TARFNAME AMORF DAPAGLIFLOZIN VE METFORMIN IÇEREN ÇIFT KATMANLI BIR TABLET FORMÜLASYONU Bulusun Alani Mevcut bulus, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu ve amorf dapagliflozini ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren, magnezyum stearatin bulunmadigi çift katmanli bir tablet ile ilgilidir. Bu kombinasyonun ayrica bir hizli salim katmani ve bir uzatilmis salim katmani mevcuttur. Bulusun Geçmisi Seker hastaligi (diabetes mellitus) olarak da bilinen diyabet, pankreasin yeterli insülini Üretememesi veya vücudun insülini etkili kullanamamasindan kaynaklanan ve ömür boyu süren kronik bir hastaliktir ve insülin üreten hücrelerde azalma ile seyreder. Insülin hormonu yoklugunda veya islevini yerine getirmediginde kan sekeri yükselir. Yükselen kan sekeri; poliüri (sik idrara çikma), polidipsi (asiri susuzluk) ve polifaji (asiri açlik) gibi klasik semptomlara neden olur. Günümüzde diyabetin üç çesidi vardir: tip 1 diyabet (Tip 1), tip 2 diyabet (Tip 2) ve gebelik diyabeti (gestasyonel diyabet). Gebelik diyabeti, kan sekeri yüksek seviyelere çikan gebe kadinlarda görülmektedir. Tip 1 diyabet, vücudun insülin üretememesinden kaynaklanmakta olup insülin enjeksiyonunu gerekli kilmaktadir. Son olarak tip 2 diyabette ise vücut ya insülin etkilerine karsi koymakta ya da normal bir glukoz seviyesini koruyacak düzeyde yeterli insülin üretmemektedir. Bu üç tip diyabet arasinda en yaygin görüleni tip 2 diyabettir ve dünya genelinde 171 milyondan fazla kisiyi etkilemektedir. Dapagliflozin bir sodyum-glukoz birlikte tasiyici 2 inhibitörüdür (SGLT2). SGLT2, glukozun büyük kisminin renal tübül boslugundan geri emiliminden sorumlu olan bir tasiyicidir. SGLT2 proksimal renal tübüllerde eksprese edilmektedir. Dapagliflozin, SGLT2'yi inhibe ederek filtrelenmis glukozun geri emilimini azaltmakta ve glukozun böbrek esigini düsürmektedir. Bu ise idrarla glukoz atilimini ve kan sekeri kontrolünü iyilestirmektedir. Ayni zamanda (18)-1,5- etoksibenzil)-4-klorofeniI)-6-hidr0ksimetiItetrahidro-2H-piran-3,4,5-tri0l olarak da bilinen dapagliflozinin yapisi Formül I'deki gibidir. Formül I Bristol-Myers Squibb). Metformin glukoz toleransini arttiran ve oral yoldan alinan diger antidiyabetiklerden farkli mekanizmalar araciligiyla hem bazal hem de tokluk plazma glukoz düzeylerini düsüren bir antihiperglisemiktir. Metformin hepatik glukoneojenezi ve glukozun bagirsaktan emilimini azaltmakta ve periferik glukoz alimi ile kullanimini arttirmak suretiyle insülin duyarliligini iyilestirmektedir. Metformin tedavisiyle birlikte insülin salinimi degismezken açlik insülin düzeyleri ve gün boyu plazma insülin yaniti azalabilmektedir. Ayni zamanda N, N- dimetilimidodikarbonimidik diamid veya 1,1-Dimetilbiguanid veya N, N-dimetildiguanid veya N, N-Dimetilguanilguanidin olarak da bilinen metforminin kimyasal yapisi Formül Il'deki Formül II Marcel Didier Aron-Samuel). EP249875881 dokümaninda uzatilmis salim saglayan metforminden olusan bir birinci katmani ve hizli salim saglayan dapagliflozinden olusan bir ikinci katmani içeren bir çift katmanli tablet açiklanmaktadir. EP249875981 dokümaninda dapagliflozin ve metformin kombinasyonunu içeren hizli salimli bir formülasyonun hazirlanmasina yönelik bir proses açiklanmaktadir. içerigine sahip metformini ve farkli bir antidiyabetik ajani içeren bir efervesan kombinasyondan söz edilmektedir. TR2012i'02948 numarali incelenmemis patent basvurusunda metformin hidroklorür ve dapagliflozinden olusan bir kombinasyonu ve uzatilmis salim saglayan metformin ve dapagliflozini içeren bir kaplama çözeltisi ile kaplanmis bir çekirdek tabletini içeren bir tablet formu açiklanmaktadir. Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ile birlikte dapagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren çift katmanli tablet formülasyonlarinin diger ilaç formlarina göre en önemli avantaji, hedef hasta grubu tarafindan deneyimlenen gün boyu süren hizli bir ilaç etkisinin elde edilmesidir. Bu sayede hedef hasta grubunun ilaçlari tekrar tekrar kullanmasina gerek kalmamaktadir. Teknigin bilinen durumunda hizli ve uzatilmis salim saglayan katmanlari bulunan tablet yapilanmalari mevcuttur. Hizli salim katmanlari kandaki glukoz miktarini hizli bir sekilde dengelerken uzatilmis salim katmanlari kan sekeri dengesini uzun bir süre boyunca muhafaza etmektedir. Ancak bu yapilanmalarin istenmeyen özellikleri söz konusudur. Uygulama sonrasinda hizli ve uzatilmis salim saglayan katmanlarda dagilma ve çözünme baslayip etkin madde çevreye yayilmaktadir. Ancak hizli salim katmaninin yeterince hizli yayilmamasi halinde, uzatilmis salim katmanlarinda salimi ve kontrolü saglayan polimerler tableti çevreleyen bir yayilma bariyeri yaratmaktadir. Bu bariyer yeterince hizli salinamayan hizli salim katmaninin yayilmasini ve ilacin arzu edilen etkinlige ulasmasini engellemektedir. Bunun sonucu olarak da istenilen salim profili elde edilememektedir. Mevcut formülasyonlarda etkinin baslamasi için ilave süre gerekmektedir. Bu ise hasta açisindan istenmeyen bir durumdur. Tedavi sürecinin erken baslamasi hastanin yasam kalitesini dogrudan etkilemektedir. Buna ilaveten metformin molekülünün çözünürlügü yüksek iken dapagliflozin molekülünün çözünürlügü düsüktür. Istenilen salim profilinin elde edilmesi oldukça güçtür. Dapagliflozin ayrica yapisi itibariyla higroskopiktir. Nemi emerek islenmesi ve tutmasi zor olan yapiskan topaklar olusturmakta, bu ise nihai dozaj formunda içerik tekdüzeligi problemlerine yol açabilmektedir. Arzu edilen ilaç yapilanmasi için uygun salim profiline sahip yardimci maddelerin seçimi ve orani, hizli salim katmanindan salimin arzu edilen hizda baslatilmasi kritik öneme sahiptir. Yukarida bahsedilen problemlerin üstesinden gelmek için teknigin bilinen durumunda metformin ve amorf dapagliflozin içeren uygun salim profiline sahip günlük tek dozlu formülasyonlarin üretimini kolaylastiracak bir yenilige ihtiyaç söz konusudur. Mevcut bulusta bu problemleri ortadan kaldirmak için serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu ve amorf dapagliflozini içeren çift katmanli bir tablet magnezyum stearat bulunmayacak sekilde ortaya konulmustur. Ayrica çift katmanli tablet basit ve uygun maliyetli bir yöntem olan standart teknikler araciligiyla gelistirilmistir. Bulusun Geçmisi ve Açiklamasi Mevcut bulusun temel amaci; teknigin bilinen durumundaki etkin maddelere iliskin yukarida bahsedilen problemlere çözüm getiren ve ilave avantajlar saglayan, yüksek stabiliteye, arzu edilen çözünme hizina ve sikistirilabilirlige sahip olan çift katmanli bir tablet ortaya koymaktir. Mevcut bulusun amaci; uygun yardimci maddeleri kullanmak suretiyle ve tip 2 diyabet tedavisinde kullanilmak üzere, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu ve amorf dapagliflozini içeren iyilestirilmis bir çift katmanli tablet formülasyonu ortaya koymaktir. Mevcut bulusun amaci; serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu ve amorf dapagliflozini tek bir dozaj formunda birlestirmek ve ayni zamanda, magnezyum stearatin bulunmadigi sözü edilen çift katmanli form sayesinde stabiliteyi koruyarak çözünme profilini iyilestirmektir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre çift katmanli bir farmasötik tablet; a. serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren bir birinci katmani, b. amorf dapagliflozin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren bir ikinci katmani içermekte olup; burada sözü edilen tablette magnezyum stearat bulunmamaktadir. Magnezyum stearat, kati oral farmasötik formülasyonlarda hem glidan hem de Iubrikan islevini görmektedir. Biz bu bulusta magnezyum stearatin formülasyonlarda yüksek akiskanlik saglamasina karsin yüksek bir nem tutuculugu oldugunu ve degradasyonu arttirmak suretiyle destabilizasyonu da arttirdigini bulduk. Bu yardimci madde, hem dapagliflozini hem de metformini içeren katmanlardaki etkin maddelerin özelliklerinden ötürü stabilite ve sikistirilabilirlik gibi problemlere yol açmistir. Bu sebeple magnezyum stearat mevcut çift katmanli tabletlerde kullanilmamistir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre birinci katman uzatilmis salimli bir formülasyona sahipken ikinci katman hizli salimli bir formülasyona sahiptir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde; dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, matris ajanlari, glidanlar/lubrikanlar veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmektedir. Uygun dolgu maddeleri; mikrokristalin selüloz (PH 302), susuz Iaktoz, Iaktoz, nisasta, mannitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, silikon dioksit, nötr pelletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesinin kullanimi, formülasyonda az miktarda kullanilan dapagliflozinin homojen dagilimini saglamaktadir. Dolgu maddesi mikrokristalin selüloz veya susuz Iaktozdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddelerinin miktari agirlik bakimindan %5.0 ila %30.0 araligindadir. Bu oran arzu edilen çözünme profilinin ve içerik tekdüzeliginin elde edilmesini saglamaktadir. Uygun baglayicilar; hidroksipropil metilselüloz, karboksimetilselüloz sodyum, polivinilpirolidon (povidon), susuz Iaktoz, prejelatinize nisasta, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat dibazik, kalsiyum fosfat tribazik, kalsiyum sülfat, hidroksipropilselüloz, metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici hidroksipropil metilselüloz (K veya karboksimetilselüloz sodyumdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayicilarin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %1.0 ile %150 araligindadir. Baglayicilarin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan tercihen %3.0 ila %10.0 araligindadir. Bu, arzu edilen çözünme profilinin elde edilmesini saglamaktadir. Uygun dagiticilar; kroskarmelloz sodyum, krospovidon, sodyum nisasta glikolat, sodyum aljinat, sakizlari nisasta ve magnezyum aluminyum silikat veya bunlarin bir karisimini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre hizli salim katmaninda dagiticinin amorf dapagliflozina olan agirlik oraninin 1.0 - 4.0, tercihen 1.2 - 3.5 olmasinin sasirtici bir sekilde dapagliflozinin çift katmanli tablet formülasyonunda iyi çözünme ve çözünürlüge, bu sayede de yüksek biyoyararlanima yol açtigi görülmüstür. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagitici kroskarmelloz sodyumdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagiticilarin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %01 ila %5.0 araligindadir. Bu dagitici miktari sayesinde arzu edilen çözünme profili elde edilmektedir. Uygun glidanlarllubrikanlar; kolloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat, magnezyum oksit, nisasta, susuz kolloidal silika, talk, polietilen glikol, stearik asit, aluminyum silikat, magnezyum silikat, kolloidal silika veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, glidanlari'lubrikanlar kolloidal silikon dioksit veya sodyum stearil fumarat veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, glidanlarin/Iubrikanlarin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %13.01 ila %60 araligindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, birinci katmandaki uzatilmis salim saglayan formülasyon matris ajanlari kullanilarak hazirlanmaktadir. Uygun matris ajanlari; hidroksipropilmetil selüloz, etil selüloz, polimetilmetakrilat türevleri, poloksamer, polivinil alkol, ksantan sakizi, sodyum aljinat, polimetakrilatlar, poliakrilamid, yari-sentetik polimerler, örnegin metil selüloz, hidroksipropil selüloz, polivinil asetat, selüloz asetat ftalat, etilen vinil asetat, metil aminoetil metakrilat, nötr metakrilik asit esterleri, polilaktid, polilaktid ko-glikolid, dietil aminoetil metakrilat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, matris ajani hidroksipropil metil selülozdur (K. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, matris ajanlannin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %100 ila %250 araligindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, çift katmanli tablet en az bir film kaplama ajani ile kaplanmaktadir. Uygun film kaplama ajanlari; polimetakrilatlar, hidroksipropil metilselüloz, Iaktoz monohidrat, talk, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietien glikol (PEG), gliserin, polivinil alkol- polietien glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), estilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), demir oksit sarisi, demir oksitler, tüm Opadry® çesitleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, renklendiriciler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre film kaplama ajanlari; polivinil alkol, talk, titanyum dioksit, polietilen glikol, sari demir oksit, demir oksit sarisi, siyah demir oksiti içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kaplama ajanlarinin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %1.0 ila %5.0 araligindadir. Bu bulusta amorf dapagliflozini ve serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu içeren kombinasyon stabildir. Bu kombinasyon; amorf dapagliflozin gibi bazi yardimci maddeler, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformin, bunun kristalin polimorfu, mikrokristalin selüloz, Iaktoz, kroskarmelloz sodyum, karboksimetilselüloz sodyum (7 HF), hidroksipropilmetilselüloz (K, hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ K100M/ CN10T), kolloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat ve kaplama ajanlari ile uyumsuzluk, degradasyon problemleri veya özütleme problemleri sergilememektedir. Mevcut bulusta uzatilmis salimli bir formülasyonun yani sira amorf dapagliflozinin hizli salimli bir formülasyonunu içeren çift katmanli tabletler ortaya konulmakta olup, birinci katman etken madde olarak serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu, baglayici olarak hidroksipropilmetilselülozu (K, matris ajani olarak hidroksipropilmetilselülozu (K, glidan/Iubrikan olarak sodyum stearil fumarati ve bunlarin yani sira amorf dapagliflozinin hizli salimli bir formülasyonunu içermekte; ikinci katman ise etkin madde olarak amorf dapagliflozini, dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz ve susuz laktozu, dagitici olarak kroskarmelloz sodyumu, glidan/Iubrikan olarak kolloidal silikon dioksit ve sodyum stearil fumarati içermektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, birinci katman etken madde olarak serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu, baglayici olarak hidroksipropilmetilselülozu veya karboksimetilselüloz sodyumu, matris ajani olarak hidroksipropilmetilselülozu, glidan/Iubrikan olarak sodyum stearil fumarati içermektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, ikinci katman etkin madde olarak amorf dapagliflozini, dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz ve susuz laktozu, dagitici olarak kroskarmelloz sodyumu, glidan/Iubrikan olarak kolloidal silikon dioksit ve sodyum stearil fu marati içermektedir. Mevcut bulus asagidaki örneklerle daha ayrintili bir sekilde tarif edilmektedir. Verilen örnek bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte olmayip yukaridaki detaylar isiginda düsünülmelidir. Etkin madde ve yardimci madde Bir katmandaki bilesenlerin %'si (agirlik bakimindan) Uzatilmis salim katmani (birinci katman) Metformin HCI 50.0 - 80.0 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 1.0 - 10.0 Hidroksipropilmetilselüloz (K 0.1 - 5.0 Hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ 10.0 - 25.0 K100M/ CN1OT) Sodyum stearil fumarat 0.01 - 3.0 Uzatilmis salim katmani toplami 75.0 - 85.0 Hizli salim katmani (ikinci katman) Mikrokristalin selüloz 5.0 - 25.0 Susuz laktoz 0.5 - 6.0 Kroskarmeloz sodyum 0.1 - 5.0 Kolloidal silikon dioksit 0.05 - 3.0 Sodyum stearil fumarat 0.05 - 3.0 Hizli salim katmani toplami 10.0 - 25.0 Film kaplama çözeltisi Nem bariyer kaplamasi 1.0 - 5.0 Film tabletin agirligi (toplam) 100 Etkin madde ve yardimci madde Bir katmandaki bilesenlerin %'si (agirlik bakimindan) Uzatilmis salim katmani (birinci katman) Metformin HCI 59.8 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 3.0 Hidroksipropilmetilselüloz (K1OO LV) 1.2 Hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ 16.4 K100M/ CN10T) Sodyum stearil fumarat 0.35 Uzatilmis salim katmani toplami 80.83 Hizli salim katmani (ikinci katman) Amorf dapagliflozin 0.6 Mikrokristalin selüloz 11.73 Susuz Iaktoz 2.87 Kroskarmeloz sodyum 0.9 Kolloidal silikon dioksit 0.3 Sodyum stearil fumarat 0.35 Hizli salim katmani toplami 16.77 Film kaplama çözeltisi Nem bariyer kaplamasi 2.4 Film tabletin agirligi (toplam) 100 Etkin madde ve yardimci madde Bir katmandaki bilesenlerin %'si (agirlik bakimindan) Uzatilmis salim katmani (birinci katman) Metformin HCI 59.8 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 3.0 Hidroksipropilmetilselüloz (K 1.2 Hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ 16.4 K100M/ CN10T) Sodyum stearil fumarat 0.35 Uzatilmis salim katmani toplami 80.83 Hizli salim katmani (ikinci katman) Amorf dapagliflozin 0.3 Mikrokristalin selüloz 12.0 Susuz laktoz 2.87 Kroskarmeloz sodyum 0.9 Kolloidal silikon dioksit 0.3 Sodyum stearil fumarat 0.35 Hizli salim katmani toplami 16.77 Film kaplama çözeltisi Nem bariyer kaplamasi 2.4 Film tabletin agirligi (toplam) 100 Yukaridaki Örnek 'I veya 2 veya 3'te bahsedilen çift katmanli farmasötik tablet asagidaki sekilde hazirlanmaktadir: Birinci katman (uzatilmis salim katmani): Metforminin elekten geçirilerek ögütülmesi, Metformin, karboksimetilselüloz sodyum (7 HF). hidroksipropilmetilselülozun (K100 LV) granülatörde karistirilmasi ve bir kuru karisim elde edilmesi, Kuru karisima su püskürtülmesi ve ardindan granüllerin elde edilmesi, Granüllerin elekten geçirilerek akiskan yatakli kurutucuda kurutulmasi, Granüller ile hIdroksipropilmetiIselülozun (K karistirilmasi, f) Sodyum stearil fumaratin eklenerek karistirilmasi. Ikinci katman (hizli salim katmani): g) Amorf dapagliflozin ve kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi, h) Susuz laktoz ve kroskarmelloz sodyumun eklenerek karistirilmasi, ardindan 630 u elekten geçirilmesi, i) Mikrokristalin selülozun yarisinin eklenerek karistirilmasi, ardindan mikrokristalin selülozun geri kalan kisminin eklenerek karistirilmasi ve karisimin 630 u elekten geçirilmesi, j) Sodyum stearil fumaratin eklenerek karistirilmasi. Tablet basimi: Birinci ve ikinci katman, çift katmanli bir tablet elde edecek sekilde sikistirilir. Film kaplama: Nem bariyer kaplamasi ile film kaplama gerçeklestirilir. Bulusta sasirtici bir biçimde metformin HCI ve amorf dapagliflozinin arzu edilen salim profiline sahip çift katmanli bir tableti elde edilmistir. Çift katmanli tabletteki hizli salim ve uzatilmis salim katmanlari; uygun ve arzu edilen özelliklere sahip olan ve 24 saate kadar salim saglayan bir formülasyon elde edilmesine izin veren oranlarda kullanilmistir. Tedavinin baslangici, hizli salim katmaninin çözünme hizina bagli olarak arzu edilen seviyede gerçeklesmektedir. TR TR TR TR TR DESCRIPTION A DOUBLE-LAYER TABLET FORMULATION CONTAINING AMORPHOUS DAPAGLIFLOZIN AND METFORMIN Field of the Invention The present invention is a bilayer in the absence of magnesium stearate containing metformin in free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, its crystalline polymorph and amorphous dapagliflozin and at least one pharmaceutically acceptable excipient. It relates to a layered tablet. This combination also has an immediate release layer and an extended release layer. Background of the Invention Diabetes, also known as diabetes mellitus, is a lifelong chronic disease caused by the inability of the pancreas to produce sufficient insulin or the body's inability to use insulin effectively and progresses with a decrease in insulin-producing cells. When the insulin hormone is absent or does not function, blood sugar rises. Rising blood sugar; It causes classic symptoms such as polyuria (frequent urination), polydipsia (excessive thirst) and polyphagia (excessive hunger). Today, there are three types of diabetes: type 1 diabetes (Type 1), type 2 diabetes (Type 2) and gestational diabetes. Gestational diabetes occurs in pregnant women whose blood sugar levels rise to high levels. Type 1 diabetes results from the body's inability to produce insulin and requires insulin injection. Finally, in type 2 diabetes, the body either resists the effects of insulin or does not produce enough insulin to maintain a normal glucose level. The most common of these three types of diabetes is type 2 diabetes, affecting more than 171 million people worldwide. Dapagliflozin is a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2). SGLT2 is a transporter responsible for the reabsorption of most of the glucose from the renal tubule space. SGLT2 is expressed in proximal renal tubules. By inhibiting SGLT2, dapagliflozin reduces the reabsorption of filtered glucose and lowers the renal threshold of glucose. This improves urinary glucose excretion and blood sugar control. The structure of dapagliflozin, also known as (18)-1,5-ethoxybenzyl-4-chlorophenyl)-6-hydroxymethyltetrahydro-2H-pyran-3,4,5-tri0l, is as in Formula I. Formula I Bristol-Myers Squibb). Metformin is an antihyperglycemic that increases glucose tolerance and reduces both basal and postprandial plasma glucose levels through different mechanisms than other orally administered antidiabetics. Metformin reduces hepatic gluconeogenesis and intestinal absorption of glucose and improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake and utilization. While insulin secretion does not change with metformin treatment, fasting insulin levels and plasma insulin response may decrease throughout the day. The chemical structure of metformin, also known as N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide or 1,1-Dimethylbiguanide or N,N-dimethyldiguanide or N,N-Dimethylguanylguanidine, is in Formula II (Marcel Didier Aron-Samuel). Document EP249875881 discloses a bilayer tablet comprising a first layer of extended-release metformin and a second layer of immediate-release dapagliflozin. Document EP249875981 describes a process for the preparation of an immediate release formulation containing the combination of dapagliflozin and metformin. An effervescent combination containing metformin and a different antidiabetic agent is mentioned. The unexamined patent application numbered TR2012i'02948 discloses a tablet form comprising a combination of metformin hydrochloride and dapagliflozin and a core tablet coated with a coating solution containing extended-release metformin and dapagliflozin. The most important advantage of bilayer tablet formulations containing dapagliflozin or its pharmaceutically acceptable salt together with metformin or its pharmaceutically acceptable salt over other drug forms is the achievement of a rapid drug effect lasting throughout the day experienced by the target patient group. In this way, the target patient group does not need to use drugs repeatedly. In the state of the art, tablet structures with layers that provide rapid and extended release are available. While rapid release layers quickly balance the amount of glucose in the blood, extended release layers maintain blood sugar balance for a long time. However, these structures have undesirable features. After application, dispersion and dissolution begins in the layers that provide rapid and extended release, and the active substance spreads into the environment. However, if the rapid release layer does not spread quickly enough, the polymers that provide release and control in the extended release layers create a spreading barrier surrounding the tablet. This barrier prevents the rapid release layer, which cannot be released quickly enough, from spreading and the drug from reaching the desired effectiveness. As a result, the desired release profile cannot be obtained. Existing formulations require additional time for the effect to begin. This is an undesirable situation for the patient. Starting the treatment process early directly affects the patient's quality of life. In addition, while the solubility of the metformin molecule is high, the solubility of the dapagliflozin molecule is low. It is very difficult to obtain the desired release profile. Dapagliflozin is also hygroscopic in nature. It absorbs moisture and forms sticky lumps that are difficult to handle and handle, which can lead to content uniformity problems in the final dosage form. The selection and ratio of excipients with the appropriate release profile for the desired drug structure and the initiation of release from the rapid release layer at the desired rate are critical. In order to overcome the above-mentioned problems, there is a need for an innovation in the state of the art that will facilitate the production of single daily dose formulations with an appropriate release profile containing metformin and amorphous dapagliflozin. In order to eliminate these problems in the present invention, a double-layered tablet containing metformin, its crystalline polymorph and amorphous dapagliflozin in the form of free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts is provided without the presence of magnesium stearate. Moreover, the double-layer tablet was developed through standard techniques, which is a simple and cost-effective method. Background and Description of the Invention The main purpose of the present invention is; The aim is to produce a double-layer tablet with high stability, desired dissolution rate and compressibility, which provides solutions to the above-mentioned problems related to active substances in the state of the art and provides additional advantages. The purpose of the present invention is; To provide an improved bilayer tablet formulation containing metformin, its crystalline polymorph and amorphous dapagliflozin in free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, for use in the treatment of type 2 diabetes, using appropriate excipients. The purpose of the present invention is; The aim is to combine metformin, its crystalline polymorph and amorphous dapagliflozin in the form of free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, in a single dosage form and, at the same time, to improve the dissolution profile while maintaining stability thanks to the said bilayer form in which magnesium stearate is absent. A double-layered pharmaceutical tablet according to one embodiment of the present invention; a. a first layer comprising metformin in free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, its crystalline polymorph, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, b. comprising a second layer comprising amorphous dapagliflozin and at least one pharmaceutically acceptable excipient; The tablet mentioned here does not contain magnesium stearate. Magnesium stearate functions as both a glidant and a lubricant in solid oral pharmaceutical formulations. In this invention, we found that although magnesium stearate provides high fluidity in the formulations, it has high moisture retention and increases destabilization by increasing degradation. This excipient caused problems such as stability and compressibility due to the properties of the active substances in the layers containing both dapagliflozin and metformin. For this reason, magnesium stearate was not used in existing double-layer tablets. According to one embodiment of the present invention, the first layer has an extended release formulation while the second layer has an immediate release formulation. According to one embodiment of the present invention, at least one pharmaceutically acceptable excipient; fillers are selected from binders, dispersants, matrix agents, glidants/lubricants, or mixtures thereof. Suitable fillers; microcrystalline cellulose (PH 302), anhydrous lactose, lactose, starch, mannitol, calcium hydrogen phosphate dihydrate, dicalcium hydrogen phosphate anhydrate, calcium phosphate trihydrate, silicon dioxide, neutral pellets, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, maltose, medium chain triglycerides or is selected from the group containing mixtures thereof. The use of filler according to this embodiment of the present invention ensures homogeneous distribution of dapagliflozin used in small amounts in the formulation. The filler is microcrystalline cellulose or anhydrous lactose. According to one embodiment of the present invention, the amount of fillers is in the range of 5.0 to 30.0% by weight. This ratio ensures the desired dissolution profile and content uniformity. Suitable connectors; is selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, polyvinylpyrrolidone (povidone), anhydrous lactose, pregelatinized starch, calcium carbonate, calcium phosphate dibasic, calcium phosphate tribasic, calcium sulfate, hydroxypropylcellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the binder is hydroxypropyl methylcellulose (K or carboxymethylcellulose sodium). According to one embodiment of the present invention, the amount of binders in the total composition is in the range of 1.0% to 150% by weight. The amount of binders in the total composition is preferably in the range of 3.0% to 10.0% by weight. This is Suitable dispersants are selected from the group consisting of croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, gum starch, and magnesium aluminum silicate, or a mixture thereof. Surprisingly, the ratio of 1.0 - 4.0, preferably 1.2 - 3.5, has been found to lead to good dissolution and solubility in the bilayer tablet formulation of dapagliflozin, thus leading to high bioavailability. According to one embodiment of the present invention, the disintegrant is croscarmellose sodium. According to one embodiment of the present invention, the amount of disintegrants in the total composition is in the range of 01% to 5.0% by weight. Thanks to this amount of dispersant, the desired dissolution profile is achieved. Suitable glidants and lubricants; is selected from the group consisting of colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, magnesium oxide, starch, anhydrous colloidal silica, talc, polyethylene glycol, stearic acid, aluminum silicate, magnesium silicate, colloidal silica or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the glidans-lubricants are colloidal silicon dioxide or sodium stearyl fumarate, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the amount of glidants/lubricants in the total composition ranges from 13.01% to 60% by weight. According to one embodiment of the present invention, the extended release formulation in the first layer is prepared using matrix agents. Suitable matrix agents; hydroxypropylmethyl cellulose, ethyl cellulose, polymethylmethacrylate derivatives, poloxamer, polyvinyl alcohol, xanthan gum, sodium alginate, polymethacrylates, polyacrylamide, semi-synthetic polymers, e.g. methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl acetate, cellulose acetate phthalate, ethylene vinyl acetate, methyl aminoethyl methacrylate , neutral methacrylic acid esters, polylactide, polylactide co-glycolide, diethyl aminoethyl methacrylate, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the matrix agent is hydroxypropyl methyl cellulose (K. According to one embodiment of the present invention, the amount of matrix agents in the total composition is in the range of 100% to 250% by weight. According to one embodiment of the present invention, the bilayer tablet is coated with at least one film coating agent Suitable film coating agents are polymethacrylates, hydroxypropyl methylcellulose, lactose monohydrate, talc, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol (PVA), polyethylene glycol (PEG), glycerin, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers (Kollicoat® IR), estylcellulose dispersions (Surelease). ®), polyvinylprolidone, polyvinylprolidone-vinyl acetate copolymer (PVP-VA), iron oxide yellow, iron oxides, all Opadry® varieties, pigments, dyes, titanium dioxide, colorants, or mixtures thereof. Agents are selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, talc, titanium dioxide, polyethylene glycol, yellow iron oxide, iron oxide yellow, black iron oxide. According to one embodiment of the present invention, the amount of film coating agents in the total composition is in the range of 1.0% to 5.0% by weight. In this invention, the combination comprising amorphous dapagliflozin and metformin, its crystalline polymorph, in free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, is stable. This combination; Some excipients such as amorphous dapagliflozin, metformin in free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, its crystalline polymorph, microcrystalline cellulose, Iactose, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose sodium (7 HF), hydroxypropylmethylcellulose (K, hydroxypropylmethylcellulose (K100 MCR/ K100M/ CN10T) ), does not exhibit incompatibility, degradation problems or extraction problems with colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and coating agents. The present invention provides bilayer tablets comprising an extended release formulation as well as an immediate release formulation of amorphous dapagliflozin, the first layer being free as the active ingredient. comprising metformin in base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, its crystalline polymorph, hydroxypropylmethylcellulose (K) as a binder, hydroxypropylmethylcellulose (K) as a matrix agent, sodium stearyl fumarate as a glidant/lubricant, as well as an immediate release formulation of amorphous dapagliflozin; The second layer contains amorphous dapagliflozin as the active ingredient, microcrystalline cellulose and anhydrous lactose as fillers, croscarmellose sodium as a dispersant, and colloidal silicon dioxide and sodium stearyl fumarate as glidant/lubricant. According to an embodiment of the present invention, the first layer contains metformin in free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts as active ingredient, its crystalline polymorph, hydroxypropylmethylcellulose or carboxymethylcellulose sodium as binder, hydroxypropylmethylcellulose as matrix agent, sodium stearyl fumarate as glidan/lubricant. According to an embodiment of the present invention, the second layer contains amorphous dapagliflozin as active ingredient, microcrystalline cellulose and anhydrous lactose as fillers, croscarmellose sodium as disintegrant, colloidal silicon dioxide and sodium stearyl fumarate as glidant/lubricant. The present invention is described in more detail by the following examples. The example given does not limit the scope of the invention and should be considered in the light of the above details. Active substance and excipient % of components in one layer (by weight) Extended release layer (first layer) Metformin HCl 50.0 - 80.0 Carboxymethylcellulose sodium (7 HF) 1.0 - 10.0 Hydroxypropylmethylcellulose (K 0.1 - 5.0 Hydroxypropylmethylcellulose (K100 MCR/ 10.0 - 25) .0 K100M/ CN1OT) Sodium stearyl fumarate 0.01 - 3.0 Total of extended release layer 75.0 - 85.0 Immediate release layer (second layer) Microcrystalline cellulose 5.0 - 25.0 Anhydrous lactose 0.5 - 6.0 Croscarmellose sodium 0.1 - 5.0 Colloidal silicon dioxide 0.05 - 3.0 Sodium stearyl fumarate 0.05 - 3.0 Total of immediate release layer 10.0 - 25.0 Film coating solution Moisture barrier coating 1.0 - 5.0 Weight of film tablet (total) 100 Active substance and excipient % of components in one layer (by weight) Extended release layer (first layer) Metformin HCl 59.8 Carboxymethylcellulose sodium (7 HF) 3.0 Hydroxypropylmethylcellulose (K1OO LV) 1.2 Hydroxypropylmethylcellulose (K100 MCR/ 16.4 K100M/ CN10T) Sodium stearyl fumarate 0.35 Total of extended release layer 80.83 Immediate release layer (second layer) Amorphous dapagliflozin 0.6 Microcrystalline cellulose 11.73 Anhydrous Iactose 2.87 Croscarmellose sodium 0.9 Colloidal silicon dioxide 0.3 Sodium stearyl fumarate 0.35 Total of immediate release layer 16.77 Film coating solution Moisture barrier coating 2.4 Weight of film tablet (total) 100 Active substance and excipient % of components in one layer (by weight) Extended release layer (first layer) Metformin HCl 59.8 Carboxymethylcellulose sodium (7 HF) 3.0 Hydroxypropylmethylcellulose (K 1.2 Hydroxypropylmethylcellulose (K100 MCR/ 16.4 K100M/ CN10T) Sodium stearyl fumarate 0.35 Total of extended release layer 80.83 Immediate release layer (second layer) Amorphous dapagliflozin 0.3 Microcrystalline cellulose 12.0 Anhydrous lactose 2.87 Croscarmellose sodium 0.9 Colloidal silicon dioxide 0.3 Sodium stearyl fumarate 0.35 Total of immediate release layer 16.77 Film coating solution Moisture barrier coating 2.4 Weight of film tablet (total) 100 The double-layered pharmaceutical tablet mentioned in Example 1 or 2 or 3 above is prepared as follows: First layer ( extended release layer): Sieving of metformin, Metformin, carboxymethylcellulose sodium (7 HF). Mixing hydroxypropylmethylcellulose (K100 LV) in the granulator and obtaining a dry mixture, Spraying water into the dry mixture and then obtaining granules, Sifting the granules and drying them in a fluid bed dryer, Mixing the granules and hydroxypropylmethylcellulose (K, f) by adding sodium stearyl fumarate. Second layer (rapid release layer): g) Mixing of amorphous dapagliflozin and colloidal silicon dioxide, h) Adding and mixing of anhydrous lactose and croscarmellose sodium, then sieving through 630 mesh, i) Adding half of the microcrystalline cellulose and mixing, then adding the remaining part of the microcrystalline cellulose and mixing. lmasi and sieving the mixture through 630, j) adding sodium stearyl fumarate and mixing. Tablet compression: The first and second layers are compressed to obtain a double-layer tablet. Film coating: Film coating is achieved with a moisture barrier coating. Surprisingly, in the invention, a double-layered tablet of metformin HCl and amorphous dapagliflozin with the desired release profile was obtained. Immediate release and extended release layers in the double-layer tablet; It was used in proportions that allowed obtaining a formulation that had appropriate and desirable properties and provided release for up to 24 hours. The beginning of the treatment occurs at the desired level depending on the dissolution rate of the rapid release layer.TR TR TR TR TR