NO20130222A1

NO20130222A1 - Fremgangsmate for a oke effekten av en aktivert-potensiert form av et antistoff

Info

Publication number: NO20130222A1
Application number: NO20130222A
Authority: NO
Inventors: Oleg Iliich Epshtein
Original assignee: Oleg Iliich Epshtein
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2013-02-08
Publication date: 2013-03-22
Also published as: GB2495884B; KR20140014059A; US9308275B2; SG187038A1; US20140079696A1; US20160251448A1; EE201300006A; EP2593140A2; PE20130398A1; DK201370079A; AR082247A1; NZ606767A; MX2013000543A; SG10201505561TA; WO2012007845A3; FR2962656A1; EA201300126A1; WO2012007845A2; AU2011278038A1; LT5988B

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning for økning av effekten av en aktivert-potensert form av et antistoff mot et endogent, biologisk molekyl ved å kombinere nevnte endogene,. biologiske molekyl med en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning omfattende a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot et endogent biologisk molekyl, og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot NO-syntase.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Den foreliggende oppfinnelsen omfatter en fremgangsmåte for å øke effekten av en aktivert-potensert form av et antistoff og en farmasøytisk formulering omfattende en aktivert-potensert form av et antistoff til et endogent biologisk molekyl og en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase.

OPPFINNELSENS BAKGRUNN

Nitrogenoksid (NO) er et molekyl på gassform som er vist og virker ved signaliseringen av ulike biologiske prosesser. Endotel-avledet NO er et nøkkelmolekyl ved regulering av vaskulær tonus og dets forbindelse med vaskulær sykdom har lenge vært anerkjent. NO inhiberer mange prosesser kjent å være involvert ved dannelsen av aterosklerotisk plakk, deriblant monocyttadhesjon, blodplateaggregering og vaskulær glattmuskelcelleproliferasjon. En annen viktig rolle for endotelial NO er beskyttelsen av den vaskulære veggen fra oksidativt stress indusert av dets egne metabolske produkter og av oksidasjonsproduktene til lipider og lipoproteiner. Endotel dysfunksjon skjer i et veldig tidlig stadium av aterosklerose. Det er derfor mulig at mangel på lokal NO-tilgjengelighet kan være en endelig vanlig reaksjonsvei som akselererer aterogenese hos mennesker. I tillegg til dets rolle i vaskulært endotelium har NO-tilgjengelighet vist seg å modulere metabolismen av lipoproteiner. Negativ korrelasjon har blitt rapport mellom plasmakonsentrasjoner av NO-metabolske produkter og totalplasma- og lavdensitetslipoprotein [LDL]-kolesterolnivåer, mens høydensitets-lipoprotein [HDL] forbedrer vaskulær funksjon hos individer med hyperkolesterolemi. Tapet av NO har en betydelig effekt på utviklingen av sykdommen. Diabetes mellitus er forbundet med økte nivåer av morbiditet og mortalitet forårsaket primært av den akselererte utviklingen av aterosklerotisk sykdom. Videre viser rapporter at diabetikere har svekkede lungefunksjoner. Det har blitt foreslått at insulinresistens fører til luftveisinflammasjon. Habib et al., Nitric Oxide Measurement From Blood To Lungs, Is ThereA Link? Pak J Physiol 2007; 3(1).

Nitrogenoksid syntetiseres av endotelet fra L-arginin ved hjelp av nitrogenoksidsyntase (NO-syntase). NO-syntase er til stede i forskjellige isoformer, deriblant en konstitutiv form (cNOS) og en indusibel form (iNOS). Den konstitutive formen er til stede i normale endotelceller, nevroner og enkelte andre vev.

Den terapeutiske effekten av en ekstremt fortynnet form (eller ultra-lav form) av antistoffer potensielt ved hjelp av homøopatisk teknologi (aktivert potensert form) er oppdaget av dr. Oleg I. Epshtein. U.S. patentnummer 7 700 096 beskriver en homøopatisk potensert form av antistoffer mot endotelial NO-syntase. Den homøopatiske, potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase er markedsført i den russiske føderasjonen og andre land under navnet Impaza®.

Det er et vedvarende behov for en fremgangsmåte for å øke virkningen av en aktivert-potensert form av et antistoff.

OPPSUMMERING

Ifølge et aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for å øke effekten av en aktivert-potensert form av et antistoff mot et endogent biologisk molekyl, nevnte fremgangsmåte omfatter kombinering av nevnte endogene, biologiske molekyl med en aktivert-potensert form av et antistoff mot endotelial NO-syntase. Fortrinnsvis omfatter fremgangsmåteaspektet av oppfinnelsen administrering av nevnte kombinasjon til en pasient med behov for behandling med nevnte aktiverte-potenserte form av et antistoff.

I en variant er nevnte aktiverte-potenserte form av et antistoff mot et endogent biologisk molekyl et antistoff mot S-100 protein. I en annen variant er nevnte aktiverte-potenserte form av et antistoff mot et endogent biologisk molekyl et antistoff mot prostataspesifikt antigen. I en annen variant er nevnte aktiverte-potenserte form av et antistoff mot et endogent biologisk molekyl et antistoff mot insulinreseptor. I en annen variant er nevnte aktiverte-potenserte form av et antistoff mot et endogent biologisk molekyl et antistoff mot antigiotensinreseptor II.

I overensstemmelse med et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot et endogent biologisk molekyl, og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot NO-syntase. Fortrinnsvis er den farmasøytiske sammensetningen en farmasøytisk akseptabel fast bærer. Fortrinnsvis inneholder den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase en blanding av C12, C30 og C200 homøopatiske fortynninger impregnert inn i den faste bæreren. Den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot et endogent, biologisk molekyl kan være et monoklonalt, polyklonalt eller naturlig antistoff. Fortrinnsvis er antistoffet mot humaninsulinreseptor et polyklonalt antistoff.

Det er vurdert at den farmasøytiske sammensetningen omfatter en aktivert-potensert form av et antistoff mot et endogent biologisk molekyl fremstilt ved hjelp av suksessive centesimale fortynninger koblet med risting av hver fortynning. Det er også vurdert at antistoffet mot endotelial NO-syntase er et monoklonalt, polyklonalt eller naturlig antistoff. Det er særlig foretrukket at antistoffet mot endotelial NO-syntase er et polyklonalt antistoff. Det er vurdert at den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase fremstilles ved hjelp av suksessive centesimale fortynninger forbundet med risting av enhver fortynning.

BESKRIVELSE AV FIGURENE

Figur 1 - Illustrerer vkkningen av testede preparater på blodplasmaglukosenivå hos rotter med streptozotocin-indusert diabetes mellitus. Figur 2 - Illustrerer vklaiingen av testede preparater på dag 14 etter injeksjon av områdeindikatorer under konsentrasjonstidskurve (AUC) i glukosetoleransetesten hos rotter med streptozotocin-indusert diabetes mellitus. Figur 3 - Illustrerer vkkningen av testede preparater på blodplasmaglukosenivå hos rotter med spontan ikke-insulinavhengig diabetes mellitus. Figur 4 - Illustrerer virkningen av testede preparater på dag 28 etter injeksjon på områdeindikatorer under konsentrasjonstidskurve (AUC) ved glukosetoleransetest hos rotter med spontan ikke-insulinavhengig diabetes mellitus.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Oppfinnelsen er angitt med referanse til de vedlagte kravene. Med hensyn til kravene, tilveiebringer ordforklaringen nedenfor relevante definisjoner.

Med begrepet «antistoff» som anvendt heri, menes et immunoglobulin som spesifikt binder til, og er derved definert som komplementært med en spesifikk romlig og polar organisering av et annet molekyl. Antistoffer som angitt i kravene kan inkludere et fullstendig immunoglobulin eller fragment derav, være naturlig, polyklonalt eller monoklonalt, og kan inkludere ulike klasser og isotyper, slik som IgA, IgD, IgE, IgGl, IgG2a, IgG2b og IgG3, IgM, etc. Fragmenter derav kan inkludere Fab, Fv og F(ab')2, Fab' og liknende. Enkeltstående «antistoff» inkluderer flere «antistoffer».

Begrepet «aktivert-potensert form» eller «potensert form», med hensyn til antistoffer angitt heri, er anvendt for å betegne et produkt med homøopatisk potensering av enhver initiell løsning av antistoffer. «Homøopatisk potensering» betegner anvendelsen av homøopatiske fremgangsmåter for å gi homøopatisk kraft til en initiell løsning av et relevant stoff. Selv om det ikke er begrenset kan «homøopatisk potensering» involvere for eksempel repeterte etterfølgende fortynninger kombinert med ekstern behandling, særlig vertikal (mekanisk) risting. Med andre ord utsettes en initiell løsning av antistoff for etterfølgende repetert fortynning og flere vertikale ristinger av hver oppnådde løsning i overensstemmelse med homøopatisk teknologi. Den foretrukne konsentrasjonen av den innlendingsvise løsningen av antistoffet i løsningsmidlet, fortrinnsvis vann eller en vann-etyl-alkoholblanding, er i området fra omtrent 0,5 til omtrent 5,0 mg/ml. Den foretrukne fremgangsmåten for fremstilling av hver komponent, dvs. antistoffløsning, er anvendelsen av blandingen av tre vandige fortynninger eller vandige alkoholfortynninger i den primære matriksløsningen (moderessens) av antistoffer fortynnet henholdsvis 100 i <2 ,100 oa og 100 onn ganger, som er ekvivalent med centesimale homøopatiske fortynninger (Cl2, C30 og C200) eller anvendelsen av blandingen eller tre vandige eller vandige alkoholfortynninger av den primære matriksløsningen av antistoffet fortynnet henholdsvis 100 12 ,100 30 100<50>ganger, som er ekvivalent med centesimale homøopatiske fortynninger (Cl2, C30 og C50). Eksempler på homøopatisk potensering er beskrevet i U.S. patentnr. 7 572 441 og 7 582 294, som er inkorporert heri ved referanse i sin helhet og for det angitte formålet. Mens begrepet «aktivert-potensert form» er anvendt i kravene, er begrepet «ultra-lave doser» anvendt i eksemplene. Begrepet «ultra-lave doser» ble et begrep ifølge teknikkens stand dannet ved studie og anvendelse av homøopatisk fortynnet og potensert form av forbindelse. Begrepet «ultra-lav dose» eller «ultra-lave doser» menes å være fullt understøttet og primært synonymt med begrepet «aktivert-potensert» form som anvendt i kravene.

Med andre ord er et antistoff i den «aktiverte-potenserte» eller «potenserte» formen når tre faktorer er til stede. For det første er den «aktiverte-potenserte» formen av antistoffet et produkt av en fremstillingsprosess vel akseptert innen homøopatisk teknikk. For det andre må den «aktiverte-potenserte» formen av antistoffet ha biologisk aktivitet bestemt ved hjelp av fremgangsmåter som er godt akseptert innen moderne farmakologi. Og for det tredje kan ikke den biologiske aktiviteten fremvist ved den «aktiverte potenserte» formen av antistoffet forklares med tilstedeværelsen av den molekylære formen av antistoffet i det endelige produktet av den homøopatiske prosessen.

For eksempel kan den aktiverte-potenserte formen av antistoffer fremstilles ved å utsette et initielt, isolert antistoff i en molekylær form for etterfølgende multiple fortynninger koblet med en ekstern påvirkning, slik som mekanisk ristning. Den eksterne behandlingen med hensyn til konsentrasjonsreduksjon, kan også for eksempel avstedkommes ved eksponering for ultrasoniske, elektromagnetiske eller andre fysiske faktorer. V. Schwabe "Homeopathicmedicines", M., 1967, U.S. patentnumre 7 229 648 og 4 311 897, som er innført ved referanse i sin helhet og for det angitte formålet, beskriver slike prosesser som er godt aksepterte fremgangsmåter for homøopatisk potensering ifølge teknikkens stand innen homøopati. Denne prosedyren gir opphav til en enhetlig reduksjon i molekylær konsentrasjon av den initielle molekylære formen av antistoffet. Denne prosedyren gjentas inntil den ønskede homøopatiske kraften oppnås. For det enkelte antistoffet kan den krevede homøopatiske kraften bestemmes ved å utsette de mellomliggende fortynningene for biologisk testing i den ønskede farmakologiske modellen. Selv om det ikke er begrenset, kan 'homøopatisk potensering' for eksempel involvere repeterte etterfølgende fortynninger kombinert med ekstern behandling, særlig vertikal (mekanisk) risting. Med andre ord utsettes en initiell løsning for antistoff for etterfølgende repetert fortynning og flere vertikale ristinger av hver oppnådde løsning i overensstemmelse med homøopatisk teknologi. Den ønskede konsentrasjonen av den initielle løsningen av antistoff i løsningsmidlet, fortrinnsvis vann eller en vann-etylalkoholblanding, varierer fra omtrent 0,5 til omtrent 5,0 mg/ml. Den foretrukne prosedyren for fremstilling av hver bestanddel, dvs. antistoflføsning, er anvendelsen av blandingen av tre vandige eller vandige alkoholfortynninger av den primære matriksløsningen (moderessens) av antistoffer fortynnet henholdsvis 100 12 ,100 30 og 100 200 ganger, som er ekvivalente med centesimale homøopatiske fortynninger Cl2, C30 og C200 eller blandingen av tre vandige eller vandige alkoholfortynninger av den primære matriksløsningen (moderessens) av antistoffer fortynnet henholdsvis 100 ,100 og 100 ganger, som er ekvivalent til centesimale homøopatiske fortynninger Cl2, C30 og C50. Eksempler på hvordan man kan oppnå den ønskede effekten er også for eksempel tilveiebrakt i U.S. patentnr. 7 229 648 og 4 311 897, som er innført heri med referanse for det ønskede formålet. Fremgangsmåten egnet for den «aktiverte-potenserte» formen av antistoffene beskrevet heri er beskrevet i mer detalj nedenfor.

Det har vært betydelige kontroverser med hensyn til homøopatisk behandling av humane pasienter. Mens den foreliggende oppfinnelsen bygger på aksepterte, homøopatiske prosesser for å oppnå «aktivert-potensert» form for antistoffer er den ikke kun avhengig av homøopati hos humane individer for bevis på aktivitet. Det har overraskende blitt oppdaget av oppfinneren av den foreliggende søknaden og i stor grad vist at de aksepterte farmakologiske modellene, at løsningsmidlet som til syvende og sist er oppnådd fra etterfølgende multiple fortynninger fra en utgangsmolekylær form av et antistoff, definitivt har aktivitet uavhengig av tilstedeværelsen av sporene av den molekylære formen av antistoffet i målfortynningen. Den «aktiverte-potenserte» formen av antistoffet tilveiebrakt heri er testet med hensyn til biologisk aktivitet i godt aksepterte farmakologiske modeller for aktivitet, enten i egnede in v/Yrø-forsøk, eller in vivo i egnede dyremodeller. Forsøkene tilveiebrakt lenger nedenfor tilveiebringer bevis på biologisk aktivitet i slike modeller. Humane, kliniske studier tilveiebringer også bevis på at den observerte aktiviteten i dyremodellen er godt overført til human behandling. Humane studier har også tilveiebrakt bevis på tilgjengelighet av de «aktiverte potenserte» formene beskrevet heri for å behandle spesifikke humane sykdommer eller forstyrrelser godt akseptert som patologiske tilstander i den medisinske vitenskapen.

Den «aktiverte-potenserte»-formen av antistoffet omfatter også kun løsninger eller faste preparater med biologisk aktivitet som ikke kan forklares ved tilstedeværelsen av den molekylære formen av antistoffet som er igjen fra den initielle utgangsløsningen. Med andre ord, mens det kan vurderes at den «aktiverte-potenserte» formen av antistoffet kan inneholde spor av den initielle molekylære formen av antistoffet, kan ikke en fagmann på området tilskrive den observerte biologiske aktiviteten i de aksepterte, farmakologiske modellene til den gjenværende molekylære formen av antistoffet enhver grad av plausibilitet som følger av de ekstremt lave konsentrasjonene av den molekylære formen av antistoffet som er igjen etter de etterfølgende fortynningene. Ettersom oppfinnelsen ikke er begrenset til noen spesifikk teori, kan den biologiske aktiviteten til den «aktiverte-potenserte» formen av antistoffene ifølge den foreliggende oppfinnelsen ikke tilskrives den initielle molekylære formen av antistoffet. Den «aktiverte-potenserte» formen av antistoffet foretrekkes i vandig eller fast form hvorved konsentrasjonen av den molekylære formen av antistoffet er under grensen for påvisning ved hjelp av de aksepterte, analytiske teknikkene, slik som kapillær elektroforese og høyytelsesvæskekromatografi. Særlig foretrukket er den «aktiverte-potenserte» formen av antistoffet i flytende eller fast form hvorved konsentrasjonen av den molekylære formen av antistoffet er under Avogadros tallet. Ved farmakologien til molekylære former av terapeutiske stoffer, er det vanlig praksis å lage en doseresponskurve hvorved nivået av farmakologisk respons er plottet mot konsentrasjonen av det aktive medikamentet administrert til individet eller testet in vitro. Det minimale nivået av medikament som gir noen påvisbar respons er kjent som en terskeldose. Det er spesifikt vurdert og foretrukket at den «aktiverte-potenserte»-formen av antistoffene inneholder molekylært antistoff, dersom noe, i en konsentrasjon under terskeldosen for den molekylære formen av antistoffet i den angitte, biologiske modellen.

Kombinasjonen av farmasøytisk sammensetning i overensstemmelse med dette aspektet ved oppfinnelsen kan være i flytende eller fast form. Hver av de aktiverte, potenserte formene av antistoffene inkludert i den farmasøytiske sammensetningen er fremstilt fra en initiell molekylær form av antistoffet via en fremgangsmåte akseptert innen den homøopatiske teknikken. Utgangsantistoffene kan være monoklonale eller polyklonale antistoffer fremstilt i overensstemmelse med kjente prosesser, for eksempel som beskrevet i immunoteknikker, G. Frimel, M., "Meditsyna", 1987, s. 9-33; "Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after" av Laffly E., Sodoyer R. - 2005 - Vol. 14. - N 1-2. s. 33-55, begge innført med referanse heri.

Monoklonale antistoffer kan oppnås, for eksempel ved hjelp av hybridom-teknologi. Det initielle trinnet i prosessen inkluderer immunisering basert på allerede utviklede prinsipper med hensyn til polyklonal antiserumfremstilling. Ytterligere arbeidstrinn involverer fremstillingen av hybridceller som genererer kloner av antistoffer med identisk spesifisitet. Deres separate isolering utføres ved anvendelse av de samme fremgangsmåtene som med tilfellet av polyklonal antiserumfremstilling.

Polyklonale antistoffer kan oppnås via aktiv immunisering av dyr. For dette formålet mottar for eksempel egnede dyr (feks. kaniner) en serie injeksjoner av det egnede antigenet, for eksempel NO-syntase. Dyrenes immunsystem genererer tilsvarende antistoffer, som innsamles fra dyrene på kjent måte. Denne prosedyren muliggjør fremstilling av et monospesifikt antistoffrikt serum.

Hvis ønskelig, kan serumholdige antistoffer renses, for eksempel ved anvendelse av affinitetskromatografi, fraksjonering ved saltutfelling eller ionebytte-kromatografi. Det resulterende rensede antistoffanrikede serumet kan anvendes som et utgangsmateriale for fremstillingen av den aktiverte-potenserte formen av antistoffene. Den foretrukne konsentrasjonen av den resulterende initielle løsningen av antistoffet i løsningsmidlet, fortrinnsvis vann eller en vann-etylalkoholblanding, varierer fra omtrent 0,5 til omtrent 5,0 mg/ml.

Den foretrukne prosedyren for fremstilling av hver komponent i kombinasjons-medikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelsen er anvendelsen av blandingen av tre vandige alkoholfortynninger av den primære matriksløsningen av antistoffer fortynnet henholdsvis 100 12 ,100 30 og 100 50 ganger, som er ekvivalent med centesimale homøopatiske fortynninger Cl2, C30 og C50 eller fortynnet henholdsvis 100 12 , 100 30og 100<200>ganger, som er ekvivalent med centesimale homøopatiske fortynninger Cl2, C30 og C200. For å fremstille en fast doseringsform behandles en fast bærer med den ønskede fortynningen oppnådd via den homøopatiske prosessen. For å oppnå en fast enhetsdoseringsform av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen impregneres bærermassen med hver av fortynningene. Begge impregneringsgradene er egnet for å fremstille den ønskede doseringsformen av kombinasjonen.

I en foretrukket utførelsesform er utgangsmaterialet for fremstillingen av den aktiverte-potenserte formen som omfatter kombinasjonen ifølge oppfinnelsen et polyklonalt antistoff med dyreopprinnelsen mot det tilsvarende antigenet, dvs. NO-syntase og endogent biologisk molekyl. For å oppnå den aktiverte-potenserte formen av polyklonale antistoffer mot NO-syntase, kan det ønskede antigenet injiseres i form av immunogen inn i et laboratoriefyr, fortrinnsvis kaniner. Polyklonale antistoffer mot NO-syntase kan oppnås ved anvendelse av helmolekyl av bovin NO-syntase med den følgende sekvensen:

For å oppnå polyklonale antistoffer mot NO-syntase er det også mulig å anvende det hele molekylet av NO-syntase ved den følgende sekvensen:

For å oppnå polyklonale antistoffer mot NO-syntase er det også mulig å anvende et fragment av NO-syntase, som for eksempel er valgt fra de følgende sekvensene:

Den eksempelvis prosedyren for fremstillingen av de utgangspolyklonale antistoffene mot NO-syntase kan beskrives som følger. 17-9 dager før blodprøve-takningen gis 1-3 intravenøse injeksjoner av det ønskede antigenet til kaninene for å øke nivået av polyklonale antistoffer i kaninens blodstrøm. Etter immunisering tas det blodprøver for å teste antistoffnivået. Vanligvis oppnås maksimumsnivået av immunreaksjon på det løselige antigenet i løpet av 40 til 60 dager etter den første injeksjonen av antigenet. Etter avslutning av den første immuniseringssyklusen har kaninene en rehabiliteringsperiode på 30 dager, hvoretter re-immuniseringen utføres med ytterligere 1-3 intravenøse injeksjoner.

For å oppnå antiserum som inneholder de ønskede antistoffene samles blod fra de immuniserte kaninene og plasseres i et 50 ml sentrifugerør. Dannet koagulert produkt på rørsidene fjernes med en trespatel og en stav plasseres i det koagulerte materialet i rørets senter. Blodet settes så i et kjøleskap over natten ved en temperatur på ca. 40 °C. Den etterfølgende dagen fjernes det koagulerte materialet på spatelen og den gjenværende væsken sentrifugeres i 10 min. ved 13 000 rotasjoner per minutt. Supernatantvæsken er molantiserumet. Det oppnådde antiserumet er vanligvis gult. 20 % NaN3(vektkonsentrasjon) tilsettes til antiserumet til en endelig konsentrasjon på 0,02 % og lagres før anvendelse i frossen tilstand ved en temperatur på -20 °C eller uten NaN3ved en temperatur på -70 °C. For å separere målantistoffene til 8-interferon fra antiserumet er den følgende fast-fase-absorpsjonssekvensen egnet: 10 ml antiserum fra kaniner fortynnes to ganger med 0,15 M NaCl hvoretter 6,26 g Na2SC>4 tilsettes, blandes og inkuberes i 12-16 timer ved 4 °C. Bunnfallet fjernes ved hjelp av sentrifugering, fortynnes i 10 ml fosfatbuffer og dialyseres mot den samme bufferen i løpet av én natt ved omgivelsestemperatur. Etter at bunnfallet er fjernet tilsettes løsningen til en DEAE-cellulosekolonne balansert med fosfatbuffer. Antistoffraksjonen bestemmes ved å måle den optiske tettheten av eluatet ved 280 nm.

De isolerte urene antistoffene renses ved anvendelse av affinitetskromatografi-fremgangsmåten ved å binde de oppnådde antistoffene til NO-syntase lokalisert på den uløselige matriksen i kromatografimediet, med etterfølgende eluering med konsentrerte vandige saltløsninger.

Den resulterende bufferløsningen anvendes som den initielle oppløsningen for den homøopatiske fortynningsprosessen anvendt for å fremstille den aktiverte-potenserte formen av antistoffene. Den foretrukne konsentrasjonen av den initielle matriksløsningen av de antigenrensede polyklonale kaninantistoffene mot NO-syntase er 0,5 til 5,0 mg/ml, fortrinnsvis 2,0 til 3,0 mg/ml.

De polyklonale antistoffene mot endogent biologisk molekyl kan også oppnås ved hjelp av liknende fremgangsmåter som fremgangsmåten beskrevet for endotelial NO-syntaseantistoffer ved anvendelse av en adjuvans.

Den resulterende bufferløsningen anvendes som den initielle løsningen for den homøopatiske fortynningsprosessen anvendt for å fremstille den aktiverte, potenserte formen av antistoffene.

Den aktiverte-potenserte formen av hver komponent av kombinasjonen kan fremstilles fra en initiell oppløsning ved hjelp av homøopatisk potensering, fortrinnsvis ved anvendelse av fremgangsmåten med proporsjonal konsentrasjons-reduksjon ved hjelp av seriell fortynning av 1 del av hver forutgående oppløsning (som begynner med den initielle oppløsningen) i 9 deler (for desimalfortynning), eller i 99 deler (for centesimal fortynning), eller i 999 deler (for millesimal fortynning) av et nøytralt løsningsmiddel, som starter med en konsentrasjon av den initielle oppløsningen av antistoff i løsningsmidlet, fortrinnsvis en vann- eller vann-etylalkoholblanding, i området fra omtrent 0,5 til omtrent 5,0 mg/ml, koblet med ekstern påvirkning. Fortrinnsvis involverer den eksterne påvirkningen multippel vertikal risting (dynamisering) av hver fortynning. Fortrinnsvis anvendes separate beholdere for hver etterfølgende fortynning opp til det ønskede potenseringsnivået, eller fortynningsfaktoren. Denne fremgangsmåten er godt akseptert innen teknikkens stand innen homøopati. Se for eksempel V. Schwabe " Homeopathic medicines", M., 1967, s. 14-29, innført heri med referanse til det angitte formålet.

For, for eksempel å fremstille en 12-centesimal fortynning (angitt Cl2) fortynnes en del av den initielle matriksløsningen av antistoffer mot NO-syntase med en konsentrasjon på 3,0 mg/ml i 99 deler nøytralt vandig- eller vandig-alkoholløsnings-middel (fortrinnsvis 15 % etylalkohol) og ristes så vertikalt mange ganger (10 eller flere) for å danne den 1. centesimale fortynning (angitt som Cl). Den 2. centesimale fortynningen (C2) fremstilles fra den 1. centesimale fortynningen Cl. Denne prosessen repeteres 11 ganger for å fremstille den 12. centesimale fortynningen Cl2. Således representerer den 12. centesimale fortynningen C12 en oppløsning oppnådd ved 12 serielle fortynninger av en del av den initielle matriksløsningen av antistoffer med konsentrasjonen på 3,0 mg/ml i 99 deler av et nøytralt løsningsmiddel i forskjellige beholdere, som er ekvivalente med den centesimale homøopatiske fortynningen Cl2. Liknende prosedyrer med den relevante fortynningsfaktoren utføres for å oppnå de ønskede fortynningene. De intermediære fortynningene kan testes i en ønsket biologisk modell for å sjekke aktivitet. De foretrukne aktiverte potenserte formene for antistoffer omfattende kombinasjonen ifølge oppfinnelsen er C12, C30 og C200-fortynninger for hver aktiverte-potenserte form. Ved anvendelse av blandingen av forskjellige homøopatiske fortynninger (primært centesimal) av den aktive sammensetningen i form av biologisk aktiv væskekomponent, fremstilles hver komponent av sammensetningen (f.eks. Cl2, C30, C50, C200) separat ifølge den ovenfor beskrevne prosedyren inntil den nest siste fortynningen er oppnådd (f.eks. henholdsvis Cl 1, C29 og Cl99), og deretter tilsettes en del av hver komponent til en beholder ifølge blandingssammensetningen og blandes med den krevede mengden av løsningsmidlet (feks. med 97 deler for centesimal fortynning).

Det er mulig å anvende det aktive stoffet som blanding for ulike homøopatiske fortynninger, f.eks. desimal og/eller centesimal (D20, C30, C100 eller C12, C30, C50 eller Cl2, C30, C200, etc), er virkningsgraden som er bestemt eksperimentell ved testing av fortynningen i en egnet biologisk modell, for eksempel i modeller beskrevet i eksemplene heri.

I tilfellet med potensering og konsentrasjonsreduksjon kan den vertikale ristingen substitueres med ekstern eksponering for ultralyd, elektromagnetisk felt eller enhver liknende ekstern innvirkningsprosedyre akseptert innen teknikkens stand innen homøopati.

Den faste enhetsdoseringsformen for den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å anvende en impregnering av en fast, farmasøytisk akseptabel bærer med blandingen av den aktiverte, potenserte formen, vandig- eller vandig-alkoholløsninger av aktive komponenter som blandes, primært i et 1:1 forhold og anvendes i flytende doseringsform. Alternativt kan bæreren impregneres etterfølgende med hver påkrevde fortynning.

Den farmasøytiske sammensetningen i den faste doseringsformen fremstilles fortrinnsvis fra granuler av den farmasøytisk akseptable bæreren som tidligere ble mettet med vandige eller vandig-alkoholholdige fortynninger av den aktiverte, potenserte formen av antistoffer. Den faste doseringsformen kan være enhver form kjent innen farmasøytisk teknikk, deriblant en tablett, en kapsel, en sugetablett og andre. Som en inaktiv, farmasøytisk ingrediens kan man anvende glukose, sukrose, maltose, amylum, isomaltose, isomalt og andre mono- oligo- og polysakkarider anvendt ved fremstilling av farmasøytiske sammensetninger så vel som teknologiske blandinger av de ovennevnte inaktive farmasøytiske bestanddelene med andre farmasøytisk akseptable eksipienter, for eksempel isomalt, krysspovidon, natrium-syklamat, natriumsakkarin, vannfri sitronsyre, etc), inkludert smøremidler, dis-integranter, bindemidler og fargestoffer. De foretrukne bærerne er laktose og isomalt. Den farmasøytiske doseringsformen kan videre inkludere standard farmasøytiske eksipienter, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat og sitronsyre.

Eksempelet med fremstilling av den faste enhetsdoseringsformen er angitt nedenfor. For å fremstille den faste orale formen impregneres 100-300 um granuler av laktose med vandige eller vandig-alkoholiske oppløsninger av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot histamin, aktivert-potensert form av antistoffer mot NO-syntase og den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot et endogent, biologisk molekyl i forholdet på 1 kg antistoffløsning mot 5 eller 10 kg laktose (1:5 til 1:10). For å bevirke impregneringen eksponeres laktosegranulene for metningsvanning i den fluidiserte kokende sengen i et kokende senganlegg (f.eks. "Huttlin Pilotlab" av Huttlin GmbH) med etterfølgende tørking via oppvarmet luftstrøm ved en temperatur under 40 °C. Den estimerte mengden av de tørkede granulene (10 til 34 vektdeler) mettet med den aktiverte-potenserte formen av antistoffer plasseres i blanderen og blandes med 25 til 45 vektdeler av «ikke-mettet» ren laktose (anvendt for formålene med kostreduksjon og forenkling og akselerasjon av den teknologiske prosessen uten å redusere behandlingseffektiviteten), sammen med 0,1 til 1 vektdeler magnesiumstearat og 3 til 10 vektdeler mikrokrystallinsk cellulose. Den oppnådde tablettmassen blandes enhetlig og tabletteres ved hjelp av direkte tørrpressing (f.eks. i en Korsch - XL 400 tablettpresse) for å danne runde piller på 150 til 500 mg, fortrinnsvis 300 mg. Etter tablettering oppnås 300 mg piller som er mettet med vandig-alkoholoppløsning (3,0-6,0 mg/pille) av kombinasjonen av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer. Hver komponent av kombinasjonen anvendt for å impregnere bæreren er i form av en blanding av centesimale, homøopatiske fortynninger, fortrinnsvis Cl2, C30 og C200.

Mens oppfinnelsen ikke er begrenset til noen spesifikk teori, antas det at den aktiverte-potenserte formen av antistoffene beskrevet heri ikke inneholder den molekylære formen av antistoffet i en mengde som er tilstrekkelig til å ha biologisk aktivitet tilskrevet en slik molekylær form. Den biologiske aktiviteten til kombinasjons-medikamentet (kombinasjon farmasøytisk sammensetning) ifølge oppfinnelsen er rikt beskrevet i de etterfølgende eksemplene.

For formålet med behandling administreres fortrinnsvis kombinasjonen ifølge oppfinnelsen fra én gang daglig til fire ganger daglig, fortrinnsvis to ganger daglig, hver administrering inkluderer én eller to kombinasjonsenhetsdoseringsformer.

Oppfinnelsen er videre illustrert med referanse til de vedlagte ikke-begrensende eksemplene.

EKSEMPLER

Eksempel 1.

Studie av effekt av en kompleks fremstilling inneholdende ultra-lave doser (ULD) av aktiverte-potenserte former av polyklonale affinitetsrensede kaninantistoffer mot hjernespesifikt protein S-100 (anti-SlOO) og endotelial NO-syntase (anti-eNOS), oppnådd ved superfortynning av initiell matriksløsning (konsentrasjon: 2,5 mg/ml)

(100 12 ,100 30 ,100 200 ganger), ekvivalent med en blanding av centesimale homøopatiske fortynninger C12, C30, C200 (forhold: 1:1) (ULD av anti-SlOO+anti-eNOS), såvel som dets komponenter - aktivert-potenserte former av polyklonale affinitetsrensede kaninantistoffer mot ultra-lave doser (ULD) av hjernespesifikt protein S-100(anti-S100), renset på antigen, oppnådd ved hjelp av superfortynning av initiell matriks-løsning (100 12 ,100 30 ,100 200 ganger, ekvivalent med en blanding av centesimal homøopatisk fortynning Cl2, C30, C200 og aktivert-potensert form av polyklonale kaninantistoffer mot ultra-lave doser av endotelial NO-syntase (ULD av anti-eNOS), oppnådd ved hjelp av superfortynning av initiell matriksløsning (100 12 ,100 30 ,100200 ganger), ekvivalent med en blanding av centesimal homøopatisk fortynning Cl2, C30,

C200 in vitro ved binding av standard ligand [ H]pentazocin mot human rekombinant al-reseptor, ble evaluert ved anvendelse av radioligandfremgangsmåte. Potensert destillert vann (blandet av homøopatiske fortynninger C12+C30+C200) ble anvendt som testpreparatkontroll.

Sigma-1 (al) reseptor - en intracellulær type som er lokalisert i cellene i sentralnervesystemet, cellene i de fleste perifere vevene og immunkomponentceller. Reseptorene viser en unik evne til å translokeres som forårsakes av mange psykotrope medikamenter. Dynamikken til sigma-1-reseptorene er direkte knyttet til ulike påvirkninger som utføres av preparater som virker på sigma-1-reseptorene. Disse virkningene inkluderer reguleringen av aktivitetskanaler, ekocytose, signaloverføring, ombygning av plasmamembranen (dannelse av flåter) og lipidtransport/metabolisme. Alt dette kan bidra til plastisiteten av nevroner i hjernen. Det tyder på at sigma-1-reseptorene har en modulerende virkning på alle hoved-nevromediatorsystemene: noradrenerge, serotonerge, dopaminerge og kolinerge systemer og NMDA-justerbare glutamateffekter. Sigma-1-reseptor spiller en viktig rolle i patofysiologien av nevrodegenerative sykdommer (f.eks. Alzheimers sykdom, Parkinson), psykiatriske og affektive forstyrrelser og slag; og den kan også ta del i prosessene med læring og hukommelse. I denne sammenhengen tyder evnen til medikamentene å influere effektiviteten av interaksjon av ligander med sigma-1-reseptorer på tilstedeværelsen av nevrobeskyttende, anti-iskemiske, anksiolytiske, antidepressive og anti-asteniske komponenter i spekteret av dens farmakologiske aktivitet som tillater vurderingen av disse medikamentene som effektive preparater, særlig for behandling av cerebrovaskulære sykdommer.

Under testen (for å måle total binding) ble 20 ul av komplekspreparat med ULD av anti-SlOO+anti-eNOS eller 10 ul ULD av AB til Sl00 eller 10 ul ULD av AB til NOS overført i inkubasjonsmediet. Således var mengden ULD av anti-SlOO+anti-eNOS overført til testbassenget under testing av komplekspreparatet identisk med den til ULD av AB til Sl00 og ULD av AB til NOS testet som monopreparater, som tillater sammemikning av effektiviteten til preparatet mot dets separate komponenter. 20 ul og 10 ul potensert vann ble overført til inkubasjonsmediet.

Videre ble 160 ul (omtrent 200 ug protein) av Jurkat-cellelinjemembranhomo-genat (human leukemisk T-lymfocyttlinje) og til slutt 20 ul tritiummerket radioligand [ HJpentazocin (15 nm) overført.

For å måle ikke-spesifikk binding ble 20 ul av ikke-merket ligand-haloperidol (10 uM) overført til inkubasjonsmediet i stedet for preparatene eller potensert vann.

Radioaktivitet ble målt ved anvendelse av et scintillometer (Topcount, Packard) og scintillasjonsblandet (Microscint 0, Packard) etter inkubasjonen i løpet av 120 minutter ved 22 °C i 50 mM Tris-HCl buffer (pH = 7,4) og filtrering ved anvendelse av glassfiberfiltere (GF/B, Packard). Spesifikk binding (under testen eller kontroll) ble beregnet som en forskjell mellom total (under testen eller kontroll) og ikke-spesifikk binding.

Resultatene er vist i form av prosent av spesifikk bmdingsinhibering i kontroll (destillert vann ble anvendt som kontroll) (tabell 1).

Resultatene viser inhibering over 50 % som representerer signifikante virkninger av de testede forbindelsene; inhibering fra 25 % til 50 % bekrefter milde til moderate virkninger; inhibering mindre enn 25 % er ansett å være insignifikant virkning av den testede forbindelsen og er innenfor bakgrunnsnivået.

Betingelsene i denne testmodellen viste derfor at komplekspreparatet av ULD av anti-SlOO+anti-eNOS er mer virksomt enn dets separate komponenter (ULD av anti-S100 og ULD av anti-eNOS) på inhibering av binding av standardradioligand [ H]pentazocin til human rekombinant ol-reseptor; ULD av anti-SlOO, overført i testbassenget, det vil si 10 ul, inhiberte bindingen av standard radioligand [3H]penta-zocin til human rekombinant al-reseptor, men effektintensiteten er innenfor den til kompleks-preparatet med ULD av anti-SlOO+anti-eNOS; ULD av anti-eNOS, overført til test-bassenget, det vil si 10 ul, hadde ingen effekt på bindingen av standard radioligand [3H]pentazocin til human rekombinant al-reseptor; potensert vann, overført til testbassenget, det vil si 10 ul eller 20 ul, hadde ingen effekt på bindingen av standard radioligand [3H]pentazocin til human rekombinant al-reseptor.

Eksempel 2.

Alzheimers sykdom (AD) er en nevrodegenerativ sykdom som kjennetegnes ved reduksjon i kognitive funksjoner, hukommelsesforrringelse, forvirret bevissthet og følelsesmessige endringer. Selv om hovedårsaken til denne sykdomstilstanden i dag er fordelt som akkumulering av P-amyloid som fører til dannelsen av P-amyloide plakk og nevrofibrillære floker i hjernevev; er AD også forbundet med en mangel i det kolinerge systemet. Dette er grunnlaget for den mest vanlige måten å modellere AD i dyr ved hjelp av en antagonist i det kolinergiske systemet til skopolamin. Injeksjon av skopolamin til forsøksdyrene (vanligvis rotter eller mus) avbryter muligheten til å lære og fører til forringelse av hukommelsen.

Ulike fremgangsmåter ble anvendt for å vurdere kognitive funksjoner til rotter og mus, deriblant Morris vannlabyrint. Essen i denne testen er at dyrene frigjøres inn i en beholder med grumsete vann fra ulike punkter og tvinges til å se etter en gjemt, fiksert plattform. Fordelen med denne fremgangsmåten er at den tillater granskeren å måle prosessen ved trening av dyr (dannelsen av ideer om den romlige oppstillingen til plattformen uavhengig av hvor dyret ble plassert i vannet) for å vurdere hukommelses-styrken (for dette er testen utført når plattformen er fjernet).

Effektiviteten hos rotter med skopolaminamnesi av kombinasjonsfarmasøy-tikumssammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen inneholdende aktiverte-potenserte former av polyklonal affinitet renset på antigen av kaninhjernespesifikke proteiner S-100 (anti-SlOO) og for endotele NO-synteser (anti-eNOS) i ultra-lave doser (ULD) oppnådd ved superfortynning av lagerbruksløsning (med konsentrasjon på

2,5 mg/ml) i 100 12 ,100 30 ,100 200 ganger, ekvivalent med centesimale homøopatiske fortynninger C12, C30, C200 (ULD anti-S100 + anti-eNOS) studeres.

I en studie av effektiviteten til medikamentet ULD anti-S100 + anti-eNOS hos rotter med skopolaminamnesi (en modell for Alzheimers sykdom) ble 48 hannrotter av Rj: Wistar (Han) linje (vekt 180-280 g) anvendt. I løpet av 4 dager ble rottene injisert subdermalt med normal saltløsning (n = 12, intakt) eller skopolamin i dose på

0,5 mg/kg (n = 36) (skopolaminindusert amnesi). Rotter med skopolaminindusert amnesi ble inndelt i tre grupper og administrert med destillert vann (7,5 ml/kg, n = 12, kontrollgruppe 1) eller ULD anti-S100 (7,5 ml/kg, n = 12, gruppe 2) eller ULD anti-

Sl00 + anti-eNOS (7,5 ml / kg, n = 12, gruppe 3) intragastrisk i 9 dager (4 dager før injeksjonen av skopolamin, 4 dager mot bakgrunnen av skopolamin og 1 dag etter den siste skopolamininjeksjonen).

Treningsseksjonen i Morris-vannlabyrinten ble utført i løpet av 4 dager med skopolamininjeksjonen i løpet av 60 minutter etter administrering av testede medikamenter og 30 minutter etter administrering av skopolamin (4 etterfølgende tester med intervall på 60 sekunder). Morris' labyrint er et rundt reservoar (diameter - 150 cm, høyde - 45 cm) fylt med 30 cm vann (26-28 °C). 18 cm fra kanten av beholderen var det en gjemt plattform (diameter - 15 cm) 1,5 cm under vannivået. Grumsete vann utført ved tilsetning av et ikke-toksisk fargestoff (f.eks. melkepulver) gjorde plattformen usynlig. For hver test ble dyret plassert i en labyrint i én av de initielle punktene med den samme avstanden fra den skjulte plattformen og dyrene ble tillatt å finne plattformen. Dersom dyret ikke kunne finne plattformen i løpet av 120 sekunder ble dyret satt på plattformen og etterlatt der i 60 sekunder og testen ble startet på nytt. Under de fire testene i tilfeldig rekkefølge begynte dyrene å gå gjennom labyrinten to ganger fra hvert utgangspunkt. Testene ble tatt opp på videoteip for på avstand å analysere løsning for søk etter plattformen i hvert forsøk og latensperioden for søking etter plattformen. På dag 5 ble testen utført: plattformen ble fjernet fra labyrinten og rottene kunne svømme fritt i 60 sekunder. Tiden brukt i området plattformen pleide å stå ble beregnet.

Administreringen av skopolamin forverret signifikant evnen dyrene hadde til å lære. I kontrollgruppen økte tiden dyrene brukte på å søke etter plattformer og avstanden som dyrene svømte for å søke etter å søke etter plattformen signifikant (tabell 2, 3). Testen viser at hukommelsen til dyrene i kontrollgruppen ble verre: dyrene i denne gruppen brukte mindre tid på stedet der plattformen pleide å være lokalisert enn intakte dyr (tabell 4). Administreringen av ULD anti-SlOO førte ikke til forbedring i de studerte parameterne (tabell 2, 3, 4). Administreringen av ULD anti-S100 + anti-eNOS førte til noe forbedring i læring som resulterte i en avkortning av latenstiden med hensyn til plattformsøketiden (tabell 2) og dekket distanse (tabell 3) innen 4 dager med trening og en forbedring av hukommelsen som er gjengitt i økning i tiden brukt på stedet der plattformen pleide å være lokalisert (tabell 4).

I Alzheimers sykdomsmodellen var administreringen av kompleks ULD anti-S100 + anti-eNOS mer effektiv sammenliknet med administrering av ULD anti-SlOO og vehikkel.

Eksempel 3.

Det prekliniske forsøket studerte de ultra-lave dosene (ULD) av aktiverte-potenserte former av polyklonale affinitetsrensede kaninantistoffer mot hjerne-spesifikt protein S-100 (anti-SlOO) renset på antigen og endotelial NO-syntase (anti-eNOS), oppnådd ved superfortynning av initiell matriksløsning (konsentrasjon: 2,5 mg/ml) (100 12 ,100 30 ,100 200 ganger), ekvivalent med en blanding av centesimale homøopatiske fortynninger Cl2, C30, C200 (forhold: 1:1) (ULD anti-SlOO+anti-eNOS) ved behandling av iskemisk slag forårsaket av prefrontal cerebrokortikal fototrombose hos rotter.

Akutt cerebrovaskulær sykdom (hjerneslag) rangeres på tredjeplass blant dødelige årsaker i utviklede land og er en av hovedårsakene for funksjonshemming hos mennesker ( Gusev E. I., 2003; Janardhan V., Qureshi A. I., 2004).

Den foto-induserte trombosemodellen oppfyller neste alle kravene til forsøksmodellen med fokal, cerebral iskemi. Fremgangsmåten utviklet av Watson { Watson B. et al, 1985) er basert på virkningen av lys med bølgelengde 560 nm på fotosensitivt bengalrosepigment introdusert inn i blodstrømmen. Aktive oksygenformer dannes og forårsaker økning i adhesjon av endotelceller og blodplater og dannelse av koagulat som lukker vaskulære hulrom. Fremgangsmåten med induksjon av iskemisk hjerneskade ved anvendelse av foto-indusert trombose er teknisk enkel og ligger nært opp til kliniske former av iskemiske hjerneslag. En stor fordel ved denne modellen er at den er ikke-invasiv, dvs. at den ikke krever kraniotomi og reproduserer derfor mer nøyaktige kliniske bilder av cerebral trombose.

37 Wistar-hannrotter (vekt: 150-180 g; alder: 2-3 måneder) ble inkludert i studien av aktiviteten av ULD anti-SlOO+anti-eNOS hos rotter med iskemisk slag forårsaket av prefrontal cerebrokortikal fototrombose. Bilateral fokal iskemisk skade i prefrontal cerebral korteks hos rotter ble indusert ved anvendelse av den fotokjemiske trombose-fremgangsmåten til Watson { Watson B. D. et al, 1985) som modifisert av I.V. Viktorov ( Romanova G. A. et al, 1998). Bengalrose (3 % oppløsning) ble injisert i jugularvenen til bedøvede rotter (n=37) (bedøvelse: kloralhydrat 300 mg/kg, intra-peritonealt). Ved å anvende en fiberoptisk bunt (3 cm i diameter) ble lysstrømmen fra en halogenlampe (24 V, 250 W) overført til skalleoverflaten over den frontale korteksen på venstre og høyre cerebrale hemisfærer for å indusere fototrombose. Sham-opererte rotter (n=6) ble utsatt for den samme prosedyren bortsett fra administrering av bengalrose og eksponering for halogenlampelys. Den intakte gruppen inkluderte 6 rotter.

Fem dager før og 9 dager etter slaginduksjon ble de følgende preparatene administrert til rotter med fototrombose: destillert vann (kontrollfototrombose, 5 ml/kg daglig, n=12), ULD anti-SlOO (5 ml/kg daglig, n=7) eller ULD anti-SlOO+anti-eNOS (5 ml/kg daglig, n=6). På dag 8 etter operasjonen (eller shamoperasjon) ble kondisjonert passiv unngåelsesrefleks (CPAR)-test utført for å vurdere læringskapasiteten og hukommelsen hos rotter. Rottene ble plassert i en enhet bestående av belyst område og tilkoblet mørkt kammer, der dyrene ble eksponert for elektrisk fotsjokk på 0,45 mA ettersom det vanligvis foretrukne mørke kammeret ble farlig. Utvikling av kondisjonert passiv unngåelsesrefleks ble testet den neste dagen. Da ble rottene plassert i det belyste kammeret. Latensperioden i den første inngangen i det mørke kammeret ble registrert. Dersom en rotte unngikk det mørke kammeret over en lengre periode, ble det konkludert med at denne husket faren (elektrisk sjokk). Jo lenger latensperiode for inngang i det mørke kammeret, jo bedre hukommelse.

Volumet av slagslesjonen ble morfologisk vurdert i en del av rottene i eksperimentelle grupper på dag 9.

I kontrollrottene forårsaket fototrombose dannelse av et stort slagområde og førte derfor til svekkelse av hukommelsen: CPAR-reproduksjon ble forverret med 9,6 % sammenliknet med intakte rotter og 22,9 % sammenliknet med sham-opererte (tabell 5). Administrering av ULD anti-SlOO reduserte slagvolumet med 42,2 % og forbedret hukommelsen med 1,40 % sammenliknet med kontroll-fototrombosegruppen. Administrering av ULD anti-SlOO+anti-eNOS var mer effektiv: slagvolumet ble redusert med 44,0 % og kondisjonert refleksreproduksjon med 33,4 % sammenliknet med kontroll-fototrombosegruppen.

Derfor var administreringen av den komplekse fremstillingen av ULD anti-S100 + anti-eNOS mer effektiv enn monokomponentpreparat av ULD anti-SlOO.

Eksempel 4.

Studie av kombinasjonen av «aktiverte» potenserte former av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptoren, i en blanding av homøopatiske fortynninger på Cl2, C30, C200, med den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase i en blanding av homøopatiske fortynninger på C12, C30, C200 i SHR-rotter i en modell med hypertensjon.

Kombinasjonen av den «aktiverte» potenserte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptoren, i en blanding av homøopatiske

fortynninger på Cl2, C30, C200 og den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase i en blanding av homøopatiske fortynninger på Cl2, C30, C200, ble undersøkt, i løst form, i SHR-rottehypertensjonsmodellen. Undersøkelser ble utført på 40 SHR-linjehannrotter (vekt 350±50 g, alder 4,5-5 måneder) med hypertensjon, som var delt inn i 4 grupper med 10 dyr i hver gruppe.

I 28 dager ble dyrene behandlet som følger. Gruppe 1 - 2,5 ml/kg av den potenserte-aktiverte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment ATI av human angiotensin II-reseptor (en blanding av vandige fortynninger Cl2, C30, C200) i kombinasjon med 2,5 ml/kg destillert vann, gruppe 2 - 2,5 ml/kg av den potenserte aktiverte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase (en blanding av vandige fortynninger Cl2, C30, C200) i kombinasjon med 2,5 ml/kg destillert vann, gruppe 3 - 5 ml/kg av kombinasjonen av farmasøytisk sammensetning (en blanding av vandige fortynninger Cl2, C30, C200 for hver komponent) og gruppe 4-5 ml/kg destillert vann.

Systolisk blodtrykk (SBP) for våkne rotter ble målt med hjelp av en indirekte fremgangsmåte i halearterien (ved anvendelse av en mansjett) én gang per uke og 9 timer etter den siste administreringen av medisinene.

Alle testede bestanddeler viste hypotensiv effekt (p<0,05): den 28. dagen var det systoliske blodtrykket (SBD) redusert sammenliknet med det initielle nivået i gruppe 1 med - 20,6 %; i gruppe 2 med 14,4 %; i gruppe 3 med 27,6 %. I kontrollgruppen 4 var SBD-forandringene 1,6 % sammenliknet med de inndelingsvise verdiene. Resultatene viste en klart synergistisk hypotensiv virkning av den kombinasj onsfarmasøytiske sammensetningen.

Eksempel 5.

Studie av kombinasjonen av de aktivert-potenserte formene for antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptor, i en blanding av homøopatiske fortynninger på Cl2, C30, C200, med den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase, i en blanding av homøopatiske fortynninger på Cl2, C30, C200 i NISAG-rotter i en modell med hypertensjon.

Kombinasjonen av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptor, i en blanding av homøopatiske fortynninger på Cl2, C30, C200 og den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase i en blanding av homøopatiske fortynninger på Cl2, C30, C200 ble undersøkt i løst form, i NISAG-rottehypertensjonsmodellen. Undersøkelser ble utført på 50 NISAG linjehannrotter (vekt 300 g, alder 4 måneder) med arvelig stipulert stress-sensitiv arteriell hypertensjon, som var delt inn i 5 grupper med 10 dyr i hver.

Dyrene ble gitt oralt, én gang per dag og i 28 dager, de følgende medisin-eringene: gruppe 1 - 2,5 ml/kg av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment ATI av human angiotensin II-reseptor (en blanding av fortynninger Cl2, C30, C200) i kombinasjon med 2,5 ml/kg destillert vann; gruppe 2 - 2,5 ml/kg av den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase (en blanding av fortynninger C12, C30, C200) i kombinasjon med 2,5 ml/kg destillert vann; gruppe 3-5 ml/kg av kombinasjonen av farmasøytisk sammensetning (en blanding av homøopatiske fortynninger Cl2, C30, C200 av hver komponent); gruppe 4-5 ml/kg (10 ml/kg dose) av sammenlikningsmedikamentet (losartan); og gruppe 5-5 ml/kg destillert vann.

To ganger i uken, 2 til 6 timer etter administrering av VSD-antistoffer og losartan, ble systolisk blodtrykk (SBP) målt ved hjelp av en indirekte fremgangsmåte i en halearterie (ved anvendelse av en mansjett). Tabell 6 viser dynamikken av forandringer i systolisk blodtrykk i NISAG-linjerotter, målt ved hjelp av en indirekte fremgangsmåte.

Eksempel 6.

Den eksperimentelle studien undersøkte effektene av antistoffer mot det C-terminale fragmentet på insulinreseptor P-subenhetsaffinitet renset på antigen, i ultra-lav dose, oppnådd ved hjelp av superfortynning av den initielle matriksløsningen 100 12, 100<30>, 100<200>ganger (ULD anti-IR), antistoffer mot endotelial NO-syntaseaffinitet renset på antigen, i ultra-lav dose, oppnådd ved hyperfortynning av den initielle matriks-løsningen 100<12>, 1003<0>, 100<200>(ULD anti-ULD anti-eNOS), såvel som kombinasjonen av ultra-lave doser av antistoffer mot det C-terminale fragmentet på insulinreseptoren P-subenheten og ultra-lav dose av antistoffer mot endotelial NO-syntase (ULD anti-IR + ULD anti-eNOS).

I studien ble 150 Wistar-hannrotter anvendt (vekt i starten på studien: 250-300 g, alder: 3,5-4 måneder). 10 rotter var intakte. Resten ble injisert intravenøst med streptozotocin i en dose på 50 mg/kg (eksperimentell modell for diabetes mellitus). 72 timer etter injeksjon av streptozotocin ble rotter med blodplasmaglukosenivå ikke lavere enn 12 mmol/1 utvalgt, inndelt i 7 grupper (20 rotter i hver), som i løpet av 21 dager ble gitt destillert vann (5 ml/kg/dag, én gang per dag, intragastrisk), insulin® (8 enheter/kg/dag, subkutant), Rosiglitazone® (8 mg/kg/dag, to ganger daglig, intragastrisk), ULD anti-IR (2,5 ml/kg/dag i et volum på 5 ml/kg/dag, en gang daglig, intragastrisk), ULD anti-IR + ULD anti-eNOS (5 ml/kg/dag, en gang daglig, intragastrisk) og også Rosiglitazone® og insulin® sammen eller ULD anti-IR + ULD anti-eNOS og insulin®, ifølge regimene som tilsvarer hvert preparat (som beskrevet ovenfor). Intakte rotter mottok destillert vann i det samme volumet, på dag 7, 14 og 21 etter injeksjon av preparatene i rotter ble blodplasmaglukosenivåer målt fastende med enzymatisk fremgangsmåte (glukoseoksidasefremgangsmåten) ved anvendelse av «glukose FKD»-sett (Russland).

Oral glukosetoleransetest (OGTT) ble utført ved dag 14 av studien (dag 14 etter administrering av preparatet) ifølge standard fremgangsmåte (Du Vigneaud og Karr, 1925). Rottene ble sultet på vann i 18 timer. 60 min før testen ble de så gitt teststoffene. Intakte rotter mottok destillert vann med det samme volumet. Glukose ble administrert per os 50 % vekt/vekt vannglukoseløsning (1 g/kg rottevekt). Serumglukose i blodprøve fra nålevenen ble målt ved anvendelse av "Glucose FKD" sett (OOO "Pharmaceutical and clinical diagnostics, Russia, www.fkd.ru) ved 0, 30, 60, 90, 120 min. Gjennomsnittsområdet under kurven (AUC)-konsentrasjonen av blodglukose over tid ble beregnet.

Injeksjon av streptozotocin førte til en vesentlig økning i blodplasmaglukose i rotter sammenliknet med intakte dyr (18 mmol/1 versus 3,5 mmol/1, p<0,05). IULD-anti-IR-gruppen var glukosenivået på dag 7, 14 og 21 etter injeksjon av preparatet, lavere enn kontrollgruppen med 22-28 % i gjennomsnitt; imidlertid nådde ikke differansene et statistisk signifikant nivå. Kombinasjonen av ULD-anti-IR- og anti-eNOS var mer effektiv; reduksjonen i glukosenivået ved dag 14 og 21 av forsøket var henholdsvis 47 % og 42 % (p < 0,05 versus kontrollen). Referansepreparatet, Rosiglitazone, reduserte også glukosenivået på dag 14 og 21 i forsøket, i tillegg nådde effekten statistisk signifikans kun ved dag 14 i forsøket (36 %, p<0,05 versus kontroll).

Insulin injisert med Vi av den effektive dosen (utvalgt i den preliminære studien) reduserte mest effektivt glukosenivået i alle observasjonsperiodene (ned til nivået for intakt kontroll). (Figur 1). Det tas med i beregningen at korttidsvirkende insulin ble anvendt i studien og blodplasmaglukose ble målt 1 time etter injeksjonen, som også påvirket effekten av den Vi insulindosen på blodglukosenivået. Med denne bakgrunnen var det ikke mulig fullt ut å bestemme hva vkkningen av den kombinerte anvendelsen av insulin og rosiglitazon eller insulin og kompleks ULD-anti-IR + anti-eNOS var.

Glukosetoleransefordeling (reduksjon i glukoseanvendelse i kroppen) er en av de viktigste indikatorene ved diagnostisering og behandling av diabetes mellitus. Hos intakte dyr i den orale glukosetoleransetesten (dag 14 med injeksjon av preparater), økte komplekspreparat ULD anti-IR + ULD anti-eNOS og insulin mest effektivt glukosetoleranse når det ble administrert alene. Rosiglitazon reduserte også området under konsentrasjonen over tidskurven (økt glukosetoleranse); imidlertid var effekten ikke statistisk signifikant versus kontrollgruppen (figur 2).

Eksempel 7.

Den eksperimentelle studien undersøkte virkningene av antistoffer mot det C-terminale fragmentet mot msulinreseptor-P-subermetsaffiniteten renset på antigen, i ultra-lav dose, oppnådd ved superfortynning av initiell matriksløsning 100 12 ,100 30, 100<200>ganger (ULD anti-IR), antistoffer mot endotelial NO-syntase, affinitetsrenset på antigen, i ultra-lav dose, oppnådd ved hyperfortynning av den initielle matriks-løsningen 100<12>, 1003<0>, 100<200>(ULD anti-ULD anti-eNOS), såvel som kombinasjonen av ultra-lave doser av antistoffer mot det C-terminale fragmentet av insulinreseptor subenheten og ultra-lav dose av antistoffer mot endotelial NO-syntase (ULD anti-IR + ULD anti-eNOS).

I studien ble 36 Goto-Kakizaki-hannrotter anvendt (vekt ved begynnelsen av studien 250-280 g, alder 10-12 uker). Rotter i denne linjen erkarakterisert vedspontan utvikling av ikke-insulinavhengig diabetes. Dyrene ble delt inn i 3 grupper (12 rotter i hver) og fikk enten destillert vann (5 ml/kg, én gang daglig, intragastrisk), eller ULD anti-IR (2,5 ml/kg én gang daglig, intragastrisk) eller ULD anti-IR + ULD anti-eNOS (5 ml/kg, én gang daglig, intragastrisk) i 28 dager. Blodplasmaglukosenivået ble målt ved hjelp av en glukoseanalysator (Beckman, Fullerton, California, USA) før på-begynnelse av injeksjon av preparatene og ved dag 4, 8, 12, 16,20, 24, 28 med injeksjon av preparatene. Ved dag 28 ble en glukosetoleransetest utført (glukose p-o-, lg/kg)-

Injeksjon av ULD anti-IR førte til en signifikant (p<0,05) reduksjon i blodplasmaglukosenivået i rotter; anvendelsen av kompleks ULD anti-IR + ULD anti-eNOS var imidlertid mer effektiv (p<0,001 versus kontroll) (figur 3).

Resultatene ble bekreftet ved hjelp av glukosetoleransetestdata utført ved dag 28 etter injeksjon av preparatene (figur 4). Injeksjon av ULD anti-IR førte til en økning i glukosetoleranse (statistisk insignifikant drop med 44 % AUC versus kontroll). På samme tidspunkt var reduksjonen i denne parameteren (AUC) forårsaket av injeksjon av komplekst ULD anti-IR + ULD anti-eNOS 62 % og dette var statistisk signifikant versus kontroll (p<0,05).

Eksempel 8.

Det følgende preparatet ble anvendt: 300 mg tabletter impregnert med vandig alkoholløsning (3 mg/tab.) Aktivert-potensert form av polyklonale kanin hjerne-spesifikke proteinantistoffer S-100, renset på et antigen, i ultra-lav dose (ULD anti-S100) mottatt ved superfortynning av initiell løsning (med konsentrasjon på 2,5 mg/ml)

12 30 200

i 100 ,100 , 100"w ganger, av ekvivalent blanding av centesimale homøopatiske fortynninger C12, C30, C200; 300 mg tabletter impregnert med farmasøytisk sammensetning inneholdt vandige-alkoholløsninger på (6 mg/tab.) aktiverte-potenserte former av polyklonale affinitetsrensede kaninantistoffer mot hjernespesifikt protein S-100 (anti

S-100) og mot eNOS (anti-eNOS) i ultra-lav dose (ULD), mottatt ved superfortynning av initiell oppløsning (med konsentrasjon på 2,5 mg/ml) i 100 i <2 ,100 oa ,100 onn ganger,

av ekvivalente blandinger av centesimale homøopatiske fortynninger Cl2, C30, C200; (ULD anti-SlOO+anti-eNOS); 300 mg tabletter impregnert med vandig-alkoholløsning (3 mg/tab.) av aktivert-potensert form av polyklonale kanin eNOS-antistoffer renset på antigen i ultra-lav dose (ULD anti-eNOS), mottatt ved superfortynning av initiell oppløsning (med konsentrasjon på 2,5 mg/ml) i 100 12 ,100 30 ,100 200 ganger, av ekvivalent blanding av centesimale homøopatiske fortynninger Cl2, C30, C200; og som placebo 300 mg tabletter inneholdende eksipienter: laktose (laktosemonohydrat) - 267 mg, mikrokrystallinsk cellulose - 30 mg, magnesiumstearat - 3 mg.

Effektiviteten av de studerte medikamentene ved behandlingen av svimmelhet (vertigo) og andre symptomer på bevegelsessykdommer ble evaluert i en kinetose-modell eller bevegelsessykdom/bevegelseslidelse som skjer ved ulike vestibulare vegetative forstyrrelser. Svimmelhet er det vanlige tegnet på lesjon i den vestibulare analysatoren av ulike geneser inkludert dysfunksjon av den vestibulære nerven og sneglehuset, sirkulatorisk hemming i vertebralt, basilært system, sentralnervesystem (CNS)-patologien, etc. svimmelhet i form av en manifestasjon av kinetose i forbindelse med andre vestibulære-vegetative forstyrrelser som inkluderer tre typer av reaksjoner: den vestibulære motoren (nystagmus og reaksjonen på avvik), vestibulær-sensorisk (i tillegg til svimmelhet er nystagmus (eller reaksjon etter rotasjon), forsvars-bevegelser) og vegetative (kvalme, oppkast, svetting, hjertebank, varmefølelse, puls og blodtrykksvingninger).

Dobbeltblindplacebokontrollert komparativ studie ble utført i parallelle grupper bestående av 15 somatisk friske individer, menn og kvinner i alderen fra 15 til 60 år (gjennomsnittsalder 33,3±0,75 år) med lav (n=5; 33 %) eller gjennomsnittlig (n=10; 67 %) grad av bevegelsessykdomsresistens for å teste anti-bevegelsessykdoms-egenskaper av ulike sammensetninger. Gruppe I fikk ULD anti-SlOO+anti-eNOS, gruppe 2 fikk ULD anti-SlOO og gruppe 3 fikk anti-eNOS.

For å simulere tilstanden med bevegelsesforstyrrelse og evaluere effektiviteten av de studerte medikamentene ble den mest egnede og anerkjente kinetosemodelltesten med en kontinuerlig kumulativ effekt på akselerasjoner av Coriolis (CCEAC) anvendt. Initiell toleranse for CCEAC-test hos alle individene i studien var ikke mer enn 5 minutter. Vestibular-vegetative forstyrrelser provosert ved kinetisk effekt (CCEAC) ble registrert ved anvendelse av et kompleks av diagnostiske fremgangsmåter, deriblant undersøkelse av individet, kvantitativ evaluering av forstyrrelser av vestibular-vegetativ sensitivitet (Halles scale), analyse av hjerterytmevariasjon (HRV) og selvvurdering av funksjonell tilstand (WBAM - velvære, aktivitet og humør). Som kriterium for effektivitet på utført terapi ble toleransedynamikk og lengde av restitusjonsperioden ved kinetisk påvirkning vurdert, så vel som forandring i indekser for bevis for sensoriske-motorreaksjoner (nystagmus), HRV-indekser (med anvendelse av Biocom Wellness Sean system, utviklet av AWS, LLC i overensstemmelse med International Standard of European Cardiologists Association and North American Electrophysiology Association) og WBAM-data. Sikkerhetskriteriene var karakter, bevis og vilkår for fremkomst av sannsynlige bivirkninger (AE) under behandlings-perioden forbundet med inntak av medikament, påvkkning av studerte legemidler med hensyn til indekser som karakteriserer funksjonen av sentralnervesystemet (CNS)

(reaksjon på bevegelig objekt (RMO)), tid for enkel motorreaksjon (TSMR); dynamikken ved fysiske og funksjonelle faktorer (hjerterytme (HT), systolisk og diastolisk blodtrykk (SBP, DBP), Stanges test, øvelsestoleranse (indeks ved Harvards trinntest). Sikkerhet ble vurdert etter enkeldoseadministrering og etter 7 dagers forløp med administrering av kombinasjonen av ULD anti-S-100 og ULD anti-eNOS.

I løpet av 1 måned før individene ble involvert i studien hadde de ikke tatt noen medikamenter. Etter screening ble individene randomisert i 4 grupper (gruppe 1 - ULD anti-SlOO+anti-eNOS, gruppe 2 - ULD anti-SlOO, gruppe 3 - ULD anti-eNOS og gruppe 4 - placebo).

På den første dagen i studien (besøk 1) ble den initielle funksjonelle og psyko-fysiologiske tilstanden til individene registrert, individene fikk 5 tabletter av de respektive ULD-antistoffene, etterfulgt av administrering av CCEAC-testen. Varigheten for testen ble registrert; vegetative-vestibulare forstyrrelser og AE-er relatert til bevegelsesforstyrrelser ble påvist ved hjelp av en kompleks, diagnostisk undersøkelse. I de neste 2-6 dagene fikk individene 1 tablett tre ganger per dag av det tilskrevne medikamentet. Ved dag 7 (besøk 2) fikk individene den samme dosen som ved den første dagen (besøk 1). Komplekset av diagnostiske studier ble utført før og etter CCEAC-testen. Studien ble organisert på en slik måte at studiepersonellet kun arbeidet med ett individ. Studien var parallell og utført i den første halvdelen av en dag med deltakelse av, som en regel, 4 personer i løpet av en dag, en person med medikament eller placebo. De neste tre ukene var utvaskingsperioden, hvor det ved slutten av det nye medikamentet eller placebo ble tilskrevet til individene i hver gruppe; studiesyklusen ble repetert (besøk 1, serieinntak av medikament; besøk 2). Under studien tok således hvert individ del i fire studiesykluser. Det vil si at hvert individ deltok i hver gruppe med en tre-ukers utvaskingsperiode mellom hver syklus. Således kunne granskeren nivåinndele innflytelsen av de ulike pekularitetene av en testperson på behandlingseffekten. Medikamenteffektivitetsanalysen ble utført med bakgrunn på data fra alle testindividene som hadde deltatt i hele studieforløpet med medikamentinntak ifølge studieprotokollen (n=15).

Bevisfaktorene på symptomer av bevegelsesforstyrrelser (svimmelhet, kvalme, inaktivitet, blek hud, svetting etc.) etter kinetisk påvirkning (CCEAC) mot bakgrunnen av inntak i løpet av en dag av studerte medikamenter viste at alle de undersøkte individene hadde fått omtrent den samme tilstanden av bevegelsesforstyrrelse når beviset for vurderte symptomer på vegetativ dysfunksjon på Halles skala, ved hjelp av lege-forsker, ikke var signifikant forskjellig i alle gruppene (tabell 7, besøk 1). Forutsatt at den kinetiske følelsen som imidlertid forårsaket liknende symptomer på bevegelsesforstyrrelse var forskjellig i fire grupper og var avhengig av medikamentet som ble tatt av individene i studien (tabell 8, besøk 1). Endagsinntak av ULD-anti-S100 + anti-eNOS preparat førte klarest til en antibevegelsesforstyrrelseseffekt som ikke kun viste signifikant mer toleransetid for CCEAC-testen (104,10 ± 13,14 sek, vs., 68,50 ± 6,57 sek, - i gruppen med ULD anti-SlOO; 75,00 ± 6,79 sek - i gruppen med ULD anti-eNOS og 61,30 ± 3,15 sek - i placebogruppen), men også i den siste nystagmustiden (henholdsvis 9,90 ± 1,20 sek vs. 13,50 ± 1,51; 16,10 ± 1,68 og 13,30 ± 1,12 sek) og i maksimal rask restitusjon (henholdsvis 96,90 ± 13,54 sek vs. 194,20 ± 18,45; 202,50 ±21,72 og 241,70 ±38,41 sek).

Omtrent liknende indekser ble registrert ved besøk 2 etter mottak av en serie medikamenter. For å oppnå liknende symptomer på bevegelsesforstyrrelse (tabell 7, besøk 2) ble den lengste tiden for kinetisk påvirkning tilført til individene som hadde mottatt sammensetningen med ULD anti-SlOO + anti-eNOS (tabell 8, besøk 2) i 7 dager. Den mest uttalte anti-bevegelsessykdomsvirkningen på sammensetningen med ULD anti-SlOO + anti-eNOS ble uttrykt med signifikant kortere tid med nystagmus (9,50 ± 1,38 sek, p <0,01) og varighet på restitusjonsperioden (117,90 ± 15,65 sek;

p <0,01). Monokomponentpreparatet ULD anti-SlOO hadde antibevegelsesforstyr-relsesvirkning som bedre indekser på toleranse for CCEAC-testen, restitusjonstid ved nystagmus og restitusjon ved placebogruppen viste dette (tabell 8, besøk 1 og 2), men virkningen av ULD anti-SlOO var underordnet sammensetningen med ULD anti-SlOO + anti-eNOS. Monokomponentpreparatet ULD anti-eNOS viste ingen anti-bevegelses-forstyrrelseseffekt ettersom resultatene på CCEAC-testene og etterfølgende restitusjonsperiode ikke hadde noen signifikant forskjell fra placebogruppen (tabell 8, besøk 1 og 2). Komparativ analyse av indeksene ved CCEAC-test i gruppene med ULD anti-SlOO + anti-eNOS og ULD anti-SlOO etter endagsinntak av medikamentene viste at tilsetningen av ULD anti-eNOS økte toleransen for den kinetiske effekten med 52 %, reduserte nystagmustiden med 27 % og bidro til reduksjonen av restitusjonsperioden etter slutten av den kinetiske effekten med 50 % inkludert varigheten av svimmelhet - med 49 %. Det største bidraget til komponenten med ULD anti-eNOS introduserte imidlertid effektiviteten til kombinert preparat (sammensetninger med ULD anti-SlOO +anti-eNOS) i tilfellet med inntak av et medikament som ble uttrykt med overkant av 30 % av resultatet oppnådd med gruppen av ULD anti-Sl 00 med

faktorer på toleranse for kinetisk effekt og nystagmusvarighet (i hver av parameterne). I tillegg ble økningen ved effekt ved besøk 2 ved indekser på toleranse ifølge CCEAC-testen og varighet av nystagmus i relasjon til data ved besøk 1 ved inntak av ULD anti-

Sl00 + anti-eNOS sammensetningen sammenliknet med monokomponentpreparat ULD anti-SlOO uttrykt i større grad, som bekreftet ved forandring i disse indeksene med 30 % og 4 % (versus 21 % og 0 % for ULD anti-SlOO-gruppen). Ved vurdering av effektiviteten til antibevegelsesforstyrrelsesegenskapene til medikamentene ble det rettet ekstra oppmerksomhet mot den mulige påvirkningen av medikamenter på stabilitet til det autonome nervesystemet (ANS), skiftning av balansen mellom dets sympatiske og parasympatiske deler. For dette formålet ble HRV-parametere analysert ved hvilende tilstand og ved utførelse av de funksjonelle testene (pust- og ortostatiske tester) ved hvert besøk.

Analysen av HRV ved hviletilstanden (i sittende posisjon) før og etter CCEAC-testen (tabell 9) påviste at hos individer som mottok medikamenter som skulle studeres, hadde en tendens til en økt grad av SDNN som viste en økning i hjerte-frekvensvariasjon som følge av parasympatisk innflytelse på hjerterytmen. I respons til en kinetisk effekt i alle behandlingsgruppene økte verdien av RMS-SD som karakteriserer aktiviteten av den parasympatiske komponenten ved autonom regulering. Gruppene som mottok ULD anti-SlOO + anti-eNOS og ULD anti-SlOO sammensetningen viste en økning i HF som også indikerte en beregning i autonom balanse mot parasympatisk link. Etter utførelse av CCEAC-testene i alle gruppene var det således en økning i parasympatiske virkninger på hjertefrekvensen.

Analysen av HRC i overgangstilstandene viste at endagsinntak av ULD anti-S100 + anti-eNOS sammensetningen økte reaksjonstiden (13,9 ± 1,14; p < 0,05) og stabiliseringstiden (24,2 ± 1,28; p < 0,05) sammenliknet med ULD anti-SlOO og placebo. De samme faktorene overskred verdien av placebogruppen og etter den kinetiske effekten som viste den positive effekten på det kombinerte medikamentet på reaktiviteten til ANS-en (økt toleranse overfor forandringer i kroppsposisjon). Den minste forskjellen mellom den maksimale og minimale hjertefrekvensen i pustetesten bekreftet en bedre balanse mellom de to divisjonene av ANS etter en endagssammen-setning av ULD anti-SlOO + anti-eNOS (25,1 ± 2,66 slag/min., p < 0,05). Ved slutten av uken med serieterapi ble stabiliseringseffekten på balansen av ANS etter CCEAC-testen (med ortostatisk test og pustetest) også oppdaget i gruppen som mottok ULD anti-SlOO + anti-eNOS sammensetningen (tabell 10 og 11).

Resultatene av selvvurdering av funksjonell tilstand (trivsel, aktivitet, humør) av individene som ble utført av deltakerne i studien etter stimuleringen av sjøsyke (CCEAC-tester) i starten og slutten av behandlingen viste at individene i alle gruppene hadde 'gjennomsnittlige' verdier for hver av parameterne (tabell 12). På bakgrunn av medikamentinntaket var således CCEAC-toleransen tilfredsstillende. De høyeste vekstratene sammenliknet med data fra placebogruppen ved slutten av dag 7 med inntak (mer enn 10 %) ble observert i gruppen med ULD anti-SlOO + anti-eNOS-sammensetningen.

Sikkerhetsanalysen inkluderte data fra alle individene som deltok i studien. Under observasjonsperioden ble det observert god toleranse blant de studerte deltakere. Ingen skadelige hendelser forbundet med medikamentadministrering ble identifisert. Alle individene i studerte grupper fullførte behandlingen i overensstemmelse med reglene etablert i studieprotokollen, og ingen personer falt fra tidlig.

Ifølge resultatene av fysisk undersøkelse deriblant indikatorer for hjertefrekvens, systolisk og diastolisk blodtrykk og ifølge Harvard-trinntestdataene ble det ikke registrert noen uformaliteter under studien (tabell 13). De identifiserte forandringene var ikke utenfor normalområdet. I dette tilfellet rapporterte alle individene subjektivt tilfredsstillende velvære.

I tillegg til de hemodynamiske parameterne for evaluering av sikkerheten av de studerte medikamentene og dets mulige negative innvirkning på de sentrale nervefunksjonene ble de følgende fysiologiske parameterne undersøkt hos individene: (RMO (reaksjon på bevegelig objekt), SMRT (enkel motorreaksjonstid), RA (grad av oppmerksomhet), oppmerksomhetsspennvidde (AS) og oppmerksomhetsstabilitetsfaktor (ASF)). I tillegg ble Stanges test utført for å vurdere toleranse på hypoksi.

Ifølge de mottatte resultatene (tabell 9) hadde verken endagsinntak eller serieinntak noen signifikant virkning på de vurderte parameterne. Indekser på sensorisk motorkoordinasjon (SMRT, RMO) avvek ikke fra resultatene fra placebogruppen før og etter CCEAC-testen ved begge besøk. Studiedata av slike kompliserte funksjoner som volum og stabilitet ved oppmerksomhet viste at de studerte medikamentene, både før og etter CCEAC-testen, ikke forandret graden av konsentrasjon og skift i oppmerksomhet var ikke forskjellig fra placebogruppen.

Analysen av standard øvelsestester med holdning av pusten viste en tendens mot økning i toleransen på hypoksi hos individene (tabell 14). Ved å holde puten økte varigheten av Stanges test etter inntak av alle studerte medikamenter. Kun inntak av ULD anti-SlOO + anti-eNOS kombirøsjonssammensetningen viste imidlertid signifikant lenger tid i å holde posten etter den kinetiske effekten (68,1 ± 18,8 sek ved grunnlinje og 91,7 ± 27,4 sek etter CCEAC-testen; p <0,05). Økningen i toleranse for hypoksi ble også konstatert når Denchs-testen (Stanges test) (holdning av pust ved ekspirasjon, P> 0,05) ble anvendt.

Studien, ved anvendelse av en eksperimentell sjøsyke viste effektiviteten til ULD anti-SlOO + anti-eNOS kombinasjonssammensetningen og monokomponentpreparat ULD-S100. De studerte medikamentene økte stabiliteten til individene for kinetisk effekt etter stimulering av de kliniske og fysiologiske virkningene av sjøsyke som bidro til flere lettere kliniske prosesser ved sjøsyke og tidligere restitusjon hos individene etter opphør av behandling. I tillegg ble det vist at anti-sjøsykevirkningen av kombmasjonssammensetningen (ULD anti-SlOO + anti-eNOS-sammensetning) økte effektiviteten av individuelle komponenter. Effektiviteten til ULD anti-SlOO + anti-eNOS kombinasjonssammensetningen i kontrollen av de vestibular-autonome og sensoriske reaksjonene i kroppen på eksperimentell sjøsyke øker ved serieinntak. Det må angis at ULD anti-eNOS i form av monopreparat ikke har en beskyttende effekt mot sjøsyke, men kombinert med ULD anti-SlOO øker signifikant anti-sjøsyke effekten av denne, som bekreftes ved endagsinntak og serieinntak av medikamentet. Den beste måten å justere de transiente prosessene som influerer på reaktiviteten til de parasympatiske og sympatiske delene av ANS så vel som adaptive evnene ved ANS i en tilsand av sjøsyke (for å øke toleransen for plutselige endringer i en kroppsposisjon) ble observert med ULD anti-SlOO + anti-eNOS sammensetningen som er en viktig komponent ved anti-sjøsykeegenskapene til medikamentet. ULD anti-SlOO + anti-eNOS sammensetningen og monokomponentpreparat ULD anti-SlOO ved anvendelse av disse som anti-sjøsykepreparat inkludert ved utførelse av operatorfunksjoner er sikre og påvirker ingen skadelige innvirkninger på de fysiske og psyko-fysiologiske parameterne.

ULD anti-SlOO + anti-eNOS kombmasjonssammensetningen og ULD anti-S100 kan anbefales for profylakse og lindring av kinesi ved sjøsyke (deriblant sjø, luft og bilsyke) hos personer med lav og moderat grad av stabilitet. Kombinasjonssammensetningen har høy sikkerhet og ingen bivirkninger på profesjonell aktivitetskvalitet.

Eksempel 9.

For å studere egenskapene til den farmasøytiske kombinasjonssammensetningen ifølge foreliggende søknad for behandling av psykoorganisk syndrom ble

tabletter med vekt på 300 mg benyttet. Tablettene ble impregnert med farmasøytisk sammensetning inneholdende vann-alkoholoppløsninger (6 mg/tab.) av aktiverte-potenserte former av polyklonale affinitetsrensede kanin-hjerne-spesifikke proteinantistoffer S-100 (anti-SlOO) og mot endotelial NO-syntase (anti-eNOS) i ultra-lave doser (ULD) oppnådd ved superfortynning av initiell oppløsning (med konsentrasjon

o

pa

2,5 mg/ml) i 100 12 ,100 30 ,100 200 ganger, av ekvivalent blanding av centesimale, homøopatiske fortynninger Cl2, C30, C200 ("ULD anti-SlOO + anti-eNOS").

Pasienter i kontrollgruppen mottok 300 mg tabletter impregnert med farmasøytisk sammensetning inneholdende vann-alkoholløsninger (6 mg/tablett) av aktiverte-potenserte former av polyklonale affinitetsrensede kanin hjerne-spesifikke proteinantistoffer S-100 (anti-S100) i ultra-lave doser (ULD) oppnådd ved superfortynning av initiell oppløsning (med konsentrasjon på 2,5 mg/ml) i 100 12 ,100 30, 100<200>ganger.

Studien omfattet pasienter diagnostisert med psykoorganisk syndrom med posttraumatisk opprinnelse. Psykoorganisk syndrom kjennetegnes ved følgende triade av tegn: svak hukommelse, intelligensloop, affektinkontinens (Walther Buels triade).

Studien var en open-label randomisert komparativ parallell gruppe med kliniske forsøk med hensyn til virkning og sikkerhet ved terapien av pasienter med psykoorganisk syndrom med posttraumatisk opprinnelse (den første gruppen av pasienter tok ULD anti-SlOO preparatet, den andre gruppen pasienter tok ULD anti-S100+anti-eNOS preparatet).

Studien inkluderte 6 pasienter i alderen fra 35 til 90 år (gjennomsnittsalder 70,83 ± 21,95) diagnostisert med psykoorganisk syndrom.

Pasienter ble sjekket for om de oppfylte følgende inklusjons- og eksklusjonskriterier: Inklusj onskriterier: 1. Pasienter diagnostisert med posttraumatisk encefalopati med psykoorganisk syndrom eller med encefalopati av kompleks etiologi (vaskulær, posttraumatisk) med psykoorganisk syndrom, bekreftet av medisinsk historie, nevrologiske undersøkelser og medisinske registre. 2. Pasient uten forandring i ledsagende terapi innen minst én måned før besøk 1. 3. Ingen behov for forandring i ledsagende terapi i løpet av hele observasjonsperioden. 4. Ingen behov for forskrivelse av immunmodulerende medikamenter i løpet av de neste 6 månedene. 5. Pasienter med et tilfredsstillende utdanningsnivå for adekvat å kommunisere med forskeren og studiekoordinatoren. 6. Pasienter vurdert av forskeren som pålitelig og klar til å utføre alle planlagte, kliniske besøk, tester og prosedyrer angitt i protokollen.

7. Pasienter som har en gyldig hjemmeadresse.

Eksklusj onskriterier:

1. Enhver hjerneoperasjon i medisinsk historie.

2. Akutt hjerteinfarkt.

3. Hemorragisk hjerneslag.

4. Pyskosediagnose, bipolar forstyrrelse eller schizoaffektiv forstyrrelse i medisinsk historie. 5. Stor depressiv lidelse i henhold til kriteriene for depresjonsmodul i internasjonalt nevropsykiatrisk mini-intervju (MINI). 6. Faktorer/forhold av medisinsk eller annen karakter som etter forskerens oppfatning kan påvirke testresultatene til pasientene i studien. 7. Svar "2A", "2B", "2C" eller "3" i avsnittet "I" i Beck Depression questionnaire (aktive suicidale tanker med en viss hensikt å handle, uten en bestemt plan eller aktive selvmordstanker med en bestemt plan og hensikt).

8. Autoimmun sykdom i medisinsk historie.

9. Akutt skade på lever eller alvorlig cirrhose (klasse C ved Child-Pugh).

10. Ikke-korrigert forstyrrelse i skjoldbmskkjertelfunksjon.

11. Dekompensert partiell hypertensjon i medisinsk historie.

12. Alvorlig eller dekompensert kardiovaskulær sykdom, leversykdom, nyresykdom, metabolsk, respiratorisk eller hematologisk sykdom, symptomatisk perifer vaskulær sykdom eller en annen medisinsk eller psykiatrisk tilstand som etter forskerens oppfatning kan påvirke pasientens deltakelse i studien eller føre til forlenget sykdomsinnleggelse eller re-innleggelse under studien. 13. Sykdommer og tilstander som etter granskerens oppfatning kan hindre pasienten fra deltakelse i studien. 14. Inntak av medikament inneholdende ULD anti-eNOS eller medikament inneholdende ULD anti-SlOO før inkludering i studien. 15. Inntak av antidepressiva av noen gruppe deriblant plante- og homøopatiske preparater. 16. Inntak av anksiolytika av noen gruppe deriblant plante- og homøopatiske preparater.

17. Inntak av immunomodulatorer deriblant plante og homøopatiske preparater.

18. Behandling med systemiske steroider i løpet av 1 måned før besøk 0.

19. Deltakelse i studien av medikamentet inneholdende ULD anti-eNOS eller medikamentet inneholdende ULD anti-SlOO dersom pasientene tok minst én dose av preparatet. 20. Deltakelse i andre kliniske studier i løpet av 1 måned før inkludering i denne studien. 21. Graviditet, amming, umulig å anvende egnet prevensjonsmiddel under studieperioden og i løpet av 1 måned etter siste inntak av undersøkt medikament. 22. Tilstedeværelse av allergi/intoleranse for noen av komponentene i medikamentene inkludert laktoseintoleranse. 23. Pasienter som tar narkotiske midler og nevroleptika, alkoholavhengighet, psykiatriske sykdommer hos pasienter. 24. Pasienter som er del av staben ved senteret som direkte er relatert til den utførte studien og/eller er familiemedlemmer ved staben ved forskningssenteret som er direkte forbundet med den pågående studien. Med «familiemedlemmer» menes mann (hustru), foreldre, barn, brødre (søstre). 25. Deltakelse i en rettsak eller mulig mottaker av kompensasjon eller deltaker i den juridiske prosessen på vegne av en forsker.

Etter bestemmelsen av om en pasient tilfredsstiller inkluderings- og ekskluderingskriteriene ble pasientene randomisert i to undersøkelsesgrupper: en gruppe med pasienter som mottok ULD anti-SlOO (3 pasienter, kvinner - 33,33 %, menn - 66,66 %, gjennomsnittsalder - 71,33 ± 16,25 år), en gruppe av pasienter som mottok ULD anti-SlOO + anti-eNOS (3 pasienter, kvinner - 66,66 %, menn - 33,33 %, gjennomsnittsalder - 70,33 ± 30,66 år).

Under studien ble det utført fem besøk. Behandlingsfasen varte fra besøk 1 til besøk 4 i 84 ± 5 dager i gjennomsnitt. Besøk 4 (dag 84 ± 5) var det første sluttpunktet i studien etterfulgt av en oppfølgingsobservasjon. Oppfølgingsfasen varte fra besøk 4 til besøk 5 (dag 168 ± 5 i gjennomsnitt).

I sikkerhetsanalysen av dataene ble alle pasientene som deltok i studien (n = 6) inkludert. Under studien ble god toleranse for medikamentet registrert. Ingen skadelige hendelser ble registrert. Alle pasienter i studiegruppene fullførte behandlingen ifølge protokollen; ingen tidlig avslutning.

Virkningen av ULD anti-SlOO + anti-eNOS-preparatet på de hovedsakelige, kliniske tegnene på symptomer på psykoorganisk syndrom (NPI nevropsykiatrisk evalueringsguide, intensitetsdel), på intensiteten av vedvarende lidelse hos personen som ledsager pasienten (NPI nevropsykiatrisk evalueringsguide, lidelsesdel) så vel som pasientens kognitive funksjoner (The Mini Mental State Examination, MMSE) ble vurdert. En forbedring ble funnet i nøkkelsymptomene på psykoorganisk syndrom, slik som statistisk signifikant reduksjon i intensitetsdelen av NPI nevropsykiatrisk evalueringsguide (fra 91,0±15,13 til 69,0±+6,24, p<0,05), reduksjon i lidelsesdelscore i NPI nevropsykiatrisk evalueringsrunde (fra 44,33±17,78 til 36,33±3,21, p<0,05) ved besøk 4 (tabell 15).

I gruppen av pasienter som mottok ULD anti-SlOO alene ble ingen klinisk forbedring registrert.

Med hensyn til dette ble en forskjell mellom gruppene av pasienter i den totale summen av intensitetsdelen av NPI nevropsykiatrisk evalueringsguide på slutten av terapien statistisk signifikant ved p<0,05.

I den utførte kliniske studien ble det således vist en positiv virkning av kombinert farmasøytisk ULD anti-SlOO + anti-eNOS sammensetning på kliniske hovedtegn og symptomer på psykoorganisk syndrom og tendens til å virke på kognitive funksjoner med psykoorganisk syndrom. I tillegg ble god medikamenttoleranse bekreftet. Ingen medikamentrelaterte skadelige hendelser ble registrert.

Eksempel 10.

For å studere egenskapene til det farmasøytiske sammensetningspreparatet ifølge foreliggende søknad for behandling av Alzheimers sykdom ble tabletter med vekt på 300 mg anvendt. Tablettene ble impregnert med farmasøytisk sammensetning inneholdende vann-alkoholløsninger (6 mg/tablett) med aktiverte-potenserte former av polyklonale affinitetsrensede kaninhjerne-spesifikke proteinantistoffer S-100 (anti-S100) og mot endotelial NO-syntase (anti-eNOS) i ultra-lave doser (ULD) oppnådd ved superfortynning av initiell oppløsning (med konsentrasjon på 2,5 mg/ml) i 100 12, 100 ,1 OCr ganger med ekvivalent blanding av centesimale homøopatiske fortynninger C12, C30, C200 (forhold: 1:1) ("ULD anti-SlOO + anti-eNOS").

Kontrollpasientgruppen mottok 300 mg tabletter impregnert med farmasøytisk sammensetning inneholdende vann-alkoholløsninger (3 mg/tablett) av aktiverte-poten-sierte former av polyklonale affinitetsrensede kanin-hj erne-spesifikke proteinantistoffer S-100 (anti-S100) i ultra-lave doser (ULD) oppnådd ved superfortynning av initiell løsning (med konsentrasjon på 2,5 mg/ml) i 100 12 ,100 30 ,100 200 ganger, av ekvivalent blanding av centesimale homøopatiske fortynninger Cl2, C30, C200.

Studien inkluderte pasienter diagnostisert med Alzheimers sykdom. Alzheimers sykdom erkarakterisert veddemens (ervervet demens, stabil nedsatt kognitiv aktivitet med et visst tap av tidligere ervervet kunnskap og praktiske ferdigheter, problemer eller problemer med å innta ny kunnskap).

Studien var en open-label, randomisert komparativ studie av effektivitet og sikkerhet av behandlingen i to parallelle grupper (preparater av ULD anti-SlOO og ULD anti-SlOO+anti-eNOS) ved behandling av pasienter med mild til moderat Alzheimers sykdom.

Studien inkluderte 6 pasienter i alderen 55-64 år (gjennomsnittsalder 59,0 ± 3,58) diagnostisert med mild til moderat Alzheimers sykdom.

Det ble sjekket hvorvidt pasientene oppfylte inklusjons- og eksklusj onskriteriene:

Inklusjonskriteriene var som følger:

1. Pasienter med mild til moderat Alzheimers sykdom, bekreftet ved medisinsk historie, nevrologiske undersøkelser og medisinske registre. 2. Pasient uten forandring i ledsagende terapi i løpet av minimum én måned før besøk 1. 3. Ikke behov for forandring i ledsagende terapi i løpet av hele observasj onsperioden. 4. Ikke behov for forskrivelse av immunmodulerende medikamenter i løpet av de neste 6 månedene. 5. Pasienter med et tilfredsstillende utdanningsnivå til adekvat å kommunisere med forskeren og studiekoordinatoren. 6. Pasienter vurdert av forskeren som pålitelig og klar til å utføre alle planlagte, kliniske besøk, tester og prosedyrer angitt i protokollen.

7. Pasienter som har en gyldig hjemmeadresse.

Eksklusjonskriteriene er som følger:

1. Enhver hj erneoperasj on i medisinsk historie.

2. Akutt hjerteinfarkt.

3. Hemorragisk hjerneslag.

4. Psykodiagnose, bipolar forstyrrelse eller schizoaffektiv forstyrrelse i medisinsk historie. 5. Stor depressiv lidelse i henhold til kriteriene for depresjonsmodul i internasjonale, nevropsykiatriske mini-intervju (MINI). 6. Faktorer/forhold av medisinsk eller annen karakter som etter forskerens oppfatning kan påvirke testresultatene til pasientene i studien. 7. Svar "2A", "2B", "2C" eller "3" i avsnittet "I" i Beck Depression questionnaire (aktive suicidale tanker med en viss hensikt å handle, uten en bestemt plan eller aktive selvmordstanker med en bestemt plan og hensikt).

8. Autoimmun sykdom i medisinsk historie.

9. Akutt skade på lever eller alvorlig cirrhose (klasse C ved Child-Pugh).

10. Ikke-korrigert forstyrrelse i skjoldbmskkjertelfunksjon.

11. Dekompensert arteriell hypertensjon i medisinsk historie.

17. Inntak av immunomodulatorer deriblant plante og homøopatiske preparater.

18. Behandling med systemiske steroider i løpet av 1 måned før besøk 0.

19. Deltakelse i studien av medikamentet inneholdende ULD anti-eNOS eller medikamentet inneholdende ULD anti-SlOO dersom pasientene tok minst én dose av preparatet. 20. Deltakelse i andre kliniske studier i løpet av 1 måned før inkludering i denne studien. 21. Graviditet, amming, umulig å anvende egnet prevensjonsmiddel under studieperioden og i løpet av 1 måned etter siste inntak av undersøkt medikament. 22. Tilstedeværelse av allergi/intoleranse for noen av komponentene i medikamentene inkludert laktoseintoleranse. 23. Pasienter som tar narkotiske midler og nevroleptika, alkoholavhengighet, psykiatriske sykdommer hos pasienter. 24. Pasienter er del av staben ved senteret som direkte er relatert til den utførte studien og/eller er familiemedlemmer av staben ved forskningssenteret som er direkte forbundet med den pågående studien. Med «familiemedlemmer» menes mann (hustru), foreldre, barn, brødre (søstre). 25. Deltakelse i en rettsak eller mulig mottaker av kompensasjon eller deltaker i den juridiske prosessen på vegne av en forsker.

Etter bestemmelsen av om pasienten tilfredsstilte inklusjons- og eksklusjonskriteriene for pasientene ble de randomisert i to studiegrupper: en pasientgruppe mottok ULD anti-SlOO (3 pasienter, kvinner - 100 %, menn - 0 %, gjennomsnittsalder

- 59,0 ± 3,6 år), en gruppe av pasientene mottok ULD anti-SlOO + anti-eNOS

(3 pasienter, kvinner - 66,66 % menn - 33,33 %, gjennomsnittsalder - 59,0 ± 4,36 år).

Under denne studien ble fem besøk utført. Behandlingsfasen varte fra besøk 1 til besøk 4 i 84 ± 5 dager i gjennomsnitt. Besøk 4 (dag 84 ± 5) var det første sluttpunktet i studien etterfulgt av en oppfølgingsobservasjon. Oppfølgingsfasen varte fra besøk 4 til besøk 5 (dag 168 ± 5 i gjennomsnitt).

I sikkerhetsanalysen av dataene ble alle pasientene som deltok i studien (n = 6) inkludert. Under studien ble det registrert en god toleranse for medikamentet. Ingen skadelige hendelser ble registrert. Alle pasientene i de studerte gruppene fullførte behandlingen ifølge protokollen; det var ingen som avsluttet tidlig.

Virkningen av ULD anti-SlOO + anti-eNOS-preparat på de vanlige, kliniske tegnene og symptomer på Alzheimers sykdom (NPI nevropsykiatrisk evalueringsguide, intensitetsdel) på intensiteten av ledsagende lidelse hos personen som var sammen med pasienten (NPI nevropsykiatrisk evalueringsguide, lidelsesdel) så vel som pasientens kognitive funksjoner(The Mini Mental State Examination, MMSE) ble vurdert. En forbedring ble funnet med hensyn til nøkkelsymptomene på Alzheimers sykdom, slik som statistisk signifikant reduksjon i intensitetsdelen av NPI nevropsykiatrisk evalueringsguide (fra 24,33± 4,73 til 12,0±3,46, p<0,05) ved besøk 4 (tabell 16).

En tendens til reduksjon av lidelse hos personen som fremstår som pasient ble også funnet så vel som reduksjon i aktivitet hos pasientens daglige liv ved slutten av terapien (imidlertid, uten statistisk signifikant differanse, mulig som følge av det lille antallet pasienter inkludert i studien).

Dessuten ble en tendens til forbedrede kognitive funksjoner funnet, bekreftet ved økning i MMSE-scoring fra 23,66±3,21 til 26,66±1,53 punkter, imidlertid nådde ikke differansen statistisk signifikante verdier ved slutten av behandlingen, som også kan skyldes den lille prøvestørrelsen.

De samme sluttpunktene i gruppen av pasienter som mottok ULD anti-SlOO, viste ingen trend til forbedring, bortsett fra en statistisk usignifikant forbedring i MMSE-scoring fra 22,66±0,58 til 23,33±0,58 punkter.

Således var en forskjell mellom pasientgruppene i den totale MMSE-scoringen ved slutten av behandlingen statistisk signifikant ved p<0,05.

I den utførte, kliniske studien var det således en positiv effekt av kombinert farmasøytiske sammensetning ULD anti-SlOO + anti-eNOS på hovedkliniske tegn og symptomer på Alzheimers sykdom og tendens til å virke på kognitive funksjoner med Alzheimers sykdom. I tillegg ble god medikamenttoleranse bekreftet. Ingen medikamentrelaterte skadelige hendelser ble registrert.

Eksempel 11.

Gruppe 1 - den aktive medikamentgruppen fikk 300 mg tabletter impregnert med en vandig-alkoholløsning (6 mg/tab.) med aktivert-potensert form av polyklonale kaninantistoffer mot hjernespesifikk S-100 protein (anti-S-100) og mot endotelial NO-syntase (anti-eNOS) i ultra-lav dose (ULD anti-S-100 + ULD anti-eNOS), renset på antigen, oppnådd ved superfortynning av initiell løsning (med konsentrasjon på

2,5 mg/ml) i 100 i <2 ,100 o r\ , lOCr onn ganger, ekvivalent til blanding av centesimale homøopatiske fortynninger Cl2, C30, C200;

Gruppe 2 - sammenlikningsgruppen fikk 300 mg tabletter impregnert med en vandig-alkoholløsning (3 mg/tab.) av aktiverte-potenserte former av polyklonale kaninantistoffer mot hjerne-spesifikt S-100 protein renset på antigen i ultra-lav dose (ULD anti-S100) oppnådd ved superfortynning av initiell løsning i 100<12>,100<30>, 100<50>ganger, med ekvivalente blandinger av homøopatiske fortynninger Cl2, C30, C50.

Gruppe 3 - kontrollgruppen (placebo) fikk 30 mg tabletter med eksipienter (laktosemonohydrat - 267 mg, mikrokrystallinsk cellulose - 30 mg, magnesiumstearat

- 3 mg).

Effektiviteten av det aktive medikamentet ULD anti-SlOO + anti-eNOS i behandlingen av pasienter med syndrom på oppmerksomhetssvikt og hyperaktivitets-forstyrrelse (ADHD) ble utført i en komparativ dobbeltblind placebo-kontrollert studie av 146 barn fra 6 til 12 års alder (gjennomsnittsalder 9,3±0,24 år) som ble randomisert 1 tre grupper avhengig av forordnet behandling. I løpet av 12 uker mottok pasientene i gruppe nr. 1 (n = 46) ULD anti-SlOO + anti-eNOS preparatet 2 tabletter to ganger daglig; sammenlikningsgruppen med 2 medlemmer (n = 50) mottok ULD anti-SlOO

2 tabletter to ganger daglig; kontrollgruppen med 3 medlemmer (n = 50) mottok

2 tabletter to ganger daglig. Alle pasientene inkludert i studien hadde klinisk markerte tegn på ADHD som ble bekreftet ved høye punkter på ADHD-symptomvurderings-skalaen (ADHDRS-IV-Home Version): 33,8 ± 0,92 i gruppe 1; 32,5 ± 1,14 i gruppe 2 og 33,6 ± 0,91 i gruppe 3. De fleste barna blekarakterisertå ha en moderat grad av alvorlighet av ADHD ifølge CGI-ADHD-alvorlighetsspørreskjemaet. Den totale scoren i denne skalaen var 4,0 ± 0,02 poeng i gruppe 1, 4,0 ± 0,03 punkter i gruppe 2 og 4,0 ± 0,00 punkter i gruppe 3. Initiell hadde således pasientene i de tre gruppene sammenliknbare alvorlighetsindikasjoner på ADHD. Ifølge resultatene av nevrologisk, klinisk-laboratorie- og instrumentell undersøkelse ved tidspunktet for igangsettelsen av studien ble det ikke vist noen abnormiteter hos noen pasient. I løpet av 12 uker med behandling var pasientene hos legen seks ganger. I løpet av denne tiden registrerte lege-forskeren intensitetsdynamikken for kliniske presentasjoner av ADHD (total score på en skalert

ADHDRS-IV-Home Version) og sykdomsalvorlighet (i CGI-ADHD-alvorlighet), veiledet tilskrivning og administrering av behandling og evaluerte sikkerheten ved behandlingen.

Analysen av effektiviteten etter 12 ukers behandling av de tre gruppene viste en reduksjon på mer enn 25 % fra den initielle totale scoren på en ADHDRS-IV-Home Version skala på 75 % (n = 36) hos barn behandlet med ULD anti-SlOO + anti-eNOS-sammensetningen; hos 66 % (n = 33) av pasientene behandlet med ULD anti-SlOO og ved 56 % (n = 28) hos barn som mottok placebo. Forskjeller i effektivitet mellom gruppene viste en mer detaljert vurdering, tatt i betraktning den tre-nivås graderingen av forbedring av tilstand (reduksjon i total score på en ADHDRS-rV skala for <25 %, 25-49,9 % eller > 50 % fra grunnlinjen), er vist i tabell 17. Signifikant forbedring med en reduksjon i total score på 50 % eller mer fra grunnlinjen ble notert hos 52 % av barna i gruppe 9 som fikk ULD anti-SlOO + anti-eNOS og hos 34 % av barna i gruppe 2 som fikk ULD anti-SlOO (vs. 8 % for pasienter i gruppe 3 med placebo).

Signifikant reduksjon (p <0,001) i kliniske implikasjoner på ADHD ved sammenlikning med den initielle tilstanden skjedde allerede etter 2 ukers terapi i alle tre gruppene med observasjon. Positiv dynamikk var mer signifikant hos pasienter i gruppe 9 og 2 ettersom de signifikante forskjellene ble identifisert i disse mellom totalscore ADHDRS-IV-Home Version, ikke kun i forhold til screeningsbesøket, men ved sammemikning med indeksene i gruppe 3 med placebo. I de etterfølgende ukene med behandling begynte effekten av behandlingen med ULD anti-SlOO + anti-eNOS-sammensetningen og monokomponentpreparatet ULD-S100 å vokse, mest signifikant i den aktive medikamentgruppen (p <0,05). Den resulterende reduksjonen i totalscore på en skalert ADHDRS-IV-Home Version hos barn i gruppe 9 med ULD anti-SlOO + anti-eNOS var 16,5 punkter, hos pasienter i gruppe 2 med ULD anti-SlOO - 12,4 punkter

(sammenliknet med 6,3 punkter i gruppe 3 med placebo). Som et resultat av 12-ukers behandling ble intensiteten av kliniske implikasjoner av ADHD hos barn behandlet med ULD anti-SlOO + anti-eNOS-sammensetningen redusert med nesten en halvpart (-48,8 %) og hos pasienter behandlet med ULD anti-SlOO mer enn en tredjedel (-38,2 %) sammenliknet med grunnlinjen.

Inntaket av ULD anti-SlOO + anti-eNOS-sammensetningen eller ULD anti-S100 hadde innflytelse på begge symptomkløsterne på ADHD som ble bekreftet ved dynamikken i vurderingene av to skalaseksjoner med ADHDRS-IV-Home Version. Videre var behandlingen med ULD anti-SlOO + anti-eNOS preparatet signifikant høyere enn effektiviteten ved terapi med ULD anti-SlOO monopreparatet med hensyn til grad av innvirkning på intensiteten av implikasjoner og observasjonsmangel og hyperaktivitet/impulsivitet.

Den positive, terapeutiske effekten av det aktive medikamentet ULD anti-SlOO + anti-eNOS og sammenlikningsmedikamentet ULD-S100 var vist ved evaluering av pasienters behandlingsresultat på en skala av ADHD alvorlighetsvurdering (CGI-ADHR-alvorlighet) (tabell 17). Hos nesten en fjerdedel av pasientene i ULD anti-SlOO + anti-eNOS-gruppen var alvorligheten av sykdom redusert fra moderat til mild og selv til minimal som bekreftet av en reduksjon i gjennomsnittsverdi på en skala CGI-ADHR-alvorlighet på 15 % etter 3 måneders behandling (fra 4,0 ± 0,02 til 3,4 ± 0,06; p <0,001). Virkningen av terapi med monopreparat ULD anti-SlOO var signifikant lavere og indikerte -10 % på en skala CGI-ADHR-alvorlighet i løpet av 3 måneder (vs. 5 % hos placebogruppen). Sikkerhetsanalyser inkluderte data fra alle pasientene som deltok i studien. Under hele perioden med overvåkning var det både godt sammenliknet med placebo, toleransen for aktivt medikament ULD anti-SlOO + anti-eNOS og sammenlikningspreparat ULD-S100. Ugunstige hendelser ble rapport hos en pasient i gruppen med ULD anti-SlOO (hodepine avtok under den fjerde uken i studien) og hos en pasient i placebogruppen (søvngjengen under andre måned av observasjon). Disse ugunstige hendelsene var ikke forbundet med behandlingen. I tillegg, under behandlingen, ble tilfeller av akutt respiratorisk sykdom observert, som heller ikke er forbundet med behandlingen. Alle pasientene i de studerte gruppene utførte behandlingen etter planen som angitt i studieprotokollen; det var ingen tidlige avslutninger. Fraværet av patologiske forandringer ifølge legeundersøkelse av pasienter med hensyn til tilfellet av gjentatte analyser av laboratorieparametere bekreftet sikkerheten ved den studerte behandlingen.

Ifølge resultatene med fysisk undersøkelse (hjerterytme, SBP, DBP, kropps-temperatur) hos pasientene ble ingen patologiske forandringer under behandlingen registrert. Forskjeller i analysegrader ifølge besøk og i sammenlikningsgruppene nådde ikke statistisk signifikans og overskred ikke grensene for fysiologisk-tillatelige avvik. Høy forekomst av tilslutning til terapien viste i tillegg noe om effektiviteten og også noe om sikkerheten ved de undersøkte preparater. Ved slutten av den tredje måneden med behandling var adherensen 99,8 ± 1,15 % og 98,8 ± 2,25 % i gruppe 9 med henholdsvis ULD anti-SlOO + anti-eNOS og i gruppe 2 med ULD anti-SlOO (versus 74,6 ± 2,54 % i gruppe 2 med placebo).

Således viste studien effektivitet og sikkerhet til ULD anti-SlOO + anti-eNOS sammensetningene og til monokomponentpreparat ULD-S100 ved behandling av barn med ADHD. Den mest uttalte terapeutiske effekten i løpet av 12-ukers forløpet ble observert med kompleksmedikamentet (ULD anti-SlOO + anti-eNOS) som ble bekreftet ved positiv dynamikk av kliniske symptomer hos majoriteten (75 %) av barna. ULD anti-SlOO + anti-eNOS sammensetningen hadde korrigerende innflytelse på både kløstere av symptomer på ADHD og som et resultat ble signifikant reduksjon i oppmerksomhetsforstyrrelser og hyperaktivitet hos pasienter med ADHD notert.

Eksempel 12.

Dobbeltblind, placebo-kontrollert klinisk studie av en kombinasjon av aktiverte-potenserte former av antistoffer mot C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptoren, i en blanding av homøopatiske fortynninger på Cl2, C30, C200 med aktivert-potensert form av antistoffer mot endotelial NO-syntase, i en blanding av homøopatiske fortninger på Cl2, C30, C200, hos humane pasienter med kronisk hjertesvikt for å evaluere nøkkelparametere ved CHF-sykdomstilstanden.

80 pasienter (CHF med II-IV funksjonell klasse (FC), utstøtningsfraksjon i venstre ventrikkel (LVEF) mindre enn 40 %) ble inndelt i 4 like behandlings- og kontrollgrupper for en 6 måneders studie. Bakgrunnsterapien var ikke avsluttet (bisoproplol Ø-blokker, ACE-inhibitor enalapril, aspirin (med mindre kontraindisert); administrering av diuretika, nitrater, digoksin ble også tillatt). Gruppe 1 mottok den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptoren (blanding av homøopatiske fortynninger Cl2, C30, C200) (3 tabletter/dag, n=20). Gruppe 2 mottok den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase (blanding av homøopatiske fortynninger Cl2, C30, C200)

(3 tabletter/dag, n=20). Gruppe 3 mottok den kombinasjonsfarmasøytiske sammensetningen omfattende både aktivert-potensert form av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptor (blanding av homøopatiske fortynninger Cl 2, C30, C200) og aktivert-potensert form av antistoffer mot endotelial NO-syntase (blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200) (3 tabletter/dag, n=20). Gruppe 4 mottok placebo (3 tabletter/dag, n=20). Gruppene kunne sammenliknes med de initielle studieparameterne: med hensyn til alder og kjønn og alvorlighetsgrad (klasse av CHF og LVEF) og varighet av sykdommen.

Før og etter behandling ble pasientene evaluert med hensyn til virkningen av administrerte medikamenter på vaskulær fjerning og endotel dysfunksjon som er viktig for CHF-prosessen og progresjonen. VMaiingene av medikamentene på prosessene av vaskulær fjerning ble evaluert ved hjelp av pulsbølgehastighet (PWV) ("Colson" system) i karotid-femoral (CF) (elastisk type) og karotid-radial (CR) (muskeltype) segmenter i arterier.

Tabell 20 viser dynamikken i gradene av pulsbølgehastighet i karotidfemoral (CF) (elastisk type) og karotid-radial (CR) (muskeltype) arteriesegmenter.

Etter 6 måneder med behandling viste kun 3 grupper en påviselig effekt av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen på stivheten av muskulære arterietyper. Gruppe 1 som mottok ULD av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin HAT 1-reseptor og gruppe 3 som mottok den farmasøytiske kombinasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen viste en påvist økning i stivheten av elastisk arterietype.

Eksempel 13.

Dobbeltblind, placebo-kontrollert klinisk studie av en kombinasjon av aktiverte-potenserte former av antistoffer mot det C-terminale fragmentet av angiotensin II ATI-reseptoren i en blanding av homøopatiske fortynninger på Cl 2, C30, C200 med aktiverte-potensert form av antistoffer mot endotelial NO-syntase, i en blanding av homøopatiske fortynninger på Cl2, C30, C200 hos humane pasienter med kronisk hjertesvikt for å evaluere hovedmåling av livskvalitet.

80 pasienter (CHF av II-rV funksjonell klasse (FC), utstøtningsfraksjon i venstre ventrikkel (LVEF) mindre enn 40 %) ble inndelt i 4 like behandlings- og kontrollgrupper for en 6 måneders studie. Bakgrunnsterapien var ikke avbrutt (biso-prolol P-blokker, ACE-inhibitor enalapril, aspirin (med mindre kontraindikert); administrering av diuretika, nitrater, digoxin var også anerkjent). Gruppe 1 mottok den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptor (blanding av homøopatiske fortynninger Cl2, C30, C200) (3 tabletter/dag, n=20). Gruppe 2 mottok den aktiverte-potenserte formen av antistoffer mot endotelial NO-syntase (blanding av homøopatiske fortynninger Cl2, C30, C200)

(3 tabletter/dag, n=20). Gruppe 3 mottok den farmasøytiske kombinasjonssammensetningen omfattende både aktivert-potensert form av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptor (blanding av homøopatiske fortynninger Cl 2, C30, C200) og aktivert-potensert form av antistoffer mot endotelial NO-syntase (blanding av homøopatiske fortynninger C12, C30, C200) (3 tabletter/dag, n=20). Gruppe 4 mottok placebo (3 tabletter/dag, n=20). Gruppene var sammenliknbare med hensyn til initielle studieparametere: i alder og kjønn og alvorlighet (klasse av CHD og LVEF) og varighet av sykdommen. Før og etter behandling ble pasientene evaluert med hensyn til livskvalitet (Minnesota og Kansas-spørreskjemaer), morfologiske parametere for hjertet og toleranse for fysisk aktivitet.

Tabell 3 viser resultatene av studien i form av dynamikk i hovedparameterne ved behandlingseffektivitet.

Etter 6 måneders behandling viste pasientene i gruppe 1, behandlet med ULD av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptor en signifikant forbedring i livskvalitet, forbedring i den systoliske, venstre ventrikulære funksjonen og en økt toleranse for fysisk aktivitet. Gruppe 2 viste en påvist reduksjon i angst- og depresjonsnivåer og i livskvalitet, som ble evaluert ved anvendelse av Kansas-spørreskjemaet. Studien bekreftet at maksimum terapeutisk effekt ble oppnådd med den farmasøytiske kombinasjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med standard CFF-terapi, som ble administrert til pasienter fra gruppe 3 som viste påviste positive dynamikker i alle parameterne under studien.

Kombinasjonen av aktiverte (potenserte) former av antistoffer mot et C-terminalt fragment av angiotensin II ATI-reseptor og mot endotel nitrogenoksidsyntase (NO-syntase) i den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen (kombinasjonsmedikament) tilveiebringer en uventet synergistisk terapeutisk effekt som impliserer en forbedret innvirkning på vaskulær remodellering og endotel dysfunksjon som er kritisk for CHF-prosessen og progresjonen, og også på forbedringen av pasientenes livskvalitet, på morfologiske parametere av hjertet og toleranse for fysisk aktivitet, som ble bekreftet ved kliniske forsøk.

Resultatene er vist i tabell 21.

Eksempel 14.

For å studere egenskapene ved den foreslåtte, farmasøytiske sammensetningen i behandlingen av pasienter med en godartet prostatisk hyperplasi ble 300 mg piller anvendt, mettet med den farmasøytiske sammensetningen omfattende vann-alkohol-løsninger (6 mg/pille) av aktivert-potensert kaninpolyklonale affinitetsrensede antistoffer mot prostataspesifikt antigen (anti-PSA) og endotelial NO-syntase (anti-eNOS) i ultra-lave doser (ULD), fremstilt ved ultrafortynning av den initielle matriksløsningen 100 12 ,100 30 ,100 200 ganger, ekvivalent med blandingen av centesimale homøopatiske fortynninger C12, C30, C200 (ULD anti-PSA +anti-eNOS) og 300 mg piller, mettet med den farmasøytiske sammensetningen omfattende vann-alkoholløsninger

(3 mg/piller) av aktiverte-potenserte kanin-polyklonale affinitetsrensede antistoffer mot prostataspesifikt antigen i ultra-lave doser (ULD), oppnådd ved ultrafortynning av den initielle matriksløsningen 100 12 ,100 30 ,100 200 ganger, ekvivalent med blandingen av centesimale homøopatiske fortynninger Cl2, C30, C200 (ULD anti-PSA).

Godartet prostatisk hyperplasi (BPH) er en av de mest hyppige forekommende sykdommene hos menn (Bruskewitz R.C., 2003; Rosen R., 2003): på den ene siden tyder epidemiologiske studier, utført i Russland, på en gradvis økning i frekvensen av BPH fra 11,3 % hos 40-49-åringer til 81,4 % hos 80-åringer (Gorilovskiy, L.M., 1999); på den annen side bekrefter demografiske studier utført av WHO en signifikant økning i populasjonen over 60 års alder, som overgår enhver annen vekst i aldersgruppen.

Hovedsymptomene på godartet prostatisk hyperplasi er symptomer i de nedre urinveier, som kan forårsake betydelig ubehag og reduksjon i livskvalitet (Bruskewitz R.C., 2003; Lepor H., 2004; 0'Leary M.P., 2005). I alvorlige tilfeller kan sykdommen være ledsaget av komplikasjoner, slik som akutt urinretensjon, urinveisinfeksjon, erytruria, nyresvikt (Stepanov, V.N., 1999; Jacobsen S.J., 1997; Lepor H., 2004). BPH er også forbundet med utvikling av erektil dysfunksjon hos pasienter (Bruskewitz R.C., 2003;DalyMP, 2005).

En open-label komparativ parallell gruppestudie av effekt og sikkerhet til de farmasøytiske sammensetningene inneholdende ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS og ULD anti-PSA ved lindring av urinforstyrrelser forårsaket av godartet prostatisk hyperplasi (BPH), inkluderte 40 pasienter utvalgt i overensstemmelse med inklusjons/eksklusj onskriterier. Pasientene ble randomisert i 2 grupper, én gruppe mottok 1 pille 3 ganger per dag i løpet av 12 uker (n=21) av et ULD anti-PSA +anti-eNOS og en annen gruppe 1 pille 3 ganger per dag i løpet av 12 uker (n=19) av ULD-anti-PSA. Gruppene var sammenliknbare i alder, alvorlighet av BPH-symptomer, vannlatingsparametere og prostatavolum.

Studien inkluderte pasienter over 45 år med en historie med NPH med tilsvarende symptomer i nedre urinveier i løpet av ikke mindre enn 6 måneder, IPSS>13, prostatavolum ifølge transrektal ultrasonografi >30 cm3, med maksimal urinstrøm-hastighet på >4 ml/s og <15 ml/sc og minimum restvolum lik 125 ml, med PSA-nivå

<4 ng/ml. Et nødvendig inklusjonskriterium var fravær av inntak av etterfølgende medikamenter i de medisinske registrene: finasterid, dutasterid eller andre eksperimentelle medikamenter, 6 måneder før inkludering i studien, al-adrenoreseptor-blokkerere og urtemedisiner 4 uker før inkluderingen i studien, enhver inhibitor av

fosfodiesterase type 5 og andre erektildysfunksjonsbehandlinger 4 uker før inkluderingen i studien.

Studien inkluderte ikke pasienter som hadde gjennomgått invasive behandlingsfremgangsmåter for BPH, deriblant transuretral prostatisk reseksjon, termoterapi, transuretral nålablasjon, stentangioplastikk og andre; med ondartet onkologisk sykdom, akutt vannlatingsforsinkelse, blæresteiner, uretrastriktur, Marions sykdom, urogenitale systeminfeksjoner i fasen med aktiv inflammasjon og andre.

Klinisk effektivitet av farmasøytiske sammensetninger ble vurdert ved forbedringen av kliniske symptomer i nedre urinveier, evaluert ved anvendelse av IPSS-spørreskjemaet (International Prostate Symptom Score), vannlatingsparametere (maksimum og gjennomsnittlig urinstrømhastighet, uriniseringsvolum, volum av resturin) og prostatavolum basert på data fra transuretral ultralyd (TU), og også erektil funksjon ble evaluert basert på dataene oppnådd fra IEF-spørreskjemaet (International Index of Erectile Function). Resultatene av studien er vist i tabellene 22 og 23.

De oppgitte dataene bekrefter at både ULD anti-PSA og ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS ble benyttet for å effektivt behandle symptomer i den nedre luftveiskanalen, øke gjennomsnittlig og maksimum urmstrømningshastighet, øke livskvaliteten hos pasientene (tabell 22). Varigheten var ikke lang (12 lang), derfor ble ikke noen reduksjon i prostatavolum observert i noen studiegruppe. ULD anti-PSA hadde ingen effekt på urineringsvolumet, som kun økte hos 52,6 % av pasientene, i gjennomsnitt viste gruppen en viss statistisk insignifikant reduksjon i urinvolumet med 11,8 ml

(5,4 %) sammenliknet med grunnlinjeverdiene. Samtidig viste pasientene som var behandlet med ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS en økning i urineringsvolumet på 71.4 % og i gjennomsnitt var økningen i volum 48,3 ml (23,7 %) sammenliknet med grunnlinjen.

En analyse av dynamikken ved obstruktive og irritative symptomer ifølge IPSS-underskalaene så vel som nukturiabevis (spørsmål 7 i IPSS) viste at begge farmasøytiske sammensetninger bidro til å redusere obstruktive og irritative symptomer, og også redusere nukturiasymptomer. Samtidig var en ULD anti-PSA +anti-eNOS mer effektiv sammenliknet med ULD anti-PSA med hensyn til reduksjon i irritative symptomer i de nedre urinveiene (28,2 % vs. 40,3 %, p<0,05) og trang til urinering om natten (2,0 % vs. 37,7 %).

Det må angis at ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS også er mer effektiv sammenliknet med ULD anti-PSA i forbedring av erektil funksjon hos pasienter. I

ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS-gruppen økte den totale IIEF-en (International Index of Erectile Dysfunction) scoren med 19 % hos pasienter (med ULD anti-PSA-gruppen 10.5 %), en gjennomsnittlig økning i IIEF-score hos ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS-gruppen var 8 % vs. 4,5 % i en ULD anti-PSA-gruppe.

De farmasøytiske sammensetningene viste utmerket sikkerhetsprofil, ingen skadelige effekter relatert til de administrerte medikamentene ble observert under forløpet av studien.

Derfor viste ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS bedre effektivitet sammenliknet med den til ULD anti-PSA ved behandling av urinveisproblemer forårsaket av godartet prostatisk hyperplasi. I tillegg ble det vist en større positiv effekt av ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS på erektil funksjon hos pasienter sammenliknet med ULD anti-PSA.

Claims

1. Farmasøytisk sammensetning, som omfatter: a) en aktivert-potensert form av et antistoff mot et endogent biologisk molekyl, og b) en aktivert-potensert form av et antistoff mot NO-syntase.

2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, som videre omfatter en farmasøytisk akseptabel fast bærer.

3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2, hvor den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase er i form av en blanding av Cl 2-, C30- og C200-homøpatiske fortynninger impregnert inn i den faste bæreren.

4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot et endogent biologisk molekyl er et monoklonalt, polyklonalt eller naturlig antistoff.

5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, der antistoffet mot et endogent biologisk molekyl er et polyklonalt antistoff.

6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot et endogent, biologisk molekyl er fremstilt ved suksessive centesimale fortynninger forbundet med risting av hver fortynning.

7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der antistoffet mot endotelial NO-syntase er monoklonalt, polyklonalt eller et naturlig antistoff.

8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2, der antistoffet mot endotelial NO-syntase er et polyklonalt antistoff.

9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, der den aktiverte-potenserte formen av et antistoff mot endotelial NO-syntase fremstilles ved suksessive centesimale fortynninger forbundet med risting av hver fortynning.

10. Farmasøytisk sammensetning ifølge ett av kravene 1 til 3 til bruk for å øke effekten av en aktivert-potensert form av antistoffet mot det endogene, biologiske molekylet.

11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4 til bruk for å øke effekten av en aktivert-potensert form av antistoffet mot det endogene, biologiske molekylet hos en pasient som har behov for behandling med den aktiverte-potenserte formen av antistoffet.

12. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, der den aktiverte-potenserte formen av antistoffet mot det endogene, biologiske molekylet er antistoffet mot S-100-protein.

13. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, der den aktiverte-potenserte formen av antistoffet mot det endogene, biologiske molekylet er antistoffet mot prostataspesifikt antigen.

14. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, der den aktiverte-potenserte formen av antistoffet mot det endogene, biologiske molekylet er antistoffet mot insulinreseptor.

15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, der den aktiverte-potenserte formen av antistoffet mot det endogene, biologiske molekylet er antistoffet mot angiotensinreseptor II.