[go: up one dir, main page]

TW201904966A - Fgfr抑制劑之結晶形式及其製備方法 - Google Patents

Fgfr抑制劑之結晶形式及其製備方法

Info

Publication number
TW201904966A
TW201904966A TW107117885A TW107117885A TW201904966A TW 201904966 A TW201904966 A TW 201904966A TW 107117885 A TW107117885 A TW 107117885A TW 107117885 A TW107117885 A TW 107117885A TW 201904966 A TW201904966 A TW 201904966A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
cancer
solvent
conversion
scope
Prior art date
Application number
TW107117885A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI882946B (zh
Inventor
崇生 史
永春 潘
陶明
韋恩 韓
麥可 加亞
鄧金 王
忠將 賈
家謙 周
李群
Original Assignee
美商英塞特公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商英塞特公司 filed Critical 美商英塞特公司
Publication of TW201904966A publication Critical patent/TW201904966A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI882946B publication Critical patent/TWI882946B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明係關於N-{[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]甲基}丙烯醯胺之固體形式，其製備方法，及在其製備過程中之中間物，該等固體形式適用於治療FGFR相關或介導之疾病諸如癌症。

Description

FGFR抑制劑之結晶形式及其製備方法
本申請案係關於纖維原細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑之結晶形式，包括其製備方法，及在其製備過程中之中間物，該等結晶形式適用於治療FGFR介導疾病諸如癌症。
纖維母細胞生長因子受體(FGFR)為結合纖維母細胞生長因子(FGF)配位體之受體酪胺酸激酶。存在四種FGFR蛋白(FGFR1至4)，其能夠結合配位體且涉及許多生理過程之調控，包括組織發育、血管生成、傷口癒合及代謝調控。在配位體結合時，受體經歷二聚化及磷酸化，從而引起對蛋白激酶活性之刺激及對許多細胞內對接蛋白之募集。此等相互作用有助於對細胞生長、增殖及存活重要之一系列細胞內信號傳導路徑(包括Ras-MAPK、AKT-PI3K及磷脂酶C)的活化(回顧於Eswarakumar等人Cytokine & Growth Factor Reviews,2005中)。
經由FGF配位體或FGFR過表現或FGFR中之活化性突變所致的此路徑之異常活化可引起腫瘤產生、進展及對習知癌症療法之抗性。在人類癌症中，已描述了包括基因擴增、染色體易位及體細胞突變之遺傳變化，該等遺傳變化引起非配位體依賴性受體活化。數千個腫瘤樣本之大規模DNA定序已揭示FGFR路徑之組分屬於人類癌症中最頻繁突變者。許多此等活化性突變係與引起骨骼發育不良症候群之生殖系突變相同。在人類疾病中引起異常配位體依賴性信號傳導之機制包括FGF過表現及FGFR剪接之變化，該等變化導致受體具有更混雜的配位體結合能力(回顧於Knights及Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010；Turner及Grose,Nature Reviews Cancer,2010中)。因此，開發靶向FGFR之抑制劑可適用於所具有的FGF或FGFR活性提高之疾病的臨床治療。
牽涉FGF/FGFR之癌症類型包括但不限於：癌瘤(例如膀胱、乳房、子宮頸、結腸直腸、子宮內膜、胃、頭頸、腎、肝、肺、卵巢、前列腺)；造血系統惡性腫瘤(例如多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、骨髓增生性贅瘤及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)；及其他贅瘤(例如神經膠質母細胞瘤、黑素瘤及橫紋肌肉瘤(rhabdosarcoma))。除在致癌性贅瘤中之作用以外，FGFR活化亦已牽涉於骨骼及軟骨細胞病症中，該等病症包括但不限於軟骨發育不全(achrondroplasia)及顱縫早閉症候群。特定言之，FGFR4-FGF19信號傳導軸已牽涉於包括肝細胞癌瘤之許多癌症之發病機制中(Heinzle等人Cur.Pharm.2014年12月，20：2881)。顯示基因轉殖小鼠中FGF19之異位表現引起肝中腫瘤形成，且發現FGF19之中和抗體抑制小鼠中腫瘤生長。此外，已在包括肝細胞癌瘤、結腸直腸癌、乳癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌及甲狀腺癌之多種腫瘤類型中觀察到FGFR4之過度表現。此外，已報導橫紋肌肉瘤中FGFR4中之活化性突變(Taylor等人JCI 2009,119：3395)。
目前正在研發FGFR之抑制劑用於治療癌症。例如，分子N-{[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]甲基}丙烯醯胺及FGFR之其他小分子抑制劑在例如美國公開案號2012/0165305、2014-0045814、2013-0338134、2014/0171405、2014/0315902、2016/0115164、2016/0244448、2016/0244449及2016-0244450中予以報告。因此，需要新形式之FGFR-抑制分子用於製備醫藥學上適用調配物及劑型，該等調配物及劑型具有與例如有助於製造安全、有效及高品質藥物產品相關之合適性質。
本文提供固體形式之N-{[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]甲基}丙烯醯胺，或其鹽。
本文亦提供醫藥組合物，其包括如本文描述之固體形式(例如，結晶形式)，及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明亦提供使用如本文描述之固體形式(例如，結晶形式)來抑制FGFR4酶的方法。
本發明亦提供使用如本文描述之固體形式(例如，結晶形式)的治療方法。
本文亦提供製備如本文描述之N-{[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]甲基}丙烯醯胺及其固體形式(例如，結晶形式)的方法。
本文亦提供適用於製備本文描述之N-{[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]甲基}丙烯醯胺及其固體形式(例如，結晶形式)的中間物。
第1圖示出化合物1，晶型I之X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。
第2圖示出化合物1，晶型I之示差掃描量熱分析(DSC)熱譜。
第3圖示出化合物1，晶型I之熱解重量分析(TGA)熱譜。
第4圖示出化合物1，晶型II之XRPD圖樣。
第5圖示出化合物1，晶型II之DSC熱譜。
第6圖示出化合物1，晶型III之XRPD圖樣。
第7圖示出化合物1，晶型III之DSC熱譜。
第8圖示出化合物1，晶型IV之XRPD圖樣。
第9圖示出化合物1，晶型IV之DSC熱譜。
第10圖示出化合物1，晶型V之XRPD圖樣。
第11圖示出化合物1，晶型V之DSC熱譜。
第12圖示出化合物1，晶型V之TGA熱譜。
第13圖示出化合物1，晶型VI之XRPD圖樣。
第14圖示出化合物1，晶型VII之XRPD圖樣。
第15圖示出化合物1，晶型VII之DSC熱譜。
第16圖示出化合物1，晶型VII之TGA熱譜。
第17圖示出化合物1，晶型VIII之XRPD圖樣。
第18圖示出化合物1，晶型VIII之DSC熱譜。
第19圖示出化合物1，晶型VIII之TGA熱譜。
第20圖示出化合物1，晶型IX之XRPD圖樣。
第21圖示出化合物1，晶型IX之DSC熱譜。
第22圖示出化合物1，晶型IX之TGA熱譜。
第23圖示出化合物1，晶型IXa之XRPD圖樣。
第24圖示出化合物1，晶型IXa之DSC熱譜。
第25圖示出化合物1，晶型IXa之TGA熱譜。
第26圖示出化合物1，晶型X之XRPD圖樣。
第27圖示出化合物1，晶型XI之XRPD圖樣。
第28圖示出化合物1，晶型XI之DSC熱譜。
第29圖示出化合物1，晶型XI之TGA熱譜。
本發明尤其係關於固體形式之N-((2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)甲基)丙烯醯胺(化合物1)，或其鹽，其結構在以下示出。
化合物1在US 2016/0244448中描述，該文獻全部以引用方式併入本文。
化合物1可分離為一或多種固體形式。本文所述的固體形式(例如晶體形式)具有許多優點，例如它們具有期望的性質，例如易於處理、易於加工、儲存穩定性及易於純化。此外，結晶形式可用於改善藥物產品的性能特徵，例如溶出曲線、儲存壽命及生物利用度
如本文所用，並且除非另有說明，術語「約」在與提供用於描述特定固體形式(例如，特定溫度或溫度範圍，例如描述熔化、脫水或玻璃化轉變；質量變化，例如隨著溫度或濕度的質量變化；溶劑或水含量，例如就質量或百分比而言；或峰位，例如在藉由例如13C NMR、DSC、TGA及XRPD之分析中)的數值或數值範圍一起使用時，表明數值或數值範圍可能在普通熟習此項技術者認為合理的程度上有所偏離，同時仍然描述特定固體形式。具體而言，術語「約」，在此情況下使用時，指示數值或數值範圍可在所列舉數值或數值範圍的5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%內變化，同時仍然描述特定固體形式。術語「約」，在涉及一定度數2-θ值使用時，係指+/-0.3度2-θ或+/-0.2度2-θ。
如本文所用，片語「固體形式」係指呈非晶狀態或結晶狀態(「結晶形式」或「結晶固體」或「結晶固體形式」)的本文提供之化合物，其中本文提供的呈結晶狀態之化合物可以任選地在晶格內包括溶劑或水，例如以形成溶劑化或水合的結晶形式。
如本文使用，術語「峰」或「特徵峰」係指具有最大峰高度/強度的至少約3%的相對高度/強度的反射。
如本文使用，術語「結晶」或「結晶形式」係指化合物的結晶固體形式，包括但不限於單組分或多組分晶體形式，例如，包括溶劑化物、水合物、籠合物及共晶體。例如，結晶意謂具有分子的規則重複及/或有序排列，並且具有可區分的晶格。術語「結晶形式」意指結晶物質的某種晶格組態。相同物質的不同結晶形式通常具有不同的晶格(例如，晶胞)，由於其不同的晶格而通常具有不同的物理性質，並且在一些情況下具有不同的水或溶劑含量。不同晶格可藉由固體狀態表徵方法諸如X射線粉末繞射(XRPD)來識別。其他表徵方法諸如示差掃描量熱分析(DSC)、熱解重量分析(TGA)、動態蒸氣吸附(DVS)及其類似方法進一步有助於識別結晶形式，並且有助於判定穩定性及溶劑/水含量。
特定物質諸如如本文描述之化合物1的不同結晶形式，可包括此物質之無水形式及此物質之溶劑化/水合形式兩者，其中無水形式及溶劑化/水合形式中之每一者藉由不同XRPD圖樣，或其他固體狀態表徵方法而彼此不同，從而指示不同晶格。在一些情況下，單一結晶形式(例如，藉由獨特XRPD圖樣來識別)可具有可變水或溶劑含量，其中晶格保持實質上不改變(如同XRPD圖樣那樣保持實質上不改變)，儘管存在關於水及/或溶劑的成分變化。
反射(峰)之XRPD圖樣通常被視為特定結晶形式之指紋。眾所周知，尤其視樣品製備技術、晶體尺寸分佈、所使用的過濾器、樣品安裝程序以及所採用的特定儀器而定，XRPD峰的相對強度可以廣泛地變化。在某些情況下，視機器的類型或設置(例如，是否使用鎳過濾器)而定，可能會觀察到新的峰或現有的峰可能會消失。如本文所用，術語「峰」係指具有最大峰高度/強度的至少約3%或至少約4%的相對高度/強度的反射。另外，儀器變化及其他因素會影響2θ 峰。因此，諸如本文中報導的彼等峰分配可以正負約0.2°(2θ)或約0.3°(2θ)變化，並且本文中XRPD的上下文中使用的術語「基本上」意欲包含上述變化。
同樣，視儀器、特定設置、樣品製備等而定，與DSC、TGA或其他熱實驗相關的溫度讀數可以變化約±3℃。因此，本文報導的具有「基本上」如圖式中之任一者所示之DSC熱譜的結晶形式應理解為適應此類變化。
如熟習技術已知的，物質的結晶形式可以藉由多種方法獲得。此等方法包括但不限於熔融重結晶，熔融冷卻，溶劑重結晶，在有限空間例如奈米孔或毛細管中重結晶，在表面或模板上重結晶，例如在聚合物上重結晶，在添加劑諸如例如共晶反分子存在下重結晶，去溶劑化，脫水，快速蒸發，快速冷卻，緩慢冷卻，蒸氣擴散，昇華，暴露於濕氣，研磨和溶劑滴加研磨。
如本文所用，術語「非晶」或「非晶形式」旨在表示如藉由XRPD所確定，所論述之物質、組分或產物不是結晶的，或者當用顯微鏡觀察時，所論述之物質、組分或產物例如不是雙折射的。例如，非晶意味著基本上沒有分子之規則重複排列或缺少晶體之長程有序，即非晶形式是非結晶的。非晶形式不顯示具有急劇最大值的經定義x射線繞射圖樣。在某些實施例中，包含物質之非晶形式的樣品可實質上不含其他非晶形式及/或晶體形式。例如，非晶物質可以藉由沒有反射的XRPD譜來識別。
如本文所用，術語「基本上非晶」是指化合物1的樣品或製劑的大部分重量是非晶的，並且樣品的其餘部分是相同化合物的結晶形式。在一些實施例中，基本上非晶的樣品具有小於約5%的結晶度(例如，約95%的相同化合物的非晶形式)，小於約4%的結晶度(例如，約96%的相同化合物的非晶形式)，小於約3%的結晶度(例如，約97%的相同化合物的非晶形式)，小於約2%的結晶度(例如，約98%的相同化合物的非晶形式)，小於約1%的結晶度(例如，約99% 的相同化合物的非晶形式)或約0%結晶度(例如，約100%的相同化合物的非晶形式)。在一些實施例中，術語「完全非晶」是指小於約99%或約0%的結晶度。
化合物1可以分批製備，稱為批料、樣品或製劑。批料、樣品或製劑可以包括本文所述的結晶或非結晶形式中之任一者的化合物1，包括水合及非水合形式及其混合物。
本文所提供之化合物(例如化合物1)亦可包括中間物或最終化合物中存在之原子之所有同位素。同位素包括原子序數相同但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本文提供的化合物的一或多種組成原子可以被天然或非天然豐度的原子的同位素置換或取代。在一些實施例中，該化合物包含至少一個氘原子。例如，本發明的化合物中的一或多個氫原子可被氘置換或取代。在一些實施例中，該化合物包含兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，該化合物包含1、2、3、4、5、6、7或8個氘原子。用於將同位素併入有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的。
在一些實施例中，化合物1是基本上分離的。「基本上分離」意謂化合物至少部分地或基本上與其形成或檢測之環境分離。部分分離可以包括例如富含本文提供的化合物、鹽、水合物、溶劑化物或固體形式的組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%的本文所述之化合物、鹽、水合物、溶劑化物或固體形式之組合物。
如本文所用，術語「水合物」意指包含水的化合物1的固體形式。水合物中的水相對於固體中的鹽的量可以以化學計量的量存在，或者可以以不同的量存在，例如可以在通道水合物中發現的量。
如本文所用，當提及晶體形式的特徵圖，諸如XRPD圖樣、DSC熱譜、TGA熱譜等時，術語「基本上」意指所論述之圖可能與本文描繪之參照物 不相同，但其落入實驗誤差的範圍內並因此可認為源於本文所揭示的相同晶體形式，如普通熟習此項技術者所判斷的。
如本文所用，術語「基本上結晶的」是指化合物1的樣品或製劑的大部分重量是結晶的，並且樣品的其餘部分是相同化合物的非結晶形式(例如非晶形式)。在一些實施例中，基本上結晶的樣品具有至少約95%的結晶度(例如，約5%的相同化合物的非結晶形式)，至少約96%的結晶度(例如，約4%的相同化合物的非結晶形式)，至少約97%的結晶度(例如，約3%的相同化合物的非結晶形式)，至少約98%的結晶度(例如，約2%的相同化合物的非結晶形式)，至少約99%的結晶度(例如約1%的相同化合物的非結晶形式的)或約100%結晶度(例如約0%的相同化合物的非結晶形式)。在一些實施例中，術語「完全結晶」是指至少約99%或約100%的結晶度。
如本文所用，術語「%結晶度」或「結晶純度」是指製劑或樣品中結晶形式的百分比，該製劑或樣品可以含有其它形式，例如相同化合物的非晶形式，或化合物的至少一種其他結晶形式或其混合物。在一些實施例中，可以以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的純度分離結晶形式。在一些實施例中，可以以大於約99%的純度分離結晶形式。
如本文所用，術語「反應」係如此項技術中所已知加以使用且通常係指以允許化學試劑在分子層面上相互作用以達成化學或物理轉化之方式使其集合。在一些實施例中，反應涉及兩種試劑，其中相對於第一試劑使用一或多個當量之第二試劑。在一些實施例中，合成方法的反應步驟可以涉及除了諸如溶劑和/或催化劑的試劑以外的一或多種物質。本文所述之方法之反應步驟可持續一定時間且在適於製備所鑒別產物之條件下進行。
如本文所用，關於在化學反應中改變中間物或起始試劑或材料的術語「轉化」是指使中間物或起始試劑或材料經受合適的試劑及條件(例如溫度、時間、溶劑等)以實現某些改變(例如，破壞或形成化學鍵)以產生期望的產物。
化合物1可以以各種固體形式製備，包括例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型IXa、晶型X和晶型XI。
化合物1晶型I
本文提供了具有晶型I的化合物1的固體形式，其在下文實施例中描述。在一些實施例中，晶型I具有選自約8.1、約9.0和約12.3度2θ的一個或多個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型I具有選自約8.1、約9.0、約12.3、約16.0、約18.0和約23.3度2θ的至少一個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型I具有選自約8.1、約9.0、約11.5、約12.3、約15.1、約16.0、約18.0、約19.6、約20.0、約20.4、約21.0、約23.3、約24.2、約24.7和約27.1度2θ的至少兩個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型I具有選自約8.1、約9.0、約11.5、約12.3、約15.1、約16.0、約18.0、約19.6、約20.0、約20.4、約21.0、約23.3、約24.2、約24.7和約27.1度2θ的至少三個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型I具有XRPD圖樣，其具有基本如圖1所示的特徵峰。
在一些實施例中，晶型I顯示在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型I具有基本如圖2所示的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型I具有基本如圖3所示的TGA熱譜。
在一些實施例中，晶型I具有選自約8.1、約9.0和約12.3度2θ的一個或多個特徵XRPD峰；並顯示出在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型I具有選自約8.1、約9.0、約12.3、約16.0、約18.0和約23.3度2θ的至少一個特徵XRPD峰；並顯示出在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型I具有基本上如圖1所示的XRPD圖樣和基本如圖2所示的DSC熱譜。
本文還提供了用於製備化合物1的晶型I的方法，其包括將化合物1溶解在溶劑中以形成溶液；並從溶液中分離出晶型I。分離可以包括使化合物1從溶液中沉澱或結晶以產生晶型I。
在一些實施例中，分離藉由(1)降低化合物1的溶液的溫度，(2)濃縮化合物1的溶液或(3)其組合來進行。
本文還提供了用於製備化合物1的晶型I的方法，其包括將化合物1與溶劑混合以生成晶型I。該方法可以進一步包括分離晶型I。在一些實施例中，混合包括攪拌包含化合物1和溶劑的混合物。在一些實施例中，分離包括過濾混合物以獲得晶型I。
在一些實施例中，溶劑包含丙酮、水或其混合物。
在一些實施例中：溶解包括將化合物1的溶液加熱至約40℃至約60℃的溫度；和分離包括減少化合物1溶液的體積以形成化合物1的體積減少的溶液；並冷卻化合物1的減小體積的溶液以使晶型I沉澱。例如，溶液可以冷卻到22℃。
在一些實施例中：溶解包括將化合物1的溶液加熱至約40℃至約60℃的溫度，其中溶液包含丙酮和水作為溶劑；和 分離包括減少化合物1溶液的體積以形成化合物1的體積減少的溶液；並冷卻化合物1的減小體積的溶液以使晶型I沉澱。
在一些實施例中，晶型I可以以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的純度分離。在一些實施例中，晶型I可以以大於約99%的純度分離。
化合物1晶型II
本文提供了具有晶型II的化合物1的固體形式，其在下文實施例中描述。在一些實施例中，晶型II具有選自約11.4、約12.6、約14.7和約16.1度2θ的一個或多個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型II具有選自約11.4、約12.6、約14.7、約16.1、約18.3、約21.2和約24.8度2θ的至少一個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型II具有選自約11.4、約12.6、約14.5、約14.7、約16.1、約18.3、約21.2、約24.8、約27.9和約28.3度2θ的至少兩個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型II具有選自約11.4，約12.6，約14.5，約14.7，約16.1，約18.3，約21.2，約24.8，約27.9和約28.3度2θ的至少三個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型II具有XRPD圖樣，其具有基本如圖4所示的特徵峰。
在一些實施例中，晶型II顯示具有在約208℃的溫度下的吸熱峰的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型II具有基本上如圖5所示的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型II具有基本上如圖6所示的TGA熱譜。
在一些實施例中，晶型II具有選自約11.4、約12.6、約14.7和約16.1度2θ的一個或多個特徵XRPD峰；並顯示出在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型II具有選自約11.4、約12.6、約14.7、約16.1、約18.3、約21.2和約24.8度2θ的至少一個特徵XRPD峰；並顯示出在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型II具有基本上如圖4所示的XRPD圖樣和基本如圖5所示的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型II可以以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的純度分離。在一些實施例中，晶型II可以以大於約99%的純度分離。
化合物1晶型III
本文提供了具有晶型III的化合物1的固體形式，其在下文實施例中描述。在一些實施例中，晶型III具有選自約4.2、約7.6和約15.2度2θ的一個或多個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型III具有選自約4.2、約7.6、約13.2、約15.2、約19.3和約20.7度2θ的至少一個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型III具有選自約4.2、約7.6、約8.0、約12.5、約13.2、約15.2、約16.0、約19.3、約20.7和約25.6度2θ的至少兩個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型III具有選自約4.2、約7.6、約8.0、約12.5、約13.2、約15.2、約16.0、約19.3、約20.7和約25.6度2θ的至少三個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型III具有XRPD圖樣，其具有基本如圖6所示的特徵峰。
在一些實施例中，晶型III顯示在約207℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型III具有基本上如圖7所示的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型III具有選自約4.2、約7.6和約15.2度2θ的一個或多個特徵XRPD峰；並顯示在約207℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型III具有選自約4.2、約7.6、約13.2、約15.2、約19.3和約20.7度2θ的至少一個特徵XRPD峰；並顯示在約207℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型III具有基本上如圖6所示的XRPD圖樣和基本如圖7所示的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型III可以以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的純度分離。在一些實施例中，晶型III可以以大於約99%的純度分離。
化合物1晶型IV
本文提供了具有晶型IV的化合物1的固體形式，其在下文實施例中描述。在一些實施例中，晶型IV具有選自約4.3、約11.9和約12.9度2θ的一個或多個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型IV具有選自約4.3、約11.9、約12.9、約14.3、約15.1和約18.0度2θ的至少一個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型IV具有選自約4.3、約11.9、約12.9、約14.3、約15.1、約15.5、約18.0、約23.3、約24.5、約25.1和約26.8度2θ的至少兩個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型IV具有選自約4.3、約11.9、約12.9、約14.3、約15.1、約15.5、約18.0、約23.3、約24.5、約25.1和約26.8度2θ的至少三個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型IV具有XRPD圖樣，其具有基本如圖8所示的特徵峰。
在一些實施例中，晶型IV顯示在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型IV具有基本上如圖9所示的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型IV具有選自約4.3，約11.9和約12.9度2θ的一個或多個特徵XRPD峰；並顯示出在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型IV具有選自約4.3，約11.9，約12.9，約14.3，約15.1和約18.0度2θ的至少一個特徵XRPD峰；並顯示出在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型IV具有基本上如圖8所示的XRPD圖樣和基本如圖9所示的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型IV可以以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的純度分離。在一些實施例中，晶型IV可以以大於約99%的純度分離。
化合物1的晶型V
本文提供了具有晶型V的化合物1的固體形式，其在下文實施例中描述。在一些實施例中，晶型V具有選自約6.6、約8.2、約9.2和約17.9度2θ的一個或多個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型V具有選自約6.6、約8.2、約9.2、約11.5、約13.5、約15.6、約17.9、約19.4和約20.7度2θ的至少一個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型V具有選自約6.6、約8.2、約9.2、約11.5、約13.5、約15.6、約17.9、約19.4、約20.7、約23.5和約26.8度2θ的至少兩個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型V具有選自約6.6、約8.2、約9.2、約11.5、約13.5、約15.6、約17.9、約19.4、約20.7、約23.5和約26.8度2θ的至少三個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型V具有XRPD圖樣，其具有基本如圖10所示的特徵峰。
在一些實施例中，晶型V顯示在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型V具有基本上如圖11所示的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型V具有基本如圖12所示的TGA熱譜。
在一些實施例中，晶型V具有選自約6.6、約8.2、約9.2和約17.9度2θ的一個或多個特徵XRPD峰；並顯示出在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型V具有選自約6.6、約8.2、約9.2、約11.5、約13.5、約15.6、約17.9、約19.4和約20.7度2θ的至少一個特徵XRPD峰；並顯示出在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型V具有基本上如圖10所示的XRPD圖樣和基本如圖11所示的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型V可以以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的純度分離。在一些實施例中，晶型V可以以大於約99%的純度分離。
化合物1晶型VI
本文提供了具有晶型VI的化合物1的固體形式，其在下文實施例中描述。在一些實施例中，晶型VI具有選自約4.4、約5.2和約6.8度2θ的一個或多個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型VI具有選自約4.4、約5.2、約6.8、約10.1、約10.5、約13.2和約15.8度2θ的至少一個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型VI具有選自約4.4、約5.2、約6.8、約10.1、約10.5、約12.7、約13.2、約15.8、約18.4、約19.2、約19.6和約20.4度2θ的至少兩個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型VI具有選自約4.4、約5.2、約6.8、約10.1、約10.5、約12.7、約13.2、約15.8、約18.4、約19.2、約19.6和約20.4度2θ的至少三個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型VI具有XRPD圖樣，其具有基本如圖13所示的特徵峰。
在一些實施例中，晶型VI可以以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的純度分離。在一些實施例中，晶型VI可以以大於約99%的純度分離。
化合物1晶型VII
本文提供了具有晶型VII的化合物1的固體形式，其在下文實施例中描述。在一些實施例中，晶型VII具有選自約5.1、約8.0和約10.2度2θ的一個或多個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型VII具有選自約5.1、約8.0、約10.2、約12.3、約13.0、約13.5和約16.3度2θ的至少一個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型VII具有選自約5.1、約8.0、約10.2、約12.3、約13.0、約13.5、約15.6、約16.3、約18.2、約21.3、約24.7和約37.4度2θ的至少兩個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型VII具有選自約5.1、約8.0、約10.2、約12.3、約13.0、約13.5、約15.6、約16.3、約18.2、約21.3、約24.7和約37.4度2θ的至少三個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型VII具有XRPD圖樣，其具有基本如圖14所示的特徵峰。
在一些實施例中，晶型VII顯示在約205℃之溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型VII具有基本上如圖15所示的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型VII具有基本如圖16所示的TGA熱譜。
在一些實施例中，晶型VII具有選自約5.1、約8.0和約10.2度2θ的一個或多個特徵XRPD峰；並顯示出具有在約205℃溫度下的吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型VII具有選自約5.1、約8.0、約10.2、約12.3、約13.0、約13.5和約16.3度2θ的至少一個特徵XRPD峰；顯示在約205℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型VII具有基本上如圖14所示的XRPD圖樣和基本如圖15所示的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型VII可以以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的純度分離。在一些實施例中，晶型VII可以以大於約99%的純度分離。
化合物1晶型VIII
本文提供了具有晶型VIII的化合物1的固體形式，其在下文實施例中描述。在一些實施例中，晶型VIII具有選自約4.5、約8.0和約9.0度2θ的一個或多個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型VIII具有選自約4.5、約8.0、約9.0、約12.7、約13.3、約14.3、約15.5、約16.4和約18.1度2θ的至少一個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型VIII具有選自約4.5、約8.0、約9.0、約12.7、約13.3、約14.3、約15.5、約16.4、約18.1、約19.6、約20.2、約20.7、約24.0、約25.4和約26.6度2θ的至少兩個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型VIII具有選自約4.5、約8.0、約9.0、約12.7、約13.3、約14.3、約15.5、約16.4、約18.1、約19.6、約20.2、約20.7、約24.0、約25.4和約26.6度2θ的至少三個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型VIII具有XRPD圖樣，其具有基本如圖17所示的特徵峰。
在一些實施例中，晶型VIII顯示具有在約207℃的溫度下的吸熱峰的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型VIII具有基本上如圖18所示的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型VIII具有基本如圖19所示的TGA熱譜。
在一些實施例中，晶型VIII具有選自約4.5、約8.0和約9.0度2θ的一個或多個特徵XRPD峰；並顯示在約207℃之溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型VIII具有選自約4.5、約8.0、約9.0、約12.7、約13.3、約14.3、約15.5、約16.4和約18.1度2θ的至少一個特徵XRPD峰；並顯示在約207℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型VIII具有基本上如圖17所示的XRPD圖樣和基本如圖18所示的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型VIII可以以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的純度分離。在一些實施例中，晶型VIII可以以大於約99%的純度分離。
化合物1晶型IX
本文提供了具有晶型IX的化合物1的固體形式，其在下文實施例中描述。在一些實施例中，晶型IX具有選自約6.4、約8.0和約9.6度2θ的一個或多個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型IX具有選自約6.4、約8.0、約9.6、約13.3、約15.3、約16.0和約17.9度2θ的至少一個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型IX具有選自約6.4、約8.0、約9.6、約13.3、約15.3、約16.0、約17.9、約18.7、約19.7、約20.5、約22.4、約23.3、約24.2度2θ的至少兩個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型IX具有選自約6.4、約8.0、約9.6、約13.3、約15.3、約16.0、約17.9、約18.7、約19.7、約20.5、約22.4、約23.3、約24.2度2θ的至少三個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型IX具有XRPD圖樣，其具有基本如圖20所示的特徵峰。
在一些實施例中，晶型IX顯示在約207℃的溫度具有吸熱峰的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型IX具有基本上如圖21中所示的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型IX具有基本如圖22所示的TGA熱譜。
在一些實施例中，晶型IX具有選自約6.4、約8.0和約9.6度2θ的一個或多個特徵XRPD峰；並顯示出在約207℃之溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型IX具有選自約6.4、約8.0、約9.6、約13.3、約15.3、約16.0和約17.9度2θ的至少一個特徵XRPD峰；並顯示在約207℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型IX具有基本上如圖20所示的XRPD圖樣和基本如圖21所示的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型IX可以以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的純度分離。在一些實施例中，晶型IX可以以大於約99%的純度分離。
化合物1晶型IXa
本文提供了具有晶型IXa的化合物1的固體形式，其在下文實施例中描述。在一些實施例中，晶型IXa具有選自約6.4、約8.1和約11.3度2θ的一個或多個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型IXa具有選自約6.4、約8.1、約11.3、約12.4、約13.2、約15.4、約17.8和約19.0度2θ的至少一個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型IXa具有選自約6.4、約8.1、約11.3、約12.4、約13.2、約15.4、約17.8、約19.0、約20.5、約21.3、約22.8、約23.3、約23.9和約26.6度2θ的至少兩個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型IXa具有選自約6.4、約8.1、約11.3、約12.4、約13.2、約15.4、約17.8、約19.0、約20.5、約21.3、約22.8、約23.3、約23.9和約26.6度2θ的至少三個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型IXa具有XRPD圖樣，其具有基本如圖23所示的特徵峰。
在一些實施例中，IXa型表現出在約208℃的溫度具有吸熱峰的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型IXa具有基本如圖24中所示的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型IXa具有基本如圖25所示的TGA熱譜。
在一些實施例中，晶型IXa具有選自約6.4、約8.1和約11.3度2θ的一個或多個特徵XRPD峰；並顯示在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型IXa具有選自約6.4、約8.1、約11.3、約12.4、約13.2、約15.4、約17.8和約19.0度2θ的至少一個特徵XRPD峰；並展現出在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型IXa具有基本上如圖23所示的XRPD圖樣和基本如圖24所示的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型IXa可以以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的純度分離。在一些實施例中，晶型IXa可以以大於約99%的純度分離。
化合物1晶型X
本文提供了具有晶型X的化合物1的固體形式，其在下文實施例中描述。在一些實施例中，晶型X具有選自約4.4、約6.6和約8.2度2θ的一個或多個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型X具有選自約4.4、約6.6、約8.2、約8.8、約12.9、約21.4、約22.4和約23.3度2θ的至少一個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型X具有選自約4.4、約6.6、約8.2、約8.8、約12.9、約16.3、約21.4、約22.4、約23.3和約25.8度2θ的至少兩個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型X具有選自約4.4、約6.6、約8.2、約8.8、約12.9、約16.3、約21.4、約22.4、約23.3和約25.8度2θ的至少三個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型X具有XRPD圖樣，其具有基本如圖26所示的特徵峰。
在一些實施例中，晶型X可以以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的純度分離。在一些實施例中，晶型X可以以大於約99%的純度分離。
化合物1晶型XI
本文提供了具有晶型XI的化合物1的固體形式，其在下文實施例中描述。在一些實施例中，晶型XI具有選自約8.2、約9.8和約13.5度2θ的一個或多個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型XI具有選自約8.2、約9.8、約13.5、約16.1、約18.0和約22.7度2θ的至少一個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型XI具有選自約8.2、約9.8、約13.5、約16.1、約18.0、約18.9、約19.7、約20.5、約22.7和約23.6度2θ的至少兩個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型XI具有選自約8.2、約9.8、約13.5、約16.1、約18.0、約18.9、約19.7、約20.5、約22.7和約23.6度2θ的至少三個特徵XRPD峰。
在一些實施例中，晶型XI具有XRPD圖樣，其具有基本如圖27所示的特徵峰。
在一些實施例中，晶型XI顯示在約208℃的溫度具有吸熱峰的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型XI具有基本上如圖28所示的DSC熱譜。在一些實施例中，晶型XI具有基本如圖29所示的TGA熱譜。
在一些實施例中，晶型XI具有選自約8.2、約9.8和約13.5度2θ的一個或多個特徵XRPD峰；並顯示出在約208℃溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型XI具有至少一個選自約8.2、約9.8、約13.5、約16.1、約18.0和約22.7度2θ的特徵XRPD峰；並顯示出在約208℃的溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型XI具有基本上如圖27所示的XRPD圖樣和基本如圖28所示的DSC熱譜。
在一些實施例中，晶型XI可以以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的純度分離。在一些實施例中，晶型XI可以以大於約99%的純度分離。
製備化合物1的方法
本申請案還提供了製備化合物1的方法，其中該方法可適用於放大。製備化合物1的方法描述於US 2016/0244448中，其全部內容以引用之方式併入本文。與US 2016/0244448中描述的方法相比，本文提供的方法具有某些優點，使其適合於放大。例如，本文提供的方法提供高產率和高品質產品。
在一些實施例中，製備化合物1： 或其鹽的方法，該方法包含： (i)將化合物8： 轉化為化合物9： (ii)將化合物9轉化為化合物10： (iii)將化合物10轉化為化合物11： (iv)將化合物11轉化為化合物12二乙酸酯： (v)將化合物12二乙酸酯轉化為化合物12鹽酸鹽： ；及(vi)將化合物12鹽酸鹽轉化為化合物1。
在一些實施例中，化合物8可藉由包含以下步驟之方法來製備：(i)將化合物2： 轉化為化合物4A： (ii)將化合物4A轉化為化合物4： (iii)將化合物4轉化為化合物5： (iv)將化合物5轉化為化合物6： (v)將化合物6轉化為化合物7： (vi)將化合物7轉化為化合物8。
本文提供製備化合物1或其鹽的方法，其包括將化合物12或其鹽轉化為化合物1。
在一些實施例中，化合物12的鹽是化合物12鹽酸鹽：
化合物12鹽酸鹽向化合物1的轉化可以包括使化合物12鹽酸鹽與丙烯醯氯在B1和S1存在下反應，其中B1是鹼，S1是溶劑。例如，B1是鹼金屬氫氧化物鹼(例如氫氧化鈉)。在一些實施例中，S1包含鹵化溶劑(例如二氯甲烷)。化合物12鹽酸鹽向化合物1的轉化可以在約30℃或更低(例如約-10℃至約10℃，或約0℃至約10℃)的溫度下進行。在一些實施例中，基於1當量的化合物12鹽酸鹽，使用約2至約4當量(例如約3當量)的B1。在一些實施例中，基於1當量的化合物12鹽酸鹽，使用約1至約1.5當量(例如，約1當量)的丙烯醯氯。
在一些實施例中，化合物12鹽酸鹽可以藉由包括將化合物12二乙酸酯： 轉化為化合物12鹽酸鹽之方法來製備。
化合物12二乙酸酯向化合物12鹽酸鹽的轉化可以包括使化合物12二乙酸酯與B2和鹽酸在S2存在下反應，其中B2是氫氧化物鹼，S2是溶劑。例如，B2是鹼金屬氫氧化物鹼，如氫氧化鈉和氫氧化銨。在一些實施例中，S2包含鹵化溶劑、質子溶劑或其混合物。例如，S2包含二氯甲烷、水或其混合物。
在一些實施例中，化合物12二乙酸酯可以藉由包括將化合物11： 轉化為化合物12二乙酸酯之方法來製備。
化合物11向化合物12二乙酸酯的轉化可以包括使化合物11與乙酸和鋅反應。在一些實施例中，化合物11向化合物12二乙酸酯的轉化在約10℃至約30℃(例如約15℃至約25℃)的溫度下進行。在一些實施例中，基於1當量的化合物11，使用約5至約7當量(例如約6當量)的鋅。
在一些實施例中，化合物11可以藉由包括將化合物10： 轉化為化合物11之方法來製備。
在一些實施例中，化合物10向化合物11的轉化包括使化合物11與羥胺鹽酸鹽在S3存在下反應，其中S3是溶劑。例如，S3包含質子溶劑、鹼性溶劑或其混合物。在一些實施例中，S3包含甲醇、吡啶或其混合物。化合物10向化合物11的轉化可以在約45℃或更低(例如約15℃至約45℃)的溫度下進行。
在一些實施例中，化合物10可以藉由包括將化合物9： 轉化為化合物10之方法來製備。
化合物9向化合物10的轉化可以包括使化合物10與高碘酸鈉和四氧化鋨在S4存在下反應，其中S4是溶劑。轉化可以進一步包含B4，其中B4是鹼。在一些實施例中，B4是鹼金屬碳酸氫鹽鹼(例如碳酸氫鈉)。在一些實施例中，S4包含醚溶劑、質子溶劑、非質子性溶劑或其混合物。在一些實施例中，S4包含四氫呋喃、水、乙酸乙酯或其混合物。轉化可以在約40℃或更低(例如約10℃至約40℃)的溫度下進行。在一些實施例中，基於1當量的化合物9，使用約3至約4當量(例如，約3.5當量)的高碘酸鈉。在一些實施例中，基於1當量的化合物9，使用約0.05至約0.10當量(例如約0.07當量)的四氧化鋨。
在一些實施例中，化合物9可以藉由包括將化合物8： 轉化為化合物9之方法來製備。
在一些實施例中，化合物8向化合物9的轉化包括使化合物8與4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷、P1和B5在S5存在下反應，其中P1是過渡金屬催化劑，B5是鹼，S5是溶劑。在一些實施例中，P1是鈀催化劑(例如，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)Cl2))。在一些實施例中，B5為氟化銫。在一些實施例中，S5包含質子溶劑、醚溶劑或其混合物。在一些實施例中，S5包含水、1,4-二噁烷或其混合物。轉化可以在約80℃至約100℃(例如約85℃至約95℃)的溫度下進行。在一些實施例中，基於1當量的化合物8，使用約3至約5當量(例如約4當量)的B5。在一些實施例中，基於1當量的化合物8，使用約0.01至約0.05當量(約0.02當量)的P1。
化合物12鹽酸鹽也可以使用其他方法製備。例如，化合物12鹽酸鹽可以藉由包括將化合物15： 轉化為化合物12鹽酸鹽之方法來製備。
在一些實施例中，化合物15轉化為化合物12鹽酸鹽包括使化合物15與鹽酸在S6存在下反應，其中S6是溶劑。在一些實施例中，S6包含非質子性溶劑、醚溶劑或其混合物。在一些實施例中，S6包含二氯甲烷、1,4-二噁烷或 其混合物。在一些實施例中，基於1當量的化合物15，使用約5至約10當量(約8當量)的鹽酸。
在一些實施例中，化合物15可以藉由包括將化合物8轉化成化合物15的方法來製備。
在一些實施例中，化合物8向化合物15的轉化包括使化合物8與N-Boc-胺基甲基三氟硼酸鉀、P2和B7反應，其中P2是過渡金屬催化劑且B7是鹼。在一些實施例中，P2是鈀催化劑(例如，cataCXium Pd G4)。在一些實施例中，B7是碳酸鹽鹼(例如碳酸銫鹼)。在一些實施例中，轉化在S7中進行，其中S7是溶劑。S7可以包含質子溶劑、醚溶劑或其混合物。在一些實施例中，S7包含水，二噁烷或其混合物。轉化可以在約80℃至約90℃(例如約85℃)的溫度下進行。在一些實施例中，基於1當量的化合物8，使用約2至約3當量(例如約2.5當量)的N-Boc-胺基甲基三氟硼酸鹽。在一些實施例中，基於1當量的化合物8，使用約4至約5當量(約4.5當量)的B7。在一些實施例中，基於1當量的化合物8，使用約0.01至約0.05當量(0.03當量)的P2。
在一些實施例中，化合物15可以藉由包括將化合物12二乙酸酯轉化成化合物15的方法來製備。
在一些實施例中，化合物12二乙酸酯向化合物15的轉化包括使化合物12二乙酸酯與二第三丁基二碳酸酯與B8反應。在一些實施例中，B8為鹼金屬氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉)。該轉化可以在S8中進行，其中S8是溶劑。在一些實施例中，S8包含質子溶劑、醚溶劑或其混合物。在一些實施例中，S8包含水、四氫呋喃或其混合物。在一些實施例中，基於1當量的化合物12二乙酸酯，使用約2當量的二第三丁基二碳酸酯。在一些實施例中，基於1當量的化合物12二乙酸酯，使用約2至約4當量(例如3當量)的B8。
在一些實施例中，化合物8可以藉由包括將化合物7： 轉化為化合物8之方法來製備。
在一些實施例中，化合物7轉化為化合物8包括使化合物7與1-溴-2-氯乙烷和B9反應，其中B9是鹼。在一些實施例中，B9是碳酸鹽鹼(例如碳酸銫)。該轉化可以在S9中進行，其中S9是溶劑。在一些實施例中，S9包含非質子性溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺。在一些實施例中，基於1當量的化合物7，使用約2當量(例如約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9或約2.0當量)的1-溴-2-氯乙烷。在一些實施例中，基於1當量的化合物7，使用約1至約3當量(2當量)的B9。
在一些實施例中，化合物7可以藉由包括將化合物6： 轉化為化合物7之方法來製備。
在一些實施例中，化合物6轉化為化合物7包括使化合物6與氯化氫反應。該轉化可以在S10中進行，其中S10是溶劑。在一些實施例中，S10包含質子溶劑、醚溶劑或其混合物。在一些實施例中，S10包含水、1,4-二噁烷或其混合物。該轉化可以在約70℃至約90℃(例如約80℃)的溫度下進行。在一些實施例中，基於1當量的化合物6，使用約5至約15當量(例如，約10當量)的氯化氫。如HPLC所示，可認為化合物6向化合物7的轉化完成。用氫氧化鈉水溶液將反應混合物的pH調節至8。
在一些實施例中，化合物6可以藉由包括將化合物5： 轉化為化合物6之方法來製備。
在一些實施例中，化合物5轉化成化合物6包括使化合物5與CuI、B11和2-吡啶羧酸反應，其中B11是鹼。在一些實施例中，B11是碳酸鹽鹼如碳酸銫。該轉化可以在S11中進行，其中S11是溶劑。在一些實施例中，S11包含非質子性溶劑如二甲基亞碸。轉化可以在約110℃至約130℃(例如約120℃)的溫度下進行。在一些實施例中，基於1當量的化合物5，使用約0.1至約0.3當量(例如，約0.2當量)的CuI。在一些實施例中，基於1當量的化合物5，使用約2至約4當量(例如，約3當量)的B11。在一些實施例中，基於1當量的化合物5，使用約0.5至約1當量(例如，約0.8當量)的2-吡啶羧酸。
或者，化合物5轉化為化合物6包括使化合物5與B12反應，其中B12是鹼。在一些實施例中，B12是磷酸鹽鹼如磷酸鉀。在一些實施例中，轉化可以在S12中進行，其中S12是溶劑。在一些實施例中，S12包含非質子性溶劑(例如二甲基亞碸)。在一些實施例中，化合物5向化合物6的轉化在約70℃至約100℃(例如約80℃至約90℃)的溫度下進行。在一些實施例中，基於1當量的化合物5，使用約3至約4當量(例如，約3.5當量)的B12。
在一些實施例中，化合物5可以藉由包括將化合物4： 轉化為化合物5之方法來製備。
在一些實施例中，化合物4向化合物5的轉化包括使化合物4與乙基丙二醯氯和B13反應，其中B13是鹼。在一些實施例中，B13是三甲胺或碳酸氫鈉。該轉化可以在S13中進行，其中S13是溶劑。在一些實施例中，S13包含非質子性溶劑如二氯甲烷。在一些實施例中，基於1當量的化合物4，使用約1至約1.5當量(例如1當量)的乙基丙二醯氯。在一些實施例中，基於1當量的化合物4，使用約1至約2當量(例如1.5當量)的三甲胺。在一些實施例中，基於1當量的化合物4使用約2至約4當量(例如3當量)的碳酸氫鈉。
在一些實施例中，化合物4可以藉由包括將化合物4A： 轉化為化合物4之方法來製備。
在一些實施例中，化合物4A轉化成化合物4包括使化合物4A與硼氫化鈉反應。該轉化可以在S14中進行，其中S14是溶劑。在一些實施例中，S14包含鹵化溶劑、質子溶劑或其混合物。在一些實施例中，S14包含二氯甲烷、甲醇或其混合物。該轉化可以在約5℃至約10℃(例如約8℃)的溫度下進行。在一些實施例中，基於1當量的化合物4A，使用約1至約1.5當量(例如，約1當量)的硼氫化鈉。
在一些實施例中，化合物4A可以藉由包括將化合物2： 轉化為化合物4A之方法來製備。
在一些實施例中，化合物2向化合物4A的轉化包括使化合物2與2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺和乙酸反應。轉化可以在S15中進行，其中S15是溶劑。在一些實施例中，S15包含質子溶劑如乙醇。在一些實施例中，基於1當量的化合物2使用約1當量的2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺。在一些實施例中，基於1當量的化合物2使用約3當量的乙酸。
化合物4也可以在不分離化合物4A的情況下從化合物2開始來製備。例如，化合物2向化合物4A的轉化包括使化合物2與2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺和二丁基二氯化錫反應。在一些實施例中，化合物2向化合物4的轉化還包含苯基矽烷。該轉化可以在S16中進行，其中S16是溶劑。在一些實施例中，S16包含醚溶劑(例如四氫呋喃)。在一些實施例中，基於1當量的化合物2使用約1當量的2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺。在一些實施例中，基於1當量的化合物2，使用約0.1至約0.3當量(例如，約0.2當量)的二丁基二氯化錫。在一些實施例中，基於1當量的化合物2使用約1當量的苯基矽烷。
或者，化合物4可以如下所述在不分離化合物4A的情況下從化合物2開始來製備。例如，化合物2向化合物4A的轉化包括使化合物2與2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺、TMSCl和硼烷反應。該轉化可以在S17中進行，其中S17是溶劑。在一些實施例中，S17包含質子溶劑、醚溶劑或其混合物。在一些實施例中，S17包含水、四氫呋喃或其混合物。在一些實施例中，基於1當量的化合物2使用約1當量的2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺。在一些實施例中，基於1當量的化合物2，使用約2至約3當量(例如，約2.5當量)的TMSCl。在一些實施例中，基於1當量的化合物2使用約1當量的硼烷。在一些實施例中，化合物2轉化成化合物4還包括用氫氧化銨處理化合物2、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺、TMSCL和硼烷的混合物。
在一些實施例中，本文提供為下式之化合物 或其鹽。
在一些實施例中，本文提供為下式之化合物 或其鹽。
在一些實施例中，本文提供為下式之化合物 或其鹽。
在一些實施例中，本文提供為下式之化合物
在一些實施例中，本文提供為下式之化合物
本文描述的過程可以根據此項技術中已知的任何合適的方法來監測。舉例而言，產物形成可藉由以下監測：光譜手段，諸如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度測定法(例如UV-可見光)或質譜；或層析，諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析。藉由反應獲得的化合物可以藉由此項技術中已知的任何合適的方法純化。例如，在合適的吸附劑(例如矽膠、氧化鋁等)上進行層析(中壓)、HPLC或製備薄層層析；蒸餾；昇華、研磨或重結晶。一般而言，該等化合物之純度藉由物理方法，諸如量測熔點(在固體之情況下)、獲得NMR譜或執行HPLC分離來測定。若熔點降低，若NMR譜中不需要之信號減少，或若HPLC跡線中之外來峰經移除，則可認為該化合物已經純化。在一些實施例中，該等化合物實質上經純化。
化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及保護基脫除。熟習此項技術者可容易地確定對保護和去保護的需要以及適當保護基團的選擇。保護基團的化學可以在例如Wuts及Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley & Sons：New York,2006中找到，其全部內容以引用之方式併入本文。
本文所述之方法之反應可在可易於由熟練技術人員確定之適當溫度下進行。反應溫度將取決於例如試劑及溶劑(若存在)之熔點及沸點；反應之熱力學(例如劇烈放熱反應可能需要在低溫下進行)；及反應之動力學(例如高活化能障壁可能需要高溫)。
在一些實施例中，如本文所述濃縮溶液是指藉由使溶劑蒸發，藉由加熱溶液，藉由使溶液經受減壓，或其任何組合來減小其體積的溶液。
如本文所用，單獨或與其它術語組合使用的片語「鹼金屬碳酸氫鹽鹼」是指具有式M(HCO3)的鹼，其中M是指鹼金屬(如鋰、鈉或鉀)。示例性鹼金屬碳酸氫鹽鹼包括但不限於碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。
如本文所用，單獨使用或與其它術語組合使用的片語「鹼金屬氫氧化物鹼」是指具有式MOH的鹼，其中M是指鹼金屬(例如鋰、鈉或鉀)。示例性鹼金屬氫氧化物鹼包括但不限於氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
如本文所用，片語「過渡金屬催化劑」是指適用於催化碳-碳偶聯反應的金屬催化劑(例如鈀或鎳催化劑)。示例性過渡金屬催化劑包括但不限於PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、二氯(雙{二-第三-丁基[4-(二甲基胺基)苯基]-磷烷基})鈀(Pd-132)、NiCl2(dppf)及NiCl2(dppp)，其中(dppf)係指1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵並且(dppp)係指1,3-雙(二苯基膦基)丙烷。
示例性鈀催化劑包括但不限於PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、二氯(雙{二-第三丁基[4-(二甲基胺基)苯基]-磷烷基})鈀(Pd-132)、碳載鈀、PdCl2,Pd(OAc)2、PdCl2(MeCN)2、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3、4-(二-第三-丁基膦基)-N、N-二甲基苯胺-二氯鈀(2：1)、Pd(dppf)Cl2(例如Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2)，及肆(三(鄰-甲苯基)膦)鈀(0)。
在一些實施例中，如本文所述的反溶劑是指其中化合物1相對於溶液中的另一種溶劑或溶劑混合物較不可溶的溶劑。例如，反溶劑可以包括但不限於苯，環己烷，戊烷，己烷，庚烷(例如正庚烷)，甲苯，環庚烷，甲基環己烷，庚烷，乙苯，間、鄰或對二甲苯，辛烷，茚滿，壬烷或萘。
本文所述之方法之反應可在可容易由熟習有機合成技術者選擇之適合溶劑中進行。適合溶劑可實質上不與起始物質(反應物)、中間物或產物在進行反應之溫度(例如可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度之範圍內的溫度)下反應。既定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可選擇適於特定反應步驟之溶劑。在一些實施例中，反應可在不存在溶劑下進行，諸如當至少一種試劑為液體或氣體時。
適合溶劑可包括鹵化溶劑，諸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、氯丁烷、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、α,α,α-三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、其混合物及其類似物。
適合醚溶劑包括：二甲氧基甲烷、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、四氫呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、第三丁基甲基醚、其混合物及其類似物。
適合質子性溶劑可包括例如且不限於水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、第三丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、第三戊醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、環己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。
適合非質子性溶劑可包括例如且不限於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環丁碸、N,N-二甲基丙醯胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷醯胺。
適合烴溶劑包括苯、環己烷、戊烷、己烷、甲苯、環庚烷、甲基環己烷、庚烷、乙苯、間二甲苯、鄰二甲苯或對二甲苯、辛烷、二氫茚、壬烷或萘。
本文所述之方法之反應可在空氣中或在惰性氛圍下進行。通常，含有實質上可與空氣反應之試劑或產物之反應可使用熟練技術人員熟知之空氣敏感性合成技術進行。
如本文使用之措辭「環境溫度」及「室溫」在此項技術中經理解，且一般係指約為進行反應之室的溫度(例如，約20℃至約30℃之溫度)之溫度，例如反應溫度。
使用方法
如本文所述的化合物1或其固體形式可以抑制FGFR4酶的活性。舉例而言，化合物1可用以藉由向有需要抑制該酶之細胞、個體或患者投與抑制量之化合物1來抑制該細胞或個體或患者中FGFR4酶的活性。
在一些實施例中，化合物1對酶FGFR4之選擇性超過FGFR1、FGFR2及/或FGFR3中之一或多者。在一些實施例中，化合物1對酶FGFR4之選擇性超過FGFR1、FGFR2和FGFR3。在一些實施例中，化合物1對酶FGFR4之選擇性超過VEGFR2。在一些實施例中，選擇性為2倍或2倍以上、3倍或3倍以上、5倍或5倍以上、10倍或10倍以上、25倍或25倍以上、50倍或50倍以上，或100倍或100倍以上。
作為FGFR4抑制劑，化合物1適用於治療與FGFR4酶或FGFR配位體之異常表現或活性相關之各種疾病。抑制FGFR之化合物將適用於提供在腫瘤中防止生長或誘導細胞凋亡(具體而言藉由抑制血管生成)之手段。因此預期化合物1將證明適用於治療或預防增生性病症，諸如癌症。詳言之，具有受體酪胺酸激酶之活化性突變體或上調受體酪胺酸激酶之腫瘤可尤其對抑制劑敏感。
在某些實施例中，FGFR4(或其突變體)活性受到不可逆抑制。在某些實施例中，FGFR4(或其突變體)活性藉由共價修飾FGFR4之Cys 552受到不可逆抑制。
在某些實施例中，本發明提供一種用於在有需要之患者中治療FGFR4介導之病症的方法，其包含向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之組合物之步驟。
例如，化合物1或其固體形式可用於治療癌症。示範性癌症包括膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸部癌(例如，喉癌、咽下部癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌及口癌)、腎癌、肝癌(例如，肝細胞癌瘤、膽管細胞癌瘤)、肺癌(例如，腺癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌瘤、小細胞性及非小細胞性癌瘤、支氣管癌瘤、支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宮癌、食管癌、膽囊癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、皮膚癌(例如，鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、梅克爾細胞皮膚癌)及腦癌(例如，星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤、神經外胚層腫瘤、松果體腫瘤)。
其他示範性癌症包括造血系統惡性腫瘤，諸如白血病或淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤(例如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症及原發性骨髓纖維化)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、毛狀細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母細胞性淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。
可用化合物1或其固體形式治療之其他癌症包括眼部腫瘤、神經膠母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤及骨肉瘤。
化合物1或其固體形式也可用於抑制腫瘤轉移。
在一些實施例中，本發明提供一種用於在有需要之患者中治療肝細胞癌瘤的方法，其包含向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之組合物之步驟。
在一些實施例中，本發明提供一種用於在有需要之患者中治療橫紋肌肉瘤、食管癌、乳癌或頭或頸部癌的方法，其包含向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之組合物之步驟。
在一些實施例中，本發明提供一種治療癌症的方法，其中該癌症選自肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黑素瘤、間皮瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、鱗狀細胞癌、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮癌及橫紋肌肉瘤。
如本文所用，術語「細胞」意指活體外、離體或活體內細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自生物體(諸如哺乳動物)切除之組織樣品的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為活在生物體(諸如哺乳動物)中之細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指使指定部分在活體外系統或活體內系統中集合在一起。舉例而言，使FGFR4酶與本文描述之化合物(例如化合物1)「接觸」包括向具有FGFR之個體或患者(諸如人類)投與本文描述之化合物，以及例如將本文描述之化合物(例如化合物1)引入含有包含FGFR4酶之細胞製劑或純化製劑之樣本中。
如本文所用，可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引出研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物反應或醫學 反應的活性化合物或醫藥劑之量，諸如本文揭示之固體形式或其鹽中之任一者之量。可以使用熟習此項技術者已知的技術來確定任何個別病例中之適當「有效」量。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於代表在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載劑通常是安全的、無毒的、既不在生物學上也不在其它方面是不合需要的，並且包括可用於獸醫用途以及人類醫藥用途的賦形劑或載劑。在一個實施例中，各組分是如本文所定義的「醫藥學上可接受的」。參見，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,Pa.,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash及Ash編；Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版；Gibson編；CRC Press LLC：Boca Raton,Fla.,2009。
如本文所用，術語「治療」係指以下情形：抑制疾病；例如抑制正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理學或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即遏制病理學及/或症狀之進一步發展)；或改善疾病；例如改善正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理學或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即逆轉病理學及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重性。
應進一步理解，在單獨實施例之上下文中為清楚起見所描述之本發明的某些特徵亦可在單一實施例中組合提供(而該等實施例意欲組合成如同以多 重附屬形式書寫一般)。相反地，為簡潔起見描述於單一實施例之內容脈絡中的各種本發明特徵亦可分別地或以任何合適子組合提供。
組合療法
一或多種額外醫藥劑或治療方法，諸如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、輻射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞因子療法(例如，IL2、GM-CSF等)及/或酪胺酸激酶抑制劑可與化合物1組合用於治療FGFR相關疾病、病症或病狀，或如本文描述之疾病或病狀。該等藥劑可與本發明化合物組合於單一劑型中，或該等藥劑可作為單獨劑型同時或依次投與。
化合物1可以與一或多種其他激酶抑制劑組合用於治療受多種信號傳導途徑影響的疾病，例如癌症。例如，組合可以包括用於治療癌症的下列激酶的一或多種抑制劑：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。另外，化合物1可以與PIK3/Akt/mTOR信號傳導途徑相關聯的激酶如PI3K、Akt(包括Akt1、Akt2及Akt3)以及mTOR激酶的抑制劑組合。
在一些實施例中，化合物1可以與酶或蛋白質受體諸如HPK1、SBLB、TUT4、A2A/A2B、CD47、CDK2、STING、ALK2、LIN28、ADAR1、MAT2a、RIOK1、HDAC8、WDR5、SMARCA2及DCLK1的一或多種抑制劑組合使用來治療疾病及病症。示例性疾病及病症包括癌症、感染、炎症及神經變性病症。
在一些實施例中，化合物1可以與靶向表觀遺傳調節劑的治療劑組合使用。表觀遺傳調節劑的實例包括溴結構域抑制劑，組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白脫甲基酶、組蛋白脫乙醯酶、組蛋白乙醯化酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白脫乙醯酶抑制劑包括例如伏立諾他。
對於治療癌症及其它增殖性疾病，化合物1可以與靶向療法組合使用，包括JAK激酶抑制劑(魯索利替尼，附加JAK1/2及JAK1選擇性，巴瑞克替尼或INCB39110)，Pim激酶抑制劑(例如，INCB53914)，PI3激酶抑制劑，包括PI3K-δ選擇性及廣譜PI3K抑制劑(例如，INCB50465及INCB54707)，PI3K-γ抑制劑如PI3K-γ選擇性抑制劑，MEK抑制劑，CSF1R抑制劑，TAM受體酪胺酸激酶抑制劑(Tyro-3，Axl，及Mer；例如，INCB81776)，血管生成抑制劑，白細胞介素受體抑制劑，細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑，BRAF抑制劑，mTOR抑制劑，蛋白酶體抑制劑(硼替佐米，卡非佐米)，HDAC抑制劑(帕比司他，伏立諾他)，DNA甲基轉移酶抑制劑，地塞米松，溴及額外的末端家族成員抑制劑(例如，溴結構域抑制劑或BET抑制劑，如INCB54329或INCB57643)，LSD1抑制劑(例如，INCB59872或INCB60003)，精胺酸酶抑制劑(例如，INCB1158)，吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑(例如，epacadostat、NLG919或BMS-986205)，及PARP抑制劑(例如，奧拉帕尼或魯卡帕尼)。
為了治療癌症及其他增殖性疾病，化合物1可以與化學治療劑，核受體之激動劑或拮抗劑或其他抗增殖劑組合使用。化合物1或其固體形式也可以與醫療療法例如手術或放射療法例如γ-輻射，中子束放射療法，電子束放射療法，質子療法，近距離放射療法及全身性放射性同位素組合使用。合適的化學治療劑的實例包括阿巴瑞克，阿地白介素，阿侖單抗，阿利維A酸，別嘌呤醇，阿拉坦胺，阿那曲唑，三氧化二砷，天冬醯胺酶，阿紮胞苷，巴西替尼，苯達莫司汀，貝伐單抗，蓓薩羅丁，博來黴素，硼替佐米(bortezombi)，硼替佐 米(bortezomib)，白消安靜脈內，白消安經口，卡普睾酮，卡培他濱，卡鉑，卡莫司汀，西妥昔單抗，苯丁酸氮芥，順鉑，克拉屈濱，氯法拉濱，環磷醯胺，阿糖胞苷，達卡巴嗪，放線菌素，達肝素鈉，達沙替尼，柔紅黴素，地西他濱，地尼白介素，地尼白介素diftitox，右雷佐生，多西他賽，多柔比星，屈他雄酮丙酸酯，依庫麗單抗，表柔比星，厄洛替尼，雌莫司汀，依託泊苷磷酸鹽，依託泊苷，依西美坦，芬太尼檸檬酸鹽，非格司亭，氟尿苷，氟達拉濱，氟尿嘧啶，氟維司群，吉非替尼，吉西他濱，吉姆單抗奧佐米星，醋酸戈舍瑞林，醋酸胺丁丙醇，替伊莫單抗，伊達比星，異環磷醯胺，甲磺酸伊馬替尼，干擾素α2a，伊立替康，二對甲苯磺酸拉帕替尼，來那度胺，來曲唑，亞葉酸鈣，醋酸亮丙瑞林，左旋咪唑，洛莫司汀，美沙利明，醋酸甲地孕酮，美法侖，巰嘌呤，甲胺喋呤，甲氧沙林，絲裂黴素C，米托坦，米托蒽醌，苯丙酸諾龍，奈拉濱，尼拉帕尼，若莫單抗，奧拉帕尼，奧沙利鉑，紫杉醇，帕米膦酸鹽，帕諾米單抗，帕尼單抗，培門冬酶，培非格司亭，培美曲塞二鈉，噴司他丁，哌泊溴烷，普卡黴素，丙卡巴肼，奎納克林，拉布立酶，利妥昔單抗，魯卡帕尼，魯索替尼，索拉非尼，鏈脲佐菌素，舒尼替尼，馬來酸舒尼替尼，他莫昔芬，替莫唑胺，替尼泊苷，睾酮內酯，沙利度胺，硫鳥嘌呤，噻替派，拓撲替康，托瑞米芬，托西莫單抗，曲妥珠單抗，維甲酸，尿嘧啶芥末，戊柔比星，長春鹼，長春新鹼，長春瑞濱，伏立諾他，維利帕尼，talazoparib及唑來膦酸。
在一些實施例中，化合物1可以與免疫檢查點抑制劑組合使用。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子例如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137(也稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3(例如INCAGN2385)、TIM3(例如INCB2390)、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2的抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子是選自CD27、 CD28、CD40、ICOS、OX40(例如，INCAGN1949)、GITR(例如，INCAGN1876)及CD137的刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子是選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA的抑制性檢查點分子。在一些實施例中，化合物1可以與一或多種選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFRβ抑制劑的藥劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子的抑制劑是抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子的抑制劑是小分子PD-L1抑制劑。在一些實施例中，在美國專利公開號US 20170107216、US 20170145025、US 20170174671、US 20170174679、US 20170320875、US 20170342060、US 20170362253及US 20180016260中描述的PD-L1測定法中，小分子PD-L1抑制劑具有小於1μM、小於100nM、小於10nM或小於1nM的IC50，為了所有目的，該等專利中之每一者全部以引用的方式併入。
在一些實施例中，免疫檢查點分子的抑制劑是PD-1的抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體是MGA012，納武單抗，派姆單抗(也稱為MK-3475)，pidilizumab，SHR-1210，PDR001，伊匹單抗或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體是納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體是派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體是派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體是MGA012。在一些實施例中，抗PD1抗體是SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，例如4-1BB(例如，urelumab，utomilumab。
在一些實施例中，免疫檢查點分子的抑制劑是PD-L1的抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體是BMS-935559、 MEDI4736、MPDL3280A(也稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體是MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子的抑制劑是CTLA-4的抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體是伊匹單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子的抑制劑是LAG3的抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體是BMS-986016或LAG525。
在一些實施例中，免疫檢查點分子的抑制劑是GITR的抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體是TRX518或MK-4166。
在一些實施例中，免疫檢查點分子的抑制劑是OX40的抑制劑，例如抗OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體是MEDI0562。在一些實施例中，OX40L融合蛋白是MEDI6383。
在一些實施例中，化合物1可以與一或多種藥劑聯合用於治療疾病如癌症。在一些實施例中，該藥劑是烷化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷化劑的實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑是卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇是地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑是來那度胺(LEN)或泊馬度胺(POM)。
預期與化合物1組合使用之合適抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
示範性合適NRTI包括齊多夫定(AZT)；地丹諾辛(ddl)；紮西他濱(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韋(1592U89)；阿德福韋二匹伏酯(adefovir dipivoxil)[雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(BMS-180194)；BCH-10652；恩奇他濱[(-)-FTC]；β-L-FD4(亦稱為β-L-D4C且命名為β-L-2',3'-雙脫氧-5-氟-胞 嘧啶核苷)；DAPD，((-)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧戊環)；及洛德腺苷(FddA)。典型之合適NNRTI包括奈韋拉平(BI-RG-587)；德拉維拉丁(BHAP，U-90152)；依法韋侖(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-胡桐素A(NSC-675451)及B。典型之合適蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(Ro 31-8959)；利托那韋(ABT-538)；印地那韋(MK-639)；奈弗那韋(AG-1343)；安潑那韋(141W94)；拉西那韋(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、病毒唑、IL-2、IL-12、噴他夫西及Yissum Project第11607號。
適用於與化合物1組合用於治療癌症之藥劑包括化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或放射療法。化合物1可有效地與抗激素劑組合來治療乳癌及其他腫瘤。適合的實例為抗雌激素劑，包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)及托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制劑，包括但不限於來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)；腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松(prednisone))、孕酮(例如乙酸甲地孕酮(megastrol acetate))、及雌激素受體拮抗劑(例如氟維司群(fulvestrant))。適用於治療前列腺及其他癌症之抗激素劑亦可與化合物1組合。此等藥劑包括抗雄激素，包括但不限於氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯胺(nilutamide)；促黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物，包括亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)及組胺瑞林(histrelin)；LHRH拮抗劑(例如地格瑞克(degarelix))；雄激素受體阻斷劑(例如恩雜魯胺(enzalutamide))；及抑制雄激素產生之藥劑(例如阿比特龍(abiraterone))。
尤其對於已對靶向療法產生原發抗性或後天抗性之患者，化合物1可與針對膜受體激酶之其他藥劑組合或按順序用。此等治療劑包括針對EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3及針對癌症相關融合蛋白激酶(諸如Bcr-Abl及EML4-Alk)之抑制劑或抗體。針對EGFR之抑制劑包括吉非替尼 (gefitinib)及埃羅替尼(erlotinib)，且針對EGFR/Her2之抑制劑包括但不限於達可替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapitinib)及來那替尼(neratinib)。針對EGFR之抗體包括但不限於西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)及奈昔木單抗(necitumumab)。c-Met之抑制劑可與FGFR抑制劑組合使用。此等抑制劑包括奧納珠單抗(onartumzumab)、提萬替尼(tivantnib)及INC-280。針對Abl(或Bcr-Abl)之藥劑包括伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)及普納替尼(ponatinib)，且針對Alk(或EML4-ALK)之藥劑包括克唑替尼(crizotinib)。
血管生成抑制劑與FGFR抑制劑組合可能在一些腫瘤中有效。此等抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體，或VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療性蛋白質包括貝伐單抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶之抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括但不限於舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格拉非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)及凡德他尼(vandetanib)。
在癌症中細胞內信號傳導路徑之活化係頻繁的，且靶向此等路徑之組分的藥劑已與受體靶向藥劑組合來增強功效及減小抗性。可與化合物1組合之藥劑的實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑之抑制劑、Raf-MAPK路徑之抑制劑、JAK-STAT路徑之抑制劑，及蛋白質伴侶蛋白(protein chaperone)及細胞週期進程之抑制劑。
針對PI3激酶之藥劑包括但不限於妥拉昔布(topilaralisib)、艾迪昔布(idelalisib)、布帕昔布(buparlisib)。mTOR抑制劑(諸如雷帕黴素(rapamycin)、西羅莫司(sirolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)及依維莫司(everolimus))可與FGFR抑制劑組合。其他適合實例包括但不限於威羅菲尼(vemurafenib)及達拉菲尼 (dabrafenib)(Raf抑制劑)及曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)及GDC-0973(MEK抑制劑)。一或多種JAK(例如，如力尼布(ruxolitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90(例如，坦螺旋黴素(tanespimycin))、週期素依賴性激酶(例如，帕博昔布(palbociclib))、HDAC(例如，帕比司他(panobinostat))、PARP(例如，奧拉帕尼(olaparib))及蛋白酶體(例如，硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib))之抑制劑亦可與化合物1組合。在一些實施例中，JAK抑制劑對JAK1之選擇性超過JAK2及JAK3。
其他適用於與化合物1組合之藥劑包括化學療法組合，諸如肺癌及其他實體腫瘤中所用之基於鉑之雙重療法(順鉑或卡波鉑加吉西他賓(gemcitabine)；順鉑或卡波鉑加多西他賽(docetaxel)；順鉑或卡波鉑加太平洋紫杉醇(paclitaxel)；順鉑或卡波鉑加培美曲塞(pemetrexed))或吉西他賓加太平洋紫杉醇結合粒子(Abraxane®)。
合適之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括(但不限於)氮芥(nitrogen mustard)、伸乙基亞胺衍生物、烷基磺酸酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(CytoxanTM)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-蜜胺、三伸乙基硫代磷醯胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈佐星(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。
與化合物1組合使用之其他合適藥劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，視情況連同其他化學療法藥物，諸如卡莫司汀(BCNU)及順鉑；「達特茅斯方案」，其由DTIC、BCNU、順鉑及他莫西芬組成；順鉑、長春鹼及DTIC之組合；或替莫唑胺。化合物1亦可與免疫療法藥物組合，其包括諸如干擾素α、介白素-2及腫瘤壞死因子(TNF)之細胞因子。
合適之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括(但不限於)葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷去胺酶抑制劑)，諸如甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、噴司他汀(pentostatine)及吉西他賓。
合適之化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括例如某些天然產物及其衍生物(例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子(lymphokine)及表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin))，諸如長春鹼、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、阿糖胞苷(ara-C)、太平洋紫杉醇(TAXOLTM)、米拉黴素(mithramycin)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、L-天冬醯胺酸酶(L-asparaginase)、干擾素(尤其為IFN-a)、依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。
其他細胞毒性劑包括諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、里羅克菲、環磷醯胺、異環磷醯胺及多羅克菲。
亦合適的細胞毒性劑諸如為表鬼臼毒素；抗贅生性酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡波鉑；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸；替加氟；及造血生長因子。
其他抗癌劑包括諸如曲妥珠單抗(Herceptin)之抗體治療劑，共刺激分子(諸如CTLA-4、4-1BB、PD-L1及PD-1)之抗體，或細胞因子(IL-10、TGF-β等)之抗體。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之抗癌劑，諸如趨化因子受體(包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括加強免疫系統之抗癌劑，諸如佐劑或授受T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突狀細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。
熟習此項技術者已知用於安全和有效投與大多數此等化學治療劑的方法。另外，該等治療劑之投藥在標準文獻中有描述。例如，多種化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996年版本，Medical Economics Company,Montvale,NJ)中，其揭示內容以引用之方式併入本文中，如同全文闡述一般。
醫藥調物及劑型
當用作藥物時，如本文所述的化合物1可以以醫藥組合物的形式投與，該等醫藥組合物是指如本文所述的化合物1和至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且視需要局部治療抑或全身性治療及欲治療之區域而定，可藉由多種途徑投與。投與可為表面(包括眼部及黏膜，包括鼻內遞送、經陰道遞送及經直腸遞送)、經肺(例如，藉由吸入或吹入散劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內、鼻內、經表皮及經皮)、眼部、經口或非經腸。用於眼部遞送之方法可包括表面投與(滴眼劑)、結膜下、眼周或玻璃體內注射，或藉由以手術方式置於結膜囊中之氣囊導管或眼部插入物來引入。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；或顱內，例如鞘內或室內投與。非經腸投與可呈單一團式劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵達成。用於表面投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏劑、洗劑、乳膏劑、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為必需或可需的。
本揭示案還包括醫藥組合物，其含有作為活性成分的化合物1與一種或多種醫藥學上可接受之載劑的組合。在製備本文所述組合物時，活性成分 通常與賦形劑混合、由賦形劑稀釋或封閉在該種載體內呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為充當活性成分之媒劑、載劑或介質之固體、半固體或液體材料。因此，該等組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%活性化合物之軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。
在製備調配物時，活性化合物可在與其他成分組合之前進行研磨以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不可溶，則其可研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水，則粒徑可藉由研磨來調整以提供調配物中實質上均一之分佈，例如約40目。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基-苯甲酸甲酯及羥基-苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本文所述之組合物可經調配以使活性成分在藉由使用此項技術中已知之程序投與患者之後快速、持續或延遲釋放。
該等組合物可調配成單位劑型，各劑含有約5mg至約100mg，更通常約10mg至約30mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量之物理個別單元，各單元含有經計算以產生所要治療效果之預定量之活性材料以及合適之醫藥賦形劑。
活性化合物可在廣泛劑量範圍內有效且通常以醫藥有效量投與。然而，應瞭解實際投與之化合物之量將通常由醫師根據相關情形來確定，該等情 形包括欲治療之病狀、所選投藥途徑、投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重性及其類似情形。
為製備固體組合物，諸如錠劑，使主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有化合物1之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質時，活性成分通常均勻分散在整個組合物中，以便組合物可易於細分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將此固體預調配物細分成上述類型之單位劑型，該等單位劑型含有例如0.1mg至約500mg本申請案之活性成分。
本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或另外經混配以提供提供延長作用之優勢的劑型。例如，該錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之外包體形式。兩種組分可由用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放之腸溶層分離。多種材料可用於該等腸溶層或包衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料之混合物。
可併有如本文描述之化合物1或組合物以便經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適合調味之糖漿、水性或油性懸浮液，及用可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑中之溶液及懸浮液，或其混合物，及散劑。該等液體或固體組合物可含有如上文所述之合適的醫藥學上接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置呼吸，或霧化裝置可連接於面罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或散劑組合物可經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。
投與患者之化合物或組合物之量將視所投與物、投與目的(諸如預防或療法)、患者狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分遏制疾病及其併發症之症狀的量投與已罹患該疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況，以及主治臨床醫師視諸如疾病嚴重性、患者年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素所作的判斷。
投與患者之組合物可呈上述醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可無菌過濾。水溶液可經封裝以原樣使用，或凍乾，經凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常將在3與11之間、更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解某些前述賦形劑、載劑或穩定劑之使用將導致形成醫藥鹽。
化合物1之治療劑量可根據例如治療所欲達成之特定用途、化合物之投予方式、患者之健康及狀況以及處方醫師之判斷而變化。化合物1在醫藥組合物中之比例或濃度可視許多因素，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑而變化。舉例而言，化合物1可以含有約0.1%至約10% w/v化合物之生理緩衝水溶液形式提供以用於非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每日每公斤體重約1μg至約1g。在一些實施例中，劑量範圍為每日約0.01mg/kg至約100mg/kg體重。劑量可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方、及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可自源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。
化合物1亦可與一或多種額外活性成分組合調配，該一或多種額外活性成分可包括任何醫藥劑，諸如抗病毒劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、消炎劑及其類似物。
實例 實例1
合成N-((2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)甲基)丙烯醯胺(化合物1)
步驟1：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-乙烯基-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(9)
伴以攪拌將水(9.5L)、氟化銫(CsF,3.0kg,19.75莫耳)、1,4-二噁烷(8.0L)、6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(2000g,5.25莫耳)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(971g,6.30莫耳)依序饋入反應器中。在混合物用氮氣吹掃之後，將與二氯甲烷複合之 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，(Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2)(64g,0.08莫耳)饋入反應器中。在反應混合物用氮氣吹掃之後，將其加熱至85-95℃並且在此溫度下攪拌直到藉由HPLC指示反應完成為止。將反應混合物藉由真空蒸餾來濃縮，然後冷卻至大約40-50℃。將水(8.0L)饋入反應混合物中。將混合物冷卻至15-30℃並且攪拌不少於1小時。將固體過濾，用正庚烷(10.0L)洗滌，部分地乾燥以提供所需化合物(2772g)。
將粗產物(7692g，從使用5.9kg起始氯化物開始之兩個批料合併)再溶解於DCM(41.3L)中。將水相移除並且將含有所需產物之DCM溶液裝載至矽膠管柱(17.7kg)上，並且在管柱頂部有海砂(5.9kg)。將管柱用DCM溶離，隨後用乙酸乙酯(EtOAc)與DCM之混合物來溶離。將所需溶離份合併並且在減壓下濃縮以提供所需化合物(5386g,93.4%產率)。C20H19F2N2O3[M+H]+之LCMS計算值：373.14；實驗值：373.2；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1 H),6.80-6.60(m,3 H),6.18(m,1 H),5.45(m,1 H),4.95(s,2 H),3.90(s,6 H),2.0(m,2 H),1.35(m,2 H)。
步驟2及3：(E)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺-[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-甲醛肟(11)
向2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-乙烯基-1',2'-二氫-3'H-螺[環-丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(1700g,4.57莫耳)於四氫呋喃(THF,30.1L)中之溶液，饋入高碘酸鈉(NaIO4,3476g,16.25莫耳)及水(8.7L)。將四氧化鋨(OsO4,80g,0.32莫耳)於THF(300mL)中之溶液逐份地饋入反應器中，同時保持反應溫度低於40 ℃。將反應物在大約10-40℃下攪拌直到藉由HPLC指示反應完成為止。必要時，可添加THF中之額外OsO4。將乙酸乙酯(EtOAc,8.5L)饋入反應器，隨後伴以攪拌逐份地添加碳酸氫鈉(NaHCO3,1534g,18.26莫耳)以將所得混合物之pH調整至6-8。將反應混合物過濾以移除固體。將反應器及濾餅用額外EtOAc(17.0L)沖洗。將含有所需產物之濾液及沖洗液再次饋入反應器中並且將各相分離。有機相依序用NaHCO3水溶液(238g，在3.4L水中)及水(3.4L)洗滌。伴以攪拌向有機溶液中逐份地添加羥胺鹽酸鹽(698g,10.04莫耳)，隨後進行吡啶(1.1L)及甲醇(0.9L)沖洗，保持溫度低於40℃。將反應混合物在大約15-45℃下攪拌直到藉由HPLC指示反應完成為止。將甲基第三丁基醚(MTBE,8.2L)添加至反應器並且反應混合物冷卻至大約0-10℃並且在此溫度下攪拌不少於1小時。將沉澱固體過濾，用MTBE(5.4L)洗滌，乾燥以給出所需化合物(1233.0g)。
將濾液及MTBE沖洗液合併並且在減壓下濃縮。使用MeOH(6.1L)，將殘餘物轉移至反應器。將混合物冷卻並且攪拌不少於1小時。將沉澱之固體過濾，用MTBE(4.3L)洗滌並且乾燥以提供額外所需化合物(439.6g)。固體之總量：1672.6g(94%產率)，分兩次收穫。C19H18F2N3O4[M+H]+之LCMS計算值：390.13；實驗值：390.1；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.60(s,1H),8.42(s,1H),8.05(s,1 H),7.22(s,1 H),7.06(m,1 H),4.96(s,2 H),3.88(s,6 H),1.75(m,2 H),1.49(m,2 H)。
步驟4：6'-(胺基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮二乙酸酯(12二乙酸酯)
向冷卻至大約15-25℃的(E)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺-[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-甲醛肟(1700g,4.37莫耳)及乙酸(HOAc,42.5L)之攪拌混合物中，逐份饋入鋅(Zn,1656g,25.32莫耳)粉末，同時保持溫度等於或低於25℃。如藉由HPLC指示反應完成之後，將混合物經由矽藻土(850g)過濾。濾餅用HOAc(3.4L)沖洗。將濾液及洗滌液合併並且在減壓下濃縮，添加正庚烷(17.0L)以輔助蒸餾，提供作為二乙酸鹽之所需胺，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟5及6：6'-(胺基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮鹽酸鹽(12HCl)
向6'-(胺基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮二乙酸酯(4560g,10.47莫耳)於DCM(45.6L)中之混合物饋入氫氧化鈉水溶液(NaOH,1823g，在22.8L水中)，同時保持反應溫度等於或低於30℃。將反應混合物攪拌不少於30分鐘之後，將各相分離。必要時，混合物可經由矽藻土過濾以促進相分離。水相用額外DCM(36.5L)萃取。將有機相合併，經硫酸鎂(MgSO4,4560g)乾燥並且在減壓下濃縮以提供游離鹼(1532.6g).或者，使用氫氧化銨水溶液將二乙酸酯游離鹼化。向粗6'-(胺基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(9.70g,25.8mmol)於二氯甲烷(150.0ml)中之混濁混合物中添加水(50ml,2775mmol)。固體沉澱。添加H2O中之濃氨(28%)(16.0mL,237mmol)。將固體溶解以給出兩相混合物。將有機相分離並且使用氨於H2O(28%)(16.0mL,846mmol)及水(50.0mL) 中之預混溶液來洗滌。將水相合併並且用二氯甲烷(50.0ml)反萃取。將所有有機相合併，用水(75.0ml x 2)洗滌並且濃縮至乾以提供游離鹼，之後鹽形成步驟提供10.5g鹽酸鹽。
向6'-(胺基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮游離鹼(3352g,8.93莫耳)添加DCM(70.4L)。將所得溶液冷卻至大約15-30℃。將HCl於1,4-二噁烷(4N,2.46L,9.82莫耳)中之溶液添加至溶液，同時保持反應溫度等於或低於30℃。在攪拌不少於1小時之後，將固體過濾，用DCM(25.1L)洗滌並且乾燥以提供化合物6'-(胺基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮之所需HCl鹽(3552g,96.6%產率，97.55A%純度)。
步驟7、8及9：N-((2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)甲基)丙烯醯胺(化合物1)
向6'-(胺基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮HCl鹽(1000g,2.43莫耳)於DCM(15.0L)中之冷卻混合物添加氫氧化鈉水溶液(NaOH,291g,7.28莫耳，在3.4L水中)，同時保持反應溫度等於或低於30℃。將所得混合物攪拌不少於1小時並且冷卻至-10-10℃。添加丙烯醯氯(216mL,2.67莫耳)。將混合物在大約0-10℃下攪拌直到藉由HPLC指示反應完成為止。將反應混合物加溫至rt並且將各相分離。水相用額外DCM(7.5L)萃取。將有機相合併，用水洗滌並且裝載至矽膠管柱(15kg)上，並且在管柱頂部有海砂(5kg)。將管柱用丙酮及DCM之混合物溶離。所需溶離份合併並且在減壓下濃縮以提供粗醯胺(782.7g,75%產率)。
在30-40℃下向粗丙烯醯胺(2675g,6.23莫耳)、乙腈(53.5L)及水(18.7L)之混合物添加NaOH水溶液(234.2g,5.86莫耳，在5.65L水中)。將混合物在30-40℃下攪拌直到藉由HPLC展示適當移除氯雜質為止。將反應混合物冷卻並 且緩慢饋入磷酸水溶液(H3PO4,85%,321.5g,2.79莫耳，在1.67L水中稀釋)以將反應混合物之pH調整至8-10之間。將批料攪拌1小時並且在減壓下濃縮。將水(13.4L)饋入反應殘餘物並且攪拌混合物。將固體回收並且用水(2.7L)洗滌。將濕濾餅返回至反應器並且伴以攪拌在水(13.4L)中重新漿化不少於30分鐘。將固體回收並且將水(13.4L)中之重新漿化操作再重複一次。將固體回收並且在真空下乾燥以提供純化丙烯醯胺(2962.9g)。
在40-60℃下，將固體(2950g,6.87莫耳)在丙酮(17.7L)中重新漿化不少於1小時。冷卻至0-10℃之後，固體藉由過濾來回收，隨後用經冷卻之丙酮(3.0L)洗滌。
在40-60℃下，將回收之固體溶解在丙酮(59.0L)/USP等級純化水(17.7L)中並且與活性炭(590g)一起攪拌0.5-2小時。在仍熱時，將其經由矽藻土床(590g)過濾。將矽藻土床用丙酮(6.64L)及水(2.21L)之熱混合物沖洗。將濾液及洗滌液合併並且精細過濾至清潔反應器中。混合物在減壓下濃縮並且冷卻至室溫。將固體過濾，用經過濾之USP等級純化水(14.8L)洗滌並且在真空下、在40-50℃下乾燥以提供最終化合物N-((2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)甲基)丙烯醯胺(2301g,78%產率)。所分離之化合物確定為晶型I。
C22H22F2N3O4[M+H]+ m/z之LC-MS計算值：430.15；實驗值：430.1；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.58(t,J=5.7Hz,1H),8.36(s,1H),7.06(t,J=8.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.32(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),6.11(dd,J=17.1,2.1Hz,1H),5.61(dd,J=10.2,2.1Hz,1H),4.94(s,2H),4.41(d,J=5.8Hz,2H),3.89(s,6H),1.74(dd,J=3.9,3.9Hz,2H),1.43(dd,J=4.0,4.0Hz,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d 6)δ 168.7,164.6,157.6,145.6,145.1,143.5,141.3,131.6,125.4,125.0,119.7,114.4,100.0,56.9,49.2,44.1,23.6,20.4；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -150.9。
替代合成6'-(胺基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮(12)
第三丁基(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)甲基胺基甲酸酯(15)
將6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(2000.0mg,5.25mmol)、N-Boc-胺基甲基三氟硼酸鉀(3213mg,13.55mmol)、碳酸銫(7838mg,24.06mmol)、cataCXiumPd G4(116mg,0.157mmol)、水(20.0ml,1110mmol)及二噁烷(20.0ml)之除氣混合物在85℃下加熱3小時。允許反應冷卻至室溫。將有機相分離並且添加庚烷(10mL)，隨後添加MTBE(10mL)。將混合物攪拌30min。將固體過濾，在真空下、在50℃下乾燥隔夜以給出1.78g呈棕色固體之所需產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(s,1H),6.68-6.59(m,2H),5.43(s,1H),4.90(s,2H),4.37(d,J=5.5Hz,2H),3.87(s,6H),2.00(m,J=3.6Hz,2H),1.64(s,1H),1.44(s,9H),1.36(q,J=4.2Hz,2H)。
6'-(胺基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮二鹽酸鹽(12 2HCl)
在室溫下，向具有攪拌棒之500mL圓底燒瓶中饋入第三丁基{[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-基]甲基}胺基甲酸酯(14.7g,30.9mmol)及二氯甲烷(250.0mL)以給出稀漿液。在室溫下添加二噁烷(59.1mL,236mmol)中之4.0M氯化氫。攪拌混合物4小時。將固體過濾，用大量體積之DCM洗滌並且在過濾器上乾燥，然後在真空下隔夜以給出14.14g所需雙HCl鹽(102%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.73(s,3H),8.52(s,1H),7.45(s,1H),7.08(t,J=8.2Hz,1H),6.81(s,1H),5.01(s,2H),4.32-4.08(m,2H),3.89(s,6H),1.82(q,J=3.9Hz,2H),1.59(q,J=4.0Hz,2H)。
替代合成6'-(胺基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮(12)
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-腈(14)
在100℃下，將6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(2.25g,5.91mmol)、氰化鋅(1.39g,11.8mmol)、dppf(0.15g,0.26mmol)，Pd(PPh3)4(0.1g,0.089mmol)及N,N-二甲基乙醯胺(25mL,270mmol)之除氣混合物攪拌1小時。將反應冷卻至室溫並且經由矽藻土墊過濾。矽藻土床用25mL DMAC洗滌。將濾液及洗滌液合併並且冷卻至5℃並且添加100mL水。將所得黃色漿液攪拌1.5小時並且過濾。將固體用水(3 x 30mL)及庚烷(3 x 20mL)洗滌並且乾燥以給出2.3g所需粗產物。C19H16F2N3O3[M+H]+ m/z之LC-MS計算值：372.11；實驗值：372.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(s,1H),7.70(s,1H),7.08(t,J=8.2Hz,1H),5.06(s,2H),3.89(s,6H),1.79(q,J=4.0,3.6Hz,2H),1.64(q,J=4.1Hz,2H)。
6'-(胺基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮(12)
將2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-腈(37.1mg,0.100mmol)EtOH(2.0ml)在N2下、在室溫下攪拌。添加硼氫化鉀(32.3mg,0.600mmol)及Raney鎳(11.7mg,0.200mmol)。反應在室溫下攪拌15分鐘，然後在60℃下攪拌4小時。冷卻混合物至室溫，且經矽藻土墊過濾。將矽藻土用DCM洗滌。將濾液及洗滌液合併並且濃縮以給出粗產物。C19H20F2N3O3[M+H]+ m/z之LC-MS計算值：376.1；實驗值：376.1。
替代純化6'-(胺基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮(12)
第三丁基(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)甲基胺基甲酸酯(15)
向具有攪拌棒之1L圓底燒瓶中饋入[A]6'-(胺基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮乙酸酯(17.5g,40.2mmol)及四氫呋喃(350.0mL)以給出漿液。添加2.0M氫氧化鈉水溶液(60.3mL,1.20E2mmol)並且將所得混合物攪拌5分鐘以給出均質溶液。在室溫下一份式添加二第三二碳酸酯(17.5g,80.4mmol)。2小時之後，如藉由HPLC指示，反應完成。反應物用水(350.0mL)及乙酸乙酯(350.0mL)稀釋。相分離之後，水性溶離份用乙酸乙酯(100.0mL)萃取。將有機萃取物合併，經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮至稠漿液。添加MTBE並且將混合物再次濃縮至相當稠漿液。添加庚烷。在室溫下攪拌混合物1小時。將固體過濾，用新鮮庚烷沖洗並且在真空下乾燥以給出15.3g灰白色固體(80.1%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(s,1H),6.68-6.59(m,2H),5.43(s,1H),4.90(s,2H),4.37(d,J=5.5Hz,2H),3.87(s,6H),2.00(m,J=3.6Hz,2H),1.64(s,1H),1.44(s,9H),1.36(q,J=4.2Hz,2H)。
合成6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(8)
N-[4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟3,5-二甲氧基苯胺
程序1：在N2下，向4,6-二氯菸鹼醛(105.7g，546.5mmol)於無水THF(200mL)中之攪拌溶液添加2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(109.6g,573.8mmol)及二丁基二氯化錫(3.46g,10.9mmol)。在rt下攪拌6min之後，逐份添加苯基矽烷(65.1g,601.2mmol)，並且混合物在rt下攪拌48h。反應混合物用己烷(1400mL)稀釋，攪拌2h，並且將所得沉澱物過濾以提供粗產物(141g)。產物經由用EtOAc溶離的拋棄式漏斗上之矽膠包、藉由過濾來純化，以提供所需產物(138.6g,72.6%)。C14H13Cl2F2N2O2 m/z[M+H]+之LC-MS計算值：349；實驗值：349。
程序2：在rt下、在15分鐘內，向在水浴中的在N2下之烘箱乾燥100mL RBF中之2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(10.09g,53.3mmol)及4,6-二氯菸鹼醛(10.0g,52.3mmol)及DMF(150ml)之攪拌溶液逐滴添加TMSCl(16.70ml,131mmol)以給出溶液。混合物在室溫下攪拌2.5小時以給出稠漿液。添加THF(1.0M,52.3ml,52.3mmol)中之硼烷。混合物在室溫下攪拌3小時並且冷卻至0℃。添加水(110ml)並且將混合物攪拌20分鐘。將水(21.6ml,1197mmol)中之氫氧化銨(14.2ml,89 mmol)逐滴添加至反應物並且將混合物再攪拌20分鐘。添加水(184ml)並且繼續攪拌。將固體過濾，依序用水(3 x 15mL)及庚烷(2 x 15mL)洗滌並且在50℃下、在真空下乾燥以給出粗產物(17.1g,94%產率，99.55A%純度)。
程序3：在室溫下向2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(9.03g,47.7mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(38.0g,180mmol)於二氯甲烷(60mL)/三氟乙酸(30mL)中之攪拌溶液中分數小份添加4,6-二氯菸鹼醛(8.00g,45.5mmol)。1小時之後，在真空中除去揮發物且添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)。以DCM(3 x 150mL)萃取所得混合物。合併有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物在矽膠上(用含0至0-40% EtOAc之己烷溶離)純化得到所要產物(15.0g)。C14H13Cl2F2N2O2[M+H]+ m/z之LC-MS計算值：349.0；實驗值：349.1。
程序4：(E)-1-(4,6-二氯吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)甲烷-亞胺(4A)。
在室溫下，將4,6-二氯菸鹼醛(1293g,7.347莫耳，1.00當量)及乙酸(1300mL,22.86莫耳，3.1當量)依序添加至2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(1409g,7.449莫耳，1.014當量)於乙醇(9L)中之溶液。攪拌18小時之後，固體藉由過濾收集並且用乙醇(4L)沖洗。濾液在減壓下濃縮至3L之體積。將固體藉由過濾收集並用乙醇(2L)洗滌。濾液在減壓下濃縮至1.5L之體積。將固體藉由過濾收集並用乙醇(1L)洗滌。三個批次之固體個別地在真空下、在40℃下乾燥隔夜以給出所需化合物(分別為1509g、360g及419g)。將三個批料合併並且乾式摻合以給出所需化合物(2287g,89.7%產率，>97%純度)。C14H11Cl2F2N2O2(M+H)之 LCMS計算值：347.02；實驗值：347.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.23(s,1 H),8.95(s,1 H),7.45(s,1 H),6.50(m,1H),3.90(s,6H)。
N-((4,6-二氯吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氟3,5-二甲氧基苯胺(4)
將溫度保持在27-33℃之間，將固體硼氫化鈉(88g,2.33莫耳，1.1當量)分批添加至在8℃下的化合物(E)-1-(4,6-二氯吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)甲烷-亞胺(732g,2.11莫耳，1.0當量)於二氯甲烷(3.65L)及甲醇(1.8L)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，在此時點LCMS指示反應完成。反應用二氯甲烷(1.5L)及水(3.0L)稀釋並且攪拌一小時。將有機層分離並且水層用二氯甲烷(2 x 1L)反萃取。合併之有機層在減壓下濃縮以給出粗產物(739.5g，理論)，其隨後使用。C14H13Cl2F2N2O2(M+H)之LCMS計算值：349.03；實驗值：349.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1 H),7.35(s,1 H),6.10(m,1 H),4.62(s,2H),4.25(s,1H),3.85(s,6H)。
3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]-3-側氧基丙酸乙酯(5)
程序1：在rt下，向N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(138.6g,397.0mmol)於THF(500mL)中之攪拌溶液逐份添加NaH(在礦物油中60%w/w,10.0g,417mmol)。在rt下攪拌15分鐘之後，將溶液冷卻至0℃，並且在N2下逐滴添加乙基丙二醯氯(92.5g,614.4mmol)。10min之後移除冰浴，並且在rt下攪拌反應混合物1.5h。反應混合物用DCM稀釋並且用飽和NH4Cl水 溶液淬滅，並且用DCM(3×1000mL)萃取。將有機層合併，用5% NaHCO3溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。粗產物添加己烷中之25% MTBE，並且形成無色固體。過濾給出呈無色結晶固體之產物(177.5g,96.5%)。C19H19Cl2F2N2O5m/z[M+H]+之LC-MS計算值：463；實驗值：463。
程序2：在rt下，向N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(138.6g,397.0mmol)及三乙基胺(44g,430mmol)於DCM(500mL)中之攪拌溶液逐滴添加乙基丙二醯氯(65g,430mmol)。在rt下攪拌10分鐘之後，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物在DCM與1.0N HCl溶液之間分溶。有機層用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，乾燥並且濃縮以給出粗油產物。用己烷中之25% MTBE處理給出產物(131g,98.7%產率)用於下一個步驟。
程序3：在室溫下，將乙基丙二醯氯(477g,3.17莫耳，1.5當量)逐滴添加至粗N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(739.5g,2.11莫耳，1當量)及碳酸氫鈉(550g,6.55莫耳，3.1當量)於二氯甲烷(3L)中之混合物。攪拌1小時之後，添加水(3L)並且將各層分離。水層用二氯甲烷(1L)反萃取。在減壓下濃縮經合併之有機層。粗產物經矽膠(6.5kg)純化，用庚烷中之20至50%乙酸乙酯之梯度溶離以給出所需產物(754.5g,77%產率，>95%純度)。C19H19Cl2F2N2O5[M+H]+之LCMS計算值：463.06；實驗值：462.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.35(s,1 H),7.30(s,1 H),6.67(m,1 H),5.02(s,2H),4.10(m,2H),3.82(s,6H),3.23,(s,2H),1.21(m,3H)。
6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶-4-羧酸酯(6)
程序1：將3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]-3-側氧基丙酸乙酯(36.0g,77.7mmol)、Cu(I)I(2.80g,14.7mmol)、Cs2CO3(70.0g,215mmol)及2-吡啶羧酸(7.23g,58.7mmol)於DMSO(204mL)中之混合物攪拌並且用N2除氣三次，然後加熱至120℃歷時2h，HPLC指示沒有起始材料留下。將熱量移除，將反應冷卻至rt，然後伴以攪拌，將反應混合物緩慢過濾至冰浴中之500mL 2N HCl水溶液，並且用更多2N HCl溶液沖洗。將HCl水溶液中之所得固體過濾，用水(3 x 300mL)洗滌，在空氣中乾燥以提供粗產物。將粗產物攪拌並且在己烷(400mL)中之60% EtOAc中漿化。過濾，用己烷中之更多60% EtOAc洗滌給出呈灰白色固體之產物(28.6g,86.2%產率)。C19H18ClF2N2O5 m/z[M+H]+之LC-MS計算值：427；實驗值：427。
程序2：向裝配有攪拌棒、熱電偶、冷凝器及3向閥之2L，4-頸圓底燒瓶中饋入3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]-3-側氧基丙酸乙酯(107.9g,232.9mmol)、二甲亞碸(647mL)及K3PO4(173g,813mmol)以給出漿液。在除氣4x每次用氮氣回填之後，反應混合物在80℃下攪拌隔夜並且在90℃下攪拌1小時，此時如藉由HPLC指示，反應完成。允許反應物冷卻至室溫，並且在52分鐘內逐份緩慢添加至具有頂置式攪拌之5L，4-頸圓底燒瓶中的經冷卻之1.0M氯化氫水溶液(1295mL,1295mmol)，同時保持溫度<15℃。添加之後，將漿液在冰浴中攪拌90分鐘。將固體過濾，用水(1000mL)洗滌並且在過濾器上、在真空下乾燥隔夜以提供141.2g棕褐色固體。將固體再溶解於二氯甲 烷(720mL)及乙酸乙酯(500mL)中。所得溶液用水(1000mL x 2)洗滌並且在旋轉蒸發器上、在輕微真空(~200毫巴)下濃縮至314g。在35分鐘內逐滴添加庚烷(3500mL)。在室溫下攪拌漿液隔夜。將固體過濾，用乙酸乙酯(135mL)及庚烷(180mL)之溶液洗滌並且在漏斗上、在真空下乾燥以提供88g(88.5%產率)黃色固體。
6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,2-二氫-2,7-萘啶-3(4H)-酮(7)
向具有頂置式攪拌、熱電偶、加熱包、冷凝器及氮入口之5L，4-頸圓底燒瓶中饋入乙基6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶-4-羧酸酯(227.1g,532.1mmol)及1,4-二噁烷(900mL)，隨後饋入12.0M氯化氫水溶液(448mL,5380mmol)及水(1695mL)。反應混合物在80℃下攪拌6小時，然後允許冷卻至室溫並且攪拌隔夜。在攪拌隔夜之後，如藉由HPLC指示，反應完成。混合物在冰浴中冷卻至7.5℃並且使用在75分鐘內經由添加漏斗逐滴添加之6.0M氫氧化鈉水溶液(941mL,5646mmol)，將pH調整至8，同時保持內部溫度<15℃。pH調整之後，將冷浴移除並且經由添加漏斗在17分鐘內逐滴添加水(1695mL)。混合物在室溫下攪拌3.5小時。將固體過濾，用水(1695mL)洗滌，在過濾器上乾燥，然後在50℃下、在真空烘箱中乾燥隔夜以提供180.5g(85.1%產率)棕褐色/淡黃色固體。純度為99.2%。
6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(8)
在氮氣下，向裝配有攪拌棒、熱電偶、添加漏斗及氮入口之5L，3-頸圓底燒瓶中饋入6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氫-2,7-萘啶-3(2H)-酮(189.8g,519.0mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(570mL)及碳酸銫(377.3g,1157mmol)。混合物在冰浴中冷卻至12℃。1-溴-2-氯乙烷(130.6g,892.1mmol)經由添加漏斗在12分鐘內逐滴饋入。在添加結束時，內部溫度上升至19.5℃。添加之後，將冷浴移除並且反應物在室溫下3小時並且在30℃下攪拌1小時。添加額外1-溴基-2-氯乙烷(5.0mL,60.0mmol)並且反應物在30℃下再攪拌5小時並且在室溫下攪拌隔夜。饋入額外碳酸銫(12.0g,36.8mmol)並且反應物在35℃下攪拌2小時，隨後在40℃下攪拌4小時。藉由HPLC，發現反應完成。
向反應混合物添加庚烷(750mL)，隨後添加水(2300mL)。攪拌混合物1小時。將固體過濾，用水(2300mL)洗滌，在過濾器上、在真空下乾燥以提供207g(105%)所需產物，其在不進一步純化的情況下用於下一個反應中。
製備4,6-二氯菸鹼醛(2)
2,4-二氯-3-(三甲基矽烷基)吡啶(1B)
在保持內部溫度低於-65℃的同時，在一小時內將2,4-二氯吡啶(650g,4.39莫耳，1當量)於THF(2L)中之溶液逐滴添加至在-78℃下的2.5M正丁基鋰於己烷(1.95L,4.875莫耳，1,1當量)THF(5.2L)中之溶液。在-78℃下攪拌30分鐘之後，在一分鐘內添加三甲基氯矽烷(580g,680mL,5.34莫耳，1.2當量)。將內部溫度增加至-50℃。將反應混合物冷攪拌10分鐘並且用20%氯化銨水溶液(4.3L)及飽和鹽水(1.45L)淬滅。產物用MTBE(2 x 6L)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2x 0.9L)洗滌且在減壓下濃縮。殘餘物經矽膠(4kg)純化，用庚烷中之0至20%乙酸乙酯之梯度溶離，給出呈深色油之所需化合物(841g,產率87%，純度97%)。C8H12Cl2NSi[M+H]+之LCMS計算值：220.01；實驗值：219.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.20(d,5.27Hz,1 H),7.20(d,5.27Hz,1 H),0.52(s,9 H)。
4,6-二氯-5-(三甲基矽烷基)菸鹼醛(1C)
在保持溫度低於-10℃的同時，在10分鐘內將己烷(1540mL,3.85莫耳，1.4當量)中之2.5M正丁基鋰添加至在-40℃下的2,2,6,6-四甲基哌啶(568g,4.02莫耳，1.46當量)於THF(5L)中之溶液。允許反應混合物加熱至0℃並且在此溫度下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至-78℃並且在30分鐘內，添加2,4-二氯-3-(三甲基矽烷基)吡啶(604g,2.74莫耳，1當量)於THF(2.9L)中之溶液，保持內部溫度低於-70℃。將反應在-78℃下再攪拌90分鐘。在保持內部溫度低於-70℃的同時，在30分鐘內添加4-甲醯嗎啉(552g,4.8莫耳.1.75當量)，並且將反應在-78℃下攪拌30分鐘。反應用1N HCl淬滅並且產物用MTBE(2 x 8L)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(2 x 4L)洗滌並且溶劑在減壓下移除。粗產物經矽膠(3kg)純化，用庚烷中之0至20%乙酸乙酯之梯度溶離，給出呈淡黃色油之所需化合物(538g,79%產率，95%純度)，其在靜置後部分地固化。C9H12Cl2NOSi[M+H]+之LCMS 計算值：248.01；實驗值：248.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.49(s,1 H),8.74(s,1 H),0.57(s,9 H)。
4,6-二氯菸鹼醛(2)
將4,6-二氯-5-(三甲基矽烷基)-菸鹼醛(1112g,4.48莫耳，1當量)於THF(8.8L)及水(4.4L)中之溶液在冰/水浴中冷卻至5℃。在5分鐘內分批添加四丁基氟化銨三水合物(1556g,4.92莫耳，1.1當量)。THF(2L)用於沖洗燒瓶中之試劑。觀察到輕微放熱作用(溫度增加至15℃)。將冷卻浴移除並且反應混合物在室溫下攪拌隔夜，在此時點，LCMS指示反應完成。添加水(11L)並且產物用乙酸乙酯(3 x 12L)萃取。合併之有機層用10%碳酸氫鈉(10L)及飽和鹽水(10L)洗滌。溶劑在減壓下蒸發並且殘餘物經矽膠(3kg)純化，用庚烷中之0至6%乙酸乙酯之梯度溶離。產物在真空下、在30℃下乾燥一小時以給出呈白色固體之所需化合物(596g,75%產率，99%純度)。C6H6Cl2NO2[M+H2O+H]+之LCMS計算值：193.98；實驗值：194.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.44(s,1 H),8.85(s,1 H),7.49(s,1 H)。
替代合成4,6-二氯菸鹼醛(2)
4,6-二氯菸鹼醛(2)
在-78℃下、在N2下、在85min內，向2,4-二氯-5-乙氧羰基吡啶(199.0g,904.3mmol)於二氯甲烷(2000.0mL)中之攪拌溶液逐滴添加二異丁基氫化鋁於 二氯甲烷(994.8mL,1.0M,994.8mmol)中之溶液。2h之後，LCMS指示反應完成。反應用2N HCl水溶液(600mL)淬滅，加溫直至室溫，並且攪拌30min。將有機層分離，並且水層用DCM(300ml)萃取。經合併之有機層用水(500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮得到粗醛(161.5g，具有91.7%純度)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。C6H4Cl2NO m/z[M+H]+之LC-MS計算值：176；實驗值：176。
實例2 製備並表徵晶型I
在一個實驗中，晶型I根據實例1中之程序來製備。晶型I藉由XRPD來表徵。XRPD從Rigaku MiniFlex X射線粉末繞射儀(XRPD)獲得。XRPD之一般實驗程序為：(1)使用Kβ過濾器，來自1.054056Å下之銅的X射線輻射；(2)30KV，15mA下之X射線功率；及(3)將樣本粉末分散在零背景樣品固持器上。XRPD之一般量測條件為：開始角度3度；停止角度45度；取樣0.02度；及掃描速度2度/min。XRPD圖樣在圖1中示出並且XRPD資料在下表中提供。
晶型I藉由DSC來表徵。DSC從具有自動取樣器之TA Instruments示差掃描量熱分析，型號Q200獲得。DSC儀器條件如下：30-300℃，在10℃/min下；Tzero鋁樣品盤及蓋子；及50mL/min之氮氣流量。DSC熱譜在圖2中示出。DSC熱譜顯示在206.9℃之開始溫度下之吸熱事件，並且峰值溫度為207.7℃。
晶型I藉由TGA來表徵。TGA從TA Instrument熱解重量分析儀，型號Q500獲得。TGA之一般實驗條件：在20℃/min下，從20℃勻變至600℃；氮氣吹掃，氣體流量為40mL/min，隨後進行其他吹掃流；樣品吹掃流量為60mL/min；鉑樣品盤。TGA熱譜在圖3中示出。
實例3 製備並表徵晶型II
在一個實驗中，晶型II製備方法是藉由將約30mg之晶型I添加至在氯仿中製備之晶型I之約3mL飽和或渾濁溶液，隨後在22±1℃下攪拌3天，將其過濾。晶型II亦根據在本文提供之實例例如實例15及19中闡明之程序來製備。
晶型II藉由XRPD來表徵。XRPD使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。XRPD圖樣在圖4中示出並且XRPD資料在下表中提供。
晶型II藉由DSC來表徵。DSC使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。DSC熱譜在圖5中示出。DSC熱譜顯示在206.5℃之開始溫度下之吸熱事件，並且峰值溫度為207.8℃。
實例4 製備並表徵晶型III
在一個實驗中，晶型III製備如下。向在1,4-二噁烷中製備之晶型I之約3mL飽和或渾濁溶液添加約30mg晶型I，隨後在22±1℃下攪拌3天，將 其過濾。晶型III亦根據在本文提供之實例例如實例15、19及20中闡明之程序來製備。
晶型III藉由XRPD來表徵。XRPD使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。XRPD圖樣在圖6中示出並且XRPD資料在下表中提供。
晶型III藉由DSC來表徵。DSC使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。DSC熱譜在圖7中示出。DSC熱譜顯示在205.5℃之開始溫度下之吸熱事件，並且峰值溫度為206.9℃。
實例5 製備並表徵晶型IV
在一個實驗中，晶型IV製備如下。向在甲苯中製備之晶型I之約3mL飽和或渾濁溶液添加約30mg晶型I，隨後在25±1℃下攪拌3天，將其過濾。晶型IV亦根據在本文提供之實例例如實例15中闡明之程序來製備。
晶型IV藉由XRPD來表徵。XRPD使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。XRPD圖樣在圖8中示出並且XRPD資料在下表中提供。
晶型IV藉由DSC來表徵。DSC使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。DSC熱譜在圖9中示出。DSC熱譜顯示在206.7℃之開始溫度下之吸熱事件，並且峰值溫度為208.2℃。
實例6 製備並表徵晶型V
在一個實驗中，晶型V根據以下程序來製備。晶型I於氯仿中之大約3-4mL飽和溶液在空氣下在沒有攪拌的情況下在22±1℃下蒸發。晶型V亦根據在本文提供之實例例如實例16及20中闡明之程序來製備。
晶型V藉由XRPD來表徵。XRPD使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。XRPD圖樣在圖10中示出並且XRPD資料在下表中提供。
晶型V藉由DSC來表徵。DSC使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。DSC熱譜在圖11中示出。DSC熱譜顯示在206.6℃之開始溫度下之吸熱事件，並且峰值溫度為208.1℃。
晶型V藉由TGA來表徵。TGA使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。TGA熱譜在圖12中示出。
實例7 製備並表徵晶型VI
在一個實驗中，晶型VI根據以下程序來製備。晶型I於1,4-二噁烷中之大約3-4mL飽和溶液在空氣下在沒有攪拌的情況下在22±1℃下蒸發。晶型VI亦根據在本文提供之實例例如實例16中闡明之程序來製備。
晶型VI藉由XRPD來表徵。XRPD使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。XRPD圖樣在圖13中示出並且XRPD資料在下表中提供。
實例8 製備並表徵晶型VII
在一個實驗中，晶型VII根據以下程序來製備。晶型I於THF中之大約3-4mL飽和溶液在空氣下在沒有攪拌的情況下在22±1℃下蒸發。晶型VII亦根據在本文提供之實例例如實例16、17及18中闡明之程序來製備。
晶型VII藉由XRPD來表徵。XRPD使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。XRPD圖樣在圖14中示出並且XRPD資料在下表中提供。
晶型VII藉由DSC來表徵。DSC使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。DSC熱譜在圖15中示出。DSC熱譜顯示在201.7℃之開始溫度下之吸熱事件，並且峰值溫度為204.9℃。
晶型VII藉由TGA來表徵。TGA使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。TGA熱譜在圖16中示出。
實例9 製備並表徵晶型VIII
在一個實驗中，晶型VIII根據以下程序來製備。晶型I於1,4-二噁烷中之大約3-4mL飽和溶液在空氣下在沒有攪拌的情況下在50±1℃下蒸發。晶型VIII亦根據在本文提供之實例例如實例18中闡明之程序來製備。
晶型VIII藉由XRPD來表徵。XRPD使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。XRPD圖樣在圖17中示出並且XRPD資料在下表中提供。
晶型VIII藉由DSC來表徵。DSC使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。DSC熱譜在圖18中示出。DSC熱譜顯示在205.6℃之開始溫度下之吸熱事件，並且峰值溫度為207.3℃。
晶型VIII藉由TGA來表徵。TGA使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。TGA熱譜在圖19中示出。
實例10 製備並表徵晶型IX
在一個實驗中，晶型IX根據以下程序來製備。向晶型I在氯仿中製備之1mL飽和溶液添加5.0mL己烷以給出漿液，將其過濾。晶型IX亦根據在本文提供之實例例如實例17中闡明之程序來製備。
晶型IX藉由XRPD來表徵。XRPD使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。XRPD圖樣在圖20中示出並且XRPD資料在下表中提供。
晶型IX藉由DSC來表徵。DSC使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。DSC熱譜在圖21中示出。DSC熱譜顯示在205.5℃之開始溫度下之吸熱事件，並且峰值溫度為207.2℃。
晶型IX藉由TGA來表徵。TGA使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。TGA熱譜在圖22中示出。
實例11 製備並表徵晶型IXa
在一個實驗中，晶型IXa根據以下程序來製備。向晶型I在氯仿中製備之1mL飽和溶液添加7.5mL MTBE以給出漿液，將其過濾。晶型IXa亦根據在本文提供之實例例如實例17中闡明之程序來製備。
晶型IXa藉由XRPD來表徵。XRPD使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。XRPD圖樣在圖23中示出並且XRPD資料在下表中提供。
晶型IXa藉由DSC來表徵。DSC使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。DSC熱譜在圖24中示出。DSC熱譜顯示在206.7℃之開始溫度下之吸熱事件，並且峰值溫度為208.0℃。
晶型IXa藉由TGA來表徵。TGA使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。TGA熱譜在圖25中示出。
實例12 製備並表徵晶型X
在一個實驗中，晶型X根據以下程序來製備。向晶型I在1,4-二噁烷中製備之1mL飽和溶液添加5.0mL庚烷以給出漿液，將其過濾。晶型X亦根據在本文提供之實例例如實例17及18中闡明之程序來製備。
晶型X藉由XRPD來表徵。XRPD使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。XRPD圖樣在圖26中示出並且XRPD資料在下表中提供。
實例13 製備並表徵晶型XI
在一個實驗中，晶型XI根據以下程序來製備。向5.0mL庚烷添加在二氯甲烷中製備之晶型I之1.5mL飽和溶液以給出漿液，將其過濾。晶型XI亦根據在本文提供之實例例如實例18中闡明之程序來製備。
晶型XI藉由XRPD來表徵。XRPD使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。XRPD圖樣在圖27中示出並且XRPD資料在下表中提供。
晶型XI藉由DSC來表徵。DSC使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。DSC熱譜在圖28中示出。DSC熱譜顯示在206.5℃之開始溫度下之吸熱事件，並且峰值溫度為207.6℃。
晶型XI藉由TGA來表徵。TGA使用與晶型I之彼等條件類似之條件來獲得。TGA熱譜在圖29中示出。
實例14 溶解度量測
化合物1晶型I之溶解度根據程序1針對在23±1℃下之溶解度(表13)來進行量測並且根據程序2針對在50±1℃下之溶解度(表14)來進行量測，結果在表15中總結。
化合物1晶型I在23℃及50℃下完全可溶解(>50mg/mL)於DMSO、DMF、DCM/MeOH(1：1)及THF/水(4：1)中，並且在50℃下完全可溶解於丙酮/水(4：1)及氯仿中。它在23℃及50℃下不溶解(<1mg/mL)於庚烷、己烷、甲苯、MTBE、乙酸異丁酯、IPAc、水及丙酮水(1：4)中，並且在23℃下不溶解MIBK、EtOAc、IPA及丙酮水(1：2)中。它在23℃及50℃下稍微可溶解(1-50mg/mL)於MeCN、1,4-二噁烷、MeOH、2-甲氧基乙醇、THF、丙酮、n-BuOH、EtOH、甲酸乙酯、1-丙醇、MEK、丙酮水(2：1)及丙酮水(1：1)中，並且在23℃下稍微可溶解於氯仿及二氯甲烷中，並且在50℃下稍微可溶解於MIBK、EtOAc、IPA及丙酮水(1：2)中。
注：1.晶型II在氯仿中之溶解度；2.晶型III在1,4-二噁烷中之溶解度；3.晶型IV在甲苯中之溶解度。
實例15 在23±1℃及50±1℃下之相平衡
相平衡研究被設計為提供關於主要晶體形式的資訊以用於相識別。基於其在實例14中在各種溶劑系統中之溶解度，化合物1在23±1℃(表16)和50±1℃(表17)下在一組代表性溶劑中得到平衡。向在表16(23±1℃)及表17(50±1℃)中列出的溶劑添加化合物1晶型I直到獲得渾濁溶液為止，然後將約20-40mg化合物1晶型I添加至渾濁溶液。混合物在23±1℃下攪拌至週末並且在50±1℃下攪拌2天。將固體過濾並且藉由XRPD來分析以給出表16及表17中之結果。
藉由XRPD發現在23±1℃下處於相平衡中的三種新的多態晶型，包括晶型II(氯仿)、晶型III(1,4-二噁烷)及晶型IV(甲苯)。亦在50±1℃下識別處於相平衡中的晶型III(1,4-二噁烷)。
實例16 在23±1℃及50±1℃下之蒸發
進行蒸發研究以識別在不受控制的沉澱期間的主要晶體形式。沒有產生任何顆粒固體(即透明薄膜和油)的實驗沒有進一步研究。XRPD用於研究在 23±1℃及50±1℃下之蒸發樣品之結晶形式的固體狀態形態。結果呈現於表18(23±1℃)及表19(50±1℃)中。
在23±1℃(表18)下的蒸發產生新的多態晶型V(氯仿)、晶型VI(1,4-二噁烷)及晶型VII(THF)。在50±1℃(表19)下的蒸發產生新的多態晶型VIII(1,4-二噁烷)。
實例17 反溶劑添加
化合物1之飽和溶液藉由將化合物(化合物1晶型I)添加至相應溶劑來製備。添加反溶劑以誘導沉澱。MTBE、甲苯、水、庚烷及己烷選擇為反溶劑。在反溶劑添加時不產生任何顆粒固體的實驗不進一步研究。結果呈現於表20中。反溶劑添加產生晶型IX(氯仿-己烷)、晶型IXa(氯仿-MTBE)、晶型X(1,4-二噁烷-庚烷及1,4-二噁烷-己烷)及晶型VII(THF-己烷)。
*飽和溶液在30℃下製備
實例18 反向添加
化合物1晶型I之飽和溶液在表21中列出的溶劑中製備，並添加至更大體積的可混溶的反溶劑中。在添加至反溶劑後沒有產生任何顆粒固體的實驗沒有進一步研究。反向添加產生晶型XI(二氯甲烷-庚烷)、晶型X(1,4-二噁烷-庚烷及1,4-二噁烷-己烷)及晶型VII(THF-己烷)。
實例19 飽和溶液之淬滅冷卻
將在約35℃下製備之化合物晶型I之飽和溶液淬滅冷卻以誘導沉澱更高能量形式。代表性溶劑基於在23℃及50℃下量測之溶解度資料來選擇。所研究的溶劑和每種溶劑中的樣品的晶體形式示於表22中。淬滅冷卻產生晶型II(氯仿)及晶型III(1,4-二噁烷)。
實例20 藉由加熱及冷卻循環來使飽和溶液結晶
化合物1晶型I之飽和溶液在50℃下製備，並藉由使用程控循環浴在浴中緩慢冷卻。向澄清溶液中加入約10mg化合物1晶型I，得到漿液。然後在2小時內將形成的漿液加熱至50℃，然後在2小時內冷卻至5℃。該過程重複3天，過濾固體用於進一步分析。結果呈現於表23中。加熱及冷卻循環產生晶型V(氯仿)及晶型III(1,4-二噁烷)。
實例21 化合物1晶型之穩定性關係的研究
為了評估化合物1固體形式的轉化，根據表25(丙酮/水2：1)和表26(丙酮/水1：1)中的程序，使用十二(12)種多晶型物(晶型I至晶型XI)的混合物在23-25℃下在生產結晶溶劑中進行競爭性漿液實驗。如XRPD所示，在攪拌3.5小時後，晶型的混合物(晶型I至晶型XI)轉化為晶型I(資料未顯示)。此等結果指示晶型I是在丙酮/水(2：1)及丙酮/水(1：1)中之最穩定多態晶型。
表25.在23-25℃下、在丙酮/水(2：1)中之競爭性實驗之程序
實例A FGFR酶促分析
在酶分析中量測例示化合物之抑制劑效能，該酶分析使用FRET量測法以偵測產物形成來量測肽磷酸化。在DMSO中連續稀釋抑制劑且將0.5μL之體積轉移至384孔板之孔中。對於FGFR3，將10μL體積之在分析緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Tween-20、5mM DTT，pH 7.5)中稀釋之FGFR3酶(Millipore)添加至板中且預培育在5-10分鐘與多達4小時之間的時間。板上包括適當對照物(酶空白及無抑制劑之酶)。藉由將在分析緩衝液中含有生物素化EQEDEPEGDYFEWLE肽受質(SEQ ID NO：1)及ATP(最終濃度分別為500nM及140μM)之10μL溶液添加至孔中來起始分析。在25℃下培育該板1小時。添加10μL/孔的淬滅溶液(50mM Tris、150mM NaCl、0.5mg/mL BSA，pH 7.8；30mM EDTA與3.75nM Eu-抗體PY20及180nM APC-抗生蛋白鏈菌素之Perkin Elmer Lance試劑)來結束反應。使板平衡約1小時，隨後在PheraStar板讀取器(BMG Labtech)上掃描該等孔。
在等效條件下，在酶及ATP濃度有以下變化下量測FGFR1、FGFR2及FGFR4：FGFR1分別為0.02nM及210uM，FGFR2分別為0.01nM及100uM且FGFR4分別為0.04nM及600uM。酶係購自Millipore或Invitrogen。
使用GraphPad prism3來分析資料。藉由將資料擬合至具有可變斜率之S形劑量-反應方程來得出IC50值。Y=最低值+(最高值-最低值)/(1+10^((LogIC50-X)*希爾斜率))，其中X為濃度對數且Y為反應。認為IC50為1μM或1μM以下之化合物具有活性。
實例B FGFR4細胞及活體內分析
示例化合物在細胞、組織及/或動物中的FGFR4抑制活性可以根據此項技術中描述的一或多種分析或模型來證明，例如在French等「Targeting FGFR4 Inihibits Hepatocellular Carcinoma inPreclinical Mouse Models,」PLoS ONE，2012年5月，第7卷，第5期，e36713中所描述，該文獻以全文引用的方式併入本文中。
除本文所述之彼等修改之外，本發明之各種修改亦將為熟習此項技術者根據以上描述顯而易知。該等修改亦意欲落入所附申請專利範圍的範圍內。本申請案中引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案皆以全文引用的方式併入本文中。
<110> 美國因塞特基因組公司
<120> FGFR抑制劑之結晶形式及其製備方法
<130> 20443-0512P01
<160> 1
<170> FastSEQ for Windows版本4.0
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1

Claims (62)

  1. 一種具有下式之化合物1或其鹽的固體形式：
  2. 如申請專利範圍第1項之固體形式，其中該固體形式為結晶的。
  3. 如申請專利範圍第2項之固體形式，其具有晶型I。
  4. 如申請專利範圍第3項之固體形式，其具有選自約8.1、約9.0及約12.3度2θ的一或多個特徵XRPD峰。
  5. 如申請專利範圍第3項之固體形式，其具有選自約8.1、約9.0、約12.3、約16.0、約18.0及約23.3度2θ的至少一個特徵XRPD峰。
  6. 如申請專利範圍第3項之固體形式，其具有選自約8.1、約9.0、約11.5、約12.3、約15.1、約16.0、約18.0、約19.6、約20.0、約20.4、約21.0、約23.3、約24.2、約24.7及約27.1度2θ的至少兩個特徵XRPD峰。
  7. 如申請專利範圍第3項之固體形式，其具有選自約8.1、約9.0、約11.5、約12.3、約15.1、約16.0、約18.0、約19.6、約20.0、約20.4、約21.0、約23.3、約24.2、約24.7及約27.1度2θ的至少三個特徵XRPD峰。
  8. 如申請專利範圍第3項至第7項中任一項之固體形式，其具有實質上如圖1展示之特徵峰的XRPD圖樣。
  9. 如申請專利範圍第3項至第8項中任一項之固體形式，其展現在約208℃之溫度下具有吸熱峰的DSC熱譜。
  10. 如申請專利範圍第3項至第8項中任一項之固體形式，其具有實質上如圖2描繪之DSC熱譜。
  11. 如申請專利範圍第3項至第10項中任一項之固體形式，其具有實質上如圖3描繪之TGA熱譜。
  12. 如申請專利範圍第2項之固體形式，其具有晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型IXa、晶型X或晶型XI。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之固體形式，及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  14. 一種抑制FGFR4酶之方法，其包括使該酶與如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之固體形式，或如申請專利範圍第13項之組合物接觸。
  15. 一種在患者中治療癌症之方法，其包括向該患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之固體形式，或如申請專利範圍第13項之組合物。
  16. 一種在患者中治療癌症之方法，其包含向該患者投與與另一療法或治療劑組合的治療有效量之如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之固體形式，或如申請專利範圍第13項之組合物。
  17. 如申請專利範圍第15項或第16項之方法，其中該癌症選自肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、膽囊癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、毛狀細胞淋巴瘤、伯克特淋巴瘤、神經膠母細胞瘤、黑素瘤及橫紋肌肉瘤。
  18. 如申請專利範圍第15項或第16項之方法，其中該癌症選自肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黑素瘤、間皮瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、鱗狀細胞癌瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮癌及橫紋肌肉瘤。
  19. 一種製備化合物1之晶型I的方法： 其包括將化合物1溶解在溶劑中以形成溶液；及將晶型I從該溶液中分離。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該溶劑包含丙酮、水或其混合物。
  21. 一種製備化合物1： 或其鹽的方法，其包括：將化合物8： 轉化為化合物9： 將化合物9轉化為化合物10： 將化合物10轉化為化合物11： 將化合物11轉化為化合物12二乙酸酯： 將化合物12二乙酸酯轉化為化合物12鹽酸鹽： ；及將化合物12鹽酸鹽轉化為化合物1。
  22. 一種製備化合物1： 或其鹽的方法，其包括將化合物12或其鹽轉化為化合物1。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中化合物12之鹽為化合物12鹽酸鹽：
  24. 如申請專利範圍第21項或第23項之方法，其中將化合物12鹽酸鹽轉化為化合物1包括在B1及S1存在下使化合物12鹽酸鹽與丙烯醯氯反應，其中B1為鹼並且S1為溶劑。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中B1為鹼金屬氫氧化物鹼。
  26. 如申請專利範圍第24項或第25項之方法，其中S1包含鹵化溶劑。
  27. 如申請專利範圍第21項及第23項至第26項中任一項之方法，其中將化合物12鹽酸鹽轉化為化合物1在約30℃或更低之溫度下執行。
  28. 如申請專利範圍第21項及第23項至第27項中任一項之方法，其中化合物12鹽酸鹽藉由包括將化合物12二乙酸酯： 轉化為化合物12鹽酸鹽之方法來製備。
  29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中將化合物12二乙酸酯轉化為化合物12鹽酸鹽包括在S2存在下使化合物12二乙酸酯與B2及鹽酸反應，其中B2為氫氧化物鹼並且S2為溶劑。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中B2為鹼金屬氫氧化物鹼。
  31. 如申請專利範圍第29項或第30項之方法，其中S2包括鹵化溶劑、質子性溶劑或其混合物。
  32. 如申請專利範圍第21項及第28項至第31項中任一項之方法，其中化合物12二乙酸酯藉由包括將化合物11： 轉化為化合物12二乙酸酯之方法來製備。
  33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中將化合物11轉化為化合物12二乙酸酯包括使化合物11與乙酸及鋅反應。
  34. 如申請專利範圍第21項、第32項及第33項中任一項之方法，其中化合物11藉由包括將化合物10： 轉化為化合物11之方法來製備。
  35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中將化合物10轉化為化合物11包括在S3存在下使化合物11與羥胺鹽酸鹽反應，其中S3為溶劑。
  36. 如申請專利範圍第35項之方法，其中S3包括質子性溶劑、鹼性溶劑或其混合物。
  37. 如申請專利範圍第21項及第34項至第36項中任一項之方法，其中化合物10藉由包括將化合物9： 轉化為化合物10之方法來製備。
  38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中將化合物9轉化為化合物10包括在S4存在下使化合物10與高碘酸鈉及四氧化鋨反應，其中S4為溶劑。
  39. 如申請專利範圍第38項之方法，其中將化合物9轉化為化合物10進一步包括B4，其中B4為鹼。
  40. 如申請專利範圍第39項之方法，其中B4為鹼金屬碳酸氫鹽鹼。
  41. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項之方法，其中S4包括醚溶劑、質子性溶劑、非質子性溶劑或其混合物。
  42. 如申請專利範圍第21項及第37項至第41項中任一項之方法，其中化合物9藉由包括將化合物8： 轉化為化合物9之方法來製備。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中將化合物8轉化為化合物9包括在S5存在下使化合物8與4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷、P1及B5反應，其中P1為過渡金屬催化劑，B5為鹼，並且S5為溶劑。
  44. 如申請專利範圍第43項之方法，其中P1為鈀催化劑。
  45. 如申請專利範圍第43項之方法，其中B5為氟化銫。
  46. 如申請專利範圍第43項至第45項中任一項之方法，其中S5包括質子性溶劑、醚溶劑或其混合物。
  47. 如申請專利範圍第21項及第23項至第27項中任一項之方法，其中化合物12鹽酸鹽藉由包括將化合物15： 轉化為化合物12鹽酸鹽之方法來製備。
  48. 如申請專利範圍第47項之方法，其中將化合物15轉化為化合物12鹽酸鹽包括在S6存在下使化合物15與鹽酸反應，其中S6為溶劑。
  49. 如申請專利範圍第48項之方法，其中S6包括非質子性溶劑、醚溶劑或其混合物。
  50. 如申請專利範圍第47項至第49項中任一項之方法，其中化合物15藉由包括將化合物8： 轉化為化合物15之方法來製備。
  51. 如申請專利範圍第50項之方法，其中將化合物8轉化為化合物15包括使化合物8與N-Boc-胺基甲基三氟硼酸鉀、P2及B7反應，其中P2為過渡金屬催化劑並且B7為鹼。
  52. 如申請專利範圍第51項之方法，其中P2為鈀催化劑。
  53. 如申請專利範圍第51項或第52項之方法，其中B7為碳酸鹽鹼。
  54. 如申請專利範圍第50項至第53項中任一項之方法，其中將化合物8轉化為化合物15在S7中執行，其中S7為溶劑。
  55. 如申請專利範圍第54項之方法，其中S7包括質子性溶劑、醚溶劑或其混合物。
  56. 如申請專利範圍第47項至第49項中任一項之方法，其中化合物15藉由包括將化合物12二乙酸酯： 轉化為化合物15之方法來製備。
  57. 如申請專利範圍第56項中任一項之方法，其中將化合物12二乙酸酯轉化為化合物15包括使化合物12二乙酸酯與二第三丁基二碳酸酯與B8反應。
  58. 如申請專利範圍第57項之方法，其中B8為鹼金屬氫氧化物鹼。
  59. 如申請專利範圍第56項至第58項中任一項之方法，其中將化合物12二乙酸酯轉化為化合物15在S8中執行，其中S8為溶劑。
  60. 如申請專利範圍第59項之方法，其中S8包括質子性溶劑、醚溶劑或其混合物。
  61. 一種化合物，其選自： ，及 或其鹽。
  62. 一種化合物，其選自： 及
TW107117885A 2017-05-26 2018-05-25 Fgfr抑制劑之結晶形式及其製備方法 TWI882946B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762511525P 2017-05-26 2017-05-26
US62/511,525 2017-05-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201904966A true TW201904966A (zh) 2019-02-01
TWI882946B TWI882946B (zh) 2025-05-11

Family

ID=62685156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107117885A TWI882946B (zh) 2017-05-26 2018-05-25 Fgfr抑制劑之結晶形式及其製備方法

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10611762B2 (zh)
EP (1) EP3630762A1 (zh)
JP (2) JP2020521754A (zh)
KR (1) KR102710941B1 (zh)
CN (2) CN115785090A (zh)
AR (1) AR111960A1 (zh)
AU (1) AU2018272013B2 (zh)
BR (1) BR112019024769A2 (zh)
CA (1) CA3064894A1 (zh)
CL (1) CL2019003439A1 (zh)
CO (1) CO2019014699A2 (zh)
CR (1) CR20220454A (zh)
EA (1) EA201992794A1 (zh)
IL (1) IL270872A (zh)
MA (1) MA48779A (zh)
MX (1) MX2019014097A (zh)
MY (1) MY204080A (zh)
PE (2) PE20250269A1 (zh)
PH (1) PH12019502675A1 (zh)
TW (1) TWI882946B (zh)
WO (1) WO2018218100A1 (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
PE20190736A1 (es) 2012-06-13 2019-05-23 Incyte Holdings Corp Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr)
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
ES2895769T3 (es) 2015-02-20 2022-02-22 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
SI3788047T1 (sl) 2018-05-04 2024-11-29 Incyte Corporation Trdne oblike inhibitorja fgfr in postopki priprave le-teh
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
CN112142730A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂芳基并四氢吡啶类化合物的固体形式及其制备方法
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4114359A1 (en) * 2020-03-05 2023-01-11 Aurigene Discovery Technologies Limited Pharmaceutical compositions of a kinase inhibitor
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3228456A1 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. Fgfr4 inhibitor acid salt, preparation method therefor and use thereof

Family Cites Families (794)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE280853C (zh)
US850370A (en) 1906-06-05 1907-04-16 William L Hynes Water-automobile.
DE2156720A1 (de) 1971-11-16 1973-05-24 Bayer Ag Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
US3894021A (en) 1974-01-28 1975-07-08 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones
JPS5120580B2 (zh) 1974-06-19 1976-06-25
US4347348A (en) 1978-06-05 1982-08-31 Chernikhov Alexei Y Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same
FR2428654A1 (fr) 1978-06-13 1980-01-11 Chernikhov Alexei Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation
CH635828A5 (de) 1978-08-30 1983-04-29 Ciba Geigy Ag N-substituierte imide und bisimide.
CH641470A5 (de) 1978-08-30 1984-02-29 Ciba Geigy Ag Imidgruppen enthaltende silane.
US4339267A (en) 1980-01-18 1982-07-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US4405519A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives
US4405520A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops
US4405786A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups
US4402878A (en) 1980-10-22 1983-09-06 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups
JPS5857170A (ja) 1981-09-30 1983-04-05 シャープ株式会社 学習機
US4460773A (en) 1982-02-05 1984-07-17 Lion Corporation 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same
JPS59173203A (ja) 1983-03-22 1984-10-01 Mitsubishi Metal Corp シユ−レスサイジング方法
DE3432983A1 (de) 1983-09-07 1985-04-18 Lion Corp., Tokio/Tokyo 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten
JPS62273979A (ja) 1986-05-21 1987-11-28 Lion Corp １，５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
JPS6310630A (ja) 1986-06-23 1988-01-18 Teijin Ltd 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法
JPS6317882A (ja) 1986-07-09 1988-01-25 Lion Corp ５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
US4859672A (en) 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US4874803A (en) 1987-09-21 1989-10-17 Pennwalt Corporation Dianhydride coupled polymer stabilizers
DE3814549A1 (de) 1987-10-30 1989-05-18 Bayer Ag N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
JPH029895A (ja) 1988-06-28 1990-01-12 Lion Corp ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤
US5159054A (en) 1989-05-16 1992-10-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages
JP2845957B2 (ja) 1989-07-17 1999-01-13 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
DE3937633A1 (de) 1989-11-11 1991-05-16 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe
WO1991009835A1 (de) 1989-12-28 1991-07-11 Hoechst Aktiengesellschaft Biskationische säureamid- und -imidderivative und verfahren zu ihrer herstellung
CA2072560A1 (en) 1989-12-28 1991-06-29 Hans-Tobias Macholdt Biscationic acid amide and acid imide derivatives as charge controllers
JP2883670B2 (ja) 1990-03-23 1999-04-19 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
DE69130769T2 (de) 1990-10-03 1999-09-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Or Epoxydharze auf basis von diaminobisimidverbindungen
JPH04158084A (ja) 1990-10-22 1992-06-01 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04179576A (ja) 1990-11-14 1992-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04328121A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体封止用エポキシ樹脂組成物
WO1992022552A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 The Upjohn Company IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3279635B2 (ja) 1992-05-18 2002-04-30 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロシリル基含有イミド化合物
JP3232123B2 (ja) 1992-05-20 2001-11-26 鐘淵化学工業株式会社 硬化性組成物
NZ252064A (en) 1992-05-28 1995-09-26 Commw Scient Ind Res Org Bismaleimide compounds; preparation thereof, curable compositions and impregnated fibre reinforced material containing them
AU5619094A (en) 1992-12-07 1994-07-04 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Bisnadimides
JPH08506189A (ja) 1993-01-11 1996-07-02 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア 非線形光学的性質を有する多環式芳香族化合物
WO1994025438A1 (en) 1993-04-28 1994-11-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits
US5536725A (en) 1993-08-25 1996-07-16 Fmc Corporation Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines
ATE233245T1 (de) 1993-11-30 2003-03-15 Searle & Co Substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide und ihre verwendung als cyclooxygenaseii inhibitoren
CA2182090A1 (en) 1994-02-02 1995-08-10 William Joseph Hornback Hiv protease inhibitors and intermediates
US5480887A (en) 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
ATE190978T1 (de) 1994-11-14 2000-04-15 Warner Lambert Co 6-aryl-pyrido(2,3-d)pyrimidine und -naphthyridine zur hemmung der durch protein-tyrosin-kinase hervorgerufenen zellvermehrung
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
JPH09188812A (ja) 1996-01-11 1997-07-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 結晶化促進剤
AU2980797A (en) 1996-06-11 1998-01-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and medicinal uses thereof
WO1998005661A1 (en) 1996-08-06 1998-02-12 Pfizer Inc. Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
EP0927167A1 (en) 1996-08-14 1999-07-07 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
JP3669783B2 (ja) 1996-08-21 2005-07-13 三井化学株式会社 有機電界発光素子
US5994364A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
AU6908398A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Versicor Inc Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries and biologically active fused 2,4-pyramidinediones
JP2001507349A (ja) 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
ES2301194T3 (es) 1997-02-05 2008-06-16 Warner-Lambert Company Llc Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular.
WO1998046609A1 (en) 1997-04-11 1998-10-22 Abbott Laboratories Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
IL133009A0 (en) 1997-05-28 2001-03-19 Aventis Pharm Prod Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9716231D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Amersham Int Ltd Base analogues
WO1999007732A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
DE69828408T2 (de) 1997-08-20 2005-12-08 Warner-Lambert Co. Llc Naphthyridinone zur hemmung der durch protein-tyrosin-kinase und zellzyklus kinase hervorgerufenen zellvermehrung
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JPH11171865A (ja) 1997-12-04 1999-06-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ヘテロ環化合物
WO1999042442A1 (en) 1998-02-20 1999-08-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof
WO1999059975A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
ES2310039T3 (es) 1998-05-26 2008-12-16 Warner-Lambert Company Llc Pirimidinas biciclicas y 3,4-dihidropirimidinas biciclicas como inhibidores de la proliferacion celular.
US20040044012A1 (en) 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
AU4429799A (en) 1998-06-12 1999-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
EP1107964B8 (en) 1998-08-11 2010-04-07 Novartis AG Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000123973A (ja) 1998-10-09 2000-04-28 Canon Inc 有機発光素子
WO2000024744A1 (en) 1998-10-23 2000-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic nitrogen heterocycles
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19912638A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Bayer Ag Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
DE19920790A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
KR100820605B1 (ko) 1999-09-24 2008-04-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항바이러스 조성물
DE19946289A1 (de) 1999-09-28 2001-03-29 Basf Ag Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
CA2388142C (en) 1999-10-21 2008-12-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase
CZ20021743A3 (cs) 1999-10-21 2002-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyklické dusíkové heterocykly substituované alkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
EP1242382B1 (en) 1999-12-29 2007-02-07 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
CN1425008A (zh) 2000-01-24 2003-06-18 沃尼尔·朗伯公司 3－氨基喹唑啉－2,4－二酮抗菌剂
PL357634A1 (en) 2000-01-27 2004-07-26 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
ES2290115T3 (es) 2000-02-01 2008-02-16 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Compuestos heterociclicos y su aplicacion como inhibidores de parp.
JP4574100B2 (ja) 2000-02-04 2010-11-04 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 血小板ａｄｐレセプターインヒビター
WO2001058899A1 (en) 2000-02-09 2001-08-16 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2001066099A2 (en) 2000-03-06 2001-09-13 Astrazeneca Ab Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
JP2001265031A (ja) 2000-03-15 2001-09-28 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
NZ521978A (en) 2000-04-28 2004-10-29 Acadia Pharm Inc Compounds that affect cholinergic receptors and are particularly muscarinic agonists
EP1278744A1 (en) 2000-05-05 2003-01-29 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
WO2002000655A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
EP1294358B1 (en) 2000-06-28 2004-08-18 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
AU2001285401A1 (en) 2000-08-07 2002-02-18 Neurogen Corporation Heterocyclic compounds as ligands of the GABAa receptor
KR100837193B1 (ko) 2000-08-14 2008-06-13 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 치환된 피라졸
AU8870601A (en) 2000-09-06 2002-03-22 Ortho Mcneil Pharm Inc A method for treating allergies using substituted pyrazoles
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002296731A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー画像記録材料
CN1300116C (zh) 2001-04-16 2007-02-14 卫材株式会社 1h－吲唑化合物
EP1382603B1 (en) 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
DE60225127T2 (de) 2001-04-30 2009-02-19 Glaxo Group Ltd., Greenford Kondensierte pyrimidine als antagonisten des corticotropin releasing factor (crf)
WO2002094825A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel spiropiperidine derivative
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
BR0210028A (pt) 2001-06-19 2004-06-22 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos
AU2002315389A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003000690A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
WO2003009852A1 (en) 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PL367983A1 (en) 2001-08-07 2005-03-21 Banyu Pharmaceutical Co, Ltd. Spiro compounds
WO2003024967A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
EP1441737B1 (en) 2001-10-30 2006-08-09 Novartis AG Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
CA2463822A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
JP2005511608A (ja) 2001-11-07 2005-04-28 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー アミノピリミジン類及び−ピリジン類
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
GB0129476D0 (en) 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
JP4291696B2 (ja) 2002-01-22 2009-07-08 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
WO2003075836A2 (en) 2002-03-05 2003-09-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US6815519B2 (en) 2002-03-22 2004-11-09 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids
RU2310657C2 (ru) 2002-04-03 2007-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазоконденсированные соединения и фармацевтическая композиция, содержащая их
NZ548796A (en) 2002-05-15 2008-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv N-substituted trycyclic 3-aminopyrazoles as PDFG receptor inhibitors
JP4499342B2 (ja) 2002-05-16 2010-07-07 株式会社カネカ ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
DE60333937D1 (de) 2002-05-23 2010-10-07 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte quinazolinone verbindungen
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
PA8577501A1 (es) 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
CN103169708B (zh) 2002-07-29 2018-02-02 里格尔药品股份有限公司 用2,4‑嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法
CN100432073C (zh) 2002-08-06 2008-11-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p-38map激酶抑制剂的6-烷氧基-吡啶并-嘧啶
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
GB0220187D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0223349D0 (en) 2002-10-08 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7129351B2 (en) 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AU2003291310A1 (en) 2002-11-06 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds and use thereof
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
WO2004046152A1 (en) 2002-11-18 2004-06-03 F. Hoffmann La Roche Ag Diazinopyrimidines
WO2004048343A1 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Schering Aktiengesellschaft Chk-, pdk- and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
WO2004052291A2 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
AU2003288994A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
JP2004203749A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
WO2004065378A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2004089955A1 (en) 2003-04-10 2004-10-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrimido compounds
CN100372851C (zh) 2003-05-05 2008-03-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 具有crf活性的稠合的嘧啶衍生物
JP2004346145A (ja) 2003-05-21 2004-12-09 Teijin Ltd イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法
WO2004112793A1 (en) 2003-05-23 2004-12-29 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
JP5044214B2 (ja) 2003-06-06 2012-10-10 アレクシス・アクチボラゲット 皮膚状態または癌の処置のためのｓｃｃｅ阻害剤としての縮合複素環化合物の使用
IL156495A0 (en) 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
WO2004113307A1 (ja) 2003-06-18 2004-12-29 Ube Industries, Ltd. ピリミジン−４−オン化合物の製造方法
JP2005015395A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Japan Science & Technology Agency 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体
AU2004253967B2 (en) 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
CN1860118A (zh) 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
WO2005028480A2 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
EA010160B1 (ru) 2003-09-18 2008-06-30 Конформа Терапьютикс Корпорейшн Новые гетероциклические соединения - ингибиторы hsp90 и способы их получения
WO2005028478A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
WO2005040119A1 (en) 2003-10-01 2005-05-06 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
EP1673343A4 (en) 2003-10-08 2008-09-10 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
JP2007511596A (ja) 2003-11-17 2007-05-10 ファイザー・プロダクツ・インク 癌の治療において有用なピロロピリミジン化合物
WO2005056524A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20080188527A1 (en) 2003-12-23 2008-08-07 Cashman John R Synthetic Compounds and Derivatives as Modulators of Smoking or Nicotine Ingestion and Lung Cancer
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2005070430A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
JP2007524673A (ja) 2004-01-23 2007-08-30 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドと治療におけるその使用
EP1715855A4 (en) 2004-01-29 2010-06-16 Elixir Pharmaceuticals Inc ANTIVIRAL DRUGS
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
PL1713806T3 (pl) 2004-02-14 2013-09-30 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory kinaz białkowych
CA2555724A1 (en) 2004-02-18 2005-09-09 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
WO2005085248A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl-fused pyrazolo derivatives
JP2007523938A (ja) 2004-02-27 2007-08-23 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ピラゾールの縮合誘導体
US20080004263A1 (en) 2004-03-04 2008-01-03 Santora Vincent J Ligands of Follicle Stimulating Hormone Receptor and Methods of Use Thereof
US20070197510A1 (en) 2004-03-10 2007-08-23 Kazuyuki Ohmoto Nitriles and medicinal compositions containing the same as the active ingredient
US7763727B2 (en) 2004-03-29 2010-07-27 Mitsui Chemicals, Inc. Compound and organic electronic device using the same
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
JP2005320288A (ja) 2004-05-10 2005-11-17 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20050256309A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
CA2566160C (en) 2004-05-27 2011-01-18 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
PT1761528E (pt) 2004-06-11 2008-04-15 Japan Tobacco Inc Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetra-hidro-2hpirido[ 2,3-d]pirimidina e compostos relacionados para o tratamento do cancro
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2006028027A (ja) 2004-07-12 2006-02-02 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
KR100853975B1 (ko) 2004-08-31 2008-08-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 3-페닐 디히드로피리미도[4,5-ｄ]피리미디논의 아미드유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 용도
BRPI0514691A (pt) 2004-08-31 2008-06-17 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
KR100853974B1 (ko) 2004-08-31 2008-08-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 7-아미노-3-페닐 디히드로피리미도[4,5-ｄ]피리미디논의아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 약학제로서의 용도
DE102004042667A1 (de) 2004-09-01 2006-03-30 Ewald Dörken Ag Mehrschichtige Gebäudewand
WO2006028289A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Ube Industries, Ltd. Modified polyimide resin and curable resin composition
JP5635726B2 (ja) 2004-09-14 2014-12-03 ミネルバ バイオテクノロジーズ コーポレーション 癌の診断方法及び治療方法
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038112A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
FR2876582B1 (fr) 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
WO2006050162A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Phenomix Corporation Imidazole derivatives
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
WO2006052712A1 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Baxter International Inc. Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor
CA2587153A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 Incyte Corporation Inhibitors of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
NZ555566A (en) 2004-11-22 2009-12-24 Vertex Pharma Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
KR20070085433A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
EP1828186A1 (en) 2004-12-13 2007-09-05 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
US20100152206A1 (en) 2005-01-07 2010-06-17 Ralph Mazitschek Bicyclic Dihydropyrimidines and Uses Thereof
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
MX2007010721A (es) 2005-03-01 2007-11-13 Pfizer Ltd Nuevo uso de inhibidores de fosfodiesterasa 7 para el tratamiento de dolor neuropatico.
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP2526957A3 (en) 2005-03-30 2013-02-20 Minerva Biotechnologies Corporation Proliferation of MUC1 expressing cells
JP2006284843A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20060223993A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Connor Daniel M Colorant compounds, intermediates, and compositions
JP2006316054A (ja) 2005-04-15 2006-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
WO2006119504A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
CN109485727A (zh) 2005-05-09 2019-03-19 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2607299C (en) 2005-05-13 2013-05-07 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20060279115A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Ash Tisdelle Vehicular head and neck safety system and method
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
KR101411165B1 (ko) 2005-07-01 2014-06-25 메다렉스, 엘.엘.시. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체
AU2006272876A1 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
WO2007013673A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
EP2099797B1 (en) 2005-08-09 2010-09-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
RU2008109908A (ru) 2005-08-16 2009-09-27 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
AU2006283935A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused pyrazole as p38 MAP kinase inhibitors
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
WO2007030366A1 (en) 2005-09-06 2007-03-15 Smithkline Beecham Corporation Regioselective process for preparing benzimidazole thiophenes
CA2622605A1 (en) 2005-09-15 2007-03-22 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocycle compound, and production process and application thereof
US20070116984A1 (en) 2005-09-21 2007-05-24 Doosan Corporation Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same
JP2009508966A (ja) 2005-09-23 2009-03-05 シェーリング コーポレイション 治療薬としての縮合四環性ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
WO2007044729A2 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP5480503B2 (ja) 2005-10-07 2014-04-23 エクセリクシス， インク． ＰＩ３Ｋαのピリドピリミジノン型阻害剤
WO2007061554A2 (en) 2005-10-21 2007-05-31 Purdue Research Foundation Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries
WO2007048802A1 (en) 2005-10-26 2007-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh (hetero)aryl compounds with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
MY167260A (en) 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007056023A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
WO2007056170A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Bayer Healthcare Ag Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
ATE486875T1 (de) 2005-11-10 2010-11-15 Chemocentryx Inc Substituierte chinolone und verwendungsverfahren
NZ568292A (en) 2005-11-10 2011-08-26 Msd Kk Spiro[cyclohexane-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamide derivatives
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
WO2007058392A1 (ja) 2005-11-21 2007-05-24 Japan Tobacco Inc. ヘテロ環化合物およびその医薬用途
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
MX2008007103A (es) 2005-12-02 2008-09-12 Bayer Healthcare Llc Derivados 4-amino-pirrolotriazina sustituidos, útiles para tratar trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis.
KR20080074220A (ko) 2005-12-08 2008-08-12 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 키나아제 억제 활성을 갖는 비시클릭 화합물
WO2007066189A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
WO2007120339A1 (en) 2005-12-19 2007-10-25 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
CN101336237B (zh) 2005-12-21 2015-09-30 诺华股份有限公司 作为fgf抑制剂的嘧啶基芳基脲衍生物
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
WO2007092879A2 (en) 2006-02-08 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
AU2007216247A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as TLR7 modulators
US8349850B2 (en) 2006-03-28 2013-01-08 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EA200870385A1 (ru) 2006-03-29 2009-04-28 Фолдркс Фармасьютикалз, Инк. Ингибирование токсичности альфа-синуклеина
ATE523487T1 (de) 2006-04-06 2011-09-15 Wisconsin Alumni Res Found 2-methylen-1-alpha-dihydroxy-19,21-dinor-vitami - d3-analoga und ihre anwendung
JP2009533426A (ja) 2006-04-13 2009-09-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ チオキサンチン誘導体およびそれらのｍｐｏ阻害剤としての用途
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
US7998978B2 (en) 2006-05-01 2011-08-16 Pfizer Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
WO2007134259A2 (en) 2006-05-11 2007-11-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP2018167A4 (en) 2006-05-15 2010-07-14 Irm Llc COMPOSITIONS AND METHODS AS INHIBITORS OF FGF RECEPTOR KINASES
WO2007143600A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
ES2474865T3 (es) 2006-06-22 2014-07-09 Prana Biotechnology Limited Método de tratamiento de un tumor cerebral glioma
WO2008005877A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-kit and uses thereof
UY30444A1 (es) 2006-06-30 2008-01-31 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina, procesos para su preparacinn, composiciones farmaccuticos y usos de los mismos.
JP2009542604A (ja) 2006-07-06 2009-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−ヘテロシクロアルキルピリミジン、それらの調製方法及び医薬としての使用
WO2008008234A1 (en) 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
JP2010500372A (ja) 2006-08-09 2010-01-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション オピオイド受容体に対するアンタゴニストまたはインバースアゴニストとしての新規化合物
ATE539752T1 (de) 2006-08-16 2012-01-15 Exelixis Inc Verwendung von pi3k- und mek-modulatoren bei der krebsbehandlung
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
US7956064B2 (en) 2006-09-01 2011-06-07 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Fused tricyclic compounds as serine-threonine protein kinase and PARP modulators
US8268809B2 (en) 2006-09-05 2012-09-18 Emory University Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof
EP2068849A2 (en) 2006-09-11 2009-06-17 CGI Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US20080176891A1 (en) 2006-09-22 2008-07-24 Paul Bamborough Novel compounds
KR20090073120A (ko) 2006-09-28 2009-07-02 노파르티스 아게 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체 및 이들의 치료 용도
CN103739595A (zh) 2006-10-02 2014-04-23 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
TW200825058A (en) 2006-10-30 2008-06-16 Glaxo Group Ltd Cysteine protease inhibitors
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
US8148361B2 (en) 2006-11-10 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Kinase inhibitors
EP2086974B1 (en) 2006-11-17 2013-07-24 Polyera Corporation Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same
US7892454B2 (en) 2006-11-17 2011-02-22 Polyera Corporation Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same
KR20080045536A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물
US20110262525A1 (en) 2006-12-13 2011-10-27 Schering Corporation Methods of treatment
WO2008071455A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008074068A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Prana Biotechnology Limited Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
CN101679408B (zh) 2006-12-22 2016-04-27 Astex治疗学有限公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环化合物
HRP20151398T1 (hr) 2006-12-22 2016-02-12 Astex Therapeutics Limited Tricikliäśni derivati amina kao inhibitori protein tirozin kinaze
WO2008079933A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
CN101622253B (zh) 2007-01-08 2015-04-29 破立纪元有限公司 用于制备基于芳烃-双（二羧酰亚胺）的半导体材料的方法和用于制备它们的相关中间体
CN101007778A (zh) 2007-01-10 2007-08-01 复旦大学 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法
SG177974A1 (en) 2007-01-12 2012-02-28 Biocryst Pharm Inc Antiviral nucleoside analogs
JP5287253B2 (ja) 2007-01-12 2013-09-11 アステラス製薬株式会社 縮合ピリジン化合物
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5358962B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-04 住友化学株式会社 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
JP2008198769A (ja) 2007-02-13 2008-08-28 Nippon Steel Chem Co Ltd 有機エレクトロルミネッセント素子
KR20090115953A (ko) 2007-03-06 2009-11-10 노파르티스 아게 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 적합한 바이시클릭 유기 화합물
CA2680177A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
HUE029188T2 (en) 2007-03-12 2017-03-28 Ym Biosciences Australia Pty Phenylamino-pyrimidine compounds and their use
CA2679980A1 (en) 2007-03-21 2007-09-27 Epix Pharmaceuticals, Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
US7919498B2 (en) 2007-03-23 2011-04-05 Amgen Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as PI3K inhibitors
EP2896624B1 (en) 2007-03-28 2016-07-13 Atir Holding S.A. Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
KR20080091948A (ko) 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
WO2008128141A2 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Advanced Technology Materials, Inc. Zirconium, hafnuim, titanium, and silicon precursors for ald/cvd
JP2010524941A (ja) 2007-04-20 2010-07-22 シェーリング コーポレイション ピリミジノン誘導体およびそれらの使用方法
EP1985612A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
JP2010526823A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
GB2449293A (en) 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
CA2689282A1 (en) 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
EP2166842A4 (en) 2007-06-07 2012-01-25 Merck Sharp & Dohme TRICYCLIC ANILIDHETEROCYCLES AS CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
MX2009013728A (es) 2007-06-15 2010-01-25 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de bicicloanilina.
NZ600758A (en) 2007-06-18 2013-09-27 Merck Sharp & Dohme Antibodies to human programmed death receptor pd-1
WO2009013335A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2018859A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols
EP2020404A1 (en) 2007-08-01 2009-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines
EP2173354A4 (en) 2007-08-09 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALIN DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
ES2535166T3 (es) 2007-09-04 2015-05-06 The Scripps Research Institute Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de proteína-quinasas
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009046141A2 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
WO2009044788A1 (ja) 2007-10-05 2009-04-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ベンゾオキサジノン誘導体
US20100298289A1 (en) 2007-10-09 2010-11-25 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
WO2009049018A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
WO2009046606A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Shanghai Institute Of Materia Medica, Cas Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as ppar agonists
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5273052B2 (ja) 2007-10-13 2013-08-28 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
CN101883774A (zh) 2007-10-16 2010-11-10 惠氏有限责任公司 噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途
MX2010004244A (es) 2007-10-17 2010-04-30 Novartis Ag Derivados de imidazo [i,2-a]-piridina utiles como inhibidores de cinasa tipo activina (alk).
AU2008315746A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
WO2009056886A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
ES2734288T3 (es) 2007-11-28 2019-12-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
EP2231620A1 (en) 2007-12-03 2010-09-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
US8841312B2 (en) 2007-12-19 2014-09-23 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
BRPI0822240A2 (pt) 2007-12-21 2015-06-30 Wyeth Llc Composto imidazo [1,2-b] piridazina como moduladores de receptores x hepáticos
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009086509A2 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Purdue Research Foundation Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing raman spectroscopy
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
EP2248816B1 (en) 2008-01-24 2014-10-22 Alla Chem, LLC. 2-ALKYLAMINO-3-ARYLSULFONYL-CYCLOALCANO [e OR d] PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINES AS ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND THE USE THEREOF
EA017818B1 (ru) 2008-01-24 2013-03-29 Андрей Александрович ИВАЩЕНКО ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EA201001205A1 (ru) 2008-01-24 2011-04-29 Юсб Фарма, С.А. Соединения, содержащие циклобутоксигруппу
BRPI0906809A2 (pt) 2008-01-25 2015-07-14 High Point Pharmaceuticals Llc Compostos tricíclicos como moduladores da síntese do tnf-(alfa) e como inibidores da pde4.
JP5608099B2 (ja) 2008-01-30 2014-10-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
JP2011511005A (ja) 2008-02-04 2011-04-07 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド ２−アミノピリジン系キナーゼ阻害薬
RU2010137300A (ru) 2008-02-22 2012-03-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Модуляторы бета-амилоида
CA2716330A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
CA2716128A1 (en) 2008-02-27 2009-09-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
WO2009108827A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Wyeth Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009146034A2 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2009122180A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
JP5530422B2 (ja) 2008-04-07 2014-06-25 アムジエン・インコーポレーテツド 細胞周期阻害薬としてのｇｅｍ−二置換およびスピロ環式アミノピリジン／ピリミジン
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
WO2009125809A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
WO2009125808A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 アミノシクロヘキシル誘導体
JPWO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2011-08-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
US8258144B2 (en) 2008-04-22 2012-09-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2009132980A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
MX342553B (es) 2008-04-29 2016-10-04 Novartis Ag Metodos para monitorear la modulacion de la actividad de cinasa del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos y uso de dichos metodos.
AR071523A1 (es) 2008-04-30 2010-06-23 Merck Serono Sa Compuestos biciclicos fusionados, un proceso para su preparacion, el compuesto para ser utilizado como medicamento en el tratamiento y profilaxis de enfermedades, una composicion farmaceutica y un conjunto que comprende paquetes separados del compuesto y de un ingrediente activo del medicamento
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
ES2554513T3 (es) 2008-05-23 2015-12-21 Novartis Ag Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa
WO2009144205A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Basf Se Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof
US8207169B2 (en) 2008-06-03 2012-06-26 Msd K.K. Substituted [1,2,4]triazolo[4′,3′:1,6]pyrido[2,3-b]pyrazines of the formula D
KR101656793B1 (ko) 2008-06-10 2016-09-12 유디씨 아일랜드 리미티드 신규한 전이 금속 착물 및 이의 유기 발광 다이오드에서의 용도 - ⅲ
EP2303885B1 (en) 2008-06-12 2013-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for producing bicycloaniline derivatives
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2011524888A (ja) 2008-06-19 2011-09-08 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾール化合物４３６
WO2009157423A1 (ja) 2008-06-24 2009-12-30 財団法人乙卯研究所 縮合環を有するオキサゾリジノン誘導体
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2010009155A2 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Colorado, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
EP2307413B1 (en) 2008-07-15 2015-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
WO2010007099A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Limited 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors
WO2010009195A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
US20110118286A1 (en) 2008-07-16 2011-05-19 Santhosh Francis Neelamkavil Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
WO2010009735A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Dako Denmark A/S Combinatorial analysis and repair
JP2011530511A (ja) 2008-08-05 2011-12-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 治療用化合物
WO2010015643A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag New antiviral modified nucleosides
WO2010019210A2 (en) 2008-08-11 2010-02-18 President And Fellows Of Harvard College Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
US20110166135A1 (en) 2008-09-10 2011-07-07 Hiroshi Morimoto Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use
ES2592216T3 (es) 2008-09-26 2016-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos
TW201016676A (en) 2008-10-03 2010-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
US20100267748A1 (en) 2008-10-15 2010-10-21 Gilead Palo Alto, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
WO2010049731A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Astrazeneca Ab Pyrazolo- and imidazopyridinylpyrimidineamines as igf-1r tyrosine kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010052448A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010059552A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
EP2362775B1 (en) 2008-11-20 2015-08-05 GlaxoSmithKline LLC Chemical compounds
WO2010064621A1 (ja) 2008-12-03 2010-06-10 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
NZ593937A (en) 2008-12-08 2014-05-30 Vm Pharma Llc Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
US8110265B2 (en) 2008-12-09 2012-02-07 The Coca-Cola Company Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties
WO2010077634A1 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
CA2745959A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivatives
WO2010067886A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
WO2010080503A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Genentech, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
AU2009335016A1 (en) 2008-12-30 2011-08-18 Arqule, Inc. Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds
KR101714799B1 (ko) 2008-12-30 2017-03-09 아르퀼 인코포레이티드 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조［ｆ］이소퀴놀린-2-아민 화합물
EP2379559B1 (en) 2009-01-06 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
US8592425B2 (en) 2009-01-16 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[1,2-b]pyridazines as mark inhibitors
DE102009007038A1 (de) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
JP2010180147A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc シアン酸エステル化合物、およびその硬化物
US8741295B2 (en) 2009-02-09 2014-06-03 Universite De La Mediterranee PD-1 antibodies and PD-L1 antibodies and uses thereof
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
JP5615261B2 (ja) 2009-03-11 2014-10-29 学校法人関西学院 多環芳香族化合物
AU2010226829A1 (en) 2009-03-18 2011-09-15 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
EP2411057B1 (en) 2009-03-23 2020-05-06 Eli Lilly and Company Imaging agents for detecting neurological disorders
US8288428B2 (en) 2009-03-27 2012-10-16 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
WO2010115279A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
SG174463A1 (en) 2009-04-07 2011-10-28 Astrazeneca Ab Isoxazol-3(2h)-one analogs as therapeutic agents
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5531446B2 (ja) 2009-04-20 2014-06-25 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
ES2347630B1 (es) 2009-04-29 2011-09-08 Universitat Ramon Llull Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.
WO2010127212A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
JP5600891B2 (ja) 2009-05-15 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置
JP5604808B2 (ja) 2009-05-20 2014-10-15 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5568889B2 (ja) 2009-05-22 2014-08-13 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料
JP5629980B2 (ja) 2009-05-22 2014-11-26 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
EP2435472A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Københavns Universitet Fibroblast growth factor receptor-derived peptides binding to ncam
JP5499519B2 (ja) 2009-05-27 2014-05-21 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP5600894B2 (ja) 2009-06-24 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
ES2639065T5 (es) 2009-06-25 2023-01-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de trastornos neurológicos y psicológicos
JP5732673B2 (ja) 2009-06-30 2015-06-10 日本ゼオン株式会社 新規なジアリールアミン化合物、並びに、老化防止剤、ポリマー組成物、ゴム架橋物、及び、その成形品、並びに、ジアリールアミン化合物の製造方法
WO2011007819A1 (ja) 2009-07-17 2011-01-20 塩野義製薬株式会社 ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
US8680077B2 (en) 2009-07-24 2014-03-25 Duke University Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity
FR2948568B1 (fr) 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
WO2011015037A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 The University Of Hongkong Antiviral compounds and methods of making and using there of cross reference to related applications
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
PT2471786E (pt) 2009-08-07 2016-03-04 Hoffmann La Roche Derivado de aminopirazol
WO2011018894A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
HRP20190016T1 (hr) 2009-08-17 2019-03-08 Intellikine, Llc Heterociklički spojevi i njihova upotreba
JP5577650B2 (ja) 2009-08-24 2014-08-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101184115B1 (ko) 2009-08-31 2012-09-18 일동제약주식회사 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
KR101650981B1 (ko) 2009-09-03 2016-08-24 바이오에너제닉스 Ｐａｓｋ의 억제를 위한 복소환 화합물
CN102596932A (zh) 2009-09-04 2012-07-18 拜耳医药股份有限公司 作为酪氨酸苏氨酸激酶抑制剂的取代氨基喹喔啉
WO2011031740A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
WO2011032050A2 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
EP2483275B1 (en) 2009-10-01 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
GB0917571D0 (en) 2009-10-07 2009-11-25 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
EP2491033A4 (en) 2009-10-20 2013-03-13 Eiger Biopharmaceuticals Inc AZAINDAZOLES FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTION
KR20110043270A (ko) 2009-10-21 2011-04-27 (주)씨에스엘쏠라 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자
CA2777824C (en) 2009-10-22 2016-11-29 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
JP2013508456A (ja) 2009-10-26 2013-03-07 シグナル ファーマシューティカルズ， エルエルシー ヘテロアリール化合物の合成方法および精製方法
ES2524548T3 (es) 2009-10-30 2014-12-10 Novartis Ag N-óxido de 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperacin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
BR112012012156A2 (pt) 2009-11-06 2015-09-08 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta
WO2011060295A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Genosco Kinase inhibitors
EP2501236B1 (en) 2009-11-18 2017-03-29 Plexxikon Inc. N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
EP2504010A4 (en) 2009-11-23 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Fused Bicyclic Pyrimidine Derivatives and Methods of Use Therefor
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
WO2011068899A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
JP2011116840A (ja) 2009-12-02 2011-06-16 Fujifilm Corp 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
MA33926B1 (fr) 2009-12-17 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de la syk
EP2512476A1 (en) 2009-12-18 2012-10-24 Novartis AG Method for treating haematological cancers
CA2785499C (en) 2009-12-22 2017-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
FR2954315B1 (fr) 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
WO2011079231A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
FR2954317B1 (fr) 2009-12-23 2012-01-27 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US20130096115A1 (en) 2009-12-28 2013-04-18 Afraxis, Inc. Methods for treating autism
CN102933581A (zh) 2009-12-29 2013-02-13 破立纪元有限公司 作为有机半导体的硫代硫酸芳香二酰亚胺以及使用它们的器件
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US8563567B2 (en) 2009-12-30 2013-10-22 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
WO2011082273A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
US8329705B2 (en) 2009-12-30 2012-12-11 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrazine compounds
CN102115026A (zh) 2009-12-31 2011-07-06 清华大学 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
WO2011082488A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CA2789344A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 Jeremy Earle Wulff Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents
WO2011103196A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
WO2011103441A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
CN102782101B (zh) 2010-02-18 2015-10-07 Ntn株式会社 增稠剂、润滑脂及它们的制造方法以及润滑脂封入轴承
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
WO2011103557A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Small molecule inhibitors of pfkfb3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics
KR101719173B1 (ko) 2010-02-26 2017-03-23 신닛테츠 수미킨 가가쿠 가부시키가이샤 유기 전계 발광 소자
WO2011109237A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2011112687A2 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
BR112012022943A2 (pt) 2010-03-11 2018-06-05 Gilead Connecticut Inc inibidores de syk de imidazopiridnas
JP2013522292A (ja) 2010-03-16 2013-06-13 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド インダゾール化合物およびそれらの使用
EP2550266B1 (en) 2010-03-24 2018-05-09 Amitech Therapeutics Solutions, Inc. Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition
CN102918045A (zh) 2010-03-31 2013-02-06 百时美施贵宝公司 作为蛋白激酶抑制剂的取代的吡咯并三嗪
CN102153551B (zh) 2010-04-02 2012-04-25 济南海乐医药技术开发有限公司 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物
JP5724204B2 (ja) 2010-04-07 2015-05-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
US8618095B2 (en) 2010-04-13 2013-12-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
PL2558095T3 (pl) 2010-04-16 2019-06-28 Novartis Ag Związek organiczny, przeznaczony do stosowania w leczeniu raka wątroby
JP2013525370A (ja) 2010-04-22 2013-06-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ケトヘキソキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2011133722A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8481555B2 (en) 2010-04-30 2013-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Aza-bicyclic amine N-oxide compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligand pro-drugs
US8759398B2 (en) 2010-05-03 2014-06-24 Biolink Life Sciences, Inc. Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
SG185487A1 (en) 2010-05-11 2012-12-28 Aveo Pharmaceuticals Inc Anti-fgfr2 antibodies
WO2011141848A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
CA2799154A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Abbvie Inc. Indazole inhibitors of kinase
AU2011252983C1 (en) 2010-05-12 2015-02-19 Unicycive Therapeutics, Inc. Lanthanum carbonate hydroxide, lanthanum oxycarbonate and methods of their manufacture and use
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
WO2011147199A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treating viral infections
WO2011147198A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treatment of proliferative diseases
MX2012014158A (es) 2010-06-04 2013-02-07 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa rica repeticiones leucina 2 (lrrk2).
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
WO2011155983A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Bikam Pharmaceuticals Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
TW201210597A (en) 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
US9163087B2 (en) 2010-06-18 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against TIM-3 and PD-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US8933070B2 (en) 2010-07-02 2015-01-13 University Health Network Methods of targeting PTEN mutant diseases and compositions therefor
WO2012004217A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2962438B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique
US8962830B2 (en) 2010-07-09 2015-02-24 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
US20130210807A1 (en) 2010-07-14 2013-08-15 Nigel J Liverton Tricyclic Compounds as Allosteric Modulators of Metabotropic Glutamate Receptors.
TW201206946A (en) 2010-07-15 2012-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the reduction of beta-amyloid production
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
EP2594566A4 (en) 2010-07-16 2014-10-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AROMATIC HETEROCYCLIC NITROGEN CYCLE DERIVATIVE
WO2012013713A2 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines
EP2413140A1 (en) 2010-07-29 2012-02-01 Sanofi Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto
JP2013539206A (ja) 2010-07-30 2013-10-17 ローム・アンド・ハース・エレクトロニック・マテリアルズ・コリア・リミテッド 発光材料として電界発光化合物を使用する電界発光素子
WO2012019093A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012027239A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
KR101864908B1 (ko) 2010-09-01 2018-06-05 질레드 코네티컷 인코포레이티드 피리다지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법
CN106220614B (zh) 2010-09-01 2019-07-16 吉利德康涅狄格有限公司 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
DK2614058T3 (en) 2010-09-08 2015-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide.
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
EP2618219A4 (en) 2010-09-14 2015-03-18 Hodogaya Chemical Co Ltd LOAD CONTROLLER AND TONER THEREOF
CN102399220A (zh) 2010-09-15 2012-04-04 黄振华 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399233B (zh) 2010-09-15 2014-08-13 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
GB201015949D0 (en) 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
WO2012054364A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
HRP20161092T1 (hr) 2010-10-25 2016-10-21 G1 Therapeutics, Inc. Cdk inhibitori
JP2012092049A (ja) 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
EP2632466A4 (en) 2010-10-29 2014-03-19 Univ Emory CHINAZOLINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS THEREOF AND USES THEREOF
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
JP5847830B2 (ja) 2010-11-10 2016-01-27 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ オレキシン受容体拮抗薬として有用なラクタム誘導体
BR112013010768A2 (pt) 2010-11-10 2016-07-12 Gruenenthal Gmbh derivados de ureia e carboxamida substituídos por heteroaromáticos como ligantes dos receptores vaniloides
JP2012116825A (ja) 2010-11-11 2012-06-21 Ehime Univ アセンジイミド化合物の製造方法
KR101171232B1 (ko) 2010-11-15 2012-08-06 단국대학교 산학협력단 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
AU2011329806A1 (en) 2010-11-17 2013-05-30 Amgen Inc. Quinoline derivatives as PIK3 inhibitors
AU2011330730B2 (en) 2010-11-18 2016-02-18 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Limited Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2011338389A1 (en) 2010-12-09 2013-06-13 Amgen Inc. Bicyclic compounds as Pim inhibitors
WO2012080729A2 (en) 2010-12-14 2012-06-21 Electrophoretics Limited CASEIN KINASE 1δ (CK1δ) INHIBITORS
ES2592713T3 (es) 2010-12-20 2016-12-01 Merck Serono S.A. Derivados de indazolil-triazol como inhibidores de IRAK
US9656945B2 (en) 2010-12-22 2017-05-23 Leo Laboratories Limited 3-acyl-ingenols II
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
WO2012083866A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 The Hong Kong Polytechnic University Quinoline derivatives as anti-cancer agents
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
TWI548616B (zh) 2010-12-22 2016-09-11 理奧實驗有限公司 巨大戟萜醇－３－醯化物iii及巨大戟萜醇－３－胺基甲酸酯化物
MX2013007261A (es) 2010-12-23 2013-11-04 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
JP5691508B2 (ja) 2010-12-27 2015-04-01 Jnc株式会社 ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途
KR101466150B1 (ko) 2010-12-31 2014-11-27 제일모직 주식회사 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자
EP2662378B1 (en) 2011-01-06 2018-10-10 JX Nippon Oil & Energy Corporation Imide compound, method for producing same, thickening agent for grease, and grease composition
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
US20140303144A1 (en) 2011-02-18 2014-10-09 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating hypertension
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
TWI532742B (zh) 2011-02-28 2016-05-11 艾伯維有限公司 激酶之三環抑制劑
SG192962A1 (en) 2011-03-17 2013-09-30 Novartis Ag Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects
MY161199A (en) 2011-03-23 2017-04-14 Amgen Inc Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
ITPD20110091A1 (it) 2011-03-24 2012-09-25 Univ Padova Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico.
CA2831146C (en) 2011-03-25 2019-06-04 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
WO2012138975A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
FR2974088A1 (fr) 2011-04-12 2012-10-19 Pf Medicament Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux
DK2710035T3 (en) 2011-05-16 2017-06-19 Hoffmann La Roche FGFR1 agonists and methods of use
CN103687858B (zh) 2011-05-17 2017-11-21 拜耳知识产权有限责任公司 作为mknk1激酶抑制剂的氨基取代的咪唑并哒嗪
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
MX2013013437A (es) 2011-05-19 2013-12-06 Novartis Ag 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metil-piperazin-1-il) -1h-bencimidazol-2-il] -1h-quinolin-2-ona parea usarse en el tratamiento de un carcinoma adenoide quistico.
US9730929B2 (en) 2011-06-01 2017-08-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
UY34114A (es) 2011-06-03 2013-01-03 Millennium Pharm Inc Combinación de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quiinasa aurora a
CN103608429B (zh) 2011-06-13 2017-03-08 株式会社Lg化学 化合物及使用所述化合物的有机电子器件
HK1197063A1 (zh) 2011-06-22 2015-01-02 拜耳知识产权有限责任公司 杂环基氨基咪唑并哒嗪
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
AU2012295802B2 (en) 2011-08-12 2017-03-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic heterocyclic compounds and JAK inhibitors
CN103874700B (zh) 2011-08-12 2018-03-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡唑并[3,4‑c]吡啶化合物和使用方法
JP2013049251A (ja) 2011-08-31 2013-03-14 Fujifilm Corp レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法
WO2013033981A1 (zh) 2011-09-06 2013-03-14 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用
WO2013039854A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
CN103814029B (zh) 2011-09-23 2016-10-12 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
US9376435B2 (en) 2011-09-23 2016-06-28 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Chromophores for the detection of volatile organic compounds
SG11201401082XA (en) 2011-09-30 2014-04-28 Kineta Inc Anti-viral compounds
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
CA2850394C (en) 2011-10-12 2019-05-21 University Health Network Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
KR101897044B1 (ko) 2011-10-20 2018-10-23 에스에프씨 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
JP2014532647A (ja) 2011-10-28 2014-12-08 ノバルティス アーゲー 消化管間質腫瘍を治療する方法
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
FR2985258A1 (fr) 2011-12-28 2013-07-05 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2985257B1 (fr) 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO2013109027A1 (ko) 2012-01-18 2013-07-25 덕산하이메탈(주) 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
US10026905B2 (en) 2012-01-18 2018-07-17 Duk San Neolux Co., Ltd. Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof
CN103958512B (zh) 2012-01-19 2016-01-20 大鹏药品工业株式会社 3,5-双取代炔基苯化合物及其盐
CA2865021C (en) 2012-02-23 2020-06-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
JP2013179181A (ja) 2012-02-28 2013-09-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機光電変換素子
EP2834237B1 (en) 2012-03-14 2018-06-06 Lupin Limited Heterocyclyl compounds as mek inhibitors
RU2643326C2 (ru) 2012-03-30 2018-01-31 Новартис Аг Ингибитор рецептора фрф для применения в лечении гипофосфатемических заболеваний
JP5120580B1 (ja) 2012-05-14 2013-01-16 Ｊｓｒ株式会社 液晶配向剤
LT2852354T (lt) 2012-05-20 2020-09-25 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Mitralinio vožtuvo protezas
PE20190736A1 (es) 2012-06-13 2019-05-23 Incyte Holdings Corp Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr)
KR20150036014A (ko) 2012-07-11 2015-04-07 노파르티스 아게 위장 기질 종양을 치료하는 방법
US8802697B2 (en) 2012-07-11 2014-08-12 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR101985259B1 (ko) 2012-08-10 2019-06-03 제이에스알 가부시끼가이샤 액정 배향제 및 화합물
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
WO2014048878A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Evotec (Uk) Ltd. Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia
WO2014062454A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
KR102000211B1 (ko) 2012-10-29 2019-09-30 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
US20140148548A1 (en) 2012-11-28 2014-05-29 Central Glass Company, Limited Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same
DK2925888T3 (en) 2012-11-28 2017-12-18 Merck Sharp & Dohme COMPOSITIONS AND METHODS OF CANCER TREATMENT
CN104968664A (zh) 2012-12-12 2015-10-07 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014105849A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Xoma (Us) Llc Antibodies specific for fgfr4 and methods of use
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
KR102030587B1 (ko) 2013-01-09 2019-10-10 에스에프씨주식회사 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
EP2945623B1 (en) 2013-01-15 2018-09-05 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
CN103694236B (zh) 2013-01-15 2017-05-31 苏州开拓药业股份有限公司 一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的抗肿瘤化合物
KR101456626B1 (ko) 2013-02-01 2014-11-03 대영이앤비 주식회사 냉장고 부압 방지 장치
JP6311093B2 (ja) 2013-03-07 2018-04-18 国立大学法人九州大学 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子
WO2014138485A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Irm Llc Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof
US20140371238A1 (en) 2013-03-13 2014-12-18 Flatley Discovery Lab Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
AU2014230745A1 (en) 2013-03-14 2015-09-03 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
AU2014228746B2 (en) 2013-03-15 2018-08-30 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
ES2892423T3 (es) 2013-03-15 2022-02-04 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
KR101573611B1 (ko) 2013-04-17 2015-12-01 주식회사 엘지화학 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법
SG11201508231UA (en) 2013-04-19 2015-11-27 Covagen Ag Novel bispecific binding molecules with antitumoral activity
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2994470B1 (en) 2013-05-09 2018-04-18 Principia Biopharma Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
PL3007694T3 (pl) 2013-06-14 2018-12-31 Sanofi Pochodne pirazolopirydynowe do zastosowania w leczeniu nowotworu pęcherza moczowego
KR102272606B1 (ko) 2013-06-28 2021-07-05 베이진 엘티디 Raf 키나아제 및/또는 raf 키나아제 이량체 저해제로서 융합 트리시클릭 우레아 화합물
WO2014206344A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
EP3016949B1 (en) 2013-07-02 2020-05-13 Syngenta Participations AG Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
AU2014287209B2 (en) 2013-07-09 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
AU2014287016B2 (en) 2013-07-11 2018-11-01 Acea Biosciences Inc. Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
TW201605452A (zh) 2013-08-28 2016-02-16 安斯泰來製藥股份有限公司 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物
CN110354128A (zh) 2013-10-18 2019-10-22 卫材R&D管理有限公司 嘧啶fgfr4抑制剂
AU2014339972B9 (en) 2013-10-25 2019-05-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
MX367723B (es) 2013-10-25 2019-09-03 Novartis Ag Compuestos de anillos fusionados bicíclicos derivados de piridilo como inhibidores de fgfr4.
FR3012330B1 (fr) 2013-10-29 2015-10-23 Oreal Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18
WO2015066452A2 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
KR102022866B1 (ko) 2014-08-19 2019-09-19 상하이 하이헤 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 억제제인 인다졸계 화합물 및 이의 제조와 응용
CN104262330B (zh) 2014-08-27 2016-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
US10350206B2 (en) 2014-09-19 2019-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as BUB1 inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016064960A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
ES2895769T3 (es) 2015-02-20 2022-02-22 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
JP2018510849A (ja) 2015-02-20 2018-04-19 オレゴン・ヘルス・アンド・サイエンス・ユニバーシティ ソベチロムの誘導体
EP3302442B1 (en) 2015-06-03 2024-10-16 Triastek, Inc. Dosage forms and use thereof
MA42442B1 (fr) 2015-07-15 2019-07-31 Hoffmann La Roche Dérivés d'éthynyle comme modulateurs du récepteur métabotropique au glutamate
GB201512369D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers
CN108348580B (zh) 2015-07-15 2022-05-10 领导医疗有限公司 白细胞介素-23受体的肽抑制剂以及其治疗炎症性疾病的用途
BR112018000831B1 (pt) 2015-07-15 2022-12-13 Cabot Corporation Métodos para produzir um compósito de elastômero reforçado com silica e negro de fumo e artigo que contém o mesmo
CN116333138A (zh) 2015-07-30 2023-06-27 宏观基因有限公司 Pd-1结合分子和其使用方法
AU2015406253B2 (en) 2015-08-20 2021-02-25 Js Innopharm (Shanghai) Ltd. Pyrazolo fused heterocyclic compounds as ERK inhibitors
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2016341445B2 (en) 2015-10-23 2020-08-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
HUE060680T2 (hu) 2015-11-19 2023-04-28 Incyte Corp Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
EP3394033B1 (en) 2015-12-22 2020-11-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201808902A (zh) 2016-05-26 2018-03-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MD3472167T2 (ro) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10647693B2 (en) 2016-08-30 2020-05-12 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
BR112019005305A2 (pt) 2016-10-05 2019-07-02 Zeno Royalties & Milestones Llc compostos espirocíclicos
KR101755556B1 (ko) 2016-11-18 2017-07-07 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101834366B1 (ko) 2016-11-21 2018-03-05 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101844049B1 (ko) 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101844050B1 (ko) 2016-12-09 2018-05-14 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
MA47123A (fr) 2016-12-22 2021-03-17 Incyte Corp Dérivés de benzooxazole en tant qu'mmunomodulateurs
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
EP3558963B1 (en) 2016-12-22 2022-03-23 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018234354A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH Novel substituted 3-indole and 3-indazole compounds as phosphodiesterase inhibitors
WO2019037640A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Js Innopharm (Shanghai) Ltd HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS COMPRISING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USING THE SAME
AU2018352695A1 (en) 2017-10-19 2020-05-28 Effector Therapeutics, Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2
BR112020010364A2 (pt) 2017-12-02 2021-01-26 Galapagos N.V. compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para o tratamento de doenças
PL4212529T3 (pl) 2018-03-30 2025-07-07 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
SI3788047T1 (sl) 2018-05-04 2024-11-29 Incyte Corporation Trdne oblike inhibitorja fgfr in postopki priprave le-teh
HRP20230306T1 (hr) 2018-05-11 2023-05-12 Incyte Corporation Derivati tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina kao pd-l1 imunomodulatori
CN112996506A (zh) 2018-08-14 2021-06-18 奥斯特克有限公司 吡咯并二吡啶化合物
CA3111878A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Merck Patent Gmbh 5-morpholin-4-yl-pyrazolo[4,3-b]pyridine derivatives
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CO2019014699A2 (es) 2020-04-01
US20190055237A1 (en) 2019-02-21
CN111148745B (zh) 2022-11-11
AU2018272013B2 (en) 2022-09-15
CN115785090A (zh) 2023-03-14
MY204080A (en) 2024-08-06
PH12019502675A1 (en) 2020-07-13
PE20250269A1 (es) 2025-01-29
EA201992794A1 (ru) 2020-05-14
JP2020521754A (ja) 2020-07-27
KR20200013700A (ko) 2020-02-07
KR102710941B1 (ko) 2024-09-30
AR111960A1 (es) 2019-09-04
CN111148745A (zh) 2020-05-12
BR112019024769A2 (pt) 2020-06-09
JP2023138983A (ja) 2023-10-03
PE20200742A1 (es) 2020-07-24
US11472801B2 (en) 2022-10-18
CL2019003439A1 (es) 2020-03-20
CR20220454A (es) 2022-10-31
IL270872A (en) 2020-01-30
MA48779A (fr) 2020-04-08
US20200270245A1 (en) 2020-08-27
EP3630762A1 (en) 2020-04-08
MX2019014097A (es) 2020-07-28
WO2018218100A1 (en) 2018-11-29
CA3064894A1 (en) 2018-11-29
TWI882946B (zh) 2025-05-11
AU2018272013A1 (en) 2019-12-12
US10611762B2 (en) 2020-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI882946B (zh) Fgfr抑制劑之結晶形式及其製備方法
CN112867716B (zh) Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
EP3788046B1 (en) Salts of an fgfr inhibitor
TWI817189B (zh) 作為fgfr4抑制劑之雙環雜環
KR20220131900A (ko) Fgfr 억제제의 유도체
KR20220101664A (ko) Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태
KR20220100879A (ko) Fgfr 저해제로서의 이환식 헤테로사이클
WO2021076728A1 (en) Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20230192722A1 (en) Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
TW202140487A (zh) Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法
HK40074236A (zh) 共价ras抑制剂及其用途