TR2023002079A2

TR2023002079A2 - A FILM-COATED TABLET CONTAINING EMPAGLIFLOSIN

Info

Publication number: TR2023002079A2
Application number: TR2023/002079
Authority: TR
Inventors: H Sunel Fat; Armut Merve; Pehl Van Akalin Nur
Original assignee: Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2023-02-24
Publication date: 2024-09-23

Abstract

Mevcut buluş, empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunun kristalin polimorfunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyanı içeren bir film kaplı tablete ilişkin olup, kullanılan lubrikant sodyum stearil fumarattır. Mevcut buluş ayrıca formülasyonun hazırlanmasına yönelik basit, hızlı, uygun maliyetli, zamandan kazandıran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntem ile ilgilidir.The present invention relates to a film-coated tablet comprising empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystalline polymorph thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient, the lubricant used being sodium stearyl fumarate. The present invention also relates to a simple, rapid, cost-effective, time-saving and industrially suitable method for preparing the formulation.

Description

TARIFNAME EMPAGLIFLOZIN IÇEREN BIR FILM KAPLI TABLET Bulusun Alani Mevcut bulus, empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunun kristalin polimorfunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyani içeren bir film kapli tablete iliskin olup, kullanilan lubrikant sodyum stearil fumarattir. Mevcut bulus ayrica formülasyonun hazirlanmasina yönelik basit, hizli, uygun maliyetli, zamandan kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntem ile ilgilidir. Bulusun Arka Plani Empagliflozin, sodyum-glikoz ko-transporter tip 2 (SGLT-2)'nin güçlü bir inhibitörüdür ve bundan dolayi tip 2 diyabet tedavisinde kullanilir. Halihazirda tip 2 diyabet tedavisi ve kan sekeri kontrolünün iyilestirilmesi için onaylanmistir. Empagliflozin, beyaz ila sarimsi, higroskopik olmayan kristalin bir katidir, suda çok az çözünür (pH 1- 7.4), asetonitril ve etanolde az çözünür, metanolde eser miktarda çözünür ve toluen içinde pratik olarak çözünmez. Empagliflozinin kimyasal adi (15)-1,5-anhidro-1-(4-kloro-3-{4-[(3S)-tetrahidrofuran- 3-iloksi]benzil}fenil)-D-glusitol'dür ve kimyasal yapisi Formül-I'de gösterilmistir. Formül I Empagliflozin piyasada bir serbest baz formunda mevcuttur ve Jardiance<® ticari adi altinda 10 mg ve 25 mg kuvvetlerde bir oral tablet olarak satilmaktadir. Ayrica piyasada Metformin ile kombinasyon ürünü ve Linagliptin ile bir kombinasyon ürünü olarak da mevcuttur. Ayrica, bunlarin üretimi ve Empagliflozin sentezi için yöntemler de açiklamistir. hazirlanma prosesini ve bunlarin tip 1 diabetes mellitus ve tip 2 diabetes mellitus dahil olmak üzere çesitli durumlarin tedavisinde kullanimlarini açiklamaktadir. EP1730131, Empagliflozin'i, bunun üretimine yönelik prosesi, kullanimini ve farmasötik kompozisyonunu açiklamaktadir. Laktoz, misir nisastasi, polivinilpirolidon, magnezyum stearat gibi farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarla karisim halinde etkin bilesen içeren bir tablet kompozisyonu açiklanmistir. Önceki teknikten ve literatürden anlasilacagi üzere Empagliflozin içeren birçok farmasötik kompozisyon rapor edilmistir. Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren, yüksek stabiliteye, içerik tekdüzeligine, iyilestirilmis sikistirilabilirlige, akiskanliga sahip olan ve güvenli, etkili, kolay imalat yöntemleriyle imal edilen oral dozaj formülasyonlarina yönelik mevcut ve sürekli bir ihtiyaç vardir. Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve lubrikant olarak sodyum stearil fumarat içeren film kapli tabletin istenen yüksek stabiliteyi olumlu yönde etkiledigini bulduk. Elde edilen tabletler ayrica istenen sikistirilabilirlige ve homojenlige de sahiptir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, terapötik olarak etkili bir miktarda Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya istenen yüksek stabiliteye sahip kristalin polimorfunu içeren bir film kapli bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunun kristalin polimorfunu içeren, iyilestirilmis sikistirilabilirlik, akiskanlik, homojenlik ve istenen çözünme profiline sahip bir film kapli tablet saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunun kristalin polimorfunu içeren, basit, kolay, zaman kazandiran ve hizli imalat yöntemleriyle hazirlanan bir film kapli tablet saglamaktir. Bilindigi üzere empagliflozin içeren proseste lubrikant kullanimi tozlarin mükemmel akiskanligini saglamaktadir. Mevcut bulusta, sodyum stearil fumarat kullaniminin tablete iyi bir stabilite sagladigini da gördük. Bu bulusun bir düzenlemesine göre bir film kapli tablet, empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunun kristalin polimorfunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyani içermekte olup, kullanilan lubrikant, sodyum stearil fumarattir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre, toplam çekirdek tablette sodyum stearil fumarat miktari agirlikça Bulusun bir düzenlemesine göre, toplam kompozisyonda Empagliflozin miktari agirlikça %05 ile %25.0 arasinda bulunur. Tercihen toplam çekirdek tablette Empagliflozin miktari agirlikça %1.0 ile %20.0 veya Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, tercihen empagliflozin kristalin formdadir. Genel anlamda, bir formülasyonda saglanan eksipiyanlar, örn. bir etkin maddenin çözünürlügü, absorpsiyonu, biyoyararlanimi gibi fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerini olumlu veya olumsuz olarak etkileyebilir. Bu nedenle formülasyon gelistirilirken etkin maddeye eslik eden eksipiyanlarin dikkatli ve bilinçli bir sekilde seçilmesi gerekmektedir. Formülasyonlar, etkin madde ile eksipiyanlar arasinda herhangi bir fizikokimyasal uyumsuzluk içermemelidir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, film kapli tablet ayrica dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, glidantlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun dolgu maddeleri, laktoz, laktoz monohidrat, spreyle kurutulmus laktoz monohidrat, susuz laktoz, mikrokristalin selüloz, prejelatinize nisasta, mannitol, misir nisastasi, maltodekstrin, fruktoz, maltoz, sukroz, dikalsiyum fosfat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dihidrat, nötr peletler, selüloz, selüloz asetat, magnezyum oksit, maltodekstrin, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, nisasta, seker küreleri, polisorbat 80 veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, toplam çekirdek tablette dolgu maddelerinin miktari agirlikça arasindadir. Yüksek miktarda dolgu maddesi kullanimi hem çözünme profili için hem de toz homojenligi için iyi bir etkiye sahiptir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddesi mikrokristalin selülozdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddesi laktoz monohidrattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddeleri mikrokristalin selüloz ve laktoz monohidrattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet sunlari içerir; - Empagliflozin kristalin formu - Mikrokristalin Selüloz - Laktoz monohidrat - Sodyum stearil fumarat. Tablet, istenen stabiliteye ve istenen çözünme profiline sahiptir. Uygun baglayicilar, misir nisastasi, hidroksipropil selüloz, karboksimetilselüloz sodyum, nisasta zamki, akasya zamki, dekstroz, etil selüloz, gliseril behenat, hidroksietil selüloz, hidroksietil metil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, magnezyum alüminyum silikat, maltodekstrin, maltoz, metilselüloz, poloksamer, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, baglayicilarin miktari, toplam çekirdek tabletin agirliginca ile %4.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre sodyum stearil fumaratin baglayiciya orani 15 ila 1:7 araligindadir. Bu oran istenen sikistirilabilirligi ve akiskanligi saglar. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, baglayici hidroksipropil selülozdur. Özellikle hidroksipropil selüloz LF kullanilmaktadir. Uygun dagiticilar sodyum nisasta glikolat, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, magnezyum alüminyum silika, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum silikat, karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, düsük sübstitiye hidroksipropil selüloz, poloksamer, sodyum aljinat, sodyum glisin karbonat, sodyum dodesil sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, dagiticilarin miktari, toplam çekirdek tabletin agirliginca %1.0 ile %10.0 arasindadir. Tercihen dagiticilarin miktari, toplam çekirdek tabletin agirliginca %1.0 ile %4.0 arasindadir. Bulusun bu düzenlemesine göre, dagitici, kroskarmeloz sodyumdur. Uygun glidantlar, susuz kolloidal silikon dioksit, kalsiyum stearat, talk, sodyum klorat, sodyum benzoat, polietilen glikol, sodyum lauril sülfat, alüminyum silikat, kolloidal silika, kalsiyum silikat, magnezyum silikat, magnezyum oksit, nisasta veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Bulusun bu düzenlemesine göre, glidant, susuz kolloidal silikon dioksittir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, farmasötik formülasyon sunlari içerir; a) Empagliflozin b) Mikrokristalin Selüloz c) Laktoz monohidrat e) Kroskarmeloz sodyum f) Susuz kolloidal silikon dioksit g) Sodyum stearil fumarat Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren film kapli tablet, yas granülasyon prosesiyle elde edilir. Bu proses, homojenlik saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses sunlari - Empagliflozin, mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat ve HPC'nin karistirilmasi, - Karisimin suyla granüle edilmesi, - Yas granülün elekten geçirilmesi, - Yas granülün bir akiskan yatakta kurutulmasi, - Karisimin elekten geçirilmesi, - Kroskarmeloz sodyum ve susuz kolloidal silikon dioksit ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, - Sodyum stearil fumarat ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, - Tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi. Örnek 1: Empagliflozin içeren film kapli tablet Miktar (toplam çekirdek Bilesenler tabletin agirlikça yüzdesi Empagliflozin 0.5 - 25.0 Mikrokristalin Selüloz PH101 20.0 - 27.0 Laktoz Monohidrat 50.0-68.0 Susuz kolloidal silikon dioksit 0.1 - 3.0 Sodyum stearil fumarat 0.1 - 3.0 TOPLAM ÇEKIRDEK TABLET 100 Örnek 2: Empagliflozin içeren film kapli tablet Bilesenler Miktar (toplam çekirdek tabletin agirlikça yüzdesi Miktar (toplam çekirdek tabletin agirlikça yüzdesi (%)) Empagliflozin 12.50 4.0 Laktoz Monohidrat 56.50 65.0 Kroskarmeloz sodyum 2.00 2.00 Susuz kolloidal silikon dioksit 0.50 0.50 Sodyum stearil fumarat 0.50 0.50 Örnek 1 veya 2 için bir proses; - Empagliflozin, mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat ve HPC'nin karistirilmasi, - Karisimin suyla granüle edilmesi, - Yas granülün elekten geçirilmesi, - Yas granülün bir akiskan yatakta kurutulmasi, - Karisimin elekten geçirilmesi, - Kroskarmeloz sodyum ve susuz kolloidal silikon dioksit ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, - Sodyum stearil fumarat ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, - Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Film kaplama Hi'promelloz Titanyum Dioksit (El 71) Makrogol (400) Demir oksit sarisi (El 72) TR TR TR TR TR TR TR TRDESCRIPTION A FILM-COATED TABLET CONTAINING EMPAGLIFLOZIN Field of the Invention The present invention relates to a film-coated tablet comprising empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystalline polymorph thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient, the lubricant used being sodium stearyl fumarate. The present invention also relates to a simple, rapid, cost-effective, time-saving and industrially suitable method for preparing the formulation. Background of the Invention Empagliflozin is a potent inhibitor of sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT-2) and therefore used in the treatment of type 2 diabetes. It is currently approved for the treatment of type 2 diabetes and for improving blood sugar control. Empagliflozin is a white to yellowish, non-hygroscopic crystalline solid, very slightly soluble in water (pH 1- 7.4), slightly soluble in acetonitrile and ethanol, sparingly soluble in methanol and practically insoluble in toluene. The chemical name of Empagliflozin is (15)-1,5-anhydro-1-(4-chloro-3-{4-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzyl}phenyl)-D-glucitol and its chemical structure is shown in Formula I. Formula I Empagliflozin is commercially available in a free base form and as an oral tablet in 10 mg and 25 mg strengths under the trade name Jardiance®. It is also commercially available as a combination product with Metformin and as a combination product with Linagliptin. Methods for their production and synthesis of Empagliflozin are also described. It describes the preparation process and their use in the treatment of various conditions including type 1 diabetes mellitus and type 2 diabetes mellitus. EP1730131 describes Empagliflozin, the process for its manufacture, its use and its pharmaceutical composition. A tablet composition comprising the active ingredient in admixture with pharmaceutically acceptable excipients such as lactose, corn starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate is disclosed. As is evident from the prior art and literature, many pharmaceutical compositions containing Empagliflozin have been reported. There is a current and continuing need for oral dosage formulations containing Empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which have high stability, uniformity of content, improved compressibility, flowability and are safe, effective, and manufactured by easy manufacturing methods. We have found that the film-coated tablet containing Empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium stearyl fumarate as a lubricant positively affects the desired high stability. The resulting tablets also have the desired compressibility and homogeneity. Detailed Description of the Invention A main object of the present invention is to provide a film-coated tablet containing a therapeutically effective amount of Empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystalline polymorph thereof having the desired high stability. Another object of the present invention is to provide a film-coated tablet containing Empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystalline polymorph thereof having improved compressibility, flowability, homogeneity and the desired dissolution profile. Another object of the present invention is to provide a film-coated tablet containing Empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystalline polymorph thereof, prepared by simple, easy, time-saving and rapid manufacturing methods. As is known, the use of lubricant in the process involving empagliflozin ensures excellent flowability of powders. In the present invention, we have also seen that the use of sodium stearyl fumarate provides good stability to the tablet. According to one embodiment of the present invention, a film-coated tablet contains Empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystalline polymorph thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient, the lubricant used being sodium stearyl fumarate. According to one embodiment of the present invention, the amount of sodium stearyl fumarate in the total core tablet is between 0.5 and 25.0% by weight. According to one embodiment of the present invention, the amount of Empagliflozin in the total composition is between 1.0 and 20.0% by weight. Preferably, the amount of Empagliflozin in the total core tablet is between 1.0 and 20.0% by weight. According to one embodiment of the present invention, preferably empagliflozin is in crystalline form. Generally speaking, excipients provided in a formulation can positively or negatively affect the physicochemical and pharmacokinetic properties of an active substance, e.g., solubility, absorption, bioavailability. Therefore, when developing the formulation, the excipients accompanying the active substance should be selected carefully and consciously. The formulations should not contain any physicochemical incompatibility between the active substance and the excipients. According to this embodiment of the present invention, the film-coated tablet further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from the group comprising fillers, binders, disintegrants, glidants or mixtures thereof. Suitable fillers are selected from the group consisting of lactose, lactose monohydrate, spray-dried lactose monohydrate, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, mannitol, corn starch, maltodextrin, fructose, maltose, sucrose, dicalcium phosphate, ammonium alginate, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium phosphate dihydrate, neutral pellets, cellulose, cellulose acetate, magnesium oxide, maltodextrin, medium chain triglycerides, polydextrose, polymethacrylates, sodium alginate, starch, sugar spheres, polysorbate 80, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the amount of fillers in the total core tablet is between 100 and 150 by weight. The use of a high amount of filler has a good effect on both the dissolution profile and the powder uniformity. According to one embodiment of the present invention, the filler is microcrystalline cellulose. According to one embodiment of the present invention, the filler is lactose monohydrate. According to one embodiment of the present invention, the fillers are microcrystalline cellulose and lactose monohydrate. According to one embodiment of the present invention, the film-coated tablet contains: - Empagliflozin crystalline form - Microcrystalline Cellulose - Lactose monohydrate - Sodium stearyl fumarate. The tablet has the desired stability and the desired dissolution profile. Suitable binders are selected from the group consisting of corn starch, hydroxypropyl cellulose, carboxymethylcellulose sodium, starch gum, acacia gum, dextrose, ethyl cellulose, glyceryl behenate, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxypropyl starch, hypromellose, magnesium aluminum silicate, maltodextrin, maltose, methylcellulose, poloxamer, polydextrose, polyethylene oxide, polymethacrylates or mixtures thereof. According to this embodiment of the present invention, the amount of binders is between 1:1 and 4.0% by weight of the total core tablet. According to one embodiment of the present invention, the ratio of sodium stearyl fumarate to binder is between 1:5 and 1:7. This ratio provides the desired compressibility and flowability. According to this embodiment of the present invention, the binder is hydroxypropyl cellulose. In particular, hydroxypropyl cellulose LF is used. Suitable disintegrants are selected from the group consisting of sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, crospovidone, magnesium aluminum silica, sodium carboxymethyl cellulose, calcium silicate, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, poloxamer, sodium alginate, sodium glycine carbonate, sodium dodecyl sulfate or mixtures thereof. According to this embodiment of the present invention, the amount of disintegrants is between 1.0% and 10.0% by weight of the total core tablet. Preferably, the amount of disintegrants is between 1.0% and 4.0% by weight of the total core tablet. According to this embodiment of the invention, the disintegrant is croscarmellose sodium. Suitable glidants are selected from the group consisting of anhydrous colloidal silicon dioxide, calcium stearate, talc, sodium chlorate, sodium benzoate, polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, aluminum silicate, colloidal silica, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium oxide, starch or mixtures thereof. According to this embodiment of the invention, the glidant is anhydrous colloidal silicon dioxide. According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical formulation comprises; a) Empagliflozin b) Microcrystalline Cellulose c) Lactose monohydrate e) Croscarmellose sodium f) Anhydrous colloidal silicon dioxide g) Sodium stearyl fumarate According to one embodiment of the present invention, film-coated tablet containing empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is obtained by a wet granulation process. This process ensures homogeneity. According to one embodiment of the present invention, a process for preparing a film-coated tablet comprises: - mixing empagliflozin, microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and HPC, - granulating the mixture with water, - sieving the wet granule, - drying the wet granule in a fluidized bed, - sieving the mixture, - adding croscarmellose sodium and anhydrous colloidal silicon dioxide and then mixing, - adding sodium stearyl fumarate and then mixing, - coating the tablets with a film-coating agent. Example 1: Film-coated tablet containing empagliflozin Amount (% by weight of total core tablet) Ingredients Empagliflozin 0.5 - 25.0 Microcrystalline Cellulose PH101 20.0 - 27.0 Lactose Monohydrate 50.0-68.0 Anhydrous colloidal silicon dioxide 0.1 - 3.0 Sodium stearyl fumarate 0.1 - 3.0 TOTAL CORE TABLETS 100 Example 2: Film-coated tablet containing empagliflozin Amount (% by weight of total core tablet) Ingredients Empagliflozin 12.50 4.0 Lactose Monohydrate 56.50 65.0 Croscarmellose sodium 2.00 2.00 Anhydrous colloidal silicon dioxide 0.50 0.50 Sodium stearyl fumarate 0.50 0.50 A process for example 1 or 2; - Mixing empagliflozin, microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and HPC, - Granulating the mixture with water, - Sieving the wet granule, - Drying the wet granule in a fluidised bed, - Sieving the mixture, - Adding croscarmellose sodium and anhydrous colloidal silicon dioxide and then mixing, - Adding sodium stearyl fumarate and then mixing, - Film-coating the tablets. Film coating Hypromellose Titanium Dioxide (El 71) Macrogol (400) Iron oxide yellow (El 72) TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims

1.