TWI238160B

TWI238160B - Substituted tricyclics for inhibiting sPLA2 and pharmaceutical formulation comprising the same

Info

Publication number: TWI238160B
Application number: TW088106130A
Authority: TW
Inventors: Nicholas James Bach; Jolie Anne Bastian; Gary Alan Hite; Michael Dean Kinnick; Edward David Mihelich
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1998-04-17
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2005-08-21
Also published as: NZ335253A; CN1149193C; HUP9901220A3; EA002816B1; NO991821D0; EP0952149A3; EP0950657B1; EA199900303A2; HU9901221A; EP0952149B1; EA199900301A3; PE20000476A1; CA2269246C; IL129485A0; YU19199A; PL332566A1; PT950657E; NO991822L; YU18999A; NO314400B1

Description

1238160 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製五、發明説明（1 ) 本專利申請案係1998年04月17曰申請之美國專利申請案系列案號第09/062,328號之相應案。本發明係關於新穎經取代之三環有機化合物，其係有用於抑制sPLA2居間之脂肪酸釋放，以治療例如敗血性休克之症狀。人類非胰臟分泌之磷脂酶A 2(下文稱爲” SPLA2 ”）之結構及物理性質，已充分説明於以下兩篇論文中，即，"Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" by Seilhanier, Jeffrey J·; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; and Johnson, Lorin K.； The Journal of Biological Chemistry· Vol. 264，No. 10 Issue of April 5，pp. 5335-5338，1989; and "Structure and properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2f, by Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow，E. Pingchang; Tizard; Richard; and Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry. Vol. 264, No. 10 Issue of April 5, pp. 5768-5775, 1989 ;其揭示併入本文中以供參考。咸信sPLA2爲花生四稀酸階梯（cascade)之速率限制酶，其可水解膜磷脂。因此，發展可抑制sPLA2居間之脂肪酸 (例如花生四烯酸）釋放之化合物係重要的。此等化合物一般可用於治療因SPLA2之過度產生所引發及/或維持之症狀，例如：敗血性休克，成人呼吸窘迫徵候群，胰臟炎， ----------4---—~^——- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 I裝-- 本頁)

、1T 線 1238160 A7 B7 五、發明説明（2 ) 創傷引發之休克，支氣管性氣喘，過敏性鼻炎，類風濕性關節炎等等。目前亟欲發展用於治療sPLA2引發的疾病之新穎化合物，以及治療方法。可有效抑制人類sPLA2居間之脂肪酸釋放之王環化合物，係表爲下列通式（I):

R20 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

訂經濟部中央標準局員工消費合作杜印製其中； Z爲環己晞基或苯基， R20爲選自（a)、（b)及（c)之基，其中 (a) 爲-(C5-C20)抗基 ’ -(C5-C20)晞基 ’ -(C5-C20)块基，碳環基，或雜環基，或 (b) 爲（a)經一或多個獨立選擇之非干擾性取代基取代之基團；或 (c) 爲-(L)-R80基；其中-(L)-爲1至1 2個選自碳、氫、氧、氮及硫原子之二價連接基，·其中-(L)-中原子之組合係選自⑴僅碳及氫，（H)僅硫，（丨⑴僅氧，（iv)僅一或二個氮及氫，（v)僅碳、氫及硫，及（vi)僅碳、氫及氧；其中R80爲 -5- 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 1238160 A7 B7

五、發明説明（3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製選自（a)或（b)之基； R21爲一非干擾性取代基，其中; R1 爲-NHNH2 或-NH2 ; R2·係選自-OH及-0(CH2)tR5，其中 R5 爲 Η，-CN …NH2，-C〇NH2，_c〇nr9r10，一 NHS02R15 ; -CONHS〇2Ri5，其中Rl5爲一^烷基或-CF3 ;苯基，或經烷基取代之苯基；以及一-(La)-(酸基），其中_(La)_爲具有酸連接基鏈長之酸連接基，t爲1-5 ; RY係選自非干擾性取代基，碳環基，經非干擾性取代基取代之碳環基，雜環基，及經非干擾性取代基取代之雜環基；或彼等之醫藥可接受消旋物，溶劑化物，互變異構物，光學異構物，或前藥衍生物或鹽類。本發明中所考慮之式I化合物，係選自由爷基胺基甲醯基-1-氟咔唑-4-基]氧乙酸，{9-[(苯基）甲基]-5_胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，{9-[(3-氟苯基）甲基]胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，{94(3-氯苯基）甲基]_5_胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，{9-[(3-三氟甲基苯基）甲基卜5_胺基甲醯基叶峻-4-基}氧乙酸，鋼鹽，{9-[(2-甲基苯基）甲基]-5_ 胺基甲酿基叶峻-4-基}氧乙酸，鋼鹽，丨9-[(3-甲基苯基）甲基]-5-胺基甲醯基吟峻-4-基}氧乙酸，鈉鹽，{9-[(3-三氟甲氧基苯基）甲基]-5-胺基甲醯基吟峻-4-基}氧乙酸，鋼鹽’ [9-节基-5-胺基甲醯基-1-氯叶峻-4-基]氧乙酸，[9-(環 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再_舄本頁) —裝· 本訂線 1238160 A7 _____—_-~__ 五、發明説明（4 ) 己基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑_4_基]氧乙酸，[9_(環戊基) 甲基]-5-胺基甲_基吟吱-4-基]氧乙酸，或彼等之醫藥可接受消旋物，溶劑化物，互變異構物，光學異構物，或前藥衍生物或鹽類。本發明亦關於一種醫藥調配物，其包括一種選自由[9芊基-5-胺基甲醯基-1-氟咔唑-4-基]氧乙酸，丨9_[(苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，{9-[(3_氟苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，氯苯基）甲基；胺基甲醯基叶崎-4-基}氧乙酸，{9_[(3-三氟甲基苯基）甲基]-5-胺基甲醯基叶峻-4-基}氧乙酸，鋼鹽，{9-[(2_ 甲基苯基）甲基1-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽， {9-[(3 -甲基苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鋼鹽，{9-[(3_二氟甲氧基苯基）甲基]胺基甲醯基叶峻基}氧乙酸，鈉鹽，[9-苄基-5-胺基甲醯基-1·氯咔唑_4-基] 氧乙酸’ [9-(環己基）甲基]-5·胺基甲醯基咔唑_4_基]氧乙酸及[9-(環戊基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑_4_基]氧乙酸所組成之群之化合物，以及一或多種醫藥上可接受之稀釋劑，載劑及賦形劑。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明亦爲一種抑制sPLA2之方法，其包括對需要此等治療之哺乳類，施用一種治療有效量之化合物，其選自由[9-苄基-5-胺基甲醯基-1-氟咔唑-4-基]氧乙酸，{9-[(苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，{9-[(3-氟苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，{9-[(3 -氯苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑_4-基}氧乙酸，{9-[(3-三氟甲基苯 -7- 本紙張尺fit—用中國國家$準（CNS ) A4規格（21 — ~~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1238160 五、發明説明（基）甲基]-5_胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鉀職甲基苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙处丨9、[(2、 {9-[(3-甲基苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔嗖、—鈉鹽，鈉鹽，{9-[(3-三氟甲氧基苯基）甲基]_5_胺基甲酿}氣乙酸，基}氧乙酸，鈉鹽，[9-芊基-5-胺基甲醯基·κ氣味基咔嚏、4、氧乙酸，[9-(環己基）甲基]_5_胺基甲醯基咔唑卡嗖基] 酸及[9-(環戊基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑_4某夂基]氣乙組成之群。、暴]氧乙酸所依據本發明之另一方面，係提供一種對於需要乂乳類選擇性地抑制sPLA2之方法，其包括對讀哺乳~療之哺種治療有效量之化合物，其選自由[9_苄基施用〜 1_氟咔唑，4-基]氧乙酸，{9-[(苯基）甲基]_5•胺基基甲醯基· 唑-4-基}氧乙酸，{9-[(3-氟苯基）甲基卜5_胺基甲基咔 4-基}氧乙酸，{9-[(3-氣苯基）甲基]_5_胺基甲醯基咔= = · 基}氧乙酸，{9-[(3-三氟甲基苯基）甲基]_5_胺基甲醯基咔唑4-基}氧乙酸，鈉鹽，{9-[(2-甲基苯基）甲基]_5胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽，{9-[(3_甲基苯基）甲基]巧_ 胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽，（9-[(3-三氟甲氧基苯基）甲基;1-5-胺基甲醯基咔唑_4-基}氧乙酸，鈉鹽，[9-爷基-5-胺基甲醯基-1-氣咔峻-4-基]氧乙酸，[9-(環己基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基]氧乙酸及[9-(環戊基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基]氧乙酸所組成之群。本發明進一步提供一種選自由[9-芊基-5-胺基甲醯基-1-氟咔唑-4-基]氧乙酸，{9-[(苯基）甲基]_5_胺基甲醯基咔唑- -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 公釐）

1238160 A7 B7 五、發明説明（6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-基}氧乙酸I，{9-[(3-氟苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，{9-[(3·氯苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基} 氧乙酸，{9-[(3_三氟甲基苯基）甲基]_弘胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽，{9-[(2-甲基苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽，{9-[(3_甲基苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽，{9-[(3_三氟甲氧基苯基）甲基]-5-胺基甲醯基叶峡_4_基}氧乙酸，鈉鹽，[9-爷基-5-胺基甲醯基-1-氯咔唑-4-基]氧乙酸，[9-(環己基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基]氧乙酸及[9-(環戊基）甲基]-5-胺基申醯基咔唑-4-基]氧乙酸所組成之群之化合物，用以作爲治療下列疾病的藥物之用途··發炎性疾病，例如敗血性休克，成人呼吸窘迫徵候群，胰臟炎，創傷引發之休克，支氣管性氣喘，過敏性鼻炎，類風濕性關節炎，囊腫纖維變性，中風，急性支氣管炎，慢性支氣管炎，急性細支氣管炎，慢性細支氣管炎，骨關節炎，痛風，椎骨關節炎，強直性脊椎炎，雷特（Reiter)氏徵候群，牛皮癖關節病， enterapathric脊椎炎，幼年關節病或幼年強直性脊椎炎，反應性關節病，感染或感染後關節炎，淋菌性關節炎，結核性關節炎，病毒性關節炎，眞菌性關節炎，梅毒性關節炎，Lyme疾病，「脈管炎徵候群J有闕之關節炎，結狀多關節炎，過敏性脈管炎，盧吉恩思（Luegenec)氏肉芽腫病’多肌痛風濕病’關節細胞動脈炎，#5結晶沉積關節病，假痛風，非關節風濕病，黏液囊炎，腱鞘炎，上踝炎 (網球家肘病），賊管徵候群，重複使用受傷（打字），多樣 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） 1238160 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（形式關節炎，神經病性關節病（水窪（charc〇)關節），關節血腫（關節積血），黑諾奇-史瓊林（Hen〇ch_Sch〇nlein)紫瘢病’肥大骨關節炎，多中心網狀内皮組織細胞炎，與某些疾病有關t關節炎，surcoil〇sis，血色沉著病，鐮狀細胞病及其他血紅素病，高脂蛋白血症，低r球蛋白血症，副甲狀腺激能亢進，肢端肥大症，家族性地中海熱，伯賀特 (Behat)氏疾病，全身性紅斑狼瘡，或回歸多軟骨炎及有關之疾病，其包括對需要此等治療之哺乳類施用一治療有效量<式I化合物，該量係足以抑制sPLA2居間之脂肪酸釋放，進而抑制或防止花生四烯酸階梯及其有害產物。本發明之其他目的、特徵及優點可經由下列説明及申請專利範圍而更加明瞭。定義：本文中所用之術語「烷基」，其本身或作爲另一取代基 ^邵份，除非另外定義，係代表直鏈或具支鏈之單價烴基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，第三；基，異丁基’第二丁基，正戊基，異戌基，新戊基，庚基，己基，辛基，壬基，癸基，十一基，十二基，十三基，十四基等。術語「燒基」包括_(Ci_C2m基；;(ci_c= 故基，-(cvc6)燒基，_(C5_Cl4)燒基及呢·〜）燒基。本文中所用之術語「埽基」，係、代表具有至少—個雙鍵 (埽烴性殘和具支鏈或錢基，此等基圏之實例包括例如·乙#基’缔丙基’2-丁締基，3_丁締基，2戊稀基， 3·戍烯基，4_戊烯基，2己稀基，3_己烯基，4_

-10-

1238160 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（8 ) 5 -己烯基，2_庚烯基，3-庚歸基，4-庚晞基，5-庚缔基， 6-庚缔基，以及直鏈及具支鏈之二烯及三烯。術語「炔基」代表乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，以及二-及三炔基。術語「齒基」代表氯，氟，溴，或碘。本文中所用之術語「-(q-C4)烷氧基」，係代表甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，第三丁氧基等，且氧原子係接附於該分子之其餘部份。術語「苯基（CkCU)燒基J係代表接於苯環上的、具有！至4個碳原子之直鏈或具支鏈之烷基，其中該鏈係接附於分子之其餘部份。典型之苯烷基包括苄基，苯乙基，苯丙基，苯異丙基，及苯丁基。術語「-(C^-C4)燒硫基J係定義爲具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈燒基，該分子之其餘部份係接附一硫原子。典型之-(C^-C4)烷硫基包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等。術語「-(C^-Ci4)環燒基J包括例如環丙基，環丁基，環戊基’環己基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，環十一基，環十二基，環十三基，環十四基等。術語「_(c3-c14)環烷基」包括-(C3-C7)環烷基。術語「雜環基J係指衍生自單環或多環、飽和或不飽和、經取代或未經取代之雜環核之基，其具有5至14個環原子，及含有1至3個選自氮、氧或硫之雜原子。典型雜環基爲吡咯基，呋喃基，硫苯基，吡唑基，咪唑基，苯基咪 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） ---------- 一· (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝-

、1T 線· 1238160 Α? Β7 五、發明説明（9 ) 峻基，三嗤基，異吟峻基，今唆基，喧唆基，遠二吐基，吲嗓基，叶峻基，原哈爾滿基（norharmanyl)，氮雜吲嗓基，苯幷呋喃基，二苯幷呋喃基，嘧莕次甲基，二苯幷硫苯基，吲嗅基，咪咬幷（1.2-A)被啶基，苯并三4基，鄰胺苯甲醯基（anthranilyl)，1，2-苯并異哼唑基，苯并嘮唑基，苯幷毯唑基，嘌吟基，吡啶基，二吡啶基，苯基吡啶基，苄基峨啶基，嘧啶基，苯基嘧啶基，被〃井基，1，3,5-三p井基，4，林基，吹，井基，，奎♦，林基，及#奎崎琳基。術語「碳環基」係指衍生自飽和或不飽和、經取代或未經取代之5至14員有機核之基，其中之環形成原子（除氫以外）係僅爲碳原子。典型碳環基爲環烷基，環烯基，苯基，莕基，去甲莰基，二環庚二烯基，甲苯基，二甲苯基，茚基’墓基’聯三苯基，二苯基乙晞基，苯基環己歸基，晞莕基，及蒽基，聯苯基，雙苄基，以及下式（bb)所代表之有關雙芊基同系物：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中η爲1至8之整數。術語「非干擾性取代基J係代表遴合在三環核之1、2、 3、7及/或8(如式III所示）位置取代之基，及適合在如上 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1238160 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製定義之雜環基及碳環基取代之基。非千擾性基圏之實例爲氫，-(CkCu)烷基，-(C2-C6)烯基 ’ -(C2-C6)块基，-(c7-c12)芳燒基，-(C7-C12)燒芳基，-(C3-C8)環燒基 ’ -(C3-C8) 環婦基，苯基，甲苯基，二甲苯基’聯苯基’ -(C1-C6)烷氧基，-(c2-c6)烯氧基，-(C2-C6)炔氧基，-(Ci-Cu)烷氧基烷基，-(Ci-C12)烷氧基烷基氧基’ -(Ci-C12)燒基羰基’ _(C1-C12)燒基黢基胺基，-(C1-C12)燒氧基胺基’ -(C1_C12)燒氧基胺基羰基，-(CrCu)烷基胺基，-(CVC6)螂硫基，-(Cr C12)燒基硫羰基’ ·(Ci-CJ坑基亞續醯基’ -(CrC^)燒基磺酿基’ -(C 1 - C 6 )鹵競*氧基’ -(C 1 - C 6 )鹵坑基續酿基’ ( C 1 _ C 6 ) 鹵烷基，-(CVC6)羥基烷基，-(CH2)nCN ，-(CH2)nNR9R10，{(COCKCVCe烷基），.(CHACHCVCd 基），苯甲氧基，苯氧基，苯硫基；-(conhso2)r15，其中 R15係-(CVC6)烷基；-CF3，莕基或-(CH2)S苯基，其中8係 0巧，· -CHO，-CF3，-OCF3，吡啶基，胺基，脒基，_ 基，胺基甲醯基，羧基，羧烷氧基，-(CH2)nC02H，氰基’氣基脈基’脈基’酿耕，耕基，酿耕基，禮基，幾胺基，硝基，膦酸基，-S〇3H，硫縮醛，硫羰基，呋喃基，硫苯基，或經-(c^-C6)燒基取代之四咬基，苯基烷基苯基，-(CHOnOSKCVCG)烷基，及（CrCJ烷基羰基；其中η爲1至8 ’ R9及R10獨立爲Η，-CF3，苯基，-(Ci-Cj)燒基’ -(C1-C4)燒苯基或苯基燒基。術語「酸基」意指一有機基，其中當其經由適當連接原子（下文定義爲「酸連接基」）接附於三環核上時，係作爲

1238160 hi B7 五、發明説明（11 可用於氫鍵結之質子供給者。酸基之實例如下 -co2h，-5-四峻基，-SO,Η ^ -Ρ一0ΗI 0Roa •0—P—OHI 〇R89 -〇

_P—OHI OH

•Q一-P—OH I OH (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝· 訂 -線經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

-P—0—(CH^, OH f" -lji—R99 Raa ο· 9 8 R pI o ο

CH

R 9 | 9 9 | 9 R—Ν'— R -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1238160 A7 B7

其中η爲1至8，R89爲金屬或_(Cl-ClG)烷基，、爲氣或 -(CVC1())烷基。 / 該用語「酸連接基J代表二價連接基_(La)_，其可將三環核之第5或第6位置連接於酸基上，可表爲如下之一般闞係式： (三環核）-(La)-酸基術語「酸連接基長度j係代表連接三環核之第5或第6位置與酸基的連接基-(La)-之最短鏈中原子（除氫以外）之數目。-(La)-中存在之碳環，係以大約等於碳環的計算直徑之原子數計數。酸連接基中之苯基或環己烷環在_(La)_長度計算中’係計爲2個原子。酸連接基之實例爲：經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1238160 A7 A 7 B7 五、發明説明（13 CH, 、 (CH山〆 (b)

R 85 (d) (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

、1T 線其中 t 爲 1 至 5，Q 係選自-(CH2)-，-Ο-，-NH-及-S-，R84 及 R85各獨立選自氫，-(CVCw)烷基，芳基，-((VCw)烷芳基，-(Ci-C^)芳烷基，羧基，羧烷氧基及鹵基，當t爲1 時，（a)、（b)、（c)及（d)分別係具有3、3、2及2之酸連接基長度。技藝熟悉人士應當明瞭，中心五員環之雙鍵位置，係取經濟部中央標準局員工消費合作社印製決於如下所示之氮原子之位置。

R

R -16 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1238160 五、發明説明（上述三環化合物之鹽類係本發明之另—目標。在化合物具有酸官能基之情況中，係可形成各種鹽類，於原始化合物，其係具有較大之水溶性及生理適合性。表性之醫藥上可接受鹽類包括，但不限於，驗金屬及驗土金屬鹽類，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁鹽等。鹽類可方，地由自由酸製得’其係藉由將酸於溶液中以驗處理，或藉由將酸暴露於離子交換樹脂中而得。 < 在醫藥上可接受鹽類之定義中，係包括本發明化合物之相當的、無毒性無機及有機鹼加成鹽類，例如衍生自充分鹼性含氮鹼之銨，四級銨，及胺陽離子與本發明化合物二成之鹽（參見例如S，M· Berge，et aL之"醫藥品鹽類 (Pharmaceutical Salt),» J^har^S〇L? 66:1-19 (1977))。本發明之化合物可具有對掌性中心，且可以光學活性形式存在。R構型及S構型異構物及消旋性混合物亦包含於本發明中。特定之立體異構物，可藉由已知方法使用已解析之含有不對稱中心之起始物質進行立體異構反應，或藉由 JL體異構物之混合物使用已知方法解析而製備。前藥爲本發明化合物之衍生物，其具有化學性或代謝性可裂解基，其可藉由以溶劑分解或在生理條件下而轉變爲本發明之在活體内具有醫藥活性之化合物。本發明化合物的衍生物之酸及鹼衍生物形式皆具有活性，但酸衍生物形式通常提供溶解度、組織相容性、或在哺乳類體内延遲釋出之優點（參見 Bundgard，H.，Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前藥包括酸衍生物， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁} 訂· 線 1238160 Λ7 Α7 Β7 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（15 ) 例如由原始酸性化合物與適當醇反應所製備之g旨類，< & 原始酸性化合物與適當胺反應所製備之醯胺。本發明化合物之酸基所衍生之簡單脂族酯類（例如甲醋，乙醋，丙醋: 異丙酯，丁酯，第二丁醋，第三丁酯）或芳族酯類係較佳之前藥。其他之較佳酯類包括嗎琳代乙氧基，二乙基乙_ _ 醯胺以及二乙基胺魏基甲氧基。於某些情況中，係欲製備雙酯類前藥，例如（醯氧基）烷基酯或（（烷氧基羰基）氧基）燒基酯。本發明中之用語「酸保護基J ，如同於合成有機化學中所常見，係代表可避免酸基參與由分子中之果些其他官能基所進行之反應、然於需要時可游之移除之基圏，此等基團係討論於T. W. Greens之有機合成之保護基第5章中， John Wiley and Sons，New York，1981，其全文併入本發明中以供參考。酸保護基之實例包括酸基之酯或錦r胺衍生物，例如甲基，甲氧基甲基，甲基硫甲基，四氳哌喃基，甲氧基乙氧基甲基，苄氧基甲基，苯基，芳基，乙基，2,2,2-三氣乙基，2-甲基硫乙基，第三丁基，環戊基，三苯基甲基，二苯基甲基，苄基，三甲單矽烷基，吡咯烷基，哌啶基或鄰_ 氮醯替苯胺。較佳之酸保護基係甲基。式（I)化合物中其中Z係環己烯者係依下列反應流程I(a)-(b) 及II製備。酿18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2i〇X297公釐） 1238160 A7 B7 五、發明説明（16 ) 反應流程1(a)

NO 2 (a) CHA八 R3(a)^^"NH2 (b) CHA八Dv (2)

R

(d)

R

(7) (f) (g)

(3) ch2r R

(請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝·

、1T 線經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(9)

R

(8) 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1238160 A7 B7 五、發明説明（17 ) 其中； R1 爲-NH2，R3⑷爲 Η，-OCCfCd 坑基，鹵素，基，苯基，-(CVC4)烷基苯基，·經-(CVCd烷基、鹵素或-CF3取代之苯基；-(CHDnOSKCVCd烷基，吱喃基，硫苯基，-(CVCd羥烷基，-(CVC6)烷氧基（Cl_C6) 烷基，-(CVC6)烷氧基（CVC6)烯基；或-(CH2)nR8，其中 R8爲 Η，-CONH2，-NR9R1()，-CN，或苯基，其中 R9 及 R1g 獨立爲 Η，-CF3，苯基，-(CVC4)烷基，-((VCd 烷基苯基，或-苯基（CkCU)烷基，η爲1-8 ; 當 R1爲-ΝΗΝΗ2 時，R3(a)爲 Η，-CKCVC4)燒基，鹵素，-(CVC6)烷基，苯基，-(CVC4)烷基苯基；經-((^-(^烷基、i素或-CF3取代之苯基；-(CHOnOSKCrCdi 基’吱喃基’硫苯基，-(Ci-C^)^燒基，-(Ci-C^)垸氧基（Ci-C6)fe 基 ’ -(Ci-C6)燒氧基（C!-C6)婦基；或_ (CH2)nR8，其中 R8爲 Η，-CONH2，-NR9R10，-CN，或苯基，其中R9及R1G獨立爲Η，-CF3，苯基，-(CVC4) 烷基，-(Ci-C*)烷基苯基，或-苯基（c^-Cd烷基，η爲 1-8 ；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2(a)爲-OCH3 或-ΟΗ。

一經適當取代之硝基苯（1)，可經以還原劑（如氫在Pd/C 之存在下）處理，較佳係在室溫下進行，而還原成苯胺 ⑺。化合物（2)係在約〇至20°C之溫度下，使用烷基化劑例如經適當取代之醛及氰硼氫化鈉，而經N-烷基化，形成（3)。 -20- 本紙張尺度適用中國~國家縣（CNS ) M規格（210x297公釐）—~- '^ 1238160 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（18 ) 或者，可使用一經適當取代之苄基自化物於第一烷基化步驟中，生成之中間物再以2-乙氧羰基-6-溴環己酮處理而予 N-烷基化，較佳係在約80°c之溫度下進行，而產生（4)，或者，可藉由以六甲基二矽重氮化鉀及溴酮酯進行處理而得。產物（4)與ZnCh係於苯中回流約1至2天，較佳係在8〇°C 下進行，而環化成四氫咔唑（5)(參考文獻1)。化合物（5)係以耕在約100 C之溫度下處理而轉化成醯耕（6)，或與甲基氣鋁醯胺在苯中反應而轉化爲醯胺（7)(參考文獻2)，或者， (7)可由（6)以雷氏鎳活性催化劑處理而製造。咸信技藝熟悉人士應可輕易明瞭，當R3⑷爲： Ο II -(CHDnCCKCVC^烷基），轉化爲酿胺之過程亦可藉此程序達成。化合物（6)及（7)可藉由去烷基化劑（例如主溴化硼或硫乙醇鈉）而去烷基化，較佳係在〇°C至室溫下進行，以產生化合物（7)，其中R2⑷爲-OH，其接著可以鹼（如氫化鈉）及烷基化劑（如Br(CH2)mR5，其中R5爲羧酸或膦酸二酯或腈，如上述走義）再予坑基化’而轉化爲化合物（9)。R2轉化爲羧酸之反應，可藉以鹼水溶液處理而完成。當R2爲腈時，轉化爲四唑之過程可藉由與疊氮化三丁基錫反應而達成。當R2爲膦酸二酯時，轉化爲酸之過程可藉由與去烷基化劑 (如三甲基矽烷基溴）反應而達成。單酯則可藉由二酯與鹼水溶液反應而完成。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) -裝- 訂線

1 1 - -E 1238160 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂五、發明説明（19 ) 當R2及R3均爲甲氧基時，選擇性去甲基化反應可藉由以乙硫醇酸鈉在二甲基甲醯胺中、於1 00°C下處理而達成。參考文獻 1 Julia，M·; Lenzi，J· Preparation d’acides tetrahydro-1 ?2?3,4-carbazole-1 ou -4. Bull. Soc. Chim. France, 1962, 2262 - 2263. 參考文獻 2 Levin, J.I.; Turos，E.; Weinreb，S,M. An alternative procedure for the aluminum-mediated conversion of esters to amides. Syn. Comm.，19S2，12，989 -993. 中間物（5)之另一合成途徑，係表示於反應流程1(b)中，如卞所示。反應流程1(b)

其中，PG爲一保護基； -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Ϊ238160 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) R3a如上反應流程1中所定義。苯胺（2)係以2-乙氧羰基-6-溴環己酮，於二甲基甲醯胺中，在碳酸氫鈉存在下，於50 °C下進行N-烷基化8-24小時。較佳之保護基包括甲基，碳酸基及單矽烷基，例如第三丁基二甲基單矽烷基。反應產物（4’）係使用ZnCl2於苯中，在反應流程1(a)中所述之條件下環化成（5，）。（5，）係藉由以氫化鈉及適當之烷基鹵化物，在二甲基甲醯胺中、於室溫下處理4-8小時予以N-烷基化而產生（5)。

(請先閲讀背面之注意事項寫本百C -裴- -訂線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1238160 A7 B7 五、發明説明（21

反應流程II CH，0

〇2Et CH，R (5)

〇，H

ch3ov JX

CH，R" 請閱讀背面之注意事項 CH,0

OCH2Ph CH，R

CH.O

CH2R (11a) (R,S) (lib) (S,S)

(12a) (R) (12b) (S) CH，0

CH.R (7a) (R) (7b) (S) CH，0

CH0R (9a) (R) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (9b) (S) R3⑷係如反應流程1(a)中所定義。如上反應流程I中所述，咔唑（5)係以鹼水溶液處理，較佳係在室溫至約100°C下水解成羧酸（10)。然後，中間物係使用例如草醯氯及二甲基甲醯胺而轉化爲醯基氣，接著再與（S)-或（R)-4-烷基-2-噚唑啉之鋰鹽，在約-75°C之溫度下 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 1238160 A7 B7五、發明説明（22 ) 反應，以產生（11a)及（lib)，彼等可藉由層析分離。非對映體係在約〇°C至室溫之溫度下，以苄基鋰氧化物進行短暫處理，而轉化爲對應之對映體芊基酯（12)(參考文獻 3)。接著，該酯（12)係轉化爲（7)，較佳係以甲基氣鋁醯胺處理（上述參考文獻2)，或使用如上所述之氫及免/碳進行氫化反應，以製造酸，然後將其與醯基疊氮（如二苯基磷醯基疊氮）反應，並以氨處理。使用如上反應流程I中所描述之程序，可製得化合物（9a)或（9b)。參考文獻 3 Evans，D.A·; Ermis，M.D.; Mathre，D.J. Asymmetric alkylation reactions of chiral imide enolates. A practical approach to the enantioselective synthesis of alphasubstituted carboxylic acid derivatives. J. Am. Ghem. Soc·，1982, 104, 1737 - 1738· 式I化合物中Z爲苯基者可藉由如下之反應流程中所述而製備。反應流程mu) (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) --------1-I^---- 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1，2,3,4-四氫咔唑-4-羧醯胺或4-羧醯胼（13)係於溶劑（如卡必醇）中，在Pd/C之存在下藉由回流而去除氫，產生咔 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x^97公釐） '~~ -— 線-·--------------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1238160 A7 ——,· ...— _ B7 五、發明説明（23 ) 唑-4-羧酿胺，或者，可於—適當溶劑(如二鳴烷)之存在下，以DDQ進行（13)之處理，而產生味嗅（14)。取決於取代基之不同，上面描述之氧化作用可造成氮之去減化作用，舉例來説，當r3與甲基於第8位置取代時，琢氧化作騎造成氮之去垸基化作用，其可藉由以氨化納以及適當之^㈣，進行如上料之反應流程χ之操作而再娱*化’以產生所欲產物（14)。中間物及最終產物可以習知技術分離及純化，例如可藉由溶劑濃縮，然後將殘餘物以水清洗，再以習知技術例^ 層析或再結晶與以純化。熟習技藝人士當可輕易明瞭，本發明中所使用之起始物可爲商業上可購得者，或爲可輕易以已知技術由商業上可購得之起始物製備者，所有其他用以製備本發明化合物之反應物皆係商業上可購得者。 -26- 1238160 A7 B7 五、發明説明（24 ) 反應流程111(b)

〇 W

(16) ft，硫化之Pt/C，或 SnCl2, HC1 或 Na2S204

(25)

(15)

Pd(〇Ac)2, Ar3P, Et3N, CH3CN

CS2C03, K2C03 或特酮 B，XCH2R4 (19) (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) ^ -裝·

DDQ (20) r2]

3 (a (21) nh4oh

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

XR, K2co3 (22)

ch2r (24) r3( 線

1. ) NaOH 2. )鹽化 (23) R3⑷係如上面反應流程1(a)中定義 PG爲一酸保護基；及X爲鹵素。 27· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1238160 A7 B7 五、發明説明（25 ) 苯甲酸衍生物（16)其中X較佳係氣、溴或碘且其保護基較佳係-CH3者，係以一還原劑（例如氯化亞錫（SnCl2))，於酸之存在下’以 Sakamoto 等人於 Cfaem Pharm. Bull 35(5)， 1823-1828(1987)中所揭示之一般條件下，還原爲對應之苯胺（25)。或者，於例如碳酸鈉等鹼之存在下，於一非干擾性溶劑例如水、乙醇及/或四氫呋喃中，以連二硫酸鈉進行起始物 (16)之還原作用。或者，於一經碳支撑之硫化鉑觸媒上，於氫中及1至6〇大氣壓下，並於一非干擾性溶劑（較佳係乙酸乙酯）中，藉由氫化作用進行起始物（16)之還原作用。此等反應係於自約0 °C至1 〇〇 °C之溫度下進行，較佳係於室溫下進行，取決於反應條件之不同，實質上係於約1至 48小時内完成。表胺（25)及二酮（15)係在脱水條件下縮合，例如使用等人（參考文獻5)之一般程序，以或不以非干擾性溶劑（如甲苯、苯或二氯甲烷），於脱水條件下及自約1〇。(：至15〇1 之溫度下進行。過程中所形成之水，可藉由蒸餾作用移經濟部中央標準局員工消費合作社印製除、透過丁-史塔克（Dean-Stark)裝置進行共沸作用而移除、或藉由添加乾燥劑（例如分子篩、硫酸鎂、碳酸旬、辟酸鈉等）而移除。為該方法可於使用或不使用一觸媒量之酸（例如對_甲笨磺酸或甲烷磺酸）下進行。其他適合觸媒之例子包括氮氣酸苯基磺酸、氣化鈣及醋酸。 -28 -

1238160 Α7 Β7 五、發明説明（26 ) 其他適合溶劑之例子包括四氫呋喃，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，1，1，2,2-四氣乙燒，氣化苯，溴化苯，二甲苯及四氣化碳。本發明方法之縮合反應較佳係於純反應條件下、於自約 100 °C至150°C之溫度下，透過一例如氮或氬之惰性蒸氣流，與藉由蒸餾作用所移除之水一起進行。該反應實質上係於約30分鐘至24小時内完成。然後，中間產物（26)可在一鈀催化劑例如pd(〇Ac)2或 Pd(PPh3)4等，一亞磷酸，較佳係三烷基或三芳基膦，例如三苯基膦、三_鄰_甲苯基膦或三環己基膦等，一種鹼例如碳酸氫鈉、三乙胺或二異丙基乙基胺之存在下，於一非干擾性溶劑例如乙腈、三乙胺或甲苯中，於自約25t至2〇〇π 之溫度下進行環化，以獲得化合物（丨。其他適合溶劑之例子’包括四氫吱喃，苯，二甲基硫氧化物或二甲基甲醯胺。其他適合鈀觸媒之例子，包括：pd(pph3)cl2，

Pd(OCOCF3)2 ， [(CH3C6H4)3P]2PdCl2 ， [(CH3CH2)3P]2PdCl2 ， [(€6Ηη)3Ρ]2Ρ(10ΐ2 以及經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [(C6H5)3P]2PdBr2。其他適合亞磷酸之例子，包括三異丙基膦，三乙基膦，二環表基膦，1，2-雙（二苯基膦）乙燒，ι，3-雙（二苯基膦）丙烷，以及1，4-雙（二苯基膦）丁烷。其他適合鹼之例子，包括三丙基胺，2,2,6,6-四甲基哌啶，1，5-二氮雜二環[2·2·2]辛烷（DABCO)，1，8-二氮雜二 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） ——. 1238160 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 環[5.4.0]十一-7-晞（DBU)，1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯， (DBN)碳酸鈉，碳酸鉀，及碳酸氫卸。本發明方法之環化反應較佳係以醋酸鈀（π)鹽作爲觸媒，並於三苯基膦、三_鄰_甲苯基膦、13•雙（二苯基膦）丙烷或二環己基膦之存在下，以乙腈作爲溶劑及以三乙胺作爲鹼，於自約50°C至15(TC之溫度下進行，該反應實質上係於約1小時至14天内完成。或者，較佳之環化作用係如下：將中間物（26)與一免循環性觸媒例如反式-二_ ( μ _醋酸）_雙[鄰_(二-鄭-甲苯基騰）苄基]二把（II)，於例如二甲基乙醯胺（DMAC)溶劑中，於自約120C至140C之溫度下’及於例如醋酸鋼之驗之存在下進行。中間物（19)可以一烷化劑XCH2R4(其中X爲鹵素）、於一鹼之存在下進行烷化，以形成（2〇)。適合之鹼包括碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸鋰，碳酸铯，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化钾’氳氧化鈉，氫化鈉，氫化钟，氫化鐘，以及特楝 B(N-芊基三甲基氫氧化銨）。該反應可於使用或不使用冠醚下進行，較佳係使用碳酸鉀及特楝B，烷化劑之量並不重要，然而，該反應較佳係於相對於起始物爲過量的燒化劑量下進行。可使用或不使用一觸媒量之蛾例如琪化納或破化鍾於反應混合物中，該反應較佳係於一有機溶劑例如丙酮、二甲基甲酿胺、二甲基硫氧化物或丙腈之存在下進行。其他適合之溶劑包括四氫呋喃，甲乙酮及第三丁基甲基醚。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- 0 ----- 11 i-1 -- - - 士^^ ---------- I (請先閱讀背面之注意事項\^^舄本頁) 訂線 1238160 A7 B7 五、發明説明（28 ) ^孩反應係於自約_10。(：至100。(：之溫度下進行，較佳係於至/魏下進行，取決於反應條件之不同，實質上係於約1至 48小時内完成。視需要地，可使用例如四丁基溴化銨或四丁基氯化按等相轉移劑。中間物（20)可藉由以2,3_二氣-5,6_二腈-1，4-苯醌、於一非干擾性溶劑之存在下進行氧化，以形成（21)而予脱氫化。適合之溶劑包括二氣甲烷，氣仿，四氣化碳，二乙醚，甲乙酮，以及第三丁基甲乙醚，以甲苯、苯、二噚烷及四氫峡喃爲較佳溶劑。該反應係於自約〇。^至1 之溫度下進行，較佳係自5〇°C至120°C，取決於反應條件之不同，實質上係於約1至48小時内完成。經濟部中央標準局員工消費合作社印製中間物（21)可藉由與氨水、於一非干擾性溶劑之存在下進行胺化作用，而形成（22)。氨水可爲氨氣或者銨鹽之形式，例如爲氫氧化氨，醋酸氨，四氟醋酸氨，氯化銨等。適合之各劑包括乙醇，甲醇，丙醇，丁醇，四氫唉喃，二噚烷以及水。對於本發明之方法而言，濃縮的水性氫氧化氨與四氳呋喃或甲醇係較佳者。該反應係於自約2。€至ι〇〇 C之度下進行，較佳係自％ c至6〇 C，取決於反應條件之不同，實質上係於約1至48小時内完成。 (22)之烷化作用，係藉由以一具式XCH2R9(其中χ爲鹵素，而 R70 爲-C〇2r7i、-S〇3R71、-P(〇)(〇r7、或 P(〇)(OR )H，其中R71係一酸保護基或一前藥官能基）之燒化劑之存在下，於鹼及一非干擾性溶劑之存在下進行，而生成（23)。溪化乙酸甲酯及溴化乙酸第三丁基酯係較佳之 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 1238160 A7 B7 五、發明説明（29 ) 烷化劑經濟部中央標準局員工消費合作社印製 >適合之鹼包括碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸鋰，碳酸絶，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫化鈉，氫化鉀，氫化鋰，以及特楝B(N_苄基三甲基氫氧化銨）。該反應可於使用或不使用冠醚下進行，碳酸鉀及特楝B係較佳者。烷化劑之量並不重要，然而，該反應較佳係於相對於起始物爲過量的烷化劑量下進行。該反應較佳係於一有機溶劑例如丙酮、二甲基甲醯胺、二甲基硫氧化物或丙腈之存在下進行。其他適合之溶劑包括四氫吱喃，甲乙酮及第三丁基甲基醚。該反應係於自約-10X：至loot之溫度下進行，較佳係於罜溫下進行，取決於反應條件之不同，實質上係於約1至 48小時内完成。視需要地，可使用例如四丁基溴化銨或四丁基氣化銨等相轉移劑。中間物（23)可視需要地與驗或酸進行水解，以形成所欲產物（24)，並視需要地予以鹽化。 (23)之水解作用可藉由使用例如氫氧化鈉，氫氧化抑，虱氧化II ’水性碳酸奸，水性碳醉鋼，水性碳酸麵，水性碳酸氳鈉，水性碳酸氳鉀，水性碳酸氫鋰之鹼，較佳係氫氧化鈉，以及一低碳醇例如甲醇、乙醇、異丙醇等，而達成。其他適合之溶劑，包括丙酮，四氫咬喃及二，等烷。或者’該酸保護基可藉由有機或無機酸例如四氟醋酸及氫氣酸，於使用或不使用一非千擾性溶劑之情況去除。適 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（2i〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再_寫本頁) :裝- 訂線

II - - I I 第程流應反經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1238160

五、發明説明（3〇 ) 合之„括二氣甲烷，四氫呋喃，二噚烷及丙酮。二丁基酯較佳係藉由純三氟醋酸去除。該反應係於自約-抓至刚。(：之溫度下進行較佳係於室溫下進行，取決於反應條件之^同，實質上係於約！至 48小時内完成。 t 、起始物（16)係藉由以鹵化烷XPG(其中χ係鹵素而pG係— 酸保護基）、於鹼（較佳係碳酸鉀或碳酸鈉）之存在下，於一非干擾性溶劑（較佳係二甲基甲醯胺或二甲基氧化硫）中進行，較佳之鹵化烷係甲基碘。該反應係於自約〇。(：至l〇(TC 之溫度下進行，較佳係於室溫下進行，取決於反應條件之不同，實質上係於約1至48小時内完成。或者’起始物（16)可藉由與醇HOPG(其中PG係一酸保護基）、於例如二環己基碳亞醯胺（DCC)或羰二咪唑等脱水劑之存在下，進行縮合反應而得。此外’美國專利第4,885,338號與日本專利特開平第 05286912號（ 1993年11月，Hesei)中，係敎示一種製備2-氟 -5-甲氧基甲腈衍生物之方法。

-33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A7 1238160 ______ B7 五、發明説明（31 )

R係如反應流程111(b)中定義， R3⑻係如上反應流程1(a)中定義；及 X爲鹵素。經濟部中央標準局員工消費合作社印製苯甲酸衍生物（16)(X = C1，Br，或I)及硼酸衍生物 (27)(可由商業上購得，或可輕易以已知技術由商業上可得之起始物質製備）係於]Vliyaura等人（參考文獻8a)或 Trecourt等人（參考文獻8b)之一般程序下縮合，其係於鈀催化劑（如Pd(Ph3P)4)及驗（如碳酸氫鈉）存在下，於惰性溶劑 (如THF，甲苯或乙醇）中進行，而獲得化合物（28)。化合物（28)係藉由以三烷基或三芳基亞嶙酸酯或膦（例如亞磷酸三乙酯或三苯膦）依據Cad〇gan等人（參考文獻6)之一般程序處理，而轉化爲吟峻產物（29)。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格1210X^97公釐） ~一 32 1238160 五、發明説明（化合物（29)係以經適當取代之烷基或芳基齒在驗（如氣化鈉或碳酸鉀）存在下於非干擾性溶劑（如甲苯，二甲基甲醯胺，或二甲亞颯）中進行N-烷基化，而獲得咔唑（30)。化a物（30)係在標準條件下，以氨或銨鹽（如醋酸銨）、在隋性溶射（如水或醇）中，或以甲基氯銘醯胺、在惰性溶劑（如甲苯）中，於一介於自〇至11〇。(：之溫度下，進行處理而轉化爲對應之_胺（22)。當R⑷於第8位置上經氣取代時，（3〇)與三溴化硼之去烷化作用’係造成如上所述之氮之去苯基化作用。燒基化作用可藉由一種二步驟方法進行，首先，〇_烷基化作用係藉由與南化烷醋酸酯例如溴化乙酸甲酯，使用氫化鈉，於四氯咬喃中處理而進行，接著，係使用例如氫化鈉之鹼，以及視需要經取代之烷基或芳基_化物，於二甲氧基甲醯胺中進行處理，而進行义烷基化作用。化合物可如上反應流程111(b)中所逑進行轉化，而產生咔唑產物（24)。所欲前藥之轉化作用，可藉由技藝熟悉人士已知之技術完成，例如，舉例而言，以一級或二級卣化物進行處理，而製得酯類前藥。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO,PG OCH,

反應流程111(d)

1) H3S04 2) NaN〇2 3) NaH3 4) Δ (28)

本紙張尺度適用中_家標準（CNS) Μ規格（2敝297公襲 1238160 A7 B7 五、發明説明（33 ) 或者，化合物（28)之硝基可以一還原劑（如氫在鈀/碳存在下）、於一非干擾性溶劑（如乙醇）中，在1至60大氣壓下、於0至60°C溫度中進行還原，而產生對應之苯胺（32)。化合物（32)可依據Trecourt等人（參考文獻8b)所述之一般程序，轉化爲咔唑（29)。苯胺係以硫酸及亞硝酸鈉進行處理，隨後並以疊氮化鈉處理，以形成中間疊氮化物，其係在惰性溶劑（如甲苯）中經加熱而環化成咔唑（29)。化合物 (29)係如上反應流程111(b)及111(c)中所述轉化爲咔唑產物 (24” 參考資料： 8) a. N. Miyaura, et al.? Synth. Commun. 11, 513 (1981) b. F. Trecourt，et al” Tetrahedron, 51，1 1743 6) 6) J. Cadogan et al.? J. Chem. Soc.3 4831 (1965) 反應流程111(e)

•R21 (41) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (40) • (CHJ NHSO.R15 CONH2

-36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1238160 發明説明（34 ) 於非質子性溶劑（較佳係四氫呋喃）中用係藉由使用例如三氫化銘之還原劑而進行=還原作反應係於例如氮之惰性氣氛中'於室溫下進〜較佳地，孩醯化作用可藉由與一適當之醯化劑、 — 之酸洗滌劑存在下進行。；如二乙胺反應流程111(1

活化劑 h2nso 2r，

製進行四由與經濟部中央標準局員工消費合作社印製於一種二步驟、一鍋化方法中，如上反應流程1(勾中所知之中間物（50)，係首先以例如羰基二咪唑之活化劑進活化，該反應較佳係於一質子性或非質子性溶劑、例如氳呋喃、中進行，該經活化中間物之醯化作用，係藉由 H NSOR於驗之存在下進行，較佳係使用二氮雜雙環十晞爲驗。 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1238160 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1238160 Α7 Β7 五、發明説明（36 ) 起始物（20)係藉由與南化烷或齒化晞、使用NaH爲鹼，於一非質子性極性溶劑中、較佳爲無水DMF，於室溫下於氮氣氛中進行Ο-烷基化作用。由環己酮官能基轉化之芳基化方法，可藉由將四氫咔唑（60)以例如NaH之鹼，於甲基苯硫酸鹽之存在下，於一無水溶劑中、例如1，4-二崎烷或 DMF中進行處理，以形成酮硫氧化物衍生物。於約l〇〇°C之溫度下加熱1 -2小時後，該酮硫氧化物衍生物（60)係經轉化爲醇衍生物（61)，酯（61)轉化爲醯胺（62)之轉化作用，可藉由於例如四氫呋喃之非質子性極性溶劑中，與氨氣一起處理而進行。（62)與例如溴化乙酸甲酯之酚系Ο-烷基化作用，可於室溫下，使用CsC03或K2C03作爲鹼而產生 (63)。所欲產物（64)，可衍生自使用LiOH或NaOH作爲鹼、於H20/CH30H/THF溶劑中，於50°C下進行1-2小時所進行之酯（63)之鹼性水解作用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製當R22係-(CkCO烷氧基（C^CJ烯基時，雙鍵之氫化作用可藉由於THF中使用Pt02作爲催化劑，於氫氣氛中處理（63) 而進行。所欲產物可如上列反應流程111(g)所示，衍生自使用LiOH或NaOH作爲鹼、於H20/CH30H/THF溶劑中，於50 °C下進行1-2小時所進行之酯（63)之鹼性水解作用。下表所列之縮寫係用於實例及各製法中之物質。 HC1 =氫氯酸 EtOAc =乙酸乙酯 DMF =二甲基甲醯胺 THF =四氫呋喃 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29'/公釐） 1238160

Et20 H2〇 NaOH EtOH Na2S04 NaHC03 梦藻土（celite) ch2ci2 h2so4 MeOH Rh/Al203 DDQ TLC NaH NH4〇H LiOH NH3 CsC03 NH4〇Ac =二乙醚 =水 =氫氧化鈉 ===乙醇 =硫酸鈉 =碳酸氫鈉 =二原子醋酸性土 ==二氣甲烷 =硫酸 ==甲醇 =铑/鋁土經濟部中央標準局員工消費合作社印？^ =2,3 -二氣-5,6-二腈-1，4·苯酉昆 =薄膜色層分析法 ^氫化納 =氫氧化氨 ==氫氧化鋰 ==氨水 =碳酸铯 =乙酿按下列中間物（製備及最终產物之實例係以進一步例示本發明化合物之製備’這些實例僅用以例示，而非以任何方式限制本發明之範園。製備1 自2-溴-3-硝基笨甲酸進行的5_甲氧甲醯基_丨，2_二氫-9H-叶 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1238160 A7 B7 五、發明説明（38 ) 峻-4(3H)-酮之製備

〇 a) 2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯將2-溴-3-硝基苯甲酸（28,4克，11 5.0 mM)、碘甲烷（18.0 克，127 mM)與碳酸鉀（丨9.〇克，137·4 mM)於1〇〇亳升 DMF中之溶液，於室溫下攪拌72小時，然後將混合物倒入 1·5公升之水中，於眞空下進行過濾及乾燥，以收集所得之最終沈澱物，得到28.79克（96%)之2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯白色固體。1H NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 8.3(dd，1Η，J=1 及8Hz)，7.9(dd，1H，J=1 及8Hz)，7.7(t, 1H，J=8Hz)及3.9(s， 3H)。IR(KBr，cm.1)數據爲：2950, 1738, 1541，1435, 1364, 1298及 1142。MS (FD) m/e數據爲：259, 261。

CsHsNC^Br之元素分析：經濟部中夬標準局員工消費合作社印製計算値：C; 36.95, H，· 2.33, N; 5.39。實測値：C; 37.14, Η; 2.37, N，· 5·45。 b) 2-溴-3-胺基苯甲酸甲酯將氫通過2-溴-3-硝基苯甲酸（〇·2〇克，0.77 mM)與〇」克 3%硫化鉑/碳於25毫升乙酸乙酯中之溶液上，並於室溫下揽摔72小時’利用矽藻土進行過濾以移去觸媒，過濾物經 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 1238160 B7 五、發明説明（39 ) 濃縮後得到0.175克（99%)之2-溴-3-胺基苯甲酸甲酯黃色油狀物。4 NMR(CDC13, cm·1)數據爲：δ 7.15(t，1H, J=8Hz)， 7.1(dd，1H，J=1 及 8Hz)，6.8(dd，1H，J=1 及 8Hz)及 3.95(s， 3H)。IR(CHC13，cm-1)數據爲：3550，3380，2980，2900, 1729, 1613, 1465, 1451，1434, 1324, 1266 及 1025。MS (FD) m/e數據爲：230, 232。 C8H8N02Br之元素分析：計算値：C5 41.77; Η, 3·51·，N，6.09。實測値：C，42.01; Η，3·29; Ν，6·00。 b) ·於另一操作步騍中，2-溴-3-胺基苯甲酸甲酯亦可如下列方法製備將二氣化錫（15.0克，76. 1 mM)於30毫升濃縮氫氣酸中之溶液’於15-30°C下及超過1小時之時間内，緩緩加入2-溴_3_硝基苯甲酸（4.0克，15.4 mM)於90毫升乙醇中之溶液中，該混合物接著於50-60°C之溫度下攪拌15分鐘，將該混合物冷卻至室溫，接著將溫度維持於30_35°C下，藉由緩慢添加固體氫氧化鈉而使混合物成爲鹼性，所得最終產物以軋仿萃取3次’萃取物以烴基觸清洗，於硫酸鈉中乾燥，經過濾及濃縮後，得到3.51克（99%)之2-溴-3-胺基苯甲酸甲酯黃色油狀物，其各種性質與經由如上所述催化性氫化作用所得物質者完全相同。 c) 3-(3-甲氧甲醯基-2-溴苯胺基）環己-2-烯-1-酮將2 -溴-3-胺基苯甲酸甲醋（13.2克，60·0 mM)及丨3_環己烷二酮於氮氣流中、於125°C下加熱4小時，所得之最終固 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 x797公釐"Ϊ '— -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1238160 A7 A7 B7 五、發明説明（40 ) 體利用HPLC於矽膠下進行純化（以二氯甲烷/乙酸乙酯沖提），得到17·2克（88%)之3-(3-甲氧甲醯基-2-溴苯胺基）環己-2-烯-1-酮褐色固體。4 NMR(DMSO-d6)數據爲·· δ 8.75(s，1Η), 7.6-7.4(m，3Η)，4.65(s，1Η)，3.85(s，3Η)， 2.6(t，2H，J=6Hz)，2.15(t，2H，J=6Hz)及 1.9(s，3H)。 IR(CHC13, cm-1)數據爲：3400，3004, 2954，1732，1607, 1588，1573, 1513，1464，1436，1412，1308，1249，1177 及 1144。MS (FD) m/e數據爲：322, 324, 326。 C14H14N03Br之元素分析：計算値：C，51.85; H，4·32; N, 4.32。經濟部中央標準局員工消費合作社印製實測値：C，53·60; Η，4·73; Ν，4·09 〇 d) 5-甲氧甲醯基-1，2-二氳-9Η-咔唑-4(3Η)-酮將3-(3-甲氧甲醯基-2-氣苯胺基）環己-2-烯-1-酮（15.8克， 48.8 mM)、醋酸鉑（1.12克，48.8 mM)、三-鄰-甲苯基膦 (3.1克，1〇.〇 mM)與三乙胺（6. 3克，62.0 mM)於120毫升乙腈中之懸浮液，於迴流下加熱8小時，於眞空下除去溶劑，所得殘餘物係經溶解於二氣甲烷中，以丨NiHCl清洗 2次、以水清洗2次、並以飽和鹽水清洗1次，於無水硫酸鈉中乾燥，經過濾及濃縮後，得到丨7克之輕質棕色物質。利用HPLC於矽膠下進行純化（以二氯甲虎/乙酸乙酯沖提）後，得到9·2克（78%)之5-甲氧甲醯基-1，2-二氫-9H-咔唑-4(3H)-酮黃色固體，其各種性質與如上所述由3_(3_甲氧甲醯基-2-氣苯胺基）環己烯-1-酮所得物質者完全相同。ιΗ NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 7.5(d，1H，J=8Hz)，7.25-7.1(m， -43- 本紙張尺度適用中( CNS ) A4規格（21GX297公釐） ~ 1238160 A7 A7 B7 五、發明説明（41 ) 2H)，5.7(s，1H)，3.8(s，3H)，2.95(t，2H，J=6Hz)，2.4(t，2H， J=6Hz)及2.1(m，2H)。MS (FD) m/e數據爲：242, 244。實例1 {9-[(苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A. 9-[(苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二氫咔唑-4(3H)-酮將5-甲氧甲醯基-1,2-二氫-9H-咔唑-4(3H)-酮（300毫克， 1.23 mM)、芊基溴（210毫克，1.23 mM)與碳酸鉀（170毫克，1·23 mM)於15毫升DMF中之懸浮液，於室溫下攪拌6 小時，將混合物以80毫升之水稀釋，然後於冰箱中冷藏，所得之白色沈澱物經過過濾、以水清洗及於眞空下乾燥後而收集，得到325克（79%)之9-[(苯基）甲基]_5_甲氧甲醯基-1，2-二氫咔唑-4(3H)-酮白色固體。NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 7.7(dd，1H，J=1 及 8Hz)，7.45-7.0(m，7H)，5.6(s, 2H)，3.8(s，3H)，3.05(t，2H，J=6Hz)，2.5(t，2H，J=6Hz)及 2.2(m，2H)。IR(KBr，cnT1)數據爲：3421，1726，1676, 1473，1450，1435，1288，1 122, 764, 745 及 706。MS (FD) -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1238160 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（42 ) m/e數據爲：334。 c21h19no3之元素分析：計算値：C，75.68; H，5.71; N，4.20。實測値·· C, 70.85; Η，5·53; N，4.49。 Β. 9-[(苯基）甲基]-4-羥基·5-甲氧甲醯基咔唑 (a) 將9_[(苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二氫咔唑·4(3Η)_ 酮（1·5 克，4.5 mM)與 2,3-二氣-5,6-二氰基-1,4-苯醌（1.12 毫克，5.0 mM)於25毫升甲苯中之溶液，於80-90°C之溫度下搅摔6小時’將混合物直接以管柱層析法於碎膠下進行純化 (以二氣甲烷/乙酸乙酯沖提）後，得到420克（28%)之9-[(苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔唑黃色固體。4 NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 10.25(s，1H)，7.7(dd，1H， J=8Hz)，7.4(t，1H，J=8Hz)，7 ‘7.0(m，8H)，6.6(d，1H, J=8Hz)，5.6(s，2H)及 3.8(s，3H)。IR(KBr，cm·1)數據爲： 1723， 1685， 1621， 1597， 1568， 1496， 1453， 1442， 1392, 1286，1267，1156 及 1138。MS (FD) m/e 數據爲：330, 332 ° C2iH17N03之元素分析：計算値·· C5 76,13; Η, 5.14; N，4.23。實測値：C，75.90; H，5.20; N，4.46。 (b) 於一 9-[(苳基）甲基]-5-甲氧甲醯基-l，2-二氫咔唑-4(3H)-酮（2.87克，8.61 mM)於29毫升二嘮烷之溶液中，添加60%氳化鈉於無機油（0.79克，19.8 mM)中之溶液，將反應物攪拌8分鐘，然後添加苯硫酸酯（1.80毫升，13.8 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·

、1T 1238160 Α7 Β7 五、發明说明（43 ) mM)，之後’將反應物再擾掉1.5小時，然後以43毫升之二崎烷與1· 13毫升之醋酸稀釋。該混合物進行迴流丨小時後，以乙酸乙酯稀釋，然後以鹽形式之NaHC〇3清洗2次，再以鹽水清洗。於乾燥（NaS〇4)後及於眞空下蒸氣化之後，得到4.90克之產物。將混合物以管柱層析法於碎膠下進行純化（以二氣甲烷/乙酸乙酯沖提）後，得到2.31克（81%)之9· [(蒸基）甲基]-4·經基-5 -甲氧甲酿基吟峻。1η NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 10.25(s; 1H)，7.7(dd，1H，J=8Hz)，7.4(t，1H， J=8Hz)，7.4-7.0(m，8H)，6.6(d，1H，J=8Hz)，5.6(s, 2H)及 3.8(s，3H)。IR(KBr，cm.1)數據爲：1723，1685，16215 1597，1568，1496，1453，1442，1392，1286，1267，1156 及 1138。MS (FD) m/e數據爲·· 330, 332。 c21H17N〇3之元素分析：計算値·· C，76·13，，Η, 5.14; N，4.23。經濟部中央標準局員工消費合作社印製實測値：C，75.90; Η，5.20; Ν，4·46 〇 C. 9-[(苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑將一 9-[(苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基咔唑（200毫克，0.6 mM)於4毫升甲醇及40毫升濃縮水性氫氧化氨中之溶液，於 40-50°C之溫度下進行超音波處理30小時，將混合物以乙酸乙酯稀釋，並以5N之氣化氫酸化至PH値爲1，水層以乙酸乙醋萃取3次，經合併之有機層則以飽和鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以二氣甲烷/乙酸乙酯沖提）後，得到50毫克 (26%)之9-[(苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑白色固 -46- IN氏張尺度適用中^國家)八4規格（21〇><297公釐1 一~~ 1238160 A7 B7 五、發明説明（44 ) 體。1H NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 10.25(s，1H)，8.8(br，s， 1H)，8.4(br，s，1H)，7.85(dd, 1H，J=8Hz)，7.5-7.1(m，9H)， 6.6(d，1H，J=8Hz)及 5.8(s，2H)。IR(KBr，cnT1)數據爲： 3428，3198，3063, 1631，1599，1579，1562，1496，1442, 1330, 1261，1215, 775 及 697。MS (FD) m/e 數據爲：315, 317。 C20H16N2O2之元素分析：計算値：C，75.95; H，5.06; N，8.86。實測値·· C5 74·88; Η，5·40; Ν，7.78。 D. {9-[(苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，甲基酯形式經濟部中央標準局員工消費合作社印製於0°C下，將40%甲醇特酮Β(0·11毫升，0.24 mM)添加至一 9-[(苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑（70毫克，0.2 mM)於20毫升DMF中之溶液中，15分鐘後，加入溴化甲酸乙酯（70毫克，0.44 mM)，然後將所得混合物於室溫下攪拌 5小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋，然後以1 n之氣化氫、水及鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物與來自類似操作、使用45毫克（0.14 mM，[共0.36 mM])之9-[(苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑而得之粗物質摻合，將摻合之殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以乙酸乙酯沖提）後，得到76毫克（54%)之{9-[(苯基）甲基]5-甲氧甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，甲基酯形式，白色固體。1H NMR(DMSO-d6)數據爲·· δ 7.65(d，1H，J=8Hz)， 7.5(br，s，1H)，7·4-7·15(ιη，9H)，7.1(d，1H，J=8Hz)，6.6(d， -47· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1238160 A7 B7 五、發明説明（45 ) 1H，J=8Hz)，5.7(s，2H)，4.9(s, 2H)及3.75(s，3H)。IR(KBr， cnT1)數據爲：3367，3200，1760，1643，1579，1496，1452, 1427，1216，1157，772及716。MS (FD) m/e數據爲：388。 c23h2Gn2o4之元素分析：計算値·· C, 71.13; H，5.15; N，7.22。實測値：C, 70.77; H, 5.49; N，6.79。 E· {9-[(苯基）甲基]-5▲胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽形式將{9-[(苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，甲基酯形式（10.1毫克，0.025 mM)及1N之氫氧化鈉於3毫升乙醇中之溶液，於25°C下攪拌16小時。所得之白色沈澱物經由過濾、以小量之乙醇清洗並於眞空下乾燥後，得到7.1 亳克（70%)之{9-[(苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽形式，白色固體。4 NMR(DMSO-d6)數據爲：6 7.6(d，1Η，J=8Hz)，7·5-7·05(ιη，11Η)，6.55(d，1Η，J=8Hz), 5.75(s，2H)及 4.3(s，2H)。IR(KBr，cnT1)數據爲：3471， 1657, 1615, 1591，1496，1453, 1412, 1330，1272 及 1151。 MS (FD) m/e數據爲：373, 375, 397。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C23H2GN2O4之元素分析：計算値：C，66.67·，H，4.29; N，7.07。實測値·· C，66·75，· Η, 4.55; N，6.83。實例2 [(9-苄基-4-胺基甲醯基-8-氟-1，2,3，4-四氫咔唑-5-基]氧乙酸之製備 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標¥ ( CNS ) A4規格（210X297公釐） " 1238160 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（46) 將19.16克之2-氣-4-氟紛於65.4毫升的2N氫氧化鈉水溶液中之溶液，於冰浴中冷卻，並以16 3毫升之氣化甲酸乙醋逐滴加入加以處理，於室溫下攪拌隔夜後，該二相混合物係以100毫升之水稀釋，然後以1:1之戊烷/乙醚混合物萃取，將萃取物以0.02N之氫氧化鈉水溶液、水及鹽水清洗3 次，於乾燥及蒸發後，得到27,63克（97%)之標題化合物。 NMR(300 MHz, CDC13)數據爲·· δ 7.23-7.18(m，2H)， 7.00(dt，J=8.4, 2·7, 1H)，4.35(q，J=7.1，2H)，1.40(t，J=7.1， 3H)。 Β· (2-氣_4-氟-5-硝基苯基）-碳酸乙酯之製備將27.63克之（2-氯-4-氟苯基）-碳酸乙酯於60毫升二氣甲烷中之溶液於冰浴中冷卻，並以31.68毫升之1:2發煙硝酸 (90%)及濃硫酸之混合物逐滴加入予以處理，反應物於室溫下攪拌隔夜後，倒入200毫升之冰水，然後以二氣甲烷萃取 2次，將萃取物以水及鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥並濃縮後，獲得33.01毫克（99%)標題化合物，熔點50-51°C。元素分析·· 計算値：C 41.01; Η 2·68; N 5.31; C1 13.45。實測値：C 41.03; Η 2.59; Ν 5.38; C1 13.71。 C. 2_氣氟-5-硝基苯甲醚之製備將15.0克之（2-氯-4-氟-5-硝基苯）-碳酸乙酯於1〇〇毫升二氣甲烷中之溶液，以18.6克之碳酸絶、7.1毫升之碘甲烷及 7毫升之甲醇處理，並於室溫下攪拌隔夜，將該反應混合物倒入水中，然後以乙醚萃取2次，將萃取物以水及鹽水清洗 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ，丁、言辦 1238160 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47 ) 2次，於硫酸鎂中乾燥並濃縮後，獲得丨14克之標題化合物，熔點 69-70〇C，Ex. 57, C ° 疋素分析：計算値·· C 40.90; Η 2.45; N 6.81，C1 17.25。實測値：C 41.20; Η 2·48; Ν 6.70, C1 17.44。 D. 2-氟-5-甲氧基苯胺之製備將5.63克之2_氣-4-氟·5_硝基苯於90毫升乙醇及5毫升三乙胺中之溶液，於60磅/每平方公寸10克5〇/。鉑/碳下，進行氫化作用4小時，之後將觸媒過濾並將溶劑蒸發，將殘餘物於氯仿中泥化，並通過矽膠管柱，然後進行蒸發作用，將殘餘物以己烷/氣仿混合物沖提以於矽膠下進行層析後，獲得2.77克之標題化合物，熔點 253-254。C。NMR(300 MHz，CDC13)數據爲：δ 6.88(dt，J=l〇.6, 8.9, 1Η)，6.32(dd， J=7.4，3.0，1H)，6.20(dd，J=8.9，3.0，lH)，3.73(s，3H)， 3.72(br5 2H) 〇 Ε· N-芊基-2-氟-5-甲氧基苯胺之製備此等操作步驟經 Tietze 與 Grote，Chem Ber. 126(12)， 2733(1993)之揭示後更爲具體。將2.73克之2-氟-5-甲氧基苯胺及2.67克苯甲醛於48毫升甲醇中之溶液，以3.43克之氯化鋅處理，並於冰浴中冷卻，將氰基硼氫化鈉（1.58克）於室溫下及一段超過30分鐘之時間内，以少量份量添加至其中，並將反應混合物於室溫下攪拌5小時，將溶劑蒸發後，使殘餘物於40毫升1N氫氧化鈉水溶液中泥化，再以乙醚萃取2次，將萃取物以水及鹽水清洗2次，於硫酸鎂中乾 -50· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 、11 1238160 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（4β ) 燥並予濃縮，所得殘餘物再於己燒中結晶，獲得2.61克之結晶物’將母液以2 0.1之己貌/乙酸混合物沖提以於碎膠下進行層析後，獲得1.4克之標題化合物（90%)，熔點56-58 °C 〇元素分析：計算値：C72.71; H6.10; N6.06。實測値·· C 72.51; Η 6.06; N 5.99。 F·乙基9-芊基_5_甲氧基-8-氟-1，2,3,4-四氫叶峻-4-瘦酸酯之製備將0.62克之Ν-苄基-2-氟-5-甲氧基苯胺於20毫升的乾燥四氫呋喃中之溶液，於冰浴中冷卻，然後以11.3毫升之0.5 Μ雙（三甲矽烷基）烯胺鉀於甲苯中之溶液處理，待攪拌30 分鐘後，添加0.74克之2-羰乙氧基-6-溴環己酮（Sheehan及 Mumaw，J ACS，72，2127(1950))於4毫升四氫咬喃中之溶液，然後使反應於室溫下緩慢加熱2小時。該反應係以飽和之氣化銨溶液予以遽冷，並且以乙醚萃取2次，將萃取物以水及鹽水清洗，並於硫酸鎂中乾燥，以及濃縮，所得殘餘物以己烷/乙醚混合物沖提以於矽膠下進行層析後，獲得 0.796克（74%)之N-烷化中間立體異構物。此混合物係於20 毫升之苯及〇·99克之氣化鋅中迴流至隔夜，去除溶劑，所得殘餘物係分配於25毫升1Ν氣化氫及25毫升乙酸乙酯中，然後以乙酸乙酯再萃取一次。將有機層以水洗，然後以鹽水清洗之，於硫酸鎂中乾燥並予濃縮後，獲得〇·734克 (96%)之標題化合物，ESIMS m/e 382 (Μ++1)。 -51 - ( CNS ) ( 210X297^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1238160 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（49) 元素分析：計算値·· C 72·42·，Η 6.34·，N 3.67。實測値：C 72.20·，η 6.26; N 3·70。 G.9n_5·甲氧基_8_氟_123,4_四氫吟啥_4_幾酸酿胺之製備將乙基9下基5-甲氧基·8•氣山2,3,4-四氫味峻冬瘦酸醋 (0,722克）以如實例49中€部分所述之類似方法處理，並使用1%之甲醇於♦膠下進行層析，獲得G‘482克（72%)之標題化合物，ESIMS m/e 353 (M++1)。元素分析：計算値·· C 71·57; Η 6.01; N 7‘95。實測値·· C 71.42; Η 5』夂 Ν 7.75。 Η· [9-苄基胺基甲醯基_8•氟-12,34_四氫咔唑_5基]氧乙酸’甲基酯形式之製備將9-下基-5-甲氧基_8_氟_12,3，‘四氫咔唑·羧酸醯胺 (0.170克）以如實例49中D部分所述之類似方法轉化，並使用甲醇/0-1%於二氯甲烷中之溶液於矽膠下進行層析，獲得 85毫克（50%)之標題化合物，熔點爲i83-185°c。元素分析：計算値：C 67.31; Η 5.65·，N 6.82。實測値：C 67,58; Η 5.48; Ν 6.95。 1 [9-爷基**4_胺基甲醯基-8-氟-1，2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧乙酸之製備將[9-爷基-4-胺基甲醯基-8_氟_1 2 3 4_四氫咔唑-5-基]氧 -52- $^張尺度適用中國國家標準（〔阳）八4規格（210'；<297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1238160 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（50 ) 乙酸，甲基酯形式（71毫克）以如實例5〇*D部分所述之類似方法水解，獲得65毫克之標題化合物，esimS m/e 397 (M++1)，395 (MM)。NMR(300 MHz, d6-DMSO)數據爲：δ 13.03(br，1Η)，7.31-7.19(m，3Η)，6.97(d，J=7.4，2Η)， 6.95(br，1H)，6.70(d，J=3.8，1H)，6.67(dd，J=12.4，3.9, 1H)，6.28(dd，J=8.5, 2.6，1H)，5.39(ABq，2H)，4.64(s，2H)， 3.92(br，1H)，2.71(m，1H), 2.44(m，1H)，2.G2(m, 2H)， 1.76(m，2H) 〇實例3 [9 -芊基-5-胺基甲醯基-1-氟咔峻-4 -基]氧乙酸之製備 A. 9-苄基-5-胺基甲醯基-4-甲氧基-1-氟咔唑之製備將0.458克之9 -节基-5 -甲氧基_8-氟-1，2,3，4-四氫叶岐-4-羰醯胺於13毫升的乾燥二崎烷中之溶液，於氮氣中，以 0.59毫升之2,3-二氣-5,6-二氰-1，4·苯醌處理，並迴流3小時，該反應混合物係經冷卻、過濾，然後沈澱物係以15毫升之二噚烷清洗，將過濾物及清洗物倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，然後以乙酸乙酯萃取3次，將萃取物以飽和的碳酸氫鈉、水及鹽水清洗3次，於硫酸鎂中乾燥，及經濃縮後，殘餘物係使用二氯甲烷/0-2%於甲醇中之溶液於矽膠下進行層析，獲得0.45克之標題化合物。ESIMS m/e 349 (M++l” 元素分析·· 計算値：C 72·42; Η 4·92; N 8.04。實測値：C 72.35·，Η 4·81; Ν 7.88。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1238160

五、發明説明（51 ) B 苄基胺基甲醯基-1-氟咔唑-4-基]氧乙酸，甲基酯形式之製備 θ 將0·45克之9-爷基-5-胺基甲醯基甲氧基_丨，氟叶峻於25 亳升二氣甲烷中之溶液於冰浴中冷卻，並以12亳升之1〇Μ —^臭化棚於一乳甲燒中之溶液逐滴加入予以處理，使反應缓慢加熱回溫至室溫超過2小時，然後藉由倒入冰中而遽冷，再加入50毫升之1Ν氣化氫。將混合物以二氣甲燒萃取 (3X2 00毫升），使萃取物於硫酸鍰中乾燥並予濃縮，獲得〇·35克（78%)之去甲基化中間物，該中間物（0215克）係以如實例GH1中D部分所述之類似方法燒基化及純化，獲得 0.166克（64%)之標題化合物，熔點190-191°C。元素分析：計算値：C 67.97; Η 4.71，· N 6.89。實測値：C 67.81·，Η 4.94; Ν 6.96。 C. [9-苄基-5-胺基甲醯基-1-氟咔唑-4-基]氧乙酸之製備將[9-芊基-4-胺基甲醯基-1-氟咔唑-4-基]氧乙酸，甲基酯形式（56毫克）以如實例50中D部分所述之類似方法水解及單離，獲得54毫克之標題化合物，ESIMS m/e 392 (Μ++1)， 393 (M++1)，391 (M+-1)。NMR(300 MHz，d6-DMS〇)數據爲：δ 12.92(br, 1H)，7.70(m，2H)，7.45(t，J=7.5，1H)， 7.39(br，1H)，7.28-7.17(m，4H)，7.12(d，J;7.2，1H)， 6.51(dd，J=8.8, 2.7, 1H)，5.77(s，2H), 4.80(s，2H)。元素分析：計算値：C 67.34; Η 4.37; N 7.14。 -54- 張尺度ΐΐ用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐了 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :装. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1238160 A7 B7 五、發明説明（52) 實測値·· C 66.92; Η 4.49; N 6.77。實例4 {9-[(3-氟苯基）甲基]_5_胺基甲醯基咔唑_4基丨氧乙酸之製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α. 9_[(3_氣苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二羥基咔唑-4(3Η)-酮之製備於0 C下，將40〇/〇甲醇特酮β(2 〇6亳升，4 53 mM)慢慢添加至一 5-甲氧甲醯基_12_二羥基9H-咔唑-4(3ίΙ)_酮（930.0毫克，3.82 mM)於5亳升DMF中之溶液中，5分鐘後，加入3-氟氯化甲苯（664.0毫克，4.594 mM)，然後將所得混合物於〇°C下攪拌3小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋，然後以in 之氯化氫清洗3次、以水清洗3次及以飽和之鹽水清洗1次，於無水硫酸鎂中乾燥、過濾並濃縮。所得殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以氣化甲烷/乙酸乙酯沖提）後，得到502.3毫克（37%)之9-[(3-氟苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二羥基咔唑_4(3H)_酮黃色物質。bNMRCCDCL3)數據 55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1238160 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（53 ) 爲：δ 7.4-7.2(m，4H)，6.9(m，1H)，6.7(m，2H)，5.35(s，2H)， 4.05(s，3H)，2.9(t，2H，J=6 Hz)，2.65(t，2H，J=6 Hz)及 2.3(m，2H)。IR(KBr, cnT1)數據爲：3050，2950，1725, 1654, 1464, 1451，1288及 1119。MS (ES) m/e數據爲·· 350, 352 〇 c21h18no3f之元素分析：計算値：C，71.78; H，5.16; N，3.99。實測値：C，72.00; H，4·95; N，4.11 〇 B. 9-[(3-氟苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔唑將9-[(3-氟苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二氫咔唑-4(3H)-酮（434.0 毫克，1.23 mM)與 2,3-二氣-5,6-二氰基-1，4-苯醌（324.0毫克，1.42 mM)於20毫升甲苯中之溶液，於70-80°C之溫度下攪拌5小時，將混合物直接以管柱層析法於矽膠下進行純化（以二氣甲烷沖提）後，得到137.0毫克 (32%)之9-[(3-氟苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔唑黃色物質。1H NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 10.2(s，1H)，7.7(d， 1H，J=8Hz)，7.4(t，1H，J=8Hz)，7.3(m，2H)，7.2(d，1H， J=8Hz)，7.1(d，1H，J=8Hz), 7.05-6.85(m，3H)，6.6(d，1H， J=8Hz)，5.65(s，2H)及3.85(s，3H” IR(KBr，cm-1)數據爲： 3200(br)，1687, 1597, 1452, 1442，1285 及 1267。MS (FD) m/e數據爲：348, 350。 C21H16N03F之元素分析：計算値·· C，72.20; H，4.62; N，4·01。實測値：C5 72.30; H，4.66; N，4.04。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1238160 A7 B7 五、發明説明（54 ) c. 9-[(3-氟苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔峻將一 9-[(3-氟苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔咬 (130.8毫克，0.37 mM)於5亳升THF及20毫升濃縮水性氫氧化氨中之溶液，於40-50°C之溫度下進行超音波處理5小時，將水層以6酸乙酯萃取2次，經合併之有機層則以飽和鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥，過濾及濃縮。所得殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以二氣甲烷/乙酸乙酯沖提）後，得到57.4毫克（45%)之9-[(3-氟苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑白色固體。1H NMR(DMSO-d6)數據爲：δ l〇.5(s，1Η)，8.8(br，s，1Η)，8.4(br，s，1Η)，7.8(dd, 1Η，J;1 及8Hz>，7.5(m，2H)，7.3(m，2H)，7.15-7.0(m, 2H)，6.95(d, 1H，J=8Hz)，6.85(d，1H，J=8Hz)，6.6(d，1H，J=8Hz)及5.7(s， 2H)。IR(KBr，cnT1)數據爲：3431，3200(br)，1628, 1614, 1600，1580，1546，1488，1329，1261 及776。MS (FD) m/e 數據爲：333, 335。 C2〇H15N202F之元素分析：計算値：C，71.85; Η, 4.52; N，8.38。實測値：C，74·45; Η，6·01; N，8.47。 D. {9-[(3-氟苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑_4_基丨氧乙酸，第三丁基酯形式於室溫下，將40%甲醇特酮Β(〇·086毫升，0.19 mM)添加至一9-[(3-氟苯基）甲基]_4_羥基-5-胺基甲醯基咔唑（51.9毫克’ 0.155 mM)於3毫升DMF中之溶液中，3分鐘後，加入溴化第三丁酸乙酯（87·8毫克，〇·44 mM)，然後將所得混合 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1238160 A7 B7 五、發明説明（55 ) 物於室溫下攪拌5小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋，然後以水清洗4次，然後以鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥、過滤並濃縮。將殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以二氯甲烷/乙酸乙酯沖提）後，得到44·0毫克（63%)之{9-[(3-氟苯基）甲基]5-甲氧甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，第三丁基酯形式，白色固體。1H NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 7.6(d，1Η， J=8Hz)，7.5-6.8(d，1H，J=8Hz)，5.7(s，2H)，4.8(s，2H)及 1.45(s，9H)。IR(KBr，cnT1)數據爲：3450，3400, 1746, 1674，1592，1457，1369 及 1151。MS (FD) m/e 數據爲： 448 ° c26h25n2o4f之元素分析：計算値：C5 69.63; H，5.62; N，6·25 〇實測値·· C，69·35; H，5·44，· N，6.23。 Ε· {9-[(3 -氟苯基）甲基]5-胺基甲酿基吟咬_4_基}氧乙酸將{9-[(3 -氟苯基）甲基]5-胺基甲酿基吟嗤_4_基}氧乙酸，

第三丁基酯形式（40.0毫克，0.089 mM)於2毫升三氟乙酸中之溶液，於室溫下攪拌5小時，溶劑係於眞空移除。所得殘餘物以乙基醚滴定，然後於眞空下乾燥，得到35.0毫克 (100%)之{9-[(3 -氟苯基）甲基]5 -胺基甲醯基叶峻_4-基}氧乙酸，白色粉末。4 NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 13.0(br s， lH)，7,75(s，lH)，7.6(d，lH，J;8Hz)，7.5-7.25(m，5H)，7.2-6.8(m，4H)，6.6(d，1H，J=8Hz)，5.7(s，2H)及 4.8(s，2H)。 IR(KBr，cnT1)數據爲：3423，3400，1736，1637，1615， 1589，1499，1487，1450，1436, 1331，1250 及 1156。MS -58- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-'ll 1238160 Μ _________Β7 五、發明説明（56 ) (FD) m/e數據爲：391，393。 c22h17n204f之元素分析：計算値：C，67·34; H，4.37; N, 7.14。實測値：C，67.63; Η, 4·22; Ν，7.35。實例5 {9-[(3-氣苯基）甲基]，5-胺基甲酿基叶咬-4-基}氧乙酸之製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α· 9-[(3-氣苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-丨，2-二羥基咔唑― 4(3Η)-酮將5-甲氧甲醯基-1，2-二輕基9Η-叶嗤“4(3 Η)-嗣(527.0毫克，2.17 mM)、3-氯溴化甲苯（802,2 亳升，3.90 mM)、一觸媒量之蛾化鈉（ca· 1毫克）以及碳酸#ρ(5〇〇·〇亳克，3.62 mM)之懸浮液，於室溫下攪摔15〇小時，然後將該混合物以乙酸乙酯稀釋，以水清洗5次及以飽和鹽水清洗1次，於無水硫酸鎂中乾燥、過濾並濃縮。所得殘餘物以管柱層析法 -59- ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公$ ) ~ 1238160 A7 B7 五、發明説明（57 ) 於矽膠下進行純化（以氣化甲烷/乙酸乙酯沖提）後，得到 537.1毫克（67%)之9-[(3-氣苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二羥基咔唑-4(3H)-酮黃色發泡體。1η NMR(CDCL3)數據爲：δ 7.5晒7.2(m，5H)，7.1(s，1H)，6.85(m，1H)，5.35(s， 2H)，4.05(s，3H)，2.9(t，2H，J=6 Hz)，2.65(t，2H，J=6 Hz) 及2.3(m，2H)。IR(KBr，cm·1)數據爲：3050, 2050，1725, 1654，1464，1444，1432，1288 及 1120。MS (ES) m/e 數據爲：366, 368, 370。 C2iHi8N03Cl之元素分析：計算値：C，68·57; Η，4·93; N，3.81。實測値：C5 68.61; Η, 4·92; Ν，3.70。經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Β· 9-[(3-氣苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔唑將9-[(3-氣苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二氫咔唑-4(311)-酮（480.5 毫克，1.311111^)與2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌（325.7毫克，1.43 mM)於50毫升甲苯中之溶液，於70-80Ό之溫度下攪拌3小時，將混合物直接以管柱層析法於矽膠下進行純化（以二氣甲烷沖提）後，得到172.6毫克 (36%)之9-[(3-氯苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔唑黃色發泡體。1H NMR(DMSO-d6)數據馬：δ 10.4(s，1H)， 8.05(d，lH，J=8Hz)，7.6(t，lH，J=8Hz)，7.4(m，2H)，7.3-7.1(m，3H)，6.9_6.7(m，3H)，5.55(s，2H)及 4.15(s，3H) 〇 IR(CHC13，cm.1)數據爲：3200(br)，1684，1598，1442, 1428, 1331，1285及 1267。MS (FD) m/e數據爲：364, 366, 368。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1238160 A7 B7 五、發明説明（58 ) C2iH16N03Cl之元素分析：計算値：C，68·95; H，4.41，· N, 3.83。實測値：C，69·23·，H，4.52; Ν，3·88 〇 C. 9-[(3-氣苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑將一 9-[(3-氣苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔峻 (156.2毫克，0.43 mM)於5毫升THF及20毫升濃縮水性氫氧化氨中之溶液，於40-50°C之溫戽下進行超音波處理5小時，將混合物乙酸乙酯稀釋，及以5N氣化氫酸化至pH爲 1，將水層以乙酸乙酯萃取2次，經合併之有機層則以飽和鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥、過濾及濃縮。所得殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以二氯甲烷/乙酸乙酯沖提）後，得到69·7毫克（47°/〇)之9-[(3-氣苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑白色固體。1H NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 10.5(s，1Η), 8.8(br，s，1Η)，8.4(br，s，1Η)，7.8(dd，1Η，J=1 及 8Hz)，7.45(m，2H)，7.3(m，2H)，7.2(s，1H)，7.1(d，1H， J=8Hz)，6.95(s，1H)，6.6(d，1H，J=8Hz)及 5.7(s，2H)。 IR(CHC13，cnT1)數據爲：3433，3202(br)，1630，1600, 1580，1564，1433，1330，1261 及 776。MS (FD) m/e 數據爲：349, 351， 353 。 C2〇H15N2〇2C1之元素分析：計算値：C5 68.48; H，4.31; N, 7.99。實測値：C5 68·64·5 H，4.55; Ν，7·93。 D. {9-[(3_氣苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，第三丁基酯形式 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 1238160 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（59 ) 於室溫下，將40%甲醇特酮Β(0·053毫升，0·12 mM)添加至一 9-[(3-氣苯基）甲基]·4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑（33 2毫克，0.12 mM)於2毫升DMF中之溶液中，3分鐘後，加入溴化第三丁酸乙酯（53,8毫克，0.27 mM)，然後將所得混合物於室溫下攪拌20小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋，然後以水清洗4次，然後以鹽水清洗1次，於硫酸鍰中乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以二氣甲烷/乙酸乙酯沖提）後，得到42.1毫克（95%)之{9-[(3-氯苯基）甲基]5-甲氧甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，第三丁基醋形式，白色固體。4 NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 7.6(d，1H， J=8Hz)，7.5-6.8(m，10H)，6.55(d，1H，J=8Hz)，5.7(s，2H)， 4.8(s，2H)及 1.45(s，9H)。IR(CHC135 cm·1)數據爲·· 345〇, 3400, 1744, 1676, 1591，1457, 1369及 1150。MS (FD) m/e 數據爲：464, 466。 C26H25N204C1之元素分析：計算値：C; 67.17, Η; 5.42, Ν5· 6.03。實測値·· C; 67.17, Η; 5·65, Ν; 5.97 〇 Ε. {9-[(3-氣苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸將{9-[(3·氯苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑_4_基}氧乙酸，第三丁基酯形式（3 5·6毫克，0.077 mM)於2毫升三氟乙酸中之溶液，於室溫下攪拌6小時，溶劑係於眞空移除。所得殘餘物以乙基醚滴定，然後於眞空下乾燥，得到3丨4毫克 (100%)之{9-[(3-氯苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑_4-基}氧乙酸’白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)數據爲：§ 1 3.〇(br s -62· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) up 、言經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1238160 A7 B7 五、發明説明（60 ) 1H)，7.75(s，1H)，7.6(d，1H，J=8Hz)，7.4-7.25(m，7H)， 7.2(d，1H，J=8Hz)，7.0(br t，1H)，6.6(d，1H，J=8Hz)，5.7(s， 2H)及4.8(s，2H)。IR(KBr，cnT1)數據爲：3456, 3416, 3335, 1735，1638，1580，1499，1452，1431，1431，1329，1255, 1157，722, 764 及 7i7。MS (FD) m/e 數據爲：407，409, 41卜 C22H17N204C丨之元素分析：計算値：C，64.63; H，4·19; N，6·85 〇實測值：C，64.55; H，4.12; N，6.74。實例6 {9-[(3_三氟甲基苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽形式

cf3 A. 9-[(3-三氟甲基苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二幾基咔唑-4(3H)_酮於10Ό下，將40%甲醇特酮B(2.18毫升，4.8 mM)慢慢添 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

1238160 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（61 ) 加至一 5-甲氧甲醯基-1，2-二經基9H-咔唑-4(3 H)-酮（973毫克，4·0 mM)於10毫升DMF中之溶液中，30分鐘後，加入 3-(三氟甲基苯基）氣化甲苯（1·53克，6.0 mM)，然後將所得混合物於室溫下擾拌25小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋’然後以水、1N之乳化風、水、飽和之碳酸氮鋼及飽和之鹽水清洗5次，於無水硫酸鎂中乾燥、過濾、濃縮並於眞空下乾燥。所得殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以氯化甲烷/乙酸乙酯沖提）後，得到1.02克（63%)之9-[(3-三氟甲基苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-i，2-二經基咔唑-4(3H)-酮褐色固體。4 NMR(CDCL3)數據爲：δ 7.6(d，1H，J=8 Hz)，7.45-7.2(m，5H)，7.0(d，1H，J=8 Hz)，5.4(s，2H)， 4.05(s，3H)，2.85(t，2H，J=6 Hz)，2.6(t，2H，J=6 Hz)及 2·2(ιη，2H)。IR(KBr, cm])數據爲：1727及 1652。MS (ES) m/e數據爲：400, 402 〇 C22H18N03F3之元素分析：計算値：C, 65·83:Η，4·52;Ν，3.49; F，14.20。實測値：C，65·63; H，4.58; N，3·39; F，14.14。 Β· 9-[(3-三氟甲基苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔唑將9-[(3-三氟甲基苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二氫咔唑-4(3H)-酮（1.21 克，3.00 mM)與 2,3-二氣二氰基-1，4-苯醌（764毫克，3.3 mM)於25毫升甲苯中之溶液，於 80-90°C之溫度下攪拌7小時，將瑪合物直接以管柱層析法於矽膠下進行純化（以二氣甲烷沖提）後，得到340.0毫克 (28%)之9-[(3·三氟甲基苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •寥| 1238160 Α7 Β7 五、發明説明（62 ) 叶峻黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 10.35(s， 1H)，8.0(d，1H，J=8 Ηζ)，7·6-7·3(πι5 6H)，7.05(d，1H，J=8 Hz)，6.85(m，2H)，5.6(s，2H)及41(S, 3H)。IR(CHC13, cm·1) 數據爲·· 3378及 1712。MS (ES) m/e數據爲·· 398, 400。 CmH16NOsF3之元素分析·· 計算値·· C，66.17; Η, 4.04’· N，3·51。實測値·· C，66.99·，Η，4·12·，Ν，3.53，F ο C. 三氟甲基苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將一 9-[(3-三氟甲基苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔嗤（250毫克，0.625 mM)於5毫升THF及20毫升濃縮水性氫氧化氨中之溶液，於4〇-50°C之溫度下進行超音波處理30小時，將水層以乙酸乙酯萃取3次，及以1N之氣化氳酸化至 pH 1，經合併之有機層以飽和鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥，過濾及濃縮。所得殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以二氯甲烷/乙酸乙酯沖提）後，得到120毫克（50%)之 9-[(3-三氟甲基苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑白色固體。4 NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 10.5(s, 1H)，8.8(br5 s，1H)，8.4(br s，1H)，7.8(d，1H，J=8 Ηζ)，7·6-7·5(πι，5H)， 7.3(t，1H，J=8 Hz)，6.6(d，1H，J=8 Hz)及 5 8(s，2H)。 IR(KBr，cm·1)數據爲：3429, 3206及 1630。MS (ES) m/e數據爲：383, 385。 c21h15n2o2f3之元素分析：計算値：C; 65.62, Η; 3.93; Ν，7·29。實測値·· C; 67.50, Η; 4·00; Ν，7.19 〇 •65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2,10X297公釐） 1238160 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（63 ) D. {9-[(3-三氟甲基苯基）甲基]5_胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，甲基酯形式於室溫下，將40%甲醇特酮B(0.18毫升，0.4 mM)添加至一 9-[(3-三氟甲基苯基）甲基羥基_5_胺基甲醯基咔唑 (115毫克，0.3 mM)於3毫升DMF中之溶液中，15分鐘後，加入溴化甲酸乙酯（95毫克，0.6 mM)，然後將所得混合物於室溫下攪拌22小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋，然後以水、1N之氣化氫、水、飽和之碳酸氫鈉及飽和之鹽水清洗4次，於硫酸鎂中乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以乙酸乙酯沖提）後，得到120毫克 (88%)之{9-[(3-三氟甲基苯基）甲基]5-甲氧甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，甲基酯形式，白色固體。4 NMR(DMSO-d6) 數據爲·· δ 7·5-7·2(πι, 7H)，7.1(d，1H，J=8 Hz), 7·0((1，卜8 Hz)，6.6(d, 1H，J=8 Hz)，6.4(br s，1H)，6.0(br s，1H), 5.55(s，2H)，4.9(s，2H)及 3.9(s，3H)。IR(KBr，cm·1)數據爲：1763及 1673。MS (ES) m/e數據爲·· 457。 C 2 4 Η 1 9N 2 〇4 F 3之兀素分析：計算値：C5 63·16; Η，4·20;Ν，6·14。實測値·· C，61.37; Η，4.19; Ν，5·77。 Ε· 三氟甲基苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑_4-基}氧乙酸，鈉鹽形式將{9-[(3-二氟甲基苯基）甲基]5-胺基甲醯基叶峻-4-基}氧乙酸，甲基酯形式（91亳克，〇 153 mM)及0.22毫升（0.22 mM)lN氫氧化鈉於8亳升乙醇中之溶液，於25°C下攪拌17 •66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x1^^ 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1238160 A7 B7 五、發明説明（β4 ) 小時，乙醇係於眞空下移除。所得白色沈粦物經過過濾、以小量之乙醇及二乙醚清洗、然後於眞空下乾燥後，得到 75毫克（81%)之{9-[(3-三氟甲基苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑基}氧乙酸，鈉鹽形式之白色粉末。ιΗ NMR(DMS0-d6)數據爲：δ 7.65(s，1H)，7.6(m，4H)，7.45(t， 1H，J=8 Hz)，7.35(t，1H，J=8 Hz)，7.3(t，1H，J=8 Hz)，7.1(t， 1H，J=8 Hz)，7.05(d，1H，Hz), 6·5(( 1H，J=8 HZ)， 5.7(s，2H)及 4.3(s，2H)。IR(KBr，cnT1)數據爲：1665 及 1618。MS (ES) m/e數據爲：441，443。 C23Hi6N2〇4F3Na之元素分析：計算値：C，59·49; Η, 3·47; N，6.03。實測値·· C，60.69; Η，3·78; Ν，5.75。實例7 {9-[(2-甲苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽形式

經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A. 9-[(2-甲苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二羥基咔唑- -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 1238160 ___ B7 五、發明説明（65 ) 4(3H)-酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將5-甲氧甲醯基-1，2-二羥基-9H-咔唑-4(3H)-酮（870毫克，3.5 8 mM)、a-溴-鄰·二甲苯（662毫克，3.58 mM)及碳酸鉀（500毫克，3.61 mM)於20毫升DMF中之懸浮液，於室溫下攪拌20小時，然後將該混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和之鹽水清洗，於無水硫酸鎂中乾燥、過濾並濃縮，得到1.21毫克（98%)之9-[(2-甲苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二羥基咔唑-4(3H)-酮黑色油。1H NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 7.5-7.2(m，4H)，7.15(t，1H，J=8 Hz)，7.0(t，1H， J=8 Hz)，6.15(d，1H，J=8 Hz)，5.55(s，2H>，3.85(s，3H)， 1.6(m? 2H), 2.4(m，2H)，2.4(s，33H)及 2.1(m，2H)。 IR(CHC13, cnT1)數據爲：3010, 2952，1724，1671，1653, 1604，1460，1290，1174 及 1122。MS (ES) m/e 數據爲： 343.5 〇 c22h21no3之元素分析：計算値：C5 76.08; Η, 6.05; N，4.03。實測値·· C，73.33; H，6.36; N，4.30。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β· 9-[(2-甲苯基）甲基]-4-羥基-5_甲氧甲醯基叶唑將9-[(2-甲苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二氮咔唑-4(3H)-酮（1·2 克，3.5 mM)與 2,3-二氣-5,6-二氰基-1，4-苯醌 (800毫克，3.6 mM)於70毫升甲苯中之溶液，於80-90°C之溫度下攪拌5小時，將混合物直接以管柱層析法於矽膠下進行純化（以二氯甲烷沖提）後，得到260毫克（22%)之9-[(2-甲苯基）甲基]-4_羥基-5-甲氧甲醯基咔唑黃色固體。4 -68 - 本紙張尺度適用""中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 1238160 A7 B7 五、發明説明（66 ) NMR(DMS0-d6)數據爲：δ 10.5(s，1H)，7.5(d，1H，J=8 Hz)，7.4(t，1H，J=8 Hz)，7.3·7.1(πι，4H)，6.9(m，2H)，6.6(d， 1H，J=8 Hz)，61(d，1H，J=8 Hz)，5.65(s，2H)，3.8(s，3H)及 2.5(s，3H)。IR(KBr，cm·1)數據爲：3200，1672，1440, 1426，1332，1265，1216，1141，761，749 及 718。MS (ES) m/e數據爲：344, 346。 c22h19no3之元素分析：計算値：C，76·525· H，5.51; N，4.06。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實測値：C，76·44; H，5·66; N，3.94 〇 C. 9-[(2-甲苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑將一 9-[(2-甲苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔唑（260 毫克，0.75 mM)於10毫升THF及30毫升濃縮水性氧氧化氨中之溶液，於40-50°C之溫度下進行超音波處理5小時，將混合物乙酸乙酯稀釋，及以5N氣化氫酸化至pH爲1，將水層以乙酸乙酯萃取3次，經合併之有機層則以水及飽和鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥、過濾及濃縮。所得殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以己烷/乙酸乙酯沖提）後，得到 90毫克（36%)之9-[(2_甲苯基 >甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑白色固體。1H NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 10.5(s，1H)， 8.8(br，s，1H)，8.4(br，s5 1H)，7.7(ih，1H)，7.5(m，2H)， 7.3(m，2H), 7.1(d，1H，J=8 Hz)，6.95(d，1H，J=8 Hz), 6.85(t，1H，J=8 Hz)，6.6(d，1H，J=8 Hz)，5.95(d，1H，J=8 Hz), 5.7(s，2H)及2.5(s，3H)。IR(KBr，cm·1)數據爲：3451， 3191， 1627， 1600， 1584， 1562， 1435， 1329， 1263及774 。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 O X 297公釐） 1238160 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（67 ) MS (ES) m/e數據爲：329, 331。 C2iH18N2〇2之元素分析：計算値·· C，76·36，，Η，5·45; N，8.48。實測値：C，75.66; H，5.79; N，8.07。 D. {9·*[(2 -甲苯基）甲基]5-胺基甲酿基吟唆_4-基}氧乙酸，甲基酯形式於室溫下，將40%甲醇特酮β(0·45毫升，0.99 mM)添加至一 9-[(2-甲苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑（80亳克， 0.24 mM)於8毫升DMF中之溶液中，3分鐘後，加入溴化乙酸甲酯（115毫克，0.72 mM)，然後將所得混合物於室溫下攪拌48小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋，然後以水、1N HC1、水及飽和鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以乙酸乙酯沖提）後，得到80毫克（82%)之{9-[(2-甲苯基）甲基]5-甲氧甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，甲基酯形式，白色固體。 NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 7.56(br s5 1H)，7.5-7.1(m，9H), 6.9(t，1H，J=8 Hz)，6.6(d，1H，J=8 Hz), 5.65(s，2H)，4.9(s， 2H)，3.8(s，3H)及2.5(s，3H)。IR(KBr，cm.1)數據爲：3367, 3153，1760，1740，1672，1644，1619，1591, 1578，1498, 1456, 1425, 1327, 1200, 1 153, 1 109, 1100及777 0 MS (FD) m/e數據爲·· 402。 C24H22N2O4之元素分析：計算値·· C，71·64，· H，5.47; N，6.96。實測値：C5 71.5U Η, 5·56; N，6.67。 •70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· -訂 1238160 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（68 ) Ε· {9-[(2·甲苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑_4-基}氧乙酸，鋼鹽形式將{9-[(2-甲苯基）甲基]5-胺基甲醯基叶峻-4-基}氧乙酸，甲基酯形式（15.5亳克，0.039 mM)及0.04毫升（〇.〇4 mM) IN NaOH於5毫升乙醇中之溶液，於25°C下攪拌24小時。所得白色沈澱物經由過濾、以小量乙醇清洗、然後於眞空下乾燥而收集，得到1〇亳克（63%)之{9-[(2-甲苯基）甲基]5 -胺基甲酿基〃卡咬_4_基}氧乙酸，鋼鹽形式，白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)數據爲：87.55(1)1^，111)，7 5-7.0(m，7H)，6,9(d, 1H，J=8 Hz)，6.85(t，1H, J=8 Hz)，6.6(d， 1H，J=8 Hz)，6 2(d，1H，J=8 Hz)，5.6(s，2H)，4.35(s，2H)及 2.5(s，3H)。IR(KBr，cnT1)數據爲：3390，1656，1613, 1595, 1573, 1498, 1455, 1408, 1325, 1332及719。MS (ES) m/e數據爲：387, 389。 c23h19n2o4之元素分析：計算値：C，67.32·，H，4·63; N，6.83。實測値：C，64·72; Η，4·44; Ν，6.40。實例8 {9-[(3_甲苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽形式 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） ί--------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂辦 A238160 A7 _ B7 五、發明説明（69 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A. 9-[(3-甲苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1,2-二羥基咔唑-4(3H)-酮將5-甲氧甲醯基-1，2-二羥基-9H-咔唑-4(3H)-酮（870亳克，3.58 mM)、a-溴-間-二甲苯（662毫克，3.58 mM)及碳酸鉀（500毫克，3.61 mM)於20毫升DMF中之懸浮液，於室溫下攪拌20小時，然後將該混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和之鹽永清洗，於無水硫酸鎂中乾燥、過濾並濃縮，得到1.18毫克（95%)之9-[(3-甲苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二羥基咔唑_4(3HK酮深色油。1H NMR(DMSO_d6)數據爲：δ 7.65(dd，1H，J=1 及 8 Hz)，7.3-7.1(m，3H)，7.05(d, 1H，J=8 Hz)，7.0(s，1H)，6.85(d，1H，J=8 Hz)，5.55(s，2H)， 3.8(s，3H)，3.0(m，2H)，2.45(m，2H)，2.3(s，3H)及 2.1(m， 2H)。IR(CHC13，cnT1)數據爲：3010，2953，1724，1652, 1605，1465，1442，1288，1174 及 1119。MS (ES) m/e 數據爲：348.5。 c22h21no3之元素分析： -72- 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297^il " 1238160 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 計算値：C，76.08; H，6.05; N，4.03。實測値·· C，74·535· H，6.03; N，3.68。 B. 9-[(3-甲苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔唑將9-[(3-甲苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-l，2-二氫咔唑_ 4(3H)-酮（1.18 克，3.4 mM)與 2,3-二氣-5,6-二氰基 _1，4_ 苯醌（800毫克，3.6 mM)於70毫升甲苯中之溶液，於80-90 °C 之溫度下攪拌6小時，將混合物直接以管柱層析法於矽膠下進行純化（以二氯甲烷沖提）後，得到300亳克（26%)之9-[(3_ 甲苯基）甲基]-4- #至基-5-甲氧甲醯基咔唑黃色固體。 NMR(DMSO-<!6)數據爲：δ 10.2(s，1H)，7,65(d，1H，J=8 Hz)，7.35(t，1H，J=8 Hz)，7 25(t，1H，J=8 Hz), 7·2-7·0(ιη， 4H)，6.9(m，2H)，6.6(d，1H，J;8 Hz)，5.6(s，2H)，3.85(s， 3H)及2.2(s，3H)。IR(KBr，cm·1)數據爲：3200, 1673, 1596, 1440，1426，1394，1265，1216，1 152, 750, 71 1 及694。MS (ES) m/e數據爲：344, 346。 c22H19N〇3之元素分析：計算値：C，76.52; H，5.51; N，4.06 〇實測値·· C，76.22; H，5·55; N，3,97。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C. 9-[(3-甲苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑將一 9-[(3-甲苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔唑（300 毫克，0.87 mM)於10毫升THF及30毫升濃縮水性氫氧化氨中之溶液，於40-50Ό之溫度下進行超音波處理5小時，將混合物乙酸乙酯稀釋，及以5N氣化氫酸化至pH爲1，將水層以乙酸C酯萃取3次，經合併之有機層則以水及飽和鹽水 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1238160 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（71 ) 清洗，於硫酸鎂中乾燥、過濾及濃縮。所得殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以己烷/乙酸乙酯沖提）後，得到 114毫克（40%)之9-[(3-甲苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑偏離白色（off_white)固體。4 NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 10.5(s，1H)，8.8(br, s，1H)，8.4(br，s，1H)，7.8(dd， 1H，J=1 &8Hz)57.4(m52H)，7.3(d，lH，J=8Hz)，7.15-7.0(d，1H，J=8 Hz)，6.85(t，1H，J=8 Hz)，6.6(d，1H，J=8 Hz)，5.95(d，1H，J=8 Hz)，5.65(s，2H)及 2.25(s，3H)。 IR(KBr，cm-1)數據爲：3434，3203，1629，1599，1579, 1552，1443，1330，1262，1214 及 776。MS (ES)m/e 數據爲：329, 33卜 C21H18N202之元素分析：計算値：C，76·36; 5·45;Ν，8.48。實測値·· C，77.56; Η，5.67; Ν，8.26。 D. {9-[(3-甲苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，甲基酯形式於室溫下，將40%甲醇特酮Β(0·45毫升，0.99 mM)添加至一 9-[(3-甲苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑（1〇〇毫克，0.30 mM)於8毫升DMF中之溶液中，3分鐘後，加入溴化乙酸甲酯（115毫克，0·72 mM)，然後將所得混合物於室溫下攪拌24小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋，然後以水及飽和鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以乙酸乙酯沖提）後，得到80毫克（66%)之{9-[(3-甲苯基）甲基]5-甲氧甲醯基咔 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 1238160 A7 B7 五、發明説明（72 ) 唑-4-基}氧乙酸，甲基酯形式，白色固體。ιΗ NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 7.6(d，1H，J=8 Hz)，7.55(br s， 1H)，7.45-7.0(m，8H)，6.9(d，1H，J=8 Hz), 6.6(d，1H，J=8 Hz)，5.65(s，2H)，4.9(s，2H)，3.75(s，3H)及 2.2(s，3H)。 IR(KBr, cm·1)數據爲·· 3367，3157，1760，1642，1589, 1499, 1455, 1424, 1328, 1216, 1 151，1 102, 772及714。MS (FD) m/e數據爲：402。 C24H22N2〇4之元素分析：計算値：C，71·64; H，5.47; N，6.96。實測値：C，71.01; Η, 5·60; Ν，6·66。 Ε· {9-[(3-甲苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽形式將{9-[(3-甲苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，甲基酯形式（15.8毫克，0.039 mM)及0.04毫升（0,04 mM) IN NaOH於5毫升乙醇中之溶液，於25°C下攪拌24小時。所得白色沈澱物經由過遽、以小量乙醇清洗、然後於眞空下乾燥而收集，得到10毫克（62%)之{9-[(3-甲苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽形式，白色粉經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 末。1H NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 7.55(d，1H，J=8 Hz)， 7.5-7 〇(m，9H)，6.85(d，1H，J=8 Hz)，6.55(d，1H，J=8 Hz), 5.6(s，2H)，4.35(s，2H)及 2.2(s，3H)。IR(KBr，cm·1)數據爲：3390， 1656， 1613， 1595， 1573， 1498， 1455， 1408, 1325, 1332及719。MS (ES) m/e數據爲：387, 389。 C23H19N204Na之元素分析： -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^ "一" 1238160 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（73 ) 計算値：C，67.32; Η，4·63; N，6.83。實測値：C, 61·20; Η，4·64; N，6.06。實例9 {9-[(3-三氟甲氧基苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽形式

Α· 9·[(3-三氟甲氧基苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二羥基咔唑-4(3H>酮將5-甲氧甲醯基-1，2-二藉基-9H-味嗤-4(3 H)-酮（935毫克，3.85 mM)、3-三氟甲氧基溴化甲苯（1.0克，3.93 mM) 及碳酸鉀（531毫克，3.85 mM)於20毫升DMF中之懸浮液，於室溫下攪拌17小時，然後將該混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和之鹽水清洗，於無水硫酸鑊中乾燥、過濾並濃縮，得到1.6毫克（100%)之9-[(3-三氟甲氧基苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1,2-二羥基咔唑-4(3H)·酮深色油。1Η NMR(DMSO-d6)數據爲·· δ 7.7(dd，1Η，J=1 及8 Hz)，7.45(t, -76 _ 1氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1238160 A7 A7 B7 五、發明説明（74 ) 1H，J=8 Hz)，7.3-7.l(m，4H)，7.05(d，1H，J=8 Hz)，5.6(s， 2H)，3.8(s，3H)，3.0(m，2H)，2.45(m，2H)及 2.1(m，2H)。 IR(CHC13, cm·1)數據爲：1729, 1647, 1439, 1259, 1 176 及 1116。MS (ES) m/e數據爲·· 418。 C22H18N04F3之元素分析：計算値：C，63.31; Η, 4·32; N，3,36。實測値：C，63.12; Η，4·35; N，3.31 〇 Β· 9-[(3-三氟甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔將9-[(3-三氟申氧基苯基）甲基]-5-甲氧甲醯基-1，2-二氫咔唑-4(3Η)·酮（0.75 克，1.8 mM)與 2,3-二氣-5,6-二氰基-1，4_苯醌（490亳克，2.16 mM)於70毫升甲苯中之溶液，於迴流下攪捽6小時，將混合物直接以管柱層析法於梦膠下進行純化（以二氯甲烷沖提）後，得到3G0毫克（40%)之9_[(3_三氟甲氧基苯基）甲基]-4-義基-5-甲氧甲醯基吟唆黃色固體。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 4 NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 10.25(s，1H)，7.7(d，1H， J=8 Hz)，7.5-7.0(m，8H)，6.6(d，1H，卜8 Hz)，5.7(s，2H)及 3.85(s，3H)。IR(KBr，cirT1)數據爲：3200，1673，1441， 1268, 1217, 1 173及753。MS (ES) m/e數據爲·· 414, 416。 C22H16N03F3之元素分析：計算値：C，63.61·，Η, 3.86，· N，3.37。實測値·· C，63.40; Η，3·99; N，3.43。 C. 9-[(3-三氟甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基吟

A7 1238160 B7 五、發明説明（75 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將一9-[(3-三氟甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-5-甲氧甲醯基咔唑（260毫克，0.62 mM)於10毫升THF及30毫升濃縮水性氫氧化氨中之溶液激烈攪摔132小時，將混合物乙酸乙酯稀釋，及以5N氣化氫酸化至pH爲1，將水層以乙酸乙酯萃取3 次，經合併之有機層則以水及飽和鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥、過濾及濃縮。所得殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以己烷/乙酸乙酯沖提）後，得到150毫克（60%)之9-[(3-三氟甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑偏離白色（off-white)固體。4 NMR(DMS0-d6)數據爲：δ 10.5(s，1Η)，8.8(br，s，1Η)，8.4(br，s，1Η)，7.85(dd，1Η， J=1 及 8 Hz)，7.5-7.15(m，5H)，7.1(d，1H，J=8 Hz)，7·0(<1， 1H，J=8 Hz), 6.6(d，1H，J=8 Hz)，5.95(d，lri，J=8 Hz)及 5.65(s，2H)。IR(KBr，cm·1)數據爲：3431，3203，1629, 16〇U 1580, 1548, 1446, 1330, 1261，1215及777。MS (ES) m/e數據爲：399, 401。 c21h15n2o2f3之元素分析：計算値：C，63.00; H，3.75; N，7·0 ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實測値·· C，63.15; H，4·07; N，6·84 〇 D. {9-[(3_三氟甲氧基苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑-4-基} 氧乙酸，甲基酯形式於室溫下，將40%甲醇特酮Β(0·15毫升，0.34 mM)添加至一9-[(3-三氟甲氧基苯棊）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑 (115毫克，0.28 mM)於8毫升DMF中之溶液中，3分鐘後，加入溴化乙酸甲酯（65毫克，0.41 mM)，然後將所得瀑合物 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297&H 一" 1238160 A7 B7 五、發明説明（76 於室溫下擾拌23小時。將該混合物以乙酸乙醋稀釋’然後以水及飽和鹽水清洗，於硫酸镁中乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物以管柱層析法於矽膠下進行純化（以乙酸乙酯沖提）後，得到112毫克（83%)之{9-[(3-三氟甲氧基苯基）甲基]5_ 甲氧甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，甲基酯形式，白色固體。 4 NMR(DMSO-d6)數據爲：δ 7.6(d，1H，J=8 Hz)，7.55(br s，1H)，7·5·7·0(ιη，9)，6.6(d，1H，J=8 Hz)，5.7(s，2H)，4.9(s， 2H)及 3.75(s，3H)。IR(KBr，cm·1)數據爲：3488，3141， 1763, 1674, 1501，1444, 1269, 1215, 1 178, 772及714。MS (FD) m/e數據爲：472。 c24h19n2o5f3之元素分析：計算値：C，61.02; Η, 4·03; N，5.93。實測値：C，61·05; H，4·17; N，5.81。 E. {9-[(3-三氟甲氧基苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑_4_基} 氧乙酸，鈉鹽形式經濟部中央標準局員工消費合作社印製 II-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 將{9-[(3-三氟甲氧基苯基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑基} 氧乙酸，甲基酯形式（22.4毫克，〇.〇4々niM)及0.065毫升 (0_065 mM)lN NaOH於5亳升乙醇中之溶液，於25°c下攪拌24小時，溶劑係於眞空中移除，而殘餘物係懸浮於乙醇中所传白色沈澱物經由過濾、以小量乙醇清洗、然後於眞空下乾燥而收集，得到9毫克（41%)之{9[(3三氟甲氧基苯基）甲基]_5_胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽形式，白色粉末。MS (ES) m/e數據爲：457, 459。實例1 0 -79·

1238160 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（77 ) [9-苄基-5-胺基甲醯基_丨·甲基咔唑-4_基）氧乙酸之製備 A· 5-胺基甲醯基_4_甲氧基-!_甲基咔唑之製備將0.805克之9-苄基-5 -甲氧基-8 -甲基-1，2,3,4_四氫咔唑-4-羰醯胺於24亳升的卡必醇中之溶液，以L1克之5%鈀/碳處理’並於空氣中迴流6小時，待冷卻後，將該溶液通過矽藻土板而過濾，然後將該板以乙酸乙酯清洗。將過濾物以乙醚稀釋，然後以水清洗4次，於硫酸鎂中乾燥及濃縮，殘餘物係使用甲烷/ 0 - 4 %於二氣甲烷中之溶液於矽膠下進行層析，獲得0.166克（28%)之去芊基咔唑。ESIMS m/e 255 (ΝΓ+1)，253 (MM)。NMR(300 MHz，CDC13)數據爲：δ 8.13(br，1Η)，7.51(d，1Η，J=8 Ηζ)，7.40(t，J=7.6，1Η)， 7.32(d，J=7.2，1H)，7.18(d，J=7.8，1H)，6.60(d，1H，J=8.0, 1H)，5.68(br，2H)，3.99(s5 3H)，2.50(s，3H)。 Β· 9-苄基-5-胺基甲醯基-4-甲氧基-1-甲基咔唑之製備將0· 148克之5-胺基甲醯基-4 -甲氧基-1-甲基咔唑於1.1毫升二甲基甲醯胺中之溶液，添加至0.026克之氫化鈉（60%於礦物油中）於0.4亳升之二甲基甲醯胺中之溶液中，並於室溫下攪拌60分鐘，然後添加溴化甲苯（0.076毫升），並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物倒入20毫升之飽和氯化銨溶液中，然後以乙酸乙酯萃取2次，以水及飽和鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥並濃縮。殘餘物以己烷清洗，並溶解於二氣甲烷中，過濾及濃縮後，獲得0.21克之標題化合物，FDMS 344 (Μ+) 〇元素分析·· -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1238160 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（78 ) 計算値：C 76.72，· Η 5.85; N 8.13。實測値·· C 75.20; Η 6.19; Ν 7.54。 C· [9-苄基-5-胺基甲醯基-1-甲基咔唑-4-基]氧乙酸甲基酯之製備將0.23克之9-苄基-5-胺基甲醯基-4-甲氧基-1-甲基咔唑於4毫升二甲基甲醯胺中之溶液，添加至1毫升之乙烷硫醇鈉（由0· 1 16克之氫化鈉60%懸浮液及0.22亳升之乙烷硫醇於氮氣中製得）溶液中，並於110°C下加熱15小時。該反應混合物係經冷卻，倒入20毫升之IN HC1中，然後以乙酸乙酯萃取2次，接著以水及飽和鹽水清洗2次，於硫酸鑊中乾燥並濃縮。殘餘物係使用甲醇/於〇-1 %二氣甲、坑中、於碎膠下墀行管柱層析，獲得0.146克（66%)之去甲基中間物。0.146 克之此等中間物於1.5毫升二甲基甲醯胺中之溶液，係添加至0.021克之氫化鈉（60%於礦物油中）於〇.5毫升之二甲基甲醯胺中之溶液中，於室溫下攪拌10分鐘後，添加〇〇54亳升之溴化甲苯，於室溫下攪拌5小時後，將反應混合物倒入水中，然後以乙酸乙酯萃取2次，於硫酸鍰中乾燥並濃縮。殘餘物係使用甲醇/於0-2%二氣甲烷中、於矽膠下進行管柱層析，獲得0.10克之標題化合物，沸點228-230Ό，ESIMS m/e 403 (M++1)。元素分析：计鼻値：C 71.63; Η 5.51; N 6.96。實測値：C 71.34; Η 5,60，· Ν 6.70。 D· [9 -爷基-5-胺基甲醯基-1-甲基叶峻-4-基]氧乙酸之製 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ii--_--.‘---·裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 1238160 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（79 ) 備將32毫克（0.0795毫莫耳）之[9 -苄基-5-胺基甲醯基-1-甲基咔峻-4 -基]氧乙酸甲基酯於1毫升四氫吱喃及3.5毫升甲醇中之漿液，以0.3毫升之2N氫氧化鈉水溶液處理，並於室溫下攪拌隔夜，溶劑係經移除，而殘餘物係分配於1:1乙酸乙酯/四氫吱喃及0.2N氣化氫中，於另一次1:1乙酸乙酯/四氫吱喃之萃取後，萃取物係以水及飽和鹽水清洗2次，於硫酸鎂中乾燥並濃縮，獲得（27毫克）之標題化合物，沸點 253-254 °C ，ESIMS w/e 389 (M++1) ，387 (M+-1)。 NMR(300 MHz，CDC13)數據爲：δ 12.83(br，1H)，7.75(br, 1H)，7.53(d，J=8.2Hz，lH)，7.41-7_34(m，2H)，7.28-7.17(m，3H)，7.07(m，3Ht)，6.90(d，J=7.2，1H), 6.49(d， J=8.1，1H)，5.89(s，2H)，4.79(s，2H)，2.52(s，3H)。實例1 1 [9-苄基-4-胺基甲醯基-8-氟-1，2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧乙酸之製備 A. (2-氯-4-氟苯基）-碳酸乙酯之製備將19.16克之2-氯-4-氟酚於65.4毫升的2N氫氧化鈉水溶液中之溶液，於冰浴中冷卻，並以16.3毫升之氣化甲酸乙酯逐滴加入加以處理，於室溫下攪拌隔夜後，該二相混合物係以100毫升之水稀釋，然後以300毫升之1:1之戊烷/乙醚混合物萃取，將萃取物以0.02N之氫氧化鈉水溶液、水及鹽水清洗3次，於乾燥及蒸發後，得到27.63克（97%)之標題化合物。NMR(300 MHz，CDC13)數據爲：δ 7.23-7.18(m， -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -•I裝· 訂 1238160 A7 B7 五、發明説明（80 ) 2H)，7.00(dt，J=8.4, 2.7，1H)，4.35(q，J=7.1，2H)，1.40(t， J=7.1，3H) 〇 B (2-氯-4-氟-5-硝基苯基）-碳酸乙酯之製備將27.63克之（2-氣-4-氟苯基碳酸乙醋於60毫升二氯甲烷中之溶液於冰浴中冷卻，並以31.68毫升之1:2發煙硝酸 (90%)及濃硫酸之混合物逐滴加入予以處理，反應物於室溫下攪拌隔夜後，倒入200毫升之冰水，然後以二氣甲烷萃取 2次，將萃取物以水及鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥並濃縮後，獲得33.01毫克（99%)標題化合物，熔點50-51°<：。元素分析：計算値：C 41.01，Η 2.68，· N 5.31·，C1 13·45。實測値：C 41.03; Η 2·59; Ν 5.38; Cl 13.71。 C. 2-氣_4_氟-5-硝基苯甲醚之製備經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 _ ,I[—^—.丨m裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將15.0克之（2-氯-4-氟-5-硝基苯）-碳酸乙酯於1〇〇毫升二氣甲烷中之溶液，以18.6克之碳酸铯、7.1毫升之碘甲燒及 7毫升之甲醇處理，並於室溫下攪拌隔夜，將該反應混合物倒入水中，然後以乙醚萃取2次，將萃取物以水及鹽水清洗 2次，於硫酸鎂中乾燥並濃縮後，獲得11·4克之標題化合物，熔點69-70〇C，Ex. 57, C。元素分析：計算値·· C 40.90; Η 2.45; N 6.81·，C1 17.25。實測値：C 41.20; Η 2.48; Ν 6.70，· Ci 17.44。 D. 2-氟-5-甲氧基苯胺之製備將5.63克之2 -氣-4-氟-5-硝基苯於90毫升乙醇及5毫升二 -83 - ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'/297公釐1 1238160 A7 B7 五、發明説明（81 ) ........- - - II βι^ϋ 1 ·_ι·9· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙胺中之溶液，於60磅/每平方公寸丨〇克5〇/。鉑/碳下，進行氫化作用4小時，之後將觸媒過濾並將溶劑蒸發，將殘餘物於氣仿中泥化，並通過矽膠管柱，然後進行蒸發作用，將殘餘物以己虎/氣仿混合物沖提以於梦膠下進行層析後，獲得2.77克之標題化合物，熔點253-254°c。nmr(300 MHz，CDC13)數據爲：δ 6.8S(dt，J=i〇 6, 8,9, 1H)，6.32(dd， J=7.4，3.0，1H)，6.20(dd，J;8.9，3.0，1H)，3.73(s，3H)， 3.72(br，2H) 〇 E. N -爷基-2-氟-5-甲氧基苯胺之製備此等操作步骤經 Tietze 與 Grote，Chem Ber. 126(12)， 2733(1993)之揭示後更爲具體。將2.73克之2-氟-5-甲氧基 -- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製苯胺及2.67克苯甲醛於48亳升甲醇中之溶液，以3 43克之氯化鋅處理，並於冰浴中泠卻，將氰基硼氫化鈉（1.克）於室溫下及一段超過30分鐘之時間内，以少量份量添加至其中，並將反應混合物於室溫下攪摔5小時，將溶劑蒸發後，使殘餘物於40毫升1N氳氧化鈉水溶液中泥化，再以乙醚萃取2次，將萃取物以水及鹽水清洗2次，於硫酸鎂中乾燥並予濃縮，所得殘餘物再於己燒中結晶，獲得2.61克之結晶物，將母液以20:1之己烷/乙醚混合物沖提以於矽膠下進行層析後，獲得14克之標題化合物（90%)，熔點56-58 °C 〇元素分析：計算値·· C 72.71; Η 6·10，· Ν 6·06。實測値：C 72.51; Η 6.06; Ν 5.99。 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1238160 Α7 Β7 五、發明説明（82 ) F. 乙基9 -爷基-5-甲氧基-8-氟-1，2,3，4 -四氫叶峻-4 -複酸酿之製備將0.62克之N-苄基-2-氟-5-甲氧基苯胺於20亳升的乾燥四氫呋喃中之溶液，於冰浴中冷卻，然後以11.3毫升之0.5 Μ雙（三甲矽烷基）烯胺鉀於甲苯中之溶液處理，待攪拌30 分鐘後，添加0.74克之2-羰乙氧基-6-溴環己酮（Sheehan及 Mumaw，J ACS，72，2127(1950))於4毫升四氫吱喃中之溶液，然後使反應於室溫下緩慢加熱2小時。該反應係以飽和之氣化銨溶液予以遽冷，並且以乙醚萃取2次，將萃取物以水及鹽水清洗，並於硫酸鎂中乾燥，以及濃縮，所得殘餘物以己烷/乙醚混合物沖提以於矽膠下進行層析後，獲得 0.796克（74%)之N-烷化中間立體異構物。此混合物係於20 毫升之苯及0.99克之氣化鋅中迴流至隔夜，去除溶劑，所得殘餘物係分配於25毫升1N氣化氫及25亳升乙酸乙酯中，然後以乙酸乙酯再萃取一次。將有機層以水洗，然後以鹽水清洗之，於硫酸鎂中乾燥並予濃縮後，獲得0.734克 (96%)之標題化合物，ESIMS m/e 382 (M++1)。元素分析：計算値·· C 72.42; Η 6.34; Ν 3·67。實測値：C 72.20; Η 6,26; Ν 3.70。 G. 9-芊基ι5-甲氧基-8-氟-1，2,3,4-四氫咔唑_4_羧酸醯胺之製備將乙基9-爷基-5-甲氧基-8-氟-1，2,3，4 -四氫叶峻-4-瘦酸醋 (0.722克）以如實例49中C部分所述之類似方法處理，並使 -85 - 1紙張尺度適用中國國家標$(€灿）八4規格（210'乂297公釐） ^ ί-----·---—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1238160 A7 B7 五、發明説明（83 ) 用1%之甲醇於矽膠下進行層析，獲得0.482克（72%)之標題化合物，ESIMS m/e 353 (M++1)。元素分析：計算値：C 71.57，· Η 6·01; N 7.95。實測値：C 71.42; Η 5·83; Ν 7.75。 Η. [9 -爷基-4 -胺基甲醯基-8-氟-四氫吟嗤-基]氧乙酸，甲基酯形式之製備將9-字基-5-甲氧基-8-氟-1，2,3,4-四氫吟嗤_4_羧酸酿胺 (0.170克）以如實例49中D部分所述之類似方法轉化，並使用甲醇/0-1%於二氯甲烷中之溶液於矽膠下進行層析，獲得 85毫克（50%)之標題化合物，熔點爲183-185°C。元素分析：計算値·· C 67.31; Η 5.65; N 6.82。實測値·· C 67.58; Η 5.48; Ν 6.95。 I· [9 -爷基_4_胺基甲醯基-8-氟-1，2,3,4 -四氫叶峻-5 -基]氧乙酸之製備將[9-芊基-4-胺基甲醯基-8-氟-1，2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧乙酸，甲基酯形式（71毫克）以如實例50中D部分所述之類似方法水解，獲得65毫克之標題化合物，ESIMS m/e 397 (M++1)，395 (MM)。NMR(300 MHz，d6-DMSO)數據爲：δ 13.03(br，1Η)，7.31-7.19(m，3Η)，6.97(d，J=7.4，2Η)， 6.95(br，1H)，6.70(d，J=3.8, 1H)，6.67(dd，J=12.4，3.9, 1H)，6.28<dd，J=8 5, 2.6, 1H)，5.39(ABq, 2H)，4.64(s，2H)， 3.92(br，1H)，2.71(m，1H)，2.44(m，1H)，2.02(m，2H)， -86 _ ^紙張尺度國家標^TcNS ) A4規格（210X297公釐） ' „-------^---_裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

1238160 五、發明說明（84 ) 1.76(m，2H)。實例1 2 [9-苄基^5-胺基甲醯基_ _氯咔唑_4_基]氧乙酸之製備 A· 9下基5-胺基甲醯基-4_甲氧基_丨_氯咔唑之製備克之9下基_5_甲氧基_8_甲基·丨，2,3,4_四氫咔也—4 _ 羰醯胺係以類似於實例51、A部分之方法氧化，並使用二氯甲烷/〇 1/〇甲醇、於矽膠下進行層析，獲得〇克之標題化合物。FDMS m/e 364 (M + )。元素分析：計算值：C 69.14; Η 4.70; Ν 7·68; C1 9.72。實測值：C 69.40; Η 4.64，· Ν 7.49; Cl 9.98。 B. 5-胺基甲醯基_4-輕氯咔嗤之製備將0.66克之9-苄基-5-胺基甲醯基_4_甲氧基“―氯咔唑於 40耄升二氯甲烷中之溶液於冰浴中冷卻，並以14毫升之 1.0M三溴化硼於二氯甲烷中之溶液逐滴加入予以處理，使反應緩慢加熱回溫至室溫超過2小時，然後藉由倒入冰中而遽冷’再加入50毫升之in氯化氫。將混合物以二氯甲烷萃取（3 X 200毫升），使萃取物於硫酸鎂中乾燥並予濃縮。水層顯現出沈澱物，之後將之以乙酸乙酯萃取，以鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥並予濃縮後，獲得〇 287克之標題化合物’第一殘餘物係使用0.5%甲醇於二氯甲烷中之溶液、於秒膠下進行層析，獲得另外之93毫克之標題化合物〇總產率 8〇%)，ESIMS m/e 259 (M + -1)。NMR(300 MHz，d6-DMSO)數據為：δ 11.79(s，1H)，10.76(s，1H)，8.87(br s， -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238160

1H)，8.41(br s，1H)，7.77(t，J = 4.6，1H)，7.48(d，J = 4.2, 2H)，7.34(d，J = 8.5, 1H)，6.54(d，J = 8.5, 1H)。 c. [5·胺基甲酸基-1-氯叶峻-4 -基]氧乙酸甲基酯之製備將0.28克之5-胺基甲醯基·4-甲氧基-1·氯咔唑於6毫升四氫吱喃中之溶液，添加至0.043克之氫化鈉（60%於礦物油中）於1¾:升之四氫吱喃中之溶液中，於室溫下攪拌6〇分鐘後，添加溴化甲酸乙酯（〇· 11毫升）至其中，並將反應物檀拌至隔夜。將反應混合物倒入20毫升之飽和氯化銨溶液中，然後以乙酸乙酯萃取2次，於硫酸鎂中乾燥並濃縮。殘餘物係使用氯仿、隨後以1 : 1氯仿/乙酸乙酯沖提，於秒膠下進行管柱層析，獲得〇· 16克（45%)之標題化合物， ESIMS m/e 333 (M + +1)。NMR(300 MHz，d6-DMSO)數據為·· δ 11.73(s，1H)，7.56(d，J = 8.1，1H)，7.50(br s，1H)， 7.43-7.35(m，2H)，7.18(br s，1H)，7.06(d，J = 7.8，1H)， 6.56(d，J = 8.6, 1H)，4.90(s，1H)，3·70〇, 3H)。 D· [9- +基-5_胺基甲酿基·1_氯叶也_4_基]氧乙酸甲基酉旨之製備將78¾克之[5_胺基甲醯基-1-氯ττ卡峻基]氧乙酸甲基酯於0.8毫升乾燥二甲基甲醯胺中之溶液，添加至10毫克之氫化鈉（60%於礦物油中）於〇·2毫升二甲基甲醯胺中之溶液中’並攪:拌15分鐘，之後添加溴化甲苯（〇〇 3 1毫升），然後將反應物攪拌至隔夜。該反應混合物係經倒入水中，並以 1毫升之IN HC1溶液酸化，然後以乙酸乙酯萃取2次，該萃取物係以水清洗3次，然後以鹽水清洗，於硫酸鎂中乾燥 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} . · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238160

並濃縮。殘餘物係使用甲醇/於0_2%二氯甲烷中、於矽膠下進行管柱層析，獲得40克之標題化合物，ESIMS m/e 423 (M + +1)，425 (M + + 3)。NMR(300 MHz，d6-DMSO)數據為：δ 7·43-7·22(ιη，7H)，7.06(d，J = 7.3, 2H)，6.51(d， J = 1H)，6.〇5(s，2H)，5.80(br，2H)，4.88(s，2H)，3.83(s 3H)。，， Ε· [9-+基-5-胺基甲醯基-1_氯吟竣-4_基]氧乙酸之製備將[9 -芊基-5-胺基甲醯基_丨_氯吟峻基]氧乙酸甲基酯 (15耄克）以類似於實例5 〇、d部分之方法水合，獲得丨4毫克之標題化合物，沸點240·2。(：，ESIMS m/e 409 (Μ +1) ’ 411 (M + + 3)，407 (M + _l)。NMR(300 MHz, CDC13)數據為：δ 12.94(br，1H)，7.70(br，1H)，7.61(d， J = 8.1Hz，lH)，7.43(t，J = 7.8，lH)，7.36(m，2H)，7.28· 7.19(m，3H)，7.13(d，J=7.4，2H)，6.63(d，J = 8.6，1H)， 6.08(s，2H)，4.83(s，2H)。實例1 3 [9-[(環己基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基]氧乙酸之製備經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238160 Α7 Β7 五、發明說明（87 A. 9-[(每己基）甲基]-5-甲氧甲醯基- i，2-二羥基咔唑-4(3H)-酮將5-甲氧甲醯基-12-二羥基-9H-咔唑·4(3Η)-酮（1.0克， 4·11；δ莫耳）、一催化量之Nal(ca· 10毫克）及碳酸鉀（1.1 克’ 8.22晕莫耳）於1〇毫升dMF中之〇°C懸浮液，以環己基溴化甲鹽（0.631毫升，4·52毫莫耳）處理，於室溫下攪拌隔夜二後’添加另外的〇·63毫升之環己基溴化甲鹽，然後將所得混合物於60 °C下加熱3小時。將所得混合物倒入水（30 毫升）中’然後以乙酸乙酯萃取（2 X 25毫升），經合併之有機層係以水（4X50毫升）清洗，於無水硫酸鎂中乾燥、過濾並於真空中濃縮後，殘餘物係於矽膠上進行快速管柱層析而純化（以20%至40%之乙酸乙酯/己烷沖提液進行沖提），獲得1.36克（4.01毫莫耳）之環己基）甲基]-5_甲氧甲醯基 -1，2-二羥基咔唑-4(3H) -酮，白色形式。IR(CHC13，cm-i) 數據為· 3011，2932，2857，1725，1649，1469，1288 及 1120。MS (ES) m/e 數據為：34〇(M + i)，453(M + Ac〇-)。 C2iH26N03 之 FAB HRMA m/e 計算值：340.1913，實測值：340.1916(M + 1)。 C2lH25N03之元素分析：計算值：C，74·3 1; H，7.42; N，4.13。實測值·· C，72·65; H，7.39，. N，4.70。 B· 9-[(環己基）甲基]-4-¾基-5-申氧甲酿基叶ττ坐將9-[(環己基）甲基]-5 -甲氧甲醯基_ι，2_二氫P卡也_4(3H)_ _(1·16克，3.42毫莫耳）與2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (853 ¾克，3·76毫莫耳）於2〇毫升甲苯中办、。加埶）丨你 ’合’夜’於8 0下加熱3小時’將混合物直接以管柱層析下 (承基）甲基]-4-«基_5_甲氧甲酿基味咬黃色油，其係日緩慢固化者。MS (ES) m/e數據為：338(m+<，、 3 3 6 (Μ 1)。 C2iH23N03之元素分析：計算值·· C，74.75; H，6.87; N，4.15。實測值：C，74·95，· Η，6.99，· Ν，4.42。 C· [(環己基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑將一、[(環己基）甲基羥基_5_甲氧甲醯基咔唑（2〇5毫克，0.608毫莫耳）於5毫升THF及20毫升濃縮水性氫氧化氨中之洛液，以ΝΗ3氣體之蒸氣處理，以確保達到飽和狀怨。將反應容器加蓋，使混合物於攪拌下加熱至3 5它，直至tic^曰示起始物已完全消耗為止（2〇小時）。將thf蒸發，並將水層過濾，將綠色固體沈澱物溶解於THF中，並於石夕膠上進行快速管柱層析而純化（以二氯甲烷沖提），所得之發泡體係以乙醚滴定，得到138毫克（70%)之標題化合物，偏離白色（off-white)固體。IR(KBr，cnT1)數據為：3418, 3200, 3 13 1，1629，1600，1443，1261 及778。C2〇H23N202之 FAB HRMA m/e 計算值：323.1760 ，實測值： 323·1760(Μ+1)。 D. {9-[(環己基）甲基]5-胺基Τ醯基咔唑_4-基}氧乙酸，甲基酯形式 -91 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項I·. 裝訂·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238160 五、發明說明（b9 ) 將一 9-[(環己基）甲基]-4 -經基-5 -胺基甲醯基咔唑（6〇毫克’ 0.186¾莫耳）以及Cs2C〇3(150當克’ 0.460毫莫耳）於2 亳升DMF中之溶液，以溴化乙酸甲酯（0 023亳克，〇·242毫莫耳）處理，將反應物於室溫下攪拌2小時，然後將其以乙酸乙酯及水（各10毫升）稀釋，將水層以固體氯化鈉飽和之，然後以乙敗乙酯萃取（2 X 25毫升），經合併之有機層係以水（2X25毫升）清洗，於無水硫酸鎂中乾燥、過濾並於真空中濃縮。粗製殘餘物之純化作用係藉由於矽膠上所進行之快速管柱層析（以0%至90%乙酸乙酯/己烷沖提液進行沖提）後，隨後以乙醚/乙酸乙酯滴定，得到45毫克（〇114毫莫耳’ 61%)之標題化合物，偏離白色（〇ff，hite)固體。 MS (ES) m/e 數據為：395(Μ + 1)，378(Μ + ΕΓΝΗ3)， 453(M + AcO·)。 C23H26N2〇4〇.3H20 之元素分析：計算值：C5 69.08; H，6.71; N，7.01。實測值：C，69· 13; H，6.71，· N，7.09。 E· [9-[(環己基）甲基]5 -胺基甲醯基叶p坐—4 -基]氧乙酸將[9-[(環己基）甲基]5 -胺基甲龜基叶峻_4_基]氧乙酸，甲基醋形式（20毫克，0.051毫莫耳）於ο」亳升thf及〇· 1毫升 MeOH中之漿液，以0 ^毫升之1N水性Na〇H(〇丨毫莫耳）處理，將該混合物於室溫下攪拌2小時，然後將反應以〇.2N HC1酸化，然後將有機物於真空下移除，將白色沈澱物自水層中過濾而移除，然後以乙醚清洗，得到16毫克（〇〇42 耄莫耳，83%)之標題化合物，白色粉末。MS (ES) m/e數 -92- 本、·氏張尺度過用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐

1238160 A7 B7 五、發明說明（90 ) 據為：381(Μ+1)，364(Μ + ΚΓΝΗ3)，379(M-1)。 ◦22Η24Ν2〇4之元素分析：計算值：C，69.46; Η，6·36; Ν，7.36。實測值：C，69.34，· Η，6.35; Ν，7.29。實例1 4 [(環戊基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-4-基]氧乙酸之製備

請先閱讀背之注項再填本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α. 9-[(環戊基）甲基]-5-甲氧甲醯基-ΐ，2-二羥基味 4(3Η)-酮將5_甲氧甲醯基-I，2-二羥基-9Η-咔唑-4(3Η)-酮（820毫克，3.37亳莫耳）、一催化量之NaI(ca·l0毫克）及碳酸鉀 (930毫克，6.74毫莫耳）於6毫升DMF中之懸浮液，以環戊基溴化甲鹽（JOC，1964, 29, 421-423, 400 毫克，3·37 亳莫耳）處理’將所得混合物於8(TC下加熱至隔夜，然後添加另外的800毫克之環戊基溴化甲鹽及2.2克之cS2C〇3，然後將反應混合物於8 0 C下加熱2 4小時。添加另外的1 6克之環戊基溴化甲鹽，然後將反應混合物於80t;下加熱3小時。將所 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238160 五、發明說明（91 ) 得混合物倒入水（30毫升）中，然後以乙酸乙酯萃取（3χι〇笔升），經合併之有機層係於無水硫酸鎂中乾燥、過濾並於真空中濃縮，殘餘物係於矽膠上進行快速管柱層析而純化 (以10%至40%之乙酸乙酯/己烷沖提液進行沖提），獲得 775 ¾克（2.38毫莫耳，71%)之9-[(環己基）甲基]_5•甲氧甲醯基-1，2_二羥基咔唑_4(3H)_酮，棕色發泡體。ms (es) m/e 數據為：326(M + 1)，384(M + AcO·)。 C2〇H23N03之元素分析：計算值：C，73·82; Η，7·12; Ν，4·30。實測值：C，74.12·，Η，7·21; Ν，4.45。 Β· 9-[(環戊基）甲基]_4_羥基_5_甲氧甲醯基咔唑將9-[(環戊基）甲基]_5_甲氧甲醯基-；!，2•二氫咔唑_4(3η)_ 酮（730毫克，2·24毫莫耳）與2,3_二氯·5,6•二氰基苯醌 (560毫克，2.47毫莫耳）於20毫升甲苯中之溶液，於8〇。〇下加熱3小時，將混合物直接以管柱層析法於矽膠下進行純化（以一鼠甲：fe沖提）後’得到14 0亳克（〇 4 3 3亳莫耳，1 9 y ) 之9-[(環戊基）甲基]·4·羥基-5-甲氧甲醯基咔唑黃色油，其係會緩慢固化者。MS (ES) m/e數據為：324(μ + 1/，' 311^1)。 C20H21NO30.3H2O 之元素分析：計算值：C，73.06; H，6.62; N，4.26。實測值：C，73.19，· H，6.44; N，4.40。 C. 9-[(環戊基）甲基]-4-羥基-5-胺基甲醯基咔唑將一 9-[(環戊基）甲基]-4_羥基_5-甲氧甲醯基咔唑（11〇毫 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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五、發明說明（92 ) 克，0.34毫莫耳）於3毫升THF及20毫升濃縮水性氫氧化氨中之溶液，以NH3氣體之蒸氣處理，以確保達到飽和狀怨。將反應容器加蓋，使混合物於檀拌下加熱至3 5，直至tic指示起始物已完全消耗為止（2〇小時）。將蒸發，並將水層過濾，將所得固體以乙醚滴定，得到5〇毫克 (〇·162 ’ 48%)之標題化合物，綠白色固體。iR(KBr，。❿-1) 數據為· 3416，3199，3126，1630，1599，1443，1262 及 778。C2〇H2iN2〇2 之 FAB HRMA m/e 計算值：309 1603，實測值：309· 1603(M+1)。 D· {9_[(環戊基）甲基]5·胺基甲醯基ϊτ卡峻_4_基}氧乙酸，甲基酯形式將一 9-[(環戊基）甲基]_4-羥基-5 -胺基甲醯基咔唑（45毫克’ 0.146¾莫耳）以及Cs2CO3(120毫克，〇 365毫莫耳）於2 經濟部智慧財產局消費合作社印毫升DMF中之溶液，以溴化乙酸甲酯（〇〇18毫升，〇」9亳莫耳）處理’將反應物於室溫下攪;拌2小時，然後將其以乙酸乙酯及水（各10毫升）稀釋，將水層以固體氯化鈉飽和之’然後以乙乙酯萃取（2 X 1 〇晕升），經合併之有機層係以水（2X25毫升）清洗，於無水硫酸鎂中乾燥、過濾並於真空中濃縮。粗製殘餘物之純化作用係藉由於矽膠上所進行之快速管柱層析（以0〇/。至100%乙酸乙酯/己烷沖提液進行沖提）後’隨後以乙醚/乙酸乙酯滴定，得到26毫克（〇〇683 毫莫耳’ 47%)之標題化合物，錫色固體。MS (ES) m/e數據為：381(M+1)，364(Μ + Η·ΝΗ3)，439(M+AcCr)。 C23H26N2O40.1H2O 之元素分析： -95-

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五、發明說明（93 ) 計算值：C，69.13; Η，6·38; N，7·33。實測值：C，68.99; H，6.39，H41。 Ε· [9-[(環戊基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑_4_基]氧乙酸將[9-[(裱戊基）甲基]5-胺基甲醯基咔唑_4_基]氧乙酸，甲基酯形式（20毫克，〇.065毫莫耳）於〇 3毫升thf&〇丨毫升 MeOH中之漿液，以〇」毫升之1N水性ν&〇η(〇」毫莫耳）處理，將該混合物於室溫下擾掉2小_，然後將反應以〇抓 HC1酸化’然後將有機物於真空下移除，將白色沈澱物自水層中過濾而移除，然後以乙醚清洗，得到15毫克（〇〇4〇9 亳莫耳，63%)之標題化合物，白色粉末。MS (£§) m/e數據為：367(M + 1)，350(Μ + Η_ΝΗ3)，365(M_1)。 C2iH24N2〇4〇.3H20 之元素分析：計算值：C，67·84; H，6.13; N，7 53。實測值：C，67·73; H，5.97，· Ν，7·70。咸信本文中所述之化合物達成其有利之治療作用，原則上係由直接抑制人類sPLA2而非由用作花生四烯酸之拮抗劑’亦非用作花生四烯酸階梯中花生四烯酸以下其他活性劑（如5 -脂肪氧化酶，環氧化酶等）之拮抗劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明用於抑制sPLA:居間之脂肪酸釋放之方法，包括將 SPLA2與治療有效量的、選自下列所組成之群之式（I)化合物或其醫藥上可接受鹽類接觸·· 苄基_5_胺基甲醯基_卜氟咔唑-4-基]氧乙酸，{9_[(苯基）甲基]-5_胺基甲醯基咔唑 -4-基}氧乙酸，{9_[(3_氟苯基）甲基]_5·胺基甲醯基咔唑_ 4-基}氧乙酸，{9_[(3-氯苯基）甲基卜％胺基甲醯基咔唑-4_ -96- 本紙張尺i適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐] ---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1238160

五、發明說明（94 ) 基}氧乙酸{9-[(3„三氟甲基苯基）甲基卜5_胺基甲酸基叶七心基}氧乙酸，納鹽，{9-[(2-甲基苯基）甲基]-5-胺基T 醯基叶峻_心基}氧乙酸，納鹽，{9-[(3-甲基苯基）甲基卜5_ 胺基甲酿基吟唆+基}氧乙酸，㈣，{9睛[(3·三氟甲氧基 f基）甲基；胺基甲醯基咔唑_心基}氧乙酸，鋼鹽，[9_ 下基胺基甲醯基-1·氯咔唑·4_基]氧乙酸，[9-(環己基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑_4_基]氧乙酸，[9气環戊基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑·4-基]氧乙酸。本發明化合物可用於一種治療哺乳類（例如人類）以減輕敗血性休克，成人呼吸窘迫徵候群，胰臟炎，創傷，支氣 f性氣喘，過敏性鼻炎，及類風濕性關節炎之病理作用之方法；其中該方法包括對哺乳類施用治療有效量之式（〗）化合物。「治療有效」量係指足以抑制sPLa2居間之脂肪酸釋放及因而抑制或防止花生四烯酸階梯及其有害產物之 f。抑制sPLA2所需之本發明化合物之治療量可輕易由取件體液樣品及以習知方法分析s p LA2含量而決定。於全文中’所欲進行治療之人類或動物將描述為「哺乳歲」’應了解的疋’取佳之治療目標為人類。然而，應注意的是，於非人類動物之中樞神經系統逆轉狀況之研究現在才剛起步，此等治療之某些例子將可適用本發明，據此’本發明之化合物於非人類動物身上之使用乃可預期者。應了解的是，其他動物適用之劑量範圍將會與投予人類之劑量相當不同，是以，所描述之劑量範圍必須重新計算，例如，小狗可能僅為標準人體大小之十分之一，因 -97- 本紙張尺度適用中_家標準（cNS)A4規格（2K) X 297公釐) " ---

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、發明說明（95 此’必須使用更小之劑量。特定非人類動物有效量之決定万式’係如同上面描述的、與人類為例之相同方式，鈇變數可自行調整以決定。如^上述，本發明化合物可用於抑制SPLA2居間之脂肪酸 (如花生四烯酸）釋放。術語「抑制」意為以本發明化合物防止或治療上顯著減少SPLA2引發之脂肪酸釋放。「醫藥上可接受」意為載劑，稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成份相容且對於接受者無害。一般而言，本發明化合物最理想以可提供有效結果而不引起任何嚴重副作用之劑量施用，可以單一單位劑量施用，或若需要，該劑量可分成方便之次單位在每天以適合次數施用。當然，依據本發明施用以獲得治療或預防效果之化合物之特定劑量由特定情況而定，包括，例如施用途徑，病人之年齡、重量及反應，所治療之症狀，病人徵候之嚴重性。典型每日劑量含有無毒性劑量由約0 01毫克/公斤至約5 0亳克/公斤體重之本發明活性化合物。醫藥碉配物較佳呈單位劑型。單位劑型可為一膠囊或錠’或適合數目之該等劑型。單位劑量組合物中活性成份之量可依據所涉及之特定治療而變化或調節，由約〇1至約 1000毫克或以上。需要依據病人之年齡及症狀對劑量作一般變化。劑量亦依據施用途徑而定。「慢性」症狀意為緩慢進行且長期繼續惡化之症狀。在診斷時即治療，繼續至疾病之整個期間。「急性」症狀為 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238160 A7 B7 五、發明說明（96 ) 短期惡化，然後緩解。在急性情況，化合物係在徵候開始時施用，當徵候消失時停止。胰臟炎，創傷引發之休克，支氣管性氣喘，過敏性鼻炎，及類風濕性關節炎可以急性或慢性發生。因此，這些症狀之治療包括急性或慢性方式。另一方面，敗血性休克及成人呼吸窘迫症為急性症狀，診斷時即治療。化合物可以各種途徑施用，包括口服，氣溶膠，經直腸，經皮，經皮下，經靜脈内，經肌肉内，及經鼻内。本發明之醫藥調配物係由治療有效量之本發明化合物與其醫藥可接受載劑或稀釋劑組合（例如混合）而製備。本發明醫藥調配物係以已知程序使用眾所周知及輕易可得之成份製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在製造本發明組合物中，活性成份一般與載劑混合，或以載劑稀釋，或封閉於載劑中，可於膠囊，藥袋，紙，或其他容器中。當載劑用作稀釋劑時，其可為固體，半固體，或液體，用作媒劑，或可呈錠，藥丸，粉末，菱形錠 (lozenges)，酏劑，懸浮液，乳液，溶液，糖漿，氣溶膠 (呈固體或於液體介質中），或軟膏，含有例如多達1〇重量 %活性化合物。本發明化合物較佳於施用前調配。對於醫藥調配物，可使用此技藝中已知之任何適合載劑。在該調配物中，載劑可為固體，液體，或固體及液體之合物。固體形式調配物包括粉末，錠，及膠囊。固體載劑可為一或多種物質，其亦可用作調味劑，潤滑劑，溶解化劑，懸浮劑，黏合劑，錠崩解劑，及包膠物質。 -99- 1238160

五、發明說明（97 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製口服之旋可含有適合賦形劑，如碳_，碳酸納，乳糖’磷酸約’與崩解劑，如玉米，澱粉，或海藻酸，及 /或黏合劑’如明膠或金合歡膠，潤_，如硬脂酸鐵，硬脂酸，或滑石。在粉末中，載劑為粉碎固體、與粉碎之活性成份混合。在錠中，活性成份與具有所需黏合性質之载劑以適合比例混合，壓縮成所欲形狀及大小。粉末及錠較佳含有約1至約9 9重量/〇活性成份，其為本發明之新穎化合物。適合固體載劑為碳酸鍰，硬脂酸鍰，滑石，乳糖，果膠，糊精，澱粉，明膠，黃耆，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點蠟，及椰子油。滅菌液體形式之調配物，包括懸浮液，乳液，糖漿，及跳劑。活性成份可溶於或懸浮於醫藥可接受載劑如滅菌水，滅菌有機溶劑，或二者混合物中。活性成份通常可溶於適合有機溶劑例如丙二醇水溶液中。其他組合物可由粉碎活性成份分散於澱粉或羧甲基纖維素鈉水溶液或適合之油中而製造。下列醫藥調配物1至8僅為例示，並非以任何方式限制本發明之範圍。「活性成份」係依據式（I)之化合物或其醫藥可接受鹽、溶劑化物或前藥。調配物1 硬明膠膠囊係使用下列成份製備：量 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) «裝

1238160 A7 B7 五、發明說明（98 實例1之化合物乾燥之澱粉硬脂酸鎂總計调酉己4勿2 藥錠係使用下列成份製備： (毫克/膠囊） 250 200 _10_ 460毫克實例2之化合物微晶纖維素發煙之二氧化碎硬脂酸總計各成份係經摻合 (毫克/鍵） 250 400 10 5 665毫克請先閱讀背面之注意事項窝本頁壓成錠，各錠重665毫克。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製重量 0.25 25.75 74.00 調配物3 製備含有下列成份之氣溶膠溶液：實例3之化合物乙醇推進劑22(氯二氟甲烷） _______________ 總計 100.00 活性化合物係與乙醇混合，該混合物係加入一部份之推 101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 60毫克 45毫克 35亳克 4亳克《5亳克〇·5亳克經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238160

發明說明（99 進劑22中，冷卻至_肌，移入填充裳置中。然後所入不鏞鋼容器中，以剩餘推進劑稀釋。然後將—閥單配於容器上。 t 調配物i 含有6 0毫克活性成份之藥鍵係如下製造· 實例4之化合物澱粉微晶纖維素聚乙婦基咐略淀酮（於水中之1 〇(^溶液）羧甲基澱粉鈉硬脂酸鎂滑石總計 150毫克活性成份，殿粉，及纖維素通過45號網目美國篩，徹底混合。含有聚乙烯基吡咯啶酮之水溶液與生成之粉末混合’然後混合物通過14號網目美國篩。所製造之顆粒在 C乾燥，通過1 8號網目美國篩。羧甲基澱粉鈉，硬脂酸鎂，及滑石先通過60號網目美國篩，然後加入顆粒中，待混合後，於製錠機中壓製成錠，各重15〇毫克。調配物5 含有80毫克活性成份之膠囊係如下製造：

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五、發明說明（100) 實例5之化合物澱粉微晶纖維素硬脂酸鎂總計活性成份網目美國篩 80毫克 59毫克 59毫克 2亳克纖維素，澱粉，及硬脂酸鍰換合 200毫克裝入硬明膠膠囊中。 200毫克通過45號調配物6 含有225毫克活性成份之栓劑如下製造：實例6之化合物飽和脂肪酸甘油酯總計 2,225毫克活性成份係通過60號網目美國篩，懸浮於先使用所需最小熱熔解之飽和脂肪酸甘油酯中。然後混合物倒入標稱2 克容量之检劑模中，使之冷卻。 225毫克 2,000毫克經濟部智慧財產局員工消費合作社印製調配物每5毫升劑量含有5 0毫克活性成份之懸浮液係如下製造：實例7化合物羧甲基纖維素鈉糖漿 50毫克 50毫克 1.25毫升 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238160

五、發明說明（1〇1 ) 本甲酸溶液調味劑調色劑純化水至總計一一活性成份通過45號網目美國篩，與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合，形成均勻糊。苯甲酸溶液，調味劑，及著色劑以一部份水稀釋’加入’並攪拌。然後充分水加入，以產生所需之體積。經靜脈内調配物可如下製備： 0.10毫升適量適量 5毫升閱讀背 © 之注意事項 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例8之化合物等張鹽水上述成份之溶液一般經靜脈内以每分鐘1毫升之速率施用於病人。分析實驗分析實例1 下列顯色分析程序用以確認及評估重組人類分泌之磷脂酶八2之抑制劑。本文中所述之分析適合使用96井微滴定板作高體積篩檢。此分析方法之一般說明可見於論文 "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidyl choline-Mixed Micelles: Development of a Spectrphotometric Assay Suitable for a 100毫克 1，000毫升 • 104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238160 Α7 Β7 五、發明說明（1Q2) 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Microtiterplate Reader’’，by Laure J. Reynolds，Lori L· Hughes，and Edward A Dennis，Analytical Biochemistry， 204, pp. 190 - 197，1992(其揭示併入本文以供參考）：試劑· 反應緩衝液·

CaCl2 · 2H20 (1.47克 / 升） KC1 (7.455 克 / 升）牛血清白蛋白（不含脂肪酸）（1克/升） (Sigma A-7030, Sigma Chemical Co. St. Louis MO, USA之產品） TRIS HC1 (3.94 克 / 升） pH 7·5(以 NaOH調節）酶緩衝液- 0.05 Na0Ac.3H20, pH 4.5 0.2 NaCl pH以醋酸調節至4.5 DTNB - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

5,5’-二硫基雙-2-硝基苯甲酸消旋二庚醯基硫基-P C 消旋1，2-雙（庚酸基硫基）·1，2 -二去氧-sn-甘油基-3 稱酿基膽驗 TRITON Χ·100ΤΜ在反應緩衝液中以6.249毫克/毫升製備成等於10//Μ TRITON Χ·100ΤΜ4 —種聚氧乙烯非離子清潔劑，由 - 105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238160 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（103) Pierce Chemical Company，3747 Ν· Meridian Road，Rockf〇rd，Illinois 61101供應。反應混合物- 測量體積之消旋二庚醯基硫基P C於氯仿中，以1 〇〇毫克 /毫升之濃度，乾燥，再溶於10mM TRITON X-100TM# 離子清潔劑水溶液中。反應缓衝液加入溶液中，然後 DTNB加入’獲得反應混合物。所獲得之反應混合物含有1 mM二庚醯基硫基-pc基質， 0.29 mm Triton Χ·1〇〇ΤΜ 清潔劑，及 012 mm DTMB 於缓衝水溶液（pH 7.5)中。分析程序： 1 · 〇 · 2毫升反應混合物加入全部井中； 10微升試驗化合物（或溶劑空白）加入適合井中，混合20秒； 50毫微克sPLA2(10微升）加入適合井中；板在4 0 C培育3 0分鐘；以自動板讀取機在405 nm讀取各井之吸收。所有化合物以三組測試。化合物典型以最終濃度5微克/ 毫升測4。當與未抑制之對照反應比較，在4〇5 測量，化合物顯示40%或以上之抑制時，化合物被視為有效。在 405 nm無顏色發生，顯示有抑制作用。最初發現有效之化合物再分析，以確認其活性，若充分有效，測定ICm值。 1匸5〇值（參見下表〗）典型係由試驗化合物一系列二倍稀釋， 2. 3. 5. -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·«裝訂_ · 1238160 A7 五、發明說明（1Q4) 使在反應中最終濃度範圍由45微克/亳升至〇35微克/毫升而測定。較有效之抑制劑需要顯著較大稀釋。在所有情況，測定含有抑制劑之酶反應，相對於未抑制之對照反應，在405 nm所測得之抑制％。各樣品以三組滴定，結果值平均，以作反應流程及計算10：5〇值。IC5〇係由濃度對數對抑制值（在1〇_90%抑制範圍内）作反應流程決定。本發明之化合物係於分析實例i中進行測試，經發現，其在濃度少於100 # Μ時有效。分析實例2 方法：雄性Hartley種天竺鼠（500 - 700克）以頸脫位殺死，將心及肺完整取出，放入通氣（95% 02 : 5% C02)之Krebs緩衝液中。背侧胸膜條（4x1x25毫米）由完整實質部份（8χ4χ25 毫米）切開’平行於下肺葉之外緣。二鄰接胸膜條獲自單葉’表單一組織樣品’在一端綁在一起，各連接於一金屬支持棒。一棒連接於Grass力位移轉換器Model FT03C，為 Grass Medical Instruments Co·，Quincy，MA，USA 之產品。等軸張力之變化顯示於監測器及熱記錄器（Modular Instruments，Malvern，PA之產品）上。所有組織放入1〇毫升有套管之組織浴中，維持在37°C。組織浴繼續通氣，含有下列組成（mM)之改良Krebs溶液：NaCl，118.2 ; KC1， 4.6 ; CaCl2 · 2H20，2.5 ; MgS04 · 7H20，1.2, NaHC03, 24.8, KH2P〇4, 1.0 ;及葡萄糖，10.0。使用相對肺葉之胸膜條作成對實驗。張力/反應曲線所產生之初步數據顯示 •107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·裝訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238160 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（105 ) 靜止張力800毫克為最適。當浴液定期更換時，使組織平衡45分鐘。絜赭澧度·反應曲線：組織最初以KC1(40 mM)挑釁三次，以測試組織活力及獲得一致反應。在記錄對於KC1之最大反應後，洗組織，使之回至基線，然後進行下一挑釁。累積濃度-反應曲線係獲自胸膜條，於組織浴中增加激發劑（sPLA2)濃度，以半 log1G增量，而先前濃度維持與組織接觸（參考文獻1，上述）。在以上述濃度激發達到收縮之高丘後，增加激發劑濃度。由各組織獲得濃度-反應曲線。為使不同動物所獲得之組織間之差異性減至最少，收縮反應係以最後KC1挑釁所獲传之為大反應之百分率表TF。在研究各種藥物對於 sPLA2之收縮作用之影響時，於sPLA2濃度-反應曲線開始前3 0分鐘，化合物及其媒液加入組織中。統計分析：收集不同實驗之數據，以最大KC1反應之百分率（平均土 S.E·)表示。為估計藥物引發之濃度反應曲線之向右移位，同時使用相似於Wand (1976)，Equation 26，ρ· 163(參考文獻2 )所述之統計非線性模型法分析曲線。此模型包括四個參數：最大組織反應，假定各曲線相同；對照曲線之 ED 5〇，曲線之陡度；及pA2，拮抗劑之濃度，激發劑需增加二倍以達成相等反應。使用相似於wau^(1976)， Equation 27，p. 164(參考文獻2)所述之統計非線性模型法，測得Schild斜率為1。Schild斜率等於1顯示此模型與 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 裝 .

108- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238160 A7 __B7 五、發明說明（106) 競爭性拮抗劑之假定一致；因此’pA2可解釋為表觀Kb(抑制劑之解離常數）。為估計藥物引發之最大反應之抑制作用，sPLA2反應（10 微克/毫升）係在藥物不存在及存在下測定，並計算對於每對組織之抑制百分率。抑制活性之代表實例示於下表2 中〇參考文獻· 1 - Van，j· M·: Cumulative d〇se resp〇nse curves. II. Technique for the making 〇f dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int· Pharmacodyn. Ti^r 143· 299 _ 330. 1963 。參考文獻· 2 Waud，D.: Analysis of dose-response relationships, in Mvances_in_General and Cellular Pharmacology eds Narahashi，Bianchi 1:145· 178, 1976 o 本發明之化合物係於分析實例2中進行測試，經發現，其在濃度低於20//Μ時有效。分析實例3 sPLA2基因轉移鼠之分析材料及方法此研究中所用之鼠為成熟之6-8個月大，經ZnS04刺激，半合子系2608a基因轉移鼠（f〇x et al.，1996)。此系之基因轉移鼠在肝及其他組織中表現人類sPLA2，當以ZnS04最大刺激（Fox et al·，1996)時，其循環系統中人類splA2之量典型達到約173 土 10毫微克/亳升。鼠置於恆定濕度及溫度 -109- 本紙張尺度^國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 _ 1238160 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1〇7) 下，並隨意接受食物及水。動物室光照維持12小時光/暗週期，所有實驗在每天相同時間於清晨光照期間進行。對於靜脈内試驗，化合物或媒液以經靜脈藥物以體積 0.15毫升經尾靜脈施用。媒液包括1_5%二甲亞颯，1_5〇/〇乙醇，及10-30〇/〇聚乙二醇300於私0中；這些成份之濃度依據化合物之溶解度調整。在藥物或媒液施用之前及之後30 分鐘’2及4小時，由鼠眶後（retro-orbitally)取血。每劑量使用3至6隻鼠。血清中PLA2催化活性係以改良之磷脂酸膽驗/去氧膽驗混合膠微粒分析法（Fox et al.，1996 Schadlich，et al·，1987)使用 3 mM去氧膽酸鈉及 i mM 1ββ 軟脂酿基-2 -油酿基-s n -甘油基-3 -鱗酸膽驗分析。對於口服試劑，化合物溶於1_5%乙醇/1〇_3〇〇/0聚乙二醇 300於10中，或懸浮於5%葡萄糖於H2〇中，以經口灌食施用。由眶後血製備血清，並如上述分析p LA2催化活性。參考資料：

Fox，N.，M· Song，J. Schrementi，J. D. Sharp，D· L· White， D. W· Snyder，L.W. Hartley，D· G· Carlson，N. J· Bach，R· D· Dillard，S· E· Draheim，J· L· Bobbitt，L· Fisher and E· D. Mihelich，1996。

Eur. J. Pharmacol. 308 : 195。

Schadlich，Η· R·，Μ· Buchler，and Η· G· Beger，1987，J·

Clin. Chem. Clin o Biochem. 25， 505 。本發明化合物於分析實例3中測試，發現係為有效。 Μ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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1238160 7 A7 B7 五、發明說明（1Q8) 雖然本發明已藉由上述某些特定具體實施例加以例示，然此等特定實例並非以限制下列申請專利範圍中所描述之本發明範圍。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 111 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ή 1238160 申請曰期资'9' 1C 案號 088106130 類別 (以上各攔由本局填註） C4 中文說明書替換頁(94年4月） III專利説明書名稱中英文用於抑制分泌之磷脂_A2(sPLA2)之經取代之三環化合物及包含其之醫藥調配物文

^UBSTTnj IbD IK1CYCLICS FOK INHIBITING sPLA2 AND PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING THE SAME 姓名國人住、居所 1·尼可拉斯詹姆斯巴哈 2. 喬伊安巴斯坦 3. 蓋瑞艾倫海特 4·麥可迪恩肯尼克 1-8均美國 1·美國印第安那州印第安那普利市南馬瑞迪安街7215號 2·美國印第安那州比其葛瑞維市晨陽巷1〇28號 3 ·美國印第安那州印第安那普利市南亞斯百瑞街43〇5號 4· #國印第安那州印第安那普利市南紹斯克瑞克街343號 5·$國印第安那州卡梅爾市春日米爾巷1〇998號 6. $國印第安那州布朗柏格市羅斯朗街9號 7·美國印第安那州綠木市休閒巷376號 8·美國印第安那州印第安那普利市契瑞巷4651號 5. 艾德華大衛米海林其、 6. 約翰麥可摩林二世 7. 丹尼爾喬紹爾 8. 羅伯特司歐;ϋ爾瓦西爾福裝訂姓名 (名稱）國美國禮來大藥廠美國線三、申請人住、居所 (事務所) 代表人姓名美國印第安那州印第安那普利市禮纟公司中心彼得· G.史君格本紙張尺度適财_tfi(CNS) Α4規格(21〇><297公赛〉丨-----

Claims

123 8純益10613〇號專利申請案 as 中文申請專利範圍替換本(94年4月）2 A8 B8 C8 T\Q

； —一 I" | j 1· 一種化合物，其係選自由下列所組成之群： [9-卞基-5-胺基甲醯基氟咔唑_4•基]氧乙酸，{9_[(苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑_4-基}氧乙酸，{9-[(3_氟苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑_4-基}氧乙酸，{9-[(3_氣苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑_4-基}氧乙酸，{9-[(3-三氟甲基苯基）甲基卜5-胺基甲醯基咔唑_4_基）氧乙酸，鈉鹽，{9-[(2-甲基苯基)甲基]_5_胺基甲醯基咔唑_4_基}氧乙酉文，鈉鹽，{9-[(3-甲基苯基）甲基]_5_胺基甲醯基咔唑-4-基}氧乙酸，鈉鹽，{9_[(3_三氟甲氧基苯基）甲基]_ 5_胺基甲醯基咔唑_4-基}氧乙酸，鈉鹽，[、苄基胺基甲醯基氯咔唑_4·基]氧乙酸，，[9气環己基）甲基卜5· 胺基甲醯基咔唑-4-基]氧乙酸，[9-(環戊基）甲基]·5_胺基甲酿基叶唾-4 -基]氧乙酸；或彼等之醫藥可接受鹽類。 2·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係{9_[(苯基）甲基]_5·胺基甲醯基咔唑-4_基}氧乙酸，或其醫藥可接受 3·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係[9_芊基_5_胺基甲醯基-1-氟咔唑-4-基]氧乙酸，或其醫藥可接受鹽類。 4·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係{9·[(3_氟苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑-‘基}氧乙酸，或其醫藥可接受鹽類。 5·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係氣苯基）甲基]-5-胺基曱醯基咔唑基}氧乙酸，或其醫藥可接

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受鹽類。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係{9-[(3-三氟甲基苯基）甲基卜5-胺基甲醯基咔唑-‘基}氧乙酸，鈉鹽，或其醫藥可接受鹽類。 7·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係{9_[(2_甲基笨基）甲基]_5-胺基曱醯基咔唑-4_基丨氧乙酸，鈉鹽，或其醫藥可接受鹽類。 ^ 8·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係{9_[(3_甲基苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑_4_基}氧乙酸，鈉鹽，或其醫藥可接受鹽類〇 ^ 9·根據申請專利範圍第！項之化合物，其係三氟甲基苯基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑_4_基}氧乙酸，鈉鹽，或其醫藥可接受鹽類。 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係[9_爷基5胺美甲醯基-1-氣咔唑_4•基]氧乙酸，或其醫藥可接受鹽类^。1 11·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係環己美）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑·4_基]氧乙酸，或其醫藥i 鹽類。 ^ 12.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係[9气環戊基）甲基]-5-胺基甲醯基咔唑_4_基]氧乙酸，或其醫藥可&接受 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係[9·(譬己基15-胺基甲醯基咔唑-4-基]氧乙酸鈉鹽，发 & _ '、'、志構式如下所示： 2- 1238160

14·根據申請專利範圍第1項之化合物基]-5-胺基甲醯基咔唑_4_基]氧乙示： ’其係[9-(環己基）甲酸’其結構式如下所

裝訂 15· 一種用於抑制分泌之鱗月旨酶A2(sPLA2)之醫藥調配物，其包吞根據申5月專利範圍第丨至丨4項中任一項之化合物，以及適用的醫藥上可接受載劑或稀釋劑。 16·根據申請專利範圍第1 5項之醫藥調配物，其係用於在哺乳類中選擇性抑制sPLa2。 P·根據申請專利範圍第16項之醫藥調配物，其中該哺乳類係人類。 -3 - 297公釐）

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 1238160 as B8 C8 六、申請專利範' "" 18·根據申請專利範圍第15項之醫藥調配物，其係用於在減輕與sPLA2相關疾病之病理症狀，其中該根據申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物之量係足以抑制sPLA2 居間之脂肪酸釋放，因而可抑制或防止花生四烯酸階梯及其有害產物。 19。根據申請專利範圍第1至14項中任一項之式〗化合物，其係用於製造在哺乳類中減輕與sPLA2相關疾病之病理症狀之藥劑。 20·根據申請專利範圍第丨5項之醫藥調配物，其係用於在個體中治療敗血病、敗血性休克、類風濕性關節炎、骨關節炎、中風、細胞凋亡、氣喘、慢性支氣管炎、急性支氣官炎、囊腫纖維變性、發炎性腸部疾病或胰臟炎病理症狀，其包含治療有效量之根據申請專利範圍第1至i 4 項中任一項之化合物，以及適用的醫藥上可接受載劑或稀釋劑。 21·根據申請專利範圍第1 5項之醫藥調配物，其係減輕下列病理症狀：敗血性休克，成人呼吸窘迫徵候群，胰臟炎，創傷引發之休克，支氣管性氣喘，過敏性鼻炎，類風濕性關節炎，囊腫纖維變性，中風，急性支氣管炎，慢性支氣管炎，急性細支氣管炎，慢性細支氣管炎，骨關節炎，痛風，椎骨關節炎，強直性脊椎炎，雷特 (Reiter)氏徵候群，牛皮癬關節病，enterapathric脊椎炎，幼年關節病或幼年強直性脊椎炎，反應性關節病，感染或感染後關節炎，淋菌性關節炎，結核性關節炎， -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1238160 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 病毒性關節炎，真菌性關節[梅毒性關節炎，萊姆 fyme)病，「脈管炎徵崔群」有關之關節炎，結狀多關即炎’過敏性脈管炎，盧吉恩思（Luegenec)氏肉芽腫病，多肌痛風濕病，關節細胞動脈炎，鈣結晶沉積關節病，假痛風，非關節風漏病，黏液囊炎，腱勒炎，上踝炎（網球家肘病），腕管徵候群，重複使用受傷（打字），多樣形式關節&，神經病性關節病（水窪(charco)關節），關節血腫（關節積血），黑諸奇·史瓊林（Hen〇ch_ Schonlein)紫瘢病，肥大骨關節炎，多中心網狀内皮組織細胞炎’與某些疾病有關之關節炎，露〇11〇士，血色/儿著病，鐮狀細胞病及其他血紅素病，高脂蛋白血症，低7球蛋白血症，副甲狀腺激能亢進，肢端肥大症，家族性地中海熱，伯贺特（Behat)氏疾病，全身性紅斑狼瘡，或回歸多軟骨炎及有關疾病。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)