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WO2012036233A1 - メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体 - Google Patents

メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体 Download PDF

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WO2012036233A1
WO2012036233A1 PCT/JP2011/071093 JP2011071093W WO2012036233A1 WO 2012036233 A1 WO2012036233 A1 WO 2012036233A1 JP 2011071093 W JP2011071093 W JP 2011071093W WO 2012036233 A1 WO2012036233 A1 WO 2012036233A1
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WO
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unsubstituted
formula
group represented
group
Prior art date
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PCT/JP2011/071093
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English (en)
French (fr)
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直樹 大森
正英 大段
俊博 和田
輝和 加藤
田中　伸幸
吉田　裕
佐藤　浩樹
孝己 村司
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having melanin-concentrating hormone receptor antagonist activity and useful for medicine, particularly for prevention and / or treatment of obesity.
  • Obesity is defined as the accumulation of excess fat or adipose tissue in the body relative to lean body mass, and is recognized as the main risk factor for health problems.
  • the body mass index (BMI) is a simple index of the height-weight ratio that is commonly used when classifying an adult (over 15 years old) group or individual as overweight or obese. It is defined as the body weight (kg / m 2 ) expressed in kilograms divided by the height squared in meters. According to the World Health Organization, BMI of 25 kg / m 2 or more is “overweight” and 30 kg / m 2 or more is “obese”. On the other hand, the Japanese Obesity Society designates BMI of 25 kg / m 2 or more as “obesity”.
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • MCH knockout mice have a significantly reduced food intake and light body weight compared to normal mice even though normal behavior is normal. From this, MCH receptor antagonists are expected to be excellent anti-obesity agents or appetite suppressants.
  • Patent Documents 1 to 26 and the like describe derivatives having MCH R1 antagonist activity. These compounds differ in structure from the compounds of the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having excellent melanin-concentrating hormone receptor antagonist activity.
  • the present inventors have succeeded in synthesizing a novel compound having excellent MCH R1 antagonist activity. Moreover, it discovered that this compound showed the strong eating suppression effect. Furthermore, the present inventors have also found that the compounds of the present invention have little inhibition on drug metabolizing enzymes, and have good metabolic stability and water solubility. The compound of the present invention has low toxicity and is sufficiently safe for use as a medicine.
  • R 1 is halogen, cyano, oxo, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, a group represented by the formula: —O—R 7 or a group represented by the formula: —SO 2 —R 7 ;
  • R 7 is substituted or unsubstituted alkyl.
  • At least one R 2 is represented by the formula: —O—R 7 , wherein R 7 is substituted alkyl (the substituent is hydroxy or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group) ), A pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • At least one R 2 is represented by the formula: —O—R 7 (wherein R 7 is a substituted non-aromatic heterocyclic group (the substituent is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group)
  • R 7 is a substituted non-aromatic heterocyclic group (the substituent is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group)
  • X 1 is O, —Y 1 — is a single bond or —C (R 4 ) ⁇ C (R 4 ) —, R 1 is halogen, cyano, oxo, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, a group represented by the formula: —O—R 7 or a group represented by the formula: —SO 2 —R 7 ; Wherein at least one R 2 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a group represented by the formula: —O—R 7 (wherein R 7 is a substituted or unsubstituted alkyl or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (16), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a compound represented by the formula: The part indicated by And the combination of X 6 , X 7 and X 8 is (X 6 , X 7 , X 8 ) (C (R 5 ), C (R 5 ), C (R 5 )) or (N, N , C (R 5 )), and the compound represented by the formula: —Y 1 —D is alkyl or methyloxy, and the following compounds: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • D is the formula: Is a group represented by the formula: The compound shown in the above (1 ′) or (2 ′), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, wherein the group represented by is aryl or heteroaryl.
  • (4 ′) D is the formula: Is a group represented by the formula: The group represented by ) Or (2 ′), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (6 ′) D is the formula: Is a group represented by the formula: The compound shown in the above (1 ′) or (2 ′), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, wherein the group represented by is cycloalkyl.
  • D is the formula: Wherein p is 1, R 1 is halogen, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, a group represented by the formula: —O—R 7 (R 7 is substituted or unsubstituted alkyl) or a formula: —SO 2- R 7 (wherein R 7 is substituted or unsubstituted alkyl), the compound according to any one of the above (1 ′) to (8 ′), a pharmaceutically acceptable salt thereof, Their solvates.
  • R 2 is represented by the formula: —O—R 7 , wherein R 7 is substituted alkyl (the substituent is hydroxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic
  • R 7 is substituted alkyl (the substituent is hydroxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic
  • At least one R 2 is represented by the formula: —O—R 7 (wherein R 7 is a substituted non-aromatic heterocyclic group (the substituent is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group)
  • R 7 is a substituted non-aromatic heterocyclic group (the substituent is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group)
  • a broken line bonded to X 2 represents the absence of a bond, and X 4 —X 3 —X 2 represents X 4 —O—C (R 4 ) (R 4 ) —C (R 4 ) (R 4) -X 2, (1 ') - (11' compound, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to any one of).
  • X 1 is O, -Y 1 -is a single bond, p is an integer of 1 to 4,
  • Each R 1 independently represents halogen, cyano, oxo, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, a group represented by the formula: —O—R 7 , or a formula: —SO 2 —R 7 Group, Wherein at least one R 2 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group or a group represented by the formula: —O—R 7 (wherein R 2 7 is a substituted or unsubstituted alkyl or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group), the compound according to (15 ′) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1') to (21 ') above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • a disease involving MCH R1 which comprises administering the compound according to any one of (1 ′) to (21 ′) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Treatment or prevention method.
  • the compounds of the present invention have low enzyme inhibitory activity, excellent oral absorption, and excellent melanin-concentrating hormone receptor antagonist activity.
  • the compound of the present invention exhibits MCH R1 antagonistic action, and is a drug, particularly a disease involving MCH R1, such as obesity (malignant mastocytosis, exogenous obesity, hyperinsulin obesity, hyperplasma obesity, pituitary obesity Reduced plasma obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, childhood obesity, upper body obesity, dietary obesity, hyposexual obesity, systemic mastocytosis, simple obesity, Such as central obesity), hyperphagia, affective disorder, memory disorder, dementia, hormonal disorder, sexual dysfunction, and the like.
  • obesity malignant mastocytosis, exogenous obesity, hyperinsulin obesity, hyperplasma obesity, pituitary obesity Reduced plasma obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, childhood obesity, upper body obesity, dietary obesity, hyposexual obesity, systemic mastocytosis, simple obesity, Such as central obesity
  • the compound of the present invention is very useful for weight management, weight loss, and weight maintenance after weight loss in obesity because the compound of the present invention exhibits an effective feeding inhibitory action.
  • the present invention relates to a compound of formula (I): (Where formula: The part indicated by A structure selected from The dashed line represents the presence or absence of a bond, X 1 is O or S; (I) When the broken line bonded to X 2 represents the absence of a bond, X 2 is N or C (R 3 ), and X 4 -X 3 -X 2 is X 4 -O-C (R 4 ) (R 4 ) -X 2 , X 4 —O—C (R 4 ) (R 4 ) —C (R 4 ) (R 4 ) —X 2 , X 4 -C (R 4 ) (R 4 ) (R 4 ) -C (R 4 ) (R 4 ) (R 4 ) -X 2 , X 4 —O—C ( ⁇ O) —X 2 , X 4 —O—C ( ⁇ S) —X 2 , X 4 —N
  • X 1 is O or S. Particularly preferred is O.
  • X 2 is N or C (R 3 )
  • X 4 —X 3 —X 2 is X 4 —O—C (R 4 ) (R 4 ) -X 2 , X 4 —O—C (R 4 ) (R 4 ) —C (R 4 ) (R 4 ) —X 2 , X 4 -C (R 4 ) (R 4 ) -C (R 4 ) (R 4 ) (R 4 ) -C (R 4 ) (R 4 ) -X 2 , X 4 —O—C ( ⁇ O) —X 2 , X 4 —O—C ( ⁇ S) —X 2 , X 4 —N (R 6 ) —C ( ⁇ O) —X 2 , X 4 —N (R 6 ) —C ( ⁇ S) —X 2 , X 4 —N (R 6 ) —C
  • X 2 is N or C (R 3)
  • the dashed line that binds to X 2 represents absence of a bond
  • X 2 is N
  • X 4 -X 3 -X 2 is X 4 -O-C (R 4 ) (R 4) - X 2 , X 4 —O—C (R 4 ) (R 4 ) —C (R 4 ) (R 4 ) —X 2 , X 4 —O—C (R 4 ) (R 4 ) —X 2 , X 4 -C (R 4 ) (R 4 ) -C (R 4 ) (R 4 ) -C (R 4 ) (R 4 ) -X 2 , This is a case where X 4 —O—C ( ⁇ O) —X 2 or X 4 —N (R 6 ) —C ( ⁇ O) —X 2 .
  • X 2 is N
  • X 4 -X 3 -X 2 is 2 X 4 -O-C (R 4) (R 4)
  • R 4 —O—C (R 4 ) (R 4 ) —C (R 4 ) (R 4 ) —X represents the absence of a broken line bond to X 2
  • X 2 is N
  • X 4 -X 3 -X 2 is 2 X 4 -O-C (R 4) (R 4)
  • —Y 1 — represents a single bond, —O—, —S—, —C ( ⁇ O) —N (R 6 ) —, —N (R 6 ) —C ( ⁇ O) —, —C (R 4 ).
  • a single bond, —C (R 4 ) ⁇ C (R 4 ) — or —C (R 4 ) (R 4 ) —O— is preferable.
  • —Y 2 — is a single bond or —C (R 4 ) (R 4 ) —O—.
  • —Y 2 — is a single bond.
  • —Y 2 — is —C (R 4 ) (R 4 ) —O—.
  • a cycloalkyl, aryl or non-aromatic heterocyclic group More preferred is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, morpholinyl or morpholino. Particularly preferred is cyclopropyl or phenyl.
  • R 1 is halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, oxo, azide, formyl, substituted or unsubstituted amino, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted amidino, group represented by the formula: —O—R 7 , group represented by the formula: —O—C ( ⁇ O) —R 7
  • halogen, cyano, oxo, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl a group represented by the formula: —O—R 7 or a formula: —SO 2 —R 7 wherein R 7 is Substituted or unsubstituted alkyl).
  • halogen cyano, oxo, substituted or unsubstituted amino (substituent is alkylcarbonyl), substituted or unsubstituted alkyl (substituent is halogen), a group represented by the formula: —O—R 7 (Wherein R 7 is alkyl or haloalkyl) or formula: —SO 2 —R 7 (wherein R 7 is alkyl). Particularly preferred is halogen.
  • P is an integer from 0 to 4.
  • p is 0 or 1.
  • I is a cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl or non-aromatic heterocyclic group.
  • Preferred is aryl or heteroaryl. More preferred is phenyl, pyridyl or oxazolyl. Particularly preferred is phenyl.
  • R 2 is halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, oxo, azide, formyl, substituted or unsubstituted amino, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted amidino, group represented by the formula: —O—R 7 , group represented by the formula: —O—C ( ⁇ O) —R 7
  • halogen, substituted or unsubstituted alkyl formula: (wherein, R 7 is unsubstituted alkyl) -O-R 7, a group of the formula: -O-R 7 (wherein, R 7 is Substituted alkyl (the substituent is one or more groups selected from the group consisting of hydroxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group and substituted or unsubstituted amino)
  • a group represented by the formula: —O—R 7 wherein R 7 is a substituted non-aromatic heteroheterocyclic group (the substituent is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group) It is an alkyl substituted with a group).
  • R 7 is a substituted alkyl (substituent is hydroxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group and substituted or 1 or more groups selected from the group consisting of unsubstituted amino), wherein R 7 alkyl is hydroxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic hetero It means a group substituted with one or more groups selected from the group consisting of cyclic groups and substituted or unsubstituted amino.
  • the alkyl may be simultaneously substituted with hydroxy and substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • At least one R 2 is any of the following:
  • “at least one R 2 is any of the following” means that at least one of the substituents of ring B is a group shown below.
  • ring B is further halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, oxo, azido, formyl, substituted or unsubstituted amino, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or Unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic Group heterocyclic group, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted carbamoyl
  • (A1) substituted alkyl (the substituent is one or more groups selected from the group consisting of hydroxy; cycloalkyl; pyrrolidyl; cycloalkylcarbonyl and pyrrolidylcarbonyl).
  • (A3) A group represented by the formula: —O—R 7 (wherein R 7 is unsubstituted alkyl).
  • R 7 is substituted or unsubstituted alkyl (the substituent is hydroxy; alkylamino; amino substituted with tetrahydrofuryl; amino substituted with tetrahydrofurylalkyl; Pyrrolidylsulfonylamino; cycloalkylcarbonyl; aminocarbonyl substituted with alkyl and / or tetrahydrofuryl; aminocarbonyl substituted with cycloalkyl; cycloalkyl; alkyl optionally substituted with halogen, oxo, hydroxy, alkylcarbonyl Pyrrolidyl optionally substituted with hydroxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, carboxy or alkylsulfonyl; piperidyl optionally substituted with alkyl, halogen; pyrrolyl; pyridyl; morpholino; morpholinyl; A group represented by
  • (A5) A group represented by the formula: —O—R 7 (wherein R 7 is alkylsulfonyl or alkoxycarbonyl).
  • (A6) Formula: —O—R 7 (wherein R 7 is substituted or unsubstituted azetidinyl (the substituent is substituted with carboxy which may be substituted with hydroxy, cycloalkyl, oxetanyl, cyano or alkyl) 1 or more groups selected from the group consisting of cycloalkyl optionally substituted with hydroxy; cycloalkyl optionally substituted with hydroxy; and sulfonyl substituted with piperidyl).
  • a group represented by the formula: —O—R 7 (wherein R 7 is substituted or unsubstituted piperidyl (the substituent is alkyl; alkoxycarbonyl or cycloalkyl)).
  • At least one R 2 is any of the following: A group represented by the formula: —O—R 7 , wherein R 7 is substituted alkyl (the substituent is pyrrolidyl). A group represented by the formula: —O—R 7 , wherein R 7 is substituted azetidinyl (the substituent is alkyl optionally substituted with hydroxy, cycloalkyl, or oxetanyl). Substituted pyrrolidyl (the substituent is amino substituted with alkyl optionally substituted with cycloalkyl; or pyrrolidyl). Substituted diazepanyl (the substituent is alkyl substituted with cycloalkyl).
  • R 7 is substituted or unsubstituted alkyl (substituents are hydroxy; alkylamino; amino substituted with tetrahydrofuryl; amino substituted with tetrahydrofurylalkyl; alkyl and / Or aminocarbonyl substituted with tetrahydrofuryl; aminocarbonyl substituted with cycloalkyl; cycloalkyl; alkyl, alkylcarbonyl, hydroxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, carboxy or alkyl optionally substituted with halogen, oxo, hydroxy Pyrrolidyl optionally substituted with sulfonyl; one or more groups selected from the group consisting of alkyl, piperidyl optionally substituted with halogen; pyrrolyl; morpholino; morpholinyl; and piperazinyl substituted with alkyl)
  • R 2 at the para position of the bond has the formula: —O—R 7 (wherein R 7 is substituted alkyl (the substituent is hydroxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic) Group or heterocyclic group and one or more groups selected from the group consisting of substituted or unsubstituted amino), or a group represented by the formula: —O—R 7 (wherein R 7 is substituted)
  • a group represented by a non-aromatic heteroheterocyclic group (the substituent is an alkyl substituted with a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group) is preferable.
  • R 2 at the meta position of the bond is preferably a group represented by the formula: —O—R 7 (wherein R 7 is unsubstituted alkyl).
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, mercapto, or substituted or unsubstituted alkyl, a group represented by the formula: —SR 7 , or a group represented by the formula: —O—R 7 . Preferably it is hydrogen.
  • Each R 4 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, mercapto, or substituted or unsubstituted alkyl, a group represented by the formula: —SR 7 , or a group represented by the formula: —O—R 7 . Preferably it is hydrogen.
  • R 5 is hydrogen, halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, oxo, azide, formyl, substituted or unsubstituted amino, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Substituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted amidino, group represented by formula: —O—R 7 , group represented by formula: —O—C ( ⁇ O)
  • R 6 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is hydrogen or alkyl.
  • Formula (I-1) (Where X 1 is O or S; C—X 3 —N is C—O—C (R 4 ) (R 4 ) —N, C—O—C (R 4 ) (R 4 ) —C (R 4 ) (R 4 ) —N, Or C—O—C ( ⁇ O) —N, X 6 , X 7 and X 8 are each independently C (R 5 ) or N; —Y 1 — is a single bond or —C (R 4 ) ⁇ C (R 4 ) —, formula: The group represented by is aryl or heteroaryl, formula: Is a cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl or non-aromatic heterocyclic group, Each R 1 is independently halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, oxo, azide, formyl,
  • Preferred examples of the compound represented by the above formula (I-1) include the following.
  • a compound wherein C—X 3 —N is C—O—C (R 4 ) (R 4 ) —C (R 4 ) (R 4 ) —N.
  • a compound wherein C—X 3 —N is C—O—CH 2 —CH 2 —N.
  • a compound wherein CX 3 -N is C—O—C (R 4 ) (R 4 ) —N.
  • a compound wherein C—X 3 —N is C—O—CH 2 —N.
  • a compound wherein X 1 is O.
  • a compound in which —Y 1 — is a single bond or —C (R 4 ) ⁇ C (R 4 ) —.
  • R 1 is halogen, cyano, oxo, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, a group represented by the formula: —O—R 7 or a group represented by the formula: —SO 2 —R 7 .
  • R 1 is halogen, cyano, oxo, substituted or unsubstituted amino (substituent is alkylcarbonyl), substituted or unsubstituted alkyl (substituent is halogen), a group represented by the formula: —O—R 7 ( A compound in which R 7 is an alkyl or haloalkyl group or a group represented by the formula: —SO 2 —R 7 (wherein R 7 is alkyl). A compound wherein R 1 is halogen.
  • R 2 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group or a group represented by the formula: —O—R 7 (wherein R 2 7 is a substituted or unsubstituted alkyl or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group).
  • At least one R 2 has the formula: —O—R 7 wherein R 7 is substituted alkyl (the substituent is hydroxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic 1 or more groups selected from the group consisting of a group and substituted or unsubstituted amino).
  • R 7 is substituted alkyl (the substituent is hydroxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic 1 or more groups selected from the group consisting of a group and substituted or unsubstituted amino).
  • a compound in which at least one R 2 is a group represented by the formula: —O—R 7 (wherein R 7 is substituted or unsubstituted alkyl (the substituent is amino substituted with a non-aromatic heterocyclic group)) .
  • At least one R 2 is a group represented by the formula:
  • Formula (I-1) In the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, the following embodiments (IA) to (IJ) are exemplified.
  • X 1 is O or S;
  • C—X 3 —N is C—O—C (R 4 ) (R 4 ) —C (R 4 ) (R 4 ) —N, C—O—C (R 4 ) (R 4 ) —N or C—O—C ( ⁇ O) —N,
  • X 6 , X 7 and X 8 are each independently C (R 5 ) or N;
  • —Y 1 — is a single bond or —C (R 4 ) (R 4 ) —O—, formula: Is a cycloalkyl or non-aromatic heterocyclic group, formula: Is a cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl or non-aromatic heterocyclic group,
  • Each R 1 is independently halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, oxo, azide, formyl, substituted or unsubstituted
  • X 1 is O, C—X 3 —N is C—O—C (R 4 ) (R 4 ) —N; X 6 , X 7 and X 8 are each independently C (R 5 ) or N; —Y 1 — is —C (R 4 ) (R 4 ) —O—, formula: Is a cycloalkyl or non-aromatic heterocyclic group, formula: The group represented by is aryl or heteroaryl, Each R 1 is independently halogen, hydroxy or substituted or unsubstituted alkyl; Each R 2 is independently halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: —O—R 7 ; Each R 4 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy; Each R 5 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or
  • X 1 is O or S;
  • C—X 3 —N is C—O—C (R 4 ) (R 4 ) —C (R 4 ) (R 4 ) —N, C—O—C (R 4 ) (R 4 ) —N or C—O—C ( ⁇ O) —N,
  • X 6 , X 7 and X 8 are each independently C (R 5 ) or N;
  • the group represented by is aryl or heteroaryl, formula: Is a cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl or non-aromatic heterocyclic group,
  • Each R 1 is independently halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, oxo, azide, formyl, substituted or unsubstituted amino, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstit
  • X 1 is O, C—X 3 —N is C—O—C (R 4 ) (R 4 ) —N; X 6 , X 7 and X 8 are each independently C (R 5 ) or N; -Y 1 -is a single bond, formula: The group represented by is aryl or heteroaryl, formula: The group represented by is aryl or heteroaryl, Each R 1 is independently halogen, hydroxy or substituted or unsubstituted alkyl; Each R 2 is independently halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: —O—R 7 ; Each R 4 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy; Each R 5 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy; R 7 is independently substitute
  • the group represented by is aryl or heteroaryl, formula: The group represented by is aryl or heteroaryl, Each R 1 is independently halogen, hydroxy or substituted or unsubstituted alkyl;
  • Each R 2 is independently halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or a group represented by the formula: —O—R 7 ;
  • Each R 4 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
  • Each R 5 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. In particular, fluorine and chlorine are preferable.
  • Alkyl means a straight or branched hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. Examples include alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and the like.
  • alkyl in R 2 include methyl, ethyl and the like.
  • alkyl in R 7 include methyl, ethyl, propyl, sec-butyl and the like.
  • Preferable embodiments of “alkyl” in D include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • Alkenyl means a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms having one or more double bonds at any position. Examples include alkenyl having 2 to 8 carbon atoms and alkenyl having 3 to 6 carbon atoms. Examples thereof include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
  • Alkynyl means a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms having one or more triple bonds at an arbitrary position. Examples include alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl having 2 to 4 carbon atoms, and the like. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like. In addition to one or more triple bonds at any position, alkynyl may further have a double bond.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms, and the like. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. A preferred embodiment of “cycloalkyl” in ring B includes cyclohexyl. Preferable embodiments of “cycloalkyl” in ring C include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and the like. In particular, cyclopropyl, cyclobutyl and the like are preferable, and cyclobulpyl is more preferable.
  • Cycloalkenyl means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms. Examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclohexadienyl. Cycloalkenyl also includes bridged cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring. “Cycloalkenyl” in ring C includes cyclohexenyl.
  • Aryl means a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group.
  • phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like can be mentioned.
  • a condensed aromatic hydrocarbon cyclic group in which a cycloalkane (ring derived from the above “cycloalkyl”) or cycloalkene (ring derived from the “cycloalkenyl”) is condensed is also included.
  • indanyl, indenyl, biphenylenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like can be mentioned.
  • a preferable embodiment of “aryl” in ring B includes phenyl.
  • a preferable embodiment of “aryl” in ring C includes phenyl.
  • Heteroaryl means a monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • a group derived from a monocyclic aromatic heterocycle, a group derived from a bicyclic aromatic heterocycle, a group derived from three or more polycyclic aromatic heterocycles are also included.
  • Examples of the group derived from a monocyclic aromatic heterocycle include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl , Thienyl and the like.
  • Examples of the group derived from two aromatic heterocycles include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl Benzoxazolyl, benzoxiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, Examples include pyrazinopyridazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl and the like.
  • Examples of the group derived from three or more polycyclic aromatic heterocycles include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxatinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
  • any ring may have a bond.
  • Preferable embodiments of “heteroaryl” in ring B include pyridyl, pyrimidyl, oxazolyl and the like.
  • heteroaryl in ring C include pyridyl, pyrimidyl, thienyl, pyrazolyl, quinolyl, indolyl, imidazopyridyl and the like.
  • non-aromatic heterocyclic group is a 4- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group having one or more hetero atoms arbitrarily selected from O, S and N, or a monocyclic ring
  • Non-aromatic heterocyclic groups of the above are aromatic carbocycles (aromatic carbocycles derived from the above “aryl”), aromatic heterocycles (aromatic heterocycles derived from the above “heteroaryl”), monocycles Non-aromatic heterocycle (monocyclic non-aromatic heterocycle derived from “monocyclic non-aromatic heterocyclic group”), condensed non-aromatic fused with cycloalkane (ring derived from “cycloalkyl” above) Means heterocyclic group, specifically indolinyl, dioxanyl, thiylyl, oxiranyl, oxathiolanyl, azetidinyl, thianyl, pyrrolidin
  • non-aromatic heterocyclic group in ring B include tetrahydrofuryl, piperidyl, piperazyl, dihydropyridyl, morpholino, morpholinyl and the like.
  • Preferable embodiments of the “non-aromatic heterocyclic group” in ring C include oxetanyl, benzodioxanyl, benzmorpholino, benzmorpholinyl, indoline and the like.
  • a substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group is substituted with 1 or 2 oxo, thioxo or substituted or unsubstituted imino Also good.
  • substituents of “substituted alkyl”, “substituted alkenyl” or “substituted alkynyl” are halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, azide, formyl, substituted or unsubstituted amino, carboxy, substituted or unsubstituted cyclohexane.
  • substituents of “substituted cycloalkyl”, “substituted cycloalkenyl”, “substituted aryl”, “substituted heteroaryl” or “substituted non-aromatic heterocyclic group” are halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, Azide, formyl, substituted or unsubstituted amino, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted
  • substituents of “substituted amino”, “substituted carbamoyl”, “substituted sulfamoyl”, “substituted amidino” or “substituted imino” are hydroxy, cyano, formyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted Or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, Substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted amidino, group represented by formula: —O—R, group represented
  • Haloalkyl means a group in which the above “halogen” is bonded to the above “alkyl”.
  • Alkoxy means a group in which the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom. Specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, pentoxy, neopentoxy, hexoxy, isohexoxy, n-heptoxy, isoheptoxy, n -Octoxy, isooctoxy and the like.
  • Alkoxycarbonyl means a group in which the oxygen atom of the above “alkoxy” is bonded to a carbonyl group.
  • Alkylcarbonyl and cycloalkylcarbonyl mean groups in which the above “alkyl” and “cycloalkyl” are bonded to a carbonyl group.
  • Alkylsulfonyl means a group in which the above “alkyl” is bonded to a sulfonyl group.
  • the compound of the present invention contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compounds of the present invention, and each of them is individually produced by a synthesis method and a separation method known per se.
  • a synthesis method and a separation method known per se can be obtained as
  • an optical isomer exists in the compound of the present invention
  • an optical isomer resolved from the compound is also included in the compound of the present invention.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, optical isomers are obtained by using optically active synthetic intermediates or by optically resolving the final racemic mixture according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like described in detail below are used.
  • 1) Fractional recrystallization method Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to an optical isomer separation column (chiral column).
  • an optical isomer separation column chiral column
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Corporation), and water, various buffers (for example, phosphate buffer), organic Optical isomers are separated by developing a solvent (for example, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) as a single or mixed solution.
  • a solvent for example, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.
  • Diastereomer method A mixture of racemates is made into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.). Then, the optical isomer is obtained by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction.
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (eg, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( ⁇ ) -Menthoxyacetic acid etc.) can be subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively.
  • an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, triethylamine salt and dicyclohexyl.
  • Aliphatic amine salts such as amine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, brocaine salts;
  • Aralkylamine salts such as N, N-dibenzylethylenediamine; Pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts, etc.
  • Heterocyclic aromatic amine salt Heterocyclic aromatic amine salt; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt, tetrabutyl Quaternary ammonium salts such as Le ammonium salts; arginine salts, basic amino acid salts such as lysine salts.
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogen carbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • the solvate means a solvate of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include a monosolvate, a disolvate, a monohydrate, a dihydrate and the like. It is done.
  • Prodrugs of the compounds of the present invention are included in the scope of the present invention.
  • Prodrugs of the compounds of the present invention are functional derivatives of the compounds of the present invention and are easily converted into the compounds of the present invention in vivo. Therefore, the compound of the present invention is a specifically disclosed compound or a compound that is not specifically disclosed in some cases, but after administration to a patient with a disease associated with MCH, Contains the compound to be converted. Typical procedures for selection and formulation of appropriate prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
  • One or more hydrogen, carbon or other atoms of the compounds of the present invention may be replaced with hydrogen, carbon or other isotopes of atoms.
  • the compound represented by the formula (I) includes all radiolabeled compounds of the compound represented by the formula (I).
  • Such “radiolabeled”, “radiolabeled”, etc. of compounds of formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. It is.
  • isotopes examples include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, Hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine are included, such as 35 S, 18 F, and 36 Cl.
  • the radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • the tritium-labeled compound represented by the formula (I) can be prepared by introducing tritium into the specific compound represented by the formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • This method comprises reacting a tritium gas with a precursor in which the compound of formula (I) is appropriately halogenated in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. May be included.
  • a suitable catalyst for example Pd / C
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • Step X1 This step is a step for producing compound (I) by reacting compound (I-X1) with compound (I-X2).
  • the reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • a base sodium carbonate or the like can be used.
  • the solvent dimethylformamide or the like can be used.
  • the catalyst PdCl 2 ⁇ dppf ⁇ CH 2 Cl 2 (1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex) or the like can be used.
  • This step is a step of producing the compound (b) by hydrolyzing the compound (a). At this time, it is preferable to use a base.
  • a base sodium hydroxide, lithium hydroxide or the like can be used. Tetrahydrofuran or the like can be used as the solvent.
  • Step A2 This step is a step for producing compound (c) by reacting compound (b) with a compound represented by the formula: NH 2 —Z 2 .
  • the reaction is preferably performed in the presence of a condensing agent and a base.
  • a condensing agent HATU or the like can be used.
  • the base triethylamine or the like can be used.
  • dimethylformamide or the like can be used.
  • Step A3 is a step for producing compound (Ia) by reacting compound (c) with an alkyl halide in a suitable solvent.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • a base potassium carbonate, cesium carbonate, or the like can be used.
  • the solvent dichloromethane, dimethylformamide or the like can be used.
  • X 4 -X 3 -X 2 is X 4 -C (R 4 ) (R 4 ) -C (R 4 ) (R 4 ) -C (R 4 ) (R 4 ) -X 2
  • R 9 is —C (R 4 ) (R 4 ) —C (R 4 ) (R 4 ) —C (R 4 ) (R 4 ) —Hal, —C (R 4 ) ⁇ C ( Using a) wherein R 4 ) —C (R 4 ) (R 4 ) —Hal or —C (R 4 ) (R 4 ) —C (R 4 ) ⁇ C (R 4 ) —
  • the above construction method of X 4 -X 3 -X 2 can also be used in the following method.
  • Step B1 This step is a step of producing compound (e) by halogenating compound (d).
  • the reaction is preferably performed in the presence of a halogenating agent.
  • a halogenating agent thionyl chloride or the like can be used.
  • the solvent dimethylformamide or the like can be used.
  • Step B2 In this step, compound (e) is reacted with a compound represented by the formula: NH 2 —Z 2 to produce compound (f).
  • the reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • a base triethylamine, N-ethyldiisopropylamine and the like can be used.
  • the solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, or the like can be used.
  • Step B3 This step is a step for producing compound (g) by reacting compound (f) with an alkyl halide in a suitable solvent. It can carry out by the method similar to the said A3 process.
  • Step B4 This step is a step for producing compound (Ib) by reacting compound (g) with a compound represented by the formula: B (OH) 2 —Z 1 .
  • the reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • a base sodium carbonate or the like can be used.
  • dimethylformamide or the like can be used.
  • the catalyst PdCl 2 ⁇ dppf ⁇ CH 2 Cl 2 (1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex) or the like can be used.
  • Step C1 This step is a step of producing compound (i) by hydrolyzing compound (h). It can carry out by the method similar to the said A1 process.
  • Step C2 This step is a step of producing compound (j) by reacting compound (i) with a compound represented by the formula: NH 2 —Z 2 . It can carry out by the method similar to the said A2 process.
  • Step C3 This step is a step of producing compound (k) by dealkylating compound (j).
  • a Lewis acid catalyst boron trichloride, boron tribromide, or the like can be used.
  • the solvent dichloromethane or the like can be used.
  • the cyclic amine piperazine, 1-ethylpiperazine or the like can be used.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or the like can be used.
  • Step C4 This step is a step for producing compound (l) by reacting compound (k) with an alkyl halide in a suitable solvent. It can carry out by the method similar to the said A3 process.
  • Step C5 This step is a step for producing compound (Ic) by reacting compound (l) with a compound represented by the formula: B (OH) 2 -Z 1 . It can carry out by the method similar to the said B4 process.
  • Method D (Wherein Hal is halogen, R 8 is alkyl, -Z 1 is -Y 1 in formula (I), -ring C- (R 1 ) p , -Z 2 is -Y 2 in formula (I) -Ring B- (R 2 ) q , —O—Z 3 represents X 3 in formula (I), and other symbols are the same as those in the compound represented by formula (I). )
  • Step D1 compound (m) is produced by reacting compound (m) with a compound represented by the formula: NH 2 —Z 2 . It can carry out by the method similar to the said A2 process.
  • Step D2 This step is a step of producing compound (o) by dealkylating compound (n). It can carry out by the method similar to the said C3 process.
  • Step D3 In this step, compound (o) is reacted with a compound represented by the formula: Hal-Z 3 —OH to produce compound (p). It can be carried out by Mitsunobu reaction using triphenylphosphine or the like and diethyl azodicarboxylate (DEAD) or the like. Tetrahydrofuran or the like can be used as the solvent.
  • This step is a step of producing compound (q) by condensing compound (p). At this time, it is preferable to use a base.
  • a base sodium hydride or the like can be used. Tetrahydrofuran or the like can be used as the solvent.
  • This step is a step for producing compound (Id) by reacting compound (q) with a compound represented by the formula: B (OH) 2 —Z 1 . It can carry out by the method similar to the said B4 process.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has an excellent MCH R1 antagonistic action, it is useful as a medicament for the prevention or treatment of diseases in which MCH R1 is involved.
  • the compound of the present invention has low toxicity and is excellent in oral absorbability and brain migration. Therefore, a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is used to prevent diseases involving MCH R1 in mammals (eg, rats, mice, guinea pigs, rabbits, sheep, horses, pigs, cows, monkeys, humans, etc.). Or it is safely administered as a medicament for treatment.
  • mammals eg, rats, mice, guinea pigs, rabbits, sheep, horses, pigs, cows, monkeys, humans, etc.
  • examples of diseases involving MCH R1 include obesity (malignant mastocytosis, extrinsic obesity, hyperinsulin obesity, hyperplasma obesity, pituitary obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroidism) Obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, childhood obesity, upper body obesity, dietary obesity, hyposexual obesity, systemic mastocytosis, simple obesity, central obesity, etc.), hyperphagia Emotional disorder, memory disorder, dementia, hormonal disorder, sexual dysfunction and the like.
  • obesity malignant mastocytosis, extrinsic obesity, hyperinsulin obesity, hyperplasma obesity, pituitary obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroidism
  • Obesity hypothalamic obesity, symptomatic obesity, childhood obesity, upper body obesity, dietary obesity, hyposexual obesity, systemic mastocytosis, simple obesity, central obesity, etc.
  • hyperphagia Emotional disorder memory disorder, dementia, hormonal disorder, sexual dysfunction and the like.
  • the compound of the present invention is used as a medicament for the prevention or treatment of lifestyle-related diseases such as diabetes, diabetic complications (eg, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc.), arteriosclerosis, knee arthritis, etc. Is also useful. Furthermore, the compound of the present invention is very useful for weight management in obesity, weight loss, and weight maintenance after weight loss.
  • lifestyle-related diseases such as diabetes, diabetic complications (eg, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc.), arteriosclerosis, knee arthritis, etc. Is also useful.
  • the compound of the present invention is very useful for weight management in obesity, weight loss, and weight maintenance after weight loss.
  • the compound of the present invention has not only MCH R1 antagonist activity but also usefulness as a pharmaceutical, and has any or all of the following excellent features.
  • a) The inhibitory effect on CYP enzymes (for example, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, etc.) is weak.
  • j) Does not cause gastrointestinal disorders for example, hemorrhagic enteritis, gastrointestinal ulcer, gastrointestinal bleeding, etc.).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination with other anti-obesity drugs (drugs that can be used for weight management in obesity or obesity).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with diet therapy (eg, diabetes diet therapy) and exercise therapy.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can take a dosage form for oral and parenteral administration. That is, orally administered preparations such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, or solutions or suspensions for injection such as intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, inhalants, eye drops, nasal drops, suppositories Or a parenteral preparation such as a preparation for transdermal administration such as an ointment or ointment.
  • preparations can be produced using appropriate carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • the active ingredient and auxiliary ingredients are compressed or molded together.
  • Auxiliary ingredients include pharmaceutically acceptable excipients such as binders (eg, corn starch), fillers (eg, lactose, microcrystalline cellulose, etc.), disintegrants (eg, sodium starch glycolate) Alternatively, a lubricant (for example, magnesium stearate, etc.) is used, etc.
  • Tablets may be appropriately coated.
  • suspending agents For example, methylcellulose etc.
  • emulsifiers eg lecithin etc.
  • preservatives etc.
  • an injectable preparation it may be in the form of a solution, suspension or oily or aqueous emulsion, which is stable in suspension. Or as a liquid or suspending agent when used as an inhaler, or as an eye drop.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration form, patient's symptoms, age, weight, sex, or concomitant drug (if any), and is ultimately left to the judgment of a doctor.
  • 0.01 to 100 mg / kg body weight per day preferably 0.01 to 10 mg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg.
  • 0.001 to 100 mg / kg body weight per day Preferably, 0.001-1 mg, more preferably 0.01-1 mg is administered. This may be divided into 1 to 4 doses.
  • the NMR analysis obtained in each example was performed at 300 MHz and measured using d6-DMSO and CDCl 3 .
  • “RT” in the NMR data column represents the retention time in LC / MS: liquid chromatography / mass spectrometry, and was measured as follows.
  • a Shim-pack XR-ODS 50Lx3.0 manufactured by Shimazu was used for the measurement, and acetonitrile / water (0.1% formic acid) at a flow rate of 1.6 ml / min 10:90 to 100: 0/3 min. Measured with a linear gradient of.
  • Step 5 Synthesis of Compound Ia-1
  • Compound 6 35 mg, 0.108 mmol was dissolved in N, N-dimethylformamide, cesium carbonate (105 mg, 0.324 mmol) and compound 7 (28 mg, 27.5 mg, 0. 162 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 3 hours.
  • Water was added to the reaction solution for dilution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification on an amino-coated thin layer plate gave compound Ia-1 (2.5 mg, 5.5%).
  • Step 1 Synthesis of Compound 10 To a solution of Compound 9 (38.0 g, 273 mmol) and Compound 7 (56.6 g, 333 mmol) in N, N-dimethylformamide (500 mL) was added cesium carbonate (267 g, 820 mmol), and 60 ° C. For 4 hours and then at 80 ° C. for 2 hours with stirring. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into ice water, and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water, and back-extracted with 2 mol / L hydrochloric acid (475 mL).
  • Step 2 Synthesis of Compound 11
  • a solution of compound 10 (20.0 g, 80.0 mmol) in ethyl acetate (200 mL) was purged with nitrogen three times, and 10% palladium-carbon catalyst (50% water content, 2.00 g) was added.
  • the mixture was subjected to hydrogen replacement under reduced pressure three times and stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere of 1 atm.
  • the catalyst was filtered off with Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 11 (16.6 g, 96%) as a brown oil.
  • Step 3 Synthesis of Compound 13 N, N-dimethylformamide (0.011 mL, 0.138 mmol) and thionyl chloride (1.25 mL) were added to a suspension of Compound 12 (3.00 g, 13.8 mmol) in ethyl acetate (12 mL). , 17.2 mmol) was added and heated under reflux for 1.5 hours. The reaction was cooled to room temperature. The obtained compound 13 was used in the next step as it was in an ethyl acetate solution without purification.
  • Step 4 Synthesis of Compound 14 Triethylamine (5.75 mL, 41.5 mmol) was added to a mixed solution of Compound 11 (3.55 g, 17.2 mmol) in ethyl acetate (15 mL) and tetrahydrofuran (6 mL). Then, an ethyl acetate solution of Compound 13 was added dropwise. The reaction mixture was stirred with heating at room temperature for 10 minutes and at 55 ° C. for 25 minutes, and then N-ethyldiisopropylamine (6.03 mL, 34.5 mmol) and N, N-dimethylformamide (9 mL) were added, and further at 55 ° C. The mixture was heated and stirred for 5 hours.
  • Step 5 Synthesis of Compound 15 A suspension of cesium carbonate (6.11 g, 18.8 mmol) and dibromomethane (1.75 mL, 25.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was heated to 100 ° C., A suspension of compound 14, N, N-dimethylformamide (20 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred with heating at 100 ° C. for 5 hr. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate, poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 6 Synthesis of Compound Ib-1-1
  • Compound 16 (37.9 mg, 0.249 mmol), 2 mol / L carbonic acid in a solution of compound 15 (80.0 mg, 0.192 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL)
  • Aqueous sodium solution (0.383 mL, 0.767 mmol)
  • 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex (7.8 mg, 0.010 mmol) were added and the mixture was purged with nitrogen three times.
  • the mixture was stirred at 100 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate and water.
  • Step 1 Synthesis of Compound 19
  • Compound 18 (2.0 g, 9.29 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), and a 1.9 mol / L borane-dimethyl sulfide complex in tetrahydrofuran solution (9.78 mL, 18.58 mmol). was added under ice-cooling, stirred at room temperature for 4 hours, and allowed to stand overnight.
  • the reaction solution was added to methanol (50 mL), and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the mixture was extracted with chloroform, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of Compound 13 N, N-dimethylformamide (40.0 mg, 0.553 mmol) and thionyl chloride (7.89 g) were added to a suspension of Compound 12 (12.0 g, 55.3 mmol) in ethyl acetate (48 mL). , 66.4 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours, and then the reaction solution was cooled to room temperature. The obtained compound 13 was used in the next step as it was in an ethyl acetate solution without purification.
  • Step 4 Synthesis of Compound 21 Compound N (18.2 g, 77.4 mmol) in tetrahydrofuran (96 mL) and N, N-dimethylformamide (51 mL) in a mixed solution at room temperature with N-ethyldiisopropylamine (29.0 mL, 166 mmol), and an ethyl acetate solution of compound 13 was further added dropwise, followed by heating under reflux for 1.5 hours. The reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (60 mL) and water (120 mL).
  • Step 5 Synthesis of Compound 22
  • a suspension of cesium carbonate (27.4 g, 84.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (200 mL) was heated to 100 ° C., and dibromomethane (5.87 mL, 84.0 mmol) was added.
  • Compound 21 (11.2 g, 28.0 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at 100 ° C. for 3 hr.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water (200 mL), the precipitated solid was filtered, and washed with water (200 mL) and ethyl acetate (50 mL). The obtained solid was dried under reduced pressure at 60 ° C.
  • Step 6 Synthesis of Compound 24
  • a suspension of Compound 22 (2.00 g, 4.87 mmol) in N, N-dimethylformamide (40 mL) was heated to 100 ° C. to obtain a solution, and Compound 23 (773 mg, 6.34 mmol) was obtained.
  • 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (9.8 mL, 19.5 mmol, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex (199 mg, 0.244 mmol) was added at 100 ° C.
  • the reaction solution was cooled to 40 ° C.
  • Step 7 Synthesis of Compound 25
  • the reaction solution was poured into water, diluted with tetrahydrofuran, and adjusted to pH 5 with 2 mol / L aqueous hydrochloric acid.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 8 Synthesis of Compound 26
  • Compound 20 (792 mg, 2.84 mmol) was dissolved in dimethylformamide (6 mL), Compound 25 (600 mg, 1.89 mmol), cesium carbonate (1.23 g, 3.78 mmol) were added, Stir at 80 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain Compound 26 (940 mg, 89%) as a white solid.
  • Step 9 Synthesis of Compound Ib-2-1
  • Compound 26 (940 mg, 1.88 mmol) was dissolved in chloroform (10 mL), and a 4 mol / L hydrogen chloride / ethyl acetate solution (4.69 mL, 18. 8 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residual solid was washed with diisopropyl ether and dried under reduced pressure to obtain Compound Ib-2-1 (819 mg, 99%) as a white solid.
  • Step 10 Synthesis of Compound Ib-2-2
  • Compound Ib-2-1 (40 mg, 0.092 mmol) was added to methanol (0.8 mL), acetonitrile (0.8 mL), acetone (27 ⁇ L, 0.368 mmol) and sodium trioxide.
  • Acetoxyborohydride (78 mg, 3.68 mmol) was added and stirred for 3 hours.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (DNH manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd., chloroform-methanol). The eluate was concentrated, and the residue was washed with diisopropyl ether to give compound Ib-2-2 (30 mg, 75%) as a white solid.
  • Step 1 Synthesis of Compound 30
  • Compound 29 (10 g) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) -methanol (50 ml), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (51 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction mixture was concentrated, 2 mol / L aqueous hydrochloric acid solution (60 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with water (100 ml ⁇ 2) and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of Compound 32
  • Compound 31 (700 mg) was dissolved in dichloromethane (10 ml), 1.0 mmol / mL boron tribromide / dichloromethane solution (8.35 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling.
  • the reaction solution was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with dichloromethane (20 ml). The organic layer was washed twice with water (50 ml ⁇ 2).
  • Step 4 Synthesis of Compound 33
  • Compound 32 120 mg was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), sodium hydride (44.6 mg) and 1,2-dibromoethane (210 mg) were added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 4 hours. .
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml). The organic layer was washed with water (50 ml ⁇ 3) and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 Synthesis of Compound 36
  • Compound 30 (26.9 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (400 ml), and HATU (52.4 g), Compound 35 (13.6 g) and triethylamine (44.3 ml) were added in this order. And heated and stirred at 60 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, water (500 ml) was added, and the precipitated solid was collected by filtration to give compound 36 (36.2 g, 100%).
  • Step 3 Synthesis of Compound 38
  • Compound 37 (5.6 g) was dissolved in tetrahydrofuran (60 ml), 2-chloroethanol (1.79 g) and triphenylphosphine (4.48 g) were added, and then 2.2 mol / l.
  • a diethyl azodicarboxylate / toluene solution (10.1 ml) was added dropwise, and then the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Water (100 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (60 ml). The organic layer was washed with water (100 ml ⁇ 2) and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 Synthesis of Compound 39
  • Compound 38 (4.52 g) was dissolved in tetrahydrofuran (90 ml), sodium hydride (463 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred with heating at 70 ° C. for 2 hr.
  • the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate (90 ml). The organic layer was washed with water (200 ml ⁇ 2) and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 5 Synthesis of Compound 41
  • Compound 39 500 mg
  • Compound 40 556 mg
  • dimethylacetamide (2 ml) dimethylacetamide
  • the mixture was heated and stirred at 170 ° C. for 4 hours under microwave irradiation.
  • water (50 ml) was added and extracted with ethyl acetate (30 ml).
  • the organic layer was washed with water (50 ml ⁇ 2) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 6 Synthesis of Compound 42
  • Compound 41 (314 mg) was dissolved in 4 ml of dioxane, 4 mol / L acetic acid / dioxane (6 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the organic layer was washed with water (50 ml ⁇ 3) and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 42 (251 mg, 100%).
  • Step 7 Synthesis of Compound 43
  • Step 8 Synthesis of Compound Id-1
  • Compound 43 (95 mg), triphenylphosphine (15.9 mg), palladium acetate (4.52 mg), and compound 44 (37.8 mg) were added to N, N-dimethylformamide (5 ml).
  • 2 mol / L aqueous potassium carbonate solution (302 ul) was added, and the mixture was stirred with heating at 110 ° C. for 0.5 hr.
  • Step 1 Synthesis of Compound 13 To a suspension of Compound 12 (2 g) in ethyl acetate (16 ml) was added ice-cooled thionyl chloride (807 ⁇ l) and N, N-dimethylformamide (7 ⁇ l) at 50 ° C. After stirring for 1 hour, the reaction solution was cooled to room temperature. The obtained compound 13 was used in the next step as it was in an ethyl acetate solution without purification.
  • Step 4 Synthesis of Compound Ie-1
  • Compound 48 (280 mg), Compound 23 (100 mg) and triphenylphosphine (107 mg) were dissolved in N, N-dimethylformamide (10 mL), and a 1 mol / l calcium carbonate aqueous solution (0. 6 ml) and then degassed under a nitrogen stream, palladium acetate (30.6 mg) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours.
  • the reaction mixture was cooled and filtered through celite, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate.
  • Step 5 Synthesis of Compound 50 To a solution of Compound Ie-1 (162 mg) in dichloromethane (4 mL) was added trifluoroacetic acid (1 mL), and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 50 (96 mg, 79%) as a white solid. The obtained compound 50 was used in the next step without purification.
  • Step 1 Synthesis of Compound 53
  • ethylene glycol monomethyl ether 40 ml
  • 2 mol / l sodium hydroxide aqueous solution 13.2 ml, 26.3 ml
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate-hexane) to obtain Compound 53 (387 mg, 68%) as a yellow solid.
  • LC-MS: 1.63 min, [M + H] 197.1.
  • Step 2 Synthesis of Compound 54
  • Compound 53 400 mg, 1.56 mmol was suspended in water (6 mL), potassium hydroxide (873 mg, 15.6 mmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 85 ° C. for 1 hour. .
  • the reaction solution was cooled to room temperature, made weakly acidic by adding 2 mol / l hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give compound 54 (407 mg, 95%) as a white solid.
  • Step 3 Synthesis of Compound 56 To a solution of compound 54 (405 mg, 1.47 mmol) in N, N-dimethylformamide (6 ml), compound 55 (543 mg, 2.05 mmol), HATU (725 mg, 1.91 mmol), N, N-diisopropylethylamine (0.512 ml, 2.93 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 56 (387 mg, 68%) as a yellow solid.
  • Step 5 Synthesis of Compound 58
  • Compound 57 (860 mg, 1.32 mmol) in dichloromethane-methanol (3: 1 v / v) (32 mL) was added to cyclopropanecarboxaldehyde (0.120 ml, 1.59 mmol), sodium triacetoxy.
  • Borohydride (336 mg, 1.59 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Cyclopropanecarboxaldehyde (0.100 ml, 1.32 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (280 mg, 1.32 mmol) were added, and the mixture was further stirred for 30 minutes.
  • reaction solution was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 58 (387 mg, 68%) as a white solid.
  • Step 6 Synthesis of Compound 59
  • the reaction was warmed to room temperature and stirred for 1 hour, then poured into ice water and neutralized with sodium bicarbonate powder. After extraction with dichloromethane-methanol (9: 1), the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 59 (193 mg, 49%) as a white solid.
  • Step 7 Synthesis of Compound 60 To a solution of Compound 59 (100 mg, 0.216 mmol) in dichloromethane (10 mL), triethylamine (0.045 mL, 0.324 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.020 mL, 0.260 mmol) were added under ice cooling. The solution was added dropwise and stirred for 2 hours under ice cooling. Triethylamine (0.015 mL, 0.108 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.008 mL, 0.108 mmol) were added, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with saturated brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 8 Synthesis of Compound 61
  • 60% sodium hydride (5.9 mg, 0.147 mmol) to a solution of compound 60 (79.7 mg, 0.147 mmol) in N, N-dimethylformamide (4 ml) and stir at room temperature for 45 minutes. did. 60% sodium hydride (3.5 mg, 0.147 mmol) was added, and the mixture was further stirred with heating at 50 ° C. for 30 min. The reaction was cooled to room temperature and ice was added. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 9 Synthesis of Compound 62
  • Compound 61 (55.1 mg, 0.124 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 ml) solution was added 4-chlorophenylboronic acid (23.3 mg, 0.149 mmol), sodium carbonate aqueous solution (2 mol / l , 0 0.160 ml, 0.320 mmol)) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex (3.0 mg, 0.004 mmol), and reduced pressure and nitrogen substitution three times. Stirring was performed at 100 ° C. for 40 minutes.
  • Step 4 Synthesis of Compound 68
  • sodium hydride 47.8 mg, 1.195 mmol
  • the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (methanol-chloroform) to obtain Compound 68 (319 mg, 77%) as a white powder.
  • Step 5 Synthesis of Compound 69
  • a suspension of Compound 68 (319.4 mg, 0.613 mmol) in ethanol (4 mL) was added pyridinium p-toluenesulfonic acid (46.2 mg, 0.184 mmol), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 30 minutes. I did it.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with dichloromethane, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and concentrated under reduced pressure. Further, toluene was azeotroped for pyridine removal, and the residue was purified by silica gel chromatography (methanol-chloroform) to obtain Compound 69 (265 mg, 99%) as a white powder.
  • Step 6 Synthesis of Compound 70 To a solution of compound 69 (70.0 mg, 0.160 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 ml), 4-chlorophenylboronic acid (30.0 mg, 0.192 mmol), sodium carbonate aqueous solution (2 mol / l, 0.160 ml, 0.320 mmol)) and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex (6.5 mg, 0.080 mmol), repeated under reduced pressure and nitrogen substitution 3 times The mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 30 minutes.
  • Step 1 Synthesis of Compound 72 (R) -1-cyclopropyl-2- (2-methoxy-4-nitrophenoxy) ethanol 71 (20 g, 79. mmol) synthesized by the method described in US2009 / 0298794 was dissolved in dichloromethane (200 ml). ), Imidazole (10.75 g, 158 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (15.7 g, 157 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 150 ml of water was added to the reaction solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 3 Synthesis of Compound 75 6-Chloro-4-methoxynicotinic acid 74 (4.40 g, 23.45 mmol), Compound 73 (7.91 g, 23.44 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (40 ml) and triethylamine (9.75 ml) was dissolved. 70.4 mmol) and HATU (11.59 g, 30.5 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (80 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (140 ml). The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 Synthesis of Compound 76
  • Compound 75 (10.0 g, 19.72 mmol) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (60 ml), 1-ethylpiperazine (3.60 g, 31.6 mmol) was added, and 150 ° C. For 1 hour. Water (80 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (140 ml). The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 76 (7.1 g, yield 73%).
  • Step 5 Synthesis of Compound 77
  • Compound 76 (7.1 g, 14.40 mmol) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (50 ml), potassium carbonate (5.97 g, 43.2 mmol) was added, and 110 ° C was added.
  • Dibromomethane (7.51 g, 43.2 mmol) was further added dropwise, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 25 hours.
  • Water (80 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (140 ml). The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 6 Synthesis of Compound 78
  • Compound 77 (100 mg, 0.198 mmol) was dissolved in toluene (3 ml), tris (dibenzylideneacetone) bispalladium (18.13 mg, 0.02 mmol), 2,2′-bis (diphenylphosphine). Fino) -1,1′-binaphthyl (12.33 mg, 0.02 mmol), sodium t-butoxide (38.13 mg, 0.396 mmol), 2-tetrahydrofuranmethanol (30.3 mg, 0.297 mmol) were added, and nitrogen was added. The mixture was stirred at 100 ° C. for 30 minutes under an air stream.
  • Step 7 Synthesis of Compound 79
  • Compound 78 (42 mg, 0.072 mmol) was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, 1 mol / l-tetrabutylammonium fluoride (0.072 ml, 0.072 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Water (20 ml) was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate (40 ml). The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Test Example 1 Affinity for MCH1 Receptor
  • a cDNA sequence encoding the human MCH1 receptor (Lakayae et al. Biochim. Biophis. Acta1401, 216) was cloned into the expression vector pcDNA3.1 (+) (trademark, Invitrogen).
  • the obtained expression vector was transfected into host cells and CHO (Chinese HamsterOvery) cells using Lipofectamine reagent (trademark, Invitrogen) according to the instruction manual to obtain stably expressing cells.
  • a cell membrane preparation was prepared from the obtained CHO cells stably expressing MCH1 receptor.
  • the prepared membrane preparation was assayed with 0.5% bovine serum albumin, 10 mM magnesium chloride, 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid together with the compound according to the present invention and [ 125 I] S36057 (final concentration about 31 pM, manufactured by PerkinElmer).
  • the reaction was carried out at room temperature for 2 hours in a 25 mM HEPES buffer solution, pH 7.4). After completion of the reaction, suction filtration was performed using a glass filter (GF / C, manufactured by Whatman) treated with 0.5% polyethyleneimine, and a washing solution (25 mM Tris buffer containing 0.1% bovine serum albumin, pH 7.4). ) For 5 times. The radioactivity on the glass filter was measured with a gamma counter.
  • Nonspecific binding was defined as the amount of binding in the presence of 1 ⁇ M MCH (manufactured by Peptide Laboratories), and the inhibitory activity of the compound according to the present invention on MCH1 receptor binding was expressed as 50% inhibitory concentration (IC50).
  • IC50 50% inhibitory concentration
  • Test Example 2 Antagonistic effect on inhibition of intracellular cAMP production by MCH in human MCH1 receptor-expressing CHO cells CHO cells expressing human MCH1 receptor were assayed with an assay buffer (0.1 mM isobutylmethylxanthine (manufactured by Nacalai Tesque), After suspending in 0.2 mM RO20-1724 (Calbiochem), 20 mM HPES-Hanks buffer containing 0.1% bovine serum albumin, pH 7.4), the compound of the present invention and MCH (final concentration 30 nM) And forskolin (manufactured by Nacalai Tesque, final concentration of 2.5 ⁇ M) were added and reacted at room temperature for 60 minutes.
  • an assay buffer 0.1 mM isobutylmethylxanthine (manufactured by Nacalai Tesque), After suspending in 0.2 mM RO20-1724 (Calbiochem), 20 mM HPES-Hanks buffer containing 0.1% bovine serum albumin, pH
  • the amount of intracellular cAMP was measured using a cAMP HTRF kit (cAMP Dynamic 2, cisbio) according to the instructions.
  • concentration (IC50) at which the compound according to the present invention inhibits the suppressive action of MCH on cAMP production by forskolin stimulation by 50% was calculated as the antagonist activity.
  • Test Example 3 Rat Brain Migration Evaluation Intravenous to rats (Crl; CD (SD), ⁇ , 8weeks) using the cassette dosing method (Drug. Metab. Dispos. (2001); see 29, 957-966) From the plasma and brain concentration 30 minutes after administration (0.5 mg / mL / kg), brain transferability (brain / plasma partition coefficient; Kp) was evaluated. As a result, the compound of the present invention showed good brain migration.
  • Compound Ic-1 and Compound Ib-2-50 had brain Kp: 33.0 and 85.0, respectively.
  • Test Example 4 Pharmacokinetic Evaluation in Rats Using the cassette dosing method, the half-life is determined from the change in plasma concentration after intravenous administration (0.5 mg / mL / kg) in rats (Crl; CD (SD), ⁇ , 8 weeks). (T1 / 2) and systemic clearance (CLtot) were evaluated. As a result, the compound of the present invention showed good pharmacokinetics.
  • Test Example 5 Feeding inhibitory action Under somnopentyl (Kyoritsu Pharmaceutical Co., Ltd.) anesthesia, male F344 / Jcl rats (14-16 weeks old, 200-300 g) were incised along the midline from the outer occipital crest to the back of the nose, The upper skull was exposed. Drill an approximately 1mm diameter hole using an electric drill at a position approximately 0.8mm backward from the exposed part bregma toward lambda and about 1.6mm to the left from the midline, and insert a guide cannula (manufactured by Yamashita Seisakusho) It was fixed using a cement (made by Matsukaze).
  • hydroxypropylmethylcellulose manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • aqueous solution or test substance suspended in this aqueous solution was forcibly administered orally to rats, and about 2 hours after administration, MCH (peptide 5 ⁇ g (manufactured by Research Institute Co., Ltd.) was injected from the guide cannula previously provided using an injection cannula (Yamashita Seisakusho).
  • MCH peptide 5 ⁇ g (manufactured by Research Institute Co., Ltd.) was injected from the guide cannula previously provided using an injection cannula (Yamashita Seisakusho).
  • the food intake of the rats was measured 2 hours and 4 hours after the injection, and the difference in food intake between the 0.5% hydroxypropylmethylcellulose solution administration group and the test substance administration group was investigated.
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention was administered at a dose of 3 mg / kg, the amount of food intake was suppressed as compared with the case where 0.5% hydroxypropylmethylcellulose was administered.
  • the food intake after 2 hours and 4 hours after injection was 0.84 ⁇ 0.39 g and 1.00 ⁇ 0. It was 38 g.
  • the amount of food intake after 2 hours and 4 hours after injection of the group (Group B) administered with the compound GW856464 (described in WO2005 / 042541) as a target compound at a dose of 100 mg / kg was 0.97 ⁇ 0.5 g, respectively. It was 35 ⁇ 0.53 g.
  • the amount of food intake 2 hours and 4 hours after injection in the 0.5% hydroxypropylmethylcellulose solution administration group (Group C) was 1.09 ⁇ 0.13 g and 1.43 ⁇ 0.21 g, respectively.
  • the amount of food intake of the 0.5% hydroxypropylmethylcellulose solution administration group (Group D) without MCH injection was 0.36 ⁇ 0.34 g, 0.36 ⁇ 0.34 g, and the values of Group D were A, B When subtracted from Group C and converted, the feeding inhibition rate for Group C after 2 hours and 4 hours after injection in Group A and Group B is 34.5% for Group A, 40.1%, and 16.8 for Group B. %, 7.1%.
  • compound GW856464 is the following compound.
  • Test Example 6 Weight-suppressing action Male C57BL / 6J mice (13-14 weeks old, body weight 26-36 g) whose body weight was increased by feeding a high-fat diet were mixed with 0.5% hydroxypropylmethylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) aqueous solution or The test substance suspended in this aqueous solution was orally administered by gavage twice a day for about 3 weeks every day, and daily changes in body weight of the 0.5% hydroxymethylcellulose solution (Vehicle) administration group and the test substance administration group were investigated. . During the compound administration period, feeding with a high fat diet was continued.
  • Test Example 7 CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes CYP1A2), methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4) The degree to which the metabolite production was inhibited by the test compound was evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan ( CYP2D6), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsomes 0.2 mg protein / mL; test drug concentration 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points).
  • reaction solution in a 96-well plate 5 kinds of each substrate, human liver microsome, and test drug are added in the above composition in 50 mM Hepes buffer solution, and NADPH as a coenzyme is added to start a metabolic reaction as an index.
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the supernatant of the centrifugation was analyzed with a fluorescent multi-label counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite), Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.
  • the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. As a result, it was shown that the compound of the present invention has a weak inhibitory effect on the CYP enzyme.
  • Test Example 10 Solubility test The solubility of the compound was determined under the condition of addition of 1% DMSO. Prepare a 10 mM compound solution in DMSO, add 6 ⁇ L of the compound solution to pH 6.8 artificial intestinal fluid (0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate test solution 250 mL, 0.2 mol / L NaOH test solution 118 mL, water (Added to 1000 mL). After allowing to stand at 25 ° C. for 16 hours, the mixed solution was subjected to suction filtration. The filtrate was diluted 2-fold with methanol / water 1/1, and the concentration in the filtrate was measured by HPLC or LC / MS / MS by the absolute calibration curve method. (result) Compound Ib-2-50: 1 ⁇ M Compound Ib-1-49: 12.2 ⁇ M
  • CYP3A4 Fluorescence MBI Test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of a compound by metabolic reaction, using 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme.
  • 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme.
  • HFC 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
  • the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ M or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ M or less was designated as ( ⁇ ).
  • Formulation Examples 1 to 10 shown below are merely examples, and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
  • the term “active ingredient” means a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • Formulation Example 1 Hard gelatin capsules are made using the following ingredients: Dose (mg / capsule) Active ingredient 250mg Starch (dried) 200mg Magnesium stearate 10mg Total 460mg
  • Formulation Example 2 Tablets are manufactured using the following ingredients. Dose (mg / tablet) Active ingredient 250mg Cellulose (microcrystal) 400mg Silicon dioxide (fume) 10mg Stearic acid 5mg Total 665 mg The ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
  • Formulation Example 3 An aerosol solution containing the following components is prepared. weight(%) Active ingredient 0.25 Ethanol 25.75 Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 74.00 Total 100.00 The active ingredient and ethanol are mixed and this mixture is added to a portion of propellant 22, cooled to -30 ° C. and transferred to a filling device. The required amount is then fed into a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
  • Formulation Example 4 A tablet containing 60 mg of the active ingredient is produced as follows. Active ingredient 60mg 45mg starch Microcrystalline cellulose 35mg Polyvinylpyrrolidone (10% solution in water) 4mg Sodium carboxymethyl starch 4.5mg Magnesium stearate 0.5mg Talc 1mg 150mg total Active ingredients, starch and cellulose are no. 45 mesh U.V. S. And mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the obtained powder, and the mixture was 14 mesh U.S. S. Pass through a sieve. The granules thus obtained were dried at 50 ° C. 18 mesh U.F. S. Pass through a sieve. No. 60 mesh U.S. S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a sieve are added to the granules, mixed and then compressed on a tablet press to obtain tablets each weighing 150 mg.
  • Formulation Example 5 A capsule containing 80 mg of the active ingredient is produced as follows. Active ingredient 80mg Starch 59mg Microcrystalline cellulose 59mg Magnesium stearate 2mg Total 200mg The active ingredient, starch, cellulose, and magnesium stearate are mixed. 45 mesh U.V. S. Through the sieve and filled into hard gelatin capsules 200 mg each.
  • Formulation Example 6 A suppository containing 225 mg of the active ingredient is prepared as follows. Active ingredient 225mg Saturated fatty acid glyceride 2000mg Total 2225mg The active ingredient is No. 60 mesh U. S. And suspended in a saturated fatty acid glyceride that has been heated and melted to the minimum necessary. The mixture is then cooled in an apparent 2 g mold.
  • Formulation Example 7 A suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows. Active ingredient 50mg Sodium carboxymethylcellulose 50mg Syrup 1.25ml Benzoic acid solution 0.10ml Fragrance q. v. Dye q. v. 5ml in total with purified water The active ingredient is No. 45 mesh U.V. S. And is mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a smooth paste. Add benzoic acid solution and perfume diluted with a portion of water and stir. Then add a sufficient amount of water to the required volume.
  • Formulation Example 8 The intravenous formulation is produced as follows. Active ingredient 100mg Saturated fatty acid glyceride 1000ml Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
  • Formulation Example 9 The gel is produced as follows. Active ingredient 100mg Isopropanol 500mg Partially hydrophobized hydroxymethylcellulose 150mg Purified water added for a total of 10,000 mg The active ingredient is dissolved in isopropanol, added to the partially dispersed hydrophobized hydroxymethylcellulose, water is added, and the mixture is uniformly mixed with a stirrer to dissolve all ingredients.
  • Formulation Example 10 The droplet dispersion type ointment is produced as follows. Active ingredient 100mg Benzyl alcohol 400mg Sorbitan sesquistearate 400mg Liquid paraffin 500mg White petrolatum 8600mg Total 10,000mg The active ingredient is dissolved in benzyl alcohol, added to a mixture of sorbitan sesquistearate, liquid paraffin, and white petrolatum, and mixed with a stirrer to prepare.
  • the present compound was found to have low enzyme inhibitory activity, excellent oral absorption, and excellent melanin-concentrating hormone receptor antagonist activity.

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Abstract

ＭＣＨ　Ｒ１受容体アンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供する。 式（Ｉ）： （式中、式：ＡＡで示される部分は、ＢＢ等であり、破線は結合の存在又は不存在を表し、Ｘ１はＯ又はＳであり、Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表す場合、Ｘ２はＮ若しくはＣ（Ｒ３）であり、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２等であり、－Ｙ１－は単結合等であり、－Ｙ２－は単結合等であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン等であり、Ｒ３は水素等であり、Ｒ４は水素等であり、Ｄはアルキル等であり、環Ｂはシクロアルキル等であり、ｐは０～４の整数であり、ｑは１～４の整数である。） で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。

Description

メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
　本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有し、医薬、特に、肥満症の予防及び／又は治療に有用な新規化合物に関する。
　肥満は除脂肪体重に対して体内に過剰な脂肪あるいは脂肪組織が蓄積した状態と定義されており、健康問題の主なリスクファクターと認識されている。身体質量指数（ＢＭＩ）は成人（１５歳以上）の集団あるいは個人を過体重や肥満に分類する際に共通して使用されている身長体重比の単純指数である。メートルで表す身長の二乗で割ったキログラムで表す体重（ｋｇ／ｍ２）として定義されている。世界保健機関では、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「過体重」、３０ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。一方で、日本肥満学会ではＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。なぜなら、糖尿病や脂質異常症を含む肥満関連疾患の数がＢＭＩに応じて増加する、そしてその疾患の数の平均値がＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２において１．０以上になるためである。
　世界保健機関による２００５年の調査では、世界中で、約１６億人が過体重、少なくとも４億人が肥満であるとされている。肥満は主に身体的活動や日常生活における消費に対するカロリー摂取の割合の増加によってもたらされる。近年の高脂肪、高糖分含有食物の摂取増加により肥満者数は増加しており、２０１５年には世界中で、７億人以上が肥満と診断されると予想されている。
　肥満症の予防及び／又は治療剤或あるいは摂食抑制剤の開発研究が古くから活発に進められており、なかでも食欲調節因子の働きを制御する新たな抗肥満薬或いは食欲抑制剤の開発が進められている。
　メラニン凝集ホルモン（以下、ＭＣＨと略することもある）は、視床下部由来のホルモンで、食欲亢進作用を有することが知られている。さらに、ＭＣＨノックアウトマウスは日常行動が正常であるにもかかわらず、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重も軽いことが非特許文献１に記載されている。このことから、ＭＣＨ受容体アンタゴニストは優れた抗肥満剤或いは食欲抑制剤になると期待されている。
　特許文献１～２６等には、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する誘導体が記載されている。これらの化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。
　また、本発明に係る化合物と類似構造を有する化合物が特許文献２７、非特許文献２等に記載されているが、作用が全く異なるものであり、本発明を示唆するものではない。
国際公開第ＷＯ２００６／０６６１７４号 国際公開第ＷＯ２００７／１４６７５８号 国際公開第ＷＯ２００７／１４６７５９号 国際公開第ＷＯ２００８／０７６５６２号 国際公開第ＷＯ２００７／０５０７２３号 国際公開第ＷＯ２００７／０５０７２６号 国際公開第ＷＯ２００７／０９２４１６号 国際公開第ＷＯ２００８／１３４４８０号 国際公開第ＷＯ２００９／１４６３６５号 国際公開第ＷＯ２０１０／０４２６７４号 国際公開第ＷＯ２０１０／０４２６８２号 国際公開第ＷＯ２０１０／０４７９５６号 国際公開第ＷＯ２００８／０８６４０９号 国際公開第ＷＯ２００７／０１１２８４号 国際公開第ＷＯ２００７／０１１２８５号 国際公開第ＷＯ２００７／０１１２８６号 国際公開第ＷＯ２００８／０２０７９９号 国際公開第ＷＯ２００７／０９３３６４号 国際公開第ＷＯ２００７／０９３３６５号 国際公開第ＷＯ２００７／０９３３６６号 国際公開第ＷＯ２００４／０２４７０２号 国際公開第ＷＯ２００６／１１８３２０号 米国公開第ＵＳ２００９／０２９８７９４号 国際公開第ＷＯ２０１０／０８７４５４号 国際公開第ＷＯ２０１０／０９２１５３号 国際公開第ＷＯ２０１０／０９２１５４号 国際公開第ＷＯ２００８／０３６８４３号
Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、第３９６巻、p. ６７０－６７４ Ｍａｋｒｏｍｏｌｅｋｕｌａｒｅ　Ｃｈｅｍｉｅ、１９７０年、第１３８巻、ｐ. ２２３－２５０
　本発明の目的は、優れたメラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、優れたＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する新規化合物の合成に成功した。また、該化合物が強い摂食抑制効果を示すことを見出した。さらに、本発明者らは、本発明化合物について、薬物代謝酵素に対する阻害が少なく、代謝安定性及び水溶性が良いことも見出した。また、本発明化合物は毒性が低く、医薬として使用するために十分安全である。
　すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
で示される部分は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
から選択される構造であり、
破線は結合の存在又は不存在を表し、
Ｘ１はＯ又はＳであり、
Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表す場合、Ｘ２はＮ若しくはＣ（Ｒ３）であり、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２が
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
若しくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
であり、又は
Ｘ２に結合する破線が結合の存在を表す場合、Ｘ２はＣであり、かつＸ４－Ｘ３＝Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｘ２であり、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８及びＸ１９はそれぞれ独立してＣ（Ｒ５）又はＮであり、
Ｘ９及びＸ１２はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ６）であり、
－Ｙ１－は単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｓ－、－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－又は－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－であり、
－Ｘ２０－は－Ｏ－，－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－又は－Ｎ（Ｒ６）－であり、
Ｙ２は単結合又はＣ（Ｒ４）（Ｒ４）であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
で示される基及び
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
で示される基はそれぞれ独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族へテロ環式基であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、又は置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ６は水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ７は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
ｐは０～４の整数であり、
ｑは１～４の整数である。）
で示される化合物（ただし、
以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
を除く）、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
で示される部分が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
で示される基がアリール又はヘテロアリールである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で示される基がフェニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、インドリル、シクロヘキセニル、インドリニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニル、ピリジル又はピリミジニルである、（３）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
で示される基がアリール又はヘテロアリールである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
で示される基がフェニル、ピリジル又はオキサゾリルである、（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７）ｐが１であり、
Ｒ１がハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基又は式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ７が置換若しくは非置換のアルキルである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８）少なくとも一つのＲ２が式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である）である）で示される基である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９）少なくとも一つのＲ２が式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換の非芳香族複素環式基（置換基は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基で置換されたアルキルである）である）で示される基である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表し、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２である、（１）～（９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表し、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２である、（１）～（９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表し、かつＸ２がＮである、（１０）又は（１１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（式中、
Ｘ１はＯ又はＳであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎが
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ又は
Ｃ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎであり、
Ｘ６、Ｘ７及びＸ８はそれぞれ独立してＣ（Ｒ５）又はＮであり、
－Ｙ１－は単結合又は－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
で示される基がアリール又はヘテロアリールであり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
で示される基はそれぞれ独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族へテロ環式基であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、又は置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ７は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
ｐは０～４の整数であり、
ｑは１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）Ｃ－Ｘ３－ＮがＣ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎである、（１３）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）Ｃ－Ｘ３－ＮがＣ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎである、（１３）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）
Ｘ１がＯであり、
－Ｙ１－が単結合又は－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－であり、
Ｒ１がハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基又は式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基であり、
少なくとも一つのＲ２が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基（式中、Ｒ７が置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である）である、（１３）～（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）（１）～（１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
（１８）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する、（１６）記載の医薬組成物。
（１９）（１）～（１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＭＣＨ　Ｒ１の関与する疾患の治療又は予防方法。
（２０）ＭＣＨ　Ｒ１の関与する疾患を治療又は予防するための、（１）～（１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１’）式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（式中、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
で示される部分は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
から選択される構造であり、
破線は結合の存在又は不存在を表し、
Ｘ１はＯ又はＳであり、
（ｉ）Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表す場合、Ｘ２はＮ若しくはＣ（Ｒ３）であり、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２が
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
若しくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
であり、又は
（ｉｉ）Ｘ２に結合する破線が結合の存在を表す場合、Ｘ２はＣであり、かつＸ４－Ｘ３＝Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｘ２であり、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｒ５）又はＮであり、
Ｘ９及びＸ１２はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ６）であり、
－Ｙ１－は単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｓ－、－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－又は－Ｃ≡Ｃ－であり、
－Ｘ２０－は－Ｏ－，－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－又は－Ｎ（Ｒ６）－であり、
－Ｙ２－は単結合又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－であり、
Ｄはアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル又は式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
で示される基であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
及び式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
で示される基はそれぞれ独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
ｐは０～４の整数であり、
ｑは１～４の整数である。）
で示される化合物（ただし、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
で示される部分が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
であり、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８の組合せが、（Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８）＝（Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５））又は（Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｒ５））であり、式：－Ｙ１－Ｄで示される基が、アルキル又はメチルオキシである化合物、及び以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
を除く）、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２’）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
で示される部分が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
である、上記（１’）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３’）Ｄが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
で示される基であり、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
で示される基がアリール又はヘテロアリールである、上記（１’）又は（２’）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４’）Ｄが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
で示される基であり、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072

で示される基がフェニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、インドリル、シクロヘキセニル、インドリニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニル、ピリジル又はピリミジニルである、上記（１’）又は（２’）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５’）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
で示される基がフェニルである、上記（１’）～（４’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６’）Ｄが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
で示される基であり、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
で示される基がシクロアルキルである、上記（１’）又は（２’）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７’）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
で示される基がアリール又はヘテロアリールである、上記（１’）～（６’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８’）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
で示される基がフェニル、ピリジル又はオキサゾリルである、上記（１’）～（７’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９’）Ｄが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
で示される基であり、ｐが１であり、
Ｒ１がハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｏ－Ｒ７（Ｒ７が置換若しくは非置換のアルキルである）で示される基又は式：－ＳＯ２－Ｒ７（Ｒ７が置換若しくは非置換のアルキルである）で示される基であり、上記（１’）～（８’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１０’）少なくとも一つのＲ２が式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基及び置換若しくは非置換のアミノからなる群から選択される１以上の基）である）で示される基である、上記（１’）～（９’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１’）少なくとも一つのＲ２が式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換の非芳香族複素環式基（置換基は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基で置換されたアルキルである）である）で示される基である、上記（１’）～（９’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２’）Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表し、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２である、上記（１’）～（１１’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３’）Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表し、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２である、上記（１’）～（１１’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４’）Ｘ２がＮである、上記（１’）～（１３’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５’）式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（式中、
Ｘ１はＯ又はＳであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎは
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
又は
Ｃ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎであり、
Ｘ６、Ｘ７及びＸ８はそれぞれ独立してＣ（Ｒ５）又はＮであり、
－Ｙ１－は単結合又は－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
で示される基はアリール又はヘテロアリールであり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
で示される基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、又は置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
ｐは０～４の整数であり、
ｑは１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６’）Ｘ１がＯであり、
－Ｙ１－が単結合であり、
ｐが１～４の整数であり、
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基又は式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基であり、
少なくとも一つのＲ２が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基（式中、Ｒ７が置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である）である、上記（１５’）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７’）式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（式中、
Ｘ１はＯ又はＳであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎは
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
又は
Ｃ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎであり、
Ｘ６、Ｘ７及びＸ８はそれぞれ独立してＣ（Ｒ５）又はＮであり、
－Ｙ１－は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
で示される基はシクロアルキルであり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
で示される基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、又は置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
ｐは０～４の整数であり、
ｑは１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１８’）Ｃ－Ｘ３－ＮがＣ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎである、上記（１５’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１９’）Ｃ－Ｘ３－ＮがＣ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎである、上記（１５’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２０’）Ｘ６及びＸ８がＣ（Ｒ５）であり、Ｘ７がＮである、上記（２’）、（１５’）～（１９’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２１’）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（式中、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
で示される部分は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
から選択される構造であり、
破線は結合の存在又は不存在を表し、
Ｘ１はＯ又はＳであり、
（ｉ）Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表す場合、Ｘ２はＮ若しくはＣ（Ｒ３）であり、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２が
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
若しくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
であり、又は
（ｉｉ）Ｘ２に結合する破線が結合の存在を表す場合、Ｘ２はＣであり、かつＸ４－Ｘ３＝Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｘ２であり、
Ｘ１７、Ｘ１８及びＸ１９はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｒ５）又はＮであり、
Ｘ９及びＸ１２はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ６）であり、
－Ｙ１－は単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｓ－、－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－又は－Ｃ≡Ｃ－であり、
－Ｘ２０－は－Ｏ－，－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－又は－Ｎ（Ｒ６）－であり、
－Ｙ２－は単結合又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－であり、
Ｄはアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル又は式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
で示される基であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
及び式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
で示される基はそれぞれ独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
ｐは０～４の整数であり、
ｑは１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２２’）上記（１’）～（２１’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
（２３’）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する、上記（２２’）記載の医薬組成物。
（２４’）上記（１’）～（２１’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＭＣＨ　Ｒ１の関与する疾患の治療又は予防方法。
（２５’）ＭＣＨ　Ｒ１の関与する疾患を治療又は予防するための、上記（１’）～（２１’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
　本発明化合物が、酵素阻害活性が低く、経口吸収性に優れ、優れたメラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を示すことを見出した。
　本発明化合物はＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト作用を示し、医薬品、特にＭＣＨ　Ｒ１の関与する疾患、例えば、肥満症（悪性肥満細胞症、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満等）、摂食亢進症、情動障害、記憶障害、痴呆、ホルモン障害、性機能障害等の治療又は予防のための医薬として非常に有用である。また、糖尿病、糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症等）、動脈硬化症、膝関節炎等の生活習慣病の予防又は治療のための医薬としても有用である。さらに、本発明化合物は、本発明化合物は有効な摂食抑制作用を示すことから、肥満症における体重管理、体重減量、体重減量後の体重維持のために非常に有用である。
化合物Ｉｂ－２－５０の体重抑制作用
　以下に本発明を説明する。本発明は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（式中、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
で示される部分は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
から選択される構造であり、
破線は結合の存在又は不存在を表し、
Ｘ１はＯ又はＳであり、
（ｉ）Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表す場合、Ｘ２はＮ若しくはＣ（Ｒ３）であり、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２が
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４、）－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
若しくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
であり、又は
（ｉｉ）Ｘ２に結合する破線が結合の存在を表す場合、Ｘ２はＣであり、かつＸ４－Ｘ３＝Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｘ２であり、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８及びＸ１９はそれぞれ独立してＣ（Ｒ５）又はＮであり、
Ｘ９及びＸ１２はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ６）であり、
－Ｙ１－は単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｓ－、－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－又は－Ｃ≡Ｃ－であり、
－Ｘ２０－は－Ｏ－，－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－又は－Ｎ（Ｒ６）－であり、
－Ｙ２－は単結合又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
で示される基であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
及び式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
で示される基はそれぞれ独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、又は置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
ｐは０～４の整数であり、
ｑは１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
で示される部分は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
から選択される構造が好ましい。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
で示される部分として、特に好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
である。
　Ｘ１はＯ又はＳである。特に好ましくはＯである。
　Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表す場合、Ｘ２はＮ若しくはＣ（Ｒ３）であり、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２が
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
若しくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
である。
　Ｘ２に結合する破線が結合の存在を表す場合、Ｘ２はＣであり、かつＸ４－Ｘ３＝Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｘ２である。
　なお、例えば、「Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表す場合、Ｘ２はＮであり、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２である」とは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
で示される基が、以下の構造式であることを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　また、「Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表す場合、Ｘ２はＮであり、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
である」とは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
で示される基が、以下の構造式であることを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　好ましくは、Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表し、Ｘ２がＮ若しくはＣ（Ｒ３）であり、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２が
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、若しくは
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２であるか、又は
Ｘ２に結合する破線が結合の存在を表し、Ｘ２がＣであり、かつＸ４－Ｘ３＝Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｘ２である場合である。
　さらに好ましくは、Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表し、Ｘ２がＮであり、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２が
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、又は
Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２である場合である。
　特に好ましくは、Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表し、Ｘ２がＮであり、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２が２Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２又はＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘである場合である。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
で示される基の具体例としては、例えば、以下が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　好ましくは、以下である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　さらに好ましくは、以下である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　特に好ましくは、以下である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　－Ｙ１－は単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｓ－、－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－又は－Ｃ≡Ｃ－である。好ましくは、単結合、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－である。
　好ましくは、－Ｙ２－は単結合又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－である。
　特に好ましくは、－Ｙ２－は単結合である。
　特に好ましくは、－Ｙ２－は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－である。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
で示される基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基である。例えば、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、インドリル、シクロヘキセニル、インドリニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル又はモルホリノ等が挙げられる。
　好ましくは、シクロアルキル、アリール又は非芳香族複素環式基である。さらに好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル又はモルホリノである。特に好ましくは、シクロプロピル又はフェニルである。
　Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基である。
　好ましくは、ハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基又は式：－ＳＯ２－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換若しくは非置換のアルキル）である。さらに好ましくは、ハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアミノ（置換基は、アルキルカルボニル）、置換若しくは非置換のアルキル（置換基は、ハロゲン）、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基（式中、Ｒ７がアルキル又はハロアルキル）又は式：－ＳＯ２－Ｒ７（式中、Ｒ７がアルキル）である。特に好ましくは、ハロゲンである。
　ｐは０～４の整数である。好ましくは、ｐは０又は１である。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
で示される基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基である。好ましくは、アリール又はヘテロアリールである。さらに好ましくは、フェニル、ピリジル又はオキサゾリルである。特に好ましくは、フェニルである。
　Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基である。
　好ましくは、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７は非置換のアルキル）で示される基、式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７は置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基及び置換若しくは非置換のアミノからなる群から選択される１以上の基）である）で示される基、又は、式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換の非芳香族へテロ複素環式基（置換基は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基で置換されたアルキルである）である）で示される基である。
　ここで、式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７は置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基及び置換若しくは非置換のアミノからなる群から選択される１以上の基）である）で示される基は、Ｒ７のアルキルが、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基及び置換若しくは非置換のアミノからなる群から選択される１以上の基で置換されている基を意味する。たとえば、該アルキルは、ヒドロキシ及び置換若しくは非置換のシクロアルキルで同時に置換されていてもよい。
　好ましくは、少なくとも１つのＲ２が以下のいずれかである。ここで、「少なくとも１つのＲ２が以下のいずれかである。」とは、環Ｂの置換基の少なくとも一つが、以下に示される基であることを意味する。ｑが２～４の場合は、環Ｂはさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基で置換されていてもよい。
　（A１）置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ；シクロアルキル；ピロリジル；シクロアルキルカルボニル及びピロリジルカルボニルからなる群から選択される１以上の基）。
　（A２）アルコキシカルボニル。
　（A３）式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が非置換のアルキル）で示される基。
　（A４）式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換又は非置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ；アルキルアミノ；テトラヒドロフリルで置換されたアミノ；テトラヒドロフリルアルキルで置換されたアミノ；ピロリジルスルホニルアミノ；シクロアルキルカルボニル；アルキル及び/又はテトラヒドロフリルで置換されたアミノカルボニル；シクロアルキルで置換されたアミノカルボニル；シクロアルキル；ハロゲン、オキソ、ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいピロリジル；アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいピペリジル；ピロリル；ピリジル；モルホリノ；モルホリニル；及びアルキルで置換されているピペラジニルからなる群から選択される１以上の基）である）で示される基。
　（A５）式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７がアルキルスルホニル又はアルコキシカルボニルである）で示される基。
　（A６）式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換又は非置換のアゼチジニル（置換基は、ヒドロキシ、シクロアルキル、オキセタニル、シアノ若しくはアルキルで置換されていてもよいカルボキシで置換されていてもよいアルキル；アルコキシカルボニル；ヒドロキシで置換されていてもよいシクロアルキル；及びピペリジルで置換されているスルホニルからなる群から選択される１以上の基）である）で示される基。
　（A７）式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換又は非置換のピペリジル（置換基は、アルキル；アルコキシカルボニル又はシクロアルキル）である）で示される基。
　（A８）式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換又は非置換のピロリジル（置換基は、アルコキシカルボニル；アルキル；又はシクロアルキル）である）で示される基。
　（A９）置換又は非置換のピロリジル（置換基は、ヒドロキシ；シクロアルキルで置換されていてもよいアルキルカルボニル、シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル若しくはアルコキシカルボニルで置換されているアミノ；モルホリノ；及びピロリジルからなる群から選択される１以上の基）。
　（A１０）置換又は非置換のジアゼパニル（置換基は、シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル；又はアルキルカルボニルである）。
　（A１１）置換又は非置換のピペリジル（置換基は、アルキルカルボニル；又はシクロアルキルで置換されていてもよいアルキルで置換されているアミノである）。
　（A１２）置換又は非置換のピペラジニル（置換基は、シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；又はアルキルカルボニルである）。
　（A１３）イミダゾリル又はモルホリノ。
　さらに好ましくは、少なくとも１つのＲ２が以下のいずれかである。
　式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換のアルキル（置換基は、ピロリジルである）である）で示される基。
　式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換のアゼチジニル（置換基はヒドロキシ、シクロアルキル又はオキセタニルで置換されていてもよいアルキル）である）で示される基。
　置換のピロリジル（置換基はシクロアルキルで置換されていてもよいアルキルで置換されているアミノ；又はピロリジルである）。
　置換のジアゼパニル（置換基は、シクロアルキルで置換されているアルキルである）。
　式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換又は非置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ；アルキルアミノ；テトラヒドロフリルで置換されたアミノ；テトラヒドロフリルアルキルで置換されたアミノ；アルキル及び/又はテトラヒドロフリルで置換されたアミノカルボニル；シクロアルキルで置換されたアミノカルボニル；シクロアルキル；ハロゲン、オキソ、ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいピロリジル；アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいピペリジル；ピロリル；モルホリノ；モルホリニル；及びアルキルで置換されているピペラジニルからなる群から選択される１以上の基）である）で示される基。
　ｑは１～４の整数である。好ましくは、１又は２である。
　ｑが２の場合、以下の置換位置が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　結合手のパラ位のＲ２としては、式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７は置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基及び置換若しくは非置換のアミノからなる群から選択される１以上の基）である）で示される基、又は、式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換の非芳香族へテロ複素環式基（置換基は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基で置換されたアルキルである）である）で示される基が好ましい。
　結合手のメタ位のＲ２としては、式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７は非置換のアルキル）で示される基が好ましい。
　Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、又は置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基である。好ましくは水素である。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、又は置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基である。好ましくは水素である。
　Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基である。好ましくは、水素である。
　Ｒ６は水素又は置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、水素又はアルキルである。
　本発明の好ましい様態として、以下の二つの態様が挙げられる。
　式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
（式中、
Ｘ１はＯ又はＳであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎは
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
又は
Ｃ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎであり、
Ｘ６、Ｘ７及びＸ８はそれぞれ独立してＣ（Ｒ５）又はＮであり、
－Ｙ１－は単結合又は－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
で示される基はアリール又はヘテロアリールであり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
で示される基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、又は置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
ｐは０～４の整数であり、
ｑは１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
　式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
（式中、
Ｘ１はＯ又はＳであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎは
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
又は
Ｃ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎであり、
Ｘ６、Ｘ７及びＸ８はそれぞれ独立してＣ（Ｒ５）又はＮであり、
－Ｙ１－は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
で示される基はシクロアルキルであり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
で示される基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、又は置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
ｐは０～４の整数であり、
ｑは１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
　上記の式（Ｉ-１）で示される化合物として、好ましくは、以下が挙げられる。
　Ｃ－Ｘ３－ＮがＣ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎである化合物。
　Ｃ－Ｘ３－ＮがＣ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎである化合物。
　Ｃ－Ｘ３－ＮがＣ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎである化合物。
　Ｃ－Ｘ３－ＮがＣ－Ｏ－ＣＨ２－Ｎである化合物。
　Ｘ１がＯである化合物。
　－Ｙ１－が単結合又は－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－である化合物。
　－Ｙ１－が単結合又は－ＣＨ＝ＣＨ－である化合物。
　－Ｙ１－が単結合又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－である化合物。
　－Ｙ１－が単結合又は－ＣＨ２－Ｏ－である化合物。
　－Ｙ１－が単結合ある化合物。
　Ｒ１がハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基又は式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基である化合物。
　Ｒ１がハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアミノ（置換基は、アルキルカルボニル）、置換若しくは非置換のアルキル（置換基は、ハロゲン）、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基（式中、Ｒ７がアルキル又はハロアルキル）基又は式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基（式中、Ｒ７がアルキル）である化合物。
　Ｒ１がハロゲンである化合物。
　少なくとも一つのＲ２が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基（式中、Ｒ７が置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である）である化合物。
　少なくとも一つのＲ２が、式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基及び置換若しくは非置換のアミノからなる群から選択される１以上の基）である）で示される基である化合物。
　少なくとも一つのＲ２が、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基（式中、Ｒ７が置換若しくは非置換アルキル（置換基は、非芳香族複素環基で置換されたアミノ）である化合物。
　少なくとも一つのＲ２が、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基（式中、Ｒ７が置換若しくは非置換アルキルである化合物。
　本発明化合物において、特に好ましい様態を以下に示す。
　式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 で示される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物において、以下の（Ｉ－Ａ）～（Ｉ－Ｊ）で示される態様が挙げられる。
（Ｉ－Ａ）
Ｘ１がＯ又はＳであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎが
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ又は
Ｃ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎであり、
Ｘ６、Ｘ７及びＸ８がそれぞれ独立してＣ（Ｒ５）又はＮであり、
－Ｙ１－が単結合又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 で示される基がシクロアルキル又は非芳香族複素環基であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
で示される基が、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、又は置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ７がそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
ｐが０～４の整数であり、
ｑが１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
　（Ｉ－Ｂ）
Ｘ１がＯであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎが、Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎであり、
Ｘ６、Ｘ７及びＸ８がそれぞれ独立してＣ（Ｒ５）又はＮであり、
－Ｙ１－が－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
で示される基がシクロアルキル又は非芳香族複素環基であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
で示される基がアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７がそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基で置換されたアミノ）であり、
ｐが０～４の整数であり、
ｑが１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（Ｉ－Ｃ）
Ｘ１がＯであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎが、Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎであり、
Ｘ６がＣ（Ｒ５）であり、Ｘ７がＮであり、かつＸ８がＣ（Ｒ５）であり、
－Ｙ１－が－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
で示される基がシクロアルキル又は非芳香族複素環基であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
で示される基がアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７がそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基及び置換若しくは非置換のアミノからなる群から選択される１以上の基）であり、
ｐが０～４の整数であり、
ｑが１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（Ｉ－Ｄ）
Ｘ１がＯであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎが、Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎであり、
Ｘ６がＣ（Ｒ５）であり、Ｘ７がＮであり、かつＸ８がＣ（Ｒ５）であり、
－Ｙ１－が－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
で示される基がシクロアルキルであり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
で示される基がフェニル又はピリジルであり、
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７がそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基及び置換若しくは非置換のアミノからなる群から選択される１以上の基）であり、
ｐが０～４の整数であり、
ｑが１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（Ｉ－Ｅ）
Ｘ１がＯであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎが、Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎであり、
Ｘ６がＣ（Ｒ５）であり、Ｘ７がＮであり、かつＸ８がＣ（Ｒ５）であり、
－Ｙ１－が－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
で示される基がシクロアルキルであり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
で示される基が
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
で示される基であり
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７が置換若しくは非置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアミノ及び置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基で置換されたアミノカルボニルからなる群から選択される１以上の基）であり、
ｐが０～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（Ｉ－Ｆ）
Ｘ１がＯ又はＳであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎが
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ又は
Ｃ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎであり、
Ｘ６、Ｘ７及びＸ８がそれぞれ独立してＣ（Ｒ５）又はＮであり、
－Ｙ１－が単結合であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 で示される基がアリール又はヘテロアリールであり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
で示される基が、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、又は置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ７がそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
ｐが０～４の整数であり、
ｑが１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（Ｉ－Ｇ）
Ｘ１がＯであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎが、Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎであり、
Ｘ６、Ｘ７及びＸ８がそれぞれ独立してＣ（Ｒ５）又はＮであり、
－Ｙ１－が単結合であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
で示される基がアリール又はヘテロアリールであり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
で示される基がアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７がそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基で置換されたアミノ）であり、
ｐが０～４の整数であり、
ｑが１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（Ｉ－Ｈ）
Ｘ１がＯであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎが、Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎであり、
Ｘ６がＣ（Ｒ５）であり、Ｘ７がＮであり、かつＸ８がＣ（Ｒ５）であり、
－Ｙ１－が－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
で示される基がアリール又はヘテロアリールであり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
で示される基がアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７がそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基及び置換若しくは非置換のアミノからなる群から選択される１以上の基）であり、
ｐが０～４の整数であり、
ｑが１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（Ｉ－Ｉ）
Ｘ１がＯであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎが、Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎであり、
Ｘ６がＣ（Ｒ５）であり、Ｘ７がＮであり、かつＸ８がＣ（Ｒ５）であり、
－Ｙ１－が単結合であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
で示される基がフェニル又はピリジルであり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
で示される基がフェニル又はピリジルであり、
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７がそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基及び置換若しくは非置換のアミノからなる群から選択される１以上の基）であり、
ｐが０～４の整数であり、
ｑが１～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（Ｉ－Ｊ）
Ｘ１がＯであり、
Ｃ－Ｘ３－Ｎが、Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎであり、
Ｘ６がＣ（Ｒ５）であり、Ｘ７がＮであり、かつＸ８がＣ（Ｒ５）であり、
－Ｙ１－が単結合であり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
で示される基がフェニルであり、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
で示される基が
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
で示される基であり
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
Ｒ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７がそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基で置換されたアミノ又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基で置換されたアミノカルボニル）であり、
ｐが０～４の整数である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、又は他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。特にフッ素及び塩素が好ましい。
　「アルキル」とは、炭素数１～１０の直鎖又は分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１～６のアルキル、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　Ｒ２における「アルキル」の好ましい態様としては、メチル、エチル等が挙げられる。
　Ｒ７における「アルキル」の好ましい態様としては、メチル、エチル、プロピル、ｓｅｃ－ブチル等が挙げられる。
　Ｄにおける「アルキル」の好ましい態様としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１０の直鎖又は分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２～８のアルケニル、炭素数３～６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
　「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２～１０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
　「シクロアルキル」とは、炭素数３～８の環状飽和炭化水素基を意味する。炭素数３～６のシクロアルキル、炭素数５又は６のシクロアルキル等を包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　環Ｂにおける「シクロアルキル」の好ましい態様としては、シクロヘキシルが挙げられる。
　環Ｃにおける「シクロアルキル」の好ましい態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。特に、シクロプロピル、シクロブチル等が好ましく、さらにはシクロブルピルが好ましい。
　「シクロアルケニル」とは、炭素数３～７個の環状不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環状不飽和脂肪族炭化水素基及びスピロ炭化水素基も含まれる。
　環Ｃにおける「シクロアルケニル」としては、シクロヘキセニルが挙げられる。
　「アリール」とは、単環又は多環の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。また、シクロアルカン（上記「シクロアルキル」から誘導される環）又はシクロアルケン（上記「シクロアルケニル」から誘導される環）が縮合した縮合芳香族炭化水素環式基も包含する。例えば、インダニル、インデニル、ビフェニレニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　環Ｂにおける「アリール」の好ましい態様としては、フェニルが挙げられる。
　環Ｃにおける「アリール」の好ましい態様としては、フェニルが挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環式基を意味する。例えば、単環の芳香族ヘテロ環から誘導される基、２環の芳香族ヘテロ環から誘導される基、３環以上の多環の芳香族ヘテロ環から誘導される基も含有する。単環の芳香族ヘテロ環から誘導される基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。２環の芳香族ヘテロ環から誘導される基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。３環以上の多環の芳香族ヘテロ環から誘導される基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。「２環の芳香族ヘテロ環から誘導される基」又は「３環以上の多環の芳香族ヘテロ環から誘導される基」である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
　環Ｂにおける「ヘテロアリール」の好ましい態様としては、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル等が挙げられる。
　環Ｃにおける「ヘテロアリール」の好ましい態様としては、ピリジル、ピリミジル、チエニル、ピラゾリル、キノリル、インドリル、イミダゾピリジル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４～８員の単環非芳香族複素環式基、又は単環の非芳香族複素環式基に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される芳香族炭素環）、芳香族ヘテロ環（上記「ヘテロアリール」から誘導される芳香族ヘテロ環）、単環非芳香族複素環（「単環非芳香族複素環式基」から誘導される単環非芳香族複素環）、シクロアルカン（上記「シクロアルキル」から誘導される環）が縮合した縮合非芳香族複素環式基を意味し、具体的には、インドリニル、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、オキセタニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロフリル等が挙げられる。
　環Ｂにおける「非芳香族複素環式基」の好ましい態様としては、テトラヒドロフリル、ピペリジル、ピペラジル、ジヒドロピリジル、モルホリノ、モルホリニル等が挙げられる。
　環Ｃにおける「非芳香族複素環式基」の好ましい態様としては、オキセタニル、ベンゾジオキサニル、ベンズモルホリノ、ベンズモルホリニル、インドリン等が挙げられる。
　置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基は、１又は２個のオキソ、チオキソ又は置換若しくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」又は「置換アルキニル」の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ１０で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０で示される基、式：－Ｓ－Ｒ１０で示される基又は式：－ＳＯ２－Ｒ１０で示される基（ここでＲ１０は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」又は「置換非芳香族複素環式基」の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ１０で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１０で示される基、式：－Ｓ－Ｒ１０で示される基又は式：－ＳＯ２－Ｒ１０で示される基（ここでＲ１０は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」又は「置換イミノ」の置換基は、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒで示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒで示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒで示される基、又は式：－ＳＯ２－Ｒで示される基（ここでＲは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～２個、置換されていてもよい。
　「ハロアルキル」とは、上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。
　「アルコキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ｎ－へプトキシ、イソヘプトキシ、ｎ－オクトキシ、イソオクトキシ等が挙げられる。
　「アルコキシカルボニル」とは、上記「アルコキシ」の酸素原子がカルボニル基に結合した基を意味する。
　「アルキルカルボニル」及び「シクロアルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」及び「シクロアルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。
　「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、又は、最終物のラセミ体の混合物を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する分別再結晶法、キラル
カラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法ラセミ体又はその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。
　例えば液体クロマトグラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、本発明化合物が分子内にヒドロキシ又は１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体又はアミド体のジアステレオマーを得ることができる。
　一方、本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミン又はアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体又はエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
　製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；　カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；　アンモニウム塩；　トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；　Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；　ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；　テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；　アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；　酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；　メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；　アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
　溶媒和物としては、本発明化合物又はそれらの製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
　本発明化合物のプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。本発明化合物のプロドラッグは本発明化合物の機能的誘導体であり、本発明化合物に生体内で容易に変換される。ゆえに、本発明化合物は、具体的に開示された化合物又は場合によっては具体的に開示されていない化合物ではあるがＭＣＨの関与する疾患の患者に投与した後に生体内で前記の具体的な化合物に変換する化合物を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製剤のための通常の手順は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ　（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　１９８５）に記述されている。
　本発明の化合物の一つ以上の水素、炭素又は他の原子は、水素、炭素又は他の原子の同位体で置換され得る。
　例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）で示される化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」等は、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究及び／又は診断ツールとして有用である。本発明の式（Ｉ）で示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在又は非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｖｏｌ．　１，　Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），　Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。
方法Ｘ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。Ｈａｌはハロゲンを意味する。）
（第Ｘ１工程）
　本工程は、化合物（Ｉ－Ｘ１）に化合物（Ｉ－Ｘ２）を反応させ、化合物（Ｉ）を製造する工程である。この際、塩基の存在下で反応させることが好ましい。
　化合物（Ｉ－Ｘ１）は、市販されている化合物や、市販されている化合物を化学修飾した化合物を用いることができる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム等を用いることができる。
　溶媒としては、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
　触媒としては、ＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１，１′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ＩＩ)ジクロリド-ジクロロメタン錯体）等を用いることができる。
方法Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
（式中、Ｒ８はアルキル、Ｒ９はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、－Ｎ（Ｈ）（Ｒ６）等、－Ｚ１は式（Ｉ）中の－Ｙ１－環Ｃ－（Ｒ１）ｐ、－Ｚ２は式（Ｉ）中の－Ｙ２－環Ｂ－（Ｒ２）ｑを意味する。その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
（第Ａ１工程）
　本工程は、化合物（ａ）を加水分解して化合物（ｂ）を製造する工程である。この際、塩基を用いることが好ましい。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を用いることができる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン等を用いることができる。
（第Ａ２工程）
　本工程は、化合物（ｂ）に式：ＮＨ２－Ｚ２で示される化合物を反応させ、化合物（ｃ）を製造する工程である。この際、縮合剤と塩基の存在下で反応させることが好ましい。
　縮合剤としては、ＨＡＴＵ等を用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン等を用いることができる。
　溶媒としては、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
（第Ａ３工程）
　本工程は、化合物（ｃ）を適当な溶媒中、ハロゲン化アルキルと反応させ、化合物（Ｉ－ａ）を製造する工程である。この際、塩基の存在下で反応させることが好ましい。
　塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を用いることができる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
　ハロゲン化アルキルとしては、Ｈａｌ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｈａｌ、
Ｈａｌ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｈａｌ、
Ｈａｌ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｈａｌ、
Ｈａｌ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈａｌ、
Ｈａｌ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｈａｌ、
などが挙げられる。（Ｈａｌはハロゲンを意味する。）
　Ｈａｌ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈａｌの代わりに、カルボジイミド（イミダゾール－Ｃ（＝Ｏ）－イミダゾール）を用いることができる。
　Ｘ４－Ｘ３－Ｘ２がＸ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２又はＸ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２である化合物は、Ｒ９が－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｈａｌ、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｈａｌ又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｈａｌである化合物（ａ）を用いて、化合物（ｃ）まで導き、その後、塩基の存在下で反応させて、アミド基のＮＨと反応させればよい。
　なお、Ｒ９が－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｈａｌ、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｈａｌ又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｈａｌである化合物（ａ）の代わりに、Ｒ９が－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－Ｐｒｏ、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－Ｐｒｏ又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｏ－Ｐｒｏである化合物（ａ）（Ｐｒｏはヒドロキシ保護基）を用いて、化合物（ｃ）まで導き、脱保護後、ヒドロキシをハロゲン化して－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｈａｌ、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｈａｌ又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｈａｌとし、塩基の存在下でアミド基のＮＨと反応させればよい。
　Ｘ４－Ｘ３－Ｘ２が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
である化合物は、Ｘ４－Ｘ３－Ｘ２がＸ４－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２又はＸ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２である化合物を調整した後、メタクロロ過安息香酸、クロロホルム/カリウムt-ブトキシド、トルエンスルホニルアジドを反応させ、製造することができる。
　上記のＸ４－Ｘ３－Ｘ２の構築方法については、以下の方法においても用いることができる。
方法Ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
（式中、Ｈａｌはハロゲン、Ｒ９はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、－Ｎ（Ｈ）（Ｒ６）等、－Ｚ１は式（Ｉ）中の－Ｙ１－環Ｃ－（Ｒ１）ｐ、－Ｚ２は式（Ｉ）中の－Ｙ２－環Ｂ－（Ｒ２）ｑを意味する。その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
（第Ｂ１工程）
　本工程は、化合物（ｄ）をハロゲン化して化合物（ｅ）を製造する工程である。この際、ハロゲン化剤の存在下で反応させることが好ましい。
　ハロゲン化剤としては、塩化チオニル等を用いることができる。
　溶媒としては、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
（第Ｂ２工程）
　本工程は、化合物（ｅ）に式：ＮＨ２－Ｚ２で示される化合物を反応させ、化合物（ｆ）を製造する工程である。この際、塩基の存在下で反応させることが好ましい。
　塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン等を用いることができる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
（第Ｂ３工程）
　本工程は、化合物（ｆ）を適当な溶媒中、ハロゲン化アルキルと反応させ、化合物（ｇ）を製造する工程である。上記第Ａ３工程と同様の方法で行うことができる。
（第Ｂ４工程）
　本工程は、化合物（ｇ）に式：Ｂ（ＯＨ）２－Ｚ１で示される化合物を反応させ、化合物（Ｉ－ｂ）を製造する工程である。この際、塩基の存在下で反応させることが好ましい。
　塩基としては、炭酸ナトリウム等を用いることができる。
　溶媒としては、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
　触媒としては、ＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１，１′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ＩＩ)ジクロリド-ジクロロメタン錯体）等を用いることができる。
方法Ｃ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
（式中、Ｈａｌはハロゲン、Ｒ８はアルキル、－Ｚ１は式（Ｉ）中の－Ｙ１－環Ｃ－（Ｒ１）ｐ、－Ｚ２は式（Ｉ）中の－Ｙ２－環Ｂ－（Ｒ２）ｑ、Ｏ－Ｚ３は式（Ｉ）中のＸ３を意味する。その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
（第Ｃ１工程）
　本工程は、化合物（ｈ）を加水分解して化合物（ｉ）を製造する工程である。上記第Ａ１工程と同様の方法で行うことができる。
（第Ｃ２工程）
　本工程は、化合物（ｉ）に式：ＮＨ２－Ｚ２で示される化合物を反応させ、化合物（ｊ）を製造する工程である。上記第Ａ２工程と同様の方法で行うことができる。
（第Ｃ３工程）
　本工程は、化合物（ｊ）を脱アルキル化して化合物（ｋ）を製造する工程である。この際、ルイス酸触媒もしくは環状アミンを用いることが好ましい。
　ルイス酸触媒としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等を用いることができる。溶媒としては、ジクロロメタン等を用いることができる。環状アミンとしてはピペラジン、１-エチルピペラジン等を用いることが出来る。溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等を用いることができる。
（第Ｃ４工程）
　本工程は、化合物（ｋ）を適当な溶媒中、ハロゲン化アルキルと反応させ、化合物（ｌ）を製造する工程である。上記第Ａ３工程と同様の方法で行うことができる。
（第Ｃ５工程）
　本工程は、化合物（ｌ）に式：Ｂ（ＯＨ）２－Ｚ１で示される化合物を反応させ、化合物（Ｉ－ｃ）を製造する工程である。上記第Ｂ４工程と同様の方法で行うことができる。
方法Ｄ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
（式中、Ｈａｌはハロゲン、Ｒ８はアルキル、－Ｚ１は式（Ｉ）中の－Ｙ１、－環Ｃ－（Ｒ１）ｐ、－Ｚ２は式（Ｉ）中の－Ｙ２－環Ｂ－（Ｒ２）ｑ、－Ｏ－Ｚ３は式（Ｉ）中のＸ３を意味する。その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
（第Ｄ１工程）
　本工程は、化合物（ｍ）に式：ＮＨ２－Ｚ２で示される化合物を反応させ、化合物（ｎ）を製造する工程である。上記第Ａ２工程と同様の方法で行うことができる。
（第Ｄ２工程）
　本工程は、化合物（ｎ）を脱アルキル化して化合物（ｏ）を製造する工程である。上記第Ｃ３工程と同様の方法で行うことができる。
（第Ｄ３工程）
　本工程は、化合物（ｏ）に式：Ｈａｌ－Ｚ３―ＯＨで示される化合物を反応させ、化合物（ｐ）を製造する工程である。トリフェニルホスフィン等とアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）等を用い、光延反応により行うことができる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン等を用いることができる。
（第Ｄ４工程）
　本工程は、化合物（ｐ）を縮合して化合物（ｑ）を製造する工程である。この際、塩基を用いることが好ましい。
　塩基としては、水素化ナトリウム等を用いることができる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン等を用いることができる。
（第Ｄ５工程）
　本工程は、化合物（ｑ）に式：Ｂ（ＯＨ）２－Ｚ１で示される化合物を反応させ、化合物（Ｉ－ｄ）を製造する工程である。上記第Ｂ４工程と同様の方法で行うことができる。
　化合物（ｃ）、化合物（ｆ）、化合物（ｋ）、化合物（ｏ）等に、有機化学で通常知られる方法を用いて、各種のＸ３を導入し、式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
　本発明化合物は、優れたＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト作用を有するため、ＭＣＨ　Ｒ１の関与する疾患の予防又は治療のための医薬として有用である。また、本発明化合物は、毒性も低く、経口吸収性及び脳内移行性に優れている。従って、本発明化合物を含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒト等）に対し、ＭＣＨ　Ｒ１の関与する疾患の予防又は治療のための医薬として安全に投与される。ここで、ＭＣＨ　Ｒ１の関与する疾患としては、例えば肥満症（悪性肥満細胞症、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満等）、摂食亢進症、情動障害、記憶障害、痴呆、ホルモン障害、性機能障害等が挙げられる。
　本発明化合物は、糖尿病、糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症等）、動脈硬化症、膝関節炎等の生活習慣病の予防又は治療のための医薬としても有用である。さらに、本発明化合物は、肥満症における体重管理、体重減量、体重減量後の体重維持のために非常に有用である。
　さらに、本発明化合物は、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）薬物代謝酵素の誘導を起こしにくい。
ｃ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｄ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｅ）代謝安定性が高い。
ｆ）高いＭＣＨ　Ｒ１受容体選択性を有している。
ｇ）水溶性が高い。
ｈ）脳移行性が高い。
ｉ）生殖毒性（例えば、催奇形性等）を起こさない。
ｊ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
　本発明の医薬組成物は他の抗肥満薬（肥満症や肥満症における体重管理等に用いることのできる薬剤）と組み合わせて用いることもできる。本発明の医薬組成物は、食事療法（例、糖尿病の食事療法等）、運動療法と併用することもできる。
　本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等の経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射等の注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、若しくは軟膏剤等の経皮投与用製剤等の非経口投与製剤とすることもできる。
　これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）等が用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤等の液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、レシチン等）、保存剤等を用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性若しくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤等を含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。
　本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）等により異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．０１～１００ｍｇ、好ましくは０．０１～１０ｍｇ、より好ましくは０．１～１０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．００１～１００ｍｇ、好ましくは０．００１～１ｍｇ、より好ましくは０．０１～１ｍｇを投与する。これを１～４回に分割して投与すればよい。
　以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
　なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：N-エチルジイソプロピルアミン
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ：２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチル　ウロニウム　ヘキサフルオロリン酸　メタンアミニウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２：１，１′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ＩＩ)ジクロリド-ジクロロメタン錯体
　なお、各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ｄ６－ＤＭＳＯ、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
　ＮＭＲデータ欄中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下のようにして測定した。
　測定には　Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　５０Ｌｘ３．０（Ｓｈｉｍａｚｕ社製）を使用し、流速１．６ｍｌ／分でアセト二トリル／水（ギ酸０．１％）　１０：９０～１００：０／３分の直線勾配をかけて測定した。
実施例１（方法Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
第１工程　化合物２の合成
　化合物１（１．２４ｇ，　４．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、５mol/L 水酸化リチウム水溶液（９．９５ｍｌ，　４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃まで昇温し、２時間攪拌した。０℃に冷却後、２mol/L 塩酸をｐＨ２～３になるまで滴下し、生じた固体をろ取した。得られた固体を脱炭酸に注意して乾燥することで、化合物２（６４０ｍｇ，　収率５８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.93 (2H, m), 7.52 (3H, m).
LC-MS : found  [M-H]＝220.07
第２工程　化合物４の合成
　化合物２（６４０ｍｇ，　２．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、化合物３（７５０ｍｇ，　３．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ，　７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。さらにＨＡＴＵを加え、室温で一晩反応させた。反応液に酢酸エチルと水を加え、希釈した。生じた固体を濾過し、メタノールで洗浄することで、化合物４（２０６ｍｇ，　０．５１２ｍｍｏｌ，　収率１８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (1H, s), 7.95 (2H, s), 7.6-7.3 (10H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.35 Hz), 5.10 (2H, s).
LC-MS : found  [M-H]＝401.18
第３工程　化合物５の合成
　化合物４（２００ｍｇ，　０．１６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させ、ジブロモメタン（０．０５２ｍｌ，　０．７４５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３７ｍｇ，　０．９９４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１２０℃で３０分反応させた。反応液に酢酸エチルと水を加え、生じた固体をろ取し、粗精製物である化合物５（１２５ｍｇ）を得た。
LC-MS : found  [M]＝414.98
第４工程　化合物６の合成
　化合物５（７０ｍｇ，　０．２４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却後、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１mol/L，　０．３３９ｍｌ，　０．３３８ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することで、化合物６（３５．９ｍｇ，　収率６６％）を得た。
LC-MS : found  [M]＝324.95
第５工程　化合物Ｉａ－１の合成
　化合物６（３５ｍｇ，　０．１０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸セシウム（１０５ｍｇ，　０．３２４ｍｍｏｌ）と化合物７（２８ｍｇ，　２７．５ｍｇ，　０．１６２ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。アミノコートされた薄層プレートで精製し、化合物Ｉａ－１（２．５ｍｇ，　５．５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.04 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.59-7.58 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.85 (2H, s), 4.09 (2H, br s), 2.79 (2H, br s), 1.69 (4H, br s).
４プロトン分は溶媒ピークと重なる。
LC-MS : found  [M]＝415.06
実施例２（方法Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
第１工程　化合物１０の合成
　化合物９（３８．０ｇ，　２７３ｍｍｏｌ）と化合物７（５６．６ｇ，　３３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム　（２６７ｇ，　８２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間、さらに８０℃で２時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、氷水にあけて酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて水洗後、２mol/L 塩酸（４７５ｍＬ）で逆抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄後、氷冷下にて２mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ９とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、化合物１０（５６．７ｇ，　８８％）を茶色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ8.20 (2H, dt, J = 10.0, 2.6 Hz), 6.98 (2H, dt, J = 10.0, 2.6 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.94 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.66-2.60 (4H, m), 1.86-1.79 (4H, m).
LC-MS : RT=0.57 min, [M+H]＝237.3
第２工程　化合物１１の合成
　化合物１０（２０．０ｇ，　８０．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液を３回減圧窒素置換し、１０％パラジウム‐炭素触媒（５０％含水、２．００ｇ）を加えて３回減圧水素置換を行い、１気圧の水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。減圧窒素置換を３回行った後、触媒をセライトでろ別し、ろ液を減圧濃縮して、化合物１１（１６．６ｇ，　９６％）を茶色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ6.78-6.74 (2H, m), 6.66-6.62 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.41 (2H, br s), 2.86 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.63-2.59 (4H, m), 1.82-1.77 (4H, m).
LC-MS : RT=0.33 min, [M+H]＝207.2
第３工程　化合物１３の合成
　化合物１２（３．００ｇ，　１３．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０１１ｍＬ，　０．１３８ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１．２５ｍＬ，　１７．２ｍｍｏｌ）を加え１．５時間加熱還流を行なった。反応液を室温に冷却した。得られた化合物１３は精製することなく、酢酸エチル溶液のまま次工程に使用した。
第４工程　化合物１４の合成
　化合物１１（３．５５ｇ，　１７．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合溶液にトリエチルアミン（５．７５ｍＬ，　４１．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にて化合物１３の酢酸エチル溶液を滴下した。反応液を室温で１０分、５５℃で２５分加熱攪拌した後、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（６．０３ｍＬ，　３４．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）を加え、５５℃でさらに３．５時間加熱攪拌した。室温に冷却後、反応液を氷水にあけて析出した固体をろ取した。得られた固体を水洗後、風乾して化合物１４（３．７５ｇ、２工程通算６６％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ11.74 (1H, br s), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-6.91 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.6, 1.9 Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.06 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.85-2.78 (4H, m), 1.81-1.75 (4H, m).
LC-MS : RT=1.40 min, [M+H]＝405.2
第５工程　化合物１５の合成
　炭酸セシウム（６．１１ｇ，　１８．８ｍｍｏｌ）とジブロモメタン（１．７５ｍＬ，　２５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液を１００℃に加熱し、化合物１４のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を滴下して、１００℃で５時間加熱攪拌を行なった。室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、氷水にあけて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて懸濁精製し、ろ取した固体を冷酢酸エチルで洗浄後、４０℃で減圧乾燥して、化合物１５（１．５２ｇ，　５８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, dt, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.26-7.21 (3H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 5.49 (2H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.66-2.59 (4H, m), 1.83-1.79 (4H, m).
LC-MS : RT=2.26 min, [M+H]＝419.1
第６工程　化合物Ｉｂ－１－１の合成
　化合物１５（８０．０ｍｇ，　０．１９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に化合物１６（３７．９ｍｇ，　０．２４９ｍｍｏｌ）、２mol/L 炭酸ナトリウム水溶液（０．３８３ｍＬ，　０．７６７ｍｍｏｌ）並びに１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体（７．８ｍｇ，　０．０１０ｍｍｏｌ）を加えて３回減圧窒素置換し、１００℃にて３０分加熱攪拌を行なった。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル、水で希釈した。有機層を水洗後、活性炭、無水硫酸マグネシウムを加えてセライトろ過して減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム溶出画分を合わせて減圧濃縮し、化合物Ｉｂ－１－１（７３．３ｍｇ，　８６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.24 (3H, dd, J = 20.3, 4.7 Hz), 6.99 (4H, t, J = 8.3 Hz), 5.53 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.87 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.63 (5H, br s), 1.82 (5H, s).
LC-MS : RT=1.49 min, [M+H]＝445.2
　以下、実施例２と同様の方法により、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
Ｉｂ－１－２
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, d, J = 8.00 Hz), 8.10-8.08 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.00 Hz), 7.55-7.45 (3H, m), 7.29 (2H, d, J = 9.06 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.06 Hz), 5.67 (2H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.80-2.60 (4H, brs), 1.95-1.65 (4H, brs).
Ｉｂ－１－３
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, d, J = 8.06 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.96 (1H, d, J = 5.71 Hz), 6.94 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.64, 2.27 Hz), 5.68 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.50 Hz), 3.88 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.50 Hz), 2.74-2.54 (4H, brs), 1.91-1.71 (4H, brs).
Ｉｂ－１－４
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J = 8.23 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.23 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.14, 1.43 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.51 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.35 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.56 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.39, 2.35 Hz), 5.55 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.38 Hz), 3.88 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 6.21 Hz), 2.65 (4H, s), 1.82 (4H, s).
Ｉｂ－１－５
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.36 (1H, d, J = 8.90 Hz), 8.02 (1H, s), 7.67 (4H, dd, J = 6.46, 4.95 Hz), 7.54-7.44 (5H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.73 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.96 Hz), 2.93 (2H, t, J = 5.96 Hz), 2.64 (4H, s), 1.82 (4H, s).
Ｉｂ－１－６
1H-NMR (DMSO-d6) δ11.57(1H,s), 8.00(1H,d,J=6.0Hz), 7.70(2H,d,J=6.0Hz), 7.44-7.57(5H,m), 7.22(2H,d,J=9.0Hz), 7.03(2H,d,J=9.0Hz), 4.12(2H,t,J=6.0Hz), 2.82(2H,t,J=9.0Hz), 2.53-2.56(4H,m), 1.68-1.73(4H,m)
Ｉｂ－１－７
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.13(1H,d,J=6.0Hz), 7.82(2H,d,J=6.0Hz), 7.47-769(5H,m), 7.22(2H,d,J=9.0Hz), 7.03(2H,d,J=9.0Hz), 4.11-4.16(4H,m), 2.89(2H,d,J=9.0Hz), 2.58-2.65(4H,m), 2.16-2.23(1H,m), 1.71-1.76(4H,m), 0.97(6H,d,J=6.0Hz)
Ｉｂ－１－８
1H-NMR (DMSO-d6) δ7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.56-7.42 (6H, m), 7.43 (1H, dd, J = 9.3 Hz and 2.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.69 (2H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.67-2.52 (4H, br s), 1.75-1.60 (4H, br s).
Ｉｂ－１－９
1H-NMR (DMSO-d6) δ7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.56-7.14 (8H, m), 5.69 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.67-2.52 (4H, br s), 1.75-1.60 (4H, br s).
Ｉｂ－１－１０
1H-NMR (DMSO-d6) δ7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.61 (2H, s), 7.56-7.20 (5H, m), 5.74 (2H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.63-2.52 (4H, br s), 1.73-1.62 (4H, br s).
Ｉｂ－１－１１
1H-NMR (CDCl3) δ8.12 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.66-7.58 (3H, m), 7.52-7.36 (4H, m), 7.26-7.27 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.55 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.92 (2H, t), 2.72-2.60 (4H, br s), 1.91-1.75 (4H, br s).
Ｉｂ－１－１２
LC-MS : RT=2.58 min, [M+H]＝471.1
Ｉｂ－１－１３
LC-MS : RT=2.52 min, [M+H]＝455.1
Ｉｂ－１－１４
LC-MS : RT=2.14 min, [M+H]＝421.1
Ｉｂ－１－１５
LC-MS : RT=2.42 min, [M+H]＝441.1
Ｉｂ－１－１６
LC-MS : RT=2.02 min, [M+H]＝466.1
Ｉｂ－１－１７
LC-MS : RT=2.14 min, [M+H]＝473.1
Ｉｂ－１－１８
LC-MS : RT=2.28 min, [M+H]＝468.2
Ｉｂ－１－１９
LC-MS : RT=2.51 min, [M+H]＝419.2
Ｉｂ－１－２０
LC-MS : RT=2.23 min, [M+H]＝486.1
Ｉｂ－１－２１
LC-MS : RT=1.64 min, [M+H]＝470.1
Ｉｂ－１－２２
LC-MS : RT=1.60 min, [M+H]＝419.2
Ｉｂ－１－２３
LC-MS : RT=1.61 min, [M+H]＝455.2
Ｉｂ－１－２４
LC-MS : RT=2.00 min, [M+H]＝449.02
Ｉｂ－１－２５
1H-NMR (CDCl3) δ8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 766-7.58 (2H, m), 7.52-7.32 (4H, m), 7.28-7.23 (2H, m),  6.64-6.56 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 8.7 Hz and 1.5 Hz), 5.42 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.82 (s, 3H), 2.93 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.70-2.55 (4H, br s), 1.87-1.78 (4H, br s).
Ｉｂ－１－２６
1H-NMR (CDCl3) δ7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65-7.54 (3H, m), 7.50-7.34 (3H, m), 7.32-7.24 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.72-2.60 (4H, br s), 2.20-2.10 (2H, m), 1.90-1.65 (4H, m).
Ｉｂ－１－２７
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.10 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.49 (2H, s), 7.39 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.66 (2H, s), 4.10 (2H, s), 2.80 (2H, s), 1.69 (4H, s).
Ｉｂ－１－２８
1H-NMR (MeOD) δ: 8.01 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.68 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.48 (3H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.33 (3H, d, J = 9.6 Hz), 7.04 (2H, t, J = 4.5 Hz), 5.60 (2H, s), 4.17 (2H, s), 2.96 (2H, s), 2.72 (4H, bs), 1.93-1.82 (4H, m).
Ｉｂ－１－２９
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.52-7.40 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.32 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.53-2.48 (4H, m), 1.70-1.64 (4H, m).
Ｉｂ－１－３０
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80-7.74 (2H, m), 7.55-7.42 (5H, m), 7.35-7.27 (4H, m), 5.70 (2H, s), 3.39-3.24 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.90-1.69 (4H, m).
Ｉｂ－１－３１
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (2H, dt, J = 6.5, 1.6 Hz), 7.53-7.41 (4H, m), 7.28 (6H, dd, J = 5.5, 3.8 Hz), 5.61 (2H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.53-2.51 (6H, m), 1.89-1.83 (6H, m).
Ｉｂ－１－３２
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57-7.53 (2H, m), 7.47-7.43 (2H, m), 7.37-7.30 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.97-6.85 (3H, m), 5.58 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.65-2.62 (4H, m), 1.84-1.79 (4H, m).
Ｉｂ－１－３３
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.51-7.39 (4H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.94-6.89 (3H, m), 5.58 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.64 (4H, d, J = 6.7 Hz), 1.83-1.79 (4H, m).
Ｉｂ－１－３４
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.89 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.66 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, ddd, J = 10.2, 5.1, 2.6 Hz), 7.40 (2H, tt, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.29-7.26 (4H, m), 6.98 (2H, dt, J = 6.9, 2.2 Hz), 5.55 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.64 (4H, t, J = 6.7 Hz), 1.84-1.80 (4H, m).
Ｉｂ－１－３５
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.59 (2H, dd, J = 8.0, 5.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.21-7.11 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.53 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.67-2.58 (4H, m), 1.85-1.77 (4H, m).
Ｉｂ－１－３６
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.30-7.23 (3H, m), 7.20 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.97 (4H, d, J = 8.9 Hz), 5.52 (2H, s), 4.61 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.66-2.58 (4H, m), 1.85-1.77 (4H, m), 1.38 (6H, d, J = 6.0 Hz).
Ｉｂ－１－３７
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (3H, td, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.56-7.44 (4H, m), 7.26-7.19 (2H, m), 7.09-7.02 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.70-2.60 (4H, m), 1.87-1.78 (4H, m).
Ｉｂ－１－３８
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62-7.56 (2H, m), 7.48-7.32 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.22 (2H, s), 4.55 (1H, tt, J = 12.3, 3.9 Hz), 3.59 (3H, t, J = 6.2 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.66 (4H, br s), 2.06 (2H, d, J = 13.8 Hz), 1.88-1.75 (6H, m), 1.67-1.48 (4H, m).
Ｉｂ－１－３９
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61-7.55 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.26-7.12 (4H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.86 (1H, quin, J = 6.0 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.97-3.89 (4H, m), 3.20-3.14 (2H, m), 2.42 (2H, d, J = 6.7 Hz), 0.91-0.75 (1H, m), 0.52-0.45 (2H, m), 0.17-0.11 (2H, m).
Ｉｂ－１－４０
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.37 (4H, m), 7.26-7.20 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.86 (1H, quin, J = 6.1 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.97-3.89 (4H, m), 3.20-3.13 (2H, m), 2.42 (2H, d, J = 6.7 Hz), 0.90-0.76 (1H, m), 0.52-0.45 (2H, m), 0.17-0.10 (2H, m).
Ｉｂ－１－４１
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.65-7.59 (2H, m), 7.50-7.36 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.23 (2H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.86 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.97-3.88 (4H, m), 3.20-3.12 (2H, m), 2.42 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.88-0.74 (1H, m), 0.52-0.45 (2H, m), 0.17-0.10 (2H, m).
Ｉｂ－１－４２
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.78-7.70 (4H, m), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.83 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.93-3.86 (4H, m), 3.16-3.09 (2H, m), 2.40 (2H, d, J = 6.7 Hz), 0.91-0.75 (1H, m), 0.51-0.45 (2H, m), 0.13 (2H, q, J = 5.0 Hz).
Ｉｂ－１－４３
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.84 (2H, d, J = 4.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32-7.22 (3H, m), 6.87-6.81 (2H, m), 4.83 (1H, quin, J = 5.7 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.92-3.86 (4H, m), 3.16-3.08 (2H, m), 2.40 (2H, d, J = 6.7 Hz), 0.89-0.75 (1H, m), 0.51-0.45 (2H, m), 0.13 (2H, q, J = 5.0 Hz).
Ｉｂ－１－４４
 1H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, s), 8.98 (2H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.31-7.24 (3H, m), 6.88-6.81 (2H, m), 4.83 (1H, quin, J = 6.0 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.98-3.85 (4H, m), 3.16-3.09 (2H, m), 2.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.90-0.75 (1H, m), 0.52-0.44 (2H, m), 0.13 (2H, q, J = 5.0 Hz).
Ｉｂ－１－４５
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 6.3, 2.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.84 (3H, d, J = 8.7 Hz), 4.83 (1H, quin, J = 5.7 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.99 (3H, s), 3.95-3.87 (4H, m), 3.16-3.09 (2H, m), 2.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.90-0.75 (1H, m), 0.51-0.45 (2H, m), 0.13 (2H, q, J = 5.0 Hz).
Ｉｂ－１－４６
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.31-7.22 (3H, m), 6.88-6.80 (2H, m), 4.83 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.53 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.97-3.84 (4H, m), 3.16-3.08 (2H, m), 2.40 (2H, d, J = 6.7 Hz), 0.92-0.74 (1H, m), 0.52-0.44 (2H, m), 0.13 (2H, q, J = 5.0 Hz).
Ｉｂ－１－４７
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.75-7.67 (3H, m), 7.31-7.26 (3H, m), 6.86-6.81 (2H, m), 4.83 (1H, quin, J = 5.8 Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.92 (3H, br s), 3.91-3.87 (4H, m), 3.15-3.09 (2H, m), 2.40 (2H, d, J = 6.6 Hz), 0.88-0.76 (1H, m), 0.50-0.45 (2H, m), 0.13 (2H, q, J = 5.1 Hz).
Ｉｂ－１－４８
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (4H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.30 (3H, dd, J = 9.2, 1.3 Hz), 6.87 (2H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz), 4.86 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.98-3.89 (4H, m), 3.15 (2H, dd, J = 8.6, 5.8 Hz), 2.42 (2H, d, J = 6.7 Hz), 0.52-0.47 (2H, m), 0.18-0.12 (2H, m).
Ｉｂ－１－４９
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.49-7.39 (4H, m), 7.28 (3H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.88-4.78 (1H, m), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.96-3.84 (4H, m), 3.12 (2H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 2.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.88-0.74 (1H, m), 0.51-0.44 (2H, m), 0.13 (2H, q, J = 4.8 Hz).
Ｉｂ－１－５０
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.33-7.25 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.53 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.96-3.90 (4H, m), 3.15 (2H, dd, J = 8.5, 6.0 Hz), 2.42 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.90-0.78 (1H, m), 0.50 (2H, dd, J = 12.7, 5.6 Hz), 0.15 (2H, dd, J = 10.0, 5.5 Hz).
Ｉｂ－１－５１
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.30-7.26 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.98 (2H, dt, J = 9.5, 2.6 Hz), 6.83 (2H, dt, J = 9.7, 2.8 Hz), 4.87-4.79 (1H, m), 4.49 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.94-3.85 (4H, m), 3.15-3.08 (2H, m), 2.39 (2H, d, J = 6.7 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.86-0.77 (1H, m), 0.48 (2H, ddd, J = 9.1, 4.7, 3.3 Hz), 0.13 (2H, dd, J = 10.1, 5.2 Hz).
Ｉｂ－１－５２
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.29-7.24 (3H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.87-4.79 (1H, m), 4.50 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.95-3.83 (7H, m), 3.12 (2H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz), 2.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.88-0.75 (1H, m), 0.51-0.45 (2H, m), 0.16-0.10 (2H, m).
Ｉｂ－１－５３
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (4H, dd, J = 14.9, 8.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.30-7.25 (3H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.88-4.79 (1H, m), 4.53 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.97-3.84 (4H, m), 3.16-3.09 (2H, m), 2.40 (2H, d, J = 6.7 Hz), 0.89-0.74 (1H, m), 0.51-0.45 (2H, m), 0.13 (2H, dd, J = 10.0, 5.1 Hz).
Ｉｂ－１－５４
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.32-7.24 (3H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.87-4.79 (1H, m), 4.53 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.97-3.85 (4H, m), 3.16-3.07 (2H, m), 3.11 (3H, s), 2.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.86-0.76 (1H, m), 0.51-0.45 (2H, m), 0.16-0.09 (2H, m).
Ｉｂ－１－５５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.08 (1H, s), 7.78-7.68 (5H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.37-7.27 (3H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.86-4.75 (1H, m), 4.47 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.89 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.82-3.73 (2H, m), 3.03-2.92 (2H, m), 2.37-2.25 (2H, m), 2.07 (3H, s), 0.82-0.67 (1H, m), 0.43-0.34 (2H, m), 0.09 (2H, dd, J = 10.0, 5.3 Hz).
実施例３（方法Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
第１工程　化合物１９の合成
　化合物１８（２．０ｇ，　９．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１．９ ｍｏｌ／Ｌボラン－ジメチルスルフィド錯体のテトラヒドロフラン溶液（９．７８ｍＬ，　１８．５８ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、室温で４時間攪拌した後、終夜静置した。反応液をメタノール（５０ｍＬ）に加え、溶媒を減圧留去した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物１９（２．０９ｇ、１００％）を黄色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.62 (2H, br s), 3.54-3.26 (3H, m), 3.16-3.05 (1H, m), 2.41 (1H, br s), 1.97 (1H, br s), 1.74-1.52 (2H, m), 1.46 (9H, s).
第２工程　化合物２０の合成
　化合物１９（８００ｍｇ，　３．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．１０ｍＬ，　７．９５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．３４ｍＬ，　４．３７ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム‐メタノール）で精製し、化合物２０（１．０６ｇ，　９５％）を黄色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.25-4.12 (2H, m), 3.60-3.30 (3H, m), 3.15 (1H, br s), 3.03 (3H, s), 2.68-2.57 (1H, m), 2.10-2.00 (1H, m), 1.80-1.66 (1H, m), 1.46 (9H, s).
第３工程　化合物１３の合成
　化合物１２（１２．０ｇ，　５５．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４８ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０．０ｍｇ，　０．５５３ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（７．８９ｇ，　６６．４ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流を行なった後、反応液を室温に冷却した。得られた化合物１３は精製することなく、酢酸エチル溶液のまま次工程に使用した。
第４工程　化合物２１の合成
　化合物３（１８．２ｇ，　７７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９６ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５１ｍＬ）の混合溶液に室温にてＮ－エチルジイソプロピルアミン（２９．０ｍＬ，　１６６ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物１３の酢酸エチル溶液を滴下し、１．５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）で希釈した。析出した固体をろ過して、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（３６ｍＬ）で洗浄し、化合物２１（１７．０ｇ，　７７％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.29 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48-7.31 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 12.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.11 (2H, s).
LC-MS : RT=2.66 min, [M+H]＝397.9
第５工程　化合物２２の合成
　炭酸セシウム（２７．４ｇ，　８４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）懸濁液を１００℃に加熱し、ジブロモメタン（５．８７ｍＬ，　８４．０ｍｍｏｌ）と化合物２１（１１．２ｇ，　２８．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、析出した固体をろ過し、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を６０℃にて減圧乾燥し、化合物２２（９．９１ｇ，　８６％）を茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50-7.25 (9H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.64 (2H, s), 5.14 (2H, s). 
LC-MS : RT=2.35 min, [M+H]＝411.8
第６工程　化合物２４の合成
　化合物２２（２．００ｇ，　４．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）懸濁液を１００℃に加熱して溶液とし、化合物２３（７７３ｍｇ，　６．３４ｍｍｏｌ）、２mol/L 炭酸ナトリウム水溶液（９．８ｍＬ，　１９．５ｍｍｏｌ、１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体（１９９ｍｇ，　０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４０分加熱攪拌した。反応液を４０℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）で希釈した後、有機層を２回水洗（各４０ｍＬ）した。析出した固体を加熱したジクロロメタンを加えて溶解させ、活性炭（４００ｍｇ）と無水硫酸マグネシウムで処理した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で懸濁精製し、化合物２４（１．７１ｇ，　８６％）を灰色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.64-7.60 (2H, m), 7.50-7.25 (13H, m), 7.05-7.01 (2H, m), 5.54 (2H, s), 5.09 (2H, s).
LC-MS : RT=2.75 min, [M+H]＝408.1
第７工程　化合物２５の合成
　化合物２４（１．００ｇ，　２．４５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、１mol/L ホウ酸トリブロミドジクロロメタン溶液（４．９ｍＬ，　４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃で３０分攪拌した。反応液を水にあけてテトラヒドロフランで希釈し、２mol/L 塩酸水にてｐＨ５とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで懸濁精製し、化合物２５（７２１ｍｇ，　９３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.59 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80-7.73 (2H, m), 7.55-7.41 (5H, m), 7.20 (2H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.83 (2H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 5.62 (2H, s).
LC-MS : RT=2.06 min, [M+H]＝318.2
第８工程　化合物２６の合成
　化合物２０（７９２ｍｇ，　２．８４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、化合物２５（６００ｍｇ，　１．８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２３ｇ，　３．７８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取し、減圧下乾燥を行い、化合物２６（９４０ｍｇ，　８９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.50-7.45 (2H, m), 7.43-7.38 (2H, m), 7.30-7.25 (3H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.54 (2H, s), 3.93 (2H, br s), 3.65-3.31 (3H, m), 3.27-3.15 (1H, m), 2.74-2.63 (1H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.86-1.73 (1H, m), 1.47 (9H, s).
第９工程　化合物Ｉｂ－２－１の合成
　化合物２６（９４０ｍｇ，　１．８８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて４mol/L 塩化水素／酢酸エチル溶液（４．６９ｍＬ，　１８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物Ｉｂ－２－１（８１９ｍｇ，　９９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.22 (2H, br s), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.54-7.49 (3H, m), 7.47-7.44 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 4.09-3.98 (2H, m), 3.40-3.13 (3H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 2.79-2.70 (1H, m), 2.16-2.07 (1H, m), 1.82-1.72 (1H, m).
第１０工程　化合物Ｉｂ－２－２の合成
　化合物Ｉｂ－２－１（４０ｍｇ，　０．０９２ｍｍｏｌ）にメタノール（０．８ｍＬ）、アセトニトリル（０．８ｍＬ）、アセトン（２７μＬ，　０．３６８ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７８ｍｇ，　３．６８ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学製ＤＮＨ、クロロホルム‐メタノール）で精製した。溶出液を濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物Ｉｂ－２－２（３０ｍｇ，　７５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 3.88 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.69 (1H, t, J = 8.1 Hz), 2.60-2.47 (3H, m), 2.42-2.28 (2H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.54-1.44 (1H, m), 1.02 (6H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz).
　以下、実施例３と同様の方法により、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
Ｉｂ－２－３
1H-NMR (CDCl3) δ7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.54-7.38 (4H, m), 7.36-7.24 (3H, m), 7.04-6.93 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.10-3.85 (4H, m), 3.85-3.30 (4H, m), 2.91-2.59 (1H, m), 2.08 (3H, s) 2.25-2.07 (1H, m) 1.99-1.76 (1H, m).
Ｉｂ－２－４
1H-NMR (CDCl3) δ7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60-7.36 (3H, m), 7.36-7.24 (3H, m), 7.14-6.93 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.10-3.85 (4H, m), 3.85-3.30 (4H, m), 2.91-2.59 (1H, m), 2.08 (3H, s) 2.25-2.07 (1H, m) 1.99-1.76 (1H, m).
Ｉｂ－２－５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 4.66 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.22-4.14 (1H, m), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 9.4, 6.3 Hz), 2.60-2.47 (3H, m), 2.46-2.38 (1H, m), 2.31 (1H, dd, J = 9.4, 3.8 Hz), 2.02-1.92 (1H, m), 1.90-1.83 (2H, m), 1.57-1.49 (1H, m).
Ｉｂ－２－６
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.66 (2H, s), 4.66 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.22-4.14 (1H, m), 4.04 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 9.6, 6.6 Hz), 2.60-2.46 (3H, m), 2.45-2.38 (1H, m), 2.31 (1H, dd, J = 9.6, 3.5 Hz), 2.02-1.92 (1H, m), 1.90-1.83 (2H, m), 1.57-1.49 (1H, m).
Ｉｂ－２－７
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, dd, J = 8.6, 7.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 4.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.02-3.91 (2H, m), 3.34-3.29 (1H, m), 0.99-0.90 (1H, m), 0.44-0.37 (2H, m), 0.35-0.28 (2H, m).
Ｉｂ－２－８
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 5.25 (1H, s), 3.93 (2H, s), 2.16-2.09 (2H, m), 2.05-1.98 (2H, m), 1.74-1.64 (1H, m), 1.64-1.52 (1H, m).
Ｉｂ－２－９
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.66 (2H, s), 5.01 (2H, s), 2.26-2.19 (1H, m), 1.01-0.91 (4H, m).
Ｉｂ－２－１０
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.66 (2H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.15 (6H, s), 1.89-1.82 (2H, m).
Ｉｂ－２－１１
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.71-2.64 (2H, m), 2.64-2.51 (2H, m), 2.48-2.37 (2H, m), 2.29-2.23 (1H, m), 2.09 (6H, s), 1.91-1.78 (3H, m), 1.63-1.54 (1H, m).
Ｉｂ－２－１２
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.45-2.25 (10H, m), 2.14 (3H, s), 1.90-1.83 (2H, m).
Ｉｂ－２－１３
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.37 (4H, br s), 1.92-1.85 (2H, m).
Ｉｂ－２－１４
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 4.31 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.09-4.01 (2H, m), 3.57 (1H, q, J = 5.6 Hz), 3.42-3.36 (1H, m), 3.21-3.14 (1H, m), 3.08-3.02 (1H, m), 2.98-2.90 (1H, m), 2.46-2.32 (2H, m), 2.14 (1H, q, J = 8.3 Hz), 1.92-1.75 (3H, m), 1.68-1.49 (2H, m).
Ｉｂ－２－１５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 4.31 (1H, br s), 4.09-4.01 (2H, m), 3.57 (1H, q, J = 5.9 Hz), 3.43-3.36 (1H, m), 3.22-3.15 (1H, m), 3.09-3.02 (1H, m), 2.99-2.90 (1H, m), 2.47-2.32 (2H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 1.92-1.76 (3H, m), 1.68-1.50 (2H, m).
Ｉｂ－２－１６
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.83-1.69 (5H, m), 1.62-1.54 (2H, m), 1.54-1.39 (4H, m), 1.14-1.05 (2H, m).
Ｉｂ－２－１７
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.76 (2H, t, J = 2.0 Hz), 5.99 (2H, t, J = 2.0 Hz), 5.66 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.18-2.11 (2H, m).
Ｉｂ－２－１８
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.34-7.29 (3H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.09-2.02 (2H, m).
Ｉｂ－２－１９
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.78 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.54-7.49 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 4.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.72-3.64 (1H, m), 3.53-3.17 (3H, m), 2.52-2.39 (1H, m), 2.19-2.02 (4H, m), 1.97-1.85 (1H, m).
Ｉｂ－２－２０
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.66 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.08-2.98 (2H, m), 2.84-2.76 (1H, m), 2.59-2.47 (1H, m), 2.42-2.32 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.82-1.70 (3H, m), 1.40 (9H, s).
Ｉｂ－２－２１
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.76 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.55-7.49 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 4.37 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.73-3.65 (1H, m), 3.53-3.16 (22H, m), 2.50-2.39 (1H, m), 2.18-2.01 (4H, m), 1.96-1.85 (1H, m).
Ｉｂ－２－２２
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.65 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.08-2.98 (2H, m), 2.84-2.77 (1H, m), 2.59-2.52 (1H, m), 2.38 (1H, q, J = 7.8 Hz), 2.02-1.93 (1H, m), 1.90-1.83 (2H, m), 1.80-1.71 (3H, m), 1.40 (9H, s).
Ｉｂ－２－２３
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (3H, t, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.37 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.67 (2H, s), 4.05 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.32-3.28 (2H, m), 3.20-3.14 (4H, m), 1.84-1.80 (4H, m).
Ｉｂ－２－２４
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.57-7.42 (9H, m), 5.77 (2H, s), 3.43 (3H, s).
Ｉｂ－２－２５
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.30-7.25 (3H, m), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.54 (2H, s), 3.93 (2H, br s), 3.66-3.30 (3H, m), 3.21 (1H, br s), 2.69 (1H, br s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.88-1.72 (1H, m), 1.47 (9H, s).
Ｉｂ－２－２６
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 3.88 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.58-2.50 (3H, m), 2.42-2.32 (2H, m), 2.24 (3H, s), 1.99-1.90 (1H, m), 1.55-1.45 (1H, m).
Ｉｂ－２－２７
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 9.1, 2.0 Hz), 7.02 (2H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 5.66 (2H, s), 4.07-3.94 (2H, m), 3.67 (0.5H, dd, J = 10.1, 7.6 Hz), 3.62-3.40 (2H, m), 3.34-3.22 (1H, m), 3.15 (0.5H, dd, J = 11.9, 7.4 Hz), 2.76-2.56 (1H, m), 2.15-1.97 (1H, m), 1.95 (1.5H, s), 1.94 (1.5H, s), 1.87-1.66 (1H, m).
Ｉｂ－２－２８
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.66 (2H, s), 4.06-3.96 (2H, m), 3.47 (1H, dd, J = 9.6, 7.6 Hz), 3.40-3.32 (1H, m), 3.29-3.23 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J = 9.9, 6.8 Hz), 2.92 (3H, s), 2.76-2.67 (1H, m), 2.14-2.04 (1H, m), 1.82-1.72 (1H, m).
Ｉｂ－２－２９
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.50-7.38 (5H, m), 7.26-7.25 (4H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 5.54 (2H, s), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.54 (4H, s), 2.07-1.97 (2H, m), 1.82-1.78 (5H, m).
Ｉｂ－２－３０
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.50-7.38 (4H, m), 7.28-7.26 (3H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.54 (2H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.51 (6H, dd, J = 8.4, 6.5 Hz), 1.89-1.62 (10H, m).
Ｉｂ－２－３１
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (4H, dt, J = 20.0, 7.4 Hz), 7.30-7.27 (3H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.54 (2H, s), 4.91-4.87 (1H, m), 4.31 (2H, dd, J = 9.8, 6.3 Hz), 4.02 (2H, dd, J = 9.7, 3.8 Hz), 1.45 (9H, s).
Ｉｂ－２－３２
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.50-7.38 (4H, m), 7.28-7.26 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.53 (2H, s), 4.81-4.79 (1H, m), 3.82 (2H, dd, J = 8.3, 6.5 Hz), 3.08 (2H, dd, J = 8.2, 6.2 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz).
Ｉｂ－２－３３
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (4H, dt, J = 20.2, 7.4 Hz), 7.30-7.24 (3H, m), 6.98-6.95 (2H, m), 5.54 (2H, s), 4.49-4.46 (1H, m), 3.71-3.68 (2H, m), 3.38-3.34 (2H, m), 1.94-1.91 (2H, m), 1.80-1.77 (2H, m), 1.48 (9H, s).
Ｉｂ－２－３４
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.44 (4H, dt, J = 19.9, 7.0 Hz), 7.28 (3H, d, J = 10.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.54 (2H, s), 4.40 (1H, br s), 2.83-2.80 (2H, m), 2.57-2.54 (4H, m), 2.11-2.08 (2H, m), 1.96-1.92 (2H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz).
Ｉｂ－２－３５
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.50-7.37 (4H, m), 7.27-7.25 (3H, m), 6.95-6.94 (2H, m), 5.53 (2H, s), 4.35-4.32 (1H, m), 2.81-2.70 (1H, m), 2.62 (2H, br s), 2.19 (2H, br s), 2.04-1.85 (8H, m), 1.74-1.62 (2H, m).
Ｉｂ－２－３６
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50-7.38 (4H, m), 7.29-7.26 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.53 (2H, s), 4.78 (1H, dt, J = 11.2, 5.5 Hz), 3.73 (2H, dd, J = 10.7, 3.9 Hz), 3.21-3.15 (3H, m), 2.01-1.63 (6H, m).
Ｉｂ－２－３７
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64-7.62 (2H, m), 7.50-7.38 (4H, m), 7.30-7.27 (3H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.54 (2H, s), 4.90 (1H, br s), 3.62-3.57 (4H, m), 2.21-2.18 (2H, m), 1.48 (9H, s).
Ｉｂ－２－３８
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64-7.62 (2H, m), 7.50-7.38 (4H, m), 7.30-7.27 (3H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.54 (2H, s), 4.90 (1H, br s), 3.62-3.57 (4H, m), 2.21-2.18 (2H, m), 1.48 (9H, s).
Ｉｂ－２－３９
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (4H, dt, J = 20.3, 7.5 Hz), 7.27 (3H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.54 (2H, s), 4.84 (1H, br s), 2.95-2.82 (3H, m), 2.58-2.56 (3H, m), 2.39-2.30 (1H, m), 2.04-2.03 (1H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz).
Ｉｂ－２－４０
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (4H, dt, J = 20.3, 7.5 Hz), 7.27 (3H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.54 (2H, s), 4.84 (1H, br s), 2.95-2.82 (3H, m), 2.58-2.56 (3H, m), 2.39-2.30 (1H, m), 2.04-2.03 (1H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz).
Ｉｂ－２－４１
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.09 (2H, br s), 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.58-7.43 (5H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.69 (2H, s), 5.19 (1H, br s), 3.55-3.25 (4H, m), 2.30-2.10 (2H, m).
Ｉｂ－２－４２
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.09 (2H, br s), 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.58-7.43 (5H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.69 (2H, s), 5.19 (1H, br s), 3.55-3.25 (4H, m), 2.30-2.10 (2H, m).
Ｉｂ－２－４３
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.44 (4H, ddd, J = 14.2, 8.7, 7.1 Hz), 7.26 (3H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.53 (2H, s), 4.83 (1H, br s), 2.92 (1H, td, J = 15.3, 7.9 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 10.9, 6.0 Hz), 2.76-2.72 (1H, m), 2.50-2.47 (1H, m), 2.33-2.29 (1H, m), 2.01 (5H, d, J = 8.4 Hz), 1.72 (2H, t, J = 9.0 Hz).
Ｉｂ－２－４４
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.44 (4H, ddd, J = 14.2, 8.7, 7.1 Hz), 7.26 (3H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.53 (2H, s), 4.83 (1H, br s), 2.92 (1H, td, J = 15.3, 7.9 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 10.9, 6.0 Hz), 2.76-2.72 (1H, m), 2.50-2.47 (1H, m), 2.33-2.29 (1H, m), 2.01 (5H, d, J = 8.4 Hz), 1.72 (2H, t, J = 9.0 Hz).
Ｉｂ－２－４５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (2H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.56-7.41 (5H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.68 (2H, s), 5.18 (1H, br s), 3.44-3.38 (2H, m), 2.25-2.19 (2H, m).
Ｉｂ－２－４６
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.50-7.38 (4H, m), 7.30-7.25 (3H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.54 (2H, s), 4.13-3.98 (3H, m), 3.56 (1H, br s), 2.82 (1H, dd, J = 11.8, 9.4 Hz), 2.75-2.65 (2H, m), 2.60-2.48 (3H, m).
Ｉｂ－２－４７
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.55 (2H, br s), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.56-7.42 (5H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.67 (2H, s), 4.68 (1H, br s), 3.30-3.20 (2H, m), 3.17-3.03 (2H, m), 2.17-2.04 (2H, m), 1.90-1.76 (2H, m).
Ｉｂ－２－４８
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50-7.38 (4H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.54 (2H, s), 4.82 (1H, quin, J = 5.7 Hz), 3.88 (2H, dd, J = 7.6, 5.7 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.21 (2H, dd, J = 7.6, 5.7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 5.3 Hz).
Ｉｂ－２－４９
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51-7.36 (4H, m), 7.29-7.22 (3H, m), 6.83 (2H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 5.53 (2H, s), 4.78 (1H, s), 3.86-3.62 (3H, m), 3.17-3.06 (2H, m), 2.26-1.91 (3H, m), 1.88-1.68 (2H, m), 1.62-1.46 (2H, m), 1.37-1.02 (2H, m).
Ｉｂ－２－５０
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.52-7.36 (4H, m), 7.28 (3H, d, J = 8.9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.54 (2H, s), 4.84 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 3.90 (2H, dd, J = 7.6, 5.9 Hz), 3.13 (2H, dd, J = 7.1, 5.9 Hz), 2.41 (2H, d, J = 6.7 Hz), 0.92-0.76 (1H, m), 0.53-0.44 (2H, m), 0.18-0.10 (2H, m).
Ｉｂ－２－５１
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.54-7.39 (4H, m), 7.35-7.25 (3H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.57 (2H, s), 4.99-4.89 (1H, m), 4.25 (2H, dd, J = 8.7, 6.2 Hz), 4.05 (2H, dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 3.29-3.23 (4H, m), 1.70-1.53 (6H, m).
Ｉｂ－２－５２
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, t, J = 3.9 Hz), 7.51-7.36 (4H, m), 7.29-7.22 (3H, m), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.53 (2H, s), 4.85 (1H, quin, J = 5.7 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.04-3.96 (2H, m), 3.37 (2H, s), 3.30-3.23 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz).
Ｉｂ－２－５３
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.51-7.36 (4H, m), 7.31-7.23 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.54 (2H, s), 4.83 (1H, q, J = 5.4 Hz), 3.87 (2H, dd, J = 8.1, 5.4 Hz), 3.56 (2H, s), 3.48 (2H, dd, J = 8.1, 5.4 Hz).
Ｉｂ－２－５４
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.50-7.38 (4H, m), 7.30-7.25 (3H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.54 (2H, s), 4.13-3.98 (3H, m), 3.56 (1H, br s), 2.82 (1H, dd, J = 11.8, 9.4 Hz), 2.75-2.65 (2H, m), 2.60-2.48 (3H, m).
Ｉｂ－２－５５
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.58-7.48 (5H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.59 (1H, s), 5.71 (2H, s), 5.19-5.08 (1H, m), 4.69 (2H, dd, J = 11.2, 6.7 Hz), 4.34-4.25 (4H, m).
Ｉｂ－２－５６
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.30-7.22 (4H, m), 7.18-7.12 (2H, m), 6.99-6.92 (2H, m), 4.51 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.38-4.28 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.80-2.55 (3H, m), 2.22-1.60 (10H, m).
Ｉｂ－２－５７
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.61-7.53 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.30-7.21 (3H, m), 7.17-7.11 (2H, m), 6.83 (2H, dt, J = 9.7, 2.8 Hz), 4.82 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.94-3.85 (4H, m), 3.15-3.08 (2H, m), 2.39 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.89-0.75 (1H, m), 0.52-0.44 (2H, m), 0.15-0.10 (2H, m).
Ｉｂ－２－５８
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.30-7.23 (2H, m), 7.18-7.12 (2H, m), 6.86-6.78 (2H, m), 4.81 (1H, quin, J = 6.0 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.94-3.87 (4H, m), 3.26-3.19 (2H, m), 2.77 (2H, s), 1.32 (3H, s).
Ｉｂ－２－５９
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.30-7.23 (3H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.81 (1H, quin, J = 5.7 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.95-3.85 (4H, m), 3.26-3.18 (2H, m), 2.77 (2H, s), 1.31 (3H, s).
Ｉｂ－２－６０
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, dd, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.50-7.37 (4H, m), 7.28 (3H, dd, J = 8.8, 1.9 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.81 (1H, quin, J = 5.8 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.95-3.86 (4H, m), 3.26-3.19 (2H, m), 2.77 (2H, s), 1.31 (3H, s).
Ｉｂ－２－６１
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61-7.55 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.29-7.23 (3H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.80 (1H, quin J = 5.8 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.88-3.82 (2H, m), 3.11-3.04 (2H, m), 2.34 (2H, d, J = 7.1 Hz), 1.64 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 0.91 (6H, d, J = 6.7 Hz).
Ｉｂ－２－６２
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56-7.52 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.30-7.22 (3H, m), 6.87-6.80 (2H, m), 4.77 (1H, quin, J = 5.7 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.85-3.77 (2H, m), 3.14-3.05 (2H, m), 2.41 (1H, sept, J = 6.2 Hz), 0.98 (6H, d, J = 6.2 Hz).
Ｉｂ－２－６３
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.35 (3H, m), 7.30-7.23 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 9.1 Hz), 4.81 (1H, quin, J = 5.7 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.92 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.86 (4H, t, J = 7.1 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.35 (2H, d, J = 7.1 Hz), 1.65 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 0.91 (6H, d, J = 6.7 Hz).
Ｉｂ－２－６４
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (3H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (3H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.31-7.23 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.99-3.90 (4H, m), 3.25 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.66 (1H, s), 0.76 (2H, t, J = 6.0 Hz), 0.43 (2H, t, J = 6.0 Hz).
Ｉｂ－２－６５
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.36 (3H, m), 7.34-7.24 (3H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.65 (1H, s), 4.98-4.89 (1H, m), 4.54-4.46 (3H, m), 4.39 (1H, dd, J = 10.6, 6.6 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 9.8, 3.7 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 10.6, 3.7 Hz), 3.93 (2H, t, J = 5.0 Hz), 1.92 (3H, s).
Ｉｂ－２－６６
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.30-7.24 (3H, m), 6.82 (2H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 4.79 (3H, dt, J = 12.7, 5.1 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.42 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.84-3.79 (2H, m), 3.15-3.11 (2H, m), 3.04 (1H, sept, J = 7.1 Hz), 2.85 (2H, d, J = 7.1 Hz).
Ｉｂ－２－６７
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59-7.55 (3H, m), 7.52-7.48 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.87-6.82 (2H, m), 5.60 (2H, s), 4.87 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.05-3.93 (2H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 2.47 (2H, br s), 0.92-0.79 (1H, m), 0.55-0.47 (2H, m), 0.19-0.13 (2H, m).
実施例４（方法Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
第１工程　化合物３０の合成
　化合物２９（１０ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）－メタノール（５０ｍｌ）に溶かし、２mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（５１ｍｌ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。
　反応液を濃縮し、残渣に２mol/L 塩酸水溶液（６０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルで抽出（５０ｍｌ）した。有機層を水洗（１００ｍｌ×２）した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧溜去すると固体が析出したので、酢酸エチル－ヘキサン系溶液で懸濁精製して、化合物３０（８．７４ｇ、９３％、無色固体）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, dd, J = 9.0 Hz and 8.4), 7.227 (1H, d, J = 1.5 Hz),.
LC-MS : found  [M+H]＝ 231
第２工程　化合物３１の合成
　化合物３０（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶かし、ＨＡＴＵ（９８７ｍｇ）を加えて１時間室温攪拌した。その後、化合物１１（６０４ｍｇ）、トリエチルアミン（９００ｕｌ）を加えて、３時間室温攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出した。有機層を水洗（１００ｍｌ×２）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧溜去後、得られた残渣をカラム精製（ｃｈａｒｇｅ：クロロホルム、ｅｌｕｔｅ：クロロホルム：メタノール＝９５：５→９０：１０）して、化合物３１（９０７ｍｇ、８２％、薄茶色固体）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.49(1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.0), 7.18 (1H, Br s), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.11 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.05 (s, 3H), 2.90 (2H, t, J = 9.0 Hz), 2.97-2.45 (4H, br s), 2.05-1.96 (4H, br s).
LC-MS : found  [M+H]＝ 419
第３工程　化合物３２の合成
　化合物３１（７００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、１．０ｍｍｏｌ/mL三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（８．３５ｍｌ）を加えて氷冷下にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出（２０ｍｌ）した。有機層を２回水洗した（５０ｍｌ×２）。有機溶媒を減圧溜去して得られた残渣をカラム精製（ｃｈａｒｇｅ：ジクロロメタン、ｅｌｕｔｅ：クロロホルム　ｏｎｌｙ→クロロホルム：メタノール＝９５：５→９０：１０→８５：１５）して、化合物３２（６４９ｍｇ、９６％、無色固体）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.67(1H, br s), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.4 Hz and 2.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.05 (2H, t, J = 8.7 Hz), 2.88-2.75 (4H, br s), 1.82-1.72 (4H, br s).
LC-MS : found  [M+H]＝ 405
第4工程　化合物３３の合成
　化合物３２（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（４４．６ｍｇ）、１，２－ジブロモエタン（２１０ｍｇ）を加えて８０℃下、４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出（２０ｍｌ）した。有機層を水洗（５０ｍｌ×３）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧溜去して得られた残渣を、カラム精製（ｃｈａｒｇｅ：ジクロロメタン、ｅｌｕｔｅ：クロロホルム　ｏｎｌｙ→クロロホルム：メタノール＝９５：５→９０：１０→８５：１５）して、化合物３３（７０ｍｇ、５８％、無色固体）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 1.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.12 (2H, t, J =6.0 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.67-2.58 (4H, br s), 1.85-1.76(4H, br s).
LC-MS : found  [M+H]＝ 431
第５工程　化合物Ｉｃ－１の合成
　化合物３３（５０ｍｇ）、化合物１６（１７．６２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１８．２４ｍｇ）、酢酸パラジウム（５．２１ｍｇ）を窒素気流下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に加え、更に1mol/L 炭酸カリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて１５０℃下、１５分間マイクロウェーブ照射した。反応液を室温まで冷却後、水（３０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルで抽出をした（２０ｍｌ）。有機層を水洗（４０ｍｌ×３）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧溜去して得られた残渣をカラム精製（ｃｈａｒｇｅ：ジクロロメタン、ｅｌｕｔｅ：クロロホルム　ｏｎｌｙ→クロロホルム：メタノール＝９５：５→９０：１０→８５：１５）して、化合物Ｉｃ－１（２８ｍｇ，　５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4 Hz and 1.8 Hz), 7.34-7.28 (3H, m), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.48(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.32 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.60-2.42 (4H, br s), 1.90-1.60 (4H, br s).
　以下、実施例４と同様の方法により、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
Ｉｃ－２
1H-NMR (CDCl3) δ7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 6.9), 7.50-7.33 (4H, m), 7.32-7.22 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.52 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.87-2.60 (4H, br s), 1.96-1.80 (4H, br s).
Ｉｃ－３
1H-NMR (CDCl3) δ7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 1.5 Hz), 7.31-7.22 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.70-2.58 (4H, br s), 1.86-1.54 (4H, br s).
Ｉｃ－４
1H-NMR (CDCl3) δ7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.65-7.38 (5H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.52 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.93 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.87-2.60 (4H, br s), 1.96-1.80 (4H, br s).
Ｉｃ－５
1H-NMR (CDCl3) δ7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 7.02-6.93 (5H, m), 4.67-4.43 (4H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.71-3.12 (4H, m), 3.50-3.37 (4H, br s), 2.23-2.00 (4H, br s), 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz).
Ｉｃ－６
1H-NMR (CDCl3) δ7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.64-7.54 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 1.8 Hz), 7.36-7.22 (3H, m), 7.15 (2H, t, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.93 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.75-2.60 (4H, br s), 1.96-1.76 (4H, br s).
Ｉｃ－７
1H-NMR (CDCl3) δ7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.64-7.54 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 1.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 1.5 Hz), 7.15 (2H, t, J = 9.0 Hz), 6.98-6.92 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.4 Hz and 2,4 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.88 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.70-2.56 (4H, br s), 1.90-1.76 (4H, br s).
Ｉｃ－８
1H-NMR (CDCl3) δ8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.64-7.54 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 1.8 Hz), 7.34-7.22 (2H, m), 7.17 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.4 Hz and 2,4 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.08-3.60 (2H, br), 2.92 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.70-2.56 (4H, br s), 1.90-1.77 (4H, br s).
Ｉｃ－９
1H-NMR (CDCl3) δ8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.62 (2H, dd, J = 6.9 Hz and 1.2 Hz), 7.50-7.36 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.52 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.93 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.78-2.66 (4H, br s), 1.90-1.77 (4H, br s).
Ｉｃ－１０
1H-NMR (CDCl3) δ8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 1.8 Hz), 7. 28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.58 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.52 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.93 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.78-2.64 (4H, br s), 1.90-1.77 (4H, br s).
Ｉｃ－１１
1H-NMR (CDCl3) δ8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (2H, dd, J = 8.4 Hz and 1.5 Hz), 7.50-7.39 (4H, m), 7.32 (1H, dd, J = 9.0 Hz and 3.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.38 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.97 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.78-2.63 (4H, br s), 1.84-1.77 (4H, br s).
Ｉｃ－１２
1H-NMR (CDCl3) δ7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 1.8 Hz), 7.28-7.20 (3H, m), 6.60 (2H, t, J = 9.0 Hz), 5.80-5.72 (1H, m), 4.66-4.58 (1H, m), 4.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.91 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.62-3.54 (1H, m), 3.50-3.29 (2H, m), 3.22-3.15 (1H, m), 2.38-2.23 (1H, m), 1.99 (3H, s), 2.08-1.90 (1H, m) .
Ｉｃ－１３
1H-NMR (CDCl3) δ7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 1.8 Hz), 7.28-7.20 (3H, m), 6.60 (2H, t, J = 9.0 Hz), 5.80-5.72 (1H, m), 4.66-4.58 (1H, m), 4.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.91 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.62-3.54 (1H, m), 3.50-3.29 (2H, m), 3.22-3.15 (1H, m), 2.38-2.23 (1H, m), 1.99 (3H, s), 2.08-1.90 (1H, m) .
Ｉｃ－１４
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74-7.43 (8H, m), 4.40-4.30 (4H, m), 4.17-4.12 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 6.8 Hz).
Ｉｃ－１５
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63-7.62 (2H, m), 7.41-7.34 (6H, m), 6.98-6.95 (2H, m), 6.89-6.86 (1H, m), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.95 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.92 (3H, t, J = 6.0 Hz), 2.67-2.60 (4H, m), 1.83-1.79 (4H, m).
Ｉｃ－１６
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, dt, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.45-7.25 (5H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 6.88-6.86 (1H, m), 4.50 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.14 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.94 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.92 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.66 (4H, dd, J = 9.5, 3.9 Hz), 1.85-1.78 (4H, m), 1.85 (1H, t, J = 7.2 Hz).
Ｉｃ－１７
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (2H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz), 7.39-7.10 (7H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.53 (4H, br s), 2.02 (2H, tt, J = 7.4, 6.5 Hz), 1.80 (4H, br s).
Ｉｃ－１８
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43-7.38 (3H, m), 7.34-7.24 (4H, m), 7.12-7.03 (1H, m), 6.98 (2H, dt, J = 8.9, 2.4 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.67-2.59 (4H, m), 1.85-1.78 (4H, m).
Ｉｃ－１９
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.41-7.13 (7H, m), 6.98 (2H, dt, J = 8.9, 2.0 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.93 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.65 (4H, br s), 1.86-1.79 (4H, m).
Ｉｃ－２０
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68-7.60 (3H, m), 7.50-7.37 (4H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 5.29 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.95-3.87 (4H, m), 3.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.43 (2H, d, J = 6.6 Hz), 0.90-0.80 (1H, m), 0.51-0.46 (2H, m), 0.14 (2H, q, J = 4.9 Hz).
Ｉｃ－２１
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46-7.37 (3H, m), 7.26 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.96-3.91 (4H, m), 3.21-3.16 (2H, m), 2.43 (2H, d, J = 6.7 Hz), 0.91-0.76 (1H, m), 0.52-0.45 (2H, m), 0.14 (2H, q, J = 5.0 Hz).
Ｉｃ－２２
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.54 (2H, m), 7.45-7.43 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.26 (1H, s), 6.98-6.93 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 4.52 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.94 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.88 (3H, s), 3.85 (2H, s), 2.70 (1H, s), 2.17 (2H, s), 1.35 (6H, s).
Ｉｃ－２３
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, t, J = 4.1 Hz), 7.65-7.61 (2H, m), 7.50-7.37 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 5.1, 2.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.94 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.88 (3H, s), 3.85 (2H, s), 2.71 (1H, s), 2.17 (2H, s), 1.35 (6H, s).
実施例５（方法Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
第１工程　化合物３６の合成
　化合物３０（２６．９ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶かし、ＨＡＴＵ（５２．４ｇ）、化合物３５（１３．６ｇ）、トリエチルアミン（４４．３ｍｌ）の順で加えて６０℃下、２時間加熱攪拌した。室温に冷却後、水（５００ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取して化合物３６（３６．２ｇ，　１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) 9.72 (1H, brs), 8.44 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.21 (3H, m), 4.10 (3H, s).
LC-MS : found  [M+H]＝342
第２工程　化合物３７の合成
　化合物３６（３６．２ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に加えて、１．０ｍｏｌ／ｌ三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（２１２ｍｌ）を滴下し、その後、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ＝約９）を加え、析出した固体を濾取して、化合物３７（１７．６８ｇ，　５１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 11.69 (1H, br), 8.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.1,  1.8 Hz), 6.52 (1H, br).
LC-MS : found  [M+H]＝342
第３工程　化合物３８の合成
　化合物３７（５．６ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶かし、２－クロロエタノール（１．７９ｇ）、トリフェニルホスフィン（４．４８ｇ）を加えた後、２．２ｍｏｌ／ｌアゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（１０．１ｍｌ）を滴下し、その後、室温で１２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出（６０ｍｌ）した。有機層を水洗（１００ｍｌ×２）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧溜去し、得られた残渣をメタノールで洗い、化合物３８（４．５２ｇ、６８％、紫色固体）を得た。
1H-NMR (CDCl3) 9.76 (1H, br), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36-7.31 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.04 (2H, t, J = 5.1 Hz).
LC-MS : found  [M+H]＝391
第４工程　化合物３９の合成
　化合物３８（４．５２ｇ）をテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）に溶かし、氷冷下にて水素化ナトリウム（４６３ｍｇ）を加えて、７０℃で２時間加熱攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出（９０ｍｌ）した。有機層を水洗（２００ｍｌ×２）した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧溜去して得られた残渣をカラム精製（ｃｈａｒｇｅ：クロロホルム、ｅｌｕｔｅ：クロロホルム：メタノール→９５：５→９０：１０→８５：１５）して化合物３９（２．９９ｇ、７３％、無色固体）を得た。
1H-NMR (CDCl3) 8.41 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.95 (2H, t, J = 5.1 Hz).
LC-MS : found  [M+H]＝354
第５工程　化合物４１の合成
　化合物３９（５００ｍｇ）と化合物４０（５５６ｍｇ）をジメチルアセトアミド（２ｍｌ）に溶かしてマイクロウェーブ照射下、１７０℃下で４時間加熱攪拌した。目的物を確認後、水（５０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出（３０ｍｌ）した。有機層を水洗（５０ｍｌ×２）して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧溜去して得たられた残渣をカラム精製（ｃｈａｒｇｅ：クロロホルム、ｅｌｕｔｅ：ｎ－ヘキサン:酢酸エチル:９０：１０→７５：２５→５０：５０）して、化合物４１（３１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) 8.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.47 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.86 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70-3.52 (4H, m), 3.40-3.33 (2H, m), 2.05-1.91 (2H, m), 1.45 (9H, s).
LC-MS : found  [M+H]＝517
第６工程　化合物４２の合成
　化合物４１（３１４ｍｇ）をジオキサン４ｍｌに溶かし、４mol/L 酢酸／ジオキサン（６ｍｌ）を加えて３時間室温攪拌した。反応液を減圧溜去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性（ｐＨ＝９）として、酢酸エチルで抽出（３０ｍｌ）した。有機層を水洗（５０ｍｌ×３）した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧溜去して、化合物４２（２５１ｍｇ，　１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) 8.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.46 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.86 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.80-3.56 (6H, m), 3.04 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.91 (2H, t, J = 6.0 Hz).
LC-MS : found  [M+H]＝417
第７工程　化合物４３の合成
　化合物４２（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、シクロプロパンカルボアルデヒド（２２．１７ｍｇ）、酢酸（３４．５ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ）を加えて１３時間室温攪拌した。溶媒を減圧溜去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性（ｐＨ＝９）として、酢酸エチルで抽出（３０ｍｌ）した。有機層を水洗（５０ｍｌ×３）した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧溜去して得られた残渣をヘキサンで洗い、化合物４３（９９ｍｇ，　７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) 8.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.48 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.89-3.78 (4H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.86 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.40 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.08-1.95 (2H, m), 0.93-0.80 (1H, m), 0.55-0.47 (2H, m), 0.13-0.07 (2H, m).
LC-MS : found  [M+H]＝472
第８工程　化合物Ｉｄ－１の合成
　化合物４３（９５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１５．９ｍｇ）、酢酸パラジウム（４．５２ｍｇ）、化合物４４（３７．８ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、２mol/L 炭酸カリウム水溶液（３０２ｕｌ）を加えた後、１１０℃にて、０．５時間加熱攪拌した。水（３０ｍｌ）、２mol/L 塩酸水溶液（１０ｍｌ）を加えて酸性（ｐＨ＝１）とし、酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で塩基性（ｐｈ＝９）として酢酸エチルで抽出（５０ｍｌ）した。有機層を水洗（５０ｍｌ×２）後、有機溶媒を減圧溜去した。得られた残渣をカラム精製（ｃｈａｒｇｅ：クロロホルム、ｅｌｕｔｅ：クロロホルム：メタノール→９５：５→９０：１０→８５：１５）して、化合物Ｉｄ－１（４８ｍｇ、４７％、無色固体）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.6, 6.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.6, 6.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.53 (1H, d, J = 9.0 Hz),  4.51 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.95-3.79 (4H, m), 3.65 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.94-2.82 (2H, m), 2.79-2.70 (2H, m), 2.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.11-1.98 (2H, m), 0.96-0.81 (1H, m), 0.53 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.12 (2H, d, J = 6.9 Hz).
　以下、実施例５と同様の方法により、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
Ｉｄ－２
1H-NMR (CDCl3) δ8.15 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, dd, J = 8.1 Hz and 2.7 Hz), 7.54-7.36 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.62 (1H, br), 4.51 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.70-3.49 (4H, m), 2.26-2.00 (2H, br), 1.92-1.83 (1H, br s).
Ｉｄ－３
1H-NMR (CDCl3) δ8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 1.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 1.8 Hz), 7.15 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.94-3.73 (4H, m), 3.64 (2H, t, J = 10.5 Hz), 2.80-2.69 (1H, m), 2.39-2.25 (6H, br s), 2.22-2.10 (1H, m), 1.80-1.76 (1H, m) 0.93-0.84 (1H, m), .
Ｉｄ－４
1H-NMR (CDCl3) δ8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.36 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.52 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.94 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.47 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.72 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.35 (2H, d, J = 6.6 Hz), 0.98-0.84 (1H, m), 0.54 (2H, dd J = 12.6 Hz and 6.0 Hz), 0.16 (2H, dd J = 12.6 Hz and 6.0 Hz).
Ｉｄ－５
1H-NMR (CDCl3) δ8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.52 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.94 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.47 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.72 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.34 (2H, d, J = 6.3 Hz), 0.98-0.84 (1H, m), 0.54 (2H, dd J = 12.6 Hz and 6.0 Hz), 0.16 (2H, dd J = 12.6 Hz and 6.0 Hz).
Ｉｄ－６
1H-NMR (CDCl3) δ8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), 7.50-7.36 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.94 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.39 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.79 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.72-1.64 (1H, m) 0.51-0.40 (4H, m).
Ｉｄ－７
1H-NMR (CDCl3) δ8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), 7.50-7.36 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.94 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.39 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.79 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.72-1.64 (1H, m) 0.51-0.40 (4H, m).
Ｉｄ－８
1H-NMR (CDCl3) δ8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.60 (3H, m), 7.50-7.37 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.60-4.47 (1H, m), 4.51 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.01-3.89 (4H, m), 3.80-3.65 (2H, m), 2.17-2.00 (2H, m), 1.72 (1H, d, J = 4,5 Hz).
Ｉｄ－９
1H-NMR (CDCl3) δ8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.4 Hz and 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.60-4.47 (1H, m), 4.51 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.01-3.87 (4H, m), 3.80-3.65 (2H, m), 2.15-2.00 (2H, m), 1.72 (1H, d, J = 4,5 Hz).
Ｉｄ－１０
1H-NMR (CDCl3) δ8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 6.9 Hz) 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz) 7.52-7.37 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz) 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.90 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.70 (4H, t, J = 6.6 Hz), 1.95 (4H, t, J = 6.6 Hz).
Ｉｄ－１１
1H-NMR (CDCl3) δ8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58-7.52 (3H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.4 Hz and 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.90 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.70 (4H, t, J = 6.3 Hz), 1.94 (4H, t, J = 6.3 Hz).
Ｉｄ－１２
1H-NMR (CDCl3) δ8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52-7.47 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42-7.36 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.62-6.56 (1H, m), 4.51 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.91-3.87 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.68-3.60 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 2.11-1.94 (5H, m).
Ｉｄ－１３
1H-NMR (CDCl3) δ8.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58-8.54 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 5.7 Hz and 2.4 Hz), 8.01-7.96 (1H, br s), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.54 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.15 (1H, br s), 4.58 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.05 (2H, d, J = 5.1 Hz).
Ｉｄ－１４
1H-NMR (CDCl3) δ8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.52 (3H, m), 7.43 (2H, dd, J = 6.3 Hz and 2.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.4 Hz and 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.51 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.91 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.62 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.65 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.30 (2H, d, J = 6.3 Hz), 0.98-0.86 (1H, m), 0.58-0.52 (2H, m), 0.18-0.11 (2H, m).
Ｉｄ－１５
1H-NMR (CDCl3) δ8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.66-7.56 (3H, m), 7.51-7.36 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.80-3.72 (2H, m), 3.70-3.50 (6H, m), 2.16 (3H, s).
Ｉｄ－１６
1H-NMR (CDCl3) δ8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63-7.52 (3H, m), 7.51-7.36 (5H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.80-3.51 (8H, m), 2.16 (3H, s).
Ｉｄ－１７
1H-NMR (CDCl3) δ8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0 Hz and 2.7 Hz), 7.52-7.37 (4H, m), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.91 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.62 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.66 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.32 (2H, d, J = 6.6 Hz), 0.98-0.84 (1H, m), 0.55 (2H, d J = 5.4 Hz), 0.14 (2H, d J = 5.4 Hz).
Ｉｄ－１８
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.87-3.62 (4H, m), 3.76 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.94-2.78 (1H, m), 2.66-2.48 (4H, m), 2.25-2.11 (1H, m), 1.93-1.79 (1H, m).
Ｉｄ－１９
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.52 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.95 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.87 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.40 (4H, t, J = 4.7 Hz).
Ｉｄ－２０
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.51-7.40 (4H, m), 7.32 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.52 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.95 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.87 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.40 (4H, t, J = 4.7 Hz).
Ｉｄ－２１
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.41 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.86-3.79 (1H, m), 3.76 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.73-3.62 (1H, m), 3.50-3.37 (1H, m), 3.37-3.24 (1H, m), 3.03-2.89 (1H, m), 2.65-2.47 (4H, m), 2.35-2.21 (1H, m), 2.04-1.86 (1H, m).
Ｉｄ－２２
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.54-7.39 (5H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.87-3.79 (1H, m), 3.76 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.73-3.61 (1H, m), 3.50-3.37 (1H, m), 3.35-3.26 (1H, m), 3.03-2.91 (1H, m), 2.68-2.47 (4H, m), 2.36-2.17 (1H, m), 2.06-1.87 (1H, m).
Ｉｄ－２３
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.84-3.73 (1H, m), 3.72-3.60 (1H, m), 3.51-3.38 (1H, m), 3.38-3.29 (1H, m), 2.96-2.79 (1H, m), 2.71-2.53 (4H, m), 2.34-2.17 (1H, m), 2.12-1.96 (1H, m), 1.90-1.78 (4H, m).
Ｉｄ－２４
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.52-7.39 (5H, m), 7.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.83-3.73 (1H, m), 3.71-3.60 (1H, m), 3.49-3.38 (1H, m), 3.37-3.28 (1H, m), 2.94-2.80 (1H, m), 2.67-2.56 (4H, m), 2.30-2.17 (1H, m), 2.10-1.94 (1H, m), 1.89-1.76 (4H, m).
Ｉｄ－２５
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.43 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.76-5.65 (1H, m), 4.69-4.57 (1H, m), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 10.7, 5.6 Hz), 3.62-3.52 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J = 10.4, 3.7 Hz), 2.40-2.24 (1H, m), 2.08-1.96 (1H, m), 2.00 (3H, s).
Ｉｄ－２６
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 10.1, 6.4 Hz), 3.69-3.57 (1H, m), 3.57-3.41 (2H, m), 3.27 (1H, dd, J = 10.4, 5.4 Hz), 2.55 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.32-2.16 (1H, m), 1.97-1.81 (1H, m), 1.06-0.92 (1H, m), 0.56-0.46 (2H, m), 0.18-0.10 (2H, m).
Ｉｄ－２７
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.54-7.37 (5H, m), 7.29 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.84-3.74 (1H, m), 3.71-3.60 (1H, m), 3.49-3.31 (2H, m), 3.31-3.21 (1H, m), 2.71 (4H, q, J = 7.1 Hz), 2.31-2.17 (1H, m), 2.02-1.87 (1H, m), 1.06 (6H, t, J = 7.1 Hz).
Ｉｄ－２８
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.84-3.74 (1H, m), 3.72-3.61 (1H, m), 3.48-3.30 (2H, m), 3.30-3.21 (1H, m), 2.71 (4H, q, J = 7.0 Hz), 2.30-2.18 (1H, m), 2.03-1.87 (1H, m), 1.06 (6H, t, J = 7.1 Hz).
Ｉｄ－２９
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58-7.50 (3H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.40-5.32 (1H, m), 4.51 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.33-4.21 (2H, m), 4.15-3.96 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.11-2.96 (2H, m), 2.09-1.97 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.52-1.35 (2H, m).
Ｉｄ－３０
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.51-7.36 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.42-5.30 (1H, m), 4.50 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.35-4.19 (2H, m), 4.15-3.97 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.11-2.96 (2H, m), 2.08-1.96 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.51-1.36 (2H, m).
Ｉｄ－３１
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.12 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.83-7.75 (3H, m), 7.58-7.50 (4H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.50 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.26-4.13 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.00-2.85 (2H, m), 2.78-2.66 (1H, m), 2.46 (2H, d, J = 6.5 Hz), 1.92-1.80 (2H, m), 1.32-1.17 (2H, m), 0.96-0.79 (1H, m), 0.44-0.37 (2H, m), 0.15-0.08 (2H, m).
Ｉｄ－３２
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.56-7.35 (5H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.35-4.21 (2H, m), 3.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.02-2.87 (2H, m), 2.86-2.71 (1H, m), 2.56 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.07-1.92 (2H, m), 1.55-1.35 (2H, m), 1.08-0.91 (1H, m), 0.58-0.46 (2H, m), 0.20-0.11 (2H, m).
Ｉｄ－３３
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.11-6.02 (1H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 10.8, 6.0 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 2.41-2.28 (1H, m), 2.16 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.08-1.95 (1H, m), 1.02-0.90 (1H, m), 0.65-0.56 (2H, m), 0.22-0.15 (2H, m).
Ｉｄ－３４
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.76-4.61 (1H, m), 4.51 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.42-4.27 (1H, m), 3.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 10.9, 6.0 Hz), 3.65-3.49 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J = 10.8, 3.9 Hz), 2.37-2.22 (1H, m), 2.05-1.91 (1H, m), 1.46 (9H, s).
実施例６（方法Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
第１工程　化合物１３の合成
　化合物１２ (2 g)の酢酸エチル(16 ｍｌ)懸濁液に氷冷下、塩化チオニル(807μｌ)、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(7μｌ)を加え、50℃にて1時間攪拌した後、反応液を室温に冷却した。得られた化合物１3は精製することなく、酢酸エチル溶液のまま次工程に使用した。
第２工程　化合物４７の合成
　化合物４６（２．０３ｇ）の酢酸エチル（１６ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．８３ｍｌ）を加えて氷冷下攪拌し、化合物１３の酢酸エチル溶液を滴下し、１時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：２）で精製し、化合物４７を（１．５５ｇ，　４０％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.4 (1H, s), 7.21(1H, d, J = 8.60 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.80 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.60, 1.80 Hz), 6.19 (1H, brs), 4.23-4.00 (3H, m), 3.00-2.80 (2H, m), 2.10-1.95 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.45-1.38 (2H, m).
LC-MS : found  [M+H]＝400
第３工程　化合物４８の合成
　化合物４７（５５０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にジブロモメタン（０．２９ｍｌ）、炭酸セシウム（１．３５ｇ）を加え、１１０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、化合物４８を（２００ｍｇ，　３５％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, d, J = 8.40 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.40, 1.80 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.80 Hz), 5.14 (2H, s), 4.70 (1H, m), 4.40-4.10 (2H, m), 3.00-2.70 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.70-1.50 (2H, m), 1.47 (9H, s).
第４工程　化合物Ｉｅ－１の合成
　化合物４８（２８０ｍｇ）、化合物２３（１００ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、1mol/ｌ炭酸カルシウム水溶液（０．６ｍｌ）を加えた後、窒素気流下脱気し、酢酸パラジウム（３０．６ｍｇ）を加えて１００℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後セライトろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、化合物Ｉｅ－１を（１６２ｍｇ，　５８％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.60 (2H, d, J = 6.88 Hz), 7.51-7.34 (4H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.51 Hz), 5.18 (2H, s), 4.80-4.60 (1H, m), 4.35-4.20 (2H, m), 2.90-2.79 (2H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.48 (9H, s).
LC-MS : found  [M+H]＝409.
第５工程　化合物５０の合成
　化合物Ｉｅ－１（１６２ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、白色固体の化合物５０（９６ｍｇ，　７９％）を得た。得られた化合物５０は精製することなく、次工程に使用した。
第６工程　化合物Ｉｅ－２の合成
　化合物５０（７０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、化合物５１（９３ｍｇ）及び炭酸セシウム（１４８ｍｇ）を加え、１００℃にて３０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：９）で精製し、化合物Ｉｅ－２を（３０ｍｇ，　３２％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.59 (2H, d, J = 6.88 Hz), 7.50-7.30 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 1.51 Hz), 5.21 (2H, s), 4.65-4.45 (1H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 2.54-2.39 (9H, m), 2.20-2.00 (2H, m), 1.80 (9H, s).
LC-MS : found  [M+H]＝420.
　以下、実施例６と同様の方法により、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
Ｉｅ－３
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.99 (1H, d, J = 8.23 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.14 (1H, s), 5.31 (2H, s), 3.62 (2H, t, J = 5.37 Hz), 3.43 (4H, s), 3.12 (1H, s), 2.71-2.56 (6H, m).
Ｉｅ－４
1H-NMR (DMSO-d6) δ7.87(1H,d,J=6.0Hz), 7.72(2H,d,J=6.0Hz), 7.41-7.51(4H,m), 7.33-7.34(1H,m), 5.35(2H,s), 4.22-4.30(1H,m), 3.06(2H,d,J=9.0Hz), 2.19(2H,d,J=6.0Hz), 1.95-2.03(2H,m), 1.77-1.87(2H,m), 1.58-1.65(2H,m), 0.80-0.91(1H,m), 0.44-0.49(2H,m), 0.06-0.09(2H,m)
Ｉｅ－５
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.59 (2H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.48-7.33 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.17 (2H, s), 4.52-4.44 (1H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.31-3.18 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.59-2.51 (4H, m), 2.16 (2H, d, J = 9.7 Hz), 1.92 (2H, d, J = 10.7 Hz), 1.78 (4H, sept, J = 3.5 Hz), 1.60-1.40 (4H, m).
Ｉｅ－６
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62-7.56 (2H, m), 7.48-7.32 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.22 (2H, s), 4.55 (1H, tt, J = 12.3, 3.9 Hz), 3.59 (3H, t, J = 6.2 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.66 (4H, br s), 2.06 (2H, d, J = 13.8 Hz), 1.88-1.75 (6H, m), 1.67-1.48 (4H, m).
実施例７（方法Ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
第１工程　化合物５３の合成
　化合物５２（2.00 g, 8.77 mmol）のエチレングリコールモノメチルエーテル（40 mｌ）溶液に、2mol/ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（13.2 mｌ, 26.3 mｌ）を加え、60℃にて20分加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、化合物５３（387 mg, 68%）を黄色固体として得た。
LC-MS : 1.63 min, [M+H]＝197.1.
第２工程　化合物５４の合成
　化合物５３ (400 mg, 1.56 mmol)を水 (6 mL)に懸濁させ、水酸化カリウム(873 mg, 15. 6 mmol)を加え85℃にて1時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、2mol/ｌ 塩酸を加えて弱酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、化合物５４ (407 mg, 95%)を白色固体として得た。
1 H -NMR (CDCl3) δ 8.31 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.32 (2H, dd, J = 5.3, 3.8 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 5.3, 3.8 Hz), 3.47 (3H, s).
LC-MS : 1.05 min, [M+H]＝275.8.
第３工程　化合物５６の合成
　化合物５４ (405 mg, 1.47 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（6 mｌ）溶液に化合物５５ (543 mg, 2.05 mmol)、HATU (725 mg, 1.91 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.512 ml, 2.93 mmol)を順次加え、室温にて5分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物５６（387 mg, 68%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ9.61 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.60-7.68 (3H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.82-4.92 (1H, m), 4.25-4.33 (4H, m), 4.00 (2H, dd, J = 9.6, 3.5 Hz), 3.86 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.47 (3H, s), 1.42 (9H, s).
LC-MS : 2.22 min, [M+H]＝522.2
第４工程　化合物５７の合成
　化合物５６ (730.2 mg, 1.398 mmol)のジクロロメタン (3 mｌ)溶液にトリフルオロ酢酸 (1.62 mL 21.0 mmol)を加え室温にて30分攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル‐ジイソプロピルエーテルより固体化を行って、化合物５７ (864 mg, 95%) を薄肌色固体として得た。
1 H -NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, s), 7.63-7.74 (3H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 6.76-6.83 (2H, m), 5.16 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.52 (2H, dd, J = 10.6, 6.6 Hz), 4.34 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.17-4.13 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 3.5 Hz), 3.48 (3H, s).
LC-MS : 0.92 min, [M+H]＝422.0
第５工程　化合物５８の合成
　化合物５７ (860 mg, 1.32 mmol)のジクロロメタン－メタノール(3:1v/v) (32 mL) 溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド (0.120 mｌ, 1.59 mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (336 mg, 1.59 mmol)を加え、室温にて30分攪拌した。シクロプロパンカルボキサルデヒド(0.100 ml, 1.32 mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(280 mg, 1.32mmol)を加え、さらに30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物５８（387 mg, 68%）を白色固体として得た。
1 H -NMR (CDCl3) δ 9.58 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.65-7.59 (3H, m), 6.77 (2H, td, J = 6.2, 3.7 Hz), 4.83-4.78 (1H, m), 4.32-4.28 (2H, m), 3.91-3.83 (4H, m), 3.47 (3H, s), 3.11 (2H, td, J = 6.3, 2.2 Hz), 2.39 (2H, d, J = 7.1 Hz), 0.85-0.78 (1H, m), 0.51-0.43 (2H, m), 0.15-0.10 (2H, m).
LC-MS : 1.09 min, [M+H]＝476.1.
第６工程　化合物５９の合成
　化合物５８ (405 mg, 0.756 mmol)のジクロロメタン（2 mｌ）溶液を-78℃に冷却し、1mol/ｌ トリブロモホウ酸ジクロロメタン溶液（3.01 mｌ, 3.01 mmol）を滴下した。反応液を室温に昇温して1時間攪拌後、氷水にあけて、炭酸水素ナトリウム粉末で中和した。ジクロロメタン－メタノール（9:1）で抽出した後、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物５９（193 mg, 49%）を白色固体として得た。
1 H -NMR (CDCl3) δ 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66-7.59 (3H, m), 6.81-6.78 (2H, m), 4.82 (1H, quin), 4.20 (2H, t, J = 4.1 Hz), 3.96 (2H, t, J = 4.1 Hz), 3.92-3.86 (2H, m), 3.20-3.13 (2H, m), 2.42 (2H, d, J = 7.1 Hz), 0.87-0.75 (1H, m), 0.52-0.47 (2H, m), 0.14 (2H, q, J = 5.1 Hz).
LC-MS : 1.01 min, [M+H]＝461.9.
第７工程　化合物６０の合成
　化合物５９(100 mg, 0.216 mmol)のジクロロメタン（10 mL）溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン (0.045 mL, 0.324 mmol)とメタンスルホニルクロリド　(0.020 mL, 0.260 mmol)を滴下し、氷冷下にて2時間攪拌した。トリエチルアミン (0.015 mL, 0.108 mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.008 mL, 0.108 mmol)を追加し、さらに１時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物６０（82.1 mg, 70%）を黄色アモルファスとして得た。
1 H -NMR (CDCl3) δ 9.52 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.64-7.56 (3H, m), 6.78 (2H, dt, J = 10.0, 2.7 Hz), 4.85-4.80 (1H, m), 4.67 (2H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 4.40 (2H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 3.96-3.89 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.17-3.11 (2H, m), 2.42 (2H, d, J = 7.1 Hz), 0.89-0.77 (1H, m), 0.53-0.44 (2H, m), 0.14 (2H, q, J = 5.1 Hz).
LC-MS : 1.07 min, [M+H]＝504.0
第８工程　化合物６１の合成
　化合物６０ (79.7 mg, 0.147 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド（4 mｌ）溶液に60%水素化ナトリウム (5.9 mg, 0.147 mmol)を加え、室温にて45分攪拌した。60%水素化ナトリウム (3.5 mg, 0.147 mmol)を追加し、50℃にてさらに30分加熱攪拌した。反応液を室温に冷却し、氷を加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、化合物６１（55.1 mg, 84%）を白色固体として得た。
1 H -NMR (CDCl3) δ 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.25 (3H, m), 6.84-6.80 (2H, m), 4.86-4.77 (1H, m), 4.52 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.92-3.84 (5H, m), 3.15-3.07 (2H, m), 2.39 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.88-0.75 (1H, m), 0.48 (2H, ddd, J = 9.8, 5.1, 3.3 Hz), 0.13 (2H, dd, J = 9.8, 5.1 Hz).
LC-MS : 0.99 min, [M+H]＝440.0
第９工程　化合物６２の合成
　化合物６１ (55.1 mg, 0.124 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mｌ）溶液に4-クロロフェニルボロン酸 (23.3 mg, 0.149 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/ｌ, 0 0.160 ml, 0.320 mmol)）並びに1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(3.0 mg, 0.004 mmol)を加えて減圧、窒素置換を3回繰り返し、１００℃にて4０分加熱攪拌を行なった。室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、２回水洗し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物６２（48.9 mg, 83%）を白色固体として得た。
1 H-NMR (CDCl3) δ 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60-7.53 (3H, m), 7.50-7.47 (2H, m), 7.32 (2H, td, J = 6.2, 3.7 Hz), 6.84 (2H, td, J = 6.2, 3.7 Hz), 4.86-4.80 (1H, m), 4.55 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.94 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.92-3.88 (2H, m), 3.13 (2H, td, J = 6.3, 1.9 Hz), 2.40 (2H, d, J = 6.6 Hz), 0.86-0.76 (1H, m), 0.51-0.44 (2H, m), 0.13 (2H, q, J = 5.1 Hz).
LC-MS : 1.33 min, [M+H]＝238.7
実施例８（方法Ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
第１工程及び第２工程　化合物６５の合成
　化合物６３ (234.3 mg, 0.896 mmol)の水 (0.5 ml) 懸濁液に、濃塩酸 (1mｌ, 12.00 mmol)を加え100℃ にて2時間加熱還流した。濃塩酸 (1 mL, 12.00 mmol)を加え、さらに6時間加熱還流を行なった。反応液を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム粉末を加えてｐH２とした。ジクロロメタン-メタノール（10%）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物６５ (243mg, 97%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35 (1H, s), 7.68 (1H, s), 4.41 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.0 Hz).
LC-MS : 1.28 min, [M+H]＝279.8.
第３工程　化合物６７の合成
　化合物６５ (243.0 mg, 0.866 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、HATU (428 mg, 1.126 mmol)、N,N－ジイソプロピルエチルアミン (0.227 ml, 1.299 mmol)を加え室温にて1分攪拌後、WO2007/050726A2記載と類似の方法で合成した化合物６６ (307 mg, 1.040 mmol)を加え室温にて30分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物６７（464 mg, 96%）を茶色油状物として得た。
1 H-NMR (CDCl3) δ 9.53 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.95 (1H, dd, J = 5.3, 3.3 Hz), 4.41 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.98-3.85 (8H, m), 3.49-3.41 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m), 1.71-1.64 (2H, m), 1.55-1.44 (4H, m), 1.40 (3H, s), 1.39 (3H, s).
LC-MS : 2.46 min, [M+H]＝473.0
第４工程　化合物６８の合成
　化合物６７ (444.4 mg, 0.797 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、水素化ナトリウム(47.8 mg, 1.195 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール－クロロホルム）で精製し、化合物６８（319 mg, 77%）を白色粉末として得た。
1 H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.97-4.91 (1H, m), 4.54 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.99-3.85 (5H, m), 3.85 (3H, s), 3.49-3.43 (1H, m), 1.88-1.79 (1H, m), 1.72-1.62 (1H, m), 1.54-1.45 (5H, m), 1.40 (3H, s), 1.39 (3H, s).
LC-MS : 2.14 min, [M+H]＝521.3
第５工程　化合物６９の合成
　化合物６８ (319.4 mg, 0.613 mmol)のエタノール(4 mL) 懸濁液に、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸 (46.2 mg, 0.184 mmol)を加え70 ℃にて30分加熱攪拌を行なった。反応液を減圧濃縮後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。さらにピリジン除去のためトルエン共沸を行なった後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール－クロロホルム）で精製し、化合物６９（265 mg, 99%）を白色粉末として得た。
1 H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.86 (3H, s), 3.84 (2H, s), 2.65 (1H, s), 1.35 (6H, s).
LC-MS : 1.57 min, [M+H]＝436.9
第６工程　化合物７０の合成
　化合物６９ (70.0 mg, 0.160 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mｌ）溶液に、4-クロロフェニルボロン酸(30.0 mg, 0.192 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/ｌ, 0.160 ml, 0.320 mmol)）およびに1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体（6.5 mg, 0.080 mmol)を加えて減圧、窒素置換を3回繰り返し、１００℃にて３０分加熱攪拌を行なった。室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、２回水洗し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（2 mL)-ヘキサン (4 mL)を加えて懸濁精製し、化合物７０（66.6 mg, 89%）を白色固体として得た。
1 H-NMR (CDCl3) δ 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59-7.54 (3H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.6 and 2.5 Hz) 4.58 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.97 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.87 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 2.69 (1H, s), 1.35 (6H, s).
LC-MS : 1.94 min, [M+H]＝469.1
実施例９（方法Ｈ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
第１工程　化合物７２の合成
　US2009/0298794記載の方法で合成した(R)-1-シクロプロピル-2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エタノール ７１　(２０ｇ、７９.mmol)をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させ、イミダゾール(１０．７５ｇ、１５８mmol)とtert-ブチルジメチルシリルクロライド（１５．７ｇ、１５７mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水１５０ｍｌを入れ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物７２（２９ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.91 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.13-4.03 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.68-3.61 (1H, m), 0.99-0.91 (1H, m), 0.87 (9H, s), 0.46-0.41 (2H, m), 0.38-0.31 (2H, m), 0.10 (3H, s), 0.04 (3H, s).
第2工程　化合物７３の合成
　化合物７２(２８．８ｇ、７８mmol)をメタノール（３００ｍｌ）に溶解させ、１０% パラジウム炭素 (１．０４ g)を加え、水素雰囲気下４時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して化合物７３（２６．５ｇ、収率９８％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：6.73 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 3.95-3.90 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.61-3.51 (1H, m), 3.30-3.20 (2H, m), 0.99-0.91 (1H, m), 0.88 (9H, s), 0.43-0.40 (2H, m), 0.39-0.31 (2H, m), 0.82 (3H, s), 0.05 (3H, s).
第3工程　化合物７５の合成
6-クロロ－4－メトキシニコチン酸７４（４．４０ｇ、２３．４５mmol）、化合物７３（７．９１ｇ、２３．４４mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（４０ml）に溶解させ、トリエチルアミン（９．７５ml、７０．４mmol）、ＨＡＴＵ（１１．５９ｇ, ３０．５mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（８０ml）を加え、酢酸エチル（１４０ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、化合物７５（１０．１ｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：9.11 (1H, s), 9.08 (1H, s), 7.52 (1H, s), 6.98 (1H, s), 6.86 (2H, s), 4.13 (3H, s), 4.05-3.95 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.65-3.61 (1H, m), 1.05-0.95 (1H, m), 0.88 (9H, s), 0.43-0.40 (2H, m), 0.39-0.31 (2H, m), 0.62 (3H, s), 0.05 (3H, s).
第4工程　化合物７６の合成
　化合物７５(１０．０ｇ、１９．７２mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド（６０ml）に溶解させ、１-エチルピペラジン（３．６０g, ３１．６mmol）を加え、１５０℃にて１時間攪拌した。反応液に水（80ml）を加え、酢酸エチル（１４０ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、化合物７６（７．１ｇ、収率73％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：8.93 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.72 (1H, s), 4.05-3.95 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.72-3.61 (2H, m), 1.05-0.95 (1H, m), 0.88 (9H, s), 0.43-0.40 (2H, m), 0.39-0.31 (2H, m), 0.62 (3H, s), 0.05 (3H, s).
第5工程　化合物７７の合成
　化合物７６（７．１ｇ、１４．４０mmol）をN,N-ジメチルアセトアミド（５０ml）に溶解させ、炭酸カリウム（５．９７g、４３．２mmol）を加え、１１０℃にて攪拌した。さらにジブロモメタン（７．５１g、４３．２mmol）を滴下し、２５時間１１０℃にて攪拌した。反応液に水（８０ml）を加え、酢酸エチル（１４０ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、化合物７７（２．６ｇ、収率３６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：8.97 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 5.52 (2H, s), 4.01-3.95 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.72-3.61 (2H, m), 1.05-0.95 (1H, m), 0.88 (9H, s), 0.43-0.40 (2H, m), 0.39-0.31 (2H, m), 0.62 (3H, s), 0.05 (3H, s).
第6工程　化合物７８の合成
　化合物７７（１００mｇ、０．１９８mmol）をトルエン（３ｍｌ）に溶解させ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム（18.13mｇ、0.02mmol）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１２．３３mｇ、０．０２mmol）、ナトリウム t-ブトキサイド（３８．１３mｇ、０．３９６mmol）、２－テトラヒドロフランメタノール（３０．３mｇ、０．２９７mmol）を加え、窒素気流下、１００℃にて３０分攪拌した。反応液に水３０mlを加え、酢酸エチル（６０ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、化合物７８（４２mg、収率37.2％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：8.79 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 6.39 (1H, s), 5.51 (2H, s), 4.52-4.45 (1H, m), 4.38-4.33 (2H, m), 4.05-3.88 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.39-3.29 (1H, m), 2.12-1.90 (4H, m), 1.80-1.66 (1H, m), 1.03-0.84 (1H, m), 0.88 (9H, s), 0.67-0.39 (3H, m), 0.35-0.25 (1H, m), 0.62 (3H, s), 0.05 (3H, s).
第7工程　化合物７９の合成
　化合物７８（４２mｇ、０．０７２mmol）をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解させ、１mol/ｌ－テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０７２ｍｌ、０．０７２mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（２０ml）を注ぎ込み、酢酸エチル（４０ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、化合物７９（２２ｍｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：8.79 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 6.31 (1H, s), 5.51 (2H, s), 4.52-4.45 (1H, m), 4.38-4.33 (2H, m), 4.18 (1H, dd, J = 9.6, 3.0Hz), 4.05-3.88 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.39-3.29 (1H, m), 2.78-2.72 (1H, m), 2.12-1.90 (4H, m), 1.80-1.66 (1H, m), 1.03-0.84 (1H, m), 0.67-0.39 (3H, m), 0.35-0.25 (1H, m).
上記実施例に従い、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000193
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000196
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000197
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000198
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000199
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000201
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000202
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000203
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000204
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000205
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000206
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000207
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000208
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000209
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000210
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000211
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000212
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000213
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000214
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000215
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000216
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000217
以下に生物試験例を記載する。
試験例１　ＭＣＨ１受容体に対する親和性
　ヒトＭＣＨ１受容体をコードするｃＤＮＡ配列（Ｌａｋａｙａｅ　ｅｔ　ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｉｓ．Ａｃｔａ１４０１，２１６）を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（＋）（商標、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にクローニングした。得られた発現ベクターをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬（商標、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）により、使用説明書に従って宿主細胞、ＣＨＯ（ＣｈｉｎｅｓｅＨａｍｓｔｅｒＯｖａｒｙ）細胞にトランスフェクトして安定発現化細胞を得た。
　得られたＭＣＨ１受容体安定発現化ＣＨＯ細胞から細胞膜標品を調製した。調製した膜標品を本発明に係る化合物及び［１２５Ｉ］Ｓ３６０５７（最終濃度　約３１ｐＭ、パーキンエルマー社製）とともにアッセイ緩衝液（０．５％ウシ血清アルブミン、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含む２５ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）中で、室温、２時間反応した。反応終了後、０．５％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ　、Ｗｈａｔｍａｎ社製）を用いて吸引濾過し、洗浄液（０．１％ウシ血清アルブミンを含む２５ｍＭトリス緩衝液、ｐＨ７．４）で５回洗浄した。ガラスフィルター上の放射活性をガンマーカウンターで測定した。非特異的結合は１μＭ　ＭＣＨ（ペプチド研究所社製）存在下における結合量とし、ＭＣＨ１受容体結合に対する本発明に係る化合物の阻害活性は５０％阻害濃度（ＩＣ５０）として表した。結果を表１に示す。
　本発明に係る化合物はＭＣＨ１受容体に対するＭＣＨの結合を濃度依存的に阻害し、ＭＣＨ１受容体に対する親和性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000218
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000219
試験例２　ヒトＭＣＨ１受容体発現ＣＨＯ細胞におけるＭＣＨによる細胞内ｃＡＭＰ産生抑制に対する拮抗作用
　ヒトＭＣＨ１受容体を発現させたＣＨＯ細胞を、アッセイ緩衝液（０．１ｍＭ　イソブチルメチルキサンチン（ナカライテスク社製）、０．２ｍＭ　ＲＯ２０－１７２４（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製）、０．１％ウシ血清アルブミンを含む２０ｍＭ ＨＰＥＳ－Ｈａｎｋｓ緩衝液、ｐＨ７．４）に懸濁した後、本発明に係る化合物およびＭＣＨ（最終濃度３０ｎＭ）およびフォルスコリン（ナカライテスク社製、最終濃度２．５μＭ）を加え、室温にて６０分間反応させた。細胞内ｃＡＭＰ量をｃＡＭＰ ＨＴＲＦキット（ｃＡＭＰ　Ｄｙａｍｉｃ ２、ｃｉｓｂｉｏ社製）を用いて説明書に従って測定した。フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成に対するＭＣＨの抑制作用を本発明に係る化合物が５０％　阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出し、アンタゴニスト活性とした。
試験例３　ラット脳移行性評価
　カセットドージング法（Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．（２００１）；　２９，　９５７－９６６参照）を用いて、ラット（Ｃｒｌ；ＣＤ（ＳＤ），　♂，　８ｗｅｅｋｓ）への静脈内投与（０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ）３０分後の血漿及び脳内濃度から、脳移行性（脳／血漿分配係数；Ｋｐ）を評価した。
　その結果、本発明化合物は、良好な脳移行性を示した。例えば、化合物Ｉｃ－１、化合物Ｉｂ－２－５０はそれぞれ脳Ｋｐ：３３．０、８５．０であった。
試験例４　ラットにおける薬物動態評価
　カセットドージング法を用いて、ラット（Ｃｒｌ；ＣＤ（ＳＤ），　♂，　８ｗｅｅｋｓ）静脈内投与（０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ）後の血漿中濃度推移から、半減期（ｔ１／２）及び全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）を評価した。その結果、本発明化合物は、良好な薬物動態を示した。
試験例５　摂食抑制作用
　ソムノペンチル（共立製薬社製）麻酔下、雄性Ｆ３４４／Ｊｃｌラット（１４－１６週齢、２００－３００ｇ）の外後頭稜から鼻背部まで正中に沿って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させた。露出部ｂｒｅｇｍａよりｌａｍｂｄａに向かって約０．８ｍｍ後方、正中線から左側に約１．６ｍｍの位置に電気ドリルを用いて直径約１ｍｍの穴を開け、ガイドカニューレ（山下製作所社製）を、歯科用セメント（松風社製）を用いて固定した。約１週間の回復期間後、ラットに０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製）水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検物質を強制経口投与し、投与約２時間後、ＭＣＨ（ペプチド研究所社製）５μｇを先に設けたガイドカニューレよりインジェクションカニューレ（山下製作所）を用いて注入した。注入２時間後及び４時間後にラットの摂食量を測定し、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群と被検物質投与群との間の摂餌量の差を調査した。
　その結果、本発明化合物を３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して摂食量が抑制された。
　例えば、化合物Ｉｂ－２－５０を ３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した群（Ａ群）の注入２時間後及び４時間後の摂食量はそれぞれ０．８４±０．３９ｇ、１．００±０．３８ｇであった。対象化合物である化合物ＧＷ８５６４６４（ＷＯ２００５／０４２５４１記載）を１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した群（Ｂ群）の注入２時間後及び４時間後の摂食量はそれぞれ０．９７±０．５ｇ、１．３５±０．５３ｇであった。一方、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群（Ｃ群）の注入２時間後及び４時間後の摂食量はそれぞれ１．０９±０．１３ｇ、１．４３±０．２１ｇであった。また、ＭＣＨを注入しない０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群（Ｄ群）の摂食量は０．３６±０．３４ｇ、０．３６±０．３４ｇであり、Ｄ群の値をＡ，Ｂ、Ｃ群から差し引いて換算すれば、Ａ群、Ｂ群における注入２時間後及び４時間後のＣ群に対する摂食抑制率はＡ群３４．５％、４０．１％、Ｂ群１６．８％、７．１％になる。
　なお、化合物ＧＷ８５６４６４とは、以下の化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
試験例６　体重抑制作用
　高脂肪食の給餌により体重の増加した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１３－１４週齢、体重２６－３６ｇ）に０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製）水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検物質を１日２回、約３週間毎日強制経口投与し、０．５％ヒドロキシメチルセルロース溶液（Ｖｅｈｉｃｌｅ）投与群と被検物質投与群それぞれの体重変化を毎日調査した。なお、化合物投与期間中も高脂肪食の給餌を継続した。その結果、本発明化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回投与した場合、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して体重増加が有意に抑制された。さらに、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニストとして公知であるＧＷ８５６４６４（１日１回投与）の体重抑制効果と比較すると、本発明化合物が非常に強い体重抑制効果を示した。結果を図１に示す。
試験例７　ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、　デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、０．５　μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００　μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０　μｍｏｌ／Ｌ　Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１　μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　０．２ｍｇ　タンパク質／ｍＬ；被検薬物濃度、１、５、１０、２０　μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ　緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体　（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
　その結果、本発明化合物は、ＣＹＰ酵素に対する阻害作用が弱いことを示した。
試験例８　代謝安定性について
　ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５　ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）及び各化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分及び３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分及び３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。その結果、本発明化合物は、高い代謝安定性を示した。
試験例９　粉末溶解度試験
　適当な容器に検体を適量入れ、ＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ－２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ　１．０８ｇに水を加え１００ｍＬとした）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し３７℃で１時間振とうした。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡及び析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行った。
試験例１０　溶解性試験
　化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍＭ化合物溶液を調製し、化合物溶液６　μＬをｐＨ　６．８　人工腸液（０．２　ｍｏｌ／Ｌ　リン酸二水素カリウム試液　２５０　ｍＬ　に　０．２　ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ　試液　１１８　ｍＬ、水を加えて　１０００　ｍＬ　とした）　５９４　μＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝　１／１にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣ又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてろ液中濃度を測定した。
（結果）
化合物Ｉｂ－２－５０：１μＭ
化合物Ｉｂ－１－４９：１２．２μＭ
　試験例１１　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。
　反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始させた。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（－）とした。
製剤例
　以下に示す製剤例１～１０は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１
　硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量（ｍｇ／カプセル）
　　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ
　　　デンプン（乾燥）　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　４６０ｍｇ
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量（ｍｇ／錠剤）
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ
　　　セルロース（微結晶）　　　　　　　　　　４００ｍｇ
　　　二酸化ケイ素（ヒューム）　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　６６５　ｍｇ
　成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３
　以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量（％）
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５
　　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．７５
　　　プロペラント２２　（クロロジフルオロメタン）　　７４．００
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、－３０℃　に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４
　活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する。
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
　　　ポリビニルピロリドン（　水中１　０　％　溶液）　　　４ｍｇ
　　　ナトリウムカルボキシメチルデンプン　　　　　　　　　４．５ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
　　　滑石　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　活性成分、デンプン、及びセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及び滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
　活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する。
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
　活性成分、デンプン、セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
　活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する。
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２５ｍｇ
　　　飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　　　　２０００ｍｇ
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２２５ｍｇ
　活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ　．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７
　活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する。
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　　ナトリウムカルボキシメチルセルロース　　　　　　　５０ｍｇ
　　　シロップ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ
　　　安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０ｍｌ
　　　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ．ｖ．
　　　色素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ．ｖ．
　　　精製水を加え合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｌ
　活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液及び香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８
　静脈用製剤は次のように製造する。
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　　飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｌ
　上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例９
ゲル剤は次の様に製造する。
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　　イソプロパノール　　　　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ
　　　部分疎水化ヒドロキシメチルセルロース　　　　　　　１５０ｍｇ
　　　精製水を加え合計　　　　　　　　　　　　　　　１００００ｍｇ
活性成分をイソプロパノールに溶解させ、均一に分散させた部分疎水化ヒドロキシメチルセルロースに加え、さらに水を加えた後、攪拌機で均一に混和して全成分を溶解する。
製剤例１０
液滴分散型軟膏剤は次の様に製造する。
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　　ベンジルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　４００ｍｇ
　　　セスキステアリン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　４００ｍｇ
　　　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ
　　　白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　８６００ｍｇ
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００００ｍｇ
活性成分をベンジルアルコールに溶解し、セスキステアリン酸ソルビタン、流動パラフィン、白色ワセリンを混合したした中に加え、攪拌機で混合して調整する。
　本発明化合物が、酵素阻害活性が低く、経口吸収性に優れ、優れたメラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を示すことを見出した。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される部分は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    から選択される構造であり、
    破線は結合の存在又は不存在を表し、
    Ｘ１はＯ又はＳであり、
    （ｉ）Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表す場合、Ｘ２はＮ若しくはＣ（Ｒ３）であり、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２が
    Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    若しくは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    であり、又は
    （ｉｉ）Ｘ２に結合する破線が結合の存在を表す場合、Ｘ２はＣであり、かつＸ４－Ｘ３＝Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｘ２であり、
    Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｒ５）又はＮであり、
    Ｘ９及びＸ１２はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ６）であり、
    －Ｙ１－は単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｓ－、－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－又は－Ｃ≡Ｃ－であり、
    －Ｘ２０－は－Ｏ－，－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－又は－Ｎ（Ｒ６）－であり、
    －Ｙ２－は単結合又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－であり、
    Ｄはアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル又は式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    で示される基であり、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    及び式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    で示される基はそれぞれ独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ７はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
    ｐは０～４の整数であり、
    ｑは１～４の整数である。）
    で示される化合物（ただし、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    で示される部分が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    であり、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８の組合せが、（Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８）＝（Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５））又は（Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｒ５））であり、式：－Ｙ１－Ｄで示される基が、アルキル又はメチルオキシである化合物、及び以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    を除く）、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    で示される部分が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  3. Ｄが式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    で示される基であり、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    で示される基がアリール又はヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  4. Ｄが式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    で示される基であり、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    で示される基がフェニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、インドリル、シクロヘキセニル、インドリニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニル、ピリジル又はピリミジニルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  5. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    で示される基がフェニルである、請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  6. Ｄが式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    で示される基であり、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
    で示される基がシクロアルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  7. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    で示される基がアリール又はヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  8. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    で示される基がフェニル、ピリジル又はオキサゾリルである、請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  9. Ｄが式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    で示される基であり、ｐが１であり、
    Ｒ１がハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｏ－Ｒ７（Ｒ７が置換若しくは非置換のアルキルである）で示される基又は式：－ＳＯ２－Ｒ７（Ｒ７が置換若しくは非置換のアルキルである）で示される基であり、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  10. 少なくとも一つのＲ２が式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換のアルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基及び置換若しくは非置換のアミノからなる群から選択される１以上の基）である）で示される基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  11. 少なくとも一つのＲ２が式：－Ｏ－Ｒ７（式中、Ｒ７が置換の非芳香族複素環式基（置換基は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基で置換されたアルキルである）である）で示される基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  12. Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表し、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２である、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  13. Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表し、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２である、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  14. Ｘ２がＮである、請求項１２又は１３記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  15. 式（Ｉ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
    （式中、
    Ｘ１はＯ又はＳであり、
    Ｃ－Ｘ３－Ｎは
    Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
    Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
    又は
    Ｃ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎであり、
    Ｘ６、Ｘ７及びＸ８はそれぞれ独立してＣ（Ｒ５）又はＮであり、
    －Ｙ１－は単結合又は－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－であり、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
    で示される基はアリール又はヘテロアリールであり、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
    で示される基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、又は置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ７は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
    ｐは０～４の整数であり、
    ｑは１～４の整数である。）
    で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  16. Ｘ１がＯであり、
    －Ｙ１－が単結合であり、
    ｐが１～４の整数であり、
    Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基又は式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基であり、
    少なくとも一つのＲ２が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基（式中、Ｒ７が置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である）である、請求項１５記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  17. 式（Ｉ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
    （式中、
    Ｘ１はＯ又はＳであり、
    Ｃ－Ｘ３－Ｎは
    Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
    Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ、
    又は
    Ｃ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎであり、
    Ｘ６、Ｘ７及びＸ８はそれぞれ独立してＣ（Ｒ５）又はＮであり、
    －Ｙ１－は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－であり、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
    で示される基はシクロアルキルであり、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
    で示される基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、又は置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ７は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
    ｐは０～４の整数であり、
    ｑは１～４の整数である。）
    で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  18. Ｃ－Ｘ３－ＮがＣ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎである、請求項１５～１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  19. Ｃ－Ｘ３－ＮがＣ－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎである、請求項１５～１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  20. Ｘ６及びＸ８がＣ（Ｒ５）であり、Ｘ７がＮである、請求項２、請求項１５～１９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  21. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
    （式中、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
    で示される部分は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
    から選択される構造であり、
    破線は結合の存在又は不存在を表し、
    Ｘ１はＯ又はＳであり、
    （ｉ）Ｘ２に結合する破線が結合の不存在を表す場合、Ｘ２はＮ若しくはＣ（Ｒ３）であり、かつＸ４－Ｘ３－Ｘ２が
    Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Ｘ４－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｘ２、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
    若しくは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
    であり、又は
    （ｉｉ）Ｘ２に結合する破線が結合の存在を表す場合、Ｘ２はＣであり、かつＸ４－Ｘ３＝Ｘ２がＸ４－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）＝Ｘ２であり、
    Ｘ１７、Ｘ１８及びＸ１９はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｒ５）又はＮであり、
    Ｘ９及びＸ１２はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ６）であり、
    －Ｙ１－は単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｓ－、－Ｓ－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）－又は－Ｃ≡Ｃ－であり、
    －Ｘ２０－は－Ｏ－，－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－又は－Ｎ（Ｒ６）－であり、
    －Ｙ２－は単結合又は－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）－であり、
    Ｄはアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル又は式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
    で示される基であり、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
    及び式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
    で示される基はそれぞれ独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環式基であり、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキル、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、オキソ、アジド、ホルミル、置換若しくは非置換のアミノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、式：－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７で示される基、式：－Ｓ－Ｒ７で示される基、式：－ＳＯ２－Ｒ７で示される基又は式：－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７で示される基であり、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ７は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル又は置換若しくは非置換のアミジノであり、
    ｐは０～４の整数であり、
    ｑは１～４の整数である。）
    で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  22. 請求項１～２１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
  23. ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する、請求項２２記載の医薬組成物。
  24. 請求項１～２１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＭＣＨ　Ｒ１の関与する疾患の治療又は予防方法。
  25. ＭＣＨ　Ｒ１の関与する疾患を治療又は予防するための、請求項１～２１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
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