MX2013000543A - Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo. - Google Patents

Abstract

La invención acá presentada proporciona un método preestablecido para aumentar el efecto de una forma "activa potenciada" de un anticuerpo a una molécula biológica endógena mediante la combinación de dicha molécula biológica endógena con una forma "activa potenciada" de un anticuerpo de sintasa de (NO) endotelial. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende a) una forma "activa potenciada" de un anticuerpo a una molécula biológica endógena, y b) una forma "activa potenciada" de un anticuerpo de sintasa de (NO) endotelial.

Description

FORMA ACTIVA CAMPO Í La presente invención se refiere ai un método para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo y una formulación farmacéutica que comprende una forma activa potenciada de un anticuerpo contra una molécula endógena biológica y una forma activa potenciada de un anticuerpo para sintasa de (NO) endotelial.

ANTECEDENTES Í El óxido nítrico (NO) es una molécula gaseosa que se ha demostrado que actúa en la señalización de los diferentes procesos biológicos. (NO) derivado del endotelio es una molécula clave en la regulación del tono vascular y su asociación con enfermedades vasculares ha sido ampliamente reconocida. (NO) inhibe muchos de los procesos conocidos por estar involucrado en la formación de la placa aterosclerótica, incluyendo la adhesión de monocitos, agregación plaquetaria y la proliferación del músculo liso vascular de la célula. Otro papel importante de (NO) endotelial es la protección de la pared vascular por el estrés oxidativo inducido por sus productos metabólicos propios y por los productos de oxidación de lípidos y lipoproteínas. La disfunción endotelial se produce en etapas muy tempranas de la aterosclerosis. Por tanto, es posible que la ¡ deficiencia de la disponibilidad local de (NÓ) podría ser una vía final común que acelera la aterogénesis en los seres humanos. Adpmás de su papel en el endotelio vascular, la disponibilidad de (NO) se ha demostrado que modula el metabolismo de las lipoproteínas. Correlación negativa se ¡ ha reportado entre las concentraciones , plasmáticas de (NO) y el total de los productos metabólicos de plasma y lipoproteínas de I baja densidad [LDL] en los niveles de colesterol, mientras las lipoproteínas de alta i ! densidad [HDL] mejoran la función vascular en pacientes con hipercolesterolemia. La pérdida de (NO) tiene un efecto considerable en el desarrollo de la enfermedad. La i i , diabetes mellitus se asocia con mayores tasas de morbilidad y mortalidad causada ' principalmente por el desarrollo acelerado de la enfermedad aterosclerótica. Por otra : parte, los informes muestran que los diabéticos tienen funciones del pulmón disminuidas.

Se ha establecido que la resistencia a la insulina conduce a la inflamación de las vías respiratorias. (Habib et al., Nitric Oxide Méasurement From Blood To Lungs, Is There A ; L//7/ ?Pak J Physiol 2007; 3(1).) j j El óxido nítrico es sintetizado por el endotelio de la L-arginina por la sintetasa de j óxido nítrico ((NO) sintasa). (NO) sintasa escurre en diferentes isoformas, incluyendo una forma constitutiva (cNOS) y una forma inducible (¡NOS). La forma constitutiva está presente en las células endoteliales normales, las neuronas y otros tejidos.

El efecto terapéutico de una forma muy diluida (o forma ultra-baja) de los anticuerpos potenciado por la tecnología j homeopática (forma activada potenciada) ha sido descubierto por el Dr. Oleg I. Epshtein. La patente de EE.UÜ. No. 7.700.096 describe una forma homeopática potenciada de anticuerpos frente a NO-sintasa i endotelial. La forma homeopática potenciada de anticuerpos frente a NO-sintasa endotelial se comercializa en la Federación de Rusia y otros países bajo el nombre Impaza®.

Hay una continua necesidad de un método para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo. ¡ i ' I SUMARIO - i I ¡ De acuerdo con un aspecto, la pr jsente invención proporciona un método para j aumentar el efecto de una forma "activa potenciada" de un anticuerpo a una molécula I j biológica endógena, dicho método comprende la combinación de dicha molécula i biológica endógena con una forma "activa ¡potenciada" de un anticuerpo para sintasa de (NO) endotelial. Idealmente, el aspecto del método de la invención incluye la administración de dicha combinación a un paciente en necesidad de tratamiento con dicha forma "activa potenciada" de un anticuerpo.

; En una variante, dicha forma "áctiva potenciada" de un anticuerpo a una molécula I biológica endógena es un anticuerpo para proteína S-100. En otra variante, dicha forma j "activa potenciada" de un anticuerpo a una imolécula biológica endógena es un anticuerpo ! contra el antígeno prostático específico. En otra variante, dicha forma "activa potenciada" de un anticuerpo a una molécula biológica endógena es un anticuerpo al receptor de la I | insulina. En otra variante, dicha forma "activa potenciada" de un anticuerpo a una molécula biológica endógena es un anticuerpo para angiotensina de receptor 2.

De acuerdo con otro aspecto, |a invención proporciona una composición farmacéutica que comprende a) una forma "activa potenciada" de un anticuerpo a una molécula biológica endógena, y b) una forma "activa potenciada" de un anticuerpo para la sintasa de (NO) endotelial. Preferiblemente, la composición farmacéutica que es farmacéuticamente aceptaba es un vehículo sólido. Preferentemente, la forma "activa potenciada" de un anticuerpo para la sintasa de (NO) endotelial contiene una mezcla de C12, C30 y C200 de diluciones homeopáticas impregnadas en el soporte sólido. La forma I "activa potenciada" de un anticuerpo a unja molécula biológica endógena puede ser un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural. Preferiblemente, el anticuerpo al receptor de la insulina humana es un anticuerpo policlonal.

Se contempla que la composiciónj farmacéutica comprende una forma "activa potenciada" de un anticuerpo contra unaj molécula biológica endógena preparada por sucesivas diluciones centesimales, junto jcon agitación de cada dilución. También se contempla que el anticuerpo de sintasa dje (NO) endotelial es monoclonal, policlonal o natural. Se prefiere que el anticuerpo de jsintasa de (NO) endotelial sea un anticuerpo policlonal. Se contempla que la forma "activa potenciada" de un anticuerpo de sintasa de (NO) endotelial es preparado por sucesivajs diluciones centesimales, junto con agitación de cada dilución. j i I DESCRIPCIÓN DETALLADA j La invención se define con referencia a las afirmaciones adjuntas. Con respecto a las afirmaciones, el glosario que sigue proporciona las definiciones pertinentes.

El término "anticuerpo" como se usa aquí, se entenderá como una í inmunoglobulina que se une específicamente a, y es lo que define como un complemento con, una determinada organización espacial y de otra molécula polar. Anticuerpos como reza en las reivindicaciones podrá incluir una inmunoglobulina completa o fragmento del mismo, puede ser natural, policlonal o monoclonal, y puede incluir varias clases e isotipos, como IgA, IgD, IgE, lgG1 , lgG2a!, lgG2b e lgG3, IgM, etc. Fragmentos de las mismas pueden incluir Fab, Fv y F (ab1)^, Fab', y similares. El singular "anticuerpo" incluye el plural "anticuerpos". j El término "forma activa potenciada'' o "forma potenciada", respectivamente, con respecto a los anticuerpos mencionados aquí se utiliza para designar un producto de la potenciación homeopática de una solución inicial de anticuerpos. "Potenciación homeopática" se refiere a la utilización de métodos de la homeopatía para impartir potencia homeopática de una solución inicial de la sustancia en cuestión. Aunque no es tan limitado, "la potenciación homeopática" puede implicar, por ejemplo, repetidas diluciones consecutivas en combinación con un tratamiento externo, en particular vertical (mecánica) agitación. En otras palabras, una solución inicial de los anticuerpos se somete a la dilución consecutivas, repetidas y múltiples agitaciones verticales de cada solución obtenida con arreglo a técnicas homeopáticas. La concentración preferida de la solución j inicial de anticuerpos en el disolvente, preferentemente agua o una mezcla de agua y alcohol etílico, oscila entre 0,5 a 5,0 mg / mi. El procedimiento preferido para la preparación de cada componente, es decir,j una solución de anticuerpos, es el uso de la mezcla de tres diluciones acuosas o acuosas de alcohol de la solución de la matriz j primaria (tintura madre) de anticuerpos diluidos 10012, 10030 y 100200veces, respectivamente, lo que equivale a diluciorjies centesimales homeopáticas (C12, C30 y C200) o el uso de la mezcla de tres diluciones acuosas o acuosas de alcohol de la solución de la matriz primaria de anticuerpos diluidos veces 10012, 10030 and 10050, i respectivamente, lo que equivale a diluciones homeopáticas centesimales (C12, C30 y C50). Ejemplos de la potenciación homeopática se describen en la patente de EE.UU. Nos. 7.572.441 y 7.582.294, que se incorporan por referencia en su totalidad y para el propósito indicado. Mientras que el término "forma activa potenciada" se utiliza en las reivindicaciones, el término "dosis ultra-bajas" se usa en los ejemplos. El término "dosis ultra-bajas" se convirtió en un término técnico en el campo del arte creado por el estudio j y uso de la forma diluida y potenciada de jla sustancia homeopática. El término "dosis | ultra-baja" o "dosis ultra-bajas" se entiende! como todo su apoyo y sobre todo sinónimo principal del término"activa potenciada" utilizado en las reivindicaciones.

En otras palabras, un anticuerpo está en la "forma potenciada" o "potenciada" cuando tres factores están presentes. En primer lugar, la "forma activa potenciada" del anticuerpo es un producto de un proceso de preparación y aceptado en la técnica homeopática. En segundo lugar, la "forma j activa potenciada" de anticuerpo deben tener una actividad biológica determinada por métodos aceptados en la farmacología moderna. Y en tercer lugar, la actividad biológica éxhibida por la "forma activa potenciada" del anticuerpo no se puede explicar por la presencia de la forma molecular de los anticuerpos en el producto final del proceso homeopático.

Por ejemplo, la forma activa potenciada de anticuerpos se pueden preparar sometiendo un anticuerpo inicial, aislado en una forma molecular de varias diluciones consecutivas, junto con un impacto externo, como la agitación mecánica. El tratamiento externo en el curso de la reducción de la concentración también se puede lograr, por ejemplo, por la exposición a factores de ultrasonidos, electromagnéticos, o de otros factores de tipo físico. (V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967). Las patentes de ¡ EE.UU. Nos. 7.229.648 y 4.311.897, que se incorporan por referencia en su totalidad y j para el propósito indicado, describen los Iprocesos que son métodos de potenciación homeopática bien aceptados en el arte de la homeopatía. Este procedimiento da lugar a I una disminución uniforme en la concentración molecular de la forma molecular inicial del 1 anticuerpo. Este procedimiento se repite hasta que la potencia homeopática deseada se I obtiene. Para el anticuerpo individual, la potencia homeopática requerida se puede ser ¡ '. ¦ i ! determinada sometiendo las diluciones interjmedias a las pruebas biológicas en el modelo farmacológico deseado. Aunque no es tan limitado, "la potenciación homeopática" puede ! implicar, por ejemplo, repetidas diluciones consecutivas en combinación con un ' tratamiento externo, en particular agitación vertical (mecánico). En otras palabras, una solución inicial de los anticuerpos se somete a la dilución consecutiva, repetida y 1 múltiples sacudidas verticales de cada ¡solución obtenida de acuerdo a técnicas i : ! ¦ homeopáticas. La concentración preferida de la solución inicial de anticuerpos en el disolvente, preferiblemente, agua o una mezcla de agua y alcohol etílico, oscila entre 0,5 ¡ a 5,0 mg / mi. El procedimiento preferido para la preparación de cada componente, es decir, una solución de anticuerpos, es el uso de la mezcla de tres diluciones acuosas o ¡ acuosas de alcohol de la solución de la matriz primaria (tintura madre) de anticuerpos ¡ diluidos 10012, 10030 y 100200veces, respectivamente, lo que equivale a las diluciones homeopáticas centesimales C12, C30 y C200 o la mezcla de tres diluciones acuosas o acuoso de alcohol de la solución de la. matriz primaria (tintura madre) de anticuerpos diluidos 10012, 10030 y 10050 veces, respectivamente, lo que equivale a diluciones homeopáticas centesimales C12, C30 y C50. Ejemplos de cómo obtener la potencia deseada también se proporcionan, por ejerjnplo, en patentes de EE.UU. Nos. 7.229.648 y 4.311.897, que se incorporan por referencia para el propósito indicado. El procedimiento i aplicable a la "forma activa potenciada" de los anticuerpos descritos en este documento ' se describe con más detalle a continuación1. ¡ j Ha habido una cantidad considerable de controversia sobre el tratamiento homeopático en los seres humanos. Aunque la presente invención se basa en los procesos homeopáticos aceptados para obtener la "forma activa potenciada" de anticuerpos, no se basa únicamente en la homeopatía en los seres humanos para i pruebas de la actividad. Sorprendentemente, se ha descubierto por el inventor de la presente solicitud y quedó en evidencia en¡ los modelos farmacológicos aceptados que el disolvente en última instancia, obtenido a partir de la dilución consecutiva y múltiple de una forma inicial molecular de un anticuerpo tiene actividad definitiva relacionada con la presencia de las huellas de los mecanismos de formas moleculares de los anticuerpos en la dilución de destino. La "forma activa potenciada" de los anticuerpos proporcionados en este documento se analizan para determinar la actividad biológica en modelos farmacológicos aceptados de actividad, ya¡sea en determinados experimentos "in vitro" o "in vivo" en modelos animales adecuados. Los experimentos mencionados a continuación I proporcionan evidencias de actividad biológica en dichos modelos. Estudios clínicos en [ humanos también demuestran que la actividad observada en el modelo animal está bien 1 traducido a la terapia humana. Los estudios en humanos también han proporcionado scrita en este documento s bien aceptados como anticuerpos sólo abarca que no se puede explicar e quedan de la solución activa potenciada" de los 1 anticuerpos puede contener trazas de la primera forma molecular de los anticuerpos, un experto en la materia no puede atribuir la actividad biológica observada en los modelos farmacológicos aceptados en el resto de la estructura molecular de los anticuerpos con algún grado de credibilidad debido a las Concentraciones extremadamente bajas de la forma molecular de los anticuerpos que quedan después de las diluciones consecutivas.

Mientras que la invención no está limitada por ninguna teoría específica, la actividad biológica de la "forma activa potenciada" de los anticuerpos de la presente invención no i es atribuible a la forma inicial molecular dé los anticuerpos. Se prefiere la "forma activa potenciada" de anticuerpos en forma líquida o sólida en la que la concentración de la forma molecular de los anticuerpos está por debajo del límite de detección de las técnicas analíticas aceptadas, tales como electrofojresis capilar y Cromatografía Líquida de Alta Eficacia. Particularmente se prefiere la "forrjna activa potenciada" de anticuerpos en forma líquida o sólida en la que la concentración !de la forma molecular de los anticuerpos está por debajo del número de Avogadro. En la farmacología de formas moleculares de las sustancias terapéuticas, es una prácticaj común para crear una curva de dosis de respuesta en la que se traza el nivel de la respuesta farmacológica contra la concentración del principio activo al sujeto probado in vitro. El nivel mínimo de la droga que produce una respuesta detectable se conoce como una dosis umbral. Se contempla específicamente y se prefiere que la "forma activa potenciada" de los anticuerpos contiene anticuerpos moleculares, en su cáso, a una concentración por debajo del umbral de dosis de la forma molecular de los anticuerpos en el modelo biológico determinado. i i La composición de combinación farmacéutica de acuerdo con este aspecto de la j invención puede ser en forma líquida oj en forma sólida. Cada una de las formas i I activadas potenciadas de los anticuerpos en la composición farmacéutica se prepara a j partir de una primera forma molecular ele los anticuerpos a través de un proceso í aceptado en el arte homeopático. Los anticuerpos monoclonales de inicio pueden ser, o anticuerpos pohclonales preparados de acuerdo con los procedimientos conocidos, por ejemplo, como se describe en Immunotechniques, G. Frimel, M., "Meditsyna", 1987, p. 9- 33; "Hum. Antibodies. Monoclonal and recpmbinant antibodies, 30 years aftef by Laffly I £, Sodoyer R. - 2005 - Vol. 14. - N 1-2. P.33-55, ambos incorporados aquí como I referencia. ' i i Los anticuerpos monoclonales se pueden obtener, por ejemplo, por medio de la ; tecnología de hibridoma. La etapa inicial del proceso incluye la inmunización basada en ; los principios ya desarrollados en el curso de la preparación de antisuero policlonal. Etapas posteriores de trabajo implican la producción de células híbridas generando clones de anticuerpos con idéntica especificidad. Su aislamiento por separado se realiza ! utilizando los mismos métodos que en el caso de la preparación de antisuero policlonal.

Los anticuerpos policlonales se pueden obtener a través de la inmunización activa de los animales. Para este propósito, por ejemplo, animales adecuados (por ejemplo, conejos), reciben una serie de inyecciones del antígeno correspondiente, por ejemplo, (NO) sintása. El sistema inmune de los animales genera anticuerpos correspondientes, que se obtienen de los animales de una manera conocida. Este procedimiento permite la preparación de un suero rico en anticuerpos monoespecíficos.

Si lo desea, el suero que contiene los anticuerpos puede ser purificado, por ejemplo mediante el uso de cromatografía afín, el fraccionamiento por precipitación de i sales, o la cromatografía de intercambio iónico. El consiguiente purificado, suero enriquecido con anticuerpos puede ser ¡utilizado como material de partida para la preparación de la forma activa potenciada de los anticuerpos. La concentración preferida i de la solución resultante inicial de anticuerpos en el disolvente, preferentemente agua o ¡ una mezcla de agua y alcohol etílico, que oscila entre 0,5 a 5,0 mg / mi.

El procedimiento preferido para la preparación de cada componente de la : combinación de fármacos de acuerdo con la presente invención es el uso de la mezcla de tres diluciones acuosas de alcohol de la solución de la matriz primaria de anticuerpos diluidos veces 10012, 10030 y 10050, respectivamente, lo que equivale a diluciones homeopáticas centesimales C12, C30, C50, o diluido 10012, 10030 y 100200veces, respectivamente, lo que equivale a diluciones homeopáticas centesimales C12, C30 y C200. Para preparar una forma farmacéutica sólida, un soporte sólido es tratado con la ! dilución deseada obtenida a través del proceso homeopático. Para obtener una forma de unidad de dosificación sólida de la combinación de la invención, la masa soporte es ¡ impregnada con cada una de las diluciones. Ambas órdenes de impregnación son adecuados para preparar la forma de combinación de dosis deseada.

? ' En una modalidad ideal, el material de partida para la preparación de la forma ¡ activa potenciada que comprende la combinación de la invención es policlonal, animales 1 criados en anticuerpos contra el antígeno! correspondiente, es decir, la (NO) sintasa de ! I j (MO) y moléculas biológicas endógenas, j Para obtener la forma activa potenciada de anticuerpos policlonales de la (NO) sintasa, el antigeno deseado se puede inyectar como inmunógeno en un animal de laboratorio, preferiblemente conejos. Los anticuerpos policlonales de la (NO) sintasa se pueden ¡obtener con toda la molécula de (NO) sintasa bovina de la siguiente secuencia: ' i : SECUENCIA NÚMERO: 1 i Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Gly Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys 1 5 Gly Leu Gly Leu Gly Lys Gln Gly 16 20 ¡ Pro Ala Ser Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Pro Ala 31 35 í Thr Pro His Ala Pro Asp i 46 50 Leu Thr Arg Pro Pro Glu 61 65 70 75 I Trp Glu Leu GLys er lie Thr Tyr Asp ThrjLeu Cys Ala Gln Ser 76 80 85 éo 1 i ; Gln Gln Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Cys Cys Leu GLys er Leu 91 95 100 Í 05 Val Leu Pro Arg Lys Leu Gln Thr Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro 106 1 10 1 15 Í 120 Pro Ala Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe lie Asn Gln 121 125 130 1 135 ; I Tyr Tyr Ser Ser lie Lys Arg Ser GLys er Gln Ala His Glu Glu ! 136 140 145 ¡ 150 I ! Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala! Ser Thr Gly Thr Tyr 151 155 160 165 His Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln Ala Trp 286 290 295 300 Ala Pro Glu Leu Phe Val Leu Pro Pro Glú Leu Val Leu Glu Val 301 Pro Leu Leu Gly Leu 316 Arg Trp Leu Glu lie 331 Gly Gly Trp Tyr Met 346 Ser Thr Glu He Gly Thr Arg Asn Leu Cys Ásp Pro His Arg Tyr 361 365 370 375 Asn He Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met ¡Asp Leu Asp Thr Arg 376 380 385 390 Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu lie Asn 391 395 400 405 Leu Ala Val Leu His Ser Phe Gln Leu Ala Lys Val Thr He Val 406 410 415 ¡420 Asp His His Ala Ala Thr Val Ser Phe Met Lys His Leu Asp Asn 421 425 430 435 Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Trp Ala Trp lie 436 440 445 Val Pro Pro lie Ser GLys er Leu Thr Pro ¡Val Phe His Gln Glu 451 455 460 465 Met Val Asn Tyr lie Leu Ser Pro Ala Phe'Arg Tyr Gln Pro Asp 466 470 475 Pro Trp Lys GLy Ser Ala Thr Lys Gly Thr Arg Lys 481 485 490 Lys Thr Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Ser Ala Ser 496 500 505 Leu Met Gly Thr Leu Met Ala Lys Arg a Thr lie Leu 511 515 510 Tyr Ala Ser Glu Thr Gly Arg Ala Gln Gln Gln Leu 526 530 535 Gly Arg Leu Phe Arg Lys Ala Phe As al Leu Cys Met 541 545 550 Asp Glu Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu a Leu Val Leu 556 560 565 Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly 571 575 580 585 Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn 586 590 595 600 Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser Tyr Lys lie Arg Phe 601 605 610 615 Asn Ser Val Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg 616 620 625 630 Lys Arg Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly 631 635 Thr Leu Arg Phe Cys Val Arg Ala Tyr Pro 646 650 His Phe Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu 661 665 670 I 675 Leu Gly Gly Glu Arg Leu Leu GIn Leu Gly GIn Gly Asp Glu Leu 676 680 685 | 690 Cys Gly GIn Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Lys Ala Ala Phe 691 695 700 I 705 GIn Ala Ser Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Glu Ala Lys Ala 706 710 715 ¡ 720 I Ala Ala GIn Asp lie Phe Ser Pro Lys ArgiSer Trp Lys Arg GIn 721 725 730 ' 735 Arg Tyr Arg Leu Ser Thr GIn Ala Glu Gly Leu GIn Leu Leu Pro 736 740 745 750 Gly Leu lie His Val His Arg Arg Lys Met Phe GIn Ala Thr Val 751 755 760 ; 765 Leu Ser Val Glu Asn Leu GIn Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr 766 770 775 | 780 lie Leu Val Arg Leu Asp Thr Ala Gly GIn ;Glu Gly Leu GIn Tyr 781 785 790 ^ 795 GIn Pro Gly Asp His lie Gly lie Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly 796 800 805 ! 8Í0 Leu Val Glu Ala Leu Leu Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Pro Pro 811 815 820 825 i Thr Glu Ser Val Ala Val Glu GIn Leu Glu| Lys GLys er Pro Gly 826 830 835 1840 Gly Pro Pro Pro Ser Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys 841 845 850 ¡ 855 Thr Leu Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp He Thr Ser Pro 856 860 865 870 Pro Ser Pro Arg Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu 871 875 880 ¡ 885 Pro Ser Glu Gln Gln Glu Leu Glu Thr Leu Ser Gln Asp Pro Arg 886 890 895 ¡ 900 Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu Glu Ala Pro Leu Leu Leu Thr Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser 931 935 940 ¡ 945 Ser Ala Pro Asn Ala His Pro Gly Glu Valí His Leu Thr Val Ala i 946 950 955 ¡ 960 Val Leu Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr 961 965 970 ¡ 975 Gly Val r Gly Asp Pro 976 Val Pro Leu Pro Pro 991 Asp Pro Tyr Val Pro Cys lie Leu Val Gly 'Pro Gly Thr Gly He 1006 1010 1015 ¡ 1020 Ala Pro Phe Arg Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp lie Glu 1021 1025 1030 i 1035 Ser Lys Gly Leu Gln Pro Ala Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys 1036 1040 1045 ¡ 1050 Arg Cys Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asp I 1051 1055 1060 1065 Ala Gln Glu Arg Gly Val Phe Gly Arg Vaíj Leu Thr Ala Phe Ser 1066 1070 1075 i 1080 Arg Glu Pro Asp Ser Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp lie Leu Arg Thr Glu Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg 1096 1100 1105 : 1110 Gly His Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Ser Val 1111 1115 1120 1125 Leu GIn Thr Val GIn Arg He Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu 1126 1130 1135 1140 Leu Asp Glu Ala Gly Asp Val lie Gly Val Leu Arg Asp GIn GIn 1141 1145 1150 ! 1155 Arg Tyr His Glu Asp lie Phe Gly Leu Thr! Leu Arg Thr GIn Glu 1156 1160 1165 1170 Val Thr Ser Arg He Arg Thr GIn Ser Phe Ser Leu GIn Glu Arg 1171 1175 1180 j 1185 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Ph Asp Pro Pro Gly Pro 1186 1190 1195 í 1200 Asp Thr Pro Gly Pro j 1201 1205 ! Los anticuerpos policlonales de la (NO) sintasa se pueden obtener con toda la molécula de (NO) sintasa humana de la siguiente secuencia: SECUENCIA NÚMERO: 2 ¡ Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Ala GIn Glu Pro Gly Pro Pro Cys 1 5 10 15; Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys GIn Gly 16 20 Pro Ala Thr Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg: Ala Pro Ala Ser Leu 31 35 40 45 Leu Pro Pro Ala Pro Glu His Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Thr 46 50 55 60 GIn Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu ¡ 61 65 ' 70 Val GLys er lie Thr Tyr Asp Thr Leu GIn GIn 76 80 85 Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Arg Cy eu Val Phe 91 95 100 Pro Arg Lys Leu GIn Gly Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ala Pro 106 1 10 1 15 ¡ 120 Glu GIn Leu Leu Ser GIn Ala Arg Asp P^e lie Asn GIn Tyr Tyr 121 125 130 ¡ 135 Ser Ser lie Lys Arg Ser GLys er GIn Ala His Glu GIn Arg Leu 136 140 145 ' 150 I GIn Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ala Thr ¡Gly Thr Tyr GIn Leu 151 155 160 ¡ 165 Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys GIn Ala Trp Arg Asn 166 Ala Pro Arg Leu GIn Val 181 Phe Asp Ala Arg Asp Cys Arg Ser Ala Gln Glu Met Phe Thr Tyr 196 He Cys Asn Asn Leu Arg 211 Ser Ala. lie Thr Val Phe Pro Gln Arg Cys: Pro Gly Arg Gly Asp 226 230 235 ¡ 240 Phe Arg lie Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr Arg 241 245 250 ¡ 255 Gln Gln Asp GLy Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu lie 256 260 265 ¡ 270 Thr Glu Leu Cys lie Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg 271 275 280 ¡ 285 Phe Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu Pro Pro Leu Glu Phe Pro Ala Ala Pro Phe Ser G y Trp Tyr Met Ser Thr 346 350 355 360 Glu lie Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr Asn lie 361 365 370 375 Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg Thr Thr 376 380 385 Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala He Asn Val Ala 391 395 400 405 Val Leu His Ser Tyr GIn Leu Ala Lys Val Thr lie Val Asp His 406 410 415 420 His Ala Ala Thr Ala Ser Phe Met Lys His Leu Glu Asn Glu GIn 421 425 430 435 Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trpj Ala Trp lie Val Pro 436 440 445 ¡450 Pro lie Ser GLys er Leu Thr Pro Val Phej Hts GIn Glu Met Val 451 455 460 ¡465 Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr GIn Pro Asp Pro Trp i 466 470 475 Lys Gly Ser Ala Ala Lys Gly Thr Gly lie Lys Lys Thr 481 485 490 Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys li Ser Leu Met 496 500 505 Gly Thr Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr lie Leu Tyr Gly 511 515 510 Ser Glu' Thr Gly Arg Ala GIn Ser Tyr Ala 526 530 535 Leu Phe Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Cys Met Asp Glu 541 545 550 i 555 Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val 556 560 565 570 Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser 571 575 580 I 585 Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser 586 590 595 ¡ 600 Pro Arg Pro Glu GIn His Lys Ser Tyr Lys' lie Arg Phe Asn Ser 601 605 610 1615 lie Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg Lys Arg 616 ' 620 625 ¡ 630 Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly Thr Leu 631 635 640 ¡ 645 i Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu GLys er A'rg Ala Tyr Pro His Phe 646 650 655 660 Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu Leu Gly 661 665 670 ' 675 Gly Glu Arg Leu Leu GIn Leu Gly GIn Gly Asp Glu Leu Cys Gly 676 680 . 685 : 690 GIn Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala GIn Ala Ala Phe GIn Ala 691 695 700 ¡ 705 i Ala Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Asp Ala Lys Ala Ala Ala 706 710 715 ¡ 720 Arg Asp lie Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg GIn Arg Tyr 721 725 730 ¡ 735 Arg Leu Ser Ala GIn Ala Glu Gly Leu Glh Leu Leu Pro Gly Leu 736 740 745 750 lie His Val His Arg Arg Lys Met Phe GIn Ala Thr He Arg Ser 751 755 760 765 Pro Pro Gly Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys Thr Leu 841 Arg GIn Ala Ser Pro Pro Ser 856 Pro GIn Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu Pro Arg Pro Arg Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Trir Leu Leu Glu Val Leu 901 905 910 915 Glu GIn Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Alá Pro Leu Leu Leu Thr 916 920 925 ¡ 930 I GIn Leu Pro Leu Leu GIn Pro Arg Tyr T^r Ser Val Ser Ser Ala 931 935 940 ¡ 945 Pro Ser Thr His Pro Gly Glu lie His Leu Thr Val Ala Val Leu 946 950 955 ¡ 960 Ala Tyr Arg Thr GIn Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr Gly Val 961 Cys Ser Asp Pro Val Pro 976 Cys Phe lie Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro Asp Pro 991 995 1000 ¡1005 Ser Leu Pro Cys lie Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly He Ala Pro 1006 Phe Arg Glu Ser Lys 1021 Gly Leu Gln Pro Thr Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Cys 1036 1040 1045 1050 Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asn Ala Gln 1051 1055 1060 ! 1065 Gln Arg Gly Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser Arg Glu 1066 1070 1075 ¡ 1080 Pro Asp Asn Pro Lys Thr Tyr Val Gln Thr Glu 1081 1085 1090 Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu CysJ Leu Glu Arg Gly His Val Leu Gln lu Leu Asp 1126 1130 1135 j 1140 Glu Ala Gly Asp Val lie Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln Arg Tyr 1141 1145 1150 j 1155 His Glu Asp lie Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu Val Thr 1156 1160 1165 ¡ 1170 Ser Arg lie Arg Thr Gln Ser Phe Ser LeujGIn Glu Arg Gln Leu 1171 1175 1180 j 1185 Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Ser Asp Thr 1186 1190 1195 ! 1200 Asn Ser Pro ! 1201 1203 ' Para obtener anticuerpos policlonáles de la (NO) sintasa, también es posible utilizar un fragmento de la (NO) sintasa, seleccionados, por ejemplo, de las siguientes secuencias: ¡ SECUENCIA NÚMERO: 3 ¡ Pro Trp Ala Phe ¡ 1192 1195 I I SECUENCIA NÚMERO: 4 j Gly Ala Val Pro ! i SECUENCIA NÚMERO: 7 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phé Asp 1186 1190 11951196 i i SECUENCIA NÚMERO: 8 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe¡ Asp Pro Pro Gly Pro 1186 1190 1195 i 1200 Asp Thr Pro Gly Pro j 1201 1205 ; El procedimiento de ejemplo para l preparación de los anticuerpos policlonales a partir de la (NO) sintasa puede ser descrito de la siguiente manera. En 7-9 días antes de la toma de muestras de sangre, 1-3 inyecciones intravenosas del antígeno deseado se hacen a los conejos para aumentar el ni^el de anticuerpos policlonales en el flujo de sangre del conejo. Tras la vacunación, sé toman muestras sanguíneas para poner a prueba el nivel de anticuerpos. Por lo general, el nivel máximo de la reacción inmunológica del antígeno soluble se alcanza en 40 a 60 días después de la primera inyección del antígeno. Una vez finalizado el ciclo de la primera inmunización, los conejos tienen un período de rehabilitación de 30 días, tras lo cual re-vacunación se lleva a cabo con otras 1-3 inyecciones intravenosas. i j Para obtener un antisuero que contiene los anticuerpos deseados, la sangre de los ; conejos inmunizados se recoge de los conejos y se coloca en un tubo de centrífuga de 50 mi. Coágulos de producto que se forman al los lados del tubo se retiran con una espátula i de madera, y una barra se coloca en el ¡coágulo en el centro del tubo. La sangre se ; coloca en el refrigerador por una noche en la temperatura de 40 ° C. Al día siguiente, el I coágulo en la espátula se retira, y el resto 'del líquido se centrifuga durante 10 minutos a 13.000 revoluciones por minuto. Sobrenadante es el antisuero objetivo. El antisuero se ' obtiene generalmente de color amarillo. < 20% de Na 3 (concentración de peso) es ! agregado al suero a una concentración finál de 0,02% y se almacenan antes de su uso : en estado de congelación a una temperatura de -20 ° C o sin NalSb a una temperatura de -70 0 O Para separar los anticuerpos objetivo de interferón gamma en el suero, la i siguiente secuencia de fase sólida de absorción es adecuada: I 10 mi de antisuero de conejo se diluye doble con 0,15 M NaCI, después de lo cual ¡ se añade 6.26g Na2SO4, mezclado y se incuba durante 12-16 horas a 4 0 C. El sedimento se separa por centrifugación, se diluye en ¡ 10 mi de solución amortiguadora fosfato y se dializa contra la misma solución amortiguadora durante una noche a temperatura i • ambiente. Después de que el sedimento sé elimina, la solución se aplica a una columna de DEAE-celulosa equilibrada con solución amortiguadora de fosfato. La fracción de anticuerpo se determina midiendo la densidad óptica del efluente a 280 nm. i Los anticuerpos crudos aislados se purifican mediante el método de cromatografía afín uniendo los anticuerpos obtenidos de ía (NO) sintasa que se encuentra en la matriz insoluble de los medios de cromatografía, con posterior elución con soluciones i concentradas de sal acuosa. ¡ La solución amortiguadora resultante se utiliza como solución inicial para el proceso de dilución homeopática utilizado para preparar la forma activa potenciada de los ¡ anticuerpos. La concentración ideal de la solución de la matriz inicial de los anticuerpos ' de conejo purificada de antígeno policlonaj de la (NO) sintasa es de 0,5 a 5,0 mg / mi, preferiblemente, 2,0 a 3,0 mg / mi. i Los anticuerpos policlonales de molécula biológica endógena también se puede obtener por una metodología similar a la metodología descrita en busca de anticuerpos de la (NO) sintasa endotelial usando un adyuvante.

La solución amortiguadora resultarle se utiliza como solución inicial para el proceso de dilución homeopática utilizado para preparar la forma activada potenciada de los anticuerpos.

La forma activa potenciada de cada componente dé la combinación puede ser ' ' preparada a partir de una solución inicial! por la potenciación homeopática, utilizando preferentemente el método de disminución, de la concentración proporcional de dilución en serie de 1 parte de cada solución anterior (a partir de la solución inicial) en 9 partes i (para la dilución decimal), o en 99 partes (para la dilución centesimal), o en 999 partes (para la dilución milésima) de un disolventé neutro, comenzando con una concentración de la solución inicial de anticuerpos en el disolvente, preferiblemente, agua o una mezcla de agua y alcohol etílico, en el rango de 0,5 a 5,0 mg / mi, junto con el impacto externo. Preferiblemente, el impacto externo consiste en agitación vertical variada (dinamización) de cada dilución. Preferiblemente, los contenedores se utilizan por separado para cada dilución posterior hasta el nivel de potencia requerida, o el factor de dilución. Este método I es bien aceptado en la técnica homeopática. (Véase, por ejemplo, V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, p. 14-29, que se incorpora aquí como referencia i j para el propósito indicado).

I l · ! Por ejemplo, para preparar una dilución de 12 centésimas (denominado C12), una parte de la solución de la matriz inicial ' de anticuerpos de la (NO) sintasa con la j concentración de 3,0 mg / mi se diluye en 99 partes de disolvente neutro acuosa o acuosa de alcohol (de preferencia, el 15% alcohol etílico) y luego muchas agitaciones verticales (10 y más) para crear la primera dilución centesimal (denotado como C1). La ¡ í ! dilución centesimal segunda (C2) se prepara a partir de la primera dilución centesimal (C1). Este procedimiento se repite 11 veces para preparar la 12 a dilución centesimal i C12. Así, la 12a dilución centesimal C12 representa una solución obtenida por 12 : diluciones seriadas de una parte de la solución de la matriz inicial de los anticuerpos con la concentración de 3,0 mg / mi en 99 partes de un disolvente neutro en diferentes I contenedores, que es equivalente a la! centésima homeopática de dilución C12.

' Procedimientos similares con el factor de dilución correspondiente se llevan a cabo para ! i ; obtener la diluciones deseadas. Las diluciones intermedias pueden ser probadas en un modelo biológico deseado para comprobar, la actividad. Las formas activas potenciadas ideales de anticuerpos que comprende la combinación de la invención son diluciones de j C12, C30 y C200 para cada forma activaj potenciada. Cuando se utiliza la mezcla de varias diluciones homeopáticas (principalmente centesimal) de la sustancia activa como componente líquido biológicamente activó, cada componente de la composición (por j ¦ ¡ ¡ ejemplo, C12, C30, C50, C200) se prepara por separado de acuerdo con el : procedimiento antes descrito hasta que la siguiente y hasta la última dilución se obtiene ! (por ejemplo, hasta C1 1 , parte de cada i componente se agrega en de la mezcla y se mezcla con la cantidad necesaria de solvente (por ejemplo, con 97 partes para la | dilución centesimal). j ' Es posible el úso de la sustancia activa de mezcla de varias diluciones l homeopáticas, por ejemplo, decimal y / o centesimal (D20, C30, C100 o C12, C30, C50 o ! C12, C30, C200, etc.), la eficiencia de las cuales se determina experimentalmente mediante pruebas de la dilución en un modelo biológico adecuado, por ejemplo, en los i modelos descrito en los ejemplos que este documento contiene. j ¡ i En el curso de la disminución de la potenciación y la concentración, la agitación ? vertical puede ser sustituida por la exp'osición externa a los ultrasonidos, campos electromagnéticos o cualquier otro procedimiento similar de impacto externo aceptado en la técnica homeopática. i ; La forma de dosificación sólida de lia composición farmacéutica de la invención pueden ser preparada mediante el usó de impregnación de un soporte sólido, farmacéuticamente aceptable con la mezcla de la solución acuosa de forma activa potenciada o soluciones acuosas de alcohol de los componentes activos que se mezclan, principalmente en una relación de 1 :1 :1 y se utiliza en forma de dosificación líquida. Por otra parte, el soporte puede ser impregnado consecutivamente con cada dilución necesaria. ¡ ! Preferiblemente, la composición farmacéutica en la unidad de dosificación de j forma sólida es preparada a partir de los gránulos del portador farmacéuticamente aceptable, que fue previamente saturado con las diluciones acuosas o acuoso- alcohólicas de forma activa potenciada de¡ anticuerpos. La forma de dosificación sólida puede estar en cualquier forma conocida| en la técnica farmacéutica, incluyendo una tableta, cápsula, pastilla oral, y otros. Como ingredientes farmacéuticos inactivos se i i puede utilizar la glucosa, sacarosa, maltosa, isomaltosa, isomalt y otros mono-olygo y ; polisacáridos utilizados en la fabricación dé productos farmacéuticos, así como mezclas tecnológicas de los ingredientes inactivos mencionados con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, isomalt, crospovidona, ciclamato sódico, sacarina de sodio, ácido cítrico anhidro, ¡etc.), incluidos los lubricantes, disgregantes, aglutinantes y agentes colorantes. Los transportes preferidos son la lactosa y isomalt. La forma farmacéutica puede además incluir excipientes farmacéuticos estándar, por ejemplo, celulosa microcristalina, estearato'de magnesio y ácido cítrico.

El ejemplo de la preparación de l forma de dosificación de unidad sólida se establece a continuación. Para preparar laj forma oral sólida, 100-300 micro gránulos de lactosa son impregnados con soluciones acuosas o acuoso-alcohólicas de forma activa potenciada de anticuerpos a la histamina, la forma activa potenciada de anticuerpos frente a la (NO) sintasa y la forma activa potenciada de anticuerpos contra una molécula endógena biológica en la proporción de 1 kg de solución de anticuerpos de 5 a 10 kg de lactosa (1 :5 a 1 :10). Para crear impregnación, los gránulos de lactosa son expuestos al riego de saturación en la cama de ebullición fluido en una planta de la cama de ebullición (por ejemplo, "Hüttlin Pilotlab" por Hüttlin GjnbH) con posterior secado a través de flujo de aire caliente a una temperatura por debajo de 40 ° C. La cantidad estimada de los gránulos secos (10 a 34 partes de peso)! saturada con la forma activa potenciada de anticuerpos se coloca en la mesa de mezclas, y se mezcla con 25 a 45 partes en peso de no-saturadas lactosa pura (utilizado para los fines de la reducción de costos y la i simplificación y aceleración de los procesos tecnológicos sin disminuir la eficiencia del tratamiento), junto con 0,1 a 1 partes en peso de estearato de magnesio, y de 3 a 10 j ¡ partes en peso de celulosa microcristalina. La masa de tableta se obtiene de manera uniformemente mezclada, y en comprimidos por contacto directo de prensado en seco (por ejemplo, en un Korsch - XL 400 prensá de comprimidos), para formar 150 a 500 mg j pastillas redondas, preferentemente, 300 mg. Después elaborar las comprimidos, pastillas de 300 mg se obtienen gracias a ¡que están saturadas con una solución acuosa de alcohol en la solución (3,0-6,0 mg / pastilla) de la combinación de la forma activada i , ¡ potenciada de anticuerpos. Cada componente de la combinación utilizada para impregnar ' el soporte está en forma de una mezcla de diluciones homeopáticas centesimales, de preferencia, C12, C30 y C200. j Mientras que la invención no se limita a ninguna teoría específica, se cree que la ! forma activa potenciada de los anticuerpos descritos en este documento no contiene la forma molecular de los anticuerpos en una cantidad suficiente para tener actividad | biológica atribuida a tal forma molecular, j La actividad biológica de la combinación de i fármacos (composición de combinación farmacéutica) de la invención es ampliamente demostrada en los ejemplos adjuntos. j Preferentemente, a los efectos del tratamiento, la combinación de la invención se administra de una vez al día o cuatro veces al día, de preferencia dos veces al día, cada administración, incluyendo una o dos formas de unidades de dosificación combinadas.

: La invención se ilustra además con referencia a los ejemplos adjuntos . no ! i ; limitantes. i EJEMPLOS Ejemplo 1. | Estudio del efecto de una preparación compleja que contiene dosis ultra bajas (ULD) de forma activa potenciada de la afinidad policlonal de anticuerpos purificados de conejo a proteínas específicas del cerebro jS-100 (anti-S100) y la (NO) sintasa endotelial (anti-eNOS), obtenido por súper-dilución de la solución de la matriz inicial (concentración: ¡ 2,5 mg / mi) (10012,10030, 100200 veces), | lo que equivale a una mezcla de diluciones homeopáticas centesimales C12, C30, C200 (relación 1 :1) (ULD de anti-S100 + anti- eNOS), así como sus componentes de forma activa potenciada de la afinidad de los i anticuerpos policlonales purificados de conejo a dosis ultra bajas (ULD) de proteínas específicas del cerebro S-100 (anti-S100)j purificada de antígeno, obtenido por súper- dilución de la solución de la matriz inicial ;(10012,10030, 100200 veces, lo que equivale a una mezcla de la dilución homeopática centesimal C12, C30, C200, y de la forma activa homeopática centesimal C12, C30, C200¡ in vitro de unión del ligando estándar [3H] pentazocina a los receptores humanos recombinantes del receptor s1 evaluado mediante el método de radioligandos. Agua destilada potenciada (mezcla de diluciones homeopáticas C12 + C30 + C200) se utilizó como prueba de control de los preparativos. j El receptor Sigma-1 (s1) - uno intracelular que se localiza en las células del | sistema nervioso central, las células de la mayoría de los tejidos periféricos y células ! inmunes de los componentes. Los receptores presentan una capacidad única para ser ; trasladadas, que es causada por muchos ¡medicamentos psicotrópicos. La dinámica de los receptores sigma-1 está directamente relacionado con diversas influencias que son realizadas por las preparaciones de acción a los receptores sigma-1. Estos efectos incluyen la regulación de los canales de la actividad, exocytosis, la transferencia de la , señal, la remodelación de la membrana plasmática (formación de balsas) y de los lípidos j de transporte / metabolismo. Todo esto puede contribuir a la plasticidad de las neuronas ! en el cerebro. Hay evidencia de que los receptores sigma-1 tienen un efecto modulador i ¡ ' sobre todos los sistemas de neurótransmisor importante: noradrenérgicos, : serotoninérgicos, los sistemas dopaminérgicos, colinérgicos y NMDA con efectos ajustables del glutamato. El receptor Sigma-1 juega un papel importante en la I I fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, la enfermedad de j Alzheimer, Parkinson), trastornos psiquiátricos y afectivos y accidentes ; cerebrovasculares; éste también participa n los procesos de aprendizaje y la memoria. En este sentido, la capacidad de los fármacos que influyen en la eficiencia de la interacción de los ligandos de receptores sigma-1 indica la presencia de í : neuroprotectores, anti-isquémica, componentes asténicos ansiolíticos, antidepresivos y en el espectro de su actividad farmacológica que permite la consideración de estos ! fármacos como preparaciones efectivas j para el tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares. | I Durante la prueba (para medir el total de fijación) 20 µ? de la preparación de , complejos de ULD de anti-S100 + anti-eNOS o 10 µ? de ULD de AB a la S100 o 10 µ? de ! ULD de AB para NOS fueron trasladados! en el medio de incubación. Por lo tanto, la cantidad de ULD de anti-S 00 + anti-eNOS, transferidos a la cuenca del test cuando se , i prueba la preparación complejo fue idéntica a la de ULD de AB para S100 y ULD de AB para NOS probado como mono-preparados, lo que permite comparar la eficiencia de la preparación de sus componentes por separado. 20 µ? y 10 µ? de agua potenciada fueron j trasladados en el medio de incubación. I j Además, 160 µ? (aproximadamente ;200pg de proteína) de las membranas de la : línea celular Jurkat se homogenizan (leucemia humana de la línea de linfocitos T), y finalmente, 20 µ? de tritio radioligando marcado [3H] pentazocina (15 nm) fueron transferidos. ! I j Para medir la unión no específica, 20 µ? de los ligando haloperidol no etiquetados (10 µ?) fueron transferidos en el medio de incubación en lugar de los preparativos o el agua potenciada. ? i La radiactividad se midió utilizandó un scintillometro (TopCount, Packard) y la mezcla de centelleo (Microscint 0, Packard) después de la incubación en los 120 minutos a 22° C en 50 mM Tris-HCI (pH = 7,4) y la ¡filtración con filtros de fibra de vidrio (GF / B, Packard). La unión específica (durante la prueba o control) se calculó como la diferencia i entre el total (durante la prueba o control) y ^uniones no específicas. i ! Los resultados se representan como porcentaje de inhibición de unión específico < en el control (agua destilada se utilizó como control) (Tabla 1).

I í i | Tabla 1.

El efecto de las preparaciones y él agua potenciada en la unión del ligando estándar [3H] Pentazocina al recombinante humano o 1 receptor. = (unión específica durante la prueba / i i I % de inhibición de unión específico en el control = 100% - (unión específica durante la prueba / enlace específico en el control) * 100%).

Los resultados que refleja la inhibición por encima del 50% representan los efectos significativos de los compuestos ensayados, la inhibición del 25% al 50% confirma efectos de leves a moderados, la inhibición de menos del 25% se considera tener un s1 , pero la intensidad del efecto es inferior a la de la preparación de complejos de ULD de anti-S100 + anti-eNOS; ULD de anti-eNOS, transferidos a la cuenca de la prueba, es decir, 10 µ?, no tuvo ningún efecto sobre la unión de radioligandos estándar [3H] pentazocina para el recombinante humano ¡receptor s1 ; agua potenciada, transferida a la cuenca de la prueba, es decir, 10 µ? o 2?| µ?, no tuvo ningún efecto sobre la unión de radioligandos estándar [3H] para el recombinante humano receptor s1.

, Ejemplo 2 La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por la disminución de las funciones cognitivas, deterioro de la memoria, la conciencia confusa, y los cambios emocionales. Aunque la principal causa de esta patología hoy en día se considera ser la acumulación de beta-amiloide que conduce a la formación de placas beta-amiloides y los ojillos neurofibrilares en los tejidos del cerebro; EA también está acompañado por una deficiencia del sistema colinérgico. Esta es la base de la forma más común de los modelos de la EA en los animales con la ayuda de los i antagonistas del sistema colinérgico de la ¡escopolamina. La inyección de escopolamina en animales de experimentación (generalmente ratas o ratones) interrumpe la capacidad de aprender y conduce a un deterioro-de la ¡memoria. las ratas y es que los animales son liberados en un recipiente con el agua turbia de los diferentes puntos y se i veri obligados a buscar una plataforma fija oculta. La ventaja de este método es que permite al investigador para supervisar el ; proceso de adiestramiento de animales (la ¡ formación de ideas acerca de la alineación ¡espacial de la plataforma, sin importar donde se colocó el animal en el agua) a fin de evaluar la fuerza de la memoria (esta prueba se i i lleva a cabo cuando la plataforma se retira).! ¡ La efectividad en ratas con amnesia escopolamina de la composición de combinación farmacéutica de la presente invención contiene formas activa potenciadas I de afinidad policlonales purificadas sobre antígeno de las proteínas específicoas del cerebro de conejo S-100 (anti-S100) y endotelial (NO) sintasis (anti-eNOS) en ultra bajas ' dosis (ULD) obtenidas por dilución de la solución almacenada en reserva (con una | concentración de 2,5 mg / mi) en 10012,10030, 100200 veces, lo que equivale a diluciones ! homeopáticas centesimales C12, C30, ¡C200 (ULD anti-S100 + anti-eNOS) son I estudiadas. i ! I En un estudio de la eficacia de la droga ULD anti-S100 + anti-eNOS en las ratas i con amnesia escopolamina (un modelo de ¡la enfermedad de Alzheimer) 48 ratas macho | de los conectores de la línea RJ: Wistar (p so de 180-280g) fueron utilizadas. Durante 4 días, las ratas fueron inyectadas subdérmicamente con solución salina normal (n = 12, intacta) o la escopolamina en dosis de 0,5 mg / kg (n = 36) (inducida la escopolamina amnesia). Las ratas con la amnesia inducida por escopolamina se dividieron en tres ' grupos y fueron le administradas agua destilada (7,5 mi / kg, n = 12, grupo de control 1), , o ULD anti-S100 (7,5 mi / kg, n = 12, grupo 2 ) o ULD anti-S100 + anti-eNOS (7,5 mi / kg, i n = 12, grupo 3) intragástrica durante ¡ 9 días (4 días antes de la inyección de ! escopolamina, 4 días en el contexto de la escopolamina y 1 día después la última inyección de escopolamina). ' ! La sesión de entrenamiento en el laberinto acuático de Morris se llevó a cabo en 4 I j días de la inyección de escopolamina en los 60 minutos tras la administración de los i ¡ fármacos probados y 30 minutos después de la administración de la escopolamina (4 | pruebas secuenciales a intervalos de 60 segundos). El Laberinto de Morris es un i depósito redondo (diámetro - 150 cm, altura - 45 cm) con 30 cm lleno de agua (26-28 ° í | C). A los 18 cm desde el borde del recipiente existe una plataforma oculta (diámetro - 15 cm) enterrados en 1 ,5 cm por debajo del nivel del agua. El agua turbia que se realiza : mediante la adición de un colorante no tóxico (por ejemplo, leche en polvo) hace la plataforma invisible. Para cada prueba el animal fue colocado en un laberinto en uno de i los puntos iniciales que se encuentran equidistantes de la plataforma oculta, y al animal se le permitió encontrar la plataforma. Si el animal no podía encontrar la plataforma en ! 120 segundos, el mismo era colocado en la plataforma, dejado por 60 segundos, y la prueba se reiniciaba. Durante las cuatro pruebas en orden aleatorio, los animales ! comenzaron a caminar por el laberinto dos veces en cada punto de partida. Las pruebas fueron grabadas en video y luego se analizaron tomando en cuenta la distancia i . ¡ alcanzada por los animales buscando la plataforma en cada ensayo y el período de ! i latencia de la búsqueda de la plataforma. El día 5 se realizó la prueba: la plataforma fue ¡ retirada del laberinto y las ratas se les dio el rienda suela por 60 segundos. El tiempo de permanencia en el lugar donde la plataforma solía estar fue registrado.

I La administración de la capacidad de i : los animales para aprender. los animales en : busca de las plataformas y la distancia que los animales recorrieron en busca de la ' plataforma, aumentó significativamente (Tablas 2, 3). La prueba muestra que la memoria i , de los animales del grupo control empeoró: los animales de este grupo pasaron menos ¡ tiempo en el lugar donde la plataforma solía estar ubicada que los animales intactos (Tabla 4). La administración de ULD anti-SlOO no se tradujo en la mejora de los parámetros estudiados (Tablas 2, 3, 4). La ¡administración de ULD anti-S100 + anti-eNOS dio lugar a una cierta mejora en el aprendizaje de lo que resultó en una reducción del tiempo de latencia de la plataforma de búsqueda en tiempo (Tabla 2) y la distancia recorrida (Tabla 3) en los 4 días de entrenamiento y una mejora de la memoria tal como j se refleja en el aumento del tiempo empleado en un lugar donde la plataforma solía estar ubicada (Tabla 4). j ! Tabla 2.

Período de latencia de la ¡plataforma de búsqueda, segundos.

- Diferencia intacta es significativa! p <0,05 Tabla 3.

Distancia a superar en búsqueda de la plataforma, centímetros.

Diferencia intacta es significativa : i I Tabla 4.

Tiempo de permanencia en un lugar donde la plataforma solía estar ubicada, segundos Diferencia intacta es significativa; p <0,05 ! Por lo tanto, en el modelo de la enfermedad de Alzheimer, la administración del complejo ULD anti-S100 + anti-eNOS fue más eficaz en comparación con la administración de ULD ! anti-S100 y el vehículo. í Ejemplo 3. i La investigación preclínica estudió las dosis ultra baja (ULD) de las formas activa potenciadasde la afinidad de anticuerpos policlonales purificados de la proteína j específica delcerebro de conejo S-100 (anti-S100) purificada de antígeno, y la (NO) ! sintasa endotelial (anti-eNOS), obtenidos por súper-dilución de la solución de la matriz , inicial (concentración: 2,5 mg / mi) (10012|10030, 100200 veces), lo que equivale a una mezcla centesimal de diluciones homeopáticas C12, C30, C200 (proporción 1 :1) (ULD anti-S100 + anti-eNOS) en el tratamiento del accidente cerbrovascular isquémico causado por Fototrombosis Cerebrocorticallf re-frontal en ratas. ' ¡ i Enfermedad cerebrovascular aguda (embolia cerebral) ocupa el tercer lugar entre las causas de letalidad en los países desarrollados y una de las principales causas de ! discapacidad en los seres humanos {GusevJE, 2003; Janardhan V., Qureshi IA, 2004).

El modelo de trombosis foto-inducido cumple casi todos los requisitos para el i modelo experimental de isquemia cerebral focal. El método desarrollado por Watson (Watson B. et al., 1985) se basa en el efecto de la luz con longitud de onda de 560 nm de pigmento fotosensible Rosa de Bengala introducido en el flujo sanguíneo. Formas activas de oxígeno son creadas y causan aumentó de la adhesividad de las células endoteliales y plaquetas, y la formación de coágulos de cierre de lúmenes vasculares. El método de inducción de lesión cerebral isquémica mediante el uso de trombosis foto-inducida es | técnicamente sencillo y cercano a las formas clínicas de infarto cerebral isquémico. Una Í33 i ! I I I gran ventaja de este modelo es que no es invasivo, es decir, no requiere una '. craneotomía y, por tanto, con mayor precisión reproduce el cuadro clínico de trombosis cerebral. j i i Treinta y siete ratas Wistar macho! (peso: 150 a 180 g, edad: 2-3 meses) se incluyeron en el estudio de la actividad de ! ULD anti-S100 + anti-eNOS en las ratas con accidente cerebrovascular isquémico causado por fototrombosis cerebrocorticales pre- ! frontal. Lesiones Bilaterales isquémica fobalesfueron hechas en la corteza prefrontal cerebral en ratas utilizando el método de lá trombosis fotoquímicos por Watson (Watson BD et al., 1985), modificada por la IV Viktorov (Romanova G.A. et al, 1998). Rosa de I Bengala (3% de solución) fue inyectada en la vena yugular de ratas anestesiadas (n = 37) - (anestesia: hidrato de doral 300 mg / kg, ¡por vía intraperitoneal). El uso de un haz de fibras ópticas (3 cm de diámetro), el haz de luz de lámpara halógena (24 V, 250 W) fue ! entregado a la superficie del cráneo por encima de la corteza frontal de los hemisferios cerebrales derecho e izquierdo para inducir fototrombosis. Ratas falsamente operadas (n = 6) fueron sometidas al mismo procedimiento, excepto la administración de rosa de í bengala y la exposición a la luz halógena. El grupo incluyó a 6 ratas intactas.

Cinco días antes y 9 días después de la inducción agudizada las siguientes preparaciones se administraron a ratas ¡ con fototrombosis: agua destilada (control- fototrombosis, 5 mi / kg al día, n = 12), ULD anti-S100 (5 mi / kg al día, n = 7) o ULD anti- SI 00 + anti-eNOS (5 mi / kg al día, n = 6). El día 8 después de la operación (o cirugía simulada) una prueba condicionada de evitación pasiva refleja (CPAR) se realizó para evaluar la capacidad de aprendizaje y la mémoria en ratas. Las ratas fueron colocadas en una unidad que consiste en un sitio iluminado y cámara oscura conectada, donde los animales fueron expuestos achoques eléctricos en los pies de 0,45 mA debido a esto la ¡ cámara oscura se convirtió en una zona peligrosa. Desarrollo de reflejo condicionado de 1 I : evitación pasiva sé puso a prueba al día ¡ siguiente. En ese momento, las ratas fueron colocadas en la cámara de iluminación. El periodo de latencia de la primera entrada en la ! cámara oscura se registró. Si una rata evitaba la cámara oscura durante mucho tiempo, I ! la conclusión fue que recordaba el peligro ¡ (descargas eléctricas). Mientras más largo es el período de latencia de entrada en la cámara oscura, mejor será la memoria.

Volumen de la lesión golpe se evaluó morfológicamente en una proporción de las 1 ratas de los grupos experimentales en el día 9.

En las ratas controladas, la fototrombosis causó la formación de una zona de gran í movimiento y, por tanto, produjoun deterioro de la memoria: la reproducción CPAR empeoró un 9,6% en comparación con las ratas intactas y en un 22,9% en comparación I con las de operación simulada (Tabla 5). La administración de ULD anti-S100 redujo el volumen de eyección del 42,2% y mejoró la memoria en un 14,0% en comparación con el ! grupo de controlfototrombosis. La administración de ULD anti-S100 + anti-eNOS fue más efectiva: el volumen de movimiento reducido en un 44,0%, y la reproducción reflejo condicionado - en un 33,4% en comparación con el grupo de controlfototrombosis.

; I Por lo tanto, la administración de la preparación de complejos de ULD anti-S 00 + anti-eNOS fue más eficaz que la preparación de un solo componente de ULD anti-S 00.

Tabla 5. i Ejemplo 4.

I Estudio de la combinación de formas activa potenciadas de anticuerpos frente a un fragmento C-terminal de la angiotensina II AT1 -receptor, en una mezcla de diluciones ; homeopáticas de C12, C30, C200, con la forma activa potenciada de anticuerpos contra (NO) sintasa endotelial, en una mezcla de diluciones homeopáticas de C12, C30, C200, > en ratas SHR en un modelo de hipertensión.

La combinación de la forma activa potenciada de anticuerpos frente a un fragmento C-terminal de la S i homeopáticas de C12, C30, NO-sintasa endotelial en una mezcla de diluciones homeopáticas de C12, C30, C200, se j ha estudiado, en forma de solución, en ej modelo de hipertensión de ratas SHR. Las ! investigaciones se llevaron a cabo en 40 ratas macho de la línea SHR (peso 350±50 g, edad 4,5 a 5 meses) con hipertensión, que fueron divididos en 4 grupos de 10 animales I cada uno. ¡ i | Durante 28 días, los animales fueron tratados de la siguiente manera. Grupo 1 -i 2,5 mi / kg de la forma activa potenciada de anticuerpos frente a un AT1 fragmento C-¡ terminal del receptor de la angiotensina II humano (una mezcla de disoluciones acuosas C12, C30, C200) en combinación con 2,5 mi / kg de agua destilada, el Grupo 2 - 2.5 mi / kg de la forma activa potenciada de anticuerpos frente a NO-sintasa endotelial (una mezcla de disoluciones acuosas C12, C30, C200) en combinación con 2,5 mi / kg de agua destilada, Grupo 3 - 5 mi / kg de la combinación de composición farmacéutica (una : i mezcla de disoluciones acuosas C12, C30,| C200 para cada componente), y Grupo 4 - 5 mi / kg de agua destilada. ! La presión arterial sistólica (PAS) de! las ratas despiertas se midió con la ayuda de un método indirecto en una arteria de la cola (con un manguito) una vez por semana y 9 horas después de la última administración de los medicamentos.

! Todas las composiciones analizadas presentaron efecto hipotensor (p <0,05): el día 28, la presión arterial sistólica (PAS) se; redujo en comparación con el nivel inicial en el Grupo 1 de - 20,6%; en el Grupo 2 en un 14,4%, en el Grupo 3 en un 27,6% . En el ' grupo de control 4, los cambios SBD fueron del 1 ,6% en comparación con los valores iniciales. Los resultados demuestran un claro efecto sinérgico hipotensor de la ¡ composición de combinación farmacéuticas.; ' i Ejemplo 5. j Estudio de la combinación de las formas activa potenciada de anticuerpos frente a un fragmento C-terminal de la angiotensina II AT1 -receptor, en una mezcla de diluciones homeopáticas de C12, C30, C200, con la forma activa potenciada de anticuerpos frente a i NO-sintasa endotelial, en una mezcla de diluciones homeopáticas de C12, C30, C200, en I I ratas NISAG en un modelo de hipertensión.! i La combinación de la forma actiya potenciada de anticuerpos frente a un fragmento C-terminal de la angiotensina II AT1 -receptor, en una mezcla de diluciones homeopáticas de C12, C30, C200, y la forma activa potenciada de anticuerpos frente a NO-sintasa endotelial en una mezcla de las diluciones homeopáticas de C12, C30, C200, ¡ ha sido estudiada, en forma de solución, en el modelo de ratas con hipertensión NISAG. | Las investigaciones se llevaron a cabo en 50 ratas machos de la línea NISAG (peso 300 g, 4 meses de edad) con hipertensión arterial hereditaria estipulada sensibles al estrés, que se dividieron en 5 grupos de 10 animales cada uno.

Los animales recibieron por vía oral, una vez al día y durante 28 días, los siguientes medicamentos: Grupo 1 - 2,5¡ mi / kg de la forma activa potenciada de anticuerpos frente a un AT1 fragmento G-terminal de los receptores humanos de la ! angiotensina II (una mezcla de diluciones C12, C30, C200) en combinación con 2,5 mi / kg de agua destilada; Grupo 2 - 2.5 mi / kg de la forma activada potenciada de anticuerpos frente a NO-sintasa endotelial (luna mezcla de diluciones C12, C30, C200) en I combinación con 2,5 mi / kg de agua destilada; Grupo 3 - 5 mi / kg de la composición de ! combinación farmacéutica (una mezcla de' diluciones acuosas homeopáticos C12, C30, C200 de cada componente), Grupo 4 - 5 mi / kg (10 mi / kg por dosis) de la droga de comparación (losarían) y el Grupo de 5-5 mí / kg de agua destilada.

Dos veces a la semana, de 2 aj 6 horas después de la administración de ¡ anticuerpos VSD y losarían, la presión arterial sistólica (PAS) se midió por un método J indirecto en una arteria de la cola (con un manguito). La Tabla 6 muestra la dinámica de ¡ los cambios en la presión arterial sistólica en ratas de la línea NISAG, medido por método Tabla 6.

Ejemplo 6.

El estudio experimentalinvestigó los ¡efectos de anticuerpos contra el fragmento C- terminal del receptor de la insulina ß-subunidad-de antígeno purificado por afinidad, en la dosis ultra bajas, obtenidas por súper dilución de la solución de matriz inicial 10012, 10030, 100200veces (ULD anti-IR), los anticuerpos de NO sintasa endotelial purificados por | afinidad de antígeno, de dosis ultra bajas, que se obtienen por la hiper-dilución de la solución de la matriz inicial de 10012, 10030j 100200(ULD anti-ULD anti-eNOS), así como la combinación de dosis ultra bajas de anticuerpos contra el fragmento C-terminal del | receptor de la insulina ß-subunidad y de muy baja dosis de anticuerpos contra el NO- | sintasa endotelial (ULD anti-IR + ULD anti-eNOS).

En el estudio, 150 machos Wistar fueron utilizados (peso al inicio del estudio de ! 250-300 g, edad 3,5-4 meses). 10 ratas estuvieron intactas. El resto se inyecta por vía intravenosa con estreptozotocina a la dosis de 50 mg / kg (modelo experimental de i diabetes mellitus). 72 horas después de ; la inyección de estreptozotocina, ratas con niveles de glucosa en el plasma sanguíneo de menos de 12 mmol / I fueron ¡ ¦ i seleccionados, divididos en 7 grupos (20 ratas en cada uno), donde por más de 21 días I I I se les administró agua destilada (5 mi / kg / día, una vez al día de forma intragástrica), la insulina® (8 unidades / kg / día, subcutánea), rosiglitazona® (8 mg / kg / día, dos veces al ; día intragástrica), ULD anti-IR (2,5 mi / kg /¡día en un volumen de 5 mi / kg / día, una vez , al día intragástrica), ULD anti-IR + ULD anti-eNOS (5 mi / kg / día, una vez al día ¡ intragástrica), y también la insulina® y rosiglitazona® juntas o ULD anti-IR + ULD contra : eNOS y la insulina®, de acuerdo con los regímenes correspondientes a cada preparación ¡ (como se describió anteriormente). Ratas intactas recibieron agua destilada en el mismo i volumen. En los días 7, 14 y 21 de la inyección de preparados en ratas, los niveles de glucosa en ayuna medidos con el método enzimático (método de la glucosa oxidasa) con ! la utilización de "glucosa FKD" kits (Rusia). ¡ Prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) se llevó a cabo el día 14 del estudio ! i (14 días de la administración de la preparación) de acuerdo con el método estándar (Du Vigneaud y Karr, 1925). Las ratas se mueren de hambre con agua durante 18 horas. 60 ! minutos antes de la prueba se les dio el ¡último lote de sustancias de prueba. Ratas intactas recibieron agua destilada en el misiono volumen. La glucosa se administra por vía : oral 50% w / w solución de glucosa al agua (1 g / kg de peso del animal). Glucosa en suero de muestras de sangre de vena de la cola se midió mediante el uso de "glucosa ; FKD" kit (OOO "Pharamaceutical and clínica) diagnostics, Russia, www.fkd.ru) a 0, 30, 60, 90, 120 min. La media bajo la curva de concentración de glucosa en la sangre a través del tiempo fue calculada.

La inyección de estreptozotocina llevó a un aumento sustancial de la glucosa en el i plasma sanguíneo de las ratas en comparación con animales intactos (18 mmol / 1 frente ¦ a 3,5 mmol / 1, p <0,05). En el grupo ULD anti-IR, el día 7, 14 y 21 de la inyección de la ' preparación, el nivel de glucosa fue menor que en el grupo control por 22 a 28% en promedio; sin embargo, las diferencias ,no llegaron a un nivel estadísticamente 39 i i I I , significativo. La combinación de ULD anti-l|R y anti eNOS fue más eficaz; la disminución del nivel de glucosa en los días 14 y 21 del experimento fueron 47% y 42%, respectivamente (p <0,05 frente a control) La preparación de referencia, la rosiglitazona, también redujo los niveles de glucosa en 'el día 14 y 21 del experimento; el efecto fue estadísticamente significativo en el día 14 ¿el experimento (36%, p <0,05 frente al grupo controlado).

Insulina, inyectadausándo la mitad dje la dosis efectiva (seleccionado en el estudio j preliminar) fue más efectiva a la hora de disminuir el nivel de glucosa en todos los ¡ períodos de observación (hasta el nivel del control intacto). (Figura 1). Hay que tener en I cuenta que la insulina de acción corta se utilizó en el estudio y la glucosa en la plasma de í la sangre se midió una hora después de sú inyección, lo que también influyó en el efecto de la dosis media de insulina en el nivel de glucosa en la sangre. En este contexto, no fue posible determinar plenamente lo que el efecto del uso combinado de insulina y rosiglitazona o la insulina y el complejo de ULD anti-IR + anti eNOS establecen.

I La interrupción de la tolerancia a la glucosa (disminución de la utilización de glucosa por el cuerpo) es uno de los indicadores más importantes en el diagnóstico y el tratamiento de la diabetes mellitus. En los ajnimales intactos, en la prueba de tolerancia a la glucosa oral (día 14 de la inyección de preparados), la preparación de complejos ULD anti-IR + ULD anti-eNOS y la insulina incrementaron la tolerancia de la glucosa cuando ! se administra sola. Rosiglitazona también reduce el área bajo la curva de concentración i en el tiempo (mayor tolerancia a la glucosa), sin embargo, su eficacia no fue estadísticamente significativa frente al grupo' control (Figura 2). i i Ejemplo 7.

| El estudio experimentalinvestigó los efectos de anticuerpos contra el fragmento C- terminal del receptor de la insulina ß-subunidad de antígeno purificado por afinidad, en i 19 dosis ultrabajas, que se obtienen por súper .dilución de la solución de matriz inicial 100 , 10C)30, 100200veces (ULD anti-IR), los anticuerpos de NO sintasa endotelial purificado por afinidad de antígeno, de dosis ultra bajas.i que se obtienen por la hiper-dilución de la solución de la matriz inicial de 10012, 10030,¡ 100200 (ULD anti-ULD anti-eNOS), así como la combinaciónde dosis ultra bajas de anticuerpos contra el fragmento. C-terminal del i ? ! ! receptor de la insulina ß-subunidad y de muy baja dosis de anticuerpos contra el NO-I sintasa endotelial (ULD anti-IR + ULD anti-eNOS).

En el estudio, 36 ratas machos Gotp-Kakizaki fueron utilizadas (peso al inicio del estudio de 250-280 g, la edad de 10-12 semanas). Las ratas de esta línea se caracterizan por el desarrollo espontáneo de un sistema nodependiente a la insulina. Los animales fueron divididos en 3 grupos (12 ratas en cada uno) y recibieron agua destilada (5 mi / kg j una vez al día intragástrica), o ULD anti-IR (2,5 mi / kg una vez al día intragástrica), o ' ULD anti-IR + ULD anti-eNOS (5 mi / kg una vez al día intragástrica) durante 28 días. El nivel de glucosa en plasma se midió con la ayuda de un analizador de glucosa (Beckman, , Fullerton, California, EE.UU.) antes de la inyección inicial de los preparados y los días 4, ] 8, 12, 16, 20, 24, 28 de inyección de los preparados. El día 28, una prueba de tolerancia | a la glucosa se llevó a cabo (la glucosa porjvía oral, 1 g / kg).

! La inyección de ULD anti-IR llevó a; una disminución significativa (p <0,05) en la I caída del nivel de glucosa en el plasma sanguíneo de las ratas, sin embargo, la utilización de complejos ULD anti7IR + ULD anti-eNOS fue más eficaz (p <0,001 frente a grupo controlado) (Figura 3). i Los resultados fueron confirmados !por los datos de Prueba de tolerancia a la glucosa realizada el día 28 de la inyección de preparados (Figura 4). La inyección de ULD anti-IR llevó a un aumento en ' la tolerancia a la glucosa (disminución estadísticamente significativa en un 44% AUC versus grupo controlado). Al mismo tiempo, la reducción de este parámetro ¡ (AUC), causada por la inyección de ULD complejo anti-IR + ULD anti-eNOS fue del 62% y fue estadísticamente significativa frente al control (p <0,05). i i Ejemplo 8.

Laspreparacionessiguientes fueron usadas: 300 mg comprimidos impregnados con una solución acuosa de alcohol (3 mg / i tableta) de forma activa potenciada de las proteínas específicas policlonales de anticuerpos del cerebro del conejo S-100, purificado en un antígeno, en dosis ultra baja (ULD anti-S 00) recibido por súper dilución de la solución inicial (con una concentración de 2,5 mg / mi) en 10012,10030, 100200 veces, de la mezcla equivalente de diluciones homeopáticascentesimales C12, C30, C200; comprimidos de 300 mg impregnadas con una composición farmacéutica acuosa que contiene alcohol (6 mg / tableta) de forma activa potenciada de las proteínas específicas policlonales de anticuerpos del cerebro del conejo S-100 (anti S-100) y eNOS (anti- eNOS) en dosis ultra baja (ULD), recibidoj por súper dilución de la solución inicial (con una concentración de 2,5 mg / mi) en 10012,10030, 100200 veces, de la mezcla equivalente de diluciones homeopáticas centesimales C12, C30, C200; (ULD anti-S100 + anti-eNOS), 300 mg de comprimidos impregnados con una solución acuosa de alcohol en la solución forma activa potenciada (3 mg / tableta) ide anticuerpos eNOS policlonales de conejo purificada de antígeno en dosis ultra baja (ÜLD anti-eNOS), recibido por la súper dilución de la solución inicial (con una concentración de 2,5 mg / mi) en 10012,10030, 100200 veces, de la mezcla equivalente a diluciones homeopáticas centesimales C12, C30, C200; y i como placebo 300 mg comprimidos que contienen excipientes: lactosa (lactosa monohidrato) - 267 mg, celulosa microcristálina - 30 mg, estearato de magnesio - 3 mg. i La eficacia de los fármacos estudiados en el tratamiento de los mareos (vértigo) y ¡ otros síntomas de mareo por movimiento se evaluó en el modelo de cinetosis o movimiento de las enfermedades / enfermedades de movimiento que se produce por diversos trastornos vegetativos vestibulares. El mareo es el signo típico de la lesión del i analizador vestibular de la génesis de diversas incluyendo la disfunción del nervio vestibular y el sistema coclear, la vergüenza del sistema circulatorio en el sistema basilar vertebral, patología del sistema nervioso central (SNC), etc. El mareo como una manifestación de la cinetosis acompañado con otros trastornos vegetativos vestibulares que incluyen tres tipos de reacciones: el vestíbulo-motor (nistagmo y la reacción de la deísviación), vestíbulo-sensorial (además de los mareos, el nistagmo es (o reacción de giro postal), los movimientos defensivos) y vegetal (náuseas, vómitos, sudoración, palpitaciones, sensación de calor, el pulso y las fluctuaciones de la presión arterial).

Un estudio comparativo controlado; de placebo doble ciego se llevó a cabo en grupos paralelos, que constan de 15 sujetps sanos somáticamente - hombres y mujeres de edades comprendidas entre 15 a 60 años (edad media de 33,3 ± 0,75 años) con baja (n = 5, 33%) o media (n = 10, 67%) en grado de resistencia a la enfermedad de movimiento para poner a prueba las propiedades contra el mareo por movimiento de i i ! varias composiciones. El grupo I recibió UÍD anti-S100 + anti-eNOS, el grupo 2 se le dio ULD ant¡-S100 y el grupo 3 se le dio anti-eNOS.

Para simular la condición de la enfermedad de movimiento y evaluar la efectividad de los fármacos estudiados los modelos de cinetosis más apropiados y reconocidos -| prueba con un efecto acumulativo de las continuas aceleraciones de Coriolis (CCEAC) se utilizó. La tolerancia inicial de prueba CCÉAC en todas las materias de estudio no fue más de 5 minutos. Trastornos Vestibulares vegetativos provocados por efecto cinético (CCEAC) fueron registrados con el uso de complejos de los métodos de diagnóstico, I incluido el examen del sujeto, la evaluación cuantitativa de los trastornos de la sensibilidad vestíbulo-vegetativa (escala dé Halle), el análisis de la variabilidad del ritmo ¡ i cardíaco (VRC), y la auto-estima de estado funcional (WBAM - bienestar, actividad y j estado de ánimo). Por los criterios de eficacia de la terapia conducida, la dinámica de la tolerancia y la extensión del período de recuperación en la influencia cinética fueron i 1 evaluados, así como la alteración de los índices de pruebas "de las reacciones sensorio-j motoras (nistagmo), los índices de VRC (ton el uso del sistema de Biocom Wellness , Sean System, desarrollado por AWS, LLC,¡de acuerdo con la Norma Internacional de la ' Asociación Europea y América del Norte dé cardiólogos de Electrofisiología) y los datos j WBAM.Los criterios de seguridad eran carácter, las pruebas y las condiciones de aparición de probables eventos adversos (ÁE) en el período de tratamiento relacionado ! con la ingesta de medicamentos; la influencia de los fármacos estudiados para los . índices que caracterizan a la función del sistema nervioso central (SNC) (reacción en el objeto en movimiento (ROM)), el tiempo de, reacción motora simple (TRMS), la dinámica ' de los factores físicos y funcionales (frecuencia cardiaca (FC), presión arterial sistólica y , diastólica (PAS, PAD), prueba de Stange.j la tolerancia al ejercicio (índice de Harvard prueba-de-pasos). Se evaluó la seguridad después de la administración de dosis única y 1 después de la administración durante 7 días de la combinación de ULD anti-S-100 y ULD anti-eNOS. j Todos los sujetos durante un mes antes de participar en el estudio no habían : tomado droga alguna. Después de la selección de los sujetos los mismos fueron j distribuidos aleatoriamente en cuatro grupos (Grupo 1 - ULD anti-S100 + anti-eNOS, y Grupo 4 - placebo). stró el estado inicial funcional y rimidos de los anticuerpos ULD CEAC. La duración de la prueba s adversos relacionados con el de un examen de diagnóstico una tableta tres veces al día del tos se les dio la misma dosis que iagnóstico se llevó a cabo antes y de tal manera que la equipo del llevó a cabo en paralelo y en la general, cuatro personas en un s siguientes fueron el período de edicamento nuevo o un placebo a petido (Visita 1 , la ingesta de un sujeto tomó parte en cuatro ciclos o con un periodo de tres semanas a nivel de la influencia de las sobre el efecto del tratamiento. El bre los datos de todos los sujetos la toma del fármaco estudiado de areo (vértigo, náuseas, falta de luencia cinética (CCEAC) en el diados demuestra que todos los ismo estado de enfermedad de isfunción vegetativa evaluados en no diferían significativamente en ientras que el efecto cinético que vimiento fue diferente en cuatro or los sujetos del estudio (Tabla 8, LD anti-S100 + anti-eNOS llevó a i un efecto el mareo reducido el cual se manifestó no sólo en un tiempo de tolerancia ! significativamente mayor de la prueba CCEAC (104,10 ± 13,14 segundos vs 68,50 ± 6,57 segundos - en el grupo de ULD anti-S100;! 75,00 ± 6,79 segundos - en el grupo de ULD anti-eNOS; y 61 ,30 ± 3,15 segundos - en jel grupo placebo), sino también en el menor tiempo de nistagmo (9,90 ± 1 ,20 segundos! vs. 13,50 ± 1 ,51 ; 16,10 ± 1 ,68 y 13,30 ± 1 ,12 ! segundos, respectivamente) y en i ; segundos vs 194,20 ± 18,45; respectivamente). índices más o menos similares se registraron en la visita 2 después de recibir un tratamiento de fármacos. Para lograr los ¡síntomas similares de la cinetosis (Tabla 7, ; Visita 2) el mayor tiempo de impacto cinético se aplicó a los sujetos que han estado recibiendo la composición de ULD anti-S100 + anti-eNOS (Tabla 8, Visita 2) por 7 días. El efecto más pronunciado contra el mareo por movimiento de la composición de ULD anti- ! S100 + anti-eNOS se expresa en un tiempo significativamente menor de nistagmo (9,50 ± I i ¡ 1 ,38 seg, p <0,01) y la duración del período de recuperación (117,90 ± 15,65 seg, p ! <0,01). La preparación monocomponente dp ULD anti-S100 tenía acción contra el mareo por movimiento como mejor índice de tolerancia de la prueba CCEAC, el tiempo de recuperación del nistagmus y la recuperación que en el grupo placebo se evidencia i (Tabla 8, Visitas 1 y 2), pero la eficacia de los anti-ULD S100 fue inferior a la composición j de ULD anti-S 00 + anti-eNOS. La preparación de un solo componente ULD anti-eNOS no mostró efecto anti mareo ya que los resultados de las pruebas de CCEAC y el período de recuperación posterior no tenían diferencia significativa en el grupo placebo (Tabla 8, Visitas 1 y 2). El análisis comparativo de los índices de prueba CCEAC en los grupos de ¦ ULD anti-S100 + anti-eNOS y ULD anti-S100 en un solo día de ingesta de los fármacos | demostró que la adición de ULD anti-eNOS aumento la tolerancia del efecto cinético del 1 52%, redujo el tiempo de nistagmo en 27% y contribuyó a la reducción del período de recuperación después de la final del efecto ;cinético en el 50%, incluyendo la duración de los mareos - en 49%. Sin embargo, la may^or contribución del componente de ULD anti- | eNOS introdujo la eficacia de la preparación combinada (composiciones de ULD anti- I S100 + anti-eNOS) en la ingesta de curso dé un medicamento que se expresó en más de 30% de los resultados obtenidos en el grupo de ULD anti-S100 por factores de tolerancia de efecto cinético y la duración de nistagmo (en cada uno de los parámetros). Además, el crecimiento de los efectos en la Visita 2 por medio de índices de tolerancia de la prueba CCEAC y la duración del nistagmo en relación con los datos de la Visita 1 a la hora de tomar la composición ULD anti-S100 + antí-eNOS en comparación con la preparación de un solo componente anti-ULD S100 se expresó en un mayor grado según lo confirmado por la alteración de estos índicesen 30% y el 4% (frente a 21 % y 0% en el grupo ULD i anti-S100). Al evaluar la eficacia de la lucha contra las propiedades de los medicamentos parámetros de la VRCfueron analizados en el estado de reposo y al realizar las pruebas ' funcionales (pruebas de respiración y ortostatica).

Tabla 7. índices de la escala de Halle dependiendo de la preparación aplicada después de la realización de la prueba CCEAC Tabla 8 4'6 La dinámica de los índices de la prueba CCEAC en función de la preparación aplicada í Notas: | ! para la determinación de diferenciasj significativas entre los grupos de la prueba de Kruskal-Wallis fue usado, si: ; La prueba mostró una diferencia significativa de p <0,05 comparando grupos entre sí. i i ¡ La prueba de Mann-Whitney fue usada.

* La diferencia significativa en comparación con el placebo, p <0,05; ** La diferencia significativa en comparación con el placebo, p <0,01 ; *** La diferencia significativa en comparación con el placebo, p <0.001. x la diferencia significativa en comparación con ULD anti-S100 + anti-eNOS, p <0,05; ? x la diferencia significativa en comparación con ULD anti-S100 + anti-eNOS, p <0,01 ; x x x la diferencia significativa en comparación con ULD anti-S100 + anti-eNOS, p <0.001. ' El análisis de la VRC en el estado de reposo (en posición séntada) antes y después de la prueba CCEAC (Tabla 9)¡ detectó que en los sujetos que recibieron fármacos del estudio tenía una tendencia} a una mayor tasa de SDNN que indica un aumento en la variabilidad del ritmo cardíaco debido a la influencia parasimpática en el i ritmo cardíaco. En respuesta a un efecto cinético en todos los grupos de tratamiento el valor de RMS-SD incrementó lo que caracteriza a la actividad del componente ¡ parasimpático de la regulación autonómica.! En los grupos que recibieron la composición i 1 I ULD anti-S100 + anti-eNOS y ULD anti-S100 mostró un aumento en la insuficiencia ! cardiaca que también indica un cambio en el equilibrio autonómico hacia el vínculo parasimpático. Después de la realización de pruebas CCEAC en todos los grupos hubo i un aumento de efectos parasimpáticos sobré la frecuencia cardiaca.

¡Tabla 9.

Los parámetros de la VFC de los participantes del estudio en reposo I antes y después de la acción dinámica Nota: * la diferencia significativa en comparación con el placebo, p= 0,05); # La diferencia significativa en comparación con los valores básales, p < 0,05. 1 El análisis de la VFC en los estados de transición mostraron que de un día de ' ingesta de la composición de ULD anti-S1od + anti-eNOSaumenta el tiempo de reacción 1(13,9 ± 1 ,14, p < 0,05) y el tiempo de estabilización (24,2 ± 1 ,28, p < 0,05) en comparación con el ULD anti-S100 y el placebo. Los mismos factores superan el valor del grupo de placebo y después de que el efecto cinético el cual demuestra el efecto positivo de la droga combinada de la reactividad de la ANS (aumento de la tolerancia a los cambios en la posición del cuerpo). La diferencia más pequeña entre el máximo y la frecuencia cardíaca mínima en la prueba de respiración confirmó un mejor equilibrio de las dos divisiones de la ANS después de recibir una composición de un día ULD anti- S100 + anti-eNOS (25,1 ± 2,66 lat / min, p= 0,05 ). Al final de una semana de tratamiento el efecto estabilizador en la balanza de ANS después de la prueba CCEAC (con prueba ortostática y la respiración) es también observado en el grupo que recibió la composición ULD anti-S100 + anti-eNOS (Tablas 10 y 11).

¡Tabla 10 Los parámetros de la VFC de los participantes del estudioen la prueba ortostática antes y después de la acción dinámica Nota: * la diferencia significativa en comparación con el placebo, p= 0,05); x la diferencia significativa en comparación con ULD anti-S100, p= 0,05.

Tabla 11 Los parámetros de la VFC de los participantes del estudio en la prueba de aliento antes y después de la acción dinámica Nota: * la diferencia significativa en comparación con el placebo, p < 0,05); Los resultados de la auto-estima de estado funcional (el bienestar, actividad, estado de ánimo) de los sujetos que se llevaron a cabo por los participantes en el estudio después de la simulación de la cinetosis (pruebas CCEAC) al principio y al final del tratamiento mostraron que los sujetos de todos los grupos han dado 'promedio' puntos para cada uno de los parámetros (Tabla 12). Por lo tanto, en el fondo de consumo de drogas de la tolerancia CCEAC fue satisfactoria. Las mayores tasas de crecimiento en comparación con los datos del grupo de placebo al final del día séptimo de la ingesta (más del 10%) se observó en el grupo de composición de ULD anti-S100 + anti-eNOS.

I Tabla 12.

La dinámica de los parámetros de la autoestima de las condiciones funcionales (bienestar, actividad y el estado de ánimo) de los participantes del estudio El análisis de seguridad incluye datos de todos los sujetos que participaron en el estudio. Durante el período de observación un buen estudio de la tolerancia a la preparaciónfue observado. No hay eventos adversos asociados con la administración de i 54¡ ! - I ! fármacos identificados. Todos los sujetos de los grupos estudiados completaron el tratamiento en los términos establecidos en el protocolo del estudio; no hubo personas que abandonaron temprano. ! De acuerdo con los resultados del examen físico, incluyendo los indicadores de la frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y diastólica y de acuerdo con los datos de prueba de pasos de Harvard los sujetos; no fueron registrados como con cualquier anormalidad durante el estudio (Tabla 13). Todos los cambios identificados no fueron más allá del rango normal. En este caso, todos los sujetos informaron subjetivamente un bienestar satisfactorio. i Tabla 13.

La dinámica de los parámetros físicos y la tolerancia al ejercicio de los participantes antes y después de la acción dinámica Además de los parámetros hemodinámicos, para la evaluación de la seguridad de ' los fármacos estudiados y su posible impacto negativo en las funciones del sistema ! nervioso central, los siguientes parámetros fisiológicos fueron examinados en los siguientes temas: (ROM (reacción en el objeto en movimiento), TSRM (tiempo simple de reacción del motor), RA (rango de atención),! capacidad de atención (CA), y el factor de la estabilidad de la atención (FSA)). Además, la prueba del Stange se llevó a cabo para evaluar la tolerancia a la hipoxia. j De acuerdo con los resultados recibjidos (Tabla 9) ni un solo día en el curso del consumo de drogas tuvo un efecto significativo en los parámetros estimados. Los índices de la coordinación motora sensorial (TSRM ROM) no difieren de los resultados del grupo de placebo antes y después de la prueba CCEAC en ambas visitas. Los datos del estudio de tales funciones complicadas como el volumen y la estabilidad de la atención mostraron que los fármacos estudiados, tanto antes como después de la prueba CCEAC no cambiar el grado de concentración y desplazamiento de la atención, además no es diferente de la del grupo placebo. ! i El análisis de las pruebas de esfuerzo estándar con retención de la' respiración mostró una tendencia al aumento de la tolerancia a la hipoxia de los sujetos (Tabla 14).

Al contener la respiración la duración de la misma en la prueba Stange creció después de i tomar todos los medicamentos del estudio. Sin embargo, sólo el consumo de la i composición de combinación anti-ULD S100 + anti-eNOS mostraron mucho más tiempo ' en la contención de la respiración después de que el efecto cinético (68,1 ± 18,8 I segundos al inicio y 91 ,7 ± 27,4 segundos después de la prueba CCEAC;.. P <0,05). El ¡ aumento de la tolerancia de la hipoxia se observó también cuando la pruebade Gench ' (prueba de Stange) (contener la respiración al vencimiento, P> 0,05) se utilizó.

! I i abla 14 ! La dinámica de los parámetros del estado psicofisiológico de los participantes antes y después de la acción dinámica j Así, el estudio usando un experimento de mareos demostraron la eficacia de la composición de combinación anti-ULD | S100 + anti-eNOS y monocomponente preparación ULD-S100. Los fármacos estudiados aumentaron la estabilidad de los j sujetos en el efecto cinético después de la simulación de los efectos clínicos y fisiológicos de la enfermedad de movimiento que contribuye a un proceso clínico más suave de la cinetosis y la temprana recuperación de | los sujetos después de la interrupción del i tratamiento. Además, se demostró que el efécto anti movimiento contra la enfermedad de la composición de combinación (composiciones ULD anti-S 00 + anti-eNOS) aumenta la eficiencia de los componentes individuales. La eficacia de la combinación de la i composición de ULD anti-S100 + anti-eNOS en el control de las reacciones vestibular- ! autonómica y sensorial de un cuerpo en el mareo experimental aumenta a medida que el consumo avanza. Cabe señalar que ULD anti-eNOS en la forma de monopreparación no ; tiene un efecto protector contra el mareo, pero cuando se combina con ULD anti-S100 i aumenta considerablemente el efecto de movimiento contra la enfermedad de la última, que se manifiesta en un día al igual que en la ingesta de curso corto de la droga. La mejor posibilidad de ajustar los procesos transitorios que es influir en la reactividad de las I partes simpático y parasimpático de la ANS, así como la capacidad de adaptación de la I ANS en un estado de mareo por movimiento (para aumentar la tolerancia a los cambios repentinos en la posición del cuerpo) fueron observados en la composición ULD anti- S100 + anti-eNOS, que es un componente ¡importante de la lucha contra las propiedades para el mareo de la droga. La composición; ULD anti-S100 + anti-eNOS y la preparación monocomponente ULD anti-S100 cuando se utilicen como preparación contra la enfermedad de movimiento, incluyendo la hora de realizar las funciones de un operador son seguros y no tienen un impacto ¡ adverso sobre los parámetros físicos y psicofisiológicos.

La combinación de la composición ULD anti-S100 + anti-eNOS y ULD anti-S100 puede ser recomendado para la profilaxis y el alivio de Kinesia en la enfermedad de ¡ movimiento (incluyendo enfermedades relacionadas al mar, el aire y el automóvil) a las personas con un grado bajo y moderado de estabilidad. La composición de combinación , tiene una alta seguridad y sin efectos adversos en la calidad de la actividad profesional.

I ! I Ejemplo 9. ! i Para estudiar las propiedades de la composición de combinación farmacéutica de i , la presente solicitud para el tratamiento del Síndrome psico-orgánico, comprimidos con un i peso de 300 mg fueron utilizadas. Las comprimidos fueron impregnados con composición ' farmacéutica que contiene soluciones de a i gua-alcohol (6 mg / tab.) de forma activa i potenciada de afinidad policlonáles purificados de proteínas específicas del cerebro de conejo S-100 (anti-S100) y NO-sintasa endojtelial (anti -eNOS) en dosis ultra bajas (ULD) obtenidas por súper dilución de la solución inicial (con una concentración de 2,5 mg / mi) en 10012,10030, 100200 veces, de la mezcla equivalente a diluciones homeopáticas centesimales C12, C30, C200 ("ULD anti-S100 + anti-eNOS").

¡ Los pacientes del grupo control recibieron 300 mg comprimidos impregnado composición farmacéutica que contiene soluciones de agua-alcohol (6 mg / tableta) de forma activa potenciada de afinidad policlonáles purificados de anticuerpos de proteínas específicas de cerebro de conejo S-100 (anti;-S100) en dosis ultra bajas (ULD) obtenidas por súpero dilución de la solución inicial (con una concentración de 2,5 mg / mi) en 0012,10030, 100200veces. ! El estudio incluyó a pacientes con diagnóstico de síndrome de psico-orgánicode origen postraumático. El síndrome de psico-brgánico se caracteriza por la siguiente tríada de síntomas: debilidad de la memoria, el lazo de la inteligencia, la incontinencia de los afectos (Tríada de Walther Buel). segundo grupo de pacientes - la preparación' de ULD anti-S100 + anti-eNOS).

El estudio incluyó a 6 pacientes de entre 35 y 90 años de edad (edad media de í 70,83 ± 21 ,95) con diagnóstico de síndrome psico-orgánico.

I El cumplimiento de los pacientes a j la inclusión de los siguientes criterios de exclusión se verificaron: í Criterios de inclusión: |1. Pacientes con diagnóstico de encefalopatía postraumática con síndrome psico-lorgánico o con encefalopatía de etiología! compleja (vascular, post-traumática) con 'síndrome psico-orgánico, confirmado por la historia clínica, exámenes neurológicos y registros médicos. ! 2. Paciente sin cambio en la terapia concomi ante en al menos un mes antes de la visita ?? · i 3. No hay necesidad de un cambio en la terapia concomitante para el período de observación. | No hay necesidad de recetas para fármacos inmuno-moduladores para los próximos 6 i Criterios de exclusión: ; 1. Cualquier cirugía en el cerebro en la historia médica, j 2. Infarto agudo de miocardio. | j 3. El accidente cerebrovascular hemorrágicp. • 4. El diagnóstico de psicosis, trastorno bipólar o trastorno esquizoafectivo en la historia médica. ! 5. Un gran trastorno depresivo según los criterios del módulo de la depresión mini- entrevista de neuropsiquiátrica internacional (MINI).

I 6. Factores / condiciones médicas o de otro carácter que, en opinión del investigador puede afectar a los resultados de las pruebas a los pacientes en el estudio. ; 7. Respuestas "2A", "2B", "2C" o "3" en la| sección "I" del cuestionario de depresión de ! Beck (ideación suicida activa con alguna intención de actuar, sin un plan específico, o ideación suicida activa con un plan específico e intenciones). 8. Enfermedad autoinmune en la historia clínica. 9. Daño agudo del hígado o cirrosis grave (clase C de Child-Pugh). 10. El trastorno sin corregir de la función tiroidea. i 1 1. Hipertensión arterial descompensada en la historia médica. 12. Grave o descompensada enfermedad cardiovascular, enfermedad hepática, enfermedad renal, enfermedades metabólicás, respiratorias y hematológicas, síntomas la I enfermedad vascular periférica o de otra condición médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, pueda afectar la participación del paciente en el estudio o podría dar lugar a una prolongada hospitalización o rehospitalización durante el estudio. 13. Enfermedades y condiciones que a juicio del investigador puede evitar que los pacientes participen en el estudio. I 14. La ingesta de la droga que contiene anti-ULD eNOS o la droga que contiene ULD anti-S100 antes de su inclusión en el estudió. ¡ i 15. La ingesta de antidepresivos de cualquier grupo que incluye a las plantas y los preparados homeopáticos. 16. El consumo de ansiolíticos de cualquier grupo que incluye a las plantas y los preparados homeopáticos. : 17. La ingesta de inmunomoduladores comó las plantas y los preparados homeopáticos. ! 18. El tratamiento con esteroides sistémicos dentro de 1 mes antes de la visita 0. 19. La participación en el estudio de la droga que contiene anti-ULD eNOS o el | medicamento que contiene ULD anti-S100 |si los pacientes tomaron al menos una dosis de preparación. | ¡ 20. Participación en otros estudios clínicosi dentro de un mes antes de ser incluidos en i I este estudio. 21 . El embarazo, la lactancia materna, la imposibilidad de utilizar un método i ! anticonceptivo adecuado durante el período de estudio y el plazo de 1 mes después de la última ingesta del fármaco estudiado. | ¡ 22. La presencia de alergia / intolerancia á algún componente de las drogas como la intolerancia a la lactosa. ! 23. Los pacientes que toman drogas y¡ neurolépticos, la dependencia alcohólica, I ¡ enfermedad psiquiátrica en los pacientes. 24. Los pacientes son el personal del centroique se relaciona directamente con el estudio ! realizado y / o son miembros de la familia de la investigación del personal del centro que están directamente relacionadas con el estudio en curso. Los "miembros de la familia" j pueden ser un esposo (esposa), padres, hijos, hermanos (hermanas). 25. Participación en el ensayo o la recepción presumible de la compensación o la j participación en el proceso judicial en la opinión de un investigador.

! ¡ Después de la determinación del paciente a los criterios de inclusión y exclusión ¡de los pacientes, estos fueron aleatorizados en dos grupos de estudio: un grupo de pacientes tratados con anti-S100 ULD (3¦ pacientes, mujeres - 33,33%, hombres - ,66,66%, con una edad media - 71 ,33 ± 16,25 años de edad), un grupo de pacientes tratados con anti-ULD S100 + anti-eNOS (3 pacientes, mujeres 66,66% - hombres ,33,33%, con una edad media - 70,33 ± 30,66; años de edad).

? ' Durante este estudio, las cinco visitas se llevaron a cabo. Fase de tratamiento duró desde la Visita de 1 a la Visita 4 de 84 ± 5 días en promedio. La Visita 4 (Día 84 ± 5) fue la variable principal del estudio seguido por¡ una observación de seguimiento. Fase de 5 (Día 68 ± 5 en promedio). i En el análisis seguro los datos de todos los pacientes participantes en el estudio (n 1 = 6) fueron incluidos. Durante el estudio, la buena tolerancia de la droga se registró. No se registraron eventos adversos. Todos los pacientes de los grupos estudiados han ¦ completado el tratamiento según el protocoló, no hubo abandono temprano. i I ' El efecto de la ULD anti-S100 + anti-eNOS en la preparación de los principales ¡ signos clínicos y síntomas del síndrome ps¡co-orgánico(inventario neuropsiquiátrico NPI, ' en la sección de intensidad), de la intensidad de la angustia concomitante de la persona que asiste al paciente (Inventario Neuropsiquiátrico NPI, sección de socorro), así como las funciones cognitivas del paciente (La Éxaminación de Estado Mini Mental, MMSE) 1 fueron evaluados. Una mejora se encuentran en los principales síntomas del síndrome ¡ i psico-orgánicocomo una reducción estadísticamente significativa de la sección de la intensidad del inventario neuropsiquiátrico NPI (de 91 ,0 ± 15,13 a 69,0 ± 6,24, p <0,05), i disminución de la puntuación de angustia sección de inventario neuropsiquiátrico NPI (de 1 44,33 ± 17,78 a 36,33 ± 3,21 , p <0,05) en la visita 4 (Tabla 15).

, En el grupo de pacientes tratados solo con anti-S100 ULD no hay mejoría clínica registrada. ! ' En ese momento, la diferencia entre los grupos de pacientes en la puntuación total -de la sección de la intensidad del inventario jneuropsiquiátrico NPI al final del tratamiento ,fue estadísticamente significativa en p <0,05J * - p desde el inicio <0,05; # - p de control <0,05 Por lo tanto, en el estudio clínico! llevado a cabo un efecto positivo de la ] combinación de la composición farmacéutica de ULD anti-S100 + anti-eNOS en los principales signos clínicos y síntomas del síndrome psico-orgánicoy la tendencia a efecto ¡ de fas funciones cognitivas con el síndrome] psico-orgánico. Además, buena tolerabilidad al fármaco fue confirmada. Ningún evento adverso relacionado con las drogas se registró.

I ! I 1 Ejemplo 10. ! Para estudiar las propiedades de la composición de combinación farmacéutica de la presente solicitud para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, las comprimidos ¡con un peso de 300 mg se utilizaron. Las comprimidos fueron impregnados con ; composición farmacéutica que contiene soluciones de agua-alcohol (6 mg / tableta) de !forma activa potenciada de afinidad policlonales purificados de anticuerpos de proteínas específicas del cerebro de conejo S- 00 (anti-S100) y NO-sintasa endotelial (anti -eNOS) i en dosis ultra bajas (ULD) obtenidas por súper dilución de la solución inicial (con una concentración de 2,5 mg / mi) en 10012,10030, 100200veces, de la mezcla equivalente a diluciones homeopáticas centesimales C12, C30, C200 (relación: 1 : 1) ("ULD anti-S100 + ¡anti-eNOS"). ; j Los pacientes del grupo control recibieron comprimidos de 300 mg impregnadas con una composición farmacéutica que contiene soluciones de agua-alcohol (3 mg / comprimido) de forma activa potenciada' de afinidad policlonales purificados de i anticuerpos de proteínas específicas del cjerebro de conejo S-100 (anti-S100) en dosis ultra bajas (ULD) obtenidas por súper dilución de la solución inicial (con una concentración de 2,5 mg / mi) en 10012,10030 io0200veces, de la mezcla equivalente de diluciones homeopáticos centesimales C12, C30, C200.

El estudio incluyó a pacientes diagnosticados con la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por demencia (demencia adquirida, el deterioro de la actividad cognitiva estable con cierta pérdida de conocimientos previamente adquiridos y las habilidades prácticas, las dificultades o imposibilidad de obtener nuevos conocimientos). { El estudio fue un ensayo clínico abierto y aleatorizado comparativo de eficacia y seguridad de la terapia en dos grupos paralelos (preparaciones de ULD anti-S100 y ULD anti-S100 + anti-eNOS) en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal leve a enfermedad de Alzheimer moderada.

El estudio incluyó a 6 pacientes de 55 - 64 años (edad media de 59,0 ± 3,58) con diagnóstico de enfermedad de Alzheimer dejleve a moderada.

El cumplimiento de los pacientes de los siguientes criterios de inclusión y exclusión se verificaron: 1 Los criterios de inclusión son los siguientes: j ; 1. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, confirmado por la ! historia clínica, exámenes neurológicos y registros médicos. i | 2. Paciente sin cambio en la terapia concomitante en al menos un mes antes de la visita 3. No hay necesidad de un cambio en la terapia concomitante para el período de j observación. j 4. No hay necesidad de receta de fármacos inmunomoduladores para los próximos 6 meses. 5. Los pacientes con un nivel de educación suficiente para comunicarse adecuadamente ! con el investigador y coordinador del 6. Pacientes evaluados por el investigador ]como confiable y listo para realizar todas las i visitas clínicas programadas, pruebas y procedimientos estipulados en el protocolo. 7. Los pacientes con una dirección válida. j j Los criterios de exclusión son los siguientes1: 1. Cualquier cirugía en el cerebro en la historia médica. 2. Infarto agudo de miocardio. | 3. Accidente cerebrovascular hemorrágico. i 4. El diagnóstico de psicosis, trastorno bipolar o trastorno esquizoafectivo en la historia médica. , 5. Un gran trastorno depresivo según los criterios del módulo de la depresión mini- I entrevista neuropsiquiátrica internacional (MINI). i i ! 6. Factores / condiciones de médico o de otro carácter que, en opinión del investigador puede afectar a los resultados de las pruebas a los pacientes en el estudio. , 7. Respuestas "2A", "2B", "2C" o "3" en la sjección ?" del cuestionario de depresión Beck ¡ (ideación suicida activa con alguna intención de actuar, sin un plan específico, o ideación j suicida activa con un plan específico e intenciones). 8. (Enfermedad autoinmune en la historia clínica. i ; 9. Daño agudo del hígado o cirrosis grave (clase C de Child-Pugh).

I 10. Trastorno de la función tiroidea sin corregir.

I j 11. Hipertensión arterial descompensada en; la historia médica. 12. Grave o descompensada enfermedad cardiovascular, enfermedad hepática, enfermedad renal, enfermedades metabólicás, respiratorias y hematológicas, enfermedad ¡ vascular sintomática periférica o de otra condición médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, puede afectar la participación del paciente en el estudio o podría dar lugar a una prolongada hospitalización o rehospitalización durante el estudio. 13. Enfermedades y condiciones que a juicio del investigador puede evitar que los ; i ¡ pacientes participen en el estudio. i ' 14. La ingesta de la droga que contiene anti-ULD eNOS o la droga que contiene ULD anti-S100 antes de su inclusión en el estudio. 15. La ingesta de antidepresivos de cualquier grupo que incluye a las plantas y los preparados homeopáticos. j I 16. El consumo de ansiolíticos de cualqúier grupo que incluye a las plantas y los i preparados homeopáticos. , 17. La ingesta de inmunomoduladores como las plantas y los preparados homeopáticos. 18. El tratamiento con esteroides sistémicos' dentro de 1 mes antes de la visita 0. : 19. La participación en el estudio de \a droga que contiene anti-ULD eNOS o el medicamento que contiene ULD anti-S100 si los pacientes tomaron al menos una dosis de preparación. 20. Participación en otros estudios clínicos ¡dentro de un mes antes de ser incluidos en I este estudio. 21. El embarazo, la lactancia maternal la imposibilidad de utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el período de estudio y el plazo de 1 mes después de la última ingesta del fármaco estudiado. ' 22. La presencia de alergia / intolerancia a algún componente de las drogas como la intolerancia a la lactosa. ¡ 23. Los pacientes que toman drogas y¡ neurolépticos, la dependencia alcohólica, t enfermedad psiquiátrica en los pacientes. ¡ 24. Los pacientes son el personal del centro] que se relaciona directamente con el estudio realizado y / o son miembros de la familia de la investigación del personal del centro que están directamente relacionados con el estudio en curso. Los "miembros de la familia" bien sea un esposo (esposa), padres, hijos, hermanos (hermanas). , 25. Participación en el ensayo o la recepción presumible de la compensación o la participación en el proceso judicial en la opinión de un investigador.

I Después de la determinación del paciente a los criterios de inclusión y exclusión de los pacientes, estos fueron aleatorizados en dos grupos de estudio: un grupo de pacientes tratados con anti-S100 ULD (3 pacientes, mujeres - 100%, hombres - 0%, edad media - 59,0 ± 3,6 años de edad), un grupo de pacientes tratados con ULD anti-S100 + anti-eNOS (3 pacientes, mujeres 66,66%- hombres 33,33%, con una edad media - 59.0 ± Durante este estudio, las cinco visitas se llevaron a cabo. La fase de tratamiento ¡ duró desde la Visita 1 a la Visita 4 por 84 ± 5 días en promedio. La Visita 4 (Día 84 ± 5) fue la variable principal del estudio seguido! por una observación de seguimiento. La fase de seguimiento continuo desde la Visita 4 a ¡la Visita 5 (Día 168 ± 5 en promedio).

En el análisis seguro los datos de todos los pacientes participantes en el estudio (n = 6) fueron incluidos. Durante el estudio, la buena tolerancia de la droga se registró. No se registraron eventos adversos. Todos los pacientes de los grupos estudiados han , completado el tratamiento según el protocolp y no hubo abandono temprano. i ¡ | ! i El efecto de la ULD anti-S100 + an¡ti-eNOS en la preparación de los principales : i ¡ signos clínicos de la enfermedad de Alzheimer (inventario neuropsiquiátricos NPI, en la sección de intensidad), de la intensidad de la angustia concomitante de la persona que asiste al paciente (Inventario Neuropsiquiátricó NPI de la sección de socorro), así como las funciones cognitivas del paciente (La Éxaminación de Estado Mini Mental, MMSE) ; i , fueron evaluados. Una mejora fue encontrada en los principales síntomas de la enfermedad de Alzheimer, como la reducción estadísticamente significativa de la sección de la intensidad del inventario neuropsiquiátricó NPI (de 24,33 ± 4,73 a 12,0 ± 3,46, p <0,05) en la visita 4 (Tabla 16). ¡ Una tendencia a la reducción de la angustia de la persona que asiste al paciente también se encontró, asi como para la reducción de la actividad de la vida cotidiana del i paciente al final del tratamiento (sin embargo, sin ninguna diferencia estadísticamente significativa, posiblemente debido al pequeño número de los pacientes incluidos en el I estudio). i Por otra parte, una tendencia a la mejora de las funciones cognitivas se encontró, que se manifiesta por el aumento de la purituación MMSE de 23,66 ± 3,21 hasta 26,66 ± 1 ,53 puntos, sin embargo, la diferencia también falló en llegar a valores estadísticamente significativos al final de la terapia, que también puede estar relacionadaal tamaño de la muestra.

Los mismos extremos en el grupo de pacientes tratados con ULD anti-S 00, no , mostraron ninguna tendencia a la mejoría, |a excepción de una mejora estadísticamente i significativa de la puntuación MMSE de 22,66 ± 0,58 hasta 23,33 ± 0,58 puntos.

En ese momento, la diferencia entre los grupos de pacientes en la puntuación MMSE total al final del tratamiento fue estadísticamente significativa en p <0,05.

Tabla 16 p desde el inicio <0,05; # - p de corjitrol <0,05 Por lo tanto, en el estudio clínico! llevado a cabo un efecto positivo de la ¡ combinación de la composición farmacéutica ULD anti-S100 + anti-eNOS en los principales signos y síntomas clínicos de la enfermedad de Alzheimer y la tendencia a afectar las funciones cognitivas con la enfermedad de Alzheimer. Además, buena t toierabilidad al fármaco fue confirmada. No se registraron eventos adversos relacionados con las drogas. j Ejemplo 11.

Grupo 1 - el grupo de fármaco activo se le dio comprimidos de 300 mg impregnados con soluciones acuosas de 'alcohol (6 mg / tableta) de forma activa potenciada de anticuerpos policlonales de proteína específicos en el cerebro de conejo S- 100 (anti-S-100), y de NO sintasa endotelial (anti-eNOS) en dosis ultra baja (ULD anti-S-' 100 + ULD anti-eNOS), purificada de antígeno, obtenido por la súper dilución de la i solución inicial (con una concentración dei2,5 mg / mi) en 10012,10030, 100200 veces, lo que equivale a una mezcla de diluciones homeopáticas centesimales C12, C30, C200; ¡ Grupo 2 - el grupo de comparación recibió comprimidos de 300 mg impregnada ! con una solución acuosa de alcohol (3 mg / comp) de forma activa potenciada de anticuerpos policlonales de proteína específicos en el cerebro de conejo S-100 proteína j purificada de antígeno en dosis ultra baja (ULD anti-S100) obtenida por súper dilución de la solución de inicial de 10012,10030, 10050 veces, de la mezcla equivalentes de diluciones homeopáticas C12 C30, C50. j La eficacia de la droga activa ULD anti-S100 + anti-eNOS en el tratamiento de j pacientes con síndrome de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) se llevó a cabo en 1 el comparativo de doble ciego controlado con placebo en 146 niños de 6 a 12 años de edad (una edad media de 9,3 ± 0,24 años) que fueron colocados de forma aleatoria en tres grupos en función de la terapia prescrita. Dentro de las 12 semanas, los pacientes ! del grupo N ° 1 (n = 46) recibieron la composición ULD anti-S100 + anti-eNOS, 2 \ comprimidos dos veces al día; el grupo de comparación 2 miembros (n = 50) recibió ULD i anti-S100, 2 comprimidos dos veces al día!; el grupo de control de 3 miembros (n = 50) recibió dos comprimidos dos veces al día. Todos los pacientes incluidos en el estudio había marcado clínicamente presentaciones de este trastorno, que fue confirmada por los | ' i 1 puntos altos en la escala de evaluación de ¡los síntomas del TDAH (ADHDRS-IV- Versión para el Hogar): 33,8 ± 0,92 en el grupo 1 ; 32,5 ± 1 ,14 en el grupo 2 y 33,6 ± 0,91 en el ¦ grupo 3. La mayoría de los niños se caracteriza por un grado moderado de severidad del 1 TDAH según el cuestionario de gravedad CGI-ADHD. La puntuación total en esta escala fue de 4,0 ± 0,02 puntos en el grupo 1 , 4,0 ± 0,03 puntos en el grupo 2, y 4,0 ± 0,00 j puntos en el grupo 3. Por lo tanto, en un prjncipio los pacientes de los tres grupos tenían indicadores comparables de la severidad del TDAH. De acuerdo con los resultados de las examinaciones neurológicas, clínicas, exámenes de laboratorio e instrumental en el | momento de la inscripción en el estudio no se detectaron anomalías en cualquiera de los pacientes. Durante las 12 semanas de tratamiento, los pacientes fueron vistos en seis i ocasiones por un médico. Durante el cual el médico-investigador registró la dinámica de la intensidad de las manifestaciones clínicas del TDAH (puntuación total en una escala ! ADHDRS-IV-Versión para el Hogar) y la gravedad de la enfermedad (en la prueba de gravedad CGI-ADHD), bajo la supervisión j de las prescripciones y la administración del tratamiento y evaluó la seguridad del tratamiento.

El análisis de la eficacia de 12 semanas de tratamiento en los tres grupos mostró una disminución de más del 25% de la puntuación total inicial en una escala ADHDRS-IV-j Versión paca el Hogar en 75% (n = 36) de los niños tratados con la composición ULD anti-S100 + anti-eNOS; en el 66% (n = 33) de los pacientes tratados con ULD anti-S100 y I en el 56% (n = 28) de los niños que recibieron placebo. Las diferencias de eficacia entre I los grupos que muestran una valoración más detallada, teniendo en cuenta la I clasificación de tres niveles de mejora de la condición (reducción de la puntuación total o > 50% de la línea de base), se j I con una reducción en la puntuación : total en el 50% o más desde la línea base se observó en el 52% de los niños en el grupo I 9 que estaban tomando ULD anti-S100 + anti-eNOS, y en el 34% de los niños en el grupo j 2, que estaban tomando ULD anti-S100 (frénte al 8% de los pacientes en el grupo 3 con ' placebo). | j Reducción significativa (p <0,001) jde las implicaciones clínicas del TDAH en ' comparación con el estado inicial se produjo después de 2 semanas de tratamiento en ' los tres grupos de observación. Dinámica positiva fue más significativo en los pacientes de los grupos 9 y 2 como se identificaron diferencias significativas en las puntuaciones j entre el total de ADHDRS-IV-Versión para jel Hogar, no sólo en relación con la visita de selección, pero también cuando se compara con los índices del grupo 3 con placebo . En j las semanas siguientes de tratamiento, la eficacia del tratamiento con la composición de ULD anti-S 00 + anti-eNOS y preparación : monocomponente de ULD-S100 comenzó a ] crecer, la más significativa en el grupo activo de drogas (p <0,05). La disminución resultante en la puntuación Hogar de i ! niños del grupo 9 con ULD pacientes del grupo 2 con ULD anti-S100 - 12,4 puntos (en comparación a 6,3 puntos en el grupo 3 ' con placebo). Como resultado de 12 semanas de tratamiento la intensidad de las implicaciones clínicas del TDAH en niños tratados con la composición ULD anti-S100 + anti-eNOS disminuyó casi a la mitad (-48,8%) y en pacientes tratados con ULD anti-S100 más que en un tercio (-38,2%) en comparación con la línea de base.

La ingesta de la composición de ULD anti-S100 + anti-eNOS o ULD anti-S100 ! influenciada en ambos grupos de síntomas de este trastorno, que fue confirmado por la I dinámica de las evaluaciones por dos traijnos de la escala de la prueba ADHDRS-IV-: Versión para el Hogar. Además, el tratamiento con la composición ULD anti-S100 + anti-i eNOS fue significativamente mayor que la eficacia de la terapia con monopreparación de ! ULD anti-S100 en el grado de influencia de| la intensidad de las implicaciones y déficit de j atención e hiperactividad / impulsividad. i El efecto terapéutico positivo de la droga activa ULD anti-S100 + anti-eNOS y la droga de comparación ULD-S100 se ha demostrado en la evaluación de los resultados del tratamiento de los pacientes en una escala de evaluación de severidad de ADHD ! i ¦ (Gravedad de CGI-ADHR) (Tabla 17). Casi la cuarta parte de los pacientes en el grupo ^ ULD anti-S100 + anti-eNOS la gravedad de ^a enfermedad se redujo de moderado a leve, e incluso a un mínimo como lo confirma una disminución en el valor medio en una escala de gravedad de CGI-ADHR del 15% después de 3 meses de tratamiento (de 4,0 ± 0,02 a i í ! 3,4 ± 0,06, p <0,001 ). El efecto de la terapia con monopreparación ULD anti-S100 fue ! ligeramente inferior al 10% en una escala de gravedad CGI-ADHR-por más de 3 meses I (frente al 5% en el grupo placebo). El análisis incluyó datos de seguridad de todos los pacientes participantes en el estudio. Durante todo el período de seguimiento se comparó el placebo, la tolerancia del fármaco activo ¡ULD anti-S100 + anti-eNOS y la preparación de la comparación ULD-S100. Se informaron eventos adversos en un paciente del grupo con ULD anti-S100 (desaparecen durante ja cuarta semana del estudio los dolores de cabeza) y en un paciente del grupo placebo (sonambulismo durante el segundo mes de observación). Estos eventos adversos no estaban relacionados con la terapia. Además, durante el tratamiento de los casos individuales de enfermedad respiratoria aguda se observó que tampoco están asociados con la terapia. Todos los pacientes de los grupos i i estudiados completaron el tratamiento de horario establecido por el protocolo del estudio; no hubo abandonos tempranos del programa. La ausencia de cambios patológicos de acuerdo al examen físico de los pacientes y en el curso de análisis repetidos de los parámetros de laboratorio han confirmado la seguridad de la terapia de estudio.

De acuerdo con los resultados del examen físico (frecuencia cardíaca, PAS, PAD, la temperatura del cuerpo) en pacientes con alteraciones patológicas durante el tratamiento no se registraron. Las diferencias en el análisis de las tasas de acuerdo a las visitas y en los grupos de comparación no alcanzó la significación estadística y no excede los límites de las desviaciones fisiológicamente aceptables. Las altas tasas de adherencia a la terapia, además, evidencia sobre la eficacia como fin de la seguridad de las preparaciones estudiadas. Al final del tercer mes de tratamiento, la adhesión fue del 99,8 ± 1 ,15% y 98,8 ± 2,25% en el grupo 9 con; ULD anti-S100 + anti-eNOS y en el grupo 2 con ULD anti-S100, respectivamente (frente'a 74,6 ± 2,54 % en el grupo 3 con placebo).

Por lo tanto, el estudio demostró la eficacia y seguridad de las composiciones de i ULD anti-S 00 + anti-eNOS y de un solo componente de preparación ULD-S100 en el tratamiento de niños con TDAH. El efecto terapéutico más pronunciado en el curso de 12 1 semanas se observó en los medicamentos complejos (ULD anti-S100 + anti-eNOS), que i l se manifestó en una dinámica positiva de los síntomas clínicos en la mayoría (75%) de ; los niños. La composición ULD anti-S 00 + anti-eNOS tuvo la corrección de la influencia í de los dos grupos de síntomas del TDAH y, en consecuencia, se registró la reducción '· significativa de los trastornos de atención e hiperactividad en pacientes con TDAH.

Tabla 17.

La dinámica de la puntuación total de la escala ADHDRS-IV- Versión para el hogar, en la culminación de 12 semanas de tratamiento La diferencia es significativa en comparación con el grupo placebo: ## P <0,01.

Tabla 18.

La dinámica de la evidencia de las implicaciones clínicas del TDAH en la i escala ADHDRS-IV-Versión para el Hogar La diferencia es significativa en comparación con el parámetro de referencia: ** p <0,01 , *** p <0,001. ! Ejemplo 12. ¡ ! i ¡ Un estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, de una combinación de forma activa potenciada de anticuerpos contra el fragmento C-terminal de la angiotensina i ! II receptor AT1 , en una mezcla de diluciones homeopáticas de C12, C30, C200, con la forma activa potenciada de anticuerpos de NO sintasa endotelial, en una mezcla de diluciones homeopáticas de C12, C30, C200, en pacientes humanos con insuficiencia i ' cardíaca crónica para evaluar los principales1 parámetros de la patología CHF. , 80 pacientes (ICC ll-IV de la clase funcional (CF), la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) inferior al 40%)|fueron divididos en 4 grupos de igualdad de ; trato y de control para un estudio de 6 mes|es. El tratamiento de base no se interrumpió (bisoprolol ß-bloqueantes, inhibidores de la ECA enalapril, aspirina (a menos que esté contraindicado), la administración de diuréticos, nitratos, digoxina también fue admitido). El grupo 1 recibió la forma activa potenciaba de anticuerpos frente a un fragmento C- terminal de la angiotensina II receptor AT1 (mezcla de diluciones homeopáticas C12, I C30, C200) (3 comprimidos / día, n = 20). El ¡grupo 2 recibió la forma activa potenciada de anticuerpos frente a NO-sintasa endotelial (rriezcla de diluciones homeopáticas C12, C30, ! C200) (3 comprimidos / día, n = 20). El grupo 3 recibió la composición de combinación , farmacéutica que comprende tanto la forma ¡activa potenciada de anticuerpos frente a un : fragmento C-terminal de la angiotensiná II receptor AT1 (mezcla de diluciones ; homeopáticas C12, C30, C200) y la forma activa potenciada de anticuerpos frente a NO- sintasa endotelial (mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30, \ C200) (3 comprimidos / día, n = 20). El Grupo 4 recibió placebo (3 comprimidos / día, n = 20). Los , grupos fueron comparables en los parámetros del estudio inicial: en edad y sexo, y la gravedad (la clase de la ICC y FEVI) y la duración de la enfermedad.

Antes y después del tratamiento, los pacientes fueron evaluados por el efecto de los medicamentos administrados en el remódelado vascular y la disfunción endotelial que es importante para el proceso de CHF y la progresión. Los efectos de los medicamentos en los procesos de remodelado vascular fúeron evaluados mediante la velocidad de la I onda del pulso (VOP) ("Colson" del sistema) en la carótida-femoral (CF) (tipo elástico) y carótida-radial (CR) (del tipo muscular) de los segmentos de las arterias.

La tabla 20 muestra la dinámica de las tasas de velocidad de la onda de pulso en i la carótida-femoral (CF) (tipo elástico) y carótida-radial (CR) (del tipo muscular) de los segmentos de las arterias. i h abla 20.

(?) Denota el valor inicial (&) denota seis meses después del inicio de la administración i i (*) Indica la diferencia de valor inicial es verificable con un valor de p <0,05. ! i (#) Denota diferencia con el grupo que recibió ULD de Abs a fragmento C-terminal í ! del receptor AT1 de la angiotensina II, con diferencia verificable en el valor de p <0,05. ' ($) Denota diferencia con el grupo que recibió ULD de Abs a NO-sintasa endotelial ' con la diferencia verificable en el valor de p « 0,05. ! (1) ULD denota dosis ultrabajas. ' i (2) Abs denota anticuerpos. 1 I Después de 6 meses de tratamiento, sólo el grupo 3 mostró un efecto comprobado ¡ de la composición reivindicada farmacéutica ;de la rigidez de las arterias de tipo muscular. El grupo 1 que recibió ULD de anticuerpos frente a un fragmento C-terminal de la angiotensina II del receptor AT1 , y el grupo 3 que recibió la combinación de la composición farmacéutica de la invención mostró un aumento demostrado en la rigidez i de las arterias de tipo elástico. j I Ejemplo 13.

Un estudio clínico doble ciego y controlado con placebo de una combinación de forma activa potenciada de anticuerpos contra el fragmento C-terminal de la angiotensina ! II del receptor AT1-, en una mezcla de diluciones homeopáticas de C12, C30, C200, con ¡ la forma activa potenciada de anticuerpos contra NO sintasa endotelial, en una mezcla de 'diluciones homeopáticas de C12, C30, C200, en pacientes humanos con insuficiencia S cardíaca crónica para evaluar la medida clavé de la calidad de vida. 80 pacientes (ICC ll-IV de la clase funcional (CF), la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) inferior al 40%) fueron divididos en 4 grupos de igualdad de :trato y de control para un estudio de 6 meses. El tratamiento de base no se interrumpió (bisoprolol ß-bloqueantes, inhibidores de la ¡ECA enalapril, aspirina (a menos que esté ¡ i contraindicado), la administración de diuréticos, nitratos, digoxina también fue admitido). El grupo 1 recibió la forma activa potenciada de anticuerpos frente a un fragmento C- terminal de la angiotensina II del receptor AT1 (mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30, C200) (3 comprimidos / día, n = 20). El grupo 2 recibió la forma activa potenciada de i ! anticuerpos frente a NO-sintasa endotelial (mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30, i i ! C200) (3 comprimidos / día, n = 20). El grupo 3 recibió la composición de combinación farmacéutica que comprende tanto la forma activa potenciada de anticuerpos frente a un j fragmento C-terminal de la angiotensina II del receptor AT1 (mezcla de diluciones j homeopáticas C12, C30, C200) y la forma activa potenciada de anticuerpos frente a NO- sintasa endotelial (mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30, \ C200) (3 comprimidos / día, n = 20). El Grupo 4 recibió placebo (3 comprimidos / día, n = 20). Los ! grupos fueron comparables en los parámetros del estudio inicial: en edad y sexo, y la J gravedad (la clase de la ICC y FEVI) y la duración de la enfermedad. Antes y después del tratamiento, los pacientes fueron evaluados por la calidad de vida (cuestionarios de Minnesota y Kansas), los parámetros morfológicos del corazón, y la tolerancia al ejercicio '¦< físico. I La tabla 3 muestra los resultados del estudio en la forma de la dinámica de los parámetros básicos de la eficacia del tratamiento.

Después de 6 meses de tratamiento; los pacientes del grupo 1 tratados con ULD de anticuerpos frente a un fragmento C-tercminal de la angiotensina II del receptor AT1 mostraron una mejoría significativa de la calidad de vida, la mejora de la función sistólica del ventrículo izquierdo, y una mayor tolerancia a el ejercicio físico. El grupo 2 mostró una disminución comprobada en la ansiedad y | los niveles de depresión y en la calidad de | vida, que fueron evaluados mediante el cuestionario de Kansas. El estudio confirmó que 1 el efecto terapéutico máximo se alcanzó con la composición de combinación farmacéutica de la invención en combinación con la terapia estándar de la ICC, que se : administró a los pacientes del grupo 3 que mostró una dinámica positiva demostrada en j todos los parámetros en estudio. j La combinación de la forma activa potenciado de anticuerpos contra un fragmento C-terminal de la angiotensina II del receptor AT1 y la sintasa endotelial de óxido nítrico ¡ (NO-sintetasa) en la composición farmacéutica de la invención (combinación de drogas) I proporciona un inesperado efecto terapéutico sinérgico lo que implica una mayor •influencia sobre el remodelado vascular y la disfunción endotelial que es fundamental para el proceso de CHF y la progresión, así como en la mejora de la calidad de vida de I los pacientes, en los parámetros morfológicos del corazón y la tolerancia al ejercicio físico, lo cual es confirmado por los ensayosiclínicos .

Los resultados se exponen en la Tabla 21.

Tabla 21.

!# - La diferencia de grupo que recibió ULD de Abs a AT1 fragmento C-terminal del j ¡receptor de la angiotensina II con verificables con un valor de p <0,05 $, $ $ - Diferencia con el grupo que recibió ULD de Abs a NO-sintasa endotelial es verificable en los valores de p de 0,05 y 0,01 ,¡ respectivamente. ! (1)-ULD medios de dosis ultra bajas j (2) Abs significa anticuerpos ¡(3) "Minnesota" se refiere al Cuestionario de Minnesota J(4) "Kansas" se refiere al Cuestionario de Kansas ;(5) HADS denota puntuación total de HADS ¡ (6) FC CHF denota los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, la clase funcional (7) FF LV denota la fracción de funcionamiento del vertical izquierdo.

Ejemplo 14.

Para estudiar las propiedades de la propuesta de composición farmacéutica para ! ¡ ,el tratamiento de pacientes con hiperplasia; benigna de próstata, pastillas de 300 mg jfueron utilizadas, saturadas de la composición farmacéutica que contiene soluciones de agua-alcohol (6 mg / pastilla) de la forma activa potenciada por afinidad de anticuerpos purificados de antígeno prostético específico de conejo (anti-PSA) y NO sintasa endotelial (anti-eNOS) en dosis ultra bajas (ULD), producido por la dilución de la solución de ultra ¡ matriz inicial 10012, 10030, 100200veces, lo que equivale a la mezcla de diluciones ¡ homeopáticas centesimales C12, C30, C200 (ULD anti-PSA + anti-eNOS), y pastillas de 300 mg, saturadas de la composición farmacéutica que contiene soluciones de agua- alcohol (3 mg / pastilla) de afinidad de anticuerpos purificados de la forma activada policlonal de conejo contra el antígeno prostético específico en dosis ultrabajas (ULD), ¡ obtenido por una ultradilución de la solución de la matriz inicial de 10012, 10030, j 100200veces, lo que equivale a la mezcla de¡ diluciones homeopáticas centesimales C12, ', C30, C200 (ULD anti-PSA). j ¡ ' ! La hiperplasia prostética benigna (BPF) es uno de los trastornos más frecuentes en los varones (Bruskewitz RC, 2003; Rosen R., 2003): por un lado, los estudios epidemiológicos, realizados en Rusia, apuntan a un aumento gradual en la frecuencia de ¡ BPH del 11,3% en 40-49 años al 81 ,4% en 80 años de edad (Gorilovskiy, LM, 1999), por otro lado, los estudios demográficos realizados por la O S confirman un aumento i ! significativo en la población mayor de 60 años de edad, superando a cualquier otro grupo !de crecimiento por edad. ! i Los principales síntomas de la hiperplasia benigna de próstata son los síntomas del tracto urinario, el cual puede causar unj gran malestar y disminución de calidad de vida (Bruskewitz RC, 2003; Lepor H., 2004:, O'Leary MP, 2005). En casos severos, la enfermedad puede acompañarse de complicaciones, tales como la retención aguda de ¡orina, infección del tracto urinario, erythruria, insuficiencia renal (Stepanov, VN, 1999; Jacobsen SJ, 1997; Lepor H., 2004). BPF I también se asocia con el desarrollo de la ¡disfunción eréctil en los pacientes (Bruskewitz RC, 2003; Daly MP, 2005).

. Un estudio de grupos paralelos abierto comparativo de la eficacia y la seguridad de composiciones farmacéuticas que contienen ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS y ULD anti- PSA en la mejora de trastornos urinarios' a causa de la hiperplasia prostética benigna ¡(BPF), incluyó a 40 pacientes seleccionados' en acuerdo con los criterios deinclusión / y ¡exclusión. Los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos, un grupo recibió una pildora tres veces al día durante 12 semanas (n = 21) de un ULD anti-PSA + anti-eNOS, y otra í i pildora 3 veces al día durante 12 semanas; (n = 19) de un ULD anti-PSA. Los grupos 'fueron comparables en edad, la gravedad dé los síntomas de la BPF, los parámetros de ¡la micción y el volumen prostético.

El estudio incluyó a pacientes mayores de 45 años de edad con antecedentes de j BPH con síntomas similares a los del tracto urinario inferior por no menos de 6 meses-, el ; IPSS > 13, el volumen de la próstata de acuerdo con la ecografía transrectal > 30 cm3, con una velocidad de flujo urinario máximo de= 4 mi / s y= 15 mi / se y el volumen | mínimo de orina residual igual a 125 mi, con un nivel de PSA < 4 ng / mi. A criterio de inclusión fue necesaria la ausencia de consumo de los siguientes medicamentos en las otro fármaco experimental 6 meses antes j ¡ bloqueadores y medicamentos a base de hierbas 4 semanas antes de la inclusión en el estudio , los inhibidores de la j fosfodiesterasa tipo 5 y otros tratamientos de la disfunción eréctil 4 semanas antes de la : inclusión en el estudio. i El estudio no incluyó a pacientes som'etidos a métodos invasivos de tratamiento de I la BPH, incluyendo la resección transuretral de próstata, termoterapia, ablación 1 transuretral con aguja, angioplastia con stent y otros, con enfermedad oncológica j maligna, demorar la micción aguda, cálculos en la vejiga, estenosis de la uretra, la enfermedad de Marión, infecciones del sistema genitourinario en la fase de inflamación activa y otros. ¡ I La eficacia clínica de las composiciones farmacéuticas se evaluó mediante la mejora de los síntomas clínicos del tracto urinario inferior, evaluados mediante cuestionario IPSS (Puntuación International de síntomas de la próstata), los parámetros i ¡ ¡ de la micción (velocidad de flujo urinario máximo y promedio, volumen de la micción, el volumen de orina residual) y el volumen j de la próstata basado en los datos de la ecografía transuretral (TU), y la función eréctil también se evaluó sobre la base de los datos obtenidos del cuestionario IIEF (índice Internacional de Función Eréctil). Los resultados del estudio se muestran en las tablas 22 y 23. í ¡ ! 1 i Tabla 22. - el numerador es un número de pacien es (n) que muestran una mejoría, el denominador es el número total de pacientes en Tabla 23.

La dinámica de las subescalas de síntomas obstructivos e irritativos, pregunta 7 del cuestionario IPSS ULD anti-eNOS se usa para tratar eficazmente los síntomas del tracto urinario inferior, i aumentar la velocidad de flujo urinario medio; y máximo, mejorar la calidad de vida de los pacientes (Tabla 22). El curso de la no largo |(12 semanas), por lo tanto, una disminución en el volumen de la próstata no se observó en ningún grupo de estudio. ULD anti-PSA no afectó el volumen de orina, lo que aumentó sólo en pacientes con un 52,6%, en promedio, el grupo mostró un descenso estadísticamente significativo del volumen de orina en un 1 1 ,8 mi (5,4%) en comparación con los valores básales. Al mismo tiempo, los pacientes tratados con anti-PSA ULD ULD anti-eNOS, mostraron un incremento en el ¡volumen de orina en el 71 ,4%, y en promedio, el aumento en el volumen fue de 48,3 mi ¡(23,7%) en comparación con la línea de base;.

¡ Un análisis de la dinámica de los síntomas obstructivos e irritativos de acuerdo a ilas subescalas del IPSS, así como pruebas Hucturia (pregunta 7 del IPSS) mostraron que |tanto las composiciones farmacéuticas contribuido a una disminución de la obstrucción y ¡grupo de ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS el IIEF total (Indice Internacional de Función Eréctil) incrementó en un 19% de los pacientes (en grupo ULD anti-PSA en un 10,5%), un aumento promedio de la puntuación IIEF del grupo en ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS ¡fue del 8% frente a 4,5% en el grupo de ULD 'anti-PSA.

Las composiciones farmacéuticas mostraron excelente perfil de seguridad, ningún efecto adverso relacionado con la medicación administrada se observóo en el curso de estudio. J Por lo tanto, ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS mostraron una mayor eficacia en comparación con la de ULD anti-PSA en el tratamiento de problemas urinarios causados por la hiperplasia benigna prostática. Además, un mayor efecto positivo de ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS en la función eréctil pacientes en comparación con ULD anti-PSA se reveló.

Claims (15)

1. Reivindicaciones: i i 1. Un método para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un ánticuerpo a una molécula biológica endógena, dicho método comprende la combinación de dicha molécula biológica endógena con una forma activa potenciada de un anticuerpo de NO sintasa endotelial. ¡
2. 2. El método de la reivindicación 1, que comprende además la administración de dicha combinación de un paciente en necesidad de tratamiento con forma activa potenciada mencionada anteriormente de un anticuerpo.
3. 3. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque la forma activa potenciada de un anticuerpo a una molécula; biológica endógena es un anticuerpo para proteína S-100. !
4. 4. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque la forma activa I ¦ i potenciada de un anticuerpo a una molécula biológica endógena es un anticuerpo contra el antígeno prostético específico.
5. 5. Él método de la reivindicación 2, caracterizado porque la forma activa potenciada de un anticuerpo a una molécuja biológica endógena es un anticuerpo al receptor de la insulina.
6. I 6. El método de la reivindicación 2, caracterizado por la forma activa potenciada de un anticuerpo a una molécula biológica endógena es un anticuerpo para antigiotensin receptor II.
7. 7. Una composición farmacéutica que comprende a) una forma activa potenciada de un anticuerpo a una molécula biológica endógena, y b) una forma activa potenciada de un anticuerpo para la NO sintasa.
8. 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que comprende además soporte sólido farmacéuticamente aceptable. I
9. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, caracterizado porque la forma activa potenciada de un anticuerpo dé NO sintasa endotelial es la forma de una jmezcla de C12, C30 y C200 de las diluciones, homeopáticas impregnadas en dicho soporte sólido. ,
10. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, caracterizado porque la forma activa potenciada de un anticuerpo a una molécula biológica endógena es un anticuerpo policlonal, anticuerpo monoclonal, p natural. '
11. 11. La composición farmacéutica de la¡ reivindicación 10, donde dicho anticuerpo a una molécula biológica endógena es un anticuerpo policlonal. i
12. 12. La composición farmacéutica de ja reivindicación 7, caracterizado porque la forma activa potenciada de un anticuerpo1 a una molécula biológica endógena es preparado por sucesivas diluciones centesimales, junto con agitación de cada dilución. ' i i
13. 13. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 7, en donde dicho anticuerpo de NO-sintasa endotelial son ¡monoclonales, policlonales o anticuerpos naturales. 1 l
14. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, donde dicho anticuerpo de :NO sintasa endotelial es un anticuerpo policlonal. 1
15. 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, la forma activa potenciada 'dé un anticuerpo para NO-sintasa endotelial es preparado por sucesivas diluciones centesimales, junto con agitación de cada dilúción.