TARIFNAME DAPAGLIFLOZIN VE METFORMIN IÇEREN iKi KATMANLI BIR TABLET KOMPOZISYONU Bulus, metforminin serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar veya bunun kristalin polimorfu formunda ve dapagliflozinin serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar formunda veya bunun kristalin polimorfu formunda ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren iki katmanli birtablet ile ilgili olup, iki katmanli tablet, 253 N'den daha fazla bir sertlige sahiptir. Bulusun Arka Plani Diyabet olarak bilinen Diabetes Mellitus, pankreasin yeterli miktarda insülin üretememesi veya vücudun insülini etkili bir sekilde kullanamamasi sonucu ortaya çikan ve insülin üreten hücrelerin azalmasiyla devam eden, ömür boyu süren kronik bir hastaliktir. Insülin hormonunun olmamasi veya çalismamasi nedeniyle kan sekeri yükselir. Ortaya çikan yüksek kan sekeri, poliüri (sik idrara çikma), polidipsi (artan susuzluk) ve polifaji (artan açlik) gibi klasik semptomlara neden olur. Su anda üç tip diyabet vardir: tip 1 diyabet (tip 1), tip 2 diyabet (tip 2) ve gebelik diyabeti. Gebelik diyabeti, kan sekeri düzeyi yüksek olan hamile kadinlarda görülür. Tip 1 diyabet, vücudun insülin üretememesinden kaynaklanir ve insülin enjeksiyonu gerektirir. Son olarak tip 2 diyabette vücut ya insülinin etkilerine karsi direnç gösterir ya da normal glikoz seviyesini korumaya yetecek kadar insülin üretmez. Bu üç diyabet tipinden tip 2 diyabet en yaygin olanidir ve dünya çapinda 171 milyondan fazla insani etkilemektedir. Dapagliflozin bir sodyum-glikoz kotransporter 2 inhibitörüdür (SGLT2). SGLT2, glikozun çogunun renal tübül lümeninden yeniden emilmesinden sorumlu bir tasiyicidir. SGLT2, proksimal renal tübüllerde eksprese edilir. Dapagliflozin, SGLT2'yi inhibe ederek filtrelenmis glikozun yeniden emilimini azaltir ve glikoz için renal esigi düsürür. Bu, idrarla glikoz atilimini ve kan sekeri kontrolünü iyilestirir. (18)-1,5-Anhidro-1-C-[4-kloro-3-[(4-etoksifenil)metil]fenil]- 2H-piran-3,4,5-triol olarak da bilinen Dapagliflozin, Formül I'deki yapi ile temsil edilir. Formül I Metformin, diger oral antidiyabetik maddelerden farkli mekanizmalarla glikoz toleransini artiran ve hem bazal hem de postprandiyal plazma glikoz seviyelerini düsüren bir antihiperglisemik maddedir. Metformin, hepatik glukoneogenezi azaltir, glikozun bagirsak emilimini azaltir ve periferik glikoz alimini ve kullanimini artirarak insülin duyarliligini artirir. Metformin tedavisi ile insülin sekresyonu degismeden kalirken, açlik insülin seviyeleri ve gün boyu plazma insülin yaniti esasen azalabilir. N,N-dimetilimidodikarbonimidik diamid veya 1,1-Dimetilbiguanid veya N,N-dimetildiguanid veya N,N-Dimetilguanilguanidin olarak da bilinen metformin, Formül Il'deki kimyasal yapi ile temsil edilir. Formül II açiklanmistir. Bristol-Myers Squibb ve AstraZeneca, Tip 2 diyabetin tedavisi için Dapagliflozin ve Metforminin baska bir sabit doz kombinasyonunu gelistirdi; burada Metformin uzatilmis salimli formülasyonda ve Dapagliflozin hizli salimli formülasyonda sunuldu. Sabit doz ilk olarak pazarlanmaktadir. Dapagliflozin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu ve metformin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu içeren iki katmanli tablet formülasyonlarinin diger ilaç formlarina kiyasla temel avantaji, ilacin hedef hasta grubu tarafindan deneyimlenen ve gün boyunca devam eden ani etkisidir. Böylece hedef hasta grubunun tekrar tekrar ilaç kullanmasina gerek kalmaz. EP249875881, birinci katmanin uzatilmis salimli metformin oldugu bir birinci katman ve ikinci katmanin aninda salimli dapagliflozin molekülü oldugu bir ikinci katman içeren iki katmanli tabletleri açiklar. TR2012/02948, metformin hidroklorür ve dapagliflozinin bir kombinasyonunu ve uzatilmis salimli metformin ve dapagliflozin içeren bir kaplama solüsyonu ile kaplanmis bir çekirdek tableti içeren birtablet formunu açiklar. Teknigin bilinen durumunda, aninda ve uzatilmis salim saglayan katmanli tablet konfigürasyonlari mevcuttur. Aninda salimli katmanlar, kandaki glikoz miktarini aninda dengelerken, uzatilmis salimli katmanlar, uzun bir süre boyunca kan sekeri dengesini korur. Ancak bu konfigürasyonlarin istenmeyen özellikleri vardir. Uygulamayi takiben, aninda ve uzatilmis salimli katmanlarda dagilma ve çözünme baslar ve etkin madde çevreye yayilir. Bununla birlikte, aninda salimli katman yeterince hizli dagilmazsa, uzatilmis salimli katmanlarda salimi serbest birakan ve kontrol eden polimerler, tableti çevreleyen bir difüzyon bariyeri olusturur. Bu bariyer, yeterince hizli salinamayan hizli salimli katmanin difüze olmasini ve ilacin istenen verime ulasmasini engeller. Sonuç olarak istenen salim profili elde edilemez. Mevcut formülasyonlar etkinin baslamasi için ilave süre gerektirirler. Bu, hasta için istenmeyen bir durumdur. Tedavi sürecinin erken baslamasi hastanin yasam kalitesini dogrudan etkiler. Ayrica metformin molekülünün çözünürlügü yüksek, dapagliflozin molekülünün çözünürlügü ise düsüktür. Amaçlanan salim profiline ulasmak oldukça zordur. Ayrica dapagliflozin dogasi geregi higroskopiktir. Nemi emer ve islenmesi ve tasinmasi zor olan ve sonuçta dozaj formunda içerik tekdüzeligi problemlerine yol açabilen yapiskan topaklar olusturur. Bu, stabilite ve çözünme profili problemlerine yol açar. Bahsedilen problemlerin ortadan kaldirilmasi amaciyla, teknikte metformin ve dapagliflozin içeren uygun salim profiline ve stabiliteye sahip günlük tek doz formülasyonlarin üretimini kolaylastiracak bir yenilige ihtiyaç oldugu açiktir. Metformin ve dapagliflozin içeren iki katmanli bir tablet kompozisyonunun saglanmasina yönelik teknikte hâlâ bir ihtiyaç mevcuttur. Mevcut bulusta, iki katmanli tablet kompozisyonu yukaridaki problemlerin üstesinden gelmek için olusturulmustur ve ilgili teknik alana ek avantajlar saglamaktadir. Mevcut bulusun diger avantajlari ve düzenlemeleri asagidaki açiklamada açiklanacaktir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, metformin ve dapagliflozin içeren iki katmanli bir tablet kompozisyonu ve yüksek tablet sertligi ile birlikte yüksek stabilite ve mükemmel uzatilmis salim özelliklerine sahip olan kompozisyonun üretilmesine yönelik bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun amaci, istenen sikistirilabilirlik ve akiskanliga sahip, kolay ufalanmayan, fiziksel olarak dayanikli, iki katmanli bir tablet kompozisyonu saglamaktir. Metformin, sikistirilabilirligi çok zayif olan bir etkin maddedir ve metformin, bir kompozisyonda yüksek miktarlarda bulunur. Öte yandan dapagliflozin az miktarda kullanilmaktadir ve ayrica dapagliflozin higroskopik bir yapiya sahiptir. Nemi emer ve islenmesi ve tasinmasi zor olan ve sonuçta dozaj formunda içerik tekdüzeligi problemlerine yol açabilen yapiskan topaklar olusturur. Etkin maddelerdeki bu durumdan dolayi kompozisyonda çesitli eksipiyanlar kullanilmistir. Ancak fiziksel saglanmasi saglanmasi yine de zordur. Çünkü etkin maddenin çok fazla veya çok az olmasi formülasyonda bazi akiskanlik ve homojenlik problemleri yaratiyordu. Bu problemler ayni zamanda çözünme profilinde ve stabilitesinde de problemlere yol açmaktadir. Stabilite için belirlenen sertlik degerlerinde iki katmanli tabletler olusturmanin, diger kosullardan bagimsiz olarak istenen stabilite ve çözünürlügü sagladigini bulduk. Belirlenen sertlige ulasildiginda kolay ufalanmayan ve neme dayanikli sert bir tablet ortaya çikti. Bu sertlik araliginin istenen çözünme profili ve stabilite açisindan önemli oldugunu Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre iki katmanli bir tablet kompozisyonu sunlari içerir; a. serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar formunda metformin, bunun kristalin polimorfunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren, uzatilmis salinimli birinci katman, b. serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar formunda dapagliflozin, bunun kristalin polimorfunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren, aninda salimli ikinci katman, burada iki katmanli tabletin sertligi 253 N'den fazladir. Sertlik testi EnNeka makinesiyle yapilmistir. Iki katmanli tablet mükemmel tablet sertligine sahiptir, bu da tabletlerin kaliplama, tasima vb. sirasinda kirilmasini zorlastirir ve ayni zamanda iyi uzatilmis salim özelliklerine sahiptir, dolayisiyla uygulama sirasinda mükemmel çözünme kontrolüne sahiptir. Bu durum stabiliteyi de olumlu yönde etkiler. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre iki katmanli tabletin sertligi 253 N ila 450 N arasindadir. Sertligi daha düsük olan tabletlerin (<253 N) çok hizli çözündügü gözlenmektedir, bu iki katmanli tablet için istedigimiz sonuç degil. Sertligi daha yüksek olan (450 N) tabletlerin kirilamadigi, dolayisiyla çözünmede problemlerin yasandigi gözlenmistir. Buradan belirtilen degerlerin iki katmanli tablet için uygun bir kosul olusturdugu tespit edilmistir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre iki katmanli tablet, 257 N ile 270 N arasinda veya 272 N ile 430 N arasinda bir sertlige sahiptir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre iki katmanli tabletteki birinci katman, 150 N ile 350 N arasinda bir sertlige sahiptir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre iki katmanli tablet ayrica bir film kaplama içerir. Film kaplamanin ardindan iki katmanli tabletin sertligi 255 N'den fazladir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dapagliflozin amorf formda, metformin ise hidroklorür formda mevcuttur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre birinci katmanin ikinci katmana agirlik orani 2.5 ile 4.25 arasinda, tercihen 3.3 ila 3.90 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, birinci katmanin miktari toplam kompozisyonda Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre ikinci katmanin miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %100 ila %250 arasindadir. Tercihen toplam kompozisyonda agirlikça %180 ila Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre metformin HCI miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %300 ila %45.0'dir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre amorf dapagliflozinin miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %001 ila %5.0'dir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan, dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, matris maddeleri, glidantlar/lubrikantlar veya bunlarin Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz (PH 302), susuz laktoz, laktoz, nisasta, mannitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, silikon dioksit, nötr peletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi kullanilmasi, formülasyonda az miktarda kullanilan dapagliflozinin homojen dagilimini saglamaktadir. Dolgu maddesi mikrokristalin selüloz veya susuz laktoz veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddelerinin miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %5.0 ila %30.0'dur. Bu oran istenen çözünme profilini ve içerik tekdüzeligini saglar. Uygun baglayicilar, hidroksipropil metilselüloz, karboksimetilselüloz sodyum, polivinilpirolidon (povidon), susuz laktoz, önceden jelatinize edilmis nisasta, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat dibazik, kalsiyum fosfat tribazik, kalsiyum sülfat, hidroksipropilselüloz, metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre baglayici, hidroksipropil metilselüloz (E5 LV) veya karboksimetilselüloz sodyumdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre baglayicilarin miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %1.0 ila %15.0 arasindadir. Tercihen baglayicilarin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %3.0 ila %10.0 arasindadir. Bu, istenen çözünme profilini saglar. Uygun dagiticilar, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, sodyum nisasta glikolat, sodyum aljinat, zamklar, nisasta ve magnezyum alüminyum silikat veya bunlarin bir karisimindan olusan gruptan seçilir. Sasirtici bir sekilde, mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, aninda salim katmaninda dagiticinin amorf dapagliflozine agirlik oraninin 1.0 - 4.0, tercihen 1.2 - 3.5 oldugu, dapagliflozinin iyi çözünme ve çözünürlüge, dolayisiyla yüksek biyoyararlanima sahip iki katmanli tablet formülasyonunu sagladigi bulunmustur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dagitici, kroskarmeloz sodyumdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagitici miktari toplam kompozisyonda agirlikça %0.1 ila %5.0'dir. Bu dagitici miktari istenen çözünme profilini saglar. Uygun glidantlar/lubrikantlar, koloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat, magnezyum oksit, nisasta, susuz silika koloidal, talk, polietilen glikol, stearik asit, alüminyum silikat, magnezyum silikat, koloidal silika veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre glidantlar/lubrikantlar, koloidal silikon dioksit veya sodyum stearil fumarat veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, glidant/lubrikant miktari toplam kompozisyonda agirlikça %0.01 ila %6.0'dir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre birinci katmandaki uzatilmis salimli formülasyon, matris maddeleri kullanilarak hazirlanir. Uygun matris maddeleri hidroksipropilmetil selüloz, etil selüloz, polimetilmetakrilat türevleri, poloksamer, polivinil alkol, ksantan zamki, sodyum alginat, polimetakrilatlar, poliakrilamid, hidroksipropil selüloz, polivinil asetat, selüloz asetat ftalat, etilen vinil asetat, metil aminoetil metilakrilat, nötr metakrilik asit esterleri, polilaktid, polilaktid ko-glikolid, dietil aminoetil metakrilat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre matris maddesi, hidroksipropil metil selülozdur (K. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre matris maddelerinin miktari, toplam kompozisyonda Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre iki katmanli tablet, en az bir film kaplama maddesi ile kaplanir. Uygun film kaplama maddeleri, polimetakrilatlar, hidroksipropil metil selüloz, laktoz monohidrat, talk, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietilen glikol (PEG), gliserin, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilpirolidon, polivinilpirolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), demir oksit sari, demir oksitler, tüm Opadry® türleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, boyar madde veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre film kaplama maddeleri, polivinil alkol, talk, titanyum dioksit, polietilen glikol, sari demir oksit, siyah demir oksitten olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kaplama maddelerinin miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %1.0 ila %5.0 arasindadir. Bu bulusta, serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar formunda amorf dapagliflozin ve metformin, bunlarin kristalin polimorfunu içeren kombinasyon stabildir. Kombinasyon, amorf dapagliflozin, serbest baz formundaki veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarformundaki metformin, bunlarin kristalin polimorfu, mikrokristalin selüloz, laktoz, kroskarmeloz sodyum, karboksimetilselüloz sodyum (7 HF), hidroksipropilmetilselüloz (E5 LV), hidroksipropilmetilselüloz (K, koloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat ve kaplama maddeleri gibi bazi eksipiyanlarla uyumsuzluk, bozunma problemi veya ekstraksiyon problemi göstermez. Mevcut bulus, uzatilmis salinimli bir formülasyon içeren iki katmanli tabletler saglar; burada birinci katman, etkin madde olarak serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar formunda metformin, bunun kristalin polimorfunu, baglayici olarak hidroksipropilmetilselüloz (E5 LV) veya karboksimetilselüloz sodyum (7 HF), matris maddesi olarak hidroksipropilmetilselüloz (K, glidant/lubrikant olarak sodyum stearil fumarat, ayrica amorf dapagliflozinin aninda salinan bir formülasyonunu içerir; burada ikinci katman, etkin madde olarak amorf dapagliflozin, dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz ve susuz laktoz, dagitici olarak kroskarmeloz sodyum, glidant/lubrikant olarak kolloidal silikon dioksit ve sodyum stearil fumarat içerir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre birinci katman, etkin madde olarak serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformin, bunun kristalin polimorfunu, baglayici olarak hidroksipropilmetilselüloz veya karboksimetilselüloz sodyumu, matris maddesi olarak hidroksipropilmetilselülozu, glidant/lubrikant olarak sodyum stearil fumarat içerir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre ikinci katman, etkin madde olarak amorf dapagliflozin, bir dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz ve susuz laktoz, dagitici olarak kroskarmeloz sodyum, glidant/lubrikant olarak koloidal silikon dioksit ve sodyum stearil fumarat içerir. Mevcut bulus asagidaki örneklerle daha ayrintili olarak açiklanmaktadir. Örnek, bulusun kapsamini sinirlama amaci tasimamaktadir ancak yukarida açiklanan ayrintilarin isiginda degerlendirilmelidir. Etkin madde ve eksipiyan Agirlikça Uzatilmis salimli katman (birinci katman) Metformin HCI 50.0 - 80.0 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 1.0 - 10.0 Hidroksipropilmetilselüloz (E5 LV) 0.1 - 5.0 Hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ 10.0 - 25.0 K100M/ CN10T) Sodyum stearil fumarat 0.01 - 3.0 Saf su y.m. Uzatilmis salimli katman toplami 75.0 - 85.0 Hizli salimli katman (ikinci katman) Mikrokristalin selüloz 5.0 - 25.0 Susuz Iaktoz 0.5 - 6.0 Kroskarmeloz sodyum 0.1 - 5.0 KoIIoidaI silikon dioksit 0.05 - 3.0 Sodyum stearil fumarat 0.05 - 3.0 Hizli salimli katman toplami 10.0 - 25.0 Film kaplama çözeltisi Nem bariyeri kaplamasi 1.0 - 5.0 Film tabletin agirligi (toplam) 100 Etkin madde ve eksipiyan Agirlikça Uzatilmis salimli katman (birinci katman) Metformin HCI 59.8 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 3.0 Hidroksipropilmetilselüloz (E5 LV) 1.2 Hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ 16.4 K100M/ CN10T) Sodyum stearil fumarat 0.35 Saf water y.m. Uzatilmis salimli katman toplami 80.83 Hizli salimli katman (ikinci katman) Amorf dapagliflozin 0.6 Mikrokristalin selüloz 11.73 Susuz Iaktoz 2.87 Kroskarmeloz sodyum 0.9 KoIIoidaI silikon dioksit 0.3 Sodyum stearil fumarat 0.35 Hizli salimli katman toplami 16.77 Film kaplama çözeltisi Nem bariyeri kaplamasi 2.4 Film tabletin agirligi (toplam) 100 Etkin madde ve eksipiyan Agirlikça Uzatilmis salimli katman (birinci katman) Metformin HCI 59.8 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 3.0 Hidroksipropilmetilselüloz (E5 LV) 1.2 Hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ 16.4 K100M/ CN10T) Sodyum stearil fumarat 0.35 Saf su y.m. Uzatilmis salimli katman toplami 80.83 Hizli salimli katman (ikinci katman) Amorf dapagliflozin 0.3 Mikrokristalin selüloz 12.0 Susuz Iaktoz 2.87 Kroskarmeloz sodyum 0.9 Kolloidal silikon dioksit 0.3 Sodyum stearil fumarat 0.35 Hizli salimli katman toplami 16.77 Film kaplama çözeltisi Nem bariyeri kaplamasi 2.4 Film tabletin agirligi (toplam) 100 Yukarida bahsedilen örnek 1 veya 2 veya 3'teki farmasötik iki katmanli tablet asagidaki sekilde hazirlanir: Birinci katman (uzatilmis salimli katman): a) Metforminin elenip ögütülmesi, b) Metformin, karboksimetilselüloz sodyum (7 HF), hidroksipropilmetilselüIozun (E5 LV) granülatörde karistirilarak kuru bir karisim elde edilmesi, 0) Kuru karisima su püskürtülerek granül elde edilmesi, d) Granüllerin elenerek akiskan yatakli kurutucuda kurutulmasi, e) Granüllerin ve hidroksipropilmetiIselülozun (K karistirilmasi, f) Sodyum stearil fumarat ilave edilerek karistirilmasi. Ikinci katman (hizli salimli katman): g) Amorf dapagliflozin ile koloidal silikon dioksitin karistirilmasi, h) Susuz Iaktoz, kroskarmeloz sodyum ilave edilip karistirildiktan sonra 630 u'ye elenmesi, i) Mikrokristalin selülozun yarisinin ilave edilerek karistirilmasi, ardindan mikrokristalin selülozun geri kalan kisminin ilave edilmesi ve ardindan karistirilip 630 u'ye elenmesi, j) Sodyum stearil fumaratin ilave edilerek karistirilmasi, Tablet sikistirma: Birinci katman ve ikinci katman, iki katmanli bir tablet olusturmak üzere sikistirilir. Film kaplama: Nem bariyeri kaplamasi ile birlikte film kaplama. Bulusla birlikte, sasirtici bir sekilde, istenen salim profiline sahip metformin HCI ve amorf dapagliflozin içeren iki katmanli bir tablet formülasyonu elde edilir. Iki katmanli tabletteki hizli salimli ve uzatilmis salimli katmanlar, 24 saate kadar salim saglayan, uygun ve istenen özelliklere sahip bir formülasyon elde edilebilecek sekilde bu tür proporsiyonlarda kullanilmistir. Hizli salimli katmanin çözünme hizina bagli olarak tedavinin istenen seviyede baslamasi saglanir. TR TR TR