RU2536232C2 - Лекарственное средство для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера - Google Patents
Лекарственное средство для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера Download PDFInfo
- Publication number
- RU2536232C2 RU2536232C2 RU2011127058/15A RU2011127058A RU2536232C2 RU 2536232 C2 RU2536232 C2 RU 2536232C2 RU 2011127058/15 A RU2011127058/15 A RU 2011127058/15A RU 2011127058 A RU2011127058 A RU 2011127058A RU 2536232 C2 RU2536232 C2 RU 2536232C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibodies
- activated
- brain
- potentiated
- synthase
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title abstract 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 48
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 50
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 47
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 46
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 claims description 24
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 19
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 claims 1
- 102000013674 S-100 Human genes 0.000 abstract description 7
- 108700021018 S100 Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 16
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 16
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 16
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 11
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 9
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 9
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 8
- VOKSWYLNZZRQPF-BXKNQVALSA-N [3h]pentazocine Chemical compound C[C@H]1[C@]2(C)CCN(CC=C(C)C)[C@H]1CC1=C2C([3H])=C(O)C([3H])=C1 VOKSWYLNZZRQPF-BXKNQVALSA-N 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 5
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 5
- 101000836994 Homo sapiens Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 5
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 5
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 5
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000012549 training Methods 0.000 description 5
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000011037 discontinuous sequential dilution Methods 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012500 ion exchange media Substances 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 108010077055 methylated bovine serum albumin Proteins 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001123 neurodevelopmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006016 thyroid dysfunction Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения болезни Альцгеймера. Для этого вводят лекарственное средство, содержащее активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100, и в качестве дополнительного - усиливающего компонента активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе. Такое комплексное лекарственное средство обеспечивает эффективное лечение болезни Альцгеймера за счет синергетического действия входящих в него компонентов. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера (БА) является нейродегенеративным заболеванием и характеризуется снижением когнитивных функций, ухудшением памяти, спутанностью сознания, изменениями эмоционального фона, деменцией (приобретенное слабоумие, стойкое снижение познавательной деятельности с утратой в той или иной степени ранее усвоенных знаний и практических навыков и затруднением или невозможностью приобретения новых). Хотя основной причиной развития данной патологии в настоящее время считается накопление бета-амилоида, приводящее к образованию бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в тканях мозга, БА также сопровождается дефицитом холинэргической системы. На этом основан один из наиболее распространенных способов моделирования БА у животных с помощью антагониста холинергической системы скополамина. Введение скополамина экспериментальным животным (обычно крысам или мышам) нарушает способность к обучению и приводит к ухудшению памяти.
Из уровня техники известно нейротропное лекарственное средство на основе антисыворотки к мозгоспецифическому белку S-100 (RU 2156621 C1, A61K 39/395, 27.09.2000).
Известны также результаты исследований препарата на основе сверхмалых доз антител к мозгоспецифическому белку S-100 при нарушении когнитивных функций, эмоционального и неврологического статуса в условиях экспериментальной модели болезни Альцгеймера, из которых следует, что препарат обладает способностью восстанавливать нарушенные когнитивные функции, улучшает эмоциональное состояние, ослабляет тревожность и может быть перспективным для профилактики и лечения болезни Альцгеймера (Воронина Т.А., Белопольская М.В. и др. Действие сверхмалых доз антител к S-100 при нарушении когнитивных функций, эмоционального и неврологического статуса в условиях экспериментальной модели болезни Альцгеймера. - Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2009, №8, приложение, с.174-176).
Изобретение направлено на создание более эффективного средства для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.
Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что в способе лечения болезни Альцгеймера путем введения в организм активированной - потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100, согласно изобретению дополнительно (одновременно и сочетанно) вводят активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.
При этом активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного - потенцированного водного или водно-спиртового раствора каждого компонента, активность которого обусловлена процессом последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения.
Предпочтительно используют приготовленные в виде единого лекарственного препарата - одной лекарственной формы - смесь различных разведений антител к мозгоспецифическому белку S-100 в сочетании со смесью различных разведений антител к эндотелиальной NO-синтазе, приготовленных по гомеопатической технологии.
Решение поставленной задачи обеспечивается также тем, что для лечения патологического синдрома, в том числе болезни Альцгеймера, используют согласно изобретению лекарственное средство, которое выполнено в виде фармацевтической композиции и содержит активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и в качестве дополнительного - усиливающего компонента - активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.
При этом активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного - потенцированного водного или водно-спиртового раствора, активность которого обусловлена процессом последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения.
Фармацевтическая композиция может быть выполнена в твердой лекарственной форме и содержать эффективное количество частиц нейтрального носителя, насыщенного смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной - потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированной - потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.
Причем водные или водно-спиртовые растворы активированных - потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе получены путем многократного последовательного разведения в сочетании с внешним воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения из матричных растворов аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл.
Предпочтительно каждый компонент заявленного лекарственного средства используют в виде смеси различных, преимущественно сотенных, разведений, приготовленных по гомеопатической технологии.
Кроме того, лекарственное средство для лечения патологического синдрома, в том числе болезни Альцгеймера, содержит действующие компоненты в объемном соотношении 1:1, при этом каждый компонент используют в виде смеси трех соответствующих матричных растворов, разведенных, соответственно, в 10012, 10030, и 100200 раз, что эквивалентно сотенным разведениям С12, С30, С200, приготовленным по гомеопатической технологии.
Заявленную фармацевтическую композицию рекомендуется принимать, предпочтительно, по 1-2 таблетке 2-6 раз в день.
При лечении патологического синдрома, в том числе болезни Альцгеймера, возможно раздельное, но сочетанное и одновременное применение (введение в организм) заявленной фармацевтической композиции в виде двух отдельно приготовленных препаратов как в виде растворов, так и в твердых лекарственных формах (таблеток), каждый из которых содержит активированную - потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и, соответственно, активированную - потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к эндотелиальной NO-синтазе.
Предложенное сочетание активированных - потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе в фармацевтической композиции (т.е. форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе, приготовленных по гомеопатической технологии потенцирования путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия - вертикального встряхивания (см., например, Швабе В. "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967 г., с.14-29), которые обладают активностью, обусловленной технологией потенцирования, в фармакологических моделях и/или клинических методах лечения, включающих лечение болезни Альцгеймера) обеспечивает получение неожиданного синергетического терапевтического эффекта, подтвержденного на адекватных (валидных) экспериментальных моделях и клинических исследованиях, который заключается в повышении эффективности лечения болезни Альцгеймера. Указанный технический результат обеспечивается усилением нейропротекторной активности антител к белку S-100, обусловленным влиянием на эффективность взаимодействия лигандов с сигма-1 рецептором, усилением вегетостабилизирующего эффекта, нормализацией вегетативного статуса, синергическим влиянием обоих компонентов на нейрональную пластичность, и, вследствие этого, повышением устойчивости мозга к токсическим воздействиям, что улучшает интегративную деятельность и восстанавливает межполушарные связи головного мозга, способствует устранению когнитивных нарушений, стимулирует репаративные процессы и ускоряет восстановление функций ЦНС, повышает умственную работоспособность, восстанавливает процессы обучения и памяти, нормализует соматовегетативные проявления, увеличивает мозговой кровоток, и, соответственно, обеспечивает повышение эффективности лечения болезни Альцгеймера.
При этом заявленное лекарственное средство, как и составляющие ее компоненты, не обладают седативным и миорелаксантным действием, не вызывают пристрастия и привыкания.
Кроме того, заявленное лекарственное средство расширяет арсенал препаратов, предназначенных для лечения и профилактики болезни Альцгеймера.
Лекарственное средство приготовляют, преимущественно, следующим образом.
Для приготовления активированной - потенцированной формы действующих компонентов используют моноклональные или, преимущественно, поликлональные антитела, которые могут быть получены по известным технологиям - методикам, описанным, например, в кн.: Иммунологические методы./Под ред. Г.Фримеля, М., «Медицина», 1987, с.9-33; или, например, в ст.: Laffly E., Sodoyer R. Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after. - 2005 - Vol.14. - N 1-2. P.33-55.
Моноклональные антитела получают, например, с помощью гибридомной технологии. Причем начальная стадия процесса включает иммунизацию, основанную на принципах, уже разработанных при приготовлении поликлональных антисывороток. Дальнейшие этапы работы предусматривают получение гибридных клеток, продуцирующих клоны одинаковых по специфичности антител. Их выделение в индивидуальном виде проводится теми же методами, что и в случае поликлональных антисывороток.
Поликлональные антитела могут быть получены активной иммунизацией животных. Для этого по специально разработанной схеме животным делают серию инъекций требуемыми в соответствии с изобретением веществами - антигенами: мозгоспецифическим белком S-100 и эндотелиальной NO-синтазой. В результате проведения такой процедуры получают моноспецифические антисыворотки с высоким содержанием антител, которые используют для получения активированных - потенцированных форм компонентов. При необходимости проводят очистку антител, присутствующих в антисыворотке, например, методом аффинной хроматографии, путем применения фракционирования солевым осаждением или ионообменной хроматографии.
Предпочтительным для приготовления заявленной фармацевтической композиции является использование поликлональных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе, которые в качестве матричного (первичного) раствора с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл используют для последующего приготовления активированной - потенцированной формы.
Предпочтительной для приготовления каждого компонента является использование смеси трех водно-спиртовых разведений первичного матричного раствора антител, разведенных, соответственно, в 10012, 10030, и 100200 раз, что соответствует сотенным разведениям С12, С30 и С200, приготовленным по гомеопатической технологии. При выполнении заявленного лекарственного средства в твердой лекарственной форме на лактозу наносится смесь указанных компонентов.
Предпочтительным для приготовления заявленного лекарственного препарата является использование поликлональных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и эндотелиальной NO-синтазе, которые могут быть получены иммунизацией кроликов следующим образом.
Для проведения экспериментальных исследований были использованы антитела, приготовленные по заказу специализированной биотехнологической фирмой.
Поликлональные антитела к эндотелиальной NO-синтазе получают, используя в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов адъювант и цельную молекулу эндотелиальной NO-синтазы следующей последовательности:
Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO-синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) цельной молекулы эндотелиальной NO-синтазы следующей последовательности:
Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO-синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) синтетического пептида эндотелиальной NO-синтазы, выбранного, например, из следующих аминокислотных последовательностей:
Перед отбором крови за 7-9 дней проводят 1-3 внутривенных инъекций для повышения уровня антител. В процессе иммунизации у кроликов отбирают небольшие пробы крови для оценки количества антител. Максимальный уровень иммунного ответа на введение большинства растворимых антигенов достигается через 40-60 дней после первой инъекции. После окончания первого цикла иммунизации кроликам в течение 30 дней дают восстановить здоровье и проводят реиммунизацию, включающую 1-3 внутривенные инъекции. Для получения антисыворотки из иммунизированных кроликов собирают кровь в центрифужную пробирку объемом 50 мл. С помощью деревянного шпателя удаляют со стенок пробирки образовавшиеся сгустки и помещают палочку в сгусток, образовавшийся в центре пробирки. Кровь помещают в холодильник (температура 4°С) на ночь. На следующий день удаляют сгусток, прикрепившийся к шпателю, и центрифугируют оставшуюся жидкость при 13000g в течение 10 мин. Супернатант (надосадочная жидкость) является антисывороткой. Полученная антисыворотка должна быть желтого цвета. Добавляют к антисыворотке 20% (весовая концентрация) NaN3 до конечной концентрации 0,02% и хранят до использования в замороженном состоянии при температуре -20°С (или без добавления NaN3 - при температуре -70°С). Для выделения из антисыворотки антител к эндотелиальной NO-синтазе производят абсорбцию на твердой фазе в следующей последовательности:
1) 10 мл антисыворотки кролика разбавляют в 2 раза 0,15 М NaCl, добавляют 6,26 г Na2SO4, перемешивают и инкубируют 12-16 ч при 4°С;
2) выпавший осадок удаляют центрифугированием, растворяют в 10 мл фосфатного буфера и затем диализуют против того же буфера в течение ночи при комнатной температуре;
3) после удаления осадка центрифугированием раствор наносят на колонку с ДЭАЭ-целлюлозой, уравновешенную фосфатным буфером;
4) фракцию антител определяют, измеряя оптическую плотность элюата при 280 нм.
Затем производят очистку антител методом аффинной хроматографии путем прикрепления полученных антител к эндотелиальной NO-синтазе, который находится на нерастворимом матриксе с последующим элюированием концентрированными растворами соли.
Полученный таким образом буферный раствор поликлональных кроличьих антител к эндотелиальной NO-синтазе, очищенных на антигене, с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл, предпочтительно 2,0÷3,0 мг/мл, используют в качестве матричного (первичного) раствора для последующего приготовления активированной - потенцированной формы.
Для получения поликлональных антител к мозгоспецифическому белку S-100 используют мозгоспецифический белок S-100 (физико-химические свойства которого описаны в ст.: М.В.Старостина, С.М.Свиридов. Нейроспецифический белок S-100. Успехи современной биологии, 1977 г., т.5, с.170-178; в кн.: М.Б.Штарк. Мозгоспецифические белки /антигены/ и функции нейрона, М., "Медицина", 1985 г., с.12-14), выделенный из ткани головного мозга быка по следующей методике:
- замороженную в жидком азоте ткань растирают в порошок на специальной мельнице;
- экстракцию белков проводят в соотношении 1:3 (вес/объем) в экстрагирующем буфере при гомогенизации;
- гомогенат прогревают в течение 10 мин при 60°С и охлаждают до 4°С на ледяной бане;
- термолабильные белки удаляют центрифугированием;
- проводят ступенчатое фракционирование сульфатом аммония с последующим удалением выпадающих в осадок примесных белков;
- содержащую белок S-100 фракцию осаждают 100% насыщенным сульфатом аммония при снижении рН до 4,0 и собирают центрифугированием;
- осадок растворяют в минимальном объеме буфера, содержащего ЭДТА и меркаптоэтанол, диализируют против деионизованной воды и лиофильно высушивают;
- фракционирование кислых белков продолжают хроматографией на ионообменных носителях - ДЭАЭ целлюлозе ДЕ-52 и затем ДЭАЭ-сефадексе А-50;
- собранные и отдиализованные фракции, содержащие белок S-100, разделяют по молекулярному весу гель-фильтрацией на сефадексе G-100;
- очищенный белок S-100 диализируют и лиофильно высушивают.
Молекулярный вес очищенного мозгоспецифического белка S-100 составляет - 21000 д.
Благодаря высокому содержанию аспарагиновой и глутаминовой кислот мозгоспецифический белок S-100 является сильнокислым и занимает крайнее анодное положение при электрофорезе в прерывистой буферной системе в полиакриламидном геле, что облегчает его идентификацию.
Для получения мозгоспецифической антисыворотки к выделенному мозгоспецифическому белку S-100 готовят смесь очищенного белка S-100 (антигена) в комплексе с метилированным бычьим сывороточным альбумином в качестве носителя с полным адъювантом Фрейнда, которую вводят подкожно лабораторному животному - кролику в область спины в количестве 1-2 мл. На 8-й, 15-й день проводят повторную иммунизацию. Забор крови производят (например, из вены уха) на 26-й и 28-й день.
Полученная антисыворотка имеет титр 1:500 - 1:1000, образует единственную полосу преципитации с экстрактом из нервной ткани, но не реагирует с экстрактами гетерологичных органов и формирует единственный пик преципитации как с чистым белком S-100, так и с экстрактом нервной ткани, что свидетельствует о моноспецифичности полученной антисыворотки.
Активированную - потенцированную форму каждого компонента готовят путем равномерного уменьшения концентрации в результате последовательного разведения 1 части упомянутого матричного раствора в 9 частях (для десятичного разведения D), или в 99 частях (для сотенного разведения С), или в 999 частях (для тысячного разведения М) нейтрального растворителя в сочетании с многократным вертикальным (не менее 10 раз) встряхиванием ("динамизацией") каждого полученного разведения и с использованием отдельных емкостей для каждого последующего разведения до получения требуемой потенции - кратности разведения по гомеопатическому методу (см., например, Швабе В. "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967 г., с.14-29).
Внешнюю обработку в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.
Например, для приготовления 12-го сотенного разведения С12 одну часть упомянутого матричного раствора антител к мозгоспецифическому белку S-100 (или к NO-синтазе) с концентрацией 2,5 мг/мл разводят в 99 частях нейтрального водного или водно-спиртового растворителя (преимущественно 70% этилового спирта) и многократно (10 и более раз) вертикально встряхивают - потенцируют полученное 1-е сотенное С1 разведение. Из 1-го сотенного С1 разведения приготовляют 2-е сотенное разведение С2. Данную операцию повторяют 11 раз, получая 12-е сотенное разведение С12. Таким образом, 12-е сотенное разведение С12 представляет собой раствор, полученный разбавлением последовательно в разных емкостях 12 раз 1-й части исходного матричного раствора антител к мозгоспецифическому белку S-100 с концентрацией 2,5 мг/мл в 99 частях нейтрального растворителя, т.е. раствор, приготовленный разведением матричного раствора в 10012 раз. Аналогичные операции с соответствующей кратностью разведения проводят для получения разведений С30 и С200.
При использовании в качестве биологически активного жидкого компонента смеси различных, преимущественно сотенных, разведений действующего вещества, полученных по гомеопатической технологии, каждый компонент состава (например, С12, С30, С200) приготовляют раздельно по описанной выше технологии до их предпоследнего разведения (соответственно, до получения С11, С29, С199), затем вносят в соответствии с составом смеси в одну емкость по одной части каждого компонента и смешивают с требуемым количеством растворителя (соответственно, с 97 частями для сотенного разведения). При этом получают активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалой дозе, полученной сверхразведением матричного раствора, соответственно, в 10012, 10030 и 100200 раз, эквивалентной смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30 и С200.
Возможно использование каждого компонента в виде смеси других различных разведений по гомеопатической технологии, например, десятичных и/или сотенных (С12, С30, С100; D20, С30, С100 или D20, С30, М100 и т.д.), эффективность которых определяют экспериментально.
Для получения заявленной фармацевтической композиции водные или водно-спиртовые растворы действующих компонентов смешивают, преимущественно, в объемном соотношении 1:1 и используют в жидкой лекарственной форме.
Заявленная фармацевтическая композиция может быть использована и в твердой лекарственной форме, которая содержит эффективное количество частиц нейтрального носителя - лактозы, насыщенного путем пропитывания до насыщения смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной - потенцированной формой антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированной - потенцированной формой антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие, преимущественно, лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.
Для получения твердой оральной формы заявленного лекарственного средства производят в установке кипящего слоя (например, типа «Huttlin Pilotlab» производства компании Huttlin GmbH) орошение до насыщения вводимых в псевдоожиженный - кипящий слой частиц нейтрального вещества - лактозы (молочного сахара) с размером частиц 100÷300 мкм, предварительно полученным водным или водно-спиртовым раствором активированных - потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной синтазе оксида азота (NO-синтазе), преимущественно, в соотношении 1 кг раствора антител на 5 или 10 кг лактозы (1:5 - 1:10) с одновременной сушкой в потоке подаваемого под решетку нагретого воздуха при температуре не выше 40°С. Расчетное количество 10÷34 масс. частей высушенных гранул, насыщенных активированной - потенцированной формой антител, загружают в смеситель и смешивают с 25÷85 масс. частей от общей массы загрузки «ненасыщенной» чистой лактозы (для снижения стоимости и некоторого упрощения и ускорения технологического процесса без снижения эффективности лечебного воздействия). Затем в эту смесь добавляют стеарат магния в количестве 0,1÷1 масс. частей от общей массы загрузки и микрокристаллическую целлюлозу в количестве 3÷10 масс. частей от общей массы загрузки. Полученную таблеточную массу равномерно перемешивают и таблетируют прямым сухим прессованием (например, в таблет-прессе Korsch - XL 400) с формированием круглых таблеток массой 150÷500 мг, преимущественно массой 300 мг, пропитанных водно-спиртовым раствором (3,0-6,0 мг/табл.) активированной - потенцированной формой антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к NO-синтазе в сверхмалой дозе, каждого компонента, приготовленной из матричного раствора, разведенного, соответственно, в 10012, в 10030 в 100200, что эквивалентно смеси сотенных разведений С12, С30 и С200, приготовленных по гомеопатической технологии.
В качестве нейтрального носителя возможно также использование глюкозы, сахарозы, мальтозы, крахмала, изомальтозы, изомальта и других моносахаридов, олигосахаридов и полисахаридов, использующихся в производстве фармацевтических препаратов, а также технологических смесей на основе последних с добавлением фармацевтически приемлемых добавок (например, изомальт, кросповидон, цикламат натрия, сахарин натрия, лимонная кислота безводная и т.д.), в том числе лубрикантов, дезинтегрантов, связующих и красителей.
Предпочтительно заявленную фармацевтическую композицию рекомендуется принимать по 1-2 таблетке 2-6 раз в день.
Для проведения экспериментальных исследований были использованы антитела, приготовленные по заказу специализированной биотехнологической фирмой.
Пример 1.
Исследование влияния комплексного препарата, в состав которого входят активированные - потенцированные формы поликлональных аффинно очищенных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку S-100 (анти-S100) и к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS) в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора (концентрацией 2,5 мг/мл) в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200, в соотношении 1:1 (СМД анти-S100 + анти-eNOS), а также компонентов, входящих в его состав - активированной - потенцированной формы поликлональных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку S-100, очищенных на антигене, в сверхмалой дозе (СМД анти-S100), полученной сверхразведением исходного матричного раствора в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентной смеси сотенных гомеопатических разведении С12, С30, С200 и активированной - потенцированной формы поликлональных кроличьих антител к эндотелиальной NO-синтазе, очищенных на антигене, в сверхмалой дозе (СМД анти-eNOS), полученной сверхразведением исходного матричного раствора в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентной смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200, проводили in vitro на связывание стандартного лиганда [3H]пентазоцина с рекомбинантным сигма 1 рецептором человека и оценивали радиолигандным методом.
Сигма-1 рецептор - внутриклеточный рецептор, локализованный в клетках центральной нервной системы, клетках большинства периферических тканей и иммунокомпетентных клетках. Рецепторы демонстрируют уникальную способность транслоцироваться, которая вызывается множеством психотропных препаратов. Динамика сигма-1 рецепторов непосредственно связана с различными влияниями, осуществляемыми препаратами при действии на сигма-1 рецепторы. Эти влияния включают регуляцию каналов активности, экоцитоз, передачу сигналов, ремоделирование плазменной мембраны (формирование рафтов) и транспортировку липидов/метаболизм. Все это может способствовать развитию пластичности нейронов в мозге. Имеются доказательные данные, что сигма-1 рецепторы оказывают модулирующее влияние на все основные нейромедиаторные системы: норадренергическую, серотонинергическую, дофаминергическую, холинергическую системы и NMDA-регулируемые глутаматные эффекты. Сигма-1 рецептор играет важную роль в патофизиологии нейроденегенративных заболеваний, в том числе Альцгеймера, участвует в процессах обучения и памяти. В связи с этим способность лекарственных средств оказывать влияние на эффективность взаимодействия лигандов с сигма-1 рецептором указывает на наличие нейропротекторного, противоишемического, анксиолитического, антидепрессивного, антиастенического компонентов в спектре их фармакологической активности, что позволяет рассматривать данные препараты в качестве эффективных лекарственных средств, в том числе для лечения цереброваскулярных заболеваний.
В качестве контроля тестируемых препаратов была протестирована потенцированная дистиллированная вода (смесь гомеопатических разведений С12 + С30 + С200).
В опыте (для измерения общего связывания) в инкубационную среду вносили 20 мкл комплексного препарата СМД анти-S100 + анти-eNOS или по 10 мкл СМД анти-S100 или 10 мкл СМД анти-eNOS. Таким образом, количество СМД анти-S100 + анти-eNOS, вносимых в экспериментальную лунку при тестировании комплексного препарата, было идентично количеству СМД анти-S100 и СМД анти-eNOS, тестируемых в качестве монопрепаратов, что позволяет провести сравнение эффективности комплексного препарата с его отдельными компонентами, входящими в его состав. Потенцированную дистиллированную воду вносили в инкубационную среду в объеме 20 мкл и 10 мкл.
Затем вносили 160 мкл (~200 µg белка) гомогената мембран клеток линии Jurkat (линия лейкемических Т-лимфоцитов человека), и в последнюю очередь 20 мкл радиолиганда меченного тритием [3H]пентазоцин (15 нМ).
Для измерения неспецифического связывания вместо препаратов или потенцированной воды в инкубационную среду вносили 20 мкл немеченного лиганда - галоперидол (10 мкМ).
Радиоактивность измеряли на сцинтилляционном счетчике (Topcount, Packard) с использованием сцинтилляционной смеси (Microscint 0, Packard) после инкубации в течение 120 минут при температуре 22°С в 50 мМ Tris-HCl буфере (рН=7,4) и фильтрации на стекловолоконных фильтрах (GF/B, Packard). Специфическое связывание (в опыте или контроле) рассчитывали, как разницу между общим (в опыте или контроле) и неспецифическим связыванием.
Результаты представлены в виде процента ингибирования специфического связывания в контроле (в качестве контроля использовали дистиллированную воду) (Таблица 1).
| Таблица 1 | |||||
| Влияние препаратов и потенцированной воды на связывание стандартного радиолиганда [3H]пентазоцина с рекомбинантным сигма 1 рецептором человека | |||||
| Экспериментальная группа | Количество, вносимое в экспериментальную лунку | % от специфического связывания радиолиганда в контроле | % ингибирования связывания радиолиганда в контроле | ||
| 1-е измерение | 2-е измерение | среднее значение | |||
| СМД анти-S100 + анти-eNOS | 20 мкл | 48,4 | 35,5 | 42,0 | 58,0 |
| СМД анти-S100 | 10 мкл | 67,3 | 63,1 | 65,2 | 34,8 |
| СМД анти-eNOS | 10 мкл | 147,5 | 161,1 | 154,3 | -54,3 |
| Потенцированная вода | 20 мкл | 98,1 | 75,8 | 86,9 | 13,1 |
| Потенцированная вода | 10 мкл | 140,1 | 106,2 | 123,2 | -23,2 |
| Примечание: | |||||
| % специфического связывания в контроле = (специфическое связывание в опыте / специфическое связывание в контроле) * 100%; | |||||
| % ингибирования специфического связывания в контроле = 100% - (специфическое связывание в опыте / специфическое связывание в контроле) * 100%). | |||||
Результаты, отражающие ингибирование выше 50%, представляют собой значительные эффекты исследуемых соединений; ингибирование от 25% до 50% свидетельствуют об эффектах от слабого до умеренного; ингибирование менее 25% считаются незначительными эффектами исследуемого соединения и находятся в пределах уровня фона.
Таким образом, в условиях данной экспериментальной модели показано, что: комплексный препарат СМД анти-S100 + анти-eNOS более эффективно, чем отдельные его компоненты (СМД анти-S100 и СМД анти-eNOS) ингибирует связывание стандартного радиолиганда [3H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека; СМД анти-S100, внесенные в экспериментальную лунку в объеме 10 мкл, ингибируют связывание стандартного радиолиганда [3H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека, но выраженность эффекта уступает выраженности эффекта комплексного препарата СМД анти-S100 + анти-eNOS; СМД анти-eNOS, внесенные в экспериментальную лунку в объеме 10 мкл, не оказывали влияния на связывание стандартного радиолиганда [3H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека; потенцированная вода, внесенная в экспериментальную лунку в объеме 10 мкл или 20 мкл, не оказывала влияния на связывание стандартного радиолиганда [3Н]пентазоцина с рекомбинантным сигма 1 рецептором человека.
Пример 2.
В исследование были включены пациенты с установленным диагнозом болезни Альцгеймера.
Для исследования свойств заявленного лекарственного средства при лечении болезни Альцгеймера были использованы таблетки массой 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (6 мг/табл.) активированных - потенцированных форм поликлональных аффинно очищенных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку S-100 (анти-S100) и к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS) в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора (с концентрацией 2,5 мг/мл) в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200 (СМД анти-S100 + анти-eNOS).
В качестве контрольной группы использовалась группа пациентов, получающих лекарственное средство в виде таблеток массой 300 мг, пропитанных водно-спиртовым раствором (3 мг/табл.) активированной - потенцированной формы поликлональных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку S-100, очищенных на антигене, в сверхмалой дозе (СМД анти-S100), полученной сверхразведением исходного матричного раствора (концентрацией 2,5 мг/мл) в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентной смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200.
Исследование представляло собой открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности исследуемой терапии (препараты СМД анти-S100 и СМД анти-S100 + анти-eNOS) в двух параллельных группах при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести.
В исследование были включены 6 пациентов с диагнозом «болезнь Альцгеймера» легкой и средней степени тяжести, в возрасте от 55 до 64 лет. Средний возраст пациентов составил 59,0±3,58 года.
В исследовании проверялось соответствие пациентов следующим критериям включения и исключения:
Критерии включения:
1. Пациенты с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести, подтвержденным данными медицинского анамнеза, неврологического обследования и медицинской документацией.
2. Неизменность сопутствующей терапии в течение как минимум месяца до Визита 1.
3. Отсутствие предпосылок к изменению неврологической сопутствующей терапии в течение всего периода наблюдения.
4. Отсутствие предпосылок к назначению иммуномодулирующих средств в течение ближайших 6 месяцев.
5. Уровень образования и степень понимания пациента достаточны для того, чтобы адекватно общаться с исследователем и координатором исследования.
6. Пациенты оцениваются исследователем как надежные, готовые выполнять все назначенные клинические визиты, тесты и процедуры, предусмотренные протоколом.
7. Пациенты имеют действительный домашний адрес.
Критерии исключения:
1. В анамнезе хирургическое вмешательство на головном мозге.
2. Инсульт в анамнезе.
3. Диагноз психоза, биполярного расстройства или шизоаффективного расстройства в анамнезе.
4. Большое депрессивное расстройство согласно критериям модуля депрессии международного нейропсихиатрического мини-интервью (MINI).
5. Факторы/состояния, медицинского или иного характера, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты тестирования пациента в рамках данного исследования.
6. Ответы «2А», «2Б», «2В» или «3» в рубрике «И» опросника депрессии Бека (активное суицидальное мышление с некоторым намерением к действию, без специфического плана или активное суицидальное мышление со специфическим планом и намерением).
7. Аутоиммунное заболевание в анамнезе.
8. Острое поражение печени или выраженный цирроз (класс С по Child-Pugh).
9. Некоррегированное нарушение функции щитовидной железы.
10. Некомпенсированная артериальная гипертензия в анамнезе.
11. Серьезное или декомпенсированное сердечно-сосудистое заболевание, заболевание печени, почек, метаболическое, респираторное или гематологическое заболевание, симптоматическое заболевание периферических сосудов или иное медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на участие пациента в исследовании или может привести к продлению сроков госпитализации или повторной госпитализации пациента в ходе проведения исследования.
12. 3аболевания и состояния, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать участию пациента в исследовании.
13. Прием препарата Импаза (СМД анти-eNOS) или Тенотен (СМД анти-S100) до участия в исследовании.
14. Прием антидепрессантов любой группы, не исключая растительных и гомеопатических препаратов.
15. Прием анксиолитиков любой группы, не исключая растительных и гомеопатических препаратов.
16. Прием иммуномодуляторов, не исключая растительных и гомеопатических препаратов.
17. Системное лечение стероидами в течение 1 месяца или менее до Визита 1.
18. Прививки, в т.ч. против гриппа.
19. Участие в исследовании препаратов Импаза (СМД анти-eNOS) или Тенотен (СМД анти-S100), если пациенты приняли хотя бы одну дозу препарата.
20. Участие в других клинических исследованиях в течение 1 месяца перед включением в данное исследование.
21. Беременность, кормление грудью, невозможность использования адекватной контрацепции во время исследования и в течение месяца после последнего приема исследуемого препарата.
22. Наличие аллергии/непереносимости любого из компонентов лекарственных препаратов, используемых в лечении, включая непереносимость лактозы.
23. Употребление наркотиков, нейролептиков, алкоголизм, психические заболевания пациента.
24. Пациенты являются персоналом центра, напрямую связанным с проводимым исследованием и/или являются членами семьи персонала исследовательского центра, напрямую связанного с проводимым исследованием. Понятие "члены семьи" включает в себя супруга(у), родителей, детей, братьев(сестер) - связанных как биологическим, так и юридическим родством.
25. Участие в судебном процессе либо предположительное получение компенсации или участие в судебном процессе, по мнению исследователя.
После определения соответствия пациента критериям включения и исключения протокола пациенты были рандомизированы на две исследуемых группы: группу СМД анти-S100 (3 человека, женщины - 100%, мужчины - 0%, средний возраст - 59±3,6 года) и группу СМД анти-S100 + анти-eNOS (3 человека, женщины - 66,66%, мужчины - 33,33%, средний возраст - 59±4,36 года).
В ходе данного исследования было проведено 5 визитов в исследовательский центр. Фаза лечения продолжалась с Визита 1 до Визита 4 в течение 84±5 дней. Визит 4 (День 84±5) являлся первой конечной точкой исследования, после чего начиналась фаза катамнестического наблюдения. Фаза катамнестического наблюдения продолжалась до Визита 5 (День 168±5).
В анализ безопасности были включены данные всех пациентов, участвовавших в исследовании (n=6). В течение всего периода наблюдения за пациентами отмечалась хорошая переносимость исследуемых препаратов. Нежелательные явления отсутствовали. Все пациенты исследуемых групп завершили лечение в сроки, установленные протоколом исследования, досрочно выбывших пациентов не было.
При оценке действия препарата СМД анти-S100 + анти-eNOS на основные нейропсихические проявления болезни Альцгеймера (нейропсихический опросник NPI, раздел выраженность), на выраженность сопутствующего дистресса ухаживающего за пациентом лица (нейропсихический опросник NPI, раздел дистресс), активность повседневной жизни пациента (опросник ADS-ADL), а также когнитивные функции пациента (опросник MMSE), было выявлено улучшение по основным нейропсихическим проявления болезни Альцгеймера, выражавшееся в статистически достоверном уменьшении общего балла раздела «выраженность» нейропсихического опросника NPI (с 24,33±4,73 до 12,0±3,46, p<0,05) к Визиту 4 (Таблица 2).
Так же была выявлена тенденция к уменьшению дистресса ухаживающего лица, и увеличение активности повседневной жизни пациента, которая, впрочем, не достигла статистически значимых значений к окончанию терапии, что, возможно, связано с недостаточным числом пациентов.
Наряду с этим была выявлена тенденция к улучшению когнитивных функций, проявлявшаяся в увеличении оценки по MMSE с 23,66±3,21 баллов до 26,66±1,53 баллов, которая, однако, также не достигла статистически значимых значений к окончанию терапии, что, возможно, также связано с недостаточным числом пациентов.
Аналогичные показатели в группе пациентов, получавших СМД анти-S100, не показали тенденций к улучшению, за исключением статистически-недостоверного улучшения балла по MMSE с 22,66±0,577 баллов до 23,33±0,577 баллов.
При этом разница между группами по общему баллу шкалы MMSE к окончанию терапии была достоверной с вероятностью p<0,05.
| Таблица 2 | ||||
| NPI (выраженность) | NPI (дистресс) | ADS-ADL | MMSE | |
| СМД анти-S100 + анти-eNOS до лечения | 24,33±4,73 | 9,66±1,53 | 71,0±6,56 | 23,66±3,21 |
| СМД анти-S100 + анти-eNOS после лечения | 12,0±3,46* | 5,0±3,61 | 74,33±2,51 | 26,66±1,53** |
| СМД анти-S100 до лечения | 35,66±5,50 | 22,33±5,50 | 61,66±5,13 | 22,66±0,577 |
| СМД анти-S100 после лечения | 38,33±8,5 | 23,0±5,0 | 61,33±5,86 | 23,33±0,577 |
| * - p от исх. <0,05; | ||||
| ** - p по сравнению с контролем <0,05. | ||||
Таким образом, в проведенном клиническом исследовании комбинированного препарата СМД анти-S100 + анти-eNOS показано положительное влияние на основные нейропсихические проявления болезни Альцгеймера и возможное влияния на когнитивные функции пациентов с болезнью Альцгеймера. Кроме того, подтверждена высокая переносимость препарата. Нежелательные явления при приеме препарата отсутствовали.
Пример 3.
Эффективность препаратов при скополаминовой амнезии у крыс (модель болезни Альцгеймера).
Болезнь Альцгеймера (БА) является нейродегенеративным заболеванием и характеризуется снижением когнитивных функций, ухудшением памяти, спутанностью сознания, изменениями эмоционального фона. Хотя основной причиной развития данной патологии в настоящее время считается накопление бета-амилоида, приводящее к образованию бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в тканях мозга, БА также сопровождается дефицитом холинэргической системы. На этом основан один из наиболее распространенных способов моделирования БА у животных с помощью антагониста холинергической системы скополамина. Введение скополамина экспериментальным животным (обычно крысам или мышам) нарушает способность к обучению и приводит к ухудшению памяти.
Для оценки когнитивных функций крыс и мышей используют различные методы, в частности водный лабиринт Морриса. Суть этого теста состоит в том, что в сосуде с непрозрачной водой животные, выпускаемые в воду с разных точек, вынуждены искать скрытую неподвижную платформу. Преимуществом этого метода является то, что он позволяет как наблюдать за процессом обучения животного (формирование у него представления о пространственном расположении платформы независимо от того, в каком месте его опустили в воду), так и оценивать прочность запоминания (для этого проводят тест-пробу, когда платформу вынимают).
В нижеприведенном Примере 3 изучали эффективность при скополаминовой амнезии у крыс заявленного лекарственного средства в виде композиции, содержащей активированные - потенцированные формы поликлональных аффинно очищенных на антигене кроличьих антител к мозгоспецифическому белку S-100 (анти-S100) и к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS) в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора (с концентрацией 2,5 мг/мл) в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200 (СМД анти-S100 + анти-eNOS).
В исследовании эффективности препарата СМД анти-S100 + анти-eNOS при скополаминовой амнезии у крыс (модель болезни Альцгеймера) было использовано 48 крыс-самцов линии Rj: Wistar (Han) (масса 180-280 г). В течение 4 дней крысам подкожно вводили физиологический раствор (n=12, интактные) или скополамин в дозе 0,5 мг/кг (n=36) (скополамин-индуцированная амнезия). Крыс со скополамин-индуцированной амнезией разделили на 3 группы и вводили им, соответственно, дистиллированную воду (7,5 мл/кг, n=12, контроль, группа №1), СМД анти-S100 (7,5 мл/кг, n=12, группа №2) и СМД анти-S100 + анти-eNOS (7,5 мл/кг, n=12, группа №3) внутрижелудочно в течение 9 дней (4 дня до начала инъекций скополамина, 4 дня на фоне введения скополамина и 1 день после окончания введения скополамина).
В течение 4 дней введения скополамина через 60 минут после введения тестируемых препаратов и 30 минут после введения скополамина проводили обучающую сессию в лабиринте Морриса (4 последовательных теста с интервалом 60 сек). Лабиринт Морриса представляет собой круглый сосуд (диаметром 150 см, высотой 45 см), на 30 см заполненный водой (26-28°С). В 18 см от края сосуда находится скрытая платформа (диаметром 15 см), утопленная на 1,5 см ниже уровня воды. Воду делают мутной, добавляя в нее нетоксичный краситель (например, молочный порошок), что делает платформу невидимой. Для каждого теста животное помещали в лабиринт в одной из начальных точек, находящихся на одинаковом расстоянии от скрытой платформы, и давали им возможность найти ее. Если животное не могло найти платформу за 120 секунд, его ставили на платформу на 60 секунд и затем начинали новый тест. В ходе 4 испытаний в случайном порядке животные начинали прохождение по лабиринту дважды с каждой исходной точки. Испытания записывали на видеопленку, а затем анализировали расстояние, преодоленное в поисках платформы в каждом испытании и латентный период поиска платформы.
На 5-й день проводили пробу: платформу убирали из лабиринта, и крысе давали свободно плавать на протяжении 60 секунд. Регистрировали время, проведенное в том месте, где раньше находилась платформа.
Введение скополамина значительно ухудшало способность животных к обучению: в контрольной группе №1 время, затраченное животными на поиск платформы, и расстояние, которое животные проплыли в поисках платформы, значительно увеличивались (Таблицы 3, 4). Проба показала, что и память животных контрольной группы №1 значительно ухудшилась: в месте, где раньше находилась платформа, они находились меньше времени, чем интактные крысы (Таблица 5). Введение СМД анти-S100 в группе №2 не приводило к улучшению исследованных параметров (Таблицы 3, 4, 5). Введение СМД анти-S100 + анти-eNOS в группе №3 приводило к некоторому улучшению обучения, которое выражалось в укорочении латентного времени поиска платформы (Таблица 3) и преодоленного расстояния (Таблица 4) в течение 4 дней обучения, и улучшению памяти, что выражалось в увеличении времени, проведенного в месте, где была платформа (Таблица 5).
| Таблица 3 | ||||
| Латентный период поиска платформы, сек | ||||
| Группа | Обучение | |||
| 1 день | 2 день | 3 день | 4 день | |
| Интактные, n=12 | 54,7±6,2 | 30,8±2,8 | 26,9±5,1 | 20,5±3,6 |
| Контроль, n=12 | 100,1±6,8*** | 92,4±9,3*** | 81,4±10,7*** | 77,7±9,4*** |
| СМД анти-S100, n=12 | 106,8±7,0 | 99,3±7,8 | 95,6±9,0 | 80,4±11,1 |
| СМД анти-S100 + анти-eNOS, n=12 | 94,4±7,2 | 90,7±8,2 | 78,3±8,6 | 60,1±10,2 |
| *** - отличие от интактных достоверно, p<0,05. | ||||
| Таблица 4 | ||||
| Расстояние, преодоленное в поисках платформы, см | ||||
| Группа | Обучение | |||
| 1 день | 2 день | 3 день | 4 день | |
| Интактные, n=12 | 1055,7±94,6 | 659,5±62,2 | 564,8±119,3 | 406,1±61,2 |
| Контроль, n=12 | 2587,1±217,2*** | 2559,6±250,5*** | 2397,9±312,6 | 2366,1±293,8*** |
| СМД анти-S100, n=12 | 2797,2±208,9 | 2865,2±255,1 | 2857,01300,8 | 2457,4±344,4 |
| СМД анти-S100 + анти-eNOS, n=12 | 2434,31222,8 | 2529,9±282,7 | 2344,2±283,0 | 1905,1±343,7 |
| *** - отличие от интактных достоверно, p<0,05. | ||||
| Таблица 5 | |||
| Время, проведенное в месте, где раньше находилась платформа, сек | |||
| Группа | Проба | ||
| 0-30 сек | 30-60 сек | 0-60 сек | |
| Интактные, n=12 | 40,8±4,1 | 36,8±3,6 | 38,5±2,6 |
| Контроль, n=12 | 18,4±2,8*** | 18,8±1,9*** | 18,8±1,7*** |
| СМД анти-S100, n=12 | 13,3±2,1 | 21,5±2,6 | 17,6±1,3 |
| СМД анти-S100 + анти eNOS, n=12 | 19,1±4.8 | 23,8±2,2 | 21,2±2,5 |
| *** - отличие от интактных достоверно, p<0,05. | |||
Таким образом, в использованной модели болезни Альцгеймера применение комплекса СМД анти-S100 + анти-eNOS было более эффективным по сравнению с изолированным введением СМД анти-S100.
Claims (11)
1. Способ лечения нейродегенеративных заболеваний путем введения в организм активированной - потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100, характеризующийся тем, что дополнительно одновременно и сочетанно вводят активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.
2. Способ по п.1 характеризующееся тем, что нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера.
3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного - потенцированного водного или водно-спиртового раствора каждого компонента, активность которого обусловлена процессом многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения.
4. Способ лечения по п.1, характеризующийся тем, что используют приготовленные в виде единого лекарственного препарата - одной лекарственной формы смесь различных разведений антител к мозгоспецифическому белку S-100 в сочетании со смесью различных разведений антител к эндотелиальной NO-синтазе, приготовленных по гомеопатической технологии.
5. Лекарственное средство для лечения нейродегенеративных заболеваний, содержащее активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100, характеризующееся тем, что выполнено в виде фармацевтической композиции и содержит в качестве дополнительного - усиливающего компонента активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.
6. Лекарственное средство по п.5, характеризующееся тем, что нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера.
7. Лекарственное средство по п.5 или 6, характеризующееся тем, что активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного - потенцированного водного или водно-спиртового раствора, активность которого обусловлена процессом последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения.
8. Лекарственное средство по п.5, характеризующееся тем, что фармацевтическая композиция выполнена в твердой лекарственной форме и содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной - потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированной - потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки.
9. Лекарственное средство по п.5, характеризующееся тем, что водные или водно-спиртовые растворы активированных - потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе получены путем многократного последовательного разведения в сочетании с внешним воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения из матричных растворов аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл.
10. Лекарственное средство по п.5, характеризующееся тем, что каждый из компонентов используют в виде смеси различных, преимущественно сотенных, разведений, приготовленных по гомеопатической технологии.
11. Лекарственное средство по п.6, характеризующееся тем, что фармацевтически приемлемые добавки включают лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.
Priority Applications (73)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011127058/15A RU2536232C2 (ru) | 2011-07-01 | 2011-07-01 | Лекарственное средство для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера |
| CA2805985A CA2805985A1 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia |
| US13/135,892 US20130058982A1 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Method of treating Alzheimer's disease |
| AU2011278038A AU2011278038B2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| BR112013000840A BR112013000840A2 (pt) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | método para aumentar o efeito de forma ativada potencializada de anticorpo para molécula endógena biológica, composição farmacêutica e uso de combinação de molécula biológica endógena com forma ativada potencializada de anticorpo para a sintase no endotelial. |
| PH1/2013/500107A PH12013500107A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| CZ20130105A CZ2013105A3 (cs) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Zpusob zvýsení úcinku aktivované potencované formy protilátky |
| KR1020137004331A KR20130102542A (ko) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | 현기증, 동요병 및 증식형-혈관 이긴장증 치료용 제약학적 복합 조성물 및 치료 방법들 |
| PCT/IB2011/002350 WO2012007845A2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| SG2013004809A SG187160A1 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia |
| CN2011800454649A CN103119060A (zh) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | 治疗阿尔兹海默病的方法 |
| JP2013520240A JP2013536174A (ja) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | 組み合わせ医薬組成物並びに回転性めまい、動揺病及び自律神経血管ジストニアを治療する方法 |
| PE2013000111A PE20131065A1 (es) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Composiciones farmaceuticas combinadas y metodo de tratamiento del vertigo, la cinetosis y la distonia vegetativa-vascular |
| EA201300127A EA029998B1 (ru) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии |
| AU2011281248A AU2011281248B2 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia |
| ES201390010A ES2446643R1 (es) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Composiciones farmacéuticas combinadas y su uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento del vértigo, la cinetosis y la distonía vegetativa-vascular |
| CA2805943A CA2805943A1 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Use of homeopathically potentized antibodies to brain-specific protein s-100 and to endothelial no synthase for treating alzheimer's disease |
| DE112011102358T DE112011102358T5 (de) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Verfahren zur Erhöhung der Wirkung einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers |
| KR1020137003861A KR20140014059A (ko) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 활성화되고 강화된 형태의 항체의 효과를 증가시키는 방법 |
| IT000639A ITTO20110639A1 (it) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Metodo per aumentare l'effetto di una forma attivata-potenziata di un anticorpo |
| PH1/2013/500143A PH12013500143A1 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A method of treating alzheimer`s disease |
| JP2013520241A JP2013535445A (ja) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | アルツハイマー病を治療する方法 |
| NZ606969A NZ606969A (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A method of treating alzheimer’s disease |
| SG2013002324A SG187038A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| MX2013000808A MX2013000808A (es) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Un metodo para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. |
| SG10201505561TA SG10201505561TA (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A Method Of Increasing The Effect Of An Activated-Potentiated Form Of An Antibody |
| GB1302925.1A GB2496342B (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia |
| GB1302929.3A GB2496801B (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A method of treating alzheimer's disease |
| FI20135143A FI20135143L (fi) | 2010-05-20 | 2011-07-15 | Menetelmä vasta-aineen aktivoidun potensoidun muodon tehon lisäämiseksi |
| PCT/IB2011/002434 WO2012010978A2 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A method of treating alzheimer's disease |
| SG10201505676RA SG10201505676RA (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia |
| ES201390006A ES2440393R1 (es) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Un método para aumentar el efecto de una forma activada potenciada de un anticuerpo |
| EP11773316.2A EP2596018A2 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia |
| MX2013000805A MX355371B (es) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Composiciones farmacéuticas combinadas y método de tratamiento del vértigo, la cinetosis y la distonía vegetativa-vascular. |
| BR112013001296A BR112013001296A2 (pt) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | composições farmacêuticas e respectivo uso e métodos de tratamento de vertigem de diferentes origens, cinetose e distonia vascular vegetativa |
| EP11775838.3A EP2593140A2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| FR1156479A FR2962912A1 (fr) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Composition pharmaceutique d'association destinee a etre utilisee dans un procede pour traiter la maladie d'alzheimer |
| JP2013519175A JP2013538186A (ja) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 活性化増強型抗体の効果を増大させる方法 |
| NZ606988A NZ606988A (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia |
| EA201300126A EA030566B1 (ru) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Способ повышения терапевтической эффективности активированной-потенцированной формы антитела к эндогенной биомолекуле и фармацевтическая композиция |
| MX2013000543A MX2013000543A (es) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo. |
| EP11775840.9A EP2596021A2 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A method of treating alzheimer's disease |
| CA2804966A CA2804966A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| US13/135,887 US20130058981A1 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia |
| IT000633A ITTO20110633A1 (it) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Metodo per trattare il morbo di alzheimer |
| PE2013000076A PE20130398A1 (es) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo |
| IT000630A ITTO20110630A1 (it) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Composizioni farmaceutiche di combinazione e metodo per trattare vertigini, cinetosi e distonia vascolare vegetativa |
| AU2011281252A AU2011281252A1 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A method of treating Alzheimer's disease |
| DE112011102397T DE112011102397T5 (de) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Pharmazeutische Kombinationszusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Schwindel, Kinetose und vegetativ-vaskulärer Dystonie |
| GB1302649.7A GB2495884B (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| EEP201300006A EE201300006A (et) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Ravimkoostis antikeha aktiveeritud ja potentseeritud vormi m?ju suurendamiseks |
| FR1156477A FR2962910A1 (fr) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Compositions pharmaceutiques d'association et leur utilisation dans un procede du traitement du vertige, de la kinetose et de la dystonie vasculaire vegetative |
| DE112011102409T DE112011102409T5 (de) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Verfahren zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit |
| FR1156482A FR2962656A1 (fr) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Procede pour augmenter l'effet d'une forme activee-potentialisee d'un anticorps |
| PCT/IB2011/002378 WO2012010974A2 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia |
| UAA201300104A UA107836C2 (ru) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Метод лечения болезни альцгеймера |
| PH1/2013/500141A PH12013500141A1 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia |
| CN2011800454598A CN103124741A (zh) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | 复合药物组合物以及治疗眩晕、晕动病和植物神经-血管张力障碍的方法 |
| US13/135,901 US9308275B2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| EA201300130A EA029399B1 (ru) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера |
| NZ606767A NZ606767A (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| ARP110102578A AR082247A1 (es) | 2010-07-15 | 2011-07-18 | Un metodo para incrementar los efectos de una forma activada potenciada de un anticuerpo |
| ARP110102644A AR082314A1 (es) | 2010-07-21 | 2011-07-21 | Una composicion farmaceutica de combinacion para el tratamiento de vertigo, cinetosis y distonia vegetativa vascular |
| CL2013000099A CL2013000099A1 (es) | 2010-07-15 | 2013-01-10 | Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo a una molecula biologica endogena, que comprende la combinacion de la molecula biologica endogena con una forma activa potenciada de un anticuerpo de no sintasa endoltelial; composicion que la comprende. |
| IL224336A IL224336A (en) | 2010-07-21 | 2013-01-20 | Combined Medication to Treat Vertigo, Kintosis and Vascular Dystonia Vascular |
| CL2013000201A CL2013000201A1 (es) | 2010-07-21 | 2013-01-21 | Composiciones farmaceuticas combinadas que comprenden una forma activada potenciada de anticuerpos contra la proteina s-100 de cerebro y una forma activada potenciada de anticuerpos contra nos endotelial; metodo de tratamiento del vertigo la cinetosis y la distonia vegetativa-vascular. |
| NO20130222A NO20130222A1 (no) | 2010-07-15 | 2013-02-08 | Fremgangsmate for a oke effekten av en aktivert-potensiert form av et antistoff |
| DKPA201370079A DK201370079A (en) | 2010-07-15 | 2013-02-14 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| LT2013016A LT5988B (lt) | 2010-07-15 | 2013-02-14 | Aktyvuotos-potencijuotos formos antikūno poveikio padidinimo būdas |
| US15/060,157 US20160244531A1 (en) | 2010-07-15 | 2016-03-03 | Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| US15/060,202 US20160251448A1 (en) | 2010-07-15 | 2016-03-03 | Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| JP2016131718A JP2016199571A (ja) | 2010-07-21 | 2016-07-01 | 組み合わせ医薬組成物並びに回転性めまい、動揺病及び自律神経血管ジストニアを治療する方法 |
| JP2016135750A JP2016216483A (ja) | 2010-07-15 | 2016-07-08 | 活性化増強型抗体の効果を増大させる方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011127058/15A RU2536232C2 (ru) | 2011-07-01 | 2011-07-01 | Лекарственное средство для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011127058A RU2011127058A (ru) | 2013-01-10 |
| RU2536232C2 true RU2536232C2 (ru) | 2014-12-20 |
Family
ID=48795259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011127058/15A RU2536232C2 (ru) | 2010-05-20 | 2011-07-01 | Лекарственное средство для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2536232C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2735639C2 (ru) * | 2015-07-13 | 2020-11-05 | Х. Лундбекк А/С | Антитела, которые связываются с сортилином и подавляют связывание програнулина |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2156621C1 (ru) * | 1999-03-04 | 2000-09-27 | Эпштейн Олег Ильич | Нейротропное лекарственное средство |
| WO2007006732A1 (en) * | 2005-07-11 | 2007-01-18 | N.V. Organon | Synergistic combination for the treatment of pain (cannabioid receptor agonist and opiod receptor agonist) |
-
2011
- 2011-07-01 RU RU2011127058/15A patent/RU2536232C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2156621C1 (ru) * | 1999-03-04 | 2000-09-27 | Эпштейн Олег Ильич | Нейротропное лекарственное средство |
| WO2007006732A1 (en) * | 2005-07-11 | 2007-01-18 | N.V. Organon | Synergistic combination for the treatment of pain (cannabioid receptor agonist and opiod receptor agonist) |
Non-Patent Citations (1)
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2735639C2 (ru) * | 2015-07-13 | 2020-11-05 | Х. Лундбекк А/С | Антитела, которые связываются с сортилином и подавляют связывание програнулина |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011127058A (ru) | 2013-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20130058982A1 (en) | Method of treating Alzheimer's disease | |
| KR101901465B1 (ko) | 위장관의 기능적 질환 또는 상태를 치료하는 제약학적 복합 조성물 및 방법들 | |
| US8987206B2 (en) | Method of treating attention deficit hyperactivity disorder | |
| US20120258146A1 (en) | Method of treating organic diseases of nervous system, pschoorganic syndrome and encephalopathy | |
| MX2013001451A (es) | Composicion farmaceutica combinada y metodos para el tratamiento y prevencion de las enfermedades infecciosas. | |
| RU2536234C2 (ru) | Нейротропное лекарственное средство и способ лечения органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза | |
| CN109310760A (zh) | 抗c5抗体给药方案 | |
| RU2536232C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера | |
| RU2542445C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера | |
| RU2536230C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих рассторойств развития и способ лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития | |
| RU2519695C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения синдрома дефицита внимания и способ лечения синдрома дефицита внимания | |
| RU2526153C2 (ru) | Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция | |
| RU2533224C2 (ru) | Способ лечения зависимости от психоактивных веществ, алкоголизма и табакокурения и лекарственное средство для лечения зависимости от психоактивных веществ, алкоголизма и табакокурения | |
| RU2530638C2 (ru) | Лекарственное средство и способ лечения органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза | |
| RU2522499C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний, сопровождающихся нейротоксическими нарушениями, и способ лечения инфекционных заболеваний, сопровождающихся нейротоксическими нарушениями | |
| RU2500427C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта и способ лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта | |
| RU2595809C2 (ru) | Лекарственное средство | |
| RU2519196C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения рассеянного склероза | |
| RU2509573C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения рассеянного склероза и способ лечения рассеянного склероза | |
| RU2446821C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний, сопровождающихся нейротоксическими нарушениями, и способ лечения инфекционных заболеваний, сопровождающихся нейротоксическими нарушениями | |
| RU2651005C2 (ru) | Способ повышения фармакологической активности активированной-потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену и фармацевтическая композиция | |
| RU2532323C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения функциональных нарушений кишечника | |
| ES2626491B1 (es) | Anticuerpos monoclonales frente a bambi y uso para tratamiento de enfermedades inflamatorias | |
| RU2529783C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180702 |