TR2023003669A1 - Empagliflozi̇n i̇çeren kati bi̇r di̇spersi̇yonun bi̇r tablet formülasyonu - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bunun kristalin polimorfunun katı bir dispersiyonunu içeren bir tablet formülasyonunu içeren bir tablet kompozisyonu ile ilgili olup, burada katı dispersiyon ayrıca en az bir bağlayıcı, en az bir sürfaktan ve solvent içerir. Mevcut buluş aynı zamanda formülasyonun hazırlanmasına yönelik basit, hızlı, uygun maliyetli, zaman kazandıran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemle ilgilidir.

Description

TARIFNAME EMPAGLIFLOZIN IÇEREN KATI BIR DISPERSIYONUN BIR TABLET FORMÜLASYONU Bulusun Alani Mevcut bulus, empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bunun kristalin polimorfunun kati bir dispersiyonunu içeren bir tablet formülasyonu içeren bir tablet kompozisyonu ile ilgili olup, burada kati dispersiyon ayrica en az bir baglayici, en az bir sürfaktan ve solvent içerir. Mevcut bulus ayni zamanda formülasyonun hazirlanmasina yönelik basit, hizli, uygun maliyetli, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemle ilgilidir. Bulusun Arka Plani Empagliflozin, sodyum-glikoz ortak tasiyici (ko-transporter) tip 2 (SGLT-2)'nin güçlü bir inhibitörüdür ve bundan dolayi tip 2 diyabet tedavisinde kullanilir. Halihazirda tip 2 diyabet tedavisi ve kan sekeri kontrolünün iyilestirilmesi için onaylanmistir.< Empagliflozin, beyaz ila sarimsi, higroskopik olmayan kristalin bir katidir, suda çok az çözünür (pH 1- 7.4), asetonitril ve etanolde az çözünür, metanolde eser miktarda çözünür ve toluen içinde pratik olarak çözünmez. Empagliflozinin kimyasal adi (15)-1,5-anhidro-1-(4-kloro-3-{4-[(3S)-tetrahidrofuran- 3-iloksi]benzil}fenil)-D-glusitol olup, kimyasal yapisi Formül I'de gösterilmistir. Formül I Empagliflozin piyasada bir serbest baz formunda mevcuttur ve Jardiance<® ticari adi altinda 10 mg ve 25 mg kuvvetlerde bir oral tablet olarak satilmaktadir. Ayrica piyasada Metformin ile bir kombinasyon ürünü ve Linagliptin ile bir kombinasyon ürünü olarak mevcuttur. Ayrica, bunlarin üretimi ve Empagliflozin sentezi için yöntemler de açiklamistir. hazirlanmasina yönelik prosesi ve bunlarin tip 1 diabetes mellitus ve tip 2 diabetes mellitus dahil olmak üzere çesitli durumlarin tedavisinde kullanimlarini açiklamaktadir. EP 1730131, Empagliflozin'i, bunun üretimine yönelik prosesi, kullanimini ve farmasötik kompozisyonunu açiklamaktadir. Laktoz, misir nisastasi, polivinilpirolidon, magnezyum stearat gibi farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarla karisim halinde etkin bilesen içeren bir tablet kompozisyonu açiklanmistir. Önceki teknikten ve literatürden anlasilacagi üzere Empagliflozin içeren birçok farmasötik kompozisyon rapor edilmistir. Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren, istenen çözünme profiline, yüksek stabiliteye, içerik tekdüzeligine, iyilestirilmis sikistirilabilirlige, akiskanliga sahip olan ve güvenli, etkili, kolay imalat yöntemleriyle imal edilen oral dozaj formülasyonlarina yönelik mevcut ve sürekli bir ihtiyaç vardir. Empagliflozinin çesitli farmasötik dozaj formlari yayinlanmistir. Empagliflozin formülasyonlari hazirlanirken karsilasilan baslica problem, dagilma ve çözünme sürelerinde zorluklara yol açan, empagliflozinin düsük çözünürlügüdür. Tablet formülasyonunda empagliflozin için kati bir dispersiyon tasiyicinin kullanilmasinin istenen çözünme profilini, homojenligi ve akiskanligi ve hatta stabiliteyi sagladigini bulduk. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, istenen yüksek çözünme profiline sahip, Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunun kristalin polimorfunu içeren bir tablet formülasyonu saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunun kristalin polimorfunu içeren, iyilestirilmis stabilite, akiskanlik ve homojenlige sahip bir tablet formülasyonu saglamaktir. Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunun kristalin polimorfunu içeren bir tablet formülasyonunun hazirlanmasina yönelik bir prosestir. Proses, basit, hizli, maliyet etkin, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntem olan yas granülasyondur. Empagliflozin, suda az çözünürdür. Bu, çözünme profili ve biyoyararlanim problemlerine neden olur. Mevcut bulusta bu problemlerin ortaya çikmamasi için birtakim çalismalar yapilmistir. Mevcut bulustaki kati dispersiyon sayesinde, düsük çözünürlükte bir empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya kristalin polimorfuna sahip olan tablet, mükemmel farmakokimyasal özelliklerle gelistirilmistir. Ayrica bu, tabletin istenen çözünme profilini saglar. Kati dispersiyonun içinde en az bir baglayici ve solventle en az bir sürfaktan kullanilmasi sayesinde homojen bir empagliflozin dispersiyonu saglanmistir, böylece empagliflozin içeren bir tabletin çözünürlügü ve biyoyararlanimi arttirilmistir. Ayrica bu formülasyonda, kati dispersiyon içerisinde küçük miktarlarda bir sürfaktan kullanilsa bile bunun hem stabilite hem de içerik tekdüzeligi sagladigini gördük. Bu bulusun bir düzenlemesine göre, empagliflozinin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya kristalin polimorfunun kati bir dispersiyonunu içeren bir tablet formülasyonu olup, burada kati dispersiyon ayrica en az bir baglayici, en az bir sürfaktan ve solvent içerir. Uygun baglayicilar, misir nisastasi, hidroksipropil selüloz, karboksimetilselüloz sodyum, nisasta zamki, akasya zamki, dekstroz, etil selüloz, gliseril behenat, hidroksietil selüloz, hidroksietil metil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, magnezyum alüminyum silikat, maltodekstrin, maltoz, metilselüloz, poloksamer, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, baglayicilarin miktari, toplam çekirdek tabletin agirliginca ile %4.0 arasindadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, baglayici, hidroksipropil selülozdur. Tercihen hidroksipropil selüloz LF'dir. esterler, gliseril monoleat, poloksamer, polietilen alkil eterler, poligliseril esterler, polioksietilen esterler, polioksietilen stearatlar, sodyum stearat, kalsiyum oleat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre sürfaktan, sodyum lauril sülfat veya polisorbattir. Bu bulusta, bu sürfaktan, empagliflozinin bir solvent içindeki çözünürlügünü etkili bir sekilde gelistirir ve hizli bir sekilde dagilmasini ve çözülmesini saglar. Bu bulusun bir düzenlemesine göre sürfaktan miktari, toplam çekirdek tablette agirlikça %1.0 ile %9.0 veya %0.5 ile %3.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, tablet formülasyonu, asagidakileri içeren kati bir dispersiyon - Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bunun kristalin polimorfu - bir baglayici olarak HPC - bir sürfaktan olarak sodyum lauril sülfat veya polisorbat. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre kati dispersiyonun miktari, toplam çekirdek tablette agirlikça Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bunun kristalin polimorfunun miktari, toplam çekirdek tablette agirlikça %0.5 ile %25.0 arasinda bulunur. Tercihen Empagliflozin miktari, toplam çekirdek tablette agirlikça %1.0 ile %20.0 veya %3.0 ile %14.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, tercihen empagliflozin, kristalin formdadir. Uygun solventler, saf su, izopropil alkol, propilen glikol, polietilen glikol, gliserin, etanol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, tercihen solvent saf su veya izopropil alkol veya bunlarin karisimlaridir. Genel anlamda, bir formülasyonda saglanan eksipiyanlar, örn. bir etkin maddenin çözünürlügü, emilimi, biyoyararlanimi gibi fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerini pozitif veya negatif olarak etkileyebilir. Bu nedenle bir formülasyon gelistirilirken etkin maddeye eslik eden eksipiyanlar dikkatli ve bilinçli bir sekilde seçilmelidir. Formülasyonlar, etkin maddeler ile eksipiyanlar arasinda herhangi bir fizikokimyasal uyumsuzluga sahip olmamalidir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, tablet kompozisyonu ayrica dagiticilar, dolgu maddeleri, lubrikantlar, glidant veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun dagiticilar sodyum nisasta glikolat, kroskarmelloz sodyum, krospovidon, magnezyum alüminyum silika, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum silikat, karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, düsük sübstitüe edilmis hidroksipropil selüloz, poloksamer, sodyum aljinat, sodyum glisin karbonat, sodyum dodesil sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, dagiticilarin miktari, toplam çekirdek tabletin agirliginca %1.0 ile %10.0 arasindadir. Tercihen dagiticilarin miktari, toplam çekirdek tabletin agirliginca %1.0 ile %4.0 arasindadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, dagitici, kroskarmelloz sodyumdur. Uygun dolgu maddeleri, laktoz, laktoz monohidrat, spreyle kurutulmus laktoz monohidrat, susuz laktoz, mikrokristalin selüloz, prejelatinize nisasta, mannitol, misir nisastasi, maltodekstrin, fruktoz, maltoz, sukroz, dikalsiyum fosfat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dihidrat, nötr peletler, selüloz, selüloz asetat, magnezyum oksit, maltodekstrin, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, nisasta, seker küreleri veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddelerinin miktari toplam çekirdek tablette agirlikça Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddesi mikrokristalin selülozdur. Mikrokristalin selüloz miktari, toplam çekirdek tablette agirlikça %18.0 ila %40.0'tir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddesi laktoz monohidrattir. Laktoz monohidrat miktari toplam çekirdek tablette agirlikça %45.0 ila %70.0'tir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz ve laktoz monohidrattir. Uygun lubrikantlar, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, borik asit, hidrojene bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, polietilen glikol, stearik asit, fumarik asit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Bulusun bu düzenlemesine göre lubrikant, magnezyum stearattir. Uygun glidantlar, susuz kolloidal silikon dioksit, kalsiyum stearat, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, sodyum lauril sülfat, alüminyum silikat, kolloidal silika, kalsiyum silikat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Bulusun bu düzenlemesine göre, glidant, susuz kolloidal silikon dioksittir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet kompozisyonu sunlari içerir; a) Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bunun kristalin polimorfu b) Mikrokristalin Selüloz c) Laktoz monohidrat e) Kroskarmelloz sodyum f) Bir sürfaktan (SLS veya Tween) g) Susuz kolloidal silikon dioksit h) Magnezyum stearat Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, empagliflozin veya bunun kristalin polimorfunun kati bir dispersiyonunu içeren tablet formülasyonu, yas granülasyon yoluyla elde edilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, tablet formülasyonunun hazirlanmasina yönelik bir proses sunlari içerir; Kati dispersiyonun elde edilmesi a) Sürfaktan (SLS veya polisorbat), HPC, empagliflozin ve bir solventin (saf su veya izopropil alkol) karistirilmasi ve kati dispersiyonun elde edilmesi, Elde edilen kati dispersiyon ile bir tablet hazirlama b) Laktoz monohidrat ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, c) (a) adimindaki kati dispersiyon ile (b) adimindaki karisimin karistirilmasi ve yas granülasyonun yapilmasi, d) Yas granülün elekten geçirilmesi, e) Yas granülün bir akiskan yatakta kurutulmasi, f) Karisimin elekten geçirilmesi, g) Kroskarmelloz sodyum ve susuz kolloidal silikon dioksit ilave edilerek karistirilmasi, h) Magnezyum stearat ilave edilerek karistirilmasi, i) Karisimin çekirdek tablete basilmasi, j) Çekirdek tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi. Örnek 1: Empagliflozin içeren film kapli tablet Miktar (toplam çekirdek tabletin agirliginca Bilesenler Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak 0.5 - 25.0 kabul edilebilir bir tuzu veya bunun kristalin polimorfu Laktoz Monohidrat 45.0-70.0 Mikrokristalin Selüloz (örnegin: PH 101) 18.0 - 40.0 Hidroksipropil Selüloz (örnegin: LF) 1.0 - 10.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 10.0 Bir sürfaktan (SLS veya Tween) 1.0 - 9.0 Susuz kolloidal silikon dioksit 0.1 - 3.0 Magnezyum stearat 0.1 - 3.0 TOPLAM ÇEKIRDEK TABLET 100 Örnek 2: Empagliflozin içeren film kapli tablet Miktar (toplam çekirdek Miktar (toplam çekirdek Bilesenler tabletin agirliginca yüzde (%)) tabletin agirliginca yüzde (%)) Empagliflozin 4.0 12.5 Laktoz Monohidrat 64.0 54.5 Mikrokristalin Selüloz (örnegin: PH .0 25.0 Hidroksipropil Selüloz (örnegin: LF) 3.0 3.0 Kroskarmelloz sodyum 2.0 2.0 Bir sürfaktan (SLS veya polisorbat) 1.0 2.0 Susuz kolloidal silikon dioksit 0.5 0.5 Magnezyum stearat 0.5 0.5 Bir solvent (IPA veya su) y.m. y.m. Örnek 1 veya 2 için bir proses; Kati dispersiyonun elde edilmesi Sürfaktan (SLS veya polisorbat), HPC, empagliflozin ve bir solventin (saf su veya izopropil alkol) karistirilmasi ve kati dispersiyonun elde edilmesi, Elde edilen kati dispersiyon ile bir tablet hazirlama Laktoz monohidrat ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, (a) adimindaki kati dispersiyon ile (b) adimindaki karisimin karistirilmasi ve yas granülasyonun yapilmasi, Yas granülün elekten geçirilmesi, Yas granülün bir akiskan yatakta kurutulmasi, Kroskarmelloz sodyum ve susuz kolloidal silikon dioksit ilave edilerek karistirilmasi, Magnezyum stearat ilave edilerek karistirilmasi, Karisimin çekirdek tablete basilmasi, Çekirdek tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi. TR TR TR TR TR TR TR TR TR