RU2523451C2 - Способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности - Google Patents
Способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности Download PDFInfo
- Publication number
- RU2523451C2 RU2523451C2 RU2011110106/15A RU2011110106A RU2523451C2 RU 2523451 C2 RU2523451 C2 RU 2523451C2 RU 2011110106/15 A RU2011110106/15 A RU 2011110106/15A RU 2011110106 A RU2011110106 A RU 2011110106A RU 2523451 C2 RU2523451 C2 RU 2523451C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibodies
- activated
- angiotensin
- receptor
- endothelial
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title abstract description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title abstract 3
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims abstract description 53
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims abstract description 50
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims abstract description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 claims description 46
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 43
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 claims description 24
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 18
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- -1 combined Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 5
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 5
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 claims description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 8
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 3
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 2
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 101500024730 Homo sapiens Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008052 Nitric Oxide Synthase Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 241000722921 Tulipa gesneriana Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- VMDFASMUILANOL-WXXKFALUSA-N bisoprolol fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VMDFASMUILANOL-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118178 monopril Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретения относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения хронической сердечной недостаточности. Для этого вводят фармацевтическую композицию, содержащую активированную - потенцированную форму сверхмалых доз антител к рецептору ангиотензина II и активированную - потенцированную форму сверхмалых доз антител к эндотелиальной NO - синтазе. Это обеспечивает улучшение качества жизни и повышение толерантности к физическим нагрузкам у данной группы больных. 2 н. и 9 з.п.ф-лы, 2пр., 2 таб.
Description
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для повышения эффективности лечения хронической сердечной недостаточности, преимущественно 1 и 2 стадии, в том числе и при комплексной терапии в сочетании с известными стандартными лекарственными средствами, применяемыми для лечения заболеваний сердечно - сосудистой системы.
Из уровня техники известен препарат для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН), на основе активированных -потенцированных форм сверхмалых доз антител к С - концевому фрагменту AT1 рецептора ангиотензина II (Сравнительное изучение кардиопротективного действия кардоса и лозартана при экспериментальной хронической сердечной недостаточности. Тюренков И.Н. и др., Материалы 9-го Всероссийского научно- образовательного форума «Кардиология 2007». Москва, 2007, с.284-285). Однако данный препарат не во всех случаях может обеспечить достаточную терапевтическую эффективность.
Изобретение направлено на повышения эффективности комплексной терапии хронической сердечной недостаточности, преимущественно 1 и 2 стадии.
Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что в способе лечения хронической сердечной недостаточности, путем введения в организм лекарственного средства на основе активированной -потенцированной формы сверхмалых доз аффинно очищенных антител к рецептору ангиотензина II, приготовленную путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия, согласно изобретению, дополнительно одновременно и сочетано вводят активированную - потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к эндотелиальной NO - синтазе.
При этом используют активированную - потенцированную форму антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II и активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO - синтазе.
Кроме того, активированную - потенцированную форму антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II и активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO - синтазе используют в виде активированного - потенцированного водного или водно - спиртового раствора каждого компонента, полученного в процессе последовательного многократного разведения в водном или водно - спиртовом растворителе и промежуточного внешнего механического воздействия - вертикального встряхивания.
Причем используют фармацевтическую композицию, приготовленную в виде единого лекарственного препарата - одной лекарственной формы, которая включает смесь различных гомеопатических разведении антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II в сочетании со смесью различных гомеопатических разведении антител к эндотелиальной NO - синтазе.
При этом, предпочтительно использование фармацевтической композиции на основе активированной - потенцированной формы сверхмалых доз аффинно очищенных антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II и к эндотелиальной NO - синтазе в сочетании с известными стандартными лекарственными средствами, применяемыми для лечении заболеваний сердечно - сосудистой системы следующих групп: ингибиторы АПФ в т.ч. комбинированные, диуретики, β-адреноблокаторы, нитраты, сердечные гликозиды, антагонисты кальция, гиполипидемические средства, антиагреганты, антигипоксанты, антикоагулянты.
Решение поставленной задачи обеспечивается также тем, что лекарственное средство для лечения хронической сердечной недостаточности на основе активированной - потенцированной формы сверхмалых доз аффинно очищенных антител к рецептору ангиотензина II, согласно изобретению, выполнено в виде фармацевтической композиции и дополнительно содержит в качестве усиливающего компонента активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO - синтазе.
При этом активированную - потенцированную форму антител к рецептору ангиотензина II и к эндотелиальной NO - синтазе используют в виде активированного - потенцированного водного или водно - спиртового раствора, полученного в процессе последовательного многократного разведения матричного раствора соответствующих антител в водном или водно - спиртовом растворителе и промежуточного внешнего механического воздействия - вертикального встряхивания.
Кроме того, фармацевтическая композиция может быть выполнена в твердой лекарственной форме и содержать эффективное количество нейтрального носителя, насыщенного смесью активированной - потенцированной формы антител к рецептору ангиотензина II и активированной - потенцированной формы антител к эндотелиальной NO - синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки, которые могут включать лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.
При этом водные или водно - спиртовые растворы активированных - потенцированных форм антител к рецептору ангиотензина Пик эндотелиальной NO - синтазе получены путем многократного последовательного разведения и промежуточного внешнего воздействия из матричных растворов аффинно очищенных антител к рецептору ангиотензина II и к эндотелиальной NO - синтазе с концентрацией 0,5-5,0 мг/мл.
Кроме того, каждый из компонентов сверхмалых доз аффинно очищенных антител используют в виде смеси различных, преимущественно сотенных, гомеопатических разведении.
Фармацевтическая композиция может содержать действующие компоненты: активированную - потенцированную форму антител к С -концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина Пик эндотелиальной NO - синтазе в соотношении 1:1, при этом каждый компонент используют в сверхмалой дозе в виде смеси трех соответствующих матричных растворов, разведенных в 10012, 10030, и 100 раз, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям С 12, С 30, С 200.
Заявленную фармацевтическую композицию на основе активированной - потенцированной формы сверхмалых доз аффинно очищенных антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II и к эндотелиальной NO - синтазе возможно использовать в сочетании с известными стандартными лекарственными средствами, применяемыми для лечении заболеваний сердечно -сосудистой системы следующих групп:
- ингибиторы АПФ в т.ч. комбинированные (энап,эналаприл, капотен, ренитек, престариум (берлиприл,диротон, капотен, квадроприл, моноприл, ренитек, престариум, нолипрел-форте, энап-Н));
- диуретики (фуросемид, верошпирон, гипотиазид, арифон ретард, индапамид, гипотиазид, диувер, индап, индапамид);
- β-адреноблокаторы (эгилок, атенолол, конкор, беталок ЗОК);
- нитраты (диласидом, кардикет, кардикет-реторд, митролинат, МоноМак, моночинкве, нитроглицерин, нитросорбид, оликард, пектрол, сиднофарм);
- сердечные гликозиды (дигоксин);
- антагонисты кальция (нормодипин, кордафлекс, амловас, амлодипин, амловас, амлотоп, кардилопин, кордафлекс, кордипин ХЛ);
- гиполипидемические средства (вазилип, липримар, липтонорм, симвагексал, симвастол, симвокард, симгал, тулип);
- антиагреганты (аспирин, кардиАСК, кардиомагнил, тромбоАСС);
- антигипоксанты (предуктал MB, предуктал, тримектал);
- антикоагулянты (варфарин).
Заявленную фармацевтическую композицию рекомендуется принимать, предпочтительно, по 1-2 таблетке 2-4 раза в день.
При лечении лечения ХСН возможно раздельное применение в виде двух отдельно приготовленных препаратов как в виде растворов, так и в твердых лекарственных формах (таблеток), каждая из которых содержит активированную - потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II и, соответственно, активированную - потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к эндотелиальной NO - синтазе.
Предложенное сочетание активированных - потенцированных форм антител к С - концевому фрагменту АТ1 - рецептора ангиотензина Пик эндотелиальной синтазе оксида азота (NO - синтазе) в фармацевтической композиции (т.е. формы антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина Пик эндотелиальной NO - синтазе, приготовленных путем многократного последовательного разведения и промежуточного внешнего воздействия - вертикального встряхивания, которая обладает активностью в фармакологических моделях и/или клинических методах лечения ХСН) обеспечивает получение неожиданного синергетического терапевтического эффекта, который заключается в более выраженном действии на сосудистое ремоделирование и дисфункцию эндотелия, играющую значимую роль в развитии и прогрессировании ХСН, а также на улучшение качества жизни пациентов, морфофункциональные параметры сердца и толерантность к физической нагрузке, что подтверждено клиническими испытаниями.
При этом применение заявленной фармацевтической композиции при лечении больных с заболеваниями кардиоваскулярной системы приводит к улучшению качества жизни, в частности у больных улучшаются показатели качества жизни, оцениваемые по критериям депрессии, тревоги, длительности ходьбы, повышение толерантности к физической нагрузке, и т.д.
Кроме того, полученное в соответствии с изобретением техническое решение расширяет арсенал лекарственных средств, предназначенных для комплексной терапии хронической сердечной недостаточности.
Фармацевтическую композицию приготовляют, преимущественно, следующим образом.
Для приготовления гомеопатически активированной потенцированной формы действующих компонентов используют моноклональные или, преимущественно, поликлональные антитела, которые могут быть получены по известным технологиям - методикам, описанным, например, в книге: Иммунологические методы, под ред. Г.Фримеля, М., «Медицина», 1987, с.9-33; или, например, в статье Laffly Е., Sodoyer R. Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after. - 2005 - Vol.14. - N 1-2. P.33-55.
Моноклональные антитела получают, например, с помощью гибридомной технологии. Причем начальная стадия процесса включает иммунизацию, основанную на принципах, уже разработанных при приготовлении поликлональных антисывороток. Дальнейшие этапы работы предусматривают получение гибридных клеток, продуцирующих клоны одинаковых по специфичности антител. Их выделение в индивидуальном виде проводится теми же методами, что и в случае поликлональных антисывороток.
Поликлональные антитела могут быть получены активной иммунизацией животных. Для этого по специально разработанной схеме животным делают серию инъекций требуемым в соответствии с изобретением веществом - антигеном: эндотелиальной NO - синтазой и С - концевым фрагментом АТ1 - рецептора ангиотензина II. В результате проведения такой процедуры получают моноспецифическую антисыворотку с высоким содержанием антител, которую и используют для получения активированной - потенцированной формы. При необходимости проводят очистку антител, присутствующих в антисыворотке, например, методом аффинной хроматографии, путем применения фракционирования солевым осаждением или ионообменной хроматографии.
Предпочтительным для приготовления заявленной фармацевтической композиции является использование поликлональных антител к эндотелиальной NO - синтазе и к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II, которые в качестве матричного (первичного) раствора с концентрацией 0,5 - 5,0 мг/мл, используют для последующего приготовления активированной - потенцированной формы.
Предпочтительной для приготовления каждого компонента является использование смеси трех водно-спиртовых разведении первичного матричного раствора антител, разведенных соответственно в 10012, 10030, и 100200 раз, что соответствует сотенным гомеопатическим разведениям С 12, С30 и С 200. При выполнении заявленного лекарственного средства в твердой лекарственной форме на лактозу наносится смесь указанных компонентов.
Предпочтительным для приготовления заявленного лекарственного препарата является использование поликлональных антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II и эндотелиальной NO - синтазе, которые могут быть получены иммунизацией кроликов следующим образом.
Для получения поликлональных антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов используют адъювант и С - концевой фрагмент AT1 - рецептора ангиотензина II выбираемый, например, из следующей группы:
Возможно для получения поликлональных антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II использование в качестве иммуногена (антигена) С - концевой фрагмент рецептора AT1 ангиотензина II человека с добавленным к N концу Цистеином (С):
Перед отбором крови за 7 - 9 дней проводят 1-3 внутривенных инъекций для повышения уровня антител. В процессе иммунизации у кроликов отбирают небольшие пробы крови для оценки количества антител. Максимальный уровень иммунного ответа на введение большинства растворимых антигенов достигается через 40-60 дней после первой инъекции. После окончания первого цикла иммунизации кроликов в течение 30 дней дают восстановить здоровье и проводят реиммунизацию, включающую 1-3 внутривенные инъекции. Для получения антисыворотки из иммунизированных кроликов собирают кровь в центрифужную пробирку объемом 50 мл. С помощью деревянного шпателя удаляют со стенок пробирки образовавшиеся сгустки и помещают палочку в сгусток, образовавшийся в центре пробирки. Кровь помещают в холодильник (температура 4°С) на ночь. На следующий день удаляют сгусток, прикрепившийся к шпателю, и центрифугируют оставшуюся жидкость при 13000g в течение 10 мин. Супернатант (надосадочная жидкость) является антисывороткой. Полученная антисыворотка должна быть желтого цвета. Добавляют к антисыворотке 20% (весовая концентрация) NaN3 до конечной концентрации 0,02% и хранят до использования в замороженном состоянии при температуре -20°С. Для выделения из антисыворотки антител к С - концевому фрагменту AT1 рецептора ангиотензина П производят абсорбцию на твердой фазе в следующей последовательности:
1. 10 мл антисыворотки кролика разбавляют в 2 раза 0,15 М NaCl добавляют 6,26 г Na2SO4, перемешивают и инкубируют 12-16 ч при 4°С;
2. выпавший осадок удаляют центрифугированием, растворяют в 10 мл фосфатного буфера и затем диализуют против того же буфера в течение ночи при комнатной температуре;
3. после удаления осадка центрифугированием раствор наносят на колонку с ДЭАЭ-целлюлозой, уравновешенную фосфатным буфером;
4. фракцию антител определяют, измеряя оптическую плотность элюата при 280 нм.
Затем производят очистку антител методом аффинной хроматографии путем прикрепления полученных антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II, который находится на нерастворимом матриксе с последующим элюированием концентрированными растворами соли.
Полученный, таким образом, буферный раствор поликлональных кроличьих антитела к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II, очищенных на антигене, с концентрацией 0,5 - 5,0 мг/мл, предпочтительно 2,5 - 3,0 мг/мл, используют в качестве матричного (первичного) раствора для последующего приготовления активированной - потенцированной формы.
Поликлональные антитела к эндотелиальной NO - синтазе получают аналогичным вышеуказанным способом, используя в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов адъювант и цельную молекулу эндотелиальной NO - синтазы следующей последовательности:
Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO - синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) цельной молекулы эндотелиальной NO - синтазы следующей последовательности:
Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO - синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) синтетического пептида эндотелиальной NO - синтазы, выбранного, например, из следующих аминокислотных последовательностей:
Активированную - потенцированную форму каждого компонента готовят путем равномерного уменьшения концентрации в результате последовательного разведения 1 части упомянутого матричного раствора в 9 частях (для десятичного разведения) или в 99 частях (для сотенного разведения) или в 999 частях (для тысячного разведения) нейтрального растворителя с многократным вертикальным встряхиванием ("динамизацией") каждого полученного разведения и использованием отдельных емкостей для каждого последующего разведения до получения требуемой потенции - кратности разведения по гомеопатическому методу (см., например, В.Швабе "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967 г., с.14-29).
Например, для приготовления 12-го сотенного разведения С 12 одну часть упомянутого матричного раствора антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II с концентрацией 3,0 мг/мл разводят в 99 частях нейтрального водного или водно - спиртового растворителя (преимущественно 70% этилового спирта) и многократно (10 и более раз) вертикально встряхивают - потенцируют полученное 1-е сотенное С1 разведение. Из 1-го сотенного С1 разведения приготовляют 2-ое сотенное разведение С2. Данную операцию повторяют 11 раз, получая 12-е сотенное разведение С 12. Таким образом, 12-е сотенное разведение С 12 представляет собой раствор, полученный разбавлением последовательно в разных емкостях 12 раз 1-ой части исходного матричного раствора антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II с концентрацией 3,0 мг/мл в 99- ти частях нейтрального растворителя, т.е. раствор приготовленный из матричного раствора, разведенного в 10012 раз, что эквивалентно сотенному гомеопатическому разведению С 12. Аналогичные операции с соответствующей кратностью разведения проводят для получения разведении С 30 и С 200.
При использовании в качестве биологически активного жидкого компонента смеси различных гомеопатических, преимущественно сотенных, разведении, действующего вещества каждый компонент состава (например, С 12, С 30, С 200) приготовляют раздельно по описанной выше технологии до их предпоследнего разведения (соответственно, до получения С 11, С29, С 199) и затем вносят в соответствии с составом смеси в одну емкость по одной части каждого компонента и смешивают с требуемым количеством растворителя (соответственно, с 97 частями для сотенного разведения). При этом получают активированную - потенцированную форму антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина П в сверхмалой дозе каждого компонента, приготовленную из матричного раствора, разведенного в 10012, в 10030 в 100200, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведении С12, С30 и С200.
Возможно использование действующего вещества в виде смеси других различных гомеопатических, разведении, например, десятичных и или сотенных, (D 20, С 30, С 100 или С12, С30, С50 и т.д.), эффективность которых определяют экспериментально.
При потенцировании вместо встряхивания в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять внешнее воздействие ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.
Для получения заявленной фармацевтической композиции водные или водно - спиртовые растворы действующих компонентов смешивают, преимущественно, в соотношении 1:1 и используют в жидкой лекарственной форме. Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит активированную - потенцированную форму антител к С -концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина Пик эндотелиальной NO - синтазе в сверхмалой дозе каждого компонента в сверхмалой дозе каждого компонента, приготовленной из матричного раствора, разведенного в 10012, в 10030 в 10020, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведении С12, С30 и С200.
Заявленная фармацевтическая композиция может быть использована и в твердой лекарственной форме, которая содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя - лактозы, насыщенного путем пропитывания до насыщения смесью водных или водно - спиртовых растворов активированной - потенцированной формой антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II и активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO - синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие, преимущественно, лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.
Для получения твердой оральной формы заявленного лекарственного средства производят в установке кипящего слоя (например, типа «Hüttlin Pilotlab» производства компании Hüttlin GmbH) орошение до насыщения вводимых в псевдоожиженный - кипящий слой гранул нейтрального вещества - лактозы (молочного сахара) с размером частиц 150 - 300 мкм, предварительно полученным водным или водно - спиртовым раствором активированных - потенцированных форм антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II и к эндотелиальной синтазе оксида азота (NO - синтазе), преимущественно, в соотношении 1 кг раствора антител на 5 или 10 кг лактозы (1:5-1:10) с одновременной сушкой в потоке подаваемого под решетку нагретого воздуха при температуре не выше 40°С. Расчетное количество 0,17-0,34 от массы твердой оральной формы) высушенных гранул, насыщенных активированной - потенцированной формой антител, загружают в смеситель и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, вводимой в количестве 3-8 масс. частей от общей массы загрузки - от массы твердой оральной формы. Затем в эту смесь добавляют 25 - 45 масс. частей от общей массы загрузки «ненасыщенной» чистой лактозы (для снижения стоимости и некоторого упрощения и ускорения технологического процесса без снижения эффективности лечебного воздействия) и стеарат магния в количестве 0,1 - 0,3 масс. частей от общей массы загрузки. Полученную таблеточную массу равномерно перемешивают и таблетируют прямым сухим прессованием (например, в таблет - прессе Korsch - XL 400) с формированием круглых таблеток массой 150 - 500 мг. После таблетирования получают таблетки массой 300 мг, пропитанные водно -спиртовым раствором (3,0 - 6,0 мг/табл.) активированной -потенцированной формой антител к С - концевому фрагменту ATi -рецептора ангиотензина II и NO - синтазы в сверхмалой дозе, каждого компонента, приготовленной из матричного раствора, разведенного в 10012, в 10030 в 100200, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведении С12, С30 и С200.
Предпочтительно заявленную фармацевтическую композицию рекомендуется принимать по 1-2 таблетке 2-4 раза в день.
Для проведения экспериментальных исследований были использованы антитела, приготовленные по заказу специализированной фармацевтической фирмой.
Пример 1.
Для экспериментального исследования эффективности заявленного технического решения была использована фармацевтическая композиция, содержащая водные растворы активированных - потенцированных форм (сверхмалые дозы - СМД) антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II и к эндотелиальной NO - синтазе, приготовленные из матричного (исходного) раствора с концентрацией 3,0 мг/мл, при этом каждый компонент взят в смеси гомеопатических разведениях С12, С30, С200.
Исследования проводились на 80 пациентов в двойном слепом плацебо-контролируемом, рандомизированном исследовании. Пациенты (ХСН II-IV функционального класса (ФК), фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40%) были разделены на 4 равные группы: в течение 6 месяцев в дополнении к основной терапии (β-блокатор бисопролол, ингибитор АПФ эналаприл, при отсутствии противопоказаний аспирин, допускался прием диуретиков, нитратов, дигоксина) группы 1 получали СМД антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II (смесь гомеопатических разведении С 12, С30, С200) (3 таб/сут, n=20); группы 2 - СМД антител к эндотелиальной NO - синтазе (смесь гомеопатических разведении С 12, С30, С200) (3 таб/сут, n=20); группы 3 - фармацевтическую композицию на основе СМД антител к С-концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II и к эндотелиальной NO - синтазе (смесь гомеопатических разведении С 12, С30, С200) (3 таб/сут, n=20)%; группы 4 - плацебо (3 таб/сут, n=20). Группы были сопоставимы по исходным характеристикам: по полу и возрасту и тяжести (ФК ХСН и ФВ ЛЖ) и длительности заболевания.
До и после лечения у пациентов оценивали влияние вводимых препаратов, на сосудистое ремоделирование и дисфункцию эндотелия, играющую значимую роль в развитии и прогрессировании ХСН.
Влияние препаратов на процессы сосудистого ремоделирования оценивали по скорости распространения пульсовой волны (СПВ) (система «Colson») на каротидно-феморальном (CF) (эластический тип) и каротидно-радиальном (CR) (мышечный тип) сегментах артерий.
В таблице 1 приведена динамика показателей скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном (CF) (эластический тип) и каротидно-радиальном (CR) (мышечный тип) сегментах артерий.
Через 6 месяцев лечения только в группе 3 было отмечено достоверное влияние заявленной фармацевтической композиции на жесткость артерий мышечного типа. В группе 1, принимающей СМД антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II, и в группе 3, принимающей заявленную фармацевтическую композицию, достоверно повышалась жесткость артерий эластического типа.
Пример 2.
Для экспериментального исследования эффективности заявленного технического решения была использована фармацевтическая композиция, содержащая водные растворы активированных -потенцированных форм (сверхмалые дозы - СМД) антител к С -концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II и к эндотелиальной NO - синтазе, приготовленные из матричного (исходного) раствора с концентрацией 3,0 мг/мл, при этом каждый компонент взят в смеси гомеопатических разведениях С 12, С30, С200. Исследования проводились на 80 пациентов в двойном слепом плацебо-контролируемом, рандомизированном исследовании. Пациенты (ХСН II-IV функционального класса (ФК), фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40%) были разделены на 4 равные группы: в течение 6 месяцев в дополнении к основной терапии (β-блокатор бисопролол, ингибитор АПФ эналаприл, при отсутствии противопоказаний аспирин, допускался прием диуретиков, нитратов, дигоксина) группы 1 получали СМД антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II (смесь гомеопатических разведении С 12, С30, С200) (3 таб/сут, n=20); группы 2 - СМД антител к эндотелиальной NO - синтазе (смесь гомеопатических разведении С12, С30, С200) (3 таб/сут, n=20); группы 3 - заявленную фармацевтическую композицию на основе СМД антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина Пик эндотелиальной NO - синтазе (смесь гомеопатических разведении С 12, С30, С200) (3 таб/сут, n=20); группы 4 - плацебо (3 таб/сут, n=20). Группы были сопоставимы по исходным характеристикам: по полу и возрасту и тяжести (ФК ХСН и ФВ ЛЖ) и длительности заболевания.
До и после лечения у пациентов оценивали качество жизни (Миннесотский и Канзасский опросники), морфофункциональные параметры сердца и толерантность к физической нагрузке.
Результаты исследования в виде динамики основных показателей эффективности лечения приведены в таблице 2.
Через 6 месяцев лечения в группе 1 у пациентов, получавших СМД антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II, было отмечено достоверное улучшение качества жизни, улучшение систолической функции левого желудочка, повышение толерантности к физической нагрузке. В группе 2 - достоверно снижался уровень тревоги и депрессии и качество жизни, оцененное с помощью Канзасского опросника. Проведенное исследование показало, что наибольшим терапевтическим эффектом при добавлении к стандартной терапии ХСН обладает заявленная фармацевтическая композиция, которую получала группа 3, в которой была зафиксирована достоверная положительная динамика по всем изучаемым параметрам.
Предложенное сочетание активированных - потенцированных форм антител к С - концевому фрагменту AT1 - рецептора ангиотензина II и к эндотелиальной синтазе оксида азота (NO - синтазе) в фармацевтической композиции обеспечивает получение неожиданного синергетического терапевтического эффекта, который заключается в более выраженном действии на сосудистое ремоделирование и дисфункцию эндотелия, играющую значимую роль в развитии и прогрессировании ХСН, а также на улучшение качества жизни пациентов, морфофункциональные параметры сердца и толерантность к физической нагрузке, что подтверждено клиническими испытаниями.
| Таблица 1. | ||||||||||||
| Динамика показателей скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном (CF) (эластический тип) и каротидно-радиальном (CR) (мышечный тип) сегментах артерий. | ||||||||||||
| Группы/ показатели | СМД антител к С-концевому фрагменту AT1 рецептора ангиотензина II | СМД антител к эндотелиальной NO синтазе | Комбинированный препарата на основе СМД антител к С-концевому фрагменту AT1 рецептора ангиотензина II и к эндотелиальной NO синтазе | Плацебо | ||||||||
| Исходно | 6 мес | Д% | Исходно | 6 мес | Δ% | Исходно | 6 мес | Δ% | Исходно | 6 мес | Δ% | |
| CF, м/с | 9,7±0,5 | 8,3±0,6 | -14,8* | 10,1±0,5 | 9,8±0,4 | -2,97 | 10,8±0,3 | 8,6±0,6 | -20,3* | 8,2±0,4 | 8,2±0,5 | 0,1 |
| СR, м/с | 8,6±0,2 | 8,9±0,3 | 2,9 | 8,8±0,1 | 8,3±0,3 | -5,7 | 8,9±0,5 | 7,6±0,7 | -15,6* #$ | 9,1±0,3 | 9,7±0,3 | 6,4* |
| * - отличие от исходных значений достоверно при р<0,05; | ||||||||||||
| # - отличие от группы, получавшей СМД антител к С-концевому фрагменту AT1 рецептора ангиотензина II, достоверно при р<0,05; | ||||||||||||
| $ - отличие от группы, получавшей СМД антител к эндотелиальной NO синтазе, достоверно при р<0,05. | ||||||||||||
| Таблица 2. | ||||||||||||
| Динамика основных показателей эффективности лечения | ||||||||||||
| Группы/ показатели | СМД антител к С - концевому фрагменту AT1 рецептора ангиотензина II | СМД антител к эндотелиальной NO синтазе | Комбинированный препарата на основе СМД антител к С - концевому фрагменту AT1 рецептора ангиотензина II и к эндотелиальной NO синтазе | Плацебо | ||||||||
| Исходно | 6 мес | Δ% | Исходно | 6 мес | Δ% | Исходно | 6 мес | Δ% | Исходно | 6 мес | Δ% | |
| Минессотский опросник (суммарный балл} | ||||||||||||
| 47,5±2,8 | 39,1±3,8 ** | - 17,6 | 48,1±3,7 | 40,8±3,8 | - 15,2 | 43,9±2,8 | 32,0±4,9 ***$ | - 27,1 | 48,3±3,7 | 42,4±2,9 ** | - 12,2 | |
| Канзасский опросник (суммарный балл) | - | |||||||||||
| 82,1±2,3 | 70,1±5,5 *** | 14,6 | 81,5±2,5 | 72,0±8,2 * | - 11,7 | 87,7±2,3 | 65,7±7,3 ***$ | - 25,1 | 83,8±3,5 | 60,3±6,8 | - 7,2 | |
| HADS (суммарный балл) | - | 8,4±0,9 | ||||||||||
| 15,3+1,0 | 12,5±0,9 ** | 18,5 | 16,2±1,7 | 11,34±2,1 *** | - 30,3 | 16,2±1,3 | *** # $$ | - 48,1 | 17,3±1,1 | 15,9±1,1 | - 8,1 | |
| ФК ХСН | - | 1,9±0,1 | ||||||||||
| 2,7±0,1 | 2,2±0,1 *** | 17,3 | 2,9±0,1 | 2,7±0,2 | - 7,3 | 3,0±0,2 | ***# $ | - 36,6 | 2,7±0,1 | 2,5±0,1 | - 6,2 | |
| ФВ, % | 34,6±1,9 | |||||||||||
| 27,1±0,9 | 33,6±1,5** | 24,0 | 28,2±1,5 | 25,3±1,7 | 10,3 | 25,3±1,1 | ***# $ | 36,7 | 26,4±1,1 | 28,0±1,4 | 6,3 | |
| Тест 6-минутной ходьбы (дистанция) | 378,7±12,4 | 419,6±13,7*** | 10,8 | 383,1±15,3 | 416,8±17,2 | 8,8 | 378,7±12,4 | 450,1+17,7 **#$ | 18,9 | 390,5±11,9 | 409,1±11,5 | 4,8 |
| *, **, *** - отличие от исходных значений достоверно при р<0,05; р<0,01; р<0,001; | ||||||||||||
| # - отличие от группы, получавшей СМД антител к С-концевому фрагменту AT1 рецептора ангиотензина II, достоверно при р<0,05; | ||||||||||||
| $, $$ - отличие от группы, получавшей СМД антител к эндотелиальной NO синтазе, достоверно при р<0,05; р<0,01. | ||||||||||||
Claims (11)
1. Способ лечения хронической сердечной недостаточности, путем введения в организм лекарственного средства на основе активированной-потенцированной формы сверхмалых доз аффинно очищенных антител к рецептору ангиотензина II, приготовленную путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия, характеризующийся тем, что дополнительно одновременно и сочетано вводят активированную-потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к эндотелиальной NO-синтазе.
2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что используют активированную-потенцированную форму антител к С-концевому фрагменту AT1-рецептора ангиотензина II и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.
3. Способ по п.1 или п.2, характеризующийся тем, что активированную-потенцированную форму антител к С-концевому фрагменту AT1-рецептора ангиотензина II и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора каждого компонента, полученного в процессе последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе и промежуточного внешнего механического воздействия - вертикального встряхивания.
4. Способ лечения по п.1 или п.2, характеризующийся тем, что используют фармацевтическую композицию, приготовленную в виде единого лекарственного препарата - одной лекарственной формы, которая включает смесь различных гомеопатических разведении антител к С-концевому фрагменту AT1-рецептора ангиотензина II в сочетании со смесью различных гомеопатических разведении антител к эндотелиальной NO-синтазе.
5. Способ лечения по п.1 или п.2, характеризующийся тем, что используют фармацевтическую композицию на основе активированной-потенцированной формы сверхмалых доз аффинно очищенных антител к С-концевому фрагменту AT1-рецептора ангиотензина II и к эндотелиальной NO-синтазе в сочетании с известными стандартными лекарственными средствами, применяемыми для лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы следующих групп: ингибиторы АПФ в т.ч. комбинированные, диуретики, β-адреноблокаторы, нитраты, сердечные гликозиды, антагонисты кальция, гиполипидемические средства, антиагреганты, антигипоксанты, антикоагулянты.
6. Лекарственное средство для лечения хронической сердечной недостаточности по п.1 на основе активированной-потенцированной формы сверхмалых доз аффинно очищенных антител к рецептору ангиотензина II, характеризующееся тем, что выполнено в виде фармацевтической композиции и дополнительно содержит в качестве усиливающего компонента активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.
7. Лекарственное средство по п.6, характеризующееся тем, что активированную-потенцированную форму антител к рецептору ангиотензина II и к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора, полученного в процессе последовательного многократного разведения матричного раствора соответствующих антител в водном или водно-спиртовом растворителе и промежуточного внешнего механического воздействия - вертикального встряхивания.
8. Лекарственное средство по п.6 или п.7, характеризующееся тем, что фармацевтическая композиция выполнена в твердой лекарственной форме и содержит эффективное количество нейтрального носителя, насыщенного смесью активированной-потенцированной формы антител к рецептору ангиотензина II и активированной-потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки.
9. Лекарственное средство по п.6 или п.7, характеризующееся тем, что водные или водно-спиртовые растворы активированных-потенцированных форм антител к рецептору ангиотензина II и к эндотелиальной NO-синтазе получены путем многократного последовательного разведения и промежуточного внешнего воздействия из матричных растворов аффинно очищенных антител к рецептору ангиотензина Пик эндотелиальной NO-синтазе с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл.
10. Лекарственное средство по п.6 или п.7, характеризующееся тем, что каждый из компонентов сверхмалых доз аффинно очищенных антител используют в виде смеси различных, преимущественно сотенных, гомеопатических разведении.
11. Лекарственное средство по п.8, характеризующееся тем, что фармацевтически приемлемые добавки включают лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.
Priority Applications (55)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011110106/15A RU2523451C2 (ru) | 2011-03-17 | 2011-03-17 | Способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности |
| PH1/2013/500111A PH12013500111A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with the cardiovascular system |
| NZ606767A NZ606767A (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| AU2011278038A AU2011278038B2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| PCT/IB2011/002391 WO2012007846A2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with the cardiovascular system |
| BR112013000840A BR112013000840A2 (pt) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | método para aumentar o efeito de forma ativada potencializada de anticorpo para molécula endógena biológica, composição farmacêutica e uso de combinação de molécula biológica endógena com forma ativada potencializada de anticorpo para a sintase no endotelial. |
| PH1/2013/500107A PH12013500107A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| IT000640A ITTO20110640A1 (it) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Composizione farmaceutica di combinazione e metodi per trattare patologie o stati patologici associati al sistema cardiovascolare |
| CZ20130105A CZ2013105A3 (cs) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Zpusob zvýsení úcinku aktivované potencované formy protilátky |
| PCT/IB2011/002350 WO2012007845A2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| JP2013519177A JP2013532183A (ja) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 組み合わせ医薬組成物及び心臓血管系に関連する疾患又は状態を治療する方法 |
| FR1156474A FR2962654A1 (fr) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Composition pharmaceutique d'association et ses utilisations pour traiter les maladies ou affections associees au systeme cardiovasculaire |
| EA201300128A EA201300128A1 (ru) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Комбинированная фармацевтическая композиция и способы лечения заболеваний или состояний, связанных с нарушением функции сердечно-сосудистой системы |
| UAA201300107A UA114699C2 (uk) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Комбінована фармацевтична композиція та методи лікування захворювань або станів, пов'язаних з серцево-судинною системою |
| PE2013000076A PE20130398A1 (es) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo |
| DE112011102358T DE112011102358T5 (de) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Verfahren zur Erhöhung der Wirkung einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers |
| KR1020137003861A KR20140014059A (ko) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 활성화되고 강화된 형태의 항체의 효과를 증가시키는 방법 |
| DE112011102356T DE112011102356T5 (de) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die mit dem Herz-Kreislauf-System in Verbindung stehen |
| IT000639A ITTO20110639A1 (it) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Metodo per aumentare l'effetto di una forma attivata-potenziata di un anticorpo |
| GB1302649.7A GB2495884B (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| SG2013002324A SG187038A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| GB1302656.2A GB2496795A (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with the cardiovascular system |
| SG10201505561TA SG10201505561TA (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A Method Of Increasing The Effect Of An Activated-Potentiated Form Of An Antibody |
| JP2013519175A JP2013538186A (ja) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 活性化増強型抗体の効果を増大させる方法 |
| FI20135143A FI20135143L (fi) | 2010-05-20 | 2011-07-15 | Menetelmä vasta-aineen aktivoidun potensoidun muodon tehon lisäämiseksi |
| BR112013000779A BR112013000779A2 (pt) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | composições farmacêuticas de combinação, métodos de tratamento de paciente e uso de forma potencializada ativada de anticorpo para receptor at1 de angiotensina ii e forma potencializada ativada de anticorpo para sintase no endotelial |
| ES201390006A ES2440393R1 (es) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Un método para aumentar el efecto de una forma activada potenciada de un anticuerpo |
| MX2013000544A MX2013000544A (es) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Una composicion de combinacion farmaceutica y metodos de tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con el sistema cardiovascular. |
| SG2013002282A SG187034A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with the cardiovascular system |
| EP11775838.3A EP2593140A2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| SE1350177A SE1350177A1 (sv) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Farmaceutisk kombinationskomposition och metoder för behandling av sjukdomar eller tillstånd förknippade med det kardiovaskulära systemet. |
| US13/135,882 US8703124B2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with the cardiovascular system |
| EP11779851.2A EP2593482A2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with the cardiovascular system |
| EEP201300004A EE201300004A (et) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Kombineeritud ravimkoostis sdame-veresoonkonnaga seotud haiguste v?i seisundite raviks |
| US13/135,901 US9308275B2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| FI20135145A FI20135145L (fi) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Farmaseuttinen yhdistelmäkoostumus ja menetelmiä kardiovaskulaariseen systeemiin liittyvien tautien tai tilojen hoitamiseksi |
| EA201300126A EA030566B1 (ru) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Способ повышения терапевтической эффективности активированной-потенцированной формы антитела к эндогенной биомолекуле и фармацевтическая композиция |
| KR1020137003520A KR20140009110A (ko) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 심혈관계와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 복합 제약학적 조성물과 방법 |
| MX2013000543A MX2013000543A (es) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo. |
| CA2804966A CA2804966A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| AU2011278039A AU2011278039B2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with the cardiovascular system |
| CA2804969A CA2804969A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with the cardiovascular system |
| EEP201300006A EE201300006A (et) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Ravimkoostis antikeha aktiveeritud ja potentseeritud vormi m?ju suurendamiseks |
| FR1156482A FR2962656A1 (fr) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Procede pour augmenter l'effet d'une forme activee-potentialisee d'un anticorps |
| ARP110102577A AR084707A1 (es) | 2010-07-15 | 2011-07-18 | Una composicion farmaceutica de combinacion para tratar enfermedades o condiciones asociados al sistema cardiovascular |
| ARP110102578A AR082247A1 (es) | 2010-07-15 | 2011-07-18 | Un metodo para incrementar los efectos de una forma activada potenciada de un anticuerpo |
| CL2013000099A CL2013000099A1 (es) | 2010-07-15 | 2013-01-10 | Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo a una molecula biologica endogena, que comprende la combinacion de la molecula biologica endogena con una forma activa potenciada de un anticuerpo de no sintasa endoltelial; composicion que la comprende. |
| NO20130222A NO20130222A1 (no) | 2010-07-15 | 2013-02-08 | Fremgangsmate for a oke effekten av en aktivert-potensiert form av et antistoff |
| NO20130217A NO20130217A1 (no) | 2010-07-15 | 2013-02-08 | En farmasoytisk kombinasjonssammensetning og fremgangsmater for behandling av sykdommer eller tilstander forbundet med det kardiovaskulaere systemet |
| DKPA201370079A DK201370079A (en) | 2010-07-15 | 2013-02-14 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| LT2013016A LT5988B (lt) | 2010-07-15 | 2013-02-14 | Aktyvuotos-potencijuotos formos antikūno poveikio padidinimo būdas |
| DKPA201370080A DK201370080A (en) | 2010-07-15 | 2013-02-14 | A combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with the cardiovascular system |
| US15/060,202 US20160251448A1 (en) | 2010-07-15 | 2016-03-03 | Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| US15/060,157 US20160244531A1 (en) | 2010-07-15 | 2016-03-03 | Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| JP2016135750A JP2016216483A (ja) | 2010-07-15 | 2016-07-08 | 活性化増強型抗体の効果を増大させる方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011110106/15A RU2523451C2 (ru) | 2011-03-17 | 2011-03-17 | Способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011110106A RU2011110106A (ru) | 2012-09-27 |
| RU2523451C2 true RU2523451C2 (ru) | 2014-07-20 |
Family
ID=47077958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011110106/15A RU2523451C2 (ru) | 2010-05-20 | 2011-03-17 | Способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2523451C2 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2195317C1 (ru) * | 2001-04-18 | 2002-12-27 | Эпштейн Олег Ильич | Способ коррекции патологических иммунных реакций и лекарственное средство |
| US20090088435A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Sirion Therapeutics, Inc. | Methods and compounds for treating retinol-related diseases |
| RU2405552C2 (ru) * | 2008-03-24 | 2010-12-10 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Фармацевтическая комбинация этилметилгидроксипиридина сукцината и пиридоксина, способ ее получения и способ лечения |
-
2011
- 2011-03-17 RU RU2011110106/15A patent/RU2523451C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2195317C1 (ru) * | 2001-04-18 | 2002-12-27 | Эпштейн Олег Ильич | Способ коррекции патологических иммунных реакций и лекарственное средство |
| US20090088435A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Sirion Therapeutics, Inc. | Methods and compounds for treating retinol-related diseases |
| RU2405552C2 (ru) * | 2008-03-24 | 2010-12-10 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Фармацевтическая комбинация этилметилгидроксипиридина сукцината и пиридоксина, способ ее получения и способ лечения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| АГЕЕВ Ф.Т. и др. "Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента". Consilium Medicum 2001, т.3,N2,[ найдено 22.05.2012] найдено из Интернет: old.consilium-medicum.com›media/consilium/01_02/". АРТЮШКОВА Е.Б. "Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции препаратами с различными механизмами действия (экспериментальное исследование). Дисс. К.м.н., 2008, [ найдено 22.05.2012] найдено из Интернет: evelor.com.ua›content"endotelialnoi-disfunktsii. ПЕТРОВ В.И. и др. "Лечение артериальной гипертензии с использованием сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ1 рецептора ангиотензина II". Артериальная гипертензия, 2008, Том 14, N 3. ,[ найдено 22.05.2012] найдено из Интернет: medic.ossn.ru›publications/magazine/380/ * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011110106A (ru) | 2012-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2011287292B2 (en) | Combination pharmaceutical composition and methods of treating and preventing the infectious diseases | |
| RU2535034C2 (ru) | Лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида | |
| US8987206B2 (en) | Method of treating attention deficit hyperactivity disorder | |
| US20130058982A1 (en) | Method of treating Alzheimer's disease | |
| RU2535033C2 (ru) | Лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида | |
| US8703124B2 (en) | Combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with the cardiovascular system | |
| RU2517084C2 (ru) | Способ и средство для ингибирования продукции или усиления элиминации белка р24 | |
| RU2523451C2 (ru) | Способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности | |
| RU2525155C2 (ru) | Способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для комплексной терапии хронической сердечной недостаточности | |
| RU2523557C2 (ru) | Способ лечения вегетососудистой дистонии и фармацевтическая композиция для лечения вегетососудистой дистонии | |
| RU2509572C2 (ru) | Лекарственное средство для уменьшения резистентности к инсулину и для лечения сахарного диабета, способ уменьшения резистентности к инсулину, способ лечения сахарного диабета и способ лечения сахарного диабета инсулином и/или гипогликемическими препаратами | |
| RU2502521C2 (ru) | Комплексное лекарственное средство для лечения бактериальных инфекций и способ лечения бактериальных инфекций | |
| RU2543331C2 (ru) | Лекарственное средство для коррекции эндотелиальной дисфункции | |
| RU2542414C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения эректильных дисфункций и способ лечения эректильных дисфункций | |
| RU2525156C2 (ru) | Способ лечения и профилактики артериальной гипертензии и фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии | |
| RU2517085C2 (ru) | Комплексное лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида | |
| RU2543332C2 (ru) | Лекарственное средство для коррекции эндотелиальной дисфункции | |
| RU2531049C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения заболеваний предстательной железы и способ лечения заболеваний предстательной железы | |
| RU2565401C2 (ru) | Способ лечения сахарного диабета и комбинированное лекарственное средство | |
| RU2536228C2 (ru) | Лекарственное средство для коррекции эндотелиальной дисфункции | |
| RU2500424C2 (ru) | Лекарственное средство для коррекции эндотелиальной дисфункции | |
| RU2526153C2 (ru) | Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция | |
| RU2505312C2 (ru) | Комплексное лекарственное средство для лечения гриппа различных типов | |
| RU2441023C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения рассеянного склероза и способ лечения рассеянного склероза | |
| RU2528093C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20130117 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20140116 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160318 |