TARIFNAME DAPAGLIFLOZIN VE METFORMIN IÇEREN iKi KATMANLI BIR TABLET KOMPOZISYONU Bulus, metforminin serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar veya bunun kristalin polimorfu formunda ve dapagliflozinin serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar formunda veya bunun kristalin polimorfu formunda ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren iki katmanli birtablet ile ilgili olup, iki katmanli tablet, 253 N'den daha fazla bir sertlige sahiptir. Bulusun Arka Plani Diyabet olarak bilinen Diabetes Mellitus, pankreasin yeterli miktarda insülin üretememesi veya vücudun insülini etkili bir sekilde kullanamamasi sonucu ortaya çikan ve insülin üreten hücrelerin azalmasiyla devam eden, ömür boyu süren kronik bir hastaliktir. Insülin hormonunun olmamasi veya çalismamasi nedeniyle kan sekeri yükselir. Ortaya çikan yüksek kan sekeri, poliüri (sik idrara çikma), polidipsi (artan susuzluk) ve polifaji (artan açlik) gibi klasik semptomlara neden olur. Su anda üç tip diyabet vardir: tip 1 diyabet (tip 1), tip 2 diyabet (tip 2) ve gebelik diyabeti. Gebelik diyabeti, kan sekeri düzeyi yüksek olan hamile kadinlarda görülür. Tip 1 diyabet, vücudun insülin üretememesinden kaynaklanir ve insülin enjeksiyonu gerektirir. Son olarak tip 2 diyabette vücut ya insülinin etkilerine karsi direnç gösterir ya da normal glikoz seviyesini korumaya yetecek kadar insülin üretmez. Bu üç diyabet tipinden tip 2 diyabet en yaygin olanidir ve dünya çapinda 171 milyondan fazla insani etkilemektedir. Dapagliflozin bir sodyum-glikoz kotransporter 2 inhibitörüdür (SGLT2). SGLT2, glikozun çogunun renal tübül lümeninden yeniden emilmesinden sorumlu bir tasiyicidir. SGLT2, proksimal renal tübüllerde eksprese edilir. Dapagliflozin, SGLT2'yi inhibe ederek filtrelenmis glikozun yeniden emilimini azaltir ve glikoz için renal esigi düsürür. Bu, idrarla glikoz atilimini ve kan sekeri kontrolünü iyilestirir. (18)-1,5-Anhidro-1-C-[4-kloro-3-[(4-etoksifenil)metil]fenil]- 2H-piran-3,4,5-triol olarak da bilinen Dapagliflozin, Formül I'deki yapi ile temsil edilir. Formül I Metformin, diger oral antidiyabetik maddelerden farkli mekanizmalarla glikoz toleransini artiran ve hem bazal hem de postprandiyal plazma glikoz seviyelerini düsüren bir antihiperglisemik maddedir. Metformin, hepatik glukoneogenezi azaltir, glikozun bagirsak emilimini azaltir ve periferik glikoz alimini ve kullanimini artirarak insülin duyarliligini artirir. Metformin tedavisi ile insülin sekresyonu degismeden kalirken, açlik insülin seviyeleri ve gün boyu plazma insülin yaniti esasen azalabilir. N,N-dimetilimidodikarbonimidik diamid veya 1,1-Dimetilbiguanid veya N,N-dimetildiguanid veya N,N-Dimetilguanilguanidin olarak da bilinen metformin, Formül Il'deki kimyasal yapi ile temsil edilir. Formül II açiklanmistir. Bristol-Myers Squibb ve AstraZeneca, Tip 2 diyabetin tedavisi için Dapagliflozin ve Metforminin baska bir sabit doz kombinasyonunu gelistirdi; burada Metformin uzatilmis salimli formülasyonda ve Dapagliflozin hizli salimli formülasyonda sunuldu. Sabit doz ilk olarak pazarlanmaktadir. Dapagliflozin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu ve metformin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu içeren iki katmanli tablet formülasyonlarinin diger ilaç formlarina kiyasla temel avantaji, ilacin hedef hasta grubu tarafindan deneyimlenen ve gün boyunca devam eden ani etkisidir. Böylece hedef hasta grubunun tekrar tekrar ilaç kullanmasina gerek kalmaz. EP249875881, birinci katmanin uzatilmis salimli metformin oldugu bir birinci katman ve ikinci katmanin aninda salimli dapagliflozin molekülü oldugu bir ikinci katman içeren iki katmanli tabletleri açiklar. TR2012/02948, metformin hidroklorür ve dapagliflozinin bir kombinasyonunu ve uzatilmis salimli metformin ve dapagliflozin içeren bir kaplama solüsyonu ile kaplanmis bir çekirdek tableti içeren birtablet formunu açiklar. Teknigin bilinen durumunda, aninda ve uzatilmis salim saglayan katmanli tablet konfigürasyonlari mevcuttur. Aninda salimli katmanlar, kandaki glikoz miktarini aninda dengelerken, uzatilmis salimli katmanlar, uzun bir süre boyunca kan sekeri dengesini korur. Ancak bu konfigürasyonlarin istenmeyen özellikleri vardir. Uygulamayi takiben, aninda ve uzatilmis salimli katmanlarda dagilma ve çözünme baslar ve etkin madde çevreye yayilir. Bununla birlikte, aninda salimli katman yeterince hizli dagilmazsa, uzatilmis salimli katmanlarda salimi serbest birakan ve kontrol eden polimerler, tableti çevreleyen bir difüzyon bariyeri olusturur. Bu bariyer, yeterince hizli salinamayan hizli salimli katmanin difüze olmasini ve ilacin istenen verime ulasmasini engeller. Sonuç olarak istenen salim profili elde edilemez. Mevcut formülasyonlar etkinin baslamasi için ilave süre gerektirirler. Bu, hasta için istenmeyen bir durumdur. Tedavi sürecinin erken baslamasi hastanin yasam kalitesini dogrudan etkiler. Ayrica metformin molekülünün çözünürlügü yüksek, dapagliflozin molekülünün çözünürlügü ise düsüktür. Amaçlanan salim profiline ulasmak oldukça zordur. Ayrica dapagliflozin dogasi geregi higroskopiktir. Nemi emer ve islenmesi ve tasinmasi zor olan ve sonuçta dozaj formunda içerik tekdüzeligi problemlerine yol açabilen yapiskan topaklar olusturur. Bu, stabilite ve çözünme profili problemlerine yol açar. Bahsedilen problemlerin ortadan kaldirilmasi amaciyla, teknikte metformin ve dapagliflozin içeren uygun salim profiline ve stabiliteye sahip günlük tek doz formülasyonlarin üretimini kolaylastiracak bir yenilige ihtiyaç oldugu açiktir. Metformin ve dapagliflozin içeren iki katmanli bir tablet kompozisyonunun saglanmasina yönelik teknikte hâlâ bir ihtiyaç mevcuttur. Mevcut bulusta, iki katmanli tablet kompozisyonu yukaridaki problemlerin üstesinden gelmek için olusturulmustur ve ilgili teknik alana ek avantajlar saglamaktadir. Mevcut bulusun diger avantajlari ve düzenlemeleri asagidaki açiklamada açiklanacaktir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, metformin ve dapagliflozin içeren iki katmanli bir tablet kompozisyonu ve yüksek tablet sertligi ile birlikte yüksek stabilite ve mükemmel uzatilmis salim özelliklerine sahip olan kompozisyonun üretilmesine yönelik bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun amaci, istenen sikistirilabilirlik ve akiskanliga sahip, kolay ufalanmayan, fiziksel olarak dayanikli, iki katmanli bir tablet kompozisyonu saglamaktir. Metformin, sikistirilabilirligi çok zayif olan bir etkin maddedir ve metformin, bir kompozisyonda yüksek miktarlarda bulunur. Öte yandan dapagliflozin az miktarda kullanilmaktadir ve ayrica dapagliflozin higroskopik bir yapiya sahiptir. Nemi emer ve islenmesi ve tasinmasi zor olan ve sonuçta dozaj formunda içerik tekdüzeligi problemlerine yol açabilen yapiskan topaklar olusturur. Etkin maddelerdeki bu durumdan dolayi kompozisyonda çesitli eksipiyanlar kullanilmistir. Ancak fiziksel saglanmasi saglanmasi yine de zordur. Çünkü etkin maddenin çok fazla veya çok az olmasi formülasyonda bazi akiskanlik ve homojenlik problemleri yaratiyordu. Bu problemler ayni zamanda çözünme profilinde ve stabilitesinde de problemlere yol açmaktadir. Stabilite için belirlenen sertlik degerlerinde iki katmanli tabletler olusturmanin, diger kosullardan bagimsiz olarak istenen stabilite ve çözünürlügü sagladigini bulduk. Belirlenen sertlige ulasildiginda kolay ufalanmayan ve neme dayanikli sert bir tablet ortaya çikti. Bu sertlik araliginin istenen çözünme profili ve stabilite açisindan önemli oldugunu Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre iki katmanli bir tablet kompozisyonu sunlari içerir; a. serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar formunda metformin, bunun kristalin polimorfunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren, uzatilmis salinimli birinci katman, b. serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar formunda dapagliflozin, bunun kristalin polimorfunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren, aninda salimli ikinci katman, burada iki katmanli tabletin sertligi 253 N'den fazladir. Sertlik testi EnNeka makinesiyle yapilmistir. Iki katmanli tablet mükemmel tablet sertligine sahiptir, bu da tabletlerin kaliplama, tasima vb. sirasinda kirilmasini zorlastirir ve ayni zamanda iyi uzatilmis salim özelliklerine sahiptir, dolayisiyla uygulama sirasinda mükemmel çözünme kontrolüne sahiptir. Bu durum stabiliteyi de olumlu yönde etkiler. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre iki katmanli tabletin sertligi 253 N ila 450 N arasindadir. Sertligi daha düsük olan tabletlerin (<253 N) çok hizli çözündügü gözlenmektedir, bu iki katmanli tablet için istedigimiz sonuç degil. Sertligi daha yüksek olan (450 N) tabletlerin kirilamadigi, dolayisiyla çözünmede problemlerin yasandigi gözlenmistir. Buradan belirtilen degerlerin iki katmanli tablet için uygun bir kosul olusturdugu tespit edilmistir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre iki katmanli tablet, 257 N ile 270 N arasinda veya 272 N ile 430 N arasinda bir sertlige sahiptir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre iki katmanli tabletteki birinci katman, 150 N ile 350 N arasinda bir sertlige sahiptir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre iki katmanli tablet ayrica bir film kaplama içerir. Film kaplamanin ardindan iki katmanli tabletin sertligi 255 N'den fazladir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dapagliflozin amorf formda, metformin ise hidroklorür formda mevcuttur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre birinci katmanin ikinci katmana agirlik orani 2.5 ile 4.25 arasinda, tercihen 3.3 ila 3.90 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, birinci katmanin miktari toplam kompozisyonda Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre ikinci katmanin miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %100 ila %250 arasindadir. Tercihen toplam kompozisyonda agirlikça %180 ila Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre metformin HCI miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %300 ila %45.0'dir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre amorf dapagliflozinin miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %001 ila %5.0'dir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan, dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, matris maddeleri, glidantlar/lubrikantlar veya bunlarin Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz (PH 302), susuz laktoz, laktoz, nisasta, mannitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, silikon dioksit, nötr peletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi kullanilmasi, formülasyonda az miktarda kullanilan dapagliflozinin homojen dagilimini saglamaktadir. Dolgu maddesi mikrokristalin selüloz veya susuz laktoz veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddelerinin miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %5.0 ila %30.0'dur. Bu oran istenen çözünme profilini ve içerik tekdüzeligini saglar. Uygun baglayicilar, hidroksipropil metilselüloz, karboksimetilselüloz sodyum, polivinilpirolidon (povidon), susuz laktoz, önceden jelatinize edilmis nisasta, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat dibazik, kalsiyum fosfat tribazik, kalsiyum sülfat, hidroksipropilselüloz, metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre baglayici, hidroksipropil metilselüloz (E5 LV) veya karboksimetilselüloz sodyumdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre baglayicilarin miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %1.0 ila %15.0 arasindadir. Tercihen baglayicilarin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %3.0 ila %10.0 arasindadir. Bu, istenen çözünme profilini saglar. Uygun dagiticilar, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, sodyum nisasta glikolat, sodyum aljinat, zamklar, nisasta ve magnezyum alüminyum silikat veya bunlarin bir karisimindan olusan gruptan seçilir. Sasirtici bir sekilde, mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, aninda salim katmaninda dagiticinin amorf dapagliflozine agirlik oraninin 1.0 - 4.0, tercihen 1.2 - 3.5 oldugu, dapagliflozinin iyi çözünme ve çözünürlüge, dolayisiyla yüksek biyoyararlanima sahip iki katmanli tablet formülasyonunu sagladigi bulunmustur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dagitici, kroskarmeloz sodyumdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagitici miktari toplam kompozisyonda agirlikça %0.1 ila %5.0'dir. Bu dagitici miktari istenen çözünme profilini saglar. Uygun glidantlar/lubrikantlar, koloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat, magnezyum oksit, nisasta, susuz silika koloidal, talk, polietilen glikol, stearik asit, alüminyum silikat, magnezyum silikat, koloidal silika veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre glidantlar/lubrikantlar, koloidal silikon dioksit veya sodyum stearil fumarat veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, glidant/lubrikant miktari toplam kompozisyonda agirlikça %0.01 ila %6.0'dir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre birinci katmandaki uzatilmis salimli formülasyon, matris maddeleri kullanilarak hazirlanir. Uygun matris maddeleri hidroksipropilmetil selüloz, etil selüloz, polimetilmetakrilat türevleri, poloksamer, polivinil alkol, ksantan zamki, sodyum alginat, polimetakrilatlar, poliakrilamid, hidroksipropil selüloz, polivinil asetat, selüloz asetat ftalat, etilen vinil asetat, metil aminoetil metilakrilat, nötr metakrilik asit esterleri, polilaktid, polilaktid ko-glikolid, dietil aminoetil metakrilat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre matris maddesi, hidroksipropil metil selülozdur (K. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre matris maddelerinin miktari, toplam kompozisyonda Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre iki katmanli tablet, en az bir film kaplama maddesi ile kaplanir. Uygun film kaplama maddeleri, polimetakrilatlar, hidroksipropil metil selüloz, laktoz monohidrat, talk, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietilen glikol (PEG), gliserin, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilpirolidon, polivinilpirolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), demir oksit sari, demir oksitler, tüm Opadry® türleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, boyar madde veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre film kaplama maddeleri, polivinil alkol, talk, titanyum dioksit, polietilen glikol, sari demir oksit, siyah demir oksitten olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kaplama maddelerinin miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %1.0 ila %5.0 arasindadir. Bu bulusta, serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar formunda amorf dapagliflozin ve metformin, bunlarin kristalin polimorfunu içeren kombinasyon stabildir. Kombinasyon, amorf dapagliflozin, serbest baz formundaki veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarformundaki metformin, bunlarin kristalin polimorfu, mikrokristalin selüloz, laktoz, kroskarmeloz sodyum, karboksimetilselüloz sodyum (7 HF), hidroksipropilmetilselüloz (E5 LV), hidroksipropilmetilselüloz (K, koloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat ve kaplama maddeleri gibi bazi eksipiyanlarla uyumsuzluk, bozunma problemi veya ekstraksiyon problemi göstermez. Mevcut bulus, uzatilmis salinimli bir formülasyon içeren iki katmanli tabletler saglar; burada birinci katman, etkin madde olarak serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar formunda metformin, bunun kristalin polimorfunu, baglayici olarak hidroksipropilmetilselüloz (E5 LV) veya karboksimetilselüloz sodyum (7 HF), matris maddesi olarak hidroksipropilmetilselüloz (K, glidant/lubrikant olarak sodyum stearil fumarat, ayrica amorf dapagliflozinin aninda salinan bir formülasyonunu içerir; burada ikinci katman, etkin madde olarak amorf dapagliflozin, dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz ve susuz laktoz, dagitici olarak kroskarmeloz sodyum, glidant/lubrikant olarak kolloidal silikon dioksit ve sodyum stearil fumarat içerir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre birinci katman, etkin madde olarak serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformin, bunun kristalin polimorfunu, baglayici olarak hidroksipropilmetilselüloz veya karboksimetilselüloz sodyumu, matris maddesi olarak hidroksipropilmetilselülozu, glidant/lubrikant olarak sodyum stearil fumarat içerir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre ikinci katman, etkin madde olarak amorf dapagliflozin, bir dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz ve susuz laktoz, dagitici olarak kroskarmeloz sodyum, glidant/lubrikant olarak koloidal silikon dioksit ve sodyum stearil fumarat içerir. Mevcut bulus asagidaki örneklerle daha ayrintili olarak açiklanmaktadir. Örnek, bulusun kapsamini sinirlama amaci tasimamaktadir ancak yukarida açiklanan ayrintilarin isiginda degerlendirilmelidir. Etkin madde ve eksipiyan Agirlikça Uzatilmis salimli katman (birinci katman) Metformin HCI 50.0 - 80.0 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 1.0 - 10.0 Hidroksipropilmetilselüloz (E5 LV) 0.1 - 5.0 Hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ 10.0 - 25.0 K100M/ CN10T) Sodyum stearil fumarat 0.01 - 3.0 Saf su y.m. Uzatilmis salimli katman toplami 75.0 - 85.0 Hizli salimli katman (ikinci katman) Mikrokristalin selüloz 5.0 - 25.0 Susuz Iaktoz 0.5 - 6.0 Kroskarmeloz sodyum 0.1 - 5.0 KoIIoidaI silikon dioksit 0.05 - 3.0 Sodyum stearil fumarat 0.05 - 3.0 Hizli salimli katman toplami 10.0 - 25.0 Film kaplama çözeltisi Nem bariyeri kaplamasi 1.0 - 5.0 Film tabletin agirligi (toplam) 100 Etkin madde ve eksipiyan Agirlikça Uzatilmis salimli katman (birinci katman) Metformin HCI 59.8 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 3.0 Hidroksipropilmetilselüloz (E5 LV) 1.2 Hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ 16.4 K100M/ CN10T) Sodyum stearil fumarat 0.35 Saf water y.m. Uzatilmis salimli katman toplami 80.83 Hizli salimli katman (ikinci katman) Amorf dapagliflozin 0.6 Mikrokristalin selüloz 11.73 Susuz Iaktoz 2.87 Kroskarmeloz sodyum 0.9 KoIIoidaI silikon dioksit 0.3 Sodyum stearil fumarat 0.35 Hizli salimli katman toplami 16.77 Film kaplama çözeltisi Nem bariyeri kaplamasi 2.4 Film tabletin agirligi (toplam) 100 Etkin madde ve eksipiyan Agirlikça Uzatilmis salimli katman (birinci katman) Metformin HCI 59.8 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 3.0 Hidroksipropilmetilselüloz (E5 LV) 1.2 Hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ 16.4 K100M/ CN10T) Sodyum stearil fumarat 0.35 Saf su y.m. Uzatilmis salimli katman toplami 80.83 Hizli salimli katman (ikinci katman) Amorf dapagliflozin 0.3 Mikrokristalin selüloz 12.0 Susuz Iaktoz 2.87 Kroskarmeloz sodyum 0.9 Kolloidal silikon dioksit 0.3 Sodyum stearil fumarat 0.35 Hizli salimli katman toplami 16.77 Film kaplama çözeltisi Nem bariyeri kaplamasi 2.4 Film tabletin agirligi (toplam) 100 Yukarida bahsedilen örnek 1 veya 2 veya 3'teki farmasötik iki katmanli tablet asagidaki sekilde hazirlanir: Birinci katman (uzatilmis salimli katman): a) Metforminin elenip ögütülmesi, b) Metformin, karboksimetilselüloz sodyum (7 HF), hidroksipropilmetilselüIozun (E5 LV) granülatörde karistirilarak kuru bir karisim elde edilmesi, 0) Kuru karisima su püskürtülerek granül elde edilmesi, d) Granüllerin elenerek akiskan yatakli kurutucuda kurutulmasi, e) Granüllerin ve hidroksipropilmetiIselülozun (K karistirilmasi, f) Sodyum stearil fumarat ilave edilerek karistirilmasi. Ikinci katman (hizli salimli katman): g) Amorf dapagliflozin ile koloidal silikon dioksitin karistirilmasi, h) Susuz Iaktoz, kroskarmeloz sodyum ilave edilip karistirildiktan sonra 630 u'ye elenmesi, i) Mikrokristalin selülozun yarisinin ilave edilerek karistirilmasi, ardindan mikrokristalin selülozun geri kalan kisminin ilave edilmesi ve ardindan karistirilip 630 u'ye elenmesi, j) Sodyum stearil fumaratin ilave edilerek karistirilmasi, Tablet sikistirma: Birinci katman ve ikinci katman, iki katmanli bir tablet olusturmak üzere sikistirilir. Film kaplama: Nem bariyeri kaplamasi ile birlikte film kaplama. Bulusla birlikte, sasirtici bir sekilde, istenen salim profiline sahip metformin HCI ve amorf dapagliflozin içeren iki katmanli bir tablet formülasyonu elde edilir. Iki katmanli tabletteki hizli salimli ve uzatilmis salimli katmanlar, 24 saate kadar salim saglayan, uygun ve istenen özelliklere sahip bir formülasyon elde edilebilecek sekilde bu tür proporsiyonlarda kullanilmistir. Hizli salimli katmanin çözünme hizina bagli olarak tedavinin istenen seviyede baslamasi saglanir. TR TR TR DESCRIPTION A BI-LAYERED TABLET COMPOSITION CONTAINING DAPAGLIFLOSIN AND METFORMIN The invention relates to a bi-layer tablet comprising metformin in its free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts or in the form of its crystalline polymorph and dapagliflozin in its free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts or in the form of its crystalline polymorph and at least one pharmaceutically acceptable excipient, the bi-layer tablet having a hardness of more than 253 N. Background of the Invention Diabetes Mellitus, also known as diabetes, is a lifelong chronic disease that occurs when the pancreas cannot produce sufficient amounts of insulin or when the body cannot use insulin effectively and continues with the decrease of insulin-producing cells. Blood sugar increases due to the absence or malfunction of the insulin hormone. The resulting high blood sugar causes classic symptoms such as polyuria (frequent urination), polydipsia (increased thirst), and polyphagia (increased hunger). There are currently three types of diabetes: type 1 diabetes (type 1), type 2 diabetes (type 2), and gestational diabetes. Gestational diabetes occurs in pregnant women with high blood sugar levels. Type 1 diabetes results from the body's inability to produce insulin and requires insulin injections. Finally, in type 2 diabetes, the body either resists the effects of insulin or does not produce enough insulin to maintain normal glucose levels. Of these three types, type 2 diabetes is the most common, affecting more than 171 million people worldwide. Dapagliflozin is a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2). SGLT2 is a transporter responsible for reabsorbing most glucose from the renal tubule lumen. SGLT2 is expressed in the proximal renal tubules. By inhibiting SGLT2, dapagliflozin reduces the reabsorption of filtered glucose and lowers the renal threshold for glucose. This improves urinary glucose excretion and blood glucose control. Dapagliflozin, also known as (18)-1,5-Anhydro-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]- 2H-pyran-3,4,5-triol, is represented by the structure in Formula I. Formula I Metformin is an antihyperglycemic agent that improves glucose tolerance and lowers both basal and postprandial plasma glucose levels by mechanisms different from other oral antidiabetic agents. Metformin decreases hepatic gluconeogenesis, reduces intestinal absorption of glucose, and increases peripheral glucose uptake and utilization, thereby improving insulin sensitivity. While insulin secretion remains unchanged with metformin therapy, fasting insulin levels and the daytime plasma insulin response may be substantially reduced. Metformin, also known as N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide or 1,1-Dimethylbiguanide or N,N-dimethyldiguanide or N,N-Dimethylguanylguanidine, is represented by the chemical structure in Formula II. Formula II is described. Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca have developed another fixed-dose combination of dapagliflozin and metformin for the treatment of type 2 diabetes, with metformin being offered in an extended-release formulation and dapagliflozin in an immediate-release formulation. The fixed-dose combination is being marketed initially. The main advantage of bilayer tablet formulations containing dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compared to other drug forms, is the immediate effect of the drug experienced by the target patient group and persisting throughout the day. This avoids the need for repeated medication administration by the target patient group. EP249875881 discloses bilayer tablets comprising a first layer, where the first layer is extended-release metformin, and a second layer, where the second layer is the immediate-release dapagliflozin molecule. TR2012/02948 discloses a tablet form comprising a combination of metformin hydrochloride and dapagliflozin and a core tablet coated with a coating solution containing extended-release metformin and dapagliflozin. In the prior art, layered tablet configurations providing immediate and extended release are available. Immediate-release layers immediately balance blood glucose levels, while extended-release layers maintain blood sugar levels for extended periods. However, these configurations have undesirable properties. Following administration, both immediate-release and extended-release layers begin to disintegrate and dissolve, releasing the active ingredient into the environment. However, if the immediate-release layer does not disperse rapidly enough, the release-controlling polymers in the extended-release layers form a diffusion barrier surrounding the tablet. This barrier prevents the rapid-release layer, which is not released quickly enough, from diffusing and preventing the drug from reaching the desired efficacy. As a result, the desired release profile cannot be achieved. Current formulations require additional time for the onset of action, which is undesirable for the patient. Early initiation of treatment directly impacts the patient's quality of life. Furthermore, the metformin molecule has high solubility, while the dapagliflozin molecule has low solubility. Achieving the intended release profile is quite challenging. Furthermore, dapagliflozin is inherently hygroscopic. It absorbs moisture and forms sticky aggregates that are difficult to handle and transport, which can lead to content uniformity issues within the dosage form. This leads to stability and dissolution profile issues. To address these problems, there is clearly a need for an innovation in the art that will facilitate the production of single-daily dose formulations containing metformin and dapagliflozin with appropriate release profiles and stability. There remains a need in the art to provide a bilayer tablet composition containing metformin and dapagliflozin. In the present invention, the bilayer tablet composition was created to overcome these problems and provides additional advantages to the relevant technical field. Other advantages and embodiments of the present invention will be described in the description below. Detailed Description of the Invention The main object of the present invention is to provide a bilayer tablet composition comprising metformin and dapagliflozin and a method for manufacturing the composition having high tablet hardness, high stability, and excellent extended release properties. The object of the present invention is to provide a physically durable bilayer tablet composition that does not crumble easily and has the desired compressibility and flowability. Metformin is an active ingredient with very poor compressibility, and metformin is present in large amounts in a composition. On the other hand, dapagliflozin is used in small amounts, and furthermore, dapagliflozin is hygroscopic. It absorbs moisture and forms sticky agglomerates that are difficult to handle and transport, which can lead to content uniformity problems in the dosage form. Due to this situation in the active ingredients, various excipients were used in the composition. However, ensuring physical stability was still difficult. Because too much or too little of the active ingredient created some fluidity and homogeneity problems in the formulation. These problems also lead to problems in the dissolution profile and stability. We found that forming bilayer tablets at the hardness values determined for stability provided the desired stability and solubility, independent of other conditions. When the determined hardness was reached, a hard tablet that did not crumble easily and was resistant to moisture resulted. This hardness range was important for the desired dissolution profile and stability. According to one embodiment of the present invention, a bilayer tablet composition comprises; an extended-release first layer containing metformin, its crystalline polymorph, in the free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts and at least one pharmaceutically acceptable excipient, b. an immediate-release second layer containing dapagliflozin, its crystalline polymorph, in the free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein the hardness of the bilayer tablet is more than 253 N. The hardness test was performed with an EnNeka machine. The bilayer tablet has excellent tablet hardness, making it difficult to break the tablets during molding, transportation, etc., and also has good extended-release properties, thus providing excellent dissolution control during administration. This also positively affects stability. According to one embodiment of the present invention, the hardness of the bilayer tablet is between 253 N and 450 N. It has been observed that tablets with lower hardness (<253 N) dissolve very quickly, which is not the desired result for a bilayer tablet. It has been observed that tablets with higher hardness (450 N) cannot be broken, thus causing dissolution problems. It has been determined that the values specified herein constitute a suitable condition for a bilayer tablet. According to one embodiment of the present invention, the bilayer tablet has a hardness between 257 N and 270 N or between 272 N and 430 N. According to one embodiment of the present invention, the first layer in the bilayer tablet has a hardness between 150 N and 350 N. According to one embodiment of the present invention, the bilayer tablet also includes a film coating. After film coating, the hardness of the bilayer tablet is greater than 255 N. According to an embodiment of the present invention, dapagliflozin is in amorphous form and metformin is in hydrochloride form. According to an embodiment of the present invention, the weight ratio of the first layer to the second layer is between 2.5 and 4.25, preferably between 3.3 and 3.90. According to an embodiment of the present invention, the amount of the first layer is between 100 and 250 wt% of the total composition. Preferably between 180 wt% of the total composition. According to an embodiment of the present invention, the amount of metformin HCl is between 300 and 45.0 wt% of the total composition. According to an embodiment of the present invention, the amount of amorphous dapagliflozin is between 0.01 and 5.0 wt% of the total composition. According to one embodiment of the present invention, at least one pharmaceutically acceptable excipient is a filler, binder, disintegrant, matrix agent, glidant/lubricant or mixtures thereof. Suitable fillers are selected from the group consisting of microcrystalline cellulose (PH 302), anhydrous lactose, lactose, starch, mannitol, calcium hydrogen phosphate dihydrate, dicalcium hydrogen phosphate anhydrate, calcium phosphate trihydrate, silicon dioxide, neutral pellets, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, maltose, medium chain triglycerides or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the use of a filler ensures homogeneous distribution of dapagliflozin used in a small amount in the formulation. The filler is microcrystalline cellulose or anhydrous lactose or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the amount of fillers is from 5.0 to 30.0% by weight of the total composition. This ratio provides the desired dissolution profile and content uniformity. Suitable binders are selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, polyvinylpyrrolidone (povidone), anhydrous lactose, pregelatinized starch, calcium carbonate, calcium phosphate dibasic, calcium phosphate tribasic, calcium sulfate, hydroxypropylcellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the binder is hydroxypropyl methylcellulose (E5 LV) or carboxymethylcellulose sodium. According to one embodiment of the present invention, the amount of binders is from 1.0 to 15.0% by weight of the total composition. Preferably, the amount of binders is between 3.0 and 10.0% by weight of the total composition. This provides the desired dissolution profile. Suitable disintegrants are selected from the group consisting of croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, sodium alginate, gums, starch and magnesium aluminum silicate or a mixture thereof. Surprisingly, according to one embodiment of the present invention, it has been found that the weight ratio of disintegrant to amorphous dapagliflozin in the immediate release layer is 1.0 - 4.0, preferably 1.2 - 3.5, providing a bilayer tablet formulation of dapagliflozin with good dissolution and solubility, and hence high bioavailability. According to one embodiment of the present invention, the disintegrant is croscarmellose sodium. According to one embodiment of the present invention, the amount of dispersant is from 0.1 to 5.0 wt% of the total composition. This amount of dispersant provides the desired dissolution profile. Suitable glidants/lubricants are selected from the group consisting of colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, magnesium oxide, starch, colloidal anhydrous silica, talc, polyethylene glycol, stearic acid, aluminum silicate, magnesium silicate, colloidal silica, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the glidant/lubricant is colloidal silicon dioxide or sodium stearyl fumarate or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the amount of glidant/lubricant is from 0.01 to 6.0 wt% of the total composition. According to one embodiment of the present invention, the extended release formulation in the first layer is prepared using matrix substances. Suitable matrix materials are selected from the group consisting of hydroxypropylmethyl cellulose, ethyl cellulose, polymethylmethacrylate derivatives, poloxamer, polyvinyl alcohol, xanthan gum, sodium alginate, polymethacrylates, polyacrylamide, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl acetate, cellulose acetate phthalate, ethylene vinyl acetate, methyl aminoethyl methylacrylate, neutral methacrylic acid esters, polylactide, polylactide co-glycolide, diethyl aminoethyl methacrylate or mixtures thereof. According to an embodiment of the present invention, the matrix substance is hydroxypropyl methyl cellulose (K). According to an embodiment of the present invention, the amount of matrix substances in the total composition is determined by calculating the amount of matrix substances in the total composition. According to an embodiment of the present invention, the bilayer tablet is coated with at least one film-coating substance. Suitable film-coating substances are selected from the group consisting of polymethacrylates, hydroxypropyl methyl cellulose, lactose monohydrate, talc, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol (PVA), polyethylene glycol (PEG), glycerin, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers (Kollicoat® IR), ethylcellulose dispersions (Surelease®), polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (PVP-VA), iron oxide yellow, iron oxides, all Opadry® types, pigments, dyes, titanium dioxide, dyestuff or mixtures thereof. According to an embodiment of the present invention, the amount of matrix substances in the total composition is determined by calculating the amount of matrix substances in the total composition. According to one embodiment of the present invention, the film coating agents are selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, talc, titanium dioxide, polyethylene glycol, yellow iron oxide, black iron oxide. According to one embodiment of the present invention, the amount of film coating agents is between 1.0 and 5.0% by weight of the total composition. In the present invention, the combination comprising amorphous dapagliflozin and metformin, their crystalline polymorph, in the form of free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts is stable. The combination includes amorphous dapagliflozin, metformin in the form of free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, their crystalline polymorph, microcrystalline cellulose, lactose, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose sodium (7 HF), hydroxypropylmethylcellulose (E5 LV), hydroxypropylmethylcellulose (K), colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and some additives such as coating agents. It does not present any incompatibility with excipients, degradation problems or extraction problems. The present invention provides bilayer tablets comprising an extended-release formulation; wherein the first layer comprises metformin in free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts as active ingredient, its crystalline polymorph, hydroxypropylmethylcellulose (E5 LV) or carboxymethylcellulose sodium (7 HF) as binder, hydroxypropylmethylcellulose (K) as matrix substance, sodium stearyl fumarate as glidant/lubricant, as well as an immediate-release formulation of amorphous dapagliflozin; wherein the second layer comprises amorphous dapagliflozin as active ingredient, microcrystalline cellulose and anhydrous lactose as fillers, croscarmellose sodium as disintegrants, colloidal silicon dioxide and sodium stearyl fumarate as glidant/lubricant. According to an embodiment of the present invention, the first layer comprises metformin in free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts as active ingredient, its crystalline polymorph, hydroxypropylmethylcellulose or carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropylmethylcellulose as a matrix material, sodium stearyl fumarate as a glidant/lubricant. According to one embodiment of the present invention, the second layer comprises amorphous dapagliflozin as an active ingredient, microcrystalline cellulose and anhydrous lactose as a filler, croscarmellose sodium as a disintegrant, colloidal silicon dioxide and sodium stearyl fumarate as a glidant/lubricant. The present invention is further illustrated by the following examples. The example is not intended to limit the scope of the invention but should be evaluated in light of the details described above. Active ingredient and excipient By Weight Extended-release layer (first layer) Metformin HCl 50.0 - 80.0 Carboxymethylcellulose sodium (7 HF) 1.0 - 10.0 Hydroxypropylmethylcellulose (E5 LV) 0.1 - 5.0 Hydroxypropylmethylcellulose (K100 MCR/ 10.0 - 25.0 K100M/ CN10T) Sodium stearyl fumarate 0.01 - 3.0 Purified water n.m. Extended-release layer total 75.0 - 85.0 Immediate-release layer (second layer) Microcrystalline cellulose 5.0 - 25.0 Anhydrous lactose 0.5 - 6.0 Croscarmellose sodium 0.1 - 5.0 Colloidal silicon dioxide 0.05 - 3.0 Sodium stearyl fumarate 0.05 - 3.0 Immediate-release layer total 10.0 - 25.0 Film coating solution Moisture barrier coating 1.0 - 5.0 Film tablet weight (total) 100 Active substance and excipient By weight Extended-release layer (first layer) Metformin HCl 59.8 Carboxymethylcellulose sodium (7 HF) 3.0 Hydroxypropylmethylcellulose (E5 LV) 1.2 Hydroxypropylmethylcellulose (K100 MCR/ 16.4 K100M/ CN10T) Sodium stearyl fumarate 0.35 Purified water y.m. Extended-release layer total 80.83 Immediate-release layer (second layer) Amorphous dapagliflozin 0.6 Microcrystalline cellulose 11.73 Anhydrous lactose 2.87 Croscarmellose sodium 0.9 Colloidal silicon dioxide 0.3 Sodium stearyl fumarate 0.35 Immediate-release layer total 16.77 Film-coating solution Moisture barrier coating 2.4 Weight of film-coated tablet (total) 100 Active substance and excipient By weight Extended-release layer (first layer) Metformin HCl 59.8 Carboxymethylcellulose sodium (7 HF) 3.0 Hydroxypropylmethylcellulose (E5 LV) 1.2 Hydroxypropylmethylcellulose (K100 MCR/ 16.4 K100M/ CN10T) Sodium stearyl fumarate 0.35 Purified water n.m. total Extended-release layer 80.83 Immediate-release layer (second layer) Amorphous dapagliflozin 0.3 Microcrystalline cellulose 12.0 Anhydrous lactose 2.87 Croscarmellose sodium 0.9 Colloidal silicon dioxide 0.3 Sodium stearyl fumarate 0.35 Total of immediate-release layer 16.77 Film coating solution Moisture barrier coating 2.4 Weight of film tablet (total) 100 The pharmaceutical bilayer tablet of example 1 or 2 or 3 mentioned above is prepared as follows: First layer (extended-release layer): a) Screening and grinding metformin, b) Mixing metformin, carboxymethylcellulose sodium (7 HF), hydroxypropylmethylcellulose (E5 LV) in a granulator to obtain a dry mix, 0) Spraying water onto the dry mix to obtain granules, d) Screening the granules and drying them in a fluidized bed dryer, e) Mixing the granules and hydroxypropylmethylcellulose (K), f) Adding sodium stearyl fumarate and mixing. Second layer (immediate-release layer): g) Mixing amorphous dapagliflozin and colloidal silicon dioxide, h) Adding anhydrous lactose, croscarmellose sodium and mixing and sifting to 630 u, i) Adding half of the microcrystalline cellulose and mixing, then adding the remaining part of the microcrystalline cellulose and mixing and sifting to 630 u, j) Adding sodium stearyl fumarate and mixing, Tablet compression: The first layer and the second layer are compressed to form a bilayer tablet. Film coating: Film coating with moisture barrier coating. With the invention, surprisingly, a bilayer tablet formulation containing metformin HCl and amorphous dapagliflozin with the desired release profile is obtained. The rapid-release and extended-release layers in the bilayer tablet have been used in such proportions to achieve a formulation with suitable and desired properties, providing release for up to 24 hours. Treatment is initiated at the desired level depending on the dissolution rate of the rapid-release layer.