TR2023003670A2 - Empagli̇flozi̇n ve sürfaktan i̇çeren bi̇r fi̇lm kapli tablet - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunun kristalin polimorfunu içeren bir film kaplı tablet ile ilgili olup, bir sürfaktan içerir ve sürfaktan miktarı, toplam çekirdek tablette ağırlıkça %0.1 ile %5.0 arasındadır. Mevcut buluş ayrıca formülasyonun hazırlanmasına yönelik basit, hızlı, uygun maliyetli, zamandan kazandıran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntem ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME EMPAGLIFLOZIN VE SÜRFAKTAN IÇEREN BIR FILM KAPLI TABLET Bulusun Alani Mevcut bulus, empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunun kristalin polimorfunu içeren bir film kapli tablet ile ilgili olup, bir sürfaktan içerir ve sürfaktan miktari, toplam çekirdek tablette agirlikça %0.1 ile %5.0 arasindadir. Mevcut bulus ayrica formülasyonun hazirlanmasina yönelik basit, hizli, uygun maliyetli, zamandan kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntem ile ilgilidir. Bulusun Arka Plani Empagliflozin, sodyum-glikoz ortak tasiyici (ko-transporter) tip 2 (SGLT-2)'nin güçlü bir inhibitörüdür ve bundan dolayi tip 2 diyabet tedavisinde kullanilir. Halihazirda tip 2 diyabet tedavisi ve kan sekeri kontrolünün iyilestirilmesi için onaylanmistir. Empagliflozin, beyaz ila sarimsi, higroskopik olmayan kristalin bir katidir, suda çok az çözünür (pH 1- 7.4), asetonitril ve etanolde az çözünür, metanolde eser miktarda çözünür ve toluen içinde pratik olarak çözünmez. Empagliflozinin kimyasal adi (15)-1,5-anhidro-1-(4-kloro-3-{4-[(3S)-tetrahidrofuran- 3-iloksi]benzil}fenil)-D-glusitol olup, kimyasal yapisi Formül I'de gösterilmistir. Formül I Empagliflozin piyasada bir serbest baz formunda mevcuttur ve Jardiance<® ticari adi altinda 10 mg ve 25 mg kuvvetlerde bir oral tablet olarak satilmaktadir. Ayrica piyasada Metformin ile bir kombinasyon ürünü ve Linagliptin ile bir kombinasyon ürünü olarak da mevcuttur. Ayrica, bunun üretimi ve Empagliflozin sentezi için yöntemler de açiklamistir. hazirlanmasina yönelik prosesi ve bunlarin tip 1 diabetes mellitus ve tip 2 diabetes mellitus dahil olmak üzere çesitli durumlarin tedavisinde kullanimlarini açiklamaktadir. EP 1730131, Empagliflozin'i, bunun üretimine yönelik prosesi, kullanimini ve farmasötik kompozisyonunu açiklar. Laktoz, misir nisastasi, polivinilpirolidon, magnezyum stearat gibi farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarla karisim halinde etkin bilesen içeren bir tablet kompozisyonu açiklanmistir. Önceki teknikten ve literatürden anlasilacagi üzere Empagliflozin içeren birçok farmasötik kompozisyon rapor edilmistir. Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren, istenen çözünme profiline, stabiliteye, içerik tekdüzeligine, iyilestirilmis sikistirilabilirlige, akiskanliga sahip olan ve güvenli, etkili, kolay imalat yöntemleriyle imal edilen oral dozaj formülasyonlarina yönelik mevcut ve sürekli bir ihtiyaç vardir. Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu içeren tablette belirli bir miktarda sürfaktanin kullanilmasinin, istenen çözünme profilini ve hatta stabiliteyi sagladigini bulduk. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunun kristalin polimorfunu içeren, istenen çözünme profiline sahip olan bir film kapli tablet saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu içeren, iyilestirilmis stabilite, akiskanlik, homojenlik ve stabiliteye sahip olan bir film kapli tablet saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu içeren, basit, kolay, zaman kazandiran ve hizli imalat yöntemleriyle hazirlanan bir film kapli tablet saglamaktir. Empagliflozinin çesitli farmasötik dozaj formlari yayinlanmistir. Empagliflozin içeren formülasyonlar hazirlanirken karsilasilan baslica problem, dagilma ve çözünme sürelerinde zorluklara yol açan, empagliflozinin düsük çözünürlügüdür. Empagliflozin içeren bir tablette bir sürfaktan kullanildiginda, tablet istenen çözünme profilini gösterir ve sürfaktan ayni zamanda stabilitenin saglanmasina da yardimci olur. Bu formülasyonda sürfaktan az miktarda kullanilsa bile suda çökelmeden çözündügünü gördük. Bu ayni zamanda hem stabilite hem de homojenlik saglamaya yardimci oldu. Bu bulusun bir düzenlemesine göre, bir film kapli tablet empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya kristalin polimorfunu içermekte olup, bir sürfaktan da içerir ve sürfaktan miktari, toplam çekirdek tablette agirlikça %0.1 ile %5.0 arasindadir. Uygun sürfaktanlar, sodyum lauril sülfat, dokusat sodyum, gliseril esterler, gliseril monoleat, poloksamer, polietilen alkil eterler, poligliseril esterler, polisorbatlar, polioksietilen esterler, polioksietilen stearatlar, sodyum stearat, kalsiyum oleat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre, sürfaktan, sodyum lauril sülfattir. Sodyum lauril sülfat (SLS) alkali, anyonik bir sürfaktandir. Empagliflozinin sudaki çözünürlügünü etkili bir sekilde artirabilir ve hizla dagilmasini ve çözülmesini saglayabilir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre, sodyum lauril sülfat miktari toplam çekirdek tablette agirlikça %0.1 ile %5.0 veya %05 ile %3.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre Empagliflozin miktari, toplam çekirdek tablette agirlikça %5.0 ile %25.0 arasinda bulunur. Tercihen Empagliflozin miktari toplam çekirdek tablette agirlikça %1.0 ile Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, tercihen empagliflozin kristalin formdadir. Genel anlamda, bir formülasyonda saglanan eksipiyanlar, örn. bir etkin maddenin çözünürlük, absorpsiyon, biyoyararlanim gibi fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerini olumlu veya olumsuz olarak etkileyebilmektedir. Bu nedenle formülasyon gelistirilirken etkin maddeye eslik eden eksipiyanlar dikkatli ve bilinçli bir sekilde seçilmelidir. Formülasyonlar, etkin madde ile eksipiyanlar arasinda herhangi bir fizikokimyasal uyumsuzluga sahip olmamalidir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre film kapli tablet, ayrica dagiticilar, dolgu maddeleri, baglayicilar, lubrikantlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun dagiticilar sodyum nisasta glikolat, kroskarmelloz sodyum, krospovidon, magnezyum alüminyum silika, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum silikat, karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, düsük sübstitüe edilmis hidroksipropil selüloz, poloksamer, sodyum aljinat, sodyum glisin karbonat, sodyum dodesil sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, dagiticilarin miktari, toplam çekirdek tabletin agirliginca %1.0 ile %10.0 arasindadir. Tercihen dagiticilarin miktari, toplam çekirdek tabletin agirliginca %1.0 ile %4.0 arasindadir. Bulusun bu düzenlemesine göre, dagitici, kroskarmelloz sodyumdur. Empagliflozin içeren bir tablette bir sürfaktan (özellikle sodyum lauril sülfat), bir dagitici (özellikle kroskarmelloz sodyum) ile birlikte bulundugunda istenen akiskanlik ve homojenligin saglandigini bulduk. Ayrica bu, istenen çözünme profilinin saglanmasina yardimci olur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre film kapli tablet sunlari içerir; - Empagliflozin - Sodyum lauril sülfat - Kroskarmelloz sodyum. Uygun dolgu maddeleri, laktoz, laktoz monohidrat, spreyle kurutulmus laktoz monohidrat, susuz laktoz, mikrokristalin selüloz, prejelatinize nisasta, mannitol, misir nisastasi, maltodekstrin, fruktoz, maltoz, sukroz, dikalsiyum fosfat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dihidrat, nötr peletler, selüloz, selüloz asetat, magnezyum oksit, maltodekstrin, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, nisasta, seker küreleri, polisorbat 80 veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddelerinin miktari toplam çekirdek tablette agirlikça ila %90.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi, mikrokristalin selülozdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddesi laktoz monohidrattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz ve laktoz monohidrattir. Uygun baglayicilar, misir nisastasi, hidroksipropil selüloz, karboksimetilselüloz sodyum, nisasta zamki, akasya zamki, dekstroz, etil selüloz, gliseril behenat, hidroksietil selüloz, hidroksietil metil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, magnezyum alüminyum silikat, maltodekstrin, maltoz, metilselüloz, poloksamer, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, baglayicilarin miktari, toplam çekirdek tabletin agirliginca ile %4.0 arasindadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, baglayici, hidroksipropil selülozdur. Özellikle hidroksipropil selüloz LF kullanilmaktadir. Uygun lubrikantlar, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, borik asit, hidrojene bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, polietilen glikol, stearik asit, yag asidi, fumarik asit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Bulusun bu düzenlemesine göre lubrikant, magnezyum stearattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet sunlari içerir; a) Empagliflozin b) Sodyum lauril sülfat c) Mikrokristalin Selüloz d) Laktoz monohidrat f) Kroskarmelloz sodyum g) Magnezyum stearat Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren film kapli tablet, yas granülasyon prosesiyle elde edilir. Yas granülasyon sirasinda solvent kullanilir. Uygun solventler, su, propanol, 1-butanol, 2-butanol, etil asetat, etil eter, metilen klorür, aseton, etanol, diklorometan veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses sunlari Karisimin suyla granüle edilmesi, Yas granülün elekten geçirilmesi, Magnezyum stearat eklenip karistirilmasi, Karisimin çekirdek tablete basilmasi, Empagliflozin, mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat ve HPC'nin karistirilmasi, Yas granülün bir akiskan yatakta kurutulmasi, Kroskarmelloz sodyumun eklenmesi ve ardindan karistirilmasi, Sodyum lauril sülfatin eklenmesi ve ardindan karistirilmasi, Çekirdek tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi. Örnek 1: Empagliflozin içeren film kapli tablet Miktar (toplam çekirdek Bilesenler tabletin agirliginca yüzde Empagliflozin 0.5 - 25.0 Mikrokristalin Selüloz PH101 15.0 - 30.0 Laktoz Monohidrat 45.0-70.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 10.0 Magnezyum stearat 0.1 - 3.0 TOPLAM ÇEKIRDEK TABLET 100 Örnek 2: Empagliflozin içeren film kapli tablet Miktar (toplam çekirdek Miktar(toplam çekirdek Bilesenler tabletin agirliginca yüzde tabletin agirliginca Empagliflozin 12.50 4.0 Laktoz Monohidrat 55.0 64.5 Kroskarmelloz sodyum 2.0 2.0 Magnezyum stearat 0.50 0.50 Örnek 1 veya 2 için bir proses; Empagliflozin, mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat ve HPC'nin karistirilmasi, Karisimin suyla granüle edilmesi, Yas granülün elekten geçirilmesi, Yas granülün bir akiskan yatakta kurutulmasi, Kroskarmelloz sodyum ilave edilerek karistirilmasi, Sodyum lauril sülfat ilave edilerek, karistirilmasi, Magnezyum stearat ilave edilerek, karistirilmasi, Karisimin çekirdek tablete basilmasi, Çekirdek tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi. TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.