TARIFNAME FILM KAPLI EMPAGLIFLOZIN VE METFORMIN HIDROKLORÜR TABLETLERI Bulusun Alani Mevcut bulus empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren bir film kapli tablet ile ilgili olup, kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, sodyum aljinat, nisasta, magnezyum alüminyum silikat veya bunlarin bir karisimi olan en az bir dagitici içerir. Mevcut bulus ayni zamanda tableti hazirlamak için basit, hizli, uygun maliyetli, zaman kazandiran ve endüstriyel açidan uygun bir yöntemle de ilgilidir. Bulusun Arka Plani Diabetes mellitus, bozulmus sekresyon, azalmis insülin aktivitesi veya her iki faktörün bir kombinasyonu nedeniyle insülin aksiyonunun azaldigi veya hiç bulunmadigi bir grup karbonhidrat metabolizmasi bozuklugudur. Iki baslica diyabet tipi vardir; Tip 1 ve Tip 2: Tip 1 diyabet, pankreasin insülin üreten hücrelerinin (beta hücreleri) hasar görmesi nedeniyle olusur. Tip 1 diyabette pankreas çok az insülin yapar veya hiç insülin yapmaz, bu nedenle seker enerji olarak kullanilmak üzere vücudun hücrelerine giremez. Tip 1 diyabetli kisiler kan glikozunu kontrol etmek için insülin enjeksiyonlari kullanmalidir. Tip 2 diyabette pankreas insülin yapar ancak ya yeterince üretmez ya da insülin görevini düzgün sekilde yerine getirmez. Bu diyabet en sik 40 yas üstü ve asiri kilolu kisilerde görülür. Tip 2 diyabet bazen bir diyet, kilo yönetimi ve egzersiz kombinasyonu ile kontrol altina alinabilir. Bununla birlikte, tedavi ayrica oral glikoz düsürücü ilaçlari veya insülin enjeksiyonlarini da içerebilmektedir. Metformin, oral olarak uygulanan bir biguanid yapisina sahip antidiyabetiktir. Metformin hidroklorür beyaz ila beyazimsi kristalin bir bilesiktir ve suda serbestçe çözünür ve aseton, eter ve kloroformda pratik olarak çözünmez. Metforminin oral dozlari genellikle günde 500 ila 2500 mg araliginda tavsiye edilir ve tek bir doz 500 ila 850 mg arasinda degisebilir. Tek basina veya sülfonilüreler, alfa-glukosidaz inhibitörleri veya insülin ile kombinasyon halinde kullanilir. Metformin hidroklorürün kimyasal adi 1,1-dimetilbiguanid hidroklorürdür, asagidaki Formül I'deki kimyasal yapiya sahiptir. Formül I Empagliflozin, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolde tedavi veya iyilestirme amaçli olarak tarif edilen, bilinen bir SGLT2 inhibitörüdür. Empagliflozinin kimyasal adi 1-kloro-4-(3-D-glukopiranos-1 -il)- 2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen'dir ve kimyasal yapisi Formül II'de gösterilmistir. Formül II Empagliflozin ve metformin hidroklorür kombinasyon ürünü, Synjardy® ticaret markasi altinda pazarlanmaktadir. Kombinasyon, T2D'li kisilerde kan glikozunu kontrol etmeye yardimci olmayi amaçlamaktadir. Bir sodyum glikoz ko-tasiyici-2 (SGLTZ) inhibitörü olan empagliflozin, böbrekte glikozun yeniden emilimini bloke ederek fazla glikozu idrar yoluyla uzaklastirir. Etkin bilesenlerin formülasyon ve proseste bazi dezavantajlari vardir. Empagliflozin içeren formülasyonlar hazirlanirken karsilasilan temel problem, dagilma ve çözünme sürelerinde zorluklara yol açan düsük çözünürlüktür. Ayrica, metformin çok zayif sikistirilabilir bir etkin maddedir ve metformin bir kompozisyonda yüksek miktarlarda bulunur. Bu, örnegin, homojenlik, akiskanlik ve çözünme profili gibi bir takim problemlere neden olur. W basvurusu, bir SGLT-2 inhibitör ilacinin ve bir ortak ilacin sabit doz kombinasyonlarini içeren farmasötik kompozisyonlari, bunlarin hazirlanmasina yönelik prosesleri ve bunlarin belirli hastaliklari tedavi etmek için kullanimlarini açiklar. CN basvurusu, bir empagliflozin ve metformin farmasötik kompozisyonunu, bunun bir hazirlanma yöntemini ve uygulanmasini açiklar. Kompozisyon su bilesenleri içerir: i.) empagliflozin; ii.) metformin hidroklorür; ve bir veya daha fazla dolgu maddesi; bir veya daha fazla yapistirici; bir veya daha fazla akis yardimcisi ve bir veya daha fazla lubrikant. Önceki teknikte, oral farmasötik dozaj formlarindaki empagliflozin ve metformin hidroklorürü açiklayan birkaç patent de bulunmaktadir. Bununla birlikte, empagliflozinin çözünme problemi ve metforminin sikistirilabilirligi nedeniyle, etkili bir formülasyon ve yöntem henüz açiklanmamistir. Teknikte yüksek çözünürlüge, mükemmel farmakoteknik özelliklere ve buna bagli olarak yüksek bir biyoyararlanima ve yine etkili bir proses kullanilarak elde edilen uzun vadeli bir stabiliteye sahip olan empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren gelismis bir film kapli tablet saglanmasina hala bir ihtiyaç vardir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun baslica amaci, istenen düzeyde çözünme hizina ve akiskanlik, sikistirilabilirlik, homojenlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel fizikokimyasal özelliklere sahip olan, önceki teknige ait yukarida açiklanan problemlerin üstesinden gelen ve onlara göre ilave avantajlari bulunan, empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren bir film kapli tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren yüksek stabiliteye sahip bir film kapli tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses saglamaktir. Proses, basit, hizli, maliyet etkin, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemdir. Empagliflozin içeren formülasyonlar hazirlanirken karsilasilan baslica problem, dagilma ve çözünme sürelerinde zorluklara yol açan düsük çözünürlüktür. Ayrica, metformin çok zayif sikistirilabilir olan bir etkin maddedir ve metformin bir kompozisyonda yüksek miktarlarda bulunur. Bu, örnegin, sikistirilabilirlik, homojenlik, akiskanlik ve çözünme profili gibi bir takim problemlere neden olur. Bundan dolayi kullanilan eksipiyanlar ve proses adimlari çok önemlidir. Seçilen dagitici eksipiyanin yukarida açiklanan sorunlari ortadan kaldirdigini bulduk. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre film kapli bir tablet, metformin hidroklorür ve empagliflozin içermekte olup, burada kroskarmeloz sodyum, krospovidon, sodyum nisasta glikolat, sodyum aljinat, nisasta, magnezyum alüminyum silikat veya bunlarin bir karisimi olan en az bir dagitici içermektedir. Istenen çözünme profilini saglayan film kapli tablet elde edilmektedir. Ayrica, seçilen dagiticinin tabletin iyi sikistirilabilirligini sagladigi sasirtici bir sekilde bulunmustur. Bu dagitici seçimi, her iki etkin maddenin dezavantajlarini ortadan kaldirir ve etkili bir tablet formülasyonu saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dagitici, tercihen kroskarmeloz sodyumdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagiticinin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %1.0 ila Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre bir film kapli tablet toplam kompozisyonda agirlikça %70.0 ila Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet ayrica en az bir seyreltici ve en az bir baglayici ve en az bir glidant/lubrikant içerir. Formülasyonlar gelistirilirken karsilasilan problem, metformin HCI'nin üretimi zorlastiran akiskanlik problemi ve homojenligidir. En az bir seyreltici kullanilarak bu problemin asildigi gözlemlenmistir. Uygun seyrelticiler laktoz monohidrat, misir nisastasi, mikrokristalin selüloz, laktoz, susuz laktoz, nisasta, manitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, nötr peletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, seyreltici laktoz monohidrattir. Dolgu maddesi, toz karisimin akiskanligini ve homojenligini saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, seyrelticilerin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %1.0 ila %15.0'tir. Tercihen, seyrelticilerin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %1.0 ila %7.0'dir. Uygun baglayicilar, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, önceden jelatinlestirilmis nisasta, polivinilpirolidon, karboksimetilselüloz sodyum, selüloz asetat ftalat, kitosan, dekstroz, etilselüloz, gliseril behenat, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil nisasta, magnezyum alüminyum silikat, polietilen oksit, polimetakrilatlar, polioksietilen-alkil eterler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayicilarin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %2.0 ila %15.0'tir. Tercihen, baglayicilarin miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %2.0 ila %10.0'dur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici, hidroksipropil selülozdur. Özellikle hidroksipropil selüloz LF'dir. Uygun glidantlar/lubrikantlar, kolloidal susuz silikon dioksit, magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, magnezyum oksit, nisasta, silikon dioksit, talk, polietilen glikol, stearik asit, alüminyum silikat, magnezyum silikat, kolloidal silika veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre glidant/lubrikant, kolloidal susuz silikon dioksit veya magnezyum stearat veya bunlarin karisimlaridir. Bu eksipiyanlar toz karisiminin akiskanligini saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, glidantlar/lubrikantlarin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %0.2 ila %4.0'tür. Tercihen, glidantlar/lubrikantlarin miktari toplam kompozisyonda agirlikça Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet, en az bir film kaplama maddesi ile kaplanir. Özellikle HPMC bazli kaplama kullanilir. Uygun film kaplama maddeleri, polimetakrilatlar, hidroksipropil metil selüloz, laktoz monohidrat, talk, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietilen glikol (PEG), gliserin, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilpirolidon, polivinilpirolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), demir oksit sari, demir oksitler, tüm Opadry® türleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, boyar maddeler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet sunlari içerir; a) Metformin HCI b) Empagliflozin c) Kroskarmeloz sodyum d) Laktoz monohidrat e) Hidroksipropil Selüloz. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet sunlari içerir; a) Metformin HCI b) Empagliflozin c) Kroskarmeloz sodyum d) Laktoz monohidrat e) Hidroksipropil Selüloz LF f) Kolloidal susuz silikon dioksit g) Magnezyum stearat Mevcut bulusun film kapli tableti, yas granülasyonla hazirlanir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: a) Metformin HCl'nin elekten geçirilmesi, b) Metformin HCl, empagliflozin, laktoz monohidrat ve hidroksipropil selülozun karistirilmasi, c) Karisimin saf suyla granüle edilmesi, d) Yas granüllerin kurutulmasi ve elekten geçirilmesi, e) Kolloidal susuz silikon dioksitin elekten geçirilmesi, f) Kolloidal susuz silikon dioksit, magnezyum stearat ve kroskarmelloz sodyumun eklenmesi ve ardindan (d) asamasindaki karisimin eklenmesi ve karistirilmasi, g) Karisimin tablete basilmasi, h) Tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, yas granülasyonda bir solvent kullanilir. Uygun solventler, saf su, diklorometan, 0.1N HCI, metanol, etanol, izopropil alkol, benzil alkol, propilen glikol, polietilen glikol, siklometikon veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Tercihen solvent, sudur. Bilesenler Agirlikça % Metformin HCI 70.0-90.0 Empagliflozin 0.1 - 5.0 Kroskarmeloz sodyum 1.0 -15.0 Laktoz monohidrat 1.0 - 15.0 Hidroksipropil Selüloz 2.0 - 15.0 Kolloidal susuz silikon dioksit 0.1 - 2.0 Magnezyum stearat 0.1 - 2.0 TOPLAM 100 Örnek 2: Tablet formülasyonu Bilesenler Agirlikça % Agirlikça % Metformin HCI 83.3 83.3 Empagliflozin 2.1 0.4 Kroskarmeloz sodyum 5.0 5.0 Laktoz monohidrat 1.8 3.4 Hidroksipropil Selüloz (L ince) 6.7 6.7 Kolloidal susuz silikon dioksit 0.3 0.3 Magnezyum stearat 0.8 0.8 TOPLAM 100 100 Kaplama Örnek 1 veya 2 için bir proses; Metformin HCl'nin 2 mm elekten geçirilmesi, Metformin HCl, empagliflozin, laktoz monohidrat ve hidroksipropil selülozun karistirilmasi, Karisimin bir solvent (örnegin; saf su) ile granüle edilmesi, Yas granüllerin Akiskan Yatakli Kurutucuda kurutulmasi ve ardindan 1.0 mm elekten geçirilmesi, Kolloidal susuz silikon dioksitin 0.85 mm elekten geçirilmesi, Kolloidal susuz silikon dioksit, magnezyum stearat ve kroskarmelloz sodyumun eklenmesi ve ardindan (d) asamasindaki karisimin eklenmesi ve karistirilmasi, Karisimin tablete basilmasi, Tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi. TR TR TR TR TR TR TR TR TR