TR2021006927A2 - Amorf dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n i̇çeren çi̇ft katmanli bi̇r tablet formülasyonu - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu ve amorf dapagliflozini ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardımcı maddeyi içeren, magnezyum stearatın bulunmadığı çift katmanlı bir tablet ile ilgilidir. Bu kombinasyonun ayrıca bir hızlı salım katmanı ve bir uzatılmış salım katmanı mevcuttur.

Description

TARFNAME AMORF DAPAGLIFLOZIN VE METFORMIN IÇEREN ÇIFT KATMANLI BIR TABLET FORMÜLASYONU Bulusun Alani Mevcut bulus, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu ve amorf dapagliflozini ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren, magnezyum stearatin bulunmadigi çift katmanli bir tablet ile ilgilidir. Bu kombinasyonun ayrica bir hizli salim katmani ve bir uzatilmis salim katmani mevcuttur. Bulusun Geçmisi Seker hastaligi (diabetes mellitus) olarak da bilinen diyabet, pankreasin yeterli insülini Üretememesi veya vücudun insülini etkili kullanamamasindan kaynaklanan ve ömür boyu süren kronik bir hastaliktir ve insülin üreten hücrelerde azalma ile seyreder. Insülin hormonu yoklugunda veya islevini yerine getirmediginde kan sekeri yükselir. Yükselen kan sekeri; poliüri (sik idrara çikma), polidipsi (asiri susuzluk) ve polifaji (asiri açlik) gibi klasik semptomlara neden olur. Günümüzde diyabetin üç çesidi vardir: tip 1 diyabet (Tip 1), tip 2 diyabet (Tip 2) ve gebelik diyabeti (gestasyonel diyabet). Gebelik diyabeti, kan sekeri yüksek seviyelere çikan gebe kadinlarda görülmektedir. Tip 1 diyabet, vücudun insülin üretememesinden kaynaklanmakta olup insülin enjeksiyonunu gerekli kilmaktadir. Son olarak tip 2 diyabette ise vücut ya insülin etkilerine karsi koymakta ya da normal bir glukoz seviyesini koruyacak düzeyde yeterli insülin üretmemektedir. Bu üç tip diyabet arasinda en yaygin görüleni tip 2 diyabettir ve dünya genelinde 171 milyondan fazla kisiyi etkilemektedir. Dapagliflozin bir sodyum-glukoz birlikte tasiyici 2 inhibitörüdür (SGLT2). SGLT2, glukozun büyük kisminin renal tübül boslugundan geri emiliminden sorumlu olan bir tasiyicidir. SGLT2 proksimal renal tübüllerde eksprese edilmektedir. Dapagliflozin, SGLT2'yi inhibe ederek filtrelenmis glukozun geri emilimini azaltmakta ve glukozun böbrek esigini düsürmektedir. Bu ise idrarla glukoz atilimini ve kan sekeri kontrolünü iyilestirmektedir. Ayni zamanda (18)-1,5- etoksibenzil)-4-klorofeniI)-6-hidr0ksimetiItetrahidro-2H-piran-3,4,5-tri0l olarak da bilinen dapagliflozinin yapisi Formül I'deki gibidir. Formül I Bristol-Myers Squibb). Metformin glukoz toleransini arttiran ve oral yoldan alinan diger antidiyabetiklerden farkli mekanizmalar araciligiyla hem bazal hem de tokluk plazma glukoz düzeylerini düsüren bir antihiperglisemiktir. Metformin hepatik glukoneojenezi ve glukozun bagirsaktan emilimini azaltmakta ve periferik glukoz alimi ile kullanimini arttirmak suretiyle insülin duyarliligini iyilestirmektedir. Metformin tedavisiyle birlikte insülin salinimi degismezken açlik insülin düzeyleri ve gün boyu plazma insülin yaniti azalabilmektedir. Ayni zamanda N, N- dimetilimidodikarbonimidik diamid veya 1,1-Dimetilbiguanid veya N, N-dimetildiguanid veya N, N-Dimetilguanilguanidin olarak da bilinen metforminin kimyasal yapisi Formül Il'deki Formül II Marcel Didier Aron-Samuel). EP249875881 dokümaninda uzatilmis salim saglayan metforminden olusan bir birinci katmani ve hizli salim saglayan dapagliflozinden olusan bir ikinci katmani içeren bir çift katmanli tablet açiklanmaktadir. EP249875981 dokümaninda dapagliflozin ve metformin kombinasyonunu içeren hizli salimli bir formülasyonun hazirlanmasina yönelik bir proses açiklanmaktadir. içerigine sahip metformini ve farkli bir antidiyabetik ajani içeren bir efervesan kombinasyondan söz edilmektedir. TR2012i'02948 numarali incelenmemis patent basvurusunda metformin hidroklorür ve dapagliflozinden olusan bir kombinasyonu ve uzatilmis salim saglayan metformin ve dapagliflozini içeren bir kaplama çözeltisi ile kaplanmis bir çekirdek tabletini içeren bir tablet formu açiklanmaktadir. Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ile birlikte dapagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren çift katmanli tablet formülasyonlarinin diger ilaç formlarina göre en önemli avantaji, hedef hasta grubu tarafindan deneyimlenen gün boyu süren hizli bir ilaç etkisinin elde edilmesidir. Bu sayede hedef hasta grubunun ilaçlari tekrar tekrar kullanmasina gerek kalmamaktadir. Teknigin bilinen durumunda hizli ve uzatilmis salim saglayan katmanlari bulunan tablet yapilanmalari mevcuttur. Hizli salim katmanlari kandaki glukoz miktarini hizli bir sekilde dengelerken uzatilmis salim katmanlari kan sekeri dengesini uzun bir süre boyunca muhafaza etmektedir. Ancak bu yapilanmalarin istenmeyen özellikleri söz konusudur. Uygulama sonrasinda hizli ve uzatilmis salim saglayan katmanlarda dagilma ve çözünme baslayip etkin madde çevreye yayilmaktadir. Ancak hizli salim katmaninin yeterince hizli yayilmamasi halinde, uzatilmis salim katmanlarinda salimi ve kontrolü saglayan polimerler tableti çevreleyen bir yayilma bariyeri yaratmaktadir. Bu bariyer yeterince hizli salinamayan hizli salim katmaninin yayilmasini ve ilacin arzu edilen etkinlige ulasmasini engellemektedir. Bunun sonucu olarak da istenilen salim profili elde edilememektedir. Mevcut formülasyonlarda etkinin baslamasi için ilave süre gerekmektedir. Bu ise hasta açisindan istenmeyen bir durumdur. Tedavi sürecinin erken baslamasi hastanin yasam kalitesini dogrudan etkilemektedir. Buna ilaveten metformin molekülünün çözünürlügü yüksek iken dapagliflozin molekülünün çözünürlügü düsüktür. Istenilen salim profilinin elde edilmesi oldukça güçtür. Dapagliflozin ayrica yapisi itibariyla higroskopiktir. Nemi emerek islenmesi ve tutmasi zor olan yapiskan topaklar olusturmakta, bu ise nihai dozaj formunda içerik tekdüzeligi problemlerine yol açabilmektedir. Arzu edilen ilaç yapilanmasi için uygun salim profiline sahip yardimci maddelerin seçimi ve orani, hizli salim katmanindan salimin arzu edilen hizda baslatilmasi kritik öneme sahiptir. Yukarida bahsedilen problemlerin üstesinden gelmek için teknigin bilinen durumunda metformin ve amorf dapagliflozin içeren uygun salim profiline sahip günlük tek dozlu formülasyonlarin üretimini kolaylastiracak bir yenilige ihtiyaç söz konusudur. Mevcut bulusta bu problemleri ortadan kaldirmak için serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu ve amorf dapagliflozini içeren çift katmanli bir tablet magnezyum stearat bulunmayacak sekilde ortaya konulmustur. Ayrica çift katmanli tablet basit ve uygun maliyetli bir yöntem olan standart teknikler araciligiyla gelistirilmistir. Bulusun Geçmisi ve Açiklamasi Mevcut bulusun temel amaci; teknigin bilinen durumundaki etkin maddelere iliskin yukarida bahsedilen problemlere çözüm getiren ve ilave avantajlar saglayan, yüksek stabiliteye, arzu edilen çözünme hizina ve sikistirilabilirlige sahip olan çift katmanli bir tablet ortaya koymaktir. Mevcut bulusun amaci; uygun yardimci maddeleri kullanmak suretiyle ve tip 2 diyabet tedavisinde kullanilmak üzere, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu ve amorf dapagliflozini içeren iyilestirilmis bir çift katmanli tablet formülasyonu ortaya koymaktir. Mevcut bulusun amaci; serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu ve amorf dapagliflozini tek bir dozaj formunda birlestirmek ve ayni zamanda, magnezyum stearatin bulunmadigi sözü edilen çift katmanli form sayesinde stabiliteyi koruyarak çözünme profilini iyilestirmektir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre çift katmanli bir farmasötik tablet; a. serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren bir birinci katmani, b. amorf dapagliflozin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren bir ikinci katmani içermekte olup; burada sözü edilen tablette magnezyum stearat bulunmamaktadir. Magnezyum stearat, kati oral farmasötik formülasyonlarda hem glidan hem de Iubrikan islevini görmektedir. Biz bu bulusta magnezyum stearatin formülasyonlarda yüksek akiskanlik saglamasina karsin yüksek bir nem tutuculugu oldugunu ve degradasyonu arttirmak suretiyle destabilizasyonu da arttirdigini bulduk. Bu yardimci madde, hem dapagliflozini hem de metformini içeren katmanlardaki etkin maddelerin özelliklerinden ötürü stabilite ve sikistirilabilirlik gibi problemlere yol açmistir. Bu sebeple magnezyum stearat mevcut çift katmanli tabletlerde kullanilmamistir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre birinci katman uzatilmis salimli bir formülasyona sahipken ikinci katman hizli salimli bir formülasyona sahiptir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde; dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, matris ajanlari, glidanlar/lubrikanlar veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmektedir. Uygun dolgu maddeleri; mikrokristalin selüloz (PH 302), susuz Iaktoz, Iaktoz, nisasta, mannitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, silikon dioksit, nötr pelletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesinin kullanimi, formülasyonda az miktarda kullanilan dapagliflozinin homojen dagilimini saglamaktadir. Dolgu maddesi mikrokristalin selüloz veya susuz Iaktozdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddelerinin miktari agirlik bakimindan %5.0 ila %30.0 araligindadir. Bu oran arzu edilen çözünme profilinin ve içerik tekdüzeliginin elde edilmesini saglamaktadir. Uygun baglayicilar; hidroksipropil metilselüloz, karboksimetilselüloz sodyum, polivinilpirolidon (povidon), susuz Iaktoz, prejelatinize nisasta, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat dibazik, kalsiyum fosfat tribazik, kalsiyum sülfat, hidroksipropilselüloz, metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici hidroksipropil metilselüloz (K veya karboksimetilselüloz sodyumdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayicilarin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %1.0 ile %150 araligindadir. Baglayicilarin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan tercihen %3.0 ila %10.0 araligindadir. Bu, arzu edilen çözünme profilinin elde edilmesini saglamaktadir. Uygun dagiticilar; kroskarmelloz sodyum, krospovidon, sodyum nisasta glikolat, sodyum aljinat, sakizlari nisasta ve magnezyum aluminyum silikat veya bunlarin bir karisimini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre hizli salim katmaninda dagiticinin amorf dapagliflozina olan agirlik oraninin 1.0 - 4.0, tercihen 1.2 - 3.5 olmasinin sasirtici bir sekilde dapagliflozinin çift katmanli tablet formülasyonunda iyi çözünme ve çözünürlüge, bu sayede de yüksek biyoyararlanima yol açtigi görülmüstür. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagitici kroskarmelloz sodyumdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagiticilarin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %01 ila %5.0 araligindadir. Bu dagitici miktari sayesinde arzu edilen çözünme profili elde edilmektedir. Uygun glidanlarllubrikanlar; kolloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat, magnezyum oksit, nisasta, susuz kolloidal silika, talk, polietilen glikol, stearik asit, aluminyum silikat, magnezyum silikat, kolloidal silika veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, glidanlari'lubrikanlar kolloidal silikon dioksit veya sodyum stearil fumarat veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, glidanlarin/Iubrikanlarin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %13.01 ila %60 araligindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, birinci katmandaki uzatilmis salim saglayan formülasyon matris ajanlari kullanilarak hazirlanmaktadir. Uygun matris ajanlari; hidroksipropilmetil selüloz, etil selüloz, polimetilmetakrilat türevleri, poloksamer, polivinil alkol, ksantan sakizi, sodyum aljinat, polimetakrilatlar, poliakrilamid, yari-sentetik polimerler, örnegin metil selüloz, hidroksipropil selüloz, polivinil asetat, selüloz asetat ftalat, etilen vinil asetat, metil aminoetil metakrilat, nötr metakrilik asit esterleri, polilaktid, polilaktid ko-glikolid, dietil aminoetil metakrilat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, matris ajani hidroksipropil metil selülozdur (K. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, matris ajanlannin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %100 ila %250 araligindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, çift katmanli tablet en az bir film kaplama ajani ile kaplanmaktadir. Uygun film kaplama ajanlari; polimetakrilatlar, hidroksipropil metilselüloz, Iaktoz monohidrat, talk, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietien glikol (PEG), gliserin, polivinil alkol- polietien glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), estilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), demir oksit sarisi, demir oksitler, tüm Opadry® çesitleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, renklendiriciler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre film kaplama ajanlari; polivinil alkol, talk, titanyum dioksit, polietilen glikol, sari demir oksit, demir oksit sarisi, siyah demir oksiti içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kaplama ajanlarinin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %1.0 ila %5.0 araligindadir. Bu bulusta amorf dapagliflozini ve serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu içeren kombinasyon stabildir. Bu kombinasyon; amorf dapagliflozin gibi bazi yardimci maddeler, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformin, bunun kristalin polimorfu, mikrokristalin selüloz, Iaktoz, kroskarmelloz sodyum, karboksimetilselüloz sodyum (7 HF), hidroksipropilmetilselüloz (K, hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ K100M/ CN10T), kolloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat ve kaplama ajanlari ile uyumsuzluk, degradasyon problemleri veya özütleme problemleri sergilememektedir. Mevcut bulusta uzatilmis salimli bir formülasyonun yani sira amorf dapagliflozinin hizli salimli bir formülasyonunu içeren çift katmanli tabletler ortaya konulmakta olup, birinci katman etken madde olarak serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu, baglayici olarak hidroksipropilmetilselülozu (K, matris ajani olarak hidroksipropilmetilselülozu (K, glidan/Iubrikan olarak sodyum stearil fumarati ve bunlarin yani sira amorf dapagliflozinin hizli salimli bir formülasyonunu içermekte; ikinci katman ise etkin madde olarak amorf dapagliflozini, dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz ve susuz laktozu, dagitici olarak kroskarmelloz sodyumu, glidan/Iubrikan olarak kolloidal silikon dioksit ve sodyum stearil fumarati içermektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, birinci katman etken madde olarak serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu, baglayici olarak hidroksipropilmetilselülozu veya karboksimetilselüloz sodyumu, matris ajani olarak hidroksipropilmetilselülozu, glidan/Iubrikan olarak sodyum stearil fumarati içermektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, ikinci katman etkin madde olarak amorf dapagliflozini, dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz ve susuz laktozu, dagitici olarak kroskarmelloz sodyumu, glidan/Iubrikan olarak kolloidal silikon dioksit ve sodyum stearil fu marati içermektedir. Mevcut bulus asagidaki örneklerle daha ayrintili bir sekilde tarif edilmektedir. Verilen örnek bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte olmayip yukaridaki detaylar isiginda düsünülmelidir. Etkin madde ve yardimci madde Bir katmandaki bilesenlerin %'si (agirlik bakimindan) Uzatilmis salim katmani (birinci katman) Metformin HCI 50.0 - 80.0 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 1.0 - 10.0 Hidroksipropilmetilselüloz (K 0.1 - 5.0 Hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ 10.0 - 25.0 K100M/ CN1OT) Sodyum stearil fumarat 0.01 - 3.0 Uzatilmis salim katmani toplami 75.0 - 85.0 Hizli salim katmani (ikinci katman) Mikrokristalin selüloz 5.0 - 25.0 Susuz laktoz 0.5 - 6.0 Kroskarmeloz sodyum 0.1 - 5.0 Kolloidal silikon dioksit 0.05 - 3.0 Sodyum stearil fumarat 0.05 - 3.0 Hizli salim katmani toplami 10.0 - 25.0 Film kaplama çözeltisi Nem bariyer kaplamasi 1.0 - 5.0 Film tabletin agirligi (toplam) 100 Etkin madde ve yardimci madde Bir katmandaki bilesenlerin %'si (agirlik bakimindan) Uzatilmis salim katmani (birinci katman) Metformin HCI 59.8 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 3.0 Hidroksipropilmetilselüloz (K1OO LV) 1.2 Hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ 16.4 K100M/ CN10T) Sodyum stearil fumarat 0.35 Uzatilmis salim katmani toplami 80.83 Hizli salim katmani (ikinci katman) Amorf dapagliflozin 0.6 Mikrokristalin selüloz 11.73 Susuz Iaktoz 2.87 Kroskarmeloz sodyum 0.9 Kolloidal silikon dioksit 0.3 Sodyum stearil fumarat 0.35 Hizli salim katmani toplami 16.77 Film kaplama çözeltisi Nem bariyer kaplamasi 2.4 Film tabletin agirligi (toplam) 100 Etkin madde ve yardimci madde Bir katmandaki bilesenlerin %'si (agirlik bakimindan) Uzatilmis salim katmani (birinci katman) Metformin HCI 59.8 Karboksimetilselüloz sodyum (7 HF) 3.0 Hidroksipropilmetilselüloz (K 1.2 Hidroksipropilmetilselüloz (K100 MCR/ 16.4 K100M/ CN10T) Sodyum stearil fumarat 0.35 Uzatilmis salim katmani toplami 80.83 Hizli salim katmani (ikinci katman) Amorf dapagliflozin 0.3 Mikrokristalin selüloz 12.0 Susuz laktoz 2.87 Kroskarmeloz sodyum 0.9 Kolloidal silikon dioksit 0.3 Sodyum stearil fumarat 0.35 Hizli salim katmani toplami 16.77 Film kaplama çözeltisi Nem bariyer kaplamasi 2.4 Film tabletin agirligi (toplam) 100 Yukaridaki Örnek 'I veya 2 veya 3'te bahsedilen çift katmanli farmasötik tablet asagidaki sekilde hazirlanmaktadir: Birinci katman (uzatilmis salim katmani): Metforminin elekten geçirilerek ögütülmesi, Metformin, karboksimetilselüloz sodyum (7 HF). hidroksipropilmetilselülozun (K100 LV) granülatörde karistirilmasi ve bir kuru karisim elde edilmesi, Kuru karisima su püskürtülmesi ve ardindan granüllerin elde edilmesi, Granüllerin elekten geçirilerek akiskan yatakli kurutucuda kurutulmasi, Granüller ile hIdroksipropilmetiIselülozun (K karistirilmasi, f) Sodyum stearil fumaratin eklenerek karistirilmasi. Ikinci katman (hizli salim katmani): g) Amorf dapagliflozin ve kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi, h) Susuz laktoz ve kroskarmelloz sodyumun eklenerek karistirilmasi, ardindan 630 u elekten geçirilmesi, i) Mikrokristalin selülozun yarisinin eklenerek karistirilmasi, ardindan mikrokristalin selülozun geri kalan kisminin eklenerek karistirilmasi ve karisimin 630 u elekten geçirilmesi, j) Sodyum stearil fumaratin eklenerek karistirilmasi. Tablet basimi: Birinci ve ikinci katman, çift katmanli bir tablet elde edecek sekilde sikistirilir. Film kaplama: Nem bariyer kaplamasi ile film kaplama gerçeklestirilir. Bulusta sasirtici bir biçimde metformin HCI ve amorf dapagliflozinin arzu edilen salim profiline sahip çift katmanli bir tableti elde edilmistir. Çift katmanli tabletteki hizli salim ve uzatilmis salim katmanlari; uygun ve arzu edilen özelliklere sahip olan ve 24 saate kadar salim saglayan bir formülasyon elde edilmesine izin veren oranlarda kullanilmistir. Tedavinin baslangici, hizli salim katmaninin çözünme hizina bagli olarak arzu edilen seviyede gerçeklesmektedir. TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER a. Serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren bir birinci katmani, b. amorf dapagliflozin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren bir ikinci katmani içeren çift katmanli bir farmasötik tablet olup özelligi, bilesimde magnezyum stearat bulunmamasidir. istem 1'e göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddenin dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, matris ajanlari, glidanlan'lubrikanlar veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. istem 2'ye göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, dolgu maddelerinin mikrokristalin selüloz, susuz Iaktoz, Iaktoz, nisasta, mannitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, silikon dioksit, nötr pelletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 3'e göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, dolgu maddelerinin miktarinin agirlik bakimindan %50 ile %300 arasinda olmasidir. Istem 2'ye göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, baglayicilarin hidroksipropil metilselüloz, karboksimetilselüloz sodyum, polivinilpirolidon, susuz fosfat tribazik, kalsiyum sülfat, hidroksipropilselüloz, metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. istem 5'e göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, baglayicinin hidroksipropil metilselüloz veya karboksimetilselüloz sodyum olmasidir. istem 2'ye göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, dagiticilarin kroskarmelloz sodyum, krospovidon, sodyum nisasta glikolat, sodyum aljinat, sakizlar, nisasta ve magnezyum aluminyum silikat veya bunlarin bir karisimini içeren gruptan seçilmesidir. istem 7 veya 1'e göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, hizli salim katmanindaki dagiticinin amorf dapagliflozine oraninin 1.0 - 4.0, tercihen 1.2 - 3.5 olmasidir. Istem 7'e göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, dagiticinin kroskarmelloz sodyum olmasidir. istem 2'ye göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, glidanlarin/Iubrikanlarin kolloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat, magnezyum oksit, nisasta, susuz kolloidal silika, talk, polietilen glikol, stearik asit, aluminyum silikat, magnezyum silikat, kolloidal silika veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. .Istem 10'e göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, glidanlarin/lubrikanlarin kolloidal silikon dioksit veya sodyum stearil fumarat veya bunlarin karisimlari olmasidir. istem 2'ye göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, matris ajanlarinin hidroksipropilmetil selüloz, etil selüloz, polimetilmetakrilat türevleri, poloksamer, polivinil alkol, ksantan sakizi, sodyum aljinat, polimetakrilatlar, poliakrilamid, yari- sentetik polimerler, örnegin metil selüloz, hidroksipropil selüloz, polivinil asetat, selüloz asetat ftalat, etilen vinil asetat, metil aminoetil metakrilat, nötr metakrilik asit esterleri, polilaktid, polilaktid ko-glikolid, dietil aminoetil metakrilat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. .Istem 12”ye göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, matris ajaninin hidroksipropil metil selüloz olmasidir. .Istem 1'e göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, birinci katmanin etken madde olarak serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda metformini, bunun kristalin polimorfunu, baglayici olarak hidroksipropilmetilselülozu veya karboksimetilselüloz sodyumu, matris ajani olarak hidroksipropilmetilselüIozu, glidan/lubrikan olarak sodyum stearil fumarati içermesidir. istem 1'e göre çift katmanli farmasötik tablet olup özelligi, ikinci katmanin etkin madde olarak amorf dapagliflozini, dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz ve susuz dioksit ve sodyum stearil fumarati içermesidir. TR TR TR TR TR