KR100853975B1

KR100853975B1 - 3-페닐 디히드로피리미도[4,5-ｄ]피리미디논의 아미드유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 용도

Info

Publication number: KR100853975B1
Application number: KR1020077004516A
Authority: KR
Inventors: 리차드 엔그; 후베르트 헤르텐베르거; 콘라트 호놀트; 비르기트 마스요스트; 페트라 뤼거; 볼프강 쉐퍼; 슈테판 샤이블리히; 만프레트 슈바이거
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2004-08-31
Filing date: 2005-08-30
Publication date: 2008-08-25
Anticipated expiration: 2025-08-30
Also published as: US20070232611A1; ES2320570T3; CN1980933B; BRPI0514738A; KR20070039606A; CA2576818A1; WO2006024486A3; JP2008510690A; CN1980933A; ATE425166T1; WO2006024486A2; RU2007111757A; AU2005279336A1; US7655651B2; EP1789416A2; MX2007002096A; DE602005013248D1; EP1789416B1

Abstract

본 발명은 3-페닐 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논의 신규 아미드 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조뿐 아니라, 약학적 활성제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 유도체는 화학식 I의 신규한 화합물이다:

[화학식 I]

Description

3-페닐 디히드로피리미도[4,5-ｄ]피리미디논의 아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 용도{AMIDE DERIVATIVES OF 3-PHENYL DIHYDROPYRIMIDO[4,5-D]PYRIMIDINONES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}

본 발명은 신규한 3-페닐-디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논의 아미드 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조뿐 아니라, 약학적 활성제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

일부 치환된 비시클릭 질소 헤테로사이클이 이의 단백질 키나아제 뿐 아니라, 이의 티로신 키나아제 억제 활성에 대해 당업계에 알려져 있다. WO 01/29042 및 WO 01/29041 에는 p38 억제 활성을 갖는 알킬아미노-치환된 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논 유도체가 기재되어 있다. WO 99/61444 에는 사이클린-의존성 키나아제 (cdk) 및 티로신 키나아제에 대한 억제제로서, 아릴 및 헤테로아릴아민, 설파이드, 설폭시드 및 설폰으로 치환된 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논이 기재되어 있다. 또한 아릴 및 헤테로아릴아민 치환된 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논이 T-세포 티로신 키나아제 p56^lck 의 억제제로서 WO 00/24744 에 기재되어 있다. 티로신 키나아제 억제 활성을 갖는 추가의 디히드로피리미 도[4,5-d]피리미디논이 WO 04/18472, WO 04/41821, WO 04/41822, WO 04/41823, 및 WO 04/11465 에 기재되어 있다.

그러나, 개선된 치료적 특성, 예컨대 몇 가지를 열거하자면, 향상된 활성, 감소된 독성, 더 양호한 가용성 및 개선된 약동학적 프로파일을 갖는 신규 화합물에 대한 요구가 남아있다.

본 발명의 유도체는 하기 화학식 I 의 신규 화합물 및 이의 모든 약학적 허용염이다:

[화학식 I]

(식 중,

R¹은 -O-(CH₂)_m-N(알킬)₂이고;

m은 1, 2 또는 3이고;

R²는 수소; 불소; 염소; 또는 (C₁-C₃)알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 1 회 또는 여러 회 임의 치환되고;

Q는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;

n은 0 또는 1이며;

R³는 시클로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴이고,

상기 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐; 피리딜; 피롤릴 또는 인돌릴에 의해 1 또는 2 회 임의 치환되고,

모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH₂; -NH-알킬; -알킬-NH₂; 알킬; 할로겐; 피페리디닐; 피페라지닐; N-메틸-피페라지닐; 모르폴리닐에 의해 1 ∼ 3 회 임의 치환됨).

본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나아제 억제제, 특히 src 족 티로신 키나아제 억제제로서의 활성을 나타내고, 그러므로 상기 티로신 키나아제에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 티로신 키나아제의 족은 펩티드 및 단백질의 티로신 잔기를 인산화시켜 세포 시그날링 및 세포 증식의 조절에 중요한 역할을 한다. 티로신 키나아제의 부적절한 활성화는 염증성, 면역성, CNS 장애, 또는 종양학적 장애, 또는 골 질환을 포함하는 다양한 질환 상태에 관여하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어 [Susva, M., et al., Trends Pharmacol. Sci. 21 (2000) 489-495; Biscardi, J.S., et al., Adv. Cancer Res. 76 (2000) 61-119] 를 참조한다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어, 이식 거부, 염증성 장 증후군, 류마티스 관절염, 건선, 재협착, 알레르기성 천식, 알츠하이머 질환, 파킨슨, 뇌졸중, 골다공증, 양성 증식 및 암, 예컨대 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종의 예방 및 요법에서의, 또는 해당 약제의 제조에서의 활성제로서 사용할 수 있다.

본 발명의 목적은 화학식 I 의 화합물 및 약학적 허용염 및 이의 거울상이성질체 형태, 상기 언급한 화합물의 제제, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조뿐 아니라, 질병, 특히 상기 언급한 바와 같은 질병 및 장애의 제어 또는 예방에서의 또는 해당 약제의 제조에서의 상기 언급한 화합물의 용도이다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬" 은 탄소수 1 ∼ 6, 바람직하게는 1 ∼ 3 의 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸을 의미한다.

상기 알킬기가 1 또는 수 개의 할로겐 원자로 임의 치환되는 경우, 바람직하게는 불소 또는 염소, 특히 불소로 치환된다. 예에는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-에틸, 퍼플루오로-에틸 등이 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐" 은 불소, 염소 및 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소, 특히 염소를 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "시클로알킬" 은 3 ∼ 7개, 바람직하게는 5 ∼ 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 포화된 탄화수소 고리를 의미한다. 이러한 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 바람직하게는 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 포함된다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴" 은 6 ∼ 10개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소, 예컨대 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸을 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 은 5 ∼ 10개의 고리 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미하고, 이것은 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택된 3개 이하, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 이러한 헤테로아릴기의 에에는 피롤릴, 티오페닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴; 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등, 특히 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이 포함된다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌" 은 탄소수 1 ∼ 5, 바람직하게는 1 ∼ 3 의 포화, 직쇄 또는 분지쇄, 바람직하게는 직쇄 탄화수소, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌; 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 메틸메틸렌, 1-메틸-에틸렌, 2-메틸-에틸렌, 1-에틸-에틸렌, 2-에틸-에틸렌, 1-프로필-에틸렌, 2-프로필-에틸렌, 1-메틸-트리메틸렌, 2-메틸-트리메틸렌, 1-에틸-트리메틸렌, 2-에틸-트리메틸렌, 특히 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌을 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐렌" 은 탄소수 2 ∼ 6, 바람직하게는 2 ∼ 3 의 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 바람직하게는 직쇄 탄화수소를 의미한다. 이러한 "알케닐렌" 의 예에는 비닐렌 (에테닐렌), 알릴렌, 이소프로페닐렌, 1-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 2-에틸-1-부테닐렌, 3-메틸-2-부테닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 4-메틸-3-펜테닐렌, 1-헥세닐렌, 2-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌 및 5-헥세닐렌, 특히 비닐렌 (에테닐렌), 알릴렌, 이소프로페닐렌, 1-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌이 있다.

바람직하게는 본 발명의 모든 실시양태에서, R¹은 -O-(CH₂)₂-N(CH₂-CH₃)₂이고 R²는 염소이다.

본 발명의 바람직한 실시양태는 n이 0인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 n이 1인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 바람직한 실시양태는 R²가 염소인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 R¹이 -O-(CH₂)₂-N(CH₂-CH₃)₂인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 R³가 시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 n이 0이고; R³가 시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.

상기 화합물은 하기와 같다:

시클로헥산카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐-아미드; 아세트산과의 화합물; 및

시클로헵탄카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물.

본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서

R³는 아릴이고,

상기 아릴은 페닐; 피리딜; 피롤릴 또는 인돌릴로 1 또는 2 회 임의 치환되고;

모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH₂; -NH-알킬; 알킬-NH₂; 알킬; 할로겐; 피페리디닐; 피페라지닐; N-메틸-피페라지닐 또는 모르폴리닐로 1 ∼ 3 회 임의 치환된다.

R³는 페닐이고,

상기 페닐은 페닐; 피리딜; 피롤릴 또는 인돌릴로 1 또는 2 회 임의 치환되고;

모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH₂; -NH-알킬; -알킬-NH₂; 알킬; 할로겐; 피페리디닐; 피페라지닐; N-메틸-피페라지닐 또는 모르폴리닐로 1 ∼ 3 회 임의 치환된다.

n은 0이고;

R³는 페닐이며,

모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH₂; -NH-알킬; -알킬-NH₂; 알킬 또는 할로겐으로 1 ∼ 3 회 임의 치환된다.

n은 0이고;

R³는 페닐이며,

상기 페닐은 페닐 또는 피리딜로 1 또는 2 회 치환되고;

모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH₂; -NH-알킬; 알킬-NH₂; 알킬 또는 할로겐으로 1 ∼ 3 회 임의 치환된다.

상기 화합물은 하기와 같다:

비페닐-4-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}페닐)-아미드; 및

비페닐-2-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물; 및

비페닐-3-카르복실산(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물; 및

4'-시아노-비페닐-3-카르복실산(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시) -페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}페닐)-아미드.

n은 0이고;

R³는 페닐이며,

상기 페닐은 피롤릴 또는 인돌릴로 1 또는 2 회 임의 치환되고;

n은 0이고;

R³는 페닐이며,

상기 페닐은 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH₂; -NH-알킬; -알킬-NH₂; 알킬; 할로겐; 피페리디닐; 피페라지닐; N-메틸-피페라지닐 또는 모르폴리닐로 1 ∼ 3 회 임의 치환된다.

R¹은 -O-(CH₂)₂-N(CH₂-CH₃)₂이고;

n은 0이며;

R³는 페닐이고,

상기 화합물은 하기와 같다:

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드; 및

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드; 및

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-4-시아노-벤즈아미드; 및

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-4-모르폴린-4-일 벤즈아미드; 및

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아미드.

n은 1이고;

R³는 페닐이며,

상기 페닐은 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH₂; -NH-알킬; 알킬-NH₂; 알킬 또는 할로겐으로 1 ∼ 3 회 임의 치환된다.

상기 화합물은 하기와 같다:

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-3-페닐-프로피온아미드; 및

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)프로피온아미드; 아세트산과의 화합물; 및

3-(3-아미노-페닐)-N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}페닐)-프로피온아미드; 아세트산과의 화합물; 및

3-(4-아미노-페닐)-N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}페닐)-프로피온아미드; 아세트산과의 화합물; 및

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-4-페닐-부티르아미드; 및

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-3-페닐-아크릴아미드.

n은 0이고;

R³는 나프틸이며, 상기 나프틸은 페닐 또는 피리딜로 1 회 임의 치환되고,

상기 화합물은 하기와 같다:

나프탈렌-1-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}페닐)-아미드; 및

나프탈렌-2-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물.

R³는 헤테로아릴이고,

상기 헤테로아릴은 페닐 또는 피리딜로 1 또는 2 회 임의 치환되며;

n은 0이고;

R³는 이속사졸; 피라졸 또는 피리딜이며,

상기 이속사졸; 피라졸 또는 피리딜은 페닐 또는 피리딜로 1 또는 2 회 임의 치환되고;

n은 0이고;

R³는 인돌릴 또는 벤조티오페닐이며,

상기 인돌릴 또는 벤조티오페닐은 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH₂; -NH-알킬; -알킬-NH₂; 알킬 또는 할로겐으로 1 ∼ 3 회 임의 치환된다.

상기 화합물은 하기와 같다:

1H-인돌-2-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}페닐)-아미드; 및

벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}페닐)-아미드.

n은 1이고;

R³는 피리딜이며;

상기 피리딜은 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH₂; -NH-알킬; -알킬-NH₂; 알킬 또는 할로겐으로 1 또는 2 회 임의 치환된다.

상기 화합물은 하기와 같다:

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-2-피리딘-3-일-아세트아미드; 및

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-2-피리딘-4-일-아세트아미드; 아세트산과의 화합물; 및

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-3-피리딘-3-일-프로피온아미드; 아세트산과의 화합물.

본 발명의 또다른 실시양태는 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이다. 상기 화합물은

(a) 화학식 II의 화합물 중 아미노기를 화학식 III의 카르복실산과 반응시킴으로써 화학식 IV의 아미드 유도체를 제공하고;

(b) 메틸설포닐기를 화학식 V의 각각의 아닐린으로 치환하여 화학식 I의 화합물을 제공하며;

(c) 필요에 따라, 상기 화학식 I의 화합물을 약학적 허용염으로 전환함으로써 제조할 수 있다:

[화학식 II]

(상기 식 중, R²는 본원에 앞서 기재한 의미를 가짐),

[화학식 III]

(상기 식 중, R³는 본원에 앞서 기재한 의미를 가짐),

[화학식 IV]

[화학식 V]

(상기 식 중, R¹은 본원에 앞서 기재한 의미를 가짐),

[화학식 I]

본 발명의 주제인 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용할 수 있는 것으로 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은, 화학식 I 의 3-페닐 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논 유도체, 또는 이의 약학적 허용염을 제조하기 위해 사용하는 경우, 하기 대표적 반응식 및 실시예에 의해 예증되고, 여기서 R¹, R², 및 R³ 은 다르게 언급되지 않는다면, 이전에 정의된 의미를 갖는다. 필요한 원료를 유기 화학의 표준 절차에 의해 수득할 수 있다. 이러한 원료의 제조는 수반되는 실시예 내에 기재되어 있다. 대안적으로는, 필요한 원료는 당업계의 유기 화학자에게 예증된 것들과 유사한 절차에 의해 수득가능하다.

화학식 I 의 화합물은 WO 04/41823 으로부터 알려진 4-클로로-2-메틸설파닐- 피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터, 반응식 1, 2, 및 3 에 따라 제조할 수 있고, 여기서 R¹, R², 및 R³ 은 상기 제시된 의미를 갖는다.

[반응식 1]

단계 1:

5℃ ∼ 실온 (RT) 의 온도에서 트리에틸아민과 함께 염기성 조건하에서 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 메틸아민으로부터 4-메틸아미노-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하였다.

단계 2:

4-메틸아미노-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 5℃ ∼ 실온 (RT) 범위의 온도에서 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 리튬 알루미늄히드리드로 환원시켜 (4-메틸아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-메탄올을 제조하였다.

단계 3:

(4-메틸아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-메탄올을 실온에서 1,1,1-트리클로로에탄 중에서 염화티오닐로 (5-클로로메틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-메틸-아민으로 전환시켰다.

[반응식 2]

단계 4:

(5-클로로메틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-메틸-아민을 -20℃ ∼ 180℃ 의 온도 범위에서 아세토니트릴 중에서 또는 유사한 극성의 용매 중에서 요오드나트륨 및 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하여 화학식 VI 의 화합물과 반응시켜, 화학식 VII 의 화합물을 산출하였다.

단계 5:

아세토니트릴 중에서 또는 유사한 극성의 용매, 예컨대 디메틸 포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 0℃ ∼ 180℃ 범위의 온도에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 탄산칼륨 (K₂CO₃) 으로 처리하여 화학식 VII 의 화합물로부터 화학식 VIII 의 화합물을 제조할 수 있다. 대안적으로는, 예를 들어, 디메틸 포름아미드/테트라히드로푸란 중에서 수소화나트륨을 사용할 수 있다.

단계 6:

메틸티오기를 설폭시드에 대한 산화에 의해 적합한 이탈기로 전환시킬 수 있다. 화학식 VIII 의 화합물을 O℃ ∼ 150℃ 범위의 온도에서 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (CH₂Cl₂), THF 또는 NMP 중에서 산화 시약으로서 3-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) 으로 화학식 IX 의 화합물로 전환시켜, 화학식 IX 의 화합물을 산출하였다.

단계 7:

화학식 IX 의 화합물을 탈활성화된 Pd(CaCO₃)/C 또는 기타 Pd 촉매를 사용하는 수소화에 의해 화학식 II 의 화합물로 환원시킨다. 비활성 용매, 예컨대 THF, CH₂Cl₂, 또는 NMP 중에서 0℃ ∼ 150℃ 범위의 온도에서 환원이 일어난다.

[반응식 3]

단계 8:

화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 카르복실산과 커플링시켜 화학식 IV 의 아미드를 산출하였다. 카르복실산의 활성화를 위한 통상적 시약은, 예컨대 비활성 용매, 예컨대 THF, CH₂Cl₂, 또는 NMP 또는 극성 용매, 예컨대 메탄올 (MeOH) 또는 심지어 물 중에서, 예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 및 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2일)-4-메틸-모르폴린-4-이움 클로라이드 (DMTMM) 가 사용된다. 종종 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 을 촉매로서 첨가하였다. 활성화의 또다른 방법은 염기성 조건, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (Hunig 염기) 하에서 해당 염화산의 제조이다. 반응 조건하에서 안정하지 않은 작용기를 갖는 일부 산을 표준 보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐로 보호하였다.

단계 9:

화학식 IV 의 화합물을 0 ∼ 180℃ 범위의 온도에서 디에틸 에테르 중 HCl 또는 극성의 비활성 용매, 예컨대 NMP 또는 DMF 중 디옥산의 첨가 하에 친핵성 치환 반응으로 화학식 V의 화합물로 커플링하여 화학식 I의 최종 생성물을 제공하였다.

R³ 중의 특정 측쇄는 반응 순서 중에 보호가 필요할 수 있다. 여기서 당업계에 잘 알려진 표준 보호 및 탈보호 절차를 적용할 수 있다. 예를 들어, 1 차 및 2 차 아민을 t-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 보호된 형태에 적용할 수 있고, HCl 또는 TFA 와 같은 산으로 처리하여 최종 반응 단계로서 보호기를 제거할 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 1 또는 수 개의 키랄 중심을 함유할 수 있어, 라세미 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 알려진 방법에 따라 거울상이성질체로 분리할 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염은 광학적 활성산, 예컨대 예를 들어 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르설폰산과의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다. 대안적으로는, 거울상이성질체의 분리는 또한 시판되는 키랄 HPLC-상 상의 크로마토그래피를 사용하여 달성할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 그들의 약학적 허용염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적 허용염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 통상적인 산-부가 염 또는 산-부가 염기를 말하고, 적합한 무독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된다. 산-부가 염에는 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것들, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것들이 포함된다. 염기-부가 염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 4 차 암모늄 히드록시드, 예컨대 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드로부터 유도된 것들이 포함된다. 약학 화합물의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약학 화학자에게 잘 알려진 기술이다. 이것은 예를 들어 [Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002)] 또는 [Bastin, R.J., et al., Organic Proc. Res. Dev.4 (2000) 427-435] 에 기재되어 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적 허용염은 예를 들어 약학 제제의 형태인 약제로서 사용할 수 있다. 약학 제제는 예를 들어 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들어 좌약의 형태로 직장내로 수행하거나, 또는 예를 들어 주사액의 형태로 비경구로 수행할 수 있다.

상술한 약학 제제는 본 발명에 따른 화합물을 약학적 불활성의 무기 또는 유기 담체로 처리함으로써 수득할 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 예를 들어 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 상기 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체는 예를 들어 식물성유, 밀랍, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 보통 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적절한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이다. 좌약에 적절한 담체는 예를 들어 천연유 또는 경질유, 밀랍, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.

약학 제제는 또한 보존제, 용해화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제도 함유할 수 있다. 이들은 또다른 치료적 유용 물질도 함유할 수 있다.

약학 제제는 하기 절차에 의해 얻을 수 있다:

1. 4.0 ｇ의 유리 비드를 맞춤형 튜브 GL 25.4 ㎝ 내로 계량한다(비드는 튜브의 절반을 채운다).

2. 50 ㎎의 화합물을 첨가하고, 스패튤러(spatulum)로 분산하며, 보텍스 혼합한다.

3. 2 ㎖의 젤라틴 용액(비드:젤라틴 용액의 중량 = 2:1)을 첨가하고 보텍스 혼합한다.

4. 빛 차단을 위하여 알루미늄 호일로 씌우고 덮어싼다.

5. 제분기에 대한 카운터 밸런스(counter balance)를 준비한다.

6. Retsch 제분기 중 20/s로 4시간 동안 제분한다(일부 물질의 경우 30/s로 24시간까지).

7. 400 ｇ으로 2분 동안 원심분리하여 수용 바이알에 연결된 필터 홀더 상의 2층 필터(100 ㎛)에 의해 비드로부터 현탁액을 추출한다.

8. 추출액을 눈금 실린더로 이송한다.

9. 최종 부피에 도달하거나 추출액이 투명해질 때까지 작은 부피(여기서는 1 ㎖ 단계)로 세정을 반복한다.

10. 젤라틴으로 최종 부피까지 채우고 균질화한다.

상술한 제형화 절차는 입자 크기가 1 ∼ 10 ㎛인 화학식 I의 화합물의 미세현탁액을 제공한다. 상기 현탁액은 경구 투여에 적합하고 생체내 약동학 시험에 이용할 수 있다.

약리 활성

본 발명에 따른 화합물의 src-족 티로신 키나제에 대한 억제제로서의 활성을 하기 분석법을 이용하여 나타내었다.

SRC -억제제-분석 파라미터:

반응 혼합물:

ATP 5 μM

펩티드(Ro + Ja133-Ro): 10 μM

Ja133-Ro 196 nM

Ro 9.8 μM

PT66 230 ng/㎖

분석 완충제: 4 mM MgCl₂

2 mM TCEP

50 mM HEPES

0.1% Tween 20

pH 7.3

효소: 2.5 U/㎖

억제제: 최대 25μM

최소 0.42 nM

재료:

Eu - 표지된 포스포티로신 항체: - Lck에 대하여 Cisbio Mab PT66-K,

- Src에 대하여 EG&G Wallac PT66 Eu-Wl024 (모두 시판됨).

펩티드: Ro: NH₂-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH₂, 및

Ja 133-Ro: Ja 133-G-아미노카프릴산-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A- K-K-K-K-CONH₂, 여기서 Jal33는 LightCycler Red 640-N-히드록시 석신이미드 에스테르임;

이에 따라 두 펩티드를 Zinsser SMP350 펩티드 합성기 상에서 최적화된 고체상 펩티드 합성 프로토콜(Merrifield, Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 2l (1962) 412)에 의해 합성하였다. 간략히, 측쇄 기능에 따라 일시적 피페리딘 불안정성 Fmoc-기 및 영구적 산 불안정성 tert-Bu-기, BOC-기 및 O-tert-Bu-기로 각각 보호된 20배 과량의 아미노산을 반복적으로 결합시킴으로써 펩티드를 160 ㎎(22.8 μmol 분량)의 Rink-Linker 개질된 폴리스티렌 고체상 상에 어셈블링하였다. 기질 서열 AEEEIYGEFEAKKKK는 스페이서 아미노산인 아미노카프릴산 및 글리신으로 N-말단을 추가적으로 연장하였다. N-말단의 일시적 보호기의 절단 후, 여전히 부착되고 보호된 펩티드를 1.5배 분량의 LightCycler-Red 640-N 히드록시 석신이미드 에스테르(Roche Diagnostics-22 GmbH사로부터 구입) 및 트리에틸아민으로 표지하였다. 3시간 후, 청색 수지의 용출액이 무색이 될 때가지 수지를 디메틸포름아미드 및 이소프로판올로 세정하였다. 완전히 보호되고 표지된 펩티드를 고체상으로부터 제거하고, 80%의 트리플루오로아세트산, 10%의 에탄디티올, 5%의 티오아니솔 및 5%의 물로 처리함으로써 영구 보호기로부터 분리하였다. 분취 역상 HPLC 정제에 의하여 기질을 완전히 단리하였다. 정제에 의하여 12.2 ㎎의 RP-HPLC 단일 피크의 순수한 청색 물질(리오필리세이트)을 수득하였다. MALDI 질량 분광법에 의하여 일치됨을 증명하였다[2720.0].

효소: Upstate Src (p60^c ^- ^src, 부분 정제됨)를 UBI, Upstate Biotech, Inc.로부터 구입하였다.

시간 분해능 형광 분석법: 판독기: Perkin Elmer, Wallac Viktor 1420-040 multilabel counter; 액체 관리 시스템: Beckman Coulter, Biomek 2000.

ATP, Tween^TM 20, 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산 (HEPES)은 Roche Molecular Biochemicals로부터 구입하고, MgCl₂ 및 MnCl₂은 Merck Eurolab으로부터 구입하며, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 히드로클로라이드 (TCEP)는 Pierce로부터 구입하고, 384 웰의 작은 부피 형광 플레이트는 Falcon으로부터 구입하였다.

분석법 설명:

먼저, 효소를 본 발명에 따른 억제제의 해당량을 갖는 수용액 중에서 15℃에서 15분 동안 예비 인큐베이션하였다. 그 후, ATP, 펩티드 및 PT66을 함유하는 반응 혼합물을 첨가함으로써 인산화 반응을 시작한 후 이어서 진탕하였다. 상기 반응의 진행은 적절한 웰 플레이트 판독기 중의 시간 분해능 형광 분광기를 사용하여 즉시 모니터링하였다.

IC₅₀-값은 비선형 곡선 맞춤(XLfit 소프트웨어 (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))을 이용함으로써 반응 속도로부터 얻을 수 있다.

실시예 번호	IC₅₀ src (nM)
2-8	1.0
2-6	2.4
1, 2-7, 2-12, 2-16, 2-23	1.0-15.0
2-2, 2-15, 2-21	15.0-50.0

본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 약제, 및 본 발명의 화합물 1종 이상 및/또는 약학적 허용염 및, 필요에 따라, 1종 이상의 기타 치료적 유용 물질을 1종 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태에 도입하는 것을 포함하는 이의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 이의 약학적 허용염은 병의 억제 또는 예방에 유용하다. 티로신 키나제 억제 활성 및 항증식 활성에 기초하여, 상기 화합물은 인간 또는 동물에 있어서 암과 같은 질환의 치료 및 해당 약제의 제조에 유용하다. 투여량은 투여 방식, 종, 나이 및/또는 개인 건강 상태와 같은 각종 인자에 따라 다를 것이다.

하기 실시예 및 참고예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제공되며, 본 발명의 본질적 범위는 첨부되는 특허청구범위에서 밝혀져 있다. 본 발명의 의미에서 벗어나지 않고, 제시된 방법에 변형을 가할 수 있다.

A: 출발 물질

실시예 a

{5-[(2- 클로로 -5-니트로- 페닐아미노 )- 메틸 ]-2- 메틸설파닐 -피리미딘-4-일}- 메틸 -아민

15.85 g의 (5-클로로메틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-메틸-아민 히드로클로라이드, 1.979 g의 요오드화나트륨, 및 34.49 ㎖의 N-N-디이소프로필에틸아민을 150 ㎖의 아세토니트릴에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 150 ㎖의 아세토니트릴 에 용해된 17.085 g의 2-클로로-5-니트로페닐아민을 교반하면서 서서히 첨가하였 다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물/아세트산 에틸 에스테르(1:1)의 혼합물에 용해하고, 교반하며, 결정 산물을 흡입하고, 40℃에서 진공 하에 48시간 동안 건조시켰다. 모액의 두 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 배합하고, 황산나트륨 상에서 건조하며, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 마찰시켰다. 잔류물 모두를 배합하여 표제 화합물을 97%의 수율로 제공하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): = δ 7.9540 (1H); 7.6400-7.5991 (2H); 7.4579-7.4359 (1H); 4.4058-4.3940 (1H); 4.1932-4.1806 (2H); 3.0746-3.0416 (3H); 2. 5723-2.5279 (3H)

실시예 b

3-(2- 클로로 -5-니트로- 페닐 )-1- 메틸 -7- 메틸설파닐 -3,4- 디히드로 -1H- 피리미도[4,5-d]피리미딘 -2-온

20.796 g의 {5-[(2-클로로-5-니트로-페닐아미노)-메틸]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일}-메틸-아민을 500 ㎖의 아세토니트릴에 용해하고, 25.375 g의 탄산칼륨 및 19.847 g의 N,N-카르보닐디이미다졸 (CDI)을 첨가하여, 용액을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시키며, 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하여 표제 화합물을 96%의 수율로 제공하였다.

실시예 c

3-(2- 클로로 -5-니트로- 페닐 )-7- 메탄설포닐 -1- 메틸 -3,4- 디히드로 -1H- 피리미 도[ 4,5-d]피리미딘 -2-온

1.4 g의 3-(2-클로로-5-니트로-페닐)-1-메틸-7-메틸설파닐-3,4-디히드로-1H 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 75 ㎖의 디클로로메탄에 용해하고, 0℃로 냉각시키며, 3.305 g의 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 150 ㎖의 탄산칼륨 수용액으로 추출하여 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하여 표제 화합물을 70%의 수율로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.4417-7.7268 (4H); 4.8703-4.8451 (2H); 3.5581 (3H); 3.3765 (3H)

실시예 d

3-(5-아미노-2- 클로로 - 페닐 )-7- 메탄설포닐 -1- 메틸 -3,4- 디히드로 -1H- 피리미도 [4,5-d]피리미딘-2-온

5.94 g의 3-(2-클로로-5-니트로-페닐)-7-메탄설포닐-1-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 200 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해하였다. Pd(CaCO₃)/C를 용액에 첨가한 후, 이를 수소(1 atm)로 18시간 동안 처리하였다. 그 후, 용액을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하여 표제 화합물을 98%의 수율로 제공하였다.

실시예 e

비페닐-4-카르복실산[4- 클로로 -3-(7- 메탄설포닐 -1- 메틸 -2-옥소-1, 4-디히드로 -2H-피 리미도[4,5-d]피리미 딘-3-일)- 페닐 ]-아미드

0.2 g의 3-(5-아미노-2-클로로-페닐)-7-메탄설포닐-1-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 50 ㎖의 디클로로메탄에 용해하였다. 0.137 g의 비페닐-4-카르복실산 및 0.042 g의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 20 ㎖의 디클로로메탄에 용해된 0.128 g의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCl)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 탄산칼륨 수용액 100 ㎖로 추출하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하며, 배합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (n-헵탄/아세트산에틸 (EtOAc)) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 28%의 수율로 제공하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.3772-7.3794 (14H); 4.9021-4.7663 (2H); 3.5745-3.5592 (3H); 3.3662 (3H)

B: 최종 생성물

실시예 1

비페닐-4- 카르복실산 (4- 클로로 -3-{7-[4-(2- 디에틸아미노 - 에톡시 )- 페닐아미노 ]-1- 메틸 -2-옥소-1,4- 디히드로 -2H- 피리미도[4,5-d]피리미딘 -3-일} 페닐 )-아미드

0.1 g의 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민을 1 ㎖의 N-메틸피롤리디 논(NMP)에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 디에틸 에테르 중 HCl 수용액 300 ㎕를 첨가하고 45분 동안 교반하였다. 비페닐-4-카르복실산 [4-클로로-3-(7-메탄설포닐-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-페닐]-아미드를 2 ㎖의 NMP에 용해하고, 전술한 용액에 첨가하며, 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 5 ㎖의 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 35%의 수율로 제공하였다.

¹H-NMR (400 MHz, [D₆]-DMSO): δ = 10.5435 (1H); 9.3936 (1H); 8.1320-7.4312 (15H); 6.8899-6.8675 (2H); 4.7106-4.5572 (2H); 3.9919-3.9610 (2H); 2.7685-2.7376 (2H); 2.5724-2.4969 (4H); 1.8853 (3H); 0.9921-0.9565 (6H)

실시예 2

실시예 1에 기재된 합성법에 따라 해당 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

참고 목록

Claims

화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

[화학식 I]

(식 중,

R¹은 -O-(CH₂)_m-N(C₁-C₆알킬)₂이고;

m은 1, 2 또는 3이고;

R²는 수소 또는 염소이고;

Q는 C₁-C₅알킬렌 또는 C₂-C₆ 알케닐렌이고;

n은 0 또는 1이며;

R³는 C₃-C₇시클로알킬, 또는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 아릴이고,

상기 아릴은 페닐, 피리딜, 피롤릴 또는 인돌릴에 의해 1 또는 2 회 치환될 수 있고,

모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-C₁-C₆알킬; -NH₂; -NH-C₁-C₆알킬; 또는 -C₁-C₆알킬-NH₂ 또는 C₁-C₆알킬에 의해 1 내지 3 회 치환될 수 있음).
제 1 항에 있어서, R²가 염소인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R²가 염소이고;

R¹이 -O-(CH₂)₂-N(CH₂-CH₃)₂인 화합물.
제 3 항에 있어서, 하기의 화합물:

시클로헥산카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물;

시클로헵탄카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물;

비페닐-4-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드;

비페닐-2-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물;

비페닐-3-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물;

4'-시아노-비페닐-3-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드;

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드;

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드;

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-4-시아노-벤즈아미드;

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드;

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)- 벤즈아미드;

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-3-페닐-프로피온아미드;

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온아미드; 아세트산과의 화합물;

3-(3-아미노-페닐)-N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-프로피온아미드; 아세트산과의 화합물;

3-(4-아미노-페닐)-N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-프로피온아미드; 아세트산과의 화합물;

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-4-페닐-부티르아미드;

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-3-페닐-아크릴아미드;

나프탈렌-1-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드;

나프탈렌-2-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아 미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물;

1H-인돌-2-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드;

벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드;

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-2-피리딘-3-일-아세트아미드; 및

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-2-피리딘-4-일-아세트아미드; 아세트산과의 화합물; 및

N-(4-클로로-3-{7-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-3-피리딘-3-일-프로피온아미드; 아세트산과의 화합물.
제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서

(a) 화학식 II의 화합물 중 아미노기를 화학식 III의 카르복실산과 반응시킴으로써 화학식 IV의 아미드 유도체를 제공하고;

(b) 메틸설포닐기를 화학식 V의 각각의 아닐린에 의해 치환하여 화학식 I의 화합물을 제공하며;

(c) 필요에 따라, 상기 화학식 I의 화합물을 약학적 허용염으로 전환함에 의한 방법:

[화학식 II]

(상기 식 중, R²는 제 1 항에서 앞서 기재한 의미를 가짐),

[화학식 III]

(상기 식 중, R³는 제 1 항에서 앞서 기재한 의미를 가짐),

[화학식 IV]

[화학식 V]

(상기 식 중, R¹은 제 1 항에서 앞서 기재한 의미를 가짐),

[화학식 I]
약학적 허용 아주반트와 함께 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1종 이상을 활성 성분으로서 함유하는, 암 치료용 약제.
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