TR2023018945A2

TR2023018945A2 - A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING VILDAGLIPTIN AND DAPAGLIFLOSIN

Info

Publication number: TR2023018945A2
Application number: TR2023/018945
Authority: TR
Inventors: Pehl Van Akalin Nur; Z Tunc Gulden; Gultek N Nce Ozlem; Ra Ari Bu
Original assignee: Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2023-12-28
Publication date: 2025-07-21

Abstract

Mevcut buluş, vildagliptin veya bunun tuzları ve dapagliflozin veya bunun tuzları veya bunun amorf formunu ve farmasötik açıdan kabul edilebilir en az bir eksipiyanı içeren katı bir farmasötik kompozisyon ile ilgili olup, adı geçen kompozisyon, dapagliflozinin hemen salımlı formülasyonlarını ve vildagliptinin değiştirilmiş salımlı formülasyonlarını içerir. Bu tür bir kompozisyonun hazırlanmasına yönelik yöntemler de sağlanmaktadır. Tarifname ayrıca bu tür kompozisyonların Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersize yardımcı olarak glisemik kontrolün iyileştirilmesi ve/veya yönetimi için kullanılmasıyla da ilgilidir.The present invention relates to a solid pharmaceutical composition comprising vildagliptin or its salts and dapagliflozin or its salts or an amorphous form thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient, said composition comprising immediate-release formulations of dapagliflozin and modified-release formulations of vildagliptin. Methods for preparing such a composition are also provided. The disclosure also relates to the use of such compositions for the improvement and/or management of glycemic control as an adjunct to diet and exercise in patients with Type 2 diabetes.

Description

TARIFNAME VILDAGLIPTIN VE DAPAGLIFLOZIN IÇEREN BIR FARMASÖTIK KOMPOZISYON Bulusun Alani Mevcut bulus, vildagliptin veya bunun tuzlari ve dapagliflozin veya bunun tuzlari veya bunun amorf formunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyani içeren kati bir farmasötik kompozisyon ile ilgili olup, adi geçen kompozisyon, dapagliflozinin hemen salimli formülasyonlarini ve vildagliptinin degistirilmis salimli formülasyonlarini içerir. Bu tür bir kompozisyonun hazirlanmasina yönelik yöntemler de saglanmaktadir. Tarifname ayrica bu tür kompozisyonlarin Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersize yardimci olarak glisemik kontrolün iyilestirilmesi ve/veya yönetimi için kullanilmasiyla da ilgilidir. Bulusun Arka Plani Diyabet olarak bilinen Diabetes Mellitus, pankreasin yeterli miktarda insülin üretememesi veya vücudun insülini etkili bir sekilde kullanamamasi sonucu ortaya çikan ve insülin üreten hücrelerin azalmasiyla devam eden, ömür boyu süren kronik bir hastaliktir. Insülin hormonunun olmamasi veya çalismamasi nedeniyle kan sekeri yükselir. Ortaya çikan yüksek kan sekeri, poliüri (sik idrara çikma), polidipsi (artan susuzluk) ve polifaji (artan açlik) gibi klasik semptomlara neden olur. Su anda üç tip diyabet vardir: tip 1 diyabet (tip 1), tip 2 diyabet (tip 2) ve gebelik diyabeti. Gebelik diyabeti, kan sekeri düzeyi yüksek olan gebe kadinlarda görülür. Tip 1 diyabet, vücudun insülin üretememesinden kaynaklanir ve insülin enjeksiyonu gerektirir. Son olarak tip 2 diyabette vücut ya insülinin etkilerine karsi direnç gösterir ya da normal glikoz seviyesini korumaya yetecek kadar insülin üretmez. Bu üç diyabet türünden tip 2 diyabet en yaygin olanidir ve dünya çapinda 171 milyondan fazla insani etkilemektedir. Vildagliptin, tip 2 diyabetin (insüline bagimli olmayan diyabet) tedavisinde kullanilmak üzere gelistirilmis bir dipeptidil dipeptidaz-IV (DPP-IV) inhibitörüdür. Vildagliptin, dipeptidil dipeptidaz-IV enziminin bozulmasini inhibe ederek inkretin hormonlarinin, glukagon benzeri peptid-1'in (GLP-l) ve glikoza bagimli insülinotropik peptidin (GIP) etkilerini inhibe eder. Vildagliptinin kimyasal tanimi (S)-{[(3-hidroksiadamantan-1-il)amino]asetil}pirrolidin-2-karbonitril olup, kimyasal yapisi asagida Formül 1'de gösterilmistir. Formül I Vildagliptin suda ve organik polar çözücülerde çözünür. Vildagliptin, Galvus® markasi altinda 50 mg'lik dozaj formlarinda pazarlanmaktadir. Seker hastaligina karsi, ancak özellikle tip 2 diyabetin tedavisinde kullanilir. Dapagliflozin bir sodyum-glikoz kotransporter 2 inhibitörüdür (SGLTZ). SGLTZ, glikozun çogunun renal tübül lümeninden yeniden emilmesinden sorumlu bir tasiyicidir. SGLTZ proksimal renal tübüllerde eksprese edilir. Dapagliflozin, SGLT2'yi inhibe ederek filtrelenmis glikozun yeniden emilimini azaltir ve glikoz için böbrek esigini düsürür. Bu, idrarla glikoz atilimini ve kan sekeri kontrolünü iyilestirir. Ayrica etoksibenzil)-4-klorofenil)-6-hidroksimetiltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol olarak bilinen Dapagliflozin, Formül II'in yapisiyla temsil edilir. Formül II Daha önce bir veya daha fazla oral anti-diyabetik madde ve/veya bir veya daha fazla enjekte edilebilir anti-diyabetik madde (örn. insülin) ile tedavi edilmis olan bir memeli hastada tip 2 diyabetin tedavi edilmesine yönelik oldugu bilinmektedir. Bazen bunlar yetersiz görülmektedir. Uzun süreli tedaviyle glisemik kontrolde sinirli iyilesme gözlenir. Ek olarak, yogun tedavi altindaki hastalarda bile glisemik kontrol, ß-hücre fonksiyonunun bozulmasiyla zaman içinde önemli ölçüde bozulabilir. Dapagliflozin ve vildagliptin ayrica diyabet tedavisinde tercih edilen moleküllerdir. Ancak kan sekeri düzeylerini hedef aralikta tutmak için tek basina ilaç her zaman yeterli degildir. Tip 2 diyabetli kisiler için zaman içinde kan sekeri seviyelerini yönetmek genellikle daha zor olmaktadir. Kombinasyon terapisinin daha etkili olmasinin nedeni budur. Dapagliflozin ve Vildagliptin piyasada serbest baz formunda mevcuttur ve Tip 2 diyabet tedavisinde kullanilan oral tablet olarak Vildaily-DZ® ticari adi altinda satilmaktadir. Bu kombinasyon için istenen stabilite ve çözünme profilini saglarken, ayni zamanda üretimi kolay ve uygun eksipiyanlar içeren bir kompozisyona hâlâ bir ihtiyaç vardir. Bu nedenle, glisemik kontrol açisindan, hastalik modifiye edici özellikler açisindan ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin azaltilmasi açisindan iyi bir etkililige sahip olup, ayni zamanda gelismis bir güvenlik profili gösteren yöntemlere, ilaçlara ve farmasötik kombinasyonlara hâlâ bir ihtiyaç bulunmaktadir. Bu bulusta iki molekülün (dapagliflozin ve vildagliptin) bir dozaj formunda kombine edilmesi hastanin uyumunu artirmaktadir. Kombinasyon, ilgili önceki teknige ilave avantajlar kazandirmaktadir. Öte yandan, mevcut bulusa göre kombine edilecek olan her ilacin daha düsük bir dozunun kullanilmasi, toplam dozaji azaltacaktir. Vildagliptinin degistirilmis formülasyonu, kullanilan günlük ilaç miktarini azalttigi için hasta uyumunu da arttirdi. Bunlar tedavi edilecek hastalar açisindan avantajlidir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, bir memelide bir tip 2 diyabetin ve/veya kalp hastaliginin tedavisinde kullanima yönelik sinerjistik etkiye sahip olan vildagliptin veya bunun tuzlari, dapagliflozin veya bunun tuzlari veya bunun amorf formunu içeren stabil bir kombinasyon elde etmektir. Mevcut bulusun bir diger amaci, vildagliptin veya bunun tuzlarini ve dapagliflozin veya bunun tuzlarini veya bunun amorf formunu içeren bir kompozisyon saglamak olup, adi geçen kompozisyon, dapagliflozinin hemen salimli formülasyonlarini ve vildagliptinin degistirilmis salimli formülasyonlarini Mevcut bulusun bir diger amaci, istenen çözünme profiline, homojenlige, yüksek stabiliteye ve akiskanliga sahip olan, vildagliptin veya bunun tuzlarini ve dapagliflozin veya bunun tuzlarini veya bunun amorf formunu içeren bir kompozisyon saglamaktir. Mevcut tarifname baglaminda kullanildigi sekliyle "matris maddesi" terimi, formülasyondan ilaç salimini kontrol eden farmasötik açidan kabul edilebilir bir veya daha fazla polimer ile ilgilidir. Matris maddesi, degistirilmis salim profilinin elde edilmesine yardimci olur. Diyabet tedavisinde siklikla kombinasyon yaklasimi kullanilmaktadir. Ancak dapagliflozin ve vildagliptin için hâlâ kompozisyon gelistirilmesine ihtiyaç vardir. Bu bulusla uzun süreli stabilite saglayan, istenen çözünme profiline sahip ve fiziko-mekanik özellikleri açisindan diyabet tedavisinde kullanima uygun bir kompozisyon gelistirdik. Dapagliflozin dogasi geregi higroskopiktir. Nemi emer ve islenmesi ve tasinmasi zor olan ve sonuçta dozaj formunda içerik tekdüzeligi problemlerine yol açabilen yapiskan topaklar olusturur. Dapagliflozin, kompozisyonun üretimi sirasinda etkin maddenin bireysel kompozisyon birimlerindeki homojenligi açisindan önemli problemlere yol açabilecek küçük bir oranda kullanilir. Bu durum ilacin çözünmesinde homojenligin oynadigi önemli rolü yansitmaktadir. Dapagliflozin içeren bir formülasyonda belli oranda dagitici kullanilmasi dapagliflozin homojenliginin saglanmasina yardimci olur. Yani dagiticinin orani çözünme profili için önemli bir rol oynamaktadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre kati bir farmasötik kompozisyon, vildagliptin veya bunun tuzlari ve dapagliflozin veya bunun tuzlari veya bunun amorf formunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyani içermekte olup, burada kompozisyon dapagliflozinin hemen salimli formülasyonlarini ve vildagliptinin degistirilmis salimli formülasyonlarini içerir ve dagitici miktari toplam kompozisyonda agirlikça %05 ila %8.0 arasindadir. Farkli etki mekanizmalarina sahip vildagliptin ve dapagliflozinin kombinasyonu nedeniyle, etkin maddelerin sinerjistik etkisiyle terapötik etki arttirilir, advers etkiler hafifletilir ve hasta uyumu artar. Uygun dagiticilar, krospovidon, kroskarmeloz sodyum, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum aljinat, sodyum nisasta glikolat, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dagitici, kroskarmelloz sodyumdur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, iki katmanli tablet formundadir ve dagitici, dapagliflozin içeren bir formülasyonda bulunur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dagitici miktari toplam kompozisyon içerisinde agirlikça %0.7 ila %4.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre vildagliptin veya tuzlarinin miktari, toplam kompozisyonda arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dapagliflozin veya bunun tuzlarinin veya bunun amorf formunun miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %05 ila %6.0 arasindadir. Tercihen toplam kompozisyonda agirlikça %0.5 ile %3.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre vildagliptin içeren kati farmasötik kompozisyon 50 mg'lik bir miktarda mevcuttur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dapagliflozin, dapagliflozin amorf formundadir. Kompozisyonumuzda amorf formun kullanilmasi diger tuzlara göre daha fazla stabilite saglamistir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dapagliflozin içeren kati farmasötik kompozisyon, 5 mg ile 10 mg arasinda bir miktarda mevcuttur. Bu her iki etkin maddeyle ilgili bir diger problem ise birçok etkin maddede oldugu gibi ortam ve fiziksel sartlarin etkisi altinda ortaya çikan stabilitedir. Bu etkin maddeler hem sicaklik, hava ve nem kosullarindan hem de formüle edilirken kullanilan çözücülerden etkilenir. Söz konusu etkin maddeler, havaya ve neme maruz kaldiklarinda yapisal olarak bozulur ve kimyasal davranis degisiklikleri gelistirir. Gelistirilen ürünlerin stabilitesi istenen düzeyde olmamakta ve raf ömrü kisalmaktadir. Ayrica bu etkin maddeler, bunlari içeren formülasyonlarin gelistirilmesinde kullanilan eksipiyanlara karsi da reaktiftir. Bu da formülasyonlarda safsizliklarin olusmasina neden olmakta ve formülasyonlara istenmeyen bilesenlerin dahil olmasina yol açmaktadir. Söz konusu problemlere yol açmayan eksipiyan ve yöntemlerin kullanilmasi formülasyon açisindan kritik önem tasimaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kombinasyon ayrica dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, lubrikantlar, glidantlar, matris maddeleri veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, susuz laktoz, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr peletler, kalsiyum sülfat, selüloz asetat, eritritol, etil selüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, laktoz, mannitol, laktoz monohidrat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, sakaroz, seker küreleri, talk, kitre, trehaloz, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz veya susuz laktoz veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, iki katmanli tablet formundadir ve dolgu maddesi her iki formülasyonda da mevcuttur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi miktari, toplam kompozisyon içerisinde arasindadir. Uygun baglayicilar, polivinilpirolidon, karboksimetilselüloz sodyum, selüloz asetat ftalat, nisasta, misir nisastasi, önceden jelatinize edilmis nisasta, etilselüloz, gliseril behenat, hidrojene bitkisel yag tip I, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, hidroksipropil metil selüloz, polioksietilen-alkil eterler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre baglayici, hidroksipropil metil selülozdur, tercihen HPMC E3 Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, iki katmanli tablet formundadir ve baglayici, vildagliptin içeren bir formülasyonda mevcuttur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre baglayici miktari, toplam kompozisyon içerisinde agirlikça Uygun matris maddeleri, hidroksipropil metil selüloz, etil selüloz, polimetilmetakrilat türevleri, poloksamer, polivinil alkol, ksantan sakizi, sodyum aljinat, polimetakrilatlar, poliakrilamid, hidroksipropil selüloz, polivinil asetat, selüloz asetat ftalat, etilen vinil asetat, metil aminoetil metakrilat, nötr metakrilik asit esterleri, polilaktit, dietil aminoetil metakrilat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre matris maddesi, hidroksipropil metil selüloz, tercihen HPMC K15M'dir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, iki katmanli tablet formundadir ve matris maddesi, vildagliptin içeren bir formülasyonda mevcuttur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre matris maddesinin miktari, toplam kompozisyon içerisinde arasindadir. Uygun lubrikantlar magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, sodyum stearil fumarat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre lubrikant, magnezyum stearat veya sodyum stearil fumarat veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre lubrikant miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %0.1 ile Uygun glidantlar, alüminyum silikat, kolloidal silikon dioksit, kolloidal silika, kalsiyum silikat, magnezyum silikat, magnezyum oksit, nisasta veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre glidant, kolloidal silikon dioksittir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre glidant miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %0.1 ile %3.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, tablet veya kapsül formundadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, film kapli tablet veya iki katmanli tablet veya çok katmanli tablet olarak formüle edilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik kompozisyon, iki katmanli bir tablet veya çok katmanli bir tablet olarak formüle edilir. Vildagliptin içeren bir formülasyon (bir katman), istenen salim için en azindan matris maddesi içerebilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik kompozisyon, iki katmanli bir tablet veya çok katmanli bir tablet olarak formüle edilir. Vildagliptin içeren bir formülasyon (bir katman), istenen salim için enterik bir kaplama içerebilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, iki katmanli veya çok katmanli bir tablet kompozisyonu, vildagliptin veya bunun tuzlari ve dapagliflozin veya bunun tuzlari veya bunun amorf formunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyani içermekte olup, burada kompozisyon dapagliflozinin hemen salimli formülasyonlarini ve vildagliptinin degistirilmis salimli formülasyonlarini içermektedir ve dagitici miktari toplam formülasyonda agirlikça %05 ile %8.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir diger düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, sert kapsül, yumusak kapsül ve enterik kapsülden olusan gruptan seçilen kapsül formunda formüle edilir. Kapsül en az bir tür parçacigi, örnegin mini kapsüller, mini tabletler, peletler, çekirdekler, aglomeralar, granüller, tozlar, lipozomlar, küreler veya bunlarin karisimlarini içerir. Parçaciklar farkli formülasyonlar (dapagliflozin içeren bir formülasyon ve vildagliptin içeren bir formülasyon) içerir. Parçaciklar, vildagliptin içeren bir formülasyonda en az bir matris maddesi içerir. Mevcut bulustaki farmasötik kompozisyon, direk baski, yas veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/sferonizasyon, slugging (briket tablet basma), sprey kurutma ve solvent evaporasyon gibi teknikte iyi bilinen standart teknikler ve imalat prosesleri kullanilarak hazirlanabilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre kompozisyon, kuru granülasyon veya yas granülasyon yoluyla Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik kompozisyon, iki katmanli tablet veya çok katmanli tablet formunda oldugunda, dapagliflozin içeren bir formülasyon kuru granülasyonla, vildagliptin içeren bir formülasyon ise yas granülasyonla hazirlanir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre iki katmanli veya çok katmanli tablet kompozisyonu sunlari -Birinci formülasyon; Amorf Dapagliflozin Dagitici Dolgu maddesi -Ikinci formülasyon; Vildagliptin Matris maddesi Bu kombinasyon, kötülesen kalp yetmezliginin birinci epizodu (kalp yetmezligi nedeniyle hastaneye yatis veya acil kalp yetmezligi viziti) veya kardiyovasküler nedenlere bagli ölüm bilesik sonucu riskini azaltmak için de kullanilabilir. Örnek 1: Bir tablet veya bir kapsül Bilesenler Agirlikça % Agirlikça % Dapagliflozin 0.5 - 6.0 0.5 - 3.0 Baglayici 0.5 - 7.0 0.7 - 4.0 Dagitici 0.5 - 8.0 0.7 - 4.0 TOPLAM 100 100 Örnek 2: Iki katmanli bir tablet Bilesenler Agirlikça % Agirlikça % g Dapagliflozin (Amorf) 0.83 0.5 - 6.0 ag ,E Dolgu maddesi/maddeleri 46.5 25.0 - 68.0 g 1 Vildagliptin 8.33 1.0 - 20.0 »g g Baglayici 1.67 0.5 - 7.0 TOPLAM 100 100 Film Kaplama Örnek 3: Iki katmanli bir tablet Bilesenler Agirlikça % Agirlikça % Agirlikça % TOPLAM 100 100 100 Film Kaplama Örnek 4: Iki katmanli bir tablet Bilesenler Agirlikça % Agirlikça % Agirlikça % TOPLAM 100 100 100 Film Kaplama Örnek 3 veya 4 için bir proses; Birinci katman; Dapagliflozin amorf ve kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi, Kroskarmeloz sodyum ve susuz laktozun ilave edilip karistirilmasi, Karisimin 630 u elenmesi, Mikrokristalin selülozun yarisinin ilave edilip karistirilmasi, Kalan mikrokristalin selülozun ilave edilerek karistirilmasi, Karisimin 630 u elenmesi, Magnezyum stearat ilave edilip karistirilmasi, Ikinci katman; Vildagliptin ile mikrokristalin selülozun karistirilmasi, Saf su ile HPMC E3 LV ile bir granülasyon çözeltisi hazirlanmasi, (h) adimindaki karisimin ve (i) adimindaki granülasyon çözeltisinin granüle edilmesi ve yas granüllerin elde edilmesi, Yas granüllerin akiskan yatakli kurutucuda kurutulmasi ve kuru granüllerin elde edilmesi, Kuru granüllerin elenmesi ve granüllerin HPMC K15M ile karistirilmasi, Istege bagli olarak magnezyum stearat ilave edilerek karistirilmasi, Birinci katman ve ikinci katman, iki katmanli tablet formunda basilir ve bir film kaplamayla kaplanir. TR TR TR DESCRIPTION A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING VILDAGLIPTIN AND DAPAGLIFLOZIN Field of the Invention The present invention relates to a solid pharmaceutical composition comprising vildagliptin or salts thereof and dapagliflozin or salts thereof or an amorphous form thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient, said composition including immediate-release formulations of dapagliflozin and modified-release formulations of vildagliptin. Methods for preparing such a composition are also provided. The disclosure also relates to the use of such compositions for the improvement and/or management of glycemic control as an adjunct to diet and exercise in patients with Type 2 diabetes. Background of the Invention: Diabetes mellitus, also known as diabetes, is a lifelong, chronic disease that occurs when the pancreas fails to produce sufficient insulin or the body's inability to use insulin effectively, leading to a decline in insulin-producing cells. This lack of insulin or its ineffectiveness results in elevated blood sugar levels. The resulting high blood sugar causes classic symptoms such as polyuria (frequent urination), polydipsia (increased thirst), and polyphagia (increased hunger). There are currently three types of diabetes: type 1 diabetes (type 1), type 2 diabetes (type 2), and gestational diabetes. Gestational diabetes occurs in pregnant women with high blood sugar levels. Type 1 diabetes results from the body's inability to produce insulin and requires insulin injections. Finally, in type 2 diabetes, the body either resists the effects of insulin or does not produce enough insulin to maintain normal glucose levels. Of these three types of diabetes, type 2 diabetes is the most common and affects more than 171 million people worldwide. Vildagliptin is a dipeptidyl dipeptidase-IV (DPP-IV) inhibitor developed for use in the treatment of type 2 diabetes (non-insulin-dependent diabetes). Vildagliptin inhibits the effects of the incretin hormones, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP), by inhibiting the degradation of dipeptidyl dipeptidase-IV. The chemical designation of vildagliptin is (S)-{[(3-hydroxyadamantan-1-yl)amino]acetyl}pyrrolidine-2-carbonitrile and its chemical structure is shown in Formula 1 below. Formula I Vildagliptin is soluble in water and organic polar solvents. Vildagliptin is marketed in 50 mg dosage forms under the brand name Galvus®. It is used against diabetes, particularly in the treatment of type 2 diabetes. Dapagliflozin is a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2). SGLT2 is a transporter responsible for the reabsorption of most glucose from the renal tubule lumen. SGLT2 is expressed in the proximal renal tubules. By inhibiting SGLT2, dapagliflozin reduces the reabsorption of filtered glucose and lowers the renal threshold for glucose. This improves urinary glucose excretion and blood glucose control. Dapagliflozin, also known as )ethoxybenzyl)-4-chlorophenyl)-6-hydroxymethyltetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol, has the structure of Formula II. Formula II is known for the treatment of type 2 diabetes in a mammalian patient previously treated with one or more oral antidiabetic agents and/or one or more injectable antidiabetic agents (e.g., insulin). These are sometimes inadequate. Limited improvement in glycemic control is observed with long-term treatment. Additionally, even in patients on intensive therapy, glycemic control can deteriorate significantly over time due to deterioration of β-cell function. Dapagliflozin and vildagliptin are also preferred molecules in the treatment of diabetes. However, one medication alone is not always sufficient to maintain blood sugar levels within the target range. Managing blood sugar levels over time is often more difficult for people with type 2 diabetes. This is why combination therapy is more effective. Dapagliflozin and vildagliptin are available in free base form and are sold under the trade name Vildaily-DZ® as an oral tablet for the treatment of type 2 diabetes. There remains a need for a composition that provides the desired stability and dissolution profile for this combination while also being easy to manufacture and containing suitable excipients. Therefore, there remains a need for methods, drugs, and pharmaceutical combinations that demonstrate improved safety profiles while demonstrating good efficacy in terms of glycemic control, disease-modifying properties, and reduction of cardiovascular morbidity and mortality. In this invention, combining two molecules (dapagliflozin and vildagliptin) in one dosage form improves patient compliance. The combination offers additional advantages over the relevant prior art. Furthermore, using a lower dose of each drug combined according to the present invention will reduce the total dosage. The modified formulation of vildagliptin has also increased patient compliance by reducing the daily medication dose. These advantages are advantageous for the patients to be treated. Detailed Description of the Invention The main object of the present invention is to provide a stable combination comprising vildagliptin or its salts, dapagliflozin or its salts or its amorphous form having a synergistic effect for use in the treatment of a type 2 diabetes and/or heart disease in a mammal. Another object of the present invention is to provide a composition comprising vildagliptin or its salts and dapagliflozin or its salts or its amorphous form, said composition comprising immediate-release formulations of dapagliflozin and modified-release formulations of vildagliptin. Another object of the present invention is to provide a composition comprising vildagliptin or its salts and dapagliflozin or its salts or its amorphous form having a desired dissolution profile, homogeneity, high stability and flowability. The term "matrix material," as used in the context of the present specification, refers to one or more pharmaceutically acceptable polymers that control drug release from the formulation. The matrix material helps achieve a modified release profile. A combination approach is frequently used in the treatment of diabetes. However, composition development is still required for dapagliflozin and vildagliptin. With this invention, we have developed a composition that provides long-term stability, has a desirable dissolution profile, and has physical and mechanical properties suitable for use in the treatment of diabetes. Dapagliflozin is inherently hygroscopic. It absorbs moisture and forms sticky aggregates that are difficult to handle and transport and can ultimately lead to content uniformity problems in the dosage form. Dapagliflozin is used in such a small amount that it can cause significant problems with the homogeneity of the active ingredient within the individual composition units during the manufacture of the composition. This reflects the important role that homogeneity plays in drug dissolution. The use of a certain proportion of disintegrant in a formulation comprising dapagliflozin helps ensure the homogeneity of dapagliflozin. In other words, the proportion of disintegrant plays an important role in the dissolution profile. According to one embodiment of the present invention, a solid pharmaceutical composition comprises vildagliptin or its salts and dapagliflozin or its salts or its amorphous form and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein the composition includes immediate-release formulations of dapagliflozin and modified-release formulations of vildagliptin, and the amount of disintegrant is between 0.5% and 8.0% by weight of the total composition. Due to the combination of vildagliptin and dapagliflozin, which have different mechanisms of action, the therapeutic effect is enhanced by the synergistic effect of the active substances, adverse effects are alleviated and patient compliance is increased. Suitable disintegrants are selected from the group consisting of crospovidone, croscarmellose sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, sodium starch glycolate, sodium glycine carbonate or mixtures thereof. According to this embodiment of the present invention, the disintegrant is croscarmellose sodium. According to this embodiment of the present invention, the solid pharmaceutical composition is in the form of bilayer tablets and the disintegrant is contained in a formulation comprising dapagliflozin. According to this embodiment of the present invention, the amount of disintegrant is between 0.7 and 4.0% by weight of the total composition. According to one embodiment of the present invention, the amount of vildagliptin or its salts in the total composition is between 0.5 and 6.0 wt% in the total composition. Preferably, it is between 0.5 and 3.0 wt% in the total composition. According to one embodiment of the present invention, the solid pharmaceutical composition containing vildagliptin is present in an amount of 50 mg. According to one embodiment of the present invention, dapagliflozin is in the amorphous form of dapagliflozin. The use of the amorphous form in our composition provides greater stability than other salts. According to one embodiment of the present invention, the solid pharmaceutical composition containing dapagliflozin is present in an amount of between 5 mg and 10 mg. Another problem with both of these active ingredients is their stability under the influence of environmental and physical conditions, as with many active ingredients. These active ingredients are affected by both temperature, air, and humidity, as well as the solvents used in their formulation. These active ingredients undergo structural deterioration and chemical behavioral changes when exposed to air and moisture. The stability of the developed products is not at the desired level, and shelf life is shortened. Furthermore, these active ingredients are reactive to the excipients used in the development of formulations containing them. This leads to the formation of impurities in the formulations and the inclusion of undesirable components. Using excipients and methods that do not cause these problems is critical for formulation. According to this embodiment of the present invention, the combination further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from the group consisting of fillers, binders, disintegrants, lubricants, glidants, matrix materials or mixtures thereof. Suitable fillers are selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, anhydrous lactose, ammonium alginate, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium phosphate dehydrate, neutral pellets, calcium sulfate, cellulose acetate, erythritol, ethyl cellulose, fructose, glyceryl palmitostearate, lactose, mannitol, lactose monohydrate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, maltose, medium chain triglycerides, polydextrose, polymethacrylates, sodium alginate, sodium chloride, sorbitol, starch, sucrose, sugar spheres, talc, tragacanth, trehalose, polysorbate 80, xylitol, or mixtures thereof. The filler according to this embodiment of the present invention is microcrystalline cellulose or anhydrous lactose or mixtures thereof. According to this embodiment of the present invention, the solid pharmaceutical composition is in the form of a bilayer tablet and the filler is present in both formulations. According to this embodiment of the present invention, the amount of filler is in the total composition between 0.5 and 1.5 mg/ml. Suitable binders are selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, cellulose acetate phthalate, starch, corn starch, pregelatinized starch, ethylcellulose, glyceryl behenate, hydrogenated vegetable oil type I, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, hydroxypropyl methyl cellulose, polyoxyethylene-alkyl ethers or mixtures thereof. According to this embodiment of the present invention, the binder is hydroxypropyl methyl cellulose, preferably HPMC E3. According to this embodiment of the present invention, the solid pharmaceutical composition is in the form of a bilayer tablet and the binder is present in a formulation comprising vildagliptin. The amount of binder according to this embodiment of the present invention is selected by weight in the total composition. Suitable matrix materials are selected from the group consisting of hydroxypropyl methyl cellulose, ethyl cellulose, polymethylmethacrylate derivatives, poloxamer, polyvinyl alcohol, xanthan gum, sodium alginate, polymethacrylates, polyacrylamide, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl acetate, cellulose acetate phthalate, ethylene vinyl acetate, methyl aminoethyl methacrylate, neutral methacrylic acid esters, polylactide, diethyl aminoethyl methacrylate or mixtures thereof. According to this embodiment of the present invention, the matrix material is hydroxypropyl methyl cellulose, preferably HPMC K15M. According to this embodiment of the present invention, the solid pharmaceutical composition is in the form of bilayer tablets, and the matrix material is present in a formulation comprising vildagliptin. According to this embodiment of the present invention, the amount of the matrix material is in the total composition. Suitable lubricants are selected from the group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, talc, sodium chlorate, magnesium lauryl sulfate, sodium oleate, sodium acetate, sodium benzoate, polyethylene glycol, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof. According to this embodiment of the present invention, the lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate or mixtures thereof. According to this embodiment of the present invention, the amount of lubricant is 0.1% by weight of the total composition. Suitable glidants are selected from the group consisting of aluminum silicate, colloidal silicon dioxide, colloidal silica, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium oxide, starch or mixtures thereof. According to this embodiment of the present invention, the glidant is colloidal silicon dioxide. According to this embodiment of the present invention, the amount of glidant is between 0.1% and 3.0% by weight of the total composition. According to one embodiment of the present invention, the solid pharmaceutical composition is in the form of tablets or capsules. According to one embodiment of the present invention, the solid pharmaceutical composition is formulated as a film-coated tablet or a bilayer tablet or a multilayer tablet. According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition is formulated as a bilayer tablet or a multilayer tablet. A formulation comprising vildagliptin (one layer) may comprise at least matrix material for desired release. According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition is formulated as a bilayer tablet or a multilayer tablet. A formulation comprising vildagliptin (one layer) may comprise an enteric coating for desired release. According to one embodiment of the present invention, a bilayer or multilayer tablet composition comprises vildagliptin or salts thereof and dapagliflozin or salts thereof or an amorphous form thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein the composition comprises immediate-release formulations of dapagliflozin and modified-release formulations of vildagliptin, and the amount of disintegrant is between 0.5% and 8.0% by weight of the total formulation. According to another embodiment of the present invention, the solid pharmaceutical composition is formulated in capsule form selected from the group consisting of hard capsule, soft capsule, and enteric capsule. The capsule contains at least one type of particle, e.g., minicapsules, minitablets, pellets, cores, agglomerates, granules, powders, liposomes, spheres, or mixtures thereof. The particles comprise different formulations (a formulation comprising dapagliflozin and a formulation comprising vildagliptin). The particles comprise at least one matrix material in a formulation comprising vildagliptin. The pharmaceutical composition of the present invention can be prepared using standard techniques and manufacturing processes well known in the art such as direct compression, wet or dry granulation, hot melt granulation, hot melt extrusion, fluidized bed granulation, extrusion/spheronization, slugging (briquette tablet pressing), spray drying and solvent evaporation. According to one embodiment of the present invention, the composition may be prepared by dry granulation or wet granulation. According to this embodiment of the present invention, when the solid pharmaceutical composition is in the form of a bilayer tablet or a multilayer tablet, a formulation containing dapagliflozin is prepared by dry granulation and a formulation containing vildagliptin is prepared by wet granulation. The bilayer or multilayer tablet composition according to this embodiment of the present invention is as follows: - First formulation; Amorphous Dapagliflozin Disintegrating Filler - Second formulation; Vildagliptin Matrix agent This combination may also be used to reduce the risk of a composite outcome of a first episode of worsening heart failure (heart failure hospitalization or emergency heart failure visit) or death from cardiovascular causes. Example 1: One tablet or one capsule Components % by weight Dapagliflozin 0.5 - 6.0 0.5 - 3.0 Binder 0.5 - 7.0 0.7 - 4.0 Disintegrant 0.5 - 8.0 0.7 - 4.0 TOTAL 100 100 Example 2: A two-layer tablet Components % by weight g Dapagliflozin (Amorphous) 0.83 0.5 - 6.0 g ,E Filler(s) 46.5 25.0 - 68.0 g 1 Vildagliptin 8.33 1.0 - 20.0 »g g Binding 1.67 0.5 - 7.0 TOTAL 100 100 Film Coating Example 3: A two-layer tablet Ingredients % by Weight % % by Weight TOTAL 100 100 100 Film Coating Example 4: A two-layer tablet Ingredients % by Weight % % by Weight TOTAL 100 100 100 Film Coating A process for Example 3 or 4; First layer; Mixing dapagliflozin amorphous and colloidal silicon dioxide, Adding croscarmellose sodium and anhydrous lactose and mixing, Sifting 630 of the mixture, Adding half of the microcrystalline cellulose and mixing, Adding the remaining microcrystalline cellulose and mixing, Sifting 630 of the mixture, Adding magnesium stearate and mixing, Second layer; Mixing vildagliptin with microcrystalline cellulose, Preparing a granulation solution with purified water and HPMC E3 LV, Granulating the mixture in step (h) and the granulation solution in step (i) to obtain wet granules, Drying the wet granules in a fluidized bed dryer to obtain dry granules, Screening the dry granules and mixing the granules with HPMC K15M, Optionally adding magnesium stearate and mixing, The first layer and the second layer are compressed into a bilayer tablet form and covered with a film coating.TR TR TR

Claims

1.