TR2023016131A1 - Metformi̇n i̇çi̇n uzatilmiş salimli bi̇r formülasyon ve si̇tagli̇pti̇n i̇çeren hemen salimli formülasyon i̇çeren bi̇r tablet - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, metformin ve en az bir matris maddesine sahip bir çekirdek tablet ve çekirdek tableti çevreleyen sitagliptin içeren bir kaplama çözeltisi ve bir film kaplama içeren bir tablet formülasyonu ile ilgili olup, kaplama çözeltisi ayrıca en az bir antioksidan ve en az bir kaplama maddesi içerir. Ayrıca mevcut buluş, adı geçen kompozisyonun hazırlanmasına yönelik bir yöntem sağlar.

Description

TARIFNAME METFORMIN IÇIN UZATILMIS SALIMLI BIR FORMÜLASYON VE SITAGLIPTIN IÇEREN HEMEN SALIMLI FORMÜLASYON IÇEREN BIR TABLET Bulusun alani Mevcut bulus, metformin ve en az bir matris maddesine sahip bir çekirdek tablet ve çekirdek tableti çevreleyen sitagliptin içeren bir kaplama çözeltisi ve bir film kaplama içeren bir tablet formülasyonu ile ilgili olup, kaplama çözeltisi ayrica en az bir antioksidan ve en az bir kaplama maddesi içerir. Ayrica mevcut bulus, adi geçen kompozisyonun hazirlanmasina yönelik bir yöntem saglar. Bulusun geçmisi Diabetes mellitus, bozulmus sekresyon, azalmis insülin aktivitesi veya her iki faktörün bir kombinasyonu nedeniyle insülin aksiyonunun azaldigi veya hiç bulunmadigi bir grup karbonhidrat metabolizmasi bozuklugudur. Baslica iki diyabet tipi vardir; Tip 1 ve Tip 2: Tip 1 diyabet, pankreasin insülin üreten hücrelerinin (beta hücreleri) hasar görmesi nedeniyle ortaya çikar. Tip 1 diyabette pankreas çok az insülin üretir veya hiç insülin üretmez, dolayisiyla seker enerji olarak kullanilmak üzere vücut hücrelerine giremez. Tip 2 diyabette pankreas insülin üretir ancak ya yeterince üretemez ya da insülin görevini düzgün sekilde yerine getiremez. Tip 2 diyabet bazen diyet, kilo kontrolü ve egzersiz kombinasyonuyla kontrol edilebilir. Bununla birlikte, tedavi ayrica oral glikoz düsürücü ilaçlari veya insülin enjeksiyonlarini da içerebilir. Metformin, oral yoldan uygulanan biguanid yapisina sahip bir antidiyabetiktir. Metformin hidroklorür beyaz ila kirli beyaz kristalin bir bilesiktir ve suda serbestçe çözünür ve aseton, eter ve kloroformda pratik olarak çözünmez. Metforminin kimyasal adi 1,1-dimetil biguanid olup, asagida Formül I'de gösterilen kimyasal yapiya sahiptir. 3`""N N NH2 Formül I Metformin kan sekeri düzeylerini düsürmede etkili olmasina ragmen kullanimi, özellikle ishal ve mide bulantisi gibi gastrointestinal (GI) olumsuz etkilerle iliskilidir. Bu olumsuz etkiler tolere edilen metformin dozunu sinirlayabilir ve hastalarin tedaviyi birakmasina neden olabilir. Sitagliptin, tip 2 diyabetli yetiskinlerde glisemik kontrolü iyilestirmek için diyet ve egzersize yardimci olarak endikedir. Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitör sinifinin oral bir antihiperglisemik ilacidir. DPP-4 inhibitörleri, inkretin hormonunu yikan bir enzim olan DPP- 4'ün etkisini bloke ederek çalisir. Vücutta glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glikoza bagimli insülinotropik peptid (GIP) adi verilen iki tip inkretin hormonu bulunur. Bu hormonlar gida alimina yanit olarak vücut tarafindan dogal olarak üretilir. Islevleri, vücudun yalnizca ihtiyaç duyuldugunda daha fazla insülin üretmesine yardimci olmak ve ihtiyaç duyulmadiginda karaciger tarafindan üretilen glikoz miktarini azaltmaktir. Sitagliptin, DPP-4'e baglanarak ve onun GLP-1 ve GIP'i parçalamasini engelleyerek çalisir. Bu, vücuttaki bu hormonlarin seviyelerini arttirir ve böylece kan sekerinin kontrolü üzerindeki etkilerini arttirir. kimyasal yapisi Formül Il'de gösterilmistir. Formül II Sitagliptin, 6699871 No'lu ABD patentinde açiklanmistir. Sitagliptinin bir kristal fosfat DPP-4 inhibitörleri, özellikle de sitagliptin, yeni bir etki mekanizmasina sahiptir ve bunlarin ilaç tedavisindeki etkinligini ve güvenligini gösteren birçok çalisma mevcuttur. Sitagliptin, plazma GLP-1 konsantrasyonunu arttirir ve pankreatik beta hücrelerinde hücresel cAMP seviyelerini yükselterek insülin sekresyonunu güçlendirirken, metformin ise Tip 2 diyabetli hastalarda glukoz toleransini iyilestirerek hem bazal hem de postprandial plazma glukozunu düsürür. Farmakolojik etki mekanizmalari, metforminin hepatik glukoz üretimini azaltmasi, glukozun intestinal absorpsiyonunu azaltmasi ve periferik glukoz alimini ve kullanimini artirarak insülin duyarliligini iyilestirmesi bakimindan diger oral antihiperglisemik madde siniflarindan farklidir. Bu nedenle, her ikisi de tip 2 diyabet hastalarinda farkli yollarda kan glukoz düzeylerini düsürmeye yardimci olur. Metforminin uzatilmis salimli formülasyonlari, kan plazmasindaki aktif ilaç konsantrasyonlarinin daha düzgün bir sekilde muhafaza edilmesini saglama ve gereken uygulama sikligini azaltarak daha iyi hasta uyumunu saglama açisindan hemen salima göre avantajlara sahiptir. Sitagliptin ve uzatilmis salimli metformin kombinasyonuna yönelik bir tablet formülasyonu, Janumet XR® ticari adi altinda ticari olarak temin edilebilir. bir tuzunun uzatilmis salimli bir formunun, sitagliptin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunun hemen salinimli bir formuyla kaplanmis kombinasyonlarini içeren tableti açiklar. saglayan farmasötik kompozisyonlari açiklar. Tablet çekirdegi metforminden ve uzatilmis salimli polimerden (HPMC) olusur. Daha sonra tablet çekirdegi sitagliptin içeren hemen salimli polimerle kaplanir. Ayni zamanda, metformin için uzatilmis salimli bir formülasyon ve sitagliptin için istenen hemen salimli bir formülasyon içeren, istenen çözünme profiline ve stabiliteye sahip bir tablet formuna da hâlâ ihtiyaç duyulmaktadir. Mevcut bulusta farmasötik kombinasyonun dozaj formu, uyumsuzluk ve çözünme hizi probleminin etkin bilesenlerin karakteristik özelliklerine uygun bir formülasyonla üstesinden gelmek için etkin bilesen içeren bir çözelti ile bir çekirdek tablet kaplamasidir. Bulusun ayrintili açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci metformin ile sitagliptin arasindaki uyumsuzluk problemlerini önlemek ve önceki teknige ek avantajlar kazandirmaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, metformin için uzatilmis salimli birformülasyon olarak birinci aktif ilacin verilmesiyle kombinasyon halinde sitagliptin içeren ikinci bir aktif ilacin hemen salim yoluyla verilmesini içeren, istenen çözünme profiline ve stabiliteye sahip bir tablet formülasyonu saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci metformin ve sitagliptin içeren bir tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses saglamaktir. Proses basit, hizli, uygun maliyetli, zaman kazandiran ve endüstriyel açidan uygun bir yöntemdir. Burada kullanildigi sekliyle "metformin" terimi, metformin ve bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarini içerir. Farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar, hidroklorür, hidrobromür, fumarat, malonat, malat, süksinat, laktat, glikolat, maleat, sitrat ve aspartati içerir. Metforminin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari, sulu veya susuz formlarda mevcut olabilir Ayrica kristalin veya amorf formlarda da mevcut olabilirler. Bu bulusta tercihen metformin hidroklorür kullanilir. Burada kullanildigi sekliyle "sitagliptin" terimi, sitagliptin ve bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarini içerir. Farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar, hidroklorür, hidrobromür, fosfat, sülfat, mesilat, besilat, tosilat, fumarat, malonat, malat, süksinat, laktat, glikolat, maleat, sitrat ve aspartati içerir. Sitagliptinin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari sulu veya susuz formlarda mevcut olabilir. Hidrat formlari monohidrat veya dihidrat formlari olabilir. Sitagliptinin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari kristalin veya amorf formlarda da mevcut olabilir. Bu bulusta tercihen sitagliptin fosfat monohidrat kullanilir. Burada kullanildigi sekliyle "çekirdek" terimi, tabletler, granüller, peletler, kapsüller gibi belirli bir geometrik sekle sahip kompakt bir kütleyi ifade eder. Metformin ve sitagliptin ayni anda alindiginda etkin maddelerin yarilanma ömürlerindeki farkliliktan dolayi aksakliklar ortaya çikabilir. Dolayisiyla farmasötik kombinasyon, metformin ve sitagliptin içermekte olup, farmasötik kompozisyon, farkli salim profillerine sahip etkin maddeler içeren bölmelere sahiptir. Sitagliptin ve metformin kombinasyonu, etkin maddeler arasindaki etkilesimlerden dolayi uyumsuzluk ve stabilite problemlerine sahiptir. Etkilesimlerini ortadan kaldirilacak sekilde metformin ve sitagliptinin ayrilmasi bu problemlerin asilmasinda etkili bir çözümdür. Bu amaçla metformin içeren bir karisimi çekirdek tablet olarak bastik, ardindan bunu sitagliptin içeren bir solüsyonla kapladik. Bulusta, sitagliptin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu ve en az bir kaplama maddesi ve en az bir antioksidan, bir kaplama solventi içerisinde çözündürüldügünde, daha yüksek oranda ve homojenlikte sitagliptin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarindan olusan bir çözelti elde edilmekte olup, bu, granülasyon sirasindaki etkin madde kayiplarini en aza indirir ve daha homojen (içerik tekdüzeligi) ve etkili tablet formülasyonu Ayrica bilindigi gibi metformin sikistirilabilirligi oldukça zayif bir etkin maddedir ve mevcut bulusta metformin çekirdek tablette yüksek miktarlarda mevcuttur. Sasirtici bir sekilde, çekirdek tablet, sitagliptin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarini içeren bir kaplama çözeltisiyle hazirlandiginda, metformin HCI'nin istenen tablet sertliginin ve sikistirilabilirliginin saglandigi gözlemlendi. Böylece her iki etkin maddenin dezavantajlarini ortadan kaldirmak için kolay bir yöntem olusturuldu. Istenen stabilite saglandi. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, bir tablet formülasyonu sunlari içerir; - Metformin ve en az bir matris ajani içeren bir çekirdek tablet, - Çekirdek tableti çevreleyen sitagliptin içeren bir kaplama çözeltisi, - Bir film kaplama Burada kaplama çözeltisi ayrica en az bir antioksidan ve en az bir kaplama maddesi içerir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre metformin, tablet içerisinde metformin hidroklorür formunda mevcuttur, sitagliptin ise tablet içerisinde sitagliptin fosfat monohidrat formunda mevcuttur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre bölmeler birbirleriyle dogrudan temas halindedir. Bu bulusta bölmeler çekirdek veya kaplama formundadir. Birinci bölme metformin içeren bir tablet çekirdegidir. Ikinci bölme sitagliptin solüsyon kaplama, üçüncü bölme ise film kaplamadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre metformin miktari, toplam tabletin agirliginca %50.0 ile %75.0 arasindadir. Sitagliptin miktari toplam tabletin agirliginca %3.0 ile %15.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tercihen metformin miktari toplam tabletin agirliginca arasindadir. Adi geçen matris maddesi, hidroksipropil metil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, metil selüloz, galaktomannanlar, guar zamki, keçiboynuzu zamki, arabicum zamki, aljinatlar, pektinler, polivinilasetat, akrilik asit polimerleri, polietilen oksit, beyaz mum, ari mumu, karnauba mumu, stearik asit, palmitik asit, laurik asit, setil alkol, setostearil alkol, stearil alkol, etil selüloz, akrilik asit polimerleri ve kopolimerleri (ticari olarak Eudragit® markasi altinda temin edilebilir) veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre matris maddesi, hidroksipropil metil selüloz K100 MCR/K100M/CN10T'dir. Metforminin akiskanligi ve sikistirilabilirligi zayiftir. Mevcut bulusta metforminin seçilen matris maddesi yardimiyla granüle edilmesi, metforminin istenen akiskanligini ve sikistirilabilirligini saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre matris maddesinin miktari, toplam tabletin agirliginca Uygun antioksidanlar, propil galat, alfa tokoferol, askorbik asit, askorbil palmitat, bütilhidroksianizol (BHA), butilhidroksitoluen (BHT), eritorbik asit, monotiyogliserol, potasyum metabisülfit, sodyum askorbat, sodyum metabisülfit, sodyum sülfit, timol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre sitagliptin içeren kaplama solüsyonunda kullanilan antioksidan propil galattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre sitagliptin içeren kaplama çözeltisinde kullanilan kaplama maddeleri polietilen glikol, hidroksipropil metil selüloz, kaolin veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre çekirdek ayrica en az bir baglayici içerir. Uygun baglayicilar, karboksimetil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, polivinilpirolidon, mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat, nisasta, dibazik kalsiyum fosfat, tribazik kalsiyum fosfat, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat, polidekstroz, polietilen oksit, hidroksipropil metil selüloz, metil selüloz, polietilen glikol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre baglayicilarin miktari, toplam tabletin agirliginca %1.0 Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre baglayici, karboksimetil selüloz veya hidroksipropil metil selüloz (K veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre çekirdek ayrica en az bir lubrikant içerir. Uygun lubrikantlar, magnezyum stearat, hidrofobik silikon dioksit, talk, sodyum stearil fumarat, polietilen glikol, sodyum lauril sülfat, magnezyum lauril sülfat, fumarik asit, gliseril palmitostearat, hidrojene dogal yaglar, çinko stearat, kalsiyum stearat, silika, stearik asit, parafin veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre lubrikant miktari, toplam tabletin agirliginca %0.1 ile Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre lubrikant, sodyum stearil fumarattir. Uygun kaplama maddeleri, polimetakrilatlar, polidekstroz, polialkilakrilatlar kopolimerleri, triasetin, hidroksilpropil metil selüloz, orta zincirli trigliseritler, kaolin, hidroksipropil selüloz, karnauba mumu, polivinil alkol, polietilen glikol, talk, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), her türlü Opadry®, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, kirmizi demir oksit, siyah demir oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre film kaplama, kaplama maddeleri ile hazirlanir. Film kaplamada kullanilan kaplama maddeleri polietilen glikol, hidroksipropil selüloz, titanyum dioksit, indigo boya, karnauba mumu veya bunlarin karisimidir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre çekirdek tabletin sitagliptin içeren kaplama çözeltisine orani agirlikça 1 ile 10 arasinda, tercihen 2.5 ile 8.0 arasindadir. Bu oran, etkin maddelerin istenen çözünme profilini ve istenen kombinasyon etkinligini saglar. Bulusun bu düzenlemesine göre çekirdek tablet miktari, toplam tabletin agirliginca %75.0 ile Bulusun bu düzenlemesine göre sitagliptin içeren kaplama çözeltisinin miktari, toplam tabletin Bulusun bu düzenlemesine göre film kaplamanin miktari, toplam tablet agirliginca %1.5 ila Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre sitagliptin ve metformin kombinasyonu stabildir. Kombinasyonda uyumsuzluk, bozulma problemleri veya ekstraksiyon problemleri görülmez. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre bir tablet formülasyonu sunlari içerir; - Baglayici olarak karboksimetilselüloz sodyum ve hidroksipropil metilselüloz (K, matris maddesi olarak hidroksipropil metilselüloz K100 MCR/ K100M/ CN10T, lubrikant olarak sodyum stearil fumarat içeren metformin HCI içeren bir çekirdek tablet, - Antioksidan ve kaplama maddesi olarak propil galata sahip olan çekirdek tableti çevreleyen sitagliptin fosfat monohidrat içeren bir kaplama çözeltisi, - Bir film kaplama. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre bir tablet formülasyonu sunlari içerir; - Matris maddesi olarak hidroksipropil metilselüloz K100 MCR/K100M/CN10T ve lubrikant olarak sodyum stearil fumarata sahip olan metformin HCI içeren bir çekirdek tablet, - Antioksidan ve kaplama maddesi olarak propil galata sahip olan çekirdek tableti çevreleyen sitagliptin fosfat monohidrat içeren bir kaplama çözeltisi, - Bir film kaplama. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre metformin ve sitagliptin içeren tablet formülasyonunun hazirlanmasina yönelik bir proses saglanmakta olup, burada tablet, asagidaki adimlari içeren bir prosesle hazirlanir: a) yas granülasyon veya direk baski ile elde edilen metformin HCI içeren bir çekirdegin hazirlanmasi, b) yas granülasyonla elde edilen çekirdegi çevreleyen sitagliptin fosfat monohidrat içeren bir kaplama çözeltisinin uygulanmasi, o) bir film kaplamanin uygulanmasi. Örnek 1 agirlikça yüzde (wlw) agirlikça yüzde (wlw) Çekirdek 75.0 - 85.0 80.3 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 1.0 - 8.0 3.0 Hidroksipropil metilselüloz (K 0.5 - 6.0 1.2 Hidroksipropil metilselüloz K100 Sodyum stearil fumarat 0.1 - 4.0 0.4 Sitagliptin çözelti kaplama 12.0 - 24.0 17.3 Sitagliptin 3.0 - 15.0 7.6 Propil galat 0.01 - 2.0 0.1 Opadry Clear 9.5 -Polietilen glikol -Kaolin 4.0 -15.0 - Hidroksipropil metilselüloz Film kaplama Hidroksipropil Selüloz Makrogol 3350 2-3 Titanyum Dioksit 1.5 - 4.0 Karnauba mumu Indigo Boya Toplam Tablet 100 100 Örnek 1'deki tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses asagidaki adimlari içerir: Çekirdek tablet Metformin HCI, karboksimetilselüloz sodyum ve hidroksipropil metilselülozun (K karistirilmasi, Saf su ilave edilerek granüle edilmesi, Granüllerin kurutulmasi ve ardindan elenmesi, Karisima hidroksipropil metilselüloz K100 MCR/ K100M/ CN10T ilave edilerek karistirilmasi, Daha sonra sodyum stearil fumarat ilave edilerek karistirilmasi, Karisimin bir çekirdek olusturacak sekilde sikistirilmasi. Sitagliptin çözelti kaplama Bir kaplama maddesi (tercihen polietilen glikol ve kaolin ve hidroksipropil metil selüloz içeren Opadry Clear) ile bir kaplama çözeltisinin hazirlanmasi, Kaplama çözeltisine propil galat ilave edilmesi ve karistirilmasi, Sitagliptin eklenerek sitagliptin içeren kaplama çözeltisinin elde edilmesi, Çekirdek tabletin sitagliptin içeren çözelti kaplamayla kaplanmasi. Film kaplama Hidroksipropil selüloz, makrogol 3350, titanyum dioksit, karnauba mumu, indigo boyasi ile film kaplamanin hazirlanmasi, Adim (j)'de kaplanmis tabletin film kaplamayla kaplanmasi. agirlikça yüzde (wlw) agirlikça yüzde (wlw) Çekirdek 75.0 - 85.0 81.7 Hidroksipropil metilselüloz K100 MCR/ Sodyum stearil fumarat 0.1 - 4.0 0.4 Sitagliptin 3.0 - 15.0 7.87 Propil galat 0.01 - 2.0 0.15 Opadry Clear 7.86 -Polietilen glikol -Kaolin 4.0 - 15.0 - Hidroksipropil metilselüloz Film kaplama Hidroksipropil Selüloz Makrogol 3350 2-42 Titanyum Dioksit 1.5 - 4.0 Karnauba mumu Indigo Boya Toplam Tablet 100 100 Örnek 2'deki tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses asagidaki adimlari içerir: Çekirdek tablet a) Metformin HCI DC %95'in 1.5 mm elenmesi, b) Karisima hidroksipropil karistirilmasi, metilselüloz K100 MCR/ K100M/ CN10T c) Sodyum stearil fumarat ilave edilerek karistirilmasi, d) Karisimin çekirdek olusturmak üzere basilmasi. Sitagliptin çözelti kaplama ilave edilerek e) Bir kaplama maddesi (tercihen polietilen glikol ve kaoIin ve hidroksipropil metiI seIüIoz içeren Opadry Clear) ve saf su ile bir kaplama çözeltisinin hazirlanmasi, f) Propil galatin etanol içerisinde çözdürülerek karisimin kaplama çözeltisine ilave edilmesi ve karistirilmasi, g) Sitagliptin ilave edilerek sitagliptin içeren kaplama çözeltisinin elde edilmesi, h) Çekirdek tabletin sitagliptin içeren çözelti kaplamayla kaplanmasi. Film kaplama i) Hidroksipropil selüloz, makrogol 3350, titanyum dioksit, karnauba mumu, indigo boyasi ile bir film kaplamanin hazirlanmasi, j) Adim (j)'de kaplanmis tabletin film kaplamayla kaplanmasi. TR TR

Claims (1)

1.