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KR101818130B1 - 1,3,7-삼치환된 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 유도체가 포함된 급성골수성백혈병 치료제 - Google Patents

1,3,7-삼치환된 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 유도체가 포함된 급성골수성백혈병 치료제 Download PDF

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KR101818130B1
KR101818130B1 KR1020160101135A KR20160101135A KR101818130B1 KR 101818130 B1 KR101818130 B1 KR 101818130B1 KR 1020160101135 A KR1020160101135 A KR 1020160101135A KR 20160101135 A KR20160101135 A KR 20160101135A KR 101818130 B1 KR101818130 B1 KR 101818130B1
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acute myeloid
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nras
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심태보
조한나
주은혜
허우영
윤호종
송치만
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한국과학기술연구원
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Abstract

본 발명은 야생형-NRAS에 대해서는 저해활성이 저조하면서 NRAS 돌연변이 유전자를 가지는 인간 급성골수성백혈병 세포주 (OCI-AML3)에 대한 증식억제 활성을 가지며, GCK 및 ACK1 단백질 키나아제에 대하여 동시에 억제하는 활성을 가지는, 1,3,7-삼치환된 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 화합물이 유효성분으로 포함된 급성골수성백혈병 치료제에 관한 것이다.

Description

1,3,7-삼치환된 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 유도체가 포함된 급성골수성백혈병 치료제 {Therapeutic Agent of Acute Myeloid Leukemia containing 1,3,7-trisubstituted 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine derivatives}
본 발명은 야생형-NRAS에 대해서는 저해활성이 저조하면서 NRAS 돌연변이 유전자를 가지는 인간 급성골수성백혈병 세포주 (OCI-AML3)에 대한 증식억제 활성을 가지며, GCK 및 ACK1 단백질 키나아제에 대하여 동시에 억제하는 활성을 가지는, 1,3,7-삼치환된 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 화합물이 유효성분으로 포함된 급성골수성백혈병 치료제에 관한 것이다.
급성골수성백혈병 (Acute myeloid leukemia, AML)은 골수성 백혈구 전구세포의 비정상적인 성장이나 분화에 의해 생기는 혈액암의 한 종류이며, 성인에게서 가장 흔한 급성 백혈병 (65%)으로 꼽힌다. 급성골수성백혈병 (AML)환자의 16% 이상이 점 돌연변이 된 RAS (small G단백질) 단백질을 가지고 있으며, RAS 동효소 중에서 NRAS 돌연변이가 대부분 (10% 이상)을 차지한다. 이러한 이유로 NRAS G단백질은 AML을 치료하기 위한 유망한 약물표적으로 간주되어 왔다. 원암유전자인 RAS가 돌연변이 되면 지속적으로 RAS가 활성화 (gain-of-function)되고, RAS 하위의 다양한 신호체계가 활성화 되어 암세포 성장이 가속화된다.
지난 40년 동안 RAS 점돌연변이종 또는 RAS 하위의 주요 신호분자가 표적으로 제안된 바 있지만, 돌연변이 RAS 신호체계의 복잡성과 보상효과로 인해 in vivo 실험과 임상실험까지 이어지지 못했다. 예를 들어, RAS 하위의 주요 분자인 MEK을 저해하는 셀루메티닙 (selumetinib; AZD 6244)은 임상2상에서 NRAS 돌연변이 유전자를 가진 AML환자 3명 모두에서 치료효과를 보이지 않았다. 이 외에 표적을 찾기 위한 시도로 RNAi (RNA interference) 스크리닝을 통해 KRAS 돌연변이와 유전적으로 합성치사 관계에 있는 단백질 (TBK1, STK33 그리고 GATA2)들을 밝힌 적도 있다. 하지만 이 역시도 임상적인 치료효과를 얻지 못했다. 특히 STK33의 경우 전 임상단계에서 세포 기반의 약리학적 스크리닝 (pharmacologic screening)을 통해 KRAS 돌연변이와 합성치사원리를 이용한 치료전략이 성립될 수 없음이 증명되었다. 최근에는 KRAS G12C 점돌연변이에 대해 비가역저해제와 알로스테릭 저해제가 연구되고 있지만 아직 초기단계에 머물러 있다. 또한, 최근에 세포기반의 약리학적 스크리닝을 통해 RAS 돌연변이 신호전달체계를 선택적으로 저해하는 화합물 (GNF 7)을 확보하고, 전임상 백혈병 모델에서의 저해효과를 확인한 바 있다. 상기 GNF 7 화합물의 작용기전은 RAS 돌연변이 하위에서 특이적으로 세포성장에 기여하는 GCK와 ACK1 두 가지 키나아제를 동시에 저해하는 것이다. 이는 실제 NRAS 돌연변이를 갖는 AML 환자 세포 샘플에서도 그 효능을 나타내었다.
한편, 국제공개특허 WO 2005-011597호 (특허문헌 1)에는 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 모핵구조로 가지는 화합물이 개시되어 있고, 상기 화합물이 Abl, BCR-Abl 등 키나아제 활성으로 야기되는 질환 또는 증상의 치료에 유효함이 개시되어 있다. 하지만, 상기 특허문헌 1에서는 BCR-Abl 저해활성을 근거로, 만성골수성백혈병 (chronic Myelogenous Leukemia, CML) 치료제로 유용함이 개시되어 있을 뿐이다.
국제공개특허 WO 2005-011597호
Choi HG, Ren P, Adrian F, et al. A type-II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I "gatekeeper" mutant of Bcr-Abl. J Med Chem. 2010; 53 (15): 5439-5448. Luo T, Masson K, Jaffe JD, et al. STK33 kinaseinhibitor BRD-8899 has no effect on KRASdependentcancer cell viability. Proc Natl AcadSci USA. 2012; 109(8): 2860-2865. Jain N, Curran E, Iyengar NM, et al. Phase IIstudy of the oral MEK inhibitor selumetinib inadvanced acute myelogenous leukemia:a University of Chicago phase II consortium trial. Clin Cancer Res. 2014; 20(2): 490-498.
본 발명자들은 종양 질환 중에서도 치명적이라 할 수 있는 급성골수성백혈병 (AML)의 표적치료, 예방 및 경감에 유효한 화합물을 개발하고자 지속적으로 연구하였다. 그 결과 급성골수성백혈병 (AML)의 원인이 되는 유전자 중 하나인 NRAS와 관련하여 GCK 및 ACK1 두 가지 키나아제를 동시해 억제하여 NRAS 돌연변이종에 대한 저해활성이 우수하면서 야생형-NRAS에 대해서는 저해활성이 저조한 화합물을 선별함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 야생형-NRAS에 대해서는 저해활성이 저조하면서 NRAS 돌연변이 유전자를 가지는 인간 급성골수성백혈병 세포주 (OCI-AML3)에 대한 증식억제 활성을 가지며, GCK 및 ACK1 단백질 키나아제에 대하여 동시에 억제하는 활성을 가지는, 1,3,7-삼치환된 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 화합물이 유효성분으로 포함된 급성골수성백혈병 (AML) 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,3,7-삼치환된 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있는, 선택적인 NRAS 저해기전을 갖는급성골수성백혈병 치료제를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016077124507-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 피페라지닐 또는 N-(C1∼C6 알킬)피페라지닐 중에서 선택된 치환체로 치환된 피리딘 그룹을 나타내고,
R2는 수소원자, 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내고,
R3은 C1∼C6 알킬기를 나타내고,
R4는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1∼C6 할로알킬기를 나타내고,
m은 R4 치환기의 개수로서 1 내지 2의 정수를 나타낸다.
본 발명의 약학조성물은 야생형-NRAS에 대해서는 저해활성이 저조하면서 NRAS 돌연변이 유전자를 가지는 인간 급성골수성백혈병 세포주 (OCI-AML3)에 대한 증식억제 활성을 가지고 있다. 또한, 본 발명의 약학조성물은 GCK 및 ACK1 단백질 키나아제를 동시에 억제하는 활성을 가지고 있다. 따라서, 본 발명의 약학조성물은 급성골수성백혈병의 표적치료, 예방 및 경감시키는 효과가 우수하다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,3,7-삼치환된 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있는, 급성골수성백혈병 치료, 예방 및 경감용 약학조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112016077124507-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 피페라지닐 또는 N-(C1∼C6 알킬)피페라지닐 중에서 선택된 치환체로 치환된 피리딘 그룹을 나타내고,
R2는 수소원자, 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내고,
R3은 C1∼C6 알킬기를 나타내고,
R4는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 C1∼C6 할로알킬기를 나타내고,
m은 R4 치환기의 개수로서 1 내지 2의 정수를 나타낸다.
본 발명의 약학조성물에 유효성분으로 포함될 수 있는 화합물을 보다 구체적으로 예시하면, 하기 화학식 1a로 표시될 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112016077124507-pat00003
(상기 화학식 1a에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
본 발명에 약학조성물에 유효성분으로 포함될 수 있는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로서 특히 바람직하기로는
N-(3-(7-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3-(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
N-(3-(7-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3-(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학조성물에 포함되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 포함될 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성할 수 있다.
본 발명에 의하면 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 급성골수성백혈병 (AML)의 원인 유전자 중 하나인 NRAS 돌연변이 세포주에 대한 증식 억제활성이 우수하다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 야생형-NRAS AML세포주에 대해서는 억제활성을 나타내지 않는다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 GCK 및 ACK1 키나아제에 대한 억제활성이 동시에 우수하다.
따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하는 약학조성물은 NRAS 돌연변이 세포주에 의해 야기되는 급성골수성백혈병 치료제로서 탁월하다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 국제공개특허 WO 2005-011597호에 에 상세히 설명되어 있다.
하기 반응식 1은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 제조방법에 대한 일구현를 예시한 것이다. 하기 반응식 1에서는 ⅰ)하기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 산 클로라이드 화합물을 아마이드 결합반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물의 제조과정; 및 ⅱ)하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아민 화합물을 부크왈드 아민화 반응 (Buckwald amination)시켜 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 1,3,7-삼치환된 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 화합물의 제조과정; 을 포함한다.
[반응식 1]
Figure 112016077124507-pat00004
(상기 반응식 1에서, X1, X2, R1, R2 및 n은 각각 상기에서 의한 바와 같다)
상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 수행하게 되는 ⅰ)아마이드 결합반응은 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 황산염, 인산염, 알콕사이드 등의 염기 존재하에서 수행할 수 있다. 구체적으로 염기는 K2CO3, CsCO3, Na2CO3, K3PO4, NaOt-Bu, KOt-Bu 등을 사용할 수 있다. 반응용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 다이옥세인, N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 10℃ 내지 50℃ 범위이며, 바람직하기로는 20℃ 내지 30℃의 상온 주변의 온도범위를 유지하는 것이다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 수행하게 되는 ⅱ)부크왈드 아민화 반응에서는 금속 화합물로서 Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 등을 사용할 수 있다. 리간드로서 Xantphos (Cas number: 161265-03-8), Davephos (Cas number: 213697-53-1), Johnphos (Cas number: 224311-51-7), X-phos (Cas number: 564483-18-7), tert-Butyl Xphos (Cas 564483-19-8) 등을 사용할 수 있다. 그리고 염기로서 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 황산염, 인산염, 알콕사이드 등을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 K2CO3, CsCO3, Na2CO3, K3PO4, NaOt-Bu, KOt-Bu 등을 사용할 수 있다. 반응용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 50℃ 내지 200℃ 범위이며, 바람직하기로는 80℃ 내지 150℃ 범위를 유지하는 것이다.
[대표합성예]
본 합성예는 하기의 NRAS 세포주의 증식억제 활성과 키나아제 저해활성을 측정하는 실험에 사용된 화합물의 대표적인 합성방법을 예시한 것이다.
단계 1. N-(3-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112016077124507-pat00005
3-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (230 g, 0.76 mmol)을 다이클로로메탄 (2.52 mL)에 녹인 후 3-(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드 (0.12 mL, 0.84 mmol)와 탄산칼륨 (209.3 mg, 1.51 mmol)을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 1시간 후 반응이 완료되면 다이클로로메탄과 물을 이용해 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (262.1 mg, 72.8%)를 하얀 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
단계 2. N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112016077124507-pat00006
N-(3-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 (50 mg, 0.11 mmol)를 2-부탄올 (0.55 mL)에 녹였다. 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (11.8 mg, 0.12 mmol)과 탄산칼륨 (76 mg, 0.55 mmol)을 넣고 반응용기를 110℃로 데워진 오일 중탕에 반응 용기를 옮기고 Pd2(dba)3 (20.1 mg, 0.02 mmol) 및 Xphos (10.5 mg, 0.02 mmol)을 넣고 90분 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트 패드를 이용해 여과하여 농축하였다. 잔사를 MPLC로 정제하여 목적화합물 (20 mg, 14.3%)을 하얀 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s. 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (m, 3 H), 7.63 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
상기 대표합성예에 기재된 방법에서 적절한 출발물질을 이용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다.
화합물 1. N-(3-(7-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3-(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112016077124507-pat00007
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 H, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14, 1H), 4.50 (d, J = 14, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 2.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 2. N-(3-(7-((3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3-(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112016077124507-pat00008
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (t, J = 3.25, J = 4.8 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 3. N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112016077124507-pat00009
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s. 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (m, 3 H), 7.63 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
화합물 4. N-(4-메틸-3-(1-메틸-2-옥소-7-(페닐아미노)-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112016077124507-pat00010
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.64 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 8Hz, 3H), 6.93 (t, J = 7.8, 1H), 4.70 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
화합물 5. N-(3-(7-(사이클로헥실아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112016077124507-pat00011
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 2 Hz, J = 8Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.60 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.59 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.25 (m, 4H), 1.11 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
화합물 6. N-(3-(7-((2-하이드록시에틸)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112016077124507-pat00012
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.66 (t, J = 5.6, 1H), 4.61 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
화합물 7. N-(3-(7-(사이클로프로필아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure 112016077124507-pat00013
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.66 (m, 2H), 0.48 (m, 2H).
상기에서 합성한 화합물에 대하여 하기의 방법으로 NARS 돌연변이 유발 세포주의 증식 억제 활성과 GCK 및 ACK1 키나아제의 저해 활성을 측정하여 비교하였다.
실험예 1. 증식억제 활성
상기 합성예에서 합성된 화합물 각각에 대하여 mt-NRAS (G12D) Ba/F3, U937 (wt-NRAS), OCI-AML3 (mt-NRAS) 세포주에 대하여 증식 억제능을 측정하여 GI50 값을 산출하였다. 산출한 GI50 값은 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 R1 치환기 증식억제능 (GI50, μM)
OCI-AML3
(N-RasQ61L)		 U937
(N-Ras WT)		 Ba/F3
(N-Ras G12D)
화합물 1 6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일 A D A
화합물 2 3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐 A A A
화합물 3 1-메틸-1H-피라졸-4-일 B C A
화합물 4 페닐 B E B
화합물 5 사이클로헥실 E E B
화합물 6 2-하이드록시에틸 C E E
화합물 7 사이클로프로필 B E B
[GI50의 분류]
A: 0.2 μM 미만, B: 0.2 ~ 0.7 μM,
C: 0.7 μM ~ 1.2 μM, D: 1.2 ~ 2.0 μM E: 2.0 μM 이상
상기 표 1의 결과에 의하면, 화합물 1 ~ 7은 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 모핵구조를 가지는 화합물이지만, 모핵의 7번 치환기(R1)에서 차이가 있다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 치환기 R1에 따라서 NRAS 세포주에 대한 증식억제활성에서 현격한 차이를 나타낸다. 상기 표 1의 결과에 의하면, 치환기 R1이 '피페라지닐 치환된 피리딘 그룹'인 경우 야생형-NRAS (U937)에 대해서는 저해활성이 저조하면서 NRAS 돌연변이 유전자를 가지는 인간 급성골수성백혈병 세포주 (OCI-AML3)에 대한 증식억제 활성을 가지고, 그 효과가 현저하다는 것을 알 수 있다.
실험예 2. 키나아제 억제 활성
본 발명의 화합물에 대하여 GCK 및 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 저해능을 측정하여 IC50 값을 산출하였다. 산출한 IC50 값은 하기 표 2에 나타내었다.
실험화합물 R1 치환기 GCK ACK1
화합물 1 6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일 A A
화합물 2 3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐 A C
화합물 3 1-메틸-1H-피라졸-4-일 A A
화합물 4 페닐 C B
화합물 5 사이클로헥실 E C
화합물 6 2-하이드록시에틸 B A
화합물 7 사이클로프로필 B B
[GI50의 분류]
A: 0.03 μM 미만, B: 0.03 ~ 0.045 μM,
C: 0.045 μM ~ 0.1 μM, D: 0.1 ~ 0.3 μM E: 0.3 μM 이상
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 치환기 R1에 따라서 GCK, ACK1 단백질 키나아제에 대한 저해활성에서 현격한 차이를 나타낸다. 상기 표 2의 결과에 의하면, 치환기 R1이 '피페라지닐 치환된 피리딘 그룹' 또는 '메틸 치환된 피라졸 그룹'인 경우 GCK와 ACK1 키나아제에 대해 동시에 저해활성을 가지고 있음을 확인할 수 있다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1 : 정제(직접 가압)
유효성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 :정제(습식 조립)
유효성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 :분말과 캡슐제
유효성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 :주사제
유효성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 유효성분으로 함유되어 있으며,
    하기 화학식 1a로 표시되는 화합물이 야생형-NRAS에 대해서는 저해활성이 저조하면서 NRAS 돌연변이 유전자를 가지는 인간 급성골수성백혈병 세포주 (OCI-AML3)에 대한 증식억제 활성을 가지며, GCK 및 ACK1 단백질 키나아제에 대하여 동시에 억제하는 활성을 가지는 급성골수성백혈병 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물 :
    [화학식 1a]
    Figure 112017118728065-pat00015

    (상기 화학식 1a에서, R1은 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일기, 6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일기, 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일기, 또는 5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일기를 나타낸다)
  2. 제 1 항에 있어서,
    N-(3-(7-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3-(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염이 유효성분으로 함유되어 있는 급성골수성백혈병 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    N-(3-(7-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3-(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염이 유효성분으로 함유되어 있는 급성골수성백혈병 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.

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