MXPA99003587A - Compuestos triciclicos substituidos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo formado porácido [9-bencil-5-carbamoil-i-fluorocarbazol-4-il]oxiacético,ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-IL]oxiacético,ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-i}oxiacético,ácido {9-[(3- clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-IL}oxiacético, sal sódica delácido {9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamolilcarbazol-4-IL}oxiacético, sal sódica delácido {9-[2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-IL}oxiacético, sal sódica delácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbaniukcarbazik-4-IL}oxiacético, sal sódica delácido {9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-IL}oxiacético,ácido [9-bencil-5-carbamoil-i-fluorocarbazol-4-IL]oxiacético,ácido [9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-i]oxiacético yácido [9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-IL]-5-carbamoilcarbazol-4-IL]oxiacético ouno de sus racematos, solvatos, tautómeros, isómerosópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables.

Description

COMPUESTOS TRICICLICOS SUBSTITUIDOS Campo de la Invensión Esta invención se refiere a nuevos compuestos orgánicos triciclicos sustituidos útiles para inhibir la liberación de-ácidos grasos inducida por sPLA2, para trastornos como el choque séptico. Antecedentes de la Invención La estructura y las propiedades físicas de la fosfolipasa A2 secretora no pancreática humana (denominada en lo sucesivo "sPLA2") se ha descrito minuciosamente en dos artículos, a saber, "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" por Seilhamer, Jeffrey J. ; Pruzanski, aldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; and Johnson, Lorin K. ; The Journal of Biological Chemistry, Vol . 264, No. 10, Editada el 5 de Abril, págs. 5335-5338, 1989; y "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2" de Kramer, Ruth M. ; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Cho , E. Pingchang; Tizard, Richard; and Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry. Vol. 264, No. 107 Editada el 5 de Abril, págs. 5768-5775, 1989; cuyas descripciones se REF.: 29910 incorporan aquí como referencia. Breve Descripción de la Invención Se cree que sPLA2 es una enzima limitante de la velocidad en la cascada del ácido araquidónico que hidroliza fosfolípidos de membrana. Así pues, es importante crear compuestos que inhiban la liberación de ácidos grasos indicida por sPLA2 (por ejemplo, el ácido araquidónico) . Tales compuestos serían valiosos en el tratamiento general de trastornos inducidos y/o mantenidos por la sobreproducción de sPLA2 como el choque séptico, síndrome del distrés respiratorio en el adulto, pancreatitis, shock inducido por trauma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide y trastornos similares. Es deseable crear nuevos compuestos y tratamientos para las enfermedades inducidas por sPLA2. Descripción de la Invención Los compuestos tricíclicos eficaces para inhibir la liberación de ácidos grasos inducida por sPLA2 humana se representan en la fórmula general (I) mostrada a continuación: en la que ; Z es ciclohexenilo o fenilo, R20 se selecciona de grupos (a) , (b) y (c) , donde; (a) es -alquilo de 5 a 20 átomos de carbono, -alquenilo de 5 a 20 átomos de carbono, -alquinilo de 5 a 20 átomos de carbono, radicales carbocíclicos o radicales heterocíclicos, o (b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes, seleccionados independientemente; o (c) es el grupo - (L) -R80; siendo (L) - un grupo de unión divalente de 1 a 12 átomos, seleccionados de carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y azufre; seleccionándose la combinación de átomos en - (L) - del grupo compuesto por (i) sólo carbono e hidrógeno, (ii) sólo un azufre, (iii) sólo un oxígeno, (iv) sólo uno o dos nitrógenos e hidrógeno, (v) carbono, hidrógeno y sólo un azufre, y (vi) un carbono, hidrógeno y sólo oxígeno; y siendo R80 un grupo seleccionado de (a) o (b) ; R21 es un sustituyente no interférente en el que f es 1-3; R1 es -NHNH2, -NH2 o -CONH2; R2' se selecciona del grupo formado por -OH y -0(CH2)tR5' donde R5' es H, -CN, -NH2, -CONH2, -CONR9R10, -NHS02R15; -CONHS02R15, siendo R15 -alquilo (C-Cg) o -CF3; fenilo o fenilo sustituido con -C02H o -C02-alquilo (Ci-C ; y - (La) - (grupo ácido) , siendo - (La) - un grupo de unión de ácido que tiene una longitud de grupo de unión de ácido de 1 a 7, y t es 1-5; R3' se selecciona de sustituyentes no interferentes, radicales carbocíclicos, radicales carbocíclicos sustituidos con sustituyentes no interferentes, radicales heterocíclicos y radicales heterocíclicos sustituidos con sustituyentes no interferentes; o uno de sus racematos, solvatos, tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármacos o sales farmacéuticamente aceptables .

Los compuestos de Fórmula I contemplados por la presente invención se seleccionan del grupo formado por ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-f luorocarbazol-4-il] oxiacétic'o, ácido {9- [ (fenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, ácido {9- [ (3-fluorofenil)metil] -5-carbamoilcarbazol-4 -il}oxiacético, ácido { 9- [ (3 -clorof enil ) metil] -5 -carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9- [ (3 -trif luorometilf enil) metil] -5 -carbamoil carbazol -4 -il}oxiacético, sal sódica del ácido {9- [ (2-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9- [ (3-metilf enil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético , sal sódica del ácido { 9- [ (3-trif luorometoxif enil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-clorocarbazol-4-il] oxiacético, ácido [9- [ (ciciohexil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético , ácido [9- [ (ciclopentil) -metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético o uno de sus racematos, solvatos, tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables. Esta invención también se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo formado por ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-fluorocarbazol-4-il] oxiacético, ácido {9- [ (fenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, ácido {9-[(3-fluorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, ácido {9- [ (3-clorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9- [ (3-trifluorometilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9- [ (2-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético , sal sódica del ácido {9- [ (3-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9-[ (3 -trifluorometoxifenil) metil] -5 -carbamoilcarbazol -4 -il}oxiacético, ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-clorocarbazol-4-il] oxiacético, ácido [9- [ (ciciohexil ) metil] -5 -carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético y ácido [9- [ (ciclopentil) -metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético, asociado con uno o más diluyentes, vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Esta invención se refiere también a un procedimiento para inhibir sPLA2, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo formado por ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il] oxiacético, ácido {9- [ (fenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, ácido {9- [ (3-fluorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il }oxiacético, ácido { 9- [ (3 -clorofenil ) metil] -5 -carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9-[ (3 -trifluorometilfenil) metil] -5 -carbamoilcarbazol -4 -' il}oxiacético, sal sódica del ácido {9- [ (2-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9-[ (3-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético , sal sódica del ácido {9- [ (3-trifluorometoxifenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-clorocarbazol-4-il] oxiacético, ácido [9-[ (ciciohexil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético y ácido [9- [ (ciclopentil) -metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético . Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para inhibir, de forma selectiva, sPLA2 en un mamífero que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo formado por ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-fluorocarbazol-4-il] oxiacético, ácido {9- [ (fenil) metil] -5-carbamoilcarbazol -4 -il } oxiacético , ácido {9-[(3-fluorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, ácido {9- [ (3-clorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido .{9- [ (3-trif luorometilf enil) metil] -5-carbamoilcarbazol -4-il} oxiacético, sal sódica del ácido {9-[ (2-metilf enil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético , sal sódica del ácido {9- [ (3-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9-[ (3 -trif luorometoxif enil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4 -il} oxiacético, ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-clorocarbazol-4-il] oxiacético, ácido [9- [ (ciciohexil) metil] -5-carbamoil-carbazol-4-il] oxiacético y ácido [9- [ (ciclopentil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético. Esta invención proporciona además un compuesto seleccionado del grupo formado por ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-f luorocarbazol-4-il] oxiacético, ácido {9-[ (fenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético I, ácido {9- [ (3 -fluorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol -4 -il } oxiacético, ácido { 9- [ (3 -clorof enil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9- [ (3 -trif luorometilf enil ) metil] -5 -carbamoil carbazol -4 -il}oxiacético, sal sódica del ácido {9- [ (2 -metilfenil) metil] - 5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9- [ (3-metilfenil)metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético , sal sódica del ácido {9- [ (3-trifluorometoxifenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-clorocarbazol-4-il] oxiacético, ácido [9-[ (ciciohexil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético y ácido [9- [ (ciclopentil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4 -il] oxiacético para usar como medicamento en el tratamiento de enfermedades inflamatorias como, choque séptico, síndrome del distrés respiratorio en el adulto, pancreatitis, shock inducido por trauma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, fibrosis quística, apoplejía, bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronquiolitis aguda, bronquiolitis crónica, osteoartritis, gota, espondilartropatía, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriática, espondilitis enterapátrica, artropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, artropatía reactiva, artritis infecciosa o después de una infección, artritis gonocócica, artritis tuberculosa, artritis vírica, artritis fúngica, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada con "síndromes de vasculitis", poliarteritis nodulosa, vasculitis por hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgia reumática, arteritis de las células de las articulaciones, artropatía por deposición de cristales de calcio, pseudogota, reumatismo no articular, bursitis, tenosinovitis, epicondilitis (codo de tenista) , síndrome del túnel carpiano, lesión- por uso repetitivo (mecanografía) , diversas formas de artritis, enfermedad neuropática de las articulaciones (articulación de Charcot) , hemartrosis (hemartrósico) , Púrpura de Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica, reticulohistiocitosis multicéntrica, artritis asociada con ciertas enfermedades, surcoilosis, hemocromatosis, enfermedad de células falciformes y otras h e m o g 1 o b i n o p a t í a s , h i p e r 1 i p o p r o t e i n e m i a , hipogammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Behat, lupus eritematoso sistémico o policondritis con recaídas y enfermedades relacionadas, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I en una cantidad suficiente para inhibir la liberación de ácidos grasos inducida por sPLA2 y, de este modo inhibir o prevenir la cascada del ácido araquidónico y sus productos perjudiciales. Otros objetos, características y ventajas de" la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente impresdescripción y las reivindicaciones adjuntas. Definiciones : Tal y como se usa en este documento, el' término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de otro modo, un radical hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo terciario, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo y similares. El término "alquilo" incluye -alquilode 1 a 2 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquilode 1 a 6 átomos de carbono, -alquilo de 5 a 14 átomos de carbono y -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquenilo", tal y como se usa en la presente, representa un grupo lineal o ramificado olefínicamente insaturado que tiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de tales grupos incluyen radicales como vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3 -hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 3 -heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo, así como dienos y tríenos de cadenas lineales o ramificadas , El término "alquinilo" representa radicales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, así como di- y tri-inos. El término "halo" significa cloro, flúor, bromo o yodo.

El término "-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", tal y como se usa en la presente, representa un grupo como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi y similares, unido al resto de la molécula por el átomo de oxígeno. El término "fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos a un anillo fenilo, cadena que está unida al resto de la molécula. Los grupos fenilalquilo típicos incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilisopropilo y fenilbutilo. El término "-alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono" define una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos al resto de la molécula por un átomo de azufre. Los grupos -alquiltio (C3.-C4) típicos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares. El término "-cicloalquilo de 3 a 14 átomos "de carbono" incluye grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo y similares. El término "-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbón) " incluye -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono . El término "radical heterocíclico" se refiere a radicales derivados de núcleos heterocíclicos monocíclicos o policíclicos, saturados o insaturados, sustituidos o no sustituidos, que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno o azufre. Los radicales heterocíclicos típicos son piridilo, tienilo, fluorenilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilimidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, carbazolilo, norharmanilo, azaindolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tianafteneílo, dibenzotiofenilo, indazolilo, imidazo (1.2-A) piridinilo, benzotriazolilo, antranililo, 1, 2-benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, purinilo, piridinilo, dipiridililo, fenilpiridinilo , bencilpiridinilo , pirimidinilo, fenilpirimidinilo, piraziniló, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. La expresión "radical carbocíclico" se refiere a radicales derivados de un núcleo orgánico de 5 a 14 eslabones, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, cuyos átomos que forman el anillo (distintos de hidrógeno) son solamente átomos de carbono. Los radicales carbocíclicos típicos son cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, tolulilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenilciclohexenilo, acenaftilenilo y antracenilo, bifenilo, bibencililo y homólogos de bibencililo relacionados representados por la fórmula (bb) , siendo n un número entero de 1 a 8. La expresión "sustituyente no interférente" se refiere a radicales adecuados para la sustitución en las posiciones 1, 2, 3, 7 y/u 8 en el núcleo tricíclico (como sé representa en la Fórmula III) y radical (es) adecuado (s) para la sustitución en el radical heterocíclico y el radical carbocíclico como se ha definido anteriormente. Los radicales ilustrativos no interferentes son hidrógeno, -alquilo de 1 a 14 átomos de carbono -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, -alquilarilo de 7 12 átomos de carbono) , -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carboo, fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, -alcoxi de 1 a 6 átomos, -alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, -alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono) , -alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -alcoxialquiloxi de 1 a 12 átomos de carbono, -alquilcarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono, -alquilcarbonil-amino de 1 a 12 átomos de carbono , -alcoxiamino del a 12 átomos de carbono, -alcoxiaminocarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono) , -alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, -alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, -alquil-tiocarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono, -alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -haloalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a" 6 átomos de carbono, -hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de , -(CH2)nCN, - (CH2)nNR9R10, -C (0)0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), - (CH2)n0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), benciloxi, fenoxi, feniltio; .- (C0NHS02) R15, siendo R15 -alquilo de 6 átomos de carbono; -CF3, naftilo (CH2) sfenilo, siendo s 0-5; -CHO, -CF3, -0CF3, piridilo, amino, amidino, halo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, (CH2) pC02H, ciano, cianoguanidinilo, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, nitro, fosfono, -S03H, tioacetal, tiocarbonilo, furilo, tiofenilo, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10, -NCHCOR9, -S02R9, -OR9, -SR9, CH2S02R9, tetrazolilo o tetrazolilo sustituido con -alquilo-de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, - (CH2)n0Si-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; siendo n de 1 a 8 y siendo R9 y R10 independientemente hidrógeno, -CF3, fenilo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono o -fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . La expresión "grupo ácido" significa un grupo orgánico que, cuando se une a un núcleo tricíclico, a través de átomos de unión adecuados (definido en lo sucesivo "grupo de unión de ácido"), actúa como donador de protones capaz de formar enlaces de hidrógeno. Son ilustrativos de un grupo ácido los siguientes : -C02H, -5-tetrazolilo, -SO3H, siendo n 1 a 8, R89 un metal o -alquilode 1 a 10 átomos de carbono y R99 hidrógeno o -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono . La expresión "grupo de unión de ácido" se refiere a un grupo de unión divalente simbolizado como, -(La)-, que tiene la función de unir la posición 5 ó 6 del núcleo tricíclico a un grupo ácido en la relación general: (núcleo tricíclico) - (La) - grupo ácido La expresión "longitud del grupo de unión de ácido" se refiere al número de átomos (excluyendo los hidrógenos) en la cadena más corta del grupo de unión - (La) - que conecta la posición 5 ó 6 del núcleo tricíclico con el grupo ácido. La presencia de un anillo carbocíclico en - (La) - representa el número de átomos aproximadamente equivalente al diámetro calculado del anillo carbocíclico. Así pues, un anillo de benceno o de ciciohexano en el grupo de unión de ácido representa 2 átomos en el cálculo de la longitud de - (La) - . Son grupos de unión de ácido ilustrativos ,- donde t es 1 a 5, Q se selecciona del grupo -(CH2)-, -O-, -NH- y -S-, y cada uno de R84 y R85 se selecciona independientemente de hidrógeno, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, -alquilarilo de 1 a 10 átomos de carbono, -aralquilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxi, carbalcoxi y halo, cuando t es uno (1) , los grupos (a) , (b) , (c) y (d) tienen longitudes del grupo de unión de ácido de 3 , 3, 2 y 2, respectivamente . Los expertos en la técnica apreciarán que la posición del doble enlace en el anillo de 5 eslabones centrado depende de la posición del átomo de nitrógeno como se representa a continuación .

Las sales de los compuestos tricíclicos anteriores son un aspecto adicional de la invención. En los casos en los que los compuestos de la invención poseen grupos funcionales ácidos, pueden formarse diversas sales que son más solubles en agua y fisiológicamente adecuadas que el compuesto parental , Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero sin limitación, las sales de metales alcalinos " y alcalinotérreos como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales se preparan convenientemente a partir del ácido libre tratando el ácido en solución con una base o exponiendo el ácido a una resina de intercambio iónico. En la definición de las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales por adición de bases orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas, de compuestos de la presente invención, por ejemplo, amonio, amonio cuaternario y cationes de amina, derivadas de bases nitrogenadas de basicidad suficiente como para formar sales con los compuestos de esta invención (véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al . , "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci.. 66: 1-19 (1977) ) . Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales y existir en formas ópticamente activas . Esta invención contempla los isómeros R y S y las mezclas racémicas . Un estereoisómero particular puede prepararse por procedimientos conocidos usando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contienen centros asimétricos ya resueltos o, como alternativa, mediante la resolución posterior de mezclas de estereoisómeros usando procedimientos conocidos . Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos que pueden romperse química o metabólicamente y que se convierten, por solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Los derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad en sus formas derivadas de ácido y bases, pero la forma del derivado de ácido a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejidos o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, Bundgard, H. , Design of Prodrugs. págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido, como esteres preparados mediante la reacción del compuesto ácido parental con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido parental con una amina adecuada. Son profármacos preferidos los esteres alifáticos sencillos (por ejemplo, de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo) o esteres aromáticos derivados de grupos ácidos colgantes presentes en los compuestos 'de esta invención. Otros esteres preferidos incluyen mo r f o 1 i no e t i 1 ox i , d i e t i 1 g 1 i c o 1 a m i d a y dietilaminocarbonil etoxi. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de tipo de éster doble como esteres de (aciloxi) alquilo o esteres de ( (alcoxicarbonil) oxi) alquilo. La expresión "grupo protector de ácidos" se usa en la presente como se usa frecuentemente en la química orgánica sintética, para hacer referencia a un grupo que impedirá la participación de un grupo ácido en una reacción realizada en algún otro grupo funcional de la molécula, pero que puede retirarse cuando se desee. Tales grupos se discuten por T. W. Greene en el capítulo 5 de Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Nueva York, 1981, incorporada aquí como referencia en su totalidad. Los ejemplos de los grupos protectores de ácidos incluyen derivados éster o amida del grupo ácido, como metilo, metoximetilo, metil-tiometilo, tetrahidropiranilo, metoxietoximetilo, benciloximetilo, fenilo, arilo, etilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, 2-metiltioetilo, t-butilo, ciclopentilo, trifenilmetilo, difenilmetilo, bencilo, trimetilsililo, N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo u o-nitroanilida. Un grupo protector de ácidos preferido es metilo. Los compuestos de fórmula I en la que Z es ciciohexeno se preparan de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción I (a) - (b) y II. Esquema I (a) donde : R1 es -NH2, R3(a) es H, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de- carbono, halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo 0 -CF3; -CH2OSi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furilo, tiofenilo, -hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; o -(CH2)nR8, siendo R8 H, -C0NH2, -NR9R10, -CN o fenilo, siendo R9 y R10 independientemente hidrógeno, -CF3, fenilo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono o -fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y siendo n de 1 a 8 ; cuando R1 es -NHNH2, R3(a) es H, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo o -CF3; -CH20Si-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furilo, tiofenilo, -hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (CH2)nR8 siendo R8 H, -NR9R10, -CN o fenilo, siendo R9 y R10 independientemente hidrógeno, -CF3, fenilo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquil-fenilo de 1 a 4 átomos de carbono o -fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y siendo n de 1 a 8; R2(a) es -OCH3 u -OH. Un nitrobenceno (1) apropiadamente sustituido puede reducirse a la anilina (2) mediante tratamiento con un agente reductor, como hidrógeno, en presencia de Pd/C, preferiblemente a temperatura ambiente . El compuesto (2) se N-alquila a temperaturas de aproximadamente 0 a 20 °C usando un agente alquilante, como un aldehido apropiadamente sustituido y cianoborohidruro sódico, para formar (3) . Como alternativa, para la primera etapa de alquilación puede usarse un haluro de bencilo apropiadamente sustituido. El intermedio resultante se N-alquila adicionalmente mediante tratamiento con 2-carboetoxi-6-bromociclohexanona, preferiblemente a temperaturas de aproximadamente 80 °C, proporcionando (4) o mediante tratamiento de hexametildisilazida de potasio y el bromocetoéster . El producto (4) se cicla al tetrahidrocarbazol (5) mediante reflujo con ZnCl2 en benceno, durante aproximadamente 1 a 2 días, preferiblemente a 80 °C. (Ref 1) . El compuesto (5) se convierte en la hidrazida (6) mediante tratamiento con hidrazina a temperaturas de aproximadamente 100 °C, o en la amida (7) mediante reacción con amida de metilcloroaluminio en benceno. (Ref. 2) Como alternativa, (7) puede producirse mediante tratamiento de (6) con un catalizador activo de níquel Raney. Se apreciará fácilmente que cuando R3(a) es: 0 (CH2)n-C0-alquilo (GL-C también puede conseguirse la conversión a la amida en este procedimiento . Los compuestos (6) y (7) pueden desalquilarse, preferiblemente a una temperatura de 0°C a "temperatura ambiente, con un agente desalquilante como tribromuro de boro o tioetóxido sódico, para dar el compuesto (7) donde R2ía> es -OH, que después puede convertirse adicionalmente en el compuesto (9) , mediante realquilación con una base, como hidruro sódico, y un agente alquilante, como Br(CH2)mR5, donde R5 es el carboxilato, el diéster fosfónico o el nitrilo como se ha definido anteriormente. La conversión de R2 en el ácido carboxílico puede realizarse mediante tratamiento con una base acuosa. Cuando R2 es nitrilo, la conversión en el tetrazol puede conseguirse mediante la reacción con azida de tri-butil estaño o la conversión en la carboxamida puede conseguirse mediante la reacción con peróxido de hidrógeno básico. Cuando R2 es el diéster fosfónico, la conversión en el ácido puede conseguirse mediante reacción con un agente desalquilante como bromuro de trimetilsililo. El monoéster puede conseguirse mediante la reacción del diéster con una base acuosa. Cuando tanto R2 como R3 son metoxi, la desmetilación selectiva puede realizarse mediante tratamiento con etanotiolato sódico en dimetilformamida a 100 °C. Ref 1. Julia, . ; Lenzi, J. Preparation d'acides tetrahydro-1, 2, 3 , 4-carbazole-l- ou -4. Bull. Soc. Chim . France, 1962, 2262-2263.

Ref 2. Levin, J.I.; Turos, E.; Weinreb, S.M. An alternative procedure for the aluminum-mediated conversión of esters to amides. Syn . Comía. , 1982, 12, 989-993. En el Esquema I (b) siguiente, se muestra una síntesis alternativativa del intermedio (5) .

Esquema I (b) donde PG es un grupo protector; R3a es como se ha definido en el Esquema 1, anterior. bromociclohexanona en dimetilformamida, en presencia de bicarbonato sódico, durante 8-24, horas a 50 °C. Los grupos protectores preferidos incluyen grupos metilo, carbonato y sililo, como t-butildimetilsililo. El producto de reacción (4') se cicla a (5') usando el ZnCl2 en las condiciones de benceno descritas en el Esquema (la) anterior. La N-alquilación de (5') proporcionando (5) se realiza mediante tratamiento con hidruro sódico y el haluro de alquilo apropiado en dimetilformamida a temperatura ambiente durante 4-8 horas.

Esquema II R3(a) es como se ha definido en el Esquema I. Como se ha descrito en el Esquema I anterior, el carbazol (5) se hidroliza al ácido carboxílico (10) mediante tratamiento con una base acuosa, preferiblemente desde temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C. El intermedio después se convierte en un cloruro de ácido utilizando, por ejemplo, cloruro de oxalilo y dimetilformamida y después se hace reaccionar adicionalmente con una sal de litio de (S) o (R) -4-alquil-2-oxazolidina a una temperatura de aproximadamente -75 °C, para dar (lia) y (llb) , que pueden separarse mediante cromatografía. Los diastereómeros se convierten en los correspondientes esteres bencílicos enantioméricos (12) mediante un breve tratamiento a temperaturas de aproximadamente 0°C a temperatura ambiente con óxido de bencil litio. (Ref 3) Los esteres (12) después se convierten en (7) , preferiblemente mediante tratamiento con amida de metilcloroaluminio (Ref 2, anterior) o, como alternativa, mediante hidrogenación usando, por ejemplo, hidrógeno y paladio sobre carbón, como se ha descrito anteriormente, para obtener el ácido y después mediante la reacción con una azida de acilo, como azida de difenilfosforilo, seguido por tratamiento con amoníaco. Usando el procedimiento descrito anteriormente en el Esquema I, pueden obtenerse los compuestos (9a) o (9b) . Ref 3. Evans, D.A. ; Ennis, M.D. ; Mathre, D. J. Asymmetric alkylation reactions of chiral imide enolates. A practical approach to the enantioselective synthesis of alpha-substituted carboxylic acid derivatives. J". Am . ~ Chem. Soc . , 1982, 104 , 1737-1738.

Los compuestos de fórmula I en la que Z es fenilo, pueden prepararse como se muestra a continuación en los esquemas III (a) a (g) . Esquema III (a) (13) (14) Una 1, 2 , 3 , 4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida o 4-carboxihidrazida (13) se deshidrogena mediante calentamiento a reflujo en un disolvente como carbitol, en presencia de Pd/C, proporcionando la carbazol-4-carboxamida. Como alternativa, el tratamiento de (13) con DDQ en un disolvente apropiado como dioxano, produce carbozol (14) . Dependiendo del modelo de sustituyente, la oxidación que se ha descrito anteriormente puede producir la desalquilación del nitrógeno. Por ejemplo, cuando R3 está sustituido en la posición 8 con metilo, la oxidación produce la desalquilación del nitrógeno que puede realquilarse mediante tratamiento con hidruro sódico y el haluro de alquilo apropiado, como se describe en el Esquema I (a) anterior, para preparar el producto deseado (14) . Los intermedios y los productos finales pueden aislarse y purificarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante concentración de los disolventes, seguido por lavado del residuo con agua y después la purificación mediante técnicas convencionales, como cromatografía y recristalización. Se apreciará fácilmente por los expertos en la técnica que los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente por técnicas conocidas a partir de materiales de partida disponibles en el mercado. Todos los demás reactivos usados para preparar los compuestos en la presente invención están disponibles en el mercado.

Esquema III ü_l- (16) (25) (24) El derivado de ácido benzoico (16) en el que X es preferiblemente cloro, bromo o yodo y el grupo protector es preferiblemente -CH3, se reduce a la correspondiente anilina (25) con un agente reductor, como cloruro estannoso, en presencia de ácido, bajo las condiciones generales de Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 35 (5), 1823-1828 (1987).

Como alternativa, la reducción con ditionito sódico en presencia de una base, como carbonato sódico, en un disolvente no interférente, como agua, etanol y/o tetrahidrofurano, produce el material de partida (16) . Como alternativa, la reducción por hidrogenación sobre un catalizador de platino sulfurado soportado sobre carbón, con hidrógeno a 1,01 x 105 a 6,078 x 106 Pa, en un disolvente no interférente, preferiblemente acetato de etilo, forma un material de partida (16) . Las reacciones se realizan a temperaturas de aproximadamente 0 a 100 °C, preferiblemente a temperatura ambiente, y se completan sustancialmente en aproximadamente 1 a 48 horas, dependiendo de las condiciones. La anilina (25) y la diona (15) se condensan bajo condiciones de deshidratación, por ejemplo, usando el procedimiento general de lida, et al., (Ref 5), con o sin un disolvente no interférente, como tolueno, benceno o cloruro de metileno, bajo condiciones de deshidratación, a una temperatura de aproximadamente 10 a 150 °C. El agua formada en el proceso puede eliminarse por destilación, eliminación azeotrópica mediante un aparato Dean-Stark, o la adición de un agente desecante, como tamices moleculares, sulfato de magnesio, carbonato calcico, sulfato sódico y similares. El procedimiento puede realizarse con o sin una cantidad catalítica de un ácido, como ácido p-toluenosulfónico o ácido metanosulfónico. Otros ejemplos de catalizadores adecuados incluyen el ácido clorhídrico, el ácido fenilsulfónico, el cloruro calcico y el ácido acético. Los ejemplos de otros disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol, etanol, 1,1,2,2-tetracloroetano, clorobenceno, bromobenceno, xilenos y tetracloruro de carbono. La condensación del presente procedimiento se realiza preferiblemente sin disolvente, a una temperatura de aproximadamente 100 a 150 °C, eliminándose el agua resultante por destilación a través de una corriente de gas inerte, como nitrógeno o argón. La reacción se completa sustancialmente en aproximadamente 30 minutos a 24 horas. El intermedio (26) puede ciclarse fácilmente después en presencia de un catalizador de paladio, como Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4 y similares, una fosfina, preferiblemente una trialquil- o triarilfosfina, como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina o triciclohexilfosfina y similares, una base, como bicarbonato sódico, trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente no interférente, como acetonitrilo, trietilamina o tolueno, a una temperatura de aproximadamente 25 a 200°C para formar (19) . Los ejemplos de otros disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, benceno, dime iisulfóxido o dimetilformamida . Los ejemplos de otros catalizadores de paladio adecuados incluyen Pd(PPh3)Cl2, Pd(OCOCF3)2, [ (CH3C6H4) 3P] 2PdCl2, [(CH3CH2)3P]2PdCl2, [(C6H11)3P]2PdCl2 y [ (C6HS) 3P] 2PdBr2. Los ejemplos de otras fosfinas adecuadas incluyen triisopropilfosfina, trietilfosfina, triciclopentilfosfina, 1, 2-bis (difenilfosfino) etano, 1, 3-bis (difenilfosfino) propano y 1, 4-bis (difenilfosfino)butano. Los ejemplos de otras bases adecuadas incluyen tripropilamina, 2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina, 1,5-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO ) , 1 , 8 diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , 1, 5 diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (DBN) ,- carbonato sódico, carbonato potásico y bicarbonato potásico. La ciclación del presente procedimiento se realiza preferiblemente con acetato de paladio (II) como catalizador en presencia de trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 1,3-bis (difenilfosfino) propano o triciclohexilfosfina, en ácetonitrilo como disolvente y trietilamina como base, a una temperatura de aproximadamente 50 a 150 °C. La reacción se completa sustancialmente en aproximadamente 1 hora a 14 días .

Como alternativa, un procedimiento preferido para la ciclación consiste en la reacción del intermedio (26) con un catalizador cíclico de paladio, como trans-di (µ-acetato) -bis [o- (di-o-tolilfosfino) bencil] dipaladio (II), en un disolvente, como dimetilacetamida (DMAC), a 120-140°C, en presencia de una base como acetato sódico. El intermedio (19) puede alquilarse con un agente alquilante XCH2R4, donde X es halo, en presencia de un base para formar (20) . Las bases adecuadas incluyen carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido potásico, hidróxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de litio y Tritón B (hidróxido de N-benciltrimetilamonio) . La reacción puede o no realizarse en presencia de un éter corona. Se prefieren el carbonato potásico y el Tritón B. La cantidad de agente alquilante no es crítica, sin embargo, la reacción se realiza de la mejor forma usando un exceso de haluro de alquilo con respecto al material de partida. Una cantidad catalítica de un yoduro, como yoduro sódico o yoduro de litio, puede o no añadirse a la mezcla de reacción. La reacción preferiblemente se realiza en un disolvente orgánico, como acetona, dimetilformamida, dimetiisulfóxido o acetonitrilo. Otros disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, metil etil cetona y éter t-butil metílico. La reacción se realiza a temperaturas de aproximadamente -10 a 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente, y se completa sustancialmente en aproximadamente 1 a 48 horas dependiendo de las condiciones. Opcionalmente, puede emplearse un reactivo de transferencia de fase, como bromuro de tetrabutilamonio o cloruro de tetrabutilamonio.

El intermedio (20) puede deshidrogenarse mediante oxidación con 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l,4-benzoquinona, en un disolvente no interférente, para formar (21) . Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter dietílico, metil etil cetona y éter t-butil metílico. Son disolventes preferidos el tolueno, el benceno, el dioxano y el tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 a 120 °C. Se prefieren las temperaturas de 50 a 120 °C. La reacción se completa sustancialmente en aproximadamente 1 a 48 horas, dependiendo de las condiciones.

El intermedio (21) puede aminarse con amoníaco en presencia de un disolvente no interférente, para formar (22) .

El amoníaco puede estar en forma de amoníaco gaseoso o como una sal de amonio, como hidróxido amónico, acetato amónico, trifluoroacetato amónico, cloruro amónico y similares. Los disolventes adecuados incluyen etanol, metanol, propanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano y agua. En el presente procedimiento, se prefiere una mezcla de hidróxido amónico acuoso concentrado y tetrahidrofurano o metanol. La reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente- 20 a 100°C.

Se prefieren las temperaturas de 50 a 60 °C. La reacción se completa sustancialmente en aproximadamente 1 a 48 horas, dependiendo de las condiciones . La alquilación de (22) se consigue mediante tratamiento con un agente alquilante de la fórmula XCH2R9, siendo X halo y R70 -C02R71, -S03R71, -P(0) (OR71)2 o -P (0) - (OR71) H, siendo R71 un grupo protector de ácidos o un grupo funcional del profármaco, en presencia de una base, en un disolvente no interférente, para formar (23) . Los agentes alquilantes preferidos son el bromoacetato de metilo y el bromoacetato de t-butilo. Las bases adecuadas incluyen carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido potásico, hidróxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de litio y Tritón B (hidróxido de N-benciltrimetilamonio) . La reacción puede realizarse o no en presencia de un éter corona. Se prefieren el carbonato de cesio y el Tritón B. La cantidad de agente alquilante no es crítica, sin embargo, la reacción se realiza de la mejor manera usando un exceso de haluro de alquilo con respecto al material de partida. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente orgánico, como acetona, dimetilformamida, dimetiisulfóxido o acetonitrilo. Otros disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, metil etil cetona y éter t-butil metílico. La reacción se realiza a temperaturas de aproximadamente -10 a 100 °C, preferiblemente a temperatura ambiente, y se completa sustancialmente en aproximadamente 1 a 48 horas, dependiendo de las condiciones. Opcionalmente, puede emplearse un reactivo de transferencia de fase como bromuro de tetrabutilamonio o cloruro de tetrabutilamonio. El intermedio (23) puede hidrolizarse opcionalmente con una base o ácido para formar el producto deseado (24) y opcionalmente salificarse. La hidrólisis de (23) se consigue usando una base como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, carbonato potásico acuoso, carbonato sódico acuoso, carbonato de litio acuoso, bicarbonato potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso o bicarbonato de litio acuoso, preferiblemente hidróxido sódico y un alcohol inferior como disolvente, tal como metanol, etanol, isopropanol y similares. Otros disolventes adecuados incluyen acetona, tetrahidrofurano y dioxano . Como alternativa, el grupo protector de ácidos puede retirarse por ácidos orgánicos e inorgánicos, como el ácido trifluoroacético y el ácido clorhídrico, con o sin un disolvente no interférente. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano y acetona. Preferiblemente, los esteres de t-butilo se retiran mediante el uso de ácido trifluoroacético puro. La reacción se realiza a temperaturas de aproximadamente -10 °C a 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente, y se completa sustancialmente en aproximadamente 1 a 48 horas, dependiendo de las condiciones. El material de partida (16) se prepara mediante la esterificación del compuesto (15) con un haluro de alquilo =XPG; siendo X halo y PG un grupo protector de ácidos, en presencia de una base, preferiblemente carbonato potásico o carbonato sódico, en un disolvente no interférente, preferiblemente dimetilformamida o dimetiisulfóxido. • El haluro de alquilo preferido es yoduro de metilo. La reacción se realiza a temperaturas de aproximadamente 0 a 100 °C, preferiblemente a temperatura ambiente, y se completa sustancialmente en aproximadamente 1 a 48 horas, dependiendo de las condiciones . Como alternativa, el material de partida (16) puede prepararse por condensación con un alcohol HOPG, siendo PG un grupo protector de ácidos, en presencia de un catalizador deshidratante, como diciciohexilcarbodiimida (DCC) o carbonil diimidazol . Además, la Patente de Estados Unidos No. 4.885.338 y la patente japonesa Kokai Tokkyo Koho 05286912, Noviembre de 1993 Hesei, describen un procedimiento para la preparación de derivados de 2-fluoro-5-metoxianilina. Esquema III (c) R es como se ha definido en el esquema III (b) . R3(a) es como se ha definido en el Esquema I (a) , anterior; y X es halo. Los derivados de ácido benzoico (16) (X = Cl, Br o í) y el derivado de ácido borónico (27) (disponibles en el mercado o fácilmente preparables por técnicas conocidas a partir de materiales de partida disponibles en el mercado) se condensan bajo el procedimiento general de Miyaura, et al., (Ref 8a) o Trecourt, et at . , (Ref 8b) en presencia de un catalizador de paladio, como Pd(Ph3P)4, una base, como bicarbonato sódico, en un disolvente inerte, como THF, tolueno o etanol, proporcionando el compuesto (28) . El compuesto (28) se convierte en el producto carbazol (29) mediante tratamiento con un trialquil o triaril fosfito o fosfina, como trietilfosfito o trifenil fosfina, de acuerdo con el procedimiento general de Cadogan, et al (Ref. 6) . El compuesto (29) se N-alquila con un haluro de alquilo o arilo apropiadamente sustituido, XCH2R4, en presencia de una base, como hidruro sódico o carbonato potásico, en un disolvente no interférente, como tolueno, dimetilformamida o dimetiisulfóxido, proporcionando carbazol (30) .

El compuesto (30) se convierte en la correspondiente amida (22) mediante tratamiento con tribromuro de boro o tioetóxido sódico, seguido por amoníaco o una sal de amonio, como acetato amónico, en un disolvente inerte, como agua o alcohol, o con amida de metilcloroaluminio en un disolvente inerte, como tolueno, a una temperatura entre 0 y 110 °C. Cuando R3(a) está sustituido en la posición 8 con cloro, la desalquilación de (30) con tribromuro de boro produce la desbencilación del nitrógeno como se há descrito anteriormente. La alquilación puede realizarse fácilmente en un procedimiento de dos etapas. En primer lugar, una O-alquilación mediante tratamiento con un acetato de haloalquilo como bromoacetato de metilo, usando hidruro sódico en tetrahidrofurano, seguido por N-alquilación usando, por ejemplo, una base como hidruro sódico y un haluro de alquilo o arilo apropiadamente sustituido en dimetoxi formamida. El compuesto (22) puede convertirse en el carbazol producto (24) como se ha descrito previamente en el Esquema III (b) anterior. La conversión en el profármaco deseado puede realizarse por técnicas conocidas por los expertos en la técnica, como, por ejemplo, mediante tratamiento con un haluro primario o secundario, para obtener un profármaco de éster. Esquema III (d) (29) Como alternativa, la reducción del grupo nitro del compuesto (28) con un agente reductor, como hidrógeno, en presencia de paladio sobre carbón, en un disolvente no interférente, como etanol, a 1-60 atmósferas, a una temperatura de 0 a 60 °C, produce la correspondiente anilina (32) . El compuesto (32) se convierte en el carbazol (29) de acuerdo con el procedimiento general descrito por Trecourt, et al. (Ref. 8b) . La anilina se trata con ácido sulfúrico y nitrito sódico, seguido por azida sódica para formar una azida intermedia que se cicla para obtener un carbazol (29) mediante calentamiento en un disolvente inerte, como tolueno.

El compuesto (29) se convierte en el carbazol (24) producto como se ha descrito previamente en los Esquemas III (b) y III (c) . Referencias : 8) a. N. Miyaura, et al., Synth. Commun. 11, 513 (1981) b. F. Trecourt, et al., Tetrahedron, 51, 11743 6) 6) J. Cadogan et al, J. Chem. Soc . , 4831 (1965) Esquema III (e) En un disolvente aprótico, preferiblemente tetrahidrofurano, la reducción de (40) se consigue usando un agente reductor como trihidruro de aluminio. Preferiblemente, la reacción se realiza bajo una atmósfera inerte, como nitrógeno, a temperatura ambiente. La sulfonilación puede realizarse con un agente acilante apropiado, en presencia de un aceptor de ácidos como trietilamina. Esquema III (fl e n H -NSO 2R . ( 51) En un procedimiento de dos etapas, en un solo recipiente, el intermedio (50) , preparado como se describe en el Esquema I (a) anterior, primero se activa con un agente de activación como carbonil diimidazol. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente aprótico polar o no polar, como tetrahidrofurano. La acilación con el" intermedio activado se realiza mediante reacción con H2NSOR15 en presencia de una base, preferiblemente diazabicicloundeceno. Esquema III (s) (20) ( 60) ( 63 ) ( 64 ) PG es un grupo protector de ácidos; . R22 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos- de carbono alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono.

El material de partida (20) se O-alquila con un haluro de alquilo o haluro de alquenilo, usando una base como NaH, en un disolvente aprótico polar, preferiblemente DMF anhidra, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. El procedimiento de aromatización a partir de un grupo funcional ciclohexanona a un grupo funcional fenol puede realizarse mediante tratamiento del intermedio tetrahidrocarbazol (60) con una base como NaH, en presencia de bencenosulfinato de metilo, en un disolvente anhidro, como 1,4-dioxano o DMF, formando el derivado cetosulfóxido. Tras el calentamiento a aproximadamente 100°C durante 1-2 horas, el derivado cetosulfóxido (60) se convierte en el derivado fenol (61) . La conversión del éster (61) en la amida (62) puede conseguirse mediante tratamiento de una solución de (61) en un disolvente aprótico polar, como tetrahidrofurano con amoníaco gaseoso. La O-alquilación fenólica de (62) con, por ejemplo, bromoacetato de metilo puede realizarse en DMF anhidra, a temperatura ambiente, usando Cs2C03 o K2C03 como base para formar (63) . El producto deseado (64) puede obtenerse por la hidrólisis básica del éster (63) usando LiOH o NaOH como base, en una solución de H2?/CH3OH/THF, a 50 °C, " durante 1-2 horas .

Cuando R22 es -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, la hidrogenación del doble enlace puede realizarse mediante tratamiento de (63) en THF usando Pt02 como catalizador, bajo una atmósfera de hidrógeno. El producto deseado puede obtenerse después como se ha descrito anteriormente en el Esquema III (g) mediante la hidrólisis básica del éster (63) usando LiOH o NaOH como base, en una solución de H20/CH30H/THF, a 50°C durante 1-2 horas . En los Ejemplos y Preparaciones se usa la siguiente lista de abreviaturas. HCl = ácido clorhídrico EtOAc = acetato de etilo DMF = dimetilformamida THF = tetrahidrofurano Et20 éter dietílico H20 = agua NaOH hidróxido sódico EtOH etanol Na2S04 = sulfato sódico NaHC03 = bicarbonato sódico celite = tierra de diatomeas CH2C12 = cloruro de metileno H2S04 = ácido sulfúrico MeOH = metanol Rh/Al203 = rodio sobre alúmina DDQ = 2 , 3 -dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona TLC = cromatografía en capa fina NaH = hidruro sódico NH4OH = hidróxido amónico LiOH = hidróxido de litio NNHH3, = amoníaco Cs2C03 = carbonato de cesio NH40Ac = acetato amónico a = ancho Las siguientes preparaciones de intermedios y ejemplos de los productos finales ilustran adicionalmente la preparación de los compuestos de esta invención. Los ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de forma alguna. Preparación 1 Preparación de 5-carbometoxi-l, 2-dihidro-9H-carbazol-4 (3H) - ona a partir de ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico a) 2-bromo-3-nitrobenzoato de metilo Se agitó una solución de ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico (28,4 g, 115,0 mM) , yodometano (18,0 g, 127 mM) y carbonato potásico (19,0 g, 137,4 mM) en 100 ml de DMF a temperatura ambiente durante 72 horas. La 'mezcla se vertió en 1,5 litros de H20. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío proporcionando 28,79 g (96%) de 2-bromo-3-nitrobenzoato de metilo en forma de un sólido blanco. RMN de _I (DMSO-d6) d 8,3 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz) , 7,9 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz) , 7,7 (t, 1H, J = 8 Hz) y 3,9 (s, 3H) . IR (KBr, cur1) 2950, 1738, 1541, 1435, 1364, 1298 y 1142. EM (FD) m/e 259, 261. Análisis Elemental para C8H6N04Br Calculado : C, 36 , 95 ; H, 2 , 33 ; N, 5 , 39 Encontrado : C, 37,1; H, 2,37; N, 5,45 b) 2-Bromo-3 -aminobenzoato de metilo Se paso hidrógeno gas a través de una solución de 2-bromo-3-nitrobenzoato de metilo (0,20 g, 0,77 mM) y 0,1 g de platino sulfurado al 3% sobre carbón en 25 ml de acetato de etilo durante 24 horas a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración a través de celite . La concentración del filtrado produjo 0,175 g (99%) de 2-bromo-3 -aminobenzoato de metilo en forma de un aceite amarillo. RMN de 1H (CDC13) d 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,1 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz) , 6,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz) y 3,95 (s, 3H) . IR (CHC13, cm"1) 3550, 3380, 2980, 2900, 1729, 1613, 1465, 1451, 1434, 1324, 1266 y 1025. EM (FD) m/e 230, 232. Análisis Elemental para C8H8N02Br: Calculado: C, 41,77; H, 3,51; N, 6,09. Encontrado ; C, 42,01; H, 3,29; N, 6,00. b') En un procedimiento alternativo, se preparó 2-bromo-3- aminobenzoato de metilo como sigue Se añadió una solución de cloruro estannoso (15,0 g, 76,1 mM) en 30 ml de ácido clorhídrico concentrado lentamente a una solución de 2-bromo-3-nitrobenzoato de metilo (4,0 g, 15,4 mM) en 90 ml de etanol a 15-30 °C durante" 1 hora. La mezcla después se calentó a 50-60°C durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se hizo alcalina mediante la adición lenta de hidróxido sódico sólido manteniendo una temperatura de 30-35°C. La mezcla resultante se extrajo tres veces con cloroformo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron proporcionando 3,51 g (99%) de 2-bromo-3 -aminobenzoato de metilo en forma de un aceite amarillo, idéntico en todos los aspectos al material obtenido mediante la hidrogenación catalítica descrita anteriormente. c) 3- (3-Carbometoxi-2-bromoanilino) ciclohex-2-en-l-ona Se calentó una mezcla de 2-bromo-3 -aminobenzoato de metilo (13,2 g, 60,0 mM) y 1, 3-ciclohexanodiona (8,4 g, 75 mM) a 125 °C bajo una corriente de nitrógeno durante 4 horas. El sólido resultante se purificó por HPLC sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionando 17,2 g (88%) de 3- (3-carbometoxi-2-bromoanilino) ciclohex-2-en-l-ona en forma de una espuma de color castaño. RMN de _í (DMS0-d6) d 8,75 (s, 1H) , 7,6-7,4 (m, 3H) , 4,65 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2,15 (t, 2H, J = 6 Hz) y 1,9 (m, 2H) . IR (CHCl3, cnr1) 3400, 3004, 2954, 1732, 1607, 1588, 1573, 1513, 1464, 1436,-1412, 1308, 1249, 1177 y 1144. EM (ES) m/e 322, 324, 326.

Análisis Elemental para C14H14N03Br : Calculado : C, 51 , 85 ; H, 4 , 32 ; N, 4 , 32 Encontrado : C, 53,60; H, 4,73; N, 4,09 d) 5-Carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4 (3H) -ona Se calentó a reflujo durante 8 horas una suspensión de 3- (3-carbometoxi-2-bromoanilino) ciclohex-2-en-l-ona (15,8 g, 48,8 mM) , acetato de paladio (1,12 g, 5,0 mM) , tri-o-tolilfosfina (3,1 g, 10,0 mM) y trietilamina (6,3 g, 62,0 mM) en 120 ml de acetonitrilo. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó dos veces con HCl 1 N, dos veces con H20, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró proporcionando 17 g de una espuma parda clara. La purificación por HPLC sobre gel de sílice (elución con un gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo) produjo 9,2 g (78%) de la 5-carbometoxi-1, 2-dihidro-9H-carbazol-4 (3H) -ona en forma de un sólido amarillo, idéntica al material obtenido a partir de la 3- (3 -carbometoxi-2-cloroanilino) ciclohex-2-en-l-ona descrita anteriormente. RMN de ? (DMS0-d6) d 7,5 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,25-7,1 (m, 2H) , 5,7 (s, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 2,95 (t, 2H, J = 6 Hz) , 274 (t, 2H, J = 6 Hz) y 2,1 ( , 2H) . EM (ES) m/e 242, 244.

Ejemplo 1 Preparación de sal sódica del ácido {9- [ (fenil) metil] -5- carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético A. 9- [ (Fenil) metil] - 5 -carbometoxi- 1 , 2-dihidrocarbazol -4 (3H) -ona Se agitó una suspensión de 5-carbometoxi-l, 2-dihidro-9H-carbazol-4 (3H) -ona (300 mg, 1,23 mM) , bromuro de bencilo (210 mg, 1,23 mM) y carbonato potásico (170 mg, 1,23 mM) en 15 ml de DMF a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyó con 80 ml de H20 y se enfrió en el refrigerador. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con H20 y se secó a vacío proporcionando 325~mg (79%) de la 9- [ (fenil) metil] -5-carbometoxi-l, 2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (DMS0-d6) d 7,7 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz) , 7,45-7,0 (m, 7H) , 5,6 (s, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,05 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2,5 (t, 2H, J = 6 Hz) y 2,2 (m, 2H) . IR (KBr, cm"1) 3421, 1726, 1676, 1636, 1473, 1450, 1435, 1288, 1122, 764, 745 y 706. EM (ES) m/e 334. Análisis Elemental para C21H19N03 : Calculado : C, 75 , 68 ; H, 5 , 71 ; N, 4 , 20 . Encontrado : C, 70,85; H, 5,53; N, 4,49 B. 9- [ (Fenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (a) Se agitó de 80-90 °C durante 6 horas una solución de la 9- [(fenil) metil] - -hidroxi - 5 -carbometoxi -1,2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona (1,5 g, 4,5 mM) y 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-1,4 -benzoquinona (1,12 g, 5,0 mM) en 25 ml de tolueno. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionando 420 mg (28%) del 9- [ (fenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido amarillo. RMN de -I (DMSO-d6) d 10,25 (s, 1H) , 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,4-7,0 (m, 8H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,6 (s, 2H) y 3,8 (s, 3H) . IR (CHC13, cm" . 1723, 1685, 1621, 1597, "1568, 1496, 1453, 1442, 1392, 1286, 1267, 1156 y 1138. EM (ES) m/e 330, 332 . Análisis Elemental para C22H17N03 : Calculado : C, 76 , 13 ; H, 5 , 14 ; N, 4 , 23 Encontrado : C, 75,90; H, 5,20; N, 4,46 (b) Auna solución de la 9- [ (fenil)metil] -5-carbometoxi-1, 2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona (2,87 g, 8,61 mM) en 29 ml de dioxano, se añadió hidruro sódico al 60% en aceite mineral (0,79 g, 19,8 mM) . La reacción se agitó durante 8 minutos, después se añadió bencenosulfinato de metilo (1,80 ml, 13,8 mM) . La reacción se agitó durante 1,5 horas más, después se diluyó con 43 ml de dioxano y 1,13 ml de ácido acético. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con NaHC03 saturado y después con salmuera. Después del secado (NaS04) , la evaporación a vacío produjo 4,90 g. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con tolueno/cloruro de metileno) proporcionando 2,31 g (81%) del 9- [ (fenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol. RMN de _I (DMSO-d6) d 10,25 (s, 1H) , 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,4-7,0 (m, 8H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,6 (s, 2H) y 3,8 (s, 3H) . IR (CHCl3, cm"1) 1723, 1685, "1621, 1597, 1568, 1496, 1453, 1442, 1392, 1286, 1267, 1156 y 1138. EM (ES) m/e 330 , 332 Análisis Elemental para C21H17N03 : Calculado : C, 76 , 13 ; H, 5 , 14 ; N, 4 , 23 . Encontrado: C, 75,90; H, 5,20; N, 4,46. C. 9- [ (Fenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol Se sometió a ultrasonidos durante 30 h a 40-50°C una solución del 9- [ (fenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (200 mg, 0,6 mM) en 4 ml de MeOH y 40 ml de hidróxido amónico acuoso concentrado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con un gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionando 50 mg (26%) del 9- [ (fenil) metil] -4 -hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido blanco. RMN de _I (DMS0-d6) d 10,5 (s, 1H) , 8,8 (s a, 1H) , 8,4 (s a, 1H) , 7,85 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz) , 7,5-7,1 (m, 9H) , 6 , 6 (d, 1H, J = 8 Hz) y 5,8 (s, 2H) . IR (KBr, cm"1) 3428, 3198, 3063, 1631, 1599, 1579, "1562, 1496, 1442, 1330, 1261, 1215, 775 y 697. EM (ES) m/e 315, 317.

Análisis Elemental para C20H16N2O2 : Calculado : C, 75 , 95 ; H, 5 , 06 ; N, 8 , 86 Encontrado: C, 74,88; H, 5,40; N, 7,78. D. Éster metílico del ácido {9- [ (fenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il }oxiacético Se añadió Tritón B metanólico al 40% (0,11 ml, 0,24 mM) a una solución del 9- [ (fenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (70 mg, 0,22 mM) en 20 ml de DMF a 0°C. Después de Í5 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (70 mg, 0,44 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, H20 y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se combinó con el material bruto derivado de un experimento similar utilizando 45 mg (0,14 mM [un total de 0,46 mM] ) de 9- [ (fenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol. Los residuos reunidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) proporcionando 76 mg (54%) del éster metílico del ácido {9- [ (fenil)metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. RMN de _I (DMS0-d6) d 7,65 (d, 1H, J = 8~Hz), 7,5 (s a, 1H) , 7,4-7,15 (m, 9H) , 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,7 (s, 2H) , 4,9 (s, 2H) y 3,75 (s, 3H) . IR (KBr, cm"1) 3367, 3200, 1760, 1643, 1579, 1496, 1452, 1427, 1216, 1157, 772 y 716. EM (FD) m/e 388. Análisis Elemental para C23H20N2O4 : Calculado: C, 71,13; H, 5,15; N, 7,22 Encontrado: C, 70,77; H, 5,49; N, 6,79. E. Sal sódica del ácido {9- [ (fenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4 -il}oxiacético Se agitó durante 16 horas a 25°C una solución del éster metílico del ácido {9- [ (fenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (10,1 mg, 0,025 mM) y 0,025 ml (0,025 mM) de NaOH 1 N en 3 ml de etanol . El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH y después se secó a vacío proporcionando 7,1 mg (70%) de la sal sódica del ácido {9- [ (fenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. RMN de _I (DMSO-d6) d 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,5-7,05 (m, 11H) , 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,75 (s, 2H) y 4,3 (s, 2H) .

IR (KBr, crn'1) 3471, 1657, 1615, 1591, 1496, 1453, 1412, 1330, 1272 y 1151. EM (ES) m/e 373, 375, 397. Análisis Elemental para C22H17N204Na_: C, 66,67; H, 4,29; N, 7,07. Encontrado: C, 66,75; H, 4,55; N, 6,83.

Ejemplo 2 Preparación del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro- 1,2,3 ,4-tetrahidrocarbazol-5-il] oxiacético' Preparación de carbonato de (2-cloro-4-fluorofenil) etilo Se enfrió una solución de 19,16 g de 2-cloro-4-fluorofenol en 65,4 ml de solución acuosa de hidróxido sódico 2 N en un baño de hielo y se trató gota a gota con 16,3 ml de cloroformiato de etilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción de dos fases se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 300 ml de una mezcla 1:1 de pentano/éter . El extracto se lavó tres veces con solución de hidróxido sódico 0,02 N, con agua y después con salmuera. Después del secado y la evaporación, se obtuvieron 27,63 g (97%) del compuesto del subtítulo. RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,23-7,18 (m, 2H) , 7,00 (dt, J =8,4, 2,7, 1H) , 4,35 (q, J = 7,1, 2H) , 1,40 (t, J = 7,1, 3H) . B. Preparación de carbonato de (2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil) -etilo Se enfrió una solución de 27,63 g de carbonato de (2-cloro-4-fluorofenil) -etilo en 60 ml de diclorometano en un baño de hielo y se trató gota a gota con 31,86 g de una mezcla 1:2 de ácido nítrico fumante (90%) y ácido sulfúrico concentrado. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se enfrió con hielo y se trató con otros 4,5 g de la misma mezcla de nitración. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se vertió en 200 ml de hielo y agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron proporcionando 33,01 (99%) del compuesto del subtítulo, p.f. 50-51°C. Análisis Elemental Calculado: C, 41,01; H, 2,68; N, 5,31; Cl 13,45 Encontrado: C, 41,03; H, 2,59; N, 5,38; Cl, 13,71 C. Preparación de 2-cloro-4-fluoro-5-nitroanisol Se trató una solución de 15,0 g de carbonato de (2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil) -etilo en 100 ml de dimetilformamida con 18,6 g de carbonato de cesio, 7,1 ml de yodometano y 7 ml de metanol y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con éter. Los extractos se lavaron dos veces con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron proporcionando 11,4 g del compuesto del subtítulo, p.f. 69-70°C. Ej . 57, C. Análisis Elemental Calculado: C, 40,90; H, 2,45; N, 6,81; Cl , 17,25, Encontrado ; C, 41,20; H, 2,48; N, 6,70; Cl, 17,44 D. Preparación de 2-fluoro-5-metoxianilina Se sometió a hidrogenación una solución de 5,63 g de 2-cloro-4-fluoro-5-nitroanisol en 90 ml de etanol y 5 ml de trietilamina a temperatura ambiente bajo 414 kPa con 1,0 g de paladio al 5% sobre carbón durante cuatro horas. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en cloroformo y se filtró a través de un tapón de gel dé sílice y después se evaporó. Este residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando mezclas de hexano/cloroformo proporcionando 2,77 g (72%) del compuesto del subtítulo, p.f. 253-254°C. RMN (300 MHz, CDC13) : d 6,88 (dd, J = 10,6, 8,9, 1H) , 6,32 (dd, J = 7,4, 3,0, 1H) , 6,20 (dt, J = 8,9, 3,2, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,72 (a, 2H) . E. Preparación de N-bencil-2-fluoro-5-metoxianilina Este procedimiento se diseñó después del de Tietze y Grote, Chem Ber. 126 (12), 2733 (1993). Una solución de 2,73 g de 2-fluoro-5-metoxianilina y 2,67 g de benzaldehído en 48 ml de metanol se trató con 3,43 g de cloruro de cinc y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cianoborohidruro sódico (1,58 g) en pequeñas porciones a temperatura ambiente durante 30 minutos y la reacción se agitó durante cinco horas a temperatura ambiente . Después de la evaporación del disolvente, el residuo se suspendió en 40 ml de una solución 1 N de hidróxido sódico y después se extrajo dos veces con éter. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se recristalizó en hexano proporcionando 2,61 g y las aguas madre se cromatografiaron sobre gel de sílice usando 20:1 de hexano/éter proporcionando otros 1,4 g del compuesto del subtítulo (90%).p.f. 56-58°C. Análisis Elemental Calculado: C, 72,71; H, 6,10; N, 6,06. Encontrado : C, 72,51; H, 6,06; N, 5,99 F. Preparación de 9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrocarbazol-4 -carboxilato de etilo Se enfrió una solución de 0,62 g de N-bencil-2-fluoro-5-metoxianilina en 20 ml de tetrahidrofurano seco en un baño de hielo y se trató con 11,3 ml de bis (trimetilsilil) amida de potasio 0,5 M en tolueno. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 0,74 g de 2-carboetoxi-6-bromociclohexanona (Sheeman y Mumaw, JACS, 72, 2127 (1950)) en 4 ml de tetrahidrofurano y la reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con solución saturada de cloruro amónico y se extrajo dos veces con éter. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Este residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando mezclas de hexano/éter proporcionando 0,796 g (74%) de diastereómeros intermedios N-alquilados . Esta mezcla se calentó a reflujo en 20 ml de benceno con 0,99 g de cloruro de cinc durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre 25 ml de HCl 1 N y 25 ml de acetato de etilo y después se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron proporcionando 0,734 g (96%) del compuesto del subtítulo. ESIMS m/e 382 (M++l) . Análisis Elemental Calculado: C, 72,42; H, 6,34; N, 3,67, Encontrado: C, 72,20; H, 6,26; N, 3,70. Preparación de 9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida Se trató 9-bencil-5-metoxi-8 -fluoro-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo (0,722 g) de forma similar a la descrita en el Ejemplo 49, Parte C y se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 1% en diclorometano proporcionando 0,482 g (72%) del compuesto del subtítulo. ESIMS m/e 353 (M++l) . Análisis Elemental Calculado : C, 71,57; H, 6,01; N, 7,95. Encontrado: C, 71,42; H, 5,83; N, 7,75. H. Preparación del éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-l, 2,3, 4-tetrahidrocarbazol-5-il] oxiacético Se convirtió 9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida (0,170 g) , de forma similar a la descrita en el Ejemplo 49, Parte D, y se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 0-1% en diclorometano proporcionando 85 mg (50%) del compuesto del subtítulo, p.f. 183-185°C. Análisis Elemental Calculado: C, 67,31; H, 5,65; N, 6,82 Encontrado : C, 67,58; H, 5,48; N, 6,95 Preparación de ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidrocarbazol-5-il] oxiacético Se hidrolizó éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-l, 2, 3 , 4-tetrahidrocarbazol-5-il] sxiacético (71 mg) de forma similar a la descrita en el Ejemplo 50, Parte D, proporcionando 65 mg del compuesto del título. ESIMS m/e 397 (M++l) , 395 (M+-l) . RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 13,03 (a, 1H) , 7,31-7,19 (m, 3H) 6,97 (d, J = 7,4, 2H) , 6,95 (a, 1H) , 6,70 (d, J = 3,8, 1H) , 6,67 (dd, J = 12,4, 3,9, 1H) , 6,28 (dd, J = 8,5, 2,6, 1H) , 5,39 (ABq, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 3,92 (a, 1H) , 2,71 (m, 1H) , 2,44 (m, 1H) , 2,02 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) Ejemplo 3 Preparación del ácido [9-bencil-5-carbamoil-l- fluorocarbazol-4-il] oxiacético A. Preparación de 9-bencil-5-carbamoil-4-metoxi-l-fluorocarbazol Se trató una solución de 0,458 g de 9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-l, 2, 3 , 4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida en 13 ml de dioxano seco bajo nitrógeno con 0,59 g de 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-1, 4-benzoquinona y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró y el precipitado se lavó con 15 ml de dioxano. El filtrado y las aguas de lavado se vertieron en una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con bicarbonato sódico saturado, con agua y después con salmuera; se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Este residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol al 0-2%, proporcionando 0,45 g del compuesto del subtítulo. ESIMS m/e 349 (M++l) Análisis Elemental Calculado: C, 72,42; H, 4,92; N, 8,04 Encontrado : C, 72,35; H, 4,81; N, 7,88. B. Preparación del éster metílico del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il] oxiacético Se trató una solución de 0,45 g de 9-bencil-5-carbamoil-4-metoxi-1-fluorocarbazol en 25 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo, gota a gota con 12 ml de solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano. La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 horas y después se extinguió vertiéndola en hielo y después añadiendo 50 ml de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml) , los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron proporcionando 0,35 g (78%) del intermedio desmetilado. Este intermedio (0,215 g) se alquiló y purificó de forma similar a la del Ejemplo GH1, Parte D, proporcionando 0,166 g (64%) del compuesto del subtítulo, p.f. 190-191°C. Análisis Elemental Calculado: C, 67,97; H, 4,71; N, 6,89. Encontrado : C, 67,81; H, 4,94; N, 6,96 C. Preparación del ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-fluorocarbazol-4-il] oxiacético Se hidrolizó el éster metílico del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il] oxiacético (56 mg) y se aisló de forma similar a la descrita en el Ejemplo 50, Parte D, proporcionando 54 mg del compuesto del título. FDMS m/e 392 (M+) ; ESIMS m/e 393 (M++l) , 391 (M+-l) . RMN (300 MHz, DMS0-ds) : d 12,92 (a, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,45 (t, J = 7,5, 1H) , 7,39 (a, 1H) , 7,28-7,17 (m, 4H) , 7,12 (d, J = 7,2, 1H) , 7,07 (d, J = 7,0, 2H) , 6,51 (dd, J = 8,8, 2,7, 1H) , 5,77 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H) . Análisis Elemental Calculado: C, 67,34; H, 4,37; N, 7,14 Encontrado : C, 66,92; H, 4,49; N, 6,77, Ejemplo 4 Preparación de ácido {9- [ (3-fluorofenil) metil] -5- carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético A. 9- [ (3 -Fluorofenil) metil] -5-carbometoxi-l, 2 -dihidrocarbazol-4 (3H) -ona Se añadió gota a gota lentamente Tritón B metanólico al 40% (2,06 ml, 4,53 mM) a una solución de 5-carbometoxi-1, 2-dihidro-9H-carbazol-4 (3H) -ona (930,0 mg, 3,82 mM) en 5 ml de DMF a 0°C. Después de 5 minutos, se añadió cloruro de 3-fluorobencilo (664,0 mg, 4,59 M) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con HCl 1 N, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con un gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionando 502,3 mg (37%) de la 9- [ (3-fluorofenil) metil] -5-carbometoxi-l, 2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona en forma de una espuma amarilla. RMN de _I (CDC13) d 7,4-7,2 (m, 4H) , 6,9 (m, 1H) , 6,7 (m, 2H) , 5,35 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 2,9 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2,65 (t, 2H, J = 6 Hz) y 2,3 (m, 2H) . IR (CHC13, cm' ) 3050, 2950, 1725, 1654, 1464, 1451, 1440, 1288 y 1119. EM (ES) m/e 350, 352. Análisis Elemental para C21H18N03F: Calculado: C, 71,78; H, 5,16; N, 3,99 Encontrado: C, 72,00; H, 4,95; N, 4,11. B. 9 - [ ( 3 -Fluorofenil ) metil] -4 -hidroxi- 5 -carbometoxi carbazol Se agitó una solución de la 9- [ (3-fluorofenil) metil] -5-carbometoxi-l,2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona (434,0 mg, 1,23 mM) y 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-1, 4-benzoquinona (324,0 mg, 1,42 mM) en 20 ml de tolueno entre 70-80 °C durante 5 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro ble metileno) proporcionando 137,0 mg (32%) del 9- [ (3-fluorofenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de una espuma amarilla. RMN de ? (DMS0-d6) d 10,2 (s, 1H) , 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,3 (m, 2H) , 7,2 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,05-6,85 ( , 3H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H) y 3,85 (s, 3H) . IR (CHCl3, oír1) 3200 (a), 1687, 1597, 1452, 1442, 1285 y 1267. EM (ES) m/e 348, 350. Análisis Elemental para C21H16N03F: Calculado: C, 72,20; H, 4,62; N, 4,01. Encontrado: C, 72,30; H, 4,66; N, 4,04. C. 9- [ (3 -Fluorofenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol Se sometió a ultrasonidos durante 5 horas a 40-50°C una solución del 9- [ (3 -fluorofenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (130,8 mg, 0,37 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de hidróxido amónico acuoso concentrado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con un gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionando 57,4 mg (45%) del 9- [-(3-fluorofenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido blanco. RMN de _? (DMS0-d6) d 10,5 (s, 1H) , 8,8 (s a, 1H) , 8,4 (s a, 1H) , 7,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,5 (m, 2H) , 7,3 (m, 2H) , 7,15-7,0 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) y 5,7 (s, 2H) . IR (CHC13, cm"1) 3431, 3200 (a), 1628, 1614, 1600, 1580, 1546, 1488, 1448, 1329, 1261 y 776. EM (ES) m/e 333, 335. Análisis Elemental para C20H15N2O2F: Calculado: C, 71,85; H, 4,52; N, 8,38 Encontrado: C, 74,45; H, 6,01; N, 8,48. D. Éster terc-butílico del ácido {9- [ (3-fluorofenil) -metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético Se añadió Tritón B metanólico al 40% (0,086 ml, 0,19 mM) a una solución del 9- [ (3-fluorofenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (51,9 mg, 0,155 mM) en 3 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de t-butilo (87,8 mg, 0,44 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con H20 y salmuera saturada, se secó sobré sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con un gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionando 44,0 mg (63%) del éster terc-butílico del ácido {9- [ (3-fluorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, en forma de un sólido blanco. RMN de _I (DMSO-dg) d 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,5-6,8 (m, 10H) , 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,7 (S, 2H) , 4,8 (s, 2H) y 1,45 (s, 9H) . IR (CHC13, cm"1) 3450, 3400, 1746, 1674, 1592, 1457, 1369 y 1151. EM (FD) m/e 448. Análisis Elemental para C26H25N204F: Calculado: C, 69,63; H, 5,62; N, 6,25 Encontrado: C, 69,35; H, 5,44; N, 6,23. E. Ácido {9- [ (3-fluorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il} oxiacético Se agitó una solución del éster terc-butílico del ácido {9- [ (3-fluorofenil)metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (40,0 mg, 0,089 mM) en 2 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 5 horas . El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con éter etílico y después se secó a vacío proporcionando 35,0 g (100%) del ácido {9- [ (3-fluorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. RMN de _I (DMSO-ds) d 13,0 (s a, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,5- 7,25 (m, 5H) , 7,2-6,8 (m, 4H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,7 (s, 2H) y 4,8 (s, 2H) . IR (KBr, crn"1) 3423, 3400, 1736, 1637, 1615, 1589, 1499, 1487, 1450, 1436, 1331, 1250 y 1156. EM (ES) m/e 391, 393. Análisis Elemental para C22H17N204F: Calculado: C, 67,34; H, 4,37; N, 7,14 Encontrado : C, 67,63; H, 4,22; N, 7,35 Ejemplo 5 Preparación de ácido {9- [ (3-clorofenil) metil] -5- carbamoilcarbazol-4 -il }oxiacético A. 9- [ (3-Clorofenil)metil] -5-carbometoxi-l,2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona Se agitó a temperatura ambiente durante 150 horas una suspensión de 5-carbometoxi-l,2-dihidro-9H-carbazol-4 (3H) -ona (527,0 mg, 2,17 mM) , bromuro de 3-clorobencilo (802,2 mg, 3,90 mM) , una cantidad catalítica de yoduro sódico (cantidad aproximada 1 mg) y carbonato potásico (500,0 mg, 3,62 mM) . La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cinco veces con H20, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con un gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionando 537,1 mg (67%) de la 9-[(3-clorofenil) metil] -5-carbometoxi-l, 2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona en forma de una espuma amarilla. RMN de _I (CDC13) d 7,5-7,2 (m, 5H) , 7,1 (s, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 2,9 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2,65 (t, 2H, J - 6 Hz) y 2,3 (m, 2H) . IR (CHC13, cm'1) 3050, 2950, 1725, 1654, 1464, 1444, 1432, 1288 y 1120. EM (ES) m/e 366, 368, 370. Análisis Elemental para C21H18N03C1 : Calculado: C, 68,57; H, 4,93; N, 3,81. Encontrado: C, 68,61; H, 4,92; N, 3,70. B. 9- [ (3-Clorofenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol Se agitó entre 70-80 °C durante 3 horas una"solución de la 9- [ (3-clorofenil) metil] -5-carbometoxi-l, 2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (480,5 mg, 1,31 mM) y 2, 3-dicloro-5 , 6-diciano-l, 4-benzoquinona (325,7 mg, 1,43 mM) en 50 ml de tolueno. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) proporcionando 172,6 mg (36%) del 9- [ (3-clorofenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de una espuma amarilla. RMN de _I (CDC13) d 10,4 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,4 (m, 2H) , 7,3-7,1 (m, 3H) , 6 , 9 -6 , 1 (m, 3H) , 5,55 (s, 2H) y 4,15 (s, 3H) . IR (CHCl3, cm"1) 3200 (a), 1684, 1598, 1442, 1428, 1331, 1285 y 1267. EM (ES) m/e 364, 366, 368. Análisis Elemental para C21H16N03C1 : Calculado: C, 68,95; H, 4,41; N, 3,83. Encontrado : C, 69,23; H, 4,52; N, 3,98. C. 9- [ (3 -Clorofenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol Se sometió a ultrasonidos durante 5 horas a 40-50°C una solución de 9- [ (3-clorofenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (156,2 mg, 0,43 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de hidróxido amónico acuoso concentrado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de" etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con un gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionando 69,7 mg (47%) del 9- [ (3-clorofenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido blanco. RMN de _I (DMS0-d6) d 10,5 (s, 1H) , 8,8 (s a, 1H) , 8,4 (s a, 1H) , 7,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz) , 7,45 (m, 2H) , 7,3 (m, 3H) , 7,2 (s, 1H) , 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,95 (s, 1H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) y 5,7 (s, 2H) . IR (CHC13, crrr1) 3433, 3202 (a), 1630, 1600, 1580, 1564, 1433, 1330, 1261 y 776. EM (ES) m/e 349, 351, 353. Análisis Elemental para C20H15N2O2Cl : Calculado: C, 68,48; H, 4,31; N, 7,99. Encontrado: C, 68,64; H, 4,55; N, 7,93. D Éster terc-butílico del ácido {9- [ (3-clorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético Se añadió Tritón B metanólico al 40% (0,053 ml, 0,12 mM) a una solución de 9- [ (3-clorofenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (33,2 mg, 0,12 mM) en 12 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos," se .añadió bromoacetato de t-butilo (53,8 mg, 0,27 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con H20 y una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó - mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionando 4,21 mg (95%) del éster terc-butílico del ácido {9- [ (3-clorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4- il}oxiacético en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO- ds) d 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,5-6,8 (m, 10H) , 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,7 (s, 2H) , 4,8 (s, 2H) y 1,45 (s, 9H) . IR (CHCl3, cm-1) 3450, 3400, 1744, 1676, 1591, 1457, 1369 y 1150. EM (FD) m/e 464, 466. Análisis Elemental para C26H25N204C1 : Calculado: C, 67,17; H, 5,42; N, 6,03. Encontrado: C, 67,17; H, 5,65; N, 5,97. E. Ácido {9- [ (3 -clorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4- il}oxiacético Se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas una solución del éster terc-butílico del ácido {9-[(3- clorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (35,6 mg, 0,77 mM) en 2 ml de ácido trifluoroacético. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo y después se secó a vacío proporcionando 31.4 mg (100%) del ácido {9- [ (3-clorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. RMN de _I (DMS0-ds) d 13,0 (s a, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,25 (m, 7H) , 7,2 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,0 (t a, 1H) , 6 , 6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,7 (s, 2H) y 4,8 (s, 2H) . IR (KBr, cm"1) 3456, 3416, 3335, 1735, 1638, 1617, 1580, 1499, 1452, 1431, 1431, 1329, 1255, 1157, 772, 764 y 717. EM (ES) m/e 407, 109, 411. Análisis Elemental para C22H17N204C1 : Calculado: C, 64,63; H, 4,19; N, 6,85 Encontrado: C, 64,55; H, 4,12; N, 6,74. Ej emplo 6 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(3- trifluorometilfenil metil] -5-carbamoilcarbazol-4- il}oxiacético A. 9- [ (3 -Trifluorometilfenil) metil] -5-carbometoxi-l , 2 dihidrocarbazol-4 (3H) -ona. Se añadió gota a gota lentamente Tritón B metanólico al 40% (2,18 ml, 4,8 mM) a una solución de 5-carbometoxi-1, 2-dihidro-9H-carbazol-4 (3H) -ona (973 mg, 4,0 mM) en 10 ml de DMF a -10 °C. Después de 30 minutos, se añadieron cloruro de 3- (trifluorometil) bencilo (1,53 g, 6,0 mM) y yoduro sódico (900 mg, 6,0 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cinco veces con H20, HCl 1 N, H20, NaHC03 sat. y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró y se secó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionando 1,02 g (63%) de la 9- [ (3 -trif luorometilf enil ) metil] -5 - car borne t oxi - 1 , 2 -dihidrocarbazol-4 (3H) -ona en forma de un sólido castaño. RMN de _I (CDC13) d 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,45-7,2 (m, 5H) , 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,4 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 2,85 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz) y 2,2 (m, 2H) . IR (KBr, crn"1) 1727 y 1652. EM (ES) m/e 400, 402. Análisis Elemental para C22H18N03F3 : Calculado: C, 65,83; H, 4,52; N, 3,49; F, 14,20 Encontrado: C, 65,63; H, 4,58; N, 3,39; F, 14,14.

B. 9- [ (3 -Trif luorometilf enil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol Se agitó entre 80-90°C durante 7 horas una solución de la 9- [ (3-trifluorometilfenil) metil] -5-carbometoxi-l, 2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona (1,21 g, 3,00 mM) y 2,3-dicloro-5 , 6-diciano-l, 4 -benzoquinona (764 mg, 3,3 mM) en 25 ml de tolueno. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) proporcionando 340,0 g (28%) del 9-[(3-trifluorometilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido amarillo. RMN de _I (CDCl3)"d 10,35 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,6-7,3 (m, 6H) , 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (m, 2H) , 5,6 (s, 2H) y 4,1 (s, 3H) . IR (CHC13, cm"1) 3378 y 1712. EM (ES) m/e 398, 400. Análisis Elemental para C22H16N03F3 : Calculado: C, 66,17; H, 4,04; N, 3,51 Encontrado: C, 66,99; H, 4,12; N, 3,53; F. C. 9- [ (3-Trifluorometilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol Se sometió a ultrasonidos durante 30 horas a 40-50°C una solución del 9- [ (3-trifluorometilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (250 mg, 0,625 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de hidróxido amónico acuoso concentrado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó hasta pH 1 con HCl 5 N. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionando 120 mg (50%) del 9-[(3-trifluorometilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido blanco. RMN de _I (DMSO-d6) d 10,5 (s, 1H) , 8,8 (s a, 1H) , 8,4 (s a, 1H) , 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,6-7,5 (m, 5H) , 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,15 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) y 5,8 (s, 2H) . IR (KBr, cm"1) 3429, 3206 y 1630. EM (ES) m/e 383, 385. Análisis Elemental para C21H15N202F3 : Calculado: C, 65,62; H, 3,93; N, 7,29. Encontrado : C, 67,50; H, 4,00; N, 7,19 D Ester met ílico del ác ido {9- [ (3 trif luoromet il feni 1 ) me t i 1 ] - 5 - carbamoi lcarbazol - 4 -il}oxiacético Se añadió Tritón B metanólico al 40% (0,18 ml, 0,4 mM) a una solución del 9- [ (3-trifluorometilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (115 mg, 0,3 mM) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (95 mg, 0,6 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con H20, HCl 1 N, H20 NaHC03 sat. y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) proporcionando 120 mg (88%) del éster metílico del ácido " {9-[(3-trif luoromet ilf enil ) met il] - 5 - carbamoilcarbazol - 4 -il}oxiacético en forma de un sólido blanco. RMN de -I (CDC13) d 7,5-7,2 (m, 7H) , 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,4 (s a, 1H) , 6,0 (s a, 1H) , 5,55 (s, 2H) , 4,9 (s, 2H) y 3,9 (s, 3H) . IR (KBr, cm"1) 1763 y 1673. EM (ES) m/e 457. Análisis Elemental para C24H19N204F3 : Calculado: C, 63,16; H, 4,20; N, 6,14 Encontrado: C, 61,37; H, 4,19; N, 5,77. E*. Sal sódica del ácido {9- [ (3-trifluorometilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético Se agitó durante 17 horas a 25 °C una solución del éster metílico del ácido {9- [ (3-trifluorometilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (91 mg, 0,153 mM) y 0,22 ml (0,22 mM) de NaOH 1 N en 8 ml de etanol. El etanol se eliminó a vacío. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con pequeñas cantidades de EtOH y éter dietílico y después se secó a vacío proporcionando 75 mg (81%) de la sal sódica del ácido {9-[(3-trif luoromet i 1 fenil ) met il ] - 5 - carbamoi 1 carbazol - 4 -il}oxiacético en forma de un polvo blanco. RMN de -í (DMS0-d6) d 7,65 (s, 1H) , 7,6 (m, 4H) , 7,45 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,2 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,5 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,75 (s, 2H) y 4,3 (s, 2H) . IR (KBr, cm'1) 1665 y 1618. EM (ES) m/e 441 y.443. Análisis Elemental para C23H16N204F3Na : Calculado: C, 59,49; H, 3,47; N, 6,03 Encontrado: C, 60,69; H, 3,78; N, 5,75. Ejemplo 7 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(2-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético A. 9- [ (2-Metilfenil) metil] -5-carbometoxi-l, 2 -dihidrocarbazol-4 (3H) -ona Se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas una suspensión de 5-carbometoxi-l, 2-dihidro-9H-carbazol-4 (3H) -ona (870 mg, 3,58 mM) , a -bromo -o-xileno (662 mg, "3,58 mM) y carbonato potásico (500 mg, 3,61 mM) en 20 ml de DMF. La mezcla se diluyó- con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró proporcionando 1,21 g (98%) de la 9- [ (2-metilfenil) metil] -5-carbometoxi-l , 2-dihidrocarbazol -4 (3H) -ona en forma de un aceite oscuro. RMN de _I (DMS0-d6) d 7,5-7,2 (m, 4H) , 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,0 (t, 1H, J = 8 Hz) , 6,15 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,55 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 2,6 (m, 2H) , 2,4 (m, 2H) , 2,4 (s, 3H) y 2,1 (m, 2H) . IR (CHC13, cm"1) 3010, 2952, 1724, 1671, 1653, 1604, 1460, 1444, 1290, 1174 y 1122. EM (ES) m/e 348,5. Análisis Elemental para C22H21N03 : Calculado : C, 76,08; H, 6,05; N, 4,03 Encontrado : C, 73,33; H, 6,36; N, 4,30 B. 9- [ (2-Metilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol Se agitó a 80-90°C durante 5 horas una solución de la 9- [ (2-metilfenil) metil] -5 -carbometoxi-1 , 2 -dihidrocarbazol - 4 (3H) -ona (1,2 g, 3,5 mM) y 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (800 mg, 3,6 mM) en 70 ml de tolueno. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) proporcionando 260 mg (22%) del 9- [ (2-metilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido amarillo. Ri N de -I (DMSO-dg) d 10,25 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,3-7,1 (m, 4H) , 6,9 (m, 2H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,1 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,65 (s, 2H) , 3,8 (s, 3H) y 2,5 (s, 3H) . IR (KBr, cm"1) 3200, 1672, 1440, 1426, 1332, 1302, 1265, 1216, 1141, 761, 749 y 718. EM (ES) m/e 344, 346. Análisis Elemental para C22H19?03 : Calculado: C, 76,52; H, 5,51; ?, 4,06 Encontrado: C, 76,44; H, 5,66; ?, 3,94. C. 9- [ (2-Metilfenil) metil] -4-hidroxi-5 -carbamoil carbazol Se sometió a ultrasonidos durante 5 horas a 40-50°C una solución del 9- [ (2-metilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (260 mg, 0,75 mM) en 10 ml de THF y 30 ml de hidróxido amónico acuoso concentrado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 ?. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con H20 y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de hexanos/acetato de etilo) proporcionando 90 mg "(36%) del 9- [ (2-metilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido castaño. RMN de -I (DMSO-ds) d 10,5 (s, 1H) , 8,8 (s a, 1H) , 8,4 (s a, 1H) , 7,7 (m, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,3 (m, 2H) , 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz) , 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,85 (t, 1H, J = 8 Hz) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,95 (d, 1H, J = 8 Hz) ,• 5,7 (s, 2H) y 2,5 (s, 3H) . IR (KBr, cm"1) 3451, 3191, 1627, 1600, 1584, 1562, 1435, 1329, 1322, 1263 y 774. EM (ES) m/e 329, 331. Análisis Elemental para C21H18N202: Calculado: C, 76,36; H, 5,45; N, 8,48 Encontrado: C, 75,66; H, 5,79; N, 8,07. D. Ester metílico del ácido {9- [ (2-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético Se añadió Tritón B metanólico al 40% (0,45 ml, 0,99 mM) a una solución de 9- [ (2-metilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (80 mg, 0,24 mM) en 80 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (115 mg, 0,72 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H20, HCl 1 N, H20 y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo" se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) proporcionando 80 mg (82%) del éster metílico del ácido {9- [ (2-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. RMN de ? (DMSO-d6) d 7,56 (s a, 1H) , 7,5-7,1 (m, 9H) , 6,9 (t, 1H, J = 8 Hz) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,65 (s, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 3,8 (s, 3H) y 2,5 (s, 3H) . IR (KBr, cm'1) 3367, 3153, 1760, 1740, 1672, 1644, 1619, 1591, 1578, 1498, 1456, 1425, 1327, 1200, 1153, 1109, 1100 y 777. EM (FD) m/e 402. Análisis Elemental para C24H22N204 : Calculado: C, 71,64; H, 5,47; N, 6,96. Encontrado: C, 71,51; H, 5,56; N, 6,67. E. Sal sódica del ácido {9- [ (2-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético Se agitó durante 24 horas a 25°C una suspensión del éster metílico del ácido { 9- [ (2-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (15,5 mg, 0,039 mM) y 0,04 ml (0,04 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de etanol. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH y después se secó a vacío proporcionando 10 mg (63%) de la sal sódica del ácido {9-[(2-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) d 7,55 (s a, 1H) , 7,5-7,0 (m, 7H) , 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,85 (t, 1H, J =.8 Hz) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,2 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,6 (s, 2H) , 4,35 (s, 2H) y 2,5 (s, 3H)-. IR (KBr, cm'1) 3390, 1656, 1613, 1595, 1573, 1498, 1455, 1408, 1325, 1332 y 719. EM (ES) m/e 387, 389. Análisis Elemental para C23H19N2?4: Calculado: C, 67,32; H, 4,63; N, 6,83 Encontrado : C, 64,72; H, 4,44; N, 6,40 Ejemplo 8 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(3- metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético A. 9- [ (3-Metilf enil) metil] -5-carborae'toxi-l, 2 dihidrocarbazol-4 (3H) -ona Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1, 2-dihidro-9H-carbazol-4 (3H) -ona (870 mg, 3,58 mM) , a-bromo-ir.-xileno (662 mg, 3,58 mM) y carbonato potásico (500 mg, 3,61 mM) en 20 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró proporcionando 1,18 g (95%) de la 9- [ (3 -metilfenil) metil] - 5 -carbometoxi-1 , 2-dihidrocarbazol -4 (3H) -ona en forma de un aceite oscuro. RMN de _I (DMSO-d6) d 7,65 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz) , 7,3-7,1 (m, 3H) , 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,5 (s, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) y 2,1 (m, 2H) . IR (CHC13, crn"1) 3010, 2953, 1724, 1652, 1605, 1465, 1442, 1288, 1174 y 1119. EM (ES) m/e 348,5. Análisis Elemental para C22H21N03 : Calculado : C, 76,08; H, 6,05; N, 4,03 Encontrado: C, 74,53; H, 6,03; N, 3,68. B. 9- [ (3 -Metilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol Se agitó a 80-90°C durante 6 horas una solución de la 9- [ (3 -metilfenil) metil] -5-carbometoxi-l, 2-dihidrocarbazol - 4(3H)-ona (1,18 g, 3,4 mM) y 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-l, 4-benzoquinona (800 mg, 3,6 mM) en 70 ml de tolueno. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) proporcionando 300 mg (26%) del 9- [ (3-metilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido amarillo. RMN de -I (DMSO-d6) d 10,2 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,2-7,0 (m, 4H) , 6,9 (m, 2H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,6 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) y 2,2 (s, 3H) . IR (KBr, cm'1) 3200, 1673, 1596, 1440, 1426, 1394, 1265, 1216, 1152, 750, 711 y 694. EM (ES) m/e 344, 346. Análisis Elemental para C22H19N03 : Calculado : C, 76,52; H, 5,51; N, 4,06 Encontrado: C, 76,22; H, 5,55; N, 3,97. C. 9- [ (3-Metilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol Se sometió a ultrasonidos durante 5 horas a 40-50°C una solución del 9- [ (3-metilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (300 mg, 0,87 mM) en 10 ml de THF y 30 ml de hidróxido amónico acuoso concentrado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con H20 y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de hexanos/acetato de etilo)- proporcionando 114 mg (40%) del 9- [ (3 -metilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido blanquecino. RMN de _I (DMSO-d6) d 10,5 (s, 1H) , 8,8 (s a, 1H) , 8,4 (s a, 1H) , 7,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz) , 7,4 (m, 2H) , 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,15-7,0 (m, 3H) , 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6 , 6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,95 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,65 (s, 2H) y 2,25 (s, 3H) . IR (KBr, cm"1) 3434, 3203, 1629, 1599, 1579, 1552, 1443, 1330, 1262, 1214 y 776. EM (ES) m/e 329, 331. Análisis Elemental para C21H18N202 : Calculado: C, 76,36; H, 5,45; N, 8,48. Encontrado: C, 77,56; H, 5,67; N, 8,26. D. Éster metílico del ácido {9- [ (3-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4 -il }oxiacético Se añadió Tritón B metanólico al 40% (0,45 ml, 0,99 mM) a una solución del 9- [ (3 -metilfenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (100 mg, 0,30 mM) en 8 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (115 mg, 0,72 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.

La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) proporcionando 80 mg (66%) del éster metílico del ácido { 9- [ (3 -metilfenil ) metil] -5 -carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. RMN de _I (DMSO-d6) d 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,55 (s a, 1H) , 7,45-7,0 (m, 8H) , 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,65 (s, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) y 2,2 (s, 3H) . IR (KBr, cm'1) 3367, 3157, 1760, 1642, 1589, 1499, 1455, 1424, 1328, 1216, 1151, 1102, 772 y 714. EM (ES) m/e 402. Análisis Elemental para C24H22N204: Calculado: C, 71,64; H, 5,47; N, 6,96. Encontrado: C, 71,01; H, 5,60; N, 6,66. E. Sal sódica del ácido {9- [ (3-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético Se agitó durante 24 horas a 25°C una suspensión del éster metílico del ácido { 9- [ (3 -metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (15,8 mg, 0,039 mM) y 0,04 ml (0,04 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de etanol. El" precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH y después se secó a vacío proporcionando 10 mg (62%) de la sal sódica del ácido {9-[(3-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. RMN de _I (DMSO-d6) d 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,5-7,0 (m, 9H) , 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,6 (s, 2H) , 4,35 (s, 2H) y 2,2 (s, 3H) . IR (KBr, CITG1) 3390, 1656, 1613, 1595, 1573, 1498, 1455, 1408, 1325, 1332 y 719. EM (ES) m/e 387, 389. Análisis Elemental para C23H19N204Na : Calculado: C, 67,32; H, 4,63; N, 6,83. Encontrado: C, 61,20; H, 4,64; N, 6,06. Ejemplo 9 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(3- trifluorometoxifenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4- il}oxiacético OCF, A. 9- [ (3-Trifluorometoxifenil) metil] -5-carbometoxi-l , 2 -dihidrocarbazol-4 (3H) -ona Se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas una suspensión de 5-carbometoxi-l, 2-dihidro-9H-carbazol-4 (3H) -ona (935 mg, 3,85 mM) , bromuro de 3-trifluorometoxibencilo (1,0 g, 3,93 mM) y carbonato potásico (531 mg, 3,85 mM) en 230 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró proporcionando 1,6 g (100%) de la 9- [ (3-trifluorometoxifenil) metil] -5-carbometoxi-l, 2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona en forma de una espuma. RMN de 1H (DMSO-dg) d 7,7 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz) , 7,45 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7,3-7,1 (m, 4H) , 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,6 (s, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H) y 2,1 (m, 2H) . IR (CHC13, crn"1) 1729, 1647, 1439, 1259, 1176 y 1116. EM (ES) m/e 418. Análisis Elemental para C22H18N04F3 : Calculado: C, 63,31; H, 4,32; N, 3,36 Encontrado: C, 63,12; H, 4,35; N, 3,31. B . 9 - [ ( 3 - Tri f luorometoxi f eni l ) met i l ] - 4 - hidroxi - 5 -carbometoxi carbazol Se agitó a reflujo durante 6 horas una solución de la 9- [ ( 3 -trif luorometoxifenil ) metil] - 5 -carbomet oxi -1,2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona (0,75 g, 1,8 mM) y 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-1,4-benzoquinona (490 mg, 2,16 mM) en 70 ml de tolueno. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) proporcionando 300 mg (40%) del 9-[(3-trifluorometoxifenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido amarillo. RMN de -I (DMSO-d6) d 10,25 (s, 1H) , 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,5-7,0 (m, 8H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,7 (s, 2H) y 3,85 (s, 3H) . IR (KBr, cm'1) 3200, 1673, 1441, 1268, 1217, 1173 y 753. EM (ES) m/e 414, 416. Análisis Elemental para C22H16N03F3 : Calculado: C, 63,61; H, 3,86; N, 3,37. Encontrado : C, 63 , 40 ; H, 3 , 99 ; N, 3 , 43 . C . 9- [ (3 -Trifluorometoxifenil ) metil] -4 -hidroxi-5 -carbamoil carbazol Se agitó vigorosamente durante 132 horas una solución del 9- [ (3-trifluorometoxifenil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (260 mg, 0,62 mM) en 10 ml de THF y 30 ml de hidróxido amónico acuoso concentrado. La mezcla sé diluyó con acetato de etilo y se acidificó hasta pH 1 con HCl 5 N. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con H20 y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía - en columna sobre gel de sílice (elución con un gradiente de hexanos/acetato de etilo) proporcionando 150 mg (60%) del 9- [ (3 -trifluorometoxifenil ) metil] -4 -hidroxi -5 -carbamoi 1 carbazol en forma de un sólido blanquecino. RMN de -I (DMSO- d5) d 10,5 (s, 1H) , 8,8 (s a, 1H) , 8,4 (s a, 1H) , 7,85 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz) , 7,5-7,15 (m, 5H) , 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,95 (d, 1H, J = 8 Hz) y 5,65 (s, 2H) . IR (KBr, crn"1) 3431, 3203, 1629, 1601, 1580, 1548, 1446, 1330, 1261, 1215 y 777. EM (ES) m/e 399, 401. Análisis Elemental para C21H15N202F3 : Calculado: C, 63,00; H, 3,75; N, 7,0. Encontrado: C, 63,15; H, 4,07; N, 6,84. D. Éster metílico del ácido { 9 - [ ( 3 - trif luorometoxifenil ) met il] - 5 -carbamoilcarbazol -4 - il}oxiacético Se añadió Tritón B metanólico al 40% (0,15 ml, 0,34 mM) a una solución del 9- [ (3-trifluorometoxifenil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (115 mg, 0,28 mM) en 8 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (65 mg, 0,41 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) proporcionando 112 mg (83%) del éster metílico del ácido {9- [ (3-trifluorometoxifenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. RMN de -I (DMSO-ds) d 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,55 (s a, 1H) , 7,5-7,0 (m, 9H) , 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5,7 (s, 2H) , 4,9 (s, 2H) y 3,75 (s, 3H) . IR (KBr, crn"1) 3488, 3141, 1763, 1674, 1501, 1444, 1269, 1215, 1178, 1102, 772 y 714. EM (ES) m/e 472. Análisis Elemental para C24H19?205F3 : Calculado: C, 61,02; H, 4,03; ?, 5,93. Encontrado: C, 61,05; H, 4,17; ?, 5,81. E. Sal sódica del ácido {9- [ (3-trifluorometoxifenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4 -il }oxiacético Se agitó durante 24 horas a 25°C una suspensión del éster metílico del ácido {9- [ (3 -trifluorometoxifenil) -metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (22,4 mg, 0,047 mM) y 0,065 ml (0,065 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de etanol. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se suspendió en EtOH. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH y después se secó a vacío proporcionando 9 mg (41%) de la sal sódica del ácido {9- [ (3-trifluorometoxifenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4 -il}oxiacético en forma de un polvo blanco. EM (ES) m/e 457, 459. Ejemplo 10 Preparación del ácido [9-bencil-5-carbamoil-l- metilcarbazol-4-il] oxiacético A. Preparación de 5-carbamoil-4-metoxi-1-metilcarbazol Se trató con 1,1 g de paladio al 5% sobre carbón y se calentó a reflujo durante 6 horas abierto al aire una solución de 0,805 g de 9-bencil-5-metoxi-8-metil-l, 2, 3 , 4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida en 24 ml de carbitol. Después de enfriar, la solución se filtró a través de una capa de celite y la capa se lavó con acetato de etilo. Los filtrados se diluyeron con éter, se lavaron cuatro veces con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 0-4% en diclorometano proporcionando 0,166 g (28%) del carbazol desbencilado. ESIMS m/e 255 (M++l) , 253 (M+-l) . RMN (300 MHz, CDC13) : d 8,13 (a, 1H) , 7,51 (d, J = 8,1, 1H) , 7,40 (t, J = 7,6, 1H) , 7,32 (d, J = 7,2, 1H) , 7,18 (d, J = 7,8, 1H) , 6,60 (d, J = 8, 1H) , 5,68 (a, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) . B. Preparación de 9-bencil-5-carbamoil-4-metoxi-l-metilcarbazol Se añadió una solución de 0,148 g de 5-carbamoil-4-metoxi-1-metilcarbazol en 1,1 ml de dimetilformamida a 0,026 g de hidruro sódico (60% en aceite mineral) en 0,4 ml de dimetilformamida y se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió bromuro de bencilo (0,076 ml) y la reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de una solución saturada de cloruro amónico y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se aclaró con hexano y se disolvió en diclorometano, se filtró y se concentró proporcionando 0,21 g del compuesto del subtítulo. FDMS m/e 344 (M+) Análisis Elemental Calculado: C, 76,72; H, 5,85; N, 8,13. Encontrado: C, 75,20; H, 6,19; N, 7,54. C. Preparación de éster metílico del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-metilcarbazol-4-il] oxiacético Se añadió una solución de 0,23 g de 9-bencil-5-carbamoil-4 -metoxi-1-metilcarbazol en ml de dimetilformamida a 1 ml de solución de etano tiolato sódico (preparado a partir de 0,116 de dispersión de hidruro sódico al 60% y 0,22 ml de etanotiol bajo nitrógeno) y se calentó a 110 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en 20 ml de HCl 1 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron dos veces con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 0-1% en diclorometano proporcionando 0,146 g (66%) del intermedio desmetilado. Se añadió una solución de 0,146 g de este intermedio en 1,5 ml de dimetilformamida a 0,021 g de hidruro sódico (60% en aceite mineral) en 0,5 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 0,054 ml de bromoacetato de metilo. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 0-2% en diclorometano proporcionando 0,10 g (56%) del compuesto del subtítulo, p.f. 228-230°C. ESIMS m/e 403 (M++l) .

Análisis Elemental Calculado : C, 71,63; H, 5,51; N, 6,96. Encontrado ; C, 71,34; H, 5,60; N, 6,70 D. Preparación de ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-metilcarbazol-4-il] oxiacético Se trató con 0,3 ml de una solución acuosa 2N de hidróxido sódico una suspensión de 32 mg (0,0795 mmoles) de éster metílico del ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-metilcarbazol-4-il] oxiacético en 1 ml de tetrahidrofurano y 3,5 ml de metanol y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo/tetrahidrofurano 1:1 y solución de HCl 0,2 N. Después de otra extracción con 1:1 de acetato de etilo/tetrahidrofurano, los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron proporcionando (27 mg) del compuesto del título. p.f. 253-254°C. ESIMS m/e 389 (M++l) , 387 (M+-l) ; . RMN (300 MHz, d6-DMSO) : d 12,83 (a, 1H) , 7,75 (a, 1H) , 7,53 (d, J = 8,2, 1H) , 7,41-7,34 (m, 2H) , 7,28-7,17 (m, 3H) , 7,07 (m, 2H) , 6,90 (d, J = 7,2, 2H) , 6,49 (d, J = 8,1 1H) , 5,89 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 2,52 (s, 3H) . Ejemplo 11 Preparación del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-l, 2, 3 , 4-tetrahidrocarbazol-5-il] oxiacético A. Preparación de carbonato de (2-cloro-4-fluorofenil) -etilo Se enfrió una solución de 19,16 g de 2-cloro-4-fluorofenol en 65,4 ml de solución acuosa de hidróxido sódico 2 N en un baño de hielo y se trató gota a gota con 16,3 ml de cloroformiato de etilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción de dos fases se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 300 ml de una mezcla 1:1 de pentano/éter. El extracto se lavó tres veces con solución de hidróxido sódico 0,02 N, con agua y después con salmuera. Después del secado y la evaporación, se obtuvieron 27,63 g (97%) del compuesto del subtítulo. RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,23-7,18 (m, 2H) , 7,00 (dt, J =8,4, 2,7, 1H) , 4,35 (q, J = 7,1, 2H) , 1,40 (t, J = 7,1, 3H) . B. Preparación de carbonato de (2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil) -etilo Se enfrió una solución de 27,63 g de carbonato de (2-cloro-4-fluorofenil) -etilo en 60 ml de diclorometano en un baño de hielo y se trató gota a gota con 31,86 g de una mezcla 1:2 de ácido nítrico fumante (90%) y ácido sulfúrico concentrado. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se enfrió con hielo y se trató con otros 4,5 g de la misma mezcla de nitración. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se vertió en 200 ml de hielo y agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron proporcionando 33,01 (99%) del compuesto del subtítulo, p.f. 50-5l°C. Análisis Elemental Calculado: C, 41,01; H, 2,68; N, 5,31; Cl 13,45 Encontrado : C, 41,03; H, 2,59; N, 5,38; Cl , 13,71 C. Preparación de 2-cloro-4-fluoro-5-nitroanisol Se trató una solución de 15,0 g de carbonato de (2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil) -etilo en 100 ml de dimetilformamida con 18,6 g de carbonato de cesio, 7,1 ml de yodometano y 7 ml de metanol y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió- en agua y se extrajo dos veces con éter. Los extractos se lavaron dos veces con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron proporcionando 11,4 g del compuesto del subtítulo, p. f . 69-70°C. Ej . 57, C. Análisis Elemental Calculado: C, 40,90; H, 2,45; N, 6,81; Cl , 17,25. Encontrado: C, 41,20; H, 2,48; N, 6,70; Cl , 17,44.

D. Preparación de 2-fluoro-5-metoxianilina Se sometió a hidrogenación una solución de 5,63 g de 2-cloro-4-fluoro-5-nitroanisol en 90 ml de etanol y 5 ml de trietilamina a temperatura ambiente bajo 414 kPa con 1,0 g de paladio al 5% sobre carbón durante cuatro horas. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en cloroformo y se filtró a través de un tapón de gel de sílice y después se evaporó. Este residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando mezclas de hexano/cloroformo proporcionando 2,77 g (72%) del compuesto del subtítulo, p.f. 253-254°C. RMN (300" MHz, CDCl3) : d 6,88 (dd, J = 10,6, 8,9, 1H) , 6,32 (dd, J = 7,4, 3,0, 1H) , 6,20 (dt, J = 8,9, 3,2, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,72 (a, 2H) . E. Preparación de N-bencil-2-fluoro-5-metoxianilina Este procedimiento se diseñó después del de Tietze y Grote, Chem Ber. 126 (12), 2733 (1993). Una solución de 2,73 g de 2-fluoro-5-metoxianilina y 2,67 g de benzaldehído en 48 ml de metanol se trató con 3,43 g de cloruro de cinc y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cianoborohidruro sódico (1,58 g) en pequeñas porciones a temperatura ambiente durante 30 minutos y la reacción se agitó durante cinco horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se suspendió en 40 ml de una solución 1 N de hidróxido sódico y después se extrajo dos veces con éter. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se recristalizó en hexano proporcionando 2,61 g y las aguas madre se cromatografiaron sobre gel de sílice usando 20:1 de hexano/éter proporcionando otros 1,4 g del compuesto del subtítulo (90%).p.f. 56-58°C. Análisis Elemental Calculado: C, 72,71; H, 6,10; N, 6,06 Encontrado : C, 72,51; H, 6,06; N, 5,99. Preparación de 9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-l, 2, 3 , 4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo Se enfrió una solución de 0,62 g de N-bencil-2-fluoro-5-metoxianilina en 20 ml de tetrahidrofurano seco en un baño de hielo y se trató con 11,3 ml de bis (trimetilsilil) amida de potasio 0,5 M en tolueno. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 0,74 g de 2-carboetoxi-6-bromociclohexanona (Sheeman y Muma , JACS, 72, 2127 (1950))-en 4 ml de tetrahidrofurano y la reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 horas . La reacción se extinguió con solución saturada de cloruro amónico y se extrajo dos veces con éter. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Este residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando mezclas de hexano/éter proporcionando 0,796 g (74%) de diastereómeros intermedios N-alquilados . Esta mezcla se calentó a reflujo en 20 ml de benceno con 0,99 g de cloruro de cinc durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre 25 ml de HCl 1 N y 25 ml de acetato de etilo y después se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron proporcionando 0,734 g (96%) del compuesto del subtítulo. ESIMS m/e 382 (M++l) . Análisis Elemental Calculado: C, 72,42; H, 6,34; N, 3,67. Encontrado : C, 72,20; H, 6,26; N, 3,70. G. Preparación de 9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida Se trató 9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo (0,722 g) de forma similar a la descrita en el Ejemplo 49, Parte C y se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 1% en diclorometano proporcionando 0,482 g (72%) del compuesto del subtítulo. ESIMS m/e 353 (M++l) . Análisis Elemental Calculado: C, 71,57; H, 6,01; N, 7,95. Encontrado : C, 71,42; H, 5,83; N, 7,75 H. Preparación del éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-l, 2,3, 4-tetrahidrocarbazol-5-il] oxiacético Se convirtió 9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida (0,170 g) , de forma similar a la descrita en el Ejemplo 49, Parte D, y se cfomatografió usando metanol al 0-1% en diclorometano proporcionando 85 mg (50%) del compuesto del subtítulo, p.f. 183-185°C. Análisis Elemental Calculado: C, 67,31; H, 5,65; N, 6,82. Encontrado: C, 67,58; H, 5,48; N, 6,95. I. Preparación de ácido [9-bencil-4-carbamoil-8 -fluoro-1,2, 3,4-tetrahidrocarbazol-5-il] oxiacético Se hidrolizó éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-l, 2,3, 4-tetrahidrocarbazol-5-il] oxiacético (71 mg) de forma similar a la descrita en el Ejemplo 50, Parte D, proporcionando 65 mg del compuesto del título. ESIMS m/e 397 (M++l) , 395 (M+-l) . RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 13,03 (a, 1H) , 7,31-7,19 (m, 3H) 6,97 (d, J = 7,4, 2H) , 6,95 (a, 1H) , -6,70 (d, J = 3,8, 1H) , 6,67 (dd, J = 12,4, 3,9, 1H) , 6,28 (dd, J = 8,5, 2,6, 1H) , 5,39 (ABq, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 3,92 (a, 1H) , 2,71 (m, 1H) , 2,44 (m, 1H) , 2,02 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) .

Ejemplo 12 Preparación del ácido [9-bencil-5-carbamoil-l- clorocarbazol-4-il] oxiacético A. Preparación de 9-bencil-5-carbamoil-4-metoxi-l-clorocarbazol Se oxidó una solución de 1,0 g de 9-bencil-5-metoxi-8-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida de forma similar a la del Ejemplo 51, Parte A y se cromatografió sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol al 0-1% proporcionando 0,66 g (67%) del compuesto del subtítulo. FDMS m/e 364 (M+) . Análisis Elemental Calculado: C, 69,14; H, 4,70; N, 7,68; Cl , 9,72 Encontrado: C, 69,40; H, 4,64; N, 7,49; Cl, 9,98. B. Preparación de 5-carbamoil-4-hidroxi-l-clorocarbazol Se enfrió una solución de 0,66 de 9-bencil-5-carbamoil-4-metoxi-1-clorocarbazol en 40 ml de diclorometano en un baño de hielo y se trató gota a gota con 14 ml de solución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano. La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 horas y después se interrumpió vertiéndola en hielo y después añadiendo 50 ml de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml) y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. Las capas acuosas mostraron un precipitado y después se extrajeron dos veces con acetato de etilo, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron proporcionando 0,287 del compuesto del subtítulo. El primer residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 0,5% en diclorometano proporcionando otros 93 mg del compuesto del subtítulo, (rendimiento total del 80%) . ESIMS m/e 259 (M+-l) . RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 11,79 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H) , 8,87 (s a, 1H) , 8,41 (s a, 1H) , 7,77 (t, J = 4,6, 1H) , 7,48 (d, J = 4,2 2H) , 7,34 (d, J = 8,5, 1H) , 6,54 (d, J = 8,5, 1H) . C. Preparación del éster metílico del ácido [5-carbamoil-l-clorocarbazol-4-il] oxiacético Se añadió una solución de 0,28 g de 5-carbamoil-4-hidroxi-1-clorocarbazol en 6 ml de tetrahidrofurano, a 0,043 g de hidruro sódico (60% en aceite mineral) en 1 ml de tetrahidrofurano y se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió bromoacetato de metilo (0,11 ml) y la reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de solución saturada de cloruro amónico y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice éluyendo con cloroformo y después con cloroformo/ acetato de etilo 2:1, proporcionando 0,16 g (45%) del compuesto del subtítulo.

ESIMS m/e 333 (M++l) , 335 (M++3) , 331 (M+-l) . RMN (300 MHz, d6-DMSO) : d 11,73 (s, 1H) , 7,56 (d, J = 8,1, 1H) , 7,50 (s a, 1H) , 7,43-7,35 (m, 2H) , 7,18 (s a, 1H) , 7,06 (d, J = 7,8, 1H) , 6,56 (d, J = 8,6, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) .

D. Preparación del éster metílico del ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-clorocarbazol-4-il] oxiacético Se añadió una solución de 78 mg del éster metílico del ácido [5-carbamoil-l-clorocarbazol-4-il] oxiacético en 0,8 ml de dimetilformamida seca a 10 mg de hidruro sódico (60% en aceite mineral) en 0,2 ml de dimetilformamida y se agitó durante 15 minutos. Después se añadió bromuro de bencilo (0,031 ml) y la reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó con 1 ml de solución de HCl 1 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua (3 x) y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol/0-2% en diclorometano proporcionando 40 mg del compuesto del subtítulo. ESIMS m/e 423 (M++l) , 425 (M++3) . RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,43-7,22 (m, 7H)", 7,06 (s, J = 7,3, 2H) , 6,51 (d, J = 8,6, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 5,80 (a, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 3,83 (s, 3H) . E. Preparación del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il] oxiacético Se hidrolizó el éster metílico del ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-clorocarbazol-4-il] oxiacético (15 mg) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 50, Parte D proporcionando 14 mg del compuesto del título, p.f. 240-2°C. ESIMS m/e 409 (M++l) , 407 (M++3). RMN (300 MHz, d6-DMS0) : d ?2,94 (a, 1H) , 7,70 (a, 1H) , 7,61 (d, J = 8,3, 1H) , 7,43 (t, J = 7,8, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 7,28-7,19 (m, 3H) , 7,13 (d, J = 7,2, 1H) , 6,99 (d, J = 7,4, 2H) , 6,63 (d, J = 8,6, 1H) , 6,08 (s, 2H) , 4,83 (s, 2H) . Ejemplo 13 Preparación del ácido [9- [ (ciciohexil) metil] -5- carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético A. 9- [ (Ciciohexil) metil] -5-carbometoxi-l, 2-dihidrocarbazol- 4 (3H) -ona Se trató con bromur.o de ciclohexilmetilo (0,631 ml, 4,52 mmoles) una suspensión a 0°C de 5-carbometoxi-l, 2-dihidro-9H-carbazol-4 (3H) -ona (1,0 g, 4,11 mmoles), una cantidad catalítica de Nal (aprox. 10 mg) y K2C03 (1,1 g, 8,22 mmoles) en 10 ml de DMF. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se añadieron 0,63 ml más de bromuro de ciclohexilmetilo y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla se vertió en H20 (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) . Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H20 (4 x 50 ml) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice (elución con un gradiente de EtOAc del 20 al 40%/hexanos) proporcionando 1,36 g (4,01 mmoles; 97%) de 9- [ (ciciohexil) metil] -5-carbometoxi-1, 2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona en forma de una espuma blanca. IR (CHC13, cm"1) 3011, 2932, 2857, 1725, 1649, 1469, 1146, 1288 y 1120. EM (ES) m/e 340 (M++l) , 453 (M+AcO") . FAB HRMS m/e, Calculado para C21H26N03 : 340,1913. Encontrado; 340,1916 (M+l) . Análisis Elemental para C21H25N03: Calculado: C, 74,31; H, 7,42; N, 4,13 Encontrado: C, 72,65; H, 7,39; N, 4,70 B. 9- [ (Ciciohexil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi' carbazol Se calentó a 80 °C durante 3 horas una solución de 9- [ (ciciohexil) metil] -5-carbometoxi-l,2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona (1,16 g, 3,42 mmoles) y 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (853 mg, 3,76 mmoles) en 20 ml de tolueno. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con CH2C12) proporcionando 259 mg (0,768 mmoles; 22%) de 9- [ (ciciohexil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un aceite amarillo que solidificó lentamente. EM (ES) m/e 338 (M+l), 336 (M-l). Análisis Elemental para C21H23N03 : Calculado: C, 74,75; H, 6,87; N, 4,15. Encontrado : C, 74,95; H, 6,99; N, 4,42. C. 9- [ (Ciciohexil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol Se trató con una corriente de NH3 gaseoso para asegurar la saturación una solución de 9- [ (ciciohexil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (205 mg, 0,608 mmoles) en 5 ml de THF y 20 ml de hidróxido amónico acuoso concentrado. El recipiente de reacción se tapó y la mezcla se calentó a 35 °C con agitación hasta que la tic indicó el consumo completo del material de partida (20 horas) . El THF se evaporó y la capa acuosa se filtró. El sólido verde precipitado se disolvió en THF y se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice (elución con CH2C12) . La espuma resultante se trituró con éter proporcionando 138 mg (70%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. IR (KBr, cm"1) 3418, 3200, 3131, 1629, 1600, 1443, 1261, 778. 'FAB HRMS m/e, Calculado para C20H23N2O2 : 323,1760. Encontrado: 323,1760 (M+l). D. Éster metílico del ácido [9- [ (ciciohexil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético Se trató con bromoacetato de metilo (0,023 ml; 0,242 mmoles) una mezcla de 9- [ (ciciohexil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (60 mg, 0,186 mmoles) y Cs2C03 (150 mg; 0,460 mmoles) en 2 ml de DMF. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc y H20 (10 ml de cada uno) . La capa acuosa se saturó con NaCl sólido y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) . Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H20 (2 x 25 ml) , se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación del residuo bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con un gradiente de EtOAc del 0% al 90%/hexanos) , seguido por trituración con Et20/EtOAc produjo 45 mg ( 0 , 114 mmoles ; 61%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino . EM (ES) m/e 395 (M+l) , 378 (M+H-NH3) , 453 (M+AcO") . Análisis Elemental para C23H26N204 • 0 , 3 H20 Calculado : C, 69 , 08 ; H, 6 , 71 ; N, 7 , 01 . Encontrado : C, 69,13; H, 6,71; N, 7,09 E. Ácido [9- [ (ciciohexil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético Se trató con 0,1 ml de LiOH ac. 1 N (0,1 mmoles) una suspensión de éster metílico del ácido [9- [ (ciciohexil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético (20 mg, 0,051 mmoles) en 0,3 ml de THF y 0,1 ml de MeOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se acidificó con HCl 0,2 N y los orgánicos se eliminaron a vacío. El precipitado blanco se separó por filtración de la capa acuosa y se aclaró con Et20 proporcionando 16 mg (0,042 mmoles; 83%) del ácido del título en forma de un polvo blanco. EM (ES) m/e 381 (M+l) , 364 (M+H-NH3) , 379 (M-l) . Análisis Elemental para C22H24N204 : Calculado: C, 69,46; H, 6,36; N, 7,36." Encontrado : C, 69,34; H, 6,35; N, 7,29, Ejemplo 14 Preparación del ácido [9- [ (ciclopentil) metil] -5- carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético A. 9- [ (Ciclopentil) metil] -5-carbometoxi-l, 2 -dihidrocarbazol-4 (3H) -ona Se trató con cloruro de ciclopentilmetilo (JOC, 1964, 29, 421-423; 400 mg, 3,37 mmoles) una suspensión de la 5-carbometoxi-l,2-dihidro-9H-carbazol-4 (3H) -ona (820 g, 3,37 mmoles) , una cantidad catalítica de Nal (aprox. 10 mg) y K2C03 (930 mg, 6,74 mmoles) en 6 ml de DMF. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se añadieron 800 mg más de cloruro de ciclopentilmetilo y 1 g de Nal, y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante una noche. Se añadieron 800 mg más de cloruro de ciclopentilmetilo y 2,2 g de Cs2C03 y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 24 horas. Se añadieron 1,6 g más de cloruro de ciclopentilmetilo y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 días. La mezcla se vertió en H20 (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) . Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice (elución con un gradiente de EtOAc del 10% al 40%/hexanos) proporcionando 775 mg (2,38 mmoles; 71%) de 9- [ (ciclopentil) metil] -5-carbometoxi-l, 2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona en forma de una espuma parda. EM (ES) m/e 326 (M+l) , 384 (M+AcO-) . Análisis Elemental para C20H23NO3: Calculado: C, 73,82; H, 7,12; N, 4,30. Encontrado : C, 74,12; H, 7,21; N, 4,45 B. 9- [ (Ciclopentil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol Se calentó a 80 °C durante 3 horas una solución de 9- [ (ciclopentil) metil] -5-carbometoxi-l, 2-dihidrocarbazol-4 (3H) -ona (730 mg, 2,24 mmoles) y 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (560 mg, 2,47 mmoles) en 20 ml de tolueno. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con CH2C12) proporcionando 140 mg (0,433 mmoles; 19%) de 9- [ (ciclopentil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un aceite amarillo que solidificó lentamente. EM (ES) m/e 324 (M+l), 322 (M-l). Análisis Elemental para C20H21NO3 - 0 , 3H20 : Calculado: C, 73,06; H, 6,62; N, 4,26 Encontrado: C, 73,19; H, 6,44; N, 4,40. C. 9- [ (Ciclopentil) metil] -4-hidroxi-5-carbamoil carbazol Se trató una solución de 9- [ (ciclopentil) metil] -4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (110 mg, 0,34 mmoles) en 3 ml de THF y 20 ml de hidróxido amónico acuoso concentrado con una corriente de NH3 gaseoso para asegurar la saturación. El recipiente de reacción se tapó y la mezcla se calentó a 35 °C con agitación hasta que la tic indicó el consumo completo del material de partida (20 h) . El THF se evaporó y la capa acuosa se filtró. El sólido resultante se trituró con éter proporcionando 50 mg (0,162; 48%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco-verdoso. IR (KBr, cm"1) 3416, 3199, 3126, 1630, 1599, 1442, 1262, 778. FAB HRMS (Espectro de masas de alta resolución, Bombardeo por átomos rápidos) m/e, calculado para C20H21N2O2: 309,1603. Encontrado: 309,1607 (M+I : D. Éster metílico del ácido [9- [ (ciclopentil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético Se trató una mezcla de 9- [ (ciclopentil) metil] -4-hidroxi- 5-carbamoil carbazol (45 mg, 0,146 mmoles) y Cs2C03 ' (120 mg; 0,365 mmoles) en 2 ml de DMF con bromoacetato de metilo (0,018 ml; 0,19 mmoles) . La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc y H20 (10 ml de cada) . La capa acuosa se saturó con NaCl sólido y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) . Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H20 (2 x 25 ml) , se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación del residuo bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con un gradiente de EtOAc del 0% al 100%/hexanos) seguido por trituración con Et20/EtOAc produjo 26 mg (0,0683 mmoles; 47%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño. EM (ES) m/e 381 (M+l) , 364 (M+H-NH3) , 439 (M+AcO") . Análisis Elemental para C23H26N204 • 0 , 1 H20: Calculado: C, 69,13; H, 6,38; N, 7,33. Encontrado: C, 68,99; H, 6,39; N, 7,41. E. Ácido [9- [ (ciclopentil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético Se trató una suspensión del éster metílico del ácido [9- [ (ciclopentil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético (20 mg, 0,065 mmoles) en 0,3 ml de THF y 0,1 ml de MeOH con 0,1 ml de LiOH ac .1 N (0,1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La reacción se acidificó con HCl 0,2 N y los orgánicos se eliminaron a vacío. El precipitado blanco se separó por filtración de la capa acuosa y se aclaró con Et20 proporcionando 15 mg (0,0409 mmoles; 63%) del ácido del título en forma de un polvo blanco. EM (ES) m/e 367 (M+l), 350 (M+H-NH3) , 365 (M-l). Análisis Elemental para C21H22N204 • 0,3 H20: Calculado: C, 67,84; H, 6,13; N, 7,53. Encontrado: C, 67,73; H, 5,97; N, 7,70. Se cree que los compuestos descritos en la presente consiguen su acción terapéutica beneficiosa fundamentalmente mediante la inhibición directa de la sPLA2 humana, y no mediante la actuación como antagonistas del ácido araquidónico ni de otros agentes activos por debajo del ácido araquidónico en la cascada del ácido araquidónico, como 5-lipoxigenasas, ciclooxigenasas, etc. El procedimiento de la invención para inhibir la liberación de ácidos grasos inducida por sPLA¿, comprende poner en contacto la sPLA2 con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) seleccionado del grupo formado por ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-fluorocarbazol-4-il] oxiacético, ácido {9- [ (fenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, ácido {9- [ (3-fluorofenil) metil] -5- • carbamoilcarbazol-4-il }oxiacético, ácido {9-[(3-clorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9- [ (3-trifluorometilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9-[ (2-metilfenil)metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético , sal sódica del ácido {9- [ (3-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9-[ (3 -trifluorometoxifenil) métil] -5 -carbamoilcarbazol -4 -il}oxiacético, ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il] oxiacético , ácido [9 -[ (ciciohexil ) met il] - 5 -carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético, ácido [9- [ (ciclopentil) -metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético o sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento de tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un ser humano) para aliviar los efectos patológicos del choque séptico, síndrome del distrés respiratorio en" el adulto, pancreatitis, traumatismo, asma bronquial, rinitis alérgica y artritis reumatoide; comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una cantidad "terapéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para inhibir la liberación de ácidos grasos inducida por sPLA2 y, de este modo, inhibir o prevenir la cascada del ácido araquidónico y sus productos perjudiciales. La cantidad terapéutica de compuesto de la invención necesaria para inhibir la sPLA2 puede determinarse fácilmente tomando una muestra de líquido corporal y ensayándola con respecto al contenido de sPLA2 por procedimientos convencionales. A lo largo de todo este documento, la persona o animal a tratar se describirá como un "mamífero" y se entenderá que el sujeto más preferido es un ser humano. Sin embargo, debe apreciarse que el estudio de condiciones adversas del sistema nervioso central en animales no humanos sólo está comenzando y se están empezando a usar algunos casos de tales tratamientos. Por consiguiente, se contempla el uso de los presentes compuestos en animales no humanos . Se entenderá que los intervalos de dosificación para otros animales necesariamente serán bastante diferentes de" las dosis administradas a los seres humanos y, por consiguiente, que se recalcularán los intervalos de dosificación descritos. Por ejemplo, un perro pequeño puede tener solo una décima parte del tamaño típico de un ser humano y, por lo tanto, será necesario usar una dosis mucho más pequeña. La determinación de una cantidad eficaz para un animal no humano se realiza de la misma manera que se describe más adelante en el caso de los seres humanos, y los veterinarios están muy acostumbrados a tales determinaciones. Como se ha indicado previamente, los compuestos de esta invención son útiles para inhibir la liberación de ácidos grasos inducida por sPLA2 como el ácido araquidónico. Por el término "inhibir" se entiende la prevención o la reducción terapéuticamente significativa en la liberación de ácidos grasos iniciada por sPLA2 por los compuestos de la invención. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente tiene que ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma. En general, los compuestos de la invención se administran, de la forma más deseable, en una dosis que, por lo general, produce resultados eficaces sin provocar ningún efecto secundario grave y pueden administrarse como una única dosis unitaria o, si se desea, la dosis puede dividirse en s.ubunidades convenientes administradas en momentos adecuados a lo largo del día. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos o profilácticos, por supuesto, se determinará por las circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, la vía de administración, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, el trastorno a tratar y la gravedad de los síntomas del paciente. Las dosis diarias típicas contendrán un nivel de dosificación no tóxico de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de un compuesto activo de esta invención. Con preferencia, la formulación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimido, o el número apropiado de cualquiera de éstos. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria de composición puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos o más, de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Se apreciará que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias a la dosis dependiendo de la edad y estado del paciente. La dosis también dependerá de la vía de administración.

Un trastorno "crónico" significa un trastorno deteriorante de progreso lento y de permanencia prolongada.

Como tal, se trata cuando se diagnostica y se continúa el tratamiento a lo largo de todo el curso de la enfermedad. Un trastorno "agudo" es una exacerbación de corto curso seguida por un período de remisión. En un caso agudo, el compuesto se administra al comienzo de los síntomas y se interrumpe cuando desaparecen los síntomas.

La pancreatitis, el shock inducido por trauma, el asma bronquial, la rinitis alérgica y la artritis reumatoide pueden producirse como un caso agudo o como un caso crónico .

Así pues, el tratamiento de estos trastornos contempla las formas tanto agudas como crónicas. El choque séptico y el distrés respiratorio en el adulto, por otra parte, son trastornos agudos tratados cuando se diagnostican.

El compuesto puede administrarse por una diversidad de I vías incluyendo las vías oral, aerosol, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan mediante la combinación (por ejemplo, mezcla) de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para los mismos. Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos usando - ingredientes bien conocidos y disponibles fácilmente. Para preparar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, se diluirá por un vehículo o se encerrará dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papelillo u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, tabletas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma sólida o en un medio líquido) o pomadas, que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración. En el caso de las formulaciones farmacéuticas, puede usarse cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En tales formulaciones, el vehículo puede ser sólido, líquido o una mezcla de un sólido y un líquido. Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, ligantes, agentes disgregantes de comprimidos y materiales de encapsulación.

Los comprimidos para administración oral pueden contener excipientes adecuados como carbonato calcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato calcico, junto con agentes disgregantes como maíz, almidón o ácido algínico, y/o agentes ligantes, por ejemplo, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo está mezclado con un vehículo que tiene las propiedades ligantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados . Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es el nuevo compuesto de esta invención. Los vehículos sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, hipromelosa, carboxihipromelosa sódica, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao. Las formulaciones en forma líquida estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, como agua estéril, un disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos . El ingrediente activo a menudo puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Otras composiciones pueden obtenerse dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o solución de carboxihipromelosa sódica o en un aceite adecuado. Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8 son meramente ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la invención en modo alguno. "Ingrediente activo" se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. Formulación 1 Se preparan cápsulas de gelatina dura " usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula) Compuesto del Ejemplo 1 250 Almidón, secado 200 Estearato de magnesio 10 Total 460 mg Formulación 2 Se prepara un comprimido usando los ingredientes indicados a continuación: Cantidad (mg/comprimido) Compuesto del Ejemplo 2 250 Celulosa, microcristalina 400 Dióxido de silicio, de pirólisis 10 Ácido esteárico Total 665 mg Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos que pesan, cada uno, 665 mg.

Formulación 3 Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes componentes : Peso Compuesto del Ejemplo 3 0 , , 25 Etanol 25 , , 75 Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 74 , , 00 Total 100 , , 00 El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría a -30°C y se transfiere a un dispositivo de relleno. Después se introduce la cantidad necesaria en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Después se ajustan las unidades de válvula al recipiente. Formulación 4 Se preparan comprimidos, cada uno con 60 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación: Compuesto del Ejemplo 4 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 4 mg Carboximetilalmidón sódico 4 , - 5 mg Estearato de magnesio 0 , , 5 Talco 1 mg Total 150 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezclan de forma homogénea. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante y la mezcla después se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 14. Los granulos así producidos se secan a 50 °C y se pasan a través de un tamiz de malla U.S No. 18. Después se añaden el carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla U.S. No. 60, a los granulos que, después de la mezcla, se comprimen en una máquina de preparar comprimidos, proporcionando comprimidos con un peso, cada uno, de 150 mg. Formulación 5 Se preparan cápsulas, conteniendo cada una 80 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación: Compuesto del Ejemplo 5 80 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 2Ó0 mg El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg. Formulación 6 Se preparan supositorios, conteniendo cada uno 225 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación: Compuesto del Ejemplo 6 225 mg Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 mg Total 2.225 mg El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte después en un molde de supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar. Formulación 7 Se preparan suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml, como se indica a continuación : Compuesto del Ejemplo 7 50 mg Carboxihipromelosa sódica 50 mg Jarabe 1,25 ml Solución de ácido benzoico 0,10 ml Aromatizante c.s. Colorante c.s. Agua purificada, c.s.p. 5 ml El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezcla con la carboxihipromelosa sódica y el jarabe formando una pasta uniforme. La solución de ácido benzoico, aromatizante y colorante se diluyen con una parte del agua y se añaden, con agitación. Después se añade suficiente agua proporcionando el volumen necesario. Formulación 8 Puede prepararse una formulación intravenosa como se indica a continuación: Compuesto del Ejemplo 8 100 mg Solución salina isotónica i.oos ml La solución de los ingredientes anteriores generalmente se administra por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto. Experimentos de ensayo Ejemplo de Ensayo 1 Se usó el siguiente procedimiento de ensayo cromogénico para identificar y evaluar los inhibidores de la fosfolipasa A2 secretada humana recombinante. El ensayo descrito en este documento se ha adaptado para un rastreo con un alto volumen usando placas de microvaloración de 96 pocilios. Una descripción general de este procedimiento de ensayo se encuentra en el artículo "Análysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholina-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", de Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes, and Edward A Dennis, Analytical Biochemistry, 204, págs. 190-197, 1992 (cuya descripción se incorpora en la presente como referencia) : Reactivos : TAMPON DE REACCIÓN CaCl2.2H20 (1,47 g/1) KCl (7,455 g/1) Albúmina Sérica Bovina (exenta de ácidos grasos) (1 g/1) (Sigma A-7030, producto de Sigma Chemical Co. St. Louis MO, USA) TRIS HCl (3,94 g/1) pH 7,5 (ajustar con NaOH) TAMPÓN DE ENZIMA - NaOAc-3H20 0,05, pH 4,5 NaCl 0,2 Ajustar el pH a 4,5 con ácido acético DTNB ácido 5,5' -ditiobis-2 -nitrobenzoico DIHEPTANOIL TÍO - PC RACEMICO 1, 2-bis (heptanoiltio) -1, 2-didesoxi-s--glicero-3 - fosforilcolina racémica TRITÓN X-100™ preparado a 6,249 mg/ml en tampón de reacción para que sea 10 µM. TRITÓN X-100™ es un detergente no iónico de polioxietileno suministrado por Pierce Chemical Company 3747 N. Meridian Road, Rockford, Illinois 61101. MEZCLA DE REACCIÓN -Un volumen medido de diheptanoil tio PC racémico suministrado en cloroformo a una concentración de 100 mg/ml se lleva hasta sequedad y se vuelve a disolver en solución acuosa de detergente no iónico TRITÓN X-100™ 10 milimolar. Se añade tampón de reacción a la solución y después DTNB para dar la Mezcla de Reacción. La Mezcla de Reacción así obtenida contiene sustrato diheptanoil tio-PC 1 mM, detergente Tritón X-100™ 0,29 mM y DTMB 0,12 mM en una solución acuosa tamponada a pH 7,5. Procedimiento de Ensayo: 1. Añadir 0,2 ml de mezcla de reacción a todos los pocilios; 2. Añadir 10 µl de compuesto de ensayo (o blanco con disolvente) a los pocilios apropiados, mezclar durante 20 segundos; 3. Añadir 50 nanogramos de sPLA2 (10 microlitros) a los pocilios apropiados; 4. Incubar la placa a 40°C durante 30 minutos; 5. Leer la absorbancia de los pocilios a 405 nanómetros con un lector de placas automático. Todos los compuestos se ensayaron por triplicado. Típicamente, los compuestos se ensayaron a una concentración final de 5 µg/ml. Los compuestos se consideraron activos cuando mostraban una inhibición del 40% o mayor en comparación con las reacciones de control no inhibidas, midiendo a 405 nanómetros. La ausencia de aparición de color a 405 nanómetros demostraba la inhibición. Los compuestos encontrados inicialmente activos se volvieron a ensayar para confirmar su actividad y, si eran suficientemente activos, se determinaron los valores de IC50. Típicamente, los valores de IC50 (véase la Tabla I mostrada más adelante) se determinaron mediante la dilución del compuesto de ensayo en serie a la mitad de tal forma que la concentración final de la reacción variaba entre 45 µg/ml y 0,35 µg/ml. Los inhibidores más potentes requerían una dilución significativamente mayor. En todos los casos, se determinó el % de inhibición medido a 405 nanómetros generado por las reacciones enzimáticas que contenían inhibidores, con respecto a las reacciones de control no inhibidas. Cada muestra se valoró por triplicado y los valores de los resultados se promediaron para la representación y cálculo de los valores de IC50. Las IC50 se determinaron representando el log de la concentración frente a los valores de inhibición en un intervalo de inhibición del 10 al 90%. Los compuestos de la presente invención se ensayaron en el Ejemplo de Ensayo 1 y resultaron ser eficaces a concentraciones menores de 100 µM. Ejemplo de Ensayo 2 Procedimiento : Se sacrificaron cobayos de la estirpe Hartley machos (500-700 g) mediante dislocación cervical, se extirparon los pulmones y los corazones intactos y se pusieron en tampón de Krebs aireado (95% de 02 : 5% de C02) . Se diseccionaron tiras pleurales dorsales (4x1x25 mm) de segmentos parenquimales intactos (8x4x25 mm) cortados paralelos al borde externo de los lóbulos pulmonares inferiores. Dos tiras pleurales adyacentes, obtenidas a partir de un solo lóbulo y que representaban una sola muestra de tejido, se ligaron por un extremo y se unieron independientemente a una varilla metálica de soporte. Una varilla estaba unida a un transductor de fuerza-desplazamiento Grass Modelo FT03C, producto de Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, USA. Los cambios de la tensión isométrica se mostraron en un monitor y registrador térmico (producto de Modular Instruments, Malvern, PA) . Todos los tejidos se pusieron en baños de tejido de 10 ml con camisa calefactora" mantenida a 37°C. Los baños de tejido se airearon continuamente y contenían solución de Krebs modificada de la siguiente composición (milimolar) NaCl, 118,2; KCl, 4,6; CaCl2-2H20, 2,5; MgS04-7H20, 1,2; NaHC03, 24,8; KH2P04, 1,0; y dextrosa, 10,0. Se usaron tiras pleurales de los lóbulos opuestos del pulmón para realizar experimentos emparejados. Los datos preliminares generados a partir de las curvas de tensión/respuesta demostraron que la tensión en reposo óptima era de 800 mg. Los tejidos se dejaron equilibrar durante 45 minutos según se cambiaba periódicamente el líquido del baño. Curvas de concentración-respuesta acumulativas Inicialmente, los tejidos se expusieron 3 veces a KCl (40 mM) para ensayar la viabilidad de los tejidos y obtener una respuesta coherente. Después de registrar la respuesta máxima al KCl, los tejidos se lavaron y se dejó que volvieran al estado inicial antes de la siguiente exposición. Se obtuvieron curvas de concentración-respuesta acumulativas a partir de las tiras pleurales aumentando la concentración de agonista (sPLA2) en el baño de tejido por incrementos semilogarítmicos en base 10, mientras que la concentración previa permanecía en contacto con los tejidos (Ref. 1, supra) . La concentración de agonistas se aumentó después de alcanzar la meseta de la contracción producida por la concentración anterior. Se obtuvo una curva de concentración-respuesta de cada tejido. Para minimizar la variabilidad entre los tejidos obtenida a partir de animales diferentes, se expresaron las respuestas contráctiles como porcentaje de la respuesta máxima obtenida con la exposición final a KCl . Cuando se estudiaron los efectos de diversos fármacos sobre los efectos contráctiles de la sPLA2, los compuestos y sus respectivos vehículos se añadieron a los tejidos 30 minutos antes de comenzar las curvas de concentración-respuesta de sPLA, .

Análisis estadístico: Se reunieron los datos de diferentes experimentos y se presentaron como porcentaje de las respuestas máximas de KCl (media + error típico) . Para estimar los desplazamientos hacia la derecha inducidos por el fármaco en las curvas de concentración-respuesta, las curvas se analizaron simultáneamente usando procedimientos de modelos estadísticos no lineales similares a los descritos por Waud (1976) , Ecuación 26, p. 163, (Ref. 2) . El modelo incluye cuatro parámetros: la respuesta máxima del tejido, que se consideró igual para todas las curvas, la ED50 para la curva de control, la pendiente de las curvas y la pA2, la concentración de antagonista que requiere un aumento del doble del agonista para conseguir una respuesta equivalente. Se determinó que la pendiente de Schild era 1, usando procedimientos de modelos estadísticos no lineales similares a los descritos por Waud (1976), Ecuación 27, p. 164 (Ref. 2). Una pendiente de Schild igual a 1 indica que el modelo es coherente con las suposiciones de un antagonista competitivo; por lo tanto, la pA2 puede interpretarse como la KB aparente, la constante de disociación del inhibidor. Para estimar la supresión inducida por fármaco de las respuestas máximas, se determinaron respuestas de sPLA2 (10 µg/ml) en ausencia y en presencia del fármaco, y se calculó el porcentaje de supresión para cada par de tejidos. En la Tabla 2 mostrada a continuación se presentan ejemplos representativos de las actividades inhibidoras. Ref. 1 - Van, J. M. : Cumulative dose-response curves. II. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters . Arch. Int . Pharmacodyn . Ther . , 143: 299-330, 1963. Ref. 2 - Waud, D. : Analysis of dóse-response relationships . en Advances in General and Cellular Pharmacology eds Narahashi, Bianchi 1:145-178, 1976. Los compuestos de la presente invención se ensayaron en el Ejemplo de Ensayo 2 y se observó que eran eficaces a concentraciones inferiores a 20 µM. Ejemplo de Ensayo 3 Ensayo de sPLA2 en Ratones Transgénicos Materiales y Procedimientos Los ratones utilizados en estos estudios eran ratones transgénicos adultos, de 6-8 meses de edad, estimulados con ZnS04, de la línea hemicigota 2608a (Fox et . al. 1996). Los ratones transgénicos de esta línea expresan sPLA2 humana en el hígado y en otros tejidos y típicamente alcanzan niveles de sPLA2 humana en su circulación de aproximadamente 173 + 10 ng/ml cuando se estimulan al máximo con ZnS04 (Fox, et al . 1996) . Los ratones se enjaularon bajo humedad y temperatura constantes y recibieron alimento y agua ad libi tum. La iluminación de la sala de los animales se mantuvo en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y todos los experimentos se realizaron en el mismo momento del día durante el período de las primeras horas de la mañana. Para el ensayo intravenoso, se administraron compuestos o vehículo en forma de inyección intravenosa a través de la vena de la cola en un volumen de 0,15 ml . El vehículo estaba formado por dimetiisulfóxido al 1-5%, etanol al 1-5% y polietilenglicol 300 al .10-30% en H20; las concentraciones de estos ingredientes se ajustaron de acuerdo con la solubilidad del compuesto. Se extrajo sangre de los ratones por la vía retro-orbital antes de la administración de fármaco o vehículo y 30 minutos, 2 y 4 horas después. Se usaron de tres a seis ratones para cada dosis. Se ensayó la actividad catalítica de PLA2 en el suero con un ensayo micelar mixto modificado de fosfatidilcolina/desoxicolina (Fox, et al . 1996, Schadlich, et al . , 1987) utilizando desoxicolato sódico 3 mM y l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina 1 mM.

Para el ensayo oral, los compuestos se disolvieron en etanol al 1-5%/polietilenglicol 300 al 10-30% en H20 o se suspendieron en dextrosa al 5% en H20 y se administraron mediante garaje oral. Se preparó suero a partir de la sangre retro-orbital y se ensayó con respecto a la actividad catalítica de PLA2 como se ha indicado anteriormente. Referencias Fox, N., M. Song, J. Schrementi, J.D. Sharp, D. L. White, D. W. Snyder, L.W. Hartley, D. G. Carlsoñ, N. J. Bach, R. D. Dillard, S. E. Draheim, J. L. Bobbitt, L. Fisher y E. D. Míhelich. 1996. Eur. J. Pharmacol. 308: 195. Schadlich, H. R., M. Buchler, y H. G. Beger, 1987, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 25, 505. Los compuestos de la presente invención se ensayaron en el Ejemplo de Ensayo 3 y se consideraron eficaces. Aunque la presente invención se ha ilustrado anteriormente por determinados ejemplos específicos, no deberá interpretarse que estos ejemplos específicos limitan el alcance de la invención, tal y como se describe en las reivindicaciones adjuntas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo formado por ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il] oxiacético, ácido {9- [ (fenil)metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il }oxiacético, ácido {9-[(3-fluorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, ácido {9- [ (3 -clorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9- [ (3-trifluorometilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9-[ (2-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético , sal sódica del ácido {9- [ (3-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, sal sódica del ácido {9-[ (3-trifluorometoxifenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4 -il}oxiacético, ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-clorocarbazol-4-il] oxiacético , ácido [9 -[ (ciciohexil ) met il] - 5 -carbamoilcarbazol -4 -il] oxiacético y ácido [9- [ (ciclopentil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético o uno de sus racematos, solvatos, tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables.
2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido {9- [ (fenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, o uno de sus racematos, solvatos, tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables .
3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-' fluorocarbazol-4-il] oxiacético, o uno de sus racematos, solvatos, tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables.
4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido {9- [ (3-fluorofenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, o uno de sus racematos, solvatos, tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables.
5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido {9- [ (3-clorofenil)metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, o uno de sus racematos, solvatos, tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables.
6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es la sal sódica del ácido {9-[(3-trif luoromet ilf enil ) met il] - 5 -carbamoilcarbazol -4 -il}oxiacético, o uno de sus racematos, solvatos, "tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables.
7. 7. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es la sal sódica del ácido {9-[(2-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, o uno de sus racematos, solvatos, tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables.
8. 8. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizad porque es la sal sódica del ácido {9-[(3-metilfenil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, o uno de sus racematos, solvatos, tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables.
9. 9. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es la sal sódica del ácido {9-[(3-trif luorometoxifenil ) met il] - 5 - carbamoilcarbazol - 4 -il}oxiacético, o uno de sus raceraatos, solvatos, tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables.
10. 10. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [9-bencil-5-carbamoil-l-clorocarbazol-4-il] oxiacético, o uno de sus racematos, solvatos, tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables.
11. 11. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [9- [ (ciciohexil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético, o uno de sus racematos, solvatos, tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables.
12. 12. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [9- [ (ciclopentil) metil] -5-carbamoilcarbazol-4-il] oxiacético, o uno de sus racematos, solvatos, tautómeros, isómeros ópticos, derivados profármaco o sales farmacéuticamente aceptables.
13. 13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , caracterizado porque el derivado profármaco es un éster de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, morfolinoetilo o dietilglicolamida.
14. 14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la sal es de sodio.
15. 15. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo.
16. 16. Una formulación farmacéutica adaptada al tratamiento de un trastorno asociado con la inhibición de sPLA2, caracterizada porque contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo.
17. 17. Un procedimiento para inhibir de forma selectiva sPLA2 en un mamífero que necesite dicho tratamiento, caracterizado porque comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
18. 18. Un procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque el mamífero es un ser humano.
19. 19. Un procedimiento para aliviar los efectos patológicos de enfermedades relacionadas con sPLA2, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , en una cantidad suficiente para inhibir la liberación de ácidos grasos inducida por sPLA2 y, de este modo, inhibir o prevenir la cascada del ácido araquidónico y sus productos perjudiciales.
20. 20. Uso de un compuesto de fórmula I" según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para fabricar un medicamento para aliviar los efectos patológicos de enfermedades relacionadas con sPLA2, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de fórmula I a u? mamífero que necesite dicho tratamiento.
21. 21. Un procedimiento para inhibir sPLA2, caracterizado porque comprende poner en contacto sPLA2 con un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
22. 22. Un procedimiento para tratar septicemia, choque séptico, artritis reumatoide, osteoartritis, apoplejía, apoptosis, asma, bronquitis crónica, bronquitis aguda, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria del intestino o pancreatitis, caracterizado porque comprende administrar, a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
23. 23. Un procedimiento según la reivindicación 21, caracterizado por aliviar los efectos patológicos de septicemia, choque séptico, síndrome del distrés respiratorio en el adulto, pancreatitis, shock inducido por trauma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, fibrosis quística, apoplejía, bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronquiolitis aguda, bronquiolitis crónica, osteoartritis, gota, espondilartropatía, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriática, espondilitis enterapátrica, artropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, artropatía reactiva, artritis infecciosa o después de una infección, artritis gonocócica, artritis tuberculosa, artritis vírica, artritis fúngica, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada con "síndromes de vasculitis", poliarteritis nodosa, vasculitis por hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgia reumática, arteritis de las células de las articulaciones, artropatía por deposición de cristales de calcio, pseudogota, reumatismo no articular, bursitis, tenosinovitis, epicondilitis (codo de tenista) , síndrome del túnel carpiano, lesión por uso repetitivo (mecanografía) , diversas formas de artritis, enfermedad neuropática de las articulaciones (articulación de Charcot) , hemartrosis (hemartrósico) , Púrpura de Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica, reticulohistiocitosis multicéntrica, artritis asociada con ciertas enfermedades, surcoilosis, hemocromatosis, enfermedad de células falciformes y otras hemoglóbinopatías, hiperlipoproteinemia, hipogammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Behat, lupus eritematoso sistémico o policondritis con recaídas y enfermedades relacionadas.