[go: up one dir, main page]

MX2008007103A - Derivados 4-amino-pirrolotriazina sustituidos, útiles para tratar trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis. - Google Patents

Derivados 4-amino-pirrolotriazina sustituidos, útiles para tratar trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis.

Info

Publication number
MX2008007103A
MX2008007103A MX2008007103A MX2008007103A MX2008007103A MX 2008007103 A MX2008007103 A MX 2008007103A MX 2008007103 A MX2008007103 A MX 2008007103A MX 2008007103 A MX2008007103 A MX 2008007103A MX 2008007103 A MX2008007103 A MX 2008007103A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
optionally
halogen
phenyl
amino
Prior art date
Application number
MX2008007103A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen J O'connor
Furahi Achebe
Zhonghua Zhang
Barton Phillips
Martin Michels
Lei Wang
Steven Magnuson
Zhenqiu Hong
Brent Chandler
Julie Dixon
Harold Kluender
Jason Newcom
Kyle Parcella
Zheng Liu
Uday Khire
Original Assignee
Bayer Healthcare Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Llc filed Critical Bayer Healthcare Llc
Publication of MX2008007103A publication Critical patent/MX2008007103A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La invención se refiere a los compuestos pirrozolotriazina novedosos, las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones para tratar trastornos hiperproliferativos y/o angiogenesia, como un agente único o en combinación con otros ingredientes activos.

Description

DERIVADOS 4-AMINO-PIRROLOTRIAZINA SUSTITUIDOS UTILES PARA TRATAR TRASTORNOS HIPERPROLIFERATIVOS Y ENFERMEDADES ASOCIADAS CON ANGIOGÉNESIS Campo de la invención Esta invención se refiere a los compuestos pirrolotriazina novedosos, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y al uso de aquellos compuestos o composiciones para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y/o angiogénesis, como único agente o en combinación con otros ingredientes activos .
Antecedente de la invención El cáncer es una enfermedad resultante de crecimiento anormal del tejido. Algunos cánceres pueden invadir tejidos locales y también metastatizar órganos distantes. Esta enfermedad puede desarrollarse en una amplia variedad de diferentes órganos, tejidos y tipos de células. Por tanto, el término "cáncer" se refiere a una colección de más o menos una 1000 enfermedades diferentes .
Aproximadamente 4.4 millones de personas en todo el mundo fueron diagnosticadas con cáncer de mama, colon, ovario, pulmón o próstata en 2002 y más o menos 2.5 millones de personas murieron de estas enfermedades devastadoras (Globocan 2002 Report) . Solo en Estados Unidos aproximadamente 1.25 millones de nuevos casos y más o menos 500,000 muertes de cáncer fueron pronosticados en 2005. Se esperaba que la mayoría de los nuevos casos fueran cánceres de colon (-100, 000), pulmón (-170,000) y mama (-210,000) y próstata (-230,000). Se pronostica que la incidencia y prevalencia del cáncer aumente aproximadamente 15% durante los siguientes 10 años, reflejando una tasa de crecimiento promedio de 1.4% (American Cáncer Society, Cáncer Facts and Figures 2005) .
Los tratamientos contra cáncer son de dos tipos principales, curativos o paliativos. Los principales tratamientos curativos para cáncer son cirugía y radiación. Estas opciones generalmente son generalmente satisfactorias solo si se encuentra el cáncer en una etapa localizada temprana (Gibbs JB, 2000) . Una vez que la enfermedad ha progresado a cáncer local avanzado o cáncer metastático, estos tratamientos son menos eficaces y el objetivo del tratamiento se dirige a la paliación de los síntomas y el mantenimiento de la buena calidad de vida. Los protocolos de tratamiento más importantes en cualquier modo de tratamiento consisten en una combinación de cirugía, tratamiento de radiación y/o quimioterapia .
Los fármacos citotóxicos (también conocidos como agentes citoreductores) se utilizan en el tratamiento de cáncer, como un tratamiento curativo o con el objeto de prolongar la vida o mitigar los síntomas. Los citotóxicos pueden combinarse con radioterapia y/o cirugía, como tratamiento neoadyuvante ( inicialmente quimioterapia dirigida a reducir el tumor, haciendo más eficaz con ello la terapia local como puede ser la cirugía y radiación) o como quimioterapia adyuvante (utilizada junto con o después de la cirugía y/o terapia localizada) . Las combinaciones de diferentes fármacos frecuentemente son más eficaces que los fármacos individuales: estos pueden proporcionar una ventaja en ciertos tumores de respuesta mejorada, desarrollo reducido de resistencia al fármaco y/o supervivencia aumentada. Por estas razones es que el uso de esquemas citotóxicos combinados en el tratamiento de muchos cánceres es muy común.
Los agentes citotóxicos en el uso actual emplean diferentes mecanismos para bloquear la proliferación e inducir muerte celular. Estos generalmente pueden ser clasificados en los siguientes grupos con base en su mecanismo de acción: los moduladores de los microtúbulos que interfieren con la polimerización o despolimerización de los microtúbulos (por ejemplo docetaxel, paclitaxel, vinblastina, vinorelbina) ; antimetabolitos que incluyen análogos de nucleósidos y otros inhibidores de las vías metabólicas celulares clave (por ejemplo capecitabine, gemcitabine, metotrexato) ; agentes que interactúan directamente con el DNA (por ejemplo carboplatino, ciclofosfamida) ; intercaladotes de DNA antraciclina que interfieren con la DNA polimerasa y topoisomerasa II (por ejemplo doxorubicina, epirubicina) ; y los inhibidores no antraciclina de la actividad enzimática de topoisomerasa II y I (por ejemplo topotecan, irinotecan y etopósido) . Aunque diferentes fármacos citotóxicos actúan por distintos mecanismos de acción, cada uno generalmente conduce a por lo menos encogimiento transitorio de los tumores .
Los agentes citotóxicos continúan representando un componente importante en el arsenal de armas de los oncólogos para uso en el combate contra el cáncer. La mayor parte de los fármacos que actualmente pasan por estudios clínicos fase II tardía y fase III se enfocan en los mecanismos de acción conocidos (agentes de unión a tubulina, antimetabolitos, procesamiento del DNA) y en mejoramientos en incrementos de las clases de fármacos conocidos (por ejemplo los taxanos o las camptotecinas) . En fechas recientes ha surgido un pequeño número de fármacos citotóxicos basados en mecanismos novedosos. Los modos de acción de estos citotóxicos incluyen la inhibición de las enzimas involucradas en la modificación del DNA [por ejemplo histona deacetilasa (HDAC) ] , la inhibición de las proteínas implicadas en el movimiento de los microtúbulos y la progresión del ciclo celular (por ejemplo cinesinas, aurora cinesina) , y los inductores novedosos de la vía apoptósica (por ejemplo inhibidores de bcl-2) .
El vínculo entre la actividad en los ensayos de proliferación celular tumoral in vitro y la actividad antitumoral en entornos clínicos ha sido bien establecido en la técnica. Por ejemplo, la utilidad terapéutica de taxol (Silvestrini y col., Stem Cells 1993, 11 (6), 528-35), taxotere (Bissery y col., Anti Cáncer Drugs 1995, 6 (3) , 339) , y los inhibidores de la topoisomerasa (Edelman y col., Cáncer Chemother.
Las células protegen su DNA adoptando un complejo de orden superior denominado cromatina. La condensación de cromatina es evidente durante la mitosis y muerte celular inducida por apoptosis mientras que la descondensación de cromatina es necesaria para la replicación, reparación, recombinación y transcripción. Las histonas están entre algunas de las proteínas de unión al DNA que están implicadas en la regulación de la condensación del DNA; y modificaciones postraduccionales de las colas de histona sirven para una función crítica en la condensación/descondensación dinámica que ocurre durante el ciclo celular. La fosforilación de las colas de histona H3 está implicada en la transcripción y división celular (Prigent y col., J. Cell. Science 2003, 116, 3677) . Se ha documentado que un número de proteínas cinasas fosforila la histona H3 y estas cinasas funcionan como transduccion de señal y cinasas mitóticas.
Aunque los agentes citotóxicos permanecen al frente de los enfoques para tratar pacientes con tumores sólidos avanzados, su eficacia limitada e índices terapéuticos estrechos dan como resultado efectos colaterales significativos. Más aún, la investigación básica en cáncer ha dado origen a la investigación de tratamientos menos tóxicos basados en mecanismos específicos centrales para la progresión del tumor. Tales estudios pueden conducir a tratamientos eficaces con mejoramiento de la calidad de vida para los pacientes de cáncer. Así pues, ha surgido una nueva clase de agentes terapéuticos a los que se hace referencia como citostáticos . Los citostáticos dirigen su acción sobre la estabilización del tumor y generalmente se asocian con un perfil de efectos colaterales más limitado y menos agravante. Su desarrollo ha resultado de la identificación de cambios genéticos específicos implicados en la progresión del cáncer y una compresión de las proteínas activadas en cáncer como puede ser tirosina cinasas y serina/treonina cinasas.
Además de dirigir la inhibición de las dianas células tumorales, los fármacos citostáticos se están desarrollando para bloquear el proceso de angiogénesis de tumor. Este proceso suministra al tumor con vasos sanguíneos existentes y nuevos para soportar el alimento continuo y por tanto ayudan a favorecer el crecimiento del tumor. Los receptores clave de tirosina cinasa que incluyen El Receptor del Factor de Crecimiento Endotelial vascular 2 (VEGFR2), el factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1) y Tie2 han demostrado regular la angiogénesis y han surgido como dianas altamente atractivas de los fármacos.
Para soportar el crecimiento progresivo del tumor más allá del tamaño de 1-2 mm , se sabe que las células tumorales requieren un estroma funcional, una estructura de soporte consistente en fibroblasto, células de músculo liso, células endoteliales, proteínas de la matriz extracelular y factores solubles (Folkman, J. Semin Oncol. 2002. 29 (6) suppl 16), 15-8). Los tumores inducen la formación de tejidos estromales mediante la secreción de factores de crecimientos solubles como puede ser PDGF y factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) , el cual a su vez estimula la secreción de factores complementarios mediante células hospederas como factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , factor de crecimiento epidermal (EGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Estos factores estimuladores inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis, la cual lleva oxígeno y nutrientes al tumor y le permite crecer y proporciona una vía para la metástasis. Se considera que algunas terapias dirigidas a inhibir la formación de estroma inhibirán el crecimiento de tumores en epiteliales a partir de una amplia variedad de tipos histológicos. (George, D. Semin Oncol, 2001. 28 (5 supl 17), 27-33; Shaheen, R. M. y col., Cáncer Res, 2001 61 (4), 14648; Shaheen, R. M. y col., Cáncer Res, 1999. 59 (21), 5421-6). No obstante, debido a la naturaleza compleja y los múltiples factores de crecimiento involucrados en el proceso de angiogénesis y el progreso del tumor, un agente que se dirija a una sola vía pude tener eficacia limitada. Se desea proporcionar tratamiento contra diversas vías de señalización clave utilizadas por los tumores para inducir angiogénesis en estroma hospedera. Estos incluyen PDGF, un estimulador potente de la formación de estroma (Ostman, A. y C. H. Heldin, Adv. Cáncer Res., 2001, 80, 1-38), FGF, un quimioatrayente y mitógeno para fibroblastos y células endoteliales, y VEFG, un potente regulador de la vascularización.
Un regulador muy importante de la angiogénesis y vasculogénesis en el desarrollo embriónico y algunas enfermedades angiogénico dependientes es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; también denominado factor de permeabilidad vascular, VPF) . El VEGF representa una familia de isoformas de mitógenos existentes en formas homodiméricas debido al corte y empalme alternativo del R A. Se ha documentado que las isoformas de VEGF son altamente especificas para células endoteliales vasculares (para revisiones, ver: Farrara y col., Endocr. Rev. 1992 13, 18; Neufield y col., FASEB J 1999, 13, 9).
Se ha documentado que la expresión del VEGF es inducida por hipoxia (Shweiki y col., Nature, 1992, 359, 843) , asi como por una variedad de citocinas y factores de crecimiento, como puede ser interleucina-1 , interleucina-6, factor de crecimiento epidermal o epidérmico y factor de crecimiento transformante. A la fecha, se ha informado que el VEGF y los miembros de la familia VEGF se unen a uno o más de las tres tirosinas cinasas del receptor transmembranal (Mustonen y col., J. Cell. Biol. 1995, 129, 895), el receptor -1 de VEGF (también conocido como flt-1 (tirosina cinasa -1 tipo fms) ) , VEGFR-2 (también conocido como receptor con dominio cinasa-inserto (KDR) ; el análogo murino de KDR es conocido como hígado fetal cinasa-1 (flk-1)), y VEGFR-3 (también conocido como flt-4) . KDR y flt-1 han demostrado tener diferentes propiedades de transducción de la señal ( altenberger y col., J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park y col., Oncogene 1995, 10, 135). Así pues, KDR sufre fuerte fosforilación de tirosina dependiente del ligando en células intactas, mientras que flt-1 presenta una débil respuesta. Así pues, la unión a KDR es considerada un requisito crucial para la inducción de todo el espectro de respuestas biológicas mediadas por VEGF.
In vivo, VEGF desempeña una función importante en la vasculogénesis, e induce angiogénesis hipermeabilización de los vasos sanguíneos. La expresión des-regulada de VEGF contribuye al desarrollo de diversas enfermedades que se caracterizan por angiogénesis anormal y/o procesos de hipermeabilidad. Se considera que la regulación de la cascada de transducción de la señal mediada por VEGF mediante algunos agentes puede proporcionar un modo útil para el control de la angiogénesis anormal y/o procesos de hipermeabilidad.
Los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) y sus receptores (VEGFR2, VEGFR3) no son solo reguladores clave de la angiogénesis de tumor, sino también linfangiogénesis . VEGF, VEGF-C y VEGF-D se expresan en la mayor parte de los tumores, principalmente durante periodos del crecimiento del tumor y, muchas veces en niveles considerablemente aumentados. La expresión de VEGF es estimulada por hipoxia, citocinas, oncogenes como ras o por inactivación de los genes de supresión de tumor (McMahon, G. Oncologist 2000, 5 (supl. 1) 3-10; McDonald, N. Q. ; Hendrickson, W. A. Cell 1993, 73, 421-424) .
Las actividades biológicas de los VEGF son mediadas a través de la unión a sus receptores. VEGFR3 (también denominado Flt-4) se expresa principalmente en endotelio linfático en tejidos adultos normales. La función de VEGFR3 es necesaria para la formación de nuevos vasos linfáticos, pero no para el mantenimiento de los linfáticos ya existentes. En tumores, el VEGFR3 también es regulado por incremento en el endotelio de los vasos sanguíneos. En fechas recientes, el VEGF-C y VEGF-D, ligandos para VEGFR3, han sido identificados como reguladores de la linfangiogénesis en mamíferos. La linfangiogénesis inducida por factores linfangiogénicos asociados con tumor podría favorecer el crecimiento de nuevos vasos en el tumor, proporcionando acceso de las células tumorales a la circulación sistémica. Las células que invaden los linfáticos podrían llegar al torrente sanguíneo a través del ducto toráxico. Los estudios de expresión de tumor han permitido una comparación directa de la expresión de VEGF-C, VEGF-D y VEGFR3 con factores clínico patológicos que se refieren directamente a la capacidad de los tumores primarios para dispersarse (por ejemplo implicación de los ganglios linfáticos, invasión linfática, metástasis secundarias y supervivencia libre de enfermedad) . En muchos casos, estos estudios demuestran una correlación estadística entre la expresión de los factores linfangiogénicos y la capacidad de un tumor sólido primario para metastatizar (Skobe, M. y col., Nature. Med. 2001, 7 (2), 192-198; Stacker S. A. y col., Nature. Med. 2001, 7 (2), 186-191; Marinen, T. y col., Nature Med. 2001, 7(2), 199-205/ Mandriota, S.J. y col., EMBO J. 2001, 20 (4), 672-82; Karpanen T. y col., Cáncer Res. 2001, 61 (5), 1786-90; Kubo, H. y col., Blood 2000, 96 (2) , 546-53) .
Parece ser que la hipoxia es un estimulo importante para la producción de VEGF en células malignas. Se necesita la activación de p38 MAP cinasa para la inducción de VEGF mediante células tumorales en respuesta a hipoxia (Blaschke, F. y col., Biochem Biophys. Res. Co mun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. y col., Oral Oncology 2002, 38, 251-257) . Además de su implicación en la angiogénesis a través de la regulación de la secreción de VEGF, la p38 MAP cinasa favorece la invasión de células malignas, y la migración de diferentes tipos de tumor a través de la regulación de la actividad colagenasa y la expresión del activador del plasminógeno urocinasa (Laferriere, J. y col., J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-337772; Westermarck, J. y col., Cáncer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simón, C. y col., Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355) . Además, el VEGF activa la proteina cinasa de señal extracelular regulada (ERK) en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) (Yu, Y. Sato, D. J. Cell Physiol 1999, 178, 235-246) .
Se han determinado extensamente las características de la vía de señalización VEGF-VEGFR2 como un importante regulador de la angiogénesis . Ratones carentes de VEGFR2 (Flk-1) son casi completamente carentes de vasculatura y tienen muy pocas células endoteliales (Shalaby y col., Nature, 1995, 376, 62-66) . El VEGF es un mitógeno potente para células endoteliales, favorece el brote angiogénico y aumenta la permeabilidad vascular (revisado en Yancopoulos y col., Nature 2Ó00, 407, 242). La administración de VEGFR2 soluble inhibe el crecimiento de amplia variedad de tumores (Shirakawa y col., Int J Cáncer, 2002, 99, 244. Bruns y col., Cáncer, 2000 89, 495, Millauer y col., Nature 1994, 367, 576) . Del mismo modo, los anticuerpos neutralizantes para VEGF (Kim y col., 1993, 262, 841) o VEGFR2 (Prewett y col., Cáncer Res 1999, 59, 5209). Así como VEGF anti-sentido (Saleh y col., Cáncer Res 1996, 56, 393) suprimen el crecimiento tumoral in vivo. Más aún, los inhibidores moléculas pequeñas de VEGFR2 han demostrado inhibir el crecimiento del tumor en modelos de xeno-injerto preclínicos (revisado en Shepherd y Sridhar, Lung Cáncer, 2003, 41, S63) y se están analizando en estudios clínicos. Un anticuerpo monoclonal para VEGF (Avastin™) recientemente fue aprobado para uso en combinación con otros medicamentos anticáncer para el tratamiento de cáncer avanzado de colon.
La vía de transducción de la señal Ang-Tie2 también desempeña una función central en la formación vascular, particularmente con respecto al remodelado y estabilización de los vasos. Los principales ligandos para Tie2, Angiopoyetina-1 y Angiopoyetina-2 (Angl y Ang2), tienen diferentes actividades. Si bien Angl es un agonista de Tie2, favoreciendo la maduración y estabilidad de los vasos, Ang2 es agonista/antagonista parcial de Tie2 teniendo actividades diferentes que dependen del contexto del tejido y el factor de crecimiento (Yancopoulos y col., Oncogene, 1999, 18, 5356) . Cuando es baja la concentración local de VEGF, Ang2 favorece la regresión de los vasos, mientras que en áreas donde las concentraciones de VEGF son altas, Ang2 induce la reestabilización y ramificación de los vasos (Holash y col., Oncogene, 1999 , 18, 5356). Esta última situación es probablemente la causa durante la angiogénesis activa del tumor. Se ha demostrado que Angl regula la supervivencia de las células endoteliales (Kwak y col., FEBS, 1999 , 448, 249, Bussolati y col., FEBS, 2003, 9, 1159) y la migración (Witzenbichler y col., J. Biol. Chem. 1998 , 373 18514) . La función de la señalización Ang-Tie2 en angiogénesis tumoral es soportada por numerosos estudios de tumor de xenoinjerto que involucran la administración de Tie2 soluble.
Inhibición significativa del crecimiento tumoral por Tie2 soluble se observo en tumores mamarios humanos WIBC-9 y MC-5 (Shirakawa y col., Int. J. Cáncer, 2002, 99, 344), tumores de colon C26 y mamarios TS/A, tumor mamario R3230AC (Lin y col., J. Clin. Invest 1997, 100, 2072), melanoma A375v (Siemeister y col., Cáncer Res, 1999, 59, 3185) , asi como tumores mamarios murinos 4T1 y melanoma murino B16F10.9.
La función principal de la vía de transducción de la señal FGF-FGFRl en angiogénesis está bien establecida. La familia FGF incluye 22 miembros expresados a partir de diferentes genes y que tienen distintas actividades (Ornitz and Itoh, Genome Biology, 2001, 2, reviews 3005) . Durante el desarrollo de los mamíferos, FGF1 y FGF2 regulan la morfogénesis ramificante en tejidos que sufren vascularización. La administración de los FGF puede favorecer la neovascularización en tejidos isquémicos (Yanagisawa-Miwa y col., Science, 1992, 257, 1401, Tabata y col., Cardiovasc Res, 1997, 35, 470). FGFR1 se une a FGF1 y FGF2 con afinidad semejante (Dionne y col., EMBO J, 1990, 9, 2685) . La vía FGF-FGFRl también ha sido asociada con angiogénesis en diversos tipos de tumor. FGF2 es un regulador importante de la angiogénesis en cáncer prostático (Dolí y col., Prostate, 2001, 49, 2923) y melanomas (Straume y Akslen ñm J Pathol, 2002, 160, 1009) . Además, la orientación no codificante o antisentido de FGFR1 (Wang and Becker Nat Med, 1997, 3, 887) o los anticuerpos anti-FGF2 (Rofstad y Halsor Cáncer Res, 2000, 60, 4932) inhiben el crecimiento del tumor y la angiogénesis en melanomas humanos. Del mismo modo, la expresión de FGFR soluble disminuye el crecimiento de tumores pancreáticos espontáneos en ratones (Compagni y col., Cáncer Res, 2000 60, 7163), Asi como tumores pancreáticos xenoinj ertados ( agner y col., Gastroenterology, 1998, 114, 798) . La sobre expresión y amplificación del gen FGFR1 en tumores mamarios humanos (Jacquemier y col., Int J Cáncer, 1994, 59, 373) y cánceres de vejiga (Simón y col., Cáncer Res, 2001, 61, 4514), ha sido reportada mientras que la translocación de FGFR1 dando como resultado una cinasa quimérica activada ha sido identificado en trastornos mieloproliferativos con linfoma (Gausch y col., Mol Cell Biol 2001, 21, 8129) y Chronic Myelogenous Leukemias (CML, Demiroglu y col., Blood 2001, 98, 3778) .
La activación de FGFR1 mediante FGF induce las vías MAPK/ERK y la PI3K/Akt. Contrario a Angl, el cual no es un mitógeno, FGF estimula la proliferación celular a través de la vía MAPK/ERK (Bikfalvi y col., Endocr Rev. 1997, 18, 26) . La activación de FGFR1 da origen al reclutamiento de proteínas adaptadoras FRS2 y GRB2, las cuales reclutan SOS para la membrana plasmática dando origen a la activación de RAS (Kouhara y col., Cell, 1997, 89, 693) . El RAS activado, que posteriormente activa RAF, MEK y luego ERK, da origen a la proliferación celular. La activación de p38 MAPK también ha sido reportado involucrado en la proliferación celular inducida por FGF (Maher, J Biol Chem, 1997, 274, 17491) . El reclutamiento de GRB2 para FGFR1 activado también recluta Gabl, el cual induce la vía PI3K/Akt (Ong y col., Mol. Cell. Biol. 2000, 20, 979), y favorece la supervivencia celular. Este efecto de Akt sobre la supervivencia celular es mediado, en parte a través de mTOR y p70s6K (Gausch y col., Mol. Cell. Biol. 2001, 21, 8129) . Los efectos de FGF sobre la migración celular han demostrado ser mediados, en parte, por la activación de ERK y c-Fes (revisado en Javerzat y col., Trends in Molecular Medicine, 2002, 8, 483) .
PDGF es otro regulador clave de la formación estromal que es secretado por múltiples tumores en modo parácrino y se considera que favorece el crecimiento de los fibroblastos, las células del músculo liso y células endoteliales, favoreciendo la formación del estroma y la angiogénesis . PDGF originalmente fue identificado como el producto oncogén v-sis del virus de sarcoma de simio (Heldin, C.H. y col., J. Cell. Sci. Supl . 1985, 3, 65-76) . El factor de crecimiento esta constituido de dos cadenas peptidicas, a las que se hace referencia como las cadenas A ó B que comparten 60% de homología en su secuencia primaria de aminoácidos. Las cadenas son disulfuro reticuladas para formar la proteína madura de 30 kDa compuesta de los homo- o heterodímeros AA, BB o AB. El PDGF se encuentra altos niveles en plaquetas, y se expresa mediante células endoteliales y células de músculo liso vascular. Además, la producción de PDGF es regulada por aumento en bajas condiciones de oxígeno, como aquellas que se encuentran en tejido tumoral deficientemente vascularizado (Kourembanas, S., y col., Kidney Int, 1997, 51 (2), 483-43). PDGF se une con elevada afinidad en el receptor de PDGF, un receptor tirosina cinasa transmembranal de 124 kDa de 1106 aminoácidos (Heldin, C. H. A. Ostman, y L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998, 1378 (1), 79-113. el PDGFR es encontrado como cadenas homo- o heterodiméricas que tienen 30% de homología total en su secuencia de aminoácidos y 64% de homología entre sus dominios cinasa (Heldin, C. H., y col., Embo, J, 1988 7 (5), 1387-93). El PDGFR es un miembro de una familia de receptores tirosina cinasa con dominios cinasa divididos que incluyen VEGFR2 (KDR) , VEGFR3 (Flt4), c-Kit y FLT3. El receptor PDGF es expresado principalmente en fibroblastos, células de músculo liso y pericitos, y en menor grado en neuronas, riñon mesangial, células de leydig y schawann del sistema nervioso central. Tras la unión al receptor, el PDGF induce dimerización del receptor y sufre auto- y trans fosforilación de los residuos de tirosina que aumentan la actividad cinasa de los receptores y favorece el reclutamiento de los efectos corriente abajo a través de la activación de los dominios de unión a proteina SH2. Algunas moléculas del señalizador forman complejos con PDGFR activado que incluye ??-3-cinasa, fosfolipasa C-gama, src y GAP (proteina activadora de GTPasa para p21-ras) (Soskic, V., y col., Biochemistry 1999, 38 (6), 1757-64) mediante la activación de ??-3-cinasa, PDGF activa la vía de señalización Rho induciendo la motilidad y migración celular, y mediante la activación de GAP, induce mitogénesis a través de la activación de p21-ras y la vía de señalización MAPK.
En adultos, se considera que la función principal de PDGF es facilitar y aumentar la tasa de curación de heridas y mantener la homeostasis de los vasos sanguíneos (Baker, E. A. y D. J. Leaper, Wound Repair Regen 2000, 8 (5), 392-8; Yu, J. A. oon, y H. R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001, 282 (3), 697-700). PDGF se encuentra en altas concentraciones en plaquetas y es un quimioatrayente potente para fibroblastos, células de músculo liso, neutrófilos y macrófagos. Además de su función en la curación de heridas, se sabe que PDGF ayuda a mantener la homeostasis vascular. Durante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, PDGF recluta pericitos y células de músculo liso que son necesarios para la integridad estructural de los vasos. Se piensa que el PDGF desempeña una función semejante durante la neovascularización de tumor. Como parte de su función en la angiogénesis, PDGF controla la presión de los líquidos intersticiales, regulando la permeabilidad de los vasos a través de su regulación de la interacción entre células de tejido conectivo y la matriz extracelular . La inhibición de la actividad de PDGFR se puede reducir la presión intersticial y facilitar el influjo de citotóxicos hacia tumores mejorando la eficacia antitumoral de estos agentes (Pietras, K., y col., Cáncer Res. 2002. 62 (19), 5476-84; Pietras, K., y col., Cáncer Res, 2001, 61 (7), 2929, 34).
PDGF puede favorecer el crecimiento de tumor mediante la estimulación parácrina o autócrina de receptores PDGFR sobre células estromales o células de tumor directamente, o a través de la amplificación del receptor o la activación del receptor por recombinación. El PDGF sobre expresado puede transformar células de melanoma humano y queratinocitos (Forsberg, K., y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90 (2), 393-7; Skobe, M., y N. E., Fusenig, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1998, 95 (3) , 1050-5) , dos tipos de células que no expresan receptores PDGF, tal por el efecto directo de PDGF sobre la formación del estroma e inducción de la angiogénesis . Esta estimulación parafina del estroma tumoral también se observa en carcinomas de colon, pulmón, mama, y próstata (Bhard aj, B., y col., Clin Cáncer Res, 1996, 2 (4), 773-82; Nakanishi, K., y col., Mod Pathol, 1997, 10 (4), 341-7; Sundberg, C, y col., Am J Pathol. 1997, 151 (2), 479-92; Lindmark, G., y col., Lab Invest 1993, 69 (6), 682-9; Vignaud, J. . y col., Cáncer res., 1994, 54 (20), 5455-63) donde los tumores expresan PDGF, pero no el receptor. La estimulación autócrina del crecimiento de las células tumorales, donde una fracción grande de tumores analizados expresan el ligando PDGF y el receptor, ha sido reportado en glioblastomas (Fleming, T. P. y col., Cáncer Res, 1992, 52 (16), 4550-3), sarcomas de tejido blando (Wang, J., M. D. Coltrera, y A. M. Gown, Cáncer Res, 1994, 54 (2), 560-4) y cánceres del ovario (Henriksen, R., y col., Cáncer Res, 1993, 53 (19), 4550-4), próstata (Fudge, K., C. Y. Wang, y M. E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7 (5), 549-54), páncreas (Fuña, K., y col., Cáncer Res., 1990, 50 (3), 748-53) y pulmón (Antoniades, H.N. y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1992, 89 (9), 9342-6) . La activación independiente del ligando del receptor se encuentra en menor grado pero ha sido reportado en leucemia mielomonocitica crónica (CM L) donde un episodio de translocación cromosómica forma una proteina de fusión entre el factor de transcripción tipo Ets TEL y el receptor PDGF. Además, mutaciones activantes en PDGFR han sido encontradas en tumores de estroma gastrointestinal en los cuales no esta involucrada la activación de c-Kit (Heinrich, M. C, y col., Science, 2003, 9, 9) . Algunos inhibidores de PDGFR interferirán con el desarrollo del estroma de tumor y se cree que inhibirán el crecimiento tumoral y la metástasis.
Diversos fármacos novedosos que se dirigen a algunas dianas moleculares han sido aprobados hace algunos años para el tratamiento de cáncer. Imatinib es un inhibidor de la Abl tirosina cinasa y fue el primer inhibidor de tirosina cinasa molécula pequeña que ha sido aprobado para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) . Con base en la actividad adicional de imatinib contra el Con base en la actividad adicional de imatinib contra el receptor tirosina cinasa activado en tumores del estroma gastrointestinal (GIST) , c-KIT, este fue posteriormente aprobado para el tratamiento de GIST avanzando. El imatinib, un inhibidor molécula pequeña de EGFR fue aprobado a finales del 2004 para el tratamiento de carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) . Sorafenib, un inhibidor de múltiples cinasas que incluye c-Raf y VEGFR2 fue aprobado para el tratamiento de carcinoma avanzado de células renales (RCC) en diciembre de 2005. En fechas recientes, en enero de 2006, Sunitinib, un inhibidor multicinasa fue aprobado para el tratamiento de GIST refractario o resistente y RCC avanzado. Estos inhibidores moléculas pequeñas demuestran que los enfoques elegidos son exitosos para el tratamiento de diferentes tipos de cánceres.
A pesar de los avances en la técnica, sigue habiendo una necesidad de tratamiento contra cáncer y compuestos anticáncer.
Los compuestos y composiciones que se describen en la presente, que incluyen sales, metabolitos, solvatos, solvatos de sales, hidratos, profármacos como los ésteres, polimorfos y formas estereoisoméricas de éstos, de este modo son útiles para prevenir o tratar los trastornos asociados con hiperproliferación y angiogénesis .
Descripción de la invención En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : donde X representa C ó N; R1 representa 1.1) fenilo ó un carbociclo biciclico de 9-10 miembros en el anillo, en el cual por lo menos un anillo es aromático, R1 teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (de C1-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.al) halógeno; l.a2) OR5 en donde R5 representa H ó alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener halógeno ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; l.a3) -NR6R7 en la cual R6 y R7 son independientemente H u 0R7a en donde R7a representa H ó alquilo 6 7 de(Ci-C3) , ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3); y l.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; cicloalquilo de(C3-C6) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de bl) halógeno; y b2) OR9 en donde R9 representa H ó alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó (Ci-C3)mono- o di-alquilamino; OR10 en donde R10 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; o alquilo de(Ci-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. el) halógeno; l.l.c2) OR 11 en donde R11 representa H o alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, (Ci-C3)mono- o di-alquilamino; y 1.1.C3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 14 seleccionado de 0, S, y NR en donde R 14 representa H o alquilo de (C1-C3) ; -C(0)-0R15 en donde R15 representa H o alquilo de(Ci-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; -C (0) -NR16R17 en donde representa H o alquilo de(Ci-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 7 representa H ó alquilo de(Ci-C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con l.el) halógeno; l.e2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; l.e3) fenilo; l.e4) -SO2CH3; l.e5) -0R 18 en donde R18 representa H o alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó l.e r6) - ,NtpR19pR20 en l ,a cual - _R19 y _R20 son independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, 19 20 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 21 en donde R21 representa H ó alquilo de(Ci~C3) -N(R22) -C (0) -R23 en donde representa H ó alquilo de(Ci~C3); y representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci~C ) el cual está opcionalmente sustituido con l.fl) fenilo opcionalmente sustituido, l.f2) OR 24 en donde R 24 representa H o alquilo de(Ci-C3), ó l.f3) NR25R26 en donde R25 y R26 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 25 y R 26 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 27 5 del anillo seleccionado de O, S y NR 27 en donde R representa H o alquilo de (C1-C3) ; 1.1. g) -S02NR28R29 en donde 28 R representa H ó alquilo de(Ci-C3), el 10 cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: 15 l.l.gl) halógeno; l.l.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 1.1. g3) fenilo; 20 l.l.g4) -SO2CH3; l.l.g5) -OR30 en donde R30 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.g6) -NR31R32 en la cual, R31 y R32 25 son, independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) # el cual puede, 31 opcionalmente, llevar halógeno, ó R y R 32 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están 5 unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 33 del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R 33 representa H ó alquilo 10 de(Ci-C3); 1.1. h) -N(R34) -S02-R35 en donde R34 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , y R35 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4), el 15 cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; l.l.h2) fenilo opcionalmente sustituido, l.l.h3) OR 36 en donde R36 representa H ó 20 alquilo de(Ci~C3), ó l.l.h4) NR37R38 en donde R37 y R38 son, independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 37 y R38 25 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 39 del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R 39 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; independientemente H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 42, en la cual R42 representa H ó alquilo de(Ci-C3), ó R40 y R41 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 43 en donde R43 representa H ó alquilo de(Ci~C3); l.j) halógeno; l.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.1) N02; l.m) CN; y l.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 209 209 o) -C(0)-R en donde R representa H alquilo de(Ci-C ), el cual puede tener opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S; o un heterociclo biciclico de 8-10 miembros del anillo, en el cual, por lo menos un anillo es aromático y contiene hasta 3 porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste en N, N—>0, 0 y S, y cualquier anillo no aromático de estos heterociclos biciclicos opcionalmente contiene hasta tres porciones seleccionadas del grupo que consiste en 0, S, S (0) , S(0)2, y NR44 en donde R 44 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; el heterociclo R1 teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en .a) alquilo de(Ci-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 1.2.a2) OR 45 en donde R45 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- ó di- alquilamino; 1.2.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 47a en donde R47a representa H ó alquilo de(Ci-C3), ó R46 y R47 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR48 en donde R48 representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; 1.2.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; b) cicloalquilo de(C3~C6) / el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; y 1.2.b2) OR 49 en donde R49 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- o di- alquilamino; c) OR50 en donde R50 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3~C6) ; ó alquilo de(Ci~C ) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. el) halógeno; 1.2.c2) OR51 en donde R51 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, ó ~ (C1-C3) mono- o di-alquilamino; y 1.2.c3) -NR52R53 en la cual R52 y R53 son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R52 y R53 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual contiene opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR54 en donde R54 representa H ó alquilo de(Ci~C3); d) -C(0)-OR55 en donde R55 representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; e) -C (0) -NR56R57 en donde R56 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R 57 representa H ó alquilo de(Ci~C ), el cual está opcionalmente sustituido con 2. el) halógeno; 2.e2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N; 2.e3) fenilo; 2.e4) -S02CH3; 2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 2 „.er6.) --NttR,59R_60 en l-a cual, R„59 y ,R-.60 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR61 en donde R61 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.2.f) N(R62) -C (O) -R63 en donde 62 R representa H ó alquilo de(Ci~C3); y 63 R representa fenilo opcionalmente 5 sustituido, ó alquilo de(Ci-C ), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. fl) fenilo opcionalmente sustituido, 10 1.2.f2) OR64 en donde R64 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , ó 1.2.Í3) NR65R66 en donde R65 y R66 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede 15 tener, opcionalmente, halógeno, ó R65 y R66 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 20 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR67 en donde R67 representa H ó alquilo de 25 (C1-C3) ; 1.2.g) -S02NR68R69 en donde R 68 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 5 R69 representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 1.2.g2) un heteroaromático de 5-6 10 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 1.2.g3) fenilo; 1.2.g4) -S02CH3; 15 1.2.g5) -0R 70 en donde R70 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.2.g6) -NR71R72 en la cual R71 y R72 20 son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 71 y R72 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al 25 cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR73 en donde R73 5 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; 1.2.h) -N(R74) -S02-R75 en donde R74 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , y R 75 representa fenilo opcionalmente 10 sustituido, ó alquilo de(Ci~C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.hl) halógeno; 1.2.h2) fenilo opcionalmente 15 sustituido, 1.2.h3) OR 76 en donde R76 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , ó 1.2.h4) NR77R78 en donde R77 y R78 son independientemente H ó 20 alquilo de(Ci~C3), la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 77 y R78 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un 25 anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado 79 79 de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3); 2.1) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , la cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 81a en donde R 81a representa H ó alquilo de(Ci~C3), ó R 80 y R81 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 82 en donde R 82 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 2.j) halógeno; 2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 2.1) N02; 2.m) CN; y 2.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 1.2. o) -C(0)-R21° en donde R210 representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa hidrógeno; halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa hidrógeno; halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa 4.1) alquilo de(Ci-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede 109 tener, opcionalmente, halógeno ó OR en donde R 109 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.1.b) -halógeno; 4.1.C) -OR110 en donde R110 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. el) halógeno; 4.1.c2) fenilo; 4.1.c3) -S(0)2CH3; 111 111 4.1.c4) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y i c \ *Tr> H 2r> 113 , - -. 112 _ 113 4.1.c5) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, 112 113 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 114 seleccionado de O, S y NR en donde 114 R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.1.d) -NR115R116 en donde R115 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y 11 6 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 5 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 10 4.1.d4) -NR118R119 en la cual R118 y R 119 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R118 y R119 pueden estar unidos y 15 tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado 20 de O, S y NR120 en donde R120 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.1.e) fenilo opcionalmente sustituido; ó 4.1.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos 25 heteroátomos seleccionados de O, S y N; donde R representa alquilo de ( C1-C3 ) , el cual puede tener, 122 122 opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de ( C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de ( C1 -C3 ) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR124, en la cual R124 representa H ó alquilo de ( C1-C3 ) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; en donde _125 . R representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de ( C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR126 en la cual R126 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; c) 127 127 -SO2 en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 128 128 en donde R representa H ó alquilo 10 de (C1-C3) ; 4.4.d) -C(0)R129 en donde R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 15 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 20 4.4.d2.2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.4.d2.3) -S (O) 2-alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, 25 halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, 5 halógeno; y 4.4.d2.5) -NR131R132 en la cual R131 y R132 independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual 10 puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R131 y R132 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para 15 formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 133 seleccionado de O, S y NR 20 en donde R representa. H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; ó 4.4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R135 y R136 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y 137 137 NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y representa 1, 2 ó 3; 15 en donde representa C ó N; 38 . representa 5.a) alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 4.5.a2) OR 139 en donde R 139 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; 5 4.5.a3) -NR140R141 en la cual R140 y R141 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 141a opcionalmente, halógeno ó OR en donde R141a representa H ó alquilo de 10 (Ci-C3), ó R140 y R141 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 15 anillo seleccionado de O, S, y NR 142 en donde R 142 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos 20 heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 4.5.b) -cicloalquilo de (C3-C6) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente 25 seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y 14"¾ 14^ 4.5.b2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; c) OR144 en donde R 144 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. el) halógeno; 4.5.c2) OR 145 en donde R145 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; y en l-a cual- pR146 y rR>14 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R146 y R147 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 148 seleccionado de O, S y NR en donde R148 representa H ó alquilo de (C1-C3) / d) -C(0)-OR149 en donde R149 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; e) -C (0) -NR150R151 en donde R150 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R151 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N; 4.5.e3) fenilo; 4.5.e4) -S02CH3; 4.5.e5) -OR152 en donde R152 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y 154 R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R153 y R154 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N 5 al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y 155 155 10 NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5. f) -N(R156)-C(0)R157 en donde R156 representa H ó alquilo de (C3.-C3) ; y R 157 representa H, fenilo opcionalmente 15 sustituido, ó alquilo de (C1-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.Í2) OR158 en donde R158 representa H ó 20 alquilo de (C1-C3) , ó 4.5.f3 — * \) ™NR159R_ 160 en d ,ond ,e rR.159 y pR160 son independientemente H ó alquilo de (Ci~ C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R159 y R160 25 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 161 5 seleccionado de 0, S y NR en donde R161 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde R 62 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 10 halógeno; y R 1 3 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 4.5.g2) un heteroaromático de 5-6 15 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -SO2CH3; 20 4.5.g5) -OR164 en donde R164 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.g6) -NR165R166 en la cual R165 y 25 R166 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R165 y R166 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR167 en donde R167 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; .h) -N(R168) -S02-R169 en donde R 168 representa H ó alquilo de (C1-C3) , y R 169 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.h3) OR170 en donde R170 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 4.5.h4) NR171R172 en donde R171 y R172 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R Y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 173 seleccionado de 0, S y NR en donde 173 R representa H o alquilo de (Ci-C3) ; 5 c . . - -N?GR) 174?R175 en l ,a cual-i ~R174 y _R175 .1) son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR175a en donde R175a representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó R174 y R175 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 176 en 176 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 5. j) halógeno; 5.k) fenilo opcionalmente sustituido; 5.1) N02; 5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; y k representa 0, 1 ó 2; representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; en donde representa 1, 2 6 3; y representa 0, 1 ó 2; en donde representa 1, 2 ó 3; en donde R representa 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR179, en la cual R179 representa H ó alquilo de(Ci~C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 4.9.c) cicloalquilo de(C3-C7) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.d) alquenilo de(C2-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.e) -S02R180, en donde R180 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede estar sustituido con halógeno ó -OR 181 en 181 donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.f) -C(0)R182 en donde R182 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9.fl) halógeno; 4.9.Í2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.f3) -S(0)2CH3; 4.9.f4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.9.f5) -NR R en la cual R y R 185 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó en d ,ond ,e _R185a represent .a THT ó alquilo de(Ci-C3) , ó R184 y R185 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; ) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(Ci-C4); ó h) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci-C4) ó, el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 188 y R 18 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR190 en donde R190 representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde R representa 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -0R , en la cual R representa H ó alquilo de(Ci-C3); 193 193 4.10c) -S02 en donde R representa fenilo ó alquilo de(Ci-C3) , los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de(Ci-C3); 4.10.d) -C(0)R194 en donde R194 representa alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 4.10.d3) -S(0)2CH3; 4.10.d4) OR195 en donde R195 5 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.10.d5) -NR R en la cual R y R 197 son independientemente H o 10 alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó O ,__R197a en d ,ond ,e „R197a represent ,a THT ó alquilo de(Ci-C3) ó R196 y R197 pueden estar unidos y tomarse 15 junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado 20 de O, S y NR198 en donde R198 representa H ó alquilo de(Ci~C3); 4.10.e) -C(0)OR199 en donde R1" representa alquilo de(Ci-C3); ó 4.10.f) -C(O) -NR200R201 en donde R200 y 25 R 201, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R> 200 y pR201 pued ,en est .ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 202 en donde R 202 representa H ó alquilo de(C]_-C3) ; y X representa O, S, S (0) , S(0)2 ó NR203, en donde 203 R representa H o alquilo de(Ci-C3) ; y t representa 0, 1 ó 2; ) -C(0)R204 en donde R204 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.11.a) halógeno; 4.11.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.11. C ) OR205 en donde R205 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 12) -C(O)-NR206R207 en donde R206 y R207, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci-C3) , ó R206 y R207 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0 y S, este alquilo ó anillo teniendo opcionalmente hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.12. a) halógeno; 4.12.b) fenilo opcionalmente sustituido; 208 208 4.12.c) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.13) halógeno; ó 4.14) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : donde representa C ó N; representa 1.1) fenilo, el cual puede llevar hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: 1.1.a) alquilo (de C1-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR 5 en donde R5 representa H ó alquilo de(Ci~C3) el cual puede llevar halógeno ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; 1.1. a3) -NR 6R7 en la cual R6 y R7 son independientemente H ó OR 7a en donde R a representa H ó alquilo de(Ci-C3), ó R6 y R7 pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3); y a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; cicloalquilo de (C3-C6) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de bl) halógeno; OR10 en donde R10 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-Cg) o alquilo de(Ci-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. el) halógeno; 11 11 l.l.c2) OR en donde R representa H o alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, (C1-C3) mono- o di-alquilamino; y 1.1.C3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 12 13 ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 14 seleccionado de 0, S, y NR en 14 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; -C (0) -NR16R17 en donde representa H o alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y representa H ó alquilo de(Ci-C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con l.el) halógeno; l.e3) fenilo; l.e4) -SO2CH3; 18 18 l.e5) -0R en donde R representa H o alquilo de(Ci-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -Tr.19T-120 , , ^19 _20 l.e6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó -alquilo de (C3.-C3) el cual puede tener, 19 20 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, 21 21 S y NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3); -N(R22) -C (0) -R23 en donde 2 representa H o alquilo de(Ci~C3) ; y representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4) el cual está opcionalmente sustituido con l.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 24 24 l.f2) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3) , ó l.f3) NR25R26 en donde R25 y R26 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R25 y R26 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 27 en donde R 27 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; -S02NR28R29 en donde representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y representa H ó alquilo de(Ci~C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.gl) halógeno; l.g3) fenilo; l.g4) -SO2CH3 ; l.g5) -OR30 en donde R30 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.g6) -NR31R32 en la cual, R31 y R32 son, independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno, ó R 31 32 5 y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 33 10 del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R 33 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.1. h) -N(R34) -S02-R35 en donde 34 R representa H o alquilo de(Ci-C3) , y 15 R35 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; 20 l.l.h2) fenilo opcionalmente sustituido, l.l.h3) OR 36 en donde R36 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , ó l.l.h4) NR37R38 en donde R37 y R38 son, independientemente H ó alquilo de 25 (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 39 en donde R39 representa H ó alquilo de(Ci-C3); i . .) en l,a cual, ,R-.40 y pR41 son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR42, en la cual R42 representa H ó alquilo de(Ci~C3), ó R40 y R41 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 43 43 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; j) halógeno; 1 ) N02 ; m) CN; y n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 1.1. o) -C(0)-R209 en donde R209 representa H ó alquilo de(Ci~C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S; el heterociclo R1 teniendo opcionalmente hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 1.2.a2) OR 45 en donde R45 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- ó di- alquilamino; 1.2.a3) -NR46R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 47a 47a OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3), ó R46 y R47 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR48 en donde R48 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; y 1.2.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; b) cicloalquilo de (C3-C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; c) OR50 en donde R50 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-Cg); ó alquilo de(Ci-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de el) halógeno; 51 51 c2) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; y c3) -NR52R53 en la cual R52 y R53 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 52 53 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual contiene opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y 54 54 NR en donde R representa H o alquilo de(Ci-C3); -C (0) -NR56R57 en donde representa H ó alquilo de(C].-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R57 representa H o alquilo de(Ci-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; 5 1.2.e3) fenilo; 1.2.e4) -S02CH3; 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, 10 opcionalmente, halógeno; ó 1.2.e6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 15 ó R59 y R60 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un 20 miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR61 en donde R61 representa H ó alquilo de(Ci-C3); 1.2.f) N(R62) -C (0) -R63 en donde 62 R representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; 25 y R63 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C ) , el cual está opcionalmente sustituido con 5 1.2.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 1.2.Í2) OR 64 en donde R64 representa H ó alquilo de(Ci-C3), ó 1.2.Í3) NR65R66 en donde R65 y R66 10 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R65 y R66 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al 15 cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR67 en donde R67 20 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.2.g) -S02NR68R69 en donde 68 R representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; y 69 R representa H ó alquilo de(Ci-C ), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 5 1.2.g3) fenilo; 1.2.g4) -S02CH3; 70 70 1.2.g5) -OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 10 halógeno; ó 1.2.g6) -NR71R72 en la cual R71 y R72 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 71 72 15 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un 20 miembro del anillo seleccionado de O, S y NR73 en donde R73 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; 1.2.h) -N(R74) -S02-R75 en donde 74 R representa H o alquilo de(Ci~C3) , 25 y R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.hl) halógeno; 1.2.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 1.2.h3) OR 76 en donde R76 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , ó 1.2.h4) NR77R78 en donde R77 y R78 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3), la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 77 y R78 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR79 en donde R79 representa H ó alquilo de(Ci~C3); i) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , la cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 8 leí en 81a donde R representa H ó alquilo de(Ci 80 81 ~C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 82 en 82 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.2. ) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02 ; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; I.2.0) -C(0)-R210 en donde R210 representa H ó alquilo de(Ci~C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa halógeno; alquilo de(Ci-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0-alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa hidrógeno; halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa 4.1 alquilo de(Ci-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno 109 109 ó OR en donde R representa H o alquilo de(C]_-C3) ; 4.1.b) -halógeno; 4.1.c) -OR110 en donde R110 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. el) halógeno; 4.1.c2) fenilo; 111 111 4.1.c4) OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.c5) -NR112R113 en la cual R112 y R 113 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 112 y R 113 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 114 en donde R 114 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; -N ™R115_R116 en d ,ond ,e representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (Ci-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual ? _118 _119 5 R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R118 y R119 10 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede 15 contener opcionalmente un miembro del anillo 120 seleccionado de 0, S y NR 120 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 20 4.1.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 25 en donde R121 representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR122, en la cual R122 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 6 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 124 , en la cual R124 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; en donde _125 . R representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR126 en la cual R126 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual a su vez está opcionalmente .sustituido con halógeno; 4.4 127 127 .C) -SO2R en donde R representa 5 fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede 128 tener, opcionalmente, halógeno ó OR en donde R 128 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 10 4.4.d) -C(0)R129 en donde R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual 15 puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 20 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.4.d2.5) -NR131R132 en la cual 25 R131 y R132 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R131 y R132 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 133 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 135 y R136 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y 137 137 NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y representa 1, 2 ó 3; en donde X representa C ó N; R 138 representa 4.5.a) alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 4.5.a2) 0R 139 en donde R 139 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; 4.5.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 141a en donde R141a representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó R140 y R141 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR 142 en donde R142 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; b) -cicloalquilo de(C3-Cg), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y c) OR 144 en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. el) halógeno; 4.5.c2) OR145 en donde R145 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; y 4.5 c.c3 o en l ,a cual , _R146 y rR> 147 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 148 en donde R 14 8 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; i) -C (0) -NR150R151 en donde R150 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 151 R representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e3) fenilo; ' 4.5.e4) -SO2CH3; 4.5.e5) -OR152 en donde R152 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 5 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y R154 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, , p153 _154 , , . , o R y R pueden estar unidos 10 y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 15 anillo seleccionado de O, S y 155 155 NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.f) -N(R156)-C(0)R157 en donde R156 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 157 20 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.f2) OR158 en donde R158 representa H ó 25 alquilo de (C1-C3) , ó 4 /i.5 c. «f3\) NR159_R160 en d ,ond ,e pR159 y ,R., 160 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R 5 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 161 10 seleccionado de O, S y NR en donde R 161 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde R 162 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 15 halógeno; y 163 R representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 20 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -S02CH3; 4.5.g5) -OR164 en donde R164 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; ó 4.5.g6) -NR165R166 en la cual R165 y R166 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 5 ó R165 y R166 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener 10 opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR167 en donde R167 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.h) -N(R168) -S02-R169 en donde 168 15 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , y 169 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 20 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 170 170 4.5.h3) OR en donde R representa H o alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 4.5.h4) NR171R172 en donde R171 y R172 son 25 independientemente H ó alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 171 y R 172 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 173 en donde R 173 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 5. i) -NR17V75 en la cual R174 y R175 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR175a en donde R175a representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó R174 y R175 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 176 en donde R 176 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 5.j) halógeno; 5.1) N02; 5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; y representa 0, 1 6 2; en donde R 177 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; en donde representa 1, 2 ó 3; y representa 0, 1 ó 2; en donde representa 1, 2 ó 3; en donde n R178 represent,a 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR179, en la cual R179 representa H ó alquilo de(Ci-C3) opcionalmente sustituido con halógeno; c) cicloalquilo de (C3-C7) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; d) alquenilo de(C2-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; e) -SO2R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede estar 181 sustituido con halógeno ó -OR en donde R 181 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; f) -C(0)R 182 en donde R 2 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9.fl) halógeno; 4.9.f2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.Í3) -S(0)2CH3; 4.9.f ) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 ?. n9. GÍ5H \) - tNtpR18 4 pR185 en l ?a cual , R184 y 1 85 R son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR185a en donde R185a representa H ó alquilo de(Ci~C3), ó R184 y R185 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; ) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(Ci~C ) ; ó h) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C ) ó, el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 18 8 y R 18 9 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR 190 en donde R 190 representa H o alquilo de(Ci~C3) ; representa 0, 1 ó 2; y representa 0 ó 1; en donde R191 representa 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 192, en la cual R 192 representa H o alquilo de(Ci~C3) ; 4.10c) 193 en donde R 193 -SO2R representa fenilo ó alquilo de (C1-C3) , los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de (C1-C3) ; 1 Q-l 194 4.10.d) -C(0)R en donde R representa alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.10.d5) -NR196R197 en la cual R196 y 197 R son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ^^197a , , ^91a o OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3) o . _R196 y pR197 pued,en est,ar uni.d,os y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 198 en 198 donde R representa H ó alquilo de(C -C3) ; ,e) -C(0)0R199 en donde R199 representa alquilo de(Ci~C3) ; ó 4.10.f) -C(0)-NR R en donde R y R 201, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o' rR,200 y pR201 pued,en est.ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 202 en donde R202 representa H o alquilo de(Ci-C3) ; y 203 X representa O, S, S(0)2 ó NR , en donde R 203 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) -C(0)R 204 en donde R204 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.11.a) halógeno; 4.11.b) fenilo opcionalmente sustituido; 205 205 4.11.C) OR en donde R representa H o alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.12) -C(0)-NR R en donde R y R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci 20 207 ~C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O y S, este alquilo ó anillo teniendo opcionalmente hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.12. a) halógeno; 4.12.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.12.c) OR 208 en donde R208 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.13) halógeno; ó 4.14) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
En todavía otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : R1 donde Xo representa C; R1 representa 1.1) fenilo, el cual puede llevar hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: 1.1.a) alquilo (de C1-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR5 en donde R5 representa H ó alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener halógeno; l.l.a3) -NR6R7 en la cual R6 y R7 son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R6 y 7 R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR8 en donde R8 representa H ó alquilo de(Ci-C3); y 1.1. a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; 1.1.b) cicloalquilo de (C3-C6) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; l.l.c) OR10 en donde 10 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; o alquilo de(Ci-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. el) halógeno; l.l.c2) OR 11 en donde R11 representa H o alquilo de(Ci~C3); y 1.1.C3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R12 y R13 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR 14 en donde R 14 representa H ó alquilo de (Ci-C3) ; -C (O) -NR16R17 en donde representa H o alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y representa H ó alquilo de(Ci-C ) el cual puede estar opcionalmente sustituido con el) halógeno; e5) -0R 18 en donde R18 representa H o alquilo de(Ci-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó er6.) -.NTR_19_R20 en l,a cual, _R19 y _R20 son independientemente H ó alquilo de (C3-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 19 y R20 pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 21 21 seleccionado de 0, S y NR , en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; -N(R22)-C(0)-R23 en donde representa H ó alquilo de(Ci~C3); y representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo deíCi-C^); -S02NR28R29 en donde representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y representa H ó alquilo de(Ci~C ), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; l.l.g4) -S02CH3; 30 30 1.1. g5) -OR en donde R representa H o alquilo de(Ci~C3) , el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.g6) -NR31R32 en la cual, R31 y R32 son, independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno, ó R 31 y R32 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 33 del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R33 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; h) -N(R34) -S02-R35 en donde R34 representa H ó alquilo de(Ci-C3), y R35 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; . . llT_,40_41 - , _40 - 1 1) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 42, en la cual R42 representa H ó alquilo de(Ci 40 41 ~C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR43 en donde R43 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; l.l.j) halógeno; 1.1.1) N02; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; 209 209 1.1. o) -C(0)-R en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; el heterociclo R1 teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(Ci-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 1.2.a2) OR45 en donde R45 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.a3) -NR6R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R46 y R 47 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5- 6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 48 en donde R48 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; y 1.2.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; b) cicloalquilo de(C3~C6) / el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; c) OR50 en donde R50 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3~C6) ; ó alquilo de(Ci-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. el) halógeno; e) -C (O) -NR56R57 en donde R 56 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R57 representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; N(R62) -C (O) -R63 en donde representa H ó alquilo de(Ci~C3); y representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4), -S02NR68R69 en donde representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con gl) halógeno; g5) -OR70 en donde R70 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , él cual puede tener, opcionalmente, halógeno; -N (R74) -S02-R75, en donde representa H ó alquilo de(Ci~C3), y representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci~C ), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.hl) halógeno; 2.i) -NR->80rR>81 en l?a cual? R80 y -R.81 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , la cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR 813. en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3), ó R 80 y R81 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 82 en donde R 82 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 2.j) halógeno; 2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 2.1) N02 ; 2.m) CN; y 2.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; 2.0) -C(0)-R210 en donde R210 representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa halógeno; alquilo de(Ci-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa hidrógeno; halógeno; alquilo de (C3.-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa 4.1 alquilo de(Ci-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ~~109 , , ^109 . TT o OR en donde R representa H o alquilo de(Ci-C3) ; 4.1.b) -halógeno; 4.1.c) -OR 110 en donde R110 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. el) halógeno; 4.1.c2) fenilo; c4) OR111 en donde R111 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 117 113 112 c5) -NR R en la cual R y R113 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 112 113 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR114 en donde R114 representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; T_115_116 , , -NR R en donde representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 120 en donde R120 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.1.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; en donde R representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -0R 122 , en la cual R122 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; en donde R representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 124 124 opcionalmente, halógeno ó -0R , en la cual R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; ) -ÍCH2)— 85 en donde R representa 4.a) H; 4.b) -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR126 en la cual R126 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; 4.c) 127 donde R127 -SO2R en representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 128 128 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.d) -C(0)R129 en donde R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.4.d2.5) -NR131R132 en la cual independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 133 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4. d ) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R135 y R136 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR137 en donde R137 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y j representa 1, 2 ó 3; ·5) en donde X representa C ó N; _138 . R representa 4.5.a) alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 139 139 4.5.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; 4.5c.a3?,) -¾NtpR140pR141 en l,a cual- _R140 y -R.141 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 0R141a en 141a •donde R representa H ó alquilo de 14G) 141 (C1-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR 142 142 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; b) -cicloalquilo de (C3-C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y c) OR 144 en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de (C1-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. el) halógeno; 4.5.c2) OR145 en donde R145 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; y 4.5c.c3N) en l,a cual, -R.146 y DR147 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o- pR146 y „R147 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 148 seleccionado de O, S y NR en donde R 148 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.e) -C (O) -NR150R151 en donde R 150 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R151 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e3) fenilo; 4.5.e4) -S02CH3; 4.5.e5) -OR152 en donde R152 5 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y R154 son independientemente H ó 10 alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, , n153 p154 , . . , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar 15 un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR155 en donde R155 representa H ó 20 alquilo de (C1-C3) ; 4.5.f) -N(R156)-C(0)R157 en donde 156 R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 157 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el 25 cual está opcionalmente sustituido con 4.5.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.f2) OR 158 en donde R158 representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó 4.5.f3) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R159 y R160 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 161 seleccionado de 0, S y NR en donde R161 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 162 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R 163 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -SO2CH3; 4.5.g5) -OR164 en donde R164 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.g6) -NR165R166 en la cual R165 y R 166 son independientemente H ó 5 alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R165 y R166 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar 10 un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR167 en donde R167 representa H ó 15 alquilo de (C1-C3) ; 4.5.h) -N(R168) -S02-R169 en donde R 168 representa H ó alquilo de (C1-C3) , y R 169 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el 20 cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.h3) OR 170 en donde R 170 representa H o alquilo de (C1-C3) , el cual puede 25 tener, opcionalmente, halógeno, ó 171 17? 171 172 4.5.h4) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 173 seleccionado de O, S y NR en donde R 173 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; . . --N„R174_R175 en l-a cual- _R174 y nR175 1) son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR175a en donde R175a representa 174 175 H ó alquilo de (C1-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 176 en donde R 176 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; j) halógeno; 1) N02; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; y representa 0, 1 ó 2; en donde R177 representa H ó -alquilo de (C1-C3 ) ; y m representa 1, 2 ó 3; en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; en donde representa 1, 2 ó 3; en donde 178 R representa 4.9.a) H; 9.b) -alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR179, en la cual R179 representa H ó alquilo de(Ci~C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 9.c) cicloalquilo de(C3~C7) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 9.d) alquenilo de^-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 180 180 9.e) -SO2R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede estar sustituido con halógeno ó -OR 181 en donde R 181 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 9.f) -C(0)R 182 en donde R182 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9.Ü1) halógeno; 4.9.f2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.Í3) -S(0)2CH3; 4.9.f4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 A. n9. en l,a cual, „R184 y R X85 son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR185a en donde R185a representa H ó alquilo de(Ci-C3), ó R184 y R185 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de(Ci-C3); ) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(Ci-C4); ó h) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C ) ó, el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 188 y R 189 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR 190 en donde R 190 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; representa 0, 1 ó 2; y representa 0 ó 1; en donde R representa 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR192, en la cual R192 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; 193 193 4.10c) -SO2R en donde R representa fenilo ó alquilo de(Ci-C3) , los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de(Ci~C3) ; 194 194 4.10.d) -C(0)R en donde R representa alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4. i1n0.dJ5C N) en l ,a cual , ,R-, 196 y 197 R son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 197a en donde R 197a representa H ó alquilo de(Ci~C3) ó R196 y R197 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR198 en donde R198 representa H ó alquilo de(Ci-C3); .e) -C(0)OR199 en donde R199 representa alquilo de(Ci~C3); ó 4.10.f) -C(0)-NR R en donde R y 201 R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, uhal ió 'geno, o ' y -R.201 pued ,en est .ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 202 202 S y NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3); y 203 X representa O, S, S(0)2 ó NR , en donde 203 R representa H ó alquilo de(Ci~C3); y t representa 0, 1 6 2; 4.11) -C(0)R204 en donde R204 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.11.a) halógeno; 4.11.b) fenilo opcionalmente sustituido; 205 205 4.11. C ) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.12) -C(0)-NR R en donde R y R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C3), ó R 206 y R207 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0 y S, este alquilo ó anillo teniendo opcionalmente hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.12.a) halógeno; 4.12.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.12.c) OR208 en donde R208 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.13) halógeno; ó 4.14) CN; una sal farmacéuticamente aceptable de éstos En todavía otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : R donde representa C; representa 1.1) fenilo, el cual puede llevar hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: 1.1.a) alquilo (de C1-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR 5 en donde R5 representa H ó alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener halógeno; 1.1. a3) -NR 6R7 en la cual R6 y R7 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3); y a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; cicloalquilo de(C3~C6) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de bl) halógeno; OR10 en donde R10 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; o alquilo de(Ci~C ) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. el) halógeno; l.l.c2) OR11 en donde R11 representa H o alquilo de(Ci-C3); y 1.1.C3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R12 y R13 pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR14 en donde R14 representa H ó alquilo de(Ci~C3); -C (O) -NR16R17 en donde 3 representa H o alquilo de(Ci-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 7 representa H ó alquilo de(Ci-Ci) el cual puede estar opcionalmente sustituido con l.el) halógeno; 18 18 l.e5) -OR en donde R representa H o alquilo de(Ci-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó il r\ -vNnR->19rR>20 en lia cual-, tR-,19 y p ) R20 .e6 son independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, 19 20 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 21 21 S y NR en donde R representa H o alquilo de(Ci~C3) ; -N(R22) -C (O) -R23 en donde 2 representa H o alquilo de(Ci~C3) ; y 3 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4); -S02NR28R29 en donde i representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.gl) halógeno; l.g4) -SO2CH3; 30 30 l.g5) -OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.g6) -NR31R32 en la cual, R31 y R32 son, independientemente H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede, 31 opcionalmente, llevar halógeno, ó R 32 y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 33 del anillo seleccionado de 0, S y NR 33 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; h) -N(R34) -S02-R35 en donde 34 R representa H ó alquilo de(Ci~C3) , y 35 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; . . -tp401-,41 , , _40 _41 1) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, 42 42 halógeno ó OR , en la cual R representa 40 41 H ó alquilo de(Ci~C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 43 43 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; l.l.j) halógeno; 1.1.1) N02; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; 209 209 1.1. o) -C(0)-R en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; el heterociclo R1 teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 1.2.a2) OR45 en donde R45 representa 5 H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.a3) -NR6R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo 10 de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R46 y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5- 15 6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y R 48 en donde R48 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; y 20 1.2.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; 1.2.b) cicloalquilo de(C3~C6) , el cual 25 puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; c) OR50 en donde R50 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de(Ci-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. el) halógeno; e) -C (0) -NR56R57 en donde R56 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R 57 representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó f) N(R62) -C (0) -R63 en donde R 62 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4) ; g) -S02NR68R69 en donde R 68 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 69 R representa H ó alquilo de(Ci-C4) , el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 1.2.g5) -OR70 en donde R70 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; h) -N(R74) -S02-R75, en donde R74 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , y R 75 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.hl) halógeno; i) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , la cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR81a. en donde R 81a. representa H ó alquilo de(Ci R 80 y R81 ~C3) , ó pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 82 en donde R 82 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 2.j) halógeno; 2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 2.1) N02; 2.m) CN; y 2.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; 2.0) -C(0)-R210 en donde R210 representa H ó alquilo de(Ci-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa halógeno; alquilo de(Ci-Cs), el puede tener, opcionalmente, halógeno; -O-alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa hidrógeno; halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa 4.1 alquilo de(Ci-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno o OR en donde R representa H o alquilo de (C1-C3) ; 4.1.b) -halógeno; 4.1.c) -OR 110 en donde R110 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. el) halógeno; 4.1.c2) fenilo; 4.1.c4) OR111 en donde R111 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y c5) -NR112R113 en la cual R112 y R 113 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 112 y R113 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR114 en donde R114 representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; -.NTRr.115R-,116 en d,ond,e representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de 5 (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual 10 independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halió'geno, o' R.H8 y -R119 pueden estar unidos y 15 tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un 20 miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR120 en donde R120 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.1.f) un heterociclo aromático de 5-6 25 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; en donde R representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 122 122 opcionalmente, halógeno ó -0R , en la cual R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 124 la cual R124 -0R , en representa H ó alquilo de (C1-C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; -{CH2)—N NR"25 en donde R 125 representa 4.4.a) H; 4.b) -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR126 en la cual R126 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; 127 127 4.c) -SO2R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 128 en donde R 128 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.d) -C(0)R129 en donde R 129 representa 4.4.di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.4.d2.5) -NR131R132 en la cual _ 131 p 132 R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual 5 puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para 10 formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 133 seleccionado de 0, S y NR 15 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 20 halógeno; ó . .T_.135_ 136 -, 135 t-, 136 4.4. d ) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 135 136 25 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros/ el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 137 en donde R137 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y j representa 1, 2 6 3; en donde X representa C ó N; _ R138 represent.a 4.5.a) alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 4.5.a2) OR139 en donde R139 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; 4.5.a3) -NR140R141 en la cual R140 y R141 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) / el cual puede tener, 141a opcionalmente, halógeno ó OR en donde R141a representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó R140 y R141 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR 142 en donde R 142 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; b) -cicloalquilo de (C3-C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y c) OR 144 en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. el) halógeno; 14 14 4.5.c2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; y · N?tpR146pR147 en l,a cual, _R146 y DR147 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R146 y R147 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 148 en donde 148 R representa H o alquilo de (C1-C3) ; e) -C (0) -NR150R151 en donde R150 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R151 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e3) fenilo; 4.5.e4) -SO2CH3; 4.5.e5) -OR152 en donde R152 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 5 opcionalmente, halógeno; ó 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y R 154 son independientemente H o alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 10 ó R153 y R154 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener 15 opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 155 en donde R155 representa H o alquilo de (C1-C3) ; 4.5.f) -N(R156)-C(0)R157 en donde 20 R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y R 157 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 25 4.5.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5. f2) OR158 en donde R158 representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó 4.5.f3) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de 5 (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R159 y R160 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 10 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 161 seleccionado de 0, S y NR en donde R 161 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 15 R 162 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R 163 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido 20 con 4.5.gl) halógeno; 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -SO2CH3; 4.5.g5) -OR164 en donde R164 25 representa H ó alquilo de (C1-C3) / el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.g6) -NR165R166 en la cual R165 y R166 son independientemente H ó 5 alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R165 y R166 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar 10 un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 167 en donde R167 representa H ó 15 alquilo de (C1-C3) ; 4.5.h) -N(R168) -S02-R169 en donde 168 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , y R169 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el 20 cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.h3) OR 170 en donde R170 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede 25 tener, opcionalmente, halógeno, ó 4.5.h4) NR171R172 en donde R171 y R172 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R171 y R172 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 173 en donde R 173 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; . , - -NtpR174_R175 en l ,a cual , R p 174 y _R175 1) son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR175a en donde R175a representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó R174 y R175 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 176 en donde R 176 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; j) halógeno; 1) N02; 4.5.m) CN; ó 4.5.11) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; y representa 0, 1 ó 2; ·6) --fCHrir-tí en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; en donde representa 1, 2 6 3; en donde R representa 4.9.a) H; 9.b) -alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -0R179, en la cual R179 representa H ó alquilo de(Ci~C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 9.c) cicloalquilo de(C3~C7) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 9.d) alqueniló de(C2-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 180 180 9.e) -SO2R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede estar 181 sustituido con halógeno ó -OR en 181 donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 182 182 9.f) -C(0)R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9.fl) halógeno; 4.9.Í2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.f3) -S(0)2CH3; 4.9.Í4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.9.f5) -NR R en la cual R y R 185 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó O __R185a en d,ond,e _R185a represent.a THT ó alquilo de(Ci-C3), ó R184 y R185 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de(Ci-C3); ) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(Ci-C4) ; ó h) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci-C4) ó, el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R188 y R189 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR190 en donde R190 representa H ó alquilo de(Ci~C3) representa 0, 1 ó 2; representa 0 ó 1; en donde R representa 15 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 192, en la cual R192 representa H ó alquilo de(Ci~C3); 193 193 20 4.10c) -SO2 en donde R representa fenilo ó alquilo de(Ci~C3) , los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de(Ci-C3) ; 4.10.d) -C(0)R194 en donde R194 representa 25 alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4. ?1?0.d5) en l,a cual, tR-,196 y R 197 son independientemente H o alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó ^1973 -,197a , TT OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3) ó R196 y R197 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR198 en donde R198 representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; .e) -C(0)OR199 en donde R199 representa alquilo de(Ci~C3) ; ó 4.10.f) -C (O) -NR200R201 en donde R200 y R201, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hal ió 'geno, o ' y nR201 pued ,en est .ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR202 en donde R202 representa H ó alquilo de(Ci~C3); y 203 X representa 0, S, S(0) 2 o NR , en donde R 203 representa H ó alquilo de(Ci~C3) y t representa 0, 1 6 2; 4.11) -C(0)R204 en donde R204 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.11.a) halógeno; 4.11.b) fenilo opcionalmente sustituido; 205 205 4.11.c) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4. i12o en d ,ond ,e rR> 206 y R-> 207, cad ,a uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci 206 207 -C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar ün anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O y S, este alquilo ó anillo teniendo opcionalmente hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.12. a) halógeno; 4.12.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.12. C ) OR208 en donde R208 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.13) halógeno; ó 4.14) CN; sal farmacéuticamente aceptable de éstos En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : donde representa C ó N; representa 1.1) fenilo, el cual puede llevar hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: 1.1.a) alquilo (de C1-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes halógeno; 1.1. ) OR10, en donde R10 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes halógeno; l.l.c) halógeno; y 1.1. e) -C(0)-R209, en donde R209 representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; el heterociclo R1 teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(Ci~C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes halógeno; 1.2.b) OR50 en donde R50 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes halógeno; 1.2.c) halógeno; y 1.2.d) -C(0)-R210 en donde R210 representa H ó alquilo de(Ci-C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa halógeno; alquilo de(Ci-Cs), puede tener, opcionalmente, halógeno alquilo de(Ci-C3), el cual puede opcionalmente, halógeno; representa hidrógeno; halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa 4.1 alquilo de(Ci-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) -halógeno; 4.1.b) -OR110 en donde R110 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes halógeno; 4.1.c) -NR115R116 en donde R 115 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y R116 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. el) halógeno; y 4.1.c2) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; en donde R 121 representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -O-alquilo de (C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; 4.4) »{CHa)—N m en donde _ R125 represent,a 5 4.4. a) H; 4.4.b) -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 127 127 4.4.C) -SO2R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó 10 alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.d) -C(0)R129 en donde R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente 15 sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 20 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 25 halógeno; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (C1-C3) ; ó 4.4. dJ4ÍI )I en d ,ond je R135 y _R136 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y j representa 1, 2 ó 3; representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; en donde n representa 1, 2 6 3; y p representa 0, 1 ó 2; en donde representa 1, 2 ó 3; en donde representa 4.8.a) H; 4.8.b) -alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 180 180 4.8.c) -SO2R / en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede estar sustituido con halógeno; 4.8.d) -C(0)R182 en donde R182 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9. di) halógeno; 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.8e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(Ci-C3) ; ó 4.8f) -C(0)- R188R189 en donde R188 y R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa O, 1 ó 2; y representa O ó 1; en donde representa 4.9.a) H; 4.9.b) alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.c) 193 193 -SO2R en donde R representa fenilo ó alquilo de(Ci~C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno; 4.9.d) -C(0)R194 en donde R194 representa alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; y 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; e) -C(0)OR199 en donde representa alquilo de(Ci~C3) ; ó 4.9.f) -C(0)-NR R en donde R y R 201, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 203 X representa O, S, S(0) 2 ó NR , en donde R 203 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; y t representa 0, 1 ó 2; 4.10) -C(0)R 204 en donde R 204 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10.a) halógeno; 4.10.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.10 205 nde R 205 .C) OR en do representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 .. i1 i1 07 , cad ,a uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C3), ó R 06 y R 207 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O y S, este alquilo ó anillo teniendo opcionalmente hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.11.a) halógeno; 4.11.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.11.c) OR208 en donde R208 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.12) halógeno; ó 4.13) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos En todavía otra modalidad preferida, la pre; invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : donde representa C; representa 1.1) fenilo, teniendo 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: 1.1.a) metilo; 1.1. b) trifluorometilo; y 1.1. c) halógeno; 1.1. d) -C (0) -alquilo de(Ci~C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; ó R1 representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; el i heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) metilo; 1.2.b) trifluorometilo; 1.2.c) halógeno; y 1.2.d) -C (O) -alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos ; representa halógeno; representa hidrógeno ó halógeno; representa en donde R representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -O-alquilo de (C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; en donde ^125 R representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.d) -C(0)R129 en donde R 129 representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (C1-C3) ; ó 4.4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; Y j representa 1, 2 ó 3; en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; en donde representa 1, 2 ó 3; y representa 0, 1 ó 2; en donde representa 1, 2 ó 3; en donde R representa 4.8.a) H; 4.8.b) -alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.8.d) -C(0)R182 en donde R182 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3>, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9. di) halógeno; 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.8e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(Ci~C3) ; ó 4.8f) -C (0) -NR188R189 en donde R188 y R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa 0, 1 ó 2; y representa 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. 25 En una modalidad distinta, la presente invención abarca un compuesto que tenga la fórmula: N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- (3-ter-butilisoxazol-5-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [3- ( trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2, 6-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N' -[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- [3- (trifluorometil) feniljurea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-3-fluorofenil}-N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N' - [4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2, 6-difluorofenil }-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) irrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-3-fluorofenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) feniljurea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N'- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] urea; N-{5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N' - [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N'- [3- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f [1, 2, 4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N'- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N'- [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-N' - [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-?' - [3-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [ 1, 2, 4 ] triazin-5-il] -2-metilfenil } -N' - [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'- [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-3-metilfenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'-(3-ter-butilisoxazol-5-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] -2-metoxifenil } -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-metoxifenil}-N' - [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'-[3- (trifluorometoxi) fenil]urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-metoxifenil } -N' - [ 4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -3-metoxifenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-3-metoxifenil}-N'-[4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il}fenil) -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5-( trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il] urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-metoxifenil } -N' - [6- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N' - (5-ter-butil-2-metoxifenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -N' - (2, 5-dimetilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N' - (5-metilpiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- (3-metilfenil) urea clorhidrato; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- (2-ter-butilfenil) urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, ] triazin-5-il] fenil}-N'- (3-etilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -N' - [2-cloro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- (4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [4-cloro-3-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-?' - (5-fluoropiridin-2-il) urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[5-(trifluorometil)piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- ( 6-metilpiridin-2-il ) urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- (3-acetilfenil) -N' - { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}urea trifluoroacetato; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - (3, 4-dimetilfenil) urea trifluoroacetato; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil}-N' - (3, 5-dimetilfenil) urea trifluoroacetato; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- (3-cloro-4-metilfenil) urea trifluoroacetato; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- (5-cloropiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- (3-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) irrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- (3-clorofenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-(3-bromofenil) urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' - [ 6- (trifluorometil) piridin- 2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- ( 6-bromopiridin-2-il ) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - ( 6-metoxipiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(6-etilpiridin-2-il)urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - ( 6-metoxipiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-(6-bromopiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil } -N' - (3-fenoxifenil) urea; N- (4-{4-amino-7- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-iUmetil] pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) - N' - (3-etilfenil) urea; N- (4- { 4-amino-7- [ ( 1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - (3-metilfenil) urea; N- (4-{4-amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il }-2-fluorofenil) - ?' - [3- ( trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-iDmetil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) - ?' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea; N- (4- {4-amino-7- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; ter-butil 4- [ (4-amino-5-{4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino Jcarbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il) metil] piperazin-l-carboxilato; N-{4- [4-amino-7- (piperazin-l-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; ter-butil 4-[ (4-amino-5- { 3-fluoro-4- [ ({ [2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] amino } carbonil) amino] fenil }pirrólo [2,1-f] [1,2, ] triazin-7-il) metil] piperazin-l-carboxilato; N- [4- (4-amino-7- { [4- (metilsulfonil) piperazin-l-il] metil}pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il) fenil] -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- [4- (4-amino-7- { [4- (etilsulfonil) piperazin-1-il]metil}pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- [4- (4-amino-7- { [4- (isopropilsulfonil) piperazin-l-il ]metil }pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4-[4-amino-7' ({4-[ (2,2,2-trifluoroetil) sulfonil] piperazin-l-il Jmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -N' - [2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{7- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil] -4-aminopirrolo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (5- {7- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil] -4-aminopirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}piridin-2-il) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{7- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil] -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il} -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] urea; ter-butil 4- ( { 4-amino-5- [4- ( { [ ( 6-bromopiridin-2-il) amino] carbonil }amino) fenil]pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il Jmetil) piperazin-l-carboxilato; N- {4- [4-amino-7- (piperazin-l-ilmetil) irrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil}-N' - (6-bromopiridin-2-il) urea; N- (4-{4-amino-7- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) metil] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } fenil) -N' - ( 6-bromopiridin-2-il) urea; N- ( 4- { 7- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil] -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } fenil) -N' - (6-bromopiridin-2-il) urea; N- [4- (4-amino-7- { [4- (metilsulfonil) piperazin-1-il]metil}pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] -N' - ( 6-bromopiridin-2-il) urea; N- [4- (4-amino-7- { [4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il]metil}pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] - ' - (6-bromopiridin-2-il) urea; 4-amino-N- (2,2, 2-trifluoroetil) -5-{4- [ ( { [6- (trifluorometil) piridin-2-il] aminojcarbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-carboxamida; 4-amino-N- (ter-butil) -5-{4- [ ( { [6- (trifluorometil)piridin-2-il] aminojcarbonil) amino] feni}pirrolo [2, 1-f] [triazin-7-carboxamida; N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] - ' - [6- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -N' - (6-bromopiridin-2-il) urea; N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (1-hidroxietil) irrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N- [ 6- (trifluorometil) piridin-2-il]urea; N- { 4- [4-amino-7- ( 1-hidroxietil) pirrólo [2,1-f] [1,2, ] triazin-5-il] fenil }-N' - ( 6-bromopiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilacetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] fenil}-N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (1-hidroxi-l-metiletil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- (hidroximetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N' - [6- (trifluorometil)piridin-2-il] urea; N- [4- (4-amino-7-{ [ (2,2, 2-trifluoroetil) amino]metil}pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] -N' - [6- (trifluorometil) piridin-2-il]urea; N- { 4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] fenil } -N* - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) irrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; ter-butil 4- (4-amino-5- { 3-fluoro-4- [ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino } carbonil) amino] fenil Jpirrolo [2, 1-f] [1,2, 4 ] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato; N- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin- 5-il) -2-fluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4- {4-amino-7- [1- (trifluoroacetil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (l-metilpiperidin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- ( l-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2,1-f] [ 1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [1- (morfolin-4-ilacetil) piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il }-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [7- ( l-alilpiperidin-4-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; Etil [4- (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil) amino] feniljpirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-7-il) piperidin-l-il] acetato; Ácido [4- (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil) amino] fenil }pirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-7-il) piperidin-l-il] acético; 2- [4- (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino } carbonil) amino] fenil }pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il) iperidin-l-il] -N-metilacetamida; N- (4- { -amino-7- [1- (2, 3-dihidroxipropil) piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (2, 2, 2-trifluoroetil) iperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il }-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamoil} amino) fenil] irrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-il } -N-etilpiperidin-l-carboxamida; 4- { -amino-5- [3-fluoro-4- ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamoil } amino) fenil] pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il }-N-ter-butilpiperidin-l-carboxamida; 4- { 4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamoil}amino) fenil] irrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il } -N-isopropilpiperidin-l-carboxamida; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'-[3- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- (4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-clorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil}-N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-clorofenil}-N' - (3-bromofenil) urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, ] triazin-5-il] -2-clorofenil}-N' - (3-clorofenil) urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- (3-metoxifenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- (4-metilpiridin-2-il)urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- (3-metilfenil) urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluoro-5-metilfenil}-N'- [2-fluoro- 5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -?' - (3-clorofenil) urea; N- (4-{4-amino-7- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-iDmetil] pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) - ?' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-iDmetil] pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - N' - (4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N- ( 4- { 4-amino-7- [ ( 1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4 ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N'- (4-metilpiridin-2-il) urea; N- ( 4- { 4-amino-7- [ ( 1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) - N' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- (4-{4-amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-iDmetil] irrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - N' - (3, 4-diclorofenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorofenil}-N'-(3-clorofenil) urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil}-N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) irrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-?' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] -2-fluoro-5-metilfer.il }-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluoro-5-metilfenil}-N' - [2-cloro- 5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluoro-5-metilfenil}-N'- (3-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-fl [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil }-N*- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil }-N'-[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-(4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-N' - (3,4-diclorofenil) urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-N' - (4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-N' - (3-ter-butilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-?' - (3-etilfenil) urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil }-N'- (3-etilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-N' - [ 4-cloro-3-(trifluorometil) feniljurea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilitietil) pirrólo [2,1-fl [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N' - (3, 4-diclorofenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-(3,5-dimetilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N'- [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4 ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il ) metil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il} -2-fluorofenil) -N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2, 5-difluorofenil) - '- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] irrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-metilfenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- {4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) feniljurea; N-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [ 2 , 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - (4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-N' - (4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- [3- (trifluorometil) fenil]urea; N- {4- [4-amino-7- ( l-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (txifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- (4-fluoro-3-metilfenil) urea; N-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) irrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-(3-etilfenil)urea; N- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] fenil}-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) irrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; 1- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-metilfenil}-3- [4- (trifluorometil) piridin-2-il ] urea; N- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) irrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; 1- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) irrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-3- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; l-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]fenil}-3-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; N- [4- (4-amino-7-{3- [ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il]propil}pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- [4- (4-amino-7-{3- [ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-1-il]propil}pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2, 5-difluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (3-pirrolidin-l-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{4-amino-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il)propil]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il }-2-fluorofenil) -?' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{7- [3- (4-acetilpiperazin-l-il) propil] -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4- {4-amino-7- [3- (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il) propil] pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; l-{4- [4-amino-7- (3-hidroxipropil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4- { 4-amino-7- [3- (1, 4-oxazepan-4-il) propil] pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- { 4-amino-7- [3- (dimetilamino) propil] pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [3- (3-oxopiperazin-l-il) propil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { - [4-amino-7- (3-tiomorfolin-4-ilpropil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- [4- (4-amino-7-{3- [etil (2-hidroxietil) amino] propil Jpirrolo [2, 1-f] [1, 2,4] triazin-5-il) -2-fluorofenil]-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; ter-butil 3- { -amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil} amino) fenil] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il }pirrolidin-l-carboxilato; ter-butil 3- { 4-amino-5- [ 4- ( { [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] carbamoil } amino) fenil ] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il }pirrolidin-l-carboxilato; 1- [4- (4-amino-7-pirrolidin-3-ilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; 1- (4- {4-amino-7- [1- (metilsulfonil) pirrolidin-3-il]pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; l-{4- [7- (l-acetilpirrolidin-3-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; 3-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil} amino) fenil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il}-N,N-dimetilpirrolidin-l-carboxamida; 1- { 4- [4-amino-7- ( l-glicoloilpirrolidin-3-il) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; 1- { 4- [7- ( l-acetilpirrolidin-3-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3- [4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; 1- [4- (4-amino-7-pirrolidin-3-ilpirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; l-{4- [7- (l-acetilpirrolidin-3-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]fenil}-3-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; ter-butil 3- { 4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamoil }amino) fenil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il }pirrolidin-l-carboxilato; 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil} amino) fenil]pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il }-N-metilpiperidin-l-carboxamida; 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] carbamoil } amino) fenil] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il}-N,N-dimetilpiperidin-l-carboxamida; N-{4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) irrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{4-amino-7- [2- (dimetilamino) etil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etil]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- [4- (4-amino-7-{2- [2- (metoximetil) pirrolidin-1-il]etil}pirrolo[2,l-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] - N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- {4- [4-amino-7- (2-pirrolidin-l-iletil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, ] triazin-5-il]-2-fluorofenil }-?'- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- {4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-?'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { 4- [7- (l-acetilpiperidin-4-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { - [4-amino-7- (2-hidroxietil) pirrólo [2 , 1-f] [1, 2,4] triazin-5-il]-2-fluorofenil }-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- {4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- (3-metilfenil) urea; N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- (4-morfolin-4-ilbutil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) feniljurea; N-{4- [4-amino^7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4- {4-amino-7- [2- (1, 4-oxazepan-4-il) etil]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-(4-ter-butilpiridin-2-il ) urea; N-{4- [4-amino-7- (l-lactoilpiperidin-4-il)pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (ciclopropilcarbonil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-2-clorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (morfolin-4-ilacetil) piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-clorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-clorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (l-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- [4- (4-amino-7-glicoloilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { - [4-amino-7- (l-ciclopropilpiperidin-4-il)pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- [4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- {4- [4-amino-7- (l-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; N-{4- [7- (l-acetilpiperidin-4-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- ( 4- { 4-amino-7- [ 1- (ciclopropilcarbon.il) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (metilsulfon.il )piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4- {4-amino-7- [1- (?,?-dimetilglicil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-clorofenil ) - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-clorofenil) -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (2-etoxietil)piperidin-4-il]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-clorofenil) -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [1- (2-etoxietil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } fenil) -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [1- (2, 2-difluoroetil) piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-fl [1 , 2, 4 ] triazin-5-il } fenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (l-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2, 1-fl [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -?' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; 4- (4-amino-5-{4- [ ( { [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il) -N, N-dimetilpiperidin-1-carboxamida; N-{4- [4-amino-7- (l-ciclopropilpiperidin-4-il)pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; l-{4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-3- [2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] urea; l-{4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3-[4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N^{4- [4-amino-7- (l-hidroxiprop-2-en-l-il) pirrólo [2 , 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (1-hidroxietil) pirrólo [ 2 , 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] urea; N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (1, 2-dihidroxietil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (1,2, 3-trihidroxipropil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; 2- (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino Jcarbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il) -2-oxoetil acétateN-{4- [4-amino-7- (bromoacetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [ (3-morfolin-4-ilpropoxi) acetil] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4-{4-amino-7- [ (2-morfolin-4-iletoxi) acetil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (2> 2-difluoroetil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2, 5-difluorofenil) - N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (l-ciclopropilpiperidin-4-il) irrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (2, 2-difluoroetil) piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-clorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (l-ciclopropilpiperidin-4-il) pirrólo [2, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; ter-butil 4- (4-amino-5- { 3-cloro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino } carbonil) amino] fenil }pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato; N- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin- 5-il) -2-clorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- [4- (4-amino-7-formilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] - ' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- [4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2- (trifluorometil) fenil] -N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea; ter-butil-4- (4-amino-5- { 3-fluoro-4- [ ( { [4- ( trifluorometil) piridin-2-il] amino} carbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato; N- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [4- (trifluorometil ) piridin-2 -il] urea; ter-butil-4- (4 -amino-5- {4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil ) amino] fenil }pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato ; N- {4- [4 -amino-7- (1, 3-oxazol-5-il) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; ter-butil-4- (4 -amino-5- {2 , 5-difluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil ) amino] fenil }pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato; N- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin- 5-il) -2, 5-difluorofenil] -N 1 - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- {4 - [4-amino-7- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2,1- f] [1,2,4] triazin-5-il] -2- fluorofenil } -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- [4- [4 -amino-7- (morfolin-4 -ilmetil ) pirrólo [2,1- f] [1,2,4] triazin-5-il] -2- (trifluorometoxi) fenil] -N' - [2- fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4 -ilmetil) irrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-metilfenil } - ' - (4-ter- butilpiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-metilfenil } - ' - [3- (trifluorometil) fenil] urea; ter-butil-2- ( { [ (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino } carbonil) amino] fenil Jpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il) carbonil] aminoJmetil) morfolin-4-carboxilato; 4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil) amino] fenil }-N- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-carboxamida; N- [4- (4-amino-7-{ [2- (metoximetil) pirrolidin-1-il] carbonil Jpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- [4- (4-amino-7- { [2- (metoximetil) pirrolidin-1-il] carbonil Jpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-5-il) -2-metilfenil] -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- [4- (4-amino-7-{ [2- (metoximetil) pirrolidin-1-il] carbonil }pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [3- (trifluorometil) fenil ] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[l-oxido-4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] fenil}-N' - [l-oxido-4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-2-ilcarbonil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il} fenil) -?'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [3- (trifluorometil) fenil]urea; 4-amino-5-{4- [ ( { [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] amino} carbonil) amino] fenil}-N- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-carboxamida; 4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [3- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil) amino] fenil}-N- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-carboxamida; 4-amino-5-{4- [ ( { [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] amino Jcarbonil) amino] fenil }-N-(morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-carboxamida; 4-amino-5-{2, 5-difluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino }carbonil) amino] fenil }-N- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-carboxamida; l-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3- [l-oxido-4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4- {4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil]pirrolo[2,l-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil ) -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; l-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -3- [ l-oxido-4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'- [l-oxido-4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-2-ilcarbonil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorofenil} -N'-[ 3-(trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [3-(trifluorometil) feniljurea; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto que tenga la fórmula: N- { - [ 4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { - [ 4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il ] uréa; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] fenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N'- [2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [ 4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -?' - [3-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorofenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] -2-metilfenil } - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [ 4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-metilfenil } -N' - [4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- ( - { 4-amino-7- [ ( 3-oxopiperazin-l-il ) metil ] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil ) -N' - [ 2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomoifolin-4-il)metil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -?' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{7- [ (4-acetilpiperazin-l-il)metil] -4-aminopirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [ -amino-7- ( 3-morfolin-4-ilpropil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- ( 3-morfolin-4-ilpropil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- ( trifluorometil ) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (l-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] urea; Ácido [4- (4-amino-5- { 3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] amino }carbonil) amino] fenil }pirrolo [2,1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-7-il ) piperidin-l-il ] acético; 2- [4- (4-amino-5-{ 3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino Jcarbonil) amino] fenil Jpirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il) piperidin-l-il] -N-metilacetamida; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N ' - [3- ( trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [ 4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N' - [4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - (2-fluoro-5-metilfenil ) urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil } -N' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- ( 4- { 4-amino-7- [ ( 3-oxopiperazin-l-il ) metil ] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil ) -?' - [ 4- (trifluorometil) piridin-2-il ] urea; N- ( 4- { 4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il}-2, 5-difluorofenil ) -?'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [ 4-amino-7- ( 1 , -oxazepan-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -N' - [2-fluoro-5- ( trifluorometil ) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil } - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [ 4-amino-7- ( l-glicoloilpipéridin-4-il ) pirrolo [2,1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- {4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil ) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N ' - (4-fluoro-3-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [ 4-amino-7- ( 1 , 4-oxazepan-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [4-(trifluorometil) piridin-2-il ] urea; N- [4- (4-amino-7-{3- [ (2S) -2- (metoximetil ) pirrolidin-1-illpropil} pirrólo [2, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil ) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- ( 3-morfolin-4-ilpropil ) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil } -N' - [2-fluoro-5-( trifluorometil ) fenil] urea; N- { 4- [ -amino-7- ( 3-morfolin-4-ilpropil ) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[4-( trifluorometil) piridin-2-il] urea; 1- { 4- [4-amino-7- (l-glicoloilpirrolidin-3-il) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; 1- { - [7- ( l-acetilpirrolidin-3-il) -4-aminopirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- [4- ( trifluorometil) piridin-2-il ] urea; 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenilj carbamoil } amino) fenil] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il } -N-metilpiperidin-l-carboxamida; N-{4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil ) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [ 4-amino-7- ( l-glicoloilpiperidin-4-il ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- ( l-glicoloilpiperidin-4-il ) pirrólo [2, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [4- (trifluorometil ) piridin-2-il ] urea; N-{4- [7- (l-acetilpiperidin-4-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [4-( trifluorometil) piridin^2-il] urea; N- { 4- [ -amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N ' - [l-oxido-4-( trifluorometil) piridin-2-il] urea; o las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Definiciones Donde utiliza en la presente la forma plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, ésta se toma para entender también un singular del compuesto, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato o similar.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la localización y tipo de los diferentes sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S) , dando como resultado mezclas racémicas en el caso de un solo centro asimétrico, y mezclas diasteroméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En algunos casos, la asimetría también puede estar presente debido a la rotación restringida en torno a un enlace determinado, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Los sustituyentes sobre un anillo también pueden estar presentes en forma cis o trans. Se pretende que todas estas configuraciones (incluidos los enantiómeros y diasterómeros) estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseada. Los isómeros puros o parcialmente purificados, separados y los estereoisómeros o mezclas racémicas y diasteroméricas de los compuestos de esta invención también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La purificación y la separación de estos materiales pueden lograrse mediante las técnicas normales conocidas en la materia.
Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con los procesos tradicionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diasteroméricas utilizando un ácido o base con actividad óptica o la formación de diasterómeros covalentes. Los ejemplos de los ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetil tartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico . Las mezclas de diasteroisómeros pueden ser separadas en sus diasterómeros individuales con base en sus diferencias físicas y/o químicas por los métodos conocidos en la materia, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos con actividad óptica entonces se liberan de las sales diasteroméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de lo isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo columnas HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) quiral), con o sin derivación convencional, elegida en una forma óptima para llevar al máximo la separación de los enantiómeros . Las columnas HPLC quirales apropiadas se fabrican por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchas otras, todas pueden ser seleccionadas de manera rutinaria. También son útiles las preparaciones enzimáticas, con o sin derivación. Los compuestos con actividad óptica de esta invención del mismo modo pueden obtenerse por síntesis quiral utilizando materiales de inicio con actividad óptica.
La presente invención también se refiere a las formas útiles de los compuestos descritos en la presente, como pueden ser sales aceptadas para uso farmacéutico, co-precipitados, metabolitos, hidratos, solvatos y profármacos de todos los compuestos de ejemplos. El término "sal aceptada para uso farmacéutico" se refiere a una sal de adición ácida inorgánica u orgánica, relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, ver S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Las sales aceptadas para uso farmacéutico incluyen aquellas que se obtienen mediante la reacción del compuesto principal, funcionando como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo, las sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido canforsulfónico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido succinico y ácido cítrico. Las sales aceptadas para uso farmacéutico también incluyen aquellas en las cuales el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y cloro. Los expertos en la técnica además se darán cuenta que las sales de adición ácida de los compuestos reclamados pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado a través de cualquiera de los diversos métodos conocidos. De otro modo, las sales de metales alcalinas y de metales alcalino térreos de los compuestos ácidos de la invención se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada a través de una variedad de métodos conocidos.
Las sales representativas de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas por medios bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, tales sales de adición ácida incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinamato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodihidrato, 2-hidroetansulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Las sales base incluyen sales de metales alcalinos como las sales de potasio y sodio, sales de metales alcalino térreos como sales de calcio y magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas como biciclohexilamina y N-metil-D-glucamina . Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con tales agentes como haluros de alquilo inferior como puede ser cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquisulfatos como dimetil, dietil, y dibutilsulfato; y diamilsulfatos, haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
El término "solvatos" para los propósitos de la invención son aquellas formas de los compuestos que coordinan con moléculas solventes para formar un complejo en el estado sólido o liquido. Los hidratos son una forma especifica de solvatos, en donde el disolvente es agua.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificado que tiene generalmente l a 6, l a 4 o l a 3 átomos de carbono, como puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, N-propilo, isopropilo, ter-butilo, N-pentilo y N-hexilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos carbociclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos de C3-C6, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alcoxi" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tenga de 1 a 6, l a 4 o l a 3 átomos de carbono y unido por un átomo de oxigeno, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" muchas veces se utilizan como sinónimos.
El término "alquilamino" se refiere a un radical amino que tiene 1 ó 2 (independientemente seleccionados) sustituyentes alquilo, por ejemplo, metilamino etilamina, N-propilamino, isopropilamino, ter-butilamino, N-pentilamino, N-hexilamino, N, N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino .
El término "alquilamino carbonilo" se refiere a un radical alquilamino carbonilo que tiene 1 o 2 (independientemente seleccionados) sustituyentes alquilo, por ejemplo, metilamino carbonilo, etilamino carbonilo, N-propilamino carbonilo, isopropilamino carbonilo, ter-butilamino carbonilo, N-pentilamino carbonilo, N-hexilamino carbonilo, N, N-dimetilamino carbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilamino carbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo, N-t-butil- N-metilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo .
El término "alquilamino sulfonilo" se refiere a un radical amino sulfonilo que tiene uno o dos (independientemente seleccionados) sustituyentes alquilo sobre la porción amino, como ejemplo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, ter-butilaminosulfonilo, n-pentilaminosulfonilo, n-hexilaminosulfonilo, N, N-dimetilaminosulfonilo, N,N-dietilamino sulfonilo, N-etil-N-metilaminosulfonilo, N-metil-N-n-propilaminosulfonilo, N-isopropil-N-n-propialminosulfonilo, N-t-butil-N-metilaminosulfonilo, N-etil-N-n-pentilaminosulfonilo y N-n-hexil-N-metilaminosulfonilo .
El término "alquilsulfonilamino" se refiere a un radical sulfonilamino que tiene un sustituyente alquilo sobre la porción sulfonilamino, por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, ter-butil-sulfonilamino, n-pentilsulfonilamino y N-hexilsulfonilamino .
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical carbonilo que esta sustituido con un radical alcoxi, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, N-pentoxicarbonilo y N-hexoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilamino" se refiere a un radical carbonilamino que esta sustituido con un radical alcoxi sobre la porción carbonilo, representando por ejemplo metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, ter-butoxi-carbonilamino, N-pentoxicarbonilamino, N-pentoxicarbonilamino y N-hexoxicarbonilamino.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical mono- o biciclico que tiene 5 a 10 o 5 ó 6 átomos del anillo y hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre, el cual es aromático por lo menos un anillo. Este puede estar unido por un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo. Si este representa un biciclo, en donde un anillo es aromático y el otro no lo es, puede estar unido a cualquier anillo. Los ejemplos de estos grupos son el tiofeno, furano, pirrol, tiazol, oxazol, imidazol, piridina, pirimidina, piridazina, indol, indazol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina e isoquinolina .
La frase que indica un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S se entiende que se refiere a heterociclos aromáticos como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, triazol, isoxazol, , oxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, un oxadiazol, 1, 3, 2-dioxazol, 1, 2, 5-oxatiazol, 1,2-pirona, 1,4-pirona, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, una triazina, o- y p-isoxazinas, 1,2,5-oxatiazina, 1, 2, -oxadiazina y similares.
La frase que indica un heterociclo biciclico de 8-10 miembros del anillo en el cual por lo menos un anillo es aromático y contiene hasta 3 porciones independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, N-0, 0 y S y cualquier anillo no aromático del heterociclo biciclico opcionalmente contiene hasta 3 porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste en, O, S, S (O), S(0)2 y NR, se entiende que se refiere a heterociclos biciclicos en los cuales por lo menos un anillo es un heterociclo aromático de 5-6 miembros como ya se describió, el cual esta fusionado a un segundo anillo que puede ser aromático o no aromático. Donde este segundo anillo es aromático, este puede también opcionalmente contener hasta 3 porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste en N, N—»0, O y S y donde este segundo anillo es no aromático, puede, opcionalmente, contener hasta 3 porciones independientemente seleccionadas de, 0, S, S (0) , S (0)2 y NR.
El término "heterociclilo", se refiere a un anillo heterociclico mono- o biciclico saturado o parcialmente insaturado que contiene 3 a 8 o 5 a 6 átomos del anillo y 1 a 3 heteroátomos o grupos hetero seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre, Co, SO y SO2, como puede ser tetrahidrofuran-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo o perhidroacepinilo . Este puede estar unido por un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo.
Los términos "halo" y "halógeno" se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.
Un carbociclo biciclico de 9-10 miembros del anillo en el cual por lo menos un anillo es aromático es un compuesto como indeno, isoindeno y tetrahidronaftaleno .
La frase que establece que un grupo alquilo o alcoxi puede, opcionalmente, portar halógeno o puede estar sustituido con halógeno significa que el grupo puede llevar uno o más halógenos, hasta perhalo.
La frase que menciona que en un grupo -NRR, los dos grupos R pueden estar unidos y tomados juntos con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros que puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NRX, en donde Rx representa H o alquilo (C1-C3) , se entiende que indica la formación de grupos como pirrolidina, imidazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina y similares .
La frase que indica que dos grupos sustituyentes de una porción amino terciario pueden estar unidos y tomados juntos con el N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros aromático o no aromático que puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR se entiende que indica la posibilidad de formar heterociclos que contienen N de 5-6 miembros como puede ser pirrol, pirazol, piperazina, morfolina, piperidina, imidazol, pirrolidona, imidazolideno, y similares.
Cuando NR está indicado como parte de un heterociclo, esto significa que el átomo N es el miembro del anillo y R es un sustituyente .
La frase que indica que un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados del 0, S, y N se entiende que se refiere a los grupos como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, isoxazina y similares.
El término "arilo" se refiere a un radical carbociclico mono- a triciclico el cual es aromático por lo menos en un anillo, que tiene generalmente 6 a 14 átomos de carbono, representando como ejemplo fenilo, naftilo y fenantranilo .
El término "fenilo sustituido" se refiere a un radical fenilo que tiene uno o más (pero normalmente no más de 3) grupos independientemente seleccionados de halógeno; alquilo como puede ser alquilo (alquilo de C1-C3) ; alcoxi como 0-alquilo de (C1-C3) ; CN; cicloalquilo; heteroarilo; heterociclilo; amino; alquilamino; como puede ser mono- o di- alquilamino de (C1-C3) , acilamino en donde por ejemplo el grupo acilo es -C(0) alquil (C1-C3) , o -C(0) fenilo alcoxicarbonilo; CN; NO2; alquinilo; alquenilo; C(0) NH2; C(0) NH alquilo (C1-C3) ; C(0)N( (alquil (C1-C3) ) 2; C (0) NH-fenilo; -NHC(0)NH2; alquilaminosulfonilo; alquilsulfonilamino; y alcoxicarbonilamino, y en estos grupos, los grupos alquilo y fenilo pueden además estar sustituidos con halógeno .
El término que indica que fenilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno significa que el grupo fenilo opcionalmente puede llevar uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, cloro, bromo y yodo, hasta un máximo de perhalo, pero por lo regular no más de tres de estos grupos.
El término que indica que un grupo cicloalquilo puede, opcionalmente, llevar halógeno o alcoxi se entiende que indica que el grupo cicloalquilo puede ser portador de uno o más sustituyentes halógeno, hasta perhalo, y/o puede portar uno o más grupos alcoxi, generalmente hasta un máximo de tres.
El experto en la técnica comprenderá que cuando dos heteroátomos están unidos a un solo átomo de carbono alifático, el material resultante normalmente es no estable. Por consiguiente, en esta invención, cuando un grupo alifático lleva dos sustituyentes que contienen heteroátomos (como puede ser amino y alcoxi, por ejemplo) en el que los heteroátomos están unidos al grupo alifático, tales sustituyentes que contienen heteroátomo generalmente necesitarán estar ubicados en átomo de carbono diferentes del material alifático.
Una linea ondulada a través de, extremo de una linea que indica un enlace químico que se extiende desde una subestructura química o grupo funcional significa que la subestructura o grupo esta unido al resto de la molécula a través de ese enlace.
Un grupo carbonilo esta indicado como C=0 en una estructura o subestructura química, o por C(0) en una fórmula escrita.
Cuando se nombra un grupo funcional de múltiples unidades enlistando las unidades constituyentes, la unidad terminal se menciona primero, después la unidad adyacente, etcétera. Un ejemplo de este estilo de nomenclatura sería "alquilfenilo", el cual indica un grupo alquilo ubicado sobre un grupo fenilo, el cual a su vez esta conectado al resto de la molécula. Por el contrario, el término "fenilalquilo" indicaría un grupo fenilo ubicado sobre un grupo alquilo que a su vez esta conectado al resto de la molécula. Otro ejemplo sería "cicloalquilalquilo", el cual indica un grupo cicloalquilo conectado a un grupo alquilo que a su vez esta conectado al resto de la molécula.
En este documento, para propósitos de simplicidad, los nombres de los grupos sustituyentes generalmente (pero no siempre) se dan como nombres de los compuestos precursores en lugar de utilizar nomenclatura que indique su estado como sustituyentes. Asi pues, por ejemplo, si un sustituyente en un compuesto de la invención fuera un anillo piridina, generalmente seria denominado un sustituyente "piridina, en lugar de ser referido como grupo "piridilo". Donde no se emplea la nomenclatura que indica el estado como un sustituyente, y un sustituyente es nombrado en términos de su precursor, su estado como sustituyente será claro a partir del contexto.
Las sales de los compuestos identificados en la presente pueden ser obtenidas aislando los compuestos como sales clorhidrato, preparadas por tratamiento de la base libre con HCl anhidro en un disolvente apropiado, como puede ser THF. En general, una sal deseada de un compuesto de esta invención puede prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de un compuesto por medios bien conocidos en la técnica. 0 bien, una sal deseada puede prepararse haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma base libre con un ácido orgánico o inorgánico apropiado y aislando la sal asi formada. Estos métodos son tradicionales y serán evidentes para un experto en la técnica.
Si se utilizan como compuestos activos, los compuestos de acuerdo con la invención preferentemente se aislan en forma más o menos pura, es decir, más o menos libre de residuos del procedimiento sintético. El grado de pureza puede determinarse por los métodos conocidos para el químico o farmacéutico (ver especialmente Remingtons Pharmaceutical Science, 18a ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo) . Preferentemente, los compuestos son más de 99% puros (p/p) mientras que es posible emplear purezas de más de 95%, 90% u 85% si es necesario.
A lo largo de este documento, para propósitos de simplicidad, el uso de los términos en singular tienen preferencia sobre los términos en plural, pero generalmente se entiende que incluye los términos en plural si no se establece de otro modo. Por ejemplo, la expresión "un método de tratamiento de una enfermedad en un paciente, que consiste en administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1" se entiende que incluye el tratamiento simultáneo de más de una enfermedad, asi como la administración de más de un compuesto de la reivindicación 1.
Los compuestos de acuerdo con la invención presentan un espectro de actividades farmacológicas y farmacocinéticas útiles, no predecibles. Por tanto, estos son apropiados para uso como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos en humanos y animales.
Composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones pueden utilizarse para obtener el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un paciente que necesite de esta. Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluido un humano, que necesita de tratamiento para el estado o enfermedad específico. Por tanto, la presente invención incluye las composiciones farmacéuticas que están compuestas de un portador aceptado para uso farmacéutico y una cantidad farmacéutica eficaz de un compuesto, o sal de este, de la presente invención. Un portador aceptado para uso farmacéutico preferentemente es un portador que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente en concentraciones consistentes en la actividad efectiva del ingrediente activo de modo que cualquier efecto lateral imputable al portador no vicia los efectos benéficos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéutica eficaz del compuesto preferentemente es aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre el estado particular que se este tratando. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con portadores aceptados para uso farmacéutico bien conocidos en la técnica utilizando cualquiera de las formas unitarias de dosificación tradicionales, eficaces que incluye, por ejemplo, preparaciones para liberación inmediata, lenta y programada, por vía oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal y similares .
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o liquidas como cápsulas, pildoras, tabletas, trociscos, grageas, fundidos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones, y puede prepararse de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica para la fabricación de las composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser una cápsula que pueden ser de tipo de gelatina dura o blanda ordinarias que contienen, por ejemplo, agentes tensoactivos, lubricantes y diluyentes inertes como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz.
En otra modalidad, los compuestos de esta invención pueden ser tableteados con las bases de tabletas tradicionales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes como acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegradores propuestos para ayudar al rompimiento y disolución de la tableta luego de la administración, como almidón de papa, ácido alginico, ácido de maíz, goma de guar, goma de tragacanto, acacia, lubricantes destinados para mejorar el flujo de la granulación de las tabletas y para prevenir la adhesión del material de la tableta a las superficies de las matrices y punzones de la maquina tableteadota, por ejemplo, talco, ácido esteárico o estearato de magnesio, calcio o zinc, colorantes, tintes y agentes saborizantes como menta, aceite de gauteria o saborizante de cereza, destinados para mejorar las cualidades estéticas de las tabletas y hacerlas más aceptables para el paciente. Los excipientes apropiados para uso en las formas de dosificación liquida oral incluyen fosfato dicálcico y diluyentes como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y polietilen alcoholes, con o sin la adición de un agente tensoactivo aceptado para uso farmacéutico, agente de suspensión o agente emulsificador . Algunos otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden estar recubie^tas con goma laca, azúcar o ambos.
Los polvos y gránulos dispersables son apropiados para la preparación de una suspensión acuosa. Estos proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o más preservadores. Los agentes dispersantes o humectantes apropiados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya antes mencionados. Los excipientes adicionales, por ejemplo aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes antes descritos también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal como parafina liquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsificadores apropiados pueden ser: (1) gomas naturales como goma de acacia y goma de tragacanto, (2) fosfátidos naturales como soya y lecitina, y (3) ásteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos hexitol, por ejemplo monooleato de sorbítan, (4) productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitan polioxietilenado . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes .
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante como puede ser, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más preservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes como puede ser, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, y preservador, como puede ser metil y propilparabenos y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular o intraperitoneal, como dosis inyectable del compuesto preferentemente en un diluyente aceptado para uso fisiológico con un portador farmacéutico el cual puede ser un liquido estéril o mezclas de líquidos como agua, salina, dextrosa, acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol como etanol, isopropanol o hexadecil alcohol, glicoles como propilenglicol o polietilenglicol, glicerol cetales como 2, 2-dimetil-l, 1-dioxolan-4-metanol, éteres como poli (etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicérido de ácido graso o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un agente tensoactivo aceptado para uso farmacéutico como puede ser un jabón o un detergente, agente de suspensión como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa o agente emulsificador y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los ejemplos de los aceites que pueden utilizarse en las formulaciones parenterales de esta invención son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, petrolato y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, y ácido mirístico. Los ésteres de ácidos grasos apropiados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones apropiados incluyen sales de metales alcalinos, de amonio y trietanolamina de ácidos grasos y detergentes apropiados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, haluro de alquilpiridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquil, aril y olefinsulfonatos, alquil, olefin, éter y monoglicérido sulfatos y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácidos grasos y poli (oxietileno-oxipropileno) o copolímeros de óxido de etilenos u óxido de propileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil-beta-amino propionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, asi como las mezclas .
Las composiciones parenterales de esta invención normalmente contendrán desde aproximadamente 0.5% a alrededor de 25% en peso del ingrediente activo en solución. Los preservadores y soluciones amortiguadoras también pueden utilizarse ventajosamente. Para llevar al mínimo o eliminar la irritación en el lugar de la inyección, tales composiciones pueden contener agente tensoactivo no iónico que tenga un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) preferentemente desde cerca de 12 a cerca de 17. La cantidad de agente tensoactivo en tal formulación preferentemente abarca desde cerca de 5% a cerca de 15% en peso. El agente tensoactivo puede ser un solo componente que tenga el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tengan el HLB deseado.
Los ejemplos de los agentes tensoactivos que se utilizan en las formulaciones parenterales son la clase de esteres de ácidos grasos de sorbitan polietilenado, por ejemplo monooleato de sorbitan y los aductos de peso molecular superior de óxido de etileno con una base hidrofóbica, formada por la condensación de óxido de propileno con polietilenglicol .
Las composiciones pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables, estériles. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo con los métodos conocidos utilizando los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión como puede ser, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido natural como lecitina, un producto de la condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de la condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, repta deca etilenoxicetanol, un producto de la condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un exitol como monooleato de sorbitol polioxietilenado o un producto de la condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y anhídrido hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan polioxietilenado.
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, aceptado para uso parenteral. Los diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas de cloruro de sodio y soluciones isotónicas de glucosa. Además, los aceites fijos estériles se emplean tradicionalmente como disolvente o medios de suspensión. Para este propósito, es posible emplear cualquier aceite fijo, insípido que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico pueden utilizarse en la preparación de los inyectables.
Una composición de la invención también puede administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante apropiado que sea sólido a las temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y por tanto se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol .
Otra formulación que se emplea en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches") . Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades reguladas. La construcción y uso de los parches transdérmicos para el suministro de los agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica (ver, por ejemplo, la Patente US No. 5,023,252, publicada el 11 de junio de 1991, incorporada en la presente para referencia) . Tales parches pueden ser construidos para el suministro continuo, bursátil o a solicitud de los agentes farmacéuticos.
Las formulaciones de liberación regulada para administración parenteral incluyen formulaciones liposomales, microesferas poliméricas y gel polimérico que son bien conocidas en la técnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica a un paciente a través de un dispositivo para la entrega mecánica. La construcción y uso de los dispositivos para entrega mecánica para el suministro de los agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Las técnicas directas, por ejemplo, para administrar un fármaco directamente al cerebro normalmente implican la colocación de un catéter para el suministro del medicamento en el sistema ventricular del paciente para derivar la barrera hematoencefálica . Un sistema de suministro implantable como este, utilizado para el transporte de agentes a las regiones anatómicas especificas del cuerpo, esta descrito en la patente US No. 5,011,472, publicada el 30 de abril de 19991.
Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de mezcla aceptados para uso farmacéutico, tradicionales, generalmente conocidos portadores o diluyentes, según sea necesario o deseado. Es posible utilizar los procedimientos tradicionales para la preparación de tales composiciones en las formas de dosificación apropiadas. Tales ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia: Powell, M. F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutícal Science & Technology 1998 , 52 (5), 238-311; Strickley, R. G. "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the Unites status (1999) -parte 1" PDA Journal of Pharmaceutícal Science & Technology 1999, 53 (6), 324-349; y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutícal Science & Technology 1997 , 51 (4), 166-171.
Los ingredientes farmacéuticos comúnmente utilizados que pueden utilizarse como sea apropiado para formular la composición para su vía de administración propuesta incluye: agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico) . agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina) ; adsorbentes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, celulosa en polvo y carbón activado; propelentes para aerosol (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, dióxido de carbono, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 y CCIF3) ; agentes para el desplazamiento de aire (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, nitrógeno y argón) ; preservadores antimicóticos (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, ácido benzoico, butilparebeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio) ; preservadores antimicrobianos (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, feniletilalcohol, nitrato fenil mercúrico y timerosal) ; antioxidantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio) ; materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, polímeros en bloque, caucho natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno) ; agentes amortiguadores (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado) ; agentes portadores (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cocoa, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, inyección bacteriostática de cloruro de sodio y agua bacteriostática para inyección) ; agentes quelantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, edetato disodio y ácido edético) ; colorantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, FD & C rojo No. 3, FD & C rojo No. 20, FD & C amarillo No.6, FD & C azul No.2, D & C verde No. 5, D & C anaranjado No. 5, D & C rojo No.8, caramelo y rojo óxido férrico) ; agentes clarificantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, bentonita) ; agentes emulsi icadores (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, acacia, cetomacrogol, alcohol cetilico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitan, monoestearato de polioxietileno 50) ; agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, gelatina y ftalato acetato de celulosa) ; saborizantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, aceite de anís, aceite de canela, cocoa, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainillina) ; humectantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, glicerol, propilenglicol y sorbitol) ; agentes levigadotes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, aceite mineral y glicerina) ; aceites (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, aceite de cacahuate, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí y aceite vegetal) ; bases dé ungüento (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, lanolina, ungüento hidrófilo, ungüento de polietilenglicol, petrolato, petrolato hidrófilo, ungüento blanco, ungüento amarillo y ungüento de agua de rosa) ; me oradores de la penetración (suministro transdérmico) (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, alcoholes monohidroxi o polihidroxi, alcoholes mono- o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ásteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxilicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas) ; plastificadores (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, ftalato de dietilo y glicerol) ; disolventes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuate, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación) ; agentes reforzadores (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, alcohol cetilico, cera de ésteres cetilicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearilico, cera blanca y cera amarilla) ; bases para supositorios (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas) ) ; agentes tensoacti os (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio y monopalmitato de sorbitan) ; agentes suspensores (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y veegum) ; agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, aspartame, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa) ; antiadherentes de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, estearato de magnesio y talco) ; aglutinantes de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada y almidón pregelatinizado) ; diluyentes de tabletas y cápsulas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, fosfato dibásico de calcio, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón) ; agentes para el recubrimiento de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, glucosa liquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, ftalato acetato de celulosa y goma laca) ; excipientes para la compresión directa de las tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, fosfato dibásico de calcio) ; desintegradores de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, ácido alginico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, polacrilin potasio, polivinil pirrolidona reticulada, alginato de sodio, glicolato almidón de sodio y almidón) ; deslizantes de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, sílice coloidal, almidón de maíz y talco) ; lubricantes de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc) ; opacantes de tabletas/cápsulas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, dióxido de titanio) ; agentes pulidores de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, cera de carnauba y cera blanca) ; agentes espesantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, cera de abejas, alcohol cetílico y parafinas ) ; agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, dextrosa y cloruro de sodio) ; agentes aumentadores de la viscosidad (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, ácido alginico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil pirrolidona, alginato de sodio y tragacanto) ; y agentes humectantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, heptadecaetileno oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de sorbitol polioxietilenado y estearato de polioxietileno) .
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden ilustrarse como sigue: Solución estéril IV: una solución de 5 mg/mL del compuesto deseado de esta invención puede prepararse utilizando agua inyectable, estéril, y se ajusta el pH si es necesario. La solución se diluye para administración a 1-2 mg/mL con dextrosa al 5%, estéril y se administra como una infusión IV durante aproximadamente 60 minutos.
Polvo liofilizado para administración IV: una preparación estéril puede prepararse con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/mL de citrato de sodio, y (iii) 300-3000 mg de dextran 40. La formulación se reconstituye con salina inyectable estéril o dextrosa al 5% para una concentración de 10 a 20 mg/mL, la cual además se diluye con salina o dextrosa al 5% para 0.2-0.4 mg/mL y se administra en bolo IV o por infusión IV durante 15-60 minutos.
Suspensión intramuscular: la siguiente solución o suspensión puede prepararse, para inyección intramuscular: 50 mg/mL del compuesto insoluble en agua, deseado de esta invención 50 mg/mL de carboximetilcelulosa de sodio 4mg/mL de Tween 80 9 mg/mL de cloruro de sodio 9 mg/mL de alcohol bencílico.
Cápsulas de gelatina dura: una gran cantidad de cápsulas unitarias se preparan llenando cápsulas de gelatina dura de 2 piezas, normales cada una con 100 mg del ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina suave: una mezcla del ingrediente activo en un aceite comestible como aceite de soya, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva se prepara y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina suave que contengan 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo puede estar disuelto en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla de medicamentos miscibles en agua.
Tabletas : una gran cantidad de tabletas se preparan por los procedimientos tradicionales de modo que la unidad de dosificación sea 100 mg del ingrediente activo, 0.2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98.8 mg de lactosa. Recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados pueden aplicarse para aumentar el sabor agradable, mejorar la apariencia y la estabilidad o retardar la absorción.
Tabletas/cápsulas de liberación inmediata: estas son formas de dosificación oral sólidas, preparadas por los procesos tradicionales y novedosos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para disolución inmediata y el suministro del medicamento. El ingrediente activo se mezcla en un liquido que contiene el ingrediente como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en tabletas o caplets sólidas por secado por congelación y técnicas de extracción en estado sólido. Los compuestos medicinales pueden ser comprimidos con azúcares viscoelásticas y termoelásticas y polímeros o compuestos efervescentes para producir matrices porosas destinadas para la liberación inmediata, sin la necesidad de agua .
Método de tratamiento de los trastornos hiperproliferati os : la presente invención se refiere a un método para utilizar los compuestos de la presente invención y las composiciones de esta para tratar trastornos hiperproliferativos de mamíferos. Los compuestos pueden utilizarse para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etcétera, la proliferación celular y/o división celular y/o producir apoptosis. Este método consiste en administrar a un mamífero que necesite de este, incluido un humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal aceptada para uso farmacéutico, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster de este; etcétera que sea eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen, más no se limitan a, por ejemplo, soriasis, queloides y otras hiperplasias que afecten la piel, hiperplasia prostática benigna (BPH) , tumores sólidos como cánceres de mama, aparato respiratorio, cerebro, órganos reproductores, aparato digestivo, aparato urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distantes. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas, y leucemias.
Ejemplos de cáncer de mama incluyen, más no se limitan a, carcinoma ductal infiltrante o invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.
Los ejemplos de los cánceres del aparato respiratorio pueden ser, más no se limitan a, carcinoma pulmonar de células pequeñas células no pequeñas, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de los cánceres cerebrales incluyen, más no se limitan a, glioma del tronco cerebral e hipotalámico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma así como tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, más no se limitan a, cáncer prostático y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos pueden ser, más no se limitan a, cáncer endometrial, cervical, ovárico, vaginal y vulvar asi como sarcoma del útero.
Los tumores del aparato digestivo pueden ser, más no se limitan a, canceres anal, de colon, colo-rectal, esofágico, de la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de las glándulas salivales.
Los tumores del aparato urinario pueden ser, más no se limitan a, canceres de vejiga, pene, riñon, pelvis renal, uréter, uretral y renal papilar humano.
Los cánceres oculares incluyen, más no se limitan a, melanoma intraocular y retinoblastoma .
Los ejemplos de los cánceres hepáticos pueden ser, más no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar ) , colangiocarcinoma (carcinoma de los ductos biliares intrahepáticos) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel pueden ser, más no se limitan a, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanoma.
Los canceres de cabeza y cuello pueden ser, más no se limitan a, cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, cáncer de los labios y la cavidad oral y de células escamosas. Los linfornas pueden ser, más no se limitan a, linfoma relacionado con SIDA, linfoma de no Hodgkin, linfoma de células T-cutáneas, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas pueden ser, más no se limitan a, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdiomisarcoma .
Las leucemias pueden ser, más no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de células pilosas.
Estos trastornos han sido bien caracterizados en humanos, pero también con una etiología u origen semejante en otros mamíferos, y pueden ser tratados administrando las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
El término "tratar" o "tratamiento" como se establece a lo largo de este documento se utiliza en una forma tradicional, por ejemplo, el manejo o cuidado de un individuo con el propósito de combatir, aliviar, reducir, aliviar, mejorar el estado de, por ejemplo, una enfermedad o trastorno como un carcinoma.
Métodos de tratamiento de los trastornos asociados con cinasa La presente invención también proporciona los métodos para el tratamiento de trastornos asociados con la actividad cinasa aberrante (como puede ser la actividad de la tirosina cinasa), que incluye, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, VEGFR1, VEGFR2 , VEGFR3, Tie2, PDGFR, Aurora A, Aurora B, EphB4, EphA2, p70S6K, RSK, TakA, TrkB, RET, Src, c-Yes y Fyn.
Cantidades eficaces de compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar tales trastornos, incluidas aquellas enfermedades (por ejemplo cáncer) mencionadas en la sección antecedente, anterior. No obstante, tales canceres y otras enfermedades pueden ser tratadas con compuestos de la presente invención, independientemente del mecanismo de acción y/o la relación entre la cinasa y el trastorno.
La frase "actividad aberrante de la cinasa" o "actividad aberrante de la tirosina cinasa" incluye cualquier expresión o actividad anormal del gen que codifica la cinasa o del polipéptido que este codifica. Los ejemplos de tal actividad aberrante incluyen, más no se limitan a, la sobreexpresión del gen o polipéptido; la amplificación génica, mutaciones que producen actividad cinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones, deleciones, sustituciones, adiciones génicas, etcétera.
La presente invención también proporciona métodos para inhibir la actividad cinasa, especialmente de FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Tie2, PDGFR, Aurora A, Aurora B, EphB4, EphA2, p70S6K, RSK, TakA, TrkB, RET, Src, c-Yes y Fyn, que consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, incluidas las sales, polimorfos, metabolitos, hidratos solvatos, profármacos (por ejemplo ésteres) de estos, y las formas diasteroisoméricas de éstos. La actividad cinasa puede ser inhibida en células (por ejemplo in vitro) , o en las células de un individuo mamífero, especialmente un paciente humano que necesite de tratamiento.
Métodos de tratamiento de los trastornos angiogenicos La presente invención también proporciona los métodos de tratamiento de trastornos y enfermedades asociadas con agiogénesis excesiva y/o anormal. La expresión inapropiada y ectópica de angiogénesis puede ser perjudicial para un organismo. Diversos estados patológicos se asocian con el crecimiento de vasos sanguíneos extraños. Estos incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal y retinopatía de premadurez (Aiello y col., New Engl. J. Med. 1994 331, 1480; Peer y col., Lab. Invest. 1995, 72, 638), degeneración macular relacionada con la edad (AMD; ver, López y col., Invest. Opththalmol . Vis. Sci. 1996, 37, 855), glaucoma neovascular, soriasis, fibroplasias retrolentales, angiofibroma, inflamación, artritis reumatoide (RA) , restenosis, restenosis en stent, restenosis de injerto vascular, etcétera. Además, el suministro sanguíneo aumentado asociado con tejido canceroso y neoplásico, estimula el crecimiento, dando origen a un rápido agrandamiento del tumor y metástasis. Además, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos en un tumor proporciona una vía de escape para células renegadas, estimulando la metástasis y la consecuente propagación del cáncer. Así pues, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos de angiogénesis antes mencionados, por ejemplo, al inhibir y/o reducir la formación de vasos sanguíneos; al inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferación de células endoteliales u otros tipos implicados en angiogénesis, así como al causar muerte celular o apoptosis de tales tipos de células.
Dosis y administración Con base en las técnicas de laboratorio normales conocidas para evaluar los compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogénicos, mediante pruebas de toxicidad normales y mediante ensayos farmacológicos normales para la determinación de tratamiento de los estados antes definidos en mamíferos y por comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se utilizan para tratar estos estados, la dosis eficaz de los compuestos de esta invención puede determinarse fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo que ha de ser administrada en el tratamiento de uno de estos estados puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación que se emplee, el modo de administración, el tiempo de tratamiento, la edad y sexo del paciente que se trate y la naturaleza y grado del estado que se trate.
La cantidad total del ingrediente activo para ser administrado generalmente abarcará desde cerca de 0.001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día, y preferentemente desde cerca de 0.01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por dia. Los programas de dosificación clínicamente útiles abarcaran desde 1 a 3 veces al día de dosificación hasta una vez cada 4 semanas de dosificación. Además, los "drug holidays" en los cuales un paciente no se dosifica con un medicamento durante un cierto periodo de tiempo, puede ser benéfico para el balance total entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad. Una dosis unitaria puede contener desde cerca de 0.05 mg a aproximadamente 1500 mg del ingrediente activo, y puede administrarse una o más veces por día o menos de una vez por día. La dosis diaria promedio para la administración por inyección, incluidas las inyecciones intravenosas, intramuscular, subcutánea y parenteral, y el uso de técnicas de infusión preferentemente serán desde 0.01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. El esquema de dosificación rectal diario promedio preferentemente será desde 0.01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. El esquema de dosificación vaginal diario promedio preferentemente será desde 0.01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. El esquema de dosificación tópica diario promedio preferentemente será desde 0.1 hasta 200 mg administrados entre 1 a 4 veces al día. La concentración transdérmica preferentemente será aquella necesaria para mantener una dosis diaria desde 0.01 hasta 200 mg/kg. El esquema de dosificación por inhalación diario promedio. El esquema de dosificación por inhalación diario promedio preferentemente será desde 0.01 hasta 100 mg/kg de peso corporal total.
Desde luego, el esquema de dosificación inicial especifico y continuo para cada paciente variará de acuerdo con el tipo y gravedad del estado determinado por el medico asistente, la actividad del compuesto especifico que se utilice, la edad y estado general del paciente, el tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción del fármaco, combinaciones de medicamentos y similares. El modo de tratamiento deseado y número de dosis de un compuesto de la presente invención o la sal o éster acepado para uso farmacéutico o composición de éste puede averiguarlo a los expertos en la técnica utilizando pruebas de tratamiento tradicionales.
Tratamientos combinados Los compuestos de esta invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos donde la combinación no ocasione efectos adversos inaceptables. Por ejemplo los compuestos de esta invención pueden combinarse con agentes antihiperproliferativos u otra indicación, conocidos, y similares, asi como con mezclas y combinaciones 'de éstos.
El agente farmacéutico adicional puede ser: aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferón, alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabin, trióxido arsénico, aromasin, 5-azacitidina, azatioprina, BCG ó Tice BCG, bestatina, betametasona acetato, betametasona sodio fosfato, bexaroteno, bleomicina sulfato, broxuridina, bortezomib, busulfano, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesone, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadron, decadron fosfato, delestrogen, denileucina diftitox, depo-medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilstilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, dronabinol, DW- 166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirubicina, epoetina alfa, epogen, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, estramustina fosfato sodio, etinil estradiol, etiol, ácido etidrónico, etopophos, etoposido, fadrozol, farston, filgrastim, finasterida, filgrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, 5-fluorodeoxiuridina monofosfato, 5-fluorouracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestane, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gamagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, granisetron HC1, histrelin, hycamtin, hydrocortone, eyrthro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, interferon alfa, interferon-alfa 2, interferon alfa-2A, interferon alfa-2B, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta, interferon gama- la, interleucina-2, intron A, iressa, irinotecan, kytril, lentinan sulfato, letrozol, leucovorin, leuprólido, leuprólido acetato, levamisol, ácido levofolinico sal de calcio, levothroid, levoxil, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, medroxiprogesterona acetato, megestrol acetato, melfalan, menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, ondansetron HC1, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargase, Pegasys, pentostatin, picibanil, pilocarpine HC1, pirarubicina, plicamicina, porfimer sodium, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarin, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, renio-186 etidronato, rituximab, roferon-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solumedrol, ácido espaifósico, terapia de células troncales, estreptozocina, estroncio-89 cloruro, synthroid, tamoxifeno, tamsulosin, tasonermin, tastolactona, taxotere, teceleucina, temozolomida, teniposido, testosterona propionato, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfan, tretinoina, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, triptorelin acetato, triptorelin pamoato, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, zinostatina estimalámero, zofran, ABI- 007, acolbifeno, actimmune, affinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestane, atrasentan, BAY 43-9006 (sorafenib) , avastin, CCI-779, CDC-501, Celebrex, cetuximab, crisnatol, ciproterona acetato, decitabina, DN-101, doxorubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecan, fenretinida, histamina diclorhidrato, implante hidrogel de histrelina, holmio-166 DOTMP, ácido ibandrónico, interferon gama, intron-PEG, ixabepilona, keyhole limpet hemocyanin, L-651582, lanreotido, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposomal, MX-6, nafarelina, nemorubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, paclitaxel poliglutamato, pamidronato disodio, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnase, 13-cis - ácido retinóoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexin, thymosin alpha 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreótido, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de éstos.
Los agentes antihiperproliferativos opcionales que pueden adicionarse a la composición pueden ser, más no se limitan a, los compuestos enlistados en los esquemas de medicamentos para quimioterapia de cáncer en la onceava edición del Merk Index (1996), la cual se incorpora en la presente para referencia, como puede ser asparaginasa, bleomicina, carboplatina, carmustina, cloranbucilo, cisplatina, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, (adriamicina) , epirubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorin, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tiogauanina, topotecan, vinblastina, vincristina y vindesina.
Otros agentes antiproliferativos apropiados para uso con la composición de la invención incluyen, más no se limitan a aquellos compuestos reconocidos para ser utilizados en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics (9a edición), editor Molinoff y col., publ. De McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), la cual se incorpora para referencia por este medio, como puede ser aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietilestilbestrol, 2' , 2' -difluorodeoxicitidina, docetaxel, eritrohidrononil adenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorodesoxiuridina monofosfato, fludarabina fosfato, fluoximesterona, flutamida, hidroxiprogesterona caproato, idarubicina, interferon, medroxiprogesterona acetato, magestrol, acetato, melfalan, mitotane, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA) , plicamicina, semustina, tenipósido, testosterona propionato, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina.
Otros agentes antihiperproliferativos apropiados para uso con la composición de la invención incluyen, más no se limitan a otros agentes anticáncer como epotilone y sus derivados, irinotecan, raloxifeno y topotecan.
En general, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirá para: (1) producir mejor eficacia para reducir el crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo, (2) proporcionar la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos que se administran, (3) permitir un tratamiento quimioterapeútico que sea bien tolerado en el paciente, con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con las quimioterapias de un solo agente y algunas otras terapias combinadas, (4) permitir el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente humanos, (5) permitir una mayor tasa de respuesta entre los pacientes tratados, (6) permitir un tiempo de supervivencia más prolongado entre los pacientes tratados en comparación con los tratamientos de quimioterapia normales, (7) proporcionar un tiempo más prolongado para la progresión del tumor; y/o (8) producir resultados de eficacia y tolerabilidad por lo menos tan buenos como los agentes que se utilizan solos, en comparación con los casos conocidos donde otras combinaciones de agentes contra cáncer producir efectos antagonistas .
PARTE EXPERIMENTAL Abreviaturas y acrónimos Una lista extensa de las abreviaturas que utilizan los químicos orgánicos con habilidades ordinarias en la técnica aparece en el ACS Style Guide (tercera edición) o los Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistry. Las abreviaturas contenidas en esta lista, y todas las abreviaturas que utilizan los químicos orgánicos con habilidades ordinarias en la técnica se incorporan por este medio para referencia. Para el propósito de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS Handbook of Chemistry y Physics, edición No. 67, 1986-87.
Más específicamente, cuando se utilizan las siguientes abreviaturas a lo largo de esta descripción, estas tienen los siguientes significados: Abreviaturas y acrónimos ¦"¦H-NMR Espectroscopia de resonancia magnética nuclear protónica 31P-NMR Espectroscopia de resonancia magnética nuclear de fósforo AcOH Ácido acético (Ac O anhídrido acético abs Absoluto ac Acuoso ap Aproximado atm atmósfera br amplio BOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi- tris (dimetilamino) fosfonio Bu Butilo ACN Acetonitrilo Ac20 Anhidro acético AcOH Ácido acético Celite® Marca de tierra de diatomeas de Celite Corp CD3C Acetonitrilo-cb CD3OD metanol-dí d doblete DCE Dicloroetano DCM Diclorometano dd Doble doblete DIBAL Hidruro de diisobutilaluminio EMF N,N-d-Ímetilformamida EMSO Dimetilsulfóxido EMSO-efe Dimetilsulfóxido-de equiv Equivalente (s) ES-MS Espectrometría de masa de energía dispersiva EtsN Trietilamina Et20 Dietiléter EtCAc Acetato de etilo EtOH Etanol FBS Suero bovino fetal g Gramo (s) h Hora(s) Hex Hexanos HPLC Cromatografia líquida de alta resolución Hz Hertz J Constante de acoplamiento NMR KQAc Acetato de potasio L Litro (s) LCMS Cromatografía liquida-espectrometría de masa LHMDS Litio hexametildisilazida M Molar mCPBA. Ácido meta-cloroperoxibenzóico Me Metilo MeOH Metanol mg Miligramo (s) MHz Megahertz min Minuto (s) mL Mililitro mmol Milimol MPLC Cromatografía líquida de presión media MS Espectroscopia de masa Ms Metansulfonilo N Normal nM Nanomolar Pr Propilo py-BOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- oxitripirrolidinfosfonio q Cuartete Ra-Ni Raney-Níquel Rf Factor de retención de TLC Sal de Tartrato de sodio y potasio Rochelle RPMI Roswell Park Memorial Institute RT Tiempo de retención ta Temperatura ambiente s Single te satd. Saturada t triplete TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa fina TosMIC Isocianuro de tosilmetilo TPP Trifenilfosfina Ts p-toluensulfonilo v/v Proporción volumen a volumen v/v/v Proporción volumen a volumen a volumen \xL Microlitro µp? Micrómetro Los rendimientos en porcentaje reportados en los siguientes ejemplos se basan en el componente inicial que fue utilizado en la cantidad molar más baja. Los líquidos y soluciones los líquidos y soluciones sensibles al aire y la humedad fueron transferidos por jeringa o cánula, e introducidos en los recipientes de reacción a través de septo o tapón de caucho. Los reactivos y solventes grado comercial fueron utilizados sin purificación. El término "concentrado a presión reducida" se refiere al uso de un evaporador rotatorio Buche a aproximadamente 15 itim de Hg. Todas las temperaturas son reportadas no corregidas en grados Celsius (°C) . La cromatografía en capa fina (TLC) se hizo en placas de 250 µp? de gel de sílice 60 A F-254 con respaldo de vidrio, previamente recubiertas.
Las estructuras de los compuestos de esta invención fueron confirmadas utilizando uno o más de los siguientes procedimientos .
NMR Los espectros de NMR fueron adquiridos para cada compuesto y fueron consistentes con las estructuras mostradas .
La espectroscopia NMR unidimensional de rutina fue realizada en espectrómetros Varían® Mercury-plus de 300 o 400 MHz. Las muestras fueron disueltas en disolventes deuterados. Los desplazamientos químicos fueron registrados en la escala ppm y fueron referidos a las señales de disolventes apropiados, como puede ser 2.49 ppm para DMS0-d6, 1.93 ppm para CD3CN, 3.30 ppm para CD30D, 5.32 ppm para CD2C12 y 7.26 ppm para CDC13 para espectros de 1H.
GC/MS Los espectros de masas por impacto de electrones (EI-MS) fueron obtenidos con un cromatógrafo de gas Hewlett Packard 6890 equipado con espectrómetro de masas Hewlett Packard 5973; con una columna J & W HP-5 (recubrimiento 0.25 uM; 30m x 0.32 mm) . La fuente de iones fue mantenida a 250°C y los espectros fueron barridos desde 50-550 amu a 0.34 segundos por barrido.
LC/MS A menos que se indique de otro modo, todos los tiempos de retención fueron obtenidos a partir del LC/MS y corresponden con el ión molecular. La cromatografía líquida de alta presión-espectro de masas de energía dispersiva (LC/MS) fueron obtenidos utilizando uno de los siguientes : Método A (LCQ) HPLC Hewlett Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm, una columna atters Sunfire C18 (2.1 x 30 mm, 3.5 um) , un automuestreador Wilson y un espectrómetro de masa de trampa de iones Finnigan LCQ con ionización de energía dispersiva. Los espectros fueron barridos desde 120-1200 amu utilizando un tiempo de ión variable de acuerdo con el número de iones de la fuente. Los eluyentes fueron: A: 2% de acetonitrilo en agua con 0.02% TFA, y B: 2% de agua en acetonitrilo con 0.018% TFA. Elusión en gradiente desde 10% B hasta 95% B sobre 3.5 minutos a una velocidad de flujo de 1.0 mL/min se utilizó con una retención inicial de 0.5 minutos y una retención final a 95% B de 0.5 minutos. El tiempo total de la corrida fue de 6.5 minutos.
Método B (LCQ5) Sistema HPLC Agilent 1100. El sistema HPLC Agilent 1100 fue equipado con un muestreador automático Agilent 1100, bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm. La columna HPLC que se utilizó fue una columna Walter Sunfire C-18 (2.1 x 30 mm, 3.5 um) . El eluyente HPLC fue acoplado directamente splitting a un espectro de masa de trampa de iones Finningan LCQ DECA con ionización de energía dispersiva. Los espectros fueron barridos desde 140-1200 amu utilizando un tiempo de ión variable de acuerdo con el número de iones de la fuente utilizando modo de iones positivos. Los eluyentes fueron A: 2% de acetonitrilo en agua, con 0.02% de TFA, y B: 2% de agua en acetonitrilo con 0.02% de TFA. Elusión en gradiente desde 10% B hasta 90% B durante 3.0 minutos a una velocidad de flujo de 1.0 mL/min se utilizó con una retención inicial de 1.0 minutos y una retención final a 95% B de 1.0 minutos. El tiempo total de la corrida fue de 7.0 minutos.
Método B (LTQ) Sistema HPLC Agilent 1100. El sistema HPLC Agilent 1100 fue equipado con un muestreador automático Agilent 1100, bomba cuaternaria, y un arreglo de diodos. La columna HPLC que se utilizó fue una columna Walter Sunfire C-18 (2.1 x 30 mm, 3.5 um) . El eluyente HPLC fue acoplado directamente con un split de 1:4 a un espectro de masa de trampa de iones Finningan LTQ con ionización de energía dispersiva. Los espectros fueron barridos desde 50-800 amu utilizando un tiempo de ión variable de acuerdo con el número de iones de la fuente utilizando modo de ión positivo o negativo. Los eluyentes fueron A: agua con 0.1% de ácido fórmico, y B: acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico. Elusión en gradiente desde 10% B hasta 90% B durante 3.0 minutos a una velocidad de flujo de 1.0 mL/min se utilizó con una retención inicial de 2.0 minutos y una retención final a 95% B de 1.0 minutos. El tiempo total de la corrida fue de 8.0 minutos.
Método D Sistema HPLC Wilson equipado con un detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm, una columna YMC pro C-18 (2 x 23 mm, 120A) y un espectrómetro de masas de trampa de iones Finningan LCQ con ionización de energía dispersiva. Los espectros fueron barridos desde 120-1200 amu utilizando un tiempo de ión variable de acuerdo con el número de iones de la fuente. Los eluyentes fueron A: 2% de acetonitrilo en agua con 0.02% TFA y B: 2% agua en acetonitrilo con 0.018% TFA. Se utilizó elusión en gradiente desde 10% B hasta 95% durante 3.5 minutos a una velocidad de flujo de 1.0 mL/min con una retención inicial de 0.5 minutos una retención final a 95% B de 0.5 minutos. El tiempo total de la corrida fue de 6.5 minutos.
Método E Sistema HPLC Agilent 1100. El sistema HPLC Agilent 1100 fue equipado con un muestreador automático Agilent 1100, bomba cuaternaria, y un arreglo de diodos. La columna HPLC que se utilizó fue una columna Walter Sunfire (2.1 x 30 mm, 3.5 µp?) . El eluyente HPLC fue acoplado directamente con un split de 1:4 a un espectrómetro de masa de trampa de iones Finningan LTQ con ionización de energía dispersiva. Los espectros fueron barridos desde 50-1000 amu utilizando un tiempo de ión variable de acuerdo con el número de iones de la fuente en modo de ión positivo o negativo. Los eluyentes fueron A: agua con 0.1% de ácido fórmico, y B: acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico. Elusión en gradiente desde 10% B hasta 90% B durante 3.0 minutos a una velocidad de flujo de 1.0 mL/min con una retención inicial de 2.0 minutos y una retención final a 95% B de 1.0 minutos. El tiempo total de la corrida fue de 8.0 minutos .
HPLC preparativa; La HPLC preparativa se llevó a cabo en modo de fase inversa, por lo regular utilizando un sistema HPLC Wilson equipado con dos bombas Wilson 322, un muestreador automático Wilson 214, un detector de arreglo de diodos Wilson y una columna C-18 (por ejemplo YMC Pro 20% 50 mm 120 A) . Se utilizó solución en gradiente con solvente A como agua con 0.1% TFA, y disolvente B como acetonitrilo con 0.1% TFA. Luego de la inyección en la columna como una solución, el compuesto normalmente fue eluido con un gradiente de disolventes mixto, como puede ser 10-90% disolvente B en disolvente A durante 15 minutos con velocidad de flujo de 25 mL/min. La fracción o las fracciones que contenían el producto deseado fueron recolectadas por UV monitorizando a 254 o 220 nm.
MPLC preparativa: La cromatografía líquida de presión media (MPLC) preparativa se llevó a cabo mediante las técnicas normales de "cromatografía instantánea" en gel de sílice (por ejemplo Still, W. C. y col., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5) , o utilizando cartuchos o dispositivos de gel de sílice como pueden ser los sistemas Biotage Flash. Se utilizó una variedad de disolventes eluyentes, como se describe en los protocolos experimentales .
Métodos preparativos generales Cada proceso para ser utilizado en la preparación de los compuestos de esta modalidad de la invención depende del compuesto específico que se desee. Factores tales como la selección de los sustituyentes específicos desempeñan una función en la vía para ser seguida en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Estos factores ya son reconocidos por un experto en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante el uso de reacciones químicas y procedimientos conocidos. Sin embargo, los siguientes métodos preparativos generales se presentan para ayudar al lector a sintetizar los compuestos de la presente invención presentando ejemplos específicos más detallados más adelante en la sección experimental que describe los ejemplos de trabajo.
Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos químicos tradicionales y/o como se describe más adelante, a partir de materiales de inicio que ya están disponibles en el comercio o se pueden producir de acuerdo con métodos químicos tradicionales, rutinarios. Los métodos generales para la preparación de los compuestos se dan más adelante, y la preparación de los compuestos representativos se ilustra específicamente en los ejemplos.
Las transformaciones sintéticas que pueden emplearse para la síntesis de los compuestos de esta invención y para la síntesis de los intermediarios implicados en la síntesis de los compuestos de esta invención se conocen o se pueden acceder para un experto en la técnica. Las colecciones de transformaciones sintéticas pueden encontrarse en las recopilaciones como las siguientes: J. March, Advanced organic Chemistry, 4a ed.; John Wiley: New York (1992) R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2a ed.; Wiley-VCH: New York (1999) F. A. Carey; R. J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry 2a ed.; Plenum Press: New York (1984) T.W. Greene; P.G. M. Wuts . Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; John Wiley: New York (1999) L. S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2a ed.; Universty Science Books: Mili Valley, CA (1994) L. A. Paquette, Ed.; The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994) A. R. Katritzky; 0. Meth-Cohn; C. W. Rees Eds . Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995) G. Wilkinson; F. G. A. Stone; E. W. Abel. Eds., Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982) B. M. Trost; I. Fleming, Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991) A.R. Katritzky; C. W. Rees . Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984) A.R. Katritzky; C. W. Rees; E. F. V. Scriven Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996) C. Hansch; P. G. Sammes; J. B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford UK (1990).
Además, las revisiones recurrentes y la metodología de síntesis y temas relacionados incluyen: Organic Reactions; John iley: New York; Organic Syntheses; John Wiley New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; and Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) ; Thieme: Stuttgart, Alemania. Además, las bases de datos de las transformaciones sintéticas incluido el Chemical Abstracts, el cual puede ser buscado utilizando CAS OnLIne ó SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein) el cual puede ser buscado utilizando SpotFire y REACCS.
Los métodos para preparar pirrolotriazinas también están descritos en la Solicitud US Publicada No. 10/289, 010 (Publicación No. US 2003-0186932 Al), Patente US No. 6, 670, 357 (Solicitud US No. 10/036293) asi como en O 2003/042172 WO 2004/009542, WO 2004/009601, WO 2004/009784, WO 2004/013145 y WO 2005/121147 todas las cuales se incorporan por este medio para referencia en su totalidad.
Métodos generales de preparación de los compuestos de la invención También se entiende que los materiales de inicio están disponibles en el comercio o están ya preparados por los métodos normales bien conocidos en la técnica. Métodos tales pueden ser, más no se limitan a, las transformaciones que se enlistan en la presente.
Si no se menciona de otro modo, las reacciones normalmente se llevan a cabo en solventes orgánicos inertes que no cambian en las condiciones de reacción. Estos incluyen éteres, como dietiléter, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, 1, 2-diclorometano, tricloroetano o tetracloroetano, hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral, alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, nitrometano, dimetilformamida o acetonitrilo . También es posible utilizar mezclas de disolventes.
Las reacciones generalmente se llevan a cabo en un intervalo de temperatura desde 0°C hasta 150°C, preferentemente desde 0°C hasta 70°C. Las reacciones pueden llevarse a cabo a presión atmosférica, elevada o a presión reducida (por ejemplo desde 0.5 a 5 bar) . En general, estas se llevan a cabo a presión atmosférica de aire o gas inerte, por lo regular nitrógeno. í Los compuestos de la presente invención de fórmula I pueden prepararse por medios sencillos como se describe en los esquemas de reacción siguientes o por medios bien conocidos para los expertos en la técnica. En estos esquemas de reacción, a menos que se defina específicamente de otro modo, los significados de R , R , R 3, R4 y X0 son idénticos a los antes descritos.
El Esquema de reacción 1 muestra un método general para la preparación de los compuestos de fórmula I a partir de los compuestos bromo correspondientes de fórmula 1-3 por los métodos de acoplamiento cruzado (Suzuki) que son bien conocidos en la técnica. Así pues, el acoplamiento de bromuro de fórmula 1-1 con el boronato apropiadamente sustituido (Gi = C(0)NHRi) de fórmula 1-2 para preparar los compuestos de fórmula I directamente. De otro modo, acoplamiento de bromuro de fórmula 1-1 con el boronato apropiadamente sustituido (G1 = H, PG; donde PG es un grupo protector optativo conocido en la técnica) dan origen a las anilinas de fórmulas 1-3 y 1-4. Si es necesario, el grupo protector (PG) puede ser retirado primero por los métodos bien conocidos en la técnica (por ejemplo eliminación catalizada con ácido de BOC carbamatos) la reacción de las anilinas de fórmula 1-4 con un isocianato de fórmula 1-5 o carbamato de fórmula 1-6, generalmente en un disolvente inerte, proporciona los compuestos de la fórmula I directamente.
Esquema de reacción 1 1-3 1-4 El Esquema de reacción 2 indica un método para preparar boronatos sustituidos de fórmula 1-2 comenzando a partir de bromuros de fórmula 2-1. Asi pues, las reacciones de 2-1 con bis (pincolato) diboro bajo condiciones de acoplamiento bien conocidas en la técnica i (paso A) proporcionará boronatos de formula 1-2 (G = H) directamente. De otro modo, el tratamiento de anilinas de fórmula 2-1 isocianatos o carbamatos en condiciones descritas en el esquema 1 proporcionaran los bromuros de fórmula 2-2 (G = C(0)NHR ) además, las anilinas de fórmula 2-1 pueden estar protegidas con un grupo apropiado (G = PG) , el cual puede ser sintetizado en condiciones bien conocidas en la técnica. Los boronatos de fórmula 1-2 (G1 = PG, CÍOINHR1) pueden ser generados a partir de los bromuros correspondientes de fórmula 2-2 en las condiciones que se dan en el paso A. Si es necesario, los boronatos de fórmula 1-2 (G1 = H) además pueden ser transformados en boronatos de fórmula 1-2 (G1 = PG, C(0)NHR ). Por las condiciones que se indican en el paso B.
Esquema de reacción 2 2-2 El Esquema de reacción 3 describe la preparación de los intermediarios comunes 3-5, 3-6 y 3-7 a partir de un precursor común 3-4. Los intermediarios comunes 3-5, 3-6 y 3-7 son precursores útiles para los expertos en la 4 técnica hacia la generación de diversidad en R . El tratamiento de 2,5-dialcoxi tetrahidrofurano (3-1) disponible en el comercio con una hidracina protegida bajo condiciones ácidas proporciona el amino pirrol N-sustituido 3-2. La cianación en la posición 2 se efectúa fácilmente por tratamiento con reactivos como isocianato de clorosulfonilo . El grupo protector (PG) puede entonces ser retirado por los métodos bien conocidos en la técnica (por ejemplo HCl en un disolvente aprótico para la eliminación de un BOC carbamato) para proporcionar el intermediario 3-3. La ciclación de 3-3 puede efectuarse por tratamiento con un derivado formamidante, puede ser acetato de formamidina o similar en un disolvente como EtOH para proporcionar el intermediario pirrólo triazina de fórmula 3-4. La diferenciación puede efectuarse mediante la adición electrofilica regioselectiva de diversos grupos funcionales en la posición 7 de la fórmula 3-4. El tratamiento de los compuestos de 3-4 bajo condiciones de Mannich, como puede ser por tratamiento con una amina, como puede ser una amina primaria o secundaria (cíclica o acíclica) y formaldehído y similares en un disolvente como ácido acético o similares proporciona los compuestos de fórmula 3-5. Los compuestos de 3-6 pueden prepararse directamente a partir de compuestos de fórmula 3-4 utilizando un ácido de Lewis como puede ser AICI3 y similares y un cloruro ácido como cloruro de acetilo y similar. La brotación de 3-4 con los reactivos como 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína u otro agente de bromación en un disolvente apropiado, como puede ser DNF o similares, proporciona 3-7.
Esquema de reacción 3 El Esquema de reacción 4 da una idea de algunas de las formas en las que es posible utilizar el intermediario común 3-7, para proporcionar funcionalidad en la posición de R . El intercambio del metal de halógeno en el intermediario común 3-7 con un reactivo organometálico apropiado, como puede ser N-butil litio y similar, en un disolvente inerte (por ejemplo THF) proporciona las especies transitorias 4-1 las cuales pueden ser extinguidas con una variedad de electrófilos que son bien conocidos en la técnica. El tratamiento de 4-1 con reactivos como DMF y similares proporciona el intermediario aldehido 4-2. El tratamiento de 4-1 con CO2 proporciona el intermediario ácido 4-3. El tratamiento de 4-1 con reactivos como óxido de etileno y similar proporciona el intermediario alcohol 4-3. El tratamiento de 4-1 con reactivos como amidas Weinreb como pueden ser los compuestos de fórmula 4-6 proporciona las cetonas sustituidas de fórmula 4-5.
Esquema de reacción 4 El Esquema de reacción 5 da una idea de algunas formas adicionales en las que la funcionalidad en la posición R4 puede ser introducida y modificada a través del intermediario común 3-7. La inserción del metal en 3-7 con un metal apropiado (por ejemplo paladio, níquel, zinc y similar) proporciona las especies transitorias 5-1, las cuales pueden ser acopladas con una variedad de reactivos conocidos para los expertos en la técnica. El tratamiento de 5-1 con vinilboronatos o ácidos borónicos como 5-2 o 5-5 en condiciones que son bien conocidas en la técnica proporcionan los intermediarios apropiadamente protegidos 5-3 y 5-7, respectivamente. De otro modo, 5-1 puede ser tratado con alquinos de fórmula 5-4 en presencia de un catalizador de Pd(II), un cocatalizador de Cu(I) y una amina base como puede ser pirrolidina o trietilamina o similares, en un disolvente como DMF o similares para proporcionar los compuestos de fórmula 5-6. El intermediario 5-1 también puede ser tratado con alcoholes bajo una atmósfera de monóxido de carbono para obtener los intermediarios de fórmula 5-8.
Esquema de reacción 5 El Esquema de reacción 6 describe la preparación de los compuestos de fórmula 6-3, donde G2 se define como un subconjunto de R que incluye los intermediarios descritos en los Esquemas 3, 4 y 5. Asi pues, el tratamiento de los compuestos de fórmula 6-1 con un reactivo de brotación como puede ser 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina o similar en un disolvente apropiado, como puede ser THF o similar, proporciona los compuestos de fórmula 6-2. Un acoplamiento cruzado mediado por metal, como puede ser Suzuki o similar bajo condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de la fórmula 6-3. Los compuestos de la fórmula 6-3 pueden ser la fórmula I. De otro modo, los compuestos de la fórmula 6-3, G puede ser además elaborado como se 4 describe en los esquemas 7-12 para obtener R .
Esquema de reacción 6 6-3 El Esquema de reacción 7 describe alguna de las formas en las que el grupo funcional aldehido de los compuestos de fórmula 7-1 puede manipularse, donde G3 se define en el Esquema 7 y G1 se define en el Esquema 1.
Así pues, los compuestos de fórmula 7-2 pueden prepararse por un experto en la técnica por tratamiento con una amina, como puede ser una amina primaria o secundaria (cíclica o acíclica) , en presencia de un agente reductor apropiado, como puede ser triacetoxi borohidruro de sodio o similar en un disolvente apropiado como puede ser dicloroetano y similar. De otro modo, los compuestos de fórmula 7-1 pueden ser tratados con un reactivo de Grignard o similar, en un disolvente apropiado como puede ser THF o similar, proporciona alcoholes de fórmula 7-3. Los compuestos ciclados de fórmula 7-4 también pueden ser sintetizados por tratamiento de 7-1 con reactivos isocianuro (por ejemplo TosMIC y similares) . Así pues, el tratamiento de los compuestos de fórmula 7-1 con un agente reductor, preferentemente DIBAL-H, en un disolvente como THF o similar proporcionará alcoholes primarios de fórmula 7-5. La halogenación de 7-5 con un reactivo como puede ser cloruro de tionilo o similar en un disolvente apropiado, como puede ser CH2CI2, proporciona los compuestos a-halo de fórmula 7-6 (X = Cl, Br ó I) . El tratamiento de 7-6 con alcoholes en un disolvente apropiado como DMF o similar, en presencia de una base como la base de Hunigs o similar y opcionalmente con un catalizador como yoduro de potasio o similar proporciona los éteres de fórmula 7-7. De otro modo, el tratamiento de 7-6 con una amina, como puede ser una amina primaria o secundaria (cíclica o aciclica) , en presencia de una base apropiada, como puede ser la base de Hunigs o similar proporciona los compuestos de la estructura 7-2.
Esquema de reacción 7 El Esquema de reacción 8 describe alguna de las formas que el grupo funcional cetona en los compuestos de fórmula 8-1 puede manipularse, donde G3 se define en el Esquema 7. Así pues, los compuestos de fórmula 8-1 pueden ser tratados con un agente reductor, como puede ser DIBAL-H y similar en un disolvente apropiado como puede ser THF y otros, para proporcionar los alcoholes secundarios de la fórmula 8-3. Los alcoholes terciarios de fórmula 8-3 también pueden ser generados por tratamiento de 8-1 con reactivos de Grignard o similar en disolventes apróticos como THF y similares. Además, los compuestos de fórmula 8-1 pueden ser tratados con un silil-triflato en presencia de una amina terciaria en disolventes como THF para proporcionar el silil-enol éter. Los compuestos pueden ser transformados en compuestos de fórmula 8-4 por tratamiento con un agente bromador como puede ser 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina o similar. Los compuestos de fórmula 8-4 pueden ser convertidos en los compuestos de fórmula 8-5 por tratamiento con un nucleófilo Nuc, en donde Nuc se define como una amina, como puede ser una amina primaria o secundaria (cíclica o acíclica) , o como un alcohol o ácido carboxílico, en un disolvente apropiado como puede ser DMF o similar y como una opción en presencia de un catalizador como yoduro de potasio y/o una base como carbonato de potasio o similares. Los heterociclos opcionalmente sustituidos de la fórmula 8-6 (Y puede ser independientemente N, O ó S) también pueden ser producidos por tratamiento de 8-4 con una variedad de nucleófilos, los cuales son bien conocidos para los expertos en la técnica (por ejemplo tioamidas o formamidas para la formación de tlazoles o imidazoles, respectivamente) .
Esquema de reacción 8 8-6 8-4 8-5 El Esquema de reacción 9 describe algunas de las formas en que las amidas de fórmula 9-2 pueden sintetizarse, donde G3 se define en el Esquema 7. El intermediario 9-1 puede ser sintetizado por aquellos que tienen experiencia en la técnica mediante el esquema 4 ó 5 y/o el esquema 6. La porción ácido carboxilico puede ser sintetizada directamente a partir del intermediario 4-3 o a partir de los ésteres derivados del intermediario 5-8, el cual puede ser hidrolizado en condiciones básicas (por ejemplo NaOH acuoso y similar) en un disolvente apropiado. El acoplamiento de los compuestos de fórmula 9-1 (ácidos carboxilicos) con aminas primarias y secundarias (cíclicas y acíclicas) bajo condiciones de acoplamiento o copulación peptídica bien conocidas para los expertos en la técnica proporciona las amidas de fórmula 9-2.
Esquema de reacción 9 R«alky¡ — ] NaOH R = H ~— El Esquema de reacción 10 describe la preparación de 10-4, el cual constituye un subconjunto de R4 en donde una amina primaria o secundaria (cíclica o acíclica) está 3 conectada por una cadena de 2, 3 o 4 carbonos y G es como se define en el Esquema 7. Los compuestos de fórmula 10-1 contienen una porción alqueno o alquino y puede existir como el alcohol libre o protegido por un grupo protector (PG) el cual es bien conocido en la técnica. La hidrogenación del alqueno o alquino de 10-1 en presencia de un catalizador como Pt02 o similar proporciona los compuestos de fórmula 10-2 (N= 2, 3) . De otro modo, los compuestos de fórmula 10-2 (N = 1) pueden ser derivados directamente a partir del intermediario 4-4. Si es necesario, el PG podría ser removido en este momento por el proceso bien conocido en la técnica. La halogenación del alcohol resultante podría efectuarse con reactivos bien conocidos en la técnica (por ejemplo tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina o SOCI2) en un disolvente aprótico para producir los compuestos de la fórmula 10-3. La adición nucleofílica de una amina primaria o secundaria (cíclica o acíclica) en un disolvente apropiado como DMF o similar y opcionalmente en presencia de un catalizador como yoduro de potasio y/o una base como carbonato de potasio o similar proporciona los compuestos de la fórmula 10-4.
Esquema de reacción 10 10-1 El Esquema de reacción 11 describe la preparación de los compuestos de fórmula 11-3 (R4 = piperidina o pirrolidina no sustituida) u 11- 4 (R5 = piperidina o 3 pirrolidina opcionalmente sustituida) en donde G se define como en lo anterior en el Esquema 7. La reducción del doble enlace de 11-1 con hidrógeno en presencia de un catalizador como Pt02 o similar en un disolvente como ácido acético o similar proporciona aminas cíclicas de fórmula 11-2. La desprotección de 11-2 utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica (desprotección catalizada con ácido de BOC carbamato, por ejemplo) proporciona los compuestos de fórmula 11-3. La reacción de los compuestos de fórmula 11-3 con un agente alquilante apropiado como carbonato de etileno en presencia de una base apropiada como hidróxido de sodio proporciona los compuestos de la fórmula 11-6. Los compuestos de la fórmula 11-4 también se preparan por tratamiento de los compuestos de la fórmula 11-3 con un aldehido como formaldehido y similar y un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio o similar en un disolvente como 1, 2-dicloroetano o similar. Los compuestos de la fórmula 11-4 también pueden prepararse mediante la reacción de las aminas de fórmula 11-3 con un reactivo de acilación o sulfonación, como puede ser anhídrido de acilo o cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo o similar, en presencia de una base apropiada como piridina, carbonato de potasio, una amina terciaria o similar, en disolventes apropiados como THF, diclorometano u otros. Adicionalmente, las aminas de fórmula 11-3 pueden ser tratadas con isocianatos o carbamatos en disolventes apropiados como THF o similar para proporcionar las ureas de la fórmula 11-4.
Esquema de reacción 11 11-1 AíkySation or reducttvo aminatíort oraoy!aSion or siflfonyíation cu useí! iotmaüon 11-4 El Esquema de reacción 12 menciona la preparación de 4 los compuestos 12-2, en donde R se define como morfolma 3 2-sustituida unida por un ligador metileno y G se define como antes en el Esquema 7. La cetona 12-1 (PG es H o un grupo protector activo bien conocido para los expertos en la técnica) puede reducirse directamente en condiciones mediadas por los ácidos de Lewis (por ejemplo BF3~OEt2 y similar) en presencia de una fuente de hidruro) (por ejemplo trietilsilano y similares) . En este punto, el grupo protector puede ser eliminado en condiciones bien conocidas en la técnica (por ejemplo eliminación catalizada por ácido de BOC carbamatos) .
Esquema de reacción 12 Además, los grupos sensibles a reactivos en el compuesto de esta invención pueden necesitar ser protegidos o desprotegidos durante cualquiera de los métodos anteriores. Los grupos protectores en general pueden ser adicionados y eliminados por los métodos tradicionales bien conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999) .
Para que esta invención pueda comprenderse mejor se establecen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son con el propósito de ejemplificación solamente, y no deben ser considerados como limitativos del alcance de la invención en ninguna forma. Todas las publicaciones que se mencionan en la presente se incorporan para referencia en su totalidad.
Preparación de los intermediarios Intermediario A: Preparación de pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4-traizin-4-ilamina] Paso 1 ; Preparación del éster terbutilico del ácido pirrol-l-il-carbámico Un matraz (adaptado con trampa de Dean-Stark) con un contenido de una solución en agitación de ter-butilcarbazato (100, 0-757 mol), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (108 g, 0.832 mol) y HCl 2 N (10 mL) en 1,4-dioxano (700 mL) se calentó bajo nitrógeno a 90°C. A medida que la reacción progresaba durante varias horas, la solución cambió de amarillo pálido a anaranjado y comenzó el reflujo. La reacción se monitorizó mediante la cantidad de destilado recolectado en la trampa D/S (principalmente CH3OH, 2 moles/1 mol reactivo) . A medida que la recolección de metanol se aproximaba a la cantidad teórica (50 mL) se analizó una muestra por TLC (gel de sílice, GHLF, 1:3 EtOAc/hexano, tinción con ninhidrina) para confirmar la terminación de la reacción. El calentamiento se interrumpió y se dejó enfriar la reacción algo antes de adicionar una solución saturada de bicarbonato de sodio (~ 25 mL) para neutralizar el ácido clorhídrico. La mezcla extinguida fue filtrada a través de un embudo de vidrio sinterizado y se concentró en vacío para dejar un residuo semisólido de color anaranjado. El residuo fue suspendido en dietiléter (volumen mínimo) y los sólidos casi incoloros fueron recolectados por filtración por succión, se lavaron con hexano y se secaron al aire para producir 60.2 g (40%) del producto. Se separó una segunda cosecha (sólidos de color amarillo-castaño) a partir de los licores madre: 29.0 g (19%). El material adicional que estaba presente en los licores madre pudo ser recuperado por cromatografía en gel de sílice para aumentar el rendimiento . 1H-NMR (CD30D) : d 10.23 (br s, 1H) , 6.66 (t, 2H, J = 2.2 Hz), 5.94 (t, 2H, J = 2.2), 1.42 (s, 9H) ; MS : GC/MS (+esi) : m/z=182.9 [MH]+ 2 : Preparación de éster ter-butílico del ácido -pirrol-l-il) -carbámico Un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, de 2 L fue adaptado con barra agitadora, entrada de nitrógeno, tapón de caucho, termómetro de temperatura baja y baño de enfriamiento de hielo/acetona. El éster t-butilico del ácido pirrol-l-il-carbámico (99.0 g, 0.543 mol) se adicionó al reactor, se disolvió con acetonitrilo anhidro (700 mL) y la solución en agitación se enfrió a 0°C. Isocianato de clorosulfonilo (49.7 mL, 0.57 mol) se adicionó gota a gota a través de la jeringa (manteniendo una temperatura interna por debajo de 5°C; después de -20 minutos se observó una suspensión. Después de 45 minutos se adicionó gota a gota ?,?-dimetilformamida (anhidra, 100 mL) a través de un embudo de adición (manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C) y la mezcla de reacción se convirtió en una solución. La agitación a 0°C se continuó durante 45 minutos, después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La monitorización por TLC (gel de sílice, 1:3 acetato de etilo/hexano UV, tinción de ninhidrina) de una muestra extinguida indicó que la reacción había progresado hasta su terminación. La mezcla se vació en hielo (~ 2 L) y se agitó con adición de EtOAc (2 L) . Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio. La solución seca se filtró a través de un cojincillo de magnesol 30/40 y el filtrado se concentró a sequedad en vacío, luego el residuo se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y se sometió a cromatografía sobre un tapón de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano, 0-50% acetato de etilo. Las fracciones que contenían producto, limpias, fueron combinadas y concentradas a sequedad en vacío para producir el producto deseado como un sólido blanco, 69.8 g, 62%). La fracción algo impura proporcionó material adicional, 16.8 g (15%) llevando el recobro total a 86.6 g (77%). 1H- MR (CD30D) : d 7.01 (dd, 1H, J = 3.0, 1.6 Hz) , 6.82 (dd, 1H, J = 4.4, 1.7 Hz), 6.19 (dd, 1H, J=4.2, 2.9 Hz) , 4.88 (s, 1H, H2O+NH-), 1.50 (br s, 9H, HN-BOC) ; MS : LC/MS (+esi), m/z=207.9 [M+H] Paso 3 : Preparación de clorhidrato de 1-amino-lH-pirrol-2-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, de 3 L fue adaptado con un agitado mecánico, entrada de nitrógeno, termopar/termocontrolador JKEM, embudo de adición y baño de enfriamiento de agua de hielo. El éster ter-butilico del ácido (2-cianopirrol-l-il-carbámico) 85 g, 0.41 mol) fue adicionado y disuelto con 1,4-dioxano (400 mL) , luego la solución anaranjada en agitación se enfrió a 0°C y HCl/dioxano (4N, 820 mL, 8 eq) fue lentamente adicionado a partir del embudo de adición, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. Después de aproximadamente 30 minutos la solución se volvió turbia y la agitación a temperatura ambiente se continuó durante 5 horas; la reacción se monitorizó para su terminación por TLC (gel de sílice, GHLF, 1:3 EtOAc/hexano UV; nota: la base libre puede ser observada como una mancha de Rf alto y puede ser mal interpretada como reacción incompleta) . La mezcla de reacción se diluyó con dietiléter (2 L) y los sólidos precipitados fueron recolectados por filtración por succión y se lavaron con éter (1 L) . El secado (horno de vacío @ 50°C) produjo el producto deseado como 50.5 g (85%) de un sólido de color castaño: 1H-NMR (CD30D) : 67.05 (dd, 1H, J =2.8, 1.9 Hz) , 6.75 (dd, 1H, J =1.8, 4.2 Hz), 6.13 (dd, 1H, J =2.8, 4.4 Hz ), 5.08 (S, 3H, NH3+) ; MS : GCMS, m/z= 108.2 [M+H] .
Paso ; Preparación del compuesto del titulo: Una suspensión en agitación de clorhidrato de 1-amino-lH-pirrol-2-carbonitrilo (50 g, 0.35 mol) en etanol absoluto (800 mL) se adicionó acetato de formamidina (181.3 g, 1.74 mol) y fosfato de potasio (370 g, 1.74 mol) . La suspensión se calentó durante 18 horas a 78°C (bajo N2), luego se enfrió, se filtró y concentró a sequedad. El residuo fue mezclado con agua de hielo (2 L) y los sólidos oscuros de color café grisáceo fueron recolectados por filtración por succión. La torta del filtro se lavó con agua, se secó por succión y los sólidos fueron disueltos (en el embudo) con acetato de etilo caliente y se filtraron en un recipiente de recolección. La solución oscura fue filtrada a través de un tapón largo de Magnesol 30/40 y el filtrado amarillo pálido fue concentrado a sequedad en vacio para producir un sólido de tinte amarillo (20.6 g, 44.1% de rendimiento) . El tapón fue lavado con acetato de etilo/etanol y los lavados fueron concentrados en vacio para producir material adicional, 10.7 g, 23%. La extracción del filtrado del tratamiento acuoso con acetato de etilo seguido por secado, filtración en Mangensol y concentración dio otros 6.3 g (14%) de producto limpio, llevando el recobro total a 37.6 g (81%). ¾-? (CD30D) : d 7.72 (s, 1H) , 7.52 (dd, 1H, J =2.5, 1.6 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 4.5, 1.6 Hz) , 6.64 (dd, 1H, / = 4.5, 2.7 Hz) LC/MS (+esi) : m/z=135.1 [M+H] .
Preparación de 7-bromo-pirrol [2 , lamina Una solución en agitación que contenia pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] -triazin-4-ilamina (21.0 g, 0.157 mol) en DMF anhidro (200 mL) se enfrió a -20°C y 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina (22.4 g, 0.078 mol) se adicionó por porciones durante ~45 minutos. La reacción se agitó durante otros 45 minutos y se monitorizó su terminación por TLC (gel de sílice, GHLF, 5% CH30H/CH3C12 ) . Se adicionó una solución saturada de Na2S03 (300 mL) , la suspensión resultante fue agitada y los sólidos fueron recolectados por filtración por succión. La torta del filtro se lavó con agua, se secó por succión y luego se repartió entre acetato de etilo (1 L) y una solución al 5% de carbonato de sodio (1 L) . Las capas fueron separadas, la capa orgánica fue lavada con una solución fresca de carbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado del tratamiento fue también extraído y combinado con el lote principal y luego filtrado a través de un cojincillo de magnesol y se concentró en vacío para producir monobromuro crudo, KR7AM 206-3-1, 29.9 g 90% de rendimiento. La trituración de una cantidad de 21.5 g del producto mono/dibromo crudo en acetato de etilo caliente (300 mL, 70°C) proporciono sólidos incoloros (12.3 g) que contenían solo ~2% del subproducto dibromado. 1H-NMR (CD3OD) : d 7.84 (s, 1H) , 6.95 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 4.7 Hz) , 4.89 (s, 3H, -NH2 + H20) ; MS : LC/MS (+esi) , m/z = 213.1 [M+H] .
Intermediario C: 5-bromo-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-amina Paso 1 : 7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina Una solución de formaldehído (7.9 mL, 10.9 g, 134 mmol) y morfolina ((.0 mL, 11.7 g, 134 mmol) en AcOH (90 mL) se dejó en agitación durante 20 minutos (ligeramente exotérmica). Una solución del intermediario A (15.00 g, 112 mmol) en AcOH (500 mL) se adicionó entonces y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche (nota: la solución se oscurece con el tiempo) . La reacción se concentró en vacio y el residuo se disolvió en EtOAc ~300 mL y se lavó con NaOH 1 N (el pH es -10) (~ 300 mL) . La fase acuosa se retroextrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Debido a que el producto algo soluble en agua y los extractos acuosos todavía indicaban UV pesado, la capa acuosa se diluyó con salmuera (1:1) y se extrajo 3 x 100 mL de EtOAc (Nota: el pH de la fase acuosa fue verificado después de cada extracción y se volvió a ajustar con NaOH 1 N para que permaneciera en el intervalo de 9-10. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (~200 mL) , se seco (Na2S0 ) , se filtró y concentró en vacio para producir un sólido amarillo. El material crudo fue recristalizado a partir de 10% THF en EtOAc para producir 19.5 g (rendimiento 75%) de un sólido de flujo libre amarillo claro. Rf del producto= 0.20 en 9:1 DCM: EtOH. 1H-NMR (DMSO-d6) d 7.82 (s, 1H) , 7.73 a 7.56 (br s, 2H) , 6.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H) , 3.52 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.38 (t, J = 4.4 Hz, 4H) ; MS : LC/MS (+ esi) RT = 1.01 min m/z= 234 [M+H] Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo En un matraz de fondo redondo, de tres bocas con nitrógeno se disolvió el morfolino pirrolotriazina (8.91 g, 38.2 mmol) en THF (275 mL) . Esta solución resultante se enfrió a -78°C (acetona/hielo seco) . A esto se adicionó la 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina en cuatro porciones (aproximadamente iguales) (cantidad total utilizada = 5.242 g, 18.33 mmol, 0.48 eq) , cada 30 minutos. La reacción se dejó en agitación durante otros 30 minutos a -78°C y se calentó entonces a -45°C con un baño de hielo seco/MeCN y se agitó durante 30 minutos. Por ultimo, la reacción se dejó calentar a -10°C en un baño de hielo/acetona y se dejó en agitación durante otros 30 minutos. La TLC (9:1 DCM: EtOH) indica que el componente principal es el producto deseado (Rf 0.52) también indica cantidad pequeña de SM (Rf = 0.20) y/o dibromuro (Rf = 0.58) obtenido a través de la reacción retro de Mannich seguido por bromación a C-7) . La reacción se extinguió a -10°C con Na2SÜ3 saturado (30 mL) y se agitó durante 30 minutos, dejando que la reacción se calentará a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 mL) y agua (100 mL) y se separó. La fase acuosa fue retro-extraída con EtOAc (6 x 100 mL) (nota: el producto deseado fue altamente soluble en agua) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (200 mL) secada (Na2S0 , filtrada y concentrada en vacío para producir un sólido amarillo claro. El material crudo fue recristalizado a partir de THF para producir 5.24 g de sólido de flujo libre ligeramente rosa. El licor madre fue concentrado para obtener un residuo amarillo y se recristalizó a partir de THF para producir un segundo lote (1.73 gramos, rendimiento combinado de 58.5%) del material ligeramente rosa. Producto Rf = 0.52 en 9:1 DCM: EtOH. 1H-NMR (DMSO-d6) d 7.86 (s, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 3.75 2H) , 3.53 (t, / = 4.5 ??, 4?) , 2.38 (t, J = 4.3 MS: LC/MS (+esi), RT = 0.25 min m/z=311.9 [M+H] .
Intermediario D: 4- [ (4-amino-5-bromopirrolo [2,1-f] 1 ,2 , 4 ] triazin-7-il] -metil ] -piperazin-2-ona Paso 1 : Preparación de 4- [ (4-aminopirrolo [2 , 1-f] 1,2,4] triazin-7-il) -metil] -piperazin-2-ona A una solución de paraformaldehido (726 mg, 8.95 mmol) y 2-oxopiperazina (1.49 g, 14.9 mmol) en ácido acético, (35 mL) se agitó bajo nitrógeno durante 10 minutos y luego se adicionó el intermediario A (1.00 g, 7.46 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 2 h y luego se evaporó en vacio para obtener un residuo oscuro oleoso. El producto crudo fue diluido con aproximadamente 200 mL de EtOAc y luego se filtró dos veces para eliminar un sólido muy oscuro que fue enjuagado con EtOAc adicional y dio un filtrado anaranjado que se mezcló con NaHC03 acuoso saturado para precipitar un precipitado sólido de color crema. Este material fue recolectado por filtración, se lavó con agua y EtOAc y luego se secó en vacio para obtener 4-[(4-aminopirrolo [2, 1-f] 1,2,4] triazin-7-il) -metil] -piperazin-2-ona pura (948 mg, 52%). 1H-N R (DMSO-d6) d 7.82 (s, 1H) , 7.6 - 7.7 (bs, 3H) , 6.86 (d, 1H, J = 4.8), 6.56 (d, 1H, J = 4.8), 3.85 (s, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 2.91 (s, 2H) , y 2.55 (m, 2H) ; MS LC-MS [MH-H]+ = 247.3 y [M+Na]+ = 275.9, RT = 1.03 min.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo Una suspensión de 4- [ (4-aminopirrolo [2, 1-f] 1, 2, 4] triazin-7-il) -metil] -piperazin-2-ona (900 mg, 3.65 mmol) se agitó bajo nitrógeno en DMF (24 mL) cuando el ácido trifluoroacético (0.40 mL, 5.2 mmol) era adicionado a través de una jeringa dando como resultado una solución. Esta solución fue agitada bajo nitrógeno con enfriamiento a -20 a -30°C a medida que 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (470 mg, 01.65 mmol) se adicionaba en 6 porciones cada 5-20 minutos. Una alícuota pequeña fue retirada, diluida con MeOH y ensayada por HPLC para mostrar que el 87% del área del producto se había formado junto con aproximadamente 2% del subproducto posterior aunque sería dibromuro. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y se lavó con aproximadamente 20 mL de NaHC03 saturado. La fase acuosa fue retroextraída 3 veces con 10% isopropanol en diclorometano . El extracto combinado fue secado (Na2SÜ ) y evaporado en vacío. El residuo fue sometido a cromatografía en 450 g de gel de sílice utilizando un gradiente de 0-10% de MeOH en CH2C12. Las mejores fracciones fueron combinadas, evaporadas y el residuo fue triturado con una mezcla de THF caliente, MeOH y CH2CI2 y luego se enfrió en un refrigerador antes de recolectar el sólido que fue secado en vacío para obtener 4- [ (4-aminopirrolo [2, 1-f] 1, 2, 4] triazin-7-il) -metil] -piperazin-2-ona pura (724 mg, 61%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 7.86. (s, 1H) , 7.71 (bs, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 3.84 (s, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 2.93 (s, 2H) , y 2.56 (t, 2H, J = 5.4); MS LC-MS [M+H]+ - 325/327 (débil), RT = 1.08 min.
Intermediario E : Preparación de 5- (4-aminofenil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo- [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina Paso 1 ; Preparación de 4 -aminopirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-carbaldehído Una solución del intermediario B (50 mg, 0.23 mmol) en THF (2 mL) a -78°C bajo N2 se adicionó N-butil litio (0.38 mL, 0.93 mmol) lentamente. Después de agitación durante 15 min, se adicionó DMF (0.10 mL, 1.4 mmol) y se retiró el baño de hielo seco y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extinguió con H2O. La fase orgánica fue recolectada, secada sobre Na2SÜ4 y se concentró para producir 34 mg de una mezcla del compuesto del titulo y un subproducto pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-amina. La mezcla no se pudo separar por cromatografía en columna y fue sometida al siguiente paso de reacción sin purificación. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.3 (-CHO) . MS [ +H]+ = 163.2; LCMS RT = 1.11 min.
Paso 2 ; Preparación de 7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina A 4-aminopirrolo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , ] triazin-7-carbaldehido (235 mg, 1.45 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (5 mL) se adicionó morfolina (0.25 mol, 2.9 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (611 mg, 2.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La reacción fue extinguida con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y seguida por extracción CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre a2SÜ , se concentró y purificó por cromatografía en columna (5:95 v/v CH3OH-CH2CI2) para producir 66 mg del compuesto del título (rendimiento 20%. 1H-NMR (DMSO-d6) d 7.80 (s, 1H) , 7.62 (br, 2H) , 6.83 (d, J = 4 Hz, 1H) , 6.52 (d, J = 4 Hz, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.51 (t, J = 4 Hz, 4H) , 2.37 (t, J = 4 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 234; LCMS RT = 1.00 min.
Paso 3: Preparación de 5-bromo-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina A una solución de 7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-amina (562 mg, 2.40 mmol) en THF (19 mL) a -20°C se adicionó 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilimidazolidin-2, 4-diona (344 mg, 1.2 mmol) en tres porciones. La reacción se agitó a -20°C durante 3 h. Tras la terminación, la reacción fue extinguida con Na2S04 saturado acuoso y se dejó calentar a temperatura ambiente. El crudo fue extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna (95:5 v/v CH2CI2-CH3OH) producir 600 mg del compuesto del título como sólido amarillo (rendimiento 79%). ^-NMR (DMSO-d6) d 7.84 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 3.74 (s, 2H) , 3.51 (t, J = 4 Hz, 4H) , 2.37 (t, 7 = 4 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 312; LC S RT = 1.04 min.
Paso 4 ; Preparación del compuesto del titulo Una mezcla del intermediario C (100 mg, 0.32 mmol) , 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) anilina (210 mg, 0.96 mmol), Na2C03 2M (0.48 mL, 0.96 mmol) y tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (37 mg, 0.03 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (2 mL) se desgasificó y llenó con N2 y fue calentado a 80°C bajo N2 durante 16 h. después de enfriado a temperatura ambiente, La mezcla de reacción fue repartida entre CH2C12 y agua. La fase acuosa fue extraída con CH2CI2 dos veces. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera y se secó sobre Na2S04.El crudo fue concentrado para obtener el producto crudo como aceite amarillo. El aceite crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna (95:5 v/v CH2CI2-CH3OH) para producir 52 mg del compuesto del título (rendimiento 50%). ^-NMR (DMSO-d6) d 7.83 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.63 (d, J= 9 Hz, 2H) , 6.49 (s, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.51 (t, J = 4 Hz, 4H) , 2.41 (t, J= 4 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 324.9; LCMS RT = 1.00 min.
Intermediario F: 5- (4-amino-3- luorofenil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin- -amina Paso 1 : Preparación de {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [ triazin-5-il ] -2-fluorofenil } carbamato de t-butilo A una solución del intermediario C (500 mg. 1-6 mmol) en dioxano (30 mL) y Na2C03 (30 mL) se adicionó el intermediario P (576 mg, 1.68 mmol). La solución fue desgasificada y se retrollenó con N2. Paladio tetrakis trifenilfosfina (185 mg, 0.16 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se secó con salmuera, se seco sobre Na2SÜ4 y se concentró en vacio. El producto fue purificado por cromatografía en columna instantánea (gradiente eluyente 1:10% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2, 1-f] [triazin-5-il] -2-fluorofenil } carbamato de t-butilo (1.9 g, 4.29 mmol) como un polvo blanco en rendimiento de 92%. """H-NMR (DMS0-d6) d 9.08 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H) , 7.20 (dd, J = 8.4, 2 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 3.80 (s, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 2.43 (m, 4H) , 1.46 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 442.8; LCMS RT = 2.18.
Paso 2: Preparación del compuesto del titul A una suspensión acuosa de carbamato de t-butilo (510 mg, 1.15 mmol) en CH2C12 (10 mL) se adicionó TFA (5 mL) . La mezcla de reacción se volvió instantáneamente homogénea y se dejó agitar durante 1 h. La mezcla de reacción fue vaciada en NaOH acuosa 1 N (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica fue secada sobre a2SÜ3 y se concentró en vacío para proporcionar el compuesto del título (392 mg, 1.14 mmol) en 99% de rendimiento. El producto se utilizó inmediatamente sin mayor purificación. 1H- MR (DMSO-d6) d 7.86 (s, 1H) , 7.07 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H) , 6.82 (dd, J = 9.4, 8 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 2.43 (m, 4H) .
Intermediario G: 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- [ (1,1-dióxidotiomorfolin-4-il) metil] -pirrólo [2,1,4] triazin- -amina El procedimiento empleado para la preparación del intermediario F se utilizo para preparar el compuesto del titulo sustituyendo tiomorfolin-1, 1-dióxido por morfolina .
Intermediario H: Preparación de [4-(trifluorometil)piridin-2-il]carbamato de fenilo Una solución de la 2-amino-4-trifluorometilpiridina disponible en el comercio (20.86 g, 128-7 mmol) en 250 mL de CH2CI2 fue tratada con cloroformato de fenilo (17.81 mL, 141.5 mmol) y piridina (22.85 mL, 283 mmol). Durante la adición de la piridina se formó un precipitado amarillo y se observó una exoterma considerable. Después de 0.5 h la reacción homogénea fue diluida con 1 L de Et20 y se lavó con búfer de bisulfato 1N (pH 2) y NaHC03 saturado. La capa orgánica fue secada con Na2S04 y se evaporó para producir un sólido gris. La trituración con Et20: hexanos (1:5) dio el compuesto del titulo como cristales blancos algodonosos (33.5 g, 92% de rendimiento). 1H- R (DMSO-d6) d 11.28 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.12 (bs, 1H) , 7.40 a 7.48 (m, 3H) , 7.22 a 7.31 (m, 3H) ; MS [M+H]+ = 283.1; LCMS RT = 3.51.
Intermediario I : Preparación de 4-{4- [4-amino-5- (4-aminofenil) pirrólo [2,1-f] [1 ,2 ,4] triazin-7-il ]metil }piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Paso 1: Preparación de 4- [ (4-aminopirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin] 7-il) metil ] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo El procedimiento empleado para la preparación del intermediario C, paso 1, fue utilizado para preparar el 4- [ (4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il) metil] piperazin-l-carboxilato de terbutilo sustituyendo el piperazin-l-carboxilato de ter-butilo por morfolina. 1H-NMR (DMS0-d6) d 7.81 (s, 1H) , 7.63 (br, 2H) , 6.83(d, J = 4 Hz 1H) , 6.53(d, J = 5 Hz, 1H) , 5.74(s, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.39 a 3.34(m, 4H) , 2.35 a 2.30(m, 4H) , 1.97 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 333.0; LCMS RT = 1.16 min.
Paso 2 : Ester ter-butílico del ácido 4- (4-amino-5-bromo-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil) -piperazina-1-carboxílico A una solución del éster ter-butilico del ácido 4- (4-amino-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil ) -piperazin-l-carboxilico (252 mg, 0.758 mmol) en THF (8 mL) a -20°C (IPA y hielo seco) se adicionó 1,3-dibromo-5, 5-dimetil-imidazolina-2, 4-diona (108 mg, 0.379 mmol). La reacción se agitó a -20°C durante 4 h. Después de la eliminación del disolvente el residuo se purificó por columna de gel de sílice utilizando 4% metanol en diclorómetaño para obtener 209 mg (67%) del producto deseado. ^-NMR (CD2C12) d 7.81 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 3.86 (s, 1H) , 3.41 (t, J = 2.4, 4H) , 2.48 (s, 4H) , 1.43 (s, 9H) MS [M+H]+ = 410.9; LCMS RT = 1.87 mm Paso 3: Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleo para la preparación del intermediario E, paso 4, fue utilizado para preparar el -amino-5- ( -aminofenil ) pirrólo [2,1 f] [1, 2, 4] triazin-7-il]metil }piperazina-l-carboxilato de t-butilo sustituyendo el éster terbutílico del ácido 4- (4-amino-5-bromo-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-ilmetil ) -piperazin-l-carboxílico para el intermediario C.
Intermediario J: Preparación de 7- [ (4-acetilpiperazin-l-il) -metil] -5- (4-amino-3-fluorofenil) -pirrólo [2,1,4] triazin- -amina Paso 1: Preparación de 7- [ ( -acetilpiperazin-l-il) metil] pirrólo [2,1-f] [1 ,2,4] triazin-4-amina El procedimiento utilizado para la preparación del intermediario C, paso 1 se utilizó para preparar 7- [(4-acetilpiperazin-l-il) metil] pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-amina sustituyendo N-acetilpiperazina por morfolina. ^- MR (DMSO-d6) 6 7.81 (s, 1H) , 7.63(br, 2H) , .6.83(d, J = 4 Hz 1H) , 6.53(d, J = 5 Hz, 1H) , 5.74(s, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.39 a 3.34 (m, 4H) , 2.35 a 2.30(m, 4H) , 1.97(s, 3H) ; MS [M+H]+ = 275.1; LCMS RT = 1.02 min.
Paso 2 ; Preparación de 7- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil ] 5-bromopirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4 -amina El procedimiento que se empleó para la preparación del intermediario C, paso 2 se utilizó para preparar 7-[ ( -acetilpiperazin-l-il) metil] 5-bromopirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-4-amina por 7- (morfolin-4- ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-amina . 1H- MR (DMS0-d6) d 7.82(s, 1H) , 6.72(3, 1H) , 3.81(s, 2H) , 3.42 a 3.38 (m, 4H) , 2.45 a 2.40 (m, 4H) , 1.95 (s, 3H) ; MS [M+H] + = 354.9; LCMS RT = 1.10 min.
Paso 3: Preparación de (4-{ 7- [ (4-acetilpiperazin-l-il)metil ] -4-amino-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) carbamato El procedimiento utilizado para la preparación del intermediario F, paso 1, se utilizó para preparar (4-{7-[ (4-acetilpiperazin-l-il) metil] -4-amino-pirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) carbamato, sustituyendo 7- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil] -5-bromopirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] -triazin-4-amina por el intermediario C. MS [M + H]+ = 483.9; LCMS RT = 2.15 min.
Paso 4 : Preparación del compuesto del titulo A una solución de (4- { 7- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil] -4-amino-pirrolo [2,1-f] [1,2, 4 ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) carbamato de t-butilo (320 mg, 0.62 mmol) en CH2C12 (8 mL) se adicionó TFA (3 mL) y se agitó a t.a. durante 3 h. la mezcla de reacción fue parcialmente evaporada y se adicionó 10 mL de acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica fue secada sobre Na2So , se concentró y purificó por cromatografía en columna (95:5, v/v, CH2CI2-CH3OH) para producir 74 mg del compuesto del título (rendimiento 30%). ^-NMR (CH3OH-d4) d 7.85 (s, 1H) , 7.10 a 7.00 (m, 3H) , 6.66 (s, 1H) , 4.00(s, 2H) , 3.60 a 3.50(m, 4H) , 2.63 a 2.55 (m, 4H) , 20.6 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 383.9; LCMS RT = 1.10 min.
Intermediario K: Preparación de 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , ] triazin-4-amina Paso 1: Preparación de {4- [4 -amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il ] 2-metoxifenil }carbamato de ter-butilo El procedimiento que se empleó para la preparación del intermediario F, paso 1 se utilizó para preparar el {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] 2-metoxifenil } carbamato de ter-butilo sustituyendo el intermediario BV para el intermediario X ( [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaboraolan-2-il) fenil] carbamato) de t-butilo y sustituyendo 1,4-dioxano por 1, 2-dimetoxietano . 1H-N R (DMSO-d6) d 7.98 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.05(d, J = 2 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.80(s, 2H) , 3.53 (t, J = 4 Hz, 4H) , 2.42 (t, J = 4 Bz, 4H) , 1.41 (s, 9H) . ; MS [M+H]+ = 455.0; LCMS RT = 2.44 min.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo A una solución de { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] 2-metoxifenil} carbamato de ter-butilo (100 mg, 0.22 mmol) en CH2CI2 (4 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (1.5 mL) y se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción fue parcialmente evaporada y se adicionó 10 mL de acetato de etilo y se lavó con solución saturada acuosa de NaHCÜ3. La fase orgánica fue secada sobre Na2S0 y se concentró para producir 80 mg del compuesto del titulo. Hi-NMR (DMSO-de) d 7.84 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.84 a 6.68 (m, 2H) , 6.55 (s, 1H) , 4.87 (s, 2H) , 4.01 3.99 (m, 5H) , 3.53 (t, J = 4 Hz, 4H) , 2.42(t, J = 4 Hz 4H) .
Intermediario L: Preparación de 5- (4-amino-2-metilfenil) 7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina El procedimiento que se empleó para la preparación del intermediario E; paso 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el intermediario BU por 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina y tolueno por 1, 2-dimetoxietano . 1H- MR (DMSO-d6) d 7.82 (s, 1H) , 6.86(d, J = 8 Hz, 2H) , 6.50(d, J = 2 Hz, 1H) , 6.42(d, J = 8 Hz, 2H) , 5.16(s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.53 (t, / = 4 Hz, 4H) , 2.41 (t, J = 4 Hz, 4H) , 1.97 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 338.9; LCMS RT = 1.01 min.
Intermediario M: Preparación de N- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ]-N'-[4-<4,4,5, 5-tetrametil-l ,3,2-dioxoborolan-2-il) fenil] urea Una solución de 1, 2-dicloroetano (80 mL) se adicionó 4- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina (5.00 g, 22.82 mmol) y se dejó en agitación hasta disolución completa. A esta solución se adicionó fenilisocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilo (4.92 g, 23.96 mmol) en una porción. La solución se dejó en agitación durante la noche a t.a. y luego se filtraron los sólidos obtenidos. Se enjuagó con 1 , 2-dicloroetano . Una segunda cosecha del producto se obtiene concentrando el licor madre, agitando en 20 mL de 1, 2-dicloroetano, filtrando y enjuagando con 1, 2-dicloroetano . La cantidad total de cristales blancos obtenidos fue 9.56 g (22.54 mmol, rendimiento 98.8%). ^- MR (DMSO-d6) d 9.30 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 5.0 Hz 1H) , 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.51 a 7.46 (m, 3H) , 7.4 a 7.36 (br m, 1H) , 1.26 (s, 12H) ; MS [M+H]+ = 425 LCMS RT = 4.11 min.
Intermediario N: Preparación de N-[2-cloro-2-5- (trifluoro-metil) fenil] -N' - [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxoborolan-2-il) fenil] urea El procedimiento utilizado para la preparación del intermediario M se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el fenilisocianato de 2-cloro-5-trifluorometilo por fenilisocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilo. ^- MR (DMSO-d6) d 9.71 (s, 1H) , 8.63 (m, 2H) , 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 8.0 Hz 1H) , 1.26 (s, 12H) ; MS [M+H]+ = 441 LCMS RT = 4.38 min Intermediario O: Preparación de N- [2-fluoro-4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3,2-dioxoborolan-2-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea Paso 1 : Preparación de N- (4-bromo-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea A una solución de 1 , 2-dicloroetano (100 mL) se adicionó 4-bromo-2-fluoroanilina (5.00 g, 26.31 mmol) y se dejó en agitación hasta disolución completa. A esta solución se adicionó fenilisocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilo (5.67 g, 27.63 mmol) en una porción. La solución se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtró los sólidos obtenidos. Se enjuagó varias veces con 1, 2-dicloroetano (15 mL total) . Una segunda cosecha de productos se obtuvo concentrando el lico madre, agitando en 20 mL de 1,2-dicloroetano, calentamiento de reflujo con agitación, enfriar a temperatura ambiente, filtrar y enjuagar con 1, 2-dicloroetano. La cantidad total de sólidos blancos obtenidos fue 10.13 g (25.64 mmol, rendimiento de 97.4%). 1H- MR (DMSO-d6) 6 9.37 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 7.2 Hz 1H) , 8.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.58 a 7.50 (dd, J = 8.9, 2.2 1H), 7.48 (m, 1H) , 7.40 a 7.32 (m, 2H) ; LCMS RT = 4.22 min.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo A una solución de 1,4-dioxano (60 mL) se adicionó N-(4-bromo-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil]urea (10.00 g, 25.31 mmol, intermediario B) y se dejó en agitación bajo nitrógeno. Se adicionó DMF gota a gota hasta que la solución fue homogénea. La reacción fue desgasificada 3 X. Esta solución se adicionó bis (pinacolato) diboro (7.71 g, 30.37 mmol) en una porción. La reacción fue desgasificada 5 X. Luego se adicionó acetato de potasio (7.45 g, 75.92 mmol) en una porción. La reacción fue luego desgasificada 3 X más. Esta reacción heterogénea se adicionó dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (925 mg, 1.26 mmol). La reacción fue desgasificada 5 X y luego se calentó a 80°C y se dejó en agitación a temperatura durante la noche. La reacción se filtró a través de un cojincillo delgado de sílice para eliminar los sólidos y luego se purificó por columna instantánea utilizando un gradiente de 15:1 a 5:1 Hex: EtOAc para obtener 12.24 g como un sólido blanco. (Rendimiento 109%, 27.68 mmol utilizado como tal). 1H- R (DMSO-d6) d. 9.46 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 7.4 Hz 1H) , 8.28 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.52 a 7.35 (br m, 4H) , 1.27 (s, 12H) ; MS [M+H]+ = 443; LCMS RT = 4.31 min.
Intermediario P: Preparación de [2-fluoro-4 ( ,4 , 5 , 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato Paso 1 ; Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil) carbamato de ter-butilo A una solución de THF (400 mL) en un baño de agua se adicionó 4-bromo-2-fluoroanilina (50 g, 263.13 mmol) . A esta solución se adiciona una solución 1M de bis (trimetilsilil) amida de sodio en THF (526 mL) gota a gota durante una hora. Bicarbonato de di-ter-butilo se disuelve en 100 mL de THF y se adiciona gota a gota al matraz de reacción. Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vierte ahora en 1.2 L de una solución saturada de bicarbonato de sodio y se agita. Se adicionan 1.2 L de dietil éter y se extrae. Extraer 2 X más con dietil éter (500 mL) y combinar los orgánicos. Lavar los orgánicos 2 X con agua, 1 X con salmuera, separar, secar los orgánicos sobre sulfato de sodio, filtrar y destilar el solvente para obtener 65.6 g (85.9%, 226.10 mmol) de sólidos cerosos anaranjados que se utilizan como son. ^-NMR (DMS0-d6) d 9.08(s, 1H) , 7.58 (t, J = 8.5 Hz 1H) , 7.49 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz 2H) , 7.32 a 7.29 (m, 1H) , 1.45 (s, 12H) ; LC RT = 3.77 min Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo El procedimiento usado para la preparación del intermediario 0, paso 2 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo (4-bromo-2-fluorofenil) carbamato de ter-butilo (41 g, 141.31 mmol) por N- (4-bromo-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea. 1H- MR (DMSO-d6) d 9.16 (s, 1H) , 7.76 (t, J = 8.0 Hz 1H) , 7.41 (d, J = 8.1Hz 1H) , 7.31 (d, J= 11.3 Hz 1H) , 1.45 (s, 9H) , 1.27 (s, 12H) ; LC RT = 4.25 min Intermediario Q: Preparación de N- [2-fluoro-4 (4 , 4 , 5 , 5-tetrameti1-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-i1) feni1 ] N' - [3-(trifluorometil) enil] urea Paso 1 : Preparación de N- (4-bromo-2-fluorofenil) -N' - [3-(trifluorometil) enil] urea A una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (3.0 g, 15.8 mmol) en THF (15 mL) se adicionó l-isocianato-3-(trifluorometil) benceno (3.55 g, 18.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto sólido estuvo presente en el recipiente de reacción. El producto fue además purificado por la adición de 1:2 éter/hexanos . Los sólidos fueron recolectados por filtración, se secaron en alto vacio y se encontraron como un compuesto del titulo limpio en un rendimiento de 60%. ^- MR (DMS0-d6) d 9.44 (s, 1H) , 8.76 (d, J= 1.2Hz, 1H) , 8.12 (t, J = 8.7, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.64-7.37 (m, 5H) ; MS [M+H]+ =378.9, LCMS RT = 3.92 min.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo Acetato de potasio (1.56 g, 15.9 mmol) y bis (pinacolato) diboro (1.35 g, 5.3 mmol) fueron adicionados como sólidos a un matraz luego se colocaron bajo N2. N- (4-bromo-2-fluorofenil) -N' - [3-(trifluorometil) fenil] urea (2.0 g, 5.3 mmol) en DMSO (30 mL) entonces se adicionó al matraz. La reacción fue tomada a través de 3 ciclos de purga/llenado utilizando alto vacio luego nitrógeno. Se adicionó Pd (dppf) 2CI2CH2CI2 (0.129 g, 0.159 mmol) . La reacción se colocó otra vez en vacio luego se cubrió con nitrógeno. La reacción se calentó a 80°C hasta que la TLC mostró el consumo completo del bromuro inicial (aproximadamente 90 minutos). La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó EtOAc, la reacción fue luego repetida entre EtOAc y bicarbonato acuoso saturado. La capa orgánica fue lavada con salmuera varias veces para eliminar el DMSO. El material luego fue secado con Na2S04 y se concentró en vacio. El residuo fue sometido a cromatografía con eluyente 0-30% v/v EtOAc/hexanos . El producto puro fue así obtenido en rendimiento de 73%. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.52 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) 8.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.56-7.37 (m, 5H) , 1.31 (s, 12H) ; MS [M+H]+ = 425.3, LCMS RT = 4.24 min.
Intermediario R: Preparación de N- [2 , 6-difluoro- · (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-i1) fenil ] -N' -[fluoro-5- (trifluorometil) enil] urea Paso Preparación de 2 , 6-difluoro-4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1) anilina Acetato de potasio (3.54 g, 36.1 mmol) y boronato (3.36 g, 13.2 mmol) fueron adicionados como sólidos a un matraz luego se colocaron bajo N2. 4-bromo-2,6-difluoroanilina (2.50 g, 12.0 mmol) en DMSO (30 mL) entonces se adicionó al matraz. La reacción fue tomada a través de 3 ciclos de purga/llenado utilizando alto vacio luego nitrógeno. Se adicionó Pd (dppf) CH2CI2 (0.129 g, 0.159 mmol). La reacción se colocó otra vez en vacio luego se cubrió con nitrógeno. La reacción se calentó a 80°C hasta que la TLC mostró el consumo completo del bromuro inicial (aproximadamente 90 minutos) . La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó EtOAc, la reacción fue luego se repartió entre EtOAc y bicarbonato acuoso saturado. La capa orgánica fue lavada con salmuera 7 veces para eliminar el DMSO. El material fue luego secado con Na2S04 y se concentró en vacio. El residuo fue sometido a cromatografía con eluyente 0-100% v/v CH2Cl2/hexanos . El producto puro fue obtenido en 62% de rendimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d 7.03 (dd, J = 6.6Hz, 1.8Hz, 2H) , 5.76 (s, 2H) 1.26 (s, 12H) ; MS [M+H]+ = 256.3, LCMS RT = 3.30 min; R/= 0.37 en 40% CH2Cl2/Hexanos .
Paso 2 : Preparación del compuesto del título A una solución de 2, 6-difluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina (0.300 g, 1.18 mmol) en THF (2 mL) se adicionó 1-fluoro-2-isocianato-4- (trifluorometil) benceno (0.314 g, 1.53 mmol). La reacción se agitó a 45°C durante la noche. El producto sólido estuvo presente en el recipiente de reacción. El producto fue además precipitado por la adición de 1:3 éter/hexanos . Los sólidos fueron recolectados por filtración, se secaron en alto vacío y se encontró un compuesto del título limpio en 71% de rendimiento. """H-NMR (DMS0-d6) d 7.03 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H) , 5.76 (s, 2H) , 1.26 (s, 12H) ; MS [M+H]+ - 461.2, LCMS RT = 4.11 min.
Intermediario S : Preparación de N- [2 , 6-di luoro-4-( , ,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil] -N' - [4-(trifluorometil) piridin-2-il ] urea Paso 1 : Preparación de N- (4-bromo-2 , 6-difluorofenil) [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea 4-bromo-2, 6-difluoroanilina (0.300 g, 1.44 mmol) se pesó en un vial, se adicionó THF (3 mL) . El intermediario H (407 mg, 1.44 mmol) se adicionó como un sólido, seguido por TEA (0.437 g, 4.37 mmol). El vial fue tapado y la reacción se calentó a 60°C durante la noche. El producto se precipitó por la adición de hexanos . Los sólidos fueron enjuagados con 2:1 hexanos/éter para producir un producto limpio (66%). XH-NMR (DMSO-d6) d 10.0 (s, 1H) , 9.27 (S,1H), 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.55 (m, 2H) 7.37 (m, 1H) , MS [M+H]+ = 396.0, LCMS RT = 3.62 min .
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo El compuesto del titulo fue preparado utilizando el paso 2 del procedimiento para preparar el intermediario Q sustituyendo N- (4-bromo-2, 6-difluorofenil) -N' - [4- (trifluorometil ) piridin-2-il] urea por el bromuro. El material fue utilizado crudo de modo que ningún rendimiento aislado fue registrado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.99 ((s, 1H), 9.39 (s, 1H) , 8.54 (m, 1H) , 7.94 (s,lH), 7.44-7.11 (m, 3H) , 1.29 (s, 12H) ; MS [M+H]+ = 444.1, LCMS RT = 4.01 min.
Intermediario T : Preparación de N- [2 , 5-difluoro-4 (4 ,4 ,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil] -N' -[4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Paso 1 ; Preparación de 2 , 5-difluoro-4- ( ,4 , 5 , 5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxoborolan-2-il) anilina 2, 5-difluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxoborolan-2-il) anilina se preparó siguiendo el paso 1 del procedimiento para preparar el intermediario S sustituyendo 4-bromo-2, 5-difluoroanilina por el bromuro. 1H-NMR (DMSO-de) d 7.03 (dd, J = 11.7 Hz, 5.4 Hz, 1H) , 6.38 (dd, 10.8 Hz, 3.9 Hz, 1H) , 5.91 (s 2H) 1.22 (s, 12H) ; MS [M+H]+ = 256.3, LCMS RT = 3.13 min.
Paso 2 ; Preparación del compuesto del titulo N- [2, 5-difluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il) fenil] -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il]urea se preparó utilizando el paso 1 del procedimiento para preparar el intermediario S sustituyendo la anilina con 2, 5-difluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxoborolan-2-il) anilina. 1H-NMR (DMSO-d6) d; 10.25 (s, 1H) , 8.55 (m, 1H) , 8.15-7.97 (m, 2H) 7.47- 7.23 (m, 3H) , 1.27 (s, 12H) ; MS [M+H]+ = 444.1, LCMS RT = 4.01 min Intermediario U; Preparación de N- [3-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil] -N' - [4-(trifluorometil) piridin-2-il ] urea Paso 1 ; Preparación de 3-fluoro-4- ( ,4 ,5, 5-tetrametil1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-i1) ani1ina 3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina se preparó siguiendo el paso 1 del procedimiento para preparar el intermediario R sustituyendo 4-bromo-3-fluoroanilina por el bromuro. ""?-NMR (DMSO-d6) d 7.24 (t, J = 4.8 1H) , 6.31 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H) , 6.16 (dd, J = 12.3Hz, 2.4 Hz, 1H) 5.81 (s, 2H) , 1.22 (s, 12H) ; MS [M+H]+ = 238.4, LCMS RT = 3.07 min.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo El N- [ 3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il]urea se preparó utilizando el paso 1 del procedimiento para preparar el intermediario S sustituyendo la anilina con 3-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina. ^"H-NMR (DMSO-d6) d;10.0 (s, 1H) 9.80 (s,lH), 8.54 (d, J = 5.4Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.56-7.18 (m, 4H) , 1.27 (s,12H); MS [M+H]+ = 426.1, LCMS RT = 4.04 min.
Intermediario V; Preparación de 5-bromo-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina Paso 1: Preparación de -aminopirrolo [2 , 1 f] [1,2,4] triazin-7-il)prop-2 A una solución desgasificada de 7-bromo pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ilamina 810.0 g, 46.9 mmol) en DMF anhidro (78 mL) y trietilamina (47 itiL) se adicionó tetrakis ( trifenilfosfina) aladio (0) (2.17 g, 1.88 mmol), 0.04 eq) y el complejo bromuro de cobre (I) dimetilsulfuro (0.77 g, 3.75 mmol), 0.08 eq) . Después de desgasificar con N2 durante 5 min, se adicionó alcohol propargilico (8.2 mL, 140.8 mmol, 3.0 eq) , y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 6 h. La reacción se extinguió con NH3 acuoso al 5% en NH4CI acuoso saturado. La capa acuosa se lavó con EtOAc (IX) seguido por iPrOH al 25% en DCM (3 X) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, se filtraron a través de un cojincillo de celite, y se concentraron a presión reducida. El producto crudo fue purificado por MPLC eluido con 5% EtOH/DCM. La trituración a partir de EtOAc produjo 4.75 g (53.8%) del producto deseado como un sólido amarillo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 7.89 (s, 1H) , 7.88 (s amplio, 2H) , 6.85 (dd, 2H) , 5.39 (t, 1H) , 4.36 (d, 2H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 189, RT = 1.08 min.
Paso 2: Preparación de 3- (4-aminopirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) -propan-l-ol Paladio sobre carbono (474 mg, 10% en peso) se colocó en una atmósfera inerte y se suspendió en EtOH (15 mL) , se adicionó una solución de 3-4 (aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il) -prop-2-in-l-ol (4.74 g, 25.2 mmol) disuelto en una solución 2:1 v/v de EtOH/THF. La mezcla de reacción se colocó bajo atmósfera de ¾ (1 atm de presión) y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se filtró a través de un cojincillo de Celite® y se concentró el disolvente a presión reducida. La trituración a partir de EtOAc/hexano produjo 4.64 g (95.8%) del producto deseado como un sólido blanquizco. ^- MR (DMSO-de) d 7.77 (s, 1H) , 7.54 (s amplio, 2H) , 6.78 (d, 1H) , 6.39 (d, 1H) , 4.50 (t, 1H) , 3.43 (q, 2H) , 2.84 (t, 2H) , 1.74 a 1.82 (m, 2H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 193, RT = 1.06 min.
Paso 3; Preparación de 3- (4-amino-5-bromopirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il) -propan-l-ol A una solución de 3- (4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il) -propan-l-ol (5.40 g, 28.09 mmol) en DMF anhidro (56 mL) se adicionó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina (3.96 g, 13.9 mmol), 0.50 eq) en porciones a -50°C. Se calentó la mezcla de reacción a 0°C y se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción fue extinguida con agua y se vació en EtOAc. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, se secó sobre a2SÜ4, se filtró y concentró a presión reducida. La cristalización a partir de DCM produjo 6.54 g (85.9%) del producto deseado como un sólido de color beige. 1H-NMR (DMSO-d6) d 7.83 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 4.52 (s amplio, 1H) , 3.41 (t, 2H) , 2.83 (t, 2H) , 1.75 a 1.77 (m, 2H) ; MS LC- S [M+H]+ = 271/273, RT = 1.40 min.
Paso 4 : Preparación de 5-bromo-7- (3-bromopropil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina A una solución de 3- (4-amino-5-bromo-pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il) -propan-l-ol (1.20 g, 4.43 mmol) en THF anhidro (22 mL) a 0°C se adicionó tetrabromuro de carbono (1.62 g, 4.87 mmol, 1.1 eq) y trifenilfosfina (1.16 g, 4.43 mmol, 1.0 eq) . Después de 5 minutos se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se adicionaron otros 0.1 equivalente de tetrabromuro de carbono 0.15 g, 0.44 mmol) y trifenilfosfina (0.12 g, 0.44 mmol). La reacción se agitó otra hora a temperatura ambiente antes de que fuera filtrada para eliminar algo el sólido que se enjuagó con algo de THF. El filtrado combinado y el enjuague fueron concentrados a presión reducida para dar un producto crudo que se purificó por MPLC en 120 g de gel de sílice eluido con un gradiente de 0-100% de EtOAc en hexano para obtener 950 mg (64.2%) del producto deseado como un sólido blanco después de la evaporación de las mejores fracciones que fluyeron de 55- 65% EtOAc . 1H-NMR (DMSO-d6) d 7.84 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 3.54 (t, 2H, J = 6.4), 2.94 (t, 2H, J = 6.4), y 2.16 (q, 2H, J = 6.4); MS LC-MS [ +H]+ = 333.3/335.1/337.1, RT = 2.77 min. La evidencia mostró en el MR y el LC-MS para aproximadamente 16% de contaminación con 5, 6-dibromo-7-( 3-bromopropil ) pirrólo [2, 1-f ] [1, 2, ] triazin-4-amina que viene de un contaminante semejante ( 3- ( 4-amino-5, 6-dibromopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il) propan-l-ol) en el material inicial. Los productos que vienen de este contaminante fueron eliminados por cromatografía del producto del paso 5 siguiente.
Paso 5: Preparación del compuesto del titulo Una solución de 5-bromo-7- ( 3-bromopropil) pirrólo [2, 1-f ] [1, 2, 4 ] triazin-4-amina (931 mg, 2.78 mmol) , morfolina (1.214 g, 13.94 mmol, 5.0 eq) , trietilamina (1.16 mL, 8.36 mmol, 3.0 eq) y yoduro de sodio (63 mg, 0.42 mmol, 0.15 eq) en DMF anhidro (20 mL) se agitó a 55°C durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NAHCO3 acuoso saturado, seguido por salmuera saturada. Este se seco sobre Na2SÜ , se filtró, concentró a presión reducida para remover primero EtOAc seguido por algo de DMF con bombeo. El crudo fue disuelto en THF y luego se precargó por evaporación sobre aproximadamente 5 mL de gel de sílice y luego se sometió a cromatografía sobre 40 g de gel de sílice utilizando un gradiente desde 0-10% de MeOH en CH2CI2 para proporcionar 457 mg (47.9%) del producto deseado como un sólido blanco junto con otros 435 mg (46%) de fracciones mixtas contaminadas con el dibromuro que viene del contaminante tribromuro en el material inicial como se indica en lo anterior en el paso 4. XH-NMR (DMSO-de) d 7.86 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 3.56 (t, 4H, J = 4.6), 2.84 (t, 2H) , 2.25 - 2.35 (m, 6H) , y 1.80 (pent, 2H, J = 7.4); MS LC-MS [M+H]+ = 340.2/342.2, RT = 1.09 min Intermediario W: Preparación de 1- (4-amino-5-bromopirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il) etanona Paso 1: Preparación de 1- (4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il ) etanona A una suspensión de pirrólo [2, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4-amina (1.00 g, 7.46 mmol) en nitrobenceno (40 mL) se adicionó AICI3 (2.98 g, 22.36 mmol), seguido por cloruro de acetilo (2.34 g, 29.82 mmol). La solución resultante se calentó (60°C) durante 5 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació sobre hielo/agua y el bicarbonato de sodio sólido se adicionó con agitación hasta que la solución fue básica. Esta mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 X 100 mL) y luego las capas orgánicas combinadas fueron concentradas a presión reducida. El residuo fue agitado con MeOH (100 mL) y carbonato de potasio (5 g) durante la noche. El sólido fue separado por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC utilizando un gradiente de 5-30% de MeCN en agua para producir 448.0 mg (34%) del compuesto del título. """H-NMR (DMSO-d6) d 9.63 (bs, 1 H) , 8.47 (bs, 1 H) , 8.03 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1 H) , 7.40 (d, J = 2.9 Hz, 1 H) , 2.57 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 177.1; LCMS RT = 1.37 min .
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo A una solución enfriada (0°C) de l-(4-aminopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4 ] triazin-7-il) etanona (262.0 g, 1.49 mmol) en DMF (21 mL) se adicionó 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina (212.6 mg, 074 mmol). La mezcla se agitó durante 80 min y luego se extinguió por la adición de una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (10 mL) y agua (60 mL) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y el precipitado fue recolectado por filtración. El sólido fue secado al aire para producir 360 mg (95%) del compuesto del titulo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.49 (bs, 1 H) , 8.49 (bs, 1 H) , 8.12 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H) , 2.56 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 255.3; LCMS RT = 1.96 min.
Intermediario X; Preparación de 5- (4-aminofenil) -7- (3-morfolin-4-ilpropil) -pirrólo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-4-amina El procedimiento empleado para la preparación del Intermediario E, paso 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario V (5-bromo-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-4-amina) por el Intermediario C. 1H- MR (MeOH-d ) 5 7.74(d, J = 1 Bz, 1H) , 7.17 (dd, J = 6, 2 Hz, 2H) , 6.81(dd, J = 6, 2 Hz, 2H) , 3.67(t, J = 5 Hz, 4H) , 2.98 a 2.91 (m, 2H) , 2.48 a 2.39 (m, 6H) , 1.98 a 1.91 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 353.1; LCMS RT = 1.03 min.
Intermediario Y: 5- (4-amino-3-clorofenil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-4-amina El procedimiento utilizado para la preparación del Intermediario F se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo [2-cloro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de terbutilo por el Intermediario P. MS [M + H]+ = 359; LCMS RT = 1.30.
Intermediario Z; 5-bromo-7- (1 , 4-oxazepan-4- ilmetil) pirrólo [2,1, f] [1,2,4] triazin-4-amina Paso 1 : Preparación de 7- (1 ,4-oxazepan-4- ilmetil) pirrólo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-4-amina Pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina (4000 mg, 29.8 mmol) se disolvió en ácido acético (160 mL) . Se adicionó 37% en peso de formaldehído en agua (2.90 mL, 35.38 mmol) seguido por clorhidrato de 1,4-oxazepan (4.92 g, 35.8 mmol) y acetato de potasio (5.27 g, 53.7 mmol). La reacción se calentó a 70°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacio. El residuo se repartió entre EtOAc (300 mL) y bicarbonato acuoso saturado (150 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 X 100 mL) . Los orgánicos combinados fueron lavados con salmuera (100 mL) luego se secaron con Na2S0 para producir 6.78 g (92%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 7.80 (s, 1H) , 7.63 (bs, 2H) , 6.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 4.5, 1H) , 3.64 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 2.63 (m, 4H) , 1.76 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 248.1 ; LCMS RT = 1.02.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo 7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-4-amina (1-90 g, 7-68 mmol) se suspendió en cloroformo (76 mL) . La solución se enfrió a -20°C a -30°C. Se adicionó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (989 g, 3.46 mmol). La reacción se mantuvo a -20°C durante 20 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente. Una LC tomada en ese momento mostró que la reacción era prácticamente completa. La reacción fue luego extinguida por la adición de sulfito de sodio acuoso saturado. La lechada resultante fue repartida entre acetato de etilo (300 mL) y bicarbonato saturado (100 mL) . La capa orgánica fue lavada (3 X 100 mL) con bicarbonato luego se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró en vacio .
El residuo fue triturado con éter para producir 2.09 g (83%) del producto deseado. 1H- MR (DMSO-d6) d 7.85 (s, 1H), 7.60 (bs, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 3.91 (s, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 2.63 (m, 4H) , 1.78 (m, 2H) ; MS [MH-H]+ = 325.8; LCMS RT = 1.07 Intermediario AA: 1- [2-fluoro-5-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [2-fluoro-5-(tri luorometil) enil]urea Paso 1: 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina A una lechada de 2-floro-5-metilanilina (6.75 g, 54 mmol) y CaC03 (10 g, 100 mmol) en CH2C12 (1 L) y MeOH (400 mL se adicionó una solución de tribromuro de benciltrimetilamonio (22.3 g, 57 mmol) en CH2CI2 (180 mL) y MeOH (70 mL) . La solución se adicionó gota a gota y la mezcla se agitó durante la noche. La solución tenia un color anaranjado claro/castaño. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. La suspensión resultante diluida con H2O (100 mL) y se extrajo con Et20 (3 X 200 mL) . Se purificó la mezcla por cromatografía en columna, instantánea (Hex: ET20 2:1 a ET20) para obtener (9 g, 69.5% de rendimiento) el producto como un sólido blanco. 1H- MR (DMSO-d6) d 7.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 6.74 (d, J= 10.8 Hz, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 2.20 (s, 3H) .
Paso 2 : 1- (4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil) -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea A una solución de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina (500 mg, 2.45 mmol) en THF (3 mL) se adicionó el isocianato de 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenilo (625 mg, 3.0 mmol). La reacción produjo un sólido blanco en 10 minutos. Una porción adicional de THF (3 mL) se adicionó y la mezcla se disolvió. El análisis TLC (1:1 Et2Ü: Hex) indico que la reacción era completa. El producto fue purificado por cromatografía instantánea en columna (Hex: Et20 2:1 a Et20) . 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.37 (d, J= 2.8 Hz, 1H) , 9.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.61 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.55 (d, J= 10.8 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J= 10.8, 8.8 Hz, 2H) , 7.39 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 409.3, LCMS RT = 3.91 min.
Paso 3 : Preparación del compuesto del titulo A una solución de 1- (4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil) -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (300 mg, 0.73 mmol), bis (pinacolato) diboro (225 mg, 0.88 mmol) y KOAc (216 mg, 2.2 mmol) en dioxano (10 mL) se adicionó Pd (dppf)Cl2 (27 mg, 0.04 mmol) la reacción fue calentada a 85°C y se dejó en agitación durante 12 h. El análisis TLC (3:1 Hex: EtOAc) indicó el consumo del material inicial.
El compuesto fue purificado por cromatografía instantánea i en columnas para obtener un sólido blanco. H- MR (DMSO-d6) d 9.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 9.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.63 (dd, J = 7.6, 2 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H) , 7.37 (m, 3H) , 7.30 (d, J = 12 Hz, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 1.27 (s, 12H) ; MS [M+H]+ = 457.2, LCMS RT = 4.09 min.
Intermediario AB : Preparación de 3- (4-amino-5-bromopirrolo [2 , 1 , f] [1 , 2 , 4 ] triazin-7-ol) pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo Paso 1 Preparación de 3- (4-aminopirrolo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-7-il) -2 , 5-dihidro-lH-pirrolo-l-carboxilato de ter-butilo Un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, de 2L fue ajustado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno termopar y termocontrolador y un baño de enfriamiento con agua. En el matraz se suspendió 7-bromopirrolo [2, 1, f] [1, 2, ] triazin-4-amina (18.4 g, 86.3 mmol) en tetrahidrofurano (250 mL) y se trató con clorotrimetilsilano (18.8 g, 172 mmol). La mezcla se dejó en agitación 16 h a temperatura ambiente. Una solución de cloruro de isopropilmagnesio en THF (2 M, 173 mL, 345 mmol) se adicionó lentamente durante 20 minutos teniendo cuidado que la temperatura interna nunca se elevara por encima de 40°C. Después de 1.5 h, se extinguió una muestra en MeOH y se analizó por RP-HPLC indicando que la metalación estaba a 95% completa. El baño de agua fue sustituido con un baño de hielo-acetona y agitación y la agitación se continuó hasta que la temperatura interna cayo a -10°C. Se adicionó 3-oxopirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (20 g, 108 mmol) como un sólido y la reacción se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se enfrió otra vez a -10°C y se trató cuidadosamente con anhídrido trifluoroacético (45.4 g, 216 mmol), diisopropiletilamina (33.5 g, 259 mmol) y dimetilaminopirrolidina (527 g, 4.3 mmol). Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 30 minutos, luego se trató con una solución al 25% de NaOMe en MeOH (46 g, 215 mmol) y se agitó durante otros 15 minutos. La reacción se repartió entre EtOAc y ácido cítrico acuoso 1N. Después de 15 minutos de agitación se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Después de filtrar la solución a través de un tapón de sílice, el filtrado se concentró en vacío y el residuo se trituró con éter etílico para proporcionar el producto deseado i como un sólido amarillo brillante (16.8 g, 65%) . H-NMR (DMSO) : d 7.72 (dd, 1H) , 7.61 (dd, 1H) , 7.23 a 7.36 (m, 3H) , 7.15 a 7.20 (m, 2H) , 6.96 (dd, 1H) , 5.60 (s, 2H) , 2.58 (s, 1H) ; MS : LC/MS (+esi) : m/z=275.1 [MH]+; LC/MS rt = 3.51 min.
Paso 2 : Preparación de 3- (4-aminopirrolo [2 , 1 , f] [1 ,2 , 4 ] triazin-7-il)pirrolidin-l-carboxilato de terbutilo Una suspensión de óxido de platino (IV) (2.1 g, 9.5 mmol) y 3- (4-aminopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-7-il) -2, 5-dihidro-lH-pirrol-carboxilato de ter-butilo (11.4 g, 37.8 mmol) en AcOH (150 mL) se agitó durante 16 h bajo una atmósfera de ¾ . La reacción se purgó con N2 y se filtró a través de Celite®, lavando con AcOH. Después de eliminar el disolvente en vacio, el residuo fue disuelto en THF: EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró en vacio para obtener el producto deseado como un sólido oscuro (10.7 g, 93%). MS : MC/MS (+esi) : m/z = 304.1 [MH]+; MC/MS rt= 2.74 min.
Paso 3 : Preparación del compuesto del titulo Una solución de 3- (4-aminopirrolo [2, 1, f ] [1, 2, 4] -triaziñ-7-il) irrolidin-7-carboxilato de ter-butilo (1.2 g, 3.96 mmol) en DMF (20 mL) se enfrió a -40°C y se trató con 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilidantoina (508 mg, 1.78 mmol) . La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante un periodo de 2 h y luego se repartió entre EtOAc y solución de bicarbonato. Después de la concentración, el residuo fue triturado con EtOAc para producir el producto deseado (1.28 g, 85%). '''H-NMR (DMSO) : 5 7.86 (s, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 3.68 a 3.80 (m, 2H) , 3.36 a 3.46 (m, 1H) , 3.20 a 3.30 (m, 2H) , 2.16 a 2.30 (m, 1H) , 1.98 a 2.08 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) ; MS : LC/MS (+esi), m/z= 382.1 [M+H] ; LC/MS rt = 3.08 min.
Intermediario AC: Preparación de 4- ( -amino-5-bromopirrolo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-7-il) piperid carboxilato de ter-butilo Paso 1 : Preparación de 4- (4-aminopirrolo [2 , 1 , ] [1 ,2 ,4 ] triazin-7-il) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo Una suspensión en agitación del Intermediario B (523 mg, 2.46 mmol) 4- (4, 4> 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (Eastwood, P. R. Tetrahedron Lett 2000, 41, 37035) (950 mg, 3.07 mmol), y el complejo 1 , 1' -bis (difenilfosfino) -ferroseno] dicloro paladio (II) con diclorometano (180 mg, 0.25 mmol) en DME desgasificado (18 mL) se adicionó una solución acuosa de Na2C03 (2 M, 3.7 mL) . La reacción se calentó (80°C) durante 17 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 itiL) y ¾0 (50 mL) . Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con salmuera (25 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró a sequedad. El residuo crudo fue purificado por cromatografía ISCO® utilizando un gradiente de 50 a 75% de acetato de etilo en hexanos para producir 584 mg (75%) del producto deseado como un sólido blanquizco que contenía impurezas en trazas. ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.85 (s, 1 H) , 7.68 (br s, 2 H) , 6.97 (br s, 1 H) , 6.87 (d, 1 H) , 6.66 (d, 1H) , 4.07-4.00 (m, 2 H) , 3.53 (t, 2 H) , 2.56-2.50 (m, 2 H) , 1.42 (s, 9 H) ; ES-MS m/z 316.1 [M+H]+, HPLC RT (min) 2.31.
Paso 2 ; Preparación de 4- (4-aminopirrolo [2 , 1 , f] [1 ,2 , 4 ] triazin-7-il)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo A un matraz seco purgado con N2 se adicionó óxido de platino (IV) (127 mg, 0.56 mmol) seguido por 4- (4-aminopirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-7-il) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo (587 mg, 1.86 mmol) como una solución en ácido acético (19 mL) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de ¾ durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un cojincillo de Celite® enjuagando con ácido acético y etanol. El solvente fue evaporado a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de NaHCC (2 X 75 mL) y la mezcla acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo (3 X 50 mL) . Los orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentró a sequedad para producir 610 mg (100%) del producto deseado como un sólido gris. ½ MR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.78 (s, 1 H) , 7.57 (br s, 2 H) , 6.78 (d, 1 H) , 6.42 (d, 1 H) , 4.08-3.97 (m, 2H) , 3.28-3.18 (m, 1 H) , 1.94 (d, 2 H) , 1.55-1.42 (m, 2 H) , 1.41 (s, 9 H) ; ES- MS m/z 318.1 [M+H]+, HPLC RT (min) 2.21.
Paso 3 : Preparación del compuesto del titulo Una solución enfriada (-20°C) de 4- (4-aminopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-7-il) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (660 mg, 2.08 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se adicionó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilidantoina (297 mg, 1.04 mmol) en tres porciones durante 10 minutos. La mezcla se dejó en agitación (-20°C) durante 1 hora. La reacción se extinguió con la adición de una solución acuosa saturada de Na2S04 (10 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL) . Los orgánicos combinados fueron lavados con salmuera (25 mL) , se secaron ( a2S04) y se evaporaron. El material crudo fue purificado por cromatografía ISCO® utilizando un gradiente de 75 a 100% de acetato de etilo en hexanos para producir 494 mg (70%) del producto deseado. NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.83 (s, 1 H) , 6.64 (s, 1 H) , 4.10-3.96 (m, 2H) , 3.29-3.19 (m, 1 H) , 1.90 (d, 2 H) , 1.55-1.42 (m, 2 H) , 1.41 (s, 9 H) ; ES- MS m/z 396.1 [M+H]+, HPLC RT (min) 2.79.
Los siguientes boronatos pueden prepararse en la misma forma que el Intermediario O sustituyendo el bromuro apropiado por N- (4-bromo-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea. De otro modo, estos pueden prepararse en la misma forma que el Intermediario N, sustituyendo la anilina apropiada por 4- (4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina y el isocianato apropiado por fenilisocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilo . De otro modo, estos pueden prepararse en la misma forma que el Intermediario T, sustituyendo la anilina apropiada por 2, 5-difluoro-4- (4, , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina y el carbamato apropiado por [4- (trifluorometil) piridin-2-il ] carbamato de fenilo.
Ejemplo 1: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin ilmetil) pirrólo [2, l,f] [1,2,4] triazin-5-il] -2- fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea A una solución de 1,4-dioxano (35 mL) se adicionó el Intermediario C (0.783 g, 2.51 mmol) y el Intermediario O (1.264 g, 2.88 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación bajo nitrógeno para disolver y la reacción se desgasifico 5X. Se adicionó carbonato de sodio (1 M, 7.5 mL) y la reacción se desgasificó 5 X. Finalmente se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.290 g, 0.25 mmol) y la reacción se desgasificó 5X y luego se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 mL) y se lavó 2x con bicarbonato de sodio saturado, IX salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a sequedad. El residuo fue disuelto en THF (~ 50 mL) y silicio tiol (2 g, siliciclo, 1.2 mmol/g de carga) se adicionó y se agitó vigorosamente durante 90 minutos. El derivado del gel de sílice se separó por filtración y el filtrado fue purificado por columna instantánea (9:1 DCM: EtOAH) . El producto deseado, purificado, fue triturado con DCM para obtener un sólido blanco de flujo libre (650 mg, 47.3% de rendimiento). ½-NMR (DMSO-d6) d 9.41 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 7.4 Hz 1H) , 8.27 (t, J = 8.6 Hz 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.51 (t, J= 9.7 Hz 1H) , 7.42 a 7.38 (br m, 1H) , 7.35 (d, J = 12.4 Hz 1H) , 7.24 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 6.67 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.5 Hz 4H) , 2.44 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 548; LCMS RT = 2.52 min Ejemplo 2: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4- ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N' - (ter- butilisoxazol-5-il) urea Una mezcla del Intermediario E (35 mg, 0.10 mirto1) / fenil (3-terbutilisolxazol-5-il) carbamato (28 mg, 0.10 mirto1) y trietilamina (0.015 mL, 0.10 mmol) en THF (2 mL) se calentó a 60°C bajo N2 durante 16 h. Al término, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna (95:5 v/v CH2CI2-CH3OH) para producir 21 mg del compuesto del título (rendimiento 39%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.86 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.30(d, J = 8 Hz, 2H) , 7.13(d, J = 8 Hz, 2H) , 6.36(s, 1H) , 5.80(s, 1H) , 3.55(s, 2H) , 3.29 a 3.12 (m, 4H) , 2.19 a 2.16 (m, 4H) , 1.05 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 491.0; LCMS RT = 2.24 min.
Ejemplo 3: Preparación de N-{ 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil } -N' - [ ' -(trifluorometil) piridin-2-il ]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 2 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario H ([4-(trifluorometil) piridin-2-il] carbamato de fenilo) por (3-ter-butilisoxazol-5-il) carbamato de fenilo. 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9.86 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.40(d, J = 6 Hz, 2H) 7.34 (t, J= 6 Hz, 1H) , 6.62(s, 1H) , 3.81(s, 2H) , 3.55 (t, J = 4 Hz, 4H) , 2.43 (t, J= 4 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 513.0; LCMS RT = 2.40 min.
Ejemplo 4: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1 ,2 , ] triazin-5-il] fenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) enil] urea Una solución del Intermediario E (37 mg, 0.11 mmol) en CH2CI2 (3 mL) se adicionó isocianato de 2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenilo (48 mg, 0.22 mol) y se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. la HPLC analítica mostró que todos los materiales iniciales se habían consumido. A la mezcla de reacción se adicionó DMF (3 mL) y CH1 2N (0.07 mL, 0.14 mmol) y se calentó a 80°C durante 3 h. Enfriado a temperatura ambiente, el disolvente de la reacción se evaporó parcialmente. Diluida con acetato de etilo (20 mL) , la mezcla se lavó con NaHC03 saturada acuosa y H2O. Después de secado sobre Na2S04, el producto crudo se concentró y trituró con CH2CI2 (3 X), hexano y etil éter (3 X) para producir 27 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento 45%). ½-NMR (DMS0-d6) d 9.26 (s, 1H) , 8.90 (S, 1H) , 8.59 (dd, J= 7, 3 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.47 a 7.35 (m, 3H) 6.59(s, 1H) , 3.78(s, 2H) , 3.51(t, J = 4 Hz, 4H) , 2.43(t, J = 4 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 530.0; LCMS RT = 2.45 min.
Ejemplo 5; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]fenil}-N' -[3-(trifluorometil) fenil]urea procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 3-trifluorometil-fenilisocianato por 2-fluoro- (trifluorometil) -fenilisocianato . 1H-NMR (CH3OH-d4) d 7.92 (s, 1H) , 7.63 a 7.60 (m, 3H) , 7.47 a 7.43 (m, 3H) , 7.31 a 7.28(m, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 3.95(s, 2H) , 3.69 (t, J = 4 Hz, 4H) , 2.59 (t, J = 4 Hz, 1H) / MS [M+H]+ = 511.9; LCMS RT = 2.38 min.
Ejemplo 6: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N' - [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 4-fluoro-3-( trifluorometil) fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-(trifluorometil) -fenilo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.06 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.02 a 7.99 (dd, J = 7, 3 Hz, 1H) , 7.65 a 7.61 (m, 1H) , 7.57 a 7.54 (dd, J = 7 Hz, 2H) , 7.43 a 7.40(m, 1H) , 7.40 a 7.36(dd, J = 7, 2 Hz, 2H) , 6.61(s, 1H) , 3.80(s, 2H) , 3.53(t, J = 4 Hz, 4H) , 2.42(t, J = 4 4H) ; MS [MH-H]+ = 529.9; LCMS RT = 2.48 mi Ejemplo 7: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2 , 6-difluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El Intermediario C (0.100 g, 0.32 mmol) y el Intermediario R (0.176 g, 0.38 mmol) fueron adicionados como sólidos para un matraz. Entonces se adicionó dioxano (17 mL) al matraz seguido por carbonato de sodio acuoso 2 N (0.64 mmol, 0.32 uL) . La reacción se desgasificó y se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.037 g, 0.32 mmol) y la reacción se colocó otra vez en vacio luego se cubrió con el nitrógeno. La reacción se calentó a 80°C hasta que la TLC mostró el consumo completo del bromuro inicial (~ 20H) . La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 y se concentró en vacio. El residuo fue purificado utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (0-6% v/v ?ß??/?2?12) para producir el producto deseado en 29% de rendimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.14 (d, J= 3.3Hz, 1H) , 8.66 (s,lH), 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.54-7.40 (m, 2H) , 7.25 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 3.81 (s,2H), 3.55 (t, J = 4.5Hz, 4H) , 2.44 (t, J = 4.5Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 566.1, LCMS RT = 2.94 min.
Ejemplo 8; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - [4' - (trifluoromet.il )piridin-2-il] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 7 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario AE por el Intermediario R. El boronato necesario fue preparado utilizando el procedimiento que se utilizó para preparar el Intermediario S, paso 1, seguido por el paso 2 del procedimiento que se utilizó para preparar el Intermediario Q. 1H-NMR (MeOD-d4) d 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.30 (t, J = 8.1Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) 7.33-7.25 (m, 3H) , 6.71 (s, 1H) , 3.97 (s, 1H) , 3.70 (t, - 4.2, 4H) , 2.60 (t, J = 4.5 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 530. LCMS RT = 2.33 min.
Ejemplo 9: Preparación de N-{ 5- [4-amino-7- (morfolin-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] piridin-2-il } ?' - [2' -fluoro-5- (trifluorometil) fenil ] urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento para el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario BL por el Intermediario R. 1H- MR (DMSO-dg) d 10.07 (s, 1H),8.68 (dd, J = 6.9, 2.1, 1H) , 8.32 (m, 1H) , 7.86-7.43 (m, 3H) , 7.91 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.55 (m, 4H) , 2.44 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 531.0, LCMS RT =2.50 min.
Ejemplo 10: Preparación de N- { - [ -amino-7- (morfolin-4 -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2- luorofenil } -?' - [3' - (trifluorometil) enil ] urea compuesto del titulo se preparó sustituyendo Intermediario Q por el Intermediario 0 en el procedimiento para preparar el Ejemplo 1. 1H- MR (DMSO-d6) d 9.43 (s, 1H) , 8.73 (s,lH), 8.21 (t, J = 8.4, 1H) , 8.05 (s, 1H), 7.91 (S,1H), 6.66 (s,lH) 3.81 (s, 2H) , 3.54 (t, J= 4.2 Hz, 4H) , 2.44 (t, J = 4.2Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 529.9, LCMS RT =2.47 min.
Ejemplo 11: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -3-fluorofenil } -N' - [ ' - (trifluorometil) piridin-2-il ] urea El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario U por el Intermediario R. H-NMR (DMS0-d6) d 10.04 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H) , 8.55 (m, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 12.6Hz, 2.1Hz, 1H) , 7.39-7.29 (m, 3H) , 6.61 (s, 1H), 3.81 (s, 2H) , 3.54 (t, J = 4.5, 4H) , 2.43 (t, J = 4.2Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 531.0, LCMS RT = 2.85 min.
Ejemplo 12: Preparación de N-{ 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -piridin-2-il }-N' - [4 ' - (trifluorometil)piridin-2-il]urea El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario BK por el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.26 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 5.1, 1H) , 8.35 (s,lH), 8.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H) , 7.87-7.35 (m, 2H) , 7.42 (dd, J = 1.8, 0.6, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.54 (t, J = 3.9 HZ, 4H) , 2.44 (t, J = 4.2, 4H) ; MS [M+H]+ = 513.9, LCMS RT = 2.31 min.
Ejemplo 13: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2 , 5-difluorofenil } -N' - [4' - (trifluorometil) piridin-2-il ] urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario R por el Intermediario T. NMR (DMSO-dg) d 10.19 (m, 2H) 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.10 (dd, J = 11.7, 5.1 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.37-7.30 (m, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.54 (t, J = 3.6Hz, 4H) , 2.44 (t, J = 4.5 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 549.0, LCMS RT = 2.48 min.
E emplo 14 : Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2 , 6-difluorofenil } -N' - [4' - (trifluorometil)piridin-2-il]urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario S por el Intermediario R. 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.95 (s, 1H) , 9.30 (s,lH), 8.50 (d, J = 5.4, 1H) 7.97 (s, 1H) , 7.92 (S,1H), 7.32-7.20 (m, 3H) , 6.72 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 2.46 (m, 4H) MS [M+H]+ = 549.0, LCMS RT = 2.82min.
Ejemplo 15: Preparación de N-{ 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il] -2 , 5-difluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario AH por el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.47 (d, J = 2.7, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 3.9Hz, 1H) , 8.15 (dd, 12.3, Hz, 7.2 Hz, 1H) , 7.91 (s,lH) 7.55-7.42 (m, 2H) , 7.32 (dd, J = 11.7Hz, 6.9 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H), 3.81 (s,2H), 3.54 (t, J = 4.5, 4H) , 2.43 (t, J = 4.5, 4H) ; MS [M+H]+ = 565.9, LCMS RT = 2.75 min.
Ejemplo 16: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -3-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario BT por el Intermediario R. H-NMR (MeOD-d4) d 8.59 (m, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 7.52-7.30 (m, 3H) , 7.20 (d, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 3.53 (m, 4H) , 2.35 (m, 4H) ; MS [MH-H]+ = 547.9, LCMS RT = 2.67 min.
Ejemplo 17: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -3-fluorofenil } -N' - [3- (tri luorometil) fenil]urea El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario BS por el Intermediario R. 1H- MR (DMSO-d6) d 9.15 (s, 1H), 9.13 (s, 1H) 8.01 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.63-7.52 (m, 3h) , 7.35-7.23 (m, 3H) 6.60 (s, 1H) 3.81 (s, 2H) , 3.57 (m, 4H) , 2.45, (m, 4h) ; MS [M+H]+ = 530.1, LCMS RT = 2.56 min.
Ejemplo 18: Preparación de N-{5- [4-amino-7- (morfolin-4 ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -piridin-2-il } ¦ N' - [4-fluoro-3- (tri luorometil) fenil ] urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario BJ por el Intermediario R. 1H-NMR (MeOD-d^) 5 8.41 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 7.94-7.73 (m, 4H) , 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.22 (t, J= 9.6, 1H) , 6.86-6.66 (m, 2H) , 3.99 (s, 2H) , 3.68 (m, 4H) , 2.57 (m, 4H) MS [M+H]+ = 531.0, LCMS RT = 2.56 min.
Ejemplo 19: Preparación de N-{5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -piridin-2-il } -N' - [4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario BI por el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-dg) d 10.95 (s, 1H) , 9.71 (s,lH) 8.67 (d, J= 2.4, 1H),8.19 (d, J= 2,7, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.82 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4Hz, 1H) , 7.75 (dd, J = 8.7Hz, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.4Hz, 1H) 6.68 (s, 1H),3.82 (s, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 2.40 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 547.0, LCMS RT = 2.68 min.
Ejemplo 20: Preparación de N-{5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -piridin-2-il } -N' - [3- (tri luorometil) fenil ] urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario BH por el Intermediario R. 1H-NMR (MeOD-d4) d 8.41 (m, 1H) 7.96 (m, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 8.7Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.86-6.64 (m, 2H) 5.39 (s, 2H) , 3.95 (s, 1H) , 3.69 (m, 4H) , 2.59, (m, 4H) MS [M+H]+ = 513.0, LCMS RT = 2.52 min.
Ejemplo 21: Preparación de N-{5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -piridin-2-il } -N' - [2-fluoro-3- ( ri luorome il) fenil]urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario BF por el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.05 (s, 1H) , 8.56 (m, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.84 (dd, j =8.7Hz, 2.4Hz, 1H) 7.41-7.38 (m, 3H) , 6.70 (s,lH), 3.82 (s, 2H) , 3.58-3.53 (m, 4H) , 2.49-2.44 (m, 4H) ; S [M+H] + = 530.9, LCMS RT = 2.42 min.
Ejemplo 22: Preparación de N-{5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1- ] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il] -piridin-2-il } -N' - [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario BG por el Intermediario R. 1H- MR (DMSO-de) d 11.18 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 9.80 (s,lH), 8.39 (d, J = 1.8Hz, 1H) , 7.91 (s,lH), 7.85-7.75 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.68 (s,lH), 3.82 (s, 2H) 3.57 (m, 4H) , 2.41 (m, 4H) ;MS [M+H]+ = 531.1 LCMS RT = 2.81min.
Ejemplo 23; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2,5-difluorofenil } -N' - [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil ]urea preparó el compuesto del titulo utilizando procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario AX por el Intermediario R. 1H-1SIMR (DMSO-d6> d 9.46 (s, 1H) , 8.91 (s,lH), 8.49 (dd, J = 11.7Hz, J = 6.9,Hz, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.46 (t, J = 9.9 Hz, 1H) 7.31 (dd, 11.7Hz, J= 6.9Hz, 1H) 6.63 (s, 1H) , 3.80 (s, 2H) , 3.54 (t, J = 4.5 Hz, 4H) 2.43 (t, J= 4.5Hz, 4H) ;MS [M+H]+ = 566.0 LCMS RT = 2.75min.
Ejemplo 24: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2 , 5-difluorofenil } -N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario AN por el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.48 (s, 1H) , 8.93 (s,lH), 8.12 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 7.36-7.28 (m,3H), 6.63 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.54 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.44 (t, J = 4.5 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 548.0 LCMS RT = 2.72min.
Ejemplo 25: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metilfenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil ) enil] urea Se preparó el compuesto del título utilizando el boronato, N- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -N' - [2-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3-dioxolan-2-il) fenil] urea por el Intermediario R. Se preparó el boronato utilizando el procedimiento utilizado para preparar el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.38 (s, 1H) , 8.66 (dd, J = 4.2Hz, J =1.8?? ,??) 8.57 (s, 1H) 7.99 (d, J = 8.4, 1H) 7.89 (s, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 6.611 (s, 1H) 3.81 (s, 2H) 3.65 (m, 4H) 2.40 (m, 4H) ); MS [M+H]+ = 544.1 LCMS RT = 2.64 min Ejemplo 26: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2 , 1- ] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metilfenil } -N' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario AG por el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-d6) 6 10.16 (s, 1H) , 9.9 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 5.1Hz, 1H) , 8.09 (d. J= 8.4, 1H) 7.89 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.27 (dd, J = 7.8Hz, J = 1.5 Hz, 1H) 6.62 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.47 (m, 4H) , 2.46 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) ; MS [M+H] + = 527.1 LCMS RT = 2.53 min Ejemplo 27: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metilfenil } -N' - [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] urea preparó el compuesto del título utilizando procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario AG por el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.56 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.89-7.85 (m, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 11.4, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.27-7.23 (m, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 2.43 (m, 4H) , 2.29 (s, 3H) MS [M+H]+ = 544.1 LCMS RT = 2.64 min Ejemplo 28: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4 ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metil enil } ¦ N' - [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el boronato, N- [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -N' - [2-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ] urea por el Intermediario R. El boronato fue preparado utilizando el procedimiento para preparar el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.57 (s, 1H),8.22 (s, 1H) , 7.87 (m, 2H) , 7.60 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.64 (m, 4H) , 2.33 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 544.1 LCMS RT = 2.70 min Ejemplo 29: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1- ] [1,2,4] triazin-5-il ] -3-metilfenil } -N' - [2- luoro-5- (trifluorometil) fenil ] urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 4 sustituyendo el Intermediario L por el Intermediario E. ½-NMR (DMSO-dé) 6 9.26 (s, 1H) , 8.92(d, J = 3 Hz, 1H) , 8.61 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H) , 7.89(5, 1H) , 7.56 a 7.32 (m, 4H) , 7.20 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 3.82(s, 2H) , 3.46 (t, J = 4 Hz, 4H) , 2.44 (t, J = 4 Hz, 4H) , 2.14 (s, 3H) ; MS [M+H]+ -544.9; LCMS RT = 2.49 min.
Ejemplo 30; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 ,4 ] triazin-5-il] -2-metoxifenil}-N' - (3-ter-butilisoxazol-5-il) urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 2 sustituyendo el Intermediario K por el Intermediario E. 1H-NMR (CH30H-d ) d 8.20(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.10 a 7.02 (m, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 3.90 (s, 5H) , 3.68 (t, J = 5 Hz, 4H) , 2.56(t, J = 5 Hz, 4H) , 1.30(s, 9H) ; MS [M+H]+ = 520.8; LCMS RT = 2.74 min.
Ejemplo 31; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metoxifenil}-N' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 2 sustituyendo el Intermediario K por el Intermediario E y sustituyendo fenil [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamato por fenil (3-butilisoxazol-5-il) carbamato. 1H- NMR (DMSO-d6) d 10.25(5, 2H) , 8.55(d, J= 5 Hz, 1H) , 8.25 (d, J= 9 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 3 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.00(dd, J= 8, 2 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 3.94(s, 3H) , 3.81(s, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 2.42 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 543.1; LCMS RT = 2.53 min.
Ejemplo 32: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metoxifenil }-N' - [4-fluoro-3- (trifluorometil) enil ] urea preparó el compuesto del titulo utilizando procedimiento para preparar el Ejemplo 2 sustituyendo el Intermediario K por el Intermediario E y sustituyendo fenil [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] carbamato por fenil (3-ter-butilisoxazol-5-il) carbamato. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.69(s, 1H) , 8.35(s, 1H) , 8.19 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.57 a 7.54 (m, 1H) , 7.43(t, J = 9 Hz, 1H) , 7.08(d, J = 2 Hz, 1H) , 7.00 a 6.97 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 6.54(s, 1H) , 3.92(s, 3H) , 3.81 (s, 2H) , 3.54(t, J = 4 Hz, 4H) , 2.43(t, J Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 560.2; LCMS RT = 2.71 min.
Ejemplo 33: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-metoxifenil } -N' - [3- (trifluorometoxi) fenil ] urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 2 sustituyendo el Intermediario K por el Intermediario E y sustituyendo fenil [4-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil] carbamato por fenil (3-ter-butilisoxazol-5-il) carbamato. 1H-NMR (MeOH-d4) d 8.18(d, J = 4 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.65 a 7.63 (m, 1H) , 7.38 a 7.30 (m, 2H) , 7.29 a 7.26(m, 2H) , 7.09 a 7.02 (m, 2H) , 6.91 a 6.64 (m, 4H) , 3.94(s, 3H) , 3.87 (s, 2H) , 3.31 (m, 4H) , 2.58 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 558.1; LCMS RT = 2.77 min.
Ejemplo 34: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-metoxifenil } -N' fenil] urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 2 sustituyendo el Intermediario K por el Intermediario E y sustituyendo fenil [4-cloro-3- ( trifluorometil) fenil] carbamato por fenil (3-ter-butilisoxazol-5-il) carbamato . 1H- MR (MeOH-d4) d 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.83(s, 1H) , 7.63 a 7.59 (m, 1H) , 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.10(d, J = 2 Hz, 1H) , 7.02(dd, J = 8, 2 Hz, H) , 6.72 (s, 1H) , 3.97(s, 3H) , 3.96(s, 2H) , 3.68(t, J = 5 Hz, 4H) , 2.58 (t, J= 5 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 576.1; LCMS RT = 2.81 min .
Ejemplo 35: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-metoxifenil } -N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 4 sustituyendo el Intermediario K por el Intermediario E y sustituyendo 1-cloro-2-isocianato-4- (trifluorometil) benceno por 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil isocianato. 1H-NMR (DMSO- d6) d 9.28 (d, J = 3 Hz, 2H) , 8.59 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.17(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.89(s, 1H) , 7.70(dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 3.92(s, 3H) , 3.81 (s, 2H) , 3.54(t, J = 4 Hz, 4H) , 2.43(t, J = 4 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 576.0; LCMS RT = 2.98 min.
Ejemplo 36: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin ilmetil ) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il] -2-metoxifenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 4 sustituyendo el Intermediario K por el Intermediario E. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.61 (d, J = 3 Hz, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.17 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 8.22(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.89(s, 1H) , 7.51 1 o 7.45 (m, 1H) , 7.39 a 7.34 (m, 1H) , 7.09(d, J = 5 Hz, 1H) , 7.00(dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 3.92(s, 3H) , 3.81 (s, 2H) , 3.54(t, J = 4 Hz, 4H) , 2.43(t, J = 4 Hz, 4H) ; MS [M+H] + = 559.9; LCMS RT = 2.56 min.
Ejemplo 37: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-metoxifenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el boronato, N- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -N' - [3-metoxi-4 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] urea por el Intermediario R. El boronato se preparó utilizando el procedimiento para preparar el Intermediario R. 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.35 (s, 1H) , 8.93 (m, 1H) , 8.62 (dd, J = 7.2Hz, J= 1.8Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 7.8Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 7.8Hz, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 6.50 (S,1H), 3.78 (s, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.54 (m, 4H) , 2.43 (m, 4H) ; S [M+H] + = 559.8, 560.9 LCMS RT = 2.44 min Ejemplo 38; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -3-metoxifenil } -N' - [4- (tri luorometil)piridin-2-il] urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el boronato, N- [3-metoxi- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-iljurea por el Intermediario R. El boronato se preparó utilizando el procedimiento para preparar el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.85 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 5.4, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.84(s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 5.4Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 5.4Hz, 1H) 7.09 (m, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 3.79 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H),3.50 (m, 4H) , 2.41 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 543.5 LCMS RT = 2.49 min Ejemplo 39: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil] pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il}fenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorome il) fenil]urea Una solución del Intermediario D (70 mg, 0.215 mmol) y el Intermediario M (100 mg, 0.237 mmol) en 1,4-dioxano (2.0 mL) se desgasificó 3 veces extrayendo un vacio y luego liberando a una corriente de nitrógeno. Se adicionó Na2CÜ3 acuoso (0.646 mL, 1 M, 0.646 mmol) y la mezcla se desgasificó otra vez. Se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (25 mg, 0.022 mmol) y la mezcla de nuevo se desgasificó seguido por la adición de otro 1 mL de 1,4-dioxano para enjuagar los sólidos de las paredes laterales del vial de reacción. Este vial fue sellado bajo nitrógeno con tapa de tapón y se calentó con agitación 80°C durante 13.5 horas. La mezcla resultante fue diluida con EtOAc se lavó con aHC03 acuoso saturado, se secó (Na2S04) y se evaporó en vacio. El residuo fue sometido a cromatografía sobre 12 g de gel de sílice utilizando el gradiente desde 0-10% de MeOH en CH2C12 para obtener el compuesto del título puro.
Ejemplo 40: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil] pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 ,4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5-(triflúorornet preparó el compuesto del titulo utilizando procedimiento para preparar el Ejemplo 39 sustituyendo el Intermediario O por el Intermediario M. 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.40(d, J = 3 Hz, 1H) , 9.24(d, J = 3 Hz, 1H) , 8.64(dd, J = 7, 3 Hz, 1H) , 8.25(t, J = I Bz, 1H) , 7.91(s, 1H) , 7.52(t, J = I Hz, 1H) , 7.46 a 7.32 (m, 2H) , 7.25 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 3.90(s, 2H) , 3.11 (m, 4H) , 2.98 (s, 2H) , 2.60(t, J = 5 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 560.8; LCMS RT = 2.51 min.
Ejemplo 41: Preparación de N- (4- { 4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil]pirrolo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il}-fenil) -N' - [4- (tri luorometil) piridin-2-il ] urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 39 sustituyendo el i boronato, Intermediario AD por el Intermediario M. H-NMR (DMSO-d6) d 9.89 (s, 1H) , 9.76 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 5.1Hz, 1H) , 8.06 (S, 1H) , 7.90 (s,lH), 7.71 (bs, 1H) , 7.61 (d, J = 6.9Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 6.9Hz, 2H) , 7.36 (m, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 3.91 (s, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 3.11 (S, 2H) , 2.62 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 526.0 LCMS RT = 2.37 min .
Ejemplo 42; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2 , 5-difluorofenil } -N' - [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el Intermediario AX por el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-dg) d 9.39 (m, 1H) , 8.26 (m, 1H) , 8.10 (m, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.07 (m, 1H) , 6.62 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 566.8 LCMS RT = 2.63 min .
Ejemplo 43: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-metoxifenil } -N' - [6- (trifluorometil)piridin-2-il]urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 2 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario K por el Intermediario E y sustituyendo [6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamato de fenilo por (3-ter-butilisoxazol-5-il) carbamato de fenilo. ½- NMR (DMSO-d6) d 10.33 (s, 1H) , 10.09 (br, 1H) , 8.25 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.48 (d, J= 7 HZ, 1H) , 7.10 (d, J= 2 Hz, 1H) , 7.00(dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 3.90(s, 3H) , 3.81 (s, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 2.42 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 543.0; LCMS RT = 2.53 min.
Ejemplo 44; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il] fenil } - * - (5-ter-butil-2-metoxifenil) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 5-ter-butil-2-metoxifenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.40 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.82-6.95 (m, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.82 (s, 2H) , 3.48-3.60 (m, 4H) , 2.38-2.2.5 (m, 4H) , 1.28 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 530; LCMS RT = 2.57.
Ejemplo 45: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il] fenil } - ' - (2 , 5-dimeti1feni1) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 2, 5-dimetilfenilo por i isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . H- MR (DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.0 Hz, IH ), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.56-3.54 (m, 4H) , 2.49-2.44 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 472.2; LCMS RT = 2.29.
Ejemplo 46; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfol ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il] fenil } -N ' - (2- luoro-5-metilfenil) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . """H-NMR (DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 2.4, 1H) , 7.97 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.09 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H) , 6.82-6.75 (m, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.48 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.72 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 476; LCMS RT = 2.22.
Ejemplo 47: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil)pirrólo [2,l-f][l,2,4] triazin-5-il] fenil } -N ' - (5-metilpiridin-2-il) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo (5-metilpiridin-2-il) carbamato de fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . ½- MR (DMSO-d6) d 10.60 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.62-7.55 (m, 3H) , 7.40-7.37 (m, 3H),6.62 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.23 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 459; LCMS RT = 1.77.
Ejemplo 48: Preparación de clorhidrato de N-{4- [4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]fenil}-N'- (3-metilfenil)urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 3-metilfenilo por i isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . H-N R (DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.3 (s, 1H) , 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.78 (t, J = 6.8 Hz, 1H) 6.61 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.27 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 458; LCMS RT = 1.70.
Ejemplo 49: Preparación de N-{ 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } - ' - (2-ter-butilfenil) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 2-ter-butilfenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . H-NMR (DMSO-de) d 9.32 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.38-7.34 (m, 3H) , 7.27 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.22- 7.14 (m, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 1.38 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 500.3; LCMS RT = 2.34.
Ejemplo 50: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l-f][l,2,4] triazin-5-il] fenil } - ' - (3-etilfenil)urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 3-etilfenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . 1H-NMR (DMSO-de) d 8.88 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (t, J= 7.6 Hz, 1H) , 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; MS [M+H] + = 472.2; LCMS RT = 2.33.
Ejemplo 51: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il] fenil } -N ' - [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 3-fluoro-5- (trifluorometil) fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.39 (s, 1H) , 9.22 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H),6.63 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 529.9; LCMS RT = 2.64.
Ejemplo 52: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [ 1 ,2 , 4 ] triazin-5-il] fenil } -N ' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 2-cloro-5- ( trifluorometil) fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. -NMR (DMSO-d6) d 9.74 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) ; MS [M+H] + = 546; LCMS RT = 2.98.
Ejemplo 53: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il] fenil } -N ' - (4-ter-butilpiridin-2-il) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 4-ter-butilpiridin-2-il carbamato de fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . ½-NMR (DMSO-d6) d 10.89 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 8.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1 H) , 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.07 (d, J= 5.6 Hz, 1H) 6.63 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 1.26 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 501.1; LCMS RT = 2.65.
Ejemplo 54: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il] fenil } -N ' - [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 4-cloro-3- (trifluorometil) fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.25 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.64-7.58 (m, 2H) , 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 546.1; LCMS RT = 3.00.
Ejemplo 55: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1- ] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] enil } -N ' - (5-fluoropiridin-2-il) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 5-fluoropiridin-2-ilcarbamato de fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . 1H- MR (DMS0-d6) d 9.95 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.75-7.70 (m, 2H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 463; LCMS RT = 2.17.
Ejemplo 56: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l-f][l,2,4] triazin-5-il] fenil } - ' - [5- (trifluorometil)piridin-2 El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 5- (trifluorometil) piridin-2-ilcarbamato de fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.14 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.14 (dd, J= 8.8, 3.2 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.83 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J= 4.4 Hz, 4H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) ;MS [M+H]+ = 513; LCMS RT = 2.46.
Ejemplo 57: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l-f][l,2,4] triazin-5-il] fenil } - ' - (6-metilpiridin-2-il)urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 6-metilpiridin-2-ilcarbamato de fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . 1H- MR (DMSO-d6) d 9.55 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.66-7.62 (m, 3H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , ), 6.63 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.46 (s, 3H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 459; LCMS RT = 0.72. Ejemplo 58: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l-f][l,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [2-fluoro-3- (tri luorometil) fenil]urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 2-fluoro-3- (trifluorometil) fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 11.70 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.51-8.42 (m, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.40-7.35 (m, 3H) , 6.62 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 529.9; LCMS RT = 2.97.
Ejemplo 59: Preparación de N- (3-acetilfenil) -N ' -{ 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] enil}urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 3-acetilfenilo por i isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . H- MR (DMSO-d6) d 9.13 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.66-7.58 (m, 4H) , 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 2H) , 7.42 a 7.38 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 4.02-3.94 (m, 2H) , 3.68-3.59 (m, 2H) , 3.42-3.35 (m, 2H) , 3.38-3.15 (m, 2H) , 2.56 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 486; LCMS RT = 0.63.
Ejemplo 60: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-ilmetil) pirrólo [2,l-f][l,2,4] triazin-5-il] fenil } -N ' - (3 , 4-dimetilfenil) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 3, -dimetilfenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometil fenilo. 1H-NMR (DMSO-de) d 8.84 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.37 (d, J - 6.8 Hz, 2H) , 7.23 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 4.02-3.94 (m, 2H) , 3.68- 3.59 (m, 2H) , 3.42-3.35 (m, 2H) , 3.38-3.15 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 472.1; LCMS RT = 2.53.
Ejemplo 61; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) irrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il] fenil } -N ' - (3 , 5-dimetil enil) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 3, 5-dimetilfenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometil fenilo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.01 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.59 (d, J= 9.2 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.08 (s, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 4.08- 3.15 (m, 8H) , 2.22 (s, 6H) ; MS [M+H]+ = 472.1; LCMS RT = 2.64.
Ejemplo 62: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 ,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]fenil}-N'- (3-cloro-4-metilfenil) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de 3-cloro-4-metilfenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometifenilo . 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.99 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 4.08-3.15 (m, 8H) , 2.25 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 492.1; LCMS RT = 2.85.
Ejemplo 63; Preparación de N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l-f][l,2,4] triazin-5-il] fenil } - ' - (5-cloropiridin-2-il) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 5-cloropiridin-2-ilcarbamato de fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9.93 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.60 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.59 (d, 7 = 8.4 Hz, 2H) , 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.62 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) ; MS [M+H] + = 478.9; LCMS RT = 2.27.
Ejemplo 64: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } N ' - (3-metilfenil)urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario E por el Intermediario F y sustituyendo isocianato de 3-metilfenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. ½-NMR (DMSO-d6) d 9.09 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.35 (dd, J = 11.6, 2 Hz, 1H) ; 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.26 (m, 2H) 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.83 (m 1H) , 4.73 (s, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) ; MS [M+H] + = 476.1; LCMS RT = 2.35.
Ejemplo 65: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il] -2-fluorofenil }- ' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario E por el Intermediario F y sustituyendo isocianato de 2-cloro-5-(trifluorometil) fenilo por isocianato de 2-fluoro-5- trifluorometilfenilo. ½-NMR (DMSO-d6) d 9.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.66 (d, J= 2 Hz, 1H) , 8.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J = 8.4, 1H) , 3.83 (s, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 2.46 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 564.0; LCMS RT = 2.70.
Ejemplo 66: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluoro enil } -N'- (3-clorofenil) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario E por el Intermediario F y sustituyendo isocianato de 3-clorofenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. ½-?? (DMSO-d6) d 9.45 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.78 (t, J = 2 Hz, 1H) , 7.38-7.25 (m, 3H) , 7.07 (m, 1H) , 3.90 (s, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 2.45 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 495.9; LCMS RT = 2.39.
Ejemplo 67: N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2- luorofenil } -N ' - (3-bromofenil) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario E por el Intermediario F y sustituyendo isocianato de 3-bromo-fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . 1H-NMR (DMSO-dg) 6 9.40 (s, 1H) , 8.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.27 (t, J= 8.8 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 7.36 (dd, J = 12.0>, 2.0 Hz, 1H) , 7.32-7.25 (m, 3H) , 7.19 (dt, J - 7.2, 2.0 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 3.67 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 453.2; LCMS RT = 2.50.
Ejemplo 68: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [6-(trifluorometil) piridin-2-il ] urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 6- (trifluorometil) piridin-2-il carbamato de fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenil. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.92 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) , 8.05-7.99 (m, 3H) , 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.62 (s, 1H) , 3.80 (s, 2H) , 3.58-3.50 (m, 4H) , 2.46-2.38 (m, 4H) ; MS [MH-H]+ = 513; LCMS RT = 2.41.
Ejemplo 69: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il] fenil } - ' - (6-bromopiridin-2-il) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el éster fenilico del ácido (6-bromopiridin-2-il) carbámico por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenil. ^-NMR (DMSO-d6) d 9.95 (s, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.4, 1H) , 7.65 (t, J = 8.4, 1H) , 7.59 (d, J = 8.8, 2H) , 7.39 (d, J = 8.8, 2H) , 7.21 (d, J = 8.4, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.58 (t, J = 2.4, 4H) , 2.44 (s, 4H) ; MS [M+H]+ = 523; LCMS RT = 2.30.
Ejemplo 70: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil } -N' - (6-metoxipiridin-2-il) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el éster fenilico del ácido (6-metoxipiridin-2-il) carbámico por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenil. ½-NMR (DMSO-d6) d 9.95 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.63 (t, J = 8.4, 1H) , 7.60 (d, J - 8.4, 2H) , 7.40 (d, J = 8.4, 2H) , 7.19 (d, J = 8.8, 1H) , 6.61 (s, 1H) 6.43 (d, J = 8.8, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.83 (s, 2H) , 3.58 (t, J = 2.4, 4H) , 2.43- 2.40 (br, 4H) ; MS [M+H]+ = 475; LCMS RT = 2.11.
Ejemplo 71: Preparación de N-{ 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1- ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il] fenil } -N ' - (6-etilpiridin-2-i1) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el éster fenilico del ácido (6-etilpiridin-2-il) carbámico por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenil . 1H-NMR (DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.69-7.60 (m, 3H) , 7.40 (d, J = 8.4, 2H) , 7.19 (d, J = 8.4, 1H) , 6.85 (d, J = 8.4, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, . J = 2.4, 4H) , 2.78 (q, J = 2.8, 2H) , 2.42 (s, 4H) , 1.25 (t, J = 2.8, 3H) ; MS [M+H]+ = 473; LCMS RT = 2.00.
Ejemplo 72: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N'- (6-metoxipiridin-2-il)urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario E por el Intermediario F y sustituyendo el éster fenilico del ácido ( 6-metoxipiridin-2-il) carbámico por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenil . 1H- MR (DMSO-d6) d 10.10 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 8.25 (t, J = 8.8, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.72 (t, J = 8.8, 1H) , 7.63 (d, J = 8.8, 1H) , 7.35 (d, J = 8.8, 1H) , 7.32-7.28 (m, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.57 (s, 4H) , 3.40 (s, 3H) , 2.41 (s, 4H) ; MS [M+H]+ = 493; LCMS RT = 2.25.
Ejemplo 73; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }- '- (6-bromopiridin-2-il)urea procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo Intermediario E por el Intermediario F y sustituyendo el éster fenilico del ácido (6-metoxipiridin-2-il) carbámico por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenil. 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.95 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 8.26 (t, J = 8.8, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.65 (t, J = 8.8, 1H) , 7.38 (d, J = 8.8, 1H) , 7.25 (d, J = 8.8, 1H) , 7.20 (d, J = 8.8, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.42 (d, J = 8.8, 1H) , 3.83 (s, 2H), 3.59 (t, J = 2.8, 4H) , 2.43 (s, 4H) ; MS [MH-H]+ = 541; LCMS RT = 2.45.
Ejemplo 74: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , ] triazin-5-il ] fenil } -N ' - (3-f noxifenil) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el éster fenilico del ácido (6-fenoxipiridin-2-il) carbámico por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenil . 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.58 (s, 1H) , 9.50 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.8, 2H) , 7.41-7.30 (m, 4H) , 7.26 (t, J = 8.8, 1H) , 7.19-7.10 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 8.8, 2H) , 6.62-6.58 (m, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 2.8, 4H) , 2.42 (s, 4H) ; MS [M+H]+ = 537; LCMS RT = 2.53.
Ejemplo 75: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il} -2-fluoro enil) -N'- (3-etilfenil) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario E por el Intermediario G y sustituyendo el isocianato de 3-etilfenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.04 (s, 1H) , 8.62 (d, J = 2.8, 1H) , 8.25 (t, J = 8.4, 1H) , 7.91 (s, 1H) ; 7.33 a 7.30 (m, 2H) , 7.25 a 7.16 (m, 3H) , 6.83 (d, J = 7.2,1H), 6.73 (s, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.10 (d, J = 5.2, 4H) , 2.95 (d, J = 2.8, 4H) , 2.56 (q, J = 7.6, 2H) , 1.16 (t, J = 7.2, 3H) ; MS [MH-H]+ = 539.0; LCMS RT = 3.34.
Ejemplo 76: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - ' - (3-metilfenil) urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario E por el Intermediario G y sustituyendo el isocianato de 3-metilfenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.02 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 2.0, 1H) , 8.25 (t, J = 8.8, 1H) , 7.91 (s, 1H) ; 7.34 a 7.30 (m, 2H) , 7.23 a 7.14 (m, 3H) , 6.82 (d, J= 7.2, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.11 (d, J= 5.2, 4H) , 2.94 (d, J= 2.7, 4H) , 2.27 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 524.0; LCMS RT = 3.19.
Ejemplo 77: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-flúorofenil) -N' - [3- (triflúorornetil) fenil ]urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario E por el Intermediario G y sustituyendo isocianato de 3-trifluorometilfenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. 1H- MR (DMSO-d6) d 9.45 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.4, 1H) ; 8.05 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 4.8, 1.2, 2H) , 7.36 a 7.32 (m, 2H) , 7.24 (dd, J = 8.4, 1.2, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 3.12 a 3.10 (m, 4H) , 2.95 a 2.94 (m, 4H) ; MS [M+H] + = 577.9; LCMS RT = 2.75.
Ejemplo 78: N- (4-{4-amino-7- [ (1 , 1-dióxidotiomorfolin-4-il)metil ]pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario E por el Intermediario G y sustituyendo el Intermediario H por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . 1H-NMR (DMSO-de) d 10.16 (s, 1H) , 10.11 a 10.09 (m, 1H) , 8.57 (d, J = 5.2, 1H) ; 8.30 (t, J = 8.4, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.41 a 7.38 (m, 2H) , 7.29 (d, J= 8.8, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 4.06 (s, 2H) , 3.16 a 3.12 (m, 4H) , 3.00 a 2.96 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 580.9; LCMS RT = 2.67.
Ejemplo 79: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil ]urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo Intermediario E por el Intermediario G. ½-NMR (DMSO-d6) d 9.42 a 9.40 (m, 1H) , 9.27 a 9.25 (m, 1H) , 8.65 (dd, J = 7.2, 2.0, 1H) ; 8.27 (t, J = 8.8, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.51 (t, J = 8.8, 1H) , 7.42 a 7.38 (m, 1H) , 7.35 (dd, J = 12.0, 1.6, 1H) , 7.25 (dd, J = 7.6, 2.0, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 3.13 a 3.09 (m, 4H) , 2.96 a 2.93 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 595.9; LCMS RT = 2.80.
Ejemplo 80: Preparación de ter-butil 4- [ (4-amino-5-{4- [ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) feni1 lamino}carboni1) -amino] enil }pirrolo [2,1-f] [1,2,4] riazin-7-il)metil ]piperazin-l-carboxilato El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario I por el Intermediario E. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.29 (s, 1H) , 8.93 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.62 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.57 (dd, J = 5, 2 Hz, 5H) , 7.53 a 7.46 (m, 4H) , 6.62(s, 1H) , 3.83(s, 2H) , 3.29(m, 4H) , 2.39(t, J = 5 Hz, 4H) , 1.35 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 629.0; LCMS RT = 2.82 min.
Ejemplo 81; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (piperazin-l-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil } -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Una solución del ejemplo 80 (100 mg, 0.13 mmol) en CH2C12 (5 mL) se adicionó TFA (1.6 mL) y HC1 2N (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó parcialmente y se adicionó acetato de etilo (10 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCC>3. Los orgánicos se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para producir 60 mg del compuesto del titulo (rendimiento 85%). 1H- MR (MeOH-d4) d 8.60 (dd, J = 7, 1 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.45 a 7.42 (m, 2H) , 7.35 a 7.32 (m, 2H) , 6.69(s, 3.96(s, 2H) , 3.66(t, J = 4 Hz, 1H) , 2.87 a 2.84(t, J Hz, 4H) , 2.53 (t, J = 4 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ = 529.0; RT = 2.29 min.
Ejemplo 82: Preparación de ter-butil 4- [ (4-amino-5 fluoro-4-[ ({ [2- luoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}-carbonil) amino] fenil }pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il)metil ]piperazin-1-carboxilato El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 1 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el producto del paso 2 en la preparación del Intermediario I por el Intermediario C. 1H-NMR (CH2Cl2-d2) d 8.63 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H) , 8.35 a 8.28 (m, 3H) , 7.91 (s, 1H) , 7.31 a 7.16 (m, 3H) , 6.70 (s, 1H) , 5.67 a 5.63 (amplio, 2H) , 4.10(s, 2H) , 3.47(t, J = 3Hz, 4H) , 2.53 (t, J = 3 Hz, 4H) , 1.41 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 529.0; LCMS RT = 2.29 min.
Ejemplo 83: Preparación de N- [4- (4-amino-7-{ [4- (metilsulfonil) piperazin-l-il ]metil}pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il) fenil ] - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea •A una solución del Ejemplo' 81 (60 mg, 0.10 mmol) en CH2C12/THF (3/1, 2 mL) se adicionó trietilamina (0.01 mL, 0.10 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.01 mL, 0.10 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la reacción se concentró. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna (5:95 v/v CH2CI2-CH3OH) para producir 21 mg del compuesto del titulo (rendimiento 50%). 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.29(s, 1H) , 8.93 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.62 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.57 (dd, J= 7, 2 Hz, 2H) , 7.53 a 7.46(m, 4H) , 6.63(s, 1H) , 3.83(s, 2H) , 3.08(m, 4H) , 2.83(s, 3H) , 2.55 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 607.1; LCMS RT = 2.56 mm.
Ejemplo 84: Preparación de N- [4- (4-amino-7-{ [4-(eti1sulfoni1) piperazin-1-i1 ]meti1 }pirrólo [2,1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il) fenil ] - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 83 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo cloruro de etansulfonilo por cloruro de metansulfonilo. ½-NMR (DMS0-d6) d 9.29 (s, 1H) , 8.93 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.62 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.57 (dd, J = 7, 2 Hz, 2H) , 7.53 a 7.46(m, 4H) , 6.63(s, 1H) , 3.87(s, 2H) , 3.15(t, J = 5 Hz, 4H) , 3.01 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.52(t, J = 5 Hz, 4H) , 1.17(t, J = I Uz, 3H) ; MS [M+H]+ = 621.0; LCMS RT = 2.61min.
Ejemplo 85: Preparación de N- [4- (4-amino-7-{ [4- (isopropilsulfonil)piperazin-l-il]metil}pirrolo [2,1- ] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il) fenil ] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 83 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo cloruro de isopropilsulfonilo por cloruro de metansulfonilo. ½-NMR (C¾OH-d4) d 8.60 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.61 a 7.58 (m, 2H) , 7.47 a 7.42 (m, 2H) , 7.35 a 7.32 (m, 2H) , 4.10(s, 2H) , 3.35(t, J = 5 Hz, 4H) , 2.15(q, J = 2 Hz) , 2.63(t, J = 5 Hz, 4H) , 1.29(d, J = 5Hz, 6H) ; MS [M+H]+ = 635.0; LCMS RT = 2.69 min.
Ejemplo 86: Preparación de N-{4- [4-amino-7 ' (Í4- [ (2,2,2-trifluoroetil) sulfonil]piperazin-l-il }metil) pirrólo [2,1-f] [1 , 2 , ] triazin-5-il ] fenil } -N» - [2-fluoro-5- (trifluorornetil) fenil ]urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 83 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo cloruro de 2 , 2-trifluoroetansulfonilo por cloruro de metansulfonilo . 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9.29 (s, 1H) , 8.93 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.62 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.57 (dd, J = 7, 2 Hz, 2H) , 7.50 a 7.38 (m, 4H) , 6.63(s, 1H) , 4.57(q, J = 8 Hz) , 3.15(br, 4H) , 2.52 (br, 4H) ; MS [M+H]+ = 675.2; LCMS RT = 2.83min.
Ejemplo 87: Preparación de N- (4-{ 7- [ (4-acetilpiperazin-l-il)metil] -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il }fenil) - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ] urea Una solución del Ejemplo 81 (40 mg, 0.08 mmol) en 2-propanol anhidro (2 mL) se adicionó cloruro de acetilo (0.02 mL, 0.22 mmol) y carbonato de sodio (10 mg) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el disolvente se destiló por evaporación rotatoria y el crudo resultante se adicionó CH2CI2 (3 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se secó (Na2S04) . Después de concentrado, el sólido café resultante fue triturado con CH2CI2 para producir 20 mg 1 del compuesto del titulo (rendimiento 46%) . H- R (DMSO-d6) d 9.29 (br, 2H) , 8.62 (dd, J = 7, 2Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.58(d, J = 3 Hz, 2H) , 7.56 a 7.34 (m, 4H) , 6.63(s, 1H) , 3.87(s, 2H) , 3.40(t, J = 3 Hz, 4H) , 2.25(t, J= 3 Hz, 4H) , 1.95(s, 3H) ; MS [M+H]+ = 571.0; LCMS RT = 2.91 min.
Ejemplo 88; Preparación de N- (5-{7- [ (4-acetilpiperazin-l-il)metil] -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1 ,2,4] triazin-5-il}piridin-2-il) -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil ) fenil] urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 1 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el producto del paso 2 en la preparación del Intermediario J por el Intermediario C y las ureas boranato apropiadas. 1H-NMR (DMS0-d6) d 10.01 (s, 1H) , 8.68 (m, 1H) , 8.32(d, J = 3 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.91 a 7.82(m, 2H) , 7.56 a 7.43 (m, 3H) , 6.7(s, 1H) , 3.87(s, 2H) , 3.42 a 3.38(m, 4H) , 2.45 a 2.40(m, 4H) , 1.95 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 572.0; LCMS RT = 2.87 min.
Ejemplo 89: Preparación de N- (4-{ 7- [ (4-acetilpiperazin-l-il)metil] -4-aminopirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario J por el Intermediario E . ^-NMR (DMSO-d6) d 9.4 (d, J = 3 Hz, 1H) , 9.24 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.64(dd, J = 5, 2 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.53 a 7.22(m, 4H) , 6.70(s, 1H) , 3.85(s, 2H) , 3.41 a 3.39(m, 4H) , 2.45 a 2.40 (m, 4H) , 1.94 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 589.0; LCMS RT = 2.48min.
Ejemplo 90; Preparación de ter-butil 4- ( {4-amino-5- [4-({ [ (6-bromopiridin-2-il) aminolcarbonil }amino) fenil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il}metil)piperazin-l-carboxilato Una solución del Intermediario I (600 mg, 1.42 mmol) , trietilamina (215 mg, 2.12 mmol) en DMF (18 mL) se adicionó el éster fenilico del ácido ( 6-bromo-piridin-2-il ) -carbámico (498 mg, 1.70 mmol). La reacción se agitó durante la noche, se concentró y purificó por columna de gel de sílice utilizando 4% de metanol en diclorometano para obtener 700 mg (79%) del producto deseado como el sólido amarillo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 11.33 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 8.4, 2H) , 7.58 (t, J = 8.4, 1H) , 7.48 (d, J = 8.4, 2H) , 7.20 (d, J = 8.4, 1H) , 6.89 (d, J = 8.4, 1H), 6.65 (s, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.42 (s, 4H) , 2.58 (s, 4H) , 1.45 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 622; LCMS RT = 2.67.
Ejemplo 91; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (piperazin-1-ilmetil) pirrólo [2,l-f][l,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - (6-bromopiridin-2-il)urea Una solución del Ejemplo 90 (150 mg, 0.24 mmol), en diclorometano (2 mL) se adicionó TFA (1 niL ) . La reacción se agitó 4 h y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución saturada de Na2CC>3 (3X) . La capa orgánica se secó sobre Na2 S04 y se concentró para producir 100 mg (78%) del producto deseado como aceite café. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.62 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 8.4, 1H) , 7.68 (t, J = 8.4, 1H) , 7.59 (d, J = 8.4, 2H) , 7.40 (d, J = 8.4, 2H) 7.21 (d, J = 8.4, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 3.80 (s, 2H) , 2.68 (t, J = 2.4, 4H) , 2.40 (s, 4H) ; MS [M+H]+ = 522; LCMS RT = 1.65.
Ejemplo 92: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (4-isopropilpiperazin-l-il)metil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}fenil) - ' - (6-bromopiridin-2-il) urea Una solución del Ejemplo 91 (40 mg, 0.077 mmol) , CS2CO3 (32 mg, 0.1 mmol) en MeCN (1 mL) se adicionó 2-iodopropano (15 mg, 0.084 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. El producto crudo se purificó por HPLC para producir 13 mg (30%) del producto deseado. ½-NMR (DMSO-d6) d 11.40 (s, 1H) , 11.32 (s, 1H) , 7.90-7.85 (M, 2H) , 7.68 (d, J = 8.4, 2H) , 7.62 (t, J = 8.8, 1H) , 7.36 (d, J = 8.4, 2H) , 7.15 (d, J = 8.8, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 3.80 (s, 2H) , 2.50-2.35 (br, 9H) , 0.95 J = 8.4, 6H) ; MS [M+H]+ = 564; LCMS RT = 2.18.
Ejemplo 93; Preparación de N- (4-{ 7- [ (4-acetilpiperazin il)metil] -4-aminopirrolo[2, 1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il }fenil) N ' - (6-bromopiridin-2-il) urea Una solución del Ejemplo 91 (40 mg, 0.077 mmol), en Na2CÜ3 (11 mg, 0.1 mmol) en DMF (1 mL) se adicionó cloruro de acetilo (6 mg, 0.094 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la eliminación del disolvente, el producto crudo fue purificado por columna de gel de sílice utilizando 4% de metanol en diclorometano para obtener 28 mg (65%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.75 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.8, 1H) , 7.68 (t, J = 8.8, 1H) , 7.59 (d, J = 8.8, 2H) , 7.42 (d, J = 8.8, 2H) , 7.25 (d, J = 8.8, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 3.85 (s, 2H) , 2.42-2.38 (m, 8H) , 1.95 (s, 3H) ; MS [ +H]+ = 564; LCMS RT = 2.20.
Ejemplo 94: Preparación de N- [4- (4-amino-7-{ [4- (metilsulfonil)piperazin-l-il ]metil}pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) enil ] -N' - (6-bromopiridin-2-il) urea Una solución del Ejemplo 91 (40 mg, 0.077 mmol) , en Na2CÜ3 (11 mg, 0.1 mmol) en DMF (1 mL) se adicionó cloruro de metansulfonilo (9.6 mg, 0.084 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. Después de eliminar el disolvente, el producto crudo fue purificado por columna en gel de sílice utilizando 4% de metanol en diclorometano para obtener 23 mg (50%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9.75 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.4, 1H) , 7.70 (t, J = 8.4, 1H), 7.59 (d, J = 8.4, 2H) , 7.42 (d, J = 8.4, 2H) , 7.25 (d, J = 8.4, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 3.87 (s, 2H) , 3.10 (s, 4H) , 2.83 (s, 3?) , 2.43 (s, 4?) ; MS [M+H]+ = 601; LCMS RT = 2.50.
Ejemplo 95: Preparación de N- [4- (4-amino-7-{ [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il]metil}pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil ] -N' - (6-bromopiridin-2-il) urea Una solución del Ejemplo 91 (50 mg, 0.096 mmol) , CS2C03 (40 mg, 0.124 mmol) en DMF (1 mL) se adicionó (2-bromoetoxi) -t-butildimetilsilano (25 mg, 0.105 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de eliminar el disolvente, el producto crudo fue disuelto en metanol (1 mL) seguido por la adición de 10% de TFA en agua (1 mL) . La solución se agitó durante 3 h a 50°C. Enfriado y concentrado, el producto crudo fue purificado por columna de gel de sílice utilizando 4% de metanol en diclorometano para obtener 3 mg (5%) del producto deseado. 1H- MR (DMSO-dé) d 10.30 (s, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.4, 1H) , 7.66 (t, J = 8.4, 1H) , 7.61 (d, J = 8.4, 2H) , 7.40 (d, J = 8.4, 2H) , 7.21 (d, J = 8.4, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 3.81 (s, 1H) , 3.30 (t, J - 8.8, 2H) , 3.15 (s, 4H) , 2.43 (s, 4H) , 2.31 (t, J = 8.8, 2H) ; MS [M+H]+ = 567; LCMS RT = 2.29.
Ejemplo 96: Preparación de 4-amino-N- (2 ,2 ,2-trifluoroetil) -5-{4- [ ({ [6- (trifluorometil)piridin-2-il ] amino}carbonil) amino] fenil }pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-carboxamida Paso 1 : Preparación de 4-aminopirrolo [2 , 1 , f ] [ 1 , 2 , 4 ] -triazin-7-carboxilato de butilo Una mezcla de 7-bromopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina (670.0 mg, 3.15 mmol), acetato de paladio (70-6 mg, 0.31 mmol) , 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (142.7 mg, 0.35 mmol) , carbonato de potasio (652.0 mg, 4.72 mmol), y 1-butanol (5 mL) en DMF (4 mL) se agitó bajo monóxido de carbono a 80°C durante 4 h. El sólido fue filtrado y el filtrado se purificó por HPLC utilizando un gradiente de 25-50% de MeCN en agua para producir 107.3 mg (15%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. ½-NMR (DMSO-d6) d 8.28 (bs, 1 H) , 8.17, (bs, 1 H) , 8.05 (s, 1 H) , 7.25 (d, J = 4.7 Hz, 1 H) , 7.00 (d, J = 4.6 Hz, 1 H) , 4.24 (t, 7 = 6.6 Hz, 2 H) , 1.694.62 (m, 2 H) , 1.45-1.36 (m, 2 H) , 0.92 (t, J = 7.3, 3 H) ; MS [MH-H]+ = 235.2; LCMS RT = 2.73 min.
Paso 2 : Preparación de 4-amino-5-bromopirrolo [2, 1, f] -[ 1, 2, 4 ] triazin-7-carboxilato de butilo Una solución de 4-aminopirrolo [2, 1, f ] [1, 2, 4] triazin- 7-carboxilato de butilo (225.0 mg, 0.96 mmol) en DMF (7.5 mL) se adicionó 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilidantoina (137.3 mg, 0.48 mmol) en dos porciones. La solución se agitó durante 4 días y luego se extinguió por la adición de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio (20 mL) y agua (20 inL) . El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al aire. El material crudo fue purificado por HPLC utilizando un gradiente de 30-80% MeCN en agua para producir 232.0 mg (77%) del compuesto del titulo como un sólido blanquisco. 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.42 (bs, 1 H) , 8.03 (s, 1 H) , 7.35 (s, 1 H) , 7.03 (bs, 1 H) , 4.23 (t, J= 6.4 Hz, 2 H) , 1.69-1.62 (m, 2 H) , 1.46-1.36 (m, 2 H) , 0.92 (t, J= 7.3, 3 H) ; MS [M+H]+ = 313.0; LCMS RT = 2.83 min.
Paso 3: Preparación de 4-amino-5- { 4- [ ( ter-butoxicarbonil) amino] fenil } -pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-7-carboxilato de butilo Una mezcla de 4-amino-5-bromopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-7-carboxilato de butilo (456.0 mg 1.46 mmol) , ácido {4-(ter-butoxicarbonil) amino] fenil }borónico (517.8 mg, 2.18 mmol), una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (2.2 mli, 4.40 mmol) y tetrakis (t¾rifenilfosfina) paladio (0) (168.3 mg, 0.15 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (11 mL) se calentó a (80°C) durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con DMF y se purificó por HPLC utilizando un gradiente de 30-95% MeCN en agua para obtener 163.2 mg (26%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.52 (s, 1 H) , 8.08 (bs, 1 H) , 8.06 (s, 1 H) , 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 5 7.18 (s, 1 H) , 5.67 (bs, 1 H) , 4.25 (t, J = 6.5 Hz, 2 H) , 1.71-1.64 (m, 2 H) , 1.47-1.37 (m, 2 H) , 0.93 (t, J = 7.4, 3 H) ; MS [M+H]+ = 426.2; LCMS RT = 3.43 min.
Paso 4 : Preparación de 4-amino-5- (4-aminofenil) pirrólo [2, l,f] [1 , 2 , 4 ] triazin-7-carboxilato de butilo A una suspensión de 4-amino-5- { 4- [ ( ter-butoxicarbonil ) amino] fenil }pirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-7-carboxilato (174.5 mg, 0.41 mmol) en diclorometano (4 mL) se adicionó TFA (2 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la 6.5 h y luego los volátiles fueron evaporados a presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (150 mL) y luego esta solución se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad a presión reducida para producir 132.7 mg (99%) del compuesto del titulo. 1H-NMR (DMSO-de) d 8.10 (bs, 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.08 (s, 1 H) , 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 5.55 (bs, 1 H) , 5.34 (s, 2 H) , 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 2 H) , 1.70-1.63 (m, 2 H) , 1.46-1.37 (m, 2 H) , 0.93 (t, J = 7.4, 3 H) ; MS [M+H]+ = 326.3; LCMS RT = 2.07 min.
Paso 5 ; Preparación de 4-amino—5-{4- [ ({ (6-(trifluorometil)piridin-2-il ] amino } carbonil) amino] fenil }pirrolo [2,1, f] [1,2,4] triazin-7-carboxilato de butilo Una solución de 5-amino-5- (4-aminofenil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-7-carboxilato de butilo (118.9 mg, 0.36 mmol) en DMF (3.5 mL) se adicionó [ 6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamato de fenilo (153.5 mg, 0.54 mmol), seguido por trietilamina (0.10 mL, 0.73 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó directamente por HPLC utilizando un gradiente de 50-80% MeCN en agua para producir 107.7 mg (58%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. H- NMR (DMSO-d6) d 9.88 (s, 1 H) , 9.73 (s, 1 H) , 8.08 (s, 1 H) , 8.04 a 7.97 (m, 2 H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.51 a 7.49 (m, 1 H) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.22 (s, 1 H) , 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2 H) , 1.71-1.64 (m, 2 H) , 1.47-1.38 (m, 2 H) , 0.93 (t, J = 7.3, 3 H) ; MS [M+H]+ = 514.2; LCMS RT = 3.49 min.
Paso 6 : Preparación de ácido 4-amino—5-{4- [ ({ (6- (trifluorometil) piridin-2-il ] amino} carbonil) amino] enil } pirrólo [2 , 1 , ] [1,2,4] triazin-7-carboxilico Una mezcla de 4-amino—5- { 4- [ ( { [ 6- ( trifluorometil) piridin-2-il] amino}carbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1, f] [1,2, 4] triazin-7-carboxilato de butilo (96.0 mg, 0.19 mmol) en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0.94 mL) 0.94 mmol) en THF (4 mL) y MeOH (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se acidificó a pH 3 utilizando ácido clorhídrico 2 N los solventes orgánicos se evaporaron a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (5 mL) . El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar 63.0 mg (74%) del compuesto del título. 1H-NMR (D SO-d6) d 12.76 (s, 1 H) , 9.87 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.08 (s, 1 H) , 8.04-7.97 (m, 2 H) , 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.50-7.49 (m, 1 H) , 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 2 H) , 7.20 (s, 1 H) ; MS [M+H]+ = 458.0; LCMS RT = 2.90 min.
Paso 7 : Preparación del compuesto del título Una mezcla de 4-amino—5-{4- [ ( { [6- (trifluorometil) piridin-2-il] amino }carbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-7-carboxilato de butilo (30.0 mg, 0.066 mmol) 2, 2, 2-trifluoroetilamina (32.5 mg, 0.33 mmol) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dinaetilamino) fosfonio (58.0 mg, 0.13 mmol) y 4-metilmorfolina (13.3 mg, 0.13 mmol) en DMF (2 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por HPLC utilizando un gradiente de 30-90% de MeCN en agua para producir 16.4 mg (36%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9.88 (s, 1 H) , 9.73 (s, 1 H) , 9.40 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.34 (bs, 1 H) , 8.18 (s, 1 H) , 8.05 a 7.98 (m, 2 H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.51-7.49 (m, 1 H) , 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.24 (s, 1 H) , 5.94 (bs, 1 H) , 4.33-4.24 (m, 2 H) ; MS [MH-H]+ = 539.0; LCMS RT = 3.24 min.
Ejemplo 97; Preparación de 4-amino-N- (ter-butil) -5-{4- [ ({ [6- (trifluorometil)piridin-2-il]amino}carbonil) amino] feni}pirrolo[2,l-f] [triazin-7-carboxamida El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 96 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo ter-butilamina por 2,2,2-trifluoroetilamina en el paso 7. ^- MR (DMSO-d6) d 9.87 (s, 1 H) , 9.72 (s, 1 H) , 8.97 (s, 1 H) , 8.21 (bs, 1 H) , 8.12 (s, 1 H) , 8.05- 7.97 (m, 2 H) , 7.57 (d, J - 8.8 Hz, 2 H) , 7.51-7.49 (m, 1 H) , 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.13 (s, 1 H) , 5.86 (bs, 1 H) , 1.44 (s, 9 H) ; MS [MH-H]+ = 513.2; LCMS RT = 3.37 min.
Ejemplo 98: Preparación de N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil ] -N * - [ 6-(trifluorometil) piridin-2-il ] urea Paso 1 : Preparación de 1- [4-amino-5- (4-aminofenil) pirrólo] [2,1, f] [1 , 2 , 4 ] triazin-7-il ] etanona Una mezcla del Intermediario W (360.0 mg, 1.41 mmol) , 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina (618.4 mg, 2.82 mmol, tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0) (163.1 mg, 0.14 mmol) y una solución acuosa de carbonato de potasio 1 M (2.82 mL, 5.64 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (7 mL) se calentó (80°C) durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexanos para obtener 300.0 mg (80%) del compuesto del título. 1H- MR (DMSO-d6) d 9.56 (d, J = 3.2 Hz, 1 H) , 8.21 (d, J= 3.0, 1 H) , 8.04 (s, 1 H) , 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.54 (s, 1 H) , 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 5.38 (bs, 2 H) , 2.61 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 268.2; LCMS RT = 1.79 min.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo Una mezcla de 1- [4-amino-5- (4-aminofenil) pirrólo] [2,1, f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-7-il ] etanona (50.0 mg, 0.19 mmol) , [ 6- (trifluorometil) piridin-2-il]carbamato de fenilo (105.6 mg, 0.37 mmol) y trietilamina (0.10 mL, 0.75 mmol) en DMF (2 mL, se agitó durante la noche dando como resultado la formación de un precipitado. La mezcla se diluyó con DMSO (1 mL) y luego el sólido se recolectó por filtración, se lavó con MeOH y se secó al aire para obtener 53.0 mg (62%) del compuesto del titulo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.87 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 9.60 (d, J = 3.2 Hz, 1 H) , 8.34 (d, J = 3.3, 1 H) , 8.10 (s, 1 H) , 8.04- 8.02 (m, 4 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.52-7.50 (m, 1 H) , 2.64 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 456.1; LCMS RT = 3.25 min.
Ejemplo 99: Preparación de N-[4-(7-acetil-4-aminopirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil ] -N * - (6-bromopiridin-2-il) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 98 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo ( 6-bromopiridin-2-il ) carbamato de fenilo y [ 6- (trifluorometil ) piridin-2-il ] carbamato de fenilo en el paso 4. ½-NMR (DMSO-d6) d 9.63 (s, 1 H) , 9.60 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 9.46 (s, 1 H) , 8.34 (d, J = 3.2, 1 H) , 8.10 (s, 1 H) , 8.01 (d, J= 8.7 Hz, 2 H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 7.71- 7.67 (m, 1 H) , 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.24 (d, J= 7.6 Hz, 1 H) , 2.63 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 466.1; LCMS RT = 3.36 min.
Ejemplo 100 : Preparación de N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil ] - » - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Una suspensión de 1- [ 4-amino-5- ( Alaminofenil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-7-il] etanona (50.0 mg, 0.19 mmol) e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilo (76-7 mg, 0.37 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (2 niL) se calentó (80°C) durante la noche. Después de enfriar, DMF (2 mL) y ácido clorhídrico .2 N (0.1 mL) se adicionaron y la solución resultante se calentó (80°C) durante la noche. Se evaporó 1 , 2-dicloroetano a presión reducida y el residuo' se suspendió en MeOH (10 mL) se filtró el producto y se secó en aire para obtener 65.2 mg (74%) del compuesto del título. 1H- MR (DMSO-d6) d 9.60 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) , 9.37 (s, 1 H) , 8.95 (d, J= 2.9, 1 H) , 8.64-8.62 (m, 1 H) , 8.34 (d, J = 3.42 Hz, 1 H) , 8.10 (s, 1 H) , 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.75 (s, 1 H) , 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.53-7.48 (m, 1 H) , 7.41-7.38 (m, 1 H) , 2.64 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 473.2; LCMS RT = 3.35 min.
Ejemplo 101; Preparación de N-{4- [4-amino-7 hidroxietil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil } -N- [ (trifluorometil)piridin-2-il]urea Una suspensión del Ejemplo 98 (74.8 mg, 1.98 mmol) en MeOH (6 mL) se adicionó NaBH4 (24.9 mg, 0.66 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y luego se diluyó con DMF (3 mL) . Esta solución se purificó directamente por HPLC utilizando un gradiente de 15-90% MeCN en agua para producir 14.4 mg (48%) del compuesto del titulo. 1H- MR (DMS0-d6) d 9.87 (bs, 1 H) , 9.71 (bs, 1 H) , 8.04-7.98 (m, 5 H) , 7.56 (d, J= 9.1 Hz, 2 H) , 7.52-7.50 (m, 1 H) , 7.03 (s, 1 H) , 6.68 (bs, 2 H) , 5.11 (q, J = 6.4 Hz, 1 H) , 1.74 (s, 1 H) , 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3 H) ; MS [M+H]+ = 458.1; LCMS RT = 2.76 min.
Ejemplo 102: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1-hidroxietil) pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] fenil } -N' - (6-bromopiridin-2-il) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 101 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Ejemplo 99 por el Ejemplo 98. ½-NMR (DMSO-d6) d 9.63 (bs, 1 H) , 9.47 (bs, 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.71- 7.68 (m, 1 H) , 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2 H) , 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) , 7.02 (s, 1 H) , 6.68 (bs, 2 H) , 5.11 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 1.74 (s, 1 H) , 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3 H) ; MS [M+H]+ = 468.0; LCMS RT = 2.72 min.
Ejemplo 103: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilacetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Paso Preparación de N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2 , 1 ,f] [1,2 ,4] triazin-5-il) -fenil] -N' - [2-fluoro-5-trifluorometil ) fenil ] urea Paso 1:. Preparación de N- [4- (7-bromoacetil-4-aminopirrolo[2 , 1 ,f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il) -fenil] -N' - [2- luoro-5-trifluorometil) fenil ] urea Una suspensión del Ejemplo 100 en THF (5 mL) se empleó a -78°C y se trató con diisopropiletilamina (0.424 mL, 2.57 mmol) seguido por trimetilsililtriflato (0.421 mL, 2.177 mmol) la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min, luego se enfrió otra vez a -78°C y se trató con 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina (62 mg, 0.218 mmol) la reacción se dejó en agitación durante 1 h a -78°C, luego se calentó a ta y se extinguió con metanol (200 uL) y se diluyó con acetato de etilo y solución de sulfito de sodio 1N. La capa orgánica se separó, se lavó con búfer de bisulfato 1N (pH 2), se secó con sulfato de sodio y se pasó a través de un tapón de sílice. La evaporación de un disolvente dio un sólido amarillo que fue triturado con Et20: hexanos (1:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (154 mg, 70% de rendimiento) . 1H- MR (DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H) , 8.45 a 8.48 (m, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.27 (s, 1H) , 7.20 a 7.37 (m, 4H) , 4.77 (s, 2H) . MS [M+H]+ = 551.2; LCMS RT = 3.63.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo Una solución de N- [4- (7-bromoacetil-4-aminopirrolo [2, 1, f ] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (65 mg, 0.12 mmol) en 2 mL de THF se trató con morfolina (53 uL, 0.59 mmol) y se dejo en agitación durante 15 min. La reacción entonces se diluyó con 50 mL de EtOAc y 5 mL de tolueno y se lavó con solución de carbonato de sodio (1 X). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró para obtener un aceite amarillo. La trituración con Et2Ü: hexanos (1:1) dio el compuesto del titulo como un polvo ligeramente amarillo (52.4 mg, rendimiento 79%). 1H-NMR (DMSO-d6) d. 9.28 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.43 a 8.47 (m, 1H) . 7.95 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.19 a 7.31 (m, 3H) 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 3.76 (s, 2H) , 3.38 a 3.43 (m, 4H) , 2.35 a 2.41 (m, 4H) ; MS [M+H] + = 557.9; LCMS RT = 2.57.
Ejemplo 104: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1-hidroxi-l-metiletil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifl orometil) fenil]urea Una suspensión del producto del paso 1 del Ejemplo 103 (48 mg, 0.10 mmol) en 2 mL de THF se trató con bromuro de metilmagnesio (solución 3 N en Et20, 339 uL, 1 mol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 min a ta la reacción parecía completa por TLC (EtOAc) . La reacción se extinguió con 200 uL de MeOH y se diluyó con 100 mL de EtOAc y 100 mL de una solución de NaH2P04 1N. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se filtró a través de un tapón de sílice antes de concentrar hasta un sólido blanco (42.4 mg, rendimiento 85%). 1H-N R (DMSO-d6) d 9.51 (s, 1H) , 9.04 (bs, 1H) , 8.62 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.44 a 7.53 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.37· (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.13 (bs, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 1.60 (s, 6H) ; MS [M+H] + = 489.2; LCMS RT = 3.01.
Ejemplo 105 : Preparación de N-{4- [4-amino-7- (hidroximetil)pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N' - [6- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Paso 1 Preparación de [4-amino-5-aminofenil) pirrólo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-7-il ]metanol A una solución enfriada (0°C) del producto del paso 4 del Ejemplo 96 (220.0 mg, 0.68 mmol) en THF (23 mL) se adicionó hidruro de diisobutilaluminio (1 M en THF, 7.4 mL, 7.4 mmol) . La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió (0°C) y se extinguió con metanol (1 mL) . La mezcla se vació en una solución salina de Rochelle acuosa 1.2 M (con agitación vigorosa (50 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 30 min y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio se concentraron a sequedad a presión reducida. El material crudo fue purificado por HPLC utilizando un gradiente de 50-90% de MeCN en agua para producir 170.0 mg (99%) del producto deseado que contenia impurezas en trazas. 1H- MR (D SO-dg) d 8.14 (s, 1 H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 6.76 (s, 1 H) , 4.75 (s, 2 H) ; MS [M+H]+ = 256.2; LCMS RT = 1.05 min.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo Una solución [ 4-amino-5- ( 4-aminofenil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-7-il]metanol (170.0 g, 0.67 mmol) [ 6- (trifluorometil) piridin-2-il]carbamato de fenilo (281.9 mg, 1.00 mmol), y trietilamina (0.46 mL, 1.33 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a ta durante 3 días. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por HPLC utilizando un gradiente de 20-90% MeCN en agua para producir 21.1 mg (7%) del compuesto del titulo. 1H-NMR (DMSCM6) d 9.89 (bs, 1 H) , 9.72 (bs, 1 H) , 8.05-7.98 (m, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) , 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.51-7.49 (m, 1] H) , 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 6.64 (s, 1 H) , 5.19 (t, J = 5.7 Hz, 1 H) , 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 3 H) ; MS [M+H]+ = 444.1; LCMS RT = 2.63 min.
Ejemplo 106: Preparación de N- [4- (4-amino-7-{ [ (2,2,2-trifluoroetil) amino]metil }pirrolo [2 , 1- ] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -N'- [6- (trifluorometil) piridin-2-il ]urea Paso N- [4- (4-amino-7-formilpirrolo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil ] -N' - [ 6-(trifluorometil) piridin-2-il ] urea A una suspensión del Ejemplo 105 (14.7 mg, 0.033 mmol) en THF (3 mL) se adicionó 3, 3, 3-triacetoxi-3- yodoftaluro (42.2 mg, 0.10 mmol). La mezcla se agitó a ta bajo nitrógeno durante 4 días. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF y se purificó por HPLC utilizando un gradiente de 20-90°C MeCN en agua para producir 6.0 mg (41%) del compuesto del titulo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.34 (s, 1 H) , 9.90 (bs, 1 H) , 9.75 (bs, 1 H) , 8.15 (s, 1 H) , 8.06-7.99 (m, 2 H) , 7.59 (d, J = 8.6, 2 H) , 7.51 (dd, J = 7.0, 1.1, Hz, 1 H) , 7.46 (d, J= 8.5 Hz, 2 H) , 7.25 (s, 1 H) ; MS [M+H]+ = 442.1; LCMS RT = 3.29 min.
Paso 2 ; Preparación del compuesto del titulo A una suspensión de N- [4- (4-amino-7-formilpirrolo [2, 1, f] [1,2, 4 ] triazin-5-il ) fenil] -N' - [6- (trifluorometil) piridin-2-il] urea (5.0 mg, 0.011 mmol) en 1, 2-dicloroetano (2 mL) se adicionó 2,2,2-trifluoroetilamina (11.2 mg, 0.11 mmol), seguido por triacetoxi borohidruro de sodio (24.0 mg, 0.11 mg) . La mezcla se agitó a ta bajo nitrógeno durante 4 días. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF y se purificó por HPLC utilizando un gradiente de 20-90% de MeCN en agua para producir 2.1 mg (35%) del compuesto del titulo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.95 (bs, 1 H) , 9.79 (bs, 1 H) , 8.05-7.99 (m, 2 H) , 7.90 (s, 1 H) , 7.57 (d, J = 8.6, 2 H) , 7.50 (dd, J= 6.4, 1.7, Hz, 1 H) , 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 2 H) , 6.66 (s, 1 H) , 4.07 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) , 3.30-3.23 (m, 2 H) , 2.92-2.85 (m, 1 H) ; MS [M+H]+ = 525.1; LCMS RT = 2.91 min.
Ejemplo 107: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil ) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [4-(tri luorometil ) piridin-2-il ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 2 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario X por el Intermedio E sustituyendo el Intermediario H por (3-ter-butilisoxazol-5-il) carbamato de fenilo. H- MR (DMS0-d6) d 9.84(s, 1H) , 9.72(s, 1H) , 8.52 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8.05(s, 1H) , 7.86(s, 1H) , 7.61 a 7.59 (m, 2H) , 7.40 a 7.34 (m, 3H) , 6.52(s, 1H) , 3.57 a 3.52 (m, 4H) , 2.87(t, J = 7 Hz, 2H) , 2.35 a 2.24 (m, 6?) , 1.83 (t, J = 7 Hz, 2H) ; MS [M+H] + = 541.2; LCMS RT = 2.44 min Ejemplo 108: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Una mezcla del Intermediario V (70 mg, 0.20 mmol), el Intermediario M (130 mg, 0.30 mmol) , Na2CC>3 (44 mg, 0.40 mmol), tetrakis- (trifenilfosfina) aladio (24 mg, 0.02 mmol), tolueno (3.5 mL) y H20 (0.45 mL) se desgasificó y llenó con N2 y se calentó a 80°C bajo N2 durante 16 h. Después de enfriar a ta. La mezcla de reacción se adicionó acetato de etilo y se lavó con NaHCC>3 saturada acuosa y se secó sobre Na2S04. El producto crudo fue concentrado y purificado por cromatografía en columna (95:5 v/v CH2C12-CH30H) para producir 17 mg del compuesto del título (rendimiento 15%) . """H-NMR (DMS0-d6) d 9.28 (s, 1H) , 8.93(d, J = 3 Hz, 1H) , 8.62 (dd, J - 8, 3 Hz, 1H) , 7.86(s, 1H) , 7.57 a 7.35(m, 6H) , 6.52(s, 1H) , 3.53 (t, J = 4 Hz, 4H) , 2.87(t, J = 7 Hz, 2H) , 2.35 a 2.24 (m, 6H) , 1.85 a 1.80 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 558.2; LCMS RT = 2.62 min Ejemplo 109: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N ' - [2- luoro-5- (trifluorometil) fenil ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 108 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario O por el Intermediario M. 1H- MR (DMS0-d6) d 9.39 (d, J = 3 Hz, 1H) , 9.24 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.65(dd, J = I, 3Hz, 1H) , 8.24(t, J = 7 Hz, 1H) , 7.87(s, 1H) , 7.53(t, J Hz, 1H) , 7.41 a 7.38(m, 1H) , 7.32 a 7.19(m, 2H) , 6.56(s, 1H) , 3.53 (t, J = 4 Hz, 4H) , 2.87(t, J = 4 Hz, 2H) , 2.35 a 2.24 (m, 6H) , 1.85 a 1.80 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 576.2; LCMS RT = 2.92 min.
Ejemplo 110: Preparación de 4- (4-amino-5-{3-fluoro-4-[ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ] amino}carboni1) amino] fenil }pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il) piperidin-1-carboxilato de terbutilo A un matraz cargado con 2 se adicionó el Intermediario AC (1.29 g, 3.26 mmol) y el Intermediario 0 (1.44 g, 3.26 mmol) seguido por 1,4-dioxano (31 mL) . Se burbujeó N2 a través de la solución durante 15 min y luego se adicionó diclorobis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (229 mg, 0.326 mmol) seguido por una solución acuosa 1 M de Na2S03 (6.51 mL, 6.51 mmol). Se burbujeó N2 a través de la solución durante otros 15 min y luego la reacción se calentó a 80°C durante 17 h. El material de reacción se dejó enfriar a ta y se diluyó con EtOAc y agua. La solución se separó y la capa acuosa se retroextrajo con EtOAc. La fracciones orgánicas fueron combinadas, secadas (MgS0 ), filtradas, concentradas y purificadas por cromatografía en columna instantánea (9:1 CH2Cl2 MeOH) .
El material además se purificó por cromatografía instantánea (50:47:3 CH2Cl2/EtOAc/MeOH) . Las fracciones purificadas fueron recolectadas, evaporadas y se dejaron en vacío durante la noche para producir 942 mg (46%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.43 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.28 (t, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.53 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.34 (d, J - 10.5 Hz, 1H) , 7.24 (d, J= 9.5 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 4.08 (d, J= 11.2 Hz, 2H) , 3.34-3.29 (m, 1H) , 2.97-2.82 (br s, 2H) , 2.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.60-1.51 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 632; LCMS RT = 3.42.
Ejemplo 111: Preparación de N- [4- (4-amino-7-piperidin ilpirrolo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il) -2-fluorofenil ] - ' - [2 fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Una solución del Ejemplo 110 (40 mg, 0.063 mmol) en CH2CI2 (1.5 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0.15 mL) . La solución se agitó a ta durante 2 h y luego se trató con NaHC03 acuoso, EtOAc y se separó lavando con agua (el producto fue purificado por HPLC preparativa (1:9 ACN/H2O en rampa de 9:1 ACN/¾0 con 0.1% de TFA. Las fracciones resultantes las fracciones resultantes fueron combinadas y se trataron con NaHCC>3 acuoso, EtOAc y se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se recolectó, se secó (Na2SC>4) se filtró y se evaporó a sequedad produciendo 29 mg (86%) del producto deseado como sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.41 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.25 (t, J= 8.6 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.51 (t, J= 9.6 Hz, 1H) , 7.41-7.38 (m, 1H) , 7.32 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 3.23-3.15 (m, 1H) , 3.02 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 2.63 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.92 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 12.2 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 532; LCMS RT = 2.38.
Ejemplo 112: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1-(trifluoroacetil) piperidin-4-il ]pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluoro enil) - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea A una solución del Ejemplo 11 (90 mg, 0.17 mmol) en THF (1.7 mL) se adicionó anhídrido trifluoroacético (48 L, .0.34 mmol). La solución se calentó a 60°C durante 2 h. El material de reacción enfriado se diluyó con EtOAc, NaOH 1N acuoso y se separó. La capa orgánica se lavó con agua y el orgánico se recolectó, se secó (Na2S0 ) , se filtró y evaporó. El material fue purificado por cromatografía instantánea (9:1 CH2Cl2/MeOH) produciendo 66 mg (62%) del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.41 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.51 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H) , 7.32 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H) , 4.40 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 3.96 (d, J= 14.9 Hz, 1H) , 3.55-3.44 (m, 2H) , 3.12-3.05 (m, 1H) , 2.17-2.10 (m, 2H) , 1.70-1.64 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 628; LCMS RT = 3.39.
Ejemplo 113: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1-metilpiperidin-4-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Me A una solución del Ejemplo 11 (40 mg, 0.075 mmol) en THF (1.0 mL) se adicionó formaldehido al 37% en agua (6 µ?,, 0.075 mmol) seguido por. AcOH (6 µ?, 0.11 mmol) . La solución se agitó a ta durante 1 h y luego se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (32 mg, 0.15 mmol) . La reacción se dejó en agitación durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se diluyó con aHCÜ3 acuoso y EtOAc y se transfirió a un embudo de separación, se separó, se lavó con agua, se secó (Na2S04), se filtró y evaporó a presión reducida. El material fue purificado por cromatografía instantánea (85:15 CH2Cl2/MeOH con hidróxido de amonio al 1%) . Las fracciones purificadas resultantes fueron combinadas y evaporadas, se diluyeron con NaHCC>3 acuoso y EtOAc, se transfirieron a un embudo de separación, se separaron, lavaron con agua, se secaron (Na2S04), se filtraron y evaporaron para producir 26 mg (63%) del compuesto del título como un sólido blanco. H-NMR (DMSO-d6) d 9.41 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.25 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 7.32 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 3.06-3.00 (m, 1H) , 2.85 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.02-1.93 (m, 2H) , 1.72-1.63 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 546; LCMS RT = 2.39.
Ejemplo 114: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (triflúorornetil) fenil]urea A una solución del Ejemplo 111 (50 mg, 0.094 mmol) en DMF (1.0 mL) se adicionó ácido glicólico (7 mg, 0.094 mmol), y benzotriazoliloxitris (dimetilamino) fosfonio PF6 (42 mg, 0.094 mmol) seguido por 4-metilmorfolina (10 ?, 0.94 mmol) . La solución se agitó a ta durante 1 h, luego se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía instantánea (9:1 CH2Cl2/ eOH. Las fracciones purificadas fueron combinadas y trituradas con CH2Cl2/Et20 produciendo 55 mg (99%) del compuesto deseado. 1H- MR (D SO-de) d 9.42 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 8.26 (t, J ='8.6 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.51 (t, J = 10.1 Hz, 1H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 7.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 4.53-4.45 (m, 2H) , 4.12-4.09 (m, 2H) , 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 3.14 (t, J = 11.5 Hz, 1H) , 2.78 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.02 (d, J= 12.3 Hz, 2H) , 1.68-1.49 (m, 2H) ; S [M+H]+ = 590; LCMS RT = 2.88.
Ejemplo 115: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1- (morfolin-4-ilacetil) piperidin-4-il ]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluoro enil) - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea A una solución del Ejemplo 114 (20 mg, 0.034 mmol) en THF (2 mL) se adicionó S0C12 2M en CH2C12 (0.17 mL, 0.34 mmol) . La solución se dejó en agitación en ta durante 15 min y se evaporó entonces a presión reducida chasing con CH2C12. Se adicionó THF (4 mL) a la mezcla de reacción cruda seguido por morfolina (30 µL, 0.34 mmol) y la reacción se calentó a 60°C durante 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se evaporo y luego se purificó por cromatografía instantánea (5:4:1 CH2Cl2/EtOAc/MeOH) . Las fracciones resultantes, luego de la evaporación, produjeron 19 mg (85%) del compuesto deseado como un sólido amarillo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.41 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 8.25 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.51 (t, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 7.32 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.46 (d, J - 13.2 Hz, 1H) , 4.16 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 3.58-3.53 (m, 4H) , 3.42-3.35 (m, 1H) , 3.26 (d, J= 14.7 Hz, 1H) , 3.18-3.12 (ra, 1H) , 3.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 2.73-2.67 (m, 1H) , 2.42-2.38 (m, 4H) , 2.06-1.98 (m, 2H) , 1.73-1.63 (m, 1H) , 1.52-1.45 (m, 1H) ; MS [M+H] + = 659; LCMS RT = 2.57.
Ejemplo 116: Preparación de N- (4-4-amino-7- [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il]pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Una suspensión del Ejemplo 114 (27 mg, 0.046 mmol) en THF (2.5 mL) se sónico durante 10 min y luego se trató con hidruro de diisobutilaluminio 1 M en THF (0.092 mL, 0.92 mmol) . La solución se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con EtOAc seguido por la sal de Rochelle acuosa. Esta mezcla heterogénea entonces se calentó a 60°C durante 30 min. La solución fue transferida a un embudo de separación, se separó y lavó con agua. La capa acuosa fue retroextraida con EtOAc. La solución orgánica fue secada (Na2S04), se filtró, evaporó y purificó por HPLC preparativa (1:9 ACN/H2O en una rampa hasta 9.1 de ACN/H20 con TFA al 0.1%). Las fracciones purificadas fueron diluidas en EtOAc, lavadas con NaOH 1N, NaHC03 saturado acuso y agua, y luego se secó (Na2S04), se filtró y evaporó a presión reducida produciendo 19 mg (72%) del producto deseado como un sólido blanco. 1H- MR (DMSO-d6) d 9.42 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.26 (t, J - 8.7 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.54-7.49 (m, 1H) , 7.42-7.39 (m, 1H) , 7.32 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 7.23 (d, J - 7.9 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.38 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.52-3.48 (m, 2H) , 3.10-3.02 (m, 1H) , 2.98-2.95 (m, 2H) , 2.40 (t, J= 6.4 Hz, 2H) , 2.11-2.05 (m, 2H) , 1.98-1.92 (m, 2H) , 1.73-1.63 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 576; LCMS RT = 2.38.
Ejemplo 117: Preparación de N-4- [7- (l-alilpiperidin-4-il) -4-aminopirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluoro enil- ' -[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Una suspensión del Ejemplo 111 (100 mg, 0.19 mmol) en THF (4 mL) se sónico durante 5 min y luego se trató con K2CO3 (36 mg, 0.26 mmol) seguido por bromuro de alilo (23 µ??, 0.26 mmol) . La solución se calentó a 60°C durante 5 h. El material de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se filtró, se evaporó produciendo 99 mg (92%) del producto deseado como un Sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD) d 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.25 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.36-7.33 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 6.01- 5.91 (m, 1H) , 5.43-5.36 (m, 2H) , 3.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.34-3.29 (m, 2H), 2.58 (t, J - 11.6 Hz, 2H) , 2.25 (d, J= 13.5 Hz, 2H) , 1.97-1.88 (m, 3H) ; MS [M+H]+ = 572; LCMS RT = 2.48 Ejemplo 118: Preparación de Etil . [4- (4-amino-5-3-fluoro-4- [ ( [2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]aminocarbonil) amino] fenilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il)piperidin-l- il] acetato Una suspensión del Ejemplo 111 (100 mg, 0.19 mirto1) en THF (2 mL) se sónico durante 5 min y luego se trató con K2CO3 (29 mg, 0.21 mirto1) seguido por cloroacetato de 15 etilo (22 µ??, 0.21 mmol). La solución se calentó a 60°C durante 23 h. El material de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa acuosa fue retroextraida con EtOAc dos veces y las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04), se filtraron y evaporaron. El 20 material crudo fue purificado primero por cromatografía instantánea (50:45:5 CH2Cl2/EtOAc/MeOH) y por último por HPLC preparativa (1:9 ACN/H20 en rampa hasta 9.1 ACN/H20 con TFA a 0.1%. Las fracciones purificadas resultantes fueron tomadas en EtOAc, se lavaron con NaOH 1N acuosa, 25 NaHC03 saturado acuoso y agua y luego se secaron (Na2S04) , se filtraron y redujeron produciendo 95 mg (82%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) 9.41 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.53- 7.48 (m, 1H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 7.32 (d, J= 12.2 Hz, 1H) , 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 4.08 (q, J = 1.1 Hz, 2H) , 3.23 (s, 2H) , 3.10-3.02 (m, 1H) , 2.93 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 2.34-2.29 (m, 2H) , 1.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 618; LCMS RT = 2.59.
Ejemplo 119: Preparación de Ácido [4- (4-amino-5-3-fluoro-4- [ ( [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ]aminocarbonil) amino]fenilpirrolo[2, 1-f] [1 ,2 ,4] triazin-7-il)piperidin-l-il] acético A una solución de THF (5 mL) se adicionó MeOH (2.5 mL) seguido por el Ejemplo 118 (57 mg, 0.093 mmol) y NaOH 1 N acuosa (0.93 mL, 0.93 mmol). La solución se agitó a 60°C durante 1 h y luego se adicionó HC1 1 N acuoso (0.93 mL, 0.93 mmol) . La solución se redujo lentamente por evaporación rotatoria como un precipitado blanco formado el cual fue filtrado y lavado con agua. El sólido fue recolectado y se secó bajo vacio produciendo 49 mg (90%) del compuesto deseado. 1H- MR (DMSO-d6) d 9.43 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.54-7.49 (m, 1H) , 7.43-7.39 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 3.59 (s, 2H) , 3.39-3.35 (m, 2H) , 3.30- 3.24 (m, 2H) , 2.92-2.86 (m, 2H) , 2.15-2.10 (m, 2H) , 1.96-1.88 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 590; LCMS RT = 2.49.
Ejemplo 120: Preparación de 2- [4- (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil)amino] fenil}pirrolo[2,l- ] [1,2,4] triazin-7-il) piperidin-l-il ] -N-metilacetamida El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 114 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo metilamina por el Ejemplo 111 y el Ejemplo 119 por ácido glicólico. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.43 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 8.66 (d, J - 7.4 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H) , 7.71-7.67 (m, 1H) , 7.54-7.49 (m, 1H) , 7.43-7.39 (m, 1H) , 7.32 (d, J= 12.2 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 3.10-3.04 (m, 1H) , 2.91 (s, 2H) , 2.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.61 (d, J = 4.7 Hz, 3H) , 2.22-2.17 (m, 2H) , 1.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 1.82-1.76 (m, 2H) ; MS [MH-H]+ = 603; LCMS RT = 2.47.
Ejemplo 121: Preparación de N- (4-{4-amino-7-dihidroxipropil)piperidin-4-il]pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluoro enil) -N ' - [2- luoro-5 (trifluorometil) fenil]urea A una solución del Ejemplo 117 (80 mg, 0.14 mmol) en THF (2 mL) se adicionó agua (1 mL) tetróxido de osmio al 2.5% en isopropanol (0.14 mL, 0.014 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina (25 mg, 0.21 mmol) . La solución se agitó a ta durante 17 h y luego se trató con una solución acuosa saturada de Na2SC>3 y una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (1:1) y EtOAc. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h y luego se separó lavando con una solución acuosa saturada de Na2S03 y agua. La capa acuosa retroextraida con EtOAc (3 X) . Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas Na2S0 , se filtraron, evaporaron y trituraron en MeOH. El sólido fue recolectado y lavado con éter. El licor madre fue evaporado y se purificó por HPLC preparativa (1:9 ACN/H2O en una rampa hasta 9:1 ACN/H20 con TFA al 0.1%). Las fracciones purificadas resultantes fueron tomadas en EtOAc, se lavaron con Na2CÜ3 acuoso y agua, se secaron (Na2S04) , se filtraron, evaporaron y secaron en vacio produciendo 58 mg combinados (68%) del compuesto del titulo. ½- NMR (D SO-d6) d 9.41 (s, ¦ 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.25 (t, J= 8.6 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.53-7.48 (m, 1H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 7.32 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.61-4.52 (br s, 1H) , 4.39 (s, 1H) , 3.64-3.58 (m, 1H) , 3.10- 2.94 (m, 3H) , 2.42-2.36 (m, 1H) , 2.32-2.24 (m, 1H) , 2.14-2.06 (m, 2H) , 1.98-1.93 (m, 2H) , 1.72-1.63 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 606; LCMS RT = 2.36.
Ejemplo 122; Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1- (2 ,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il ]pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5-(triflúorornetil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 116 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Ejemplo 112 por el Ejemplo 114. 1H-NMR (CD2C12). d 8.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.32-7.19 (m, 4H) , 6.49 (s, 1H) , 5.52 (s, 2H) , 3.24-3.17 (m, 1H) , 3.09-2.99 (m, 2H) , 2.54 (t, J "= 11.6 Hz, 2H) , 2.08 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 1.85-1.76 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 614; LCMS RT = 3.15.
Ejemplo 123: Preparación de 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ({ [4-(triflúorornetil) piridin-2-il ] carbamoil }amino) fenil ] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il } -N-etilpiperidin-1-carboxamida A una solución DCE (1.5 mL) se adicionó el ejemplo 271 (40 mg, 0.078 mmol) e isocianato de etilo (6 µ1>, 0.078 mmol) . La solución se agitó a ta durante 17 h. Se formó un precipitado sólido que fue filtrado y lavado con CH2CI2 produciendo 37 mg (81%) del compuesto deseado. H-NMR (DMSO-d6) d 10.13 (s, 1H) , 10.06-10.04 (br s, 1H) , 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 8.25 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.47 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.06 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 3.29-3.23 (m, 1H) , 3.07-3.00 (m, 2H) , 2.78 (t, J = 12.2 Hz, 2H) , 1.94 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 1.57-1.47 (m, 2H) , 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 586; LCMS RT = 2.85.
Ejemplo 124: Preparación de 4-{ 4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il ] carbamoil }amino) enil ] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il } -N-ter-butilpiperidin-1- carboxamida El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 124 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo isocianato de ter-butilo por isocianato de etilo. ½-NMR (DMSO-d6) d 10.12 (s, 1H) , 10.07-10.03 (br s, 1H) , 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.38 (d, • J = 5.4 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 4.06 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 3.25-3.22 (m, 1H) , 2.73 (t, J = 11.8 Hz, 2H) , 1.94 (d, J= 13.3 Hz, 2H) , 1.58-1.49 (m, 2H) , 1.24 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 614; LCMS RT = 3.09.
Ejemplo 125: Preparación de 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ({ (trifluorometil) piridin-2-il ] carbamoil }amino) fenil ]pirrol [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il } -N-isopropilpiperidin-1-carboxamida El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 123 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo isocianato de isopropilo por isocianato de etilo. 1H- MR (DMSO-d6) 6 10.13 (s, 1H) , 10.08-10.02 (br s, 1H) , 8.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.08 (d, J = 14.6 Hz, 2H) , 3.77-3.72 (m, 1H) , 3.28-3.22 (m, 1H) , 2.76 (t, J = 11.9 Hz, 2H) , 1.94 (d, J = 9.7 Hz, 2H) , 1.57-1.47 (m, 2H) , 1.04 (d, J= 6.7 Hz, 6H) ; MS [M+H]+ = 600; LCMS RT = 2.84.
Ejemplo 126: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l-f][l,2,4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N' - [3- (trifluorometil) fenil ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario Y por el Intermediario E y el 1-isocianato de 3-(trifluorometil) benceno por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.84 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.30 (d, 7 = 8.7 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.61-7.57 (m, 3H) , 7.46-7.38 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.61-3.58 (m, 4H) , 2.50- 2.48 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 546; LCMS RT = 2.68.
Ejemplo 127; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N ' - (4-ter-butilpiridin-2-il) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 2 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario Y por el Intermediario E y [4- (trifluorometil) piridin-2-il]carbamato de fenilo por (3-ter-butilisoxazol-5-il) -carbamato de fenilo. 1H-NMR (DMS0-d6) d 12.20-12.06 (br s, 1H) , 9.93 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.38 d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.09 d, J = 5.8 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.57-3.52 (m, 4H) , 2.46-2.41 (m, 4H) , 1.25 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 547; LCMS RT = 2.47.
Ejemplo 128: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N ' - [2-fluoro-5- (trifluoromet.il) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario Y por el Intermediario E. H-NMR (DMSO-d6) d 9.73 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.54- 7.49 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.55-3.53 (m, 4H), 2.45-2.43 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 564; LCMS RT - 2.73.
Ejemplo 129: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-cloro enil } - ' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 1 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 1- [2-cloro-4- (4 , , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea por el Intermediario O. ½-NMR (DMSO-d6) d 10.89-10.70 (br s, 1H) , 10.42 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H), 7.57 (s, 1H) , 7.42-7.37 (m, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.56-3.53 (m, 4H) , 2.45-2.43 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 547; LCMS RT = 2.47.
Ejemplo 130: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 ,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-clorofenil } - ' - (3-bromofenil) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario Y por el Intermediario E y l-bromo-3-iosicianato benceno por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . 1H-NMR (DMSO-de) d 9.61 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.90-7.89 (m, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 129-123 (m, 2H) , 7.18-7.16 (m, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.55-3.53 (m, 4H) , 2.45-2.43 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 556; LCMS RT = 2.63.
Ejemplo 131; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-clorofenil } - ' - (3-clorofenil) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario Y por el Intermediario E y l-cloro-3-isocianato benceno por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . 1H-NMR (DMSO-de) d 9.73 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 3.90 (s, 2H) , 3.65-3.62 (m, 4H) , 2.55-2.51 (m, 4H) ; MS [MH-H]+ = 512; LCMS RT = 2.44.
Ejemplo 132: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-clorofenil } -N ' - (3-metoxifeni1) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario Y por el Intermediario E y el l-isocianato-3-metoxibenceno por i isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . H- R (D S0-d6) d 9.50 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.26-7.22 (m, 2H) , 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.85 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.60-3.58 (m, 4H) , 2.50-2.48 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 508; LCMS RT = 2.25.
Ejemplo 133: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-clorofenil } - '- (4-metilpiridin-2-il) urea procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 2 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario Y por el Intermediario E y (4-metilpiridin-2-il) carbamato de fenilo por (3-terbutilisoxazol-5-il) carbamato de fenilo. 1H-NMR (DMSO-dg) d 10.05 (s, 1H) , 8.50 (d, J= 9.5 Hz, 1H) , 8.24 (d, J- 5.0 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.96-6.94 (m, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 3.63-3.60 (m, 4H) , 2.63-2.59 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 493; LCMS RT = 2.03.
Ejemplo 134: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-cloro enil } -N'- (3-metilfenil) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario ' Y por el Intermediario E y 1-isocianato -3-metilbenceno por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . 1H- MR (DMSO-d6) d 9.38 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.17 (t, J= 7.8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.57-3.52 (m, 4H) , 2.45-2.42 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 492; LCMS RT = 2.52.
Ejemplo 135: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N'- (2-fluoro-5-metilfenil)urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario Y por el Intermediario E y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.34 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.14-7.09 (m, 1H) , 6.84-6.80 (m, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.56-3.54 (m, 4H) , 2.46-2.43 (m, 4H) , 2.27 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 510; LCMS RT = 2.56.
Ejemplo 136: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2,4] triazin-5-il] -2-fluoro-5-metilfenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Una solución del Intermediario C y el Intermediario AA en DMF (2 mL) se desgasificó. A ésta se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0). El vial de la reacción fue sellado y calentado a 80°C durante 12 h. la mezcla de reacción se filtró a través de una frita de 0.5 micrones y se purificó por HPLC. Las fracciones aisladas fueron concentradas en vacio y los sólidos resultantes fueron diluidos con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica fue secada sobre a2SÜ y se concentró en vacio. MS [M + H]+ = 562.0; LCMS RT 2.56.
Ejemplo 137: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - (3-clorofenil) urea A una solución del Intermediario G (80 mg, 0.205 mmol) y l-cloro-3-isocianatobenceno (47 mg, 0.307 mmol) en THF (4 mL) se adicionó trietilamina (86 µL, 0.615 mmol) . La solución se calentó y se agitó durante 12 h. La mezcla'' de reacción se concentró en vacio para- obtener un aceite espeso. El residuo fue disuelto en DMF (3 mL) y HC1 (2 mL) se adicionó. La mezcla se calentó a 88°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente fue concentrado en vacio. El compuesto fue cargado sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía comenzando en THF al 2% en DCM y terminando en 90% THF en DCM. Las fracciones puras fueron combinadas y se concentraron en vacío. El sólido blanco que se formó en el matraz fue lavado con éter y acetato de etilo para eliminar las trazas de BHT y cualquier impureza. El sólido blanco fue filtrado y secado en vacío con calor (40°C) para obtener el compuesto del titulo (6 mg, rendimiento 5%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.28 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 2.8, 1H) , 8.22 (t, J = 8.8, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.74 (t, J = 2.0, 1H) , 7.35 a 7.31 (m, 2H) , 7.24 (dd, J = 8.4, 0.8, 2H) , 7.05 a 7.03 (m, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.11 a 3.09 (m, 4H) , 2.96 a 2.93 (m, 4H) ; MS [M+H] + = 544.2; LCMS RT = 2.76.
Ejemplo 138: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo[2,l-f] [1 ,2 ,4 ] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó el compuesto del titulo en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 137, utilizando l-cloro-2-isocianato-4- (trifluorometil) benceno en lugar de 1-cloro-3-isocianato benceno. Se separó 10 mg (8%) del producto deseado. """H-NMR (DMSO-d6) d 9.63 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 2.4, 1H) , 8.28 (t, J = 8.4, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.4, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H) , 7.35 (dd, J = 12.0, 1.6, 1H) , 7.25 (dd, J= SA, 2.0, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.11 a 3.09 (m, 4H) , 2.96 a 2.93 (m, 4H) ; MS [M+H]+ - 612.2; LCMS RT = 3.01.
Ejemplo 139: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - ' - (4-ter-butilpiridin-2-il)urea A una solución del Intermediario G (80 mg, 0.205 mmol) y [4- (trifluorometil) iridin-2-il] carbamato de fenilo (61 mg, 0.225 mmol) en THF (4 mL) se adicionó trietilamina (29 µL, 0.205 mmol). La solución se calentó a 60°C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró en vacio para obtener un aceite espeso. El residuo. Tras , enfriamiento la mezcla de reacción a ta, el producto se separa de la solución. El sólido blanco fue filtrado y lavado con éter y acetato de etilo para separar trazas de BHT e impurezas ligeras. El sólido blanco fue secado en vacio con calor (40°C) para obtener i el producto del titulo (18 mg, 16% de rendimiento). H-NMR (DMSO-de) d 9.79 (s, 1H) , 8.35 (t, J= 8.8, 1H) , 8.17 (d, J= 5.2, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.40 a 7.36 (m, 1H) , 7.35 (dd, J = 12.0, 2.0, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.8, 1.6, 1H) , 7.08 (dd, J = 5.6, 1.6, 1H) , 6.74· (s, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 3.12 a 3.09 (m, 4H) , 2.96 a 2.93 (m, 4H) , 1.25 (s, 9H) ; MS [M+H]+ - 567.2; LCMS RT = 2.67.
Ejemplo 140: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil ]pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - (4-metilpiridin-2-il)urea El compuesto del titulo se preparo en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 137, utilizando (4-metipiridin-2-il) carbamato de fenilo en lugar de [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamato de fenilo. 16 mg (17%) del producto deseado se separó. 1H- MR (DMSO-dg) d 9.85 (s, 1H) , 8.31 (t, J = 8.4, 1H) , 8.12 (d, J = 5.2, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.35 (dd, J = 12.4, 2.0, 1H) , 7.25 (dd, J = 8.8, 2.0, 1H) , 7.19 a 7.15 (m, 1H) , 6.87 (dd, J - 5.2, 1.6, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.12 a 3.09 (m, 4H) , 2.96 a 2.93 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 525.1; LCMS RT = 2.28.
Ejemplo 141; Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea El compuesto del titulo se preparo en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 137, utilizando l-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno en lugar de l-cloro-3-isocianato benceno. Se aisló 10 mg (9%) del producto deseado. ½-NMR (D SO-d6) d 9.12 (d, J = 2.8, 1H) , 9.01 (d, J = 2.8, 1H) , 8.27 (t, J = 8.8, 1H) , 8.02 (dd, J = 7.2, 1.6, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.32 (dd, J = 12.0, 2.0, 1H) , 7.23 (dd, J = 8.4, 1.6, 1H) , 7.11 (dd, J = 11.2, 8.0, 1H) , 6.83 a 6.78 (m, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.12 a 3.09 (m, 4H) , 2.96 a 2.93 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 542.2; LCMS RT = 2.72.
Ejemplo 142: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 ,4 ] triazin-5-il }-2-fluorofenil) -N' - (3,4-diclorofenil) urea El compuesto del titulo se preparó en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 137, utilizando 1 , 2-dicloro-4-isocianatobenceno en lugar de l-cloro-3-isocianatobenceno . Se aisló 8 mg (8%) del producto deseado. 1H- MR (DMSO-d6) d 11.01 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) , 8.03 (t, J = 9.2, 1H) , 7.94 (d, J = 2.4, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 8.4, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.8, 2.0, 1H) , 7.29 (dd, J = 12.0, 1.6, 1H) , 7.21 (dd, J = 6.4, 2.0, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.11 a 3.09 (m, 4H) , 2.96 a 2.93 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 580.9; LCMS RT = 2.81.
Ejemplo 143; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2,5-difluorofenil}-N' - (3-clorofenil)urea El compuesto del titulo se preparo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7, sustituyendo 1- (3-clorofenil) -3- [2, 5-difluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] urea por el Intermediario R. el boronato se utilizó preparando el procedimiento que se utiliza para preparar el Intermediario R. Se aisló 8 mg (8%) del producto deseado. 1H- MR ( eOD-d4) d 8.29-8.27 (m, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.70-7.69 (m, 1H) , 7.30-7.26 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.11-3.95 (m, 2H) , 3.85-3.71 (m, 2H) , 3.48-3.30 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 514.0; LCMS RT = 2.46 min.
Ejemplo 144: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il] -2 ,5-difluoro enil } -N' - [2-cloro-5- (tri lúorornetil) fenil ] urea Se preparó compuesto del título utilizando procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo boronato, Intermediario AZ por el Intermediario. (DMSO-d6) d 9.93 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 8.18 '(dd, J=12, 7.2 Hz 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.77 (d, J=8. Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.4, 2.0 Hz , 1H) , 7.36 (dd, J=11.6, 6.8 Hz 1H) , 6.68 (s, 1H) , 3.85 (s, 2H) , 3.40-3.37 (m, 4H) , 2.48-2.46 (m, 4H) ; MS [M+H] +=582.2 ; LCMS RT=2.78 min.
Ejemplo 145: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2 , 5-di luorofenil }-N' - (2-fluoro-5-metilfenil)urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el boronato, 1- [2, 5-difluoro-4- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- (2-fluoro-5-metilfenil) urea por el Intermediario R. el boronato se utilizó utilizando el procedimiento que se utilizó para preparar el Intermediario R. ½-NMR (MeOD-d4) d 8.25-8.19 (m, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.98-7.95 (m, 1H) , 7.30-7.23 (m, 1H) , 7.05-6.97 (m, 2H) , 7.88-6.83 (m, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.13-3.95 (m, 2H) , 3.72-3.60 (m, 2H) , 3.48-3.32 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 512.1; LCMS RT = 2.93 min.
Ejemplo 146: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il] -2-fluoro-5-metilfenil}-N'- (2-fluoro-5-metilfenil)urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el boronato, 1- [2-fluoro-5-metilfenil) -3- [2-fluoro-5-metil) -4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil] urea por el Intermediario R. El boronato se utilizó utilizando el procedimiento que se utilizó para preparar el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.13-7.07 (m, 2H) , 6.80-7.91 (m, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.54 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.43 ( (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 508.2; LCMS RT = 2.83 min.
Ejemplo 147; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-fluoro-5-metilfenil}-N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el boronato, 1- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -3- [2-fluoro-5-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] urea por el Intermediario R. El boronato se utilizó utilizando el procedimiento que se utiliza para preparar el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.68 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.71 (d, J - 8.4 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.4 , 2.4 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.54 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.43 ( (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.11 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 578.1; LCMS RT = 3.06 min.
Ejemplo 148: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluoro-5-metilfenil } -N ' - (3-metilfenil) urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el boronato, 1- [2-fluoro-5-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- (3-metilfenil) urea por el Intermediario R. El boronato se utilizó utilizando el procedimiento que se utiliza para preparar el Intermediario R. 1H-NMR (MeOD-d4) d 8.12-8.10 (m, 2H) , 7.30-7.28 (m, 2H) , 7.18-7.12 (m, 2H) , 7.00 (s, 1H) , 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.81 (d,. J = 4.4 Hz, 2H) , 4.09-3.75 (m, 4H) , 3.48-3.33 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) ; MS [MH-H]+ = 490.2; LCMS RT = 2.28 min.
Ejemplo 149: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4- ilmetil) pirrólo [2 , 1-f1 [1 , 2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } - ?'- (2-fluoro-5-metilfenil)urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario F por el Intermediario E sustituyendo isocianato de 2-fluoro-5- metilfenilo por isocianato de 2-fluoro-5- trifluorometilfenilo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.02 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 12, 2.0 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 11.2 , 8.0 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.84-6.81 (m, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.0-3.92 (m, 2H) , 3.69-3.58 (m, 2H) , 3.43-3.35 (m, 2H) , 3.26-3.17 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 494.2; LCMS RT = 2.54.
Ejemplo 150: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N ' - [ -cloro-3- (tri luorometil) enil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario F por el Intermediario E y sustituyendo isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil) fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. 1H- MR (MeOD-d4) d 8.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.06 (d, J= 2.8 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H) , 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J= 11.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.32-7.30 (m, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.15-3.95 (m, 2H) , 3.89-3.70 (m, 2H) , 3.49-3.32 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 564.0; LCMS RT = 2.74.
Ejemplo 151: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N ' - (4-ter-butilpiridin-2-il) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario F por el Intermediario E y sustituyendo (4-terbutilpiridin-2-il)carbamato de fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluoro metilfenilo. ^-NMR (CD3OD) d 8.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.42-7.33 (m, 3H) , 7.28 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.11-3.62 (m, 4H) , 3.49-3.33 (m, 4H) , 1.30 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 518.8; LCMS RT = 2.26.
Ejemplo 152: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2 ,5-difluoro enil } - ' - (3 , 4-diclorofenil) urea El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el boronato, Intermediario BA por el Intermediario R. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.71 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 8.09 (dd, J = 12, 6.8 Hz, 1H) , 7.92 (s, 2H) , 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.35-7.30 (m, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.56 '(t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H) ; MS [M+H]+ - 548.1; LCMS RT = 3.00 min Ejemplo 153: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2,5-difluorofenil } - ' - (4-ter-butilpiridin-2-il) urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el boronato, Intermediario BB por el Intermediario R. 1H- MR (CD3OD) d 9.92 (s, 1H) , 8.26-8.20 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.37-7.32 (m, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.11-3.62 (m, 4H) , 3.49-3.33 (m, 4H) , 1.37 (s, 9H) ; MS [M+H] + = 537.0 LCMS RT = 2.81 min.
Ejemplo 154: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2,5-difluorofenil}-N' - (3-ter-butilfenil)urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el boronato, Intermediario AW por el Intermediario R. 1H- MR (CD3OD) d 8.20 (dd, J = 12, 6.8, Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.53-7.50 (m, 1H) , 7.31-7.21 (m, 3H) , 7.32-7.11 (m, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.11-3.60 (m, 4H) , 3.51-3.33 (m, 4H) , 1.33 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 536.2; LCMS RT = 2.85 min.
Ejemplo 155: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-í-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2 , 5-difluorofenil } -N ' - (3-etilfenil) urea Se preparo el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el boronato, 1- [2 5-difluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil] -3- (3-etilfenil) urea del Intermediario R. Se preparó el boronato utilizando el procedimiento que se emplea para preparar el Intermediario R. 1H-NMR (CD3OD) d 8.40 (s, 1H) , 7.40-7.36 (m, 2H) , 7.25(t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.75 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H) , 4.86 (s, 2H) , 4.11-3.60 (m, 4H) , 3.51-3.30 (m, 4H) , 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.24 (t, J = 1.6 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 508.3; LCMS RT = 3.10 min .
Ejemplo 156: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} N'- (3-etilfenil) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del ejemplo se utilizó para preparar el compuesto del titulo y sustituyendo el Intermediario F por el Intermediario E y sustituyendo isocianato de 3-etilfenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo . 1H-NMR (CD3OD) d 8.25(d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.36-7.15 (m, 5H) , 7.06 (s, 1H) , 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.11-3.60 (m, 4H) , 3.51-3.30 (m, 4H) , 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; MS [M+H] + = 490.1; LCMS RT = 2.50.
Ejemplo 157: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l-f][l,2,4] triazin-5-il] -2,5-difluorofenil } -N' - [4-cloro-3- (trifluorometil) enil ] urea Se preparó el compuesto del titulo utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 7 sustituyendo el boronato, 1- [4-cloro-3- (trifluorometil ) -fenil] -3- [2, 5-difluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ] urea por el Intermediario R. El boronato se preparó utilizando el procedimiento que se utiliza para preparar el Intermediario R. 1H- MR (CD3OD) d 8.34 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J - 10.8, 6.4 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.73 (dd, J= 11.2, 7.6 Hz, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 4.25-3.98 (m, 2H) , 3.76- 3.69 (m, 2H) , 3.55-3.30 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 582.0; LCMS RT = 3.17 min.
Ejemplo 158: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1- 1 [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - (3,4-diclorofenil) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario F por el Intermediario E y sustituyendo isocianato de 3,4-diclorofenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. XH-NMR (CD3OD) d 8.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 4.25-3.98 (m, 2H) , 3.76-3.69 (m, 2H) , 3.55-3.30 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 529.8; LCMS RT = 2.55.
Ejemplo 159: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N'- (3,5-dimetilfenil)urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario F por el Intermediario E y sustituyendo isocianato de 3,5-dimetilfenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. 1H- MR (CD3OD) d 8.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.35-7.27 (m, 2H) , 7.08 (s, 2H) , 7.03 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 4.11-3.75 (m, 4H) , 3.48-3.24 (m, 4H) , 2.20 (s, 6H) ; S [M+H]+ = 490.1; LCMS RT = 2.50.
Ejemplo 160: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N ' - [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario F por el Intermediario E y sustituyendo isocianato de 3-fluoro- (trifluorometil) -fenilo por isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. ½- NMR (CD30D) d 8.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.85 (at, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.36 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.33-7.30 (m, 1H) , 7.08 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 4.25-3.98 (m, 2H) , 3.76-3.69 (m, 2H) , 3.55-3.30 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 548.0; LCMS RT = 2.69 Ejemplo 161: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil ]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 282 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 1-metilpiperazina por 2- (aminometil) morfolin-4-carboxilato de terbutilo en el paso 2. 1H- MR (CD3OD) d 8.65 (d, J= 7.8 Hz, 1 H) , 8.30 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.36-7.29 (m, 4 H) , 6.90 (s, 1H) , 3.90-3.79 (m, 2 H) , 3.50-3.39 (m, 2 H) , 2.62-2.43 (m, 4 H) , 2.35 (s, 3 H) ; MS [MH-H]+ = 575.1; LCMS RT = 2.63 min.
Ejemplo 162: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [3- (trifluorometil) fenil]urea Intermediario Q (127 mg, 0.301 mmol) se adicionaron a un vial, se adicionó dioxano (2 niL) seguido por una solución acuosa 1 N de carbonato de sodio (646 uL, 646 mmol) . La reacción luego se coloco bajo N2. La reacción se tomó a través de tres ciclos de purga/llenado con N2 y vacio. Luego se adicionó tetrakis trifenilfosfina paladio (25 mg, 0.022 mmol). La reacción se desgasificó y luego se calentó en un baño de aceite a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (50 mL) y H20 (20 mL) había sólidos entre las capas. Los sólidos fueron recolectados por filtración, luego lavados con EtOAc seguido por H20. El material fue triturado con 25% CH2Cl2/MeOH para producir 19 mg (16%) del producto limpio. -^- MR (DMSO-d6) d 9.43 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.21 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) 7.72 (s, 1H) , 7.53 (m, 3H) , 7.37 a 7.23 (m, 2H) , 6.70 (s 1H) , 3.87 (s, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 2.60 (m, 2H) ; MS [M+H] = 543.0; LC S RT = 2.58 min Ejemplo 163: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (3 oxopiperazin-l-il)metil ]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il] urea El Intermediario D (70 mg, 0.215 mmol) y el Intermediario AE (127 mg, 0.300 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 162. El sólido entre las dos capas fue separado y triturado en la forma descrita antes para producir 23 mg (20%) del producto deseado puro. ½-NMR (DMS0-d6) d 10.12 (s, 1H) , 10.06 (bs, 1H) , 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.38 a 7.25 (m, 3H) , 6.71 (s, 1H) , 3.91 (s, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.59 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 543.7; LCMS RT = 2.38.
Ejemplo 164: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (3- oxopiperazin-l-il)metil ]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } - 2 , 5-difluorofenil) - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ]urea El Intermediario D (70 mg, 0.215 mmol) y el Intermediario AH (138 mg, 0.300 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 162 con sustitución de DMF por dioxano. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (100 mL) y ¾0 (30 mL) , la capa orgánica fue luego lavada (6 x 20 mL) con salmuera para separar el DMF. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio luego se concentró en vacio. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de sílice 4 g MPLC. El producto se eluyó con un gradiente de 0-6% metanol/CH2Cl2 para producir 43 mg (35%) del producto deseado limpio. 1H- MR (DMS0-d6) 6 9.48 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.16 (dd, J = 5.7, 6.9, 1H) , 7.9 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.55 a 7.31 (m, 3H) , 6.67 (s, 1?) , 3.91 (s, 2H) , 2.62 (p?, 2?) ; MS [?+?] + = 578.9; LCMS RT = 2.71.
Ejemplo 165: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4 ]triazin-5-il} -2-metilfenil) -N' - [2-fluoro-5- (tri luorometil) enil]urea El Intermediario D (70 mg, 0.215 mmol) y el Intermediario AF (132 mg, 0.301 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164 el residuo fue sometido a cromatografía en una columna PLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0.6% metanol/CH2Cl2 para producir 64 mg (53%) del producto deseado limpio. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.41 (s, 1H) , 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.58 (bs, 1H) , 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.9 1 (s, 1H) , 7.72 (bs, 1H) , 7.54 a 7.25 (m, 3H) , 6.66 (s, 1H) , 3.91 (s, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.63 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 556.8 ; LCMS RT = 2.44.
Ejemplo 166: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil ]pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triázin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - (2-fluoro-5-metilfenil)urea El Intermediario D (75 mg, 0.232 mmol) y el Intermediario AI (125 mg, 0.323 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164 el residuo fue sometido a cromatografía en una columna de sílice MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-6% metanol/CH2Cl2 para producir 69 mg (59%) del producto deseado limpio. 1H-NMR (DMSO-dg) d 9.12 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.36-7.08 (m, 3H) , 6.83 (m, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 3.91 (s, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.63 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 506.8; LCMS RT = 2.30.
Ejemplo 167: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 , 4-oxazepan-4-ilmetil)pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El Intermediario Z (75 mg, 0.231 mmol) y el Intermediario M (132 mg, 0.301 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164 el residuo fue sometido a cromatografía en una columna de sílice MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-6% metanol/CH2Cl2 para producir 64 mg (53%-) del producto deseado limpio. 1H- MR (DMSO-d6) d 9.31 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.63 (dd, J =7.2 Hz, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.62 a 7.39 (m, 6H) , 6.63 (s, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.69 a 3.41 (m, 4H) , 2.71 (m, 2H) , 1.80 (t, J = 5.1, 2H) ; MS [M+H]+ = 544.1; LCMS RT = 2.49.
Ejemplo 168: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 , 4-oxazepan-4-ilmetil)pirrolo[2 1- ] [1,2,4] triazin-5-il] -2,5-difluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) enil]urea El Intermediario Z (150 mg, 0.345 mmol) y el Intermediario AH (206 mg, 0.448 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 162. La capa acuosa fue retroextraida con EtOAc (25 mL) la capa orgánica combinada se lavó con salmuera luego se secó con Na2S0 . El residuo fue sometido a cromatografía utilzando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-10% metanol/CH2Cl2 para producir 87 mg (44%) del producto deseado limpio. 1H- MR (DMSO-d6) d 9.48 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 8.63 (dd, J = 4.5 Hz, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.652 a 7.30 (m, 3H) , 6.64 (s, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.68 a 3.58 (m, 4H) , 2.70 (m, 4H) , 1.79 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 580.1; LCMS RT = 2.61.
Ejemplo 169; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 ,4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } - ' - (4-ter-butilpiridin-2-il) urea El Intermediario Z y el Intermediario AM (206 mg, 0.448 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-10% de MeOH/CH2Cl2 para producir 3 mg (1.8%) del producto limpio. 1H-1SIMR (Metanol-d4) d 8.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 4.06 (s, 2H) , 3.80 a 3.72 (m, 4H) , 2.85 a 2.76 (m, 4H) , 1.97 a 1.89 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 533.0; LCMS RT = 2.30.
Ejemplo 170: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 , 4-oxazepan-4-ilmetil)pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2 , 5-difluorofenil } -N ' - (4-ter-butilpiridin-2-il) urea El Intermediario Z y el Intermediario BB (172 mg, 0.399 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-10% de NH3 2N en MeOH/CH2Cl2 para producir 9 mg (5%) del producto limpio. 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.90 (s, 1H) , 8.24 a 8.17 (m, 3H) , 7.91 (s, 1H) , 7.39 a 7.30 (m, 2H) , 7.10 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.8 Hz 1H) , 6.65 (s, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.68 a 3.58 (m, 4H) , 2.72 a 2.67 (m, 4H) , 1.81 a 1.78 (m, 2H) , 1.24 (m, 9H) ; MS [M+H]+ = 551.0; LCMS RT = 2.44.
Ejemplo 171: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 , 4-oxazepan-4-ilmetil)pirrolo [2 , 1-f] [1,2 ,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-cloro-5- (tri luorometil) fenil ]urea Intermediario Z y el Intermediario AJ (155 mg 0.339 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-6% de MeOH/CH2Cl2 para producir 34 mg (23%) del producto limpio. ½-NMR (DMSO-d6) d 9.62 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.73 (d, J - 8.4 Hz, 1H) , 7.41 a 7.23 (m, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.68 a 3.58 (m, 4H) , 2.72 a 2.67 (m, 4H) , 1.81 a 1.78 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 578.0; LCMS RT = 2.99.
Ejemplo 172: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 ,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrólo [2 , 1- ] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-clorofenil } -N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea El Intermediario Z (85 mg, 0.261 mmol) y el Intermediario AQ (149 mg, 0.339 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-6% de MeOH/CH2Cl2 para producir 31 mg (21%) del producto limpio. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.79 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.55 ( m, 3H) , 7.42 a 7.36 (m, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.68 a 3.58 (m, 4H) , 2.72 a 2.68 (m, 4H) , 1.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 560.0; LCMS RT = 2.96.
Ejemplo 173: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N ' - [2-fluoro-5- (tri luorometil) fenil ] urea Se preparó el compuesto del título en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 229, utilizando ácido glicólico en lugar de 2-hidroxipropanoato de sodio, 36 mg (65%) del producto deseado se separó. ½-NMR (DMSO-d6) d 9.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.65 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.54-7.48 (m, 2H) , 7.43-7.35 (m, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 4.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.12-4.09 (m, 2H) , 3.84-3.72 (m, 1H) , 3.49-3.32 (m, 1H) , 3.15-3.03 (m, 2H) , 2.82-2.71 (m, 1H) , 2.04-1.97 (m, 2H), 1.73-1.48 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 606.3, 608.3; LCMS RT = 2.91 min.
Ejemplo 174: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 , 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } - ' - (4-fluoro-3-metilfenil) urea El Intermediario Z (85 mg, 0.307 mmol) y el Intermediario BB (132 mg, 0.5339 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluído con un gradiente de 0-6% de MeOH/CH2Cl2 para producir 3 mg (2%) del producto limpio. 1H-ISIMR (Metanol-d4) d 9.05 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.35 a 7.19 (m, 4H) , 6.67 (s, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.68 a 3.58 (m, 4H) , 2.73 a 2.50 (m, 7H) , 1.80 (m, 2H) ; MS [ +H]+ = 508.0; LCMS RT = 2.31.
Ejemplo 175: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 ,4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } - ' - (3-etilfenil) urea El Intermediario Z (85 mg, 0.261 mmol) y el Intermediario BE (130 mg, 0.339 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-6% de MeOH/CH2Cl2 para producir 43 mg (33%) del producto limpio. MS [M+H]+ = 504.0; LCMS RT = 2.39 Ejemplo 176: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 ,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [4-(trifluorometil) piridin-2-il ] urea El Intermediario Z (1.00 mg, 0.307 mmol) y el Intermediario AD (174 mg, 0.429 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-20% (1:1 THF-MeOH) /CH2C12 para producir 30 mg (19%) del producto limpio. ""?- ?? (DMSO-d6) d 9.87 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 5.1Hz, 1H) , 8.06 (t, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 7.43 a 7.36 (m, 3H) , 6.64(s, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.68 a 3.59 (m, 4H) , 2.72 a 2.69 (m, 4H) , 1.81 a 1.80 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 526.9; LCMS RT = 2.46.
Ejemplo 177: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 ,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrólo [2, 1-f] [1,2 ,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenillurea El Intermediario Z (85 mg, 0.261 mmol) y el Intermediario O (150 mg, 0.339 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-6% de MeOH/CH2Cl2 para producir 60 mg (41%) del producto limpio. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.87 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 5.1Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 7.43 a 7.36 (m, 3H) , 6.64 (s, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.68 a 3.59 (m, 4H) , 2.72 a 2.69 (m, 4H) , 1.81 a 1.80 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 561.9; LCMS RT = 2.61.
Ejemplo 178: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 , 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - [3- (trifluorometil) fenil ]urea El Intermediario Z (85 mg, 0.261 mmol) y el Intermediario Q (144 mg, 0.339 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-6% de MeOH/CH2Cl2 para producir 23 mg (16%) del producto limpio. H-NMR (DMSO-d6) d 9.44 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.55 a 7.23 (m, 5H) , 6.68 (s, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.68 a 3.58 (m, 4H) , 2.72 a 2.67 (m, 4H) , 1.80 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 544.0; LCMS RT = 2.51.
Ejemplo 179: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 , 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[4-(trifluorometi1) piridin-2-i1 ] urea El Intermediario Z (85 mg, 0.261 mmol) y el Intermediario AE (144 mg, 0.339 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-6% de MeOH/CH2Cl2 para producir 32 mg (23%) del producto limpio. 1H-NMR (DMSO- d6) d 10.13 (s, 1H), 10.05 (bs, 1H) , 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.39 a 7.25 (m, 3H) , 6.69 (s, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.68 a 3.58 (m, 4H) , 2.72 a 2.67 (m, 4H) , 1.80 (m, 2H) ; MS [ +H]+ = 545.0; LCMS RT = 2.42.
Ejemplo 180: Preparación de l-{4- [4-amino-7- (1 ,4-oxazepan- 4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metilfenil } - 3- [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea El Intermediario Z (85 mg, 0.261 mmol) y el Intermediario AG (144 mg, 0.339 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-6% de MeOH/CH2Cl2 para producir 5.7 mg (3%) del producto limpio. 1H-NMR (DMSO- d6) d 10.17 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H) , 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.89 a 7.87 (m, 2H) , 7.37 a 7.26 (m, 3H) , 6.63 (s, 1H) , 3.96 (s, 2H) , 3.68 a 3.56 (m, 4H) , 2.72 a 2.60 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 1.79 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 541.0; LCMS RT = 2.45.
Ejemplo 181; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 ^-oxazepan-^ilmetiDpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metilfenil } -?'- [2-fluoro-5- (trifluorornetil) fenil]urea El Intermediario Z (85 mg, 0.261 mmol) y el Intermediario AF (148 mg, 0.339 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-6% de MeOH/CH2Cl2 para producir 21 mg (14%) del producto limpio. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.39 (s, 1H) , 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.51 a 7.25 (m, 4H) , 6.63 (s, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.68 a 3.56 (m, 4H) , 2.72 a 2.67 (m, 4H) , 1.78 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 558.0; LCMS RT = 2.50.
Ejemplo 182: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 ,4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2 , 5-difluorofenil }-3- (2-fluoro-5-metilfenil) urea El Intermediario Z (100 mg, 0.307 mmol) y el Intermediario AP (162 mg, 0.339 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-6% de MeOH/CH2Cl2 para producir 20 mg (12%) del producto limpio. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.80 (s, 1H) , 9.20 (d, J= 3.9 Hz, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.14 (dd, J - 7.2, J= 12.0 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.65 a 3.57 (m, 4H) , 3,29 (s, 3H) , 2.7 lto 2.68 (m, 4H) , 1.79 (t, J = 5.7, 2H) ; MS [ +H]+ = 526.2; LCMS RT = 2.44.
Ejemplo 183; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 ,4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] enil } -3- (2-fluoro-5-metilfenil) urea Intermediario Z (100 mg, 0.307 mmol) Intermediario AT (148 mg, 0.339 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 164. El residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 4 g. El producto fue eluido con un gradiente de 0-6% de MeOH/CH2Cl2 para producir 30 mg (20%) del producto limpio. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H) , 8.51 (s,lH), 7.99 (dd, J = 8.1 Hz, /= 2.1 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.38 (m, 2H) , 7.10 (dd, J = 11.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.72 (m, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 3.97 (s, 2H) , 3.67 a 3.57 (m, 4H) , 3.29 (s, 3H) , 2.68 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 1.79 (m, 2H) .
Ejemplo 184; Preparación de N- [4- (4-amino-7-{ 3- [ (2S) -2-(metoximetil) pirrolidin-l-il ]propil }pirrólo [2,1-f] [1 ,2 , ] triazin-5-il) -2-fluorofenil ] - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea Se adicionaron a un vial l-{4- [4-amino-7- (3-bromopropil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil}-3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea (Ejemplo 193, paso 1) (50 mg, 0.088 mmol) y (2S)-2- (metoximetil) pirrolidina (36 uL, 0.263 mmol). Se adicionó DMF (1 mL) seguido por trietilamina (15 uL, 0.109 mmol) y KI (punta de la espátula) . El vial fue tapado y la reacción se calentó a 55°C durante 2 horas. Tras enfriamiento el producto precipitado de la solución. Los sólidos fueron recolectados por filtración y se enjuagaron con éter para producir 35 mg (65%) del producto limpio. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.41 (s, 1H) , 9.25 (S,1H), 8.65 (d, J= 7.2Hz, 1H) , 8.26 (t, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.55 a 7.21 (m, 4H) , 6.57 (s, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 3.18 a 2.83 (m, 7H) , 2.37 a 1.45 (m, 5H) ; MS [M+H] + = 604.2; LCMS RT = 2.59 Ejemplo 185: Preparación de N- [4- (4-amino-7-{3- [ (2S) -2- (metoximetil)pirrolidin-l-il ]propil }pirrólo [2,1- f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il) -2 , 5-difluorofenil ] - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Paso 1 : Síntesis de 5-bromo-7-{ 3- [ (2S) (metoximetil)pirrolidin-l-il ]propil } pirrólo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-4-amina El Intermediario V Paso 4 (947 mg, 2.8 mmol) se dejó reaccionar con (2S ) -2- (metoximetil ) pirrolidin (980 mg, 8.5 mmol) utilizando el procedimiento para preparar 5- bromo-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-4-amina . La reacción se repartió entre EtOAc (100 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) . La capa acuosa fue extraída con EtOAc (10 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL) luego se secó con sulfato de sodio. La reacción se concentró en vacío para producir cuantitativamente el producto crudo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 7.83 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 3.19 (s, 3H) , 3.12 a 2.72 (m, 6H) , 2.23 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 1.77 (m, 3H) , 1.62 (m, 2H) , 1.40 (m, 1H) ; MS [M+H]+ = 622.2; LC S RT = 2.68.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo El Intermediario AH (146 mg, 0.318 mmol) y 5-bromo-7-{ 3- [2S) -2- (metoximetil) -pirrolidin-1-il] propil }pirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina (90 mg, 0.244 mmol) se dejaron reacción utilizando el procedimiento para preparar el ejemplo 164. El producto se purificó por cromatografía en columna utilizando una columna MPLC de 4 g. El eluyente fue 0-6% (NH3 2 N en MeOH) /CH2CI2 para producir el producto limpio (18 mg, 9%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.48 (s, 1H) , 9.44 (s,lH), 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.14 (m, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.53 a 7.26 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 3.27 (m, 1H) , 3.19 (s, 3H) , 3.13 a 2.83 (m, 6H) , 2.26 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) , 1.82 (m, 3H) , 1.64 (m, 2H) , 1.40 (m, 1H) ; MS [M+H]+ = 622.2; LCMS RT = 2.68.
Ejemplo 186: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (3-pirrolidin-1-ilpropil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) enil]urea Se preparó el compuesto del título en una forma semejante al Ejemplo 193 sustituyendo pirrolidona por 1, 4-oxazepan. El producto se purificó por cromatografía en columna utilizando una columna MPLC de 4 g. El eluyente fue 0-10% (NH3 2N) en MeOH/CH2Cl2 para producir el producto limpio (10 mg, 20%) . 1H-NMR (Metanol-d4) d 9.41 (s, 1H) , 9.25 (s,lH), 8.67 (dd, J = 7.2 H.zl J = 2.4 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.55 a 7.22 (m, 3H) , 6.58 (s, 1H) , 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.40 (m, 6H) , 1.84 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 560.2; LCMS RT = 2.61 Ejemplo 187: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propil ]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) feniljurea Se preparó el compuesto del título en una forma semejante al Ejemplo 193 sustituyendo 1-metilpiperazina por 1 , 4-oxazepan . Se purificó por el producto por cromatografía en columna utilizando una columna de MPLC de 4 g. El eluyente fue 0-10% (MH3 2N) en MeOH/CH2Cl2 para producir el producto limpio (15 mg, 29%) . 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.41 (s, 1H) , 9.25 (s,lH), 8.66 (m, 1H) , 8.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.52 a 7.22 (m, 4H) , 6.57 (s, 1H) , 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.42 a 2.12 (m, 1 1H) , 1.82 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 589.2; LCMS RT = 2.44.
Ejemplo 188: Preparación de N- (4-{ 7- [3- (4-acetilpiperazin-1-il) propil ] -4-aminopirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó el compuesto del titulo en una forma semejante al Ejemplo 193 sustituyendo 1-acetilpiperazina por 1, -oxazepan. Con el enfriamiento el producto precipito de la solución. Los sólidos fueron recolectados por filtración y se enjuagaron con éter para producir (35 mg, 655). ½-NMR (DMSO-d6) d 9.41 (s, 1H) , 9.25 (S,1H), 8.66 (d, J = 6.3Hz, 1H) , 8.26 (t, J - 8.7 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.52 a 7.22 (m, 4H) , 6.59 (s, 1H) , 3.39 (m, 4H) , 2.88 (m, 2H) , 2.72 a 2.27 (m, 5H) , 1.97 (s, 1H) , 1.85 (t, J= 7.2 Hz, 2H) .
Ejemplo 189; Preparación de N- (4-{4-amino-7- [3- (1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)propil]pirrólo [2,1- ] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del titulo en una forma semejante al Ejemplo 193 sustituyendo tiomorfolina 1,1-dióxido por 1, 4-oxazepan. Tras enfriamiento el producto precipito de la solución. EL producto fue purificado por cromatografía en columna utilizando una columna MPLC de 4 g, el eluyente fue 0-10% (NH3 2N en MeOH) /CH2Cl2 para producir el producto limpio (10 mg, 19%) . 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.41 (s, 1H) , 9.26 (s,lH), 8.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.35 a 7.30 (m, 4H) , 6.60 (s, 1H) , 3.05 (m, 4H) , 2.88 (m, 4H) , 2.57 (m, 2H) , 1.86 (m, 4H) , MS [M+H]+ 624.1 = ; LCMS RT = 2.72.
Ejemplo 190; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2 , 5-difluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El Intermediario V (79 mg, 0.206 mmol) y el Intermediario AH (142 mg, 0.309 mmol) se adicionaron a un vial, se adicionó dioxano (3 mL) seguido por una solución acuosa de carbonato de sodio 1 N (0.620 mL, 0.620 mmol). La reacción se colocó bajo N2. La reacción fue tomada a través de tres ciclos de purga-llenado con N2 y vacio. Luego se adicionó tetrakis trifenilfosfina paladio (25 mg, 0.21 mmol) y la reacción se desgasificó utilizando vacio y se llenó con N2 luego se calentó en un baño de aceite a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (75 mL) y H20 (20 mL) . La capa acuosa fue retroextraida con EtOAc (25 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y luego se secó con Na2S04. Después de la concentración, el residuo fue purificado por HPLC preparativo utilizando una elusión en gradiente a partir de 10% hasta 70% de acetonitrilo para obtener 16 mg (13%) del producto limpio. """H-NMR (DMSO-d6) Q9.49 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 8.63 (m, 1H) , 8.15 (dd, J = 11.7 Hz, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.57 a 7.27 (m, 3H) , 6.55 (s, 1H) , 3.55 (m, 4H) , 3.68 a 3.58 (m, 4H) , 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.30 (m, 6H) , 1.82 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 594.2; LCMS RT = 2.65.
Ejemplo 191: Preparación de N-{ - [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il] -2-fluorofenil }- ' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea El Intermediario V (70 mg, 0.206 mmol) y el Intermediario AE (131 mg, 0.309 mmol) se dejó reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 190. El material fue purificado por cromatografía en columna, eluyente 0-10% MeOH/CH2Cl2, seguido por HPLC preparativa, eluyente: 10% a 70% acetonitrilo para obtener 18 mg (16%) del producto limpio. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.13 (s, 1H) , 10.05 (bs, 1H) , 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.40 a 7.23 (m, 3H) , 6.58 (s, 1H) , 3.55 (m, 4H) , 2.88 (m, 2H) , 2.38 (m, 6H) , 1.86 (m, 2H) ; MS [MH-H]+ = 558.8; LCMS RT = 2.31.
Ejemplo 192; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (3-hidroxipropil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El Intermediario V paso 3 (800 mg, 2.95 mmol) y el Intermediario O (1.44 g, 3.25 mmol) se adicionaron a un matraz, se adicionó dioxano (35 mL) seguido por una solución acuosa de carbonato de sodio 1 N (8.85 mL, 8.85 mmol) . La reacción se colocó bajo La reacción fue tomada a través de tres ciclos de purga-llenado con N2 y vacio. Luego se adicionó tetrakis trifenilfosfina paladio (341 mg, 0.2951 mmol) y la reacción se desgasificó 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (400 mL) y bicarbonato de sodio saturado (80 mL) .
La capa acuosa fue retroextraída con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y luego se secó con a2S04. Después de la concentración, el residuo fue purificado por cromatografía encolumna utilizando una elusión en gradiente a partir de 0% hasta 10% de metanol-CH2CI2 para obtener 1.03 g (69%) del producto limpio. MS [MH-H]'+ = 507.3; LCMS RT = 2.75 min Ejemplo 193: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [3- (1,4-oxazepan-4-il)propil]pirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Paso l_ Preparación de l-{4 [-4-amino-7-bromopropil) pirrólo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ]urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el Ejemplo 212 paso 3 sustituyendo N- { 4 [ -4-amino-7- ( 3-hidroxipropil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil}-3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea por l-{4- [4-amino-7- (2-hidroxietil) -pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil]urea. MS [M+H]+ = 569.2; LCMS RT = 3.44 Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo l-{4 [-4-amino-7- (3-bromopropil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (50 mg, 0.088 mmol) y 1,4-oxazepan (36 mg, 0.263 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar N- [4- (4-amino- 7-{3-[(2S)-2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il ] propil } pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil ] -N' - [2-fluoro- 5- (trifluorometil) fenil] urea. El producto fue purificado por cromatografía en columna utilizando una columna MPLC de 4 g. El eluyente fue 0-10% ( (NH3 2N en MeOH) /CH2C12 i para producir el producto limpio (11 mg, 22%). H-NMR (DMSO-d6) d 9.41 (s, 1H) , 9.25 (s,lH), 8.66 (m, 1H) , 8.26 (t, J - 8.7 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.52 a 7.22 (m, 4H) , 6.58 (s, 1H) , 3.66 a 3.56 (m, 4H) , 2.90 a 2.42 (m, 8H) , 2.57 (m, 2H) , 1.79 (m, 4H) , MS [M+H]+ = 590.2 ; LCMS RT = 2.61.
Ejemplo 194 : Preparación de N- (4-{4-amino-7- [3-(dimetilamino) propil ] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2- luoro enil) -N' - [2- luoro-5- (tri luorometil) fenil] urea Se preparó el compuesto del título en la misma forma que el Ejemplo 193 sustituyendo N-metilmetanamina (2 N en THF) por 1 , 4-dioxazepan, el producto se purificó por cromatografía en columna utilizando una columna MPLC de 4 g. El eluyente fue 0-10% (NH3 2N en MeOH) /CH2C12 para producir el producto limpio (26 mg, 56%). MS [M+H]+ = 534.1; LCMS RT = 2.49 Ejemplo 195: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [3-oxopiperazin-l-il)propil ]pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el Ejemplo 193 sustituyendo piperazin-2-ona por 1,4-oxazepan. El producto fue purificado por cromatografía en columna utilizando una columna MPLC de 4 g. El eluyente fue 0-10% (NH3 2N en MeOH) /CH2C12 producir el producto limpio (14 mg, 27%). 1H- MR (Metanol-d4) d 8.67 (m, 1H) , 8.27 (m, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.49 a 7.22 (m, 4H) , 6.59 (s, 1H) , 3.37 (m, 8H) , 3.10 (m, 4H) , 2.91 (m, 2H) , 1.86 (m, 4H) , MS [M+H]+ = 589.2; LCMS RT = 2.53.
Ejemplo 196: Preparación de N-{ 4- [4-amino-7- (3-tiomorfolin-4-ilpropil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorom til) fenil ]urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el Ejemplo 193 sustituyendo tiomorfolina por 1,4-oxazepan. El producto fue purificado por cromatografía en columna utilizando una columna MPLC de 4 g. El eluyente fue 0-10% (NH3 2N en MeOH) /CH2C12 para producir el producto limpio (18 mg, 35%). ½-NMR (DMS0-d6) d 9.41 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.65 (dd, J = 7.2, Hz, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.25 (t, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.52 a 7.22 (m, 4H) , 6.57 (s, 1H) , 2.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 2.61 (m, 8H) , 2.38 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , MS [M+H]+ = 592.2; LCMS RT = 2.49 NMR.
Ejemplo 197: Preparación de N- [4- (4-amino-7-{ 3- [etil (2-hidroxietil) amino]propil }pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il) -2-fluorofenil ] - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el Ejemplo 193 sustituyendo 2- (etilamina) etanol por 1, -oxazepan. El producto fue purificado por cromatografía en columna utilizando una columna MPLC de 4 g. El eluyente fue 0-10% (NH3 2N en MeOH) /CH2C12 para producir el producto limpio (15 mg, 24%) . 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9.41 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.67 (dd, J = 7.5, Hz, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.55 a 7.22 (m, 4H) , 6.58 (s, 1H) , 4.29 (m, 1H) , 3.43 (m, 2H) , 3.38 a 3.15 (m, 6H) , 1.79 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 3H) , MS [M+H]+ = 578.2 ; LCMS RT = 2.42.
Ejemplo 198: Preparación de ter-butil 3-{4-amino-5- [3-fluoro-4-({ [2-fluoro-5- (trifluorometi1) feni1 ] carbamoi1 }amino) feni1 ]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il }pirrolidin-l-carboxilato El Intermediario AB (431 mg, 1.13 mmol) y el Intermediario 0 (600 mg, 1.41 mmol) se adicionaron a un vial, se adicionó DMF (2 mL) seguido por (719 mg, 3.39 mmol) y agua (200 uL) . La reacción se colocó bajo 2. La reacción fue tomada a través de 3 ciclos de purga-llenado con N2 y vacío. Luego se adicionó tetrakis trifenilfosfina paladio (129 mg, 0.112 mmol) y la reacción se desgasificó utilizando vacío y se llenó con N2 luego se calentó en un baño de aceite a 110°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (150 mL) y ¾0 (70 mL) . La capa acuosa fue retroextraída con EtOAc (50 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, luego se secó con Na2S0 el residuo fue sometido a cromatografía utilizando una columna MPLC de 40 g. El producto fue eluido con un gradiente .de 0.6% de MeOH/CH2Cl2 luego se recristalizó a partir de EtOAc/hexanos para producir 82 mg (12%) del producto limpio. ½-NMR (DMSO-d6) d 10.12 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 3.6, 1H) , 8.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.38 a 7.23 (m, 2H) , 6.65(s, 1H) , 3.75 (m, 2H) , 3.45 a 3.24 (m, 2H) , 2.27(m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 601.2; LCMS RT = 3.27.
Ejemplo 199: Preparación de ter-butil 3-{4-amino-5- [4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) enil] carbamoil lamino) fenil ]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il }pirrolidin-l-carboxilato El Intermediario AB (300 mg, 0.785 mmol) y el Intermediario M (499 mg, 1.18 mmol) se dejaron reaccionar utilizando el procedimiento para preparar 3- { 4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil } amino) fenil ] irrólo [2,1, f ] [1,2,4] triazin-7-il }pirrolidin-l-carboxilato de terbutilo. Se purificó el producto utilizando cromatografía instantánea con 0-4% de MeOH/CH2Cl2 como eluyente para producir 271 mg (58%) del producto puro deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.30 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 5.1, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.59 a 7.37 (m, 2H) , 6.60(s, 1H) , 3.75 (m, 2H) , 3.45 (m, 3H) , 2.40 a 2.1 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 0.94 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 600.2; LCMS RT = 3.27.
Ejemplo 200: Preparación de N- [4- (4-amino-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,l-f] [1 ,2 , 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea H a un matraz seco se adicionó 1- [4- (4-amino-7-pirrolidin-3-ilpirrolo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il ) -2-fluorofenil] -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (830 mg, 0.614 mmol) seguido por una solución de 1:3 ácido trifluoroacético en diclorometano (8 mL) . Se agitó la mezcla bajo atmósfera de N2 durante 4.5 h. Luego la reacción se repartió entre diclorometano (150 mL) y carbonato de potasio acuoso al 10%. La capa acuosa se retroextrajo con diclorometano (2 x 50 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL) luego se secó con sulfato de sodio. El disolvente se evaporó a presión reducida para producir 485 mg (70%) del producto deseado. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9.41 (bs, 1 H) , 9.26 (bs, 1 H) , 8.60 (d, J = 2.4 Hz, H) , -8.29 (t, 8.4 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1 H) , 7.51-7.22 (m, 4H) , 6.74 (s, 1 H) , 3.86 (m, 2 H) , 3.35-3.10 (m, 3 H) , 2.41 (m, 1 H) , 2.15 (m, 1 H) ; MS [M+H]+ = 518.3; HPLC RT = 2.40.
E emplo 201 : Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il} -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea El Ejemplo 200 (70 mg, 0.136 mmol) se disolvió en THF anhidro (2 mL) . Se adicionó cloruro de metansulfonilo (16 uL, 0.135 mmol) a la mezcla de reacción seguido por trietilamina (56 uL, 0.406 mmol) . La suspensión se agitó a ta durante la noche. El producto fue purificado utilizando cromatografía instantánea con 0-6% (NH3 3N en MeOH/CH2Cl2 como eluyente para producir 71 mg (88%) del producto puro deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.41 (s, 1 H) , 9.26 (s, 1 H) , 8.66 (m, 1 H) , 8.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.54 a 7.22 (m, 4H) , 6.74 (s, 1 H) , 3.88 a 3.74 (m, 2 H) , 3.88 a 3.30 (m, 3 H) , 2.92 (m, 3 H) , 2.48 (m, 1 H) , 2.27 (m, 1H) ; MS [M+H]+ = 596.3; HPLC RT = 2.98.
Ejemplo 202: Preparación de N-{4- [7- (l-acetilpirrolidin-3-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1 ,2 ,4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El Ejemplo 200 (91 mg, 0.182 mmol) se disolvió en THF anhidro (2 mL) . Se adicionó anhídrido acético (19 uL, 0.200 mmol) a la mezcla de reacción seguido por trietilamina (76 uL, 0.542 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto fue purificado utilizando trituración con éter para producir 44 mg (58%) del producto puro deseado. ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.49 (bs, 1 H) , 9.34 (bs, 1 H) , 8.64 ( dd, J = 7.5 Hz , J = 2.1Hz, 1H) , 8.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.54 a 7.22 (m, 5H) , 6.67 (d, J = 15 Hz, 1 H) , 3.80 (m, 2 H) , 3.60 (m, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 2.43 a 2.10 (m, 2H) , 1.96 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 560.2; HPLC RT = 3.13.
Ejemplo 203: Preparación de 3-{ 4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2 fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil lamino) enil ] pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il } -N,N-dimetilpirrolidin-l-carboxamida El Ejemplo 200 (70 mg, 0.135 mmol) se disolvió en THF anhidro (2 mL) y cloruro dimetilcarbmámico (15 uL, 0.149 mmol) se adicionó a la mezcla de reacción seguido por trietilamina (63 uL, 0.406 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto fue purificado utilizando cromatografía instantánea con 0-6% (NH3 2N en MeOH/CH2Cl2 como eluyente para producir 46 mg (58%) del producto puro deseado. 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 9.43 (s, 1 H) , 9.28 (s, 1 H) , 8.65 (m, 1 H) , 8.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.51 a 7.21 (m, 4H) , 6.64 (s,l H) , 3.75 (m, 2H) , 3.45 a 3.29 (m, 3 H) , 2.73 (s, 6H) , 2.25 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) ; MS [M+H]+ = 589.2; HPLC RT = 3.21.
Ejemplo 204 : Preparación de N-{4- [4-amino-7-glicoloilpirrolidin-3-il) pirrólo [2 , 1- ] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea El Ejemplo 200 (70 mg, 0.135 mmol) se disolvió en THF anhidro (1.5 mL) . Se adicionó ácido glicólico (11 mg, 0.149 mmol), trietilamina (57 uL, 0.406 mmol) y (BOP) hexafluorofosfato de benzoltriazoliloxitris (dimetilamino) fosfonio (66 mg, 0.149 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 mL) y H20 (25 mL) . Las capas fueron separadas y la orgánica fue lavada con H20 (20 mL) . Las capas acuosas combinadas fueron extraídas con acetato de etilo (20 mL) . Los orgánicos combinados fueron lavados con agua (5 x 20 mL) para eliminar el DMF, se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El material crudo fue purificado por trituración con éter para producir 11 mg (14%) del producto deseado. MS [M+H]+ = 7546.2; LCMS RT = 2.97 Ejemplo 205; N-{4- [7- (l-acetilpirrolidin-3-il) -4-aminopirrolo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil} -N' - [4 - (trifluorometil) piridin-2-il ] urea El Ejemplo 208 fue desprotegido utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 200. El Intermediario crudo fue entonces tratado bajo el procedimiento que se describe en el Ejemplo 202 para obtener el compuesto del título. 1H MR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.12 (s, 1 H), 10.05 (bs, 1 H) , 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.26 ( t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.39 a 7.23 (m, 3H) , 6.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 3.94 a 3.29 (m, 5H) , 2.94 a 2.15 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 543.2; HPLC RT = 2.66.
Ejemplo 206: Preparación de 1- [4- (4-amino-7-pirrolidin-3-ilpirrolo [2 , 1-f] [1 ,2 ,4 ] triazin-5-il) fenil] -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea Ejemplo 199 fue desprotegido con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 200. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s, 1 H) , 8.56 (s, 1 H) , 7.88 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.61 a 7.35 (m, 6 H) , 6.56 (s, 1 H) , 3.64 (m, 1 H) , 3.59 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 2.93 (m, 1H, ) 2.74 (m, 1 H) , 2.14 (m, 1 H) , 1.83 (m, 1H) , MS [M+H]+, = 499.9; HPLC RT = 2.33.
Ejemplo 207: Preparación de l-{4- [7- (l-acetilpirrolidin-3-il) -4-aminopirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorome il) fenil] urea El Ejemplo 206 (91 mg, 0.182 mmol) se dejó reaccionar con anhídrido acético (20 mg, 0.200 mmol) siguiendo el procedimiento para preparar N-{4-[7-(l-acetilpirrolidin-3-il) -4-aminopirrolo [2, 1, f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil]urea. El producto fue purificado por trituración con éter para producir 25 mg (25%) del producto puro deseado. 1R NMR (300 MHz, DMSO-de) d 10.12 (s, 1 H) , 10.05 (bs, 1 H) , 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.26 ( t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.39 a 7.23 (m, 3H) , 6.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 3.94 a 3.29 (m, 5H) , 2.94 a 2.15 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 543.2; HPLC RT - 2.66.
Ejemplo 208: Preparación de ter-butil 3-{4-amino-5-fluoro-4- ({ [4- (trifluorometil)piridin-2-il ] carbamoil lamino) fenil ]pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il}pirrolidin-l-carboxi1ato El Intermediario AB (432 mg, 1.13 mmol) y l-[2-fluoro-4- (4,4, 5-trimetil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil] -3- [4- (trifluorometil) iridin-2-il] urea (600 mg, 1.41 mmol) se dejó reaccionar utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 198. El producto fue purificado utilizando cromatografía instantánea con 0-6% (?¾ 2N) en MeOH/CH2Cl2 como eluyente para producir 149 mg (22%) del producto puro deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.12 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.39 a 7.23 (m, 3H) , 6.65 (s, 1H) , 3.75 (m, 2H) , 3.48 a 3.30 (m, 3H) , 2.27 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 601.2; LCMS RT = 3.27.
Ejemplo 209: Preparación de 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (tri luorometil) fenil] carbamoil lamino) fenil] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il } -N-metilpiperidin-1-carboxamida A un matraz que contenía 3 mL de cloruro de metileno se adicionó 1- [4- (4-amino-5- [3-fluoro-4- ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (Ejemplo 111) (75 mg, 0.141 mmol, 1.0 eq) . A esta suspensión se adicionó THF gota a gota hasta que ocurriera la disolución completa. A esta solución se adicionó isocianato de metilo (8.8 µ?., 0.48 mmol, 1.05 eq) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 17 h. La solución de la reacción se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc. El lavado 2 X con bicarbonato de sodio saturado, 1 X con salmuera, se separaron las capas, se secaron los orgánicos (Na2S0 ) , se concentraron, condensaron y purificaron por cromatografía instantánea (1:1 THF: hexanos) . Las fracciones purificadas se recolectaron y concentraron a sequedad. Se agitó el residuo en hexanos y se filtró para obtener el compuesto del titulo (50 mg, 60.2% de rendimiento) . 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 9.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.65 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H) , 8.25 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.32 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) 6.44 (q, J = 4.3 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 13.3 Hz, 2H) , 3.28 (m, 1H) , 2.80 (t, J = 12.2 Hz, 2H) , 2.56 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 1.95 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 1.52 (m, 2H) ; MS [MH-H]+ =589; LCMS RT =3.11 min.
Ejemplo 210: Preparación de 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil lamino) fenil] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il } -N,N-dimetilpiperidin-l-carboxamida A un matraz que contenia 3 mL de cloruro de metileno se adicionó 1- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2,1, f] [1,2, 4 ] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (ejemplo 111) (75 mg, 0.141 mmol, 1.0 eq) . A esta suspensión se adicionó THF gota a gota hasta disolución completa. A esta solución se adicionó cloruro de dimetilcarbamoilo (13.6 µ]_?, 0.148 mmol, 1.05 eq) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 17 h. La solución de la reacción a temperatura ambiente durante 17 h. La solución de la reacción se calentó a sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc. Se lavó 2 X con bicarbonato de sodio saturado, 1 X con salmuera, las capas fueron separadas, se secaron los orgánicos (Na2S0 ) , se filtraron, condensaron y purificaron por cromatografía instantánea (1:1 THF: hexanos) . Las fracciones purificadas se recolectaron y concentraron a sequedad. Se agitó el residuo en hexanos y se filtró para obtener el compuesto del título (26 mg, 30.6% de rendimiento). ^- MR (DMSO-d6) 9.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 9.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.65 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.33 (dd, J = 12.3, 2.0 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 3.65 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 3.28 (m, 1H) , 2.85 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 2.74 (s, 6H) , 1.99 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) MS [M+H]+ = 603; LCMS RT =3.20 min.
Ejemplo 211: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2 , 5-difluorofenil } -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ] urea Paso 1 : Preparación de 2- (4-aminopirrolo [2, l,f] [1 , 2 , 4 ] triazin-7-il) etanol Una solución del Intermediario B (195 mg, 0.91 mmol) en THF a -78°C bajo N2 se adicionó gota a gota N-butil litio (1.46 mL, 3.66 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y luego se burbujeó óxido de etileno gaseoso en la mezcla de reacción durante 5 min. Se retiró el baño de hielo seco y se calentó a temperatura ambiente. La HPLC analítica encontró un nuevo pico y luego la reacción se extinguió con 2 mL de una solución acuosa saturada de NH4C1 seguido por adición de 10 mL de EtOAc y H2O (2 mL) la fase orgánica fue recolectada y se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 y se evaporo hasta obtener un producto crudo como aceite amarillo. El crudo fue disuelto en 5 mL de 10% MeOH/CH2Cl2 y 4 mL de gel de sílice se adicionó y luego se evaporó el disolvente. El crudo en el gel de sílice fue cargado sobre una columna MPLC y se eluyó con un gradiente de 0-10% MeOH en CH2C12 para obtener 20 mg del producto deseado MS [M+H]+ = 178.9; LCMS RT = 1.1 min.
Paso 2 : Preparación de 7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-4-amina Una solución de 2-(4-aminopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-7-il ) etanol (440 mg, 2.5 mmol) en THF (10 mL) y CH2C12 anhidro (10 mL) y se adicionó S0C12 (0.36 mL, 4.9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos todos los materiales iniciales se habían consumido. La mezcla de reacción cruda fue concentrada en vacío a sequedad y se suspendió en CH2C12 seco. El disolvente fue evaporado y el crudo fue resuspendido en (¾0?2 y se concentró en vacío a sequedad. El sólido resultante fue disuelto en DMF (10 mL) y se adicionó trietilamina (0.97 mL, 7.2 mmol) , morfolina (1.0 mL, 11.7 mmol) y Nal (280 mg, 1.87 mmol) y se calentó a 55°C durante 24 h. Enfriado a temperatura ambiente, el crudo de la reacción se diluyo con EtOAc (30 mL) y se lavó con H20 (2x) y salmuera (2x) , se secó sobre Na2S0 y se concentró para obtener u sólido amarillo. El crudo se purificó por MPLC con 0-10% MeOH/CH2Cl2 para obtener 149 mg del compuesto del título (rendimiento 25%). MS [M+H]+ = 248; LCMS RT = 1.05 min.
Paso 3 ; Preparación de 5-bromo-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2,1, f] [1,2,4] triazin-4 -amina A una solución de 7- ( 2-morfolin-4-iletil)pirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina (149 mg, 0.6 mmol) en DMF (3 mL) a -20°C se adicionó 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilimidazolidina-2 , 4-diona (69 mg, 0.24 mmol) en tres porciones. La reacción se agitó a -20°C durante 3 h. Al término, la reacción fue extinguida con a2S0 saturado acuoso y se dejó calentar a temperatura ambiente. El crudo fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue recolectada y lavada con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna (95:5 v/v CH2CI2-CH3OH) para producir 75 mg del compuesto del título como un sólido amarillo (rendimiento 39%) MS [M+H]+ = 326.2; LCMS RT = 1.5 min .
Paso ; Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para la preparación del ejemplo 108 se utilizo para preparar el compuesto del título sustituyendo 5-bromo-7- (2-morfolin-4-iletil ) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina por el Intermediario V y el Intermediario AH por (N - [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenil] -N' -[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.45 (dd, J=15, 3Hz, 2H) , 8.65-8.61 (m, 1H) , 8.17-8.11 (m, 1H) , 7.85(s, 1H) , 7.53-7.43(m, 2H) , 6.58(s, 1H) , 3.56(t, J = 5 Hz, 4H) , 3.05 (t, J = 4 Hz, 2H) , 2.63(t, /= 8 Hz, 2H) , 2.46-2.43 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 580.2; LCMS RT = 2.67 min .
Ejemplo 212: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Paso 1 : Preparación de 2- (4-amino-5-bromopirrolo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-7-il) etanol A una solución de 2- (4-aminopirrolo [2, 1, f] [1, 2, ] triazin-7-il) etanol (777 mg, 4.3 mmol) en DMF (22 mL) a -20°C (IPA y hielo seco) se adicionó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilimidazolidin-2, 4-diona (359 mg, 1.72 mmol) se adicionó en cuatro porciones en el transcurso de 20 minutos. La reacción se agitó a -20°C durante 30 minutos. La HPLC analítica indicó 22% del material inicial restante, se adicionó más B (90 mg, 0.30 mmol) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió con Na2SC>3 saturado y se calentó a temperatura ambiente. El crudo fue extraído con EtOAc 5 x. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5% de K2CO3 y salmuera. Se secó sobre Na2SC>4 y se concentró. El crudo fue purificado por MPLC con 0-7% de MeOH/CH2Cl2 para obtener 814 mg del producto deseado (rendimiento 72.6%). MS [M+H]+ = 257.3; LCMS RT = 1.14 min.
Paso 2 : Preparación de l-{4- [4-amino-7- (2-hidroxietil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorornetil) fenil ] Una mezcla de 2- ( 4-amino-5-bromopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-7-il) etanol (750 mg, 2.9 mmol) y el Intermediario O (1.55 g, 3.5 mmol) y Na2C03 1M en 1,4-dioxano (32 mL) se desgasificó y se adicionó Pd(PPh3)4 luego se calentó a 80°C durante 16 h.
Enfriado a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCC>3 saturado y se secó ( a2S0 ) y se concentró. El crudo fue purificado por MPLC con 5% MeOH/CH2Cl2 para producir 1.2 g del compuesto del titulo (rendimiento 89%). MS [M+H]+ = 493.3; LCMS RT = 2.84 min.
Paso 3j_ Preparación de l-{4- [4-amino-7-bromoetil ) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ] urea Una suspensión de 1- { 4- [ 4-amino-7- (2-hidroxietil) pirrólo [2, 1, f] [1,2, 4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- ( trifluorometil ) feniljurea (1.28 g, 2.60 mmol) en THF anhidro (32 mL) a 0°C se adicionó CBr4 (1.03 g, 3.1 mmol) seguido por ??3? (0.75 g, 2.9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vacio en H20 (100 mL) y se extrajo con 150 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera y se secó sobre a2S04 y se concentró para obtener un aceite amarillo (1.6 g) el cual se utilizó sin purificación. MS [M+H]+ = 557.2; LCMS RT = 3.27 min.
Paso : Preparación del compuesto del título Una mezcla de de 1- { 4- [ 4-amino-7- (2-bromoetil) pirrólo [2, 1, f ] [1, 2, 4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea crudo (500 mg, crudo, 0.31 mmol) , morfolina (0.10 mL, 1.12 mmol), trietilamina (0.08 mL) 0.60 mmol) y yoduro de sodio (7 mg, 0.05 mmol) en 4 mL de DMF se calentó a 55°C en un vial cerrado durante 16 h. Enfriado a temperatura ambiente, el crudo fue diluido con 20 mL de EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCC>3, salmuera y se secó sobre Na2S0 . El crudo fue concentrado y concentrado por cromatografía en columna (95:5 v/v CH2CI2-CH3OH) para producir 64 mg del compuesto del título (rendimiento 47%) . 1H-NMR (DMSO-d6 y una gota de TFA-d) d 9.44 (d, J = 3 Hz, 1H) , 9.33(d, J = 3Hz, 1H) , 8.65(dd, J = 7, 2 Hz, 1H, 8.32(t, J = 8 Hz, 1H) , 8.15(3, 1H) , 7.55-7.51 (m, 1H) , 7.48- 7.24(m, 4H) , 6.83(s, 1H) , 4.03-4.01 (m, 2H) , 3.69-3.49 (m, 8H) , 3.38-3.33 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 562.3; LCMS RT =2.84 min.
Ejemplo 213: Preparación de N- (4-{4-amino-7- (dimetilamino) etil ]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) enil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 212 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo dietilamina por morfolina en el paso 4. ½-NMR (CD30D) d 8.65 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.25 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.83(s, 1H) , 7.36-7.25(m, 4H) , 6.61(s, 1H) , 3.20(t, J = 7Hz, 2H) , 2.86-2.8 1 (m, 2H) , 2.40(s, 6H) ; MS [M+H]+ = 520.3; LCMS RT = 2.42 min.
Ejemplo 214: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etil ] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 212 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 1-metilpiperazina por morfolina én el paso 4. ½-NMR (DMSO-d6) d 9.42 (d, J = 2 Hz, 1H) , 9.26 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.65 (dd, J = 8, 2Hz, 1H) , 8.26(t, J = 9Hz, 1H) , 7.89(s, 1H) , 7.43-7.20(m, 3H) , 6.61(s, 1H) , 3.05(m, 2H) , 2.68-2.58(m, 4H) , 2.43-2.40(m, 3H) ; MS [M+H]+ = 575.2; LCMS RT = 2.39 min.
Ejemplo 215: Preparación de N- [4- (4-amino-7-{2- [2-(metoximetil) pirrolidin-l-il ] etil }pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N'- [2-fluoro-5-(trifluorometil) enil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 212 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo (2S) -2-metoximetil) irrolidina por morfolina en el paso 4. ½-NMR (CD3OD) d 9..64(d, J = 9Hz, 1H) , 8.24 (t, J = 9 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.35-7.24(m, 4H) , 6.58(s, 1H) , 3.63-3.43(m, 3H) , 3.19-3.16(m, 2H) , 2.83-2.73 (brd, 2H) , 2.47-2.44 (m, 2H) , 2.0-1.94 (m, 1H) 1.64-1.58 (m, 1H) ; MS [M+H]+ = 590.3; LCMS RT = 2.51 min.
Ejemplo 216; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (2-pirrolidin 1-iletil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 212 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo pirrolidina por morfolina en el paso 4. ^-NMR (DMSO-d6) d 9.40 (d, J= 3Hz, 1H) , 9.25 (t, J = 2 Hz, 1H) , 8.65(dd, J= 8, 2Hz, 1H) , 8.26(t, J= 8 Hz, 1H) , 7.89(s, 1H) , 7.51(t, J = 10 Hz, 1H) , 7.42-7.40(m, 1H) , 7.30(dd, J = 10, 2Hz, 1H) , 7.22(dd, J = 8, 2Hz, 1H) , 6.61(s, 1H) , 3.05(t, J = 8Hz, 2H) , 2.82-2.77(m, 2H) , 2.54-2.51 (m, 4H) , 1.68-1.65 (m, 4H) ; MS [M-HH]+ =546.3; LCMS RT = 2.47min.
Ejemplo 217: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } - ' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 212 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario AJ por el Intermediario M. 1H-NMR (DMSO-d6 y una gota de TFA-d) d 9.69(d, J = 2Hz, 1H) , 9.19(s, 1H) , 8.62(d, J = 2Hz, 1H) , 8.27(t, J = 8Hz, 1H) , 8.00(d, J = 2Hz, 1H) , 7.74(d, J = 8Hz, 1H) , 7.41-7.23(m, 3H) , 6.73(s, 1H) , 3.97- 3.41 (m, 5H) , 3.25-2.95 (m, 7H) , 2.48-2.25 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 592.2; LCMS RT = 2.65 min.
Ejemplo 218: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4 ilpropil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } - N'- (2-fluoro-5-metilfenil)urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 108 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AI por el Intermediario M. 1H- MR (DMSO-d6) 6 9.16 (d, J = 2 Hz, 1H) , 9.05 (d, J = 2Hz, 1H) , 8.29 (t, J = 8Hz, 1H) , 8.04 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.91(s, 1H) , 7.35-7.31 (m, 3H) , 6.86-6.82(m, 1H) , 6.60(s, 1H) , 3.58 (t, J = 4Hz, 4H) , 2.91(t, J = 8Hz, 2H) , 2.45-2.30(m, 9H) , 1.9 -1.77 (m, 2H) ; MS [M+H]+ =576.7; LCMS RT = 2.57min.
Ejemplo 219; Preparación de N-{4- [7- (l-acetilpiperidin-4-il) -4-aminopirrolo[2,l-f] [1 ,2 ,4 ] triazin-5-il] -2-clorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del título en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 232 utilizando anhídrido acético en lugar de cloruro de metan sulfonilo, se separó 34 mg (63%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.65 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.54-7.48 (m, 2H) , 7.42- 7.35 (m, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 4.51- 4.46 (m, 1H) , 3.93-3.89 (m, 1H) , 3.45-3.14 (m, 5H) , 2.03 (s, 3H) , 1.67-1.46 (m, 2H) ; MS [M+HÜ + = 590.3, 592.2; LCMS RT = 2.98 min.
Ejemplo 220 : Preparación de N-{4- [4-amino-7- hidroxietil) pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il] -2- fluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 108 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 2- (4-amino-5- bromopirrolo [2, 1, f ] [1, 2, 4] triazin-7-il) etanol por el Intermediario V y sustituyendo el Intermediario O por el Intermediario M. 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9.41 (dd, J = 3Hz, 1H) , 9.24(d, J = 3Hz, 1H) , 8.67-8.63 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H) , 8.26(t, J = 9 Hz, 1H) , 7.89(s, 1H) , 7.54-7.47(m, 1H) , 7.43 - 7.7.20(m, 3H) , 6.60(s, 1H) , 4.76(t, J = 5 Hz, 1H) , 3.73 (t, J = 5 Hz, 2H) , 3.03 (t, J = 7 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 493.2; LCMS RT = 2.70 min.
Ejemplo 221: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metilfenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) enil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 108 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el ' Intermediario AF por el Intermediario M. 1H- MR (DMSO-d6) 59.37 (d, J = 2Hz, 1H) , 8.66(dd, J = 8, 2Hz, 1H) , 8.55(d, J =2 Hz, 1H) , 7.98(d, J = 2 Hz, 1H) , 7.87(s, 1H) , 7.54-7.47(m, 1H) , 7.39 -7.36(m, 1H) , 7.28(d, J = 2Hz, 1H) , 7.24(dd, J = 8, 2Hz, 1H) , 6.52(s, 1H) , 3.56-3.54(m, 4H) , 2.88^(t, J = 5Hz, 2H) , 2.36-2.30(m, 9H) , 1.89- 1.81 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 572.2; LCMS RT = 2.50min.
Ejemplo 222: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 ,4 ] triazin-5-il ] -2-fluoro enil } - ' - (3-metilfenil) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 108 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 1- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- (3-metilfenil) urea por el Intermediario M. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.01 (s, 1H) , 8.61 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.24 (t, J =8 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.31-7.13 (m, 4H) , 6.80(d, J = 7Hz, 1H) , 6.56(s, 1H) , 3.54 (t, J = 4Hz, 4H) , 2.87(t, J = 8Hz, 2H) , 2.36 -2.27 (m, 9H) , 1.86- 1.81 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 504.2; LCMS RT = 2.26 min.
Ejemplo 223; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-ilpropil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } N ' - [3- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 108 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario Q por el Intermediario M. ^-NMR (DMSO-d6) d 9.44(s, 1H) , 8.74(d, J = 2Hz, 1H) , 8.20(t, J = 8Hz, 1H) , 8.05(s, 1H) , 7.88(s, 1H), 7.54-7.52(m, 2H) , 7.35-7.20(m, 3H) , 6.57(s, 1H) , 3.54 (t, J = 4 Hz, 3H) , 3.32 (m, 5H) , 2.87(t, J = 7Hz, 2H) , 2.47-2.32 (m, 4H) , 1.86-1.81 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 558.2; LCMS RT = 2.39 min.
Ejemplo 224: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (4-morfolin-4- ilbutil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } - N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) enil]ureá Paso l _ Preparación de 7- ( (1E) -4-{ [ter- butil (dimetil) silil]oxi}but-l-en-l- il) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-4 -amina Una suspensión en agitación de 7- bromopirrolo [2, 1, f] [ 1, 2, 4 ] triazin-4-amina (5.0 g, 23.5 mmol) , trans-l-buten-l-il- (4-terbutilsimetiloxi- 4' , ' , 5' , 5' -tetrametil- (1' , 3' , 2' ) -dioxaborolan (14.6 g, 46.9 mmol) , y el complejo [1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferrocen] dicloro paladio (II) con diclorometano (1.72 g, 2.35 mmol) en DME de (desgasificado (175 mL) se adicionó una solución acuosa de Na2C03 (2 M, 35.2 mL) . La reacción se calentó (80°C) durante 17 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de repartió entre acetato de etilo (200 mL) y agua (200 mL) y las capas fueron separadas. La fase orgánica además se lavó con agua (200 mL) , salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró. El material crudo fue purificado por cromatografía MPLC utilizando un gradiente de 50 a 75% de acetato de etilo en hexanos para producir 5.35 g (72%) del producto deseado como un sólido amarillo pálido. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.76 (s, 1 H) , 7.59 (br s, 2 H) , 6.81-6.78 (m, 1 H) , 6.76-6.67 (m, 2 H) , 6.38- 6.29 (m, 1 H) , 3.65 (t, 2 H) , 2.35 (q, 2 H) , 0.82 (s, 9 H) 0.00 (s, 6 H) ; ES-MS m/z 319.3 [M+H]+, HPLC RT (min) 3.01.
Paso 2 : Preparación de 7-(4-{[ter-butil (dimetil)silil]oxi}butil)pirrolo[2,l,f] [1 ,2 ,4] triazi n- -amina A un matraz seco con purga de N2 se adicionó óxido de platino (IV) (635 mg, 2.80 mmol) seguido por 7-((lE)-4-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi }but-l-en-l-iDpirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina (6.35 g, 19.9 mmol) como una solución en ácido acético (100 mL) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® enjuagando con ácido acético. El disolvente fue evaporado a presión reducida y el residuo se hizo básico con una solución acuosa saturada de NaHC03. El sólido resultante fue recolectado por filtración y se secó en vacio para producir 5.6 g (88%) del producto deseado. ½ MR (300 MHz, DMSO-d6) 6 7.76 (s, 1 H) , 7.52 (br s, 2 H) , 6.77 (d, 1 H) , 6.38 (d, 2 H) , 3.57 (t, 2 H) , 2.82 (t, 2 H) , 1.74-1.62 (m, 2 H) , 1.54-1.43 (m, 2 H) , 0.83 (s, 9 H) , 0.00 (s, 6 H) ; ES-MS m/z 321.2 [M+H]+, HPLC RT (min) 3.11.
Paso 3j_ Preparación de 5-bromo-7- (4-{ [ter-butil (dimetil) silil ] oxi }butil) pirrólo [2 , 1 , f] [ 1 , 2 , 4 ] -triazin-4-amina A una solución enfriada (-20°C) de 7-(4-{[ter-butil (dimetil) silil ] oxi } butil ) irrólo [2,1, f] [1,2; 4] triazin-4-amina (5.60 g, 17.5 mmol) en tetrahidrofurano (85 mL) se adicionó 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (2.50 g, 8.74 mmol) en cuatro porciones durante 15 minutos. La mezcla se dejó en agitación (-20°C) durante 2 h. La reacción se extinguió con la adición de una solución acuosa saturada de Na2SC>3 y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL) . Los orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, se secaron (Na2S0 ) y concentraron a sequedad. El material crudo fue purificado por cromatografía MPLC utilizando un gradiente de 50% a 75% de acetato de etilo en hexanos i para producir 6.29 g (90%) del producto deseado. H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 7.80 (s, 1 H) , 6.58 (s, 1 H) , 3.56 (t, 2 H) , 2.81 (t, 2 H) , 1.72-1.61 (m, 2 H), 1.51-1.42 (m, 2 H) , 0.83 (s, 9 H) , 0.00 (s, 6 H) ; ES-MS m/ z 399.2 [M+H]+, HPLC RT (min) 3.72.
Paso 4 : Preparación de l-{4- [4-amino-7- (4-{ [ter-butil (dimetil) silil ] oxi }butil) pirrólo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 7 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 5-bromo-7- (4- { [ter-butildimetil) silil] oxi }butil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin -4-amina por (5-bromo-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [ 1, 2, 4 ] triazin-4-amina y el Intermediario O por el Intermediario R. MS [M+H]+ = 635.0; LCMS RT = 4.04 min.
Paso 5 : l-{ - [4-amino-7- (4-hidroxibutil) pirrólo [2, l,f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Una suspensión de 1- { 4- [4-amino-7- (4- { [ter-butil (dimetil ) siloxi] oxi } butil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea en 3 mL de EtOH/H20 95:5 se adicionó 30 :? de HC1 concentrado durante 30 minutos. La reacción se extinguió con 5 mL de NaHC03 saturado. Después de que el disolvente EtOAH fue evaporado. El crudo fue extraído con EtOAc (3 x) . La fase orgánica cruda resultante fue secada y concentrada y triturada con EtOAc y hexano para obtener 115 mg del compuesto del título puro como un sólido blanco. MS [M+H]+ = 521.2; LC S RT = 2.94 min.
Paso 6j_ Preparación de l-{4- [4-amino-7-bromobutil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 212 paso 3 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1- { - [4-amino-7- (4-hidroxibutil) pirrólo [2, 1, f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2- fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea por l-{4- [4-amino-7- (4-hidroxietil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea. MS [M+H]+ = 583.2; LCMS RT = 3.50 min.
Paso 7 : preparación del compuesto del titulo El procedimiento que se empleó para la preparación del Experimento 212 paso 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 1- { 4- [ 4-amino-7- ( 4-bromobutil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil ) fenil]urea por l-{4- [4-amino-7- (2-bromoetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea. 1H-NMR (DMSO-dg) d 9.40 (d, J = 3Hz, 1H) , 9.24 (t, J = 3Hz,-1H) 6.65(dd, J = 8, 3Hz, 1H) , 8.25(t, J = 8 Hz, 1H) , 7.89(s, 1H) , 7.54-7.39(m, 2H) , 7.33(dd, J = 4, 2Hz, 1H) , 7.24-7.21(m, 1H) , 6.56(s, 1H) , 3.53(t, J = 5Hz, 4H) , 2.87(t, J = 2Hz, 2H) , 2.31-2.25 (m, 6H) , 1.72 - 1.52 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 590.2; LCMS RT = 2.46 min.
Ejemplo 225: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-clorofenil } -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) enil ] urea procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 108 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario AV por el Intermediario M. 1H-NMR (CD30D) 5 8.64 (d, J = 8Hz, 1H) , 8.24(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.82(s, 1H) , 7.55(d, J = 2Hz, 1H) , 7.43-7.33(m, 3H) , 6.58(5 1H) , 3.69(t, J = 5Hz, 4H) , 2.52 - 2.47 (m, 6H) , 2.02 -1.97 (m, 2H) , MS [M+H]+ =592.2 ; LCMS RT = 2.60 min.
Ejemplo 226: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [2- (1 ,4-oxazepan-4-il) etil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 212 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 1,4-oxazepan por morfolina en el paso 4. ½-NMR (Acetona-de) d 8.84 (t, J = 2 Hz, 1H) , 8.68 (brd, 1H) , 8.44-8.38 (m, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.44-7.41(m, 2H), 7.31-7.2 9 (m, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 3.73 -3.63 (m, 4H) , 3.14 (dd, J =8, 7 Hz, 2H) , 2.92 (dd, J =8,7Hz, 2H) , 2.80-2.75 (m, 6H) ; MS [M+H]+ = 576.2; LCMS RT = 2.91 min.
Ejemplo 227: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil ]pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 162 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario AJ por el Intermediario Q y sustituyendo 1,4-dioxano por tolueno como disolvente. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.62 (d, J = 2Hz, 1H) , 9.13(s, 1H) , 8.64(d, J = 2Hz, 1H) , 8.25(t, J = 8 Hz, 1H) , 7.92(s, 1H) , 7.72(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.41 - 7.23(m, 3H) , 6.71 (s, 1H) , 3.91(s, 2H) , 3.16-3.11 (m, 2H) , 2.99(s, 2H) , 6Hz, 1H) ; MS [ +H]+ = 576.8; LCMS RT mm .
Ejemplo 228: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (2-morfolin-iletil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N ' - ( -ter-butilpiridin-2-il) urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 211 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo, en el paso 4, el Intermediario 7AE por el Intermediario 7?? y sustituyendo 1,4-dioxano por tolueno como disolvente. 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9.79 (s, 1H) , 8.31(t, J = 8Hz, 1H) , 8.16(dd, J = 5, 1Hz, 1H) , 7.89(s, 1H) , 7.389s, 1H) , 7.33-7.20 (m, 2H) , 7.08(dd, J = 5, 2Hz, 1H) , 6.61(s, 1H) , 3.59(t, J = 4Hz, 4H) , 3.04(t, J = 7Hz, 2H) , 2.63(t, J = 7Hz, 2H) , 2.43(m, 4H) , 1.25(s, 9H) ; MS [M+H]+ = 533.1; LCMS RT = 2.38min.
Ejemplo 229: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1- lactoilpiperidin-4-il)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2- clorofenil } -N ' - [2- luoro-5- (trifluorometil) enil ]urea A una solución en agitación de DMF (1.0 mL) y el Ejemplo 267 (50 mg, 0.091 mmol) se adicionó 2-• hidroxipropanoato de sodio (11 mg, 0.100 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris (dimetilamino) fosfonio (42 mg, 0.094 mmol) y trietilamina (32 µ?,, 0.228 mmol) la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con Na2CC>3 (10 mL) seguido por búfer de citrato (5 mL, pH 3-4) y salmuera (5 mL) . La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró a sequedad. La trituración con 10% EtOAc/hex produjo 25 mg (45%) del compuesto deseado. 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H) , 8.65 (dd, J = 2.1, 7.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.54-7.48 (m, 2H) , 7.40-7.36 (m, 2H) , 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.48-4.44 (m, 2H) , 4.07- 4.00 (m, 1H) , 3.45-3.37 (2H) , 3.21-3.12 (m, 1H) , 2.81-2.66 (m, 2H) , 2.05-2.01 (m, 2H) , 1. 69-1.48 (m, 2H) , 1.21-1.13 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 620.3, 622.2; LC S RT = 2.96 min.
Ejemplo 230: Preparación de N- (4- { -arnino-7- [ 1- (cielopropi1carboni1) piperidin-4-i1 ]pirrolo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il } -2-cloro enil) - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del titulo en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 229, utilizando ácido ciclopropancarboxilico en lugar de 2-hidroxipropanoato de sodio, se separo 33 mg (59%) del producto deseado. ""l-i-NMR (DMSO-d6) d 9.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.65 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.54-7.48 (m, 2H) , 7.43-7.36 (m, 2H) , 6.62 (s, 1H) , 4.52-4.35 (m, 2H) , 3.49-3.36 (ra, 1H) , 3.26-3.22 (m, 1H) , 2.87-2.55 (m, 2H) , 2.10-2.00 (m, 2H) , 1.67-1.42 (m, 2H) , 0.86-0.65 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 616.3, 618.2; LCMS RT = 3.17 min.
Ejemplo 231: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1- (morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1 ,2 ,4 ] triazin-5-il}-2-clorofenil) - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del título en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 229, utilizando ácido morfolin-4-ilacético en lugar de 2-hidroxipropanoato de sodio, se separó 32 mg (52%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.65 (dd, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.55-7.48 (m, 2H) , 7.44-7.36 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 4.49-4.44 (m, 1H) , 4.20-4.10 (m, 1H) , 3.58-3.56 (m, 4H) , 3.40-3.38 (m, 1H) , 3.24-3.03 (m, 2H) , 2.71-2.68 (m, 1H) , 2.39-2.42 (m, 4H) , 2.22-2.20 (m, 1H) , 2.06-1.99 (m, 2H) , 1.70- 1.62 (m, 1H) , 1.60-1.42 (m, 1H) ; MS [M+H]+ = 675.3, 677.2; LCMS RT = 2.56 min.
Ejemplo 232: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-2-clorofenil) -N'- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea A una solución en agitación de DMF (1.0 mL) y el Ejemplo 267 (50 mg, 0.91 mmol) a 0°C se adicionó trietilamina (32 \ih, 0.228 mmol) seguido por cloruro de metansulfonilo (11 mg, 0.092 mmol). La solución se agitó mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con Na2C03 (20 mL) y salmuera (5 mL) . La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró a sequedad. La trituración con Et20 produjo 26 mg (45%) del compuesto deseado. 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.65 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.55-7.48 (m, 2H) , 7.44-7.36 (m, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 3.68-3.64 (m, 2H) , 3.31-3.24 (m, 2H) , 2.93-2.85 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.16-2.09 (m, 2H) , 1.76-1.71 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 626.3, 628.2; LCMS RT = 3.30 min.
Ejemplo 233: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2 , 5-difluorofenil } -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) enil]urea Se preparó el compuesto del título en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 229, utilizando el Ejemplo 275 en lugar del Ejemplo 2.67, y ácido glicólico en lugar de 2-hidroxipropanoato de sodio, se aisló 101 mg (22%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.47 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 8.63 (dd, J = 1.8, 7.2 Hz, 1H) , 8.17-8.11 (m, 1H), 7.90 (s, 1H) , 7.55-7.48 (m, 1H) , 7.44-7.39 (m, 1H) , 7.32-7.26 (s, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 4.51-4.43 (m, 1H) , 4.11- 4.07 (m, 2H) , 3.78-3.74 (m, 1H) , 3.43-3.32 (m, 1H) , 3.15-3.12 (m, 1H) , 2.76-2.71 (m, 1H) , 2.04-1.97 (m, 2H) , 1.65-1.48 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 608.3; LCMS RT = 3.03 min.
Ejemplo 234 : Preparación de N- [4- (4-amino-7-glicoloilpirrolo[2,l- ] [1,2,4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -?'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea A una solución en agitación del Ejemplo 256 (337 mg, 0.615 mmol) en MeOH (5 mL) se adicionó K2CO3 anhidro triturado (250 mg, 1.81 mmol). La suspensión acuosa se dejó en agitación durante 20 minutos y se repartió entre EtOAc (50 mL) y una solución acuosa saturada de Na2CC>3 (20 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. La trituración con Et20 produjo 18 mg (6%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.60-9.39 (m, 2H) , 8.65 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1H) , 8.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.53-7.47 (m, 1H) , 7.42-7.37 (m, 1H) , 7.31 (dd, J -2.1, 12 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 2.60-2.51 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 507.1; LCMS RT = 3.28 min.
Ejemplo 235: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1-ciclopropilpiperidin-4-il)pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 ,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea A una solución en agitación del Ejemplo 271 (100 mg, 0.19 mmol) en etanol (1 rtiL ) con tamices moleculares en polvo de 3Á recientemente activados se adicionó ácido acético (195 µ]., , 1.94 mmol), cianoborohidruro de sodio (34 mg, 0.78 mmol) y [ (1-metoxiciclopropil) oxi] (trimetil) silano (233 xL, 1.17 mmol) . La reacción se calentó a 60°C y se dejó en agitación durante 2 h. la mezcla se dejó enfriar y se repartió entre EtOAc (40 mL) y NaOH 1N (20 itiL ) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL) , se secó ( Na2SÜ ) y se concentró a presión reducida. La trituración con Et20 produjo 22 mg (20%) del producto deseado. 1H- MR (DMSO-d6) d 10.07 (s, 1H) , 9.99 (br s, 1H) , 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.20 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.34-7.25 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 3.01-2.92 (m, 2H) , 2.30-2.20 (m, 2H) , 1.95-1.85 (m, 2H) , 1.76-1.50 (m, 2H) , 1.31-1.25 (m, 2H) , 0.85-1.75 (m, 1H) , 0.40-0.30 (m, 1H) , 0.30- 0. (m, 1H) , 0.05-0.00 (m, 1H) ; MS [M+H]+ - 555.2; LCMS RT 2.80 min.
Ejemplo 236: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2- luoro enil } -N ' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 229 utilizando el Ejemplo 271 en lugar del Ejemplo 267, y ácido glicólico en lugar de 2-hidroxipropanoato de sodio, se aislaron 36 mg (17%) del producto deseado. ½- MR (DMSO-d6) d 10.13 (s, 1H) , 10.06 (br s, 1H) , 8.54 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 8.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H) , 7.39-7.32 (m, 2H) , 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 4.48-4.36 (m, 1H) , 4.11 (d, J = 2.7 Hz, 2H) , 3.81-3.75 (m, 1H) , 3.47-3.34 (m, 1H) , 3.18-3.12 (m, 1H) , 2.78-2.66 (m, 1H) , 2.05-1.97 (m, 2H) , 1.66-1.54 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 573.2; LCMS RT = 2.98 min.
Ejemplo 237: Preparación de N-{4- [7- (l-acetilpiperidin-4-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1 ,2 ,4 ] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Se preparó el compuesto del título en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 232, utilizando el Ejemplo 271 en lugar del Ejemplo 267, y anhídrido acético en lugar de cloruro de metansulfonilo, se aislaron 45 mg (69%) del producto deseado. ½-NMR (DMSO-d6) d 10.14 (s, 1H) , 10.07 (br s, 1H) , 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H) , 7.39-7.32 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 4.51-4.47 (m, 1H) , 3.94-3.89 (m, 1H) , 3.75-3.65 (m, 1H) , 3.24-3.15 (m, 1H) , 2.71 (s, 3H) , 2.67-2.65 (m, 1H) , 2.03-21.97 (m, 2H) , 1.69-1.46 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 557.2; LCMS RT = 3.08 min.
Ejemplo 238 i Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1- (cielopropi1carboni1) piperidin-4-i1 ]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il} -2-fluorofenil) -N'-[4- (trifluorometil) piridin-2-il ] urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que. el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 225, utilizando el Ejemplo 271 en lugar del Ejemplo 267, y ácido ciclopropan carboxilico en lugar de 2-hidroxipropanoato de sodio, se aislaron 42 mg (62%) del producto deseado. 1H- MR (DMSO-d6) 5 10.13 (s, 1H) , 10.05 (br s, 1H) , 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.39-7.32 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 4.51-4.32 (m, 2H) , 3.49-3.35 (m, 1H) , 3.10-2.90 (m, 3H) , 2.07-1.97 (m, 2H) , 1.70-1.40 (m, 2H) , 1.12 (t, J = 12 H, 2H) , 0.72-0.67 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 583.2; LCMS RT = 3.10 min.
Ejemplo 239: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il ]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il }-2-fluorofenil) -N' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 232, utilizando el Ejemplo 271 en lugar del Ejemplo 267, se aislaron 18 mg (26%) del producto deseado. 1H- MR (DMSO-d6) d 10.13 (s, 1H) , 10.05 (br s, 1H) , 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.39-7.32 (m, 2H) , 7.25 (dd, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 3.68-3.64 (m, 1H) , 3.32-3.24 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.13-2.07 (m, 2H) , 1.76-1.70 (m, 2H) , 1.25-1.20 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 593.2; LCMS RT = 3.10 min.
Ejemplo 240: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1- (N/N-dimetilglicil) piperidin-4-il ] pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , ] triazin-5-il}-2-clorofenil) - ' - [2-fluoro-5-(triflúorornetil) fenil]urea Se preparó el compuesto del título en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 229, utilizando clorhidrato de N,N-dimetilglicina en lugar de 2-hidroxipropanoato de sodio, se aislaron 23 mg (20%) del producto deseado. 1H- MR (DMS0-d6) d 9.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.65 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.53-7.48 (m, 2H) , 7.44-7.36 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 4.49-4.44 (m, 1H) , 4.14-4.09 (m, 1H) , 3.50-3.30 (m, 1H) , 3.22-3.11 (m, 3H) , 2.72-2.71 (m, 1H) , 2.24 (s, 6H) , 2.05-2.01 (m, 2H) , 1.70-1.42 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 633.2, 635.2; LCMS RT = 2.54 mm.
Ejemplo 241: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-2-clorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]urea una solución en agitación del Ejemplo 267 (50 mg, 0.091 mmol) en NMP (1 mL) , se adicionó trietilamina (24 µ?, 0.18 mmol) y l-bromo-2-metoxietano (10 L, 0.10 mmol) . La reacción se calentó a 60°C y se dejó en agitación durante 17 h. La mezcla se dejó enfriar y se repartió entre EtOAc (30 mL) y una solución acuosa saturada de Na2C03 (15 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL) , se secó ( a2S0 ) y se concentró a sequedad. La trituración con Et20 produjo 13 mg (24%) del producto deseado. ^"H- MR (DMSO-d6) d 9.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.65 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.55-7.49 (m, 2H) , 7.44-7.36 (m, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 3.38-3.26 (m, 7H) , 2.67 (s, 3H) , 2.19-2.14 (m, 3H) , 1.93-1.83 (m, 3H) ; MS [M+H] + = 606.4, 608.3; LCMS RT = 2.99 min.
Ejemplo 242; Preparación de N- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il) fenil ] -N ' - [2-fluoro-5 (trifluorometil) fenil ]urea preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 111, utilizando el Ejemplo 272 en lugar del Ejemplo 110, se aislaron 400 mg (96%) del producto deseado. ½-NMR (DMSO-d6) d 9.47-9.40 (m, 1H) , 9.02-8.99 (m, 1H) , 8.62 (dd, J= 2.1, 6.9 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.59-7.46 (m, 3H) , 7.40-7.36 (m, 3H) , 6.51 (s, 1H) , 3.32-3.29 (m, 1H) , 3.27-3.17 (m, 2H) , 2.89-2.81 (m, 2H) , 2.07-2.03 (m, 2H) , 1.75- 1.66 (m, 2H) ; MS [MH-H]+ = 514; LCMS RT - 2.74 min.
Ejemplo 243; Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1- (2-etoxietil)piperidin-4-il]pirrolo[2,l- ] [1,2,4] triazin-5-il}-2-clorofenil) -N'- [2- luoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 241, utilizando l-bromo-2-etoxietano en lugar de l-bromo-2-metoxietano . Se aislaron 29 mg (51%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.65 (dd, J = 2.1, 7.5 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.55-7.49 (m, 2H) , 7.44-7.36 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 3.10-2.95 (m, 3H) , 2.19-2.09 (m, 4H) , 1.93-1.83 (m, 4H) , 1.75-1.60 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 620.4, 622.3; LCMS RT = 2.97 min.
Ejemplo 244: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1-etoxietil)piperidin-4-il ]pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il }fenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 241, utilizando el Ejemplo 242 en lugar del Ejemplo 267, y l-bromo-2-etoxietano en lugar de 1-bromo- 2-metoxietano, se aislaron 20 mg (35%) del producto deseado. ½-NMR (DMSO-d6) d 9.29 (s, 1H) , 8.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.63 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.58-7.46 (m, 3H) , 7.40-7.36 (m, 3H) , 6.52 (s, 1H) , 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.41 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.06-2.95 (m, 3H), 2.48-2.46 (m, 2H) , 2.13-2.06 (m, 2H) , 1.97-1.93 (m, 2H) , 1.70-1.65 (m, 2H) , 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 586.3; LCMS RT = 2.54 min.
Ejemplo 245: Preparación de N- (4-{ -amino-7- [1- (2 ,2-difluoroetil) piperidin-4-il ]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il }fenil) -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del titulo en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 241, utilizando el ejemplo 242 en lugar del Ejemplo 267 y 2-bromo-l , 1-difluoroetano en lugar de l-bromo-2-metoxietano, se aislaron 23 mg (40%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.30 (s, 1H) , 8.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.63 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H) , 7.413-7.35 (m, 3H) , 6.48 (s, 1H) , 6.15 (tt, J = 4.5, 55.8 Hz, 1H) , 3.01-2.98 (m, 2H) , 2.79-2.70 (m, 2H) , 2.30-2.26 (m, 2H) , 2.19-2.13 (m, 2H) , 1.73-1.69 (m, 2H) ; MS [MH-H]+ = 578.3; LCMS RT = 2.50 min.
Ejemplo 246: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [2- luoro-5- (tri luorometil) fenil ] urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 229, utilizando el Ejemplo 242 en lugar del Ejemplo 267 y ácido glicólico en lugar de 2-hidroxipropanoato de sodio, se aislaron 11 mg (20%) del producto deseado. ^-NMR (DMS0-d6) d 9.29 (s, 1H) , 8.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.63 (dd, J = 2.1, 7.5 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.57-7.46 (m, 3H) , 7.39-7.36 (m, 3H) , 6.52 (s, 1H) , 4.50 (t, J - 5.4 Hz, 1H) , 4.12-4.09 (m, 2H) , 3.79-3.75 (m, 1H) , 3.44-3.35 (m, 1H) , 3.18-3.09 (m, 1H) , 2.87- 2.72 (m, 1H) , 2.07-2.00 (m, 2H) , 1.67-1.50 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 572.5; LCMS RT = 3.04 mm.
Ejemplo 247: Preparación de 4- (4-amino-5-{4- [ ( { [2- luoro 5- (trifluorometil) fenil ] amino}carbonil) amino] fenil }pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) -N,N-dimetilpiperidin-l-carboxamida Se preparó el compuesto del título en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 232, utilizando el Ejemplo 242 en lugar del Ejemplo 267 y cloruro metilcarbámico en lugar de cloruro de metansulfonilo, se aislaron 18 mg (26%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.29 (s, 1H) , 8.94 (d, J ='2.7 Hz, 1H) , 8.63 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.58-7.47 (m, 3H) , 7.40-7.37 (m, 3H) , 6.54 (s, 1H) , 3.67-3.62 (m, 2H) , 2.87-2.80 (m, 3H) , 2.73 (s, 6H) , 2.01-1.97 (m, 2H) , 1.66-1.62 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 585.3; LCMS RT = 3.15 min.
Ejemplo 248: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1-ciclopropilpiperidin-4-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [2-fluoro-5- (tri luorometil) enil ] urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 235, utilizando el Ejemplo 242 en lugar del Ejemplo 271, se aislaron 19 mg (24%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.29 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.63 (dd, J = 1.8 7.2 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.58-7.43 (m, 3H) , 7.39-7.36 (m, 3H) , 6.50 (s, 1H) , 3.11-3.01 (m, 3H) , 2.33-2.26 (m, 2H) , 2.02-1.89 (m, 2H) , 1.67-1.59 (m, 3H) , 1.17-1.07 (m, 1H) , 0.43-0.29 (m, 3H) ; MS [M+H]+ = 554.3; LCMS RT = 2.42 min.
Ejemplo 249: Preparación de l-{4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] fenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) enil] urea Se preparó el compuesto del titulo en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 108, utilizando 5-bromo-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina en lugar del Intermediario V para proporcionar 53 mg (17%9 del producto deseado. 1H- MR (DMS0-d6) d 9.31 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.62 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.57-7.46 (m, 3H) , 7.41-7.35 (m, ¦ 3H) , 6.56 (s, 1H) , 3.58-3.54 (m, 4H) , 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.46-2.41 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 544.2; LCMS RT = 2.82 min.
Ejemplo 250: Preparación de l-{4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -3-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 108, utilizando 5-bromo-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina en lugar del Intermediario V, y el Intermediario AE en lugar del Intermediario M (N- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -N' -[4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] urea) , se aislaron 45 mg (13%) del producto deseado. 1H-NMR (DMS0-d6) d 10.13-10.0 (m, 2H) , 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.38-7.21 (m, 3H) , 6.62 (s, 1H) , 3.60-3.54 (m, 4H) , 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.45-2.39 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 545.1; LCMS RT = 2.43 min .
Ejemplo 251; Preparación de N-{4- [4-amino-7 hidroxiprop-2-en-l-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Paso 1 ; Preparación de l-[4-(4-amino-7-formilpirrolo[2, f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2- luorofenil ] -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil ]urea En una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 268, utilizando el Intermediario 0 en lugar del Intermediario AE, se aislaron 727 mg (74%) del producto deseado. MS [M+H]+ = 477.1; LCMS RT = 3.47 min.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo A una solución en agitación de 1- [ 4- ( 4-amino-7-formilpirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-7-il ) -2-fluorofenil ] - 3- [2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil]urea (450 mg, 0.95 mmol) disuelto en THF (100 mL) se adicionó bromuro de vinil magnesio (945 mL, 9.45 mmol, 1.0 M en THF) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h y luego se extinguió con MeOH (1 mL) . La mezcla se repartió entre EtOAc (250 mL) y una solución acuosa saturada de Na2C03 (100 mL) . Se lavó la fase orgánica con salmuera (100 mL) , se secó ( a2SÜ4) y se concentró a sequedad. La trituración con Et20 produjo 300 mg (63%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.36-7.27 (m, 5H) , 7.13-7.07 (m, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.70-6.60 (m, 1H) , 4.29 (dd, J = 1.5, 5.7 Hz, 1H) ; MS [M+H]+ = 505.2; LCMS RT = 2.85 min .
Ejemplo 252; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1-hidroxietil) pirrólo [2,l-f][l,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 101, utilizando el Ejemplo 253 en lugar del Ejemplo 98, se aislaron 5 mg (3%) del producto deseado. 1H-NMR (CD3OD) d 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.36-7.25 (m, 4H) , 6.71 (s, 1H) , 5.40 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 493.2; LCMS RT = 2.84 min.
Ejemplo 253 : Preparación de N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N ' -[2-fluoro-5- (trxfluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 103 paso 1, utilizando el Intermediario O, en lugar del Intermediario M, se aislaron 600 mg (78%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) 59.43 (br s, 1H) , 9.32 (br s, 1H) , 8.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.30 (t, J= 8.7 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.57-7.46 (m, 1H) , 7.41-7.35 (m, 3H) , 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 2.68 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 491.2; LCMS RT = 3.46 min.
Ejemplo 254: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 ,2-dihidroxietil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Una solución en agitación del Ejemplo 234 (150 mg, 0.30 mmol) en THF (2 mL) a 0°C, se adicionó DIBAL-H (2.96 mL, 2.96 mmol, 1.0 M en THF). La reacción se agitó durante 30 min mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con MeOH (1 mL) y se diluyó con EtOAc (300 mL) y una solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio (200 mL) . Esta solución se agitó a 50°C durante 17 h. La mezcla se dejó enfriar y la fase orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , se secó ( a2S04) y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa utilizando una elusión en gradiente desde 10% hasta 70% de acetonitrilo para obtener 31 mg (20%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.51 (br s, 1H) , 9.35 (br s, 1H) , 8.73 (d, 7= 6.0 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.62-7.55 (m, 1H) , 7.49-7.47 (m, 1H) , 7.41-7.27 (m, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.59-4.58 (m, 1H) , 4.11 (s, 1H) , 3.39 (d, J - 6.9 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 509.2; LCMS RT = 2.98 min.
Ejemplo 255: Preparación de N-{4- [4-amino-7-(l,2,3-trihidroxipropil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del título en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 121, utilizando el Ejemplo 251 en lugar del Ejemplo 117, se aislaron 17 mg (16%) del producto deseado. 1H- MR (CD3OD) d 8.64 (d, J = 7.2, 1H) , 8.25 (t, J - 8.1 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.67-7.54 (m, 1H) , 7.35-7.23 (m, 3H) , 6.79 (s, 1H) , 5.33 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.14-4.11 (m, 1H) , 3.74-3.63 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 539.3; LCMS RT = 2.59 min.
Ejemplo 256: Preparación de 2- (4-amino-5-{3-fluoro-4-[ ({ [2-fluoro-5-(trifluoroir^til)fenil]aniino}carbonil)amino] fenil }pirrólo [2 , 1- ] [1,2,4] triazin-7-i1) -2-oxoetil acetato Una solución en agitación del Ejemplo 257 (350 mg, 0.62 mmol) en DMSO (3 mL) se adicionó acetato de potasio (302 mg, 3.07 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 15 min. La mezcla se repartió entre EtOAc (100 mL) y una solución acuosa saturada de Na2SÜ3 (50 mL) . La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró a presión reducida. La trituración con Et2Ü produjo 150 mg (44%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 9.30 (d, J - 2.1 Hz, 1H) , 8.65 (dd, J = 2.1, 7.5 Hz, 1H) , 8.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.55-7.51 (m, 1H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.27 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 5.44 (s, 2H) , 2.14 (s, 3H) ; MS [MH-H]+ = 549.2; LCMS RT = 3.60 min.
Ejemplo 257 Preparación de N-{4- [4-amino-7- (bromoacetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 103 paso 2, utilizando el Ejemplo 253 en lugar del Ejemplo 100, se aislaron 340 mg (59%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 9.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.35 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H) , 8.01 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.24-7.18 (m, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.13-7.09 (m, 2H) , 6.98 (dd, J= 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 4.63 (s, 2H) ; MS [M+H]+ = 569.4, 571.3; LCMS RT = 3.81min.
Ejemplo 258; Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (3-morfolin-4-ilpropoxi) acetil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - ' - [2-fluoro-5- (tri luorometil) fenil ] urea Una solución en agitación del Ejemplo 257 (200 mg, 0.351 mmol) en DMSO (1 mL) se adicionó diisopropiletilamina (435 µ??, 2.64 mmol) y 3-morfolin-4-ilpropan-l-ol (364 µL, 2.64 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 40°C durante 17 h. La mezcla se dejó enfriar y se purificó por HPLC preparativa utilizando una elusión en gradiente desde 10% hasta 70% de acetonitrilo para obtener 37 mg (17%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.62 (br s, 1H) , 9.47 (br s, 1H) , 8.65 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H) , 8.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.54-7.47 (m, 1H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 7.31 (dd, J = 2.1, 12.3 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 4.24 (d, J= 11.7 Hz, 2H) , 4.05-3.96 (m, 4H) , 3.86-3.77 (m, 4H) , 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.24-3.20 (m, 2H) , 1.91-1.85 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 634.2; LCMS RT = 2.75 min.
Ejemplo 259 : Preparación de N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2,4] riazin-5-il) -2-fluorofenil] - ' -[4- (trifluorometil) piridin-2-il ] urea Se preparó el compuesto del título en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 100, utilizando el Intermediario AE en lugar del Intermediario M, se aislaron 540 mg (58%) del producto deseado. 1H- MR (DMSO-de) d 8.54 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 8.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.43-7.35 (m, 3H) , 7.28 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 2.68 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 474.0; LCMS RT = 3.29 min.
Ejemplo 260: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (2-morfolin-4-iletoxi) acetil ] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 258, utilizando 2-morfolin-4-iletanol en lugar de 3-morfolin-4-ilpropan-l-ol, se aislaron 20 mg (12%) del producto deseado. 1H-NMR (DMS0-d6) d 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.52-7.48 (m, 1H) , 7.41- 7.38 (m, 1H) , 7.33-7.19 (m, 2H) , 6.82 (s, 1H), 4.52-4.47 (m, 2H) , 4.31-4.26 (m, 2H) , 4.13-3.73 (m, 8H) , 3.57-3.51 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 620.2; LCMS RT = 2.74 min.
Ejemplo 261: Preparación de Cloruro de 2- (4-{4-amino-5 cloro-4- ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil} amino) fenil ]pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il }piperidin-il) -N,N,N-trimetil-2-oxoetanaminio Se preparó el compuesto del titulo en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 229, utilizando cloruro de carboxi-N,N-trimetilmetanaminio en lugar de 2-hidroxipropanoato de sodio, se aislaron 37 mg (59%) del producto deseado. H- MR (DMSO-d6) d 9.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.65 (dd, J = 2.1, 7.5 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.52-7.49 (m, 2H) , 7.42-7.35 (m, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 3.85-3.75 (m, 2H) , 3.50-3.39 (m, 2H) , 3.24 (m, 9H) , 2.85-2.55 (m, 1H) , 2.15-2.02 (m, 2H) , 1.96 (s, 2H) , 1.73-1.54 (m, 2H) ; MS [M]+ = 647.4; LCMS RT = 2.60 min.
Ejemplo 262: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1- (2 ,2-difluoroetil) piperidin-4-il ]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2 , 5-difluorofenil) -N ' - [2-fluoro-5-(triflúorornetil) fenil]urea Una solución del Ejemplo 275 (75 mg, 0.136 mmol) , 2-bromo-1, 1-difluoroetano (40 mg, 0.27 mmol) y TEA (14 mg, 0.14 mmol) en 1 mL de NMP fueron agitados a temperatura ambiente durante 1 hora y a 60°C durante 36 h. La reacción fue diluida con EtOAc y se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio. Los volátiles fueron eliminados en vacio para obtener el compuesto del titulo (52 mg, 64%) como un sólido amarillo. ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.56 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 8.71 (dd, 1H) , 8.22 (dd, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.55-7.66 (m, 1H) , 7.47-7.54 (m, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.23 (tt, J = 56, 5 Hz, 1H) , 3.34-3.39 (m, 1H) , 3.09-3.21 (m, 2H) , 2.82 (td, J = 16, 5 Hz, 2H) , 2.32-2.44 (m, 2H) , 1.92-2.03 (m, 2H) , 1.71-1.84 (m, 2H) ; ES-MS m/z 614.3 [M+H]+, HPLC RT (min) 2.65.
Ejemplo 263: Preparación de N-{4- [4-amino-7 ciclopropilpiperidin-4-il)pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5 il ] -2 , 5-difluorofenil } -N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea Una solución del Ejemplo 275 (122.8 mg, 0.223 mmol) , en MeOH (2 mL) se trato con ácido acético (134 mg, 2.24 mmol), [ (1-metoxiciclopropil) oxi] (trimetil) silano (234 mg, 1.34 mmol) cianoborohidruro de sodio 56 mg, 0.89 mmol) y tamices moleculares 3A se calentó a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y se lavó con solución de carbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se filtró a través de un tapón de sílice. El filtrado fue concentrado y el residuo se purificó por columna instantánea (100% CH2C12 a 5% NH3 2N en MeOH) para obtener el compuesto del título (23 mg, 21%) como sólido blanco. ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.55 (s, 1 H) , 9.51 (s, 1 H) , 8.71 (dd, 1 H) , 8.22 (dd, 1 H) , 7.55 a 7.64 (m, 1 H) , 7.49 a 7.54 (m, 1 H) , 7.37 (dd, 1 H) , 6.58 (s, 1 H) , 3.05 a 3.19 (m, 3 H) , 2.30 a 2.41 (m, 1 H) 2.0-2.08 (m, 2 H) , 1.60 a 1.76 (m, 4 H) , 0.46 a 0.52 (m, 2 H) , 0.33 a 0.40 (m, 2 H) ; ES-MS m/z 590.3 [M+H]+, HPLC RT (min) 2.53.
Ejemplo 264: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [1- (2 ,2-difluoroetil) piperidin-4-il ]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-2-clorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó por el mismo método que el Ejemplo 262 sustituyendo el Ejemplo 267 por el Ejemplo 275. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9.01 (s, 1 H) , 8.65 (dd, 1 H) , 8.24 (d, 1 H) , 7.90 s, 1H) , 7.36-7.58 (m, 5 H) , 6.60 (s, 1 H) , 6.15 (tt, J = 56, 4 Hz, 1 H) , 2.95-3.14 (m, 2H) , 3.29-3.31 (m, 1H) , 2.95-3.14 (m, 2H) , 2.75 (td, J = 16, 4 Hz; 2H) , 2.12-2.21 (m, 2H) , 1.83-2.01 (m, 2H) , 1.62-1.79 " (m, 2H) . ES-MS m/z 612.3 [M+H]+, HPLC RT (min) 2.51.
Ejemplo 265: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1-ciclopropilpiperidin-4-il)pirrólo [2 , 1- ] [1,2,4] triazin-5-il] -2-clorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]urea Se preparó por el mismo método que el Ejemplo 263 sustituyendo el Ejemplo 267 por el Ejemplo 275. H MR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9.51 (bs, 1H) , 8.78 (bs, 1H) , 8.35 (dd, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.13-7.30 (m, 2H) , 7.05-7.10 (m, 2H) , 6.27 (s, 1H) , 2.68-2.88 (m, 3H) , 1.94-2.06 (m, 1H) , 1.94-2.06 (m, 2H) , 1.61-1.68 (m, 1H) , 1.28-1.41 (m, 3H) , 0.08-0.17 (m, 2H) , -0.03- 0.04 (m, 2H) ; ES-MS m/z 588.3 [M+H]+, HPLC RT (min) 2.48.
Ejemplo 266: Preparación de ter-butil 4- (4-amino-5-cloro-4-[ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil lamino} carbonil) amino] fenil }pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato A un matraz cargado con N2 se adicionó el Intermediario AX (1.00 g, 3.79 mmol) y el Intermediario AC (1.91 g, 4.16 mmol) seguido por DMF (10 mL) . Se burbujeó N2 a través de la solución durante 15 min y luego se adicionó acetato de paladio (85 mg, 0.38 mmol) y trifenilfosfina (397 mg, 1.5 mmol) seguido por una solución acuosa de Na2CC>3 2 M (2.5 mL, 5.0 mmol) . Se burbujeó N2 a través de la solución durante otros 15 minutos y la reacción se calentó entonces a 80°C durante 17 h. El material de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con CH2C12. Esta suspensión fue filtrada a través de celite y los volátiles fueron eliminados en vacio. El residuo se tomó en CH2C12 y se purificó con una columna corta de sílice (eluyendo con 1-5% de MeOH en CH2CI2) . Todas las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y filtradas a través de sílice (eliminando la mayor parte del color) y se concentró el filtrado. La trituración en éter en ebullición dio el compuesto del título (1.65 g, rendimiento 67%) como un sólido blanco. Este material contenía aproximadamente 10% de material inicial deshalogenado. 1H- MR (DMSO-d6) d 9.73 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.65 (dd, 1H) , 8.24 (dd, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.46-7.55 (m, 2H) , 7.40-7.45 (m, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 4.01-4.12 (m, 2H) , 3.28-3.35 (m, 1H) , 2.75-2.98 (m, 2H) , 1.91-2.02 (m, 2H) , 1.55(ddd, 2H) , 1.42 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 648.2; LCMS RT = 3.43 min.
Ejemplo 267: Preparación de N- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il) -2-clorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Una suspensión del Ejemplo 266 (1.64 g, 2.53 mmol) en 50 mL de 1 , 2-dicloroetano se trató con 10 mL de TFA a temperatura ambiente. La reacción rápidamente se volvió homogénea y a los 10 minutos no quedaba material inicial por RP-HPLC. La mezcla de reacción se concentró en vacio y el residuo se tomó otra vez en 1,2-dicloroetano nuevo y se concentró otra vez; esto se repitió dos veces. El residuo se tomó en THF (15 inL) y EtOAc (85 mL) y se lavó con carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacio para proporcionar un sólido de color castaño. La trituración con acetato de etilo proporcionó el compuesto del titulo (1.'2 g, 87%) como un sólido castaño. ½-NMR (DMS0-d6) d 8.64 (dd, 1H) , 8.23 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.46-7.54 (m, 2H) , 7.34-7.43 (m, 2H) , 6.55 (s, 1H) , 3.17 (tt, 2H) , 2.96-3.05 (m, 2H) , 2.60 (dd, 2H) , 1.60-1.85-1.95 (m, 2H) , 1.56 (ddd, 2H) ; MS [M+H]+ = 548.3; LCMS RT = 2.94 min .
Ejemplo 268 : Preparación de N- [4- (4-amino-7-formilpirrolo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il) -2-fluorofenil ] - ' -[4- (trifluorometil) piridin-2-il ] urea Paso 1 : Preparación de 4-aminopirrolo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-7-carbaldehido Una solución del Intermediario B (4.25 g, 19.9 mmol) se suspendió en 100 mL de THF y se trató con 60% de hidruro de sodio (798 mg, 19.9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió entonces a -78°C y se adicionó ter-butil litio gota a gota y la reacción se agitó durante otros 10 minutos. Se adicionó una solución de DMF (15 mL) en THF (15 mL) y la reacción se agitó durante otros 10 minutos. Entonces la reacción se 'retiró del baño de hielo y se dejó calentar durante otros 30 minutos. La reacción se extinguió con metanol (2 mL) y se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y búfer de fosfatos pH 7 (150 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (dos veces), salmuera, se secó con sulfato de sodio y se filtró a través de un tapón de sílice. La concentración del filtrado en vacío proporciono un sólido café que la H-NMR reveló como una mezcla 4:1 del producto deseado y el Intermediario A. La suspensión de este sólido en un mínimo de MeOH en ebullición y la filtración del sólido proporciono el compuesto del titulo (1.78 g, 55%) como un sólido blanquizco. ½-NMR (DMSO-d6) d 10.25 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8.21 (bs, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J= 5/ 1 Hz, 1H) ; MS [M+H]+ = 163.3; LCMS RT = 1.14 min .
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo Una solución de 4-aminopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-7-carbaldehido (1.781 g, 10.98 mmol) en 25 mL de DMF se enfrió a -15°C y se trató con 1, 3-N, N-dibromo-4, 4-dimetilidantoina (3.30 g, 11.5 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos, los volátiles fueron eliminados en vacio y el residuo se trituró con metanol caliente para proporcionar el Intermediario bromuro como un sólido amarillo. Este bromuro fue tomado en dioxano (70 mL) y DMF (10 mL) y se adicionó el Intermediario AE (3.43 g, 8.80 mmol) como un sólido. La solución se desgasificó durante 15 min con N2 antes de la adición de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (851 mg, 0.74 mmol) y carbonato de sodio 2M (7.34 mL, 14.7 mmol) . La solución se desgasificó otra vez con 2 durante 15 min antes de calentar a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, (300 mL) y se lavó 2x con búfer de fosfatos 1N (pH 7.0), lx salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a sequedad. La trituración del residuo con éter en ebullición proporcionó el compuesto del titulo (1.83 g, 36%, 2 pasos) como un sólido amarillo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.34 (s, 1H) , 10.15 (bs, 1H) , 10.10 (bs, 1H) , 8.56 (d, 1H) , 8.31 (t, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.36-7.41 (m, 2H) , 7.43 (dd, 1H) , 7.31 (s, 1H) ; MS [M+H]+ = 460.0; LCMS RT = 3.39 min.
Ejemplo 269: Preparación de N- [4- [4-amino-7- (morfolin ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il] -2- (trifluorometil) enil] -N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó el Ejemplo 277 utilizando el mismo procedimiento que se utilizo para el Ejemplo 1, sustituyendo el Intermediario AU por el Intermediario O. ½-NMR (DMSO-d6) d 9.74 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.01-8.06 (m, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 7.70-7.74 (m, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.50-7.58 (m, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.41-7.46 (m, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.52-3.59 (m, 4H) , 2.40-2.50 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 580.2; LCMS RT = 2.66 min..
Ejemplo 270: Preparación de ter-butil-4- (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ({ [4- (trifluorometil) piridin-2-il ] amino}carbonil) amino] fenil }pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato A un matraz con carga de N2 se adicionó el Intermediario AC (850 mg, 2.15 mmol) y el Intermediario AE (1.37 g, 3.22 mmol) seguido por dioxano (20 mL) . Se burbujeó 2 a través de la solución durante 15 minutos y luego se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (248 mg, 0.21 mmol) seguido por una solución acuosa de Na2CÜ3 2 M (3.2 mL, 6.4 mmol) . Se burbujeó 2 a través de la solución durante otros 15 minutos y luego se calentó la reacción a 80°C durante 17 h. El material de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con, CH2CI2. Esta suspensión fue filtrada a través de celite y los volátiles fueron eliminados en vacio. El residuo se tomó en CH2CI2 y se purificó con una columna corta de sílice (eluyendo con 1-5% de MeOH en CH2C12) . Todas las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y filtradas a través de sílice (eliminando la mayor parte del color) y el filtrado se concentró. La trituración en éter en ebullición dio el compuesto del título (934 mg, 71% de rendimiento, como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.53 (d, 1H) , 8.26 (t, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H) , 6.61 (s, 1H) , 4.00-4.11 (m, 2H) , 3.25-3.39 (m, 1H) , 2.77-3.00 (m, 2H) , 1.91-2.02 (m, 2H) , 1.54 (ddd, 2H) , 1.40 (s, 9H) ; MS [MH-H]+ = 614.6; LCMS RT = 3.29.
Ejemplo 271: Preparación de N- [4- (4-amino-7-piperidin ilpirrolo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il) -2-fluorofenil ] -N' - [4 (trifluorometil) piridin-2-il ] urea Una suspensión del Ejemplo 270 (930 mg, 1.5 mmol) en 60 mL de 1 , 2-dicloroetano se trato con 15 mL de TFA a temperatura ambiente. La reacción rápidamente se volvió homogénea y a 10 minutos no quedaba más material inicial por RP-HPLC. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se tomó otra vez en 1, 2-dicloroetano y se concentró otra vez; esto se repitió dos veces. El residuo fue ¦ tomado en THF (15 mL) y EtOAc (85 mL) y se lavó con carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacio para proporcionar un sólido de color castaño. La trituración con acetato de etilo proporciono el compuesto del titulo (705 mg, 91%) como un sólido de color castaño. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.14 (bs, 1H) , 10.06 (bs, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 8.26 (t, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.31-7.40 (m, 2H) , 7.24 (dd, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 3.18 (tt, 1H) , 3.01 (d amplio, 2H) , 2.61 (td, 2H) , 1.92 (d amplio, 2H) , 1.54 (ddd, 2H) ; MS [M+H]+ = 515.2; LCMS RT = 2.34.
Ejemplo 272: Preparación de ter-butil-4- (4-amino-5 [ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) feni1] andno}carboni1) amino]fenil }pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il)piperidin-carboxilato Una solución del Intermediario AC (700 mg, 1.77 mmol) y el Intermediario M (974 mg, 2.30 mmol) en 10 mL de dioxano se trató con 5 mL de DMF y se desgasificó bien con gas N2. Se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (248 mg, 0.21 mol) seguido por a2CÜ3 2M acuoso (3.2 mL, 6.4 mmol) y se burbujeó N2 a través de la solución durante otros 15 minutos. La reacción se calentó a 80°C durante 16 h. El material de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2. Esta suspensión se filtró a través de celite y los volátiles se eliminaron en vacio. El residuo fue tomado en CH2CI2 y se purificó con una columna corta de sílice (eluyendo con 1-5% de MeOH y CH2CI2) . Todas las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y filtradas a través de sílice (eliminando la mayor parte del color) y el filtrado se concentró. La trituración en éter en ebullición dio el compuesto del titulo (437 mg, 40% de rendimiento) como un sólido. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.29 (s, 1H) , 8.94 (d, 1H) , 8.62 (dd, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.56 (d, 2H) , 7.45-7.55 (m, 1H) , 7.38-7.43 (m, 2H) , 1.55 (ddd, 2H) , 1.4'0 (s, 9H) MS [M+H]+ = 614.0; LCMS RT = 3.40 min.
Ejemplo 273: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1 ,3-oxazol-5-il) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N ' - [4- (tri luorometil) piridin-2-il ] urea Una solución de metóxido de sodio en MeOH (25% en peso, 211 mg, 0.98 mmol) fue tomada en MeOH (2 mL) y THF (8 mL) y la solución se enfrió a 0°C. Toluensulfonil metilisocianuro (96.6 mg, 0.49 mmol) y N- [ 4- ( 4-amino-7-formilpirrolo] [2,l,f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il ] urea (150 mg, 0.33 mmol) se adicionaron en sucesión a la solución. La reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos, luego se calentó a 60°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 mL) . Se lavó la capa orgánica con agua (2x) y se secó con sulfato de sodio. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró en vacio. El sólido resultante fue triturado con éter, y posteriormente con THF para proporcionar el compuesto del titulo (67 mg, 41%) como un sólido de color castaño. 1H- MR (DMSO-d6) d 9.43 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.65 (dd, 1H) , 8.31 (t, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.52 (t, 1H) , 7.37-7.46 (m, 2H) , 7.26-7.32 (m, 1H) , 7.23 (m, 1H) ; MS [M+H]+ = 499.1; LCMS RT = 3.00 min.
Ejemplo 274: Preparación de ter-butil-4- (4-amino-5-{2,5-difluoro-4- [ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil) amino] fenil }pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato A un matraz cargado con N2 se adicionó el Intermediario AC (1.00 g, 2.52 mmol) y el Intermediario AH (1.28 g, 2.78 mmol) seguido por DMF (10 mL) . Se burbujeó N2 a través de la solución durante 15 min y luego se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (292 mg, 0.252 mmol) seguido por Na2C03 acuoso 2 M (2.5 mL, 5.0 mmol). Se burbujeó 2 a través de la solución durante otros 15 minutos y luego se calentó la reacción a 80°C durante 17 h. El material de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2. Esta suspensión fue filtrada a través de celite y los volátiles fueron eliminados en vacio. El residuo fue tomado en CH2CI2 y se purificó con columna de sílice corta (eluyendo con 1-5% de MeOH en CH2CI2) . Todas las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y filtradas a través de sílice (retirando la mayor parte del color) y el filtrado se concentró. La trituración en éter en ebullición dio el compuesto del título (980 mg, rendimiento 59%) como un sólido blanco. 1H- MR (DMS0-d6) d 9.48 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.63 (dd, 1H) , 8.14 (dd, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.39-7.54 (m, 3H) , 7.30 (dd, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 4.05 (bd, 2H) , 3.56-3.63 (m, 1H) , 2.86 (br s, 2H) , 1.89-2.02 (m, 2H) , 1.53 (ddd, 2H) , 1.40 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 650.2; LCMS RT = 3.45 min.
Ejemplo 275: Preparación de N- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) -2 , 5-difluorofenil ] -N' -[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Una suspensión del Ejemplo 274 (498 mg, 0.77 mmol) en 10 mL de 1, 2-dicloroetano se trató con 3 mL de TFA a temperatura ambiente. La reacción se volvió rápidamente homogénea y a 10 minutos ya no quedaba material inicial por RP-HPLC. La mezcla de reacción se concentró en vacio, y el residuo se tomó otra vez en 1, 2-dicloroetano nuevo y se concentró otra vez; esto se repitió dos veces. El residuo fue tomado en THF (5 mL) y EtOAc (35 mL) y se lavó con carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio y se concentró en vacio para proporcionar un sólido de color castaño. La trituración con acetato de etilo proporciono el compuesto del titulo (178 mg, 42%) como un sólido castaño. La concentración del licor madre proporcionó más compuesto del titulo (201 mg, 48 mmol) de pureza semejante. ½-NMR (DMSO-d6) d 9.54 (bs, 2H), 8.70 (dd, 1H) , 8.21 (dd, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.30-7.46 (m, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 3.16-3.31 (m, 1H) , 3.02-3.12 (m, 2H) , 2.60-2.74 (m, 2H) , 1.89-2.02 (m, 2H) , 1.60 (ddd, 2H) , 1.42 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 550.2; LCMS RT = 2.43 min.
Ejemplo 276: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2, 1- ] [1,2, ] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -N ' - [2-fluoro-5- (tri luorometil) fenil ] urea Una suspensión del producto que se formó en el paso 4 del Ejemplo 289 (100 mg, 0.15 mmol) en trietilsilano (1 mL) se trató con borontrifluoruro dietil eterato (50 xL, 0.39 mmol) y se calentó a 80°C en un tubo sellado durante 1 h. La reacción se extinguió con NaOH 2N (2 mL) y se diluyó con éter. La capa etérea fue separada. La acuosa entonces fue extraída con EtOAc. La capa de EtOAc fue secada (MgS04) y se concentró. El residuo crudo fue purificado sobre sílice (MPLC, 10-25% MeOH/CH2Cl2) . Se i aisló un sólido amarillo pálido (25 mg, 30%) . H- MR (CD3OD) 6 8.64 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 8.26 (t, J = 8.6 Hz, 1 H) , 7.84 (s, 1 H) , 7.36-7.26 (m, 4 H) , 6.64 (s, 1H) , 4.10-3.98 (m, 2 H) , 3.73 (dd, Jl = 12 Hz, J2 = 3.3 Hz, 1H) , 3.22-2.97 (m, 5 H) , 2.83 (dd, Jl = 13 Hz, J2 = 11 Hz, 1H) ; MS [M+H]+ = 548.2; LCMS RT = 2.87 min.
Ejemplo 277: Preparación de N- [4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-(trifluorometoxi) enil] - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea Se preparó el Ejemplo 277 utilizando el mismo procedimiento que se utilizó para el Ejemplo 1, sustituyendo el Intermediario AL por el Intermediario 0. 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.61 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 8.61-8.67 (m, 1H) , 8.36 (d, 1H, 7.92 (s, 1H) , 7.37-7.56 (m, 5H) , 6.70 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.50-3.85 (m, 4H) , 2.40-2.48 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 614.0; LCMS RT = 3.03 min.
Ejemplo 278: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2,4] triazin-5-il] -2-metilfenil} -N' - (4-ter-butilpiridin-2-il) urea Paso 1 : Preparación de 5- (4-amino-3-metil enil) -7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-4 -amina El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario E se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario AK por 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina en el paso 4. 1H- MR (D SO-d6) d 7.84 (s, 1 H) , 7.03-6.96 (m, 2 H) , 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.50 (s, 1 H) , 5.03 (s, 2 H) , 3.79 (s, 2 H) , 3.56-3.53 (m, 4 H) , 2.46-2.40 (m, 4 H), 2.09 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 339.0; LCMS RT = 1.02 min.
Paso 2: Preparación del compuesto del titulo El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 2 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo (4-ter-butilpiridin-2-il) carbamato de fenilo por (3-ter-butilisoxazol-5-il) carbamato de fenilo y 5- (4-amino-3-metilfenil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] tnazin-4-amina por el Intermediario E. H-NMR (DMSO-d6) d 9.76 (s, 1 H) , 8.22-8.19 (m, 2 H) , 7.90 (s 1 H) , 7.34-7.25 (m, 3 H) , 7.08 (dd, Zl = 5.6 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1 H) , 6.62 (s, 1 H), 3.83 (s, 2 H) , 3.56 (t, J = 4.1 Hz, 4 H), 2.49-2.44 (m, 4 H) , 2.39 (s, 3 H) , 1.26 (s, 9 H) ; MS [M+H]+ = 515.1; LCMS RT = 2.21 min.
Ejemplo 279: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1- ] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metilfenil } - ' - (2-fluoro-5-metilfenil)urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para la preparación del compuesto del titulo sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por 2-fluoro-5-(trifluorometil ) fenilisocianato y el Ejemplo 278, paso 1 por el Intermediario E. ½-NMR (DMSO-d4) d 9.02 (s, 1 H) , 8.47 (s, 1 H) , 8.05-8.00 (m, 2 H) , 7.90 (s 1 H) , 7.30-7.23 (m, 2 H) , 7.11 (dd, Ji = 11.5 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1 H) , 6.82-6.77 (m, 1 H) , 6.62 (s, 1 H) , 3.82 (s, 2 H) , 3.56 (t, J = 4.7 Hz, 4 H) , 2.47-2.41 (m, 4 H) , 2.31 (s, 3 H) , 2.67(s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 490.3; LCMS RT = 1.82 min.
Ejemplo 280: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4 ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metilfenil } - ' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizo para preparar el compuesto del titulo sustituyendo l-cloro-2-isocianato-4- (trifluorometil) benceno por isocianato de 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenilo, y el Ejemplo 278, pasó por el Intermediario E. 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 7.93 (s, 1 H) , 7.91' (s, 1 H) , 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 7.38 (dd, Jl = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H) , 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.26 (dd, Jl = 8.4 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H) , 6.63 (s, 1 H ), 3.83 (s, 2 H) , 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4 H) , 2.48-2.42 (m, 4 H) , 2.33 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 560.2, 562.2; LCMS RT = 2.49 min.
Ejemplo 281: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [ 1,2, ] triazin-5-il] -2-metilfenil} -N' - [3- (tri luorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 4 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo l-isocianato-3-(tri luorometil) benceno por isocianato de 2-fluoro-5-(trifluorometil ) fenilo y 5- ( 4-amino-3-metilfenil ) -7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-4-amina (ejemplo 278, paso 1) por el Intermediario E. 1H- MR (DMSO-d6) d 8.06 (s. 1 H) , 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.91 (s, 1 H) , 7.59-7.49 (m, 2 H) , 7.32-7.29 (m, 2 H) , 7.25 (dd, Ji = 8.3 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1 H) , 6.62 (s, 1 H ) , 3.82 (s, 2 H) , 3.56 (t, J= 4.5 Hz, 4 H) , 2.48-2.41 (m, 4 H) , 2.31 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 526.2; LCMS RT = 2.40 min.
Ejemplo 282: Preparación de ter-butil-2- ({ [ (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino) carbonil) amino] fenil }pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il) carbonil ] amino}metil)morfolin-4-carboxilato Paso 1¿_ Preparación de ácido 4-aminopirrolo [2,l,f] [1,2,4] triazin-7-carboxilico Una suspensión del Intermediario B (2.0 g, 9.93 mmol) en THF (100 mL) se enfrió a -78°C y lentamente se trató con una solución 1.7 N de nBuLi en hexanos (27.6 mL, 46.9 mmol) . La suspensión se agitó durante 1 hora antes de burbujear C02 seco. El gas fue burbujeado durante 1 hora antes de que la reacción fuera extinguida con agua y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se formó un precipitado en la capa acuosa. La mezcla bifásica fue filtrada. El licor madre se concentró y se diluyó con agua. El sólido restante fue filtrado y enjuagado con agua. Este proceso se repitió 3 veces para producir un sólido blanquizco (1.4 g, 85%). MS [M+H]+ = 179.2; LCMS RT = 1.12 min.
Paso 2j_ Preparación de ter-butil 2- ({[(4-aminopirrolo [2,l,f] [1,2,4] triazin-7-il) carbonil ] amino}metil)morf"olin-4-carboxilato Se combinó ácido 4-aminopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-7-carboxilato (215 mg, 1.21 mmL) con clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil) -3- metilcarbodiimida (347 mg, 1.81 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (245 mg, 1.81 mmol) en D F (5 mL. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, antes de adicionar 2-aminometil ) morfolin-4-carboxilato de ter-butilo (274 mg, 1.27 mmol) . Después de 1 hora, la reacción se vacio en solución saturada de N2HC03 y se agitó durante 1 h. EL producto fue recolectado por filtración en vacio para obtener un sólido de color castaño (400 mg, 88%) MS [M+H] T = 377.0; LCMS RT = 2.71 min.
Paso 3j_ Preparación de 2- ( { [ (4-amino-5-bromopirrolo [2 , 1 ,f] [1,2,4] triazin-7-il) carbonil ] amino}metil) morfolin-4-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-({[(4-aminopirrolo [2,1, f] [1,2,4] triazin-7-il) carbonil] amino Jmetil ) morfolin-4-carboxilato de ter-butilo (100 mg, 0.27 mmol) en THF (5 mL) se enfrió a -50°C y se trató con 1, 3-dibromo-, 5-dimetilhidantoina (37 mg, 0.13 mmol) en porciones durante 30 minutos. Entonces la reacción se extinguió con una solución saturada de Na2S04 y se calentó a ta. El producto fue extraído con EtOAc, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo fue triturado con EtOAc y se filtró. Se recolectó un sólido blanco (60 mg, 50%) S [M+H]+ = 595.96, 456.86; LCMS RT = 2.90 min.
Paso : Preparación del compuesto del título 2- ( { [ (4-amino-5-bromopirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-7-il) carbonil] amino Jmetil) morfolin-4-carboxilato de ter-butilo (60 mg, 0.13 mmol) se disolvió en DMF (0.5 mL) y se adicionó a una solución del Intermediario O (62 mg, 0.14 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 mL) . La mezcla se desgasificó tres veces, luego se trató con Na2C03 (2 N, 127 µL, 0.26 mmL) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (4 mg, 0.004 mmol) . La mezcla se desgasificó otra vez y se calentó a 80°C durante 2 h. La reacción se enfrió y se pasó a través de un tapón de sílice y se concentró. El residuo crudo fue triturado con 10% EtOAc/Hex y el producto deseado fue recolectado por filtración en vacío para producir un sólido de color castaño (60 mg, 60%) . 1H-NMR (DMSO-de) d 9.44 (bs, 1 H) , 9.29 (bs, 1 H) , 9.19 (t, J = 5.8 Hz, 1 H) , 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) , 8.30 (t, J = 8.7 Hz, 1 H) , 8.17 (s, 1 H) , 7.52 (t, J = 9.8 Hz , 1 H) , 7.44-7.38 (m, 2 H) , 7.27 (d, J = 8.2 Hz ,1 H) , 7.24 (s, 1 H) , 3.89-3.82 (m, 2 H) , 3.73- 3.36 (m, 4 H) , 2.88-2.55 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 1H) , 1.39 (s, 9 H) ; MS [M+H]+ = 691.0; LCMS RT = 3.66 min.
Ejemplo 283: Preparación de 4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil } -N- (mor olin-2-ilmetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-carb'oxamida 2- ( { [ (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [ -2-fluoro-5-( trifluorometil) fenil] aminocarboil) amino] fenil }pirrolo [2,1, f] [1, 2, ] triazin-7-il) carbonil] amino Jmetil ) morfolin-4-carboxilato de ter-butilo (55 mg, 0.08 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (1 mL) y se trató con HC1 4N (100 µ??) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se concentró luego se diluyó con NaHCÜ3 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica fue secada (MgS04) y se concentró. La muestra cruda fue luego triturada con EtOAc. Se recolectó el producto deseado por filtración en vacio (47 mg, 99%) . 1H- MR (DMS0-d6) 6 9.44 (bs, 1 H) , 9.30 (bs, 1 H) , 9.16 (m, 1 H) , 8.67 (d, J= 7.0 Hz, 1 H) , 8.30 (t, J = 8.3 Hz, 1 H) , 8.16 (s, 1 H) , 7.53 (t, J = 9.6 Hz , 1 H) , 7.44-7.38 (m, 2 H) , 7.27 (d, J = 8.0 Hz ,1 H) , 7.23 (s, 1 H) , 3.77 (d, J = 10.7 Hz, 1 H) , 3.55-3.40 (m, 4 H) , 2.82 (d, J = 12 ??,? H) , 2.71-255 (m, 3 H) , 2.47-2.38 (m, 1 H) ; MS [M+H]+ = 591.2; LCMS RT = 2.58 min.
Ejemplo 284: Preparación de N- [4- (4-amino-7-{ [2-(metoximetil) pirrolidin-l-il ] carbonil }pirrólo [2,1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il) -2- luorofenil ] - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) enil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 282 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo (2R) -2- (metoximetil) pirrolidina por 2- (aminometil ) morfolin-4-carboxilato de ter-butilo en el paso 2. 1H-NMR (CD3OD) d 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 8.30 (t, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.37-7.29 (m, 4 H) , 6.93 (s, 1 H) , 4.73-4.55 (m, 2 H) , 4.47-4.39(m, 1 H) , 3.69-3.54 (m, 2 H) , 3.42 (s, 3 H) , 3.15-3.03 (m, 1 H) , 2.17-1.91 (m, 3 H) ; MS [M+H]+ = 590.8; LC S RT = 3.33 Ejemplo 285: Preparación de N- [4- (4-amino-7-{ [2-(metoximetil) pirrolidin-l-il ] carbonil }pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il)-2-metilfenil]-N,-[2-fluoro-5-(triflúorornetil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 282 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo (2R) -2- (metoximetil) pirrolidina por 2- (aminometil ) morfolin-4-carboxilato de ter-butilo en el paso 2, y el Intermediario AF por el Intermediario O del paso 4. 1H-NMR (CD3OD) Ó 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.91 (S, 1 H) , 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 7.39-7.32 (m, 4 H) , 6.90 (s, 1H) , 4.67-4.60 (m, 2 H) , 4.47-4.39(m, 1 H) , 3.69-3.55 (m, 2 H) , 3.42 (s, 3 H) , 3.11-3.03 (m, 1 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.19-1.93 (m, 3 H) ; MS [M+H]+ = 586.7; LCMS RT = 3.26 min.
Ejemplo 286: Preparación de N- [4- (4-amino-7-{ [2-(metoximetil) pirrolidin-l-il ] carbonil }pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) -2-fluorofenil ] - ' - [3-(trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 282 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo (2R) -2- (metoximetil ) pirrolidina por 2- (aminometil ) morfolin-4-carboxilato de ter-butilo en el paso 2, y el Intermediario Q por el Intermediario O del paso 4. 1H- MR (CD30D) d 8.24 (t, J = 8.5 Hz, 1 H) , 7.96 (s, 1 H) , 7.92 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.36-7.28 (m, 3 H) , 6.93 (s, 1H) , 4.66-4.60 (m, 2 H) , 4.46-4.40(m, 1 H) , 3.68-3.53 (m, 2 H) , 3.42 (s, 3 H) , 3.12-3.04 (m, 1 H) , 2.18-1.96 (m, 3 H) ; MS [M+H]+ = 572.3; LCMS RT = 3.05 min.
Ejemplo 287: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N ' - [1-oxido- - (tri luorometil)piridin-2-il ] urea Paso 1¿ Preparación de [l-óxido-4-(trifluorometil)piridin-2-il]carbamato de fenilo El Intermediario H (300 mg, 1.06 mmol) fue suspendido en CHCI3 (5 mL) y se trató con m-CPBA /283 mg, 1.06 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con NaHCC>3 saturado y se extrajo con CHCI3. La capa orgánica fue secada (MgS04) y se concentró. El residuo crudo fue purificado sobre sílice utilizando CH2C12 como el solvente eluyente. (260 mg, 82%). """H-NMR (DMS0-d6) d 8.53-8.49 (m, 2 H) , 7.49-7.41 (m, 3 H) , 7.33-7.25 (m, 3 H) ; MS [M+H]+ = 299.1; LCMS RT = 2.99 min.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 2 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo [ l-óxido-4- (trifluorometil) piridin-2-iljcarbamato de fenilo por (3-terbutilisoxazol-5-il ) carbamato de fenilo y 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1, i] [1, 2, 4] triazin-4-amina por el Intermediario E. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.82 (s, 1 H) , 10.01 (s, 1 H) , 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.57 (d, J = 7.0, 1 H) , 8.22 (t, J = 8.5, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.44 (dd, Jl = 7.0 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H) , 7.36 (dd, Jl = 12 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H) , 7.27 (dd, Jx = 8.3 Hz, J2 = U Hz, 1 H) , 6.69 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H) , 3.55 (t, J = 4.4, 4 H) , 2.47-2.41 (m, 4H) ; MS [MH-H] + = 547.1; LCMS RT = 2.14 min.
Ejemplo 288: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l-f][l,2,4] triazin-5-il ] enil } -N ' - [1-oxido- - (trifluorometil) piridin-2-il ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 287 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario E por 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- (morfolin- -ilmetil) pirrólo [2,1, f] [1,2,4] triazin-4-amina del paso 2. XH-NMR (DMSO-d6) d 10.34 (s, 1 H) , 10.19 (s, 1 H) , 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 8.58 (d, J = 6.8, 1 H), 7.91 (s, 1 H) , 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 3 H) , 6.64 (s, 1 H) , 3.82 (s, 2 H) , 3.56 (t, J - 4.6, 4 H) , 2.47-2.41 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 529.3; LCMS RT = 2.14 rain.
Ejemplo 289; Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-2-ilcarbonil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Preparación de 2- [metoxi (metil) carbamoil ] morfolin-4-carboxilato de ter-butilo El ácido 4- (ter-butoxicarbonil) morfolin^-carboxílico disponible en el comercio (1.95 g, 8.43 mmol) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil carboddimida (1.94 g, 10.1 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (1.25 g, 9.28 mmol) se combinaron en DMF (10 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 min antes de adicionar N, O-dimetilhidroxilamina (0.987 g, 10.1 mmol) la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego la reacción fue concentrada y se repartió entre NaHC03 saturado y 20% isopropanol en CHC13. la capa orgánica fue secada (MgS04) y se concentro. El residuo crudo fue pasado a través de una capa de sílice utilizando CH2CI2 y el disolvente eluyente. Se aisló un aicete incoloro (0.7 g, 30%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 4.31-4.18 (bs, 1 H) , 3.94-3.78 (m, 2 H) , 3.76-3.61 (m, 4 H) , 3.48 (dt, Jl = 11 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H) , 3.19-2.80 (m, 5 H) , 1.39 (s, 9H) .
Paso 2 : Preparación de 2- [(4-aminopirrolo [2, l,f] [1,2,4] triazin-7-il) carbonil ]morfolin-4-carboxilato de ter-butilo Una suspensión del Intermediario B (0.45 g, 2.11 mmol) en THF (5 mL) se trató con clorotrimetilsilano (0-54 mL, 4.23 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión fue entonces enfriada a 0°C y lentamente se trató con cloruro de isopropilmagnesio (4.2 mL, 8.45 mmol). La suspensión rápidamente se hizo solución y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, revisando por TLC la desaparición del Intermediario B. La solución ámbar fue otra vez enfriada a 0°C luego se trató lentamente con una solución de 2- [metoxi (metil) carbamoil]morfolin-4-carboxilato de ter-butilo (0.7 g, 2.54 mmol) en THF (1 mL) . Entonces la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue luego vertida en una solución saturada de NH4C1 y se agitó durante 15 min. El producto fue extraído con EtOAc, se seco. (MgSC y se concentró. El residuo fue triturado con EtOAc y se filtró. El sólido amarillo pálido fue recolectado (0.65 g, 88%). ^-R- NMR (DMSO-de) 6 8.25-8.10 (m, 2H) , 8.07 (s, 1 H) , 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1 H) , 7.1 (d, J = 4.7 Hz, 1 H) , 5.13-5.00 (m, 1 H) , 4.00-3.90 (m, 2H) , 3.69-3.55 (m, 2 H) , 3.10-3.00 (m, 2 H) , 1.35 (bs, 9 H) ; MS [M+H]+ = 348.2; LCMS RT = 2.66 min.
Paso 3: Preparación de 2- [ (4-amino-5-bromopirrolo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-7-il) carbonil ]morfolin-4-carboxilato de ter-butilo aminopirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-7-il) carbonil ]morfolin-4-carboxilato de ter-butilo (0.66 g, 1.90 mmol) en THF (5 mL) se enfrió a -50°C y se agitó durante 1 hora antes de adicionar 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (0.27 g, 0.94 mmol) en porciones. Entonces la reacción fue extinguida con solución saturada de Na2SC>3. El producto fue extraído con EtOAc, se secó (MgS04) y se concentró. El sólido crudo fue triturado con EtOAc y se filtró. Se aisló un sólido blanquizco (530 mg, 65%). 1H-N R (DMSO-de) d 8.10 (s, 1 H) , 7.54 (s, 1 H), 5.05-4.95 (m, 1 H) , 4.00-3.89 (m, 2H) , 3.69-3.55 (m, 2 H) , 3.10-3.00 (m, 2 H) , 1.33 (bs, 9 H) .
Paso 4 : Preparación de 2- ( { -amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ] carbamoil lamino) fenil ] pirrólo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-7-il } carbonil) morfolin-4 -carboxilato de terbutilo El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 7 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 2- [ ( -amino-5-bromopirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-7-il) carbonil ] morfolin-4-carboxilato de ter-butilo por el Intermediario C, y el Intermediario 0 por el Intermediario R. MS [M+H]+ = 662.1; LCMS RT = 3.50 min.
Paso 5 : Preparación del compuesto del titulo Una solución de 2- ( [4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil } amino) fenil] pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-7-il } carbonil ) morfolin-4-carboxilato de ter-butilo (50 mg, 0.076 mmol) en 1,4-dioxano (1 iriL) se trató con HC1 4 N (200 µ?,) en 1,4- dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se concentro, luego se diluyó con EtOAc y solución saturada de NaHCÜ3. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo crudo fue triturado con EtOAc y se filtró. Se separo un sólido amarillo (24 mg, 57%) XH-NMR (CD3OD). 6 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 8.32 (t, J = 8.5 Hz, 1 H) , 8.09 (s, 1 H) , 7.48 (s, 1 H) , 7.34-7.29 (m, 4 H) , 5.26 (dd, Jx = 9.6 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H) , 4.65-4.60 (m, 1H) , 4.00 (dt, Jl = 11.6 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1 H) , 3.82-3.75 (m, 1 H) , 2.89-2.86 (m, 2 H) , 2.75 (dd, Ji = 12.8 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1 H) ; MS [M+H]+ = 562.1; LCMS RT = 2.66 min .
Ejemplo 290: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrólo [2,1-f] [1 ,2 ,4 ] triazin-5-il}fenil) -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) enil ]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 282 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1-metilpiperazina por 2- (aminometil) morfolin-4-carboxilato de terbutilo en el paso 2, y el Intermediario M por el Intermediario 0 del paso 4. 1H-NMR (CD3OD) d 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.91 (s, 1 H) , 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 6.88 (s, 1H) , 3.90-3.78 (m, 2 H) , 3.50-3.40 (m, 2 H) , 2.62- 2.44 (m, 4 H) , 2.35 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 557.2; LCMS RT = 2.56 min.
Ejemplo 291: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2 , 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [3- (triflúorometil) fenil ]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 282 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1-metilpiperazina por 2- (aminometil ) morfolin-4-carboxilato de terbutilo en el paso 2, y el Intermediario Q por el Intermediario O del paso 4. 1H- MR (CD3OD) d 8.23 (t, J= 8.4 Hz, 1 H) , 7.96 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H) , 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) , 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.36-7.28 (m, 3 H) , 6.90 (s, 1H) , 3.90-3.79 (m, 2 H) , 3.50-3.439 (m, 2 H) , 2.62-2.44 (m, 4 H) , 2.35 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 557.2; LCMS RT = 2.59 min.
Ejemplo 292: Preparación de 4-amino-5-{4- [ ({ [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil ] amino}carbonil) amino] fenil }-N-(morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-carboxamida El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 282 y 283 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario M por el Intermediario O del paso 4 del Ejemplo 282. XH-NMR (DMSO-d6) d 9.34 (s, 1 H) , 9.14 (t, J = 5.4 Hz, 1 H) , 8.97 (s, 1 H) , 8.63 (d, J = 7.1, 1 H) , 8.15 (s, 1 H) , 7.60 (d, J= 8.6 Hz, 2 H) , 7.51 (t, J= 10.0 Hz, 1 H) , 7.44- 7.38 (m, 3 H) , 7.18 (s, 1 H) , 3.76 (d, J = 11 Hz, 1 H) , 3.55-3.38 '(m, 4 H) , 2.80 (d, J = 12.3 Hz, 1 H) , 2.69- 2.57 (m, 2H) , 2.45-2.37 (m, 1H) ; MS [M+H]+ = 573.2; LCMS RT = 2.54 min.
Ejemplo 293: Preparación de 4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ({ [3-(trifluorometil) enil] amino}carbonil) amino] fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil)pirrolo [2,1-f] [1 ,2 , 4] triazin-7-carboxamida procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 282 y 283 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario Q por el Intermediario O del paso 4 del Ejemplo 282. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.49 (s, 1 H) , 9.15 (t, J= 5.3 Hz, 1 H) , 8.80 (s, 1 H) , 8.25 (t, J= 8.4, 1 H) , 8.16 (s, 1 H) , 8.05 (bs, 1 H) , 7.55-7.53 (m, 2 H) , 7.39 (dd, Jl = 12.1 Hz , J2 -2.1 Hz , 1 H) , 7.35-7.33 (m, 1 H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.22 (s, 1 H) , 3.76 (d, J= 8.8 Hz , 1H) , 3.52-3.41 (m, 4 H) , 2.80 (d, J = 11.2 Hz, 1 H) , 2.69-2.57 (m, 2H) , 2.45-2.37 (m, 1H) ; MS [M+H]+ = 573.2; LCMS RT = 2.56 min.
Ejemplo 294: Preparación de 4-amino-5-{4- [ ({ [2-cloro-5-(trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino] fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-carboxamida El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 282 y 283 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario N por el Intermediario 0 del paso 4 del Ejemplo 282. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.2-10.13 (bs, 1 H) , 9.15-9.13 (m, 2 H) , 8.58 (s, 1 H) , 8.15 (s, 1 H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1 H) , 7.18 (s, 1H) , 3.76 (d, J = 11 Hz, 1 H) , 3.55-3.38 (m, 4.H), 2.79 (d, J = 12 Hz, 1 H) , 2.67-2.59 (m, 2H) , 2.46-2.38 (m, 1H) ; MS [M+H]+ = 589.2, 591.1; LCMS RT = 2.61 min.
Ejemplo 295: Preparación de 4-amino-5-{2 , 5-difluoro-4-[ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ] amino}carbonil) amino] enil } -N- (morfolin-2-ilmetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-carboxamida El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 282 y 283 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario AH por el Intermediario 0 del paso 4 del Ejemplo 282. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.49 (d, J = 12 Hz, 2 H) , 9.14 (t, J= 5.1 Hz, 1 H) , 8.63 (dd, Jl = 7.2, J2 = 2.0, 1 H) , 8.20-8.15 (m, 2 H) , 7.56-7.53 (m, 1 H) , 7.46-7.37 (m, 2 H) , 7.20 (s, 1 H) , 3.74. (d, J = 11 Hz, 1 H) , 3.55-3.38 (m, 4 H) , 2.79 (d, J = 11.3 Hz, 1 H) , 2.70-2.59 (m, 2H) , 2.43-2.38 (m, 1H) ; MS [M+H]+ = 609.2; LCMS RT = 2.65 min.
Ejemplo 296: Preparación de l-{4- [4-amino-7- (1 ,4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil }-3- [l-oxido-4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Paso 1 : Preparación de [4- (trifluorometil) piridin-2-il ] carbamato de 4-clorofenilo El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 299 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo cloroformato de 4-clorofenilo por cloroformato de isopropenilo en el paso 1H-NMR (DMSO-de) d 9.66 (s, 1 H), 9.22 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) , 8.03 (s, 1 H) , 7.47 (dd, Jl = 7.0 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 6.75 (d, J - 8.6 Hz, 2 H) ; MS [M+H]+ = 333.1, 335.1; LCMS RT = 3.38 min.
Paso 2 ; Preparación del compuesto del titulo [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamato de 4-clorofenilo (35 mg, 0.098 mmol) y 5- ( 4-amino-3-fluorofenil) -7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil ) pirrólo [2, 1, f] [ 1, 2, 4 ] triazin-4-amina (36 mg, 0.11 mmol) se combinaron en 1,4-dioxano (1 mL) y se trataron con N,N-diisopropilamina (34 mL, 0.20 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción fue entonces concentrada y purificada sobre sílice (0-20%, MeOH/CH2Cl2) para producir un sólido anaranjado (13 mg, 24%) . -""H-NMR (DMSO-de) d 10.83 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 10.09 (s, 1 H) , 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 8.57 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) , 8.22 (td, Ji = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.44 (dd, Ji = 6.7 Hz, J2 = 2.9 Hz, 1 H) , 7.36 (dd, Ji = 12.1 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H) , 7.27 (dd, Ji = 8.3 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H) , 6.69 (s, 1 H) , 3.99 (s, 2 H) , 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) , 3.61-3.59 (m, 2 H) , 2.75-2.68 (m, 4 H) , 1.80 (q, J= 5.7 Hz, 2 H) ; MS [M+H]+ = 561.0; LCMS RT = 1.62 min.
Ejemplo 297: Preparación de N- (4-{4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil ]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il }-2-fluorofenil) -N' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 282 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 1-metilpiperazina por 2- (aminometil) morfolin-4-carboxilato de ter-butilo en el paso 2, y el Intermediario AE por el Intermediario O del paso 3. 1H- MR (CD30D) d 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 8.34 (t, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.93 (s, 1 H) , 7.67 (s, 1 H) , 7.38 (dd, Ji = 11.7 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1 H) , 7.33-7.29 (m, 2 H) , 6.92 (s, 1H) , 3.90-3.79 (m, 2 H) , 3.50- 3.439 (m, 2 H) , 2.62-2.44 (m, 4 H) , 2.35 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 558.1; LCMS RT = 2.34 min.
Ejemplo 298: Preparación de l-{4- [4-amino-7- (1 , 4-oxazepan- 4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -3- [ 1-oxido-4- (trifluorometil) piridin-2-il ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 296 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo 5- ( 4-aminofenil ) -7 (1, 4-oxazepan-4-ilmetil ) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina por 5-(4-amino-3-fluorofenil) -7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil ) -pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina en el paso 2. """H- MR (DMSO-d6) d 10.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 10.20 (d, J = 3.3 Hz, 1 H) , 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 8.58 (d, J = 6.7 Hz, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) , -7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 3 H) , 6.65 (s, 1 H) , 4.00 (s, 2 H) , 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2 H) , 3.61-3.59 (m, 2 H) , 2.75-2.68 (m, 4 H) , 1.81 (q, J = 5.7 Hz, 2 H) ; MS [M+H]+ = 543.0; LCMS RT = 1.86 min.
Ejemplo 299: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metilfenil } -N' - [l-oxido-4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Paso 1 : Preparación de [4- (trifluorometil) piridin-2-iljcarbamato de isopropenilo Se disolvió 4- (trifluorometil ) piridin-2-amina (1.0 g, 6.17 mmol) en THF (20 mL) y se trató con piridina (600 µ?,, 7.4 mmol) y cloroformato de isopropenilo (596 µ?., 6.17 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Luego la reacción se concentró y se trituró con EtOAc. El residuo crudo fue purificado por MPLC (100% CH2CI2) para producir un sólido amarillo pálido (1.2 g, 79%); 1H-NMR (DMSO-d6) d 11.0 (s, 1 H) , 8.57 (d, J= 5.1 Hz, 1 H) , 8.10 (s, 1 H) , 7.45 (d, J= 5.5 Hz, 1 H) , 4.81 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 1 H) , 1.94 (s, 3 H) .
Paso 2 : Preparación de [l-óxido-4- (trifluorometil)piridin-2-il]carbamato de isopropenilo [4- (trifluorometil ) iridin-2-il ] carbamato de isopropenilo (1.2 g, 5.0 mmol) se suspendió en CHCI3 (20 mL) y se trató con m-CPBA (841 mg, 5.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue extinguida con NaHCC>3 saturada y se extrajo con CHCI3. La capa orgánica fue se cada (MgS04) y se concentró. El residuo crudo fue purificado sobre sílice utilizando CH2CI2 como el disolvente eluyente. Se recolecto un aceite ámbar (620 mg, 47%) . 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.2 (s, 1 H) , 8.56 (d, J = 6.9 Hz, 1 H) , 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.52 (ddd, dd, Jl = 6.8 Hz, J2 = 2.5 Hz, J3 = 0.6 Hz, 1 H) , 4.85 (q, J = 1.2 Hz, 1 H) , 4.80 (d, J = 1.2 Hz, 1 H ), 1.94 (d, J = 0.4 Hz, 3 H) .
Paso 3 : Preparación del compuesto del titulo El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 2 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo [ l-óxido-4 (trifluorometil ) piridin-2- il ] carbamato de isopropenilo por ( 3-terbutilisoxazol-5-il ) carbamato de fenilo y 5- (4-amino-3-metilfenil) -7-(morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,l,f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4-amina por el Intermediario E. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.75 (s, 1 H) , 9.39 (s, 1 H) , 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 8.57 (d, J = 7.0 Hz, 1 H) , 7.92-7.90 (m, 2 H) , 7.42 (dd, Jl = 6.0 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1 H) , 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 7.28 (dd, Jl = 8.2 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1 H) , 6.34 (s, 1 H) , 3.82 (s, 2 H) , 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4 H) , 2.47-2.41 (m, 4 H) , 1.98 (s, 3 H) ; MS [M+H]+ = 515.1; LCMS RT = 2.21 min.
Ejemplo 300: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-2-ilcarbonil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - [3- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 289 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario Q por el Intermediario O del paso 4. 1H- MR (CD3OD) d 8.25 (t, J = 8.3 Hz, 1 H) , 8.09 (s, 1 H) , 7.97-7.95 (m, 1 H) , 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.52-7.47 (m, 2H) , 7.37-7.28 (m, 3 H) , 5.26 (dd, Jl - 9.8 Hz, Jl = 2.6 Hz, 1 H) , 4.70-4.55 (bs, 1 H) , 3.99 (dd, Jl = 11 Hz, Jl = 2.7 Hz, 1 H) , 3.83-3.75 (m, 1 H) , 2.90-2.85 (m, 2 H) , 2.75 (dd, Ji = 13 Hz, Ji = 9.8 Hz, 1 H) ; MS [M+H]+ = 575.1; LCMS RT = 2.63 min.
Ejemplo 301: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [3- (trifluorometil) enil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 289 y 276 se utilizó para preparar el compuesto del titulo sustituyendo el Intermediario Q por el Intermediario O del paso 4 del Ejemplo 289. 1H-NMR (CD3OD) d 8.19 (t, J = 8.6 Hz, 1 H) , 7.96 (bs, 1H) , 7.83 (s, 1 H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.33-7.24 (m, 3 H) , 6.62 (s, 1 H) , 4.10-3.88 (m, 2 H) , 3.70-3.61 (m, 1H) , 3.20-3.08 (m 2 H) , 2.99 (dd, Ji = 13 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H) , 2.93-2.86 (m, 2 H) , 2.69 (dd, Ji = 13 Hz, J2 = 11 Hz, 1 H) ; MS [M+H]+ = 530.2; LCMS RT = 2.80 mm.
EVALUACIÓN BIOLÓGICA La utilidad de los compuestos de la presente invención puede demostrarse, por ejemplo, por su actividad in vitro en el ensayo de proliferación de células tumorales in vitro que se describen más adelante. El vinculo entre actividad en los ensayos de proliferación de células tumorales in vitro y la actividad antitumor en el entorno clinico ha sido muy bien establecida en la técnica. Por Ejemplo, la utilidad terapéutica de taxol (Silvestrini y col., Stem Cells 1993, 11 (6), 528-35), taxotere (Bissery y col., Anti Cáncer Drugs 1995, 6 (3), 339), y los inhibidores de la topoisomerasa (Edelman y col., Cáncer Chemother. Pharmacol 1996, 37(5), 385-93) se demostró con el uso de los ensayos de proliferación de tumor in vitro.
La demostración de la actividad de los compuestos de la presente invención puede lograrse a través de ensayos in vitro, ex vivo e in vivo que son bien conocidos en la técnica. Por Ejemplo, para demostrar la actividad de los compuestos de la presente invención es posible utilizar los siguientes ensayos.
Ensayo bioquímico FGFR-1 TR-FRET El ensayo FGFR-1 se hizo sobre placas opacas de 96 pozos de medio pozo (Costar 3915) en un formato LANCE.
LANCE es una aplicación basada en fluorimetria con resolución de tiempo, homogénea disponible a través de Perkin Elmer. Para este ensayo, reacciones de 50 uL fueron preparadas utilizando: ATP 0.6 uM (Sigma) , poli GT-biotina 25 nM (CIS BIO International), fosfo-Tyr Ab etiquetado con Eu 2 nM (PY20 Perkin Elmer) estreptavidina-APC 10 nM (Perkin Elmer) , FGFR1-GST 5 nM (producido por DRT, Bayer Healthcare), 1% DMSO, HEPES 50 mM, pH 7.5, MgCl2 10 mM, EDTA 0.1 mM, 0.015% Brij, 0.1 mg/mL de BSA, 0.1% de B-mercaptoetanol . Todas las reacciones se iniciaron con la adición de la enzima y se dejaron en incubación durante 1 hora a temperatura ambiente. La fluorescencia con resolución de tiempo entonces se leyó en un contador Perkin Elmer VictorV Mutilabel. El protocolo de la lectura utiliza una longitud de onda de excitación a 340 nm y lectura de de emisión a 615 y 665 mm. La señal fue calculada como una relación: (fluorescencia a 665 nm/fluorescencia a 615 nM) * 10, 000 para cada pozo. El control de fondo utilizado para este ensayo es la señal producida en todos los componentes del ensayo excluido en el ATP. Para la generación de la IC50, los compuestos fueron adicionados antes de la iniciación de la enzima. La placa madre 50-fold se preparó con los compuestos diluidos en serie 1:5 en una solución 50% DMSO/50% dH20. Una adición de 1 µL de la solución madre a los pozos del ensayo dio las concentraciones finales del compuesto que abarcaban desde 10 µ?-0.128 n en 1% DMSO. Los datos fueron expresados como por ciento de inhibición: ¾ de inhibición = 100- ((señal con inhibidor menor fondo) /señal sin inhibidor menos fondo) ) *100.
Proliferación de células tumorales Células tumorales humanas (por ejemplo células HCT 116 o MDA-BM-231) fueron sembradas en una placa de 96 pozos Costar a 3.0 x 10J células/pozo y crecieron en 150 µ?. de medio completo RPMI (Invitrogen Corporation, Grand Island, NY) con un contenido de 10% de suero fetal bovino (Hyclone, Logan, Utah) a 37°C durante 16 h en un incubador con 5% de CO2. A cada pozo se adiciono 50 µL de medio de crecimiento adicional que contenia concentraciones de 40 uM a 18 nM del compuesto con 0.4% de DMSO. Las células fueron crecidas durante otras 72 h a 37 °C con 5% de C02. 20 L de reactivo Alamar Blue (Trek Diagnostic Systems, Inc., Cleveland, OhiO) se adiciono a cada pozo y se incubó durante 3 h a temperatura 37 °C. Las placas fueron leídas en un Espectramax Gemini (Molecular Devices, CA) con longitud de onda de excitación de 544 nm y longitud de onda de emisión de 590 nm. Se determinaron los valores IC50 por análisis de regresión lineal de la concentración log del medicamento contra el por ciento de inhibición.
P-histona3 Los compuestos fueron ensayados para la inhibición de la fosforilación de histona 3 en carcinoma de colon (HCT116) . En resumen, 20,000 células/pozo fueron sembradas en una placa de poli-d-lisina de paredes negras, de 96 pozos en RPMI más 10% FBS y se incubaron a 37°C en 5% de C02 durante la noche. Al siguiente día, las células fueron tratadas con los compuestos durante 24 horas a 37°C. Luego del tratamiento con los compuestos, las placas fueron centrifugadas a 1000 rpmi durante 2 minutos y se lavaron dos veces con 100 µL de TBS estéril, frió. Las células fueron luego fijadas con 3.7% formaldehido frío en TBS (4°C durante 1 hora) y luego se permeabilizaron con 0.1% Triton-X-100 en TBS (temperatura ambiente durante 30 minutos) . Las placas fueron entonces lavadas con 0.25% de BSA-TBS y se bloquearon con solución BSA durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación. El sobrenadante fue separado y sustituido con anticuerpo primario diluido (anti-fosfo-histona 3, serina 10, Cell Signaling) a 1:250 en 0.25% BSA-TBS y se incubaron durante la noche a 4°C. Las placas fueron lavadas y tratadas con anticuerpos secundario diluido (anticonejo etiquetado con Eu) a 1:10000 en 0.25% de BSA-TBS (temperatura ambiente durante 1 hora) . La solución del anticuerpo fue separada de cada pozo y se lavó con 8 veces. El búfer de lavado fue sustituido con 50 ? de solución de mejoramiento precalentado y se mezcló en el agitador orbital durante 10 minutos. Se detectó la fluorescencia con un detector de fluorescencia Víctor V. Los datos se expresan como por ciento de inhibición: por ciento de inhibición = 100 -((señal con inhibidor menos fondo) / (señal sin inhibidor menos fondo) )x 100.
Estudios de eficacia in vivo: modelos de xenoinjerto humano etapificados Los modelos de xenoinjerto humano etapificados crecidos en ratones o ratas fueron utilizados para evaluar la eficacia del compuesto. Para generar tumores, células cosechadas de cultivos en fase semilogaritmica o fragmento de tumor de pasaje in vivo fueron inyectados s.c. en el flanco de ratones o ratas atímicos. El tratamiento administrado p.o. o i.v. fue iniciado cuando todos los ratones de cada experimento tenían los tumores establecidos. La salud general de los animales fue monitorizada y se registró diario la mortandad. Las dimensiones de los tumores y los pesos corporales fueron registrados 2 a 3 veces por semana comenzando con el primer día de tratamiento. Los pesos de los tumores fueron calculados utilizando la ecuación (1 x w 2)12, donde 1 y w se refieren a las dimensiones más larga y pequeña recolectadas en cada medición. Se midió la eficacia antitumoral como inhibición del crecimiento del tumor (TGI) . Se calculó la TGI por la ecuación [1- (T/C) *100] , donde T y C representan el tamaño medio del tumor de los grupos tratados (T) y no tratados o control vehículo (C) , respectivamente, al final del tratamiento.
Ensayos de agar blando in vxtro que miden el crecimiento independiente del anclaje Uno de los sellos de una célula oncológicamente transformada en su capacidad para sobrevivir y proliferar en una forma independiente de anclaje. Para medir este crecimiento independiente de anclaje se hacen ensayos de agar blando. Una mezcla de 1000 células en 100 µ?. de medio de crecimiento con un contenido de 0.36% de agarosa (suplementado con 10% (v/v) FBS) se plaquea sobre 50 \L de medio de crecimiento solidificado con un contenido de 0.6% (p/v) de agarosa en placas de 96 pozos. Una vez que la mezcla célula/medio/agarosa ha solidificado, se adiciona 50 µ?* de medio de crecimiento para cubrir los pozos y se incuban las placas durante la noche a 37°C en un incubador con 5% de C02. Al día siguiente, se adicionan a cada pozo los compuestos diluidos en medio de crecimiento con una concentración final de DMSO no excediendo 0.1% (v/v). Las células además se incuban durante 5 días a 37°C en un incubador humidificado con un contenido de 5% de C02. En el día 5, 40 de reactivo MTS (CellTiter 96 Aqueous' One Solution, Promega, Madison, WI) se adiciona a cada pozo y las placas se incuban durante otras 2 horas a 37°C. Luego se leen las placas a 490 nm en un lector de placas Spectra ax 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) .
El porcentaje de inhibición se calcula utilizando la siguiente ecuación: % inhibición = 1 - (T5test-T0) / (T5controi-T0) X 100 T5test = DO a 490 nm en presencia del compuesto experimental en el día 5 J- 5control = DO a 490 nm en células control tratadas con DMSO en el día 5 T0 = DO a 490 nm en presencia del compuesto en día 0 Ensayos de apoptosis: Ensayo de detección de muerte celular para medir la fragmentación del DNA Para medir la fragmentación del DNA como un marcador para la apoptosis se utiliza un equipo Cell Death Detection ELISA Plus (Roche, Mannheim, Alemania) . Las células se siembran en placas de 96 pozos a 10000 células/pozo y después de 24 horas se dosifican y crecen durante otras 48 horas en medio que contiene 10% FBS en 5% de C02. a 37°C. Los sobrenadantes de las células control y tratadas se transfieren a placas de 96 pozos recubiertas con estreptavidina y se incuban con anticuerpo histona de ratón biotinilado y anticuerpo anti-DNA de ratón conjugado con peroxidasa a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la separación de los anticuerpos no unidos por lavado, la cantidad de nucleosomas generados por apoptosis se cuantifica como la peroxidasa retenida en el inmuno-complejo utilizando ABTS (2, 2' -azino-di [3-etilbenztiazolin-sulfonato] ) como substrato. Se determina la absorbancia a 405-490 utilizando un lector de microplacas SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) .
Ensayos de apoptosis: Activación de Caspasa 3/7 La ejecución de la muerte celular depende de la actividad caspasa. Las capasas 3/7 son ejecutores centrales para la apoptosis. Células (lC células/pozo) se plaquean en placas de microtitulación de 96 pozos y se incuban en medios que contienen 10% FBS a 37°C durante la noche en un incubador humidificado que contiene 5% de C02. Al día siguiente, los compuestos se adicionan a los pozos y los cultivos se incuban durante otras 24 horas. Se mide la actividad caspasa 3/7 adicionando el sustrato profluorescente, Z-DEVD-AFC (7-amino-4-truifluorocumarina; 75 µ?; Calbiochemicals, San Diego, CA) , congelando la placa, y luego descongelando las células durante 3 horas a temperatura ambiente. Se leen las placas a 400 nm (longitud de onda de excitación) y 505 nm (longitud de onda de emisión) en un lector de microplacas SpectraMax Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) .
Los compuestos de la invención fueron analizados para la actividad utilizando el FGFR1 bioquímico, proliferación de células tumorales y p-histona 3.
Los compuestos de los ejemplos 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 11, 10, 12, 15, 16, 18, 19, 20, 22, 25, 26, 27, 28, 29, 39, 40 41, 50, 52, 53, 65, 67, 75, 77, 78, 79, 81, 89, 107, 108, 109, 111, 113, 114, 116, 119, 120, 121, 128, 129, 149, 161, 163, 164, 165, 167, 168, 173, 176, 177, 179, 180, 181, 184, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 214, 219, 220, 221, 224, 226, 228, 236, 237, 240, 241, 242, 253, 259, 269 y 287 demuestran una IC50 de menos de 10 nM en el ensayo del FGFR-1 bioquímico. Los compuestos de los ejemplos 21, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 42, 44, 58, 59, 66, 82, 83, 84, 85, 86, 100, 103, 104, 115, 124, 133, 136, 145, 196, 200, 208, 209, 211, 212, 215, 216, 217, 230, 231, 234, 235, 243, 250, 252 , 255, 273, 276, 283, 284 , 289, 293 y 301 demuestran una IC5o mayor que 10 nM pero menor que 100 nM en el ensayo del FGFR-1 bioquímico. Los compuestos de los ejemplos 7, 14, 49, 55, 57, 63, 80, 112, 147, 198, 254 y 260 demuestran una IC50 mayor que 100 nM, pero menor que 1 µ? en el ensayo del FGFR-1 bioquímico.
Los compuestos de los ejemplos 1, 3, 5, 6 y 8 demuestran una IC50 mayor que 500 nM pero menor que 4 uM en el ensayo de proliferación H460.
Los compuestos de los ejemplos 3, 4, 5 y 6 demuestran una IC50 mayor que 500 nM pero menor que 4 µ? en el ensayo de proliferación HCT116.
Los compuestos de los ejemplos 3, 4, 5 y 6 demuestran una IC50 mayor que 500 nM, pero menor que 3 µ? en el ensayo de proliferación MDA-MB-231.
El compuesto de los ejemplos 4, 10, 15, 16, 25, 83, 87 , 94 y 105 demuestran una IC50 mayor que 500 nM, pero menor que 5 µ? en el ensayo de p-histona 3. Los compuestos de los ejemplos 44, 46, 56, 72, 73 y 74 demuestran una IC50 mayor que 5 µ?, pero menor que 10 µ? en el ensayo de p-histona 3.

Claims (1)

  1. REIVI DICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula ( I ) : donde Xw representa C ó N; R1 representa 1.1) fenilo ó un carbociclo biciclico de 9-10 miembros en el anillo, en el cual por lo menos un anillo es aromático, R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (de C1-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; 5 5 l.l.a2) OR en donde R representa H o alquilo de (C1-C3) el cual puede tener halógeno ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; l.l.a3) -NR 6R7 en la cual R6 y R7 son independientemente H u 0R7a en 5 donde R7a representa H ó alquilo de(Ci-C3) , ó R6 y R7 pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros 10 el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en g donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 15 l.l.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 1.1.b) cicloalquilo de(C3-Cg) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 20 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; y 9 9 l.l.b2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C]_-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó (C1-C3) mono- o di-alquilamino; l.l.c) OR10 en donde R10 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-C6) ; o alquilo de(Ci~C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. el) halógeno; l.l.c2) OR11 en donde R11 representa H o alquilo de(Ci-C3) el cual puede tener, opcionalmente, (Ci-C3)mono- o di-alquilamino; y 1.1.C3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(Ci-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 12 13 ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR14 en donde R 14 representa H ó alquilo de (C1-C3) / -C (0) -0R 15 en donde R 15 representa H o alquilo de(Ci-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; -C (0) -NR16R17 en donde representa H o alquilo de(Ci-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 7 representa H ó alquilo de(Ci~C ) el cual puede estar opcionalmente sustituido con l.el) halógeno; l.e2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; l.e3) fenilo; l.e4) -SO2CH3; l.e5) -0R 18 en donde R 18 representa H o alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó r . - TT. 19_ 20 , ^19 -.20 l.e6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, 19 20 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 21 en donde R21 representa H ó alquilo d ( 1- 3) -N(R22) -C (0) -R23 en donde representa H ó alquilo de(Ci~C3); y representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4) el cual está opcionalmente sustituido con fl) fenilo opcionalmente sustituido, f2) OR24 en donde R24 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , ó f3) NR25R26 en donde R25 y R26 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 25 y R26 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 27 del anillo seleccionado de 0, S y NR 27 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.1. g) -S02NR28R29 en donde 28 R representa H ó alquilo de(Ci~C3), el 5 cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H o alquilo de(Ci~C ), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: 10 l.l.gl) halógeno; l.l.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 1.1. g3) fenilo; 15 l.l.g4) -SO2CH3; 1.1. g5) -OR30 en donde R30 representa ,H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.g6) -NR31R32 en la cual, R31 y R32 20 son, independientemente H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede, 31 opcionalmente, llevar halógeno, ó R 32 y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están 25 unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 33 en donde R 33 representa H ó alquilo 5 de(Ci-C3); 1.1. h) -N(R34) -S02-R35 en donde 34 R representa H ó alquilo de(Ci-C3), y R 35 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C ), el 10 cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; l.l.h2) fenilo opcionalmente sustituido, l.l.h3) OR 36 en donde R36 representa H ó 15 alquilo de (C1-C3) , ó l.l.h4) NR37R38 en donde R37 y R38 son, independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 37 38 opcionalmente, halógeno, ó R y R 20 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 25 del anillo seleccionado de 0, S y NR 39 39 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; l.l.i) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR42, en la cual R42 representa H ó alquilo de(Ci 40 y R1 -C3) , ó R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 43 en donde R43 representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; l.l.j) halógeno; 1.1. k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.1.1) N02; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; l.l.o) -C (0) -R 209 en donde R209 representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S; o un heterociclo biciclico de 8-10 miembros del anillo, en el cual, por lo menos un anillo es aromático y contiene hasta 3 porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste en N, N—»0, O y S, y cualquier anillo no aromático de estos heterociclos biciclicos opcionalmente contiene hasta tres porciones seleccionadas del grupo que consiste en O, S, S (O) , S(0)2, y NR44 en 44 donde R representa H ó alquilo de ( C1-C3) ; el heterociclo R1 teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(Ci-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; a2) OR45 en donde R45 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- ó di- alquilamino; _.47 -NR.46R en l-a cual, _R46 y -R.47 son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR47a en donde R47a representa H ó alquilo de(Ci-C3), ó R46 y R47 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0/ S y NR48 en donde R48 representa H ó alquilo de(Ci-C3); y a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 2.b) cicloalquilo de(C3-Cg), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; y 49 49 1.2.b2) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- o di- alquilamino; 2.c) OR50 en donde R50 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de(Ci-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. el) halógeno; 1.2.c2) OR 51 en donde R51 representa H ó alquilo de(.Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; y 1.2.c3) -NR52R53 en la cual R52 y R53 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 52 y R53 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual contiene opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR54 en donde R54 representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; d) -C(0)-OR55 en donde R55 representa H ó alquilo de(Ci-C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; e) -C (0) -NR56R57 en donde R56 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R 57 representa H ó alquilo de(Ci-C ), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; 1.2.e2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N; 1.2.e3) fenilo; 1.2.e4> -S02CH3; 5 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.2.e6) -NR59R60 en la cual R59 y R60 10 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R59 y R60 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N 15 al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado 20 de O, S y NR61 en donde R61 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.2.f) N(R62) -C (O) -R63 en donde 62 R representa H ó alquilo de(Ci~C3); 25 y R63 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C ), el cual está opcionalmente sustituido con 5 1.2.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 1.2. f2) OR64 en donde R64 representa H ó alquilo de(Ci~C3), ó 1.2.Í3) NR65R66 en donde R65 y R66 10 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R65 y R66 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N 15 al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado 20 de O, S y NR67 en donde R67 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.2.g) -S02NR68R69 en donde representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y g representa H ó alquilo de(Ci-C ), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 2.gl) halógeno; 2.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 2.g3) fenilo; 2.g4) -S02CH3; 2.g5) -OR70 en donde R70 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 2.g6) -NR71R72 en la cual R71 y R72 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 71 y R72 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR73 en donde R73 representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; 5 1.2.h) -N (R74) -S02-R75 en donde R 74 representa H ó alquilo de(Ci~C3), y 75 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4), 10 el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.hl) halógeno; 1.2.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 15 1.2.h3) OR 76 en donde R76 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , ó 1.2.h4) NR77R78 en donde R77 y R78 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3), la cual puede 20 tener, opcionalmente, halógeno, ó R 77 y R78 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual 25 puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR79 en donde R79 representa H ó alquilo de(Ci~C3); 2 .i.)» en la cual y iR-s 1 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , la cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 8 leí en 81a donde R representa H ó alquilo de(Ci 80 81 -C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 82 anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R 82 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 2.j) halógeno; 2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 2.1) N02; 2.m) CN; y 2.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 1.2. o) -C(0)-R21° en donde R210 representa H ó alquilo de(Ci-C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa hidrógeno; halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa hidrógeno; halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa 4.1) alquilo deíCi-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 109 en donde R 109 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.1.b) -halógeno; 4.1.c) -OR110 en donde R110 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. el) halógeno; 4.1.c2) fenilo; 4.1.c3) -S(0)2CH3; 4.1.c4) OR 111 en donde R 111 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.c5) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, 112 113 opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 114 en donde R 114 representa H o alquilo de(Ci~C3); 4.1.d) -NR115R116 en donde R115 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y 116 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 5 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 10 4.1.d4) -NR118R119 en la cual R118 y R 119 son independientemente H o alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 118 y R119 pueden estar unidos y 15 tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado 20 de O, S y NR120 en donde R120 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.1.e) fenilo opcionalmente sustituido; ó 4.1.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos 25 heteroátomos seleccionados de O, S y N; donde R121 representa alquilo de {C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 122, en la cual R122 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 124 124 opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; en donde R 125 representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR126 en la cual R126 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; 127 127 . c) -SO2R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede 128 tener, opcionalmente, halógeno ó OR en donde R 128 representa H ó alquilo 10 de (C1-C3) ; 4.4.d) -C(0)R129 en donde 129 R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 15 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 20 4.4.d2.2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.4.d2.3) -S (O) 2-alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, 25 halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, 5 halógeno; y 4.4.d2.5) -NR131R132 en la cual -131 ^132 R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual 10 puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R131 y R132 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para 15 formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 133 seleccionado de O, S y NR 20 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; ó 4.4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 135 y R136 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 137 en donde R137 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y representa 1, 2 ó 3; ß? donde X representa C ó N; R representa 4.5.a) alquilo de (C1-C4) , el cual pued tener, opcionalmente, hasta sustituyentes independientement seleccionados de 4.5. al) halógeno; 4.5.a2) OR 139 en donde R 139 representa H ó alquilo de (C1-C3 ) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; 5 c 4.5 c.a3\) -NR^ 140_R1 1 en l ,a cual , pR140 y _R14 1 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 0R141a en donde R141a representa H ó alquilo de 10 (C1-C3) , ó R140 y R141 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 15 anillo seleccionado de O, S, y NR142 en donde R142 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos 20 heteroátomos seleccionados de O, S y N; 4.5.b) -cicloalquilo de(C3~C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente 25 seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y 4.5.b2) OR143 en donde R143 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; . c) OR144 en donde R144 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. el) halógeno; 145 145 4.5.c2) OR en donde R representa H o alquilo de (C1-C3 ) , el cual puede tener, opcionalmente, - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; y 4.5c.c3·3 \) N?tR?146„R147 en l,a cual- R-146 y DK147 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 148 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 5.d) -C(0)-OR149 en donde R149 representa H ó alquilo de (C1-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; 5.e) -C (0) -NR150R151 en donde R150 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R 151 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N; 4.5.e3) fenilo; 4.5.e4) -SO2CH3; 4.5.e5) -OR152 en donde R152 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y R 154 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, , „153 _154 , , . , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N 5 al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y 10 NR155 en donde R155 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.f) -N(R156)-C(0)R157 en donde R156 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 157 R representa H, fenilo opcionalmente 15 sustituido, ó alquilo de (C1-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.f2) OR158 en donde R158 representa H ó 20 alquilo de (C1-C3) , ó 4.5.f3) NR159R160 en donde R159 y R160 son independientemente H ó alquilo de (Ci~ C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R159 y R160 25 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 5 seleccionado de 0, S y NR 161 en donde R161 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 162 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 10 halógeno; y R 163 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 4.5.g2) un heteroaromático de 5-6 15 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -S02CH3; 20 4.5.g5) -OR164 en donde R164 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.g6) -NR165R166 en la cual R165 y 25 R 166 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R165 y R166 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR167 en donde R167 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; .h) -N(R168) -S02-R169 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , y R169 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.h3) OR 170 en donde R170 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 4.5.h4) NR171R172 en donde R171 y R172 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 173 en donde 173 R representa H ó alquilo de (Ci-C3) ; 4.5.Í) -NR17 R175 en la cual R174 y R175 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR1 5a en donde R175a representa H o alquilo de 174 175 (C1-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 176 en donde R 176 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.j) halógeno; 4.5.k) fenilo opcionalmente sustituido; 4.5.1) N02; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; y representa 0, 1 ó 2; representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; O en donde representa 1, 2 ó 3; en donde representa 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR179, en la cual R179 representa H ó alquilo de(Ci~C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 4.9.c) cicloalquilo de(C3-C7) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.d) alquenilo de(C2-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.e) -SO2R180, en donde R180 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede estar sustituido con halógeno ó -OR 181 en donde R 181 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.f) -C(0)R182 en donde R182 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9.fl) halógeno; 4.9.f2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.Í3) -S(0)2CH3; 4.9.Í4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(C]_-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.9.f5) -NR R en la cual R y 185 R son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR185a en donde R185a representa H ó alquilo de(Ci-C3), ó R184 y R185 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de(Ci~C3); ) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(Ci-C4); ó h) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci-C ) ó, el cual puede tener, opcionalmente, h,al?ó'geno, o- rR>188 y pR189 pued,en est.ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede^ opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR190 en donde R190 representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde R representa 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 192, en la cual R192 representa H ó alquilo de(Ci-C3); 193 193 4.10c) -SO2 en donde R representa fenilo ó alquilo de(Ci~C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de(Ci-C3); 4.10.d) -C(0)R194 en donde R194 representa alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 4.10.d3) -S(0)2CH3; 4.10.d4) OR195 en donde R195 5 representa H ó alquiTo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.10.d5) -NR196R197 en la cual R196 y R 197 son independientemente H o 10 alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3) ó R196 y R197 pueden estar unidos y tomarse 15 junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado 20 de O, S y NR198 en donde R198 representa H ó alquilo de(Ci-C3); 4.10.e) -C(0)OR199 en donde R199 representa alquilo de(Ci-C3); ó 4.10.Ü) -C (O) -NR200R201 en donde R200 y 25 R 201, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 202 en donde R 202 representa H ó alquilo de(Ci~C3); y X representa 0, S, S(0), S(0)2 ó NR , en donde 203 R representa H o alquilo de(Ci-C3) ; y t representa 0, 1 ó 2; ) -C(0)R204 en donde R204 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.11.a) halógeno; 4.11.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.11 205 205 . C ) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 12) -C(O)-NR206R207 en donde R206 y R207, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci 206 207 ~C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O y S, este alquilo ó anillo teniendo opcionalmente hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.12. a) halógeno; 4.12.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.12.c) OR208 en donde R208 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.13) halógeno; ó 4.14) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque, en la fórmula (I) : donde Xo representa C ó N; R representa 1.1) fenilo, el cual puede llevar hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: 1.1.a) alquilo (de C1-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; 5 5 l.l.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3) el cual puede llevar halógeno ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino;: l.l.a3) -NR6R7 en la cual R6 y R7 son independientemente H ó 0R7a, en donde R7a representa H ó alquilo 6 7 de(Ci-C3) , ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo g seleccionado de O, S y NR en g donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3); y a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; cicloalquilo de(C3~C6) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de bl) halógeno; OR10 en donde R10 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; o alquilo de(Ci-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. el) halógeno; 1.1. c2 ) OR11 en donde R11 representa H o alquilo de(Ci-C3) el cual puede tener, opcionalmente, (Ci-C3)mono- o di-alquilamino; y 5 l.l.c3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, _12 _13 , o R y R pueden unirse y 10 tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 15 seleccionado de O, S, y NR 14 en donde R14 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.1. e) -C (O) -NR16R17 en donde R16 representa H o alquilo de(Ci~C3) el 20 cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 17 R representa H ó alquilo de(Ci~C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con 25 1.1. el) halógeno; l.e3) fenilo; l.e4) -S02CH3; l.e5) -0R 18 en donde R 18 representa H o alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó l.e6) -NR-> 19R20 en l ,a cual - -R. 19 y son independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 19 y R 20 pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 21 en donde R 21 representa H ó alquilo de(Ci~C3); -N(R22) -C (O) -R23 en donde 2 representa H ó alquilo de(Ci~C3); y 3 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo deíCi-Cg) el cual está opcionalmente sustituido con l.fl) fenilo opcionalmente sustituido, l.f2) OR 24 en donde R 24 representa H ó alquilo de(Ci~C3), ó l.l.f3) NR25R26 en donde R25 y R26 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R25 y R26 5 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 27 10 del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R 27 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.1. g) -S02NR28R29 en donde R 28 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el 15 cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y R 29 representa H ó alquilo de(Ci-C ), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: 20 l.l.gl) halógeno; 1.1. g3) fenilo; l.l.g4) -SO2CH3 ; l.l.g5) ' -OR30 en donde R30 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede, 25 opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.g6) -NR31R32 en la cual, R31 y R32 son, independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno, ó R 31 32 y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 33 0, S y NR en donde R 33 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; h) -N(R34) -S02-R35 en donde R 34 representa H ó alquilo de(Ci~C3), y R35 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C ), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; 1.1. h2) fenilo opcionalmente sustituido, l.l OR 36 36 .h3) en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3) , ó l.l.h4) NR37R38 en donde R37 y R38 son, independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 39 39 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; . . -N1?tRp401-)41 l,a cual, _R.40 y R-.41 1) R en son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno o 0R 42, en la cual R42 representa H ó alquilo de(Ci 40 R41 ~C3) , ó R y pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 43 en donde R43 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; j) halógeno; 1 ) N02 ; m) CN; y n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 1.1. o) -C(0)-R209 en donde R209 representa H ó alquilo de(Ci-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S; el heterociclo i R teniendo opcionalmente hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 1.2.a2) OR 45 en donde R45 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- ó di- alquilamino; 1.2.a3) -NR4V7 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 47a en donde R47a representa H ó alquilo de(Ci-C3), ó R46 y R47 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, . S y NR48 en donde R48 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; y 1.2.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; b) cicloalquilo de(C3-C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; c) OR50 en donde R50 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3~C6) ó alquilo de(Ci~C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de el) halógeno; c2) OR51 en donde R51 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; y c3) -NR52R53 en la cual R52 y R53 son independientemente H ó alquilo de(Ci-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 52 53 o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual contiene opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y 54 54 NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3); -C (0) -NR56R57 en donde representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 57 R representa H ó alquilo deiCi-C^, el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; 5 1.2.e3) fenilo; 1.2.e4) -S02CH3; 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, 10 opcionalmente, halógeno; ó 1.2.e6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 15 o ' tR-,59 y pued,en est.ar uni.d,os y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un 20 miembro del anillo seleccionado de O, S y NR61 en donde R61 representa H ó alquilo de(Ci~C3); 1.2.f) N(R62) -C (O) -R63 en donde 62 R representa H ó alquilo de(Ci~C3); 25 y R63 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 5 1.2.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 1.2.f2) OR 64 en donde R64 representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó 1.2.f3) NR65R66 en donde R65 y R66 10 son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R65 y R66 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al 15 cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR67 en donde R67 20 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.2.g) -S02NR68R69 en donde 68 R representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; y R el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 5 1.2.g3) fenilo; 1.2.g4) -S02CH3; 1.2.g5) -OR70 en donde R70 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, 10 halógeno; ó 1.2.g6) -NR71R72 en la cual R71 y R72 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 15 ó R 71 y R72 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un 20 miembro del anillo seleccionado de O, S y NR73 en donde R73 representa H ó alquilo de(Ci~C3); 1.2.h) -N(R74) -S02-R75 en donde R74 representa H ó alquilo de(Ci-C3), 25 y R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C ), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.hl) halógeno; 1.2.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 1.2.h3) OR 76 en donde R76 representa H ó alquilo de(Ci-C3), ó 1.2.h4) NR77R78 en donde R77 y R78 son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 77 78 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR79 en donde R79 representa H ó alquilo de(Ci~C3); i) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , la cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 8leí en donde R representa H ó alquilo de(C 80 y R81 ]_-C3) , ó R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 82 anillo seleccionado de O, S y NR en donde R 82 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.2. j ) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02 ; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; I.2.0) -C(0)-R210 en dondé R210 representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa halógeno; alquilo de(Ci-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0-alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa hidrógeno; halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa 4.1 alquilo de(Ci-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno o OR en donde R representa H o alquilo de(Ci-C3) ; 4.1.b) -halógeno; 4.1.c) -OR110 en donde R110 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. el) halógeno; 4.1.c2) fenilo; 4.1.c4) OR 111 en donde R111 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.c5) -NR112R113 en la cual R112 y R 113 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o , .R112 y _R113 pued,en est,ar uni.d,os y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR114 en donde R114 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; -.N.-R,115-R116 en d,ond,e representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R118 y R119 10 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede 15 contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR120 en donde R120 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 20 4.1.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 25 en donde R 121 representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 122 122 opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; en donde R representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 124, en la cual R 124 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa O, 1 ó 2; en donde 25 represent,a 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 126 en la cual R 126 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; 127 127 4.4.C) -SO2 en donde R representa 5 fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede 128 tener, opcionalmente, halógeno ó OR 128 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 10 4.4.d) -C(0)R129 en donde R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual 15 puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 20 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.4.d2.5) -NR131R132 en la cual 25 R131 y R132 son independientemente H ó alquilo de ' (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 133 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R135 y R136 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 137 en donde R137 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y representa 1, 2 ó 3; e representa C ó N; 38 , representa 5.a) alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 4.5.a2) OR 139 en donde R139 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; 4.5.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 141a en donde R141a representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó R140 y R141 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un -miembro del 142 anillo seleccionado de 0, S, y NR en donde R 142 representa H o alquilo de (C1-C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; b) -cicloalquilo de(C3~C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y c) OR 144 en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. el) halógeno; 4.5.c2) OR145 en donde R145 representa H ó alquilo de (C3.-C3 ) , el cual puede tener, opcionalmente, - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; y 3 4.5.c3) NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, i» i " - p 146 _ 147 opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto 10 con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 148 seleccionado de 0, S y NR en donde 148 15 R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.e) -C (0) -NR150R151 en donde R150 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 151 20 R representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e3) fenilo; 25 4.5.e4) -S02CH3; 4.5.e5) -OR152 en donde R152 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y R154 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o - R153 y -R154 pued,en est.ar uni.d,os y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 155 en donde R155 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; -N(R156)-C(0)R157 en donde representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con fl) fenilo opcionalmente sustituido, f2) OR158 en donde R158 representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó c f ( ?t? 15 9- 160 , , p 159 -, 1 60 4.5.f3) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, , , , ? , , n 159 _ 160 opcionalmente, halógeno, o R y R 5 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 161 10 seleccionado de O, S y NR en donde R161 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 162 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 15 halógeno; y 163 R representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 20 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -SO2CH3; 4.5.g5) -OR164 en donde R164 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; ó 4.5.g6) -NR165R166 en la cual R165 y R 166 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 5 o - ,R-, 165 y R-, 166 pued ,en est .ar uni .d ,os y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener 10 opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR167 en donde R167 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.h) -N(R168) -S02-R169 en donde 168 15 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , y R 169 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 20 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.h3) OR 170 en donde R 170 representa H o alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 4.5.h4) -NTTR, 171-R, 172 en d ,ond ,e ~R171 y R.172 son 25 independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 173 en donde R173 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 5. i) -NR17 R175 en la cual R174 y R175 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR175a en donde R175a representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó R174 y R175 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR176 en donde R 176 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 5. j) halógeno; 5.1) N02; 5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; y k representa 0, 1 ó 2; en donde R177 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; en donde q representa 1, 2 ó 3; en donde R178 representa 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR179, en la cual R179 representa H ó •alquilo de(Ci~C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 9.c) cicloalquilo de (C3-C7) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 9.d) alquenilo de(C2~C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 180 180 9.e) -SO2R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede estar sustituido con halógeno ó -OR 181 en 181 donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 9.f) -C(0)R182 en donde R182 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9.fl) halógeno; 4.9.f2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.Í3) -S(0)2CH3; 4.9.f ) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.9.f5) -NR R en la cual R y R X85 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó O _RX85 en donde R 85 representa H ó alquilo de(Ci-C3), ó R184 y R185 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de(Ci~C3); ) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(Ci~C4) ; ó h) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C4) ó, el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R X88 y RX89 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 190 190 S, y NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3); representa 0, 1 ó 2; y representa 0 ó 1; en donde R representa 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -0R 192, en la cual R192 representa H o alquilo de(Ci~C3); 193 193 4.10c) -SO2 en donde R representa fenilo ó alquilo de(Ci~C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de(Ci~C3); 4.10.d) -C(0)R 194 en donde R194 representa alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 5 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.10.d5) -NR R en la cual R y 10 R 197 son independientemente H o alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno o O -.-R..197a en d,ond,e ^R197a representa H ó alquilo de(Ci~C3) 196 197 15 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, 20 contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 198 en donde R 198 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; 4.10.e) -C(0)0R199 en donde R199 25 representa alquilo de(Ci-C3); ó 4.10.f) -C (O) -NR200R201 en donde R200 y R 201, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hal ió 'geno, o - R ^ 200 y R-, 201 pued ,en est .ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 202 202 S y NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3); y 203 X representa O, S, S(0) 2 ó NR , en donde 203 R representa H o alquilo de(Ci~C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) -C(0)R 204 en donde R 204 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.11.a) halógeno; 4.11.b) fenilo opcionalmente sustituido; 205 205 4.11. C ) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.12) -C(O)-NR206R207 en donde R206 y R207, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O y S, este alquilo ó anillo teniendo opcionalmente hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.12. a) halógeno; 4.12.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.12. C ) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.13) halógeno; ó 4.14) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos 3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula (I) : donde (D, X° representa C; R1 representa 1.1) fenilo, el cual puede llevar hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: 1.1.a) alquilo (de C1-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR5 en donde R5 representa H ó alquilo de(Ci-C3) el cual puede tener halógeno; l.l.a3) -NR6R7 en la cual R6 y R7 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y 7 R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR8 en donde R8 representa H ó alquilo de(Ci-C3) y l.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; cicloalquilo de(C3-Ce) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.bl) halógeno; OR10 en donde R10 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3~C6); o alquilo de(Ci-C ) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. el) halógeno; l.l.c2) OR 11 en donde R11 representa H o alquilo de(Ci~C3); y l.l.c3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 12 y R13 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 14 seleccionado de 0, S, y NR en donde R 14 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; -C (0) -NR16R17 en donde representa H o alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y representa H ó alquilo de(Ci-C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.1. el) halógeno; 18 18 1.1. e5) -0R en donde R representa H o alquilo de(Ci-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.1. e6) -NR19R20 en la cual R19 y R20 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, opcionalmente, 19 20 halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 21 21 seleccionado de O, S y NR , en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; l.l.f) -N(R22) -C (O) -R23 en donde 22 R representa H ó alquilo de(Ci~C3) y R23 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4); 1.1. g) -S02NR28R29 en donde 28 R representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; l.l.g4) -S02CH3; l.l.g5) -OR30 en donde R30 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.g6) -NR31R32 en la cual, R31 y R32 son, independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede, 31 opcionalmente, llevar halógeno, ó R 32 y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 33 del anillo seleccionado de 0, S y NR 33 en donde R representa H o alquilo de (C1-C3) ; h) -N(R34) -SO2-R35 en donde 34 R representa H ó alquilo de(Ci-C3), y 35 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; 40 41 40 41 1) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, 42 42 halógeno ó OR , en la cual R representa H ó alquilo de(Ci~C3), ó R40 y R41 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente- un miembro del anillo 43 43 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3); l.l.j) halógeno; 1.1.1) N02; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; 1.1. o) -C(0)-R209 en donde R209. representa H ó alquilo de(Ci~C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; el heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(Ci-C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 45 45 1.2.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.a3) -NR46R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, 46 opcionalmente, halógeno, ó R y 47 R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5- 6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 48 anillo seleccionado de O, S y R 48 en donde R representa H o alquilo de(Ci~C3) ; y 1.2.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; b) cicloalquilo de(C3-C6), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; c) OR50 en donde R50 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3~C6) ; ó alquilo de(Ci-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. el) halógeno; e) -C (0) -NR56R57 en donde R56 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 57 R representa H ó alquilo de(Ci~C ), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.f) N(R62) -C (0) -R63 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 5 R63 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci~C ), 1.2.g) -S02NR68R69 en donde R 68 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, 10 opcionalmente, halógeno; y R69 representa H ó alquilo de(Ci~C ) , el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 15 1.2.g5) -0R70 en donde R70 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.h) -N(R74) -S02-R75, en donde 20 , R74 representa H ó alquilo de(Ci~C3), Y R 75 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4) , el cual está opcionalmente 25 sustituido con 1.2.hl) halógeno; 2. i) -NR80R81 en la cual R80 y R81 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , la cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR en donde R81a representa H ó alquilo de(Ci-C3), ó R80 y R81 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 82 anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R82 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 2.j) halógeno; 2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 2.1) N02 ; 2.m) CN; y 2.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; 2.0) -C(0)-R21° en donde R210 representa H ó alquilo de(Ci-C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa halógeno; alquilo de(Ci-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa hidrógeno; halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa 4.1 alquilo de(Ci-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno o OR en donde R representa H o alquilo de(Ci-C3); 4.1.b) -halógeno; 4.1.c) -OR110 en donde R110 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. el) halógeno; 4.1.c2) fenilo; c4) OR111 en donde R111 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y , 5 4.1. c5c) -N.TR>112_R113 en l,a cual, R_112 y R 113 son independientemente H o- alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R112 y R113 pueden estar unidos 10 y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 15 anillo seleccionado de 0, S y NR114 en donde R114 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; 4.1.d) -.NT1R-,115-R,116 en d,ond,e R115 representa H ó alquilo de 20 (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y R116 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 5 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 10 4.1.d4) -NR118R119 en la cual independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 15 halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 20 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 120 en donde R120 representa H ó 25 alquilo de (C1-C3) ; 4.1.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; en donde R representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR122, en la cual R122 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 124 , en la cual R124 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; 4.4) "(Cí- — 25 i Y™.y en donde R 125 representa 4.a) H; 4.b) -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -0R 126 en la cual R 126 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; 4.c) 127 127 -SO2R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede 128 tener, opcionalmente, halógeno ó OR en donde R 128 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.d) -C(0)R129 en donde R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.4.d2.5) -NR131R132 en la cual R y R son 5 independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halió'geno, o' ·R131 y „R132 pueden estar unidos y 10 tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un 15 miembro del anillo 133 seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 20 representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó 25 alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R135 y R136 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y 137 137 NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y j representa 1, 2 6 3; ·5> en donde X representa C ó N; R 138 representa 4.5.a) alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 4.5.a2) OR 139 en donde R139 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; 4.5.a3) -NR140R141 en la cual R140 y R141 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 1 1a opcionalmente, halógeno ó OR en 141a donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 142 anillo seleccionado de O, S, y NR 142 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; b) -cicloalquilo de(C3-Cg), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y 144 c) OR en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. el) halógeno; 4.5.c2) OR 145 en donde R 145 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; y 4.5.c3) NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcional -ment ,e, ,hal ,ó .geno, o , pR14 6 y tR.147 pueden estar unidos y tomarse junto con' el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 148 en donde R148 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; .e) -C (O) -NR150R151 en donde R 150 representa H o alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R151 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e3) fenilo; 4.5.e4) -S02CH3; 4.5.e5) -OR152 en donde R152 5 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y R154 son independientemente H ó 10 alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o , „R153 y _R154 pued,en est.ar uni.d,os y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar 15 un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR155 en donde R155 representa H ó 20 alquilo de (C1-C3) ; 4.5.f) -N(R156) -C (O)R157 en donde R156 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 157 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el 25 cual está opcionalmente sustituido con 4.5.fl) fenilo opcionalmente sustituido, X58 X58 4.5.Í2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó 4.5.f3) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR161 en donde R161 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 162 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R X 63 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -SO2CH3; 4.5.g5) -OR164 en donde R164 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4 /i.5r.g6) -NR 165~R166 en l -a cual -R^ 165 y R166 son independientemente H ó 5 alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R165 y R166 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar 10 un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR167 en donde R167 representa H ó 15 alquilo de (C1-C3) ; 4.5.h) -N(R168) -S02-R169 en donde 168 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , y R 169 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el 20 cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.h3) OR170 en donde R170 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede 25 tener, opcionalmente, halógeno, ó 4.5.h4) NR171R172 en donde R171 y R172 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 173 seleccionado de O, S y NR en donde R 173 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; i . .) -,NttR-174pR175 en l,a cuali _R174 y pR175 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el . cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR175a en donde R175a representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó R174 y R175 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR176 en 1 6 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; j) halógeno; 1 ) N02 / 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; y representa 0, 1 6 2; en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; ) en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; en donde q representa 1, 2 ó 3; en donde R representa 4.9.a) H; 9.b) -alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 179, en la cual R179 representa H ó alquilo de(Ci~C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 9.c) cicloalquilo de(C3-C7) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 9.d) alquenilo de(C2-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 180 180 9.e) -SO2R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede estar sustituido con halógeno ó -OR 181 en donde R 181 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 9.f) -C(0)R182 en donde R182 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9.fl) halógeno; 4.9.f2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.f3) -S(0)2CH3; 4.9.Í4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.9.f5) -NR R en la cual R y R185 son independientemente H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó O __R185a en d,ond,e _R185a represent,a THT ó alquilo de(Ci-C3) , ó R184 y R185 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; ) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(Ci-C ); ó h) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci-C4) ó, el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R188 y R189 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR190 en donde R190 representa H ó alquilo de(Ci~C3); r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde representa 10.a) H; 10.b) alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 192, en la cual R192 representa H ó alquilo de(Ci~C3); 193 193 10c) -SO2R en donde R representa fenilo ó alquilo de(Ci~C3), los cuales pueden estar > sustituidos con halógeno ó alquilo de(Ci~C3); 10. d) -C(0)R194 en donde R194 representa alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y ir, -¡ n \ ,?G,196?197 , , p196 4.10.d5) -NR R en la cual R y 197 R son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR197a en donde R197a representa H ó alquilo de(Ci-C3) ó R196 y R197 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR198 en donde R198 representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; .e) -C(0)OR199 en donde R199 representa alquilo de(Ci~C3); ó 4.10.f) -C(0)-NR R en donde R y R 201, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R200 y R201 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 202 en donde R202 representa H ó alquilo de(Ci~C3); y 203 . X representa O, S, S(0)2 ó NR , en donde R 203 representa H o alquilo de(Ci~C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) -C(0)R 204 en donde R204 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.11.a) halógeno; 4.11.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.11.c) OR 205 en donde R205 representa H o alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.12) -C(0)-NR R en donde R y R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O y S, este alquilo ó anillo teniendo opcionalmente hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.12.a) halógeno; 4.12.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.12.c) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.13) halógeno; ó 4.14) CN; una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, 4. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula (I) : R1 donde (D, representa C; representa 1.1) fenilo, el cual puede llevar hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: 1.1.a) alquilo (de C1-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR5 en donde R5 representa H ó alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener halógeno; l.l.a3) -NR 6R7 en la cual R6 y R7 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y R en g donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3); y a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; cicloalquilo de (C3-C6) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de bl) halógeno; OR10 en donde R10 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-Cg); o alquilo de(Ci-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. el) halógeno; I.l.c2) OR 11 en donde R11 representa H o alquilo de(Ci-C3); y l.l.c3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó . R..12 y pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado 14 14 de 0, S, y NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci~C3); -C (0) -NR16R17 en donde representa H o alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y representa H ó alquilo de(Ci~C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con el) halógeno; 18 18 e5) -OR en donde R representa H o alquilo de(Ci~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.1. e6) -NR19R20 en la cual R19 y R20 son independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R19 y R20 pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, 21 21 S y NR en donde R representa H o alquilo de(Ci-C3) ; l.l.f) -N(R22) -C (0) -R23 en donde 22 R representa H ó alquilo de(Ci~C3); y R 23 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4); 1.1. g) -S02NR28R29 en donde 28 R representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H o alquilo de(Ci-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; l.l.g4) -SO2CH3; l.l.g5) -OR30 en donde R30 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.g6) -NR31R32 en la cual, R31 y R32 son, independientemente H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede, 31 opcionalmente, llevar halógeno, ó R 32 y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 33 del anillo seleccionado de 0, S y NR 33 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; h) -N(R34) -SO2-R35 en donde 34 R representa H o alquilo de(Ci~C3), y 35 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; i) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, 42 42 halógeno ó OR , en la cual R representa H ó alquilo de(Ci~C3), ó R40 y R41 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 43 43 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; l.l.j) halógeno; 1.1.1) N02; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; 1.1. o) -C(0)-R209 en donde R209 representa H ó alquilo de(Ci~C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; el heterociclo R1 teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 1.2.a2) OR 45 en donde R45 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.a3) - R4V7 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R46 y R 47 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5- 6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 48 anillo seleccionado de O, S y NR en donde R 48 representa H o alquilo de(Ci~C3) y 1.2.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; .b) cicloalquilo de(C3-C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; c) OR50 en donde R50 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de(Ci-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. el) halógeno; e) -C(0) -NR56R57 en donde R56 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 57 R representa H ó alquilo de(Ci-C ), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó f) N(R62) -C (0) -R63 en donde 62 R representa H ó alquilo de(Ci~C3); R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4); g) -S02NR68R69 en donde R 68 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 69 R representa H ó alquilo de(Ci-C4) , el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 1.2.g5) -OR70 en donde R70 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; h) -N(R74) -S02-R75, en donde R 74 representa H o alquilo de(Ci~C3) , y 75 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(Ci-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.hl) halógeno; i . .) --Nt_R,80.R-,81 en l,a cual, ,R-.80 y _R81 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , la cual puede tener, 813. opcionalmente, halógeno u OR en donde R 81a. representa H ó alquilo 80 81 de(Ci-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 82 anillo seleccionado de O, S y NR en donde R 82 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.2. ) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; I.2.0) -C(0)-R210 en donde R210 representa H ó alquilo deíCi-C^, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa halógeno; alquilo de(Ci-Cs), el puede tener, opcionalmente, halógeno -O-alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa hidrógeno; halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa 4.1 alquilo de(Ci-C5) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR 109 en donde R109 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; 4-l.b) -halógeno; 4.1.c) -OR110 en donde R110 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. el) halógeno; 4.1.c2) fenilo; 4.1.c4) OR111 en donde R111 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.c5) --NTrR,112_R.113 en la cual _R112 y R 113 son independientemente H ó 5 alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R112 y R113 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N ' al cual están unidos para formar 10 un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 114 en donde R114 representa H o 15 alquilo de(Ci-C3); 4.1.d) -NR115R116 en donde R 115 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y R 116 20 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente 25 seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de 5 ( C1-C3 ) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual 10 independientemente H ó alquilo de ( C1 -C3 ) , el cual puede tener, opcionalmente, uhalnó'geno, o- ?R?8 y -R,119 pueden estar unidos y 15 . tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un 20 miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 120 en donde R 120 representa H ó alquilo de ( C1-C3 ) ; 4.1. f) un heterociclo aromático de 5-6 25 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; en donde R representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -0R 122 , en la cual R122 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3;· e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -0R 124, en la cual R124 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; g representa 1, 2 6 3; h representa 0, 1 ó 2; en donde 125 R representa 4.4.a) H; 4.b) -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR126 en la cual R126 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; 127 127 4.c) -SO2R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede 128 tener, opcionalmente, halógeno ó OR en donde R 128 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.d) -C(0)R129 en donde R 129 representa 4.4.di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.4.d2.5) -NR R en la cual R131 y R132 independientemente H ó alquilo de (C3.-C3) , el cual 5 puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para 10 formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 133 seleccionado de 0, S y NR 15 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 20 halógeno; ó ¾tp135_136 , , „135 _136 4.4. d4 ) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 25 ó R135 y R136 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 137 en donde R 137 representa H o alquilo de (C1-C3) ; y representa 1, 2 ó 3; en donde X representa C ó N; _ R138 represent .a 4.5.a) alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 139 139 4.5.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; 4.5 a.a3 r> \) -N *tR14 0_R141 en l ia cual ? tR? ^ 4 0 y rR. 14 1 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 0R141a en donde R141a representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó R140 y R141 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 142 anillo seleccionado de 0, S, y NR en donde R 142 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; b) -cicloalquilo de(C3~C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y c) OR 144 en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. el) halógeno; 4.5.c2) OR 145 en donde R 145 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, - (C1-C3) mono- o 5 di-alquilamino; y 4.5 c.c3 r> en l ,a cual , pR146 y DR147 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3 ) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R 10 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 15 seleccionado de O, S y NR 148 en donde R 148 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.e) -C (O) -NR150R151 en donde R150 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 20 halógeno; y R151 representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 25 4.5.e3) fenilo; 4.5.e4) -S02CH3; 4.5.e5) -OR152 en donde R152 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 5 opcionalmente, halógeno; ó 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y 154 R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 153 154 10 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener 15 opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y 155 155 NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.f) -N(R156) -C (O)R157 en donde X56 20 R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 157 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 25 4.5.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.f2) OR158 en donde R158 representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó 4.5.f3) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de 5 (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 10 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 161 en donde R161 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 15 R 162 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 163 R representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido 20 con 4.5.gl) halógeno; 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -SO2CH3; 4.5.g5) -OR164 en donde R164 25 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente/ halógeno; ó 4.5.g6) -NR165R166 en la cual R165 y R166 son independientemente H ó 5 alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar 10 un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 167 en donde R 67 representa H ó 15 alquilo de (C1-C3) ; 4.5.h) -N(R168) -S02-R169 en donde R 168 representa H ó alquilo de (C1-C3) , y R 169 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el 20 cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.h3) OR 170 en donde R 170 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede 25 tener, opcionalmente, halógeno, ó 4.5.h4) NR171R172 en donde R171 y R172 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 171 y R 172 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 173 en donde 173 R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4 /i.5 c ¦ \ ,t? ?4-R.175 en l ,a cual - _R174 y _R175 .1) -NR son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR175a en donde R175a representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó R174 y R175 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 176 en 176 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.j) halógeno; 4.5.1) N02 ; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; y representa 0, 1 ó 2; en donde R177 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; en donde q representa 1, 2 ó 3; en donde R178 representa 4.9.a) H; 9.b) -alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -0R 179, en la cual R179 representa H o alquilo de(Ci~C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 9.c) cicloalquilo de(C3~C7) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 9.d) alquenilo de(C2-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 9.e) -SO2R180, en donde R180 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede estar 181 sustituido con halógeno ó -0R en donde R 181 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 9.f) -C(0)R182 en donde R182 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9.fl) halógeno; 4.9.f2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.Í3) -S(0)2CH3; 4.9.Í4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4. n9. en l,a cual, pR184 y R185 son independientemente H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR185a en donde R185a representa H ó alquilo de(Ci~C3), ó R184 y R185 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de(Ci~C3); ) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(Ci-C ); ó h) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci-C4) ó, el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R188 y R189 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR 190 en donde R1 0 representa H ó alquilo de(Ci representa 0, 1 ó representa 0 ó 1; en donde R representa 15 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 192, en la cual R192 representa H ó alquilo de(Ci~C3); 20 4.10c) -S02R en donde R representa fenilo ó alquilo de(Ci~C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de(Ci~C3); 4.10.d) -C(0)R194 en donde R194 representa 25 alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.10.d5) -NR R en la cual R y R 197 son independientemente H o alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 0R197a en donde R197a representa H ó alquilo de(Ci-C3) ó R196 y R197 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR198 en donde R198 representa H ó alquilo de(Ci~C3) ; 199 199 .e) -C(0)0R en donde R representa alquilo de(Ci-C3); ó 4.10.f) -C(O)-NR200R201 en donde R200 y R201, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R200 y R201 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 202 en donde R202 representa H o alquilo de(Ci-C3) ; y X representa 0, S, S(0 203 )2 ó NR , en donde R 203 representa H ó alquilo de(Ci-C3) ; y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) -C(0)R204 en donde R204 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.11.a) halógeno; 4.11.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.11.C) OR205 en donde R205 representa H ó alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.12) -C (O) -NR206R207 en donde R206 y R207, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci-C3>, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0 y S, este alquilo ó anillo teniendo opcionalmente hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados dé 4.12. a) halógeno; 4.12.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.12.C) OR208 en donde R208 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.13) halógeno; ó 4.14) CN; sal farmacéuticamente aceptable de éstos El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado que en la fórmula (I) : donde representa C ó N; representa 1.1) fenilo, el cual puede llevar hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: 1.1.a) alquilo (dé C1-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes halógeno; 1.1. b) OR10, en donde R10 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes halógeno; halógeno; y no ? OQ 1.1. e) --CC((00))--RR2°9,, en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; el heterociclo R1 teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(Ci-C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes halógeno; 1.2.b) OR50 en donde R50 representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de(Ci~C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes halógeno; 1.2.c) halógeno; y 1.2.d) -C(0)-R21° en donde R210 representa H ó alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; representa halógeno; alquilo de(Ci-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0-alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa hidrógeno; halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0-alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa 4.1 alquilo de(Ci-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) -halógeno; 4.1.b) -OR110 en donde R110 representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes halógeno; 4.1.c) -NR115R116 en donde R115 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y R116 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. el) halógeno; y 4.1.c2) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -O-alquilo de (C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; ? „·?25 ÍCB>)—? N j ™.y en donde representa 4.a) H; 4.b) -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 127 127 4.c) -SO2R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.d) -C(0)R129 en donde R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (C1-C3) ; ó 4.4. dj4iv) _136 en d,ond,e „R135 y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y j representa 1, 2 ó 3; en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; n \_y P en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; en donde representa 1, 2 ó 3; en donde representa 4.8.a) H; 4.8.b) -alquilo de(Ci-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 180 180 4.8.c) -SO2 , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede estar sustituido con halógeno; 4.8.d) -C(0)R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9. di) halógeno; 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.8e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(Ci~C3); ó 4.8f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa O, 1 ó 2; y representa O ó 1; en donde R representa 4.9.a) H; 4.9.b) alquilo de(Ci-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 193 193 4.9.c) -SO2R en donde R representa fenilo ó alquilo de(Ci~C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno; 19-1 194 4.9.d) -C(0)R en donde R representa alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; y 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; e) -C(0)OR199 en donde representa alquilo de(Ci~C3); ó 4.9.f) -C(O)-NR200R201 en donde R200 y R201, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; X representa O, S, S (O) 203 2 o NR , en donde R 203 representa H ó alquilo de(Ci-C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.10) -C(0)R 204 en donde R204 representa fenilo opcionalmente sustituido 6 alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10.a) halógeno; 4.10.b) fenilo opcionalmente sustituido; 4.10 205 205 . C ) OR en donde R representa H o alquilo de(Ci~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.11) -C(O)-NR206R207 en donde R206 y R207, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci R 206 y R207 ~C3) , ó pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0 y S, este alquilo ó anillo teniendo opcionalmente hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.11.a) halógeno; 4.11.b) fenilo opcionalmente sustituido; 208 208 4.11.c) OR en donde R representa H ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.12) halógeno; ó 4.13) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado rque en la fórmula (I) : donde (D, senta C; senta ) fenilo, teniendo 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: 1.1.a) metilo; 1.1.b) trifluorometilo; y l.l.c) halógeno; 1.1. d) -C (0) -alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos ; representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; el heterociclo R1 teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) metilo; 1.2.b) trifluorometilo; 1.2.c) halógeno; y 1.2.d) -C (O) -alquilo de(Ci-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos ; representa halógeno; representa hidrógeno ó halógeno; representa en donde R representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -O-alquilo de (C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; en donde representa 4.a) H; 4.b) -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.d) -C(0)R129 en donde 129 R representa 4. . di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (C1-C3) ; ó 4.4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y representa 1, 2 ó 3; representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; en donde representa 1, 2 ó 3; í ¦ en donde R178 representa 4.8.a) H; 4.8.b) -alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.8.d) -C(0)R182 en donde R182 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(Ci-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9. di) halógeno; 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(Ci-C3>, el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.8e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(Ci~C3); ó 4.8f) -C (0) -NR188R189 en donde R188 y R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(Ci~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa 0, 1 ó 2; y representa 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. 25 7. Un compuesto que tiene la fórmula: N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N* - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil}-N' - (3-ter-butilisoxazol-5-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2 4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) irrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil}-N' - [3- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 6-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 5- [4-amino-7- (itiorfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]piridin-2-il}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) irrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N*-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-3-fluorofenil}-N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) irrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2,6-difluorofenil}-N'-[4- (trifluorometil) iridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) irrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] -3-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]-3-fluorofenil}-N'-[3-(trifluorometil) fenil]urea; N- { 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N'- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N'- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N'- [3- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f [1, 2, 4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N' - [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]piridin-2-il}-N'-[3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-N' - [4-fluoro-3- '(trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) irrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil } -?' - [3-(trifluorometil) fenil] urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'- [4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'- [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] -3-metilfenil} - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4]triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'-(3-ter-butilisoxazol-5-il) urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-metoxifenil}-N' - [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'-[3-(trifluorometoxi) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -3-metoxifenil } -N' - [2-fluoro-5-- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-3-metoxifenil}-N'-[4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil]pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il} fenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f [1, 2,4] triazin-5-il] -2-metoxifenil}-N' - [6- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N' - (5-ter-butil-2-metoxifenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -N' - (2, 5-dimetilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] fenil } -N' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N' - ( 5-metilpiridin-2-il ) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- (3-metilfenil) urea clorhidrato; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1- f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -N' - (2-ter-butilfenil) urea; -N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1- f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- (3-etilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1- f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -N' - [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1- f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1- f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- (4-ter-butilpiridin-2- il)urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1- f] [l,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1- f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N' - (5-fluoropiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1- f] [1, 2, ] triazin-5-il] fenil}-N' - [5- (trifluorometil) piridin- 2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1- f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil}-N' - (6-metilpiridin-2-il) urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- (3-acetilfenil) -N'-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}urea trifluoróacetato; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -N' - (3, 4-dimetilfenil) urea trifluoróacetato; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- (3, 5-dimetilfenil) urea trifluoróacetato; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- (3-cloro-4-metilfenil) urea trifluoróacetato; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil } -N' - (5-cloropiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- (3-metilfenil) urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- (3-clorofenil) urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-(3-bromofenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [6- (trifluorometil)piridin- 2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenilJ-N'- ( 6-bromopiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil}-N' - ( 6-metoxipiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- (6-etilpiridin-2-il) urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - ( 6-metoxipiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-(6-bromopiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] fenil}-N'- (3-fenoxifenil) urea; N- (4-{4-amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo[2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -?' - (3-etilfenil) urea; N- (4- {4-amino-7- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-iDmetil] irrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -?' - (3-metilfenil) urea; N- (4- {4-amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo[2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) - N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4- {4-amino-7- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; ter-butil 4- [ (4-amino-5- { 4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil Jpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il)metil]piperazin-l-carboxilato; N- {4- [4-amino-7- (piperazin-l-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; ter-butil 4- [ (4-amino-5- { 3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino] fenil Jpirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-il) metil] piperazin-l-carboxilato; N- [4- (4-amino-7- { [4- (metilsulfonil) piperazin-1-il]metil}pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- [4- (4-amino-7-{ [4- (etilsulfonil)piperazin-l-il]metil}pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- [4- (4-amino-7- { [4- (isopropilsulfonil) piperazin-1-il]metil}pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] -?· - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4-[4-amino-7' ({4-[ (2,2,2-trifluoroetil) sulfonil] piperazin-l-il }metil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{7- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil] -4-aminopirrolo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- (5- {7- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil] -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}piridin-2-il) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{7- [ (4-acetilpiperazin-l-il)metil] -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; ter-butil 4- ( {4-amino-5- [4- ( { [ ( 6-bromopiridin-2-il) amino] carbonil }amino) fenil]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il }metil) piperazin-1-carboxilato; N-{4- [4-amino-7- (piperazin-l-ilmetil) irrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] fenil}-N'- ( 6-bromopiridin-2-il) urea; N- (4-{4-amino-7- [ (4-isopropilpiperazin-l-iDmetil] pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il } fenil) -N' - (6-bromopiridin-2-il) urea; N- (4-{7- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil] -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } fenil) -N' - ( 6-bromopiridin-2-il) urea; N- [4- (4-amino-7- { [4- (metilsulfonil) piperazin-1-il]metil}pirrolo[2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il) fenil] -N' - ( 6-bromopiridin-2-il) urea; N- [4- (4-amino-7- { [4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il]metil}pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] -N' - ( 6-bromopiridin-2-il) urea; 4-amino-N- (2,2, 2-trifluoroetil) -5-{4- [ ( { [6- (trifluorometil) iridin-2-il] aminojcarbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-carboxamida; 4-amino-N- (ter-butil) -5- [4- [ ( { [6- (trifluorometil)piridin-2-il] amino}carbonil) amino] fenijpirrolo [2, 1-f] [triazin-7-carboxamida; N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -N' - [ 6- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] - 1 - (6-bromopiridin-2-il) urea; N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (1-hidroxietil) irrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N- [6- (trifluorometil) piridin-2-il]urea; N- { 4- [4-amino-7- ( 1-hidroxietil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil}-N' - ( 6-bromopiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilacetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (1-hidroxi-l-metiletil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (hidroximetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-5-il] fenil}-N'- [6- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N-[4- (4-amino-7-{ [ (2,2,2-trifluoroetil) amino]metil}pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -N' - [ 6- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluorometil)piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) irrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; ter-butil 4- (4-amino-5- { 3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] amino }carbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato; N- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin- 5-il) -2-fluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (trifluoroacetil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- ( l-metilpiperidin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N'- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (l-glicoloilpiperidin-4-il)pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- { 4-amino-7- [1- (morfolin-4-ilacetil) piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [1- (2-hidroxietil) iperidin-4-il]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { - [7- ( l-alilpiperidin-4-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; Etil [4- (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il) piperidin-l-il] acetato; Ácido [4- (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino Jcarbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il) piperidin-l-il] acético; 2- [4- (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino Jcarbonil) amino] fenil Jpirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-il) piperidin-l-il] -N-metilacetamida; N- (4- { 4-amino-7- [1- (2, 3-dihidroxipropil) piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N1 - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (2, 2, 2-trifluoroetil) piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1 , 2, 4 ] triazin-5-il } -2-fluorofenil ) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ({ [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamoil} amino) fenil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il }-N-etilpiperidin-l-carboxamida; 4- { 4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamoil Jamino) fenil ] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-7-il } -N-ter-butilpiperidin-l-carboxamida; 4- { 4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamoil}amino) fenil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il }-N-isopropilpiperidin-l-carboxamida; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'-[3-(trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- (4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) irrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil}-N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, ] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N' - (3-bromofenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil}-N' - (3-clorofenil) urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil}-N'- (3-metoxifenil) urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) irrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- (4-metilpiridin-2-il)urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- (3-metilfenil) urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluoro-5-metilfenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4- { -amino-7- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -?' - (3-clorofenil) urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - ?' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - ?' - (4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N- (4- {4-amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-iDmetil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il }-2-fluorofenil) -?' - (4-metilpiridin-2-il) urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - ?' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- (4- {4-amino-7- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) - N' - (3, -diclorofenil) urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil}-N'-(3-clorofenil) urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2, 5-difluorofenil }-N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil}-N' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il]-2-fluoro-5-metilfenil}-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluoro-5-metilfenil }-N' - [2-cloro- 5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluoro-5-metilfenil}-N'-(3-metilfenil) urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-fl [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil }-N'-[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-(4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-N' - (3, 4-diclorofenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-N' - (4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-?' - (3-ter-butilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-?' - (3-etilfenil) urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-?'- (3-etilfenil) urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-N' - [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-fl [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- (3, 4- . diclorofenil) urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-(3,5-dimetilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- [3-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil]urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il }-2-fluorofenil ) -N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil]pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N'-[4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4-{4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil]pirrolo [2, 1-f] [l,2/4]triazin-5-il}-2,5-difluorofenil)-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-metilfenil) - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4- {4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { - [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- (4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2,5-difluorofenil}-N'- (4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- {4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- ( l-glicoloilpiperidin-4-il ) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (txifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-airtino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - (4-fluoro-3-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-(3-etilfenil)urea; N- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] fenil}-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N- { - [4-amino-7- (1, -oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- [4- ( trifluorometil) piridin-2-il] urea; l-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metilfenil}-3- [4- (trifluorometil ) piridin-2-il] urea; N- { - [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-metilfenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; l-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-3- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; 1- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -3- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- [4- (4-amino-7-{3- [ (2S) -2- (metoximetil) irrolidin-1-il]propil}pirrolo[2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -?' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- [4- (4-amino-7-{3- [ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-1-il]propil}pirrolo[2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il) -2, 5-difluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- {4- [4-amino-7- (3-pirrolidin-l-ilpropil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil }-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [3- (4-metilpiperazin-l-iDpropil] pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{7- [3- (4-acetilpiperazin-l-il) propil] -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il }-2-fluorofenil) -?'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [3- (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il)propil]pirrolo [2, 1-f] [1,2, ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; 1- { 4- [4-amino-7- (3-hidroxipropil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [3- (1, 4-oxazepan-4-il) propil]pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4- {4-amino-7- [3- (dimetilamino) propil ] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) feniljurea; N- (4-{4-amino-7- [3- (3-oxopiperazin-l-il)propil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (3-tiomorfolin-4-ilpropil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) feniljurea; N- [4- (4-amino-7-{3- [etil (2-hidroxietil) amino]propil }pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N1 - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; ter-butil 3- { 4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil lamino) fenil] pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-il}pirrolidin-l-carboxilato; ter-butil 3- { -amino-5- [4- ( { [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] carbamoil }amino) fenil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-7-il }pirrolidin-l-carboxilato; 1- [4- (4-amino-7-pirrolidin-3-ilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; 1- (4- {4-amino-7- [1- (metilsulfonil) pirrolidin-3-il] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il} -2-fluorofenil) -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; l-{4- [7- ( l-acetilpirrolidin-3-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; 3-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil } amino) fenil] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il }-N, -dimetilpirrolidin-l-carboxamida; 1- { 4- [4-amino-7- ( l-glicoloilpirrolidin-3-il) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; l-{4- [7- (l-acetilpirrolidin-3-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3- [4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; 1- [4- (4-amino-7-pirrolidin-3-ilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; 1- { 4- [7- (l-acetilpirrolidin-3-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; ter-butil 3- { 4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamoil lamino) fenil] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il }pirrolidin-l-carboxilato; 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil lamino) fenil] pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il}-N-metilpiperidin-l-carboxamida; 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] carbamoiljamino) fenil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il }-N, N-dimetilpiperidin-l-carboxamida; N- { 4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil ) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4- {4-amino-7- [2- (dimetilamino) etil] pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il }-2-fluorofenil) -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- [4- (4-amino-7-{2- [2- (metoximetil) pirrolidin-1-il]etil}pirrolo[2,l-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (2-pirrolidin-l-iletil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil)pirrolo [ 2 , 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[2-cloro-5- (trifluorometil) feniljurea; N- { 4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-{4- [7- (l-acetilpiperidin-4-il) -4-aminopirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-Nf- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (2-hidroxietil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-metilfenil}-N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- { - [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) irrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-Nf- (3-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- (4-morfolin-4-ilbutil)pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [2- (1, 4-oxazepan-4-il) etil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) feniljurea; N-{4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-(4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N-{4- [4-amino-7- (l-lactoilpiperidin-4-il)pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (ciclopropilcarbonil) iperidin-4-il]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-clorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4- {4-amino-7- [1- (morfolin-4-ilacetil) piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-clorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4- {4-amino-7- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-clorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (l-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- [4- (4-amino-7-glicoloilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil]-N'- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (l-ciclopropilpiperidin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenill-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N-{4- [4-amino-7- (l-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [7- ( l-acetilpiperidin-4-il) -4-aminopirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4- { 4-amino-7- [1- (ciclopropilcarbonil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4- {4-amino-7- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - f^-ít ifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (?,?-dimetilglicil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-clorofenil) -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ 1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-clorofenil) -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- {4-amino-7- [1- (2-etoxietil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-clorofenil) -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ 1- (2-etoxietil) piperidin-4-il] pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il}fenil) -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (2, 2-difluoroetil) piperidin-4-il] pirrólo [2, 1-fl [1, 2, 4 ] triazin-5-il } fenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { - [4-amino-7- (l-glicoloilpiperidin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-?' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; 4- (4-amino-5-{4- [ ( { [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] amino }carbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-il) -N, N-dimetilpiperidin-1-carboxamida; N-{4- [4-amino-7- ( l-ciclopropilpiperidin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; 1- { 4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-3- [2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] urea; l-{4- [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3-[4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- ( l-hidroxiprop-2-en-l-il) pirrólo [2, 1-f] [ 1 , 2, 4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N » - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (1-hidroxietil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N* - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (1, 2-dihidroxietil) irrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (1, 2, 3-trihidroxipropil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; 2- (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] amino }carbonil) amino] fenil Jpirrolo [2, 1-f] [1,2, ] triazin-7-il) -2-oxoetil acetato; N-{4- [4-amino-7- (bromoacetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{4-amino-7- [ (3-morfolin-4-ilpropoxi) acetil] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- [4- (7-acetil-4-aminopirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4-{4-amino-7- [ (2-morfolin-4-iletoxi) acetil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (2, 2-difluoroetil) piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2, 5-difluorofenil ) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- ( l-ciclopropilpiperidin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil }-N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-7- [1- (2, 2-difluoroetil) piperidin-4-il]pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-clorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- (l-ciclopropilpiperidin-4-il)pirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-clorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; ter-butil 4- (4-amino-5-{3-cloro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino }carbonil) amino] fenil Jpirrolo [2, 1-f] [1,2, ] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato; N- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin- 5-il) -2-clorofenil] -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- [4- (4-amino-7-formilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- [4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) irrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2- (trifluorometil) fenil] -N' - [3-(trifluorometil) fenil]urea; ter-butil-4- (4-amino-5- { 3-fluoro-4- [ ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il] aminoJcarbonil) amino] feniljpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato; N- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; ter-butil-4- (4-amino-5- { - [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino }carbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1,2, ] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato; N- { 4- [4-amino-7- (1, 3-oxazol-5-il) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N'-[4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; ter-butil-4- (4-amino-5- {2, 5-difluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato; N- [4- (4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo [2, 1-f] [1, 2,4] triazin-5-il) -2, 5-difluorofenil] -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- [4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-(trifluorometoxi)fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-me'tilfenil}-N'- (4-ter-butilpiridin-2-il ) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-metilfenil } -N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[3- (trifluorometil) fenil] urea; ter-butil-2- ( { [ ( 4-amino-5- { 3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil) amino] fenil }pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) carbonil] amino }metil ) morfolin-4-carboxilato; 4-amino-5- { 3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil) amino] fenil}-N- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-carboxamida; N- [4- (4-amino-7- { [2- (metoximetil) pirrolidin-1-il] carbonil }pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4 ] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil ) fenil] urea; N- [4- (4-amino-7- { [2- (metoximetil) pirrolidin-1-il] carbonil }pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-metil fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- [4- (4-amino-7- { [2- (metoximetil) pirrolidin-1-il] carbonil }pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[l-oxido-4-(trifluorometil) piridin-2-il ] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]fenil}-N'- [l-oxido-4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-2-ilcarbonil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- ( - { 4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrólo [2, 1-f] [ 1, 2, 4 ] triazin-5-il } fenil) -?'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [3- (trifluorometil) fenil]urea; 4-amino-5-{4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil}-N- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-carboxamida; 4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [3- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil }-N- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-7-carboxamida; 4-amino-5-{4- [ ( { [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] amino Jcarbonil) amino] fenil }-N- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-carboxamida; 4-amino-5-{2, 5-difluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] aminojcarbonil) amino] fenil }-N- (morfolin-2-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-7-carboxamida; 1- { 4- [4-amino-7- (1, -oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- [l-oxido-4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4- {4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil]pirrolo[2,l-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil ) -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; 1- { 4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil } -3- [ l-oxido-4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-metilfenil}-N' - [l-oxido-4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-2-ilcarbonil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - [3-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-2-ilmetil) irrólo [2,1-f ] [1,2, 4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[3- (trifluorometil) fenil] urea; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. 8. El compuesto de la reivindicación 7 que tiene la fórmula : N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il ] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, ] triazin-5-il] fenil } -N' - [2-fluoro-5-( trifluorometil ) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; N-{5- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N'- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [3-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil } -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- { - [4-amino-7- (morolin-4-ilmetil ) pirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-metilfenil } -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-metilfenil } -N' - [4-(trifluorometil ) piridin-2-il ] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ ( 3-oxopiperazin-l-il ) metil ] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil ) -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4- { 4-amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -?' - [4- ( trifluorometil ) piridin-2-il ] urea; N- ( 4- { 4-amino-7- [ ( 1 , 1-dioxidotiomoifolin-4-11 ) metil ] pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{7- [ (4-acetilpiperazin-l-il)metil] -4-aminopirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil ) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { - [ -amino-7- ( 3-morfolin-4-ilpropil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- ( 3-morfolin-4-ilpropil ) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- ( l-glicoloilpiperidin-4-il ) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -?' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; Ácido [4- (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil) amino] fenil }pirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il) piperidin-l-il] acético; 2- [4- (4-amino-5-{3-fluoro-4- [ ( { [2-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] amino } carbonil ) amino] fenil }pirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-7-il) piperidin-l-il ] -limetilacetamida; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea; N- { - [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [ -amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'- [4-(trifluorometil) piridin-2-il ] urea; N- (4- { -amino-7- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil } -N' - (2-fluoro-5-metilfenil ) urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [ 2 , 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- ( 4- { 4-amino-7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil ) -N 1 - [ 4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- ( - { 4-amino-7- [ ( 3-oxopiperazin-l-il ) metil ] pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il}-2, 5-difluorofenil) -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- (1, -oxazepan-4-ilmetil ) pirrólo [2, 1-f [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { - [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil ) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- ( l-glicoloilpiperidin-4-il ) pirrólo [2,1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-clorofenil } -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N- { 4- [4-amino-7- ( 1 , -oxazepan-4-ilmetil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - (4-fluoro-3-metilfenil) urea; N-{4- [4-amino-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [ 4-amino-7- ( 1 , 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il ] urea; N- [4- (4-amino-7-{3- [ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-1-il]propil}pirrolo [2, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- ( 3-morfolin-4-ilpropil ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil } -N' - [2-fluoro-5-( trifluorometil ) feniljurea; N-{4- [4-amino-7- ( 3-morfolin-4-ilpropil ) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; l-{4- [4-amino-7- ( l-glicoloilpirrolidin-3-il ) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; 1- { 4- [7- ( l-acetilpirrolidin-3-il) -4-aminopirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- [4-(trifluorometil) piridin-2-il] urea; 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5-(trifluorometil) feniljcarbamoiljamino) fenil] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il } -N-metilpiperidin-l-carboxamida; N- { - [4-amino-7- (2-morfolin-4-iletil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5-( trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [ 4-amino-7- ( l-glicoloilpiperidin-4-il ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil } -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [ 4-amino-7- ( l-glicoloilpiperidin-4-il ) pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -?' - [4-(trifluorometil) piridin-2-il ] urea; N- { - [7- ( l-acetilpiperidin-4-il) -4-aminopirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [4-(trifluorometil) piridin-2-il ] urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil ) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N'-[l-oxido-4-( trifluorometil) piridin-2-il] urea; o las sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Una composición farmacéutica que contiene compuesto como se define en la reivindicación 1, un portador aceptado para uso farmacéutico. 10. Un método de inhibición de FGFR-1 en una célula que consiste en poner en contacto una célula que contiene FGFR-1 con un compuesto como se define en la reivindicación 1. Un método de inhibición de la proliferación de tumor en un mamífero, que consiste en administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1. Un método de tratamiento de cáncer en un mamífero, que consiste en administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1. 13. El método de la reivindicación 12 en donde mamífero es un humano.
MX2008007103A 2005-12-02 2006-12-01 Derivados 4-amino-pirrolotriazina sustituidos, útiles para tratar trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis. MX2008007103A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74169105P 2005-12-02 2005-12-02
PCT/US2006/046081 WO2007064931A2 (en) 2005-12-02 2006-12-01 Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008007103A true MX2008007103A (es) 2008-09-12

Family

ID=38092848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008007103A MX2008007103A (es) 2005-12-02 2006-12-01 Derivados 4-amino-pirrolotriazina sustituidos, útiles para tratar trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis.

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8143393B2 (es)
EP (1) EP1957485B1 (es)
JP (1) JP5249776B2 (es)
KR (2) KR20130141706A (es)
CN (1) CN101466710B (es)
AU (1) AU2006320440B2 (es)
BR (1) BRPI0619146A2 (es)
CA (1) CA2631741C (es)
IL (1) IL191865A0 (es)
MX (1) MX2008007103A (es)
WO (1) WO2007064931A2 (es)
ZA (1) ZA200805695B (es)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY28931A1 (es) * 2004-06-03 2005-12-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirrolotriazina utiles para tratar trastornos hiper-proliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis
BRPI0619146A2 (pt) * 2005-12-02 2011-09-13 Bayer Pharmaceuticals Corp derivados de 4-amino-pirroltriazina substituìda úteis no tratamento de disordens e doenças hiperproliferativas associadas com angiogênesis
PE20070855A1 (es) * 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
JP5438680B2 (ja) * 2007-09-10 2014-03-12 シプラ・リミテッド Ｒａｆキナーゼ阻害剤の製造方法及び該方法に使用する中間体
CA2700489A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Bayer Healthcare Llc Pyrrolotriazine derivatives useful for treating cancer through inhibition of aurora kinase
CN102015714B (zh) 2008-04-23 2014-09-24 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的1’-取代的carba-核苷类似物
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
JP5592890B2 (ja) * 2008-10-08 2014-09-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤
TW201035100A (en) 2008-12-19 2010-10-01 Cephalon Inc Pyrrolotriazines as ALK and JAK2 inhibitors
FR2947546B1 (fr) * 2009-07-03 2011-07-01 Sanofi Aventis Derives de pyrazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
BR112012006180A2 (pt) 2009-09-21 2015-09-08 Gilead Sciences Inc processos e intermediários para a preparação de análogos de 1'-substituido carba-nucleosídeo
JP5752232B2 (ja) * 2010-03-31 2015-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
PT2596004E (pt) 2010-07-19 2014-11-28 Gilead Sciences Inc Métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diastereomericamente puros
SG186830A1 (en) 2010-07-22 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
FR2965262A1 (fr) 2010-09-24 2012-03-30 Sanofi Aventis Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2965263A1 (fr) 2010-09-24 2012-03-30 Sanofi Aventis Derives de thienopyridine nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
JP2014518223A (ja) * 2011-06-20 2014-07-28 アルツハイマーズ・インスティテュート・オブ・アメリカ・インコーポレイテッド 化合物とその治療用途
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
FR2983859B1 (fr) 2011-12-12 2014-01-17 Sanofi Sa Derives de 1,3,5-triazine-2-amine, leur preparation et leur application en diagnostique et en therapeutique
EP2791143B1 (en) 2011-12-15 2016-02-24 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof in the treatment of cancer
UY34484A (es) 2011-12-15 2013-07-31 Bayer Ip Gmbh Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos
US9475815B2 (en) 2012-02-23 2016-10-25 Bayer Intelletual Property Gmbh Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
BR112014000049A2 (pt) * 2012-03-27 2017-02-07 Bayer Ip Gmbh pirrolotriazinas substituídas com hidroximelilarilo e sua utilização
UA125503C2 (uk) 2012-06-13 2022-04-13 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2016504284A (ja) 2012-11-16 2016-02-12 バイオクリスト ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッドＢｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 抗ウイルス性アザ糖を含有するヌクレオシド
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
MY181497A (en) 2013-04-19 2020-12-23 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
ES2747249T3 (es) 2014-07-17 2020-03-10 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados de 1-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3-(4-((fenil)etinil)fenil)urea y compuestos relacionados como inhibidores de FLT3 para el tratamiento de cáncer
CN104326985A (zh) * 2014-09-24 2015-02-04 安润医药科技（苏州）有限公司 利你法尼的制备方法
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10023576B2 (en) 2014-10-22 2018-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted pyrrolotriazine amine compounds as PI3K inhibitors
US10214537B2 (en) 2014-10-22 2019-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl amine compounds
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
BR122020020217B1 (pt) 2015-09-16 2021-08-17 Gilead Sciences, Inc Uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por arenaviridae
EP3426642A4 (en) 2016-03-09 2019-10-09 Janssen BioPharma, Inc. ACYCLIC VIRUIDE
TWI753892B (zh) 2016-03-28 2022-02-01 美商英塞特公司 作為ｔａｍ抑制劑之吡咯并三嗪化合物
CN107619388A (zh) * 2016-07-13 2018-01-23 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
US10131670B2 (en) 2016-12-16 2018-11-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives as CFTR potentiators
EP4331677A3 (en) 2017-03-14 2024-05-29 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
KR102398659B1 (ko) 2017-03-17 2022-05-16 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체
CA3178212A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
PL3651734T3 (pl) 2017-07-11 2025-03-31 Gilead Sciences, Inc. Kompozycje zawierające inhibitor polimerazy rna i cyklodekstrynę do leczenia infekcji wirusowych
MA50655B1 (fr) 2017-09-27 2021-11-30 Incyte Corp Sels de dérivés de pyrrolotriazine utiles en tant qu'inhibiteurs de tam
EA202091777A1 (ru) 2018-01-26 2020-10-14 Бристол-Маерс Сквибб Компани Аминопирролотриазины в качестве ингибиторов киназы
BR112020022392A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas
PE20210919A1 (es) 2018-05-04 2021-05-19 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
MD3813800T2 (ro) 2018-06-29 2025-10-31 Incyte Corp Formulări de inhibitor al AXL/MER
US11084825B2 (en) 2018-12-31 2021-08-10 Biomea Fusion, Llc Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
US11174263B2 (en) 2018-12-31 2021-11-16 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-MLL interaction
CN109928976A (zh) * 2019-02-26 2019-06-25 泰州亿腾景昂药业有限公司 一种工业化生产eoc317的方法
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
JP2022533939A (ja) * 2019-05-17 2022-07-27 キネート バイオファーマ インク． 線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼの阻害剤
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021057877A1 (zh) * 2019-09-26 2021-04-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的芳香稠合环衍生物及其组合物及用途
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
GEP20247679B (en) 2019-10-14 2024-10-10 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN110845502A (zh) * 2019-11-25 2020-02-28 成都傲飞生物化学品有限责任公司 一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法
PE20221504A1 (es) 2019-12-04 2022-09-30 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11660307B2 (en) 2020-01-27 2023-05-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating SARS CoV-2 infections
CN113248507A (zh) * 2020-02-09 2021-08-13 上海茂晟康慧科技有限公司 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法
CN115697343A (zh) 2020-03-06 2023-02-03 因赛特公司 包含axl/mer和pd-1/pd-l1抑制剂的组合疗法
CN111233870A (zh) * 2020-03-11 2020-06-05 中国科学技术大学 用于快速制备瑞德西韦药物中间体的方法
TWI785528B (zh) 2020-03-12 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 1’-氰基核苷之製備方法
WO2021184154A1 (en) * 2020-03-16 2021-09-23 Flash Therapeutics, Llc Compounds for treating or inhibiting recurrence of acute myeloid leukemia
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
TW202532084A (zh) 2020-05-29 2025-08-16 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
BR112022024729A2 (pt) 2020-06-05 2023-02-28 Kinnate Biopharma Inc Inibidores de quinases do receptor do fator de crescimento de fibroblastos
WO2021262826A2 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
PT4204421T (pt) 2020-08-27 2024-06-25 Gilead Sciences Inc Compostos e métodos para o tratamento de infeções virais
CN114149434A (zh) * 2020-09-08 2022-03-08 安徽诺全药业有限公司 一种杂环化合物及其制备方法、应用
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313611A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
CN113480548B (zh) * 2021-08-03 2023-09-22 山东三牧新材料科技有限公司 一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法
WO2023018825A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Biomea Fusion, Inc. Covalent inhibitors of menin-mll interaction for diabetes mellitus
MX2024002189A (es) 2021-08-20 2024-06-11 Biomea Fusion Inc Forma cristalina de n-[4-[4-(4-morfolinil)-7h-pirrolo[2,3-d]pirimi din-6-il]fenil]-4-[[3(r)-[(1-oxo)-2-propen-1-il)amino]-1-piperidi nil]metil]-2-piridinacarboxamida, un inhibidor irreversible de menina-mll para el tratamiento del cancer.
CN114773312B (zh) * 2021-10-29 2024-03-26 北京鑫诺康桥药物研究有限公司 一种盐酸阿罗洛尔中间体的制备工艺
JP2025508942A (ja) 2022-03-02 2025-04-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ウイルス感染症の治療のための化合物及び方法
CN115873002B (zh) * 2022-12-09 2024-09-20 上海药坦药物研究开发有限公司 一种瑞德西韦中间体合成方法
TW202430528A (zh) 2023-01-18 2024-08-01 美商拜歐米富士恩股份有限公司 Ｎ－［４－［４－（４－嗎啉基）－７ｈ－吡咯並［２，３－ｄ］嘧啶－６－基］苯基］－４－［［３（ｒ）－［（１－氧代－２－丙烯－１－基）氨基］－１－哌啶基］甲基］－２－吡啶甲醯胺的結晶形式作為ｍｅｎｉｎ－ｍｌｌ相互作用的共價抑制劑
WO2025151010A1 (ko) * 2024-01-11 2025-07-17 주식회사 펠레메드 신규한 피롤로트리아진 유도체 및 이의 용도
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
CA2373990C (en) * 1999-05-21 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
HUP0303363A2 (hu) * 1999-09-17 2004-07-28 Abbott Gmbh & Co., Kg Kináz-inhibitor hatású heterociklusos vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására
BR0014073A (pt) * 1999-09-17 2002-07-16 Abbott Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapêuticos
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
WO2003022852A2 (en) * 2001-09-11 2003-03-20 Smithkline Beecham Corporation Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
TW200300350A (en) 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
US20030225273A1 (en) * 2002-03-21 2003-12-04 Michaelides Michael R. Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors
US20030199525A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6933386B2 (en) 2002-07-19 2005-08-23 Bristol Myers Squibb Company Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
AU2003265349A1 (en) 2002-08-02 2004-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2004108672A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-16 Abbott Laboratories Isoindolin-1-one compounds as kinase inhibitors
JP2007514759A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
UY28931A1 (es) * 2004-06-03 2005-12-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirrolotriazina utiles para tratar trastornos hiper-proliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis
US7405213B2 (en) 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7514435B2 (en) * 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
BRPI0619146A2 (pt) 2005-12-02 2011-09-13 Bayer Pharmaceuticals Corp derivados de 4-amino-pirroltriazina substituìda úteis no tratamento de disordens e doenças hiperproliferativas associadas com angiogênesis
CA2700489A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Bayer Healthcare Llc Pyrrolotriazine derivatives useful for treating cancer through inhibition of aurora kinase

Also Published As

Publication number Publication date
IL191865A0 (en) 2008-12-29
CN101466710B (zh) 2013-05-29
US8129379B2 (en) 2012-03-06
EP1957485B1 (en) 2013-02-13
CN101466710A (zh) 2009-06-24
EP1957485A4 (en) 2010-03-10
EP1957485A2 (en) 2008-08-20
US20100063038A1 (en) 2010-03-11
BRPI0619146A2 (pt) 2011-09-13
AU2006320440B2 (en) 2012-04-05
CA2631741A1 (en) 2007-06-07
KR20130141706A (ko) 2013-12-26
WO2007064931A3 (en) 2007-07-19
WO2007064931A2 (en) 2007-06-07
AU2006320440A1 (en) 2007-06-07
ZA200805695B (en) 2009-07-29
CA2631741C (en) 2014-01-28
JP5249776B2 (ja) 2013-07-31
KR20080075903A (ko) 2008-08-19
KR101461680B1 (ko) 2014-11-19
US20100179125A1 (en) 2010-07-15
JP2009518303A (ja) 2009-05-07
HK1133426A1 (en) 2010-03-26
US8143393B2 (en) 2012-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5249776B2 (ja) 過剰増殖性疾患および血管新生と関連する疾患を処置するために有用な置換された４−アミノ−ピロロトリアジン誘導体
CA2631775C (en) Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
AU2008304620A1 (en) Pyrrolotriazine derivatives useful for treating cancer through inhibition of aurora kinase
JP2018500344A (ja) ６−ヒドロキシベンゾフラニル置換および６−アルコキシベンゾフラニル置換イミダゾピリダジン
MX2008007100A (es) Derivados 4-amino-pirrolotriazina sustituidos, utiles para tratar trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis
HK1133426B (en) Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
HK1226408A1 (en) Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
NZ622129B2 (en) Amino-substituted imidazopyridazines
HK1129305B (en) Substituted 4-amino-pyrrolo-triazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration