RU2536230C2 - Лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих рассторойств развития и способ лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития - Google Patents
Лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих рассторойств развития и способ лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития Download PDFInfo
- Publication number
- RU2536230C2 RU2536230C2 RU2011127055/15A RU2011127055A RU2536230C2 RU 2536230 C2 RU2536230 C2 RU 2536230C2 RU 2011127055/15 A RU2011127055/15 A RU 2011127055/15A RU 2011127055 A RU2011127055 A RU 2011127055A RU 2536230 C2 RU2536230 C2 RU 2536230C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibodies
- activated
- brain
- synthase
- endothelial
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title abstract 3
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 title 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 57
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims abstract description 49
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 26
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 63
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 56
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 56
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 56
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 52
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 51
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 20
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 18
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 7
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 claims description 2
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 claims 1
- 102000013674 S-100 Human genes 0.000 abstract description 7
- 108700021018 S100 Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 8
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 8
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 7
- VOKSWYLNZZRQPF-BXKNQVALSA-N [3h]pentazocine Chemical compound C[C@H]1[C@]2(C)CCN(CC=C(C)C)[C@H]1CC1=C2C([3H])=C(O)C([3H])=C1 VOKSWYLNZZRQPF-BXKNQVALSA-N 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 101000836994 Homo sapiens Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000011037 discontinuous sequential dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000021657 Birth injury Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010021567 Impulsive behaviour Diseases 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010024796 Logorrhoea Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010036872 Prolonged labour Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000022119 inability to concentrate Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012500 ion exchange media Substances 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000008127 lead poisoning Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 108010077055 methylated bovine serum albumin Proteins 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития, в том числе синдрома дефицита внимания (СДВ), синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Для этого вводят лекарственное средство, выполненное в виде фармацевтической композиции, содержащее активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и в качестве дополнительного - усиливающего компонента активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе. Это обеспечивает эффективное лечение указанной патологии за счет синергетического нейротропного действия компонентов лекарственного средства. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 пр., 4 табл., 1 ил.
Description
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития, в том числе синдрома дефицита внимания (СДВ), синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Неврологическо-поведенческие расстройства развития проявляются такими симптомами, как трудности концентрации внимания, гиперактивность и плохо управляемая импульсивность, которые могут проявляться как по отдельности (синдром дефицита внимания без гиперактивности (СДВ), гиперактивность без синдрома дефицита внимания), так и в комплексе (синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)). Синдром дефицита внимания (СДВ) - это распространенное заболевание детского возраста, которое обычно характеризуется такими серьезными и длительно сохраняющимися симптомами, как сниженная способность к длительной концентрации внимания. Основными причинами возникновения СДВ являются: наличие генетической предрасположенности; повреждение головного мозга вследствие травмы, например при затяжных родах; токсическое повреждение центральной нервной системы, например бактериальными или вирусными токсинами, алкоголем (если мать его употребляла во время беременности). Гиперактивность без синдрома дефицита внимания характеризуется состоянием, при котором активность и возбудимость человека превышает норму. Причинами гиперактивности могут быть инфекции, родовые травмы, преждевременные или трудные роды, свинцовое отравление, плохое или неправильное питание. Гиперактивность часто сочетается с дефицитом внимания и называется синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ, синоним синдром гиперактивности и дефицита внимания (СГДВ)) - одно из самых частых неврологическо-поведенческих расстройств детского возраста, которое встречается у 4-10% детей. Примерно у 50% пациентов с диагнозом СДВГ симптомы этого заболевания сохраняются во взрослом возрасте. К числу клинических проявлений СДВГ относятся: двигательное беспокойство, импульсивность поведения и мысли, недостаток внимания, невозможность сконцентрироваться, болтливость, рассеянность и т.п.
Из уровня техники известно нейротропное лекарственное средство на основе антисыворотки к мозгоспецифическому белку S-100 (RU 2156621 C1, A61K 39/395, 27.09.2000). Однако данное лекарственное средство не во всех случаях лечения неврологическо-поведенческих расстройств, в том числе синдрома дефицита внимания и гиперактивности, обеспечивает достаточную терапевтическую эффективность.
Изобретение направлено на повышение эффективности лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития, в том числе синдрома дефицита внимания (СДВ) и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития, содержащее активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100, согласно изобретению, выполнено в виде фармацевтической композиции и содержит в качестве дополнительного - усиливающего компонента активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.
При этом фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе, используют для лечения синдрома дефицита внимания.
Кроме того, фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе, используют для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
Кроме того, фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе, используют для лечения гиперактивности (без синдрома дефицита внимания).
Причем активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора, активность которого обусловлена процессом последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения.
Фармацевтическая композиция может быть выполнена в твердой лекарственной форме и содержать эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированной-потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.
Причем водные или водно-спиртовые растворы активированных-потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе получены путем многократного последовательного разведения в сочетании с внешним воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения из матричных растворов аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе с концентрацией 0,5-5,0 мг/мл.
Кроме того, каждый из компонентов на основе активированной-потенцированной формы антител используют в виде смеси различных, преимущественно сотенных, разведений, полученных по гомеопатической технологии.
Решение поставленной задачи обеспечивается также тем, что в способе лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития путем введения в организм активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100, согласно изобретению, дополнительно одновременно и сочетанно вводят активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.
При этом активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения синдрома дефицита внимания.
Кроме того, активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
Кроме того, активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения гиперактивности (без синдрома дефицита внимания).
Предпочтительно активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора каждого компонента, активность которого обусловлена процессом многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения.
При этом используют приготовленные в виде единого лекарственного препарата - одной лекарственной формы - смесь различных разведений антител к мозгоспецифическому белку S-100 в сочетании со смесью различных разведений антител к эндотелиальной NO-синтазе, приготовленных по гомеопатической технологии.
Кроме того, лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития содержит действующие компоненты в объемном соотношении 1:1, при этом каждый компонент используют в виде смеси трех соответствующих матричных растворов, разведенных соответственно в 10012, 10030 и 100200 раз, что эквивалентно сотенным разведениям С12, С30, С200, приготовленных по гомеопатической технологии.
Заявленную фармацевтическую композицию рекомендуется принимать предпочтительно по 1-2 таблетке 2-4 раза в день.
При лечении неврологическо-поведенческих расстройств развития возможно раздельное, но сочетанное и одновременное применение (введение в организм) заявленной фармацевтической композиции в виде двух отдельно приготовленных препаратов как в виде растворов, так и в твердых лекарственных формах (таблеток), каждый из которых содержит активированную-потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и соответственно активированную-потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к эндотелиальной NO-синтазе.
Предложенное сочетание активированных-потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе в фармацевтической композиции (т.е. форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе, приготовленных по гомеопатической технологии потенцирования путем многократного последовательного разведения в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения (см., например, В.Швабе "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967 г., с.14-29), которые обладают активностью, обусловленной технологией потенцирования, в фармакологических моделях и/или клинических методах лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности) обеспечивает получение неожиданного синергетического терапевтического эффекта, подтвержденного на адекватных (валидных) экспериментальных моделях и клинических исследованиях, который заключается в повышении эффективности лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Указанный технический результат обеспечивается усилением нейропротекторной активности антител к белку S-100, обусловленным влиянием на эффективность взаимодействия лигандов с сигма-1 рецептором, усилением вегето-стабилизирующего эффекта, нормализацией вегетативного статуса, синергетическим влиянием обоих компонентов на нейрональную пластичность и, вследствие этого, повышением устойчивости мозга к токсическим воздействиям, что улучшает интегративную деятельность и восстанавливает межполушарные связи головного мозга, способствует устранению когнитивных нарушений, стимулирует репаративные процессы и ускоряет восстановление функций ЦНС, повышает умственную работоспособность, восстанавливает процессы обучения и памяти, нормализует соматовегетативные проявления, увеличивает мозговой кровоток и, соответственно обеспечивает повышение эффективности лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
При этом заявленное лекарственное средство, как и составляющие его компоненты, не обладает седативным и миорелаксантным действием, не вызывает пристрастия и привыкания.
Кроме того, заявленное лекарственное средство расширяет арсенал препаратов, предназначенных для лечения и профилактики синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
На графике показано уменьшение выраженности симптомов СДВГ (суммарный балл по шкале ADHDRS-IV-Home Version) через 2, 4, 6, 8, 12 недели терапии по сравнению с исходным значением.
Лекарственное средство приготовляют преимущественно следующим образом.
Для приготовления активированной-потенцированной формы действующих компонентов используют моноклональные или преимущественно поликлональные антитела, которые могут быть получены по известным технологиям - методикам, описанным, например, в книге: Иммунологические методы, под ред. Г.Фримеля, М., Медицина, 1987, с.9-33; или, например, в статье Laffly E., Sodoyer R. Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after. - 2005 - Vol.14. - N 1-2. P.33-55.
Моноклональные антитела получают, например, с помощью гибридомной технологии. Причем начальная стадия процесса включает иммунизацию, основанную на принципах, уже разработанных при приготовлении поликлональных антисывороток. Дальнейшие этапы работы предусматривают получение гибридных клеток, продуцирующих клоны одинаковых по специфичности антител. Их выделение в индивидуальном виде проводится теми же методами, что и в случае поликлональных антисывороток.
Поликлональные антитела могут быть получены активной иммунизацией животных. Для этого по специально разработанной схеме животным делают серию инъекций требуемыми в соответствии с изобретением веществами-антигенами: мозгоспецифическим белком S-100 и эндотелиальной NO-синтазой. В результате проведения такой процедуры получают моноспецифические антисыворотки с высоким содержанием антител, которые используют для получения активированных-потенцированных форм компонентов. При необходимости проводят очистку антител, присутствующих в антисыворотке, например, методом аффинной хроматографии, путем применения фракционирования солевым осаждением или ионообменной хроматографии.
Предпочтительным для приготовления заявленной фармацевтической композиции является использование поликлональных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе, которые в качестве матричного (первичного) раствора с концентрацией 0,5-5,0 мг/мл используют для последующего приготовления активированной-потенцированной формы.
Предпочтительным для приготовления каждого компонента является использование смеси трех водно-спиртовых разведений первичного матричного раствора антител, разведенных соответственно в 10012, 10030 и 100200 раз, что соответствует сотенным разведениям С12, С30 и С200, приготовленной по гомеопатической технологии. При выполнении заявленного лекарственного средства в твердой лекарственной форме на лактозу наносится смесь указанных компонентов.
Предпочтительным для приготовления заявленного лекарственного препарата является использование поликлональных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и эндотелиальной NO-синтазе, которые могут быть получены иммунизацией кроликов следующим образом.
Для проведения экспериментальных исследований были использованы антитела, приготовленные по заказу специализированной биотехнологической фирмой.
Для получения поликлональных антител к мозгоспецифическому белку S-100 используют мозгоспецифический белок S-100, физико-химические свойства которого описаны в статье М.В.Старостина, С.М.Свиридов "Нейроспецифический белок S-100. Успехи современной биологии", 1977 г., т.5, с.170-178; книге М.Б.Штарк "Мозгоспецифические белки /антигены/ и функции нейрона", М., Медицина, 1985 г.; с.12-14, выделенный из ткани головного мозга быка по следующей методике:
- замороженную в жидком азоте ткань растирают в порошок на специальной мельнице;
- экстракцию белков проводят в соотношении 1:3 (вес/объем) в экстрагирующем буфере при гомогенизации;
- гомогенат прогревают в течение 10 мин при 60°С и охлаждают до 4°С на ледяной бане;
- термолабильные белки удаляют центрифугированием;
- проводят ступенчатое фракционирование сульфатом аммония с последующим удалением выпадающих в осадок примесных белков;
- содержащую белок S-100 фракцию осаждают 100% насыщенным сульфатом аммония при снижении рН до 4,0 и собирают центрифугированием;
- осадок растворяют в минимальном объеме буфера, содержащего ЭДТА и меркаптоэтанол, диализируют против деионизованной воды и лиофильно высушивают;
- фракционирование кислых белков продолжают хроматографией на ионообменных носителях - ДЭАЭ целлюлозе ДЕ-52 и затем ДЭАЭ-сефадексе А-50;
- собранные и отдиализованные фракции, содержащие белок S-100, разделяют по молекулярному весу гель-фильтрацией на сефадексе G-100;
- очищенный белок S-100 диализируют и лиофильно высушивают.
Молекулярный вес очищенного мозгоспецифического белка S-100 составляет - 21000 д.
Благодаря высокому содержанию аспарагиновой и глутаминовой кислот мозгоспецифический белок S-100 является сильнокислым и занимает крайнее анодное положение при электрофорезе в прерывистой буферной системе в полиакриламидном геле, что облегчает его идентификацию.
Для получения мозгоспецифической антисыворотки к выделенному мозгоспецифическому белку S-100 готовят смесь очищенного белка S-100 (антигена) в комплексе с метилированным бычьим сывороточным альбумином в качестве носителя с полным адъювантом Фрейнда, которую вводят подкожно лабораторному животному - кролику - в область спины в количестве 1-2 мл. На 8-й, 15-й день проводят повторную иммунизацию. Забор крови производят (например, из вены уха) на 26-й и 28-й день.
Полученная антисыворотка имеет титр 1:500-1:1000, образует единственную полосу преципитации с экстрактом из нервной ткани, но не реагирует с экстрактами гетерологичных органов и формирует единственный пик преципитации как с чистым белком S-100, так и с экстрактом нервной ткани, что свидетельствует о моноспецифичности полученной антисыворотки.
Поликлональные антитела к эндотелиальной NO-синтазе получают, используя в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов адъювант и цельную молекулу эндотелиальной NO-синтазы следующей последовательности:
Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO-синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) цельной молекулы эндотелиальной NO-синтазы следующей последовательности:
Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO-синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) синтетического пептида эндотелиальной NO-синтазы, выбранного, например, из следующих аминокислотных последовательностей:
Перед отбором крови за 7-9 дней проводят 1-3 внутривенных инъекций для повышения уровня антител. В процессе иммунизации у кроликов отбирают небольшие пробы крови для оценки количества антител. Максимальный уровень иммунного ответа на введение большинства растворимых антигенов достигается через 40-60 дней после первой инъекции. После окончания первого цикла иммунизации кроликов в течение 30 дней дают восстановить здоровье и проводят реиммунизацию, включающую 1-3 внутривенные инъекции. Для получения антисыворотки из иммунизированных кроликов собирают кровь в центрифужную пробирку объемом 50 мл. С помощью деревянного шпателя удаляют со стенок пробирки образовавшиеся сгустки и помещают палочку в сгусток, образовавшийся в центре пробирки. Кровь помещают в холодильник (температура 4°С) на ночь. На следующий день удаляют сгусток, прикрепившийся к шпателю, и центрифугируют оставшуюся жидкость при 13000g в течение 10 мин. Супернатант (надосадочная жидкость) является антисывороткой. Полученная антисыворотка должна быть желтого цвета. Добавляют к антисыворотке 20% (весовая концентрация) NaN3 до конечной концентрации 0,02% и хранят до использования в замороженном состоянии при температуре -20°С (или без добавления NaN3 - при температуре -70°С). Для выделения из антисыворотки антител к эндотелиальной NO-синтазе производят абсорбцию на твердой фазе в следующей последовательности:
1. 10 мл антисыворотки кролика разбавляют в 2 раза 0,15 М NaCl, добавляют 6,26 г Na2SO4, перемешивают и инкубируют 12-16 ч при 4°С;
2. выпавший осадок удаляют центрифугированием, растворяют в 10 мл фосфатного буфера и затем диализуют против того же буфера в течение ночи при комнатной температуре;
3. после удаления осадка центрифугированием раствор наносят на колонку с ДЭАЭ-целлюлозой, уравновешенную фосфатным буфером;
4. фракцию антител определяют, измеряя оптическую плотность элюата при 280 нм.
Затем производят очистку антител методом аффинной хроматографии путем прикрепления полученных антител к эндотелиальной NO-синтазе, которая находится на нерастворимом матриксе, с последующим элюированием концентрированными растворами соли.
Полученный, таким образом, буферный раствор поликлональных кроличьих антител к эндотелиальной NO-синтазе, очищенных на антигене, с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл, предпочтительно 2,0÷3,0 мг/мл, используют в качестве матричного (первичного) раствора для последующего приготовления активированной-потенцированной формы.
Активированную-потенцированную форму каждого компонента готовят путем равномерного уменьшения концентрации в результате последовательного разведения 1 части упомянутого матричного раствора в 9 частях (для десятичного разведения D), или в 99 частях (для сотенного разведения С), или в 999 частях (для тысячного разведения М) нейтрального растворителя в сочетании с многократным (не менее 10 раз) вертикальным встряхиванием ("динамизацией") каждого полученного разведения и использованием отдельных емкостей для каждого последующего разведения до получения требуемой потенции - кратности разведения по гомеопатическому методу (см., например, В.Швабе, Гомеопатические лекарственные средства, М., 1967 г., с.14-29).
Внешнюю обработку в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.
Например, для приготовления 12-го сотенного разведения С12 одну часть упомянутого матричного раствора антител к мозгоспецифическому белку S-100 (или к NO-синтазе) с концентрацией 2,5 мг/мл разводят в 99 частях нейтрального водного или водно-спиртового растворителя (преимущественно 15% этилового спирта) и многократно (10 и более раз) вертикально встряхивают - потенцируют полученное 1-е сотенное С1 разведение. Из 1-го сотенного С1 разведения приготовляют 2-е сотенное разведение С2. Данную операцию повторяют 11 раз, получая 12-е сотенное разведение С12. Таким образом, 12-е сотенное разведение С12 представляет собой раствор, полученный разбавлением последовательно в разных емкостях 12 раз 1-й части исходного матричного раствора антител к мозгоспецифическому белку S-100 с концентрацией 2,5 мг/мл в 99 частях нейтрального растворителя, т.е. раствор, приготовленный разведением матричного раствора в 10012 раз. Аналогичные операции с соответствующей кратностью разведения проводят для получения разведений С30 и С200.
При использовании в качестве компонента (например, активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100) смеси различных, преимущественно сотенных, разведений каждое разведение компонента (например, С12, С30, С200) приготовляют раздельно по описанной выше технологии до их предпоследнего разведения (соответственно, до получения С11, С29, С199) и затем вносят в одну емкость по одной части каждого полученного предпоследнего разведения и смешивают с требуемым количеством растворителя (соответственно, с 97 частями для сотенного разведения). При этом получают активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалой дозе, полученной сверхразведением матричного раствора соответственно в 10012, 10030 и 100200 раз, эквивалентной смеси сотенных разведений С 12, С30 и С200, приготовленных по гомеопатической технологии.
Возможно использование действующего вещества в виде смеси других различных разведений по гомеопатической технологии, например десятичных и или сотенных (С12, С30, С100; D20, С30, С100 или D10, С30, M100 и т.д.), эффективность которых определяют экспериментально.
При потенцировании вместо встряхивания в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять внешнее воздействие ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.
Для получения заявленной фармацевтической композиции водные или водно-спиртовые растворы действующих компонентов смешивают преимущественно в объемном соотношении 1:1 и используют в жидкой лекарственной форме.
Заявленная фармацевтическая композиция может быть использована и в твердой лекарственной форме, которая содержит эффективное количество частиц нейтрального носителя - лактозы, насыщенного путем пропитывания до насыщения смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной-потенцированной формой антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированной-потенцированной формой антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие преимущественно лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.
Для получения твердой оральной формы заявленного лекарственного средства производят в установке кипящего слоя (например, типа «Huttlin Pilotlab» производства компании Hüttlin GmbH) орошение до насыщения вводимых в псевдоожиженный - кипящий слой частиц нейтрального вещества - лактозы (молочного сахара) - с размером частиц 100÷300 мкм, предварительно полученным водным или водно-спиртовым раствором активированных-потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной синтазе оксида азота (NO-синтазе) преимущественно в соотношении 1 кг раствора антител на 5 или 10 кг лактозы (1:5-1:10) с одновременной сушкой в потоке подаваемого под решетку нагретого воздуха при температуре не выше 40°С. Расчетное количество 10÷34 масс. частей высушенных гранул, насыщенных активированной-потенцированной формой антител, загружают в смеситель и смешивают с 25÷85 масс. частей от общей массы загрузки «ненасыщенной» чистой лактозы (для снижения стоимости и некоторого упрощения и ускорения технологического процесса без снижения эффективности лечебного воздействия). Затем в эту смесь добавляют стеарат магния в количестве 0,1÷1 масс. частей от общей массы загрузки и микрокристаллическую целлюлозу в количестве 3÷10 масс. частей от общей массы загрузки. Полученную таблеточную массу равномерно перемешивают и таблетируют прямым сухим прессованием (например, в таблет-прессе Korsch - XL 400) с формированием круглых таблеток массой 150÷500 мг, преимущественно массой 300 мг, пропитанных водно-спиртовым раствором (3,0-6,0 мг/табл.) активированной-потенцированной формой антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к NO-синтазе в сверхмалой дозе, каждого компонента, приготовленной из матричного раствора, разведенного соответственно в 10012, в 10030, в 100200, что эквивалентно смеси сотенных разведений С 12, С30 и С200, приготовленных по гомеопатической технологии.
В качестве нейтрального носителя возможно также использование глюкозы, сахарозы, мальтозы, крахмала, изомальтозы, изомальта и других моносахаридов, олигосахаридов и полисахаридов, использующихся в производстве фармацевтических препаратов, а также технологических смесей на основе последних с добавлением фармацевтически приемлемых добавок (например, изомальт, кросповидон, цикламат натрия, сахарин натрия, лимонная кислота безводная и т.д.), в том числе лубрикантов, дезинтегрантов, связующих и красителей.
Предпочтительно заявленную фармацевтическую композицию рекомендуется принимать по 1-2 таблетке 2-4 раза в день.
Для проведения экспериментальных исследований были использованы антитела, приготовленные по заказу специализированной биотехнологической фирмой.
Пример 1
Исследование влияния комплексного препарата, в состав которого входят активированные-потенцированные формы поликлональных аффинно очищенных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку S-100 (анти-S100) и к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS) в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора (концентрацией 2,5 мг/мл) в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200, в соотношении 1:1 (СМД анти-S100+анти-eNOS), а также компонентов, входящих в его состав - активированной-потенцированной формы поликлональных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку S-100, очищенных на антигене, в сверхмалой дозе (СМД анти-S100), полученной сверхразведением исходного матричного раствора в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентной смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200 и активированной-потенцированной формы поликлональных кроличьих антител к эндотелиальной NO-синтазе, очищенных на антигене, в сверхмалой дозе (СМД анти-eNOS), полученной сверхразведением исходного матричного раствора в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентной смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200, проводили in vitro на связывание стандартного лиганда [3H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека оценивали радиолигандным методом.
Сигма-1 рецептор - внутриклеточный рецептор, локализованный в клетках центральной нервной системы, клетках большинства периферических тканей и иммунокомпетентных клетках. Рецепторы демонстрируют уникальную способность транслоцироваться, которая вызывается множеством психотропных препаратов. Динамика сигма-1 рецепторов непосредственно связана с различными влияниями, осуществляемыми препаратами при действии на сигма-1 рецепторы. Эти влияния включают регуляцию каналов активности, экоцитоз, передачу сигналов, ремоделирование плазменной мембраны (формирование рафтов) и транспортировку липидов/метаболизм. Все это может способствовать развитию пластичности нейронов в мозге. Имеются доказательные данные, что сигма-1 рецепторы оказывают модулирующее влияние на все основные нейромедиаторные системы: норадренергическую, серотонинергическую, дофаминергическую, холинергическую системы и NMDA-регулируемые глутаматные эффекты. Сигма-1 рецептор играет важную роль в патофизиологии нейродегенеративных заболеваний, психических и аффективных расстройств, инсульта, участвует в процессах обучения и памяти. В связи с этим способность лекарственных средств оказывать влияние на эффективность взаимодействия лигандов с сигма-1 рецептором указывает на наличие нейропротекторного, противоишемического, анксиолитического, антидепрессивного, антиастенического компонентов в спектре их фармакологической активности, что позволяет рассматривать данные препараты в качестве эффективных лекарственных средств, в том числе для лечения цереброваскулярных заболеваний.
В качестве контроля была использована потенцированная дистиллированная вода (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С200).
В опыте (для измерения общего связывания) в инкубационную среду вносили 20 мкл комплексного препарата СМД анти-S100+анти-eNOS или по 10 мкл СМД AT к S100 или 10 мкл СМД AT к NOS. Таким образом, количество СМД анти-S100+анти-eNOS, вносимых в экспериментальную лунку при тестировании комплексного препарата, было идентично количеству СМД AT к S100 и СМД AT к NOS, тестируемых в качестве монопрепаратов, что позволяет провести сравнение эффективности комплексного препарата с его отдельными компонентами, входящими в его состав. Потенцированную дистиллированную воду вносили в инкубационную среду в объеме 20 мкл и 10 мкл.
Затем вносили 160 мкл (~200µg белка) гомогената мембран клеток линии Jurkat (линия лейкемических Т-лимфоцитов человека), и в последнюю очередь 20 мкл радиолиганда, меченного тритием [3H]пентазоцин (15 нМ).
Для измерения неспецифического связывания вместо препаратов или потенцированной воды в инкубационную среду вносили 20 мкл немеченого лиганда - галоперидол (10 мкМ).
Радиоактивность измеряли на сцинтилляционном счетчике (Topcount, Packard) с использованием сцинтилляционной смеси (Microscint 0, Packard) после инкубации в течение 120 минут при температуре 22°С в 50 мМ Tris-HCl буфере (рН 7,4) и фильтрации на стекловолоконных фильтрах (GF/B, Packard). Специфическое связывание (в опыте или контроле) рассчитывали как разницу между общим (в опыте или контроле) и неспецифическим связыванием.
Результаты представлены в виде процента ингибирования специфического связывания в контроле (в качестве контроля использовали дистиллированную воду) (Таблица 1).
| Таблица 1 | |||||
| Влияние препаратов и потенцированной воды на связывание стандартного радиолиганда [3H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека | |||||
| Экспериментальная группа | Количество, вносимое в экспериментальную лунку | % от специфического связывания радиолиганда в контроле | % ингибирования связывания радиолиганда в контроле | ||
| 1-е измерение | 2-е измерение | Среднее значение | |||
| СМД анти-S100 + анти-eNOS | 20 мкл | 48,4 | 35,5 | 42,0 | 58,0 |
| СМД анти-S100 | 10 мкл | 67,3 | 63.1 | 65,2 | 34,8 |
| СМД анти-eNOS | 10 мкл | 147,5 | 161,1 | 154,3 | -54,3 |
| Потенцированная вода | 20 мкл | 98,1 | 75,8 | 86,9 | 13,1 |
| Потенцированная вода | 10 мкл | 140,1 | 106,2 | 123,2 | -23,2 |
| Примечание: % специфического связывания в контроле = (специфическое связывание в опыте/специфическое связывание в контроле) * 100%; % ингибирования специфического связывания в контроле = 100% - (специфическое связывание в опыте/специфическое связывание в контроле) * 100%). |
|||||
Результаты, отражающие ингибирование выше 50%, представляют собой значительные эффекты исследуемых соединений; ингибирование от 25% до 50% свидетельствует об эффектах от слабого до умеренного; ингибирование менее 25% считается незначительными эффектами исследуемого соединения и находится в пределах уровня фона.
Таким образом, в условиях данной экспериментальной модели показано, что: комплексный препарат СМД анти-S100 + анти-eNOS более эффективен, чем отдельные его компоненты (СМД анти-S100 и СМД анти-eNOS), ингибирует связывание стандартного радиолиганда [3H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека; СМД анти-S100, внесенные в экспериментальную лунку в объеме 10 мкл, ингибируют связывание стандартного радиолиганда [3H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека, но выраженность эффекта уступает выраженности эффекта комплексного препарата СМД анти-S100 + анти-eNOS; СМД анти-eNOS, внесенные в экспериментальную лунку в объеме 10 мкл, не оказывали влияния на связывание стандартного радиолиганда [3H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека; потенцированная вода, внесенная в экспериментальную лунку в объеме 10 мкл или 20 мкл, не оказывала влияния на связывание стандартного радиолиганда [3H]пентазоцина с рекомбинантным сигма-1 рецептором человека.
Пример 2
Для исследования свойств заявленного лекарственного средства для лечения пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) группы активного препарата были использованы таблетки массой 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (6 мг/табл.) активированных-потенцированных форм поликлональных аффинно очищенных на антигене кроличьих антител к мозгоспецифическому белку S-100 (анти-S100) и к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS) в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора (с концентрацией 2,5 мг/мл) в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200 (СМД анти-S100 + анти-eNOS). Для пациентов группы сравнения были использованы таблетки массой 300 мг, пропитанные водно-спиртовым раствором (3 мг/табл.) активированной-потенцированной формы поликлональных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку S-100, очищенных на антигене, в сверхмалой дозе (СМД анти-8100), полученной сверхразведением исходного матричного раствора в 10012, 10030, 10050 раз, эквивалентной смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С50. Для пациентов контрольной группы (плацебо) были использованы таблетки массой 300 мг, содержащие вспомогательные вещества (лактозы моногидрат - 267 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 30 мг, магния стеарат - 3 мг).
Оценку эффективности активного препарата СМД анти-S100 + анти-eNOS в лечении пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) проводили в ходе сравнительного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования с участием 146 детей в возрасте от 6 до 12 лет (средний возраст 9,3±0,24 лет), которые были рандомизированы в три группы в зависимости от назначенной терапии. В течение 12 недель пациенты группы активного препарата №1 (n=46) получали композицию СМД анти-S100 + анти-eNOS по 2 таблетки 2 раза в день; участники группы сравнения №2 (n=50) получали СМД анти-S100 по 2 таблетки 2 раза в день; пациенты контрольной группы №3 (n=50) получали плацебо по 2 таблетки 2 раза в день. Все пациенты, включенные в исследование, имели клинически выраженные проявления СДВГ, что подтверждалось высокими баллами по шкале оценки симптомов СДВГ (ADHDRS-IV-Home Version): 33,8±0,92 в группе №1; 32,5±1,14 в группе №2 и 33,6±0,91 в группе №3. Большинство детей характеризовалось умеренной степенью тяжести СДВГ в соответствии с опросником CGI-ADHD-Severity. Суммарный балл по данной шкале составил 4,0±0,02 балла в группе №1, 4,0±0,03 балла в группе №2, 4,0±0,00 балла в группе №3. Таким образом, исходно пациенты трех групп имели сопоставимые показатели степени тяжести СДВГ. По результатам неврологического, клинико-лабораторного и инструментального обследования на момент включения в исследование у пациентов не регистрировалось каких-либо патологических отклонений. В процессе лечения пациенты наносили врачу 6 визитов в течение 12 недель, в ходе которых врач-исследователь регистрировал динамику выраженности клинических проявлений СДВГ (суммарный балл по шкале ADHDRS-IV-Home Version) и тяжести заболевания (по шкале CGI-ADHD-Severity), осуществлял контроль назначенной и сопутствующей терапии, оценивал безопасность проводимого лечения.
Анализ эффективности 12-недельной терапии в трех группах показал снижение более чем на 25% от исходного суммарного балла по шкале ADHDRS-IV-Home Version у 75% (n=36) детей, принимавших композицию СМД анти-S100 + анти-eNOS; у 66% (n=33) пациентов, принимавших СМД анти-S100, и у 56% (n=28) детей, принимавших плацебо. Различия эффективности между группами, установленные при более детальной оценке с учетом трехуровневой градации улучшения состояния (снижение суммарного балла по шкале ADHDRS-IV на <25%; 25-49,9% или ≥50% от исходного значения), представлены в таблице 2. Значительное улучшение со снижением суммарного балла на 50 и более процентов от исходного отмечалось у 52% детей группы №1, принимавших СМД анти-S100 + анти-eNOS, и у 34% детей группы №2, принимавших СМД анти-S100 (против 8% пациентов группы №3, принимавших плацебо).
Динамика уменьшения выраженности симптомов СДВГ в течение периода лечения (значения суммарного балла по шкале ADHDRS-IV-Home Version на каждом из шести визитов) представлена на графике и в таблице 3. Значимое снижение (p<0,001) клинических проявлений СДВГ по сравнению с исходным состоянием происходило уже через 2 недели терапии во всех трех группах наблюдения. Положительная динамика оказалась более существенной у пациентов №1 и №2 групп, поскольку у них выявлялись значимые отличия суммарного балла ADHDRS-IV-Home Version не только при сопоставлении с визитом скрининга, но и при сравнении с показателями группы №3 плацебо. В последующие недели терапии эффективность лечения композицией СМД анти-S100 + анти-eNOS и монокомпонентным препаратом СМД анти-S100 нарастала, наиболее значимо в группе активного препарата (p<0,05). Итоговое снижение суммарного балла по шкале ADHDRS-IV-Home Version у детей группы №1 СМД анти-S100+анти-eNOS составило 16,5 баллов, у пациентов группы №2 СМД анти-S100 - 12,4 баллов (против 6,3 баллов в группе №3 плацебо). В результате 12-недельного лечения выраженность клинических проявлений СДВГ у детей, лечившихся композицией СМД анти-S100 + анти-eNOS, снизилась почти на половину (-48,8%), а у пациентов, получавших СМД анти-S100, более чем на треть (-38,2%), по сравнению с исходным состоянием.
Прием композиции СМД анти-S100 + анти-eNOS либо СМД анти-8100 оказывал влияние на оба кластера симптомов СДВГ, что подтверждалось динамикой оценок по двум разделам шкалы с ADHDRS-IV-Home Version (Таблица 3). Причем лечение композицией СМД анти-S100 + анти-eNOS значимо превышало эффективность терапии монопрепаратом СМД анти-S100 по степени воздействия на выраженность проявлений и дефицита внимания, и гиперактивности/импульсивности.
Положительный терапевтический эффект активного препарата СМД анти-S100 + анти-eNOS и препарата сравнения СМД анти-S100 продемонстрирован также при оценке результатов лечения пациентов по шкале оценки тяжести СДВГ (CGI-ADHR-Severity) (Таблица 4). Почти у четвертой части пациентов группы СМД анти-S100 + анти-eNOS тяжесть заболевания от умеренной снизилась до легкой и даже минимальной, что подтверждалось уменьшением среднего показателя по шкале CGI-ADHR-Severity на 15% через 3 месяца терапии (с 4,0±0,02 до 3,4±0,06; p<0,001). Эффект терапии монопрепаратом СМД анти-S100 был несколько меньше и составил - 10% по шкале CGI-ADHR-Severity за 3 месяца (против - 5% в группе плацебо).
В анализ безопасности были включены данные всех пациентов, участвовавших в исследовании. В течение всего периода наблюдения отмечалась хорошая, сопоставимая с плацебо, переносимость и активного препарата СМД анти-S100 + анти-eNOS, и препарата сравнения СМД анти-S100. Нежелательные явления были зарегистрированы у одного пациента группы СМД анти-8100 (преходящие в течение четвертой недели исследования головные боли) и у одного пациента группы плацебо (снохождение в течение второго месяца наблюдения). Перечисленные нежелательные явления не были связаны с проводимой терапией. Кроме того, в ходе лечения наблюдались единичные случаи острых респираторных заболеваний, также не связанные с проводимой терапией. Все пациенты исследуемых групп завершили лечение в сроки, установленные протоколом исследования, досрочно выбывших пациентов не было. Отсутствие патологических изменений по данным физикального осмотра пациентов и в ходе повторных анализов лабораторных показателей подтверждало безопасность исследуемой терапии.
По результатам физикального осмотра (ЧСС, САД, ДАД, температура тела) у пациентов не регистрировалось каких-либо патологических изменений во время лечения. Различия в анализируемых показателях по визитам и в сравниваемых группах не достигали статистической значимости и не выходили за рамки физиологически допустимых отклонений. Высокие показатели приверженности терапии дополнительно свидетельствовали как об эффективности, так и безопасности изучаемых препаратов. К концу 3-го месяца приверженность к лечению составила 99,8±1,15% и 98,8±2,25% в группах №1 СМД анти-S100 + анти-eNOS и №2 СМД анти-S100 соответственно (против 74,6±2,54% в группе №3 плацебо).
Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало эффективность и безопасность композиции СМД анти-S100 + анти-eNOS и монокомпонентного препарата СМД анти-S100 в лечении детей с СДВГ. Наиболее выраженный терапевтический эффект в результате 12-недельного курса отмечен у комплексного лекарственного средства (СМД анти-S100 + анти-eNOS), что проявлялось положительной динамикой клинических симптоматики у большинства (75%) детей. Композиция СМД анти-S100 + анти-eNOS оказывала корригирующее влияние на оба кластера симптомов СДВГ, в результате чего отмечалась значимая редукция нарушений внимания и проявлений гиперактивности у пациентов с СДВГ.
| Таблица 2 | |||
| Динамика суммарного балла по шкале ADHDRS-IV-Home Version к концу 12 недель терапии | |||
| Группы пациентов | Доля пациентов со снижением суммарного балла по шкале ADHDRS-IV-Home Version | ||
| менее 25,0% от исходного | на 25,0-49,9% от исходного | на 50,0% и более от исходного | |
| СМД анти-S100 + анти-eNOS, n=48 | 12 (25%) | 11 (23%) | 25 (52%)## |
| СМД анти-S100, n=50 | 17 (34%) | 16 (32%) | 17 (34%)## |
| Плацебо, n=50 | 22 (44%) | 24 (48%) | 4 (8%) |
| Достоверность различий по сравнению с группой плацебо: ## p<0,01. | |||
| Таблица 3 | ||||||
| Динамика выраженности клинических проявлений СДВГ по шкале ADHDRS-IV-Home Version | ||||||
| Этап лечения | СМД анти-S100 + анти-eNOS, n=48 | СМД анти-S100, n=50 | Плацебо, n=50 | |||
| Значение (M±SE) | Δ от исходного | Значение (M±SE) | Δ от исходного | Значение (M±SE) | Δ от исходного | |
| Суммарный балл | ||||||
| Скрининг | 33,8±0,96 | 32,5±1,14 | 33,6±0,91 | |||
| 2 недели | 24,1±0,97*** # | -28,7% | 25,1±1,03*** # | -22,8% | 28,8±1,26*** | -14,3% |
| 4 недели | 22,6±0,98*** ## | -33,1% | 22,7±1,23*** ## | -30,2% | 29,9±1,06*** | -11,0% |
| 6 недель | 19,4±0,95*** ## | -42,6% | 20,8±1,06*** ## | -36,0% | 29,0±1,25*** | -13,7% |
| 8 недель | 18,9±0,94*** # ## | -44,1% | 20,9±1,30*** ### | -35,7% | 27,6±1,35*** | -17,9% |
| 12 недель | 17,3±0,96*** # ## & | -48,8% | 20,1±1,21*** ### | -38,2% | 27,3±1,48*** | -18,8% |
| Нарушения внимания | ||||||
| Скрининг | 18,4±0,55 | 17,4±0,57 | 18,4±0,43 | |||
| 2 недели | 12,8±0,57*** # | -30,4% | 13,7±0,68*** # | -21,3% | 16,1±0,66*** | -12,5% |
| 4 недели | 11,6±0,56*** # ## | -37,0% | 12,9±0,79*** ### | -25,9% | 16,4±0,57*** | -10,9% |
| 6 недель | 10,7±0,54*** ### | -41,8% | 11,9±0,64*** ### | -31,6% | 16,0±0,70*** | -13,0% |
| 8 недель | 10,3±0,53*** ### | -44,0% | 11,5±0,70*** ### | -33,9% | 15,1±0,76*** | -17,9% |
| 12 недель | 9,7±0,55 *** ## & | -47,3% | 11,4±0,68*** ## | -34,5% | 14,9±0,78*** | -19,0% |
| Гиперактивность/импульсивность | ||||||
| Продолжение таблицы 3 | ||||||
| Гиперактивность/импульсивность | ||||||
| Скрининг | 15,4±0,61 | 15,1±0,77 | 15,2±0,62 | |||
| 2 недели | 11,3±0,63*** | -26,6% | 11,4±0,61 | -24,5% | 12,7±0,74*** | -16,4% |
| 4 недели | 11,0±0,62+*** ### | -28,6% | 9,8±0,64*** ### | -35,1% | 13,5±0,67** | -11,2% |
| 6 недель | 8,7±0,59*** ## | -43,5% | 8,9±0,64*** ### | -41,1% | 12,9±0,73** | -15,1% |
| 8 недель | 8,6±0,60 *** ## | -44,2% | 9,5±0,76*** ## | -37,1% | 12,5±0,81*** | -17,8% |
| 12 недель | 7,6±0,57*** ### & | -50,6% | 8,7±0,70*** ### | -42,4% | 12,5±0,82*** | -17,8% |
| Примечание. Достоверность различий по сравнению с исходным показателем: * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001. Достоверность различий по сравнению с группой плацебо: # p<0,05, ## p<0,01, ### p<0,001. Достоверность различий по сравнению с группой СМД анти-S100: & p<0,05. |
||||||
| Таблица 4 | ||||||||||
| Динамика степени тяжести СДВГ по шкале CGI-ADHD-Severity | ||||||||||
| Показатель | СМД анти-8100+анти-eNOS, n=48 | СМД анти-S100, n=50 | Плацебо, n=50 | |||||||
| Скрининг | 4 недели | 12 недель | Скрининг | 4 недели | 12 недель | Скрининг | 4 недели | 12 недель | ||
| Тяжесть СДВГ | M±SE | 4,0±0,02 | 3,6±0,02** | 3,4±0,06*** | 4,0±0,03 | 3,8±0,06** | 3,6±0,08*** | 4,0±0,01 | 3,9±0,05 | 3,8±0,06*** |
| Δ от исх. | -10% | -15% | -5% | -10% | -2,5% | -5% | ||||
| Достоверность различий по сравнению с исходным показателем: ** p<0,01, *** p<0,001. | ||||||||||
В процессе проведения исследования были использованы следующие методики и определялись следующие параметры состояния:
Диагностический и статистический справочник психических расстройств (DSM-IV) (заполняется исследователем)
| А | |
| 1. шесть (или более) из нижеуказанных симптомов невнимания наблюдались на протяжении минимум 6 месяцев и выражены настолько, что свидетельствуют о недостаточной адаптации и несоответствии нормальным возрастным характеристикам: | |
| Невнимание (верное утверждение обвести) | |
| (а) часто неспособен удерживать внимание на деталях; из-за небрежности, легкомыслия допускает ошибки в школьных заданиях, в выполняемой работе и других видах деятельности; | |
| (б) обычно с трудом сохраняет внимание при выполнении заданий или во время игр; | |
| (в) часто складывается впечатление, что ребенок не слушает обращенную к нему речь; | |
| (г) часто оказывается не в состоянии придерживаться предлагаемых инструкций и справиться до конца с выполнением уроков, домашней работы или обязанностей на рабочем месте (что никак не связано с негативным или протестным поведением, неспособностью понять задание); | |
| (д) часто испытывает сложности в организации самостоятельного выполнения заданий и других видов деятельности; | |
| (е) обычно избегает вовлечения в выполнение заданий, которые требуют длительного сохранения умственного напряжения (например, школьных заданий, домашней работы); | |
| (ж) часто теряет вещи, необходимые в школе и дома (например, игрушки, школьные принадлежности, карандаши, книги, рабочие инструменты); | |
| (з) легко отвлекается на посторонние стимулы; | |
| (и) часто проявляет забывчивость в повседневных ситуациях. | |
| 2. шесть (или более) из нижеуказанных симптомов гиперактивности/импульсивности наблюдались на протяжении минимум 6 месяцев со степенью интенсивности, которая неприемлема и не соответствует уровню развития: | |
| Гиперактивность (верное утверждение обвести) | |
| (а) часто наблюдаются беспокойные движения в кистях и стопах; ерзает стуле; | |
| (б) часто покидает свое место в классе и в других ситуациях, когда требуется оставаться на своем месте; | |
| (в) часто проявляет бесцельную двигательную активность: бегает, крутится, пытается куда-то залезть, причем в таких ситуациях, когда это неприемлемо; |
| (г) обычно не может тихо, спокойно играть или заниматься чем-либо на досуге; | |
| (д) часто находится в движении или действует, будто "с моторчиком" | |
| (е) часто слишком много говорит | |
| Импульсивность (верное утверждение обвести) | |
| (ж) часто начинает отвечать, не дослушав вопрос до конца; | |
| (з) обычно с трудом дожидается своей очереди в различных ситуациях; | |
| (и) часто мешает другим, пристает к окружающим (например, вмешивается в беседы или игры) | |
| В. Некоторые симптомы импульсивности, гиперактивности и невнимательности начинают вызывать беспокойство окружающих в возрасте ребенка до семи лет. | |
| С. Проблемы, обусловленные вышеперечисленными симптомами, возникают в двух и более видах окружающей обстановки (например, в школе и дома). | |
| D. Имеются убедительные сведения о клинически значимых нарушениях в социальных контактах или школьном обучении. | |
| Е. Симптомы возникают не только как проявление первазивного расстройства развития (PDD), шизофрении или других психотических расстройств и не могут быть четко объяснены другим психическим расстройством (например, расстройством настроения, тревожным расстройством, диссоциативным расстройством или расстройством личности). |
Шкала оценки СДГВ (ADHDRS-IV-Home Version) (DuPaul G., et al. 1998)
(заполняется исследователем со слов законных представителей/родителей)
| Общий счет |
|
| Невнимание (сумма всех нечетных пунктов) |
|
| Гиперактивность/импульсивность (сумма всех четных | |
| пунктов) |
|
Шкала оценки тяжести СДВГ (CGI-ADHD-Severity) (Guy W., et al. 1976)
(заполняется исследователем)
| Балл | Описание | Тяжесть СДВГ |
| 1 | Ребенок адекватен в любом окружении | Норма, здоров |
| Внешняя структура не требуется | ||
| Не отличается от других детей | ||
| 2 | Незначительные трудности в каком-либо одном окружении | Минимальная степень тяжести заболевания |
| Если внешняя структура и требуется, то лишь немного | ||
| Пограничное ухудшение | ||
| 3 | Некоторое ухудшение в каком-либо одном окружении | Легкая степень тяжести заболевания |
| 4 | Некоторое ухудшение в минимум двух видах окружения | Умеренная степень тяжести заболевания |
| Значительные трудности в школе и/или контроле за своим поведением | ||
| 5 | Ухудшение во всех видах окружения | Выраженная степень тяжести заболевания |
| Значительный стресс для других | ||
| Нарушены социальные связи | ||
| 6 | Значительное ухудшение постоянно во всех видах окружения | Тяжело болен |
| Несостоятельность в учебе/социальном окружении | ||
| Требуется ежедневный надзор в течение всего дня или большей его части | ||
| 7 | Наиболее тяжелая форма заболевания | Один из самых тяжелых пациентов |
| Полная несостоятельность даже при постоянном надзоре | ||
| Примечание: Обведите балл, соответствующий тяжести СДВГ | ||
Claims (14)
1. Лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития, содержащее активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100, характеризующееся тем, что выполнено в виде фармацевтической композиции и содержит в качестве дополнительного - усиливающего компонента активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.
2. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе, используют для лечения синдрома дефицита внимания
3. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе, используют для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
4. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора, активность которого обусловлена процессом последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения.
5. Лекарственное средство по п.1 или 4, характеризующееся тем, что фармацевтическая композиция выполнена в твердой лекарственной форме и содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированной-потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки.
6. Лекарственное средство по п.1 или 4, характеризующееся тем, что водные или водно-спиртовые растворы активированных-потенцированных форм антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе получены путем многократного последовательного разведения в сочетании с внешним воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения из матричных растворов аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100 и к эндотелиальной NO-синтазе с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл.
7. Лекарственное средство по п.1 или 4, характеризующееся тем, что каждый из компонентов на основе активированной-потенцированной формы антител используют в виде смеси различных, преимущественно сотенных, разведений, полученных по гомеопатической технологии.
8. Лекарственное средство по п.5, характеризующееся тем, что фармацевтически приемлемые добавки включают лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.
9. Способ лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития путем введения в организм активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100, характеризующийся тем, что дополнительно одновременно и сочетанно вводят активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.
10. Способ лечения по п.9, характеризующийся тем, что активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения синдрома дефицита внимания.
11. Способ лечения по п.9, характеризующийся тем, что активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
12. Способ лечения по п.9, характеризующийся тем, что активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения гиперактивности.
13. Способ по п.9, характеризующийся тем, что активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора каждого компонента, активность которого обусловлена процессом многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе в сочетании с внешним механическим воздействием - вертикальным встряхиванием каждого разведения.
14. Способ лечения по п.9, характеризующийся тем, что используют приготовленные в виде единого лекарственного препарата - одной лекарственной формы - смесь различных разведений антител к мозгоспецифическому белку S-100 в сочетании со смесью различных разведений антител к эндотелиальной NO-синтазе, приготовленных по гомеопатической технологии.
Priority Applications (48)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011127055/15A RU2536230C2 (ru) | 2011-07-01 | 2011-07-01 | Лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих рассторойств развития и способ лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития |
| SG10201505561TA SG10201505561TA (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A Method Of Increasing The Effect Of An Activated-Potentiated Form Of An Antibody |
| CA2804966A CA2804966A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| UAA201300114A UA112755C2 (uk) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Метод лікування синдрому дефіциту уваги і гіперактивності |
| PH1/2013/500107A PH12013500107A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| CZ20130105A CZ2013105A3 (cs) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Zpusob zvýsení úcinku aktivované potencované formy protilátky |
| PCT/IB2011/002350 WO2012007845A2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| EP11775838.3A EP2593140A2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| EA201300139A EA029199B1 (ru) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и способы лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности |
| NZ606970A NZ606970A (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A method of treating attention deficit hyperactivity disorder |
| AU2011281244A AU2011281244A1 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A method of treating attention deficit hyperactivity disorder |
| PH1/2013/500144A PH12013500144A1 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A method of treating attention deficit hyperactivity disorder |
| MX2013000807A MX2013000807A (es) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Un metodo para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con deficit de atencion. |
| AU2011278038A AU2011278038B2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| BR112013000840A BR112013000840A2 (pt) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | método para aumentar o efeito de forma ativada potencializada de anticorpo para molécula endógena biológica, composição farmacêutica e uso de combinação de molécula biológica endógena com forma ativada potencializada de anticorpo para a sintase no endotelial. |
| DE112011102358T DE112011102358T5 (de) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Verfahren zur Erhöhung der Wirkung einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers |
| EP11775836.7A EP2596019A2 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A method of treating attention deficit hyperactivity disorder |
| KR1020137003861A KR20140014059A (ko) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 활성화되고 강화된 형태의 항체의 효과를 증가시키는 방법 |
| FR1156478A FR2962911A1 (fr) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Composition pharmaceutique d'association destinee a etre utilisee dans un procede pour traiter le trouble d'hyperactivite avec deficit de l'attention |
| IT000639A ITTO20110639A1 (it) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Metodo per aumentare l'effetto di una forma attivata-potenziata di un anticorpo |
| PE2013000076A PE20130398A1 (es) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo |
| GB1302928.5A GB2496343B (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A method of treating attention deficit hyperactivity disorder |
| SG2013002324A SG187038A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| PCT/IB2011/002327 WO2012010970A2 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A method of treating attention deficit hyperactivity disorder |
| GB1302649.7A GB2495884B (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| EA201300126A EA030566B1 (ru) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Способ повышения терапевтической эффективности активированной-потенцированной формы антитела к эндогенной биомолекуле и фармацевтическая композиция |
| FI20135143A FI20135143L (fi) | 2010-05-20 | 2011-07-15 | Menetelmä vasta-aineen aktivoidun potensoidun muodon tehon lisäämiseksi |
| NZ606767A NZ606767A (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| ES201390006A ES2440393R1 (es) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Un método para aumentar el efecto de una forma activada potenciada de un anticuerpo |
| CN2011800455232A CN103119061A (zh) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | 治疗注意力不足过动症的方法 |
| CA2805963A CA2805963A1 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A method of treating attention deficit hyperactivity disorder |
| IT000632A ITTO20110632A1 (it) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Metodo per trattare il disturbo da deficit di attenzione e iperattivita' |
| JP2013519175A JP2013538186A (ja) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 活性化増強型抗体の効果を増大させる方法 |
| JP2013520237A JP2013535444A (ja) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | 注意欠陥多動性障害を治療する方法 |
| MX2013000543A MX2013000543A (es) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo. |
| US13/135,895 US8987206B2 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Method of treating attention deficit hyperactivity disorder |
| US13/135,901 US9308275B2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| DE112011102411T DE112011102411T5 (de) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Verfahren zur Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung |
| FR1156482A FR2962656A1 (fr) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Procede pour augmenter l'effet d'une forme activee-potentialisee d'un anticorps |
| EEP201300006A EE201300006A (et) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Ravimkoostis antikeha aktiveeritud ja potentseeritud vormi m?ju suurendamiseks |
| ARP110102578A AR082247A1 (es) | 2010-07-15 | 2011-07-18 | Un metodo para incrementar los efectos de una forma activada potenciada de un anticuerpo |
| CL2013000099A CL2013000099A1 (es) | 2010-07-15 | 2013-01-10 | Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo a una molecula biologica endogena, que comprende la combinacion de la molecula biologica endogena con una forma activa potenciada de un anticuerpo de no sintasa endoltelial; composicion que la comprende. |
| NO20130222A NO20130222A1 (no) | 2010-07-15 | 2013-02-08 | Fremgangsmate for a oke effekten av en aktivert-potensiert form av et antistoff |
| DKPA201370079A DK201370079A (en) | 2010-07-15 | 2013-02-14 | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| LT2013016A LT5988B (lt) | 2010-07-15 | 2013-02-14 | Aktyvuotos-potencijuotos formos antikūno poveikio padidinimo būdas |
| US15/060,202 US20160251448A1 (en) | 2010-07-15 | 2016-03-03 | Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| US15/060,157 US20160244531A1 (en) | 2010-07-15 | 2016-03-03 | Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| JP2016135750A JP2016216483A (ja) | 2010-07-15 | 2016-07-08 | 活性化増強型抗体の効果を増大させる方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011127055/15A RU2536230C2 (ru) | 2011-07-01 | 2011-07-01 | Лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих рассторойств развития и способ лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011127055A RU2011127055A (ru) | 2013-01-10 |
| RU2536230C2 true RU2536230C2 (ru) | 2014-12-20 |
Family
ID=48795257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011127055/15A RU2536230C2 (ru) | 2010-05-20 | 2011-07-01 | Лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих рассторойств развития и способ лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2536230C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2025088452A1 (en) | 2023-10-24 | 2025-05-01 | Epshtein Oleg Ilyich | Artificial substance and method of its preparation |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2156621C1 (ru) * | 1999-03-04 | 2000-09-27 | Эпштейн Олег Ильич | Нейротропное лекарственное средство |
| WO2001011334A2 (en) * | 1999-08-11 | 2001-02-15 | Cedars-Sinai Medical Center | Method of diagnosing irritable bowel syndrome and other diseases by detecting anti-saccharomyces cerevisiae antibody |
| RU2195317C1 (ru) * | 2001-04-18 | 2002-12-27 | Эпштейн Олег Ильич | Способ коррекции патологических иммунных реакций и лекарственное средство |
-
2011
- 2011-07-01 RU RU2011127055/15A patent/RU2536230C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2156621C1 (ru) * | 1999-03-04 | 2000-09-27 | Эпштейн Олег Ильич | Нейротропное лекарственное средство |
| WO2001011334A2 (en) * | 1999-08-11 | 2001-02-15 | Cedars-Sinai Medical Center | Method of diagnosing irritable bowel syndrome and other diseases by detecting anti-saccharomyces cerevisiae antibody |
| RU2195317C1 (ru) * | 2001-04-18 | 2002-12-27 | Эпштейн Олег Ильич | Способ коррекции патологических иммунных реакций и лекарственное средство |
Non-Patent Citations (1)
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2025088452A1 (en) | 2023-10-24 | 2025-05-01 | Epshtein Oleg Ilyich | Artificial substance and method of its preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011127055A (ru) | 2013-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Plioplys | Intravenous immunoglobulin treatment of children with autism | |
| KR101901465B1 (ko) | 위장관의 기능적 질환 또는 상태를 치료하는 제약학적 복합 조성물 및 방법들 | |
| US8987206B2 (en) | Method of treating attention deficit hyperactivity disorder | |
| US20130058982A1 (en) | Method of treating Alzheimer's disease | |
| WO2012014078A2 (en) | Method of treatment of organic diseases of nervous system, psychoorganic syndrome and encephalopathy | |
| EA030566B1 (ru) | Способ повышения терапевтической эффективности активированной-потенцированной формы антитела к эндогенной биомолекуле и фармацевтическая композиция | |
| RU2536230C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения неврологическо-поведенческих рассторойств развития и способ лечения неврологическо-поведенческих расстройств развития | |
| JPH05255096A (ja) | 初老期痴呆または老年痴呆の治療用医薬組成物 | |
| RU2536234C2 (ru) | Нейротропное лекарственное средство и способ лечения органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза | |
| RU2519695C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения синдрома дефицита внимания и способ лечения синдрома дефицита внимания | |
| RU2536232C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера | |
| Weizman et al. | Decreased high affinity 3H-imipramine binding in platelets of enuretic children and adolescents | |
| RU2542445C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера | |
| RU2500427C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта и способ лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта | |
| RU2526153C2 (ru) | Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция | |
| RU2532323C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения функциональных нарушений кишечника | |
| JPS59116224A (ja) | 免疫反応を抑制する組成物およびその製法 | |
| RU2522499C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний, сопровождающихся нейротоксическими нарушениями, и способ лечения инфекционных заболеваний, сопровождающихся нейротоксическими нарушениями | |
| RU2533224C2 (ru) | Способ лечения зависимости от психоактивных веществ, алкоголизма и табакокурения и лекарственное средство для лечения зависимости от психоактивных веществ, алкоголизма и табакокурения | |
| DE19728323A1 (de) | Verwendung von BK-RiV-Präparaten und/oder ihren Bestandteilen in der Medizin und Veterinärmedizin zur Diagnose, Therapie und Prophylaxe, zur Prüfung und Normalisierung des "Allgemein zellulärsekretorischen Abwehrsystems" (AZSA) und der mit diesem kausal verknüpften Körperzustände | |
| DE68913793T2 (de) | Ein von einem Human-Human-Hybridom abgeleiteter monoklonaler Antikörper und dessen Verwendung. | |
| RU2519196C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения рассеянного склероза | |
| RU2530638C2 (ru) | Лекарственное средство и способ лечения органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза | |
| WO2022173935A1 (en) | Fractions of, and molecules released in, protein rich plasma which inhibit immune responses and reduce inflammation, methods of use and methods of obtaining | |
| RU2509573C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения рассеянного склероза и способ лечения рассеянного склероза |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180702 |