 » · · «« • ·
- 392
Cl
Připraven způsobem podle Příkladu 17H s 79% výtěžkem.
NMR (CDC13) δ 3,84 (s, 3H) , 4,97 (s, 2H) , 5,57 (s, 2H) , 6,08 (br s, 1H), 6,14 (br s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,18 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,41 (m, 6H), 7,51 (d, J - 8,5 Hz, 2H) ; ESIMS m/e 499 (M+ + l, 35C1), 501 (M++l, 37C1)
G. Příprava [5-karbamoyl-2-(4-chlorfenyl)-9-(fenylmethyl) karbazol-4-yl] oxyoctové kyseliny
Připravena způsobem podle Příkladu 17 I v 100% výtěžkem.
'H NMR <CDCl3) δ 4,95 (s, 2H), 5,75 (s, 2H) , 6,88 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,52 (m, 6H), 7,76 (m, 3H), 12,92 (s, 1H);
- 393
ESIMS m/e 485 (M++l, 35C1), 487 (Μ*+1, 37C1).
Příklad 22 [5-karbamoyl-2-(2-furyl)-9-(fenylmethyl)karbazol-4-yl]oxyoctová kyselina
A. Příprava 3-(2-brom-3-karbomethoxyanilino)-5-(2furyl)cyklohex-2-en-l-onu
Připraven s 55% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17, část C.
IR (KBr) 3201, 1735, 1593, 1575 cm’1.
lH NMR (CDCIJ δ 2,56-2,94 (m, 4H) , 3,53-3,60 (m, 1H), 3,94 (s,
1H), 5,60 (s, 1H), 6,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 6,22 (br s, 1H) ,
- 394 fl * * a τ fl ···· · flfl · fl flfl flflfl flflfl flfl* · · flfl «« fl·
6,32-6,34 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H) , 7,37 (br s, 1H), 7,55 (d,
J = 7,9 Hz, 2H); m/e 390 (M++l, 79Br) , 392 (M++l, eiBr) ; Elementární analýza pro CisHi6BrNO4:
Vypočteno: C, 55,40; H, 4,13; N, 3,59.
Nalezeno: C, 55,62; H, 4,27; N, 3,71.
B. Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(2-furyl)-9H-karbazol4 (3H)-onu
Připraven způsobem podle Příkladu 17D v 47% výtěžkem.
IR (KBr) 1736, 1633 cm'1.
ςΗ NMR (THF-dg) δ 2,59-2,77 (m, 2H) , 3,14 (dd, J = 16,5,10,5
Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 16,5,10,3 Hz, 1H) , 3,56-3, 69 (m, 1H) ,
3,81 (s, 3H), 6,13-6,14 (m, 1H), 6,27-6,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 11,03 (br s, 1H);
ES1MS m/e 310 (M++l);
Elementární analýza pro CigHigNCn. 0,1 C7H8:
Vypočteno: C, 70,51; H, 4,50; N, 4,40.
Nalezeno: C, 70,75; H, 4,85; N, 4,61.
C. Příprava 5-karbomethoxy-1,2-dihydro-2-(2-fury1)-9(fenylmethyl)karbazol-4(3H)-onu • · I ♦
- 395 • · • ·
Připraven s 91% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17E.
IR (KBr) 3500 (br) , 1722, 1650 cm’1.
NMR (CDC13) δ 2,79 (dd, J = 16,6,10,8 Hz, 1H) , 2,94 (dd, J =
16,6,4,2 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 16,8,9,8 Hz, 1H) , 3,31 (dd, J =
58-3,74 (m, 1H) , 4,06 (s, 3H) , 5,37 (s, = 2,7 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H) , 6,96 (m, 2H) ,
18,8,4,7 Hz, 1H) ,
2H) , 6,08 (d , J =
7,22-7,40 (m, 7H) ;
ESIMS m/e 400 (M++l)
Elementární analýza
Vypočteno : C, 75,17,
Nalezeno: c, 75,46;
D. Příprava 5-karbomethoxy-2-(2-furyl)-4-hydroxy-9(fenylmethyl) karbazolu • · · · ·· fc·
- 396 • * · · · · • « fc · · · • · · fc · fc fcfc · · • fc · fc · · • · • · · ·
Připraven s 72% výtěžek způsobem podle (b) Příkladu 17F.
IR (KBr) 3500 (br) , 1674 cm 1 •
4H NMR (CDC13) δ 4,11 (s, 3H) , 5,58 (s, 2H), 6, 48 -6, 50 (m, 1H) ,
6, 75 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,09-7 ,12 (m, 2H) , 7, 16 (s, 1H) ,
7, 26-7,30 (m, 4H), 7,36-7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H) ,
7, 56 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8, 01 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 10, 50 (br
s, 1H) ;
ESIMS m/e 398 (M++l)
E. Příprava 5-karbamoyl-2-(2-furyl)-4-hydroxy-9-(fenylmethyl) karbazolu
Připraven s 60% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17G.
- 397 -
IR (KBr) 3425 (br), 3325 (br), 1642, 1628 cm 1.
NMR (DMSO- d6) 8 5,72 (s, 2H), 6, 56-6, 57 (m, IH) , 6,95 (s,
1H), 6,98 (d, J = 3,0 Hz , IH) , 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7, 17-
7,26 (m, 3H) , 7,42-7,43 (m, 3H), 7, 71-7, 76 (m, 2H) , 8,38 (s,
IH), 8,83 (s, 1H), 10,70 (s, IH) ;
ESIMS m/e 381 (Μ—1) ;
Elementární analýza pro C24H18N2O3:
Vypočteno: C, 75,38; H, 4,74; N, 7,33.
Nalezeno: C, 75,35; H, 4,95; N, 7,29.
E. Příprava [5-karbamoyl-2-(2-furyl)-9-(fenylmethyl) karbazol4-yl] oxyoctové kyseliny, methylesteru
Připraven s 80% výtěžkem způsobem IR (KBr) 3358, 1156, 1643 cm'1. lH NMR (DMSO-de) δ 3,10 (s, 3H) ,
6,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,93 (s, (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51-7,57 (m,
ESIMS m/e 455 (M++l);
Elementární analýza pro C27H22N2O5:
podle Příkladu 11H.
4, 98 (s, 2H) , 5,70 (s, 2H),
IH) , 1,01-7,30 (m, 8H), 7,35
3H) , 7,72 (s, IH) ;
« ··♦
4·
- 398
Vypočteno: C, 71,36; Η, 4,88; N, 6,16.
Nalezeno: C, 71,46; H, 4,91; N, 6,24.
G. Příprava [5-karbamoyl-2-(2-furyl)-9-(fenylmethyl)karbazol-4yljoxyoctové kyseliny
Připravena s 88% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17 i.
1H NMR (DMSO-de) δ 4,89 (s, 2H) 5,71 (s, 2H) , 6,58 (s, 1H) ,
6,94 (s, 1H) , 7,00-7,38 (m, 9H) , 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,58 (s, 1H), 7,72 (br s, 2H), 12,98 (br s, 1H) ;
ESIMS m/e 441 (M++l);
Elementární analýza pro C26H20N2O5:
Vypočteno: C, 70,90; H, 4,58; N, 6,36.
Nalezeno: C, 71,20; H, 4,67; N, 6,28.
Příklad 23 [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[(t ri(— 1 — methylethyl)silyl)oxymethyl]karbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, lithiová sůl
- 399
A. Příprava 5-karbomethoxy-l, 2-dihydro-9-(fenylmethyl)-2-[(tri {-1-methylethyl) silyl)oxymethyl] karbazol-4{3H)-onu
CH2OSi (i-Pr)
Triisopropylsilyl trifluormethansulfonát (2,46 ml, 9,15 mmol) byl přidán do míchané suspenze sloučeniny z příkladu 19C (2,89 g, 7,95 mmol·) a bezvodého pyridinu (0,964 ml, 11,9 mmol) v bezvodém methylenchloridu (29 ml) při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Směs byla míchán při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Methanol. (0,5 ml) byl přidán do směs a a míchání pokračovalo po dobu 1 minuty. Po zředění toluenem (10 ml), směs byla koncentrována a residuum bylo vystaveno chromatografickému čištění na oxidu křemičitém (gradient 10-50% ethylacetátu v
- 400 *0 00 *00 · 0 0 · 0 0000 · 0« 0 0 00 0· 00« 0·« « 0 0 0 « » • « 00 00 00 hexanu) a tím se dostala sloučenina z podnázvu (4,06 g, 98%) ve formě bílé pevné látky.
IR (KBr) 1725, 1645 cm1.
TH NMR (CDC13) δ 0,90-1,15 (m, 21H, -CH(CH3)2), 2,50-2,63 (m,
3H) , 2,74-2,86 (m, 1H) , 3,02 (br d,J = 7,7 Hz, 1H) , 3,67-3,81 (m, 2H, -CH2O-), 4,05 (s, 3H, -OCH3) , 5,37 (s, 2H, -NCH2-) ,
7,00-7,04 (m, 2H), 7,22-7,44 (m, 6H) ;
ESIMS m/e 520 (M++l);
Elementární analýza pro C34H41NO4S1:
Vypočteno: C, 71,64; H, 7,95; N, 2,69.
Nalezeno: C, 71,75; H, 7,91; N, 2,82.
B. Příprava 5-karbomethoxy-4-hydroxy-9-(fenylmethyl)-2-[(tri(1-methylethyl)silyl)oxymethyl] karbazol
Postupem podle experimentální procedury (b) jak bylo popsáno v syntéze Příkladu 17F byla sloučenina z podnázvu získána ve formě žlutavé pevné látky s výtěžkem 93%.
IR (KBr) 3165 (br) , 1671, 1629 cm'1.
NMR (CDCI3) δ 1,00-1,22 (m, 21H, -CH(CH3)2), 4,10 (s, 3H,
-OCH3) , 4, 97 (s, 2H, -OCH2-) , 5,51 (s, 2H, -NCH2-), 6, 79 (s,
1H) , 7,05-7,14 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,39 (t, J ' = 8,0 Hz,
• ·· · ··
- 401
Β*
V · Β
Β Β « »·· ··· • Β ·· ΦΦ
1Η) , 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1Η), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 10,50 (s, 1H, -OH);
ESIMS m/e 518 (M++l);
Elementární analýza pro C31H39O4SÍ:
Vypočteno: C, 71,92; H, 7,59; N, 2,71.
Nalezeno: C, 72,19; H, 7,21; N, 2,76.
C. Příprava 5-karbamoyl-4-hydroxy-9-(fenylmethyl)-2-[(tri(-1methylethyl)silyl)oxymethyl] karbazolu
Postupem podle experimentální procedury, popsané v syntéze podle Příkladu 17F(b) byla sloučenina z podnázvu získána ve formě žlutavé pevné látky s výtěžkem 80%.
IR (KBr) 3348 (br) , 3200, 1660, 1628 cm1.
XH NMR (CDCI3) δ 1,00-1,20 (m, 21H, CH (CH3) 2) , 4,94 (s, 2H,
-OCH2-), 5,52 (s, 2H, -NCH2- -) , 6,22 (s, 1H, -NH), 6,56 (s, 1H,
-NH), 6,75 (s, 1H) , 7,05-7, 10 (m, 3H) , 7,20-7,28 (m, 3 H) , 7,36
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 7,6 Hz, IH), 9,75 (br s, 1H, -OH);
ESIMS m/e 503 (M++l) .
·· • 4 4
4 4 4 4 • 4 • «*4
- 402
D. Příprava [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[(tri(-1methylethyl) silyl)oxymethyl]-karbazol-4-yl]oxyoctové kyseliny, methylesteru
Postupem podle experimentální procedury, popsané v syntéze podle Příkladu 17H, byla sloučenina z podnázvu získána ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 94%.
IR (KBr) 3484, 3180 (br) , 1764, 1675 cm'1.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,00-1,20 (m, 21H, -CH(CH3)2), 3,82 (s, 3H, -OCHj) , 4,89 (s, 2H, -OCHz-), 4,93(5,2H, -OCH2-) , 5,50 (s, 2H, -NCH2-), 6,00 (br s, 2H, -NH2) , 6,60 (s, 1H) , 7,05-7,12 (m,
3H) , 7,22-7,28 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H); ESIMS m/e 575 (M++l);
Elementární analýza pro C33H42N2O5Si :
Vypočteno: C, 68,96; H, 7,37; N, 4,87.
Nalezeno: C, 69,14; H, 7,20; N, 4,95.
E. Příprava [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[(tri(-1meLhylethyl)silyl)oxymethyl]karbazol-4-yl]oxyoctové kyseliny, liihná sůl ·*<· ·«
- 403 ·· ·· •» · · ♦ · · · « · • · *·«·« · · β · • · ·· « · · * ······ • · · · · » · ·»· * ·· ·· ·· ··
Hydroxid lithný (4,17 N, 42,5 ml, 0,177 mmol) byl přidán do míchané suspenze část D, viz výše (1 ml)/CH3OH (0,3 ml)/H2O (0,3 ml) v olejové lázni při teplotě 55 (0,9 mg, 0,0886 mmol) v THF
Výsledná směs byla míchána °C po dobu 1 hodinu pro vytvoření bílé suspenze. Při teplotě okolí byla bílá suspenze zředěna vodou (5 ml) a THF byl odpařen za sníženého tlaku. Po filtraci a promývání vodou byla bílá pevná látka sušena za sníženého tlaku a tím se dostalo 11 (40,0 mg, 80%) produktu z názvu.
IR (KBr) 3470, 3315, 1652, 1621 cm'1. TH NMR (DMSO-dg) δ 0,90-1,15 (m, 21H,
-OCH2-), 4,84 (s, 2H, -OCHZ-) , 5,57
1H), 7,00-7,25 (m, 7H), 7,31 (br t, s, 1H, -NH) , 7,59 (br d, J = 7,9 Hz, ESIMS m/e 567 (M++l).
-CH(CH3)2), 4,29 (s, 2H,
(s , 2H, -NCH2-), 6,49 (s,
J - 7,9 Hz, 1H), 7,43 (br
1H ), 7,72 (br s, 1H, - NH) ;
Příprava 3
Příprava 5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu z 2chlor-3-nitrobenzoové kyseliny
*·
- 404
a) Methyl-2-chlor-3-nitrobenzoát
Roztok 2-chlor-3-nitrobenzoové kyseliny (20,16 g, 100,0 mM) , jodomethanu (15,6 g, 110 mM) a uhličitanu draselného (15,0 g,
108,5 mM) v 100 ml DMF byl míchán při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Směs byla vlita do 1,5 litrů H2O. Výsledný precipitát byl shromážděn jako 20,0 g (93%) methyl-2-chlor-3-nitrobenzoátu ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (CDCI3) δ 8,42 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8 Hz) a 3,9 (s, 3H).
IR (KBr, cm'1) 1743, 1719, 1595, 1540, 1532, 1433, 1357, 1300 a 730 .
MS (FD) m/e 215,216.
Elementární analýza pro C8H6nO4Cl:
Vypočteno: C, 44,57; H, 3,81; N, 6,50.
Nalezeno: C, 44,19; H, 3,45; N, 6,19.
b) Methyl-2-chlor-3-aminobenzoát
Plynný vodík byl nechán procházet roztokem methyl-2-chlor-3nitrobenzoátu (10,0 g, 46,4 mM) a 1,0 g 3% sulfidované platiny na uhlí v 150 ml ethylacetátu po dobu 48 hodin při teplotě okolí. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit. Koncentrace filtrátu poskytla 8,6 g (100%) methyl-2-chlor-3aminobenzoátu ve formě žlutého oleje.
9 9
I 9 4 » 4 4 9 9 • 944
- 405 XH NMR (CDC13) δ 7,25 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,2 (t, 1H, J = 8
Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz) a 3,9(s, 3H) .
IR (CHCI3, cm'1) 3450, 3380, 2980, 2900, 1729, 1615, 1456, 1434,
1322, 1290 a 1268.
MS (ES) m/e 186,188.
Elementární analýza pro CgHgNC^Cl:
Vypočteno: C, 51,77; H, 4,34; N, 7,55.
Nalezeno: C, 51,52; H, 4,17; N, 7,54.
b) Methyl-2-chlor-3-aminobenzoát
Roztok chloridu cínatého (27,0 g, 137,0 mM) v 55 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové byl pomalu přidán do roztoku methyl-2-chlor-3-nitrobenzoátu (6,0 g, 27,9 mM) v 75 ml ethanolu při teplotě 15-20 °C v průběhu 1 hodiny. Směs byla potom zahřívána na teplotu 50-60 °C po dobu 15 minut. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a učiněna alkalickou pomalým přidáním pevného hydroxidu sodného zatímco teplota byla udržována na 30-35 °C. Výsledná směs byla extrahován třikrát chloroformem. Extrakty byly promývány solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány a to poskytlo 2,6 g (50%) methyl-2-chlor-3-aminobenzoátu ve formě žlutého oleje, identického po všech stránkách s materiálem získaným katalytickou hydrogenací popsanou výše.
b) Methyl-2-chlor-3-aminobenzoát
Roztok dithionitu sodného (14,0 g, 20,0 mM) a uhličitanu sodného (6,7 g) v 200 ml vody byl pomalu přidán do roztoku methyl-2-chlor-3-nitrobenzoátu (6,0 g, 27,9 mM) v 40 ml methanolu a 40 ml tetrahydrofuranu při teplotě 25 °C v průběhu 30 minut. Směs byla míchána při teplotě okolí po dalších 30 minut, potom extrahována ethylacetátem. Extrakty byly promývány
406 ·· II • 9 · · ♦*· • 9 9
Β 9 ♦ «9 « Β solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány a to poskytlo 1,2 g (33%) methyl-2-chlor-3-aminobenzoátu ve formě žlutého oleje, identického po všech stránkách s materiálem získaným katalytickou hydrogenací popsanou výše.
c) 3-(3-Karbomethoxy-2-chloranilíno)cyklohex-2-en-l-on
Směs methyl-2-chlor-3-aminobenzoátu (11,11 g, 59,86 mM) a 1,3cyklohexandionu (9,05 g, 80,8 mM) byla zahřívána na teplotu 120 °C pod proudem dusíku po dobu 4 hodiny. Výsledná pevná látka byla rozetřena s horkým ethylacetátem, potom sušena za sníženého tlaku a to poskytlo 14,05 g (84%) 3-(3-karbomethoxy2-chloranilino)cyklohex-2-en-l-onu ve formě žlutooranžové pevné látky.
LH NMR (CDCI3) δ 7,6 (dt, 1H, J = 1 a 8 Hz) , 7,3 (t, 1H, J = 8
Hz) , 6,6 (br s, 1H) , 5,62 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,6 (t, 2H, J
= 6 Hz), 2,4 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2, 1 (m, 2H) .
IR (CHCI3, cm -1) 3050 , 2950, 1729, 1536, 1351 , 1299, 1290, 1267
a 1135.
MS (ES) m/e 278,280,282.
Elementární analýza pro C14H14NO3C1:
Vypočteno: C, 60,11; H, 5,04; N, 5,01.
Nalezeno: C, 57,51; H, 4,99; N, 4,68.
d) 5-Ka rbomethoxy-1,2-dihydro-9H-karbazol-4( 3H)-on Suspenze 3-(3-karbomethoxy-2-chloranilino)cyklohex-2-en-l-onu (10,22 a, 36,67 mM) , octanu paladnatého (0,82 g, 3,66 mM), tricyklohexylfosfinu (4,10 g, 14,62 mM) a triethylaminu (30,0 ml, 21,78 g, 215,2 mM) v 100 ml acetonitrilu byla zahříván na teplotu 130 °C v uzavřené nádobě po dobu 14 dní. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván dvakrát 1 N HC1, dvakrát H2O, jednou nasycenou solankou, bezvodým síranem sušena nad «· · · * « • Φ · Φ · • · · Φ ««««
407 • ΦΦ Φ horečnatým, filtrována a koncentrována a to poskytlo 9,9 g světle hnědé gumy. Čištění pomocí HPLC na silikagelu (vymývání gradientem methylenchlorid/ethylacetátu) poskytlo 4,68 g (52%)
5-karbomethoxy-l, 2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu ve formě žluté pevné látky.
XH NMR (CDC13) δ 9,15 (br s, 1H) , 7,4 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz),
7,35 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 4,05 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,2 (m , 2H) .
IR (CHCI3, cm'1) 3400, 3200 (br) , 3000, 2950, 1721, 1646, 1466,
1439, 1427, 1299, 1284, 1165 a 1135.
MS (ES) m/e 242,244.
Elementární analýza pro C14H13NO3:
Vypočteno: C, 69,12; H, 5,39; N, 5,76.
Nalezeno: C, 68,82; H, 5,67; N, 5,60.
Příprava 4
Příprava 5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4{3H)-onu z 2brom-3-nitrobenzoové kyseliny a ) Met hyl.-2-brom- 3-ni trobenzoát
Roztok 2-brom-3-nitrobenzoové kyseliny (28,4 q, 115,0 mM), jodomethanu (18,0 g, 127 mM) a uhličitanu draselného (19,0 g,
44··
- 408 *· ·· • «·« * 444 • · · 4 « * 4 »· 44 *» «· • 4 4 4 • 4 4 4
444 ·«·
137,4 mM) v 100 ml DMF byl míchán při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Směs byla vlita do 1,5 litrů H2O. Výsledný precipitát byl shromážděn filtraci a sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 28,79 g (96%) methyl-2-brom-3-nitrobenzoátu ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6) δ 8,3 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,9 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,7 (t, 1H, J = 8 Hz) a 3,9 (s, 3H).
IR (KBr, cm’1) 2950, 1738, 1541, 1435, 1364, 1298 a 1142.
MS (FD) m/e 259,261.
Elementární analýza pro CgHgNChBr:
Vypočteno: C, 36,95; H, 2,33; N, 5,39.
Nalezeno: C, 37,14; H, 2,37; N, 5,45.
b) Methyl-2-brom-3-aminobenzoát
Plynný vodík byl nechán procházet roztokem methyl-2-brom-3nitrobenzoátu (0,20 g, 0,77 mM) a 0,1 g 3% sulfidované platiny na uhií v 25 ml ethylacetátu po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit. Koncentrace filtrátu poskytla 0,175 g (99%) methy1-2-brom-3aminobenzoátu ve formě žlutého oleje.
NMR (CDCI3) δ 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 6,8 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz) a 3,95 (s, 3H).
IR (CHCI3, cm j 3550, 3380, 2980, 2900, 1729, 1613, 1465, 1451, 1434, 1324, 1266 a 1025.
MS (FD) m/e 230,232.
Elementární analýza pro CgtlgNOjBr:
Vypočteno: C, 41,77; H, 3,51; N, 6,09.
Nalezeno: C, 42,01; H, 3,29; N, 6,00.
b) Methyl-2-brom-3-aminobenzoát
409
Roztok chloridu cínatého (15,0 g, 76,1 mM) v 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové byl pomalu přidán do roztoku methyl-2-brom-3-nitrobenzoátu (4,0 g, 15,4 mM) v 90 ml ethanolu při teplotě 15-30 °C v průběhu 1 hodiny. Směs byla potom zahřívána na teplotu 50-60 °C po dobu 15 minut. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a alkalizována pomalým přidáním pevného hydroxidu sodného, zatímco teplota byla udržována na 30-35 °C. Výsledná směs byla extrahován třikrát chloroformem. Extrakty byly promýván solankou, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány a to poskytlo 3,51 g (99%) methyl-2brom-3-aminobenzoátu ve formě žlutého oleje, identického po všech stránkách s materiálem získaným katalytickou hydrogenací popsanou výše.
c) 3-(3-Karbomethoxy-2-bromanilino)cyklohex-2-en-l-on
Směs methyl-2-brom-3-aminobenzoátu (13,2 g, 60,0 mM) a 1,3cyklohexandionu (8,4 g, 75 mM) byla zahřívána při teplotě 125 °C pod proudem dusíku po dobu 4 hodiny. Výsledná pevná látka byla čištěna pomocí HPLC na silikagelu (vymývání methylenchloridem/ethylacetátem) a to poskytlo 17,2 g (88%) 3(3-karbomethoxy-2-bromanilino)cyklohex-2-en-l-onu ve formě snědé pěny.
XH NMR (DMSO-d5) δ 8,75 (s, 1H) , 7,6-7,4 (m, 3H), 4,65 (s, 1H) ,
3,85 (s, 3H), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,15 (t, 2H, J = 6 Hz) a
1,9 (m, 2H) .
IR (CHC13, cm'1) 3400, 3004, 2954, 1732, 1607, 1588, 1573, 1513, 1464, 1436, 1412, 1308, 1249, 1177 a 1144.
MS (ES) m/e 322,324,326.
Elementární analýza pro CuHlflN0}Br:
Vypočteno: C, 51,85; H, 4,32; N, 4,32.
Nalezeno: C, 53,60; H, 4,73; N, 4,09.
d) 5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazo1-4(3H)-on
Suspenze 3-(3-karbomethoxy-2-bromanilino)cyklohex-2-en-l-onu (15,8 g, 48,8 mM), octanu paladnatého (1,12 g, 5,0 mM) , tri-otolylfosfinu (3,1 g, 10,0 mM) a triethylaminu (6,3 g, 62,0 mM) v 120 ml acetonitrilu byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 8 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v methylenchloridu, promýváno dvakrát 1 N HCl, dvakrát H2O, jednou nasycenou solankou, sušeno nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrováno a koncentrováno a to poskytlo 17 g světle hnědé pěny. Čištění pomocí HPLC na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) poskytlo 9,2 g (78%) 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol4(3H)-onu ve formě žluté pevné látky, identické s materiálem, získaným z 3-(3-karbomethoxy-2-chloranilino)cyklohex-2-en-lonu, popsaného výše.
TH NMR (DMSO-dg) δ 7,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,25-7,1 (m, 2H) , 5,7 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,4 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,1 (m , 2H) .
MS (ES) m/e 242,244.
Příklad 24
Příprava (9-[(fenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, sodné soli ·*»·
• · · 4 ·· 44 44 4*
A. 9-[(Fenyl) methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)on
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu (300 mg, 1,23 mM) , benzylbromidu (210 mg, 1,23 mM) a uhličitanu draselného (170 mg, 1,23 mM) v 15 ml DMF byla míchána při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Směs byla zředěna pomocí 80 ml H2O a vychlazena v ledničce. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván HjO a sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 325 mg (79%) 9-[(fenyl)methyl]-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4{3H)-onu ve formě bílé pevné látky.
3H NMR (DMSO-dg) δ 7,7 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,45-7,0 (m, 7H) , 5,6 (s, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,05 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,5 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,2 (m , 2H).
IR (KBr, cm-1) 3421 , 1726, 1676, 1636, 1473, 1450, 1435, 1288,
1122, 764, 745 a 706.
MS (ES) m/e 334 .
Elementární analýza pro C21H19NO3:
Vypočteno: C, 75,68; H, 5,71; N, 4,20.
Nalezeno: C, 70,85; H, 5,53; N, 4,49.
• · · ·
- 412
B. 9-[(Fenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol (a) Roztok 9-[(fenyl)methyl]-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (1,5 g, 4,5 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (1,12 g, 5,0 mM) v 25 ml toluenu byl míchán při teplotě v rozmezí 80-90 °C po dobu 6 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografi i na silikagelu (vymývání methylenchloridem/ethylacetátem) a to poskytlo 420 mg (28%) 9-[(fenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
lH NMR (DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H) , 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,0 (m, 8H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H) a 3,8 (s, 3H).
IR (CHC13, cm'1) 1723, 1685, 1621, 1597, 1568, 1496, 1453, 1442, 1392, 1286, 1267, 1156 a 1138.
MS (ES) m/e 330,332.
Elementární analýza pro C21H17NO3:
Vypočteno: C, 76,13; H, 5,14; N, 4,23.
Nalezeno: C, 75,90; H, 5,20; N, 4,46.
(b) Do roztoku 9-[(fenyl)methyl]-5-karbomethoxy-1,2 díhydrokarbazol-4(3H)-onu (2,87 g, 8,61 mM) v 29 ml dioxanu byl přidán 60% hydrid sodný v minerálním oleji (0,79 g, 19,8 mM) . Reakční směs byla míchána 8 minut, potom byl přidán methylbenzensulfinát (1,80 ml, 13,8 mM) . Reakční směs byla míchána dalších 1,5 hodin, potom zředěna pomocí 43 ml dioxanu a 1,13 ml kyseliny octové. Směs byla zahříván na teplotu zpětného toku 1 hodinu, zředěna ethylacetátem a extrahována nasyceným NaHCOj dvakrát, potom solankou. Po sušeni (Na2SO<í), odpaření za sníženého tlaku poskytlo 4,90 g látky. Směs byla čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání
- 413 toluenem/methylenchloridem) a to poskytlo 2,31 g (81%) 9[(fenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H) , 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,0 (m, 8H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5, 6 (s, 2H) a 3, 8 (s, 3H) .
IR (CHC13, cm’j 1723, 1685, 1621, 1597, 1568, 1496, 1453, 1442, 1392, 1286, 1267, 1156 a 1138.
MS (ES) m/e 330,332.
Elementární analýza pro C2iHnNO3:
Vypočteno: C, 76,13; H, 5,14; N, 4,23.
Nalezeno: C, 75,90; H, 5,20; N, 4,46.
C. 9-[(Fenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol
Roztok 9-[(fenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu (200 mg, 0,6 mM) v 4 ml MeOH a 40 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 30 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 pomocí 5 N HCI. Vodná vrstva byla extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promývány nasycenou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografii na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethyiacetátu) a to poskytlo 50 mg (26%) 9[{fenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě bílé pevné látky.
ΤΗ NMR (DMSO-de) δ 10,5 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H) , 8,4 (br s, 1H), 7,85 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,5-7,1 (m, 9H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) a 5,8 (s, 2H).
IR (KBr, cm'1) 3428, 3198, 3063, 1631, 1599, 1579, 1562, 1496,
1442, 1330, 1261, 1215, 775 a 697.
MS (ES) m/e 315,317.
414
Elementární analýza pro C20H16N2O2:
Vypočteno: C, 75,95; H, 5,06; N, 8,86.
Nalezeno: C, 74,88; H, 5,40; N, 7,78.
D. {9-[(Fenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,11 ml, 0,24 mM) byl přidán do roztoku 9-[(fenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu (70 mg, 0,22 mM) v 20 ml DMF při teplotě 0 °C. Po uplynutí 15 minut byl přidán methyl-bromacetát (70 mg, 0,44 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána 1 N HC1, H2O a nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo sloučeno se surovým materiálem, získaným z podobné přípravy používající 45 mg (0,14 mM (0,36 mM celkově]) 9-[(fenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu.
Sloučená residua byla čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 76 mg (54%) {9-[(fenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky.
lH NMR (DMSO-dg) δ 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5 (br s, 1H) , 7,47,15 (m, 9H), 7,1 (d, 1H, J - 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J - 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,9 (s, 2H) a 3,75 (s, 3H).
IR (KBr, cm’1) 3367, 3200, 1760, 1643, 1579, 1496, 1452, 1427, 1216, 1157, 772 a 716.
MS (FD) m/e 388.
Elementární analýza pro C23H2oN204:
Vypočteno: C, 71,13; H, 5,15; N, 7,22.
Nalezeno: C, 70,77; H, 5,49; N, 6,79.
- 415
Ε. {9-[(Eenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, sodná sůl·.
Roztok {9—[(fenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, methylesteru, (10,1 mg, 0,025 mM) a 0,025 ml (0,025 mM) 1 N NaOH v 3 ml ethanolu byl míchán po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván malým množstvím EtOH, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 7,1 mg (70%) {9-[(fenyl)methyl]5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctové kyseliny, sodné soli, ve formě bílého prášku.
lH NMR (DMSO-dg) δ 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,05 (m, 11H) ,
6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,75 (s, 2H) a 4,3 (s, 2H).
IR (KBr, cm'1) 3471, 1657, 1615, 1591, 1496, 1453, 1412, 1330, 1272 a 1151.
MS (ES) m/e 373,375,397 . Elementární analýza pro C22H17N2O4Na : Vypočteno: C, 66,67; H, 4,29; N, 7,07.
Nalezeno C, 66,75; H, 4,55; N, 6,83.
Příklad 25
Příprava {9-[(3-fluorfenyl·)methyl·]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny
416
F
A. 9- [(3-Fluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4 (3H)-on
40% Methanolový Triton B (2,06 ml, 4,53 mM) byl pomalu přidán po kapkách do roztoku 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol4(3H)-onu (930,0 mg, 3,82 mM) v 5 ml DMF při teplotě 0 °C. Po uplynutí 5 minut byl přidán 3-fluorbenzylchlorid (664,0 mg, 4,59 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 3 hodiny, potom při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána třikrát 1 N HCl, třikrát H2O, jednou nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 502,3 mg (37%) 9[ ( 3-fluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l, 2-dihydrokarbazol4(3H)-onu ve formě žluté pěny.
‘H NMR (CDC13) δ 7,4-7,2 (m, 4H), 6,9 (m, 1H) , 6,7 (m, 2H) , 5,35 (s, 2H), 4,05 (s, 3H) , 2,9 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,65 (t, 2H, J - 6 Hz), a 2,3 (m , 2H).
* · · · « ·
417
IR (CHC13, cm1) 3050, 2950, 1725, 1654, 1464, 1451, 1440, 1288 a 1119.
MS (ES) m/e 350,352.
Elementární analýza pro C2iHi8NO3F:
Vypočteno: C, 71,78; H, 5,16; N, 3,99.
Nalezeno: C, 72,00; H, 4,95; N, 4,11.
B. 9-[(3-Fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol Roztok 9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (434,0 mg, 1,23 mM) a 2,3-dichlor5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (324,0 mg, 1,42 mM) v 20 ml toluenu byl míchán při teplotě v rozmezí 70-80 °C po dobu 5 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 137,0 mg (32%) 9-[{3-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu ve formě žluté pěny.
LH NMR (DMSO-dg) δ 10,2 (s, IH), 7,7 (d, IH, J = 8 Hz), 7,4 (t,
IH, J = 8 Hz) , 7,3 (m, 2H) , 7,2 (d, IH, J = 8 Hz) , 7,1 (d, IH,
J = 8 Hz), 7,05-6, 85 ( m, 3H), 6, 6 (d, IH, J = 8 Hz), 5,65 (s,
2H) a 3,85 (s, 3H) .
IR (CHCI3, cm'1) 3200 (br) , 1687, 1597, 1452, 1442, 1285 a 1267. MS (ES) m/e 348,350.
Elementární analýza pro C2iHiěNO3F:
Vypočteno: C, 72,20; H, 4,62; N, 4,01.
Nalezeno: C, 72,30; H, 4,66; N, 4,04.
C. 9-[(3-Fluorfenyl}methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol Roztok 9-[(3-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (130,8 mg, 0,37 mM) v 5 ml THF a 20 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 5 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byia zředěna • flflfl fl · * fl
- 418 ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HC1. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promývány nasycenou solankou, sušeny nad síranem horečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 57,4 mg (45%) 9-[(3-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-dg) δ 10,5 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H) , 8,4 (br s,
1H>, 7,8 (dd , 1H, J = 1 a 8 Hz) , 7,5 (m, 2H) , 7,3 (m, 2H) ,
7,15-7,0 (m, 2H) , 6, 95 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,85 (d, 1H, J = 8
Hz) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) a 5,7 (s, 2H) .
IR (CHC13, cm'1) 3431, 3200 (br) , 1628, 1614, 1600, 1580, 1546,
1488, 1448, 1329, 1261 a 776.
MS (ES) m/e 333,335.
Elementární analýza pro C20H15N2O2E: Vypočteno: C, 71,85; H, 4,52; N, 8,38. Nalezeno: C, 74,45; H, 6,01; N, 8,48.
D. (9-[(3-Fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, terč.-butylester
40% Methanolový Triton B (0,086 ml, 0,19 mM) byl přidán do roztoku 9-[(3-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazolu (51,9 mg, 0,155 mM) v 3 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 3 minut byl přidán terc.-butyl bromacetát (87,8 mg, 0,44 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván čtyřikrát H2O a nasycenou solankou, sušena nad síranem horečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 44,0 mg (63%) {9419 [ í3-f luorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctové kyseliny, terč.-butylesteru, ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (DMSO-d$) δ 7,6 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,5-6,8 (m, 10H) ,
6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) , 4,8 (s, 2H) a 1,45 (s,
9H) .
IR (CHC13, cm-1) 3450, 3400, 1746, 1674, 1592, 1457, 1369 a
1151.
MS (FD) m/e 448.
Elementární analýza pro C26H25N2O4F:
Vypočteno: C, 69,63; H, 5,62; N, 6,25.
Nalezeno: C, 69,35; H, 5,44; N, 6,23.
E. {9-[ ( 3-Fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina
Roztok {9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, terč.-butylesteru, (40,0 mg, 0,089 mM) v 2 ml kyseliny trifluoroctové byl míchán při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozetřeno s ethyletherem, potom sušeno za sníženého tlaku a to poskytlo 35,0 mg (100%) (9-((3fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny ve formě bílého prášku.
4H NMR (DMSO-d6) δ 13,0 (br s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,25 (m, 5H) , 7,2-6,8 (m, 4H), 6,6 (d, 1H, J = 8
Hz), 5,7 (s, 2H) a 4,8 (s, 2H).
IR (KBr, cm'1) 3423, 3400, 1736, 1637, 1615, 1589, 1499, 1487,
1450, 1436, 1331, 1250 a 1156.
MS (ES) m/e 391,393.
Elementární analýza pro C22H17N2O4E: Vypočteno: C, 67,34; H, 4,37; N, 7,14. Nalezeno: C, 67,63; H, 4,22; N, 7,35.
• 4 • «· ·
- 420 Příklad 26
Příprava {9-[(3-chlorfenyl}methyl]-5-karbamoy1karbazol-4yl}oxyoctové kyseliny
Cl
A. 9-[(3-Chlorfenyl) methyl]-5-karbomethoxy-l, 2dihydrokarbazol-4(3H)-on
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu (527,0 mg, 2,17 mM), 3-chlorbenzyl bromidu (802,2 mg, 3,90 mM), katalytické množství jodidu sodného (přibližně 1 mg) a uhličitanu draselného (500,0 mg, 3,62 mM) byla míchána při teplotě okolí po dobu 150 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána pětkrát H2O, jednou nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem horečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 537,1 mg (67%) 9[ (3-chlorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l, 2-dihydrokarbazol4(3H)-onu ve formě žluté pěny.
« ♦··
- 421 - : :* • ·« · :H NMR (CDC13) δ 7,5-7,2 (m, 5H) , 7,1 (s,
5,35 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,9 (t, 2H, J =
J = 6 Hz) a 2,3 (m , 2H).
IR (CHCI3, cm1) 3050, 2950, 1725, 1654, 1464, 1444, 1432, 1288 a 1120.
MS (ES) m/e 366,368,370.
Elementární analýza pro C2iH18NO3C1 :
Vypočteno: C, 68,57; H, 4,93; N, 3,81.
Nalezeno: C, 68,61; H, 4,92; N, 3,70.
B. 9-[(3-Chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol Roztok 9-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (480,5 mg, 1,31 mM) a 2,3-dichlor5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (325,7 mg, 1,43 mM) v 50 ml toluenu byl míchán při teplotě v rozmezí 70-80 °C po dobu 3 hodiny. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 172,6 mg (36%) 9-[(3-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu ve formě žluté pěny.
3H NMR (CDClj) δ 10,4 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (d,
1H, J - 8 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,3-7,1 (m, 3H), 6,9-6,7 (m, 3H) , 5, 55 (s, 2H) a 4, 15 (s, 3H) .
IR (CHC13, cm'1) 3200 (br) , 1684, 1598, 1442, 1428, 1331, 1285 a
1267 .
MS (ES) m/e 364,366,368.
Elementární analýza pro C2iH16NO3Cl:
Vypočteno: C, 68,95; H, 4,41; N, 3,83.
Nalezeno: C, 69,23; H, 4,52; N, 3,88.
1H) , 6,85 (m, 1H) ,
Hz) , 2, 65 (t, 2H,
C, 9-[ (3-Chlor feny1)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-ka rbazol ···· • · • a »♦
- 422
Roztok 9-[(3-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (156,2 mg, 0,43 mM) v 5 ml THF a 20 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 5 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HCI. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promývány nasycenou solankou, sušeny nad síranem horečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethyiacetátu) a to poskytlo 69,7 mg (47%) 9-[ (3-chlorfenyl)methyl·]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě bílé pevné látky.
*Η NMR(DMSO-d6) δ 10,5 (S, 1H) , 8,8 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H) ,
7,8 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (s, 1H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) a 5,7 (s, 2H).
IR (CHC13, cm1) 3433, 3202 (br) , 1630, 1600, 1580, 1564, 1433,
1330, 1261 a 776.
MS (ES) m/e 349,351,353.
Elementární analýza pro C20H15N2O2CI:
Vypočteno: C, 68,48; H, 4,31; N, 7,99.
Nalezeno: C, 68,64; H, 4,55; N, 7,93.
D. (9-[(3-Chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazo 1-4-yl}oxyoctová kyselina, terč.-butylester
40% Methanolový Triton B (0,053 ml, 0,12 mM) byl přidán do roztoku 9-[( 3-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazolu (33,2 mg, 0,12 mM) v 2 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 3 minut byl přidán terč.-butylbromacetát (53,8 mg, 0,27 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván čtyřikrát • •Μ • 4
- 423 H20, jednou nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 42,1 mg (95%) {9[ (3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, terč.-butylesteru, ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-de) δ 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-6,8 (m, lOH),
6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) , 4,8 (s, 2H) a 1,45 (s,
9H) .
IR (CHC13, cm-1) 3450, 3400, 1744, 1676, 1591, 1457, 1369 a
1150.
MS (FD) m/e 464,466.
Elementární analýza pro C26H25N2O4C1:
Vypočteno: C, 67,17; H, 5,42; N, 6,03.
Nalezeno: C, 67,17; H, 5,65; N, 5,97.
E. {9-[(3-Chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina
Roztok {9-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, terč.-butylesteru (35,6 mg, 0,077 mM) v 2 ml kyseliny trifluoroctové byl míchán při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozetřen s ethylacetátem, potom sušeno za sníženého tlaku a to poskytlo 31,4 mg (100%) {9—[(3— chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny ve formě bílého prášku.
2H NMR (DMSO-d6) δ 13,0 (br s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,4-7,25 (m, 7 H) , 7,2 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (br t, 1H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) a 4,8 (s, 2H).
IR (KBr, cm’1) 34 56, 34 16, 3335, 1735, 1638, 1617, 1580, 1499, 1452, 1431, 1431, 1329, 1255, 1157, 772, 764 a 717.
0 00 00 « 0 0 * 0 0
0000 0 00
00«
0
MS (ES) m/e 407,409,411.
Elementární analýza pro C22H17N2O4C1:
Vypočteno: C, 64,63; H, 4,19; N, 6,85.
Nalezeno: C, 64,55; H, 4,12; N, 6,74.
Příklad 27
Příprava {9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny
A. 9-[ (3-Eenoxyfeny1)methyl]-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on
40% Methanolový Triton B (1,53 ml, 3,4 mM) byl pomalu přidán po kapkách do roztoku 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol4(3H)-onu (554,6 mg, 2,28 mM) v 5 ml DMF při teplotě 25 °C. Po uplynutí 5 minut byl přidán 3-fenoxybenzyl chlorid (748,0 mg,
3,42 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu
hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván třikrát IN HC1, třikrát H2O, jednou nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografii na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 563,6 mg (58%) 9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5karbomethoxy-1,2-dihydrokarbazol-4(3H)-onu ve formě hustého žlutého oleje.
lH NMR (DMSO-de) δ 7,7 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,4-7,2 (m, 6H) ,
7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (m, 2H) , 6,8-6,7 (m, 2H) , 5,55 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,1 (m , 2H).
IR (CHC13, cm-1) 3050, 2950, 1725, 1653, 1585, 1487, 1465, 1288, 1252 a 1119.
MS (ES) m/e 426.
Elementární analýza pro Ο27Η23ΝΟ4:
Vypočteno: C, 76,22; H, 5,45; N, 3,29.
Nalezeno: C, 76,21; H, 5,35; N, 3,36.
B. 9-[(3-Eenoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol Roztok 9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (544,5 mg, 1,28 mM) a 2,3-dichlor5,6-dikyano-1,4-benzochinonu (337,5 mg, 1,48 mM) v 20 ml toluenu byl míchán při teplotě v rozmezí 70-80 °C po dobu 4 hodiny. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 107,0 mg (20%) 9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu ve formě žlutého prášku.
Y NMR (DMSO-dfi) δ 10,4 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,4-6,7 (m, 13H), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H) a 3,85 (s, 3H).
»··· v« «4
- 426 *· *4 ·« « · · · • .« « » ··* n 4 · * * · · 4 · «
Κ» · ·· ·· • 4 · *tt 4·· • 4 «· ♦·
IR (CHC13, cm'1) 3200 (br), 1687, 1597, 1584, 1487, 1441, 1332,
1284, 1267 a 1252.
MS (ES) m/e 422,424.
Elementární analýza pro C27H21NO4:
Vypočteno: C, 76,58; H, 5,00; N, 3,31.
Nalezeno: C, 76,68; H, 5,20; N, 3,40.
c) 9-[(3-Fenoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol Roztok 9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (100,0 mg, 0,24 mM) v 5 ml THF a 20 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 24 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HC1. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promýván nasycenou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymýváni gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 41,0 mg (43%) 9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-dg) δ 10,5 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H) , 8,4 (br s,
1H), 7,8 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,5-6,7 (m, 13H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) a 5,7 (s, 2H).
MS (ES) m/e 407,409.
Elementární analýza pro C26N20N2O3:
Vypočteno: C, 76,46; H, 4,94; N, 6,86.
Nalezeno: C, 75,66; H, 5,29; N, 6,58.
D. (9-{ (3-Fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4 ylJoxyoctová kyselina, terč.-butylester
427
40% Methanolový Triton B (0,054 ml, 0,12 mM) byl přidán do roztoku 9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazolu (39,5 mg, 0,10 mM) v 3 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 3 minut byl přidán terč.-butylbromacetát (54,8 mg, 0,27 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván čtyřikrát H20, jednou nasycenou solankou, sušena nad síranem horečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 33,0 mg (65%) {9[ ( 3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, terč.-butylesteru, ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (DMSO-dg) 8 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-6,8 (m, 15H) ,
6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) , 4,8 (s, 2H) a 1,45 (s,
9H) .
IR (KBr, cm'1) 3450, 1748, 1670, 1582, 1486, 1246, 1225 a 1151. MS (ES) m/e 523.
Elementární analýza pro C32H3oN205:
Vypočteno: C, 73,55; H, 5,79; N, 5,36.
Nalezeno: C, 73,84; H, 5,83; N, 5,30.
E. {9-[(3-Eenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina
Roztok { 9- [ (3-fenoxyfenyl) methyl. ] -5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, terč.-butylesteru, (30,0 mg, 0,063 mM) v 2 ml kyseliny trifluoroctové byl míchán při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo sušeno za sníženého tlaku a to poskytlo 30,0 mg (100%) (9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]- 5-ka rbamoylka rbazol-4yljoxyoctové kyseliny ve formě bílého prášku.
- 428 NMR (DMSO-dg) δ 13,0 (br s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-6,8 (m, 14H) , 6,6 (d, 1H, J - 8 Hz), 5,7 (s, 2H),and 4,8 (s, 2H).
IR (KBr, cm’1) 3450, 3400, 1740, 1651, 1592, 1585, 1487, 1457,
1441, 1329, 1250 a 1158.
MS (ES) m/e 465,467.
Elementární analýza pro C2BH22N2O5:
Vypočteno: C, 72,09; H, 4,75; N, 6,00.
Nalezeno: C, 67,65; H, 4,64; N, 6,02.
Příklad 28
Příprava {9-[(2-Eluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctové kyseliny
A. 9-[(2-Fluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4 ( 3H)-on
40% Methanolový Triton B (2,82 ml, 6,2 mM) byl pomalu přidán po kapkách do roztoku 5-karbomethoxy-l, 2-di.hydro-9H-karbazol4(3H)-on (1,27 g, 5,22 mM) v 10 ml DMF při teplotě 25 °C. Po uplynutí 5 minut byl přidán 2-fluorbenzylbromid (1,19 g, 6,2
429 mM) a výsledná směs byla míchána pří teplotě okolí po dobu 17 dní. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván pětkrát H20, jednou nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 1,00 g (55%) 9[(2-fluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-onu ve formě snědé pěny.
NMR (DMSO-dg) δ 7,7 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,4-7,2 (m, 4H) ,
7,1 (t, 1H, J - 8 Hz), 6,7 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,1 (m, 2H).
IR (CHC13, cm’1) 3050, 2950, 1725, 1652, 1464, 1441, 1288 a 1120.
MS (ES) m/e 350,352.
Elementární analýza pro C2iH18NO3F:
Vypočteno: C, 71,78; H, 5,16; N, 3,99.
Nalezeno: C, 71,51; H, 5,08; N, 3,85.
B. 9-{(2-Fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol Roztok 9-[(2-fluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (1,00 g, 2,85 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (800,0 mg, 3,51 mM) v 50 ml toluenu byl míchán při teplotě v rozmezí 70-80 °C po dobu 6 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 250,0 mg (25%) 9[ ( 2-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol ve formě tmavé pevné látky.
'h NMR (DMSO-dg) δ 10,2 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (t,
1H, J = 8 Hz), 7,3-6,85 (m, 6H), 6,75 (dt, 1H, J - .5 a 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J - 8 Hz), 5,7 (s, 2H) a 3,85 (s, 3H).
« · » · * * • · ·«· * * · · » fr «« «· ··· ··· * * · · · ·
430
IR (CHC13, cm1) 3200 (br), 1686, 1598, 1490, 1442, 1285, 1268,
1230 a 1139.
MS (ES) m/e 348,350.
Elementární analýza pro C21H16NO3F:
Vypočteno: C, 72,20; H, 4,62; N, 4,01.
Nalezeno: C, 71,32; H, 4,75; N, 4,11.
C. 9-[(2-Fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol Roztok 9-((2-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (237,5 mg, 0,68 mM) v 10 ml THF a 40 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 20 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna pomocí ethylacetátu a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HCl. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promýván nasycenou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 89,7 mg (40%) 9-[(2-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6) δ 10,5 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H) , 8,4 (br s, 1H), 7,8 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,5-6,9 (m, 7H) , 6,65 (m, 2H) a 5,75 (s, 2H).
IR (KBr, cm'1) 3395, 3192 (br) , 1621, 1599,
1455, 1334, 1261 a 774.
MS (ES) m/e 333,335.
Elementární analýza pro C20H15N2O2F:
Vypočteno: C, 71,85; H, 4,52; N, 8,38.
Nalezeno: C, 72,57; H, 4,88; N, 7,84.
1580, 1564, 1491,
- 431 * · · ♦
D. {9-[(2-Fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,14 ml, 0,31 mM) byl přidán do roztoku 9-[(2-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazolu (51,9 mg, 0,155 mM) v 5 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 3 minut byl přidán methyl-bromacetát (110,5 mg, 0,72 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván čtyřikrát H2O, jednou nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 72,8 mg (71%) {9[ (2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-de) δ 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5 (s, 1H) , 7,4-7,2
(m, 5H) , 7 , 15 (s, 1H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (t, 1H, J =
8Hz), 6,7 (t, 1H, J = 8 Hz) , 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s,
2H), 4,85 (s, 2H) a 3, 7 (s, 3H).
IR (CHC13, cm 1 ) 3436, 1763, 1675, 1457, 1327, 1208, 1198, 1150,
1102, 772, 756 a 719.
MS (FD) m/e 407.
Elementární analýza pro C23Hi9N2O4F:
Vypočteno: C, 67,97; H, 4,71; N, 6,89.
Nalezeno: C, 68,00; H, 4,92; N, 6,75.
E. (9-[(2-Fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina
Roztok {9-[(2-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, methylesteru, (47,9 mg, 0,118 mM) a 0,28 ml (0,28 mM) 1 N NaOH v 10 ml methanolu byl sonikován po dobu 6 hodin při. teplotě 50-60 °C, potom míchán při teplotě okol! po
- 432 dobu 16 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HC1. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promývány nasycenou solankou, sušeny nad síranem horečnatým, filtrovány a koncentrovány a to poskytlo 42,8 mg (92%) {9—[(2— fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny ve formě bílého prášku.
3H NMR (DMSO-d6) δ 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,5-
7,25 (m, 6H), 7,15 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,05 (dt, 1H, J = 1 a 8
Hz), 6,75 (dt, 1H, J = 1 a 8 Hz), , 6, 65 (d, 1H, J = 8 Hz)
(s, 2H) a 4,8 (s, 2H).
IR (KBr, cm'1) 3428 , 3400, 1737, 1635, 1617, 1583, 1572, 1500,
1491, 1453, 1434, 1330, 1248, 1158, 1098, 760 a 714. MS (FD) m/e 392.
Elementární analýza pro C22H17N2O4F:
Vypočteno: C, 67,34; H, 4,37; N, 7,14.
Nalezeno: C, 66,65; H, 4,55; N, 6,92.
Příklad 29
Příprava { 9 - [(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny • ♦* ·
- 433
A. 9-[(2-Trifluormethylfenyl)methyl)-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on
40% Methanolový Triton B (2,18 ml, 4,8 mM) byl pomalu přidán po kapkách do roztoku 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol4(3H)-onu (973 mg, 4,0 mM) v 10 ml DMF při teplotě -10 °C. Po uplynuti 30 minut byl přidán 2-(trifluormethyl)benzylbromid (1,3 g, 5,2 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 23 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván pětkrát H2O, jednou nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrována, koncentrována a sušena za sníženého tlaku a to poskytlo 1,34 g (83%) 9—[(2— trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-onu ve formě snědé pevné látky.
:H NMR (CDCI3) δ 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,1 (m, 5H) , 6,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,5 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,8 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,2 (m, 2H) .
IR (KBr, cm’1) 1729 a 1656.
MS (ES) m/e 402.
F.Lementární analýza pro C22Hi8NO3F3:
Vypočteno: C, 65,83; H, 4,52; N, 3,49; F, 14,20.
434
Nalezeno: C, 66,07; H, 4,59; N, 3,20; F, 13,95.
B. 9- [(2-Trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol
Roztok 9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (1,21 g, 3,00 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (764 mg, 3,3 mM) v 25 ml toluenu byl míchán při teplotě v rozmezí 80-90 °C po dobu 7 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 340,0 mg (28%) 9[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol ve formě hnědého prášku.
NMR (CDC13) δ 10,4 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 5H) , 6,85 (m, 2H) , 6,45 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) a 4,1 (s, 3H).
IR (CHCI3, cm'1) 3200 (br) , 1677 .
MS (ES) m/e 398,400.
Elementární analýza pro C22H16NO3F3:
Vypočteno: C, 66,17; H, 4,04; N, 3,51; F, 14,27.
Nalezeno: C, 66,93; H, 4,06; N, 3,54; F, 14,00.
C. 9-[(2-Trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazol
Roztok 9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5karbomethoxy-karbazolu (310 mg, 0,77 mM) v 5 ml THF a 20 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 25 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HCI. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promýván nasycenou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány, Residuum bylo ···« «V 44
- 435
ft* • · ·
čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 145 mg (49%) 9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5karbamoylkarbazolu ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (DMSO-de) δ 10,5 (s , 1H) , 8,8 (br s, 1H ) , 8,4 (br s,
1H) , 7,8 (d, 1H, J = = 8 Hz), 7,6-7, 2 (m, 6H) , 6, 85 (d, 1H, J = 8
Hz) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,25 (d, 1H, J = 8 Hz) a 5 ,8 (s,
2H) -
IR (KBr, cm-1) 3460, 3360 a 1589.
MS (ES) m/e 383,385
Elementární analýza pro C2iHi5N2O2F3:
Vypočteno: C, 65,62; H, 3,93; N, 7,29; F, 14,83. Nalezeno: C, 65,65; H, 3,94; N, 7,51; F, 14,94.
D. {9-[(2-Trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,18 ml, 0,4 mM) byl přidán do roztoku 9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl·]-4-hydroxy-5karbamoyl-karbazolu (120 mg, 0,31 mM) v 5 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 15 minut byl přidán methyl-bromacetát (98,5 mg, 0,62 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 4,5 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván čtyřikrát H20, 1 N HCl, H2O, nasyceným NaHCO3 a nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu/THF) a to poskytlo 95 mg (67%) (9-{(2-trifluormethylfenyl)methyl]- 5-karbamoylkarba zol-4 ylíoxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (CDCI3) δ 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 6H) , 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,45 (d, 1H, J - 8 ·*
Hz), 6,3 (br s, 1H) , 6,1 (br s, 1H) , 5,7 (s, 2H) , 4,9 (s, 2H) a
3,9 (s, 3H) .
IR (CHC13, cm'1) 1763 a 1674.
MS (ES) m/e 457.
Elementární analýza pro C24H19N2O4F3:
Vypočteno: C, 63,16; H, 4,20; N, 6,14.
Nalezeno: C, 61,82; H, 4,31; N, 5,86.
E. {9—[(2-Trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina
Roztok {9— [(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol4-ylJoxyoctové kyseliny, methylesteru, (70 mg, 0,153 mM) a 0,21 ml (0,21 mM) 1 N NaOH v 5 ml methanolu byl sonikován po dobu 23 hodin při teplotě 50-60 °C. Methanol byl odstraněn za sníženého tlaku a směs okyselena na hodnotu pH 1,6 pomocí 1 N HC1. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván H2O, malým množstvím MeOH a diethyletherem, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 59 mg (88%) {9—[ (2 — trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny ve formě bílého prášku.
NMR (DMSO-de) δ 13,0 (br s, 1H) , 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,75
(s, 1H), 7,5-7,3 (m, 6H), 7,1 (d , 1H, J -- = 8 Hz), 7,05 (d, 1H, J
= 8 Hz) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) ' z 6,3 ( d, 1H, J = 8 Hz), 5,8 (s,
2H) a 4,8 (s, 2H).
IR (KBr, cm/ 1737 a 1635.
MS (ES) m/e 441,443.
Elementární analýza pro C23H17N: 2Ο4 F3:
Vypočteno: C, 62,45; H, 3,87; N, 6, 33 ; F, , 12 , 88 .
Nalezeno: C, 60,86; H, 3,89; N f 6,08; F, 12, 59.
- 437 ♦ ··*
Příklad 30
Příprava {9-((2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctové kyseliny, sodné soli
A. 2-Benzylbenzylbromid
Roztok bromidu fosforitého (2,1 ml, 6,0 g, 22,1 mM) v 30 ml tetrachlormethanu byl pomalu přidán po kapkách do roztoku 2benzylbenzylalkoholu (1,98 g, 10 mM) v 70 ml tetrachlormethanu při teplotě 0 °C. Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodiny, potom při teplotě okolí po dobu 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum zředěno ethylacetátem a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byl promýván solankou, sušena nad síranem horečnatým, filtrována a koncentrována a to poskytlo 2,6 g (99%) 2-benzylbenzylbromidu ve formě žluté pevné látky.
NMR (DMSO-dg) δ 7,5-7,0 (m, 9H) , 4,7 IR (CHC13, cm'1) 3065, 1601, 1495, 1453. MS (FD) m/e 260,262.
Elementární analýza pro CuHuBr: Vypočteno: C, 64,37; H, 4,98; N, 0,00. Nalezeno: C, 65,26; H, 5,26; N, 0,00.
)s, 2H) a 4,15 (s, 2H) • ΦΦΦ
438
B. 9-[(2-Benzylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-1,2 dihydrokarbazol-4(3H)-on
40% Methanolový Triton B (0,95 ml, 2,1 mM) byl pomalu přidán po kapkách do roztoku 5-karbomethoxy-1,2-dihydro-9H-karbazol4(3H)-onu (510 mg, 2,1 mM) v 30 ml DMF při teplotě -10 °C. Po uplynuti 3 minut byl přidán 2-benzylbenzylbromid (548 mg, 2,1 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a 1 N HC1, promývána dvakrát H2O, jednou nasycenou solankou, sušena nad bezvodým filtrována, koncentrována a sušena za Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 324 mg (36%) 9-[(2-benzylfenyl}methyl]-5-karbomethoxy1,2-dihydrokarbazol-4{3H)-onu ve formě snědé pevné látky.
NMR (CDC13) δ 7,45-1,0 (m, 10H) , 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,2 (s, 2H), 4,15 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H), 2,5 (m, 4H) a 2, 1 (m , 2H) .
IR (KBr, cm'1) 1726, 1653, 1466, 1443, 1411, 1283, 1200, 1119 a
749.
MS (ES) m/e 422,424.
Elementární analýza pro C28H25NO3:
Vypočteno: C, 79,43; H, 5,91; N, 3,31.
Nalezeno: C, 79,58; H, 5,94; N, 3,32.
síranem horečnatým, sníženého tlaku.
C. 9-[(2-Benzylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol Roztok 9 -[(2-benzylfenyl)methyl]- 5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (480 mg, 1,14 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (250 mg, 5,0 mM) v 30 ml toluenu byl míchán při teplotě v rozmezí 80-90 °C po dobu 5 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromáLografi 1 na silikagelu
439
(vymývání methylenchloridem/ethylacetátem) a to poskytlo 166 mg (35%) 9- [ (2-benzylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol ve formě žluté pevné látky.
lH NMR (CDCI3) δ 10,4 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,0
(m, 11H), 6,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6, 4 (d,
1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H), 4,25 (s, 2H) a 4, 1 (s, 3H) .
IR (CHCI3, cm) 1684, 1597, 1495, 1452, 1442, 1333 , 1284, 1269
a 1140.
MS (ES) m/e 420,422.
D. 9-[(2-Benzylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol
Roztok 9-[(2-benzylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (166 mg, 0,39 mM) v 8 ml THF a 30 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byi sonikován po dobu 30 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HCl. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promývány nasycenou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografii na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 70 mg (44%) 9-[(2-benzylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5karbamoyl-karbazolu ve formě bílé pevné látky.
4H NMR (CDC13) δ 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,0 (m, 12H) , 6,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,5 (m, 1H) , 6,4 (m, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,4 (s, 2H) a 4,2 (s, 2H).
MS (ES) m/e 405,407.
E. f9-[(2-Benzylfeny1)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4y 1. }oxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,12 ml, 0,26 mM) byl přidán do roztoku 9-[(2-benzylfeny1)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl• v # Β · 9 • * » · ·
9 9 9 » « 9 9 ·
9« • 9»9 ·· 99 » 9 · 9 « * · 9 * « 9 9« 9 karbazolu (70 mg, 0,17 mM} v 10 ml DMF při teplotě 25 °C. Po uplynutí 3 minut byl přidán methyl-bromacetát (55 mg, 0,34 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 25 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem,promývána 1 N HC1, H20 a nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 60 mg (73%) {9-[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky. TH NMR (CDC13) δ 7,4-7,00 (m, 14H) , 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H) ,
4,95 (s, 2H), 4,2 (s, 2H) a 3,80 (s, 3H).
IR (KBr, cm’1) 3414, 3186, 1759, 1625, 1583, 1500, 1452, 1424, 1340, 1325, 1213, 1199 a 1108.
MS (ES) m/e 477,479.
Elementární analýza pro C30H26N2O4:
Vypočteno: C, 75,31; H, 5,44; N, 5,86.
Nalezeno: C, 75,08; H, 5,61; N, 5,70.
F. {9-[(2-Benzylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, sodná sůl.
Roztok {9-[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoy1karbazol-4yljoxyoctové kyseliny, methylesteru, (16,2 mg, 0,034 mM) a 0,034 ml (0,034 mM) 1 N NaOH v 3 ml ethanolu byl míchán po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván malým množstvím EtOH, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 7,1 mg (70%) {9—[(2— benzylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctovou kyselinu, sodnou sůl, ve formě bílého prášku.
4 4 4 • *
- 441 lH NMR (DMSO-de) δ 7,5-6,8 (m, 14H) , 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz),
6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,55 (s, 2H) ,
4,35 (s, 2H) a 4,3 (s, 2H) .
IR (CHC13, cm'1) 1666, 1616, 1495, 1452 a 1422.
MS (ES) m/e 463,465.
Elementární analýza pro C2gH23N2O4Na:
Vypočteno: C, 71,60; H, 4,73; N, 5,76.
Nalezeno: C, 64,68; H, 4,79; N, 5,08.
Příklad 31
Příprava { 9-[ (3-trifluormethylfenyl)methyl]-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, sodné soli
CF
A. 9-[(3-Trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on
40% Methanolový Triton B (2,18 ml, 4,8 mM) byl pomalu přidán po kapkách do roztoku 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol4(3H)-onu (973 mg, 4,0 mM) v 10 ml DMF při teplotě -10 °C. Po uplynutí 30 minut byly přidán 3-(trifluormethyl)benzyl chlorid (1,53 g, 6,0 mM) a jodid sodný (900 mg, 6,0 mM) a výsledná směs
442 byla míchána při teplotě okolí po dobu 25 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána pětkrát H20, 1 N HCl, H20, nasyceným NaHCO3 a nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem horečnatým, sníženého tlaku, chromatografií na susena za sloupcovou gradientem (63%) 9-1,2filtrována, koncentrována a
Residuum bylo čištěno silikagelu (vymývání methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 1,02 [ (3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy dihydrokarbazol-4(3H)-onu ve formě snědé pevné látky.
NMR (CDC13) δ 7,6 (d, IH, J = 8 Hz), 7,45-7,2 (m, 5H) , 7,0 (d, IH, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, J =
Hz), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,2 (m, 2H) .
IR (KBr, cm'1) 1727 a 1652.
MS (ES) m/e 400,402.
Elementární analýza pro C22H18NO3F3.
Vypočteno: C, 65,83; H, 4,52; N, 3,49; F, 14,20.
Nalezeno: C, 65,63; H, 4,58; N, 3,39; F, 14,14.
B. 9-((3-Trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol
Roztok 9-[(3-trifluormethylfenyl) methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (1,21 g, 3,00 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (764 mg, 3,3 mM) v 25 ml toluenu byl míchán při teplotě v rozmezí 80-90 °C po dobu 7 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 340,0 mg (28%) 9[(3-trif1uormethylfeny1)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol ve formě žluté pevné látky.
!H NMR (CDCI3) δ 10,35 (s, IH), 8,0 (d, IH, J = 8 Hz), 7,6-7,3 (m, 6H), 7,05 (d, IH, J = 8 Hz), 6,85 (rn, 2H), 5,6 (s, 2H) a 4,1 (s, 3H).
♦ ··*
- 443 -
IR (CHC13, cm1) 3378 a 1712.
MS (ES) m/e 398,400.
Elementární analýza pro C22H16NO3F3:
Vypočteno: C, 66,17; H, 4,04; N, 3,51.
Nalezeno: C, 66,99; H, 4,12; N, 3,53; F.
C. 9-[(3-Trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazol
Roztok 9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5karbomethoxy-karbazol (250 mg, 0,625 mM) v 5 ml THF a 20 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 30 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HCI. Vodná vrstva byla extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promýván nasycenou solankou, sušeny nad síranem horečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethyiacetátu) a to poskytlo 120 mg (50%) 9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazolu ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-dg) δ 10,5 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H) , 8,4 (br s,
1H), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,5 (m, 5H) , 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) a 5,8 (s, 2H) .
IR (KBr, cm1) 3429, 3206 a 1630.
MS (ES) m/e 383,385.
Elementární, analýza pro C21H15N2O2F3:
Vypočteno: C, 65,62; H, 3,93; N, 7,29.
Nalezeno: C, 67,50; H, 4,00; N, 7,19.
« ·· *
- 444
D. {9 — [ ( 3-Tri fluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,18 ml, 0,4 mM) byl přidán do roztoku 9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5karbamoyl-karbazolu (115 mg, 0,3 mM) v 5 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 15 minut byl přidán methyl-bromacetát (95 mg, 0,6 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 22 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván čtyřikrát H20, 1 N HC1, H20, nasyceným NaHCCb a nasycenou solankou, sušena nač síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 120 mg (88%) (9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (CDCla) δ 7, 5-7,2 (m, 7H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,0
(d, 1H, J = 8 Hz) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6, 4 (br s, 1H) , 6, 0
(br s, 1H), 5, 55 {s , 2H), 4,9 (s, 2H) a 3,9 (s, 3H) .
IR (KBr, cm'1) 1763 a 1673.
MS (ES) m/e 457.
Elementární analýza pro
Vypočteno: C, 63,16; H, 4,20; N, 6,14.
Nalezeno: C, 61,37; H, 4,19; N, 5,77.
E, (9-[(3-Tri fluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl·}oxyoctová kyselina, sodná sůl.
Roztok {9-[ (3-trifluormethylfeny1)methyl]-5-karbamoy L karbazol4-y1}oxyoctové kyseliny, methylesteru, (91 mg, 0,153 mM) a 0,22 ml (0,22 mM) 1 N NaOH v 8 ml ethanolu byl míchán po dobu 17 hodin při teplotě 25 °C. Ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací,
445 promýván malým množstvím EtOH a diethylether, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 75 mg (81%) {9—[(3— trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, sodné soli, ve formě bílého prášku.
*H NMR (DMSO-d6) δ 7,65 (s, 1H) , 7,6 (m, 4H) , 7,45 (t, 1H, J =
Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,2 (d,
1H, J = 8 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 1H, J - 8 Hz),
6,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,75 (s, 2H) a 4,3 (s, 2H) .
IR (KBr, cm'1) 1665 a 1618.
MS (ES) m/e 441,443.
Elementární analýza pro C23Hi6N2O4F3Na:
Vypočteno: C, 59,49; H, 3,47; N, 6,03.
Nalezeno: C, 60,69; H, 3,78; N, 5,75.
Příklad 32
Příprava {9—[(1-naftyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, sodné soli
• · · ·
- 446
A. 9-[(1-Naftyl·)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4 (3H)-on
40% Methanolový Triton B (1,6 ml, 3,6 mM) byl pomalu přidán po kapkách do roztoku 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol4(3H)-onu (870 mg, 3,6 mM) v 30 ml DMF při teplotě 25 °C. Po uplynuti 5 minut byly přidány 1-chlormethyl naftylen (642 mg,
3.6 mM) a jodid sodný (450 mg, 3,0 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 25 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván pětkrát H2O, 1 N HC1, H2O, nasyceným NaHCCb a nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrována, koncentrována a sušena za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 560 mg (41%) 9- [ (1-naftyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol-4 (3H)onu ve formě žluté pevné látky.
NMR (CDC13) δ 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,9 (d, 1H, J = 8 Hz),
7.7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,15-7,05 (m, 3H) , 6,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,8 (s, 2H), 4,05 (s,3H), 2,8 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,2 (m 2H).
IR (KBr, cm'1) 1721, 1646, 1464, 1448, 1438, 1285, 1122, 796 a
761.
MS (ES) m/e 382,384.
Elementární analýza pro C25H21NO3:
Vypočteno: C, 78,33; H, 5,48; N, 3,66
Nalezeno: C, 76,28; H, 5,46; N, 3,93.
B. 9-[(1-Naftyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol
Roztok 9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbomethoxy-1,2-dihydrokarbazol4(3H)-onu (540 mg, 1,4 mM) a 2,3-dlchlor-5,6-dikyano-1,4 benzochinonu (304 mg, 1,33 mM) v 30 ml toluenu byl míchán pří
- 447 • · · ♦
teplotě v rozmezí 80-90 °C po dobu 5 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 240,0 mg (45%) 9-[(lnaftyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
lH NMR (DMSO-dg) δ 10,25 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,1 (m, 7H) , 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (d, 1H, J - 8 Hz) , 6,15 (s, 2H) a 3,8 (s, 3H) .
IR (CHC13, cm’1) 1685, 1598, 1442, 1269 a 1140.
MS (ES) m/e 380,382.
Elementární analýza pro C25H19NO3:
Vypočteno: C, 78,74; H, 4,99; N, 3,67.
Nalezeno: C, 78,67; H, 5,14; N, 3,54.
C. 9-[(1-Naftyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol
Roztok 9-[(1-naftyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu (210 mg, 0,55 mM) v 10 ml THF a 30 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 20 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselen na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HC1. Vodná vrstva byla extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promývány nasycenou solankou, sušeny nad síranem horečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem hexanů/ethylacetátu) a to poskytlo 80 mg (40%) 9-[(1-naftyl)methyl]-4-hydroxy-5karbamoyl-karbazolu ve formě bílé pevné látky.
[H NMR (DMSO-dg) δ 10,55 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H) , 8,4 (br s,
1H) , 8,35 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,8 (d,
1H, J = 8 Hz), 7,65 (m, 4H) , 7,45 (m, 2H) , 7,25 (t, 1H, J - 8
*·
- 448
Hz), 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,9 (d, 1H, J - 8 Hz), 6,6 (d, 1H,
J = 8 Hz) a 6,2 (s, 2H).
MS (ES) m/e 365,367.
D. {9-[(1-Naftyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,2 ml, 0,26 mM) byl přidán do roztoku 9-[(l-naftyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu (80 mg, 0,22 mM) v 7 ml DME při teplotě okolí. Po uplynutí 15 minut byl přidán methyl-bromacetát (40 mg, 0,3 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 hodiny. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván dvakrát H2O a jednou nasycenou solankou, sušena nad síranem horečnatým, filtrován a koncentrován. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografii na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 81 mg (85%) {9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky.
JH NMR (CDC13) δ 8,2 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,85-7,0 (m, 11H) , 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 <d, 1H, J = 8
Hz), 6,2 (s, 2H), 4,95 (s, 2H) a 3,8 (s, 3H) .
IR (KBr, cm'1) 3364, 1739, 1630, 1582, 1500, 1455, 1285, 1232,
1153 a 774.
MS (FD) m/e 438.
Elementární analýza pro C27H22N2O4:
Vypočteno: C, 73,97; H, 5,02; N, 6,39.
Nalezeno: C, 71,66; H, 5,14; N, 5,96.
E. (9-[ (1-Naftyl)methyl]- 5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, sodná sůl.
Roztok {9-[(l-naftyl)methyl]-5-ka rbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctové kyseliny, methylesteru, (21 mg, 0,048 mM) a 0,05 ml (0,05 mM) 1
449
N NaOH v 5 ml ethanolu byl míchán po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtraci, promýván malým množstvím EtOH, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 17 mg (80%) {9-[(1-naftyl)methyl]-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, sodné soli, ve formě bílého prášku.
XH NMR (DMSO-dg) δ 8,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8
Hz), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,75-7,2 (m, 8H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,15 (s, 2H) a 4,4 (s, 2H).
IR (KBr, cm-1) 1664, 1615, 1595, 1455, 1408, 1324, 1275 a 775.
MS (ES) m/e 423,425.
Elementární analýza pro CígHigNíO^Na:
Vypočteno: C, 69,96; H, 4,26; N, 6,28.
Nalezeno: C, 67,91; H, 4,24; N, 5,76.
Příklad 33
Příprava (9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, sodné soli
N • ΑΑΑ • ·
- 450
A. 9-[(2-Kyanofenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4 (3H)-on
40% Methanolový Triton B (2,18 ml, 4,8 mM) byl pomalu přidán po kapkách do roztoku 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol4(3H)-onu (973 mg, 4,0 mM) v 10 ml DMF při teplotě 25 °C. Po uplynutí 10 minut byl přidán a-brom-o-tolunitril (1,0 g, 5,0 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván pětkrát H20, 1
N HCI, H20, nasyceným NaHCO3, H2O a nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem horečnatým, filtrována, koncentrována. Residuum bylo rozetřeno s diethyletherem a methylenchloridem, potom sušeno za sníženého tlaku a to poskytlo 1,31 g (91%) 9[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbomethoxy-1,2-dihydrokarbazol4(3H)-onu ve formě snědé pevné látky.
XH NMR (CDC13) δ 7,75 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 5H) ,
6,6 (d, 1H, J - 8 Hz), 5,55 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,25 (m , 2H).
IR (KBr, cm'1} 2222, 1711 a 1650.
MS (ES) m/e 357,359.
Elementární analýza pro C22H18N2O3:
Vypočteno: C, 73,73; H, 5,06; N, 7,82.
Nalezeno: C, 73,62; H, 5,34; N, 7,59.
B. 9-[(2-Kyanofenyl·)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol
Roztok 9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (1,27 g, 3,5 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (892 mg, 3,85 mM) v 25 ml toluenu byl míchán při teplotě zpětného toku po dobu 7 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 305 mg (24%) 9-[ (2• 444 • *
kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
XH NMR (CDC13) δ 10,35 (s, IH) , 8,0 (d, IH, J = 8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 5H) , 6,85 (m, 2H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,75 (s, 2H) a 4,1 (s, 3H).
IR (CHC13, cm1) 3025, 2223 a 1686.
MS (ES) m/e 355,357.
Elementární analýza pro C22H16N2O3:
Vypočteno: C, 74,15; H, 4,53; N, 7,86.
Nalezeno: C, 72,99; H, 4,41; N, 7,65.
C. 9-[(2-Kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol Roztok 9-[(2-kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (295 mg, 0,83 mM) v 5 ml THF a 20 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 22 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HC1. Vodná vrstva byla extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promýván H2O a nasycenou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientemhexanů/ethylacetátu) a to poskytlo 140 mg (49%) 9[(2-kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy“5-karbamoyl-karbazolu ve formě snědé pevné látky.
NMR (DMSO-dg) δ 10,5 (s, IH) , 8, 8 (br s, IH) , 8,4 (br s,
1H) , 7,9 (d, IH, J = 8 Hz) , 7, 75 (d, IH , J = 8 Hz) , 7,5- 7,4 (m,
4H) , 7,25 (t, IH, J - 8 Hz) , 7,0 (d, IH , J - 8 Hz) , 6, 6 (d, IH,
J = 8 Hz) , 6,4 (m, IH) a 5,85 (s , 2H)
IR (KBr, cm'1) 3448, 3356, 2225, 1 628 a 1600 .
MS (ES) m/e 340,342.
Elementární analýza pro C21H15N3O2:
• 4 44 ·
452 Vypočteno: C, 73,89; H, 4,43; N, 12,31.
Nalezeno: C, 73,39; H, 4,56; N, 13,32.
D. {9- [ (2-Kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,24 ml, 0,53 mM) byl přidán do roztoku 9-[(2-kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazolu (140 mg, 0,41 mM) v 5 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 15 minut byl přidán methyl-bromacetát (130 mg, 0,82 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána čtyřikrát H2O, 1 N HCl, H2O, nasyceným NaHCO3 a nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu/THF) a to poskytlo 116 mg (68%) {9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky. *Η NMR (CDC13) δ 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 6H) , 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 2H, J - 8 Hz), 6,3 (br s, 1H) , 6,1 (br s, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,9 (s, 2H) a 3,8 (s, 3H).
IR (KBr, cm1; 2228, 1732 a 1675.
MS (ES) m/e 412,414.
Elementární analýza pro C24Hi9N3O4:
Vypočteno: C, 69,72; H, 4,63; N, 10,16.
Nalezeno: C, 70,00; H, 4,69; N, 10,32.
E. {9-[(2-Kyanofenyl)methyl]- 5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, sodná sůl
Suspenze (9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, methylesteru, (110 mg, 0,266 mM) a 0,29 ml (0,29 mM) 1 N NaOH v 5 ml ethanolu byl sonikován po dobu 2 ·4
453
hodiny při teplotě 25 °C. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván malým množstvím EtOH, diethyletheru a hexanů, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 107 mg (95%) {9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, sodné soli, ve formě bílého prášku.
NMR (DMSO· -d6) δ 7,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (br s, 1H), 7,5
(d , 1H, J = 8 Hz) , 7, 45-7,4 (m, 3H ) , 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz) ,
7, 25 (t , 1H, J = 8 Hz) , 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,05 (d, 1H, J =
8 Hz) , 6, 55 (d, 1H , J = 8 Hz) , 6,4 (d, 1H, J = = 8 Hz) , 5,8 (s,
2H) a 4,3 (s, 2H) .
IR (KBr, cm’1) 2220, 1652 a 1613.
MS (ES) m/e 398,400.
Elementární analýza pro C23Hi6N3O4Na:
Vypočteno: C, 65,56; H, 3,83; N, 9,97.
Nalezeno: C, 65,61; H, 3,71; N, 9,89.
Příklad 34
Příprava {9—[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctové kyseliny
00 0
0«
- 454
00 < 0 0 0 0
II
N
A. 9-[(3-Kyanofenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4 <3H)-on
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu (973 mg, 4,0 mM), a-brom-m-tolunitrilu (1,0 g, 4,9 mM) a uhličitanu draselného (553 mg, 4,0 mM) v 10 ml DMF byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána pětkrát H2O, 1 N HCl, H2O, nasyceným NaHCO3, H2O a nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrována, koncentrována. Residuum bylo sušeno za sníženého tlaku a to poskytlo 1,18 g (82%) 9—[(3— kyanofenyl)methyl]-5-karbomethoxy -1,2-dihydrokarbazol-4(3H)onu ve formě snědé pevné látky.
XH NMR (CDC13) Ó 7,65-7,2 (m, 6H), 7,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H), 4,05 (s, 3H) , 2,85 (t, 2H, J - 6 Hz), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,25 (m, 2H) .
IR (KBr, cm'1) 2226, 1729 a 1646.
MS (ES) m/e 357,359.
Elementární analýza pro C22H18N2O3:
Vypočteno: C, 73,73; H, 5,06; N, 7,82.
• · · ·
455 • · · · · · · • « · · · · ··· · ·* ··
Nalezeno: C, 70,18; H, 4,97; N, 7,07.
B. 9-[(3-Kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol
Roztok 9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (1,15 g, 3,2 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinon (815 mg, 3,52 mM) v 25 ml toluenu byl míchán při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodiny. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 120 mg (10%) 9—[{3— kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
'h NMR (CDC13) δ 10,35 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,2 (m, 7H), 6,85 (m, 2H), 5,55 (s, 2H) a 4,1 (s, 3H).
IR (KBr, cm'1) 3063, 3025, 2234 a 1685.
MS (ES) m/e 355,357.
Elementární analýza pro C22H16N2O3:
Vypočteno: C, 74,15; H, 4,53; N, 7,86.
Nalezeno: C, 73,36; H, 4,51; N, 8,06.
C. 9-[(3-Kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol
Roztok 9-[(3-kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (114 mg, 0,32 mM) v 5 ml THE a 20 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 7 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HCl. Vodná vrstva byla extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promývány H20 a nasycenou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem hexanů/ethylacetátu) a to poskytlo 40 mg (49%) 9—[ (3 —
456 ♦ ·** ♦ * »· ·· • « · * · · · *
kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ 10,5 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H) , 8,4 (br s,
1H), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (s, 1H) ,
7,5-7,4 (m, 3H), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) a 5,75 (s, 2H).
IR (KBr, cm1) 3430, 3347, 2231, 1628 a 1601.
MS (ES) m/e 340,342.
Elementární analýza pro C21H15N3O2:
Vypočteno: C, 73,89; H, 4,43; N, 12,31.
Nalezeno: C, 75,20; H, 4,80; N, 12,15.
D. {9- [(3-Kyanofenyl)methyl}-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, terč.-butylester
40% Methanolový Triton B (0,06 ml, 0,13 mM) byl přidán do roztoku 9-1(3-kyanofenyi)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazolu (34,1 mg, 0,1 mM) v 5 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 1 minuty byl přidán terc.-butyl bromacetát (40 mg, 0,2 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván čtyřikrát H2O, 1 N HCI, H2O, nasyceným NaHCO3 a nasycenou solankou, sušena nad síranem horečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo rozetřeno s hexanem a to poskytlo 51 mg (100%) {9—[(3— kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, terč.-butylesteru, ve formě bílé pevné látky.
NMR (CDCI3) δ 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 7H) , 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (br s, 1H), 6,1 (br s, 1H), 5,5 (s, 2H), 4,8 (s, 2H) a 1,5 (s, 9H).
IR (KBr, cm1) 2228, 1748 a 1669.
MS (ES) m/e 455,456.
Elementární analýza pro C27H25N3OY · ·» • · » · · · · *···
- 457 • · » * tt
Vypočteno: C, 71,19; H, 5,53; N, 9,22
Nalezeno: C, 70,24; H, 5,68; N, 8,96.
E. {9-[(3-Kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina
Roztok {9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctové kyseliny, terč.-butylesteru, (45 mg, 0,1 mM) v 3 ml kyseliny trifluoroctové byl míchán při teplotě okolí po dobu 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozetřeno s ethyletherem-hexany, potom sušeno za sníženého tlaku a to poskytlo 41 mg (100%) {9—[ (2kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctové kyseliny ve formě snědého prášku.
ςΗ NMR (DMSO-de) δ 13,0 (br s, 1H) , 7,6-7,3 (m, 10H) , 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,8 (s, 2H) a 4,8 (s, 2H) .
IR (KBr, cm'1) 2226, 1733 a 1640.
MS (ES) m/e 398,400.
Elementární analýza pro C23HI7N3O4:
Vypočteno: C, 69,17; H, 4,29; N, 10,52.
Nalezeno: C, 66,96; H, 4,37; N, 10,03.
Příklad 35
Příprava {9 - [ (2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4 yl)oxyoctové kyseliny, sodné soli
458
A. 9-[(2-Methylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu (870 mg, 3,58 mM) , a-brom-o-xylenu (662 mg, 3,58 mM) a uhličitanu draselného (500 mg, 3,61 mM) v 20 ml DMF byla míchána při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána Η2Ο a nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrována, koncentrována a to poskytlo 1,21 g (98%) 9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy1,2-dihydrokarbazol-4(3H)-onu ve formě tmavého oleje.
lH NMR (DMSO-dĚ) δ 7,5-7,2 (m, 4H) , 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,55 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,4 (s, 3H) a 2,1 (m, 2H).
IR (CHCI3, cm'1) 3010, 2952, 1724, 1671, 1653, 1604, 1460, 1444, 1290, 1174 a 1122.
MS (ES) m/e 348,5.
Elementární analýza pro C22H2 NO3:
Vypočteno: C, 76,08; H, 6,05; N, 4,03.
Nalezeno: C, 73,33; H, 6,36; N, 4,30.
459
Β. 9-[(2-Methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol
Roztok 9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-1,2díhydrokarbazol-4(3H)-onu (1,2 g, 3,5 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinon (800 mg, 3,6 mM) v 70 ml toluenu byl míchán při teplotě 80-90 °C po dobu 5 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 260 mg (22%) 9—[ (2 — methylfenyl) methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
NMR (DMSO-dg) δ 10,25 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,3-7,1 (m, 4H) , 6,9 (m, 2H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H) , 3,8 (s, 3H) a 2,5 (s, 3H) .
IR (KBr, cm'1) 3200, 1672, 1440, 1426, 1332, 1302, 1265, 1216,
1141, 761, 749 a 718.
MS (ES) m/e 344,346.
Elementární analýza pro C22H19NO3.
Vypočteno: C, 76,52; H, 5,51; N, 4,06.
Nalezeno: C, 76,44; H, 5,66; N, 3,94.
C. 9-[(2-Methylfenyl}methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyi-karbazol Roztok 9-[(2-methylfenyl)methyl]-4 -hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (260 mg, 0,75 mM) v 10 ml THF a 30 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 5 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HCl. Vodná vrstva byla extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promýván H2O a nasycenou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromátografií na silikagelu (vymývání gradientem hexanů/ethylacetátu) a to poskytlo 90 mg (36%) 9—[ (2 —
460
methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě snědé pevné látky.
3Η NMR (DMSO-d6) δ 10,5 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H), 8,4 (br s,
1H), 7,7 (m, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,3 (m, 2H) , 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) a 2,5 (s,
3H) .
IR (KBr, cm1) 3451, 3191, 1627, 1600, 1584, 1562, 1435, 1329,
1322, 1263 a 774.
MS (ES) m/e 329,331.
Elementární analýza pro C2iHi8N2O2:
Vypočteno: C, 76,36; H, 5,45; N, 8,48.
Nalezeno: C, 75,66; H, 5,79; N, 8,07.
D. {9-[(2-Methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,45 ml, 0,99 mM) byl přidán do roztoku 9- [(2-methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazolu (80 mg, 0,24 mM) v 8 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 3 minut byl přidán methyl-bromacetát (115 mg, 0,72 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H2O, 1 N HCl, H2O a nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 80 mg (82%) {9-[(2-methylfenyl)methyl]-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6) δ 7,56 (br s, 1H) , 7,5-7,1 (m, 9H), 6,9 (t, 1H, J - e Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,8 (s, 3H) a 2,5 (s, 3H).
- 461
IR (KBr, cm'1) 3367, 3153, 1760, 1740, 1672, 1644, 1619, 1591,
1578, 1498, 1456, 1425, 1327, 1200, 1153, 1109, 1100 a 777.
MS (FD) m/e 402.
Elementární analýza pro C24H22N2O4:
Vypočteno: C, 71,64; H, 5,47; N, 6,96.
Nalezeno: C, 71,51; H, 5,56; N, 6,67.
E. {9-[(2-Methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, sodná sůl
Suspenze {9-[{2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, methylesteru, (15,5 mg, 0,039 mM) a 0,04 ml (0,04 mM) 1 N NaOH v 5 ml ethanolu byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtraci, promýván malým množstvím EtOH, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 10 mg (63%) {9—[(2— methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, sodné soli, ve formě bílého prášku.
XH NMR (DMSO-dg) 8 7,55 (br s, 1H) , 7,5-7,0 (m, 7H) , 6,9 (d,
1H, J = 8 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz),
6,2 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H) , 4,35 (s, 2H),a 2,5 (s, 3H) . IR (KBr, cm'1) 3390, 1656, 1613, 1595, 1573, 1498, 1455, 1408,
1325, 1332 a 719.
MS (ES) m/e 387,389.
Elementární analýza pro C23H19N2O4:
Vypočteno: C, 67,32; H, 4,63; N, 6,83.
Nalezeno: C, 64,72; H, 4,44; N, 6,40.
Příklad 36
Příprava {9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yL(oxyoctové kyseliny, sodné soli ·· ··
462
A. 9- [ (3-Methylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu (870 mg, 3,58 mM) , a-brom-m-xylenu (662 mg, 3,58 mM) a uhličitanu draselného (500 mg, 3,61 mM) v 20 ml DMF byla míchána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván H2O a nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem horečnatým, filtrována, koncentrována a to poskytlo 1,18 g (95%) 9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-
1,2 -dihydrokarbazol-4 (3H)-onu ve formě tmavého oleje.
LH NMR (DMSO-dĚ) δ 7, 65 (dd, 1H, J = 1 a 5 Hz), 7,3-7, 1 (m,
3H) , 7, 05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7, 0(s, 1H), 6,85 (d, 1H, J - 8
Hz) , 5,5 (s, 2H), 3,8 (s, 3H) , 3 ,0 (m, 2H), 2,45 (m, 2H) , 2,3
(s, 3H) a 2,1 (m, 2Π) .
IR (CHCI3, cm'1) 3010, 2953, 17 '24, 1652, 1605, 1465, 1442, 1288,
1174 a 1119.
MS (ES) m/e 348,5.
Elementární analýza pro C22H21NO3:
463
Vypočteno: C, 76,08; H, 6,05; N, 4,03. Nalezeno: C, 74,53; H, 6,03; N, 3,68.
B. 9-[(3-Methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol
Roztok dihydrokarbazol-4(3H)-onu (1,18 g, 3,4 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (800 mg, 3,6 mM) v 70 ml toluenu byl míchán při teplotě 80-90 °C po dobu 6 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografii na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 300 mg (26%) 9-[{3methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
3Η NMR (DMSO-d6) 6 10,2 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,2-7,0 (m, 4H), 6,9 (m, 2H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) a 2,2 (s, 3H).
IR (KBr, cm'1) 3200, 1673, 1596, 1440, 1426, 1394, 1265, 1216, 1152, 750, 711 a 694.
MS (ES) m/e 344,346.
Elementární analýza pro C22H19NO3:
Vypočteno: C, 76,52; H, 5,51; N, 4,06.
Nalezeno: C, 76,22; H, 5,55; N, 3,97.
C. 9-[(3-Methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol Roztok 9-[(3-methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (300 mg, 0,87 mM) v 10 ml THF a 30 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 5 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HCl. Vodná vrstva byla extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promývány H2O a nasycenou solankou, sušeny nad síranem
- 464 horečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem hexanů/ethylacetátu) a to poskytlo 114 mg (40%) 9-[(3methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě bělavé pevné látky.
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 10,5 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H) , 8,4 (br s,
1H), 7,8 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,4 (m, 2H) , 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,15-7,0 (m, 3H) , 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H) a 2,25 (s, 3H) .
IR (KBr, cm'1) 3434, 3203, 1629, 1599, 1579, 1552, 1443, 1330,
1262, 1214 a 776.
MS (ES) m/e 329,331.
Elementární analýza pro C2iH18N2O2:
Vypočteno: C, 76,36; H, 5,45; N, 8,48.
Nalezeno: C, 77,56; H, 5,67; N, 8,26.
D. {9-[(3-Methylfenyl)methyl]-5-karbamoy1karbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,45 ml, 0,99 mM) byl přidán do roztoku 9-[(3-methylfenyl}methyl]-4-hydroxy-5-karbamoy1karbazolu (100 mg, 0,30 mM) v 8 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 3 minut byl přidán methyl-bromacetát (115 mg, 0,72 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promýván H20 a nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 80 mg (66%) {9-[ (3-methylfenyl)methyl] 5 -karbamoylkarbazol-4 yltoxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky.
• ·
• *··
- 465 fc · · fc
XH NMR (DMSO-d6) δ 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (br s, 1H) , 7,45-7,0 (m, 8H), 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,75 (s, 3H) a 2,2 (s, 3H).
IR (KBr, cm’1) 3367, 3157, 1760, 1642, 1589, 1499, 1455, 1424, 1328, 1216, 1151, 1102, 772 a 714.
MS (FD) m/e 402.
Elementární analýza pro C24H22N2O4 :
Vypočteno: C, 71,64; H, 5,47; N, 6,96.
Nalezeno: C, 71,01; H, 5,60; N, 6,66.
E. {9-[(3-Methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, sodná sůl
Suspenze {9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, methylesteru, (15,8 mg, 0,039 mM) a 0,04 ml (0,04 mM) 1 N NaOH v 5 ml ethanolu byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván malým množstvím EtOH, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 10 mg (62%) (9-[(3methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, sodné soli, ve formě bílého prášku.
:H NMR (DMSO-dg) δ 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,0 (m, 9H) ,
6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H) , 4,35 (s, 2H) a 2,2 (s, 3H) .
IR (KBr, cm') 3390, 1656, 1613, 1595,
1325, 1332 a 719.
MS (ES) m/e 387, 389.
Elementární analýza pro C23Hi9N2O4Na:
Vypočteno: C, 67,32; H, 4,63; N, 6,83.
Nalezeno: C, 61,20; H, 4,64; N, 6,06.
1573, 1498, 1455, 1408,
466
Přiklad 37
Příprava { 9- [(3,5-dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, sodné soli
ch3
A. 9-[(3,5-Dimethylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on
Suspenze 5-karbomethoxy-l, 2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu {850 mg, 3,5 mM) , 3, 5-dimethylbenzyl bromidu (765 mg, 3,8 mM) a uhličitanu draselného (500 mg, 3,61 mM) v 25 ml DMF byla míchána při teplotě okolí po dobu 19 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H2O a nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem horečnatým, filtrována, koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 0,84 g (67%) 9—[(3,5— dimethylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l, 2-dihydrokarbazol-4 (3H) onu ve formě pěny.
lH NMR (DMSO-dg) δ 7,7 (dd, IH, J = 1 a 8 Hz), 7,3-7,2 (m, 2H) , 6,9 (s, IH), 6,75 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,2 (s, 6H) a 2,1 (m, 2H).
φφφφ
- 467 • φ φ φ φ · * ··· ··· • «φφφ φ φ φ φφφφ φφφφ
IR (KBr, cm'1) 1726, 1653, 1602, 1465, 1442, 1282, 1172 a 1116.
MS (ES) m/e 362.
Elementární analýza pro C23H23NO3:
Vypočteno: C, 76,45; H, 6,37; N, 3,88.
Nalezeno: C, 76,82; H, 6,54; N, 3,9
B. 9-((3,5-Dimethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol
Roztok 9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (0,8 g, 2,2 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinon (550 mg, 2,43 mM) v 70 ml toluenu byl míchán při teplotě 80-90 °C po dobu 5 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 234 mg (29%) 9-[(3,5dimethylfenyl)methyl]-4-hydroxyformě žluté pevné látky.
NMR (DMSO-d6) δ 10,2 (s, 1H) ,
1H, J = 8 Hz), 7,25 (t, • 1H,
, 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,9
J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 3, 85
(KBr, cm1) 3016, 1675, 1598,
-karbomethoxy-karbazolu ve
7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,35
J = 8 Hz) , 7,15 (d, 1H, J - 8 (s, 1H), 6,7 (s, 2H), 6,6 (d, (s, 3H) a 2,2 (s, 6H) .
1441, 1426, 1394, 1288, 1270,
1221, 1152, 754 a 713.
MS (ES) m/e 358,360.
Elementární analýza pro C23H2iNO3: Vypočteno: C, 76,88; H, 5,85; N, Nalezeno: C, 76,94; H, 6,00; N,
C. 9-[ (3, 5-Dimethylfenyl)methyl] Roztok 9-[(3,5-dimethylfenyl)me karbazolu (200 mg, 0,55 mM) v 10 vodného hydroxidu amonného byl
3, 90 .
,93.
4-hydroxy-5-karbamoyl-ka rba zol hyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxyml THE a 30 ml koncentrovaného sonikován po dobu 4 dní při • 4
- 468 teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 2,5 přidáním 5 N HCl. Vodná vrstva byla extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promýván nasycenou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem hexanů/ethylacetátu) a to poskytlo 90 mg (47%) 9-[(3,5dimethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě bělavé pevné látky.
TH NMR (DMSO-dg) δ 10,5 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45 (m, 2H) , 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (d,
1H, J = 8 Hz), 6,85 (s, 1H) , 6,7 (s, 2H) , 6,6 (d, 1H, J = 8
Hz), 5,6 (s, 2H) a 2,2 (s, 6H).
IR (KBr, cm’1) 3417, 3198, 3113, 3063, 1631, 1601, 1562, 1438,
1332, 1263, 1217, 781 a 773.
MS (ES) m/p 343,345.
Elementární analýza pro C22H20N2O2:
Vypočteno: C, 76,74; H, 5,81; N, 8,14.
Nalezeno: C, 76,97; H, 5,94; N, 7,95.
D. { 9-[(3,5-Dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,13 ml, 0,28 mM) byl přidán do roztoku 9-[(3, 5-dimethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazolu (80 mg, 0,23 mM) v 8 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 3 minut byl přidán methyl-bromacetát (43 mg, 0,28 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 17 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H2O a nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografi 1 na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 70 mg ···» ·· ··
- 469 (72%) (9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl)oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6) 8 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (br s, 1H) ,
7,45-7,3 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, 0 = 8 Hz), 7,2 (br s, 1H), 7,1
(d, 1H, J = 8 Hz), 6,9 (s, 1H) , 6,8 (s, 2H), 6,6 (d, 1H, J = 8
Hz), 5,65 (s, 2H), 4,9 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) a 2,2 (s, 6H) .
IR (KBr, cm'1} 3362, 3173, 1758 , 1638, 1583, 1500, 1454, 1434,
1330, 1215, 1151, 1106, 772, 715 a 706.
MS (FD) m/e 417.
Elementární analýza pro C25H24N2O4:
Vypočteno: C, 72,12; H, 5,76; N, 6,73.
Nalezeno: C, 71,80; H, 5,60; N, 6,73.
E. {9-[(3,5-Dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctová kyselina, sodná sůl
Suspenze {9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctové kyseliny, methylesteru, (18 mg, 0,043 mM) a 0,043 ml (0,043 mM) 1 N NaOH v 5 ml ethanolu byla míchána po dobu 42 hodin při teplotě 25 °C. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván malým množstvím EtOH, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 12 mg (67%) (9-((3,5dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctové kyseliny, sodné soli, ve formě bílého prášku.
NMR (DMSO-dg) δ 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,3 (m, 4H) , 7,1 (m, 2H) , 6,9 (s, 1H), 6,8 (s, 2H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,35 (s, 2H) a 2,2 (s, 6H).
IR (KBr, cm'1) 3385, 1663, 1616, 1575, 1498, 1456, 1412 a 1330. MS (ES) m/e 401,403.
Elementární analýza pro C24H2iN2O4Na :
Vypočteno: C, 67,92; H, 4,95; N, 6,60.
Nalezeno: C, 66,53; H, 5,06; N, 6,37.
470 ·»
• · 0 0
Příklad 38
Příprava {9-[(3-jodofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, sodné soli
A. 9-[(3-Jodofenyl·)methyl]-5-karbomethoxy-l, 2-dihydrokarbazol4 (3H}-on
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu (680 mg, 3,5 mM) , 3-jodobenzylbromid (1,2 g, 4,7 mM) a uhličitanu draselného (500 mg, 3,61 mM) v 20 ml DMF byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H2O a nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrována, koncentrována. Residuum bylo čištěno rozetřením se směsí methylenchloriddiethyíether a to poskytlo 0,70 g (55%) 9-[{3jodofenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-onu ve formě bílé pevné látky.
• ·♦ · *Η NMR (DMSO-d6) δ 7,7-7,6 (m, 3H) , 7,2 (m, 2H) , 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,5 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,2 (m , 2H).
IR (KBr, cm'1) 1732, 1639, 1441, 1421, 1273, 1117 a 763.
MS (ES) m/e 458,460.
Elementární analýza pro C2iHi8NO3I:
Vypočteno: C, 54,90; H, 3,92; N, 3,05.
Nalezeno: C, 54,92; H, 3,98; N, 2,97.
B. 9-[(3-Jodofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol Roztok 9-[(3-jodofenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4{3H)-onu (700 mg, 1,52 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (380 mg, 1,67 mM) v 70 ml toluenu byl míchán při teplotě v rozmezí 70-80 °C po dobu 5 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 220 mg (31%) 9—[(3— jodofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy~karbazolu ve formě žluté pěny.
lH NMR (DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H) , 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (m, 2H), 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (t, 1H,J = 8 Hz), 7,2 (d,
1H, J = 8 Hz), 7,1 (m, 3H) , 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H) a 3,8 (s, 3H).
IR (KBr, cm'1) 3377 (br) , 3028, 1711, 1672, 1621, 1580, 1565, 1495, 1459, 1439, 1423, 1332, 1287, 1267, 1135, 773, 752, 712 a 688 .
MS (ES) m/e 456,458.
Elementární analýza pro C2iHi6NO3I:
Vypočteno: C, 55,14; H, 3,50; N, 3,06.
Nalezeno: C, 56,18; H, 3,87; N, 3,32.
C. 9-[(3-Jodofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol
472
*4 ·· ► * « ·
I 4 4 · • · 4 4 4 4 ·
· · 4
Roztok 9-[(3-jodofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (170 mg, 0,31 mM) v 10 ml THF a 30 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl intenzivně míchán při teplotě okolí po dobu 120 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 2 přidáním 5 N HCI. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promývány nasycenou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 61 mg (37%) 9-[(3jodofenyl)methyl}-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (DMSO-de) δ 10,5 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H) , 8,4 (br s, 1H), 7,8 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,6-7,4 (m, 4H), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1-6,9 (m, 3H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) a 5,7 (s, 2H) . IR (CHClj, cm'1) 3423, 3201 (br) , 1630, 1600, 1579, 1564, 1445, 1330, 1261 a 775.
MS (ES) m/e 441,443.
Elementární analýza pro C2oHi5N202I:
Vypočteno: C, 54,30; H, 3,39; N, 6,33.
Nalezeno: C, 54,92; H, 3,81; N, 6,08.
D. {9-L(3-Jodofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,07 ml, 0,15 mM) byl přidán do roztoku 9-[(3-jodofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-ka rbamoy1-karbazolu (60 mg, 0,13 mM) v 8 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 3 minut byl přidán methyl-bromacetát (30 mg, 0,19 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 17 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H?O a nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována.
- 473 • ·* «
Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 60 mg (86%) (9-[(3jodofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (DMSO-de) δ 7,6-7,0 (m, 11H) , 6,6 (d, IH, J = 8 Hz), 5,7 <s, 2H), 4,9 (s, 2H) a 3,75 (s, 3H).
IR (KBr, cm1) 3500, 3350, 1727, 1642, 1291, 1236 a 772.
MS (ES) m/e 515.
Elementární analýza pro C23H19N2O4I:
Vypočteno: C, 53,70; H, 3,70; N, 5,45.
Nalezeno: C, 53,92; H, 3,72; N, 5,32.
E. {9-[(3-jodofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina
Suspenze {9-[(3-jodofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, methylesteru, (15 mg, 0,03 mM) a 0,03 ml (0,03 mM) 1 N NaOH v 5 ml ethanolu byla míchána po dobu 43 hodin při teplotě 25 °C, potom ochlazen v ledové lázni. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván malým množstvím EtOH, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 6,5 mg (43%) {9-[(3-jodofenyl)methy1]-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, sodné soli, ve formě bílého prášku.
LH NMR (DMSO-d6) δ 7,6-7,0 (m, 11H) , 6,6 (d, IH, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) a 4,35 (s,2H).
IR (KBr, cm1) 3456, 3416, 3335, 1735, 1638, 1617, 1580, 1499,
1452, 1431, 1431, 1329, 1255, 1157, 772, 764 a 717.
MS (ES) m/e 407,409,411,
Elementární analýza pro C22H16N2O4INa,
Vypočteno: C 50,57; H, 3,07; N, 5,36.
Nalezeno: C, 49,57; H, 2,93; N, 5,06.
···«
- 474
Příklad 39
Příprava {9-[(2-Chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny
A. 9-[ (2-Chlorfenyl) methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on
40% Methanolový Triton B (2,42 ml, 5,3 mM) byl pomalu přidán po kapkách do roztoku 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol4(3H)-onu (873,7 mg, 3,59 mM) v 10 ml DMF při teplotě 25 °C. Po uplynutí 5 minut byl přidán 2-chlorbenzyl bromid (1,11 g, 5,39 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána pětkrát H20, jednou nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem horečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěn pomocí krystalizace z ethylacetátu a to poskytlo 706,3 mg (53%) 9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-onu ve formě žluté pevné látky.
ΜΙ·
- 475
4« 4* ·· • · · · · ·*·· 4 · β 4 > · <4 ··4 ··<
ςΗ NMR (DMSO-dg) 5 7,6 (m, 2H), 7,4-7,1 (m, 4H), 6,5 (d, 1H, J
= 8 Hz) , 5,6 (s, 2H) , 3,8 (s, 3H), 2,9 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,4
(t, 2H, J = 6 Hz ) a 2, 1 (m , 2H) .
IR (CHC13, cm1) 3050, 2950 , 1725, 1655, 1462, 1446, 1435, 1288
a 1120.
MS (ES) m/e 368,370.
Elementární analýza pro C2iHieNO3Cl: Vypočteno: C, 68,57; H, 4,93; N, 3,81. Nalezeno: C, 68,52; H, 5,18; N, 3,67.
B. 9-[(2-Chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol Roztok 9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (692,2 mg, 1,88 mM) a 2,3-dichlor5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (529 mg, 2,32 mM) v 35 ml toluenu byl míchán při teplotě v rozmezí 70-80 °C po dobu 6 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 245 mg (35%) 9-[(2chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě zelenavé pevné látky.
NMR ( DM so-d6; i 510,3 (s, 1H) , 7 ,6 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,4 (t,
1H, J = 8 Hz) , 7,3-7,1 (m, 4H) , 6 ,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 íd,
1H, J = 8 Hz) , 6,3 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H ) a 3,85 (s,
3H)
IR (CHCI 3 t cm’1) 3200 (br), 1686, r 1598, 1442, 1428, 1332, 1285,
1267 a 1141.
MS (ES) m/e 364,366,368.
Elementární analýza pro C2iH1ĚNO3Cl: Vypočteno: C, 68,95; H, 4,41; N, 3,83. Nalezeno: C, 67,88; H, 4,29; N, 3,67.
C. 9-[(2-Chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol «··»
- 476 ·· * • · • « · • β • te * »· ·4 * · · • · · · * » · 9 9 * · · · >* · * ·· 99 * ti 9 · t « · * • · « · · » · « ·
Roztok 9-[(2-chlorfenyl·)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (238 mg, 0,43 mM) v 20 ml THF a 25 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 20 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HCI. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promýván nasycenou solankou, sušeny nad síranem horečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethyiacetátu) a to poskytlo 86,9 mg (38%) 9[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-dg) δ 10,5 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H) , 8,4 (br s,
1H), 7,7 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J - 8 Hz), 6,2 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,75 (s, 2H).
IR (CHC13, cm1) 3500, 3400, 3200 (br) , 1649, 1597, 1585, 1446,
1431, 1331 a 1269.
MS (ES) m/e 349,351,353.
Elementární analýza pro C20H15N2O2CI:
Vypočteno: C, 68,48; H, 4,31; N, 7,99.
Nalezeno: C, 68,05; H, 4,33; N, 7,19
D. {9-[(2-Chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, terč.-butylester
40% Methanolový Triton B (0,15 ml, 0,34 mM) byl přidán do roztoku 9-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazolu (80 mg, 0,23 mM) v 5 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 3 minut byl přidán terč.-butylbromacetát (182 mg, 0,91 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána pětkrát H?O a
- 4ΊΊ 9 nasycenou solankou, sušena nad síranem horečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 57 mg (53%) {9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, terč.-butylesteru, ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-dg) 8 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-6,9 (m, 9H) , 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) , 4,75 (s, 2H) a 1,45 (s, 9H).
IR (KBr, cm'1) 1753 a 1678.
MS (FD) m/e 464.
Elementární analýza pro C26H25N2O4CI:
Vypočteno: C, 67,17; H, 5,42; N, 6,03.
Nalezeno: C, 64,02; H, 5,33; N, 5,77.
E. {9-[(2-Chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina
Roztok {9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, terč.-butylesteru, (46 mg, 0,1 mM) v 3 ml kyseliny trifluoroctové byl míchán při teplotě okolí po dobu 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozetřeno s diethyletherem/hexany, potom sušeno za sníženého tlaku a to poskytlo 40 mg (98%) {9-[(2chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny ve formě bílého prášku.
lH NMR (DMSO-dĚ) δ 12,9 (br s, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,4-7,3 (m, 3H), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz),
7,1 -7,0 (m, 3H) , 6, 6 (d, 1H, J - 8 Hz), 6,3 (d, 1H, J - 8 Hz
5,7 (s, 2H) a 4,8 (s, 2H)
IR (KBr, cm -1) 3430, 1735 a 1635.
MS (ES) m/e 407,409.
478
Elementární analýza pro C22H17N2O4C1:
Vypočteno: C, 64,63; H, 4,19; N, 6,85.
Nalezeno: C, 64,60; H, 4,08; N, 6,7
Příklad 40
Příprava {9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, sodné soli
E
A. 9-[(2,3-Difluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu (973 mg, 4,0 mM) , a-brom-2,3-difluortoluenu (1,01 g, 4,8 mM) a uhličitanu draselného (553 mg, 4,0 mM) v 10 ml DME byla míchána při teplotě okolí po dobu 73 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H2O, 1 N HC1, H2O, nasyceným NaHCO3, H2O a nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrována, koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem/ethylacetát) a to poskytlo 1,04 g (70%) 9• Φφφ φ φ
- 479 [(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-onu ve formě snědé pevné látky.
lH NMR (CDCI3) δ 7,4 {d, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,15-6,9 (m, 5H) , 6,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H), 2,9 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,25 (m , 2H) .
IR (KBr, cm'1) 1719 a 1650.
MS (ES) m/e 368,370.
Elementární analýza pro C2iHnNO3F2:
Vypočteno: C, 68,29; H, 4,64; N, 3,79.
Nalezeno: C, 68,50; H, 4,62; N, 3,94.
B. 9-[(2,3-Difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol
Roztok 9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l, 2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (490 mg, 1,32 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (336 mg, 1,45 mM) v 70 ml toluenu byl míchán při teplotě 80-90 °C po dobu 2,25 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografii na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 165 mg (34%) 9-((2,3difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
lH NMR (CDC13) δ 10,25 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (d,
1H, J = 8 Hz), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,9 (d, 1H, J = 8
Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,8 (m, 1H) , 6,35 (t, 1H, J = 8
Hz), 5,6 (s, 2H) a 4,1 (s, 3H).
IR (KBr, cm1) 3025 a 1684.
MS (ES) m/e 366,368.
Elementární analýza pro C21HiSNO3E2:
Vypočteno: C, 68,66; H, 4,12; N, 3,81.
Nalezeno: C, 69,54; H, 4,44; N, 3,81.
480
C. 9-((2,3-Difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol
Roztok 9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (514 mg, 1,4 mM) v 5 ml THF a 20 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl míchán při teplotě okolí po dobu 94 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HCl. Vodná vrstva byla extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promýván H20 a nasycenou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientemhexanů/ethylacetátu) a to poskytlo 320 mg (65%) 9[ (2,3-difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
!H NMR (DMSO-dg) δ 10,45 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H) , 8,4 (br s,
1H), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 4H) , 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (m, 1H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 8 Hz) a 5,9 (s, 2H) .
IR (KBr, cm'1) 3350, 3125, 1628, 1598 a 1583.
MS (ES) m/e 351,353.
Elementární analýza pro C2oH14N202F2:
Vypočteno: C, 68,18; H, 4,01; N, 7,95.
Nalezeno: C, 68,15; H, 4,23; N, 8,01.
D. {9—((2,3-Difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylíoxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,51 ml, 1,12 mM) byl přidán do roztoku 9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoy1karbazolu (303 mg, 0,86 mM) v 5 ml DME při teplotě okolí. Po uplynutí 15 minut byl přidán methyl-bromacetát (270 mg, 1,72 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18
481 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H20, 1 N HCl,
H20 a nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem} a to poskytlo 295 mg (80%) {9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (CDC13) δ 7,5-7,3 (m, 5H) , 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,8 (m, 1H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,2 (br s, 1H), 6,0 (br s, 1H), 5,6 (s, 2H) , 4,9 (s, 2H) a 3,8 (s, 3H) . IR (KBr, cm'1) 3432, 3180, 1774, 1766, 1674.
MS (ES) m/e 425.
Elementární analýza pro <-23ΗΐθΝ2Ο4F2:
Vypočteno: C, 65,09; H, 4,28; N, 6,60.
Nalezeno: C, 64,11; H, 4,12; N, 6,32.
E. {9-[(2,3-Difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, sočná sůl
Suspenze {9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, methylesteru, (85 mg, 0,2 mM) a 0,22 ml (0,22 mM) 1 N NaOH v 5 ml ethanolu byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě 25 °C. Bylo přidáno malé množství diethyletheru/hexanů, potom směs byla silně ochlazena v ledničce. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván malým množstvím EtOH/diethyletheru/hexanů, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 77 mg (89%) {9-[(2,3difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, sodné soli, ve formě bílého prášku.
bi NMR (DMSO-df,) δ 7,7-7,2 (m, 6H), 7,2-7,0 (m, 3H), 6,6 (d,
1H, J = 8 Hz), 6,45 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) a 4,35 (s,
2H) .
• ··*
- 482
IR (KBr, cm'1) 3467, 3390, 1662 a 1616.
MS (ES) m/e 409,411,433.
Elementární analýza pro C22Hi5N2O4F2Na:
Vypočteno: C, 61,12; H, 3,50; N, 6,48.
Nalezeno: C, 61,34; H, 3,38; N, 6,41.
Příklad 41
Příprava {9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyseliny, sodné soli
A. 9-((2,6-Difluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu (973 mg, 4,0 mM) , a-brom-2,6-difluortoluenu (1,01 g, 4,8 mM) a uhličitanu draselného (553 mg, 4,0 mM) v 10 ml DMF byla míchána při teplotě okolí po dobu 74 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H20, 1 N HCl, H2O, nasyceným NaHCCb,
H20 a nasycenou solankou, sušena hořečnatým, filtrována, koncentrována sloupcovou chromatografií na nad bezvodým síranem Residuum bylo čištěno silikagelu (vymývání ·♦· «
• «
- 483 methylenchloridem/ethylacetát) a to poskytlo 1,04 g (70%) 9[(2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-onu ve formě snědé pevné látky.
ΤΗ NMR (CDC13) δ 7,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,35-7,2 (m, 3H) , 6,95 (t, 2H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,05 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,25 (m, 2H).
IR (KBr, cm'1) 1728 a 1655.
MS (ES) m/e 370.
Elementární analýza pro C2iHi7NO3F2:
Vypočteno: C, 68,29; H, 4,64; N, 3,79.
Nalezeno: C, 68,51; H, 4,82; N, 3,78.
B. 9-[(2,6-Difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol
60% olejová disperze hydridu sodného (257 mg, 6,42 mM) byla přidána do roztoku 9-[{2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy1,2-dihydrokarbazol-4(3H)-onu (1,03 g, 2,79 mM) v 7 ml dioxanu při teplotě okolí. Po uplynutí 5 minut byl přidán methylbenzensulf inát (0,6 ml, 4,46 mM) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1,75 hodin. Směs byla zředěna pomocí 10 ml dioxanu, potom byla přidána ledová kyselina octová (0,37 ml, 6,42 mM). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 45 min, ochlazena na teplotu okolí, zředěna ethylacetátem, promývána třikrát nasyceným NaHCO3 a nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání toluenem) a to poskytlo 480 mg (47%) 9[(2,6-difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
fcfc « ·
- 484 NMR (CDC13) 6 10,15 (s, 1H) , 7,95 (d,
1H, J = 8 Hz), 7,5-7,0 (m, 4H), 6,9-6,8
4,1 (s, 3H).
IR (KBr, cm1) 3040 a 1682.
MS (ES) m/e 366,368.
Elementární analýza pro C21H15NO3F2:
Vypočteno: C, 68,66; H, 4,12; N, 3,81.
Nalezeno: C, 69,48; H, 4,07; N, 4,11.
C. 9-[(2,6-Difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol Roztok 9-((2,6-difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (514 mg, 1,4 mM) v 5 ml THF a 20 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl míchán při teplotě okolí po dobu 64 hodin. pH bylo upraveno na hodnotu 10,5 přidáním 5 N HCI. Výsledný precipitát byl shromážděn filtrací, resuspendován v H2O, pH bylo upraveno na hodnotu 11,7 přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Výsledný precipitát byl shromážděn filtrací. Precipitát byl rozpuštěn v ethylacetátu, promýván třikrát 5 N NaOH, H2O a nasycenou solankou, sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrován, koncentrován a to poskytlo 310 mg (70%) 9-[(2,6-difluorfenyl)methyl·]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazolu ve formě žluté pevné látky.
lH NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,0 (m, 7H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) a 5,7 (s,2H} .
IR (KBr, crn.'1) 3404, 3113, 1626 a 1587.
MS (ES) m/e 351,353.
Elementární analýza pro 02οΗι4Ν202Ε2:
Vypočteno: C, 68,18; H, 4,01; N, 7,95.
Nalezeno: C, 68,45; H, 4,01; N, 7,87.
1H, J = 8 Hz) , 7,5 (d, (m, 3H) , 5,6 (s, 2H) a
- 485
D. (9-[(2,6-Difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,49 ml, 1,07 mM) byl přidán do roztoku 9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoy1karbazolu (290 mg, 0,82 mM) v 5 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynuti 15 minut byl přidán methyl-bromacetát (259 mg, 1,65 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Směs byla zředěna pomocí H2O a výsledný bílý precipitát shromážděn filtrací, rozetřen s diethyletherem/hexany a sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 228 mg (65%) {9- [ (2,6difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky.
NMR (CDC13) δ 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45-7,2 (m, 5H) , 6,85 (t, 2H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (br s, 1H), 6,0 (br s, 1H), 5,5 (s, 2H) , 4,9 (s, 2H) a 3,8 (s, 3H).
IR (KBr, cm'1) 3432, 3170, 1762 a 1675.
MS (ES) m/e 425.
Elementární analýza pro C23HiaN2O4F2:
Vypočteno: C, 65,09; H, 4,28; N, 6,60.
Nalezeno: C, 65,05; H, 4,40; N, 6,53.
E. (9-[(2,6-Difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctová kyselina, sodná sůl
Suspenze í 9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, methylesteru, (85 mg, 0,2 mM) a 0,22 ml (0,22 mM) 1 N NaOH v 5 ml ethanolu byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě 25 °C. Bylo přidáno malé množství diethyletheru/hexanů, potom směs byla silně ochlazena v ledničce. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtraci, promýván malým množstvím EtOH/diethyletheru/hexanů, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 82 mg (95%) (9-((2,6·♦··
- 486 difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctové kyseliny, sodné soli, ve formě bílého prášku, lH NMR (DMSO-d6} δ 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (br s, 1H) , 7,45-7,3 (m, 3H), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1-7,0 (m, 4H), 6,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H) a 4,3 (s, 2H).
IR (KBr, cm’1) 3470, 3360, 1658 a 1606.
MS (ES) m/e 409,411,433.
Elementární analýza pro C22Hi5N2O4F2Na:
Vypočteno: C, 61,12; H, 3,50; N, 6,48.
Nalezeno: C, 59,18; H, 3,70; N, 6,19.
Příklad 42
Příprava {9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctové kyseliny, sodné soli
A. 9-((2,6-Dichlorfenyl)methyl]-5-ka rbomethoxy-1,2 dihydrokarbazol-4(3H)-on
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2~dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu (973 mg, 4,0 mM) , a-brom-2,6-díchlortoluenu (1,19 g, 4,8 mM) a uhličitanu draselného (553 mg, 4,0 mM) v 10 ml DMF byla míchána
487 • · ♦ při teplotě okolí po dobu 24 hodin.Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H20, 1 N HCl, H20, nasyceným NaHCCb,
H20 a nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrována, koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografii na silikagelu (vymývání methylenchloridem/ethylacetátem) a to poskytlo 900 mg (56%) 9[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l, 2-dihydrokarbazol4(3H)-onu ve formě bílé pěny.
ΤΗ NMR (CDC13) δ 7,4-7,2 (m, 6H) , 5,6 (s, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 2,9 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6 Hz) a 2,2 (m, 2H).
IR (KBr, cm'1) 1725 a 1652.
MS (ES) m/e 400,402,404.
Elementární analýza pro C21H17NO3Cl2:
Vypočteno: C, 62,70; H, 4,26; N, 3,48.
Nalezeno: C, 62,98; H, 4,35; N, 3,35.
B. 9-[(2,6-Dichlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol
Roztok 9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (861 mg, 2,14 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (595 mg, 2,57 mM) v 60 ml toluenu byl míchán při teplotě zpětného toku po dobu 3,5 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografii na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 255 mg (29%) 9-[ (2,6dichlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-ka rbazolu ve formě žluté pevné látky.
!H NMR (CDC13) δ 10,05 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,6 (d,
1H, J = 8 Hz), 7,45-7,2 (m, 5H), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,8 (d, 1H, J - 8 Hz), 5,75 (s, 2H) a 4,1 (s, 3H).
rR (KBr, cm1) 3430 a 1668.
MS (ES) m/e
409,411.
*« ·« A· · A
A A · · · · A A · ·
A A A A A A · A · A ¥ • ···
488
Elementární analýza pro C21H15NO3CI2:
Vypočteno: C, 63,02; H, 3,78; N, 3,50.
Nalezeno: C, 63,78; H, 3,82; N, 3,59.
C. 9-[(2,6-Dichlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol
Roztok 9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (240 mg, 0,6 mM) v 5 ml THF a 20 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl míchán při teplotě okolí po dobu 22 hodin. Výsledný precipitát byl shromážděn filtrací a sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 151 mg (65%) 9-[(2,6dichlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
rH NMR (DMSO-d6) Ó 10,35 (s, 1H) , 8,8 (br s, 1H) , 8,4 (br s,
1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,3 (m, 5H) , 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz) a 5,85 (s,
2H) .
IR (KBr, cm'1) 3429, 1631 a 1597.
MS (ES) m/e 385,387.
Elementární analýza pro C20H14N2O2CI2:
Vypočteno: C, 62,35; H, 3,66; N, 7,27.
Nalezeno: C, 62,87; H, 3,99; N, 6,00.
D. (9-[(2,6-Dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl Joxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,23 ml, 0,49 mM) byl přidán do roztoku 9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoy1karbazolu (146 mg, 0,38 mM) v 5 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 15 minut byl přidán methyl-bromacetát (119 mg, 0,76 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 17 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H2O, 1 N HC1, H2O, nasyceným NaHCCh a nasycenou solankou, sušena nad síranem • ·· ·
- 489 • * • ·
hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 83 mg (48%) {9—[(2,6— dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě snědé pevné látky.
XH NMR (DMSO-de) δ 7,5-7,0 (m, 10H) , 6,55 (d, 1H,J = 8 Hz), 5,8 (s, 2H), 4,9 (s, 2H) a 3,75 (s, 3H).
IR (KBr, cm’1).
MS (ES) m/e 457,459.
E. {9-[(2,6-Dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, sodná sůl
Suspenze (9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny, methylesteru, (45,7 mg, 0,1 mM) a 0,11 ml (0,11 mM) 1 N NaOH v 5 ml ethanolu byla míchána po dobu 22 hodin při teplotě 25 °C. Bylo přidáno malé množství diethyletheru/hexanů, potom byla směs silně ochlazena v ledničce. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván malým množstvím EtOH/diethyletheru/hexanů , potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 40 mg (86%) (9-[(2,6dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctové kyseliny, sodné soli, ve formě bílého prášku.
lH NMR (DMSO-d6) δ 7,6-7,4 (m, 6H) , 7,3 (t, IH, J = 8 Hz), 7,2 (t, IH, J = 8 Hz), 7,0 (d, IH, J = 8 Hz), 6,9 (t, IH, J = 8 Hz), 6,5 (d, IH, J = 8 Hz), 5,8 (s, 2H) a 4,25 (s, 2H).
MS (ES) m/e 441,443,445.
Přiklad 43
Příprava {9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, sodné soli ««•4
ocf3
A. 9-[(3-Trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu (935 mg, 3,85 mM), 3-trifluormethoxybenzyl bromidu (1,0 g, 3,93 mM) a uhličitanu draselného (531 mg, 3,85 mM) v 20 ml DMF byla míchána při teplotě okolí po dobu 17 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H20 a nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrována, koncentrována a to poskytlo 1,6 g (100%) 9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5karbomethoxy-1,2-dihydrokarbazol-4(3H)-onu ve formě pěny.
TH NMR (DMSO-d6) δ 7,7 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,45 (t, 1H, J =
Hz), 7,3-7,1 (m, 4H), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H) ,
3,8 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,45 (m, 2H) a 2,1 (m, 2H).
IR (CHC13, cm'1) 1729, 1647, 1439, 1259, 1176 a 1116.
MS (ES) m/e 418.
Elementární analýza pro C22Hi8NO4F3:
Vypočteno: C, 63,31; H, 4,32; N, 3,36.
Nalezeno: C, 63,12; H, 4,35; N, 3,31.
- 491
Β. 9-[(3-Tri fluormethoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol
Roztok 9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (0,75 g, 1,8 mM) a 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonu (490 mg, 2,16 mM) v 70 ml toluenu byl míchán při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 300 mg (40%) 9-((3trifluormethoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
JH NMR (DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H) , 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,57,0 (m, 8H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H) a 3,85 (s, 3H) . IR (KBr, cm'1) 3200, 1673, 1441, 1268, 1217, 1173 a 753.
MS (ES) m/e 414,416.
Elementární analýza pro C22H16NO3F3
Vypočteno: C, 63,61; H, 3,86; N, 3,37.
Nalezeno: C, 63,40; H, 3,99; N, 3,43.
C. 9-[(3-Trifluormethoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarba zol
Roztok 9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5karbomethoxy-karbazolu (260 mg, 0,62 mM) v 10 ml THF a 30 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl intenzivně míchán po dobu 132 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HC1. Vodná vrstva byla extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promývány H2O a nasycenou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografi i na silikagelu (vymývání gradientem hexanů/ethylacetátu) a to poskytlo 150 mg (60%) 9-((3♦ *
- 492 • 4« «tt ·· » · 4 4 • 4 4 · * 4
4 · 4 « 4 4 4
4 4 · « trifluormethoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve
formě bělavé pevné látky.
LH NMR (DMSO-de) δ 10,5 (s , 1H) , 8,8 (br s, 1H), 8,4 (br s,
1H), 7,85 (dd, 1H, J = 1 a 8 Hz), 7,5-7,15 (m, 5H), 7,1 (d, 1H,
J = 8 Hz) , 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz ), 5,95
(d, 1H, J = 8 Hz) a 5, 65 (s , 2H} .
IR (KBr, cm'1) 3431 , 3203 t 1629, 1601, 1580 , 1548, 1446 , 1330,
1261, 1215 a 777.
MS (ES) m/e 399,401.
Elementární analýza pro C21H15N2O2F3:
Vypočteno: C, 63,00; H, 3,75; N, 7,0.
Nalezeno: C, 63,15; H, 4,07; N, 6,84.
D. {9-[(3-Trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester
40% Methanolový Triton B (0,15 ml, 0,34 mM) byl přidán do roztoku 9-[(3-trifluormethoxyfenyl·)methyl]-4-hydroxy-5karbamoyl-karbazolu (115 mg, 0,28 mM) v 8 ml DMFpři teplotě okolí. Po uplynutí 3 minut byl přidán methyl-bromacetát (65 mg, 0,41 mM) a výsledná směs byla míchána pří teplotě okolí po dobu 23 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H2O a nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání ethylacetátem) a to poskytlo 112 mg (83%) {9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol4-yl)oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky.
[H NMR (DMSO-dg) δ 7,6 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,55 (br s, 1H), 7,57,0 (m, 9H) , 6,6 (d, 1H, J - 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,9 (s, 2H) a
3,7 5 (s, 3H) .
• ··«
- 493 ·· »· • · · · • * · ·
IR (KBr, cm'1) 3488, 3141, 1763, 1674, 1501, 1444, 1269, 1215,
1178, 1102, 772 a 714.
MS (FD) m/e 472.
Elementární analýza pro C24H19N2Q5F3:
Vypočteno: C, 61,02; H, 4,03; N, 5,93.
Nalezeno: C, 61,05; H, 4,17; N, 5,81.
E. {9—[(3-Trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, sodná sůl
Suspenze (9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, methylesteru, (22,4 mg, 0,047 mM) a 0,065 ml (0,065 mM) 1 N NaOH v 5 ml ethanolu byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum suspendováno v EtOH. Výsledný bílý precipitát byl shromážděn filtrací, promýván malým množstvím EtOH, potom sušen za sníženého tlaku a to poskytlo 9 mg (41%) {9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, sodné soli, ve formě bílého prášku.
MS (ES) m/e 457,459.
Příklad 44
Příprava (9-[(2-bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctové kyseliny ·«*·
- 494 · »» «· »· .* · ··» * 9 · • · · · ··· · · · · • · · · · *· ·,»··· • « · · · · · t · ·» *» ··
A. 2-Karbomethoxy-6-nitro-2'-methoxy-bifenyl
Roztok methyl-2-chlor-3-nitrobenzoátu (2,16 g, 10,0 mM) , kyseliny 2-methoxybenzenborité (1,64 g, 10,5 mM) , tetrakis(trifenylfosfin)paladia (O) (584 mg, 0,5 mM) a 2 M vodného uhličitanu sodného (10,5 ml, 21,0 mM) v 50 ml THF byl zabalen v hliníkové folii a míchán při teplotě zpětného toku po dobu 27 hodin. THF byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum rozpuštěno v ethylacetát. Směs byla promývána H2O, 1 N HCl, H2O, nasyceným NaHCO3 a nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Výsledný světle hnědý olej byl čištěn sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (vymývání gradientem toluenu/ethylacetátu) a to poskytlo 2,0 g (69%) 2-karbomethoxy-6-nitro-2'' -methoxy-bifenylu ve formě žluto-oranžové pevné látky.
‘H NMR (CDC13) δ 8,05 (d, IH, J = 8 Hz), 7,95 (d, IH, J - 8 Hz), 7,55 (t, IH, J = 8 Hz), 7,35 (t, IH, J = 8 Hz), 7,05 (d, IH, J - 8 Hz), 7,0 (t, IH, J = 8 Hz), 6,9 (d, IH, J = 8 Hz), 3,7 (s, 3H) a 3,6 (s, 3H) .
495
IR (KBr, cm'1) 1730, 1538, 1499, 1366, 1298, 1271, 1130, 774,
765, 759, 752 a 707.
MS (ES) m/e 288.
Elementární analýza pro C^H^NOs:
Vypočteno: C, 62,72; H, 4,56; N, 4,88.
Nalezeno: C, 62,65; H, 4,61; N, 4,72.
B. 9H-4-methoxy-5“karbomethoxy-karbazol
Roztok 2-karbomethoxy-6-nitro-2'-methoxy-bifenylu (144 mg, 0,5 mM) v triethylfosforitanu (339 mg, 0,35 ml, 2,0 mM) byl zahříván na teplotu 150-160 °C v uzavřené trubici po dobu 4 hodiny potom při teplotě okolí po dobu 15 hodin. Směs byla sušena za sníženého tlaku s toluenem, potom čištěna pomocí preparativní TLC na silikagelu (vymývání 4:1 toluenem/ethylacetátem) a to poskytlo 39,0 mg (30%) 9H-4methoxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě snědé pevné látky.
NMR (CDCI3) δ 8,25 (s, 1H) , 7,4-7,2 (m, 4H) , 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz) a 4,05 (s, 6H) .
IR (CHCI3, cm'1) 3274 (br) , 1706, 1602, 1583, 1456, 1431, 1351,
1333, 1294, 1239, 1198, 1175, 1144, 1103, 781 a 724.
MS (ES) m/e 256.
Elementární analýza pro Ci^H^NC^:
Vypočteno: C, 70,58; H, 5,13; N, 5,49.
Nalezeno: C, 70,85; H, 5,29; N, 5,29.
C. 9-[(2-Bifenyl)methyl]-4-methoxy-5-karbomethoxy-karbazol Roztok 9H-4-methoxy-5-karbomethoxy-karbazolu (727 mg, 2,85 mM) v 15 ml DMF byl přidán do 60% NaH disperze v minerálním oleji (342 mg, 8,56 mM, promýván dvakrát hexanem) při teplotě okolí. Když skončil vývin plynu byl přidán 2-(brommethyl)bifenyl (0,79 ml, 4,19 mM) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 19
- 496 - :
A A A
A *
hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a H?0. Ethylacetátová vrstva byla promývána H20, 1 N HCI, H20, nasyceným NaHCO3 a nasycenou solankou, sušena nad síranem horečnatým, filtrována a koncentrována a to poskytlo 1,2 g (100%) 9-[(2-bifenyl)methyl]4-methoxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žluté pevné látky. rH NMR (CDC13) δ 7,6-7,2 (m, 11H) , 7,05 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,65 (d, 1H, J - 8 Hz), 6,6 {d, 1H, J = 8 Hz) , 5,4 (s, 2H) a 4,0 (s, 6H) .
IR (KBr, cm'1) 1727 .
MS (ES) m/e 422.
Elementární analýza pro C2bH23NO3:
Vypočteno: C, 79,79; H, 5,50; N, 3,32.
Nalezeno: C, 79,53; H, 5,61; N, 3,15.
D. 9-[(2-Bifenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol Bromid boritý (1,0 M v methylenchloridu, 1,69 ml, 1,69 mM) byl pomalu přidán do roztoku 9-[ (2-bifenyl)methyl]-4-methoxy-5karbomethoxy-karbazolu (547 mg, 1,3 mM) v 5 ml methylenchloridu při teplotě -10 °C. Po uplynutí 2 hodin, reakce byla zastavena methanolem (1,31 ml, 32,5 mM) a směs byla míchána při teplotě Směs byla zředěna ethylacetátem, H2O, nasyceným NaHCO3/ a nasycenou síranem horečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografi i na silikagelu (vymývání methylenchloridem) a to poskytlo 445 mg (84%) 9-[(2-bifenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žluté pěny.
lH NMR (CDC13) δ 10,35 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,6-7,2 (m, 10H) , 7,05 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,8 (m, 2H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H) a 4,1 (s, 3H).
okolí po dobu 5 hodin, promývána H2O, 1 N HCI, solankou, sušena nad * · * *
497
IR (KBr, cm1) 3200 (br) , 1680, 1596, 1451, 1439, 1427, 1333,
1262, 1217, 1137, 752, 713, 1763 a 703.
MS (ES) m/e 406,408.
Elementární analýza pro C27H21NO3:
Vypočteno: C, 79,59; H, 5,19; N, 3,44.
Nalezeno: C, 80,62; H, 5,73; N, 3,4
E. 9-[(2-Bifenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol Roztok 9-[(2-bifenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu (407,5 mg, 1,0 mM) v 5 ml THF a 20 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl sonikován po dobu 28,5 hodin při teplotě 40-50 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a okyselena na hodnotu pH 1 přidáním 5 N HCI. Vodná vrstva byla extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promývány Η2Ο a nasycenou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethyiacetátu) a to poskytlo 165 mg (42%) 9[(2-bifenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
XH NMR (DMSO-de) δ 10,45 (s, 1H), 8,8 (br s, 1H) , 8,4 (br s,
1H), 7, 6-7,2 (m, HH), 7, 05 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (d, 1H, J =
8 Hz) , 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,35 (d, 1H, J = 8 Hz) a 5,55
<s, 2H).
IR (KBr, cm1) 3451, 3331 a 1639.
MS (ES) m/e 391,393.
Elementární analýza pro C26H20N2O2: Vypočteno: C, 79,57; H, 5,14; N, 7,14. Nalezeno: C, 79,60; H, 5,37; N, 6,90.
498 • · • *· ·
F. {9—[(2-Bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, terč.-butylester
40% Methanolový Triton B (0,2 ml, 0,44 mM) byl přidán do roztoku 9-[(2-bifenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu (141 mg, 0,36 mM) v 5 ml DMF při teplotě okolí. Po uplynutí 5 minut byl přidán terč.-butylbromacetát (107 mg, 0,54 mM) a výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 6,5 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H2O, 1 N HC1, H2O, nasyceným NaHCO3 a nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vymývání gradientem methylenchloridu/ethylacetátu) a to poskytlo 140 mg (76%) {9-[(2-bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, terč.-butylesteru, ve formě bílé pěny.
XH NMR (CDC13) δ 7,6-7,2 (m, 13H) , 7,05 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J - 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H), 4,8 (s, 2H) a 1,45 (s, 9H).
IR (CHC13, cm'1) 1753 a 1674.
MS (ES) m/e 507.
Elementární analýza pro C32H30N2O4:
Vypočteno: C, 75,87; H, 5,91; N, 5,53.
Nalezeno: C, 76,10; Η, 6i2; N, 5,37.
G. {9-[(2-Bifenyl) methyl]- 5-karbamoylkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina
Roztok (9-[(2-bifenyl·)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4 yl}oxyoctové kyseliny, terč.-butylesteru, (116 mg, 0,23 mM) v 3 ml kyseliny trifluoroctové byl míchán při teplotě okolí po dobu 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozetřeno s ethyletherem/hexany, potom sušeno za sníženého tlaku a to poskytlo 103 mg (100%) (9-[(2- 499 bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl)oxyoctové kyseliny ve formě bílého prášku.
NMR (DMSO-dé) δ 12,95 (br s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,65 (d, 2H, J = 8 Hz}, 7,55 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,4 (s, 1H), 1,35-1,2 (m, 6H) , 7,05 (m, 2H) , 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8
Hz), 6,4 (d, 1H, J - 8 Hz), 5,55 (s, 2H) a 4,8 (s, 2H).
IR (KBr, cm’1) 3400, 3200, 1736, 1636, 1618, 1583, 1499, 1455, 1433, 1329, 1249, 1155, 753 a 713.
MS (ES) m/e 449,451.
Elementární analýza pro C28H22N2O4:
Vypočteno: C, 74,65; H, 4,92; N, 6,22.
Nalezeno: C, 15,47; H, 4,77; N, 6,24.
Příklad 45
Esterifikace {9-[(2-bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl}oxyoctové kyseliny na {9-[(2-bifenyl)methyl]-5karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctovou kyselinu, methylester
· 9 *
- 500
Suspenze ( 9-[(2-bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctové kyseliny (35 mg, 0,08 mM) , jodomethanu (12 mg, 0,09 mM) a uhličitanu draselného (13 mg, 0,09 mM) v 2 ml DMF při teplotě okolí po dobu 4,5 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána H2O, nasyceným NaHCO3, H20 a nasycenou solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována a to poskytlo 36 mg (100%) {9—[ (2 — bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bílé pevné látky.
NMR (CDC13) δ 7,6-7,2 (m, 11H) , 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.s (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,8 (br s, 2H), 5,4 (s, 2H), 4,8 (s, 2H) a 3,75 (s, 3H).
IR (KBr, cm'1) 1750 a 1666.
MS (ES) m/e 465.
Elementární analýza pro C29H24N2O4: Vypočteno: C, 74,98; H, 5,21; N, 6,03. Nalezeno: C, 75,09; H, 5,57; N, 5,63.
Příklad 46
Příprava [9-Benzyi-4-karbamoyl-l, 2, 3, 4-tetrahydrokarbazol-5~ yl]oxyoctové kyseliny
- 501
A. 9-benzyl-4-karboxy-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, ethylester.
Roztok 1,50 g {4,02 mmol) 9-benzyl-4-karboxy-8-chlor-5-methoxy1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, ethylesteru, a 0,45 g (4,40 mmol) Et3N v 25 ml EtOH byl zpracován pomocí 0,24 g 5% Pd-C a směs byla hydrogenována za tlaku 60 psi po dobu 16 hodin. Reakční směs byla filtrována a koncentrována za sníženého tlaku a tím se dostalo 1,40 g látky ve formě snědé pevné látky.
XH NMR (CDC13) δ 7,30-1,19 (m, 3H) , 7,03-6, 95 (m, 3H) , 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,22 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,22-4,11 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,75-2,64 (m, 1H) , 2,592,48 (m, 1H), 2,11-1,64 (m, 4H) a 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (CHCI3) 2959, 1725, 1499, 1453, 1260, 1178, 1128 cm'1. Elementární analýza pro C23H25NO3:
Vypočteno: 363,1836
Nalezeno: 363,1834.
B. 9-Benzyl-4-karbamoyl-5-hydroxy-l, 2,3, 4-tetrahydrokarbazol.
• · • ·
- 502
Roztok 1,00 g (2,80 mmol} 9-benzyl-4-karboxy-5-methoxy-1,2,3,4tetrahydrokarbazolu, ethylesteru, v 15 ml CH2C12 o teplotě 0 °C, byl zpracován 22,40 ml (22,40 mmol; 1M v CH2C12) BBr3. Studená lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána dokud analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě (10% EtOAc v hexanech) neprokázala úplné spotřebování výchozího materiálu (1,5 hodin). Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla ukončena přidáním 5,0 ml MeOH. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin a byla koncentrována za sníženého tlaku. Černý olej byl vyjmut v 200 ml CH2C12 a roztok byl promýván H2O (100 ml) a nasyceným vodným NaHCO3 (100 ml) . Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 700 mg černého oleje. Čištění pomocí radiální chromatografie (10 %
EtOAc v hexanech) poskytlo 400 mg 9-benzyl-4-karboxy-5-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, ethylesteru, který byl použit přímo v následující reakci.
Fenol byl vyjmut v 40 ml THE a roztok byl zpracován 10 ml pomocí NH4OH. Reakční nádoba byla uzavřena a směs intenzivně míchána po dobu 13 dní. Reakční směs byla vlita do H20 a směs extrahována EtOAc (3 x 150 ml). Sloučené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4) , filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se dostalo 300 mg hnědé pěny. Radiální chromatografie (3% MeOH v CH2C12) poskytla 50 mg výchozího fenolu a 80 mg (0,03 mmol; 22 %} 9-benzyl-4-karbamoyl-5-hydroxy-l,2,3,4tet rahydrokarbazolu.
'H NMR (CDC13) δ 7,33-7,24 (m, 3H), 7,06-6,97 (m, 3H) , 6,81 (d,
1H, J - 8,1 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,22 (d, 2H, J = 2,2
Hz), 4,20-4,15 (m, 1H), 2,78-2,67 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 1H),
2,35-2,2/ (m, 1H) a 2,09-1,91 (m, 3H), nebyl detekován žádný fenolový proton.
♦ ··» * Φ ♦ · φ φ φ · • Φ · «4
- 503
IR (CHC13) 3007, 1667, 1586, 1567, 1496, 1266 cm'1.
Elementární analýza pro C2oH2iN202:
Vypočteno: 321,1603.
Nalezeno: 321,1607.
C . [9-benzyl-4-karbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5yl]oxyoctová kyselina, methylester.
Roztok 80 mg (0,25 mmol) 9-benzyl-4-karbamoyl-5-hydroxy1.2.3.4- tetrahydrokarbazolu v 2,5 ml DMF byl zpracován 61 mg (0,30 mmol) CS2CO3, následovanými 26 mg (0,30 mmol) methylbromacetátu. Směs byla míchán při teplotě okolí dokud chromatografie na tenké vrstvě neprokázala úplné spotřebování výchozího materiálu (2 hodiny). Reakční směs byla zředěna pomocí H2O (10 ml) a byla extrahována EtOAc (3x10 ml). Sloučené organické vrstvy byly promývány H2O (3 x 20 ml) , sušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno radiální chromatografií (SiO2; 2,5% MeOH v CH2C12) a to poskytlo 50 mg (0,13 mmol; 51%) [9-benzyl-4-karbamoyl1.2.3.4- tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě oleje.
NMR (CDC13) δ 7,33-7,21 (m, 3H) , 7,05-6, 98 (m, 3H) , 6,98 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,46 (br s, 1H) , 6,37 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,52 (br s, 1H) , 5,23 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,79-4,70 (m, 2H),
4,20-4,15 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,63-2,49 (m, 1H) , 2,43-2,35 (m, 1H), 2,25-2,09 (m, 1H) a 1,99-1,78 (m,
2H) .
IR (CHCI3, cm1) 1759, 1670, 1497, 1453, 1440 a 1132.
MS (ES) m/e 393 (Mt1).
Elementární analýza pro C23H24N2O4 :
Vypočteno: C, 70,39; H, 6,16; N, 7,14.
Nalezeno: C, 70,29; H, 6,31; N, 7,08.
fl · · · * • fl flfl · ·
- 504
D. [9-Benzyl-4-karbamoyl-l,2, 3,4-tetrahydrokarbazol-5yljoxyoctová kyselina
Roztok 30 mg (0,076 mmol) [9-benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctové kyseliny, methylesteru, v 1,0 ml THF a 1,0 ml MeOH byl zpracován 0,2 ml 1 N vodného LiOH (0,2 mmol) . Směs byla míchána po dobu 18 hodin. Dalších 0,2 ml 1 N vodného LiOH (0,2 mmol) bylo přidáno a míchání pokračovalo. Po uplynutí 1 hodiny byla směs koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v 2,0 ml H2O a roztok okyselen pomocí 0,2 N vodného HCl. Pevná látka byla filtrována a sušena a to poskytlo 25 mg [9-benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (DMSO-dg) δ 7,36-7,12 (m, 5H) , 7,05-6,83 (m, 5H) , 6,71 (br s, 1H) , 6,35 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,27 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H), 3,93-3,84 (m, 2H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,16-1,95 (m, 2H) ,
1,81-1,64 (m, 2H) a 1 proton maskovaný H2O pikem mezi 2,582,40.
IR (KBr, cm'1) 3435, 2936, 1722, 1644, 1586, 1566, 1495, 1451, 1354, 1227, 1134, 730, 716 a 698.
MS (ES) m/e 377 (M-l) a 379 (M+l).
Elementární analýza pro C22H22N2O4:
Vypočteno: C, 69,83; H, 5,86; N, 7,40.
Nalezeno: C, 70,11; H, 5,76; N, 7,12.
Příklad 47
Příprava {9-[(2-Pyridyl)methylj- 5-ka rbamoylka rbazol-4 yltoxyoctové kyseliny
505
A. 9-[(2-Pyridyl)methyl]-5-karbomethoxy-l, 2-dihydrokarbazol4 { 3H)-on
Suspenze o teplotě 0 °C 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol4(3H)-onu (1,50 g, 6,17 mmol), uhličitanu draselného (2,60 g,
18,8 mmol) a katalytického množství jodidu sodného (přibližně 10 mg), byla zpracována hydrochloridem 2-pikolylchloridu (1,10 g, 6,70 mmol). Studená lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při teplotě okolí 72 hodin. Reakční směs byla vlita do H2O (100 ml) a směs extrahována čtyřikrát ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly promývány čtyřikrát H2O, jednou nasycenou solankou, sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání 70% potom 80% potom 85% EtOAc v hexanech) a to poskytlo 1,70 g (82%) 9-[(2-pyridyl)methyl]-5-karbomethoxy-l, 2-dihydrokarbazoΙΑ (3H)-onu ve formě oleje, který v klidu tuhnul.
NMR (CDC13) δ 8,52 (br s, IH), 7,54-7 , 47 (m, IH) , 7,34-7,26 (m, 2H) , 7,18-7,11 (m, 2H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, IH), 5,34 (s,
2H) , 3,99 (s, 3H), 2,87 (t, 2H, J - 6,0 Hz), 2,50 (t, 2H, J =
6,3 Hz) a 2,20-2,L3 (m , 2H).
IR (CHC13, cm1) 3010, 2953, 1725, 1654, 1463, 1446, 1288 a
1121.
MS (ES) m/e 335 (M+l).
Elementární analýza pro C2oHieN203:
Vypočteno: C, 71,84; H, 5,43; N, 8,38.
Nalezeno: C, 71,70; H, 5,49; N, 8,37.
B. 9-[(2-Pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol Roztok 9-[(2-pyridyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (500 mg, 1,50 mmol) v 2 ml dioxanu byl zpracován hydridem sodným (140 mg; 3,50 mmol; 60% disperze v minerálním oleji) a směs byla míchána po dobu 15 minut. Methyl benzensulfinát (0,32 ml; 2,45 mmol) byl přidán po kapkách a reakční směs byla míchána při teplotě okolí. Po uplynutí 0,5 hodin začal vývin plynu a barva reakční směsi se změnila na tmavě hnědou. Směs byla míchána dokud chromatografie na tenké vrstvě neprokázala úplné spotřebování výchozího materiálu (1 hodina) , kdy byla přidána ledová kyselina octová (0,20 ml; 3,50 mmol) . Dalších 2 ml dioxanu bylo přidáno pro napomáhání míchání a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a zředěna pomocí EtOAc (50 ml). Organická vrstva byla separována, promývána jednou nasyceným vodným NaHCOs a jednou nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem sodným, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno radiální chromatografií na silikagelu (vymývání 20% ethylacetátu v hexanech) a to poskytlo 470,0 mg (94%) 9-[(2-pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu ve formě pevné látky.
NMR (CDClj} δ 10, 37 (s, IH) , 8,61 (d, IH , J - 3,7 Hz), 8,01
(d, IH, J = 7, 8 Hz) , 7, 63 (d, IH, J = 8,3 Hz) , 7,47-7,39 (m,
3H), 7, 19-7,14 ( m, IH) , 6, 94 (d , IH, J = 8, 3 Hz) , 6,84 (d, IH,
► 0 · · > · · 0 · 0 · 0 · • 000
- 507
J = 8,3 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,66 (s, 2H) a 4,10 (s,
3H) .
IR (CHC13, cm'1) 3200 (br) , 1686, 1597, 1442, 1428, 1332, 1286 a 1268 .
MS (ES) m/e 333 (M+l).
Elementární analýza pro C20H16N2O3:
Vypočteno: C, 12,28; H, 4,85; N, 8,43.
Nalezeno: C, 72,44; H, 4,79; N, 8,44.
C. 9-[(2-Pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol Roztok 9-[(2-pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu (480 mg, 1,43 mmol) v 10 ml THF a 40 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl zpracován proudem plynného NH3 pro zajištění nasycení. Reakční nádoba byla uzavřena a směs zahřívána na teplotu 35 °C za míchání dokud chromatografie na tenké vrstvě neprokázala úplné spotřebování výchozího materiálu (20 hodin). THF byl odpařen a vodná vrstva nasycena pevným chloridem sodným. Směs byla extrahován třikrát THF. Sloučené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Pěna byla vyjmuta v horkém ethylacetátu a procházela kolonou silikagelu s použitím ethylacetátu jako vymývacího rozpouštědla a to poskytlo 247 mg (34%) 9-[(2-pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 8,81 (br s, 1H) , 8,46 (d, 1H,
J = 5,8 Hz), 8,36 (br s, 1H) , 7,8 (dd, 1H, J = 2,9 a 6,4 Hz), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J - 7,9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,57 (d, 1H, J =
7,8 Hz) a 5,73 (s, 2H) .
IR (KBr, cm'1) 3404, 3051, 1652, 1618, 1595, 1582, 1567, 1559,
1450, 1436, 1334, 1266, 1226, 776, 763 a 647.
- 508 • ·¥ ¥
MS (ES) m/e 318 (M+l).
Elementární analýza pro C19H15N3O2:
Vypočteno: C, 71,91; H, 4,76; N, 13,24
Nalezeno: C, 72,11; H, 4,70; N, 12,95.
D. {9-[(2-Pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctová kyselina, methylester
Směs 9-[(2-pyridyl)nethyl]-4-hydroxy~5-karbamoyl-karbazolu (216 mg, 0,68 mmol) a CS2CO3 (550 mg; 1,69 mmol) v 5 ml DMF byla zpracována methyl-bromacetátem (0,08 ml; 0,85 mmol). Reakční směs byla míchána dokud analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě neprokázala úplné spotřebování výchozího materiálu (2 hodiny) . Směs byla koncentrována a residuum vyjmuto v H2O (50 ml). Vodná vrstva byla nasycena pevným NaCl a byla extrahována pětkrát pomocí THF. Sloučené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Pevná látka byla rozetřena s EtOAc a to poskytlo 205 mg (77%) (9-[(2pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bělavé pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6} δ 8,47 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,66-7,57 (m, 2H) ,
7,48 (br s, 1H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,19 (br s, 1H) , 7,04 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,71 (s, 2H), 4,89 (s, 2H) a 3,69 (s, 3H) .
IR (CHC13, cm’1) 3380, 3140, 1737, 1675, 1500, 1457, 1354, 1340,
1242, 1158, 772 a 715.
MS (ES) m/e 390 (M+l).
Elementární analýza pro C22Hi9N3O4 :
Vypočteno: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79.
Nalezeno: C, 67,75; H, 5,08; N, 10,66.
- 509
E. {9-((2-Pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, hydrochlorid
Suspenze {9—[(2-pyrldyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl]oxyoctové kyseliny, methylesteru, (75,0 mg, 0,19 mmol) v 1,3 ml THF a 0,4 ml MeOH byla zpracována 0,4 ml 1 N vodného LiOH (0,4 mmol} a směs míchána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs byla koncentrována a residuum čištěno chromatografií s obrácenými fázemi (Vydac Ci8 kolona používající gradient 5% až 40% 0,01% HCI v acetonitrilu v 0,01% HCI v H2O). Frakce obsahující produkt byly lyofilizovány a to poskytlo {9-[(2-pyridyl)methyl]-5-
7,71 (br s, 1H) , 7,62-
7,38 (br s, 1H), 7, 42-
i, 1H, J = 7, 3 Hz) , 6,87
8,3 Hz) , 5,73 (s, 2H) a
mg (96%) karbamoylkarbazol-4-yl(oxyoctové kyseliny, hydrochloridu, ve formě bílého prášku.
lH NMR (DMSO-de) δ 8,50-8,46 (m, 1
7,67 (m, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,3
7,29 (m, 3H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,( (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,58 (d, 1H, .
4,80 (s, 2H), nebyl detekován žádný proton kyseliny.
IR (KBr, cm1) 3381, 1716, 1637, 1593, 1580, 1499, 1454, 1430,
1330, 1287, 1157, 1093, 776 a 720.
MS (ES) m/e 376 (M+l).
Elementární analýza pro C2iHi7N3O4 . HCI:
Vypočteno: C, 61,24; H, 4,41; N, 10,20.
Nalezeno: C, 61,11; H, 4,25; N, 10,23.
Příklad 48
Příprava {9-[{3-pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yl(oxyoctové kyseliny φφφφ • φ φ · φ · φ · φ φ φ ·
- 510
Α. 9-ί(3-Pyridyl) methyl]-5-karbomethoxy-1,2-dihydrokarbazol4(3H)-on.
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu (500 mg, 2,06 mmol), uhličitanu draselného (860 mg,18,8 mmol) a katalytického množství jodidu sodného (přibližně 10 mg), byla zpracována hydrochloridem 3-pikolylchloridu (500 mg, 3,05 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí 19,5 hodin. Směs byla vlita do H2O (100 ml) a směs extrahována čtyřikrát ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly promývány čtyřikrát H20, jednou nasycenou solankou, sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání 5% MeOH v EtOAc) a to poskytlo 550 mg (80%) 9-[(3-pyridyl)methyl]-5karbomethoxy-1,2-dihydrokarbazol-4(3H)-onu ve formě bílé pevné látky.
NMR (CDClí) δ 8,48 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,43 (br s, 1H) ,
7,31 (d, 1H, J = 7,3 Hz} , 7,25-7,09 (m, 5H), 5,29 (s, 2H), 3,97
(s, 3H), 2,80 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,49 (t, 2H, J = 6, 4 Hz) a
2,20-2,12 (m , 2H) .
IR (CHC13, cm'1) 1726, 1656, 14 64 , 1444 , 14 34 , 1289 a 1119.
4« 44 ♦ «4
4 · · 4 · 4 4
4 4
- 511
44 ·
44 « 4 ♦ · 4 • 44 · · 4
MS (ES) m/e 335 (M+l).
Elementární analýza pro C20H1BN2O3:
Vypočteno: C, 71,84; H, 5,43; N, 8,38.
Nalezeno: C, 70,97; H, 5,89; N, 8,53.
B. 9- [ (3-Pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol. Roztok 9-[(3-pyridyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu {456 mg, 1,31 mmol) v 3 ml dioxanu byl zpracován hydridem sodným (128 mg; 3,20 mmol; 60% disperze v minerálním oleji) a směs byla míchána po dobu 15 minut. Methyl benzensulfinát (0,32 mi; 2,45 mmol) byl přidán po kapkách a reakční směs byla zahřívána na teplotu 70 °C, dokud analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě neprokázala úplné spotřebování výchozího materiálu (2 hodiny). Reakční směs byla ochlazena a zředěna pomocí EtOAc (50 ml). Organická vrstva byla separována, promývána jednou nasyceným vodným NaHCO3 a jednou nasycenou solankou, sušena nad bezvodým síranem sodným, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno radiální chromatografií na silikagelu (vymýváni 20% potom 30 % potom 50% potom 75% ethylacetátu v hexanech) a to poskytlo 400 mg (92%) 9-[ ( 3-pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H) , 6,56 (d, 1H, J =
7,8 Hz), 5,67 (s, 2H) a 3,80 (s, 3H) .
IR (KBr, cm'1) 1722 , 1585, 1459, 1431, 1331, 1321,
1136, 781 a 763.
MS (ES) m/e 333 (M+l) .
Elementární analýza pro C2oHi6N203:
Vypočteno: C, 72,28; H, 4,85; N, 8,43.
1292, 1278, *♦*·
- 512 ·* ·» · · >
Nalezeno: C, 72,37; H, 4,67; N, 8,71.
C. 9-[(3-Pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol.
Roztok 9- [(3-pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu (362 mg, 1,09 mmol) v 15 ml THF a 60 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného byl zpracován proudem plynného NH3 pro zajištění nasycení. Reakční nádoba byla uzavřena a směs zahřívána na teplotu 35 °C za míchání dokud chromatografie na tenké vrstvě neprokázala úplné spotřebování výchozího materiálu (48 hodin). Směs byla neutralizována na hodnotu pH 8 pomocí 5 N vodného HCl, nasycena pevným chloridem sodným a extrahována dvakrát THF. Sloučené organické vrstvy byly koncentrovány. Výsledná pěna byla vyjmuta v a minimálním množství THF a přivedena na silikagelovou kolonu, která byla preekvilibrována pomocí EtOAc. Vymývání EtOAc poskytla 255 mg (74%) 9—[(3— pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu ve formě žluté pevné látky.
}H NMR {DMSO-dĚ) 5 10,46 (s, 1H) , 8,79 (br s, 1H) , 8,43 (d, 1H,
J = 1,5 Hz), 8,39 (dd, 1H, J = 1,4 a 4,9 Hz), 8,35 (br s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48-7,22 (m, 6H),7,13 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 7,8 Hz) a 5,73 (s, 2H).
IR (KBr, cm'1) 3436, 3198 (br) , 1629, 1619, 1599, 1580, 1564,
1547, 1444, 1433, 1329, 1263 a 776.
MS (ES) m/e 318 (M-t-1) .
Elementární analýza pro Ci9H15N3O2:
Vypočteno: C, 71,91; H, 4,76; N, 13,24.
Nalezeno: C, 72,10; H, 4,66; N, 13,19.
D. (9-[(3-PyridylJmethyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester.
·· ** **- ·· • «« · · · ;
• ··» · · * ·
4 ct ·· * * * * *· • « · · · „· » ·» *·
513
Směs 9-[ (3-pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu (225 mg, 0,71 mmol) a Cs2CO3 (580 mg; 1,78 mmol) v 5 ml DMF byla zpracována methyl-bromacetátem (0,09 ml; 0,95 mmol). Reakčni směs byla míchána dokud analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě neprokázala úplné spotřebování výchozího materiálu (2 hodin) . Směs byla koncentrována a residuum vyjmuto v H2O (50 ml). Vodná vrstva byla nasycena pevným chloridem sodným a byla extrahován pětkrát THF. Sloučené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Pevná látka byla rozetřena s THF a potom EtOAc a to poskytlo 85 mg {9-[(2-pyridyl}methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě bělavé pevné látky. Matečné tekutiny z triturace byly chromatografován na silikagelu použitím radiální chromatografie (0,5% potom 1% potom 2% MeOH v CHC13) a to poskytlo dalších 80 mg produktu (165 mg celkově; 60%) .
lH NMR (CDC13) δ 8,53 (br, 2H) , 7,42-7,39 (m, 4H) , 7,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,13 (br s, 1H) , 6,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,17 (br s, 1H), 5,91 (br s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,88 (s, 2H) a 3,79 (s, 3H).
IR (KBr, cm'1) 3367, 3161, 1760, 1733, 1673, 1577, 1501, 1458,
1433, 1418, 1328, 1216, 1202, 1180, 1157, 771 a 714.
MS (ES) m/e 373 (M+-NH2) a 390 (M+l).
E. (9-[(3-Pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarba zol-4-yl[oxyoctová kyselina, hydrochlorid
Suspenze (9-[(3-pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4 yljoxyoctové kyseliny, methylesteru, (85,0 mg, 0,22 mmol) v 1,5 ml THF a 0,48 ml MeOH byly zpracovány pomoci 0,48 ml 1 N vodného LiOH (0,48 mmol.) a směs byla míchána pří teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakčni směs byla koncentrována a residuum
514 čištěno pomocí chromatografie s obrácenými fázemi (Vydac C18 kolona používající gradient 5% až 40% 0,01% HCI v acetonitrilu v 0,01% HCI v H2O). Frakce obsahující produkt byly lyofilizovány a to poskytlo 63 mg (70%) { 9-[(3-pyridyl)methyl]5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctové kyseliny, hydrochloridu, ve formě bílého prášku.
lH NMR (DMSO-de) δ 8,62-8,57 (m, 2H) , 7,77-7,67 (m, 3H) , 7,627,54 (m, 1H), 7,43-7,28 (m, 4H) , 7,09 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,81 (s, 2H) a 4,80 (s, 2H) , nebyl detekován žádný proton kyseliny.
IR (KBr, cm1) 3424, 3324, 1728, 1671, 1655, 1616, 1595, 1579,
1500, 1456, 1421, 1328, 1203, 1156 a 772.
MS (ES) m/e 374 (M-l), 376 (M+l).
Elementární analýza pro C22H17N3O4 - HCI:
Vypočteno: C, 61,24; H, 4,41; N, 10,20.
Nalezeno: C, 61,28; H, 4,25; N, 10,28.
Příklad 49
Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-8-methyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctové kyseliny
A. Příprava ethyl 5-methoxy-8-methyl-l, 2,3, 4tetrahydrokarbazol-4-karboxylátu
Roztok 1,87 g (13,65 mmol) 2-methyl-5-methoxyanilinu a 3,40 g (13,65 mmol) 2-karboethoxy-6-bromcyklohexanonu (Sheehan a Mumaw, JACS, 72,2127 (1950)) v 10 dimethylformamidu byl zahříván na teplotu 55 hodin. Reakční směs byla ochlazena, vlita extrahována dvakrát diethyletherem. Extrakty byly promývány dvakrát vodou a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu ml bezvodého °C po dobu 13 solanky a do
515
použitím směsi 10:1 hexan/ethylacetát a to poskytlo 2,88 g (69 %) směsi diastereomerů N-alkylovaného materiál. Tato směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku v 90 ml benzenu 4,69 g (34,4 mmol) chloridu zinečnatého po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozděleno mezi 80 ml i N HCI a 80 ml ethylacetátu a potom extrahováno ještě jednou ethylacetátem. Organické vrstvy byly promýván vodou a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány a to poskytlo 2,60 g (95%) sloučeniny z podnázvu.
Teplota tání 119-122 °C.
Elementární analýza
Vypočteno: C 71,06; H 7,37; N 4,87
Nalezeno: C 71,35; H 7,25; N 4,92
B. Příprava ethyl 9-benzyl-5-methoxy-8-methyl-l,2,3,4 tetrahydrokarbazol-4-karboxylát
Roztok 1,58 g ethyl 5-methoxy-8-methyl-1,2,3,4 tetrahydrokarbazol-4-karboxylátu v 5 ml dimethylformamidu byl přidán do 0,24 g hydridu sodného (60% v minerálním oleji) v 5 ml dimethylformamidu a míchán po dobu 30 minut při teplotě okolí. Jodid draselný (90 mg) a 0,75 ml benzylbromidu byly potom přidány a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla vlita do 75 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a potom extrahována dvakrát etherem. Extrakty byly promývány vodou a potom solankou, sušen nad síranem sodným a koncentrovány. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi hexan/ethylacetát a to poskytlo 1,09 g (53%) sloučeniny z podnázvu.
ESIMS m/e 378 (M++l>
NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,28-7,19 (m, 3H) ; 6,84 (d, J = 7,4,2H);
6,67 (d, 0 - 7,8,1H); 6,33 (d, J = 7,9,1H); 5,55 a 5,39 (ABq, J
516 = 7,8,2H); 4,17 (q+m, J = 6,9,3H); 3,80 (s, 3H); 2,64 (dt, J = 16,1,5,3,1H); 2,48 (dt,J = 16,6,6,9,1H) ; 2,41 (s, 3H) ; 2,05 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,25 (t, J = 7,3,3H).
C. Příprava 9-benzyl-5-methoxy-8-methyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid
Suspenze 0,38 g chloridu amonného v 15 ml bezvodého toluenu byla ochlazena v ledové lázni a zpracována 3,5 ml 2,0 M roztoku trímethylaluminia v toluenu. Tato směs byla míchána po dobu 1 hodinu při teplotě okolí, poté bylo přidáno 0,762 g (2,02 mmol) ethyl 9-benzyl-5-methoxy-8-methy1-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylátu v 10 ml toluenu a 1 ml dichlormethanu. Směs byla zahřívána na teplotu 50 °C přes noc, ochlazena a a reakce byla zastavena 20 ml vodného 5% HCl roztoku. Ethylacetátové extrakty (3x 100 ml} byly promývány vodou a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány a to poskytlo 0,693 g (98%) sloučeniny z podnázvu.
ESIMS m/e 349 (M++l)
NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,25 (m, 3H) ; 6,83 (d, J = 7,2,2H); 6,74 (d, J = 7,8,1H); 6,40 (d, J = 7,8,1H); 5,93 (br, 1H) ; 5,54 a 5,45 (ABq, J = 17,7,2H); 5,42 (br, 1H); 4,14 (br, 1H); 3,87 (s, 3H); 2,65 (dt, J = 16,4, 4, 1, 1H) ; 2,55-2,36 (m,2H); 2,45 (s, 3H); 1,97-1,86 (m, 3H).
D. Příprava [ 9-benzyl-4-karbamoyl-8-methyl-1, 2 , 3, 4 tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctové kyseliny, methylesteru Roztok 0,661 g 9-benzyl-5-methoxy-8-methyl-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu v 50 ml bezvodého dichlormethanu byl ochlazen na teplotu -40 °C a zpracován po kapkách 1,8 ml bezvodého bromidu boritého. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodiny při teplotě okolí a reakce byla
517 * * 4 · 4 • · · fe « 4 zastavena vlitím na led a přidáním 1 N HCI roztoku. Tato směs byla extrahována dvakrát dichlormethanem a organické vrstvy byly sušeny nad síranem horečnatým a koncentrovány a to poskytlo 0,625 g demethylované sloučeniny.
Roztok 0,55 g tohoto meziproduktu v 10 ml dimethylformamidu byl ochlazen v ledové lázni a zpracován 1,61 g uhličitanu česného a 0,16 ml methyl-bromacetátu. Po míchání po dobu 1 hodinu při teplotě okolí byla reakční směs vlita do vody a extrahována dvakrát ethylacetátem. Extrakty byly promývány vodou a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím methanolu/ 0-2% v dichlormethanu a to poskytlo 0,46 g (69%) sloučeniny z podnázvu.
Teplota tání 209 °C.
Elementární analýza
Vypočteno: C 70,92; H 6,45; N 6,89
Nalezeno: C 70,85; H 6,19; N 6,98
E. Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-8-methyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny
Suspenze 64 mg (0,157 mmol) [9-benzyl-4-karbamoyl-8-methyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl)oxyoctové kyseliny, methylesteru, v 2 ml tetrahydrofuranu a 7 ml methanolu byla zpracována 0,5 ml vodného roztoku 2 N hydroxidu sodného a míchána přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a 1 N HCI roztok. Po další extrakci ethylacetátem byly extrakty promývány solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány a to poskytlo kvantitativní výtěžek (62 mg) sloučeniny z názvu.
ESrMS m/e 393 (M + + l), 391 (M’-l) .
518 * · · ·
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,98 (br, 1H) ; 7,30-7,18 (m, 3H) ;
6,82 (d+br, J = 7,O,3H); 6,73 (br, 1H} ; 6,59 (d, J = 7, 9, 1H) ;
6,26 (d, J = 7,9,1H); 5,53 a 5,45 (ABq, J = 18,1,2H); 4,62 (s, 2H); 3,96 (br, 1H) ; 2,63 (m, 1H); 2,43 (m, 1H) ; 2,34 (s, 3H) ; 2,04 (m, 2H); 1,78 (m, 2H).
Elementární analýza
Vypočteno: C 70,39; H 6,16; N 7,14
Nalezeno: C 70,41; H 6,44; N 6,88
Příklad 50
Příprava [9-benzyl-5-karbamoyl-l-methylkarbazol-4-yl] oxyoctové kyseliny
A. Příprava 5-karbamoyl-4-methoxy-l-methylkarbazol
Roztok 0,805 g 9-benzyl-5-methoxy-8-methyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu v 24 ml karbitolu byl zpracován 1,1 g 5% paladia na uhlí a byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin otevřený na vzduchu. Po ochlazení byl roztok filtrován přes vrstvu celitu a ta potom byla promývána ethylacetátem. Filtráty byly zředěny pomocí etheru a promývány čtyřikrát vodou a sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím methanolu/0-4% v dichlormethanu a to poskytlo 0,166 g (28%) debenzylovaného karbazolu.
ESIMS m/e 255 (M++l), 253 (M+-l)
NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,13 (br, 1H) ; 7,51 (d, J = 8,1,1H);
7,40 (t,J = 1,6,1H); 7,32 (d, J = 1,2,1H); 1,18 (d, J = 1,8,1H); 6,60 (d, J = 8,O,1H); 5,68 (br, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 2,50 (s 3H).
B. Příprava 9-benzy1-5-karbamoyl-4-methoxy-1-methylkarbazol
519
Roztok 0,148 g 5-karbamoyl-4-methoxy-1-methylkarbazolu v 1,1 ml dimethylformamidu byl přidán do 0,026 g hydridu sodného (60% v minerálním oleji) v 0,4 ml dimethylformamidu a míchán po dobu 60 minut při teplotě okolí. Benzylbromid (0,076 ml) byl potom přidán a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla vlita do 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a potom extrahována dvakrát ethylacetátem. Extrakty byly promývány vodou a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány. Residuum bylo proplachováno hexanem a rozpuštěno v dichlormethan, filtrováno a koncentrováno a to poskytlo 0,21 g sloučeniny z podnázvu.
FDMS m/e 344 (M+).
Elementární analýza
Vypočteno: C 76,72; H 5,85; N 8,13
Nalezeno: C 75,20; H 6,19; N 7,54
C, Příprava [9-benzyl-5-karbamoyl-l-methylkarbazol-4-yl] oxyoctové kyseliny, methylesteru
Roztok 0,23 g 9-benzyl-5-karbamoyl-4-methoxy-l-methylkarbazolu v 4 ml dimethylformamidu byl přidán do 1 ml roztoku ethanthiolátu sodného (připraven z 0,116 g hydridu sodného, 60% disperze a z 0,22 ml ethanthiolu pod dusíkovou atmosférou) a zahříván na teplotu 110 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs byla ochlazena, vlita do 20 ml 1 N HCl a extrahována dvakrát ethylacetátem. Extrakty byly promývány dvakrát vodou a potom solankou,sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány.
chromatografováno na silikagelu použitím dichlormethanu a to poskytlo 0,146 g (66%) meziproduktu. Roztok 0,146 g tohoto meziproduktu v 1,5 ml dimethylformamidu byl přidán do 0,021 g hydridu sodného (60% v minerálním oleji) v 0,5 ml.
Residuum bylo methanolu/0-1% v demethylováného • 4
520 dimethylformamidu. Po míchání po dobu 10 minut při teplotě okolí bylo přidáno 0,054 ml methyl-bromacetátu. Po míchání po dobu 5 hodin při teplotě okolí byla reakční směs vlita do vody a extrahována dvakrát ethylacetátem. Extrakty byly promývány vodou a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím methanolu/ 0-2% v dichlormethanu a to poskytlo 0,10 g (56%) sloučeniny z podnázvu.
Teplota tání 228-230 °C
ESIMS m/e 403 (M++l).
Elementární analýza
Vypočteno: C 71,63; H 5,51; N 6,96
Nalezeno: C 71,34; H 5,60; N 6,70
D. Příprava [9-benzyl-5-karbamoyl-l-methylkarbazol-4-yl] oxyoctové kyseliny
Suspenze 32 mg (0,0795 mmol) [9-benzyl-5-karbamoyl-lmethylkarbazol-4-yl]oxyoctové kyseliny; methylesteru, v 1 ml tetrahydrofuranu a 3,5 ml methanolu byla zpracována pomocí 0,3 ml vodného roztoku 2 N hydroxidu sodného a míchána přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozdělen mezi 1:1 ethylacetát/tetrahydrofuran a 0,2 N HC1 íuzLůk. Po další extrakci pomoci 1:1 ethylacetát/tetrahydrofuran byly extrakty promývány solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány a to poskytlo (27 mg) sloučeniny z názvu.
Teplota tání 253-254 °C.
ESIMS m/e 389 (M++l), 387 (M*-l)
NMR (300 MHz, d6-DMSO) 612,83 (br, IH) ; 7,75 (br, IH) ; 7,53 (d, J = 8,2,1H); 7,41-7,34 (m, 2H) ; 7,28-7,17 (m, 3H) ; 7,07 (m,
- 521
2H); 6,90 (d, J = 7,2,2H); 6,49 (d, J = 8,1,1H); 5,89 (s, 2H);
4,79 (s, 2H); 2,52 (s, 3H).
Příklad 51
Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-8-fluor-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny
A. Příprava (2-chlor-4-fluorfenyl)-ethylkarbonát
Roztok 19,16 g 2-chlor-4-fluorfenolu v 65,4 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného byl ochlazen v ledové lázni a zpracován po kapkách 16,3 ml ethylchloroformiátu. Po míchání při teplotě okolí přes noc byla dvoufázová reakční směs zředěna pomocí 100 ml vody a extrahována 300 ml směsi 1:1 pentan/ether. Extrakt byl promýván třikrát 0,02 N roztokem hydroxidu sodného, vodou a potom solankou. Po sušení a odpaření bylo získáno 27,63 g (97%) sloučeniny z podnázvu,
NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,23-7,18 (m, 2H) ; 7,00 (dt, J =
8,4,2,7,1H); 4,35 (q, J = 7,1,2H); 1,40 (t, J = 7,1,3H).
B. Příprava (2-chlor-4-fluor-5-nitrofenyl)-ethylkarbonát Roztok 27,63 g (2-chlor-4-fluorfenyl)-ethylkarbonátu v 60 ml dichlormethanu byl ochlazen v ledové lázni a zpracován po kapkách pomocí 31,86 g 1:2 směsi dýmavé kyseliny dusičné (90%) a koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodiny při teplotě okolí a potom ochlazena ledem a zpracována dalšími 4,5 g téže nitrační směsi, Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí, vlita do 200 ml ledu a vody a extrahována dvakrát dichlormethanem. Extrakty byly promývány vodou a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány a to poskytlo 33,01 g (99%) sloučeniny z podnázvu.
····
522
Teplota tání 50-51 C
Elementární analýza
Vypočteno: C 41,01; H 2,68; N 5,3.1; Cl 13,45 Nalezeno: C 41,03; H 2,59; N 5,38; Cl 13,71
C. Příprava 2-chlor-4-fluor-5-nitroanisolu
Roztok 15,0 g (2-chlor-4-fluor-5-nitrofenyl)-ethylkarbonátu v 100 ml dimethylformamidu byl zpracován 18,6 g uhličitanu česného, 7,1 ml jodomethanu a 7 ml methanolu a míchán přes noc při teplotě okolí. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována dvakrát etherem. Extrakty byly promývány dvakrát vodou a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány a to poskytlo 11,49 sloučeniny z podnázvu.
Teplota tání 69-70 °C Příklad 57, C.
Elementární analýza
Vypočteno: C 40,90; H 2,45; N 6,81; Cl 17,25
Nalezeno: C 41,20; H 2,48; N 6,70; Cl 17,44
D. Příprava 2-fluor-5-methoxyanilinu
Roztok 5,63 g 2-chlor-4-fluor-5-nitroanisolu v 90 ml ethanolu a 5 ml triethylaminu byl hydrogenován při teplotě okolí pod tlakem 60 psi s 1,0 g 5% paladia na uhlí po čtyři hodiny. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Residuum bylo suspendováno v chloroformu a filtrován přes vrstvu silikagelu a potom odpařeno. Toto residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi hexan/chloroform a to poskytlo 2,77 g (72%) sloučeniny z podnázvu.
Teplota táni 253-254 °C.
NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,88 (dd, J = 10, 6, 8, 9, 1H) ; 6,32 (dd, J = 7,4,3,O,1H); 6,20 (dt, J = 8,9,3,2,1H); 3,73 (s, 3H) ; 3,72 (br, 2H).
E. Příprava N-benzyl-2-fluor-5-methoxyanilinu
Tento způsob byl prováděn způsobem podle Tietze a Grote, Chem Ber. 126(12), 2733 (1993). Roztok 2,73 g 2-fluor-5methoxyanilinu a 2,67 g benzaldehydu v 48 ml methanolu byl zpracován 3,43 g chloridu zinečnatého a potom ochlazen v ledové lázni. Kyanoborhydrid sodný (1,58 g) byl přidán při teplotě okolí v průběhu 30 minut a reakční směs byla míchána po pět hodin při teplotě okolí. Po odpaření rozpouštědla bylo residuum suspendováno v 40 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a potom extrahováno dvakrát etherem. Extrakty byly promývány vodou a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány, Residuum bylo rekrystalizováno z hexanu a to poskytlo 2,61 g látky a matečné tekutiny byly chromatografovány na silikagelu použitím směsi 20:1 hexan/ether a to poskytlo dalších 1,4 g sloučeniny z podnázvu (90%).
Teplota tání 56-58 °C.
Elementární analýza
Vypočteno: C 72,71; H 6,10; N 6,06
Nalezeno: C 72,51; H 6,06; N 5,99
E. Příprava ethyl 9-benzyl-5-methoxy-8-fluor-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxylátu
Roztok 0,62 g N-benzyl-2-fluor-5-methoxyanilinu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl ochlazen v ledové lázni a zpracován 11,3 ml 0,5 M bis(trimethylsiiyl)amidu draselného v toluenu. Po míchání po dobu 30 minut bylo přidáno 0,74 g 2karboethoxy-6-bromcyklohexanonu (Sheehan a Mumaw, JACS, 72,2127 (1950)) v 4 mi tetrahydrofuranu a reakční směs byla ponechána zahřát se pomalu na teplotu okolí v průběhu dvou hodin. Reakce byla zastavena nasyceným roztokem chloridu amonného a • ···
4 extrahována dvakrát etherem. Extrakty byly promývány vodou a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány. Toto residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi hexan/ ether a to poskytlo 0,796 g (74%) N-alkylovaných meziproduktových diastereomerů. Tato směs byla zahříván na teplotu zpětného toku v 20 ml benzenu s 0,99 g chloridu zinečnatého přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozděleno mezi 25 ml 1 N HCl a 25 ml ethylacetátu a potom extrahováno ještě jednou ethylacetátem. Organické vrstvy byly promývány vodou a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány a to poskytlo 0,734 g (96%) sloučeniny z podnázvu.
ESIMS m/e 382 (M++l).
Elementární analýza
Vypočteno: C 72,42; H 6,34; N 3,67
Nalezeno: C 72,20; H 6,26; N 3,70
G. Příprava 9-benzyl-5-methoxy-8-fluor-l, 2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu
Ethyl 9-benzyl-5-methoxy-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylát (0,722 g) byl zpracováván podobným způsobem, jaký byl popsán v Příkladu 49, část C a chromatografován na silikagelu použitím 1% methanol v dichlormethanu a to poskytlo 0,482 g (72%) sloučeniny z podnázvu.
ESIMS m/e 353 (Mf + 1) .
Elementární analýza
Vypočteno: C 71,57; H 6,01; N 7,95
Nalezeno: C 71,42; H 5,83; N 7,75
H. Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-8-fluor-1,2,3,4 tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctová kyseliny, methylesteru
- 525 *·· • *
9-Benzyl-5-methoxy-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid (0,170 g) byl přeměněn podobně jak bylo popsáno v Příkladu 49, část D a chromatografován na silikagelu použitím methanolu/ 0-1% v dichlormethanu a to poskytlo 85 mg (50%) sloučeniny z podnázvu.
Teplota tání 183-185 ’C.
Elementární analýza
Vypočteno: C 67,31; H 5,65; N 6,82
Nalezeno: C 67,58; H 5,48; N 6,95
I. Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-8-fluor-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny [9-Benzyl-4-karbamoyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5yl]oxyoctová kyselina, methylester, (71 mg) byl hydrolyzován podobně jak bylo popsáno v Příkladu 50, část D a to poskytlo 65 mg sloučeniny z názvu.
ESIMS m/e 397 (M++l), 395 (M+-l)
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,03 (br, 1H) ; 7,31-7,19 (m, 3H) ;
6,97 (d, J - 7,4,2H); 6,95 (br, 1H) ; 6,70 (d, J = 3,8,1H); 6,67 (dd, J = 12,4,3, 9, 1H) ; 6,28 (dd, J = 8,5,2,6,1H); 5,39 (ABq, 2H) ; 4,64 (s, 2H) ; 392 (br, 1H); 2,71 (m, 1H) ; 2,44 (m, 1H) ; 2,02 (m, 2H); 1,76 (m, 2H).
Příklad 52
Příprava [9-benzy1-5-karbamoyl-1-fluorkarbazol-4-yl)oxyoctové kyseliny
A. Příprava 9-benzyl-5-karbamoyl-4-methoxy-1-fluorkarbazol
- 526 • · ·
« · · · • * · · • flfl · flfl · flflfl
Roztok 0, 458 g 9-benzyl-5-methoxy-8-fluor-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu v 13 ml bezvodého dioxanu pod dusíkovou atmosférou byl zpracován 0,59 g 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonem a zahříván na teplotu zpětného toku po jednu hodinu. Reakční směs byla ochlazena a filtrována a precipitát byl promýván 15 ml dioxanu. Filtrát a promytá tekutina byla vlita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahován třikrát ethylacetátem. Extrakty byly promývány nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a potom solankou; sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány. Toto residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím dichlormethanu/ 0-2% methanolu a to poskytlo 0,45 g sloučeniny z podnázvu.
ESIMS m/e 349 (M++l) .
Elementární analýza
Vypočteno: C 72,42; H 4,92; N 8,04
Nalezeno: C 72,35; H 4,81; N 7,88
B. Příprava [9-benzyl-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4-yl] oxyoctové kyseliny, methylesteru
Roztok 0,45 g 9-benzyl-5-karbamoyl-4-methoxy-l-fluorkarbazolu v 25 ml dichlormethanu byl ochlazen v ledové lázni a zpracován po kapkách pomocí 12 ml 1,0 M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí pomalu během 2 hodin a potom byla reakce zastavena vlitím na led a potom přidáním 50 ml 1 N HCl. Směs byla extrahována dichlormethanem(3 x 200 ml) a extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány a to poskytlo 0,35 g (78%) demethylovaného meziprodukt. Tento meziprodukt (0,215 g) byl alkylován a čištěn podobně jako v Příkladu GHl, část D a to poskytlo 0,166 g (64%) sloučeniny z podnázvu.
ιι«· *·
- 527 Teplota tání 190-191 °C.
Elementární analýza
Vypočteno: C 67,97; H 4,71; N 6,89
Nalezeno: C 67,81; H 4,94; N 6,96
C. Příprava [9-benzyl-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4-yl] oxyoctové kyseliny [9-Benzyl-5-karbamoyl-1-fluorkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina, methylester, (56 mg) byla hydrolyzována a izolována podobně jak bylo popsáno v Příkladu 50, část D a to poskytlo 54 mg sloučeniny z názvu.
FDMS m/e 392 (M+);
ESIMS m/e 393 (M++l), 391 (M+-l)
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,92 (br, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,45 (t, J = 7,5,1H); 7,39 (br, 1H) ; 7,28-7,17 (m, 4H) ; 7,12 (d, J 7,2,1H); 7,07 (d, J = 7,0,2H); 6,51 (dd, J = 8,8,2,7,1H); 5,77 (s, 2H); 4,80 (s, 2H).
Elementární analýza
Vypočteno: C 67,34; H 4,37; N 7,14
Nalezeno: C 66,92; H 4,49; N 6,77
Příklad 53
Příprava [ 9-benzyl-4-karbamoyl-8-chlor-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctové kyseliny
A. Příprava ethyl-9-benzyl-5-methoxy-8-chlor-l, 2, 3, 4tetrahydrokarbazol-4-karboxylátu
N-benzyl-2-chlor-5-methoxyanilin byl připraven podobně jako v Příkladu 51, část E. Roztok 2,07 g benzyl-2-chlor-5methoxyanilinu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl přeměněn podobně jako v Příkladu GH3, část E a chromatografována na
MM *· « · « · · · tt · · · ♦ *4 • Μ»
- 528
silikagelu použitím 15:1 hexanu/ethylacetátu a to poskytlo 1,65 g (50%) sloučeniny z podnázvu. Příklad 59. A.
ESIMS m/e 398 (M++l)
NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,29-7,19 (m, 3H) ; 6,92 (m, 3H) ; 6,36 (d, J - 8,4,1H); 5,87 (d, J = 17,4,1H); 5,53 (d, J = 17,3,1H);
4,16 (m, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 2,66 (dt, J = 16, 3,5,4,1H); 2,49 (dt, J - 16, 6,6,6,1H) ; 2,05 (m, 2H) ; 1, 98-1,79 (m, 2H) ; 1,25 (t, 3H).
B. Příprava 9-benzyl-5-methoxy-8-chlor-l, 2,3, 4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu
Ethyl 9-benzyl-5-methoxy-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylát (1,65 g) byl přeměněn podobně jako v Příkladu 51, část G a to poskytlo 1,54 g (100%) sloučeniny z podnázvu. Příklad 59, B.
Teplota tání 205-8 °C
ESIMS m/e 369 (M++l).
C. Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-8-chlor-l, 2,3, 4tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny, methylesteru 9-Benzyl-5-methoxy-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4 karboxamid (0,405 g) byl přeměněn podobně jako v Příkladu 51, část H a chromatografován na silikagelu použitím dichlormethanu/0-1, 5% methanolu a to poskytlo 0,248 g (53%) sloučeniny z podnázvu. Příklad 59, C.
Teplota tání 185-186 °C.
Elementární analýza
Vypočteno: C 64,71; H 5,43; N 6,56
Nalezeno: C 64,98; H 5,39; N 6,67
444
529
44 ♦· ·« « « 4 » 4 4 <
4 4 4* · ·* · « 4 4t ·· ··· *4» • 4 · 4 4 ·
D. Příprava [9-benzyl-4-karbamoyl-8-chlor-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctové kyseliny [9-Benzyl-4-karbamoyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5yl]oxyoctová kyselina; methylester, (58 mg) byl hydrolyzován podobně jak bylo popsáno v Příkladu 49, část E a to poskytlo 54 mg sloučeniny z názvu. Příklad 59, D.
ESIMS m/e 413 (M++l), 411 (M+-l)
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,05 (br, 1H) ; 7,30-7,18 (m, 3H) ;
6,90 (d+m, J = 7,6,4H); 6,73 (br, 1H) ; 6,39 (d, J = 8,3,1H);
5,77 a 5,58 (ABq, J = 17,5,2H); 4,67 (s, 2H) ; 3,95 (br, 1H) ; 2,66 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,00 (m, 2H); 1,76 (m, 2H). Elementární analýza
Vypočteno: C 64,00; H 5,13; N 6,78; Cl 8,59
Nalezeno: C 62,82; H 5,34; N 6,22; Cl 7,99
Příklad 54
Příprava [9-benzyl-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4-yl]oxyoctové kyseliny
A. Příprava 9-benzyl-5-karbamoyl-4-methoxy-l-chlorkarbazolu Roztok 1,0 g 9-benzyl-5-methoxy-8-methyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu byl oxidován podobně jako v Příkladu 51, část A a chromatografován na silikagelu použitím dichlormethanu/ 0-1% methanolu a to poskytlo 0,66 g (67%) sloučeniny z podnázvu.
FDMS m/e 364 (M+).
Elementární analýza
Vypočteno: C 69,14; H 4,70; N 7,68; Cl 9,72
Nalezeno: C 69,40; H 4,64; N 7,49; Cl 9,98
B. Příprava 5-karbamoyl-4-hydroxy-l-chlorkarbazolu ΐ·Μ «4 ·*
9 4 • · 49
4 4 4 * « 4 • 4 44 » 4* 4
4 4 * 4 4 ·
• 4 »4
Roztok 0,66 g 9-benzyl-5-karbamoyl-4-methoxy-l-chlorkarbazoiu v 40 ml dichlormethanu byl ochlazen v ledové lázni a zpracován po kapkách pomocí 14 ml 1,0 M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Reakčni směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí pomalu během 2 hodin a potom reakce byla zastavena vlitím na led a potom přidáním 50 ml 1 N HCl. Směs byla extrahována dichlormethanem (3 x 200 ml) a extrakty byly promývány solankou, sušeny síranem hořečnatým a koncentrovány. Vodné vrstvy daly precipitát a ten byl potom extrahován dvakrát ethylacetátem, promýván solankou, sušen nad síranem hořečnatým a koncentrován a to poskytlo 0,287 g sloučeniny z podnázvu. První residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím 0,5% methanolu v dichlormethanu a to poskytlo dalších 93 mg sloučeniny z podnázvu. (Celkově výtěžek 80 %)
ESIMS m/e 259 (M+-l)
NMR (300 MHz, d6~DMSO) δ 11,79 (s, 1H); 10,76 (s, 1H); 8,87 (br s, 1H) ; 8,41 (br s, 1H) ; 7,77 (t, J = 4,6,1H); 7,48 (d, J = 4,2,2H); 7,34 (d, J = 8,5,1H); 6,54 (d, J = 8,5,1H).
C. Příprava [5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4-yl]oxyoctové kyseliny, methylesteru
Roztok 0,28 g 5-karbamoyl-4-hydroxy-l-chlorkarbazolu v 6 ml tetrahydrofuranu byl přidán do 0,043 g hydridu sodného (60% v minerálním oleji) v 1 ml tetrahydrofuranu a míchán po dobu 60 minut při teplotě okolí. Methyl-bromacetát (0,11 ml) byl potom přidán a reakčni směs byla míchána přes noc. Reakčni směs byla vlita do 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a potom extrahována dvakrát ethylacetátem. Extrakty byly promývány vodou a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány. Residuum bylochromatografováno na silikagelu s fc *
- 531 • fc • fcfc vymýváním chloroformem a potom 2:1 chloroformem/ethylacetátem a to poskytlo 0,16 g (45%) sloučeniny z podnázvu.
ESIMS m/e 333 (M++l), 335 (M++3), 331 (M+-l)
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,73 (s, 1H); 7,56 (d, J = 8,1,1H);
7.50 (br s, 1H); 7,43-7,35 (m, 2H); 7,18 (br s, 1H); 7,06 (d, J = 7,8,1H); 6,56 (d, J = 8,6,1H); 4,90 (s, 2H); 3,70 (s, 3H).
D. Příprava [9-benzyl-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4yl]oxyoctové kyseliny, methylesteru
Roztok 78 mg [5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4-yl]oxyoctové kyseliny; methylesteru, v 0,8 ml bezvodého dimethylformamid byl přidán do 10 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji) v 0,2 ml dimethylformamidu a míchán po dobu 15 minut. Benzylbromid (0,031 ml) byl potom přidán a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla vlita do vody a okyselena pomocí 1 ml 1 N HCI roztoku a extrahována dvakrát ethylacetátem. Extrakty byly promývány vodou (3x) a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním methanolem/0-2% v dichlormethanem a to poskytlo 40 mg sloučeniny z podnázvu.
ESIMS m/e 423 (M++l) 425 (M*+3)
NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,43-7,22 (m, 7H); 7,06 (d, J = 7,3,2H);
6.51 (d, J = 8,6, 1H) ; 6,05 (s, 2H) ; 5,80 (br, 2H) ; 4,88 (s, 2H); 3,83 (s, 3H).
E. Příprava [9-benzyl-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4-yl·] oxyoctové kyseliny [9-Benzyl-5-karbamoyl-1-chlorkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina;
methylester, (15 mg) byl hydrolyzován podobně jak bylo popsáno v Přikladu 50, část D a to poskytlo 14 mg sloučeniny z názvu.
Teplota tání 240-2 °C
532
ESIMS m/e 409 (M++l), 411 (M++3),407 (M+-l)
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,94 (br, 1H) ; 7,70 (br, 1H) ; 7,61 (d, J = 8,3,1H); 7,43 (t, J - 7,8,1H); 7,36 (m, 2H) ; 7,28-7,19 (m, 3H); 7,13 (d, J = 7,2,1H); 6,99 (d, J = 7,4,2H); 6,63 (d, J = 8,6,1H); 6,08 (s, 2H) ; 4,83 (s, 2H) .
Příklad 55
Příprava [9-[(Cyklohexyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl] oxyoctové kyseliny
A. 9-[(Cyklohexyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4 (3H)-on
Suspenze o teplotě 0 °C 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol4(3H)-onu (1,0 g, 4,11 mmol), katalytické množství Nal (přibližně 10 mg) a K2CO3 (1,1 g, 8,22 mmol) v 10 ml DMF byl zpracován cyklohexylmethylbromidem (0,631 ml, 4,52 mmol). Po míchání přes noc při teplotě okolí bylo přidáno dalších 0,63 ml cyklohexylmethylbromidu a výsledná směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 3 hodiny. Směs byla vlita do H2O (30 ml) a extrahována EtOAc (2 x 25 ml). Sloučené organické vrstvy byly
533 • 4 4 ·
promývány H20 (4 x 50 ml·} , sušeny nad bezvodým Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno radiální chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem 20% až 40% EtOAc/hexany) a to poskytlo 1,36 g (4,01 mmol; 97%) 9-[(cyklohexyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4{3H)-onu ve formě bílé pěny.
IR (CHC13, cm'1) 3011, 2932, 2857, 1725, 1649, 1469, 1446, 1288 a 1120.
MS (ES) m/e 340 (M+l), 453 (M+AcO-).
FAB HRMS m/e,
Vypočteno C2iH26NO3: 340,1913.
Nalezeno: 340,1916 (M+l).
Elementární analýza pro C21H25NO3:
Vypočteno: C, 74,31; H, 7,42; N, 4,13.
Nalezeno: C, 72,65; H, 7,39; N, 4,70.
B. 9-[(Cyklohexyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol Roztok 9-[(cyklohexyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu (1,16 g, 3,42 mmol) a 2,3-dichlor5,6-dikyano-1,4-benzochinonu (853 mg, 3,76 mmol) v 20 ml toluenu byl zahříván na teplotu 80 °C po dobu 3 hodiny. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání CH2C12) a to poskytlo 259 mg (0,768 mmol; 22%) 9[(cyklohexyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žlutého oleje, který pomalu tuhnul.
MS (ES) m/e 338 (M+l), 336 (M-l).
Elementární analýza pro C2iH23NC>3:
Vypočteno: C, 74,75; H, 6,87; N, 4,15.
Nalezeno: C, 74,95; H, 6,99; N, 4,42.
C. 9-[(Cyklohexyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol
534
9-[(cyklohexyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxyTHF a 20 ml byl zpracován Reakční nádoba
Roztok karbazolu (205 mg, 0,608 mmol) v 5 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného proudem plynného NH3 pro zajištění nasycení, byla uzavřena a směs byla zahřívána na teplotu 35 °C za míchání dokud chromatografie na tenké vrstvě neprokázala úplné spotřebování výchozího materiálu (20 hodin). THF byl odpařen a vodná vrstva byla filtrována. Zelený tuhý precipitát byl rozpuštěn v THF a čištěn radiální chromatografií na silikagelu (vymývání CH2C12). Výsledná pěna byla rozetřena s etherem a to poskytlo 138 mg (70%) sloučeniny z názvu ve formě bělavé pevné látky.
IR (KBr, cm1) 3418, 3200, 3131, 1629, 1600, 1443, 1261, 778.
'FAB HRMS m/e,
Vypočteno pro C2oH23N202: 323,1760.
Nalezeno: 323,1760 (M+l).
D. [9-[(Cyklohexyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl] oxyoctová kyselina, methylester
Směs 9-[(cyklohexyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu (60 mg, 0,186 mmol) a CS2CO3 (150 mg; 0,460 mmol) v 2 ml DMF byla zpracována methyl-bromacetátem (0,023 ml; 0,242 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodiny pří teplotě okolí, potom byla zředěna pomocí EtOAc a H20 (10 ml každý). Vodná vrstva byla nasycena pevným chloridem sodným NaCl a extrahována EtOAc (2 x 10 ml). Sloučené organické vrstvy byly promývány H2O (2 x 25 ml), sušeny nad bezvodým Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku. Čištěni surového residua mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem 0% až 90% EtOAc/hexany) následované rozetřením s Et2O/EtOAc poskytlo 45
535 mg (0,114 mmol; 61%) sloučeniny z názvu ve formě bělavé pevné látky.
MS (ES) m/e 395 (M+l), 378 (M+H-NH3) , 453 (M+AcO-).
Elementární analýza pro C23H26N2O4 - 0,3H2O:
Vypočteno: C, 69,08; H, 6,71; N, 7,01.
Nalezeno: C, 69,13; H, 6,71; N, 7,09.
E. [9— [(Cyklohexyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina
Suspenze [9-[(cyklohexyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl] oxyoctové kyseliny, methylesteru, (20 mg, 0,051 mmol) v 0,3 ml THF a 0,1 ml MeOH byla zpracována 0, 1 ml 1 N vodného LiOH (0,1 mmol) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodiny. Reakční směs byla okyselena pomocí 0,2 N HCl a organické látky byly odstraněny za sníženého tlaku. Bílý precipitát byl odfiltrován z vodné vrstvy a proplachován Et2O a to poskytlo 16 mg (0,042 mmol; 83%) kyseliny z názvu ve formě bílého prášku.
MS (ES) m/e 381 (M+l), 364 (M+H-NH3) , 379 (M-l).
Elementární analýza pro C22H24N2O4:
Vypočteno: C, 69,46; H, 6,36; N, 7,36.
Nalezeno: C, 69,34; H, 6,35; N, 7,29.
Příklad 56
Příprava [9-[(Cyklopentyl)methyl]-5-karbamoy1karbazol-4yl]oxyoctové kyseliny
536
A. 9-[(Cyklopentyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4 (3H)-on
Suspenze 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-onu (820 g, 3,37 mmol), katalytického množství Nal (přibližně 10 mg) a K2CO3 (930 mg, 6,74 mmol) v 6 ml DMF byla zpracována cyklopentylmethylchloridem (JOC, 1964, 29, 421-423; 400 mg,
3,37 mmol). Po míchání přes noc při teplotě okolí bylo přidáno dalších 800 mg cyklopentylmethylchloridu a 1 g Nal avýsledná směs byla zahřívána na teplotu 80 °C přes noc. Dalších 800 mg cyklopentylmethyl chloride a 2,2 g Cs2CO3 bylo přidáno a reakční směs byla zahříván na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin. Bylo přidáno dalších 1,6 g cyklopentylmethylchloridu a reakční směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 3 dní. Směs byla vlita do H20 (30 ml) a extrahována EtOAc (3 x 10 ml). Sloučené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno radiální chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem 10% až 40% EtOAc/hexany) a to poskytlo 775 mg (2,38 mmol; 71%) 9[(cyklopentyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol-4 (3 H} — onu ve formě hnědé pěny.
537 ♦
MS (ES) m/e 326 (M+l), 384 (M+AcO-).
Elementární analýza pro C20H23NO3:
Vypočteno: C, 73,82; H, 7,12; N, 4,30.
Nalezeno: C, 74,12; H, 7,21; N, 4,45.
B. 9-[(Cyklopentyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol Roztok 9-[(cyklopentyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-onu {730 mg, 2,24 mmol) a 2,3-dichlor5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (560 mg, 2,47 mmol) v 20 ml toluenu byl zahříván na teplotu 80 °C po dobu 3 hodiny. Směs byla přímo čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývání CH2CI2) a to poskytlo 140 mg (0, 433 mmol; 19%) 9[ (cyklopentyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazolu ve formě žlutého oleje, který pomalu tuhnul.
MS (ES) m/e 324 (M+l) , 322 (M-l).
Elementární analýza pro 02οΗ2!Ν03 . 0,3 H20:
Vypočteno: C, 73,06; H, 6,62; N, 4,26.
Nalezeno: C, 73,19; H, 6,44; N, 4,40.
C. 9-[(Cyklopentyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol Roztok 9-[(cyklopentyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazolu (110 mg, 0,34 mmol) v 3 ml THF a 20 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného proudem plynného NH3 pro zajištění nasycení.
byl zpracován Reakční nádoba byla uzavřena a směs zahřívána na teplotu 35 °C za míchání tenké vrstvě neprokázala úplné THF byl odpařen a pevná látka byla na dokud chromatografie spotřebování výchozího materiálu (20 hodin vodná vrstva byla filtrována. Výsledná rozetřena s etherem a to poskytlo 50 mg (0,162; 48%) sloučeniny z názvu ve formě zelenavé bílé pevné látky.
- 538 -
IR (KBr, cm'1) 3416, 3199, 3126, 1630, 1599, 1442, 1262, 778.
'FAB HRMS m/e,
Vypočteno pro C20H21N2O2: 309,1603.
Nalezeno: 309,1607 (M+l). '
D. [9-[(Cyklopentyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl] oxyoctová kyselina, methylester
Směs 9-[(cyklopentyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazolu (45 mg, 0,146 mmol) a Cs2CO3 (120 mg; 0,365 mmol) v 2 ml DMF byl zpracován methyl-bromacetátem (0,018 ml; 0,19 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodiny při teplotě okolí, potom byla zředěna pomocí EtOAc a H2O (10 ml každý). Vodná vrstva byla nasycena pevným chloridem sodným a extrahována EtOAc (2 x 10 ml). Sloučené organické vrstvy byly promývány H2O (2 x 25 ml), sušeny nad bezvodým Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku. Čištění surového residua mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývání gradientem 0% až 100% EtOAc/hexany) následované rozetřením s Et2O/EtOAc poskytlo 26 mg (0,0683 mmol; 47%) sloučeniny z názvu ve formě snědé pevné látky.
MS (ES) m/e 381 (M+l) , 364 (M+H-NH3) , 439 (M+ACO') .
Elementární analýza pro C23H26N2O4 . 0,lH2O:
Vypočteno: C, 69,13; H, 6,38; N, 7,33.
Nalezeno: C, 68,99; H, 6,39; N, 7,41.
E. [9-[(Cyklopentyl)methyl]-5-karbamoy1karbazol-4-ylJoxyoctová kyselina
Suspenze [9-[(cyklopentyl)methyl]-5-karbamoyl· karbazol-4yl]oxyoctové kyseliny, methylesteru, (20 mg, 0,065 mmol) v 0,3 ml THF a 0,1 ml MeOH byla zpracována 0,1 ml 1 N vodného I.iOH
- 539
4« ·· (0,1 mmol) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodiny. Reakční směs byla okyselena pomocí 0,2 N HC1 a organické látky byly odstraněny za sníženého tlaku. Bílý precipitát byl odfiltrován z vodné vrstvy a proplachován Et2O a to poskytlo 15 mg (0,0409 mmol; 63%) kyseliny z názvu ve formě bílého prášku.
MS (ES) m/e 367 (M+l) , 350 (M+H-NH3) , 365 (M-l).
Elementární analýza pro C2iH22N2O4 . 0,3H2O:
Vypočteno: C, 67,84; H, 6,13; N, 7,53.
Nalezeno: C, 67,73; H, 5,97; N, 7,70.
Příklad 57 [ 5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-(2-thienyl)karbazol-4ylJoxyoctová kyselina
A. Příprava 3-(2-brom-3-karbomethoxyanilino)-5-(2-thienyl) cyklohex-2-en-1-onu
540 · ·« • · 0 · • · ♦ · • 0 0 0 « « »
«0 0*
Připraven s 59% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17C.
XH NMR (CDC13) δ 2,63 (dd, J = 16,5, 118. Hz, 1H) , 2,78-2,96 (m, 3H) , 3,71-3,80 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 5,61 (s, 1H) , 6,23 (br s, 1H), 6,93 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 6, 97-6, 99 (m, 1H) , 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34 (br t, J - 7,8 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 7, 8 Hz, 2H) .
B. Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(2-thienyl)-9Hkarbazol-4(3H)-onu
Připraven s 85% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17D.
NMR (CDClj) 6 2,73 (dd, J = 16,3,11,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J =
16,4,4,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 16,6,10,8 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 16,6,4,5 Hz, 1H), 3,75-3,78 (m, 1H) , 4,03 (s, 3H), 6,88 (br « I»
- 541 >* 4 4 4 4 s, 1H) , 6, 93-6, 96 (m, 1H) , 7,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,22-7,26 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H),9,17 (br s, 1H) .
C. Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9-(fenylmethyl)-2-(2thienyl)karbazol-4(3H)-onu
Připraven s 88% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17E.
!H NMR (CDC13) δ 2,84 (dd, J = 16,5,11,6 Hz, 1H) , 2,97-3,10 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 16,5,4,5 Hz, 1H) , 3,89-3, 96 (m, 1H) , 4,06 (s, 3H) , 5,38 (s, 2H), 6,89-7,00 (m, 4H) , 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,25-7,41 (m, 6H).
D. Příprava 5-karbomethoxy-4-hydroxy-9-(fenylmethyl)-2-(2thienyl)karbazolu
542 ·««·
Připraven s 76% výtěžkem způsobem podle (b) Příkladu 17F.
XH NMR (CDCI3} δ 4,11 (s, 3H) , 5,55 (s, 2H) , 7,07-7,12 (m, 3H) ,
7,16 (s, 2H), 7,24-7,30 (m, 4H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H) .
E. Příprava 5-karbamoyl-4-hydroxy-9-(fenylmethyl)-2-(2thienyl)karbazolu
Připraven s 85% výtěžkem způsobem podle Pří kladu 17G.
NMR (DMSO-d6) δ 5,73 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,08-7,26 (m,
6H), 7,41-7,56 (m, 5H), 7,76 (br t, J = 4,5 Hz, 1H), 8,39 (s,
1H), 8,83 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).
• ·
543
F. Příprava [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-(2-thienyl)karbazol4-yl]oxyoctové kyseliny, methylesteru
Připravena s 92% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17H.
XH NMR (DMSO-d6) δ 3,70 (s, 3H) , 4,99 (s, 2H) , 5,71 (s, 2H) ,
6,85 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11-7,26 (m, 7H), 7,35 (br t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50-7,57 (m, 5H).
G. Příprava [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-(2-thienyl)karbazol4—yl] oxyoctové kyseliny
- 544 * flflfl
Připravena s 98% výtěžkem způsobem podle Příkladu 17 I.
NMR (DMSO-d6) δ 4,90 {s, 2H) , 5,72 (s, 2H) , 6,85 (s, 1H),
7,04-7,26 {m, 7H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,50-7,59 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 12,99 {br s, 1H).
Příklad 58 [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[[(propen-3yl)oxyjmethyl]karbazol-4-yl]oxyoctová kyselina
A. Příprava 5-karbomethoxy-l,2-dihydro-9-(fenylmethyl)-2[ [ (propen-3-yl)oxy]methyl] karbazol-4(3H)-onu
- 545
»« *
Hydrid sodný (63,4 mg, 1,58 mmol} byl přidán do míchaného bezvodého DMF (7 ml) roztoku obsahujícího sloučeninu podle příkladu 19C (480 mg, 1,32 mmol) a allylbromid (0,172 ml, 1,98 mmol) pod dusíkovou atmosférou. Výsledný roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 2 hodiny. Potom směs byla zpracována dvěmi kapkami kyseliny octové předtím než byl koncentrován za sníženého tlaku. Residuum bylo vystaveno chromatografií na oxidu křemičitém (gradient 30-70% ethylacetátu v hexanu) pro získání sloučeniny z podnázvu (395 mg, 74%) ve formě bílé pevné látky.
IR (KBr) 1726, 1654 cm’1.
NMR (CDC13) δ 2,40 (dd, J = 16,5,11,1 Hz, 1H) , 2,57-2,78 (m, 3H), 3,01-3,08 (m, 1H) , 3,41 (dd, J = 9,2,6,9 Hz, 1H) , 3,49 (dd, J = 9,2,4,3 Hz, 1H) , 3,95 (d, J = 5,4 Hz, 2H, -CH2O-), 4,04 (s, 3H, -OCH3), 5,14-5,27 (m, 2H, = CH2) , 5,32 (s, 2H, -NCH2-), 5,80-5,92 (m, 1H, -CH = }, 6,97-7,02 (m, 2H) , 7,207,39 (m, 6H) ;
ESIMS m/e 404 (M++l);
Elementární analýza pro C25H25NO4:
Vypočteno: C, 74,42; H, 6,25.
Nalezeno: C, 74,59; H, 6,07.
B. Příprava 5-karbomethoxy-4-hydroxy-9-(fenylmethyl)-2[ [ (propen-3-yl)oxy]methyl]karbazol ··»« *· ··
- 546
* « • ♦· ·
Připraven s výtěžkem 78% způsobem podle (b) Příkladu 17F.
IR (CHC13) 3200 (br) , 1687 cm'1.
NMR (CDCI3) δ 4,04 (d, J = 5,7 Hz, 2H, -CH2O-) , 4,11 (s, 3H,
-OCH3) , 4,63 (s, 2H, -OCH2-), 5,15-5,31 <m, 2H, = CH2) , 5, 55 (s,
2H, -NCH2-), 5,88-6,02 (m, 1H, -CH = ), 6,81 <s, 1H) , 6, 99 (S,
1H), 7,05-7,09 (m, 2H) , 7,22-7,30 (m, 3H), 7,40 (br t, J = 8,0
Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 8,0 Hz, lH) , 8,00 (d, J ; = 8,0 Hz, 1H) ,
10,48 (s, 1H, -OH);
ESIMS m/e 402 (M++l);
Elementární analýza pro C25H23NO4: Vypočteno: C, 74,80; H, 5,77. Nalezeno: C, 75,08; H, 5,78.
C. Příprava 5-karbamoyl-4-hydroxy-9-(fenylmethyl)-2-[[(propen3-yl)oxy]methyl] karbazolu • ••A
- 547 • A ·· AA «« • · · · A A • A·· A A A · ** · · · A A · A·
A · A A A
AA AA A« AA
Připraven s výtěžkem 75% způsobem podle Příkladu 17G.
IR (KBr) 3420, 3203 (br) , 3121, 1632, 1601 cm’1.
lH NMR (DMSO-dg) δ 3,95 (d, J = 5,3 Hz, 2H, -CH2O~) , 4,50 (s,
2H, -OCHz-), 5,08-5,25 (m, 2H, = CH2) , 5,65 (s, 2H, -NCH2-),
5,83-5,93 (m, 1H, -CH = ), 6,54 (s, 1H) , 7,02-7,05 (m, 3H) , 7,14-7,25 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,73-7,77 (m, 1H), 8,34 (s, 1H, -NH), 8,79 (s, 1H, -NH), 10,53 (s, 1H, -OH);
ESIMS m/e 387 (M++l);
Elementární analýza pro C24H22N2O3:
Vypočteno: C, 74,59; H, 5,74.
Nalezeno: C, 74,85; H, 5,93.
D. Příprava [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[[(propen-3yl)oxy}methyl]karbazol-4-yl]oxyoctové kyseliny,
Μ··
- 548
methylesteru
Připravena s výtěžkem 90% způsobem podle Příkladu 17H.
IR (KBr) 3360, 3167, 1758, 1639 cm1.
NMR (CDC13) δ 3,83 (s, 3H, -OCH3) , 4,00 (d, J = 5,7 Hz, 2H,
-CH2O-), 4,62 (s, 2H, -OCH2-) , 4,91 (s, 2H, -OCH2-), 5,16-5,30 (m, 2H, = CH2), 5,52 (s, 2H, -NCH2-) , 5, 88-6,00 (m, 1H, -CH = ), 6,05 (br s, 2H, -NH2) f 6,59 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,06-7,10 (m, 2H), 7,22-7,41 (m, 6H);
ESIMS m/e 459 (M++l).
E. Příprava [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[[(propen-3yl)oxy]methyl]karbazol-4-yl]oxyoctové kyseliny » *· • fc fc *··
549 fcfc 4 » fc · k fcfc • fcfc I •
• fc a
Připravena s výtěžkem 89% způsobem podle Příkladu 17 1.
IR (KBr) 3453, 3421, 3332, 3220, 2580 (br), 1740, 1724, 1631 cm’1.
ςΗ NMR (DMSO-de) δ 3,95 (d, J - 4,7 Hz, 2H, -CH2O-) , 4,53 (s,
2H, -OCH2-), 4,79 (s, 2H, -OCHZ-), 5,10-5,26 (m, 2H, - CH2) ,
5,64 (s, 2H, -NCH2-) , 5,80-6, 00 (m, 1H, -CH = ) , 6,56 (s, 1H), 7,04-7,40 (m, 9H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H),7,7O (s, 1H, -NH), 12,94 (br s, 1H, -CO2H);
ESIMS m/e 445 (M++l);
Elementární analýza pro C26H24N2O5:
Vypočteno: C, 70,26; H, 5,44.
Nalezeno: C, 70,00; H, 5,42.
Příklad 59 [ 5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[(propyloxy)methyl] karbazol-4yl]oxyoctová kyselina
- 550 · *· ► · ♦ a l · · a
A. Příprava [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[(propyloxy)methyl] karbazol-4-yl] oxyoctové kyseliny, methylesteru
Oxid platiny (30 mg) byl přidán do míchaného THF (30 ml) roztoku, obsahujícího sloučeninu podle příkladu IID (120 mg, 0,262 mmol) pod dusíkovou atmosférou. Směs byla potom míchán pod vodíkovou atmosférou po dobu 30 minut. Po filtraci a koncentraci bylo residuum chromatografováno na oxidu křemičitém (gradient 0-6% methanolu v methylenchloridu) a to poskytlo sloučeninu z podnázvu (117 mg, 97%) ve formě bílé pevné látky. IR (KBr) 3364, 3166, 1758, 1742, 1642 cm'1.
- 551 ** *· ·· ·· * · * * « · · • *« a « 4 v * 44 « · 444 a a · ♦ 4 · 4 a « <
* · 44 44 4·
Ή NMR (CDC13) δ 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H, -CH3) , 1,57-1, 65 (m,
2H), 3,40 (t, J = 6,6 Hz, 2H, -OCH2-), 3,83 (s, 3H, -OCH3) ,
4,60 (s, 2H, -OCH2-), 4,91 (s, 2H, -OCH2-) , 5,52 (s, 2H, -NCH2), 5,95 (br s, 1H, -NH) , 6,06 (br s, 1H, -NH) , 6,58 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,20-7,41 (m, 6H};
ESIMS m/e 461 (M++l).
B. Příprava [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2[ (propyloxy)methyl]karbazol-4-yl]oxyoctové kyseliny
Připravena s výtěžkem 99% způsobem podle Příkladu 17 I.
IR (KBr) 3458, 3413, 3332, 3232, 2500 (br), 1716, 1627 cm’1.
’h NMR (DMSO-dg) δ 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H, -CH3) , 1,45-1,53 (m,
2H), 3,33 (t, J = 6,3 Hz, 2H, -OCH2-), 4,51 (s, 2H, -CH2O-) ,
4,78 (s, 2H, -OCH2-), 5,64 (s, 2H, -NCH2-) , 6,54 (s, 1H) , 7,037,39 (m, 9H), 7,57 (d, J - 8,2 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H, -NH) ,
12,93 (s, 1H, -CO2H);
ESIMS m/e 4 47 (M< + 1) ;
Elementární analýza pro C2gH2gN2O5:
Vypočteno: C, 69,94; H, 5,87.
Nalezeno: C, 70,00; H, 5,88.
*···
- 552
*· φ ·
φ ·
Příklad 60
Příprava 9-benzyl-7-methoxy-5-((karboxamidomethyl)oxy)-1,2,3,4~ tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu
Do 195 mg (0,5 mmol) 9-benzyl-7-methoxy-5-kyanomethyloxy1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamidu v 3 ml CH2CI2 bylo přidáno 34 mg (0,1 mmol) síranu tetrabutylamoného. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo přidáno 0,25 ml 30% H2O2 a 3 ml 20% NaOH. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla míchána po dobu 18 hodin. Směs byla zředěna pomocí ΟΗ2Ο12, promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu s vymýváním gradientem 2 až 10% isopropanolu v methylenchloridu a tím se dostal produkt z názvu (36,7 mg 19%). Analytický vzorek byl krystalizován z methanolu.
MS (ES+) 408
Elementární analýza pro C23H25N3O4:
Vypočteno: C 67,80; H 6,18; N 10,31
Teorie: C 67,91; H 6,17; N 10,44
Příklad 61
Příprava 9-benzyl-7-methoxy-5-kyanomethyloxy-karbazol-4karboxamidu
Do míchaného roztoku 9-benzyl-5-hydroxy-7-methoxykarbazol-4karboxamidu (0,75 g, 2,17 mmol) v DMF (76 ml) a THF (16 ml) byl přidán 60% NaH (0,11 g, 2,71 mmol) . Po uplynutí 15 minut byl přidán bromacetonitril (0,20 ml., 2,93 mmol) a reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 4 hodiny. Reakční směs byla zředěna pomocí EtOAc, extrahována vodou, potom solankou, sušena
- 553
»»·· ·· * « · • · ·*· • · · • * · · *9 44 • 9 99 • · * ♦ · · « «·♦ ··· * * • · »· (Na2SO4) a chromatografována na silikagelu použitím gradientu CH2Cl2-EtOAc-methanolu a tím se dostala sloučenina z názvu (0,52 g, 63%).
MS (ES+) 386
Elementární analýza pro C23H19N3O3:
Vypočteno: C 71,68; H 4,97; N 10,90
Teorie: C 71,67; H 4,72; N 10,65
Příklad 62 424805
Příprava 9-benzyl-7-methoxy-5-((lH-tetrazol-5-yl-methyl)oxy)karbazol-4-karboxamid
0,20 g (0,52 mmol) 9-benzyl-7-methoxy-5-kyanomethyloxykarbazol-4-karboxamid bylo zahříváno s 2,2 ml hydridu tri-nbutylcínu při teplotě 95 °C po dobu 3,5 hodin. Reakční směs byla potom přidána do směsi 56 ml acetonitrilu, 11 ml tetrahydrofuranu a 22 ml kyseliny octové a míchána po dobu 2 hodiny. Směs byla extrahována čtyřikrát hexanem a residuum bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím gradientu CH2Cl2-methanol, potom 1% HOAc v EtOAc. Krystalizace z acetonu a hexanu poskytla sloučeninu z názvu (0,047 g, 21%) .
MS (ES+) 412,429
Elementární analýza pro C23H24N6O3:
Vypočteno: C 64,48; H 4,71; N 19,61
Teorie: C 64,58; H 4,67; N 19,68
Příklad 63
Příprava 9-benzyl-7-methoxy-5-((karboxamidomethy1)oxy)karbazol-4-karboxamidu
- 554 ·»·· ·· ·. »· ·· • · · · · · · · » · ·· * · ·· » » * · ·· · · A·· ··· • · · · · · · • ·· ·· ·· ··
Do 200 mg (0,52 mmol·) 9-benzyl-7-methoxy-5-kyanomethyloxykarbazol-4-karboxamidu v 6 ml CH2C12 bylo přidáno 35 mg (0,1 mmol) síranu tetrabutylamonného. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo přidáno 0,26 ml 30% H2O2 a 6 ml 20% NaOH.Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 18 hodin. Směs byla zředěna pomocí CH2CI2 a methanolu, promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím gradientu CH2Cl2-ethanol. Krystalizace z methanolu poskytla sloučeninu z názvu (22,5 mg, 11%) .
MS (FD) 403
Elementární analýza pro C23H21N3Q4:
Vypočteno: C 68,47; H 5,25; N 10,42
Teorie: C 68,65; H 4,99; N 10,40
Příklad 64
Příprava [9-Benzy1-4-karbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrokarba zol-5yl]oxyoctové kyseliny
N
O
A. 9-Benzy1- 4-karboxy-5-methoxy-1,2,3,4-tet rahydroka rbazol, ethylester.
555
Roztok 1,50 g (4,02 mmol) 9-benzyl-4-karboxy-8-chlor-5~methoxy1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, ethylesteru, a 0,45 g (4,40 mmol) Et3N v 25 ml EtOH byl zpracován pomocí 0,24 g 5% Pd-C a směs byla hydrogenována za tlaku 60 psi po dobu 16 hodin. Reakční směs byla filtrována a koncentrována za sníženého tlaku a tím se dostalo 1,40 g sloučeniny ve formě snědé pevné látky. lH NMR (CDC13) δ 7,30-7,19 (m, 3H) , 7,03-6,95 (m, 3H) , 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,22 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,22-4,11 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,75-2, 64 (m, 1H) , 2,592,48 (m, 1H), 2,11-1,64 (m, 4H) a l,25(t, 3H, J = 7,0 Hz).
IR (CHCI3) 2959, 1725, 1499, 1453, 1260, 1178, 1128 cm'1. Elementární analýza pro C23H25NO3.
Vypočteno: 363,1836
Nalezeno: 363,1834.
B. 9-Benzyl-4-karbamoyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol. Roztok o teplotě 0 °C 1,00 g (2,80 mmol) 9-benzyl-4-karboxy-5methoxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, ethylesteru, v 15 ml CH2C12 byl zpracován 22,40 ml (22,40 mmol; 1M v CH2C12) BBr3. Studená lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána, dokud analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě (10% EtOAc v hexanech) neprokázala úplné spotřebování výchozího materiálu (1,5 hodiny). Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla zastavena pomocí 5,0 ml MeOH. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin a byla koncentrována za sníženého tlaku. Černý olej byl vyjmut v 200 ml CH2C12 a roztok promýván H2O (100 ml) a nasyceným vodným NaHCO, (100 ml). Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 700 mg černého oleje. Čištění pomocí radiální chromatografie (10 %
EtOAc v hexanech) poskytlo 400 mg 9-benzyl-4-karboxy-5-hydroxy1, 2 , 3 , 4 - tet rahydroka rba zol u , ethylesteru, který byl použit.
556
přímo v následující reakci. Fenol byl vyjmut v 40 ml THF a roztok byl zpracován 10 ml NH4OH. Reakční nádoba byla uzavřena a směs intenzivně míchána po dobu 13 dní. Reakční směs byla vlita do H2O a směs byla extrahována EtOAc (3 x 150 ml) . Sloučené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4) , filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku a tím se dostalo 300 mg hnědé pěny. Radiální chromatografie (3% MeOH v CH2C12) poskytla 50 mg výchozího fenolu a 80 mg {0,03 mmol; 22 %) 9-benzyl-4karbamoyl-5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.
XH NMR (CDC13) δ 7,33-7,24 (m, 3H) , 7, 06-6, 97 (m, 3H) , 6,81 (d,
IH, J = 8,1 Hz), 6,56 (d, IH, J = 7,5 Hz), 5,22 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 4,20-4,15 (m, IH) , 2,78-2, 67 (m, IH), 2,63-2,51 (m, IH) ,
2,35-2,27 (m, IH) a 2,09-1,91 (m, 3H) , nebyl detekován žádný fenolový proton.
IR (CHC13) 3007, 1667, 1586, 1567, 1496, 1266 cm'1.
Elementární analýza pro C2oH2iN202:
Vypočteno: 321,1603.
Nalezeno: 321,1607.
C. [9-Benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5yl]oxyoctová kyselina, methylester.
Roztok 80 mg (0,25 mmol) 9-benzyl-4-karbamoyl-5-hydroxy1,2,3, 4-tetrahydrokarbazolu v 2,5 ml DMF byl zpracován 61 mg (0,30 mmol) Cs2CO3, následovanými 26 mg (0,30 mmol) methylbromacetátu. Směs byla míchána při teplotě okolí, dokud chromatografie na tenké vrstvě neprokázala úplné spotřebování výchozího materiálu (2 hodiny). Reakční směs byla zředěna pomocí H2O (10 ml) a byla extrahována EtOAc (3x10 ml) . Sloučené organické vrstvy byly promývány H?O (3 x 20 ml), sušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno radiální chromatografií (SiO,>; 2,5% MeOH v CH2C12) ··*· «·
- 557 ·* ·· 4 * Ο a to poskytlo 50 mg {0,13 mmol; 51%) [9-benzyl-4-karbamoyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny, methylesteru, ve formě oleje.
NMR (CDC13) δ 7,33-7,21 (m, 3H) , 7,05-6,98 (m, 3H) , 6,98 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,46 (br s, 1H) , 6,37 (d, 1H, J = 7,7 Hz),
5,52 (br s, 1H), 5,23 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,79-4,70 (m, 2H),
4,20-4,15 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,63-2,49 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,25-2,09 (m, 1H) a 1,99-1,78 (m, 2H) .
IR (CHC13, cm'1) 1759, 1670, 1497, 1453, 1440 a 1132.
MS (ES) m/e 393 (M+l).
Elementární analýza pro C23H24N2O4:
Vypočteno: C, 70,39; H, 6,16; N, 7,14.
Nalezeno: C, 70,29; H, 6,31; N, 7,08.
D. [9-Benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5yl]oxyoctová kyselina
Roztok 30 mg (0,076 mmol) [9-benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny, methylesteru, v 1,0 ml THF a 1,0 ml MeOH byl zpracován 0,2 ml 1 N vodného LiOH (0,2 mmol) . Směs byla míchána po dobu 18 hodin. Dalších 0,2 ml 1 N vodného LiOH (0,2 mmol) bylo přidáno a míchání pokračovalo. Po uplynutí 1 hodiny byla směs koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v 2,0 ml H2O a roztok okyselen pomocí 0,2 N vodného HC1. Pevná látka byla filtrována a sušena a to poskytlo 25 mg [ 9-benzyl-4-karbamoy1-1,2,3, 4tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
lH NMR (DMSO-d6) δ 7,36-7,12 (m, 5H), 7, 05-6, 83 (m, 5H), 6,71 (br s, 1H), 6,35 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,64 (s.
558
2H), 3,93-3,84 (m, 2H), 2,75-2,64 (m, 1H) , 2,16-1,95 (m, 2H) , 1,81-1,64 (m, 2H) a 1 proton maskován H20 pikem mezi 2,58-2,40. IR (KBr, cm’1) 3435, 2936, 1722, 1644, 1586, 1566, 1495, 1451, 1354, 1227, 1134, 730, 716 a 698.
MS (ES) m/e 377 (M-l) a 379 (M+ 1).
Elementární analýza pro C22H22N2O4:
Vypočteno: C, 69,83; H, 5,86; N, 7,40.
Nalezeno: C, 70,11; H, 5,76; N, 7,12.
Předpokládá se, že sloučeniny popsané v předložené přihlášce vynálezu dosahují svého příznivého terapeutického účinku přímou inhibicí lidské sPLA2 a nikoliv působením jako antagonisté arachidonové kyseliny nebo dalších aktivních činidel, nacházejících se pod arachióonovou kyselinou v kaskádě arachidonové kyseliny, jako jsou 5-lipoxygenázy, cyklooxygenázy a podobně.
Způsob podle předloženého vynálezu pro inhibicí sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin zahrnuje kontakt sPLA2 s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity při způsobu léčení savce (například člověka) pro zmírnění patologických účinků septického šoku, respiračního distres syndromu dospělých osob, pankreatitidy, traumatických stavů, bronchiálního astmatu, alergické rinitidy a revmatické artritidy; způsob přitom zahrnuje podávání savci sloučeniny obecného vzorce (I) v terapeuticky účinném množství. Terapeuticky účinné množství je množství dostatečné pro inhibicí sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin a tím k • · · ·
- 559 -
inhibici nebo prevenci kaskády arachídonové kyseliny a jejích škodlivých produktů. Terapeutické množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, které je třeba pro inhibici sPLA2 může být snadno určeno odebráním vzorků tělesné tekutiny a její analýzou na obsah sPLA2 konvenčními způsoby.
V této přihlášce jsou osoba nebo zvíře, kteří mají být léčeni, popisováni jako savec a je zřejmé, že nejvýhodnější subjekt je člověk. Musí však být uvedeno, že studium nepříznivých stavů centrálního nervového systému u zvířat je teprve v počátcích a v některých případech se s léčením podobného typu začíná. V souladu s tím se předpokládá použití popisovaných sloučenin u živočichů jiných než je člověk. Je samozřejmé, že rozsah dávek pro jiné živočichy je nutně zcela odlišný od dávek, podávaných člověku a v souladu s tím je nutné znovu provést výpočet rozsahu dávek. Například malý pes může být pouze velikosti 1/10 typické velikosti člověka a proto bude nutné použít daleko menších dávek. Výpočet účinného množství pro některé živočichy jiné než je člověk se provádí stejným způsobem, jaký je popsán níže pro případ použití u člověka a veterinární lékaři jsou dobře seznámeni s takovými způsoby výpočtů.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné pro inhibici sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin jako je arachídonové kyselina. Výrazem inhibice se míní prevence nebo terapeuticky významné snížení uvolňování sPLA2 iniciovaných mastných kyselin použitím sloučenin podle předloženého vynálezu. Výrazem farmaceuticky přijatelný se míní že nosič, ředidlo nebo excipient musí být slučitelný s dalšími složkami přípravku a nesmí být škodlivý jejich příjemci.
- 560
Obecně jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu nej výhodněji podávány v dávkách, které obecně dovolují dosáhnout efektivních výsledků, aniž by způsobovaly závažné vedlejší účinky a mohou být podávány buď jako jednotlivá jednotková dávka nebo, je-li to požadováno, může být dávka rozdělena do obvyklých částí, podávaných ve vhodných časových okamžicích během dne.
Specifické dávky sloučeniny podávané podle předloženého vynálezu pro dosažení terapeutických nebo profylaktických účinků budou pochopitelně určeny konkrétními okolnostmi případu, které zahrnují například způsob podávání, věk, hmotnost a odezvu individuálního pacienta, stav který má být léčen a závažnost pacientových symptomů. Typické denní dávky budou obsahovat netoxické dávkové úrovně účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu od asi 0,01 mg/kg do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti.
Farmaceutický přípravek je výhodně jednotková dávková forma. Jednotková dávková forma může být kapsle nebo tableta podaná jednotlivě nebo v libovolném počtu. Množství účinné složky v jednotkové dávce kompozice se může měnit nebo být nastaveno v rozmezí od asi 0,1 do asi 1000 miligramů nebo více v závislosti na konkrétním druhu léčení. Je zřejmé, že může být nutné provádět rutinní variace dávkování v závislosti na věku a stavu pacienta. Dávkování také závisí na způsobu podávání.
Chronický stav znamená zhoršující se stav, kde je pozorován pomalý postup a dlouhé trvání. Jako takový je léčen poté, kdy byl diagnostikován a Léčení pokračuje po dobu trvání nemoci. Akutní stav je exaoerbace o krátkém trvání, následovaná « «· ·
561 obdobím ústupu symptomů. V případě akutní události je sloučenina podávána po vypuknutí symptomů a léčení je přerušeno, pokud symptomy vymizí.
Pankreatitida, traumatický šok, bronchiální astma, alergická rinitida a revmatická artritida se mohou nacházet v akutním stavu nebo v chronickém stavu. Léčba těchto stavů tedy předpokládá jak léčbu akutní formy nemoci, tak i léčbu chronické formy. Na druhé straně septický šok a respiračmí distres jsou akutní stavy, které jsou léčeny poté, kdy jsou diagnostikovány.
Sloučenina může být podávána řadou způsobů, které zahrnují podávání cestou orální, aerosolovou, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intranasální. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu jsou připraveny kombinací (například smísením) terapeuticky účinného množství sloučenin podle předloženého vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu jsou připraveny známými způsoby použitím dobře známých a snadno dostupných složek.
Pří vytváření kompozic předloženého vynálezu se účinná složka obvykle smíchá s nosičem nebo zředí nosičem nebo obalí nosičem, který může být ve formě kapsle, sáčku, papírového nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může jím být pevný, polotuhý nebo kapalný materiál, který slouží jako vehikuJ.um nebo může být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (s pevným nebo kapalným médiem) nebo mastí, které obsahují například až do 10% hmotnostních účinné sloučeniny. Sloučeniny podle
562 předloženého vynálezu jsou výhodně upraveny před použitím do formy farmaceutického přípravku.
Pro farmaceutické přípravky mohou být použity libovolné nosiče, které jsou známy z oboru. V takových přípravcích nosič může být pevná látka, kapalina nebo směs pevné látky a kapaliny. Přípravky v pevné formě zahrnují prášky, tablety a kapsle. Pevný nosič se může skládat z jedné nebo více látek, které také mohou působit jako chuťová činidla, lubrifikanty, rozpouštěcí činidla, suspenzní činidla, vazebná činidla, činidla pro desintegraci tablet a obalovací látky.
Tablety pro orální podávání mohou obsahovat vhodné excipienty jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý spolu s desintegračními činidly, jako je kukuřice, škrob nebo kyselina alginová a/nebo vazebná činidla, například želatinu nebo arabskou gumu a lubrifikační činidla jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo talek.
V prášcích je nosič jemně rozdělená pevná látka, která je smíchána s jemně rozdělenou účinnou složkou. V tabletách je aktivní složka smíchána s nosičem, který má nutné vazebné vlastnosti, ve vhodném poměru a je lisována do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety výhodně obsahují od asi 1 do asi 99 hmotnostních procent účinné složky, kterou je nová sloučenina podle předloženého vynálezu. Vhodné pevné nosiče jsou uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, talek, cukrová laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragacanth, methyl celulóza, sodná karboxymethylcelulóza, vosky s nízkou teplotou tání a kakaové máslo.
563
Přípravky ve sterilní kapalné formě zahrnují suspenze, emulze, sirupy a elixíry.
Účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném nosiči jako je sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo jejich směs. Účinná složka často může být rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle, například ve vodném propylenglykolu. Další kompozice mohou být vytvořeny dispergováním jemně rozdělené účinné složky v roztoku vodného škrobu nebo sodné karboxymethylcelulózy nebo ve vhodném olej i,
Následující farmaceutické přípravky 1 až 8 jsou pouze ilustrativní a nemají za cíl žádným způsobem omezit rozsah předloženého vynálezu. Účinná složka, se vztahuje k sloučenině obecného vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo prekurzoru.
Přípravek 1
Tvrdé želatinové kapsle jsou připraveny použitím následujících ingredientů:
Sloučenina podle příkladu 5 Škrob, sušený Stearan horečnatý Ce1 kove
Množství ( mg/kapsle) 250
200
60 mg
Přípravek 2
Tablety byly připraveny použitím následujících složek:
564
Sloučenina podle přikladu 10 Celulóza, mikrokrystalická Oxid křemičitý, žíhaný Kyselina stearová
Celkově
Množství (mg/tableta)
250
400
665 mg
Komponenty jsou smíchány a lisovány do tablet, z nichž každá váží 665 mg.
Přípravek 3
Aerosolový roztok je připraven z následujících složek:
Hmotnost
Sloučenina podle příkladu 15 Ethanol
Propelent 22 (Chlordifluormethan) Celkově
0,25
25,75
74,00
100,00
Účinná sloučenina se smíchá s ethanolem a směs se přidá k části propelentu 22, ochladí na teplotu -30 °C a přenese do plnicího zářízení.Požadované množství je potom plněno do nádob z nerezové oceli a zředěno zbytkem propelentu. K nádobám jsou připevněny ventilové jednotky.
Přípravek 4
Tablety, každá obsahující 60 mg účinné složky, jsou vyrobeny následujícím způsobem:
φφφφ
- 565 • ·*· φφ φφ φ φ · * • φ φ φ
Sloučenina podle příkladu Škrob Mikrokrystalická celulóza 25 60 mg 4 5 mg 35 mg
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) 4 mg
Sodný karboxymethylškrob 4,5 mg
Stearan hořečnatý 0,5 mg
Talek 1 mg
Celkově 150 mg
Účinná složka, škrob a celulóza jsou prosáty přes síto o velikosti ok 45 U.S. mesh a důkladně promíchány. Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon se smíchá s výsledným práškem a směs se potom prosívá přes síto s velikostí ok 14 U.S. mesh. Takto vzniklé granule se suší při teplotě 50 °C a prosívají přes síto s velikostí ok 18 U.S. mesh. Sodný karboxymethylškrob, stearan hořečnatý a talek, předem prosáté přes síto s velikostí ok 60 U.S. mesh, jsou potom přidány ke granulím, které jsou po smíchání lisovány na tabletovacím stroji na tablety, z nichž každá váží 150 mg.
Přípravek 5
Kapsle, z nichž každá obsahuje 80 mg účinné složky, jsou vyrobeny následujícím způsobem:
Sloučenina podle příkladu 30 8 0 mg
Škrob 59 mg
Mikrokrystalická celulóza 59 mg
Stearan hořečnatý 2 mg
Celkově 2 00 mg
«•fcfc fcfc
- 566 * · · fcfc fc • fc · fcfcfc fc ·
Účinná složka, celulóza, škrob a stearan horečnatý jsou smíchány, prosáty přes síto s velikostí ok 45 U.S. mesh a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množství 200 mg.
Přípravek 6
Čípky, z nichž každý obsahuje 225 mg účinné složky, jsou vyrobeny následujícím způsobem:
Sloučenina podle příkladu 35 225 mg
Glyceridy nasycených mastných kyselin 2,000 mg
Celkově 2,225 mg
Účinná složka se prosívá přes síto s velikostí ok 60 U.S. mesh a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, které byly předtím roztaveny užitím minimálního množství tepla. Směs se potom vlije do čípkové formy o nominální kapacitě 2 g a ponechá vychladnout.
Přípravek 7
Suspenze, z nichž každá obsahuje 50 mg účinné složky na dávku 5 ml, jsou vyrobeny následujícím způsobem:
Sloučenina podle příkladu 40 50 mg
Sodná karboxymethylcelulóza 50 mg
Sirup 1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
Chuťové činidlo q.v.
Barvivo q.v.
Čistá voda do celkově 5 mi • ·· · ··
567 • « · ♦ · · · « · ·· * * · · · « · · · v Β ··· ··· • · · · · · ·« ·· ·· ··
Účinná složka se prosívá přes síto s velikostí ok 45 U.S. mesh a smíchá se sodnou karboxymethylcelulózou a sirupem a vytvoří vláčnou pastu. Roztok kyseliny benzoové, chuťové činidlo a barvivo se zředí částí vody a za míchání přidají. Nakonec se přidá dostatečné množství vody pro dosažení požadovaného objemu.
Přípravek 8
Intravenózní přípravek může být připraven následujícím způsobem:
Sloučenina podle příkladu 45 100 mg
Isotonický fyziologický roztok 1,000 ml
Roztok výše uvedených složek se obecně podává subjektu intravenózně rychlostí 1 ml za minutu.
Testovací příklad 1
Následující chromogenické testovací procedury byly používány pro identifikaci a hodnocení inhibitorů rekombinantní lidské sekreční fosfolipázy A2. Test zde popsaný byl modifikován pro vysokovýkonné testování používající mikrotitračních destiček s 96 jamkami. Obecný popis této testovací metody lze nalézt v článku Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader, autorů Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes a Edward A Dennis, Analytical Biochemistry, 204, str. 190-197,1992 (tento článek je zde zahrnut jako reference):
··
- 568
Reagenty:
Reakční pufr
CaCl2 . 2H2O (1,47 g/1)
KCl (7,455 g/1)
Hovězí sérový albumin (prostý mastných kyselin) (1 g/1) (Sigma A-7030, produkt společnosti Sigma Chemical Co. St. Louis MO, USA) TRIS HCl (3,94 g/1) pH 7,5 (upraveno pomocí NaOH)
Enzymový pufr
0,05 NaOAc . 3H2O, 0,2 NaCl pH 4,5 Upraven na pH 4,5 kyselinou octovou
DTNB
5,5'-dithiobis-2-nitrobenzoová kyselina
Racemický diheptanoyl THIO - PC racemický 1,2-bis(heptanoylthio)-1,2-dideoxy-snglycero-3-fos forylcholin
TRITON X-100™ připravený v 6,249 mg/ml v reakčním pufru na hodnotu 10 μΜ
TRITON X-100™ je polyoxyethylenový neionický detergent dodávaný společností Pierce Chemical Company, 3747 N. Meridian Road, Rockford, Illinois 61101.
Reakční směs
Měřený objem racemického diheptanoyl thio PC dodaný v chloroformu s koncentrací 100 mg/ ml se vysuší a znovu rozpustí v 10 milimolárním TRITON X-100™ neionickém detergentovém • 444 ι·*
- 569 · * 4
vodném roztoku. Do roztoku se přidá reakční pufr a potom DTNB, čímž se získá reakční směs.
Takto získaná reakční směs obsahuje 1 mM diheptanoyl thio-PC substrát, 0,29 mm detergentu Triton X-100™ a 0,12 mm DTMB v pufrovaném vodném roztoku při pH 7,5.
Testovací procedura:
1. Přidat 0,2 ml reakční směsi do všech jamek;
2. Přidat 10 μΐ testované sloučeniny (nebo čistého rozpouštědla) do odpovídajících jamek, míchat 20 vteřin;
3. Přidat 50 nanogramů sPLA2 (10 mikrolitrů) do odpovídajících jamek;
4. Inkubovat destičku při teplotě 40 °C po dobu 30 minut;
5. Číst absorbanci destiček při 405 nanometerech automatickou čtečkou destiček.
Všechny sloučeniny byly testovány trojnásobným způsobem.
Typicky byly sloučeniny testovány v konečných koncentracích 5 pg/ml. Sloučeniny byly považovány za účinné, když vykazovaly 40% inhibice nebo více ve srovnání s neinhibovanými kontrolními reakcemi, pokud byly měřeny při 405 nanometerech. Chybějící vývin zabarvení při vlnové délce 405 nanometerú prokazoval inhibici. Sloučeniny, u kterých byla zjištěna účinnost, byly znovu testovány, aby se jejich účinnost potvrdila a pokud byly dostatečně účinné, byly určeny hodnoty IC50· Typicky byly hodnoty IC5o (viz tabulka I uvedená níže) určeny napřed zředěním testovaných sloučenin postupně dvojnásobně, tak aby konečná koncentrace byla v rozmezí od 45 μς/ ml do 0,35 μς/ ml. Silnější inhibitory vyžadovaly významně vyšší zředění. Ve všech ···· «· • · ► Β * » · · · Β
- 570 případech bylo určeno procento % inhibice měřené při vlnové délce 405 nanometerů generované enzymovými reakcemi za obsahu inhibitorů ve srovnání s neinhibovanými kontrolními reakcemi. Každý vzorek byl titrován třikrát a výsledné hodnoty byly průměrovány pro vynášení do grafu a výpočet hodnot IC50. IC50 byly určeny vynesením logaritmické koncentrace v závislosti na hodnotách inhibice v rozmezí inhibice 10-90%.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány v Testovacím příkladu 1 a bylo zjištěno, že jsou účinné v koncentracích menších než 100 μΜ,
Testovací příklad 2
Metoda:
Samci morčat kmene Hartley (500-700 g) byly usmrceny cervikální dislokací a jejich srdce a plíce byly neporušené vyjmuty a umístěny v provzdušňovaném (95% O2 : 5% CO2) Krebsově pufru. Dorsální pleurální pruhy (4 χ 1 x 25 mm) byly disektovány z neporušených parenchymálních oblastí (8 x 4 x 25 mm) vyříznutých rovnoběžně s vnější hranou spodních plicních laloků. Dva sousední pleurální pruhy, získané z jediného laloku a reprezentující vzorek jedné tkáně, byly ovázány na obou koncích a nezávisle připevněny ke kovové nosné tyčince. Jedna tyčinka byla připevněn k převodníku síly Grass Model FT03C, (výrobku společnosti Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, USA). Změny isometrického napětí byly znázorňovány na monitoru teplotního záznamníku (výrobek společnosti Modular Instruments, Malvern, PA). Všechny tkáně byly umístěny do 10 ml vnořené tkáňové lázně, udržované při teplotě 37 °C. Tkáňové lázně byly
571 ··»»
A
nepřetržitě provzdušňovány a obsahovaly modifikovaný Krebsův roztok následujícího složení (milimolárně) NaCl, 118,2; KCl,
4,6; CaCl2 . 2H2O, 2,5; MgSO„
7H2O, 1,2; NaHCO3, 24,8; KH2PO4
1,0; a dextróza, 10,0. Pleurální pruhy z opačných laloků plic byly používány pro párované experimenty. Předběžná data získaná z křivek napětí/odezvy dokázaly, že testovací napětí 800 mg bylo optimální. Tkáně byly ponechány ekvilibrovat po dobu 45 minut, zatímco tekutina v lázni byla periodicky měněna.
Kumulativní křivky koncentrace-odezvy:
Výchozí tkáně byly zkoušeny třikrát pomocí KCl {40 mM) , aby byla otestována životaschopnost tkáně a aby byla získána konzistentní odezva. Po zaznamenání maximální odezvy na KCl byly tkáně promývány a ponechány vrátit se do původního stavu před dalším drážděním.Kumulativní křivky koncentrace-odezvy byly získány z pleurálních pruhů zvyšováním koncentrace agonisty (sPLA2) v tkáňové lázni s přírůstky poloviny logio, zatímco předchozí koncentrace zůstávala v kontaktu s tkání (Ref.l, uvedená výše.). Koncentrace agonisty byla zvětšována po dosažení koncentrace odpovídající plateau a určené předcházející koncentrací. Pro každou tkáň byla získána jedna křivka koncentrace-odezvy. Pro minimalizaci variability mezi tkáněmi, získanými od různých zvířat byly kontraktilní odezvy vyjádřeny jako procento maximální odezvy získané z posledního dráždění KCl. Při studiu účinku různých látek na kontraktilní účinky sPLA2 byly sloučeniny a jejich odpovídající vehikula přidávány ke tkáním 30 minut před začátkem měření sPLA2 křivek končentrace-odezva.
¥·»¥
572 »· ·>
I · * » ¥ ¥¥ ¥
I ¥ ¥ ·
Β · * « ♦ · ·¥
V· <«
V * · · • · ¥ ¥ ·¥· ¥*· ¥ « «¥ *¥
Statistická analýza:
Data z různých experimentů byla shromážděna a vyjádřena jako procento maximální KC1 odezvy {střední hodnota ± směrodatná odchylka). Pro odhad posunu křivek koncentrace-odezva vpravo, způsobený testovanou látkou, byly křivky analyzovány současně použitím nelineárních statistických modelovacích metod, podobných metodám, které popsal Waud (1976), rovnice 26, str.
163, (Ref.2). Model zahrnuje čtyři parametery: maximální odezvu tkáně, která byla předpokládána stejná pro všechny křivky, ED50 pro kontrolní křivku, strmost křivek a pA2, koncentraci antagonisty, která vyžaduje dvojnásobný vzrůst agonisty pro dosažení ekvivalentní odezvy. Schildova strmost byla určena rovna 1 použitím nelineárních statistických modelovacích metod, podobných metodám, které popsal Waud (1976), rovnice 27, str.
164, (Ref.2). Schildova strmost rovná 1 indikuje, že model je konsistentní s předpokladem kompetitivního antagonisty; pA2 proto může být interpretováno jako zjevná KB, disociační konstanta inhibitoru.
Pro odhad potlačení maximální odezvy, indukované testovanou látkou, byly určeny sPLA2 odezvy (10 pg/ ml) v přítomnosti a nepřítomnosti látky a bylo vypočteno procento potlačení pro každý pár tkání. Representativní příklady účinků inhibitorů jsou popsány v tabulce 2 uvedené níže.
Ref. 1 -Van, J.M.: Cumulative dose-response curves. II.
Technique for making of dose-response curves in isolated organs a the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn.
Ther., 143: 299-330,1963.
• · · ·
573
Ref. 2 -Waud, D. : Analysis of dose-response relationships. v Advances in General a Cellular Pharmacology, editoři Narahashi, Bianchi 1:145-178,1976.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány v Testovacím příkladu 2 a byly zjištěno, že jsou účinné v koncentracích pod 20 μΜ.
Testovací příklad 3
Test s sPLA2 transgenními myšmi
Materiály a metody
Myši používané v těchto studiích byly dospělé, 6-8 měsíců staré, ZnS04-stimulované transgenní myši hemizygotní linie 2608 a (Fox a kol. 1996). Transgenní myši této linie exprimují lidskou sPLA2 v játrech a dalších tkáních a typicky dosahují úrovně lidské sPLA2 v jejich krevním oběhu přibližně 173 ± 10 ng/ ml, pokud jsou maximálně stimulovány pomocí ZnSO4 (Fox a kol. 1996). Myši byly umístěny v prostoru s konstantní vlhkostí a teplotou a dostávaly potravu a vodu ad libitum. Osvětlování prostoru, ve kterém se zvířata nacházela, bylo udržováno v cyklu 12-hodin světlo/tma a všechny experimenty byly prováděny ve stejnou denní dobu během periody světla brzo ráno.
Pro intravenózní testování byly sloučeniny nebo vehikulum podávány jako intravenózní dávka ocasní cévou v objemu 0,15 ml. Vehikulum sestávalo z 1-5% dimethylsulfoxidu, 1-5% ethanolu a
10-30% polyethylenglykolu 300 v H2O; koncentrace těchto složek byly upraveny podle rozpustnosti sloučeniny. Myším byla retroorbitálně odebírána krev před podáváním testované látky nebo
574 • *
Μ vehikula a 30 minut, 2 a 4 hodiny potom. Tři až šest myší bylo použito pro každou dávku. PLA2 katalytická aktivita v séru byla zkoumána modifikovaným fosfatidylcholin/ deoxycholinovým smíšeným micelovým testem (Fox a kol. 1996, Schadlich a kol., 1987) s použitím 3 mM deoxychoiátu sodného a 1 mM 1-palmitoyl·2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholinu.
Pro orální testování byly sloučeniny rozpuštěny ve směsi 1-5% ethanolu/10-30% polyethylenglykolu 300 v H2O nebo byly suspendovány v 5% dextróze v H2O a podávány orální sondou. Sérum bylo připraveno z retro-orbitální krve a testováno na PLA2 katalytickou aktivitu výše uvedeným způsobem.
Reference:
Fox, N., Snyder, Dillard, Mihelich
M. Song, J. Schrementi, J. D. Sharp, L. W. Hartley, D. G. Carlson, N.
S. E. Draheim, J. L. Bobbitt, L. 1996. Eur. J. Pharmacol. 308: 195.
D. L. Bílý, D. W.
J. Bach, R. D.
Fisher a E. D.
Schadlich, H.R Clin. Biochem.
, M. Buchler a H. 25,505.
Beger, 1987, J. Clin. Chem.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány Testovacím příkladu 3 a bylo zjištěno, že jsou účinné.
v * 4
575
I když byl předložený vynález ilustrován výše uvedenými popisy jistých konkrétních provedení, není zamýšleno, že by tyto specifické příklady omezovaly jakýmkoli způsobem rozsah předmětu předloženého vynálezu, který je popsán v následujících patentových nárocích.
Zastupuj e:
Dr. Otakar Švorčík
JUDr. O. Švorčík advokát
Hálkova 2, 120 00 Praha 2
576

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) (R23) f (I) ve kterém;
    Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl,
    R je zvolen ze souboru (a), (b) a (c), ve kterých;
    (a) představuje - {C5-C20) alkyl, - (C5-C20) alkenyl, -{C5C2o)alkinyl, karbocyklické zbytky nebo heterocyklické zbytky, nebo (b) je prvek souboru (a), substituovaný jedním nebo více nezávisle zvolenými neinterferujíčími substituenty; nebo (c) představuje skupinu -(L)-R80; ve které (L) je divalentni vazebná skupina 1 až 12 atomů zvolených ze souboru, který zahrnuje atom uhlíku, atom vodíku, atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; přičemž kombinace atomů v - (L) - jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího (i) pouze atomy uhlíku a atomy vodíku, (ii) pouze jeden atom síry, (iii) pouze jeden atom kyslíku,
    - 577 (iv) pouze jeden nebo dva atomy dusíku a vodík, (v) atomy uhlíku, atomy vodíku a pouze jeden atom síry a (vi) pouze atomy uhlíku, atomy vodíku a atomy kyslíku;
    a kde R80 představuje skupinu, zvolenou ze souborů (a) nebo <b) ;
    R21 představuje neinterferující substituent, přičemž f je rovno
    1-3;
    R1 představuje -NHNH2,-NH2 nebo -CONH2;
    R2' je zvolen ze souboru, zahrnujícího -OH a -O(CH2)tRS\ kde R5' představuje H, -CN, -NH2, -CONH2 -CONR9R10 -NHSO2R15;
    -CONHSO2R15, kde R15 představuje - (Ci~C6) alkyl nebo -CR3; fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2(CÍ~ C4) alkyl; a - (La) - (kyselinotvorná skupina) , kde — (La) představuje vazebnou skupinu kyseliny, která má délku od 1 do 7 a t je rovno 1-5;
    R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího neinterferující substituent, karbocyklické zbytky, karbocyklické zbytky substituované neinterferujícími substituenty, heterocyklické zbytky a heterocyklické zbytky substituované neinterferujícími substituenty;
    nebo její farmaceuticky přijatelný racemát, solvát, tautomer, optický isomer, prekurzorový derivát nebo sůl.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce (II) ve kterém;
    Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl;
    R21 představuje neinterferující substituent;
    Rl představuje -NHNH2 nebo -NH2;
    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OH a-0(CH2)mR5f kde
    R5 představuje H, -CO2H, -CONH2, -CO2(C!-C4 alkyl);
    — P < R&R^) kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci~ C4) alkyl; -SO3H, -SO3(Ci-C4 alkyl) , tetrazolyl, -CN, -NH2, -NHSO2R15; -CONHSO2R15, kde R15 představuje - (Ci~C6) alkyl nebo -CF3, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -C02 (C1-C4)alkyl, kde m je rovno 1-3;
    R3 představuje H, -0 (C1-C4) alkyl, atom halogenu, - (Ci-C6) alkyl, fenyl, - (C1-C4) alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou - (Ci-Ce)alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH20Si (CLCéJalkyl, furyl, thiofenyl, - (Ci-Ce) hydroxyal kyl; nebo
    Μ·· • · · ·
    - 57 9
    -(CH2)nR8, kde R8 představuje H, -CONH2, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě — (Ci — C4) alkyl nebo -fenyl(C1-C4)alkyl a n je rovno 1 až 8 ;
    R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, - (C3-C14) cykloalkyl, pyridyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou - (Ci-Cé) alkyl, atomem halogenu, skupinou -CF3, -OCF3, - (C!-C4) alkoxy, -CN, - (C1-C4) alkylthio, fenyl (Ci-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylf enyl, fenyl, fenoxy nebo naftyl;
    nebo její farmaceuticky přijatelný racemát, solvát, tautomer, optický isomer, prekurzorový derivát nebo sůl.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce (II) podle nároku 2, ve kterém R1 představuje -NH2; a
    Z představuje fenyl.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 nebo 3, ve kterém R5 představuje H, NH2, -CONH2, -SO3H, -S03 {C1-C4) alkyl, tetrazolyl, -CN, -NH2, -NHSO2R15; -CONHSO2R15; kde R15 představuje (CxC6) alkyl, -CF3, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -C02 (C1-C4} alkyl.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-4, ve kterém R3 představuje atom halogenu, - (Cj-Ce) alkyl, fenyl, - (C1-C4) alkyl feny1; fenyl substituovaný skupinou —(Cx — C4) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi (CL-C6) alkyl, furyl, thiofenyl nebo (Ci-Cg) hydroxyalkyl.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce 2-5, ve kterém R4 představuj skupinou (C5-C6) alkyl, -CF3, fenoxy nebo naftyl.
    (II) podle e pyridyl,
    -OCF
    -CN kteréhokoli 2 nároků fenyl. substituovaný
    - (Cl-C4)alkyl fenyl,
    - 580
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků
    2-6, ve kterém R21 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupiny - (C4-C3) alkyl, - (C3-C4) alkyl,
    - (C3-C4) cykloalkyl, - (C3-C4) cykloalkenyl, -O (C!-C2) alkyl a -S(CiC2) alkyl.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-7, ve kterém R4 představuje atom vodíku.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-8, ve kterém R1 představuje -NH2 a R2 představuje -O(CH2)mR5, kde R5 představuje -H, -CO2H nebo ?
    -P (R6R7) kde R6 a R7 jsou -OH.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-8, ve kterém R2 představuje -O(CH2)raR5, kde R5 představuje -H, -CO2(Ci~C4 alkyl), fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2(Ci-C4 alkyl).
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-8, ve kterém R2 představuje -0(CH2)mR5, kde R5 představuje
    -P (R6R1)
    - 581 and R6 a R7 jsou -O(Ci-C4 alkyl) nebo když jeden z R6 a R7 je -O(Ci-C4 alkyl), druhý z nich je -OH.
  12. 12. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-11, ve kterém R3 představuje -H, -O(Ci~C4 alkyl) nebo -(CH2)nR8, kde n - 2 a R8 představuje H nebo fenyl.
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-11, ve kterém R3 představuje H nebo -O(Ci-C4 alkyl).
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-11, ve kterém R3 představuje -(CH2)nRe, kde R8 představuje -NR9R10,
    -CNH2 nebo -CN, kde R9 a R10 představují - (Ci~C4) alkyl.
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-14, ve kterém R4 představuje fenyl.
  16. 16. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-14, ve kterém R4 představuje fenyl substituovaný v poloze 2 a 6 fenylového kruhu skupinou - (Ci-C4) alkyl, (Ci-C4)alkoxy, atomem halogenu nebo fenylem.
  17. 17. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-14, ve kterém R4 představuje fenyl substituovaný v poloze 3 * **·
    - 582 ·« · · · · «··· • ♦ ···*« «·*· » « «· ♦ « «· ···♦· e · · « · * · «»· · · · ·· ♦· nebo 5 fenylového kruhu skupinou - (Ci-C4) alkyl, - (Ci-C4) alkoxy, atomem halogenu nebo fenylem.
  18. 18. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků
    2-14, ve kterém Ci4) cykloalkyl.
    představuje - (C6-Ci4) alkyl nebo - (C619. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-18, ve kterém R5 představuje H, -CO2H, -CO2(Ci~C4 alkyl),
    -NHSO2 (Ci-Ce) alkyl, -CONHSO2 (Ci-C6) alkyl, tetrazolyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2(Ci-C4 alkyl), kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci-C4 alkyl) a m je rovno 1-3;
    20. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-19, ve kterém R3 představuje H, -CO2H, -002(0!-04 alkyl),
    -P (R6R7) fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2 (Ο4-Ο4 alkyl), kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(Ci-C4 alkyl) a m je rovno 1-3.
    21. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-18, ve kterém R5 představuje H, -CO2H, -CO2 (Ci-C4 alkyl);
    «· ·»
    - 583 - kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -0{CiC4)alkyl; -SO3H, -SC^ÍCů-Cí alkyl), tetrazolyl, -CN, -NH2, -NHSO2R15; -CONHSO2R15, kde R15 představuje - (Ci-C6) alkyl nebo -CF3, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -C02 (Cj-Cí) alkyl, kde m je rovno 1-3.
    22. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-21, ve kterém Z představuje cyklohexenyl.
    23. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 2-21, ve kterém Z představuje fenyl.
    24. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2-23, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího sloučeniny;
    9-benzyl-5,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxylová kyselina, hydrazid;
    9-benzy1-5,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid; [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxy-l, 2,3, 4-tetrahydrokarbazol-5yl]oxyoctová kyselina, sodná sůl;
    [9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxykarbazol-5-yl]oxyoctová kyselina;
    methyl-[ 9-benzyl-4-karbamoyl-7-methoxykarbazol-5-yl] oxyoctová kyselina;
    9-benzyl-7-methoxy-5-kyanomethyloxy-1,2, 3,4-tetrahydrokarbazol4-karboxamid;
    9-benzy1-7-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-5-yl-methyl)oxy)-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
    » 4 4
    4φ4· *444 ··
    - 584 {9— £(fenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-methyl-karbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    {9- [(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-methyl-karbazol-4 yljoxyoctová kyselina;
    {9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-methyl-karbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
    {9-[(fenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-(4-trifluormethylfenyl)karbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
    9-benzyl-5-(2-methansulfonamido)ethyloxy-7-methoxy-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
    9-benzyl-4-(2-methansulfonamido) ethyloxy-2-methoxykarbazol-5karboxamid;
    9-benzyl-4-(2-trifluormethansulfonamido)ethyloxy-2methoxykarbazol-5-karboxamid;
    9-benzyl-5-methansulfonamidoylmethyloxy-7-methoxy-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
    9-benzyl-4-methansulfonamidoylmethyloxy-karbazol-5-karboxamid;
    [ 5-karbamoyl-2-pentyl-9-(fenylmethyl) karbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    [5-karbamoy1-2-(1-methylethyl)-9-(fenylmethyl) karbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[(tri(-1-methylethyl) silyl)oxymethyl] karbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    [ 5-karbamoyl-2-fenyl-9-(fenylmethyl) karbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    [5-karbamoyl-2-(4-chlorfenyl)-9-(fenylmethyl) karbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    [ 5-karbamoyl-2-(2-furyl)-9-(fenylmethyl) karbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    • Φφφ φφ φφ
    - 585 [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[(tri (-1-methylethyl) silyi)oxymethyl] karbazol-4-yl] oxyoctová kyselina, lithiová sůl;
    (9-[(2-Fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylloxyoctová kyselina;
    {9-[(2-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4 ylloxyoctová kyselina;
    {9—[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-y1}oxyoctová kyselina;
    {9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    {9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    (9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctové kyselina;
    (9-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctové kyselina;
    {9-[(3-jodofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctové kyselina;
    {9-[(2-Chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    {9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctové kyselina;
    (9-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctové kyselina;
    {9-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctové kyselina;
    {9 —[ (2-bifenyl)methyl]-5-karbamoy1karba zol-4 - yl(oxyoctová kyše Li na;
    (9-[(2-Bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl} oxyoctová kyselina;
    586
    44 ·* 44 4 4 4 4 · · · 44 · · ·· · • ·· 4 4 ··· 4 4 4 · 4 · * · • 4 «4 44 44 (9-[(2-Bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
    [9-Benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctová kyselina;
    {9-[(2-Pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
    {9-[(3-Pyridyi)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    [9-benzyl-4-karbamoyl-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctová kyselina;
    [9-benzyl-5-karbamoyl-1-methylkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina; [ 9-benzyl-4-karbamoyl-8-fluor-1,2,3, 4-tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctová kyselina;
    [9-benzyl-4-karbamoyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctová kyselina;
    [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[[(propen-3yl)oxy]methyl]karbazol-4-yl]oxyoctová kyselina;
    [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[(propyloxy)methyl] karbazol-4yljoxyoctová kyselina;
    9-benzyl-7-methoxy-5-((karboxamidomethyl)oxy)-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
    9-benzyl-7-methoxy-5-kyanomethyloxy-karbazol-4-karboxamid; 9-benzyl-7-methoxy-5-((lH-tetrazol-5-yl-methy1)oxy)-karbazol-4karboxamid;
    9-benzyl-7-methoxy-5-((karboxamidomethyl)oxy)-karbazol-4karboxamid; a [9-Benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl)oxyoctová kyselí na nebo její farmaceuticky přijatelný racemát, solvát, tautomer, optický isomer, prekurzorový derivát nebo sůl.
    587 φ ·φφ « ΦΦ ·» • φ φ · · • ·« φ φ · · φ · · ·φ φ φ · φ φ φ φ φ φ ·Φ »
    25. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2-23, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího sloučeniny {9-[(fenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-methyl-karbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    {9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoy1-2-methyl-karbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
    {9-[(3-methylfenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-methyl-karbazol-4yl)oxyoctová kyselina;
    {9-[(fenyl)methyl]-5-karbamoyl-2-{4-trifluormethylfenyl)karbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    9-benzyl-5-(2-methansulfonamido)ethyloxy-7-methoxy-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
    9-benzyl-4-(2-methansulfonamido)ethyloxy-2-methoxykarbazol-5karboxamid;
    9-benzyl-4-(2-trifluormethansulfonamido)ethyloxy-2methoxykarbazol-5-karboxamid;
    9-benzyl-5-methansulfonamidoylmethyloxy-7-methoxy-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
    9-benzyl-4-methansulfonamidoylmethyloxy-karbazol-5-karboxamid;
    [5-karbamoyl-2-pentyl-9-(fenylmethyl) karbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    [5-karbamoyl-2-(1-methylethyl)-9-(fenylmethyl)karbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[(tri(-1-methylethyl) silyl)oxymethyl] karbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    [ 5-karbamoyl-2-fenyl-9-( fenylmethyl) karbazol-4-yl. ] oxyoctová kyselina;
    [ 5-karbamoyl-2 -(4-chlorfenyl)-9-(fenylmethyl) ka rba zol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    *4
    - 588 « 4 4
    4< 4 4 [5-karbamoy1-2-(2-furyl)-9-(fenylmethyl)karbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[(tri(-1methylethyl)silyl)oxymethyl]karbazol-4-yl]oxyoctová kyselina, lithiová sůl;
    {9-[(fenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina; (9-[(3-fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
    {9-[(3-fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    {9-[(2-Fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    (9-[(2-trifluormethylfenyljmethyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
    {9-[(2-benzylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
    {9-[(3-trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
    {9-[(1-naftyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
    {9-[(2-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
    (9-[(3-kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
    (9-[(2-methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    {9-[(3-methylfenyl)methyl]- 5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
  19. 19-[(3,5-dimethylfenyl)methyl]- 5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
    4···
    - 589 ·· ·« *· · • 4 · 4 * · · • 4 · 4» * · · · • »4 ·♦ ·· ··
    4 4· · ·
    4· 4* · · · · (9-[(3-jodofenyl)methylJ-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    {9-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    {9-[(2,3-difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
    {9-[(2,6-difluorfenylJmethyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina;
    {9—((2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoy1karbazol-4yljoxyoctová kyselina;
    {9-[(3-trifluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina;
    {9-[(2-bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina;
    {9—[(2-Bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    {9-[(2-Bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    [9-Benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctová kyselina;
    {9-[(2-Pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina;
    (9-[(3-Pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina;
    [ 9-benzyl-4-karbamoy1-8-methy1-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctová kyselina;
    [ 9-benzyl-5-karbamoy1-1-methylkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina; [ 9-benzyl-4-karbamoy1-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctová kyselina;
    [ 9-benzyl-5-karbamoyl-l-fluorkarbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    - 590
    A“ «Α
    A · «
    A AAAA
    A A A A A
    A A A A • A A A
    AA AA
    A A A
    A A A * A A AA A
    A A
    AA AA [9-benzyl-4-karbamoyl-8-chlor-l,2,3, 4-tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctová kyselina;
    [ 9-benzyl-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4-yl] oxyoctová kyselina; [9-[(Cyklohexyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    [9-[(Cyklopentyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl] oxyoctová kyselina;
    [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[[(propen-3-yl)oxyjmethyl] karbazol-4-yl]oxyoctová kyselina;
    [5-karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[(propyloxy)methyl] karbazol-4yl] oxyoctová kyselina;
    9-benzyl-7-methoxy-5-((karboxamidomethyl)oxy)-1,2,3,4tetrahydrokarbazol-4-karboxamid;
    9-benzyl-7-methoxy-5-kyanomethyloxy-karbazol-4-karboxamid; 9-benzyl-7-methoxy-5-((lH-tetrazol-5-yl-methyl)oxy)-karbazol-4karboxamid;
    9-benzyl-7-methoxy-5-((karboxamidomethyl)oxy)-karbazol-4karboxamid; a [9-Benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl] oxyoctová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelný racemát, solvát, tautomer, optický isomer, prekurzorový derivát nebo sůl·.
    26. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1-23, kde prekurzorový derivát je methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, morfolinoethylester nebo diethylglykolamidester.
    * ·
    591
    27. Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1-23 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    28. Farmaceutický přípravek upravený pro léčbu stavu spojeného s inhibici sPLA2 obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1-23 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    29. Způsob selektivní inhibice sPLA2 u savce, který má potřebu takové léčby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému savci terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém;
    Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl,
    R20 je zvolen ze souborů (a), (b) a (c), ve kterých;
    (a) představuje - (C5-C20) alkyl, - (C5-C20) alkenyl, - (C5C2o)alkinyl, karbocyklické zbytky nebo heterocyklické zbytky, nebo
    - 592 • · (b) je prvek souboru (a), substituovaný jedním nebo více nezávisle zvolenými neinterferujícími substituenty; nebo (c) představuje skupinu —(L)—R ; ve ktere (L) je divalentní vazebná skupina 1 až 12 atomů zvolených ze souboru, který zahrnuje atom uhlíku, atom vodíku, atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; přičemž kombinace atomů v -(L)- jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího (i) pouze atomy uhlíku a atomy vodíku, (ii) pouze jeden atom síry, (iii) pouze jeden atom kyslíku, (iv) pouze jeden nebo dva atomy dusíku a vodík, (v) atomy uhlíku, atomy vodíku a pouze jeden atom síry a (vi) pouze atomy uhlíku, atomy vodíku a atomy kyslíku;
    a kde R80 představuje skupinu, zvolenou ze souborů (a) nebo (b) ;
    R21 představuje neinterferujíci substituent, přičemž f je rovno 1-3;
    R1 představuje -NHNH2,-NH2 nebo -CONH2;
    R2' je zvolen ze souboru, zahrnujícího -OH a -O(CH2)tR5,z kde R5' představuje H, -CN, -NH2, -CONH2 -CONR9R10 -NHSO2R15;
    -CONHSO2R15, kde R15 představuje - (Ci-C6) alkyl nebo -CF3; fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2{CiC4) alkyl; a - (La)-(kyselinotvorná skupina) , kde — (La) — představuje vazebnou skupinu kyseliny, která má délku od 1 do 7 a t je rovno 1-5;
    R3' je zvolen ze souboru, zahrnujícího neinterf eruj í cí substituent, karbocyklické zbytky, karbocyklické zbytky substituované neinterferujícími substituenty, heterocyklické zbytky a heterocyklické zbytky substituované neinterferujícími substituenty;
    φ Φ·Φ φ * « · • * nebo farmaceuticky přijatelný racemát, solvát, tautomer, optický isomer, prekurzorový derivát nebo sůl.
    30. Způsob selektivní inhibice sPLA2 u savce, který má potřebu takové léčby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému savci terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (II) ve kterém;
    R1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;
    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OH a -O(CH2)mR5, kde
    R5 představuje H, -CO2H, -CONH2, -CO2 (C1-C4 alkyl);
    -P(R6FU) kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -0(0χC4) alkyl; -SO3H, -ΞΟ3 (C1-C4 alkyl), tetrazolyl, -CN, -NH2, -NHS02R15; -CONHSO2R15, kde R15 představuje - (Ci-C6) alkyl nebo -CF3, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2 (C1-C4)alkyl, kde m je rovno 1-3;
    - 594 • * · 4 · 4 4 · • 4 · · 444 444 · · 4 *
    4 · 4 4 4
    R3 představuje H, -O (C1-C4) alkyl, atom halogenu, - (Ci-Cg) alkyl, fenyl, - (C1-C4)alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou
    - (Ci-C6) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi (C4C6) alkyl, furyl, thiofenyl, - (Ci-Ce) hydroxyalkyl; nebo -(CH2)nR8, kde R8 představuje H, -CONH2, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě -(CiC4) alkyl nebo -fenyl (C1-C4) alkyl a n je rovno 1 až 8;
    R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, - {C3-C14) cykloalkyl, pyridyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou - (Ci-C6) alkyl, atomem halogenu, skupinou -CF3, -OCF3, - (C1-C4) alkoxy, -CN,
    - (C1-C4) alkylthio, fenyl {C!-C4) alkyl, - (Cj.—C4) alkylfenyl, fenyl, fenoxy nebo naftyl;
    Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl;
    nebo jejího farmaceuticky přijatelného racemátů, solvátu, tautomeru, optického isomeru, prekurzorového derivátu nebo soli.
    31. Způsob podle kteréhokoli z nároků 30 nebo 31, vyznačující se tím, že savec je člověk.
    32. Způsob zmírnění patologických účinků nemocí vztahujících se k sPLA2, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, který má potřebu takové léčby, sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1-23 v množství dostatečném k inhibici sPLA2 mediovaného uvolňování mastných kyselin a tím k inhibici nebo prevenci kaskády arachidonové kyseliny a jejích škodlivých produktů.
    33. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1-23 pro výrobu léčiva pro zmírněni patologických účinků nemocí
    595 vztahujících se k sPLA2, které zahrnuje podávání savci, který má potřebu takové léčby, sloučeniny obecného vzorce I.
    34. Způsob inhibice sPLA2, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt sPLA2 se sloučeninou podle kteréhokoli z nároků 1-23.
    35. Způsob léčby sepse, septického šoku, revmatické artritidy, osteoartritidy, mrtvice, apoptózy, astmatu, chronické bronchitidy, akutní bronchitidy, cystické fibrózy, zánětlivého střevního onemocnění nebo pankreatidy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání subjektu, který má potřebu takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I ve kterém;
    Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl,
    R20 je zvolen ze souborů (a), (b) a (c) , ve kterých;
    (a) představuje - (C5-C20) alkyl, - (C5-C2o) alkenyl, -(C5C2o)alkinyl, karbocyklické zbytky nebo heterocyklické zbytky, nebo (b) je prvek souboru (a), substituovaný jedním nebo více nezávisle zvolenými neinterferujícími substituenty; nebo
    - 596 (c) představuje skupinu -{L)-R80; ve které (L) je divalentní vazebná skupina 1 až 12 atomů zvolených ze souboru, který zahrnuje atom uhlíku, atom vodíku, atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; přičemž kombinace atomů v -(L)- jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího (i) pouze atomy uhlíku a atomy vodíku, (ii) pouze jeden atom síry, (iii) pouze jeden atom kyslíku, (iv) pouze jeden nebo dva atomy dusíku a vodík, (v) atomy uhlíku, atomy vodíku a pouze jeden atom síry a (vi) pouze atomy uhlíku, atomy vodíku a atomy kyslíku,a kde R00 představuje skupinu, zvolenou ze souborů (a) nebo (b) ;
    R21 představuje neinterferující substituent, přičemž f je rovno 1-3;
    R1 představuje -NHNH2,-NH2 nebo -CONH2;
    R2' je zvolen ze souboru, zahrnujícího -OH a -O(CH2)tR5', kde R5' představuje H, -CN, -NH2, -CONH2 -CONR9R10 -NHSO2R15;
    -CONHSO2R15, kde R15 představuje - (Ci-Cg) alkyl nebo -CF3; fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2(CiC4) alkyl; a - (La) - (kyselinotvorná skupina) , kde — (La)— představuje vazebnou skupinu kyseliny, která má délku od 1 do 7 a t je rovno 1-5;
    R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího neinterferující substituent, karbocyklické zbytky, karbocyklické zbytky substituované neinterferujícími substituenty, heterocyklické zbytky a heterocyklické zbytky substituované neinterferujícími substituenty;
    nebo jejího farmaceuticky přijatelného racemátu, solvátu, tautomeru, optického isomeru, prekurzorového derivátu nebo solí.
    - 597 • · »·
    36. Způsob léčby sepse, septického šoku, revmatické artritidy, osteoartritidy, mrtvice, apoptózy, astmatu, chronické bronchitidy, akutní bronchitidy, cystické fibrózy, zánětlivého střevního onemocnění nebo pankreatidy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání to a subjektu, který má potřebu takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II ve kterém
    Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl;
    R21 představuje neinterferující substituent;
    R1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;
    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OH a-0 (CH2) mR5/· kde
    R5 představuje H, -CO2H, -CONH2, -ΟΟ2(Ο!-Ο4 alkyl);
    — P (R6R?)
    598 kde Rs a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -0{Ci~ C4) alkyl; -SO3H, -SO3{Ci-C4 alkyl) , tetrazolyl, -CN, -NH2, -NHSO2R15; -CONHSO2R15, kde R15 představuje - (Ci-Cg) alkyl nebo -CF3, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -C02 (Ci~C4) alkyl, kde m. je rovno 1-3;
    R3 představuje H, -0 (Ci-C4) alkyl, atom halogenu, - (Ci-Cg) alkyl, fenyl, - (Ci-C4) alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou
    - (Ci-Cg) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OS1 (CiC6) alkyl, furyl, thiofenyl, - (Ci-Cg) hydroxyalkyl; nebo -(CH2)nR8/ kde R8 představuje H, -CONH2, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě - (CiC4) alkyl nebo -fenyl (Ci-C4) alkyl a n je rovno 1 až 8;
    R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, - (C3—C14) cykloalkyl, pyridyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou - (Ci-Cg) alkyl, atomem halogenu, skupinou -CF3, -OCF3, - (C1-C4) alkoxy, -CN,
    - (Ci-C4) alkylthio, fenyl (Ci-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl, fenyl, fenoxy nebo naftyl;
    nebo jejího farmaceuticky přijatelného racemátu, solvátu, tautomeru, optického isomeru, prekurzorového derivátu nebo soli.
    37. Způsob podle kteréhokoli z nároků 30-31 zmírnění patologických účinků sepse, septického šoku, respiračního distres syndromu dospělých osob, pankreatitidy, traumatického šoku, bronchiálního astmatu, alergické rinitidy, revmatické artritidy, cystické fibrózy, mrtvice, akutní bronchitidy, chronické bronchitidy, akutní bronchiolitidy, chronické bronchiolitidy, osteoartritidy, dny, spondylartropatie, ankylosující spondylitidy, Reiterova syndromu, psoriatické artropatie, enterapatrické spondylitidy, juvenilní artropatie
    - 599 ·*·· φφ φφ φφ φφ φφ nebo juvenilní ankylosující spondylitidy, reaktivní artropatie, infekční nebo post-infekční artritidy, gonokokové artritidy, tuberkulózní artritidy, virální artritidy, fungální artritidy, syfilitické artritidy, Lymské nemoci, artritidy související s vaskulitickými syndromy, nodózní polyarteritidy, hypersensitivní vaskulitidy, Luegenecovy granulomatózy, revmatické polymyalgie, velkobuněčné arteritidy, artropatie z ukládání vápníkových krystalů, pseudo dny, neartikulárního revmatismu, bursitidy, tenosynovitidy, epikondylitidy (tenisový loket) , syndromu karpálního tunelu, poškození opakovanou činností (psaní na stroji), různých forem artritidy, neuropatíckých kloubních onemocnění (Charcotův kloub), hemartrózy (hemartrózní), Henoch-Schonleinovy purpury, hypertrofní osteoartropatie, multicentrální retikulohistiocytózy, artritidy související s jistými onemocněními, surkoilózy, hemochromatózy, srpkovitosti a dalších hemoglobinopatií, hyperlipoproteinémie, hypogamaglobulinémie, hyperparatyreoidismu, akromegalie, familiální středomořské horečky, Behatovy nemocí, systemického lupus erythrematodes nebo recidivujících polychondritid; a vztahujících se nemocí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, který má potřebu takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
    38. Sloučenina obecného vzorce
    600 * ·«·· 00 ·· ·0 00 * · « · · · · 0 0 · · · 0 00« 0 » 0 0 0 · «0 · 0 0 · ··· 000 • 0 000» 0 0 • •00 00 ·· 00 00 ve kterém
    PG představuje ochrannou skupinu kyseliny
    R21 představuje neinterferující substituent;
    R12 představuje H nebo CH2R4, kde
    R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, -(C3-C14) cykloalkyl, pyridyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou 1-5 substituentů, zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny -(Ci-Cg)alkyl, atom halogenu, skupiny -CF3, -OCF3 , - (C1-C4) alkoxy, -CN,
    - {C1-C4) alkylthio, fenyl (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl, fenyl, fenoxy, -OR9, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě atom vodíku, skupiny -CF3, fenyl, - (C1-C4) alkyl, -(CiC4) alkylfenyl nebo -fenyl (C1-C4) alkyl; tetrazol; tetrazol substituovaný skupinou - (C1-C4) alkyl nebo - (C3C4)alkylfenyl: nebo naftyl;
    R3(al představuje H, -0 (C1-C4) alkyl, atom halogenu, - (Ci-C6) alkyl, fenyl, - (C1-C4)alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou
    - (Ci-Cg) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi (CiCe) alkyl, furyl, thiofenyl, -(Ci-Ce) hydroxyalkyl, -(CiCg) alkoxy (Ci~C6) alkyl, - (Ci-Ce) alkoxy (Ci-Cg) alkenyl; nebo -(CH2)nR8, kde R8 představuje H, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě atom vodíku, skupiny ♦ 4
    444
    4 · · 4
    4·*·
    - 601 44 44 • 4 4 4
    I 4 4 4
    444 444 «
    ·4
    -CF3, fenyl, - (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl nebo -fenyl (C1-C4) alkyl a n je rovno 1 až 8; představuje cyklohexenyl nebo fenyl; a představuje atom halogenu.
    39. Sloučenina obecného vzorce
    XVIII ve kterém
    PG představuje ochrannou skupinu kyseliny;
    R21 představuje neinterferující substituent; a
    3(a) představuje H, -O (C1-C4) alkyl, atom halogenu, - (Ci-C6) alkyl, fenyl, - (C1-C4) alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou - (Ci-Ce) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi (Ci— C6) alkyl, furyl, thiofenyl, - (Ci-C6) hydroxyalkyl, -(CiC6) alkoxy (Cx-C6) alkyl, - (Ci—C6) alkoxy (Ci-C6) alkenyl; nebo -(CH2)nR8ř kde R8 představuje H, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl nebo -fenyl (CiC4) alkyl a n je rovno 1 až 8.
    40. Sloučenina obecného vzorce (IV) ve kterém
    PG představuje ochrannou skupinu kyseliny
    R21 představuje neinterferující substituent
    R12 představuje H nebo CH2R4, kde
    R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, -{C3-C14) cykloalkyl, pyridyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou 1-5 substituentů, zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny - (Ci-C6) alkyl, atom halogenu, skupiny -CF3, -OCF3, - {CŮ-C4) alkoxy, -CN,
    - (Ci-C4) alkylthio, fenyl (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl, fenyl, fenoxy, -OR9, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (C1-C4) alkyl, -(CiC4)alkylfenyl nebo -fenyl(C1-C4)alkyl; tetrazol; tetrazol substituovaný skupinou - (C1-C4) alkyl nebo - (CjC4} alkylf enyl: nebo naftyl;
    R3(a) představuje H, -0 (C1-C4) alkyl, atom halogenu, - (Ci-C6) alkyl, fenyl, - {C1-C4) alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou
    - (Ci-Cg) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi (Ci~ Cg) alkyl, furyl, thiofenyl, - (Ci-C6) hydroxyalkyl, - (CxC6) alkoxy (Ci-C6) alkyl, - (Ci-C6) alkoxy (Ci-C6) alkenyl; nebo
    - 603 ·· ·· ·· • · · * · · · · · · « * ·«··· ··· • · ······ ··· ··· » · · · · · · · ·«· * ·· ·· ·· ·· ~(CH2)nR8, kde R8 představuje H, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě atom vodíku, -CF3, fenyl, - (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl nebo -fenyl (CiC4) alkyl a n je rovno 1 až 8;
    R11 představuje -OH, =0, -O (C1-C4) alkyl nebo -O(CH2)R15, kde R15 představuje -CO2R16, -SO3R16, P (0) (OR16)2 nebo -P(0) (OR16)H, kde R16 představuje ochrannou skupinu kyseliny; a
    A a Z představují nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexenyl za předpokladu, že A a Z nemohou být oba fenyl.
    41. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II ve kterém
    Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl,
    R21 představuje neinterferující substituent;
    R1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;
    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OH, -O(CH2)mR5, kde
    R5 představuje H, -CO2H, -C02 (C1-C4 alkyl);
    • 444
    - 604 ? 6, -P (R6R7) kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -0{Ci~ C4) alkyl; -SO3H, -SO3 (C1-C4 alkyl) , tetrazolyl, -CN, -NH2, -NHSO2R15; -CONHSO2R15, kde R15 představuje - (Ci-C6) alkyl nebo -CF3, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -CO2 (C1-C4)alkyl, kde m je rovno 1-3;
    R3 představuje H, -O (C1-C4) alkyl, atom halogenu, - (Ci-C6) alkyl, fenyl, - (C1-C4) alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou
    - (Ci-Cé) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi (Ci — Οβ) alkyl, furyl, thiofenyl, - (Ci-CĚ) hydroxyalkyl; nebo -(CH2)nR8, kde R8 představuje H, -CONH2, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě - (Ο3C4) alkyl nebo -fenyl (C1-C4) alkyl a n je rovno 1 až 8 ;
    R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, -(C3-C14) cykloalkyl, pyridyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou - (Ci-C6) alkyl, atomem halogenu, skupinou -CF3, -OCF3, - (C1-C4) alkoxy, -CN,
    - (C1-C4) alkylthio, fenyl (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkylfenyl, fenyl, fenoxy nebo naftyl;
    nebo jejího farmaceuticky přijatelného racemátu, solvátu, tautomeru, optického isomeru, prekurzorového derivátu nebo soli ;
    vyznačující se tím, že se příprava provádí
    a) esterifikací sloučeniny obecného vzorce XVI ·· • * · • · * ·«« ·
    Μ ·«
    605 (XVI) kde X představuje atom halogenu;
    pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XV (XV)
    b) redukcí sloučeniny obecného sloučeniny obecného vzorce XIV vzorce XV pro vytvoření ** ·· ·♦ ♦♦ • · » · · · · • · · · · · · · · « * · · · · · · · · · ··· (XIV) kde PG je skupina chránící kyselinu
    c) kondenzací sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XIII kde
    R3(a) představuje H, -O (C1-C4) alkyl, atom halogenu, - (Ci-C6) alkyl, fenyl, - (C1-C4) alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou ~ (Ci—Ce) alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi(CiCe) alkyl, furyl, thiofenyl, - (Ci-C6) hydroxyalkyl; nebo -(CH2)nR8, kde R8 představuje H, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představují nezávisle na sobě - (C1-C4) alkyl nebo -fenyl (C1-C4) alkyl a n je rovno 1 až 8;
    pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XII φ φ • V
    - 607 (XII)
    d) cyklizací sloučeniny obecného vzorce XII sloučeniny obecného vzorce VI (XI) ♦» *w • « «
    Φ · · · 4 • * · « · · «« ·· pro vytvoření
    e)alkylací sloučeniny obecného vzorce XI alkylačním činidlem obecného vzorce XCH2R4, kde X představuje atom halogenu pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce X ····
    608
    f) dehydrogencí sloučeniny obecného vzorce X pro vytvořeni sloučeniny obecného vzorce IX
    g) aminaci sloučeniny obecného vzorce IX sloučeniny obecného vzorce VIII pro vytvořeni
    - 609 (VIII)
    h)alkylací sloučeniny obecného vzorce VIII alkylačním činidlem obecného vzorce XCH2R15 kde X představuje atom halogenu a R15 představuje -CO2R16, -SO3R16, -P(O) (OR16)2 nebo -P (O) (OR16) H, kde R16 představuje ochrannou skupinu kyseliny pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce VII ch2r4 <vii>
    i) případně hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VII pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce I a případně salifikací sloučeniny obecného vzorce I.
    42. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (II), • «*«
    - 610 • · · · « · · • ··*· · · · · * · · » · · »·· ·♦· • · · · · · ♦ · * · ·« * * ve kterém;
    Z představuje cyklohexenyl nebo fenyl,
    R21 představuje neinterferující substituent;
    R1 představuje -NHNH2 nebo -NH2;
    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OH a -O(CH2)mR5, kde
    R5 představuje H, -CO2H, -CONH2, -CO2(Ci-C4 alkyl);
    -P (R6R7) kde R6 a R7 představují nezávisle na sobě -OH nebo -O(CiC4) alkyl; -SO3H, -SO3(Ci-C4 alkyl) , tetrazolyl, -CN, -NH2, -NHSO2R15; -CONHSO2R15, kde R15 představuje - (Ci~C6) alkyl nebo -CF3, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou -CO2H nebo -C02 (Ci-C4) alkyl, kde m je rovno 1-3;
    R3 představuje H, -O (C1-C4) alkyl, atom halogenu, - (Ci~ Ce) alkyl, fenyl, - {C1-C4) alkylfenyl; fenyl substituovaný skupinou - (Ci-C6)alkyl, atomem halogenu nebo -CF3; -CH2OSi
    611 (Ci-C6) alkyl, furyl, thiofenyl, -{Ci-C6) hydroxyalkyl; nebo _(CH2)nR8/ kde Rs představuje H, -CONH2, -NR9R10, -CN nebo fenyl, kde R9 a R10 představuji nezávisle na sobě - (Ci— C4) alkyl nebo -fenyl (C1-C4) alkyl a n je rovno 1 až 8;
    R4 představuje H, - (C5-C14) alkyl, - (C3-C14) cykloalkyl, pyridyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou - (Cx—C6) alkyl, atomem halogenu, skupinou -CF3, -OCF3, - (C1-C4) alkoxy, -CN, - {C1-C4) alkylthio, fenyl (C1-C4) alkyl, fenyl, fenoxy nebo naftyl; nebo jejího farmaceuticky přijatelného tautomeru, optického isomeru, prekurzorového derivátu nebo soli, vyznačující se tím, že se provádí
    - (C1-C4) alkylfenyl, racemátu, solvátu,
    a) esterifikací sloučeniny obecného vzorce XVI kde X představuje atom halogenu pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XV
    XVI
    612
    XV kde PG je skupina chránící kyselinu;
    b) kondenzací sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XVII pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XVIII
    613 • « * · · * «
    XVIII
    c) cyklizací sloučeniny obecného vzorce XVIII pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XIX.
    XIX
    d)alkylací sloučeniny obecného vzorce XIX alkylačním činidlem obecného vzorce XCH2R4, kde X představuje atom halogenu, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XX a «
    614
    e) dealkylací sloučeniny obecného vzorce sloučeniny obecného vzorce IX
    XX pro vytvoření
    R
    RJa)
    f) aminací sloučeniny obecného sloučeniny obecného vzorce VIII vzorce
    IX pro vytvoření
    IX
    - 615
    R
    VIII
    g)alkylací sloučeniny obecného vzorce VIII alkylačním činidlem obecného vzorce XCH2R15, kde X představuje atom halogenu a R15 představuje -CO2R16, -SO3R16, P(O)(OR16)2 nebo -P(0)(OR16) H, kde
    R16 představuje ochrannou skupinu kyseliny pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce VII
    VII
    h) případně hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VII pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce I a případně salifikací sloučeniny obecného vzorce I.
    4
    4
    4
    616
    43. Sloučenina, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího sloučeniny:
    (3-Karbomethoxy-2-bromanilino)-5-methyl-cyklohex-2-en-l-on;
    5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-methyl-9H-karbazol-4(3H)-on; 9-Benzyl-5,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4-karboxamid; 9-Benzyl-5-hydroxy-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid;
    [9-Benzyl-4-karbamoyl-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5yl]oxyoctová kyselina, ethylester;
    9-Benzyl-4-karbamoyl-5,7-dimethoxykarbazol;
    9-Benzy1-4 -karbamoyl-5-hydroxy-7-methoxykarbazol;
    [9-Ben2y1-4-karbamoy1-7-methoxykarbazol-5-yl]oxyoctová kyselina, methylester;
    [(2,9-Bis-benzyl-4-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-beta-karbazol5-yl)oxy]octová kyselina , ethylester;
    (3-Karbomethoxy-2-bromanilino)-5-methyl-cyklohex-2-en-l-on;
    5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-methyl-9H-karbazol-4(3H)-on;
    [{Fenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2-methyl-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
    [(Fenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(Fenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [(Fenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
    [(3-Fluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2-methyl-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
    [(3-Fluorfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxy~ karbazol;
    [(3-Fluorfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoy1-karbazol;
    • » * ♦ 4
    - 617 [(3-Fluorfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylloxyoctová kyselina, methylester;
    [(3-Methylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2-methyl-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
    [ ( 3-Methylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol;
    [(3-Methylfenyl)methyl]-2-methyl-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazol;
    [(3-Methylfenyl)methyl]-2-methyl-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
    (3-Karbomethoxy-2-bromanilino)-5-(4-trifluormethylfenylcyklohex-2-en-l-on;
    5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(4-trifluormethylfenyl)-9Hkarbazol-4(3H)-on;
    [(Fenyl)methyl]-5-karbomethoxy-2-(4 — trifluormethylfenyl)-1,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
    [(Fenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxy-5karbomethoxy-karbazol;
    [(Fenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxy-5karbamoyl-karbazol;
    [(Fenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-5-karbamoylkarbazol4- ylJoxyoctová kyselina, methylester;
    (2-Brom-3-karbomethoxyanilino)-5-pentylcyklohex-2-en-l-on;
    5- Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-pentyl-9H-karbazol-4(3H)-on;
    5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-pentyl-9-(fenylmethyl)karbazol4 (3H)-on;
    5-Karbomethoxy-4-hydroxy-2-pentyl-9-(fenylmethyl)karbazol;
    S-Karbamoyl-4-hydroxy-2-pentyl-9-(fenylmethyl)karbazol;
    [5-Karbamoyl-2-penty1-9-(fenylmethyl)karbazol-4-yl]oxyoctová kyselina, methylester;
    • · * * ··
    - 618 (2-Brom-3-karbomethoxyanilino)-5-[(1-methyl)ethyl]cyklohex-2en-l-on;
    5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(1-methylethyl)-9H-karbazol-4(3H)on;
    5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(1-methylethyl)-9(fenylmethyl)karbazol-4(3H)-on;
    5-Karbomethoxy-4-hydroxy-2-(1-methylethyl) -9(fenylmethyl)karbazol;
    5-Karbamoyl-4-hydroxy-2-(1-methylethyl)-9(fenylmethyl)karbazol;
    [5-Karbamoyl-2-(1-methylethyl)-9-(fenylmethyl)karbazol-4-yl] oxyoctová kyselina, methylester;
    (2-Brom-3-karbomethoxyanilino)-5-(hydroxymethyl)cyklohex-2-en1-on;
    5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(hydroxymethyl)-9H-karbazol-4(3H)on;
    5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(hydroxymethyl)-9(fenylmethyl)karbazol-4(3H)-on;
    [5-Karbamoyl-9-(fenylmethyl)-2-[(tri(-1-methylethyl) silyl)oxymethyl]karbazol-4-yl]oxyoctová kyselina, methylester;
    (2-Brom-3-karbomethoxyanilino)-5-fenylcyklohex-2-en-1-on;
    5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-fenyl-9H-karbazol-4(3H)-on;
    5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-fenyl-9-(fenylmethyl)karbazol4(3H)-on;
    5-Karbomethoxy-4-hydroxy-2-fenyl-9-(fenylmethyl)karbazol; 5-Karbamoyl-4-hydroxy-2-fenyl-9-(fenylmethyl)karbazol;
    [5-Karbamoyl-2-fenyl-9-(fenylmethyl)karbazol-4-yl]oxyoctová kyselina, methylester;
    (2-Brom-3-karbomethoxyanilino)-5-(4-chlorfenyl)cyklohex-2-en-lon;
    619
    5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(4-chlorfenyl)-9H-karbazol-4(3H)on;
    5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(4-chlorfenyl)-9(fenylmethyl)karbazol-4 (3H)-on;
    5-Karbomethoxy-2-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-9(fenylmethyl)karbazol;
    5-Karbamoyl-2-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-9-(fenylmethyl)karbazol; [5-Karbamoyl-2-(4-chlorfenyl)-9-(fenylmethyl)karbazol-4-yl] oxyoctová kyselina, methylester;
    (2-Brom-3-karbomethoxyanilino)-5-(2-furyl)cyklohex-2-en-l-on; 5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-{2-furyl)-9H-karbazol-4(3H)-on; 5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-2-(2-furyl)-9-(fenylmethyl)karbazol4(3H)-on;
    5-Karbomethoxy-2-(2-furyl)-4-hydroxy-9-(fenylmethyl)karbazol; 5-Karbamoyl-2-(2-furyl)-4-hydroxy-9-(fenylmethyl)karbazol;
    [ 5-Karbamoyl-2-(2-furyl)-9-(fenylmethyl)karbazol-4-yl]oxyoctová kyselina, methylester;
    5-Karbomethoxy-l,2-dihydro-9-(fenylmethyl)-2-[(tri(-1methylethyl)silyl)oxymethyl]karbazol-4(3H)-on;
    5-Karbomethoxy-4-hydroxy-9-(fenylmethyl)-2-[(tri(-1methylethyl)silyl)oxymethyl] karbazol;
    5-Karbamoyl-4-hydroxy-9-(fenylmethyl)-2-[(tri(-1methylethyl)silyl)oxymethyl] karbazol;
    [5-Karbamoy1-9-(fenylmethyl)-2-[(tri(-1methylethyl)silyl)oxymethyl]karbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
    (3-Karbomethoxy-2-chlorani1 ino)cyklohex-2-en-l-on;
    5-Karbomethoxy-1,2-dihydro-9H-karbazol-4(3H)-on;
    (3-Karbomethoxy-2-bromanilino)cyklohex-2-en-l-on;
    [(Fenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on;
    [(Fenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    - 620 ·« ·· ·· ·· • · · · * 1 • t·· · · · • · · · · ♦ · ·· I • « « · « '« · · ·· [(Fenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [(Fenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
    [(3-Fluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
    [(3-Fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(3-Fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [(3-Fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, terč.-butylester;
    [(3-Chlorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
    [(3-Chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(3-Chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [(3-Chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, terč.-butylester;
    [(3-Fenoxyfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
    [(3-Fenoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(3-Fenoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [(3-Fenoxyfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, terč.-butylester;
    [(2-Fluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
    [(2-Fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(2-Fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [(2-Fluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
    [(2-Tr ifluormethylfenyl·)methyl]-5-karbomethoxy-l,2 dihydrokarbazol-4(3HJ-on;
    [(2-Tr i f1uormethylfenyl)methyl]~4-hydroxy-5-ka rbomethoxykarba zol;
    *·«· ··
    - 621 [(2-Trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol; [(2-Trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
    [(2-Benzylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
    [(2-Benzylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(2-Benzylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [{2-Benzylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester [(3-Trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
    [(3-Trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol;
    [(3-Trifluormethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol; [{3-Trifluormethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4ylJoxyoctová kyselina, methylester;
    [(1-Naftyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)-on; [(1-Naftyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(1-Naftyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl;
    [(1-Naftyl)methyl]-5-karbamoylkarbazo1-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
    [(2-Kyanofenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
    [(2-Kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(2-Kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [(2-Kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
    [(3-Kyanofenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarba zol4(3H)-on;
    [(3-Kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [{3-Kyanofenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    « ··· · · « · • φ φ φ · · · ·· · • * · · · · · ··♦ ··· • · · · · · φ • φ· « · ·« ··
    - 622 [(3-Kyanofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, terč.-butylester;
    [(2-Methylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
    [(2-Methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [{2-Methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [ (2-Methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
    [(3-Methylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3HJ-on;
    [(3-Methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(3-Methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [(3-Methylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
    [ (3,5-Dimethylfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol 4(3H)-on;
    [(3,5-Dimethylfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol; [ (3,5-DimethylfenylJmethyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl;
    [ (3,5-Dimethylfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
    [{3-JodofenylJmethyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H) on ;
    [(3-JodofenylJmethyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(3-JodofenylJmethyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [(3-Jodofenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
    [(2-Chlorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol4(3H)-on;
    [(2-Chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(2-Chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    • ··· · · · ¥ ¥ * · ¥ « · ¥· • · ¥ · ¥« ¥ ¥ ¥ ¥ • ·« ¥
    - 623 [(2-Chlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, terč.-butylester;
    [(2,3-Difluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol 4 (3H)-on;
    [(2,3-Difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol; [(2,3-Difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [(2,3-Difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
    [(2,6-Difluorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol 4 (3H)-on;
    [{2,6-Difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol; [(2,6-Difluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl;
    1(2,6-Difluorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
    [(2,6-Dichlorfenyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol 4(3H)-on;
    [(2,6-Dichlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karba zol;
    [(2,6-Dichlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [(2,6-Dichlorfenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJ oxyoctová kyselina, methylester;
    [{3-Trifluormethoxyfenyl)methylJ-5-karbomethoxy-l,2dihydrokarbazol-4(3H)-on;
    [{3-Trifluormethoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxykarbazol;
    [(3-Trifluormethoxyfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoylkarbazol;
    [(3-Tri fluormethoxyfenyl)methyl]-5-karbamoy1karbazol-4yljoxyoctová kyselina, methylester;
    -Karbomethoxy-6-nitro-2'-methoxy-bi fenyl;
    9H-4 methoxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(2-Bifeny1)methyl]-4-methoxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    • φ
    - 624 • « ΦΦ * ·Φ ·· • » φ φ • φ φ Φ·Φ φ · · • · φ ΦΦ *» ·· ··· • φ φ φ φ · φ • · · φ · · · · · [ (2-Bifenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(2-Bifenyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [(2-Bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, terč.-butylester;
    [(2-Bifenyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-ylJoxyoctová kyselina, methylester;
    9-Benzyl-4-karboxy-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, ethylester;
    9-Benzyl-4-karbamoyl-5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol; 9-benzyl-4-karboxy-5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, ethylester;
    [9-Benzyl-4-karbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5-yl]oxyoctová kyselina, methylester;
    [(2-Pyridyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)on;
    [(2-Pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karba zol;
    [ (2-Pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol;
    [(2-Pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
    [(3-Pyridyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)on;
    [(3-Pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(3-Pyridyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoy1-karbazol;
    [ (3-Pyridyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl}oxyoctová kyselina, methylester;
    Ethyl 5-methoxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylát;
    Ethyl 9-benzyl-5-methoxy-8-methyl-1,2,3,4-tet rahydrokarbazol-4 karboxylát;
    9-Benzyl-5-methoxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid;
    ·· “ • · · · « · · · · · • · · · · • · · « • «
    - 625 ·*··
    9-Benzyl-5-hydroxy-8-methyl-1,2,3,4 -tetrahydrokarbazol-4karboxamid;
    [9-Benzy1-4-karbamoyl-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5yl]oxyoctová kyselina methyl;
    5-Karbamoyl-4-methoxy-1-methylkarbazol;
    9-Benzy1-5-karbamoy1-4-methoxy-1-methylkarbazol;
    9-Benzyl-5-karbamoyl-4-hydroxy-1-methylkarbazol;
    [9-Benzyl-5-karbamoyl-l-methylkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina, methyl;
    Ethyl 9-benzyl-5-methoxy-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylát;
    9-Benzyl-5-methoxy-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid;
    9-Benzyl-5-hydroxy-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid;
    [9-Benzyl-4-karbamoyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5yl]oxyoctová kyselina, methylester; 9-Benzyl-5-karbamoyl-4-methoxy-l-fluorkarbazol;
    9-Benzy1-5-karbamoyl-4-hydroxy-1-fluorkarbazol;
    [9-Benzy1-5-karbamoyl-1-fluorkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina, methylester;
    Ethyl 9-benzyl-5-methoxy-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxylát;
    9-Benzyl-5-methoxy-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid;
    9-Benzy1-5-hydroxy-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-4karboxamid;
    [9-Benzyl-4-karbamoyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-5yljoxyoctová kyselina, methylester;
    9-Benzy1-5-karbamoyl-4-methoxy-1-chlorkarbazol;
    5-Karbamoyl-4-hydroxy-1-chlor karbazol;
    ··
    - 626 ft· ftft ·· • ft « · ft ft · · · ft · « « ft · · · · · · « · · · · ft ft· ·····♦ • ft · · · · * · • ••ft ·· ·« ·· *· [5-Karbamoyl-1-chlorkarbazol-4-yljoxyoctová kyselina, methylester [9-Benzyl-5-karbamoyl-l-chlorkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina, methylester;
    [(Cyklohexyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)on;
    [(Cyklohexyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbomethoxy-karbazol;
    [(Cyklohexyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazo1;
    [(Cyklohexyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina, methylester;
    [(Cyklopentyl)methyl]-5-karbomethoxy-l,2-dihydrokarbazol-4(3H)on;
    [(Cyklopentyl)methyl]-4-hydroxy-5-karbamoyl-karbazol a [(Cyklopentyl)methyl]-5-karbamoylkarbazol-4-yl]oxyoctová kyselina, methylester;
    nebo její farmaceuticky přijatelný racemát, solvát, tautomer, optický isomer, prekurzorový derivát nebo sůl.
    44. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1-23 pro výrobu léčiva pro léčbu sepse, septického šoku, respiračního distres syndromu dospělých osob, pankreatitidy, traumatického šoku, bronchiálního astmatu, alergické rinitidy, revmatické artritidy, cystické fibrózy, mrtvice, akutní bronchitidy, chronické bronchitidy, akutní bronchiolitidy, chronické bronchiolitidy, osteoartritidy, dny, spondylartropatie, ankylosující spondylitidy, Reiterova syndromu, psoriatické artropatie, enterapatrické spondylitidy, juvenilní artropatie nebo juvenilní ankylosující spondylitidy, reaktivní artropatie, infekční nebo post-infekční artritidy, gonokokové artritidy, tuberkulózní artritidy, virální artritidy, fungální artritidy,
    4·4·
    - 627
    4« 44 44 44 · · · 4 4444 • · 44 444 4 444
    4 · ♦ «4 44 >44 4*4
    44*4 4 4
    4 4 44 44 ·· ·· syfilitické artritidy, Lymské nemoci, artritidy související s vaskulitickými syndromy, nodózní polyarteritidy, hypersensitivní vaskulitidy, Luegenecovy granulomatózy, revmatické polymyalgie, velkobuněčné arteritidy, artropatie z ukládání vápníkových krystalů, pseudo dny, neartikulárního revmatismu, bursitidy, tenosynovitidy, epikondylitidy (tenisový loket), syndromu karpálního tunelu, poškození opakovanou činností (psaní na stroji), různých forem artritidy, neuropatických kloubních onemocnění (Charcotův kloub), hemartrózy (hemartrózní), Henoch-Schonleinovy purpury, hypertrofní osteoartropatie, multicentrální retikulohistiocytózy, artritidy související s jistými onemocněními, surkoilózy, hemochromatózy, srpkovitosti a dalších hemoglobinopatií, hyperlipoproteinémie, hypogamaglobulinémie, hyperparatyreoidismu, akromegalie, familiální středomořské horečky, Behatovy nemocí, systemického lupus erythrematodes nebo recidivuj1cích polychondritid; a vztahujících se nemocí, které zahrnuje podávání savci, který má potřebu takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II.
    Zastupuj e:
    Dr. Otakar Švorčík
CZ991369A 1998-04-17 1999-04-16 Substituované tricyklické sloučeniny CZ136999A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6232898A 1998-04-17 1998-04-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ136999A3 true CZ136999A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=22041763

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991370A CZ137099A3 (cs) 1998-04-17 1999-04-16 Substituované tricyklické sloučeniny
CZ991369A CZ136999A3 (cs) 1998-04-17 1999-04-16 Substituované tricyklické sloučeniny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991370A CZ137099A3 (cs) 1998-04-17 1999-04-16 Substituované tricyklické sloučeniny

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP0952149B1 (cs)
JP (2) JPH11322713A (cs)
KR (2) KR19990083232A (cs)
CN (1) CN1149193C (cs)
AR (2) AR018186A1 (cs)
AT (2) ATE271037T1 (cs)
AU (2) AU753547B2 (cs)
BR (2) BR9902365A (cs)
CA (2) CA2269246C (cs)
CO (2) CO5011054A1 (cs)
CZ (2) CZ137099A3 (cs)
DE (2) DE69918590T2 (cs)
DK (1) DK0950657T3 (cs)
DZ (1) DZ2769A1 (cs)
EA (2) EA002816B1 (cs)
ES (2) ES2226286T3 (cs)
HU (2) HUP9901221A3 (cs)
ID (2) ID23761A (cs)
IL (2) IL129485A0 (cs)
NO (2) NO314400B1 (cs)
NZ (3) NZ507564A (cs)
PE (2) PE20000476A1 (cs)
PL (2) PL332566A1 (cs)
PT (1) PT950657E (cs)
SG (2) SG81977A1 (cs)
SI (1) SI0950657T1 (cs)
TR (2) TR199900843A2 (cs)
TW (1) TWI238160B (cs)
YU (2) YU18999A (cs)
ZA (2) ZA992772B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9123198A (en) * 1997-08-28 1999-03-16 Eli Lilly And Company Method for treatment of non-rheumatoid athritis
DZ2769A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
WO2000037022A2 (en) * 1998-12-21 2000-06-29 Eli Lilly And Company Combination therapy for the treatment of sepsis
US6706752B1 (en) 1999-07-19 2004-03-16 Eli Lilly And Company sPLA2 inhibitors
DE60032774D1 (de) * 1999-07-19 2007-02-15 Lilly Co Eli Spla2 inhibitoren
WO2002000257A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedies for alzheimer's disease
ES2294003T3 (es) * 2000-06-29 2008-04-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Remedios contra el cancer.
WO2002000256A1 (fr) * 2000-06-29 2002-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedes contre la cirrhose
CN1450893A (zh) * 2000-07-14 2003-10-22 伊莱利利公司 治疗脓毒症的方法
WO2002050034A2 (en) * 2000-12-18 2002-06-27 Eli Lilly And Company Tetracyclic carbazole derivates and their use as spla2 inhibitors
ATE353876T1 (de) * 2001-03-28 2007-03-15 Lilly Co Eli Substituierte carbazole als inhibitoren von spla2
AUPS282602A0 (en) 2002-06-07 2002-06-27 Garvan Institute Of Medical Research Method of inhibiting cell proliferation
DE10249055A1 (de) 2002-10-22 2004-05-06 Bayer Cropscience Ag 2-Phenyl-2-substituierte-1,3-diketone
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
EP1988098A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-05 AEterna Zentaris GmbH Novel Tetrahydrocarbazole Derivatives as Ligands of G-protein Coupled Receptors
CN101981012A (zh) 2008-03-26 2011-02-23 第一三共株式会社 新的四氢异喹啉衍生物
CA2721060A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8580795B2 (en) 2009-01-22 2013-11-12 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds as phosphodiesterase inhibitors
JP2012523425A (ja) 2009-04-07 2012-10-04 インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド 脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害薬
JP2012523424A (ja) 2009-04-07 2012-10-04 インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド 脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害薬
RU2569061C2 (ru) 2010-02-03 2015-11-20 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот
AR088377A1 (es) 2011-10-20 2014-05-28 Siena Biotech Spa Proceso para la preparacion de 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1h-carbazol-1-carboxamida y compuestos intermedios de esta
CN102816107B (zh) * 2012-08-20 2015-06-03 东南大学 咔唑衍生物及其制备方法与用途
MX2015006871A (es) 2012-11-30 2015-09-16 Ge Healthcare Ltd Proceso de cristalizacion de derivados de indoles triciclicos.
WO2014083163A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 Ge Healthcare Limited Zinc halide mediated cyclization process leading to tricyclic indoles
WO2016116527A1 (de) * 2015-01-20 2016-07-28 Cynora Gmbh Organische moleküle, insbesondere zur verwendung in optoelektronischen bauelementen
CN108707104A (zh) * 2018-08-07 2018-10-26 北京恒信卓元科技有限公司 2-氯-1h-咔唑-1,4(9h)-二酮的合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3579534A (en) * 1969-05-09 1971-05-18 American Cyanamid Co Tetrahydrocarbazolecarboxylates
US3979391A (en) * 1972-11-22 1976-09-07 Sterling Drug Inc. 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazoles
US3939177A (en) * 1972-11-22 1976-02-17 Sterling Drug Inc. 4-Aminomethyl-9-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
US5420289A (en) * 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
PT95692A (pt) * 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
CA2110514A1 (en) * 1991-07-05 1993-01-21 Raymond Baker Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
IL109309A (en) * 1993-04-16 2000-06-29 Lilly Co Eli 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
ES2151993T3 (es) * 1995-06-23 2001-01-16 Lilly Co Eli 1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazoles 6-sustituidos y 10h-ciclohepta(7,6-b)indoles 7-sustituidos.
AU1289797A (en) * 1995-12-13 1997-07-03 Eli Lilly And Company Naphthyl acetamides as spla2 inhibitors
AU734096B2 (en) * 1996-10-30 2001-06-07 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
JP2001517707A (ja) * 1997-09-26 2001-10-09 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 嚢胞性繊維症の処置方法
EP1043991A4 (en) * 1997-11-14 2005-02-02 Lilly Co Eli TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
DZ2769A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2269262A1 (en) 1999-10-17
CZ137099A3 (cs) 1999-11-17
CN1253948A (zh) 2000-05-24
YU18999A (sh) 2002-08-12
NO314400B1 (no) 2003-03-17
NO312240B1 (no) 2002-04-15
ZA992771B (en) 2002-04-18
NO991822L (no) 1999-10-18
HUP9901221A3 (en) 2001-11-28
EP0952149A3 (en) 2001-08-16
DK0950657T3 (da) 2004-11-22
DE69917833T2 (de) 2005-07-14
PL332565A1 (en) 1999-10-25
NO991821D0 (no) 1999-04-16
HU9901220D0 (en) 1999-06-28
BR9902365A (pt) 2001-04-24
TR199900853A3 (tr) 1999-11-22
CO5031247A1 (es) 2001-04-27
PE20000432A1 (es) 2000-05-23
PT950657E (pt) 2004-11-30
JP4435330B2 (ja) 2010-03-17
TR199900843A2 (xx) 2000-02-21
AU753436B2 (en) 2002-10-17
DE69918590D1 (de) 2004-08-19
ZA992772B (en) 2002-07-16
NZ335253A (en) 2000-11-24
ID23287A (id) 2000-04-05
CA2269246A1 (en) 1999-10-17
HU9901221A (hu) 2000-04-28
JP2000026416A (ja) 2000-01-25
JPH11322713A (ja) 1999-11-24
EA199900303A3 (ru) 2000-04-24
ES2222663T3 (es) 2005-02-01
YU19199A (sh) 2002-08-12
HUP9901220A3 (en) 2001-11-28
SG81977A1 (en) 2001-07-24
DE69918590T2 (de) 2005-07-21
AU2381799A (en) 1999-10-28
NO991822D0 (no) 1999-04-16
HU9901220A (hu) 2000-04-28
EP0952149B1 (en) 2004-06-09
EP0950657A3 (en) 2001-08-16
DE69917833D1 (de) 2004-07-15
KR19990083232A (ko) 1999-11-25
CO5011054A1 (es) 2001-02-28
ATE268756T1 (de) 2004-06-15
ID23761A (id) 2000-05-11
CN1149193C (zh) 2004-05-12
EP0950657B1 (en) 2004-07-14
ES2226286T3 (es) 2005-03-16
TR199900853A2 (xx) 1999-11-22
AR018593A1 (es) 2001-11-28
BR9901279A (pt) 2000-05-02
PE20000476A1 (es) 2000-06-02
HU9901221D0 (en) 1999-06-28
EA002816B1 (ru) 2002-10-31
NO991821L (no) 1999-10-18
NZ507564A (en) 2002-10-25
EA199900301A2 (ru) 1999-10-28
AR018186A1 (es) 2001-10-31
PL332566A1 (en) 1999-10-25
KR100586761B1 (ko) 2006-06-08
SG81976A1 (en) 2001-07-24
ATE271037T1 (de) 2004-07-15
AU2381999A (en) 1999-10-28
NZ335251A (en) 2000-11-24
TWI238160B (en) 2005-08-21
AU753547B2 (en) 2002-10-24
EP0952149A2 (en) 1999-10-27
DZ2769A1 (fr) 2003-12-01
KR19990083233A (ko) 1999-11-25
SI0950657T1 (en) 2005-02-28
EA199900303A2 (ru) 1999-10-28
IL129483A0 (en) 2000-02-29
EA002347B1 (ru) 2002-04-25
IL129485A0 (en) 2000-02-29
EA199900301A3 (ru) 2000-04-24
CA2269246C (en) 2009-08-25
EP0950657A2 (en) 1999-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ136999A3 (cs) Substituované tricyklické sloučeniny
US6177440B1 (en) Substituted tricyclics
JP4119745B2 (ja) シクロペンタノインドール類、この化合物を含む組成物および治療方法
ES2202560T3 (es) Triciclicos sustituidos.
AU2001277430A1 (en) Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP2001503055A5 (cs)
JP4435325B2 (ja) 置換三環式化合物およびそれを含有する組成物
US6713645B1 (en) Substituted tricyclics
JP2005527464A (ja) ｓＰＬＡ２インヒビターとしてのシクロヘプタＢインドール誘導体
EP1395554B1 (en) Substituted carbazoles as inhibitors of spla2
HK1024911A (en) Substituted carbazoles, process for their preparation and their use as spla2 inhibitors
HK1024912A (en) Substituted carbazoles, process for their preparation and their use as spla2 inhibitors
MXPA99003587A (es) Compuestos triciclicos substituidos
HUP9903545A2 (hu) Helyettesített triciklusos vegyületek, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic